RU2472512C1 - Противотуберкулезная композиция и способ ее получения - Google Patents

Противотуберкулезная композиция и способ ее получения Download PDF

Info

Publication number
RU2472512C1
RU2472512C1 RU2011149543/15A RU2011149543A RU2472512C1 RU 2472512 C1 RU2472512 C1 RU 2472512C1 RU 2011149543/15 A RU2011149543/15 A RU 2011149543/15A RU 2011149543 A RU2011149543 A RU 2011149543A RU 2472512 C1 RU2472512 C1 RU 2472512C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drugs
tuberculosis
drug
rifampicin
protionamide
Prior art date
Application number
RU2011149543/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Ольга Михайловна Ипатова
Наталья Велориковна Медведева
Владимир Николаевич Прозоровский
Максим Александрович Санжаков
Елена Георгиевна Тихонова
Оксана Сергеевна Дружиловская
Степан Александрович Минаев
Павел Александрович Кюркчан
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм"
Priority to RU2011149543/15A priority Critical patent/RU2472512C1/ru
Priority to US14/361,753 priority patent/US20140341999A1/en
Priority to PCT/RU2012/000936 priority patent/WO2013085422A2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2472512C1 publication Critical patent/RU2472512C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis

Abstract

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственной композиции противотуберкулезных препаратов с фосфолипидной транспортной системой, включающей соль жирной кислоты, фосфатидилхолин растительного происхождения (73-94%), мальтозу и противотуберкулезное средство, выбранное из рифамицина, протионамида, рифабутина и рифапентина, и способа ее получения. Композиция обладает повышенной противотуберкулезной активностью. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.

Description

Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается лекарственной композиции противотуберкулезных препаратов с фосфолипидной транспортной системой и способа ее получения.
В настоящее время противотуберкулезные препараты делят на основные и резервные. К основным препаратам относят изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол.
Резервные препараты включают этионамид, протионамид, антибиотики - циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, рифабутин, пара-аминосалициловую кислоту (ПАСК); в ту же группу входят фторхинилоны - ломефлоксацин, ципрофлоксацин и офлаксоцин.
Основные препараты, особенно в виде комбинаций, применяют преимущественно при впервые выявленном туберкулезе (обычно назначают комбинацию изониазида и рифампицина с другими основными препаратами). К резервным препаратам прибегают при недостаточной эффективности предшествующей химиотерапии, развитии устойчивости микобактерий, плохой переносимости ранее использовавшихся препаратов.
Основные препараты высокоэффективны, но к ним у микобактерий относительно быстро (через 3-4 месяца) вырабатывается резистентность. Значительно медленнее развивается устойчивость при одновременном применении разных препаратов. Поэтому основным принципом современного лечения туберкулеза является комбинированная двухэтапная химиотерапия.
Вместе с тем необходимо учитывать, что действие противотуберкулезных препаратов сопровождается обычно побочными эффектами, выраженность которых может возрастать при их совместном применении.
Протионамид относится к резервным препаратам. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), Смах составляет 2-3 ч; легко проникает в ткани, частично метаболизируется, выводится с мочой и фекалиями.
Рифабутин (Микобутин) - резервный препарат. Является полусинтетическим антибиотиком, действует на разные виды микобактерий, в т.ч. микобактерии туберкулеза. Практически нерастворим в воде.
Быстро и полностью всасывается из ЖКТ, Смах составляет 2-4 ч. Т ½ - 35-40 ч. Хорошо проникает в органы и ткани (наивысшая концентрация в легких).
Рифампицин относится к основным препаратам. Является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия. Активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры, влияет на грамположительные (особенно стафилококки) и грамотрицательные (менингококки, гонококки) бактерии, а также на возбудителей бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа и трахомы. Эффективен при приеме внутрь, имеет широкий спектр антибактериального действия.
Хорошо и быстро всасывается в ЖКТ, при приеме внутрь Смах составляет 2,0-2,5 ч. Легко проникает в ткани и жидкости организма и обнаруживается в терапевтических концентрациях в плевральном экссудате, мокроте, содержимом каверн, костной ткани; небольшая концентрация создается в тканях печени и почек; выводится с желчью и мочой.
Рифапентин (Рифапекс) - антибиотик класса рифамицинов, обладающий более высокой ингибирующей активностью в отношении Mycobacterium tuberculosis и имеющий более длительный период полувыведения, по сравнению с рифампицином - препаратом основой терапии туберкулеза (ТБ). Одновременно с Рифапентином назначают резервные препараты - изониазид, этамбутол, пиразинамид. Рифапентин - один из наиболее перспективных препаратов, режим комбинированной терапии на основе рифапентина может представлять собой значительное клиническое преимущество для пациентов с ТБ, восприимчивым к лекарственной терапии, позволяя сократить курс лечения.
Все вышеперечисленные препараты применяются в лекарственных формах для приема внутрь (капсулы, таблетки или драже) и только рифампицин используется также в инъекционной форме.
В основном, все противотуберкулезные препараты являются плохо растворимыми соединениями с ограниченной биодоступностью. Использование этих препаратов длительно в больших дозах, преимущественно в комбинированных схемах лечения из-за лекарственной резистентности и создает предпосылки поиска новых и усовершенствование известных лекарственных препаратов [1, 2].
Известна оригинальная технология, позволяющая получить фосфолипидную транспортную наносистему с размером частиц менее 30 нм, и показана принципиальная возможность получения лекарственных композиций, в которых активная субстанция снабжается транспортной наносистемой на основе растительных фосфолипидов (патент РФ №2391966). Показано, что в результате такого встраивания изменяется фармакокинетика лекарственных субстанций при введении в организм, увеличивается их биодоступность и терапевтическая эффективность.
Наличие углеводородной области в фосфолипидных структурах, в том числе в мицеллах и липосомах, позволяет гидрофобным соединениям включаться в нее. На этом принципе может быть основано включение в фосфолипидные наночастицы ряда лекарственных субстанций, обладающих амфипатическими, липофильными и гидрофобными свойствами.
Известна стабильная при хранении наносистема с размером частиц от 10 до 30 нм, включающая фосфатидилхолин и мальтозу, предназначенная для включения в фосфолипидные наночастицы лекарственных средств (патент РФ №2391966).
Благодаря своей химической структуре, вышеуказанная фосфолипидная транспортная наносистема способна служить переносчиком как растворимых, так и нерастворимых в биологических жидкостях (гидрофобных) биоактивных препаратов, но, к сожалению, далеко не все лекарственные субстанции из-за своих физико-химических свойств и химической структуры могут встраиваться в транспортную систему, полученную на основе фосфатидилхолдина.
Целью изобретения является разработка противотуберкулезной композиции, на основе лекарственных субстанций, обладающих плохой растворимостью, низкой биодоступностью, ярко выраженными побочными эффектами, лишенной указанных недостатков.
В соответствии с изобретением описывается противотуберкулезная композиция в вид наночастиц размером 20-80 нм, включающая соль жирной кислоты, фосфатидилхолин растительного происхождения (73-97%), мальтозу и противотуберкулезное средство, выбранное из рифимицина, протионамида, рифабутина и рифапентина при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Фосфатидилхолин 19-25
Соль жирной кислоты 1,5-10
Мальтоза 67-78
Противотуберкулезое средство 1-10
В качестве солей жирной кислоты предпочтительно используется олеиновая.
Описывается также способ получения противотуберкулезной композиции в виде наночастиц размером 20-80 нм, включающей соль жирной кислоты, фосфатидилхолин растительного происхождения (73-97%), мальтозу и противотуберкулезное средство, выбранное из рифимицина, протионамида, рифабутина и рифапентина, при следующем соотношении компонентов мас.%:
Фосфатидилхолин 19-25
Соль жирной кислоты 1,5-10
Мальтоза 67-78
Противотуберкулезное средство 1-10,
заключающийся в том, что соль жирной кислоты, мальтозу и противотуберкулезное средство эмульгируют в воде, добавляют фосфатидилхолин и полученную суспензию подвергают несколькими циклами (1-10) гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-45°C с последующей лиофилизацией.
Примеры.
Получение композиций противотуберкулезных препаратов, встроенных в наночастицы из фосфолипида и олеата натрия
1,0 г мальтозы моногидрата растворяют в 150 мл деионизованной воды. К полученному раствору добавляют фосфолипид и размешивают блендером до однородности. Объем раствора доводят водой до 200 мл. При постоянном перемешивании добавляют в сухом виде последовательно 0,02 г субстанции рифампицина и 0,02 г олеата натрия.
Полученную выше грубую эмульсию обрабатывают ультразвуком на ультразвуковой бане в течение 1 мин с последующим нагревом до 42-45°C. После обработки ультразвуком грубую эмульсию гомогенизируют на микрофлюидайзере в течение 5 мин (7 циклов по 0,7 мин) при давлении 1000 атм; температура продукта на выходе поддерживается в пределах 40-45°C. pH наноэмульсии, полученной в результате микрофлюодизации, доводят до значения 7,3-7,4 раствором 1М HCl. Затем продукт фильтруют через предфильтр из стекловолокна и мембранный фильтр с размером пор 0,22 мкм. Фильтрат разливают во флаконы по 10 мл. Продукт высушивают методом лиофилизации.
Лиофильно высушенный порошок растворяют (регидратируют) в 10,0 мл дистиллированной воды. Определяют основные физико-химические характеристики препарата: светопропускание при длине волны 660 нм, средний размер частиц по полимодальному распределению, содержание встроенной субстанции и pH.
Аналогичным образом получают композиции на основе протионамида, рифабутина и рифапентина (табл.1).
Таблица 1
Название активной субстанции/производитель Количество загружено, г Получено
Активная субстанция Фосфолипи
ды		 Олеат натрия Мальтоза Встроено активной субстанции, мг Размер частиц, нм
Рифампицин/Sandoz Pvt.Ltd. 0,02 0,25 0,02 1,0 14,3 21,4
Протионамид/Guangxi Gulin Pharm.Fac.t 0,02 0,25 0,02 1,0 13,4 42,0
Рифабутин/Sandoz Pvt.Ltd. 0,02 0,25 0,02 1,0 19,2 47,1
Рифапентин/Nanjing Foreign Economic&Trade Development CO., LTD. 0,02 0,25 0,02 1,0 19,0 39,1
Полученные по вышеописанной методике препараты водорастворимы, могут применяться перорально, а при соблюдении асептических условий их получения - внутривенно.
Использование олеата натрия не только делает более универсальной для встраивания фосфолипидную систему, но и оказывает дополнительный лечебный противотуберкулезный эффект [3].
Изучена эффективность протионамида и рифампицина, встроенных в липосомы, в условиях монотерапии экспериментального генерализованного туберкулеза у мышей, вызванного лекарственно-чувствительным штаммом М.tuberculosis Erdman. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно и подкожно в дозах, сопоставимых с исходными субстанциями протионамида (12,5 мг/кг) или рифампицина (10 мг/кг). Лечение во всех подопытных группах начинали на третий день после заражения. Продолжительность курса лечения - 6 недель.
Выявлены протективные и терапевтические свойства противотуберкулезных препаратов, включенных в фосфолипидные наночастицы, что документировано отсутствием гибели подопытных животных в течение всего периода лечения и ослаблением тяжести течения экспериментального генерализованного туберкулеза у мышей. При этом средний суммарный показатель пораженности при использовании протионамида, встроенного в наночастицы, уменьшился до 55, 43 и 55, 52 (соответственно при подкожном и внутрижелудочном введении) против 62, 31 - при назначении исходной субстанции. При лечении зараженных мышей рифампицином, встроенным в фосфолипидные наночастицы, средний суммарный показатель пораженности при подкожном пути введения составил 8,6, при внутрижелудочном - 1,60 (для исходной субстанции - 9,06). Установлена зависимость лечебного эффекта от пути введения исследуемых веществ: протионамид, встроенный в наночастицы, наиболее отчетливое действие оказал при подкожном введении, рифампицин - внутрижелудочном. При оптимальном пути введения прирост эффективности лечения составил для протионамида, встроенного в наночастицы, +13,62%, для рифампицина +34,66%.
Проведенные экспериментальные исследования острой токсичности разработанных препаратов на основе транспортной системы - протионамида, рифампицина и рифабутина показали, что эти препараты малотоксичны и не оказывают негативного воздействия на внутренние органы при внутривенном введении.
Результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволили отнести:
- препарат рифампицина, встроенного в фосфолипидные наночастицы, при внутривенном введении к IV-V классам малотоксичных - практически нетоксичных веществ;
- препарат протионамида на основе наночастиц при внутривенном введении к V классу практически нетоксичных веществ;
- препарат рифабутина, встроенного в фосфолипидные наночастицы, при внутривенном введении к IV-V классам малотоксичных - практически нетоксичных лкарственных веществ.
Исследования острой токсичности препарата Рифампицин, встроенного в фосфолипидные наночастицы, были проведены в сравнении с препаратом-аналогом «Рифампицин-Ферейн®, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,15 г» производства ЗАО «Брынцалов-А». Показано, что препарат рифампицина на основе наночастиц, на 25-30% менее токсичен, чем зарегистрированный препарат-аналог (табл.2).
Острая токсичность при внутривенном введении
Таблица 2
N п/п Наименование препарата Степень токсичности по Hodge Sterner ЛД50, мг/кг ЛД16, мг/кг ЛД84, мг/кг
Самцы/самки
1. Рифампицин IV-V 710±50/710±50 550±30/550±30 900±90/900±90
2. Рифампицин-Феррейн®   590±40/530±30 430±30/400±20 710±80/680±60
3. Протионамид V 1263±55/1198±33 1085±64/996±30 1471±91/1442±38
4. Рифабутин IV-V 750±50/710±40 630±60/540±50 910±100/870±70
Было также проведено экспериментальное сравнительное изучение общей токсичности и раздражающих свойств препаратов рифампицина, протионамида и рифабутина, встроенных в фосфолипидные наночастицы, в сравнении с соответствующими субстанциями при внутрижелудочном введении.
Результаты, полученные на основании данных токсикометрии, наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 14 дней после острого введения, а также данных некропсии, представлены в табл.3.
Острая токсичность при внутрижелудочном введении
Таблица 3
N п/п Наименование препарата Степень токсичности по Hodge Sterner ЛД50, мг/кг
препарат субстанция препарат субстанция
мыши крысы
1 Рифампицин IV-V 3650±80 1700±50 5000±300 2425±175
2 Протионамид V 5100±150 2850±100 8100±200 6800±150
3 Рифабутин IV-V 2750±80 1700±100 2500±60 1650±50
Результаты исследований подострой токсичности препарата рифампицин, снабженного транспортной системой, при его внутрижелудочном введении один раз в сутки в течение 21 дня в дозах 20 и 600 мг/кг у крыс обоих полов в сравнении с субстанцией в дозах 10 и 300 мг/кг показали, что оба изучаемых препарата не вызывают каких-либо заметных сдвигов жизненных показателей экспериментальных животных. Патоморфологические исследования также не выявили каких-либо изменений внутренних органов, свидетельствующих о негативном побочном действии.
Исследование подострой токсичности препарата и субстанции при их внутрижелудочном введении один раз в сутки в течение 21 дня в эквитоксических дозах у крыс обоих полов показало, что оба изучаемых препарата не вызывают каких-либо заметных сдвигов биохимических показателей крови. Патоморфологические исследования также не выявили каких-либо изменений внутренних органов, свидетельствующих о негативном побочном действии препаратов. По результатам морфологических и гистологических исследований, внутрижелудочное введение изучаемых препаратов не оказывало раздражающего действия на пищевод, желудок и кишечник.
Результаты исследований подострой токсичности препарата рифабутин, снабженного транспортной системой, при его внутрижелудочном введении один раз в сутки в течение 21 дня в дозах 40 и 1000 мг/кг у крыс обоих полов в сравнении с субстанцией в дозах 20 и 500 мг/кг показали, что оба изучаемых препарата не вызывают каких-либо заметных сдвигов жизненных показателей экспериментальных животных. Патоморфологические исследования также не выявили каких-либо изменений внутренних органов, свидетельствующих о негативном побочном действии.
Выявленные негативные тенденции действия изучаемых препаратов в максимальной дозе (угнетение эритро- и лейкопоэза, увеличение времени свертываемости крови, повышение уровня артериального давления, возбудимости центральной нервной системы) носили обратимый характер.
Величины изменений физиологических показателей, вызванные применением препаратов рифампицин, протионамид и рифабутин, включенных в фосфолипидную транспортную систему, сравнивались с аналогичными изменениями в случае применения соответствующих субстанций. Во всех тестах степень изменения показателей, вызванная обоими препаратами в эквитоксических дозах, была практически одинакова: ни в одном случае достоверного различия между препаратом и субстанцией не отмечалось.
Вместе с тем, выявленная эквивалентность наблюдалась при применении рифампицина, включенного в фосфолипидные наночастицы, в дозах, практически в 2 раза превышающих дозы субстанций.
Полученные результаты позволяют утверждать, что препарат рифампицин на основе фософлипидных частиц почти в 2 раза менее токсичен, чем субстанция.
Препарат протионамид, включенный в фосфолипидные наночастицы, почти в 1,2-1,7 раза (в зависимости от вида животных) менее токсичен, чем субстанция.
Препарат рифабутин на основе фосфолипидных наночастиц в 1,5 раза менее токсичен, чем субстанция.
Полученные результаты позволяют сделать вывод об эффективности и снижении токсичности противотуберкулезных препаратов, встроенных в фосфолипидные наночастицы. Учитывая высокую потребность фтизиатрии в разработке эффективных способов лечения больных туберкулезом, вопрос повышения эффективности и снижения токсичности противотуберкулезных препаратов является особенно актуальным.
ЛИТЕРАТУРА
1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства, изд.15, М., Новая волна, 2006, с.857-871.
2. J.van den Boogaard, G.S.Kibiki, E.R.Kisanga, M.J.Boeree and R.E.Aarnoutse. New Drugs against Tuberculosis: Problems, Progress and Evaluation of Agents in Clinical Development. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2009. - 53(3) - p.849-862.
3. RU №2391966, C1, 20.06.2010.
4. MINAMI K. Bactericidal action of oleic acid for tubercle bacilli. // J. Bacteriol. - 1957. - Vol.73, №3. - P.338-352.

Claims (3)

1. Противотуберкулезная композиция в виде наночастиц размером 20-80 нм, включающая соль жирной кислоты, фосфатидилхолин растительного происхождения (73-94%), мальтозу и противотуберкулезное средство, выбранное из рифамицина, протионамида, рифабутина и рифапентина, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Фосфатидилхолин 19-25 Соль жирной кислоты 1,5-10 Мальтоза 67-78 Противотуберкулезное средство 1-10
2. Композиция по п.1, содержащая в качестве соли жирной кислоты олеат натрия.
3. Способ получения противотуберкулезной композиции по п.1, заключающийся в том, что соль жирной кислоты мальтозу и противотуберкулезное средство эмульгируют в воде, добавляют фосфатидилхолин и полученную суспензию подвергают несколькими циклами (1-10) гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-45°C с последующей лиофилизацией.
RU2011149543/15A 2011-12-06 2011-12-06 Противотуберкулезная композиция и способ ее получения RU2472512C1 (ru)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011149543/15A RU2472512C1 (ru) 2011-12-06 2011-12-06 Противотуберкулезная композиция и способ ее получения
US14/361,753 US20140341999A1 (en) 2011-12-06 2012-11-15 Antitubercular composition and method for producing same
PCT/RU2012/000936 WO2013085422A2 (ru) 2011-12-06 2012-11-15 Противотуберкулезная композиция и способ ее получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2011149543/15A RU2472512C1 (ru) 2011-12-06 2011-12-06 Противотуберкулезная композиция и способ ее получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2472512C1 true RU2472512C1 (ru) 2013-01-20

Family

ID=48575029

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011149543/15A RU2472512C1 (ru) 2011-12-06 2011-12-06 Противотуберкулезная композиция и способ ее получения

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20140341999A1 (ru)
RU (1) RU2472512C1 (ru)
WO (1) WO2013085422A2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2595881C2 (ru) * 2014-10-15 2016-08-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм" Применение нанофосфолипидной композиции рифампицина совместно с протионамидом или его нанофосфолипидной формой в лечении туберкулеза

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016252885B2 (en) * 2015-04-22 2021-05-20 Matinas Biopharma Nanotechnologies, Inc. Compositions and methods for treating mycobacteria infections and lung disease
CN114980889A (zh) * 2019-09-12 2022-08-30 生物验证系统股份公司 利福布汀治疗方法、用途和组合物
CN111018886A (zh) * 2019-12-20 2020-04-17 无锡福祈制药有限公司 一种高纯度利福喷丁的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2223764C1 (ru) * 2002-07-16 2004-02-20 Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" Способ получения липосомальной формы рифампицина
RU2315593C1 (ru) * 2006-08-02 2008-01-27 Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" Липосомальная композиция антиоксидантов для ингаляций при заболеваниях легких и верхних дыхательных путей
RU2420287C1 (ru) * 2009-12-16 2011-06-10 Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации Способ получения капсулированной формы противотуберкулезных препаратов рифамицинового ряда
RU2429841C1 (ru) * 2009-12-16 2011-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московская государственная академия тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ имени М.В. Ломоносова) Способ получения липосомальной формы изониазида

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010046526A1 (en) * 2000-04-19 2001-11-29 C-Quest Treatment of fungal infections
RU2391966C1 (ru) * 2009-02-13 2010-06-20 ООО "ЭкоБиоФарм" Наносистема на основе растительных фосфолипидов для включения биологически активных соединений и способ ее получения (варианты)
RU2411942C2 (ru) * 2009-05-05 2011-02-20 Общество с ограниченной ответственностью "ЭкоБиоФарм" Фармацевтическая композиция, включающая арбидол в составе фосфолипидных наночастиц
WO2011038068A1 (en) * 2009-09-23 2011-03-31 Formatech, Inc. Methods for the preparation of liposomes

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2223764C1 (ru) * 2002-07-16 2004-02-20 Закрытое акционерное общество "АИП-Наука" Способ получения липосомальной формы рифампицина
RU2315593C1 (ru) * 2006-08-02 2008-01-27 Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" Липосомальная композиция антиоксидантов для ингаляций при заболеваниях легких и верхних дыхательных путей
RU2420287C1 (ru) * 2009-12-16 2011-06-10 Российская Федерация, От Имени Которой Выступает Министерство Образования И Науки Российской Федерации Способ получения капсулированной формы противотуберкулезных препаратов рифамицинового ряда
RU2429841C1 (ru) * 2009-12-16 2011-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московская государственная академия тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова" (МИТХТ имени М.В. Ломоносова) Способ получения липосомальной формы изониазида

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2595881C2 (ru) * 2014-10-15 2016-08-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Ибмх-Экобиофарм" Применение нанофосфолипидной композиции рифампицина совместно с протионамидом или его нанофосфолипидной формой в лечении туберкулеза

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013085422A3 (ru) 2013-11-14
US20140341999A1 (en) 2014-11-20
WO2013085422A2 (ru) 2013-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1477166B1 (de) Verwendung von Riluzole kombiniert mit geeigneten Hilfs-und Zusatzstoffen zur Behandlung von Krankheiten, die durch eine Hyperproliferation von Keratinozyten gekennzeichnet sind, insbesondere Neurodermitis und Psoriasis
CN108136217B (zh) 用于治疗膀胱癌的制剂
JP2005504070A (ja) 化学塞栓用油性パクリタキセル組成物及び処方物並びにその製造方法
TW200936182A (en) Agent for enhancing anti-tumor effect comprising oxaliplatin liposome preparation, and anti-tumor agent comprising the liposome preparation
RU2472512C1 (ru) Противотуберкулезная композиция и способ ее получения
US20050038096A1 (en) Parenteral and oral formulations of benzimidazoles
US8664268B2 (en) Gallium compositions for the treatment of liver cancer and methods of use
JP6229865B2 (ja) エピルビシン複合化ブロック共重合体と、抗癌剤とを含むミセル、及び当該ミセルを含む癌又は耐性癌、転移癌の治療に適用可能な医薬組成物
WO2012104822A1 (en) Combinations comprising macitentan for the treatment of glioblastoma multiforme
JP2022508807A (ja) 腫瘍内注射製剤
EP3848021A1 (en) Nimodipine injection composition and preparation method therefor
EP3538074B1 (en) Methods of treating upper tract urothelial carcinomas
RU2327457C1 (ru) Лекарственное средство на основе рифабутина, препарат противомикробного действия, содержащий наночастицы, и способ его получения
WO2016014337A1 (en) Drug delivery nanoemulsion systems
EA021117B1 (ru) Способ получения водорастворимой фармацевтической композиции антибиотика из группы рифамицинов и фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза и заболеваний, связанных с helicobacter pylori
De Santana et al. Nanotechnology as an alternative to improve the treatment of cutaneous leishmaniasis: A systematic review of the literature
EP3137071B1 (en) Use of 1,3-propanedisulfonic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof for the treatment of sarcoidosis
RU2327459C1 (ru) Лекарственное средство противомикробного действия, способ получения лекарственного препарата направленного действия, содержащего наночастицы
RU2403041C2 (ru) Лекарственное средство пролонгированного действия с дозированным высвобождением в органы-мишени на основе d-циклосерина для лечения резистентных форм туберкулеза
RU2318513C1 (ru) Лекарственное средство на основе d-циклосерина, препарат пролонгированного действия, содержащий наночастицы, способ его получения
TWI787189B (zh) 用於治療膀胱癌之配方
RU2418585C1 (ru) Лекарственное средство пролонгированного действия для лечения резистентных форм туберкулеза на основе рифампицина
RU2595881C2 (ru) Применение нанофосфолипидной композиции рифампицина совместно с протионамидом или его нанофосфолипидной формой в лечении туберкулеза
JP2015209417A (ja) 経口疾患治療薬
WO2024035876A2 (en) Compositions and methods of treating cancer