JP2022548252A - リファブチン処置法、使用および組成物 - Google Patents

リファブチン処置法、使用および組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対するリファブチンの臨床上の有効性の増大のためのシステムおよび方法を提供する。本発明は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細胞へのリファブチンの取り込みを担う第二鉄－コプロゲン（ＦｈｕＥ）レセプターの発見を利用する。好ましくは、方法は、感染を有すると疑われる患者からサンプルを得る工程；上記サンプルに対して試験を行って、上記患者においてＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉの感染を同定する工程；および上記患者に投与される場合に、得られるＡＵＣおよび／またはＣｍａｘを最大化する、上記患者を処置するためのリファブチンの製剤を提供する工程を包含する。上記方法は、リファブチンの製剤を上記患者に投与する工程を包含し得る。好ましくは、上記製剤は、例えば、静脈内注射によって上記患者に送達され、約２ｍｇ／Ｌより大きく、必要に応じて約５０ｍｇ／Ｌ未満であるＣｍａｘを生じる。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年９月１８日出願の米国仮特許出願第６２／９０２，０１９号、２０１９年９月１２日出願の同第６２／８９９，２５７号、２０１９年１１月２７日出願の同第６２／９４１，１６０号、および２０２０年２月１７日出願の同第６２／９７７，６５９号（これらの各々の内容は、その全体において本明細書に参考として援用される）に基づく利益および優先権を主張する。
技術分野
本発明は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ 第二鉄－コプロゲン（ＦｈｕＥ）レセプターの活性化のための組成物および方法、ならびにＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置するために有効なリファブチンの高い全身曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）の使用を開示する。
背景
細菌感染はしばしば、多剤耐性（ＭＤＲ）または広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）の細菌株の出現に起因して、処置するのが困難である。特に懸念されるのは、世界保健機関の優先リストによれば、頭字語「ＥＳＫＡＰＥ」によって公知の抗微生物剤耐性グラム陰性病原体に属する、カルバペネムおよび第三世代セファロスポリン耐性のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ ｓｐｐ．である。
抗微生物耐性感染症に罹患している患者は、通常、「最終手段」の抗生物質の経口製剤を摂取するには病気がひどいことから、静脈内（ＩＶ）投与が、抗生物質処置を提供するために十分な、唯一の送達方法である。不運なことに、大部分の抗生物質は、ＩＶ投与のために製剤化されてない。なぜならそれらは、可溶性の形態へと製剤化することが困難または不可能だからである。
リファブチン（ＬＭ４２７およびＭｙｃｏｂｕｔｉｎ（登録商標）としても公知）は、リファマイシン－Ｓから得られるスピロ－ピペリジル－リファマイシンである。Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ（登録商標）は、１９９２年に経口製剤としてＦＤＡによって承認された。Ｍｙｃｏｂｕｔｉｎ（登録商標）（１５０ｍｇ カプセル剤）カプセル剤は、進行したＨＩＶ感染を有する患者において、播種性Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ ｃｏｍｐｌｅｘ（ＭＡＣ）疾患の防止に関して処方される。リファブチンは、グラム陰性病原体に対して低い外膜透過性を有することが広く公知であるので、それらの生命を脅かすＥＳＫＡＰＥ病原体へのその細胞取り込みを制限する。よって、リファブチンの投与の製剤または代替経路は、十分に探索されておらず、状況は、その不十分な溶解性によってひどくなっている。
近縁のリファマイシン分子（例えば、リファンピン（リファンピシンとしても公知））において、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓの微生物殺滅は、濃度時間曲線下の面積 対 ＭＩＣ比（ＡＵＣ／ＭＩＣ）に関連付けられるのに対して、耐性の抑制は、遊離ピーク濃度（Ｃｍａｘ）－対－ＭＩＣ比（Ｃｍａｘ／ＭＩＣ）と関連し、リファンピン濃度がＭＩＣを上回る持続時間には関連しなかった。さらに、抗生物質後効果持続時間はまた、Ｃｍａｘ／ＭＩＣ比に最も密接に関連した（Ｇｕｍｂｏ， ２００７， Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｋｉｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ｒｉｆａｍｐｉｎ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ５１（１１）：３７８１－３７８８（参考として援用される）を参照のこと）。従って、臨床の場で微生物殺滅を達成し、耐性の出現を防止するために、高血漿薬物濃度が必要とされる。
健常成人ボランティアでは、３００ｍｇ リファブチンの名目上の治療的経口用量は、経口投与後およそ３時間で獲得される０．３７５ｍｇ／Ｌという平均Ｃｍａｘを生じる（リファブチン製品モノグラフ）。リファブチンのＰＫは、健常ボランティアへの３００ｍｇ、４５０ｍｇおよび６００ｍｇ ＰＯの単一投与後に、０．４～０．７ｍｇ／Ｌの範囲のＣｍａｘで線形的である（リファブチン製品モノグラフ）。推奨される１日用量のリファブチン（３００ｍｇ／日）を受容するＨＩＶ感染患者における試験では、定常状態での血漿濃度は、Ｃｍａｘは０．５９±０．３３ｍｇ／Ｌであり、ＡＵＣは、８．６±８．２ｍｇ＊ｈ／Ｌであった（Ｈａｆｎｅｒ， １９９８， Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｉｆａｂｕｔｉｎ ａｎｄ ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４２（３）：６３１－６３９（参考として援用される））。
リファブチンは、およそ９０％ タンパク質結合されることから、経口投与後の遊離薬物濃度は非常に低い。健常成人ボランティアにおいて、経口用量のうちの少なくとも５３％は吸収されるのに対して、ＨＩＶ陽性患者において評価された絶対バイオアベイラビリティーは、複数用量試験において、１日目に２０％および２８日目に１２％であった。経口投与後のリファブチンの低い全身曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は、ＥＳＫＡＰＥ病原体であるＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ－ｂａｕｍａｎｎｉｉ ｃｏｍｐｌｅｘ）によって引きおこされるもののような重篤な感染の処置に関するリファブチンの有用性を制限する。さらに、このような感染を有する患者へのリファブチンの経口投与は、耐性の急速な発生をもたらす可能性が高い。
Ｇｕｍｂｏ， ２００７， Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｋｉｌｌｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｙ ｒｉｆａｍｐｉｎ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ５１（１１）：３７８１－３７８８ Ｈａｆｎｅｒ， １９９８， Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｒｉｆａｂｕｔｉｎ ａｎｄ ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ－ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４２（３）：６３１－６３９
要旨
本発明は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対するリファブチンの臨床上の有効性の増大のためのシステムおよび方法を提供する。本発明者らによる新規な作用機序の発見は、リファブチンが、他のグラム陰性病原体に対して最小限の活性のみを有すると同時に、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対して顕著な活性を維持する能力を生じた。本発明は、リファブチン（ただし近縁の薬物、リファンピンではない）のＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細胞への取り込みを担う第二鉄－コプロゲン（ＦｈｕＥ）レセプターの発見を利用する。１つの局面において、本発明は、投与されたリファブチンの高いＡＵＣおよびＣｍａｘを提供し、これは、ＦｈｕＥレセプターの活性化を介して増大した臨床上の有効性を可能にし、同時に、耐性の可能性 － リファブチンおよび関連薬物の標準経口製剤における顕著な問題を低減する。本発明者らは、高い曝露および特に、Ｃｍａｘが、現在利用可能な経口投与経路によって達成できないが、局所的に高いＣｍａｘおよびＡＵＣが必要とされる場合、静脈内注射によって、または改変された経口放出に関して当該分野で公知の方法によって、または吸入によって達成できることを発見した。
ある特定の実施形態において、リファブチン液体製剤は、静脈内（ＩＶ）投与のために提供され、上記製剤は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉに対して有効である。リファブチン液体製剤は、細菌細胞膜における第二鉄－コプロゲン（ＦｈｕＥ）レセプターを調節して、細菌細胞膜を横断してリファブチンを輸送するシデロホアを利用し得る。これは、経口リファブチンに関して以前は未知であった予測外の臨床上の利点を提供する。本明細書で開示されるリファブチンの製剤は、抗微生物剤の経口投与が非現実的または不可能である細菌感染を処置するための有用である。本発明の製剤および方法は、医療業界に、生命を脅かす細菌感染によって無能力にされる患者にとって新規な処置を提供する。
ある特定の実施形態において、リファブチンは、細菌細胞においてＴｏｎＢ依存性シデロホアレセプターを調節するシデロホアが存在することを使用する。上記ＴｏｎＢ依存性シデロホアレセプターは、第二鉄－コプロゲン（ＦｈｕＥ）レセプターであり得る。好ましいシデロホアは、細菌ＴｏｎＢ依存性シデロホアレセプターを調節するものである。例えば、好ましいシデロホアは、リファブチンのＴｏｎＢ依存性シデロホアレセプターの取り込みを媒介する任意の鉄キレート剤であり得る。例えば、上記シデロホアは、アポトランスフェリンであり得るか、またはトランスフェリンであり得る。上記シデロホアは、鉄錯体で負荷され得る。鉄が負荷された上記シデロホアは、トランスフェリンであり得る。
リファブチンは、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉのＴｏｎＢ依存性シデロホアレセプターを調節するシデロホアが存在することを使用し得る。
注記されるように、本発明の方法は、ＦｈｕＥレセプター活性化が、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉにリファブチンが進入することを可能にし、さらに、リファブチンの高いＣｍａｘおよびＡＵＣが、患者において、この病原体によって引きおこされる感染の有効な処置に関して、および耐性発生の可能性の低減に関して達成されるという認識に基づく。好ましいリファブチン製剤は、水中のリファブチン粉末、溶媒、およびリファブチンの溶解を促進するための酸を含む。上記溶媒は、約２５％～約７５％、約３０％～約７０％、約３５％～約６５％、約４０％～約６０％、約４５％～約５５％、約４５％～約６５％、約５０％～約６５％、約５０％～約６０％、約５０％～約５５％、または約５０％の濃度で存在し得る。好ましくは、上記溶媒および蒸留水は、１：１比にある。好ましい溶媒としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリン、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、またはジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）が挙げられる。好ましい実施形態において、上記溶媒は、ＤＭＩである。本発明の再構成される溶液は、好ましくは、約２５０ｍｇ／ｍｌ（１：１ 溶媒／水）または約１６６．７ｍｇ／ｍ（２：１ 溶媒／水）を含むが、上記再構成される溶液の濃度は、約３００ｍｇ／ｍｌ程度の高さであり得る。ある特定の実施形態において、より薄い溶液が必要とされ、それは、より多くの水を上記溶媒に添加することによって得られる。例えば、１：４の溶媒／水の比にあるリファブチンは、約５０ｍｇ／ｍｌの溶液を生じる。このような製剤は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引きおこされる種々の状態（例えば、菌血症、人工呼吸器関連細菌性肺炎（ＶＡＢＰ）、院内獲得細菌性肺炎（ＨＡＢＰ）および尿路感染症（ＵＴＩ）が挙げられるが、これらに限定されない）を処置するために有用である。
本発明によれば、リファブチンは、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ 第二鉄－コプロゲン（ＦｈｕＥ）レセプターの利用に起因して、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対して強い活性を有する。さらに、本発明は、リファブチン処置に対するＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ単離物の感受性を決定するための方法を提供する。
本発明によれば、開示される静脈内製剤は、現在入手可能な経口製剤を使用して達成され得ない重要なＣｍａｘおよびＡＵＣを達成する。これは、リファブチンに関して以前は使用可能でない、予測外の臨床上の利点を提供する。リファブチンの静脈内投与は、生命を脅かす細菌感染（例えば、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引きおこされるもの）を有する患者にとっての新規な処置を提供する。
本発明の製剤は、酸を含む。上記溶媒溶液はまた、酸を含み得る。上記酸は、再構成溶媒を形成するために、上記溶媒溶液に添加され得る。上記酸は、リファブチンを上記再構成溶媒に添加する場合に、リファブチンの溶解を引きおこすために十分な濃度にあり得る。上記酸は、約１．０％～約５．０％、約１．１％～約４．９％、約１．２％～約４．８％、約１．３％～約４．７％、約１．４％～約４．６％、約１．５％～約４．５％、約１．６％～約４．４％、約１．７％～約４．３％、約１．８％～約４．２％、約１．９％～約４．１％、約２．０％～約４．０％、約２．１％～約３．９％、約２．２％～約３．８％、約２．３％～約３．７％、約２．４％～約３．６％、約２．５％～約３．５％、約２．５％～約３．４％、約２．５％～約３．３％、約２．５％～約３．２％、約２．５％～約３．１％、約２．５％～約３．０％、約２．５％～約２．９％、約２．５％～約２．８％、約２．５％～約２．７％、または約２．５％～約２．６％の濃度にあり得る。上記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｌ－酒石酸、ｄ－グルクロン酸、ｌ－リンゴ酸、ｄ－グルコン酸、ｌ－乳酸、酢酸、またはｌ－アスパラギン酸であり得る。好ましくは、上記酸は、酢酸である。
上記酸を含む製剤は、約３．０～約１０．０、約３．０～約９．０、約３．０～約８．０、約３．０～約７．０、約３．０～約６．０、約４．０～約１０．０、約４．０～約９．０、約４．０～約８．０、約４．０～約７．０、約４．０～約６．０、約５．０～約６．０、約５．１～約５．９、約５．２～約５．８、約５．３～約５．７、約５．４～約５．６、約５．５～約５．６、約５．５～約５．７、約５．５～約５．８、約５．５～約５．９のｐＨ、または＞４．５のｐＨを有する。好ましくは、上記ｐＨは、約５．０～約６．０である。
静脈内リファブチン製剤は、上記リファブチンの溶解を促進するために適した酸の存在下で、溶媒および蒸留水を１：１比において含む溶液を調製する工程を包含するプロセスによって製造され得る。リファブチンは、固体形態、または液体媒体中で溶解性である粉末形態において存在し得る。リファブチンは、溶媒中に溶解され得る。リファブチンは、酸の存在下で、５０％ 溶媒（すなわち、１：１ 溶媒－蒸留水）の水性溶液中に溶解性であり得る。
よって、リファブチンは、蒸留水中の溶媒の水性溶液中に酸を含む再構成溶液の中で溶解され得る。リファブチンは、約１５０ｍｇ／ｍＬ～約３５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ～約３２５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ～約３００ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ～約２７５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ～約２６５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ～約２５５ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ～約２５０，ｍｇ／ｍＬ、約２２５ｍｇ／ｍＬ～約２５５ｍｇ／ｍＬ、約２３５ｍｇ／ｍＬ～約２５５ｍｇ／ｍＬ、約２４５ｍｇ／ｍＬ～約２５５，ｍｇ／ｍＬ、または約２５０ｍｇ／ｍＬ～約２５５ｍｇ／ｍＬの濃度でリファブチンを有する最終溶液を生成するために十分な量において上記再構成溶媒に添加され得る。好ましくは、上記リファブチン溶液またはその塩溶液は、約２５０ｍｇ／ｍＬ リファブチンを含む。上記リファブチンを上記再構成溶液に添加すると、リファブチンの再構成される溶液が形成される。上記再構成されるリファブチン溶液またはその塩溶液は、非経口投与の準備が未だできていない濃縮溶液であり得る。上記濃縮溶液は、滅菌溶液であり得る。
本発明のリファブチン溶液は、非経口投与のための製剤の形態にあり得る。上記再構成されるリファブチン溶液は、治療上有効な用量のリファブチンの静脈内投与のために、薬学的に受容される希釈剤で希釈され得る。例えば、上記再構成されるリファブチン溶液は、被験体への滅菌注射物のために、それを調製するために薬学的に受容される希釈剤に添加され得る。上記希釈剤は、塩化ナトリウム溶液であり得る。
製剤は、溶媒を含み得る。種々の実施形態において、リファブチン 対 溶媒のｗ／ｖ比は、約４：１～約１：４、約２：１～約１：３、または約１：１～約１：２であり得る。リファブチン 対 溶媒のｗ／ｖ比は、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、または約１：４であり得る。
ある特定の実施形態において、上記製剤は、約２ｍｇ／Ｌ～約５０．０ｍｇ／Ｌのリファブチンの全身濃度を達成するために提供され得る。
本発明の製剤は、任意の非経口投与のためのものであり得る。例えば、上記組成物は、注射または注入または吸入のために製剤化され得る。注射は、皮下または静脈内であり得る。好ましくは、上記組成物は、静脈内投与のために製剤化される。よって、本発明の製剤はまた、薬学的に受容可能な希釈剤を含み得る。上記薬学的に受容可能な希釈剤は、治療上有効な量の、ＩＶ製剤中のリファブチンを感染症に罹患している患者に送達するために十分な濃度にあり得る。上記薬学的に受容可能な希釈剤は、生理食塩水であり得る。好ましくは、上記希釈剤は、０．９％生理食塩水である。上記溶液は、感染症に罹患している患者を処置するために、治療上有効な量のリファブチンとともに投与され得る。
ある特定の局面において、本開示は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置する方法を提供する。この方法は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細胞の第二鉄－コプロゲン（ＦｈｕＥ）レセプターの活性化に十分な用量でリファブチンを含む組成物を患者に投与することによって、上記Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細胞への上記リファブチンの進入を促進する工程を包含する。好ましくは、上記組成物は、静脈内投与される。上記用量は、ＦｈｕＥレセプターの活性化と関連するＡＵＣおよびＣｍａｘ、例えば、好ましくは約２ｍｇ／Ｌより大きいＣｍａｘを提供し得る。上記Ｃｍａｘは、約２ｍｇ／Ｌより大きくかつ約５０ｍｇ／Ｌ未満であり得る。いくつかの実施形態において、Ｃｍａｘは、＞２ｍｇ／Ｌであるが、＜５０ｍｇ／Ｌであり、ＡＵＣは、＞１０ｍｇ＊ｈ／Ｌかつ＜３００ｍｇ＊ｈ／Ｌである。上記リファブチンは、投与され得る。
好ましい実施形態において、上記組成物は、リファブチン、水、溶媒、および酸を含む。上記組成物は、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈであるリファブチン用量で静脈内投与される。上記溶媒は、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリン、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、またはジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）であり得る。上記組成物は、約２：１のｖ／ｗ 溶媒：リファブチンを有し得る。上記方法は、好ましくは、上記製剤を、静脈内注射によって、例えば、少なくとも約２ｍｇ／ＬであるＣｍａｘを生じる用量において上記患者に送達する工程を包含する。上記製剤は、２ｍｇ／Ｌ＜Ｃｍａｘ＜ ５０ｍｇ／Ｌ；および１０ｍｇ＊ｈ／Ｌ＜ＡＵＣ＜３００ｍｇ＊ｈ／Ｌを生じる用量で送達され得る。上記製剤は、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈである用量で送達され得る。
本開示の局面は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置することにおける使用のための組成物であって、上記組成物は、リファブチン、水、溶媒、および酸を含む組成物を提供する。上記組成物は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細胞の第二鉄－コプロゲン（ＦｈｕＥ）レセプターを活性化することによって上記Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細胞へのリファブチンの進入を促進する、高濃度のリファブチン（例えば、２：１ ｖ／ｗの溶媒：リファブチン）を有する水性溶液である。上記溶媒は、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリン、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、またはジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）であり得る。好ましい実施形態において、上記溶媒は、ＤＭＩまたはｔｒａｓｃｕｔｏｌ ＨＰである。
ある特定の実施形態において、上記溶媒 対 水の比 ｖ／ｖは、１：１または１：２である。上記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－リンゴ酸、Ｄ－グルコン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、またはＬ－アスパラギン酸であり得る。好ましい実施形態において、上記酸は、酢酸またはＤ－グルクロン酸である。ある特定の実施形態において、上記リファブチン 対 酸のモル比は、１：１である。
好ましくは、上記組成物は、静脈内送達のための水性溶液として提供される。上記組成物は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに感染したと同定された患者のために提供され得、上記組成物は、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈである投与量でのＩＶ送達のためのリファブチンを含み得る。
関連の局面において、本開示は、患者においてＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置するための医薬の製造のためのリファブチンの使用を提供する。上記医薬は、ＦｈｕＥレセプターの活性化と関連するＡＵＣおよびＣｍａｘを生じる用量を提供し得る。好ましくは、上記医薬は、上記患者において、少なくとも約２ｍｇ／ＬであるＣｍａｘを生じる投与量レジメンで投与されるように調製される。上記医薬は、リファブチン、水、溶媒、および酸を含み得る。上記溶媒は、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリン、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、またはジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）であり得る。上記医薬は、ＩＶバッグ内に提供され得る。好ましくは、上記医薬は、２ｍｇ／Ｌ＜Ｃｍａｘ＜５０ｍｇ／Ｌ；および１０ｍｇ＊ｈ／Ｌ＜ＡＵＣ＜３００ｍｇ＊ｈ／Ｌを生じる用量を提供する。ある特定の実施形態において、上記医薬は、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈであるリファブチン投与量を提供する。
別の局面において、本発明は、リファブチンの静脈内製剤を調製する方法を提供する。上記方法は、溶媒および蒸留水を含む溶液を調製する工程を包含し得る。好ましくは、上記溶液は、１：１の比にある。上記溶媒は、任意の溶媒であり得るが、好ましくはＤＭＩである。酸は、上記溶液に添加され得る。上記酸は、リファブチンの溶解を促進するために適切であり得る。上記酸は、任意の酸であり得るが、好ましくは酢酸であり得る。リファブチンは、上記酸を含む溶液へと導入され得る。従って、上記酸は、リファブチンが上記溶液へと溶解することを引きおこす。
上記リファブチン溶液は、薬学的に受容可能な希釈剤に添加され得る。上記希釈剤は、０．９％ 生理食塩水であり得る。リファブチンの静脈内製剤は、リファブチン、ＤＭＩ、および生理食塩水を含み得る。リファブチン 対 溶媒のｗ／ｖ比は、約４：１～約１：４、約２：１～約１：３、または約１：１～約１：２であり得る。リファブチン 対 溶媒のｗ／ｖ比は、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、または約１：４であり得る。リファブチン、ＤＭＩおよび生理食塩水の量および濃度は、ＩＶバッグのサイズ（静脈内実施形態において）に依存し、このようなバリエーションは、上記の比に基づいて決定されるＤＭＩ量とともに、６～９ｍｇ／ｋｇの範囲の好ましい用量を達成するために、当業者に明らかである。リファブチンの静脈内製剤は、処置の必要性のある被験体に投与され得る。
別の局面において、本発明は、抗生物質の有効性を増大させる方法を提供する。この方法は、細菌細胞におけるＴｏｎＢ依存性シデロホアレセプターを調節して、抗生物質の取り込みを増大出せる工程を包含する。ＴｏｎＢ依存性シデロホアレセプターを調節する工程は、抗生物質を、細菌細胞の細胞膜を横断して輸送することを媒介する上記抗生物質のＩＶ製剤を投与する工程を包含し得る。上記ＴｏｎＢ依存性シデロホアレセプターは、ＦｈｕＥレセプターであり得る。上記抗生物質のＩＶ製剤の投与は、上記抗生物質のバイオアベイラビリティーを増大させることによって、細菌細胞膜を通過する抗生物質の取り込みを増大させる。上記抗生物質は、ＩＶによって投与され得るリファブチンの任意の形態であり得る。シデロホアは、鉄錯体へと結合され得る。リファブチンは、鉄が負荷されたシデロホアに結合し得るか、または鉄が負荷されたシデロホアのＴｏｎＢ依存性シデロホアレセプターの媒介を使用して、細胞膜を横断し得る。上記ＩＶ製剤は、本明細書で記載されるリファブチンまたはその用量の任意のＩＶ製剤のものであり得る。
別の局面において、本発明は、細菌感染を処置する方法を提供する。上記方法は、リファブチンの液体製剤を、細菌感染を有する被験体に投与する工程を包含し得る。上記液体製剤は、リファブチンまたはその塩、溶媒および酸を含み得る。上記液体製剤は、リファブチンの溶液および細菌感染を有する被験体に静脈内投与されるべき希釈剤の溶液であり得る。上記リファブチンは、次いで、感染を引きおこす細菌細胞の外膜を横断して移動し、細菌細胞を根絶し得る。上記細菌感染は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引きおこされる任意の感染症（例えば、菌血症、人工呼吸器関連細菌性肺炎（ＶＡＢＰ）、院内獲得細菌性肺炎（ＨＡＢＰ）および尿路感染症（ＵＴＩ）が挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。ＩＶ投与のための製剤は、薬学的に受容可能な溶媒を含み得る。上記方法は、本明細書で記載されるリファブチンの任意の製剤のうちのＩＶ製剤を、細菌感染に罹患している被験体に投与する工程を包含し得る。
理論に拘束されることなく、本発明の任意の製剤は、本発明の方法のうちのいずれかにおいて使用され得る。
別の局面において、本発明の方法は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ抗細菌活性を有する化合物を同定する工程を包含し得る。上記方法は、少なくとも鉄錯体および鉄キレート剤を含む培地を提供する工程、複数のＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細菌細胞を上記培地へと導入する工程、および上記複数の細菌細胞を含む培地を、化合物に曝す工程を包含し得る。上記方法はまた、上記複数の細菌細胞を、細菌の定量の任意の受容可能な方法を使用して定量する工程を包含し得る。上記複数の細菌細胞の数の減少を特定することは、上記化合物の抗細菌活性を示す。
上記複数の細菌細胞の数の減少は、上記化合物が上記細菌細胞の外膜を横断することによって、上記細菌細胞を破壊する場合に起こり得る。上記化合物は、鉄錯体または鉄キレート剤の存在下で外膜を横断し、従って、Ｔｏｎ－Ｂシデロホアレセプター媒介性の上記化合物の取り込みを可能にし得る。上記レセプターは、ＦｈｕＥレセプターであり得る。
上記培地は、Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）培地、１０％ ウシ胎仔血清、またはこれらの組み合わせであり得る。上記培地は、任意の培地であってもよいし、鉄および鉄キレート剤を含むか、または上記培地に添加されて鉄および鉄キレート剤を有し得るかのいずれかである任意の培地であってもよい。上記鉄錯体は、シデロホアに結合し得る任意の鉄錯体であり得る。上記鉄キレート剤は、細菌細胞膜を横断し得る任意の鉄キレート剤であり得る。好ましくは、上記鉄キレート剤は、ピリドキサールイソニコチノイルヒドラゾン（ＰＩＨ）である。上記キレート剤は、約０．０５ｍＭ～０．２５ｍＭ、約０．０７５ｍＭ～０．２２５ｍＭ、約０．１ｍＭ～０．２ｍＭ、約０．１２５ｍＭ～０．１５ｍＭの濃度で存在し得る。好ましくは、上記鉄キレート剤は、約０．１ｍＭで存在する。
本発明の別の局面において、方法は、被験体において細菌感染を処置する工程を包含する。上記方法は、治療上有効な量の、リファブチンまたはその塩の静脈内製剤を投与する工程を包含し得る。上記製剤は、４：１～約１：４、約２：１～約１：３、または約１：１～約１：２ ｗ／ｖのリファブチン 対 溶媒の比で存在する薬学的に受容可能な溶媒を有する。
上記細菌感染は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉによって引きおこされる任意の感染症（例えば、菌血症、人工呼吸器関連細菌性肺炎（ＶＡＢＰ）、院内獲得細菌性肺炎（ＨＡＢＰ）および尿路感染症（ＵＴＩ）が挙げられるが、これらに限定されない）であり得る。好ましくは、上記細菌種は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉである。
本発明の局面はまた、リファブチンに対する細菌の種の感受性を決定するインビトロでの方法を包含し得る。上記方法は、複数の細菌細胞を、鉄錯体、鉄キレート剤、およびリファブチンに曝す工程を包含し得る。上記方法はまた、複数の細菌細胞の数を定量する工程および／または上記細菌細胞の数の減少を特定する工程を包含し得る。上記細菌細胞の数の減少は、リファブチンに対する細菌の種の感受性を示す。上記方法はまた、リファブチンを、上記細菌の種の細菌感染に罹患している被験体に投与する工程を包含し得る。
本発明の他の局面および利点は、以下のその詳細な説明を考慮すれば明らかである。
図１は、異なる培地中のＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＨＵＭＣ１におけるｆｈｕＥ発現レベルの定量を図示するグラフである。 図２は、マウス好中球減少性敗血症モデルにおけるリファブチンのＩＶ投与の活性のグラフである。 図３は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＵＮＴ０９１に感染したＣＤ－１マウスでの好中球減少性肺感染症マウスモデルにおけるリファブチンの効果を示す。 図４は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＵＮＴ０９３に感染したＣＤ－１マウスでの好中球減少性肺感染症マウスモデルにおけるリファブチンの効果を示す。 図５は、ＣｍａｘおよびＡＵＣがともに、活性にとって重要である明らかな用量応答関係性を示す用量分割実験（ｄｏｓｅ ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ）の結果を示す。 図６は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉを接種したマウスにおける肺の対あたりのＣＦＵを示すグラフである。 図７は、ＴｏｎＢ依存性輸送の模式図を示す。 図８は、ＣＡ－ＭＨＢにおけるＦｈｕＥ－バリアントのプラスミド媒介性発現の際のリファブチンおよびリファンピン抗生物質の活性を示す。
詳細な説明
本開示の実施形態は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置する、またはＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置するための医薬を作製するための方法、使用、および組成物を提供する。バックグラウンドに関しては、Ｈｏｗａｒｄ， ２０１２， Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ． Ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ， Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ ３（３）：２４３－２５０およびＰｅｌｅｇ， ２００８， Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ． Ｅｍｅｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ａ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ｐａｔｈｏｇｅｎ， Ｃｌｉｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｒｅｖ ２１（３）：５３８－５８２（ともに参考として援用される）を参照のこと。本開示の方法および組成物は、上記Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細胞への上記リファブチンの進入を促進するために、第二鉄－コプロゲン（ＦｈｕＥ）レセプターの活性化を通じて機能する。上記ＦｈｕＥレセプターは、Ｓａｕｅｒ， １９８７， ｆｅｒｒｉｃ－ｃｏｐｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＦｈｕＥ ｏｆ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｉｒ． Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｏｍｍｏｎ ｔｏ ａｌｌ ＴｏｎＢ－ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｕｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ， Ｊ Ｂａｃｔ １６９（５）：２０４４－２０４９（参考として援用される）において考察されている。
方法は、好ましくは、感染を有すると疑われる患者からサンプルを得る工程； 上記サンプルに対して試験を行って、上記患者においてＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉの感染を同定する工程；および上記患者を処置するために、上記患者に投与される場合に、得られるＡＵＣおよびＣｍａｘを最大化するリファブチンの製剤を提供する工程を包含する。上記方法は、上記リファブチンの製剤を上記患者に投与する工程を包含し得る。好ましくは、上記製剤は、リファブチン、水、溶媒、および酸を含む。好ましい溶媒としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリン、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）、または別の極性溶媒が挙げられる。上記製剤は、約２５０ｍｇ／ｍｌ（１：１ ｖ／ｖ 溶媒／水）または約１６６．７ｍｇ／ｍｌ（２：１ 溶媒／水）であり得るが、上記再構成される溶液の濃度は、約３００ｍｇ／ｍｌ程度の高さであり得る。ある特定の実施形態において、上記製剤は、上記患者に、例えば、静脈内注射によって送達される。好ましくは、上記ＩＶ注射は、約２ｍｇ／Ｌより大大きく、必要に応じて約５０ｍｇ／Ｌ未満のＣｍａｘを生じる。いくつかの実施形態において、上記製剤は、Ｃｍａｘ＞２ｍｇ／Ｌであるが＜５０ｍｇ／Ｌ、および＞１０ｍｇ＊ｈ／Ｌでありかつ＜３００ｍｇ＊ｈ／ＬであるＡＵＣを有するリファブチンの用量を含む。上記製剤は、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈである用量で送達され得る。図５を参照すると、上記製剤は、好ましくは、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈである用量においてＩＶを介して送達される。
本開示の方法および組成物は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ シデロホアレセプターＦｈｕＥが、リファブチン取り込みにおいて重要な役割を果たすという洞察を利用する。
図１は、ｆｈｕＥが、標準試験条件（カチオン調節されたＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス； ＣＡ－ＭＨＢ）と比較して、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉが貧栄養培地（ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｄｅｐｌｅｔｅｄ ｍｅｄｉｕｍ）（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （ＲＰＭＩ）培地 ＋ １０％ ウシ胎仔血清（ＦＣＳ））中で増殖される場合に、少なくとも１０倍過剰発現されることを示す。実施例において示されるように、ｆｈｕＥの欠失は、ＲＰＭＩ ＋ １０％ ＦＣＳ中でのリファブチンに対して上昇したＭＩＣを生じたが、驚くべきことに、近縁化合物であるリファンピシンに対して効果を有しなかった。これらの結果から、ＦｈｕＥはＲＰＭＩ ＋ １０％ ＦＣＳ中での強力なリファブチン活性に必要とされることが確認され、この培地中のリファブチン活性が、おそらく、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉシデロホアレセプターＦｈｕＥによって媒介される化合物の活発な取り込みに起因することが示される。
図２は、好中球減少性敗血症マウスモデルにおけるリファブチンおよびリファンピンの効果の結果を図示するグラフである。その結果は、リファブチンのＩＶ投与が、１ｍｇ／ｋｇでの用量依存性応答を伴って敗血症から防御するのに対して、リファンピンは、１０ｍｇ／ｋｇでは防御しないことを示し、インビトロで観察されるリファブチンの強力な活性を裏付ける。
図３は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＵＮＴ０９１に感染したＣＤ－１マウスで好中球減少性肺感染症マウスモデルにおけるリファブチンの効果を示す。
図４は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＵＮＴ０９３に感染したＣＤ－１マウスでの好中球減少性肺感染症マウスモデルにおけるリファブチンの効果を示す。
図５は、ＣｍａｘおよびＡＵＣがともに活性にとって重要である明確な用量応答関係性を示す用量分割実験の結果を提供する。
好ましい実施形態において、本開示は、ＡＵＣおよびＣｍａｘを最大化する量においてリファブチンを投与することによって、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置する方法を提供する。上記投与は、局所的に高いＣｍａｘおよびＡＵＣが必要とされる場合、静脈内注射によって、または改変された経口放出に関して当該分野で公知の方法によって、吸入によって達成され得る。
ある特定の実施形態において、リファブチンは、ＡＵＣおよびＣｍａｘを最大化する量で静脈内製剤として投与される。このような方法によって、リファブチンは、治療的濃度に達し、耐性発生の頻度を低減する。例えば、好ましい実施形態において、Ｃｍａｘは、約２ｍｇ／Ｌより大きくかつ約５０ｍｇ／Ｌ未満である。
本開示の実施形態は、リファブチンを含む組成物を提供する。ある特定の局面において、本開示は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置することにおける使用のための組成物であって、上記組成物は、リファブチン、水、溶媒、および酸を含む組成物を提供する。上記溶媒は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリン、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、またはジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）であり得る。上記組成物は、約１：１～２：１ ｖ／ｖの溶媒／水の間を含み得る。最も好ましくは、上記組成物は、ＩＶバッグ内に提供される。好ましい実施形態において、上記組成物は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに感染したと同定される患者のために提供され、上記組成物は、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈである投与量でＩＶ送達のためのリファブチンを含む。上記組成物は、＞２ｍｇ／Ｌであるが、＜５０ｍｇ／ＬであるＣｍａｘおよび＞１０ｍｇ＊ｈ／Ｌかつ＜３００ｍｇ＊ｈ／ＬのＡＵＣを有するリファブチンの用量を提供する製剤を有し得る。
好ましくは、上記製剤は、静脈内送達のために意図される。
他の局面において、本開示は、患者においてＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置するための医薬の製造のためのリファブチンの使用であって、ここで上記医薬は、上記患者において、少なくとも約２ｍｇ／ＬであるＣｍａｘを生じる投与量レジメンで投与されるように調製される。好ましくは、上記医薬は、リファブチン、水、酸、および溶媒（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリン、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、またはジメチルイソソルビド）を含む。好ましい実施形態において、上記溶媒は、ＤＭＩまたはｔｒａｓｃｕｔｏｌ ＨＰである。ある特定の実施形態において、溶媒 対 水の比 ｖ／ｖは、１：１または１：２である。上記酸は、塩酸、メタンスルホン酸、リン酸、Ｌ－酒石酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－リンゴ酸 Ｄ－グルコン酸、Ｌ－乳酸、酢酸、またはＬ－アスパラギン酸であり得る。好ましい実施形態において、上記酸は、酢酸またはＤ－グルクロン酸である。ある特定の実施形態において、上記リファブチン 対 酸のモル比は、１：１である。
最も好ましくは、上記医薬は、ＩＶバッグ内に提供される。使用の好ましい実施形態において、上記投与量レジメンは、２ｍｇ／Ｌ＜Ｃｍａｘ＜５０ｍｇ／Ｌ；および１０ｍｇ＊ｈ／Ｌ＜ＡＵＣ＜３００ｍｇ＊ｈ／Ｌを生じる。上記投与量レジメンは、好ましくは、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈである用量を生じ得る。
必要に応じて、上記リファブチンは、局所的ＡＵＣおよびＣｍａｘを最大化する量での吸入によって投与され得る。このような方法および組成物は、リファブチンが治療濃度に到達し、耐性発生の頻度を低減することを可能にする。
いくつかの実施形態において、リファブチンは、ＣｍａｘおよびＡＵＣを増強し、ＡＵＣおよびＣｍａｘを最大化するようにｔｍａｘを最小にするために、放出改変経口薬物送達システムによって投与され得る。このようなシステムおよび方法は、リファブチンが治療濃度に到達し、耐性発生の頻度を低減することを可能にする。
実施例１
多くの承認薬を、標準的な試験条件（カチオンを調節したＭｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス； ＣＡ－ＭＨＢ）および貧栄養培地（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （ＲＰＭＩ）培地＋１０％ ウシ胎仔血清（ＦＣＳ））の下でＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対して試験した。Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対するリファブチンの抗細菌活性は、非標準的試験条件下で大きく増強した。表１は、標準的（ＣＡ－ＭＨＢ， Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス２）および非標準的試験条件下での、カルバペネム耐性Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株ＨＵＭＣ１およびＵＮＴ０９１の抗微生物感受性の結果をまとめる。上記結果は、２つのカルバペネム耐性Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株、ＨＵＭＣ１およびＵＮＴ０９１が、１０％ ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ中で試験した場合、リファブチンに対して高感受性であった（ＭＩＣ＝０．００２ｍｇ／Ｌ）が、リファンピン、メロペネム、セフォタキシム、ゲンタマイシンおよびシプロフロキサシンに対して低感受性を示したことを示す。著しく対照的なことに、両方の株は、標準試験条件（ＣＡ－ＭＨＢブロス）下で試験する場合、その試験した抗生物質（リファブチンを含む）の全てに対して低感受性を有した。
Figure 2022548252000001
実施例１、表１における試験の方法。
１０％（ｖ／ｖ） ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補充したＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）培地中でのおよび標準的最小阻害濃度（ＭＩＣ）アッセイ条件下での２つのカルバペネム耐性臨床Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ単離物に対するリファブチン、リファンピン、メロペネム、セフォタキシム、ゲンタマイシンおよびシプロフロキサシンのインビトロ活性を、分析した。
リファブチンストック溶液を、ＤＭＳＯ中２ｍｇ／ｍＬにおいて調製し、－２０℃で貯蔵した。
２種のＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ単離物を、この実施例において使用した： ＨＵＭＣ１（ＢＶ３７４）（Ｓｐｅｌｌｂｅｒｇ／Ｌｕｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ， ＣＡ）およびＵＮＴ０９１－１（ＢＶ３７８）（ＵＮＴ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ， Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ， ＴＸ）。上記ＨＵＭＣ１単離物は、血流感染から単離された高病原性薬物耐性臨床株である。両方の株は、カルバペネム耐性およびコリスチン感受性である。上記単離物を、－８０℃において２０％（ｖ／ｖ）グリセロール培養物として貯蔵した。
ＭＩＣを、アッセイ培地として、１０％ （ｖ／ｖ）またはカチオンを調節したＭｕｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎブロス（ＣＡ－ＭＨＢ）を補充したＲＰＭＩを使用して、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）のガイドラインに従って、ブロス微量希釈法によって決定した。細菌接種物を調製するために、ＣｈｒｏｍＡｇａｒオリエンテーションプレート（ＣＨＲＯＭａｇａｒ カタログ番号ＲＴ４１２）上での一晩増殖物からの細菌株の３～５個のコロニーを、５ｍＬ 生理食塩水中に懸濁した。その細菌懸濁物の濁度を、０．５ ＭｃＦａｒｌａｎｄ単位（６１０ｎｍでの光学密度（ＯＤ６１０）は０．０８～０．１に等しい）に調節した。この懸濁物を、１０％（ｖ／ｖ） ＦＣＳを補充したＲＰＭＩにおいて２００倍希釈して、およそ１０６ コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬ の最終濃度に到達させ、マイクロタイタープレートに接種するために使用した。
上記抗生物質の段階的２倍希釈物を、別個の９６ウェルプレートポリプロピレンＵ底プレート（Ｒａｔｉｏｌａｂカタログ番号６０１８１１１）において、１０％（ｖ／ｖ） ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ中、最終試験濃度の１０倍で調製し、１０ｍｌの希釈物を、パラフィルムプレートカバー付きの新しい９６ウェルポリスチレンＵ底マイクロタイタープレートへと移した。
次いで、上記プレートに、マルチチャネルピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）を使用して、第１の列に、４ウェルを含めて（各々増殖コントロール（抗生物質なし））、９０μＬ／ウェルの上記調製された細菌懸濁物を接種した。そのプレートを、パラフィルムで覆って、３５℃で２０～２４時間インキュベートし、その後、ＭＩＣを目視検査によって決定し、そのプレートをスキャンして、データを記録した。上記ＭＩＣを、目視検査によって細菌増殖を阻害した化合物の最低濃度として記録した。ＭＩＣを、少なくとも二連で決定し、変動する場合には、高い方の数値を提供する。
実施例２． ＦｈｕＥ過剰発現： ｆｔｉｕＥ発現のレベルを、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＨＵＭＣ１株に対するｑＲＴ－ＰＣＲによって、異なる培地において評価した。
図１は、異なる培地中でのｆｈｕＥ発現レベルの定量を図示するグラフを示す。示されるように、ｆｈｕＥは、ＣＡ－ＭＨＢと比較して、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉがＲＰＭＩ＋１０％ ＦＣＳまたは０．１ｍＭ ピリドキサールイソニコチノイルヒドラゾン（ＰＩＨ）を補充したＣＡ－ＭＨＢ中で増殖される場合に、およそ１０倍過剰発現される。これらの結果は、増大したリファブチン活性が、これらの培地中でのｆｈｕＥ発現の増大に起因することを示す。
ｆｈｕＥ発現レベルを測定するための方法、図１。
ｆｈｕＥの発現を、定量的逆転写－ＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲ）によって評価した。単離物を、特定のブロス中、３７℃で対数増殖期中期（６００ｎｍでの光学密度［ＯＤ６００］は０．５）まで増殖させ、全ＲＮＡを、ＰｕｒｅＬｉｎｋ ＲＮＡミニキット（Ａｍｂｉｏｎ）を使用して製造業者の推奨に従って抽出した。残りのＤＮＡ夾雑物を、Ｔｕｒｂｏ ＤＮＡ－ｆｒｅｅキット（Ａｍｂｉｏｎ）を使用して除去した。ｑＲＴ－ＰＣＲを、ＧｏＴａｑ １－Ｓｔｅｐ ＲＴ－ｑＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ＣＦＸ９６ ＴｏｕｃｈＴＭ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢｉｏＲａｄ）で行った。ハウスキーピング遺伝子として、ＲＮＡポリメラーゼシグマ因子Ｄ（ｒｐｏＤ）を定量し、ｆｈｕＥ発現を、匹敵するΔΔＣＴ（ここでＣＴは、閾値サイクルである）法を使用して、ｒｐｏＤのものに対して正規化した。
実施例３． ｆｈｕＥの欠失
リファブチン活性におけるＦｈｕＥ活性化の役割を確認するために、ｆｈｕＥを、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株ＨＵＭＣ１およびＵＮＴ０９１において欠失させた。
表２は、ｆｈｕＥ欠失株およびそれらの親株に関して、１０％（ｖ／ｖ） ＦＣＳを補充したＲＰＭＩ培地中のリファブチンのＭＩＣをまとめる。ｆｈｕＥの欠失は、ＲＰＭＩ ＋ １０％ ＦＣＳ中でリファブチンに対する上昇したＭＩＣを生じたが、驚くべきことに、近縁化合物であるリファンピシンに対して効果を有しなかった。これらの結果から、ＦｈｕＥは、ＲＰＭＩ ＋ １０％ ＦＣＳ中で強力なリファブチン活性のために必要とされることが確認され、この培地におけるリファブチン活性は、おそらく、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉシデロホアレセプターＦｈｕＥによって媒介される上記化合物の活発な取り込みに起因することが示された。この実験からのデータは、リファブチンが、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉにおける新規な進入機構が原因で、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対して非常に活性であることを示す。
Figure 2022548252000002
ｆｈｕＥ欠失変異体を構築するための方法、表２。
ＦｈｕＥタンパク質をコードする遺伝子ＡＷＣ４５＿ＲＳ１０１４５ （ＨＵＭＣ１ゲノム）を、２工程組換え法を使用して、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株ＨＵＭＣ１およびＵＮＴ０９１において欠失させた。ｆｈｕＥの７００ｂｐ上流および下流のゲノム領域に対応するＤＮＡフラグメントを、ＰＣＲによって増幅し、Ｇｉｂｓｏｎアセンブリを使用して、ｐＶＴ７７ノックアウトプラスミドへと導入した。その得られたｆｈｕＥノックアウトプラスミドを、複合体化によってＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ単離物に移し、トランス－複合体を、テルル酸ナトリウムを含むＬＢアガープレート上で選択した。３７℃での一晩の選択後、クローンを、ＰＣＲによってゲノムプラスミド組み込みに関してスクリーニングし、上流および下流のプラスミド組み込みを含むクローンを、ゲノムからのプラスミド除去のために、ＡＺＴを含むＬＢアガープレート上でのカウンターセレクション（ｃｏｕｎｔｅｒ－ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ）に使用した。クローンを、ＰＣＲによってｆｈｕＥ欠失およびプラスミド除去に関してスクリーニングし、そのゲノム遺伝子欠失を、ＤＮＡシーケンシング（Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ ＡＧ， Ｂａｌｇａｃｈ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって確認した。
実施例４． ｆｈｕＥのプラスミドベースの発現：
ｆｈｕＥの過剰発現を、これがリファブチン取り込みを誘発するか否かを決定するために評価した。
表３は、ＣＡ－ＭＨＢ ＋／－ １ｍＭ ＩＰＴＧ中でのｆｈｕＥ発現Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株におけるリファブチンのＭＩＣをまとめる。ＩＰＴＧの存在下では、リファブチンＭＩＣは、コントロールとしてのからのプラスミドを有する株と比較して、ｆｈｕＥ発現プラスミドを有する株において１０００倍低かった。このデータは、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉにおけるｆｈｕＥの活性化が、この生物に対するリファブチンの強力な活性を生じることを示す。
Figure 2022548252000003
Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉにおけるｆｈｕＥの過剰発現のための方法、表３
Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＨＵＭＣ１株からのｆｈｕＥ遺伝子（ＡＷＣ４５ ＲＳ１０１４５）を、イソプロピル－β－Ｄ－１－チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）誘導性プロモーターＰｔｒｃ－ｌａｃＯの制御下で、Ｅ．ｃｏｌｉ／Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉシャトルプラスミドｐＶＴ１１１へとクローニングした。その得られたプラスミドおよび本来のｐＶＴ１１１プラスミド（コントロール）を、複合体化によってＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株ＡＴＣＣ－１７９７８へと移入し、トランス複合体を、カナマイシンを含むＬＢアガープレート上で選択した。次いで、受け手のＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株におけるそのプラスミドの存在を、ＰＣＲによって確認した。
実施例５： リファブチンに対する変異耐性（ＦｏＲ）の頻度
表４は、ＲＰＭＩ ＋ １０％ ＦＣＳアガー培地上でのリファブチンに対するＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ自発的耐性頻度のＦｏＲ結果をまとめる。１０－５～１０－９の範囲に及ぶ用量依存性ＦｏＲを、ＨＵＭＣ１株に関して観察した。１０－５あたりの高ＦｏＲを、０．０２ｍｇ／Ｌおよび０．２ｍｇ／Ｌのリファブチン濃度で観察し、続いて、１ｍｇ／Ｌにおいて１０－７、ならびに２ｍｇ／Ｌおよび２０ｍｇ／Ｌ リファブチンにおいて１０－９への段階的減少を観察した。類似の結果を、株ＵＮＴ０９１－１、ＡＣＣ００４４５、ＬＡＣ－４およびＵＮＴ２３８－１に関して観察した。
Figure 2022548252000004
５種の臨床Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株は、＞２ｍｇ／Ｌのリファブチン濃度において１０－９に達する変異耐性の用量依存性頻度を明らかにする。類似のインビトロＦｏＲ（１０－９）は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置するために標準ケアとして使用される他の抗生物質に関しても示された。その結果は、リファブチンがＡ．ａｕｍａｎｎｉｉ感染を効果的に処置するために使用され得ることを示す。重要なことには、投与経路は、急激な耐性発生を防止するために、＞２ｍｇ／Ｌという全身薬物濃度（現在利用可能な経口製剤では達成可能でない濃度）を達成しなければならないということが特定された。
リファブチンに対する変異耐性の頻度を決定するための方法、表４。
１０％（ｖ／ｖ） ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を補充したＲＰＭＩ培地中でのリファブチンに対するＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ変異耐性の頻度（ＦｏＲ）を調査した。
リファブチンのストック溶液を、ＤＭＳＯ中１０ｍｇ／ｍＬで調製し、－２０℃で貯蔵した。Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ臨床単離物を、グリセロールストック培養物中２０％（ｖ／ｖ）として、－８０℃で貯蔵した。
選択用アガープレートを、１５ｇ／Ｌのアガーで１０．３ｇ／Ｌにおいて溶解し、完全にアガーが溶けるまで沸騰させたＲＰＭＩ粉末（Ｓｉｇｍａ Ｒ７７５５）を使用して、調製した。上記培地を４５℃へと冷却した後、０．３ｇ／Ｌ Ｌ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ １５６３０－０５６）および１０％（ｖ／ｖ） ＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ １０５００－０６４）を添加した。０．０２ｍｇ／Ｌ、０．１ｍｇ／Ｌ、１．０ｍｇ／Ｌ、２．０ｍｇ／Ｌおよび２０．０ｍｇ／Ｌのリファブチンの濃度を補充し、上記培地のうちの２５ｍＬを、９ｃｍ ペトリ皿へと直接注いだ。
上記培養接種物を、約５×１０５ ＣＦＵ／ｍＬに達するように、５００ｍＬフラスコ中の１００ｍＬのＲＰＭＩ（Ｓｉｇｍａ Ｒ８７５８） ＋ １０％ ＦＣＳにおいて２００倍希釈した０．５ ＭｃＦａｒｌａｎｄにおいて細菌ＮａＣｌ懸濁物から調製した。上記フラスコを、２４時間、３７℃において２２０ｒｐｍでの振盪条件下でインキュベートした。インキュベーション後、上記細胞を、遠心分離（１０分間、ＲＴにおいて７０００ｒｐｍ）によってペレット化し、１ｍＬ ＰＢＳ中に再懸濁した。上記細胞懸濁物の１０倍段階希釈系列を、ＰＢＳ中で調製し、その得られる細胞懸濁物のうちの１００μＬを、リファブチン含有選択プレート、および接種物の細胞密度を決定するために非選択プレート上に接種した。３５℃で２４時間のインキュベーションの後、コロニーを形成し、耐性の頻度を、抗生物質を有するプレート上で増殖しているコロニー数と、上記接種物の全コロニー計数との間の比として計算した。
実施例６： インビトロ試験
図２は、好中球減少性敗血症マウスモデル（ｎ＝７）におけるリファブチンおよびリファンピンの効果の結果を図示するグラフである。上記ＣＤ－１マウスを、５％ ムチンの存在下でＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＣＣ００４４５株にＩＰ感染させた。上記マウスを、感染後１時間および５時間で、ＩＶ投与を介してリファブチンおよびリファンピンで処置した。その結果は、リファブチンのＩＶ投与が、１ｍｇ／ｋｇにおいて用量依存性様式で敗血症を防御するのに対して、リファンピンは、１０ｍｇ／ｋｇにおいて防御しないことを示す。これは、インビトロで観察されたリファブチンの強力な活性を裏付ける。
図３は、ＣＤ－１マウスにＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＵＮＴ０９１を鼻内感染させた好中球減少性肺感染症マウスモデル（ｎ＝５／用量群）におけるリファブチンの効果の結果を図示するグラフである。上記マウスを、感染後２時間で、ＩＶ投与を介してリファブチンで処置した。
図４は、上記ＣＤ－１にＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＵＮＴ０９３を鼻内感染させた好中球減少性肺感染症マウスモデル（ｎ＝５／用量群）におけるリファブチンの効果の結果を図示するグラフである。上記マウスを、感染後２時間で、ＩＶ投与を介してリファブチンで処置した。
処置の２４時間後に、上記マウスを屠殺し、肺におけるコロニー形成単位を測定した。その結果は、リファブチンのＩＶ投与が、＜０．５ｍｇ／ｋｇの用量で強力な効果を生じることを示す。これは、インビトロで観察されるリファブチンの強力な活性を裏付ける。
図５は、感染の好中球減少性マウスモデルにおける用量分割実験の結果をまとめる。リファブチンを、１日に１回（ｑ２４ｈ）、１日に２回（ｑ１２ｈ）、または２４時間以内に４回（ｑ６ｈ）のいずれかで、ＩＶ投与した。その結果は、ＣｍａｘおよびＡＵＣがともに活性にとって重要である明確な用量応答関係性を示す。
表５は、ＭＩＣに基づいてＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置するために必要とされる標的曝露である。概算は、有効性モデルに基づき、用量およびＰＫ／ＰＤ指数（ＰＤＩ）応答に適合するように変数の傾きを有するシグモイドＥｍａｘモデルを使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン５．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）を使用して肺ＣＦＵにおいて１－ｌｏｇ低減を生じるリファブチンのＰＤＩ値を決定する。このデータから、リファブチンの経口投与は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ単離物のうちの＞９０％を処置するために必要とされる曝露を達成しない（ＭＩＣ＜１ｍｇ／Ｌ）ことが明らかである。
Figure 2022548252000005
上記インビボ試験は、リファブチンのＩＶ投与が、ｉｓ ａｓ インビトロのものと同様にインビボでも強力でありかつ有効であることを示す。従って、リファブチンが、ｆｈｕＥシデロホア輸送体を介する活性化および細菌細胞への取り込みに起因して、栄養制限条件（特に、鉄制限条件）下でＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対して強力な活性を示すという予測外の知見は、感染のマウスモデルにおいて強力な活性を可能にする。特に、ＩＶリファブチンの製剤は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染に対して有効である。
図６は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株を接種したマウスにおける肺の対あたりのＣＦＵを示すグラフである。好中球減少性の雌性ＣＤ－１マウス（５匹／群）に、等力価（６．９０および６．９３ ｌｏｇ１０ ＣＦＵ）のＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＵＮＴ０９１－１野生型およびＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＵＮＴ０９１－１ ΔｆｈｕＥ変異体を鼻内接種した（ｔ＝０時間）。処置（単一ＩＶ用量）を、感染後２時間で投与し、細菌負荷を、ＣＦＵ／肺を決定することによって、２６時間で報告した。さらに、ＲＢＴの効果は、ＵＮＴ０９１－１：：ΔｆｈｕＥ株に感染させたマウスにおいて鈍化した。これは、ｆｈｕＥの役割を、インビトロおよびインビボの両方でＲＢＴ感受性を媒介すると裏付けた。
実施例７： リファブチンのインビトロ活性を、鉄キレート剤の存在下で臨床Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉのパネルに対して決定した。これは、シデロホアレセプター発現の増大をもたらす。
リファブチンは、コリスチン、およびカルバペネムに対して非感受性である単離物を含めて、近年単離され、主にＸＤＲ Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉの大きなパネルに対する強力なインビトロ活性を示す。ＰＩＨによる遊離鉄の錯体化は、栄養豊富な標準的ＭＨＡにおいて試験する強いリファブチン感受性を可能にする。
全ての単離物は、カルバペネムに対して耐性であった。リファブチンは、ＦＣＳを補充したＲＰＭＩを使用する液体ＭＩＣ決定（０．００４／２ｍｇ／ＬというＭＩＣ５０／ＭＩＣ９０）に匹敵する、鉄キレート化した栄養豊富なＭＨＡ中で０．００８／１ｍｇ／ＬというＭＩＣ５０／ＭＩＣ９０で、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する優れた活性を示した。対照的に、標準的なＭＨＡリファブチンは、ごくわずかな活性を有した。
インビトロ活性を決定するための方法
２０１７～２０１９年の間に、欧州（ｎ＝１４４）、米国（ＵＳＡ）（ｎ＝９９）およびアジア－西太平洋（ｎ＝５０）地域から単離された２９３のＣＲＡＢ株のパネルを、リファブチンＭＩＣ決定のために使用した。上記株のパネルは、１０％ ＭＤＲ（ｎ＝２９）、８６％ ＸＤＲ（ｎ＝２５３）および４％（ｎ＝１１）のＰＤＲ表現型を有する単離物を含んだ。単離物を、肺炎（５９％）、血流感染（２８％）、ならびに皮膚および軟部組織感染症（１１％）を有する患者から主に集め、Ｍａｇｉｏｒａｋｏｓら． ２０１１によって記載される抗微生物剤クラスの＜２に従って非感受性である場合に、ＸＤＲとしてＣＬＳＩブレイクポイントに従って分類した。リファブチンでのＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉの感受性試験を、０．１ｍＭ ピリドキサールイソニコチノイルヒドラゾン（ＰＩＨ）（強力な非毒性鉄キレート剤）を補充したＭｕｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ａｇａｒ（ＭＨＡ）でのアガー希釈法を使用して行った。比較因子の抗生物質を、ＣＬＳＩ標準条件で試験した。
実施例８： リファブチン活性に対するＦｈｕＥ ＴｏｎＢ効果のモデル化
補完アッセイにおいて、ＦｈｕＥ Ｖ３８Ｐ発現は、野生型ＦｈｕＥ発現と比較して、リファブチンの強力な活性を回復させられなかった。これは、ＦｈｕＥ ＴｏｎＢボックスとＴｏｎＢエネルギー伝達機構（ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｄｕｃｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ）との間の物理的相互作用が、図８に示されるように、リファブチンの強力な活性にとって必要とされることを示す。これらのデータは、ＦｈｕＥへのリファブチン結合が、ＦｈｕＥアロステリックコンホメーション移行（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）を活性化するために必要とされ、これは、リファブチン活性輸送およびＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する強力な活性を可能にすることを示唆する。図８は、ＣＡ－ＭＨＢにおけるＦｈｕＥ－バリアントのプラスミド媒介性発現の際の、リファブチンおよびリファンピシン抗生物質の活性を示す。Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ ＡＴＣＣ－１７９７８を、宿主株として使用した。プラスミドからの遺伝子発現を、１ｍＭ ＩＰＴＧで誘導し、ｆｈｕＥをコードしないプラスミドを、コントロールとして使用した。
リファブチン活性に対するＴｏｎＢの効果を測定するための方法
Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対する強力なリファブチン活性は、ＴｏｎＢ依存性輸送体（ＴＢＤＴ）ＦｈｕＥの発現に依存する。このことは、リファブチンが、ＦｈｕＥを経てＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ外膜を横断して活発に移動されることを示唆する。ＴＢＤＴ媒介性の活発な輸送体は、上記輸送体のアロステリックコンホメーション移行を活性化するために特異的基質結合を必要とし、これは、図７に示されるとおりのＴＢＤＴのいわゆるＴｏｎＢボックスを経るＴｏｎＢエネルギー伝達機構の補充をもたらす。Ｎｏｉｎａｊ， Ｎ．， Ｇｕｉｌｌｉｅｒ， Ｍ．， Ｂａｒｎａｒｄ， Ｔ．Ｊ． ＆ Ｂｕｃｈａｎａｎ， Ｓ．Ｋ． ＴｏｎＢ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ： ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ， ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ． Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６４， ４３－６０（２０１０）（本明細書に参考として援用される）を参照のこと。図７は、Ｈｉｃｋｍａｎ， Ｓ．Ｊ．， Ｃｏｏｐｅｒ， Ｒ．Ｅ．Ｍ．， Ｂｅｌｌｕｃｃｉ， Ｌ．， Ｐａｃｉ， Ｅ． ＆ Ｂｒｏｃｋｗｅｌｌ， Ｄ．Ｊ． Ｇａｔｉｎｇ ｏｆ ＴｏｎＢ―ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ ｂｙ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒｃｅｄ ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ． Ｎａｔ． Ｃｏｍｍｕｎ． ８， １－１２（２０１７）（本明細書に参考として援用される）から適合されたＴｏｎＢ依存性輸送の模式図を示す。ＴＢＤＴは、それらの内腔がＮ末端プラグドメインによって閉塞され、基質が外膜を横断して通過するのを防止する、いわゆるゲート型ポリンである。基質の結合は、上記プラグドメインのアロステリック再配列を誘導し、Ｔｏｎボックスをペリプラズム空間へと放出し、ここでそれは、ＴｏｎＢのＣ末端ドメインを、ＥｘｂＢおよびＥｘｂＤとの複合体において補充して、エネルギー伝達機構を形成する。この非共有結合的複合体を介するＯＭとＩＭとの連結は、上記基質の通過を可能にする、プラグドメインの完全なまたは部分的な展開(unfolding)を誘発するために必要とされる。ＴＢＤＴ：ＴｏｎＢ依存性輸送体、ＯＭ：外膜、ＩＭ：内膜、ＰＧ：ペプチドグリカン。
リファブチンが活発に輸送されるか否かを調査するために、ＦｈｕＥとＴｏｎＢとの間の相互作用を破壊する、ＴｏｎＢボックスにおける変異を有するＦｈｕＥ Ｖ３８Ｐ変異体を生成した。Ｃａｄｉｅｕｘ， Ｎ．， Ｂｒａｄｂｅｅｒ， Ｃ． ＆ Ｋａｄｎｅｒ， Ｒ．Ｊ． Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｏｎ ｂｏｘ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ ＢｔｕＢ ａｆｆｅｃｔ ｉｔｓ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＴｏｎＢ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｊ． Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ． １８２， ５９５４－５９６１（２０００）； Ｆｕｎａｈａｓｈｉ， Ｔ．ら． Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｏｕｔｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｉｎ Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｓｆｅｒｒｉｃｏｐｒｏｇｅｎ， ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌｉｃ ａｃｉｄ， ａｎｄ ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ Ｂ ａｓ ｘｅｎｏｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅｓ． Ｂｉｏｌ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ３５， ７５３－７６０（２０１２）；その各々の内容は、本明細書に参考として援用される。
参照による援用
他の文書（例えば、特許、特許出願、特許公報、学術雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツ）への言及および引用は、本開示全体を通じて行われている。全てのこのような文書は、全ての目的のためにそれらの全体において本明細書に参考として援用される。
均等物
本発明の種々の改変およびその多くのさらなる実施形態は、本明細書で示され、記載されるものに加えて、本明細書で引用される科学文献および特許文献への言及を含め、この文書の全内容から当業者に明らかになる。本明細書中の主題は、その種々の実施形態およびその均等物において本発明の実施に適合され得る重要な情報、例示、およびガイダンスを含む。

Claims (29)

  1. Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置するための方法であって、前記方法は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細胞の第二鉄－コプロゲン（ＦｈｕＥ）レセプターの活性化に十分な用量においてリファブチンを含む組成物を患者に投与することによって、上記Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細胞へのリファブチンの進入を促進する工程を包含する、方法。
  2. 前記組成物は、静脈内投与される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記用量は、ＦｈｕＥレセプターの活性化と関連するＡＵＣおよびＣｍａｘを提供する、請求項２に記載の方法。
  4. 前記Ｃｍａｘは、約２ｍｇ／Ｌより大きい、請求項３に記載の方法。
  5. 前記Ｃｍａｘは、約２ｍｇ／Ｌより大きくかつ約５０ｍｇ／Ｌ未満である、請求項３に記載の方法。
  6. Ｃｍａｘ＞２ｍｇ／Ｌであるが＜５０ｍｇ／Ｌであり、ＡＵＣ＞１０ｍｇ＊ｈ／Ｌでありかつ＜３００ｍｇ＊ｈ／Ｌである、請求項３に記載の方法。
  7. リファブチンは、吸入によって投与される、請求項１に記載の方法。
  8. リファブチンは、放出改変経口薬物送達システムによって投与される、請求項１に記載の方法。
  9. 前記リファブチンを含む組成物は、リファブチン、水、溶媒、および酸を含む、請求項１に記載の方法。
  10. 前記組成物は、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈであるリファブチン用量において静脈内に送達される、請求項９に記載の方法。
  11. 前記溶媒は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリン、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、およびジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
  12. 前記組成物は、約２：１ 溶媒：リファブチンを含む、請求項９に記載の方法。
  13. 前記製剤を、静脈内注射によって前記患者に送達する工程をさらに包含する、請求項９に記載の方法。
  14. 前記製剤は、少なくとも約２ｍｇ／ＬのＣｍａｘを生じる用量で送達される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記製剤は、２ｍｇ／Ｌ＜Ｃｍａｘ＜５０ｍｇ／Ｌ；および１０ｍｇ＊ｈ／Ｌ＜ＡＵＣ＜３００ｍｇ＊ｈ／Ｌを生じる用量で送達される、請求項１３に記載の方法。
  16. 前記製剤は、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈである用量で送達される、請求項１３に記載の方法。
  17. Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置することにおける使用のための組成物であって、前記組成物は、リファブチン、水、溶媒、および酸を含む、組成物。
  18. 前記溶媒は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリン、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、およびジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）からなる群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記組成物は、約２：１ 溶媒：リファブチンを含む、請求項１７に記載の組成物。
  20. 前記組成物は、静脈内送達のための水性溶液として提供される、請求項１７に記載の組成物。
  21. 前記組成物は、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに感染したと同定された患者に提供され、前記組成物は、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈの投与量でのＩＶ送達のためのリファブチンを含む、請求項１７に記載の組成物。
  22. 患者においてＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ感染を処置するための医薬の製造のためのリファブチンの使用。
  23. 前記医薬は、ＦｈｕＥレセプターの活性化と関連するＡＵＣおよびＣｍａｘを生じる用量を提供する、請求項２２に記載の使用。
  24. 前記医薬は、前記患者において、少なくとも約２ｍｇ／ＬであるＣｍａｘを生じる投与量レジメンで投与されるように調製される、請求項２２に記載の使用。
  25. 前記医薬は、リファブチン、水、溶媒、および酸を含む、請求項２２に記載の使用。
  26. 前記溶媒は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、グリセリン、エタノール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ）、およびジメチルイソソルビド（ＤＭＩ）からなる群より選択される、請求項２５に記載の使用。
  27. 前記医薬は、ＩＶバッグ内に提供される、請求項２５に記載の使用。
  28. 前記医薬は、２ｍｇ／Ｌ＜Ｃｍａｘ＜５０ｍｇ／Ｌ；および１０ｍｇ＊ｈ／Ｌ＜ＡＵＣ＜３００ｍｇ＊ｈ／Ｌを生じる用量を提供する、請求項２５に記載の使用。
  29. 前記医薬は、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ ｑ２４ｈ、１ｍｇ／ｋｇ ｑ１２ｈ、または０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ６ｈであるリファブチン投与量を提供する、請求項２５に記載の使用。
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