WO2023249516A1 - Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение - Google Patents

Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
WO2023249516A1
WO2023249516A1 PCT/RU2023/050156 RU2023050156W WO2023249516A1 WO 2023249516 A1 WO2023249516 A1 WO 2023249516A1 RU 2023050156 W RU2023050156 W RU 2023050156W WO 2023249516 A1 WO2023249516 A1 WO 2023249516A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
ethyl
crystalline form
dione
methylimidazol
virus
Prior art date
Application number
PCT/RU2023/050156
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2022117136A external-priority patent/RU2809992C1/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект", Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Publication of WO2023249516A1 publication Critical patent/WO2023249516A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine, pharmacology and the pharmaceutical chemical industry, namely to a new crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione and pharmaceutical compositions and dosage forms containing it, which can be used for the treatment and/or prevention of viral respiratory diseases.
  • ARVI acute respiratory viral infections
  • the cause of ARVI can be more than 200 different viruses, representatives of 4 families of RNA-containing viruses (orthomyxoviruses, paramyxoviruses, coronaviruses and picornaviruses) and 2 families of DNA-containing viruses (adenoviruses and herpesviruses).
  • ARVI also includes the influenza virus.
  • the high-risk group includes children whose respiratory tract diseases account for up to 90% of all infectious pathologies and 65% of all registered diseases (O.V.
  • ARVIs are characterized by symptoms of general intoxication (headache, weakness, muscle pain, loss of appetite), fever, catarrhal symptoms (nasal congestion, runny nose, cough, sore throat).
  • the localization of the lesion largely depends on the type of pathogen.
  • rhinovirus diseases are characterized by a predominance of rhinitis, adenoviral infections - nasopharyngitis, parainfluenza is characterized by pharyngitis, and influenza - tracheitis, respiratory syncytial virus affects the bronchi.
  • Other symptoms are also possible, for example, adenoviruses can cause conjunctivitis and keratitis.
  • ARVI symptoms persist for 3-7 days (cough may persist for a longer time), the possible duration of influenza is 1-2 weeks.
  • Complications include laryngitis, tonsillitis, pharyngitis and tracheitis bacterial nature, various forms of sinusitis (sinusitis, ethmoiditis, frontal sinusitis), as well as otitis media, eustachitis, and the possible development of bronchitis and pneumonia.
  • the main causes of complications are violations of the immune defense, leading to long-term immunodeficiencies, combined with a sharp decrease in the body's antibacterial resistance.
  • With correctly chosen treatment tactics for ARVI the risk of developing complications is noticeably reduced (Yu.Z. GENDON, Etiology of acute respiratory diseases, VACCINATION, 2001, T.5, 17, p.4-5).
  • SARS-CoV-2 primarily affects the respiratory system
  • complications in other organ systems cardiovascular, neurological, hepatic and renal
  • hyperactivation of the immune system during COVID-19 leads to a sharp increase in levels of pro-inflammatory cytokines and chemokines - a cytokine storm, which is characterized by systemic inflammation, hyperferritinemia, acute respiratory distress syndrome, systemic inflammatory response syndrome, hemodynamic compromise, thrombosis, disseminated intravascular coagulation, lung injury and other organs, multiple organ failure with an unfavorable prognosis (A.Yu.
  • the objectives of the present invention are to develop an industrially available, shelf-stable dosage form of 1-[2-(1-methylimidazole-4- yl )ethyl] per hydroazine-2, 6-dione for the treatment and prevention of respiratory diseases, as well as expanding the arsenal of drugs that have antiviral effects and are suitable for creating strategic government reserves in case of epidemics or pandemics.
  • a technical problem that has not been solved by the antiviral agents considered is the insufficient stability, therapeutic efficacy, and pharmacokinetic parameters of dosage forms of 1 -[2-( 1 -methylimidazol-4-yl)ethyl] per hydroaz in-2, 6-dione.
  • the objective of the present invention is to develop storage-stable, non-hygroscopic forms of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione, which have an optimal set of physicochemical and pharmacokinetic parameters.
  • the author of the invention unexpectedly discovered that a new crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione, previously unknown from the prior art, has reduced hygroscopicity and increased storage stability.
  • the pharmaceutical composition containing the specified new crystalline form has improved compressibility with good flow properties without noticeable electrostatic phenomena, while maintaining its therapeutic effectiveness.
  • the new crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione also has improved bioavailability, which, in particular, is reflected in the rapid development of the therapeutic effect.
  • composition and dosage form containing 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione in the form of a new crystalline form;
  • the technical results to be achieved by the present invention relate both to the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione of the present invention, and to pharmaceutical compositions containing it and medicine.
  • Stability refers to the ability of the form of a substance, pharmaceutical composition and drug to maintain chemical, physical, microbiological and biopharmaceutical properties within certain limits over a selected period.
  • Hygroscopicity refers to the ability of a substance to absorb water vapor (moisture) from the air.
  • the degree and intensity of absorption of water vapor depend on the chemical composition of the substance, the form of the substance and the content of water vapor in the air.
  • Compressibility refers to the ability of powder particles to cohere under pressure to form a stable solid dosage form.
  • the flowability of a dosage form characterizes the ability of a powder to uniformly fill a given form.
  • Therapeutic efficacy refers to the ability of a drug to provide a pharmacological effect. Therapeutic efficacy any particular drug can be determined by assessing the response of the patient or animal after administration of the drug; in this case, a drug with high therapeutic efficacy will provide greater relief of symptoms and/or their disappearance than a drug with low therapeutic efficacy.
  • Different crystalline and amorphous forms of a particular active substance may have different properties, such as dissolution profile, melting point, stability, hygroscopicity, particle shape, density, bioavailability, electrification, compressibility, flowability, etc. These properties must be taken into account in the manufacture of medicines.
  • strong electrification and low compressibility do not allow obtaining a dosage form such as a tablet.
  • Drug compounds must be able to dissolve well and be stored for long periods of time without exhibiting significant changes in physicochemical properties, for example, not becoming waterlogged, which can lead to both a change in the chemical composition of the drug and to loosening and disintegration of the dosage form, for example , pills.
  • the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by the positions of the peaks (maxima) in the X-ray powder diffraction pattern, obtained using Cu(K0) radiation, 2D, deg: 16.4+0.2 and 23.8+0.2.
  • the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by the positions of peaks in an X-ray powder diffraction pattern obtained using Cu(CP) radiation , 2D, deg: 11.5+0.2, 16.4+0.2, 21.0+0.2, 23.8+0.2 and 27.2+0.2.
  • the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2,6-dione according to the present invention can be characterized by the x-ray diffraction pattern shown in FIG.
  • the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione according to the present invention can be characterized by lattice syngony and crystal unit cell parameters.
  • a crystal cell is a parallelepiped built on the nodes of a crystal lattice, parallel transfers (translations) of which in three dimensions make it possible to construct the entire crystal lattice.
  • the parameters of the crystal lattice are the values of the edges a, b and c) and the values of the angles between them (a, and y).
  • the lattice system of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazine-2,6-dione according to the present invention is monoclinic system.
  • the parameters of the crystal lattice of the monoclinic system are the size of the edges and the value of the indirect angle.
  • the edge values are 9.64+0.50 A, 13.82+0.50 A and 9.11+0.50 A; and the angle is (degrees): 105.85°+5.00°. It should be taken into account that the observed parameters of a crystal cell may depend on the measurement temperature.
  • the fin values are (A, angstroms) 9.6419(14) A, 13.823(2) A and 9.1120(11) A, and the angle value is (deg) 105.850(11)° at room temperature (20 to 30° C, preferably 25°C).
  • the fin values are (A, angstroms): 9.4322(2) A, 13.7418(3) A and 8.9573(2) A, and the angle value is (deg) 104.1740(10)° at a temperature of 100 K.
  • crystal cell and crystal lattice of the solid form can be characterized by the data in FIGS. 2-4.
  • the term "crystalline form" in the context of the present invention refers to a substance in solid form in which the molecules occupy an ordered position in space and form a crystal lattice.
  • the ordered position of molecules in a crystal lattice is called long-range order.
  • the structure of a certain chemical composition as a result of any physical and chemical influence can greatly change its properties. For the most part, this is caused by a change in the crystal structure or distortion of this structure under the influence of external forces or internal stresses.
  • Some pharmaceutically active substances can form more than one type of crystal structure.
  • Crystal forms that differ in crystal structure and properties are called polymorphs.
  • the pharmaceutical substance may also exist in an amorphous phase.
  • the amorphous state of a substance differs from the crystalline state by the lack of order in the mutual arrangement of atoms or molecules in the substance (long-range order in the relative arrangement of molecules), intermolecular distance and higher internal energy.
  • Powder X-ray diffraction is usually used to study crystalline forms.
  • the powder X-ray diffractometry method makes it possible to identify even small changes in the state of the atomic lattice of a crystal that are not detected by other methods.
  • X-ray diffraction of polycrystalline samples makes it possible to determine the state of a solid (crystalline, its various forms, amorphous, or combinations thereof).
  • the importance of structural studies is very great. Determining the relationship between the atomic structure and the properties of a substance allows us to establish rational control over technological processes, reveal the reasons for changes in these properties under the influence of one or another factor, and makes it possible to more consciously manage the technological process of creating pharmaceutical substances and change it in the right direction.
  • the powder X-ray diffraction method is based on the acquisition and subsequent analysis of the diffraction pattern resulting from the diffraction of X-rays on a powder or polycrystalline sample of the material under study.
  • a crystal can be represented as a series of planes onto which an X-ray beam is directed at an angle of 9. Diffracted rays recorded using a detector or photographic film.
  • the quaternary salt of 5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-5-oxoimidazo[1,5-c]pyrimidine can be used as a starting material to obtain the crystalline form.
  • the method for obtaining the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione includes the following steps.
  • the reaction is carried out by heating to 100-115°C.
  • the solution is alkalinized to the basic reaction of the medium, after which methylhistamine is extracted from the aqueous phase with //-propanol, isopropanol or butanol.
  • the condensation reaction of methylhistamine and glutaric anhydride is carried out at room temperature or with cooling. Cyclization is carried out in acetic acid in the presence of acetic anhydride when heated for 2-3 hours. After this, the solvents are distilled off, the residue is dissolved in a minimal amount of isopropanol.
  • Triethylamine is added to the solution obtained in step 2 at -10--15°C until the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] perhydrazin-2, 6-dione precipitates. The precipitate is filtered off and dried.
  • Step 4 Repeated recrystallization of the resulting product from ethyl acetate to further purify the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione.
  • compositions having antiviral activity containing a crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione of the present invention and at least at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • This pharmaceutical composition can be used for the treatment and/or prevention of viral diseases of the respiratory tract.
  • pharmaceutical composition is meant a composition (mixture, composition, etc.) suitable for use in humans or animals, including an active pharmaceutical substance.
  • the active pharmaceutical substance preferably contains or is an active substance.
  • the pharmaceutical composition of the present invention will also include compositions containing one or more other active pharmaceutical ingredients.
  • the pharmaceutical composition is in solid form.
  • solid dosage forms are powders, granules, briquettes, capsules, tablets, dragees, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be in any other form that ensures the preservation of the positive properties of the active pharmaceutical substance.
  • the solid form is a powder, granule, capsule or tablet.
  • Powder is a solid, undosed dosage form, consisting of solid individual dry particles of varying dispersion, which has the property of flowability.
  • a capsule is a solid dosage or non-dosage dosage form, including a hard (usually gelatinous) shell, inside which is an encapsulate containing one or more active substances with or without the addition of excipients.
  • a granule is a solid dosage form in the form of grains (aggregates of powder particles) of round, cylindrical or irregular shape, containing one or more active ingredients with the addition of excipients.
  • a tablet is a solid dosage form, most often obtained by compressing powders or granules containing one or more active ingredients with or without the addition of excipients.
  • the quantitative content of the 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2,6-dione crystalline form of the present invention or a mixture of crystalline forms of the present invention in the pharmaceutical composition is selected from the range of 0.01 up to 99.99 wt.%, preferably from 1.00 to 80.00 wt.%, more preferably from 10.00 to 60.00 wt.%, for example, 5.00 wt.%, 10.00 wt.%, 15.00 wt.%, 20.00 wt.%, 25.00 wt.%, 30.00 wt.%, 35.00 wt.%, 40.00 wt.%, 45.00 wt.%, 50.00 wt.%, 55.00 wt.%, 60.00 wt.%, from 10.00 wt.% to 20.00 wt.% ; from 10.00 wt.% to 30.00 wt.%; from 10.00 wt.% to 40.00
  • the pharmaceutical composition includes a crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazine-2,6-dione of the present invention in an effective amount or a therapeutically effective amount.
  • an effective amount in the context of the present invention refers to an amount of a pharmaceutical composition or drug that, when administered to a subject, is sufficient to effect such treatment on the disease, disorder or symptom.
  • the “effective amount” may vary, for example, depending on the form in which the substance is present, the nature of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the severity of the disease, disorder and/or symptoms of the disease or disorder, the age of the subject, to be treated, and/or on the weight of the subject to be treated. The appropriate amount in any particular case will be apparent to one skilled in the art or can be determined by standard experimentation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes at least one pharmaceutically acceptable excipient, which is a carrier of active substances, providing the required volume/weight and the necessary characteristics of the drug in a particular dosage form.
  • the pharmaceutical composition includes a pharmaceutically acceptable excipient that is selected from the group consisting of a filler, a binder, a lubricant, a disintegrant, a glidant, a preservative, a flavoring agent and a coloring agent.
  • excipient or "diluent” means excipients used to give solid dosage forms a given volume or weight.
  • Starch glucose, sucrose, lactose (for example, anhydrous or monohydrate), basic magnesium carbonate, magnesium oxide, sodium chloride, sodium bicarbonate, white clay (kaolin), gelatin, microcrystalline cellulose (MCC), methylcellulose ( MC), sodium salt of carboxymethylcellulose (Na CMC), calcium carbonate, disubstituted calcium phosphate, glycine (aminoacetic acid), dextrin, amylopectin, ultraamylpectin, sorbitol, mannitol, pectin, etc.
  • the group is not limited to this list.
  • binder means substances included in the tablet mass to give it the necessary viscosity.
  • Water, ethyl alcohol, starch paste, sugar syrup, solutions of carboxymethylcellulose (CMC), hydroxyethylcellulose (OEC), hydroxypropylmethylcellulose (OPMC) are used as binders; polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), alginic acid, sodium alginate, gelatin, etc. The group is not limited to this list.
  • the term "glidant” refers to auxiliary substances used in the tablet manufacturing process at the compression stage to improve the flow of granules or powder by reducing friction between particles.
  • the sliding substance can be represented by one or more of starch, talc, polyethylene oxide-4000, stearic acid, calcium and magnesium stearate, etc. The group is not limited to this list.
  • lubricant or “lubricant” means auxiliary substances that help reduce the friction force between the surface of the tablet and the walls of the punch cuvette in which the tablet is formed, used in the technological process of producing tablets at the pressing stage.
  • the lubricant can be represented by one or more of magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol (with a molecular weight greater than 3350), sodium lauryl sulfate, talc, mineral oil, leucine and poloxamer, etc. The group is not limited to this list.
  • the term "disintegrant” means substances used to improve disintegration or dissolution, providing mechanical destruction of tablets in a liquid medium, which is necessary for the rapid release of the active substance.
  • the leavening agent may be one or more of microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate (sodium carboxymethyl starch), starch, pectin, gelatin, amylopectin, ultraamylopectin, agar-agar, alginic acid, potassium and sodium alginate, tween 80, etc. The group is not limited to this list.
  • flavoring agents are used to improve taste (sweetener) and smell (flavor). These include, for example, sugar, cocoa, vanillin.
  • Dyes pigments are used to improve the appearance of pharmaceutical compositions and dosage forms. Examples of dyes are titanium dioxide, indigo carmine.
  • the amount, composition and form of the pharmaceutically acceptable excipient can be selected by one skilled in the art as long as the crystalline forms of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazine-2,6-dione are retained completely or partially.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains: 20-60 wt.% crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] perhydrazin-2, 6-dione, disintegrant, lubricant and excipient.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains:
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains:
  • Crystalline form 33.33 wt.%
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains:
  • Crystalline form 33.33 wt.%
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains:
  • the Opadry II film casing has the following composition:
  • Routes of administration of the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, oral, inhalation, topical, transdermal, sublingual and rectal routes.
  • the pharmaceutical composition is administered orally or sublingually.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared using known conventional methods in the pharmaceutical field.
  • the present technical problem is solved, and the specified technical results are also achieved thanks to a drug for the treatment and/or prevention of viral diseases of the respiratory tract containing the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6- dione of the present invention or a pharmaceutical composition of the present invention.
  • medicinal product we mean a pharmaceutical composition in the form of a dosage form suitable for use in humans or animals.
  • the active substance of the medicinal product of the present invention is the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] perhydrazin-2, 6-dione.
  • the present invention relates to a drug in solid dosage form.
  • the dosage forms of the present invention include, but are not limited to: tablets, in particular buccal tablets, effervescent tablets, film-coated tablets, sustained release tablets, regular tablets, controlled release tablets, orally dispersible tablets, lyophilized instant tablets and so on.; capsules such as hard capsules, soft capsules, gelatin capsules and the like; injection powders such as lyophilized injection powders, regular injection powders and the like; solutions, aerosols, sprays, transdermal medicinal products such as patches, granules, suppositories and other dosage forms.
  • the drug of the present invention can be in any form that ensures the preservation of the positive properties of the active substance.
  • the solid form is a powder, granule, capsule or tablet.
  • a pharmaceutical composition comprising a crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione of the present invention can also act as a medicinal product of the present invention.
  • the medicinal product also includes at least one pharmaceutically acceptable excipient, but its presence is not required.
  • the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazine-2,6-dione of the present invention is contained in a pharmaceutical composition or drug and can be used in a certain dosage.
  • the dosage according to the present invention may range from 1 mg to 1000 mg per day, preferably from 50 mg to 400 mg per day, even more preferably from 100 to 200 mg per day.
  • the specified dosage can be administered either as a single dose or divided into several doses during the day, for example, 2, 3 or 4 times a day, preferably 2 times a day, for example, 100 mg 2 times a day.
  • the number of days of administration depends on the course of the disease and ranges from 3 to 28 days, preferably from 7 to 21 days, for example, for the treatment of ARVI, preferably 100 mg 2 times a day for 3 or 5 days.
  • the active substance is present in an amount corresponding to the recommended dosage.
  • the dosage may be adjusted depending on the patient's age, for example, children may be prescribed half or a quarter of the adult dose.
  • dosage characterizes the content of one or more active substances in quantitative terms per unit dose, or unit volume, or unit mass in accordance with the dosage form, or for some types of dosage forms, the amount of active substance released from the dosage form per unit time.
  • the quantitative content of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione of the present invention or a mixture of crystalline forms of the present invention in the medicinal product is selected from the range of 0.01 to 99.99 wt.%, preferably from 1.00 to 80.00 wt.%, more preferably from 10.00 to 60.00 wt.%, for example 5.00 wt.%, 10.00 wt.%, 15.00 wt.%, 20.00 wt.%, 25.00 wt.%, 30.00 wt.%, 35.00 wt.%, 40.00 wt.%, 45.00 wt.%, 50.00 wt.%, 55.00 wt.%, 60.00 wt.%, from 10.00 wt.% to 20.00 wt.%; from 10.00 wt.% to 30.00 wt.%; from 10.00 wt.% to 40.00 wt.
  • the medicinal product according to the present invention contains: 20-60 wt.% of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] perhydrazin-2, 6-dione, a disintegrant, a lubricant and a filler.
  • the medicinal product according to the present invention contains:
  • the medicament according to the present invention is a tablet and contains:
  • Crystalline form 33.33 wt.%
  • the medicinal product according to the present invention is a tablet and contains:
  • Crystalline form 33.33 wt.%
  • the medicinal product according to the present invention contains: Crystal form May 32.1. %
  • the drugs of the present invention can be administered (but not limited to) orally, parenterally, inhalation, subcutaneously, intraperitoneally, topically, rectally.
  • the therapeutic dosage of the drug in patients can be adjusted depending on the therapeutic effectiveness and bioavailability of the active ingredients in the body, the rate of their metabolism and excretion from the body, as well as depending on the age, gender and stage of the patient’s disease.
  • the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2,6-dione, the pharmaceutical composition and drug of the present invention have antiviral activity and can be used for the treatment of viral diseases or, preferably, viral respiratory tract diseases.
  • the viral respiratory disease refers to ARVI.
  • the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2,6-dione, the pharmaceutical composition and the drug of the present invention can effectively prevent the occurrence of an acute condition of the production of large the amount of inflammatory mediators - cytokines and chemokines (cytokine storm).
  • This condition is characterized by pathological systemic inflammation of body tissues, which without timely treatment can lead to a variety of complications and even death.
  • the production of the pro-inflammatory and chemokines IPIO, CXCL9 and CXCL11 is reduced as part of anti-cytokine therapy, which provides a marked reduction in the production of inflammatory cytokines in a patient with an acute respiratory viral infection.
  • Anticytokine therapy may be part of combination therapy.
  • Respiratory tract disease can be characterized by viral infections of different nature, pathogenesis, duration of course, complications, main and accompanying symptoms and manifestations.
  • the respiratory tract disease is caused by a virus selected from the group consisting of influenza A virus, influenza B virus, influenza C virus, influenza D virus, rhinovirus, respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, metapneumovirus, adenovirus, bocavirus, ECHO group viruses, rotavirus, Coxsackie viruses.
  • the respiratory tract disease is caused by a coronavirus.
  • the respiratory tract disease is COVID-19 caused by SARS-CoV-2.
  • the respiratory tract disease occurs in a mild form, a moderate form, a severe form, or an extremely severe (critical) form.
  • Respiratory tract disease can be either acute or chronic.
  • the respiratory tract disease occurs with manifestations of pneumonia and/or acute respiratory distress syndrome, including severe acute respiratory distress syndrome.
  • these symptoms affect the cardiovascular, respiratory, urinary, integumentary, endocrine, nervous, reproductive systems of the body, organs of the gastrointestinal tract and pancreatohepatobiliary system and/or the hemostatic system.
  • the symptoms relate to respiratory symptoms, including shortness of breath, cough, cardiovascular symptoms, including chest tightness, chest pain, palpitation, generalized symptoms, including fatigue, symptoms of asthenic syndrome, fever, pain, neurological symptoms including cognitive impairment including brain fog, loss of concentration or memory problems, headache, sleep disturbances, symptoms of peripheral neuropathy including tingling and numbness, dizziness, delirium, gastrointestinal symptoms including abdominal pain, nausea, diarrhea, anorexia and loss of appetite, musculoskeletal symptoms including joint pain, muscle pain, psychological/psychiatric symptoms including anxiety and depression symptoms, anxiety symptoms, ENT symptoms including tinnitus, ear pain, sore throat, dizziness , loss of taste and/or smell, dermatological symptoms, including skin rash, kidney problems, exacerbation of chronic diseases, symptoms of viral infections, including acute respiratory viral infections, including influenza, changes in psychological status, psychosomatic disorders, hematological disorders, hormonal imbalance, neurological disorders , a sharp decrease in sustained physical activity, including the inability to
  • these symptoms of viral infections including acute respiratory viral infections, including influenza, are fever, chills, weakness, cough, runny nose, sneezing, sore throat and nasal congestion, myalgia.
  • these changes in psychological status are increased excitability, depression, anxiety, sleep disturbance, insomnia, lack of sleep, isolation, depressed mood, apathy, and loss of interest in the environment.
  • these psychosomatic disorders are respiratory neurosis, thermoneurosis, and panic attacks.
  • these respiratory system disorders are shortness of breath, difficulty breathing, hypoxia, including hypoxemia.
  • said hematological disorders are bleeding disorders.
  • these chronic diseases are selected from the group consisting of diseases of the heart, respiratory system, digestive system, kidneys, liver, endocrine system, including diabetes mellitus.
  • these neurological disorders are headache, dizziness, memory problems, and asthenic syndrome.
  • Figure 1 Experimental X-ray diffraction pattern of a sample of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione;
  • Fig.3 Structure of the unit cell of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione of the present invention
  • Figure 4 Packing of molecules in the crystal lattice of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione of the present invention
  • Figure 5 Experimental X-ray diffraction pattern of a sample of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione after an experiment by accelerated aging of the sample;
  • Fig.b Effect of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione on the production of CXCLIO(IP-IO) in mice induced by the administration of IFN-y;
  • Figure 7 Effect of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione on the production of CXCL9 in mice induced by the administration of IFN-y;
  • Figure 8 Effect of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione on the production of CXCL11 in mice induced by the administration of IFN-y.
  • FIG. 9 Effect of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazine-2, 6-dione on the levels of CXCL10 and cells in the BAL fluid of mice after intranasal administration of HC1.
  • Mice were injected with the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazine-2,6-dione at doses of 0.3, 3, and 15 mg/kg and HC1 was administered 30 min later. 3 hours after administration, HC1 was measured in bronchoalveolar lavage (BAL)
  • B number of leukocytes
  • C neutrophils
  • Step 1 10 g of 5,6,7,8-tetrahydro-2-methyl-5-oxoimidazo[1,5-c]pyrimidine methanesulfonic acid quaternary salt (CyHyP3O* CH3SO3') was dissolved in 20 ml of concentrated sulfuric acid. The resulting mixture was heated at a temperature of 100-5°C for 3 hours. After this, the reaction mixture was cooled and carefully poured into water (50 ml). The mixture was alkalinized by adding 50 wt.% sodium hydroxide solution to a pH value of 13.0-13.5. Methylhistamine was extracted from the resulting solution with butanol (3 times 50 ml).
  • Stage 2 To a solution of 4.4 g of methylhistamine in 15 ml of isopropanol was added a solution of 4.0 g of glutaric anhydride in 15 ml of isopropanol. The mixture was stirred at room temperature until the reaction was complete (TLC control). The precipitate that formed was filtered off and dissolved in a mixture of 15 ml of acetic anhydride and 20 ml of acetic acid. The mixture was boiled reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled, the solvents were distilled off, and the residue was dissolved in 5 ml of isopropanol.
  • Stage 3 Triethylamine was added to the solution obtained in stage 2, cooled to -10- -15°C. Crystallization is carried out by stirring at this temperature for 4 hours. The product was filtered and introduced into the next purification step.
  • Figure 1 shows an X-ray diffraction pattern of the resulting crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2,6-dione.
  • Table 1 presents the positions of the angles 9 and the relative intensities of the main maxima of the x-ray diffraction pattern.
  • X-ray diffraction studies of the compound were carried out on a Bruker APEX II diffractometer (MoKa radiation, graphite monochromator, w-scanning).
  • the structures were deciphered by the direct method and refined by least squares methods in the anisotropic full-matrix approximation according to P 2 w and are presented in Fig. 2.
  • the measurements were carried out at room temperature (296.15K) and at a temperature of 100K.
  • Shelf life (C) at storage temperature (/xp) is related to the experimental shelf life (Se) at elevated experimental storage temperature (/ e ) by the Van't Hoff equation: t3 - t xp
  • the storage conditions chosen for the accelerated aging experiment were 60 days at 65°C.
  • a sample of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione obtained in example 1 was left in a climate chamber for 60 days at a temperature of 65°C.
  • an X-ray diffraction pattern of the resulting sample was recorded.
  • the measurement results are presented in Fig. 5. There were no additional reflections in the resulting picture, which indicates the purity of the form and the preservation of the crystal structure.
  • the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2,6-dione remains stable under the selected storage conditions.
  • Example 3 Solubility Study
  • Example 2 The crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2,6-dione obtained in Example 1 was placed in a climate chamber at 80% relative humidity and a temperature of 25°C for 24 hours. Next, a sample of the substance was placed in a bottle brought to a constant weight. Drying was carried out in a desiccator over phosphorus oxide (V) for 12 hours. After this, the bottle was removed from the desiccator, covered with a lid and weighed.
  • V phosphorus oxide
  • Weight loss upon drying was calculated using the formula: mi is the mass of the bottle with a lid, m2 is the mass of the substance together with the bottle before drying; ts is the mass of the substance with the bottle after drying.
  • Example 1 The crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2,6-dione obtained in Example 1 was used for the preparation of pharmaceutical compositions according to the compositions disclosed in Table 4. For each composition, crystalline form 1 -[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione (indicated in the table as “active substance”) was mixed with the excipients indicated in Table 4, and the final mixture was thoroughly mixed.
  • Composition 3 obtained in example 5 was tableted on a tablet machine consisting of a steel matrix with holes of the appropriate diameter and two chrome-plated rods located one above the other - upper and lower punches.
  • the lower punch fixes the space in the matrix into which the pharmaceutical composition is poured.
  • the upper punch compresses the composition.
  • the upper and lower punches are then removed sequentially from the die, ejecting the tablet.
  • a drug containing the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl] per-hydrazin-2, 6-dione was obtained in the form of a tablet of the following composition:
  • CXCR3 receptor ligands Complications from acute respiratory viral infections are usually triggered by excessive production of interferon-inducible chemokines such as CXCR3 receptor ligands.
  • IFN- ⁇ -inducible chemokines such as CXCL9, CXCL10 (IP-10), or CXCL11, which belong to the CXCR3 receptor ligands, are useful biomarkers of disease severity caused by various respiratory viruses.
  • Excess production of CXCR3 ligands can cause uncontrolled inflammation and lung damage due to the accumulation of cytotoxic leukocytes. Therefore, cytokines are currently not only a marker of acute respiratory diseases, but also a therapeutic target in severe clinical cases (A.
  • mice Male C57BL6 mice.
  • the animals were anesthetized and then injected into one nostril with IFN-g (Revombinant Mouse IFN-) at a dose of 100 ng/mouse.
  • IFN-g Revombinant Mouse IFN-
  • the animals were injected with the crystalline form of 1-[2-(1- methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione (hereinafter referred to as APS, active pharmaceutical substance) in doses of 0.3, 3, 15 and 30 mg/kg or sterile saline solution (control) intragastrically using a probe.
  • APS active pharmaceutical substance
  • the level of cytokines and chemokines IP10, CXCL9 and CXCL11 was assessed according to enzyme immunoassay of bronchoalveolar lavage (BAL) of an animal after euthanasia 1, 2 and 4 hours after the start of the experiment using the MOUSE ELISA KIT test system for the corresponding chemokine/cytokine. There were 10 animals for each group and each dose of the study drug. The measurement results are presented in Fig. 6, Fig. 7 and Fig. 8, respectively.
  • Descriptive statistics were applied to all data: the arithmetic mean and error of the mean were calculated. Using the Shapiro-Wilk test, the normality of the distribution of the values obtained during the experiment was verified. In case of non-normal distribution, 1-way ANOVA (with Dunn's post-analysis) was used to assess between-group differences. In the case of normal distribution, 1-way ANOVA (with Tukey's post-analysis) was used to compare multiple groups. Statistical analysis was carried out using the GraphPad Prism program. Differences were considered statistically significant at p ⁇ 0.05.
  • CXCL10-CXCR3 enhances the development of neutrophil-mediated fulminant lung injury of viral and nonviral origin, AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE, 2013, V.187, NI, pp.65-77 It was shown that with intratracheal instillation of HC1 (hydrochloric acid) in the lungs of animals, after 3 hours, infiltration of inflammatory cells and increased activation of genes encoding the chemokine CXCL10 are observed.
  • HC1 hydrochloric acid
  • mice were administered APS orally once in doses of 0.3, 3, or 15 mg/kg or the reference drug dexamethasone (1 mg/kg), followed by injection of HC1 solution into the lungs 30 min later. 3 hours after HC1 administration, the level of CXCL10 in bronchoalveolar lavage (BAL) was assessed and the number of leukocytes, neutrophils and macrophages was measured. The measurement results are presented in Fig.9.
  • HC1 HC1 to the lungs of mice caused a significant influx of inflammatory cells into the BAL fluid.
  • the level of leukocytes in the BAL in the control group significantly increased to 6.29+0.13x10 5 /lung compared to the group of intact animals (3.94+0.13x10 5 /lung) (Fig. 9B).
  • the level of neutrophils in the control group increased to 1.00+0.05x10 5 /lung compared to intact animals (0.06+0.01x10 5 /lung) (Fig. 9C).
  • the level of macrophages in the control group 5.29+0.12x10 5 /lung was significantly higher compared to that in intact animals 3.87+0.12x10 5 /lung (Fig. 9P).
  • the effect of APS was directly dose-dependent.
  • the detected effect of APS was comparable to the reference drug dexamethasone with a similar administration regimen, which statistically significantly reduced the level of leukocytes by 1.7 times, neutrophils by 2 times, and macrophages by 1.6 times. It should be noted that the levels of lymphocytes and eosinophils in this animal model did not increase after HC1 administration.
  • Example 9 Study of antiviral activity
  • HMPV human metapneumovirus virus
  • the HMPV virus was cultivated on the HMPV-permissive human epithelial cell line Chang Conjunctiva, obtained from the State Collection of Cell Cultures of the Tissue Culture Laboratory of the Federal State Budgetary Institution "FNITsEM named after N.F. Gamaleya" of the Ministry of Health of the Russian Federation.
  • FNITsEM named after N.F. Gamaleya
  • M.P. Chumakov RAMS with the addition of 10% ETS, L-glutamine and antibiotics - 150 units/ml penicillin and 150 units/ml streptomycin.
  • mice To study the influence of the dynamics of mouse death, 5 groups of balb/c mice were formed, 10 individuals in each group. Mice in the study groups were infected with metapneumovirus at a dose of 10 LD50 intranasally under light ether anesthesia in a volume of 0.05 ml/mouse. After 24 hours, the animals were administered intragastrically using a probe the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione (hereinafter referred to as APS, active pharmaceutical substance) in doses of 15 and 30 mg/ kg.
  • the reference drug was ribavirin, which was administered at a dose of 40 mg/kg in a similar regimen.
  • the control group received the solvent.
  • mice (10 males, weight 200-220 g) were administered intragastrically using a probe with the maximum dose possible for intragastric administration of the crystalline form of 1-[2-(1-methylimidazol-4-yl)ethyl]perhydroazin-2, 6-dione - 5000 mg/kg. After this manipulation, the death of the animals did not occur. The next day and subsequent days, no deviations in the behavior of the animals were observed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к областям медицины, фармакологии и химико- фармацевтической промышленности, а именно к новой кристаллической форме 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона, содержащим ее фармацевтической композиции и лекарственной форме, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей.

Description

НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-[2-(1-МЕТИЛИМИДАЗОЛ-4- ИЛ)ЭТИЛ]ПЕРГИДРО АЗИН-2, 6- ДИОНА И ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Область техники
Изобретение относится к области медицины, фармакологии и химикофармацевтической промышленности, а именно к новой кристаллической форме 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона и содержащим ее фармацевтической композиции и лекарственной форме, которые могут использоваться для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей.
Уровень техники
Инфекционные заболевания занимают третье место среди причин смертности людей по всему миру, среди которых большая часть приходится на вирусные заболевания. Многие вирусы поражают дыхательные пути, носовые ходы, горло, бронхи, легкие, и входят в группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Причиной ОРВИ могут быть более 200 различных вирусов, представителей 4 семейств РНК-содержащих вирусов (ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы и пикорнавирусы) и 2 семейств ДНК- сод ержащих вирусов (аденовирусы и герпесвирусы). К ОРВИ относится также и вирус гриппа. К группе высокого риска относятся дети, у которых заболевания респираторного тракта составляют до 90% всей инфекционной патологии и 65% от всех регистрируемых заболеваний (О.В.РУБЛЕВА, К вопросу о терапии и профилактике вирусных инфекций, РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ, 2012, Т.20, 11, с.571-574; Е.П.СЕЛЬКОВА, Профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций. Применение амиксина», Пособие для врачей, М., 2004).
Для всех ОРВИ характерны симптомы общей интоксикации (головная боль, слабость, мышечные боли, потеря аппетита), повышенная температура, катаральные явления (заложенность носа, насморк, кашель, боль в горле). Локализация очага поражения во многом зависит от вида возбудителя. Так, риновирусные заболевания характеризуются преобладанием ринита, аденовирусные инфекции - ринофарингита, для парагриппа характерен фарингит, а для гриппа - трахеит, респираторно-синцитиальный вирус поражает бронхи. Возможны и другие симптомы, например, аденовирусы могут вызывать конъюнктивиты и кератиты. Обычно симптомы ОРВИ сохраняются в течение 3-7 дней (кашель может наблюдаться более длительное время), возможная длительность гриппа 1-2 недели. Среди осложнений выделяют ларингит, тонзиллит, фарингит и трахеит бактериальной природы, различные формы синуситов (гайморит, этмоидит, фронтит), а также отит, евстахиит, возможно развитие бронхита и пневмонии. Основные причины осложнений - нарушения иммунной защиты, приводящие к длительно протекающим иммунодефицитам, сочетающимся с резким снижением антибактериальной резистентности организма. При правильно выбранной тактике лечения ОРВИ риск развития осложнений заметно снижается (Ю.З.ГЕНДОН, Этиология острых респираторных заболеваний, ВАКЦИНАЦИЯ, 2001, Т.5, 17, с.4-5).
Самым эффективным способом контроля за сезонной заболеваемостью гриппом в настоящее время является вакцинация. Известны вакцины против гриппа, которые в зависимости от технологии изготовления делятся на два класса: живые и инактивированные. Главный недостаток вакцинации состоит в том, что ее действие ограничено только вирусами гриппа, защита против других возбудителей ОРВИ отсутствует. Перспективным направлением профилактики является использование средств для активизации неспецифической резистентности организма (А.А.ЗАЙЦЕВ, Направления фармакотерапии и профилактики острых респираторных вирусных инфекций, РУССКИЙ М F. Д И I (ИН СКИП ЖУРНАЛ, 2009, Т.17, 23, 1525-1529). Профилактическая эффективность противовирусных средств в период вспышки заболевания является высокой и достигает 70- 80%. При этом, профилактику противовирусными средствами можно проводить как для иммунизированных лиц, так и для лиц, не прошедших вакцинацию.
Учитывая, что невозможно предсказать антигенную структуру будущего эпидемического (пандемического) вируса, заблаговременное конструирование эффективных вакцин затруднительно, поэтому важно иметь в арсенале лекарственные средства для профилактики и лечения заболеваний, вызываемых высокопатогенными штаммами вирусов. При этом, как показала ситуация с пандемией COVID-19 во всем мире (Y.WANG et al., Unique epidemiological and clinical features of the emerging 2019 novel coronavirus pneumonia (COVID-19) implicate special control measures, JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY, 2020, V.92, N.6, pp.568-576), для своевременного обеспечения граждан противовирусными лекарственными средствами в условиях пандемии целесообразно создание государственных резервов таких средств. Стратегические государственные резервы на случай пандемий подлежат долгосрочному хранению и обновлению по истечении срока годности зарезервированных лекарственных средств. В такой ситуации крайне важным является увеличение долгосрочной стабильности для продления сроков хранения и снижения государственных затрат на создание и обновление стратегических резервов противовирусных средств.
Таким образом, существует потребность в разработке новых стабильных средств и доступных терапевтических форм для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ для создания стратегических государственных резервов на случай эпидемий или пандемий.
Известен 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-дион (RU2562773C2), для которого раскрыто применение для лечения вирусных заболеваний.
Figure imgf000004_0001
Известно также его применение для лечения эозонофильных заболеваний (RU2552929C1).
Последние исследования новой коронавирусной инфекции показывают, что, хотя SARS-CoV-2 поражает в первую очередь дыхательную систему, осложнения в других системах органов (сердечно-сосудистые, неврологические, печеночные и почечные) повышают риск смерти от этого заболевания. Гиперактивация иммунной системы во время COVID-19 приводит к резкому повышению уровней провоспалительных цитокинов и хемокинов — цитокиновому шторму, который характеризуется системным воспалением, гиперферритинемией, острым респираторным дистресс-синдромом, синдромом системного воспалительного ответа, нарушением гемодинамики, тромбозом, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, повреждением легких и других органов, полиорганной недостаточностью с неблагоприятным прогнозом (А.Ю.АНИСЕНКОВА и др., Цитокиновый шторм при COVID-19 (научный обзор), ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА, 2021, 1, с.89-95). Поэтому поиск и разработка эффективных лекарственных средств, для патогенетического лечения и профилактики состояний, связанных с цитокиновым штормом или гиперактивацией имунной системы у пациента с острой респираторной вирусной инфекцией, также является важной задачей для науки и фармацевтики.
Задачами настоящего изобретения являются разработка промышленно доступной, стабильной при хранении лекарственной формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил )этил] пер гидроазин-2, 6-диона для лечения и профилактики заболеваний дыхательных путей, а также расширение арсенала лекарственных средств, обладающих противовирусным действием, и подходящих для создания стратегических государственных резервов на случай эпидемий или пандемий.
Техническая проблема, которая не была решена рассмотренными противовирусными средствами, заключается в недостаточных стабильности, терапевтической эффективности, фармакокинетических параметрах лекарственных форм 1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроаз ин-2, 6-диона.
Раскрытие сущности изобретения
Технический результат
Задачей настоящего изобретения является разработка стабильных при хранении, негигроскопичных форм 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона, обладающих оптимальным набором физико-химических и фармакокинетических параметров.
Автором изобретения было неожиданно обнаружено что новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона, ранее неизвестная из уровня техники, обладают пониженной гигроскопичностью и повышенной стабильностью при хранении. Кроме того, фармацевтическая композиция, содержащая указанную новую кристаллическую форму, обладает улучшенной прессуемостью с хорошими показателями сыпучести без заметных электростатических явлений, при этом сохраняя свою терапевтическую эффективность. Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона также обладает улучшенной биодоступностью, которая, в частности, выражается в быстром развитии терапевтического эффекта. Указанные свойства справедливы и для содержащих новую кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона фармацевтической композиции и лекарственного средства.
Технические результаты, на достижение которых направлено настоящее изобретение заключаются в:
- повышении стабильности при хранении (в течение 5-6 лет) формы 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона и содержащих ее фармацевтической композиции и лекарственной формы; - уменьшении гигроскопичности с сохранением достаточной растворимости формы 1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроаз ин-2, 6-диона;
- улучшении прессуемости с сохранением хороших показателей сыпучести без заметных электростатических явлений, фармацевтической композиции и лекарственной формы, содержащих 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-дион в виде новой кристаллической формы;
- увеличении терапевтической эффективности формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона и содержащих ее фармацевтической композиции и лекарственной формы;
- улучшении биодоступности, увеличенной скоростью развития терапевтического эффекта формы 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона и содержащих ее фармацевтической композиции и лекарственной формы;
- расширении арсенала лекарственных средств для лечения и профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей;
- выраженном снижении выработки воспалительных цитокинов и хемокинов у пациента с острой респираторной вирусной инфекцией.
Технические результаты, на достижение которых направлено настоящее изобретение, относятся как к кристаллической форме 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения, так и к содержащим ее фармацевтической композиции и лекарственному средству.
Под стабильностью понимается способность формы вещества, фармацевтической композиции и лекарственного средства сохранять химические, физические, микробиологические и биофармацевтические свойства в определенных границах на протяжении выбранного срока.
Под гигроскопичностью понимают свойство вещества поглощать водяные пары (влагу) из воздуха. Степень и интенсивность поглощения водяных паров зависят от химического состава вещества, формы вещества и от содержания водяных паров в воздухе.
Под прессуемостью понимают способность частиц порошка к когезии под давлением с образованием устойчивой твердой лекарственной формы. Сыпучесть лекарственной формы характеризует способность порошка равномерно заполнять заданную форму.
Под терапевтической эффективностью понимается способность лекарственного средства обеспечивать фармакологическое действие. Терапевтическая эффективность любого конкретного лекарственного средства может быть определена путем оценки ответа пациента или животного после введения ему лекарственного средства; при этом лекарственное средство с высокой терапевтической эффективностью будет обеспечивать большее ослабление симптомов и/или их исчезновение, чем лекарственное средство с низкой терапевтической эффективностью.
Разные кристаллические и аморфные формы определенного активного вещества, могут обладать различными свойствами, такими как профиль растворения, температура плавления, стабильность, гигроскопичность, форма частиц, плотность, биодоступность, электризуемость, прессуемость, сыпучесть и т.д. Данные свойства обязательно учитываются при изготовлении лекарственных средств. В частности, сильная электризуемость и низкая прессуемость не позволяют получить такую лекарственную форму, как таблетка. Лекарственные соединения должны обладать способностью хорошо растворяться и храниться в течение длительных периодов времени, не проявляя значительного изменения физико-химических свойств, например, не обводняться, что может приводить как к изменению химического состава лекарственно средства, так и к разрыхлению и рассыпанию лекарственной формы, например, таблетки.
Кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6- диона
Настоящая техническая задача решается, а указанные технические результаты достигаются благодаря новой кристаллической форме 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона.
Figure imgf000007_0001
1-[2-(1 -метилимидазол-4-wi )этил ] пергидроазин -2, 6-дион
Альтернативным номенклатурным названием 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона является 1-[2-(1-метил-1Н-имидазол-4- ил)этил] пиперидин-2, 6-дион.
В предпочтительном варианте кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована положениями пиков (максимумов) в порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Си(К0)-излучения, 2D, град: 16.4+0.2 и 23.8+0.2. В предпочтительном варианте кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована положениями пиков в порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Си(КП)-излучения, 2D, град: 11.5+0.2, 16.4+0.2, 21.0+0.2, 23.8+0.2 и 27.2+0.2. В еще более предпочтительном варианте кристаллическая форма 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована рентгенограммой, представленной на фиг.1.
В другом варианте кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению может быть охарактеризована сингонией кристаллической решетки и параметрами элементарной кристаллической ячейки. Кристаллическая ячейка представляет собой параллелепипед, построенный на узлах кристаллической решетки, параллельные переносы (трансляции) которого в трех измерениях позволяют построить всю кристаллическую решетку. Параметрами кристаллической решетки являются величины ребер а, b и с) и величины углов между ними (а, и у). В предпочтительном варианте сингонией кристаллической решетки кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6- диона согласно настоящему изобретению является моноклинная сингония. В моноклинной сингонии кристалл построен из параллелепипедов, в которых а и у = 90°, Р Ф 90°. Параметрами кристаллической решетки моноклинной сингонии являются величины ребер и величина непрямого угла. В кристаллической форме 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона согласно настоящему изобретению величины ребер составляют 9.64+0.50 А, 13.82+0.50 А и 9.11+0.50 А; и величина угла составляет (град): 105.85°+5.00°. Следует учитывать, что наблюдаемые параметры кристаллической ячейки могут зависеть от температуры измерений. В предпочтительном варианты величины ребер составляют (А, ангстрем) 9.6419(14) А, 13.823(2) А и 9.1120(11) А, и величина угла составляет (град) 105.850(11)° при комнатной температуре (от 20 до 30°С, предпочтительно 25°С). В другом предпочтительном варианте величины ребер составляют (А, ангстрем): 9.4322(2) А, 13.7418(3) А и 8.9573(2) А, и величиной угла составляет (град) 104.1740(10)° при температуре 100 К.
Дополнительно кристаллическая ячейка и кристаллическая решетка твердой формы могут быть охарактеризованы данными на фиг.2-4. Понятие «кристаллическая форма» в контексте настоящего изобретения относится к веществу в твердой форме, в которой молекулы занимают упорядоченное положение в пространстве и образуют кристаллическую решетку. Упорядоченное положение молекул в кристаллической решетке называется дальним порядком. Структура определенного химического состава в результате какого-либо физико-химического воздействия (механического, термического, давление, влажность, растворение в различных растворителях при различных условиях) может в сильной степени изменять свои свойства. Большей частью это обуславливается изменением кристаллической структуры или искажением этой структуры под действием внешних сил или внутренних напряжений. Некоторые фармацевтически активные вещества могут образовывать кристаллические структуры более, чем одного типа. Разные по кристаллической структуре и свойствам кристаллические формы называют полиморфами. Фармацевтическая субстанция может также существовать в аморфной фазе. Аморфное состояние вещества отличается от кристаллического отсутствием упорядоченности во взаимном расположении атомов или молекул в веществе (дальний порядок взаимного расположения молекул), межмолекулярным расстоянием и более высокой внутренней энергией.
Для исследования кристаллических форм обычно применяют метод порошковой рентгеновской дифракции.
Метод порошковой рентгеновской дифрактометрии позволяет идентифицировать даже небольшие изменения в состоянии атомной решетки кристалла, не детектируемые другими методами. Рентгенография поликристаллических образцов позволяет определять состояния твердого тела (кристаллическое, разные его формы, аморфное, или их комбинации). Значение структурных исследований весьма велико. Определение связи между атомной структурой и свойствами вещества позволяет устанавливать рациональный контроль за технологическими процессами, раскрывать причины изменения этих свойств под действием того или иного фактора, дает возможность более сознательно управлять технологическим процессом создания фармацевтических субстанций и изменять его в нужном направлении.
Метод порошковой рентгеновской дифракции основан на получении и последующем анализе дифракционной картины, возникающей в результате дифракции рентгеновских лучей на порошке или поликристаллическом образце исследуемого материала. В общем случае кристалл можно представить как серию плоскостей, на которую под углом 9 направляется луч рентгеновского излучения. Дифрагированные лучи фиксируются при помощи детектора или фотопленки. Для получения дифрактограммы от кристаллического порошка проводят измерение интенсивностей рассеянного излучения в зависимости от угла 29 между образцом и первичным пучком. По формуле Вульфа-Брегга п/. = 2dsin6 можно рассчитать межплоскостные расстояния в кристалле. Полученные данные для каждого вещества строго индивидуальны, поэтому рентгенограмма однозначно характеризует исследуемое вещество (см. ОФС.1.2.1.1.0011.15 Рентгеновская порошковая дифрактометрия). Рентгенограммы кристаллических веществ дают отдельные, резко выраженные узкие линии (четкие пики), а аморфных — широкий размытый максимум (гало).
Способ получения кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил )этил ] пергидроазин-2, 6-диона
В качестве исходного вещества для получения кристаллической формы может быть использована четвертичная соль 5,6,7,8-тетрагидро-2-метил-5-оксоимидазо[1,5- с]пиримидина. Способ получения кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона включает следующие стадии.
Стадия 1. Взаимодействие четвертичной соли 5,6,7,8-тетрагидро-2-метил-5- оксоимидазо[1,5-с]пиримидина с избытком серной кислотой с образованием метилгистамина:
Figure imgf000010_0001
Реакцию проводят при нагревании до 100-115°С. Для выделения гистамина в виде свободного основания раствор подщелачивают до основной реакции среды, после чего метилгистамин экстрагируют из водной фазы //-пропанолом, изопропанолом или бутанолом.
Стадия 2. Взаимодействие метилгистамина с глутаровым ангидридом с последующей циклизацией продукта в присутствии уксусного ангидрида в растворе уксусной кислоты:
Figure imgf000011_0001
Реакцию конденсации метилгистамина и глутарового ангидрида проводят при комнатной температуре или при охлаждении. Циклизацию проводят в уксусной кислоте в присутствии уксусного ангидрида при нагревании в течение 2-3 часов. После этого растворители отгоняют, остаток растворяют в минимальном количестве изопропанола.
Стадия 3. Кристаллизация полученного продукта путем добавления триэтиламина:
Figure imgf000011_0002
К полученному на стадии 2 раствору добавляют триэтиламин при -10- -15°С до завершения выпадения осадка кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона. Осадок отфильтровывают, сушат.
Стадия 4. Повторная перекристаллизация полученного продукта из этилацетата для дополнительной очистки кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона.
Фармацевтическая композиция
Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря фармацевтической композиций, обладающей противовирусной активностью, содержащей кристаллическую форму 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанная фармацевтическая композиция может применяться для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей. Под фармацевтической композицией понимается пригодная для использования для людей или животных композиция (смесь, состав и т.д.), включающая активную фармацевтическую субстанцию. Активная фармацевтическая субстанция преимущественно содержит действующее (активное) вещество или представляет собой действующее вещество. Специалисту в данной области будет понятно, что к фармацевтической композиции настоящего изобретения будут относиться также композиции, содержащие одно или несколько других активных фармацевтических субстанций.
Понятия «включает» и «содержит» в контексте настоящего изобретения означают, что указанные фармацевтические композиции (лекарственные средства, группы компонентов и т.д.) включают перечисленные далее компоненты/ингредиенты, но не исключают включение других компонентов/ингредиентов.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция представляет собой состав в виде твердой формы. Примерами твердых лекарственных форм являются порошки, гранулы, брикеты, капсулы, таблетки, драже и т.д. Специалисту в данной области будет понятно, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения может иметь любую другую форму, обеспечивающую сохранность положительных свойств активной фармацевтической субстанции. В наиболее предпочтительном варианте твердая форма представляет собой порошок, гранулу, капсулу или таблетку. Порошком является твердая недозированная лекарственная форма, состоящая из твердых отдельных сухих частиц различной дисперсности, обладающая свойством сыпучести. Капсулой является твердая дозированная или недозированная лекарственная форма, включающая твердую (как правило, желатиновую) оболочку, внутри которой заключен инкапсулят, содержащий одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ. Гранулой является твердая дозированная лекарственная форма в виде крупинок (агрегатов частиц порошка) круглой, цилиндрической или неправильной формы, содержащая одно или несколько действующих веществ с добавлением вспомогательных веществ. Таблеткой является твердая дозированная лекарственная форма, чаще всего получаемая прессованием порошков или гранул, содержащих одно или более действующих веществ с добавлением или без вспомогательных веществ.
Количественное содержание кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения или смеси кристаллических форм настоящего изобретения в фармацевтической композиции выбирается из диапазона от 0.01 до 99.99 мас.%, в предпочтительном варианте от 1.00 до 80.00 мас.%, в более предпочтительном от 10.00 до 60.00 мас.%, например, 5.00 мас.%, 10.00 мас.%, 15.00 мас.%, 20.00 мас.%, 25.00 мас.%, 30.00 мас.%, 35.00 мас.%, 40.00 мас.%, 45.00 мас.%, 50.00 мас.%, 55.00 мас.%, 60.00 мас.%, от 10.00 мас.% до 20.00 мас.%; от 10.00 мас.% до 30.00 мас.%; от 10.00 мас.% до 40.00 мас.%; от 10.00 мас.% до 50.00 мас.%; от 20.00 мас.% до 30.00 мас.%; от 20.00 мас.% до 40.00 мас.%; от 20.00 мас.% до 50.00 мас.%; от 30.00 мас.% до 40.00 мас.%; от 30.00 мас.% до 50.00 мас.%; от 40.00 мас.% до 50.00 мас.%; от 50.00 мас.% до 60.00 мас.%, включая все промежуточные значения с шагом в 1.00 мас.%. Например, значение 33.33 мас.% входит в качестве одного из значений в диапазон от 20.00 мас.% до 40.00 мас.%.
В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения в эффективном количестве или терапевтически эффективном количестве.
Понятие «эффективное количество» («терапевтически эффективное количество») в контексте настоящего изобретения относится к количеству фармацевтической композиции или лекарственного средства, которое при введении субъекту является достаточным для воздействия такого лечения на заболевание, нарушение или симптом. «Эффективное количество» может изменяться, например, в зависимости от того, в какой форме находится вещество, от природы заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от тяжести заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания или нарушения, от возраста субъекта, подлежащего лечению, и/или от веса субъекта, подлежащего лечению. Надлежащее количество в каждом конкретном случае будет очевидно специалисту в данной области или может быть определено путем стандартных экспериментов .
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, являющийся носителем действующих веществ, обеспечивающий требуемый объем/массу и необходимые характеристики лекарственного средства в определенной лекарственной форме. В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция включает фармацевтически приемлемый эксципиент, который выбирают из группы, включающей наполнитель, связывающее вещество, смазывающее вещество, разрыхляющее вещество, скользящее вещество, консервант, корригент и краситель. Термин «наполнитель» или «разбавитель» означает вспомогательные вещества, используемые для придания твердым лекарственным формам заданного объема или массы. В качестве наполнителей могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (например, безводная или моногидрат), магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, глина белая (каолин), желатин, целлюлоза микрокристаллическая (МЦК), метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин (аминоуксусная кислота), декстрин, амилопектин, ультраамилпектин, сорбит, маннит, пектин и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «связывающие» означает вещества, входящие в состав таблетируемой массы для придания ей необходимой вязкости. В качестве связывающих веществ используются вода, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), оксиэтилцеллюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгинат, желатин и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «скользящее вещество» означает вспомогательные вещества, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования для улучшения текучести гранул или порошка за счет уменьшения трения между частицами. Скользящее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа крахмала, талька, полиэтиленоксида-4000, стеариновой кислоты, кальция и магния стеарата и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «смазывающее вещество» или «лубрикант» означает вспомогательные вещества, способствующие уменьшению силы трения между поверхностью таблетки и стенками кюветы пуансона, в которой таблетка формируется, используемые в технологическом процессе производства таблеток на стадии прессования. Смазывающее вещество может быть представлено одним или несколькими из числа стеарата магния, стеарата кальция, стеарил фумарата натрия, полиэтиленгликоля (с молекулярной массой свыше 3350), лаурилсульфата натрия, талька, минерального масла, лейцина и полоксамера и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Термин «разрыхлитель» означает вещества, использующиеся для улучшения распадаемости или растворения, обеспечивая механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлитель может быть представлен одним или несколькими из числа микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия, кросповидона, натриевой соли гликолята крахмала (карбоксиметилкрахмал натрия), крахмала, пектина, желатина, амилопектина, ультраамилопектина, агар-агар, альгиновой кислоты, калия и натрия альгината, твин-80 и др. Группа не исчерпывается данным списком.
Дополнительные компоненты, корригенты, используются для улучшения вкуса (подсластитель) и запаха (ароматизатор). К ним относятся, например, сахар, какао, ванилин. Красители (пигменты) используются для улучшения внешнего вида фармацевтической композиции и лекарственной формы. Примерами красителей являются диоксид титана, индигокармин.
Количество, состав и форма фармацевтически приемлемого эксципиента могут быть выбраны специалистом в данной области произвольно при условии полного или частичного сохранения кристаллических форм 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6- диона.
В одном из вариантов фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит: 20-60 мас.% кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил )этил] пер гидроазин-2, 6-диона, разрыхлитель, лубрикант и наполнитель.
В предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
Кристаллическая форма 20-40 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроаз ин -
2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 0.5-5.0 мас.%
Магния стеарат 0.5-2.0 мас.%
Тальк 0.5-2.0 мас.%
Лактоза безводная или лактоза моногидрат остальное
В еще более предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
Кристаллическая форма 33.33 мас.%;
1-[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроаз ин -
2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 1.83 мас.%
Магния стеарат 1.00 мас.%
Тальк 0.50 мас.%
Лактоза (лактопресс) остальное В другом предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
Кристаллическая форма 33.33 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроаз ин -
2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 1.83 мас.%
Магния стеарат 1.00 мас.%
Тальк 0.50 мас.%
Лудипресс ЛЦЕ остальное
В еще одном предпочтительном варианте фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит:
Кристаллическая форма 32.1 мае. %
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроазин-2, 6- диона
Карбоксиметил 1.9 мас.% крахмал натрия
МКЦ XLM 90 30.4 мас.%
Лактоза безводная 30.3 мас.%
Тальк 0.5 мас.%
Магния стеар ат 1.0 мае . %
Пленочная оболочка Опадрай II 3.8 мас.% или
Кристаллическая форма 32.1 мас.%
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроазин-2, 6- диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 1.8 мас.%
Лудипресс ЛЦЕ 60.9 мас.%
Тальк 0.5 мас.%
Магния стеарат 1.0 мас.%
Пленочная оболочка Опадрай II 3.8 мас.%
Пленочная оболочка Опадрай II имеет следующий состав:
Поливиниловый спирт частично гидролизованный - 40.0 %;
Макрогол-3350 - 20.2 %; Титана диоксид Е171 - 25.0 %;
Тальк - 14.8 %.
Пути введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются пероральным, ингаляционным, местным, трансдермальным, сублингвальным и ректальным путями. В предпочтительном варианте фармацевтическую композицию вводят перорально или сублингвально. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получить с помощью известных общепринятых способов в области фармацевтики.
Лекарственное средство
Настоящая техническая проблема решается, а указанные технические результаты достигаются также благодаря лекарственному средству для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей, содержащему кристаллическую форму 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения или фармацевтическую композицию настоящего изобретения.
Под лекарственным средством (лекарственным препаратом) понимаются пригодные для использования у людей или животных фармацевтическая композиция в виде лекарственной формы. Действующим веществом лекарственного средства настоящего изобретения является кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона.
В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к лекарственному средству в твердой лекарственной форме. Лекарственные формы по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются указанным: таблетки, в частности, буккальные таблетки, шипучие таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки с замедленным высвобождением, обычные таблетки, таблетки с контролируемым высвобождением, диспергируемые в полости рта таблетки, лиофилизированные быстрорастворимые таблетки и т.п.; капсулы, такие как твердые капсулы, мягкие капсулы, желатиновые капсулы и т.п.; порошки для инъекций, такие как лиофилизированные порошки для инъекций, обычные порошки для инъекций и т.п.; растворы, аэрозоли, спреи, трансдермальные лекарственные средства, например, пластыри, гранулы, суппозитории и другие лекарственные формы.
Специалисту в данной области будет понятно, что лекарственное средство настоящего изобретения может иметь любую форму, обеспечивающую сохранность положительных свойств действующего вещества. В наиболее предпочтительном варианте твердая форма представляет собой порошок, гранулу, капсулу или таблетку.
В качестве лекарственного средства настоящего изобретения может выступать и фармацевтическая композиция, включающая кристаллическую форму 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения. В предпочтительном варианте лекарственное средство также включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, однако его наличие не является обязательным.
Кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения содержится в фармацевтической композиции или лекарственном средстве и может использоваться в определенной дозировке. Дозировка согласно настоящему изобретению, может находиться в диапазоне от 1 мг до 1000 мг в сутки, предпочтительно от 50 мг до 400 мг в сутки, еще более предпочтительно от 100 до 200 мг в сутки. Указанная дозировка может быть введена как одной дозой, так и разделена на несколько приемов в течение суток, например, 2, 3 или 4 раза в сутки, предпочтительно 2 раза в сутки, например, 100 мг 2 раза сутки. Количество дней приема зависит от течения заболевания и составляет от 3 до 28 дней, предпочтительно от 7 до 21 дня, например, для лечения ОРВИ предпочтительно 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 или 5 дней. В предпочтительном варианте в твердой форме фармацевтической композиции или лекарственного средства действующее вещество находится в количестве, соответствующем рекомендуемой дозировке. Дозировка может быть скорректирована в зависимости от возраста пациента, например, детям может быть назначена половина или четверть взрослой дозы.
Понятие «дозировка», используемое здесь, характеризует содержание одного или нескольких действующих веществ в количественном выражении на единицу дозы, или единицу объема, или единицу массы в соответствии с лекарственной формой, либо для некоторых видов лекарственных форм количество высвобождаемого из лекарственной формы действующего вещества за единицу времени.
Количественное содержание кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения или смеси кристаллических форм настоящего изобретения в лекарственном средстве выбирается из диапазона от 0.01 до 99.99 мас.%, в предпочтительном варианте от 1.00 до 80.00 мас.%, в более предпочтительном от 10.00 до 60.00 мас.%, например, 5.00 мас.%, 10.00 мас.%, 15.00 мас.%, 20.00 мас.%, 25.00 мас.%, 30.00 мас.%, 35.00 мас.%, 40.00 мас.%, 45.00 мас.%, 50.00 мас.%, 55.00 мас.%, 60.00 мас.%, от 10.00 мас.% до 20.00 мас.%; от 10.00 мас.% до 30.00 мас.%; от 10.00 мас.% до 40.00 мас.%; от 10.00 мас.% до 50.00 мас.%; от 20.00 мас.% до 30.00 мас.%; от 20.00 мас.% до 40.00 мас.%; от 20.00 мас.% до 50.00 мас.%; от 30.00 мас.% до 40.00 мас.%; от 30.00 мас.% до 50.00 мас.%; от 40.00 мас.% до 50.00 мас.%; от 50.00 мас.% до 60.00 мас.%, включая все промежуточные значения с шагом в 1.00 мас.%. Например, значение 33.33 мас.% входит в качестве одного из значений в диапазон от 20.00 мас.% до 40.00 мас.%.
В одном из вариантов лекарственное средство согласно настоящему изобретению содержит: 20-60 мас.% кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил )этил] пер гидроазин-2, 6-диона, разрыхлитель, лубрикант и наполнитель.
В предпочтительном варианте лекарственное средство согласно настоящему изобретению содержит:
Кристаллическая форма 20-40 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроаз ин -
2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 0.5-5.0 мас.%
Магния стеарат 0.5-2.0 мас.%
Тальк 0.5-2.0 мас.%
Лактоза безводная или лактоза моногидрат остальное
В еще более предпочтительном варианте лекарственное средство согласно настоящему изобретению представляет собой таблетку и содержит:
Кристаллическая форма 33.33 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроаз ин -
2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 1.83 мас.%
Магния стеарат 1.00 мас.%
Тальк 0.50 мас.%
Лактоза (лактопресс) остальное В другом предпочтительном варианте лекарственное средство согласно настоящему изобретению представляет собой таблетку и содержит:
Кристаллическая форма 33.33 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроаз ин -
2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 1.83 мас.%
Магния стеарат 1.00 мас.%
Тальк 0.50 мас.%
Лудипресс ЛЦЕ остальное
В еще одном предпочтительном варианте лекарственное средство согласно настоящему изобретению содержит: Кристаллическая форма 32.1 мае. %
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроазин-2, 6- диона
Карбоксиметил 1.9 мас.% крахмал натрия
МКЦ XLM 90 30.4 мас.%
Лактоза безводная 30.3 мас.%
Тальк 0.5 мас.%
Магния стеар ат 1.0 мае . %
Пленочная оболочка Опадрай II 3.8 мас.% или
Кристаллическая форма 32.1 мас.%
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроазин-2, 6- диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 1.8 мас.%
Лудипресс ЛЦЕ 60.9 мас.%
Тальк 0.5 мас.%
Магния стеарат 1.0 мас.%
Пленочная оболочка Опадрай II 3.8 мас.%
Лекарственные средства по настоящему изобретению могут вводиться (не ограничиваясь указанным) перорально, парентерально, ингаляционно, подкожно, внутрибрюшинно, местно, ректально. Терапевтическая дозировка лекарственного средства, у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента.
Фармацевтическое применение
Кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона, фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения обладают противовирусной активностью и могут применяться для лечения вирусных заболеваний или, в предпочтительном варианте, вирусных заболеваний дыхательных путей. В предпочтительном варианте вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.
Автором настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона, фармацевтическая композиция и лекарственное средство настоящего изобретения могут эффективно препятствовать возникновению острого состояния выработки большого количества медиаторов воспаления - цитокинов и хемокинов (цитокиновый шторм). Указанное состояние характеризуется патологическим системным воспалением тканей организма, которое без своевременного лечения может приводить к самым разным осложнениям и даже к летальному исходу. В предпочтительном варианте снижается выработка провоспалительных и хемокинов IPIO, CXCL9 и CXCL11 в рамках антицитокиновой терапии, что обеспечивает выраженное снижение выработки воспалительных цитокинов у пациента с острой респираторной вирусной инфекцией. Антицитокиновая терапия может быть частью комбинированной терапии.
Заболевание дыхательных путей может характеризоваться разными по природе вирусными инфекциями, патогенезом, длительностью течения, осложнениями, основными и сопутствующими симптомами и проявлениями.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки. В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом. В предпочтительном варианте заболевание дыхательных путей относится к COVID-19, вызванному SARS-CoV-2.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей протекает в легкой форме, в среднетяжелой форме, в тяжелой форме или крайне тяжелой (критической) форме. Заболевание дыхательных путей может быть как острым, так и хроническим.
В одном из вариантов настоящего изобретения заболевание дыхательных путей протекает с проявлениями пневмонии и/или острого респираторного дистресс синдрома, включая тяжелый острый респираторный дистресс синдром.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы затрагивают сердечно-сосудистую, дыхательную, мочевыделительную, покровную, эндокринную, нервную, репродуктивную системы организма, органы желудочно-кишечного тракта и панкреатогепатобилиарной системы и/или систему гемостаза.
В одном из вариантов настоящего изобретения симптомы относятся к респираторным симптомам, включая одышку, кашель, сердечно-сосудистым симптомам, включая стеснение в груди, боль в груди, пальпитацию, генерализованным симптомам, включая усталость, проявления астенического синдрома, жар, боль, неврологическим симптомам, включая когнитивные нарушения, в том числе мозговой туман, потерю концентрации или проблемы с памятью, головную боль, нарушение сна, симптомы периферической нейропатии, в том числе покалывания и онемение, головокружение, делирий, симптомам ЖКТ, включая боль в животе, тошноту, диарею, анорексию и снижение аппетита, скелетно-мышечным симптомам, включая боль в суставах, боль в мышцах, психологическим/психиатрическим симптомам, включая симптомы тревоги и депрессии, симптомы беспокойства, ЛОР симптомам, включая тиннитус, боль в ушах, боль в горле, головокружение, потерю вкуса и/или запаха, дерматологическим симптомам, включая кожную сыпь, проблемам работы почек, обострению хронических заболеваний, симптомам вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, изменению психологического статуса, психосоматическим расстройствам, гематологическим нарушениям, гормональному дисбалансу, неврологическим расстройствам, резкому снижению устойчивой физической нагрузки, в том числе неспособности тренироваться, быть активным, гипергликемии, мультисистемному воспалительному синдрому, аутоиммунным процессам.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные симптомы вирусных инфекций, включая ОРВИ, в том числе гриппа, представляют собой лихорадку, озноб, слабость, кашель, насморк, чихание, першение в горле и заложенность носа, миалгию.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные изменения психологического статуса представляют собой повышенную возбудимость, депрессию, тревогу, нарушение сна, бессонницу, недосыпание, замкнутость, подавленное настроение, апатию, потерю интереса к окружающему.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные психосоматические расстройства представляют собой дыхательный невроз, термоневроз, панические атаки.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные расстройства дыхательной системы представляют собой одышку, затрудненное дыхание, гипоксию, в том числе гипоксемию.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные гематологические нарушения представляют собой нарушения свертываемости крови.
В одном из вариантов настоящего изобретения указанные хронические заболевания выбраны из группы, включающей заболевания сердца, органов дыхания, пищеварительной системы, почек, печени, эндокринной системы, в том числе сахарный диабет. В одном из вариантов настоящего изобретения указанные неврологические расстройства представляют собой головную боль, головокружение, проблемы с памятью, астенический синдром.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 - Экспериментальная рентгенограмма образца кристаллической формы 1-[2- (1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона;
Фиг.2 - Строение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона в кристаллической форме настоящего изобретения, полученное методом рентгеноструктурного анализа;
Фиг.З - Строение элементарной ячейки кристаллической формы 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения;
Фиг.4 - Упаковка молекул в кристаллической решетке кристаллической формы 1-[2- (1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения;
Фиг.5 - Экспериментальная рентгенограмма образца кристаллической формы 1-[2- (1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона после эксперимента методом ускоренного старения образца;
Фиг.б - Влияние кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона на продукцию CXCLIO(IP-IO) у мышей, индуцированную введение IFN-y;
Фиг.7 - Влияние кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона на продукцию CXCL9 у мышей, индуцированную введение IFN-y;
Фиг.8 - Влияние кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона на продукцию CXCL11 у мышей, индуцированную введение IFN-y.
Фиг.9 - Влияние 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона на уровни CXCL10 и клеток в БАЛ у мышей после интраназального введения НС1. Мышам вводили кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6- диона в дозах 0.3, 3 и 15 мг/кг и через 30 мин вводили НС1. Через 3 ч после введения НС1 измеряли в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ)
А - уровень CXCL10;
В - количество лейкоцитов; С - нейтрофилов;
D - макрофагов.
Результаты представлены как (Mean+SD), группы животных включали от 10 до 38 особей.
(**) означает статистически значимые различия по сравнению с группой контроля согласно критерию Mann-Whitney, р<0.01; (***) - р<0.001, (****) - р<0.0001;
(####) означает статистически достоверную разницу по сравнению с интактными животными, р<0.001, (###) - р<0.01, (#) - р<0.05.
Фиг.10 - Выживаемость мышей, инфицированных метапневмовирусом.
Если не указано иное, все технические и специальные термины, использованные в данном контексте, имеют общепринятое в данной области техники значение.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение дополнительно поясняется, но не ограничивается следующими примерами, которые иллюстрируют настоящее изобретение.
Пример 1. Получение новой кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил )этил ] пергидроазин-2, 6-диона
Кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона получали согласно следующей методике.
Стадия 1. 10 г четвертичной соли 5,6,7,8-тетрагидро-2-метил-5-оксоимидазо[1,5- с] пиримидина метансульфоновой кислоты (СуНюПзО* CH3SO3’) растворяли в 20 мл концентрированной серной кислоты. Полученную смесь нагревали при температуре 100- П5°С в течение 3 часов. После этого реакционную смесь охлаждали и осторожно выливали в воду (50 мл). Смесь подщелачивали добавлением 50 мас.% раствора гидроксида натрия до значения pH 13.0-13.5. Метилгистамин экстрагировали из полученного раствора бутанолом (3 раза по 50 мл). Органические вытяжки объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворители отгоняли. Получено 4.4 г (92%) метилгистамина, который растворяли в изопропаноле (15 мл) и в виде раствора вводили в следующую стадию.
Стадия 2. К раствору 4.4 г метилгистамина в 15 мл изопропанола добавляли раствор 4.0 г глутарового ангидрида в 15 мл изопропанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции (контроль ТСХ). Выпавший осадок отфильтровывали и растворяли в смеси 15 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали, растворители отгоняли, а остаток растворяли в 5 мл изопропанола.
Стадия 3. К полученному на стадии 2 раствору, охлажденному до -10- -15°С добавляли триэтиламин. Кристаллизация осуществляется при помешивании при такой температуре в течение 4 часов. Продукт отфильтровывали и вводили в следующую стадию очистки.
Стадия 4. Полученный продукт растворяли в минимальном количестве этилацетата при температуре 60°С. После этого раствор охлаждали до температуры +5°С. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, сушили, взвешивали. Получено: 6.6 г (общий выход - 78%) кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона.
Рентгенограмму полученной кристаллической формы регистрировали на дифрактометре Bruker D8 Advance, оборудованном системой щелей для монохроматизации и фокусировки ([СиКа]=1.5418А), а также позиционно-чувствительным детектором LynxEye, в угловом диапазоне 4-60° с шагом 0.02° по углу 29 с использованием геометрии на отражение.
На фиг.1 представлена рентгенограмма полученной кристаллической формы 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона. В таблице 1 представлены положения углов 9 и относительные интенсивности основных максимумов рентгенограммы.
Таблица 1. Углы (29, град) и их относительные интенсивности (I, %) кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона.
Figure imgf000025_0001
На дифрактограмме кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона наблюдали следующие интенсивные пики (максимумы) при углах дифракции 29 (± 0,2°): 11.5, 16.4, 21.0, 23.8 и 27.2. Характеристичными пиками являлись: 16.4 и 23.8. Кристаллическая форма 1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона была также исследована методом рентгеноструктурного анализа (PC А).
Рентгенодифракционные исследования соединения проводили на дифрактометре Bruker APEX II (МоКа-излучение, графитовый монохроматор, w-сканирование). Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены МНК в анизотропном полноматричном приближении по Р2ш и представлена на фиг.2. Измерения были проведены при комнатной температуре (296.15К) и при температуре 100К.
Кристаллографическая информация (для комнатной температуры): моноклинная, пространственная группа Сс (по. 9), а = 9.6447(5) А, b = 13.8144(7) А, с = 9.1106(6) А, / = 105.844(3)°, V= 1167.74(12) A3, Z = 4, Т= 296.15 К, ц(МоКа) = 0.089 мм’1, Deale =
1.259 г/см3, 4696 отражений измерено (5.898° < 20 < 52.134°), из них 1802 независимых (7?mt = 0.0262, Rsigma = 0.0317), которые были использованы в вычислениях. Более подробная информация представлена в таблице 2.
Таблица 2. Кристаллографические данные 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил )этил] пер гидроазин-2, 6-диона
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Кристаллографическая информация (для температуры 100К): моноклинная, пространственная группа Сс (по. 9), а = 9.4322(2) А, b = 13.7418(3) А, с = 8.9573(2) A, /> = 104.1740(10)°, V = 1125.66(4) A3, Z = 4, Т = 100 К, ц(МоКа) = 0.092 мм'1, Deale = 1.306 г/см3, 5867 отражений измерено (5.35° < 20 < 61.008°), из них 2405 уникальных (Rint = 0.0198, Rsigma = 0.0288), которые были использованы в вычислениях. Более подробная информация представлена в таблице 3.
Таблица 3. Кристаллографические данные 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона
Figure imgf000027_0002
Строение элементарной ячейки и кристаллической упаковки представлены на фиг.З Величины ребер ячейки, полученные в исследовании монокристалла в таблицах 2 и
3, отличаются на 1-5%. Это связано с тем, что объем и параметры ячейки могут варьироваться при температурных изменениях.
Пример 2. Исследование стабильности
Стабильность кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона, полученной в примере 1, оценивали методом ускоренного старения согласно ОФС.1.1.0009.15 Сроки годности лекарственных средств, государственной фармакопеи РФ. При повышенных температурах, как правило, ускоряются протекающие в лекарственных средствах физико-химические процессы, приводящие со временем к нежелательным изменениям качества. Таким образом, при повышенной температуре промежуток времени, в течение которого контролируемые показатели качества лекарственного средства сохраняются в допустимых пределах (экспериментальный срок годности), искусственно сокращается.
Предполагаемые условия хранения кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол- 4-ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона были выбраны 6 лет при температуре не выше 25°С.
Срок годности (С) при температуре хранения (/хр) связан с экспериментальным сроком годности (Сэ) при повышенной температуре экспериментального хранения (/э) уравнением Вант-Гоффа: t3- txp
С = К ■ Сэ К = где А - температурный коэффициент, который принимается равным 2.5.
Были выбраны условия хранения в эксперименте ускоренного старения: 60 дней при температуре 65°С. Для проведения исследования образец кристаллической формы 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона, полученной в примере 1, оставляли в климатической камере на 60 дней при температуре 65°С. Далее была зарегистрирована рентгенограмма полученного образца. Результаты измерений представлены на фиг.5. На полученной картине отсутствовали дополнительные рефлексы, что свидетельствует о чистоте формы и о сохранении кристаллической структуры. Таким образом, кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона остается стабильной в выбранных условиях хранения. Пример 3. Исследование растворимости
Определение растворимости кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона, полученной в примере 1, проводили, руководствуясь ОФС.1.2.1.0005.15 Растворимость, государственной фармакопеи РФ. В качестве модели слюны человека использовали фосфатный буфер с pH 6.8.
К 1.0 г кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6- диона, полученной в примере 1, добавляли 1.0 мл фосфатного буфера и непрерывно встряхивали полученную взвесь в течение 10 минут при 25°С. Вещество растворилось не полностью, раствор был мутным.
Далее к 100 мг кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона, полученной в примере 1, добавляли 1.0 мл фосфатного буфера и повторяли описанную выше процедуру. Кристаллическая форма полностью растворилась. Согласно ОФС.1.2.1.0005.15 форму классифицировать как легко растворимую.
Пример 4. Исследование гигроскопичности
Гигроскопичность кристаллических форм 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона оценивали согласно ОФС.1.2.1.0010.15. Потеря в массе при высушивании, государственной фармакопеи РФ.
Кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона, полученную в примере 1, помещали в климатическую камеру при относительной влажности 80% и температуре 25°С на 24 часа. Далее навеску вещества помещали в доведенный до постоянной массы бюкс. Высушивание проводили в эксикаторе над оксидом фосфора (V) в течение 12 часов. После этого бюкс извлекали из эксикатора, закрывали крышкой и взвешивали.
Потерю массы при высушивании рассчитывали по формуле:
Figure imgf000029_0001
mi - масса бюкса с крышкой, m2 - масса вещества вместе с бюксом до высушивания; тз - масса вещества с бюксом после высушивания.
Было найдено, что потеря массы при высушивании составляет 1.12%, что позволяет классифицировать форму как слабогигроскопичную. Пример 5. Получение фармацевтической композиции
Кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона, полученную в примере 1 , использовали для приготовления фармацевтических композиций согласно составам, раскрытым в Таблице 4. Для каждого состава кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона (в таблице указано как «активное вещество») смешивали с эксципиентами, указанными в таблице 4, тщательно перемешивали итоговую смесь.
Таблица 4. Составы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, содержащие кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил] пергидроазин-2,6- диона в качестве активного вещества
Figure imgf000030_0001
Пример 6. Получение лекарственного средства
Состав 3, полученный в примере 5, таблетировали на таблеточной машине, состоящей из стальной матрицы с отверстиями соответствующего диаметра и двумя расположенными друг над другом хромированными стержнями - верхними и нижними пуансонами. Нижний пуансон фиксирует пространство в матрице, в которое засыпается фармацевтическая композиция. Далее верхний пуансон спрессовывает композицию. Затем верхний и нижний пуансоны последовательно удаляются из матрицы, выталкивая таблетку.
Получено содержащее кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона лекарственное средство в форме таблетки следующего состава:
Кристаллическая форма 100 мг
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пер гидроаз ин-2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 5.5 мг
Магния стеарат 3.0 мг
Тальк 1.5 мг
Лактоза безводная или лактоза моногидрат 190 мг
Всего 300 мг
Пример 7. Исследование влияния на продукцию хемокинов
Осложнения при заражении острыми респираторными вирусными инфекциями обычно запускаются посредством чрезмерной продукцией индуцируемых интерферонами хемокинов, таких как лиганды рецептора CXCR3. В доклинических и клинических исследованиях было четко продемонстрировано, что индуцируемые IFN-y хемокины, такие как CXCL9, CXCL10 (IP-10) или CXCL11, принадлежащие к лигандам рецептора CXCR3, являются подходящими биомаркерами тяжести заболевания, вызываемого различными респираторными вирусами. Избыточная продукция лигандов CXCR3 может вызвать неконтроллируемое воспаление и повреждение легких из-за накопления цитотоксических лейкоцитов. Поэтому цитокины в настоящее время являются не только маркером острых респираторных заболеваний, но и терапевтической мишенью при тяжелых клинических случаях (A. Ichikawa et al., CXCL10-CXCR3 enhances the development of neutrophil-mediated fulminant lung injury of viral and nonviral origin, American journal of respiratory and critical care medicine, 2013, V.187, N.I, pp.65-77).
Исследование проводилось на мышах-самцах линии C57BL6. Животных анестезировали, после чего вводило в одну ноздрю IFN-g (Revombinant Mouse IFN-) в дозе 100 нг/мышь. Одновременно с этим животным вводили кристаллическую форму 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона (далее - АФС, активная фармацевтическая субстанция) в дозах 0.3, 3, 15 и 30 мг/кг или стерильный физиологический раствор (контроль) внутрижелудочно с помощью зонда. Препарат сравнения Дексаметазон в дозе 1 мг/кг. Оценку уровня цитокинов ихемокинов IP10, CXCL9 и CXCL11 проводили по данным иммуноферментного анализа бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) животного после эвтаназии через 1, 2 и 4 часа после начала эксперимента с помощью тест системы MOUSE ELISA KIT на соответствующий хемокин/цитокин. На каждую группу и на каждую дозу исследуемого препарата приходилось 10 животных. Результаты измерений представлены на фиг.6, фиг.7 и фиг.8 соответственно.
Для всех данных применена описательная статистика: подсчитаны среднее арифметическое значение и ошибка среднего значения. С помощью критерия Шапиро- Уилка проверена нормальность распределения полученных в ходе эксперимента значений. В случае отличного от нормального распределения для оценки межгрупповых различий использовался анализ 1-way ANOVA (с постанализом Данна). В случае нормального распределения для сравнения нескольких групп использовался анализ 1-way ANOVA (с постанализом Тьюки). Статистически анализ проводился с использованием программа GraphPad Prism. Различия считали статистически значимыми при р<0.05.
Из полученных данных следует, что введение кристаллической формы 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона настоящего изобретения в дозах 0.03 и 0.3 мг/кг приводит к снижению продукции IP- 10; в дозах 0.03, 0.3, 3 и 15 мг/кг приводит к снижению продукции CXCL9; в дозах 0.03, 0.3 и 3 мг/кг приводит к снижению продукции CXCL11.
Пример 8. Исследование противовоспалительной активности в модели аспирации соляной кислоты
В работе A. ICHIKAWA et al., CXCL10-CXCR3 enhances the development of neutrophil- mediated fulminant lung injury of viral and nonviral origin, AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE, 2013, V.187, N.I, pp.65-77 показано, что при интратрахеальной инстилляции НС1 (соляной кислоты) в легких животных уже через 3 ч наблюдается инфильтрация воспалительных клеток и повышенная активация генов, кодирующих хемокин CXCL10. У мышей, дефицитных по CXCL10 или по CXCR3, отмечалось снижение инфильтрации нейтрофилов и улучшение функции легких, что подтвердило роль оси CXCL10-CXCR3 в развитии патологии легких в этой модели. Эту модель использовали для проверки эффекта кристаллической формы 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона (далее - АФС, активная фармацевтическая субстанция) на экспрессию в легких CXCL10 и приток воспалительных клеток. Для этого мышам вводили АФС перорально однократно в дозах 0.3, 3 или 15 мг/кг или препарат сравнения дексаметазон (1 мг/кг), с последующим введением в лёгкие через 30 мин раствора НС1. Через 3 ч после введения НС1 оценивали в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) уровень CXCL10 и измеряли количество лейкоцитов, нейтрофилов и макрофагов. Результаты измерений представлены на фиг.9.
Введение НС1 в легкие мышей вызывало статистически значимое увеличение уровня CXCL10 в БАЛ, уровень которого в контрольной группе составил 52.20+3.54 пг/мл (см. фиг.9А). Однократное введение АФС во всех использованных дозах приводило к статистически значимому снижению CXCL10 в 1.7-2.8 раза, причем введение АФС в дозе 15 мг/кг снизило уровень CXCL10 до уровня интактных животных (19 пг/мл). Препарат сравнения дексаметазон при аналогичном режиме введения статистически значимо снизил уровень CXCL10 в 1.6 раза.
Введение НС1 в легкие мышей вызвало значительный приток клеток воспаления в БАЛ. Так уровень лейкоцитов в БАЛ в контрольной группе достоверно повысился до 6.29+0.13х105/легкое по сравнению с группой интактных животных (3.94+0.13х105/легкое) (фиг.9В). Уровень нейтрофилов в контрольной группе вырос до 1.00+0.05х105/легкое по сравнению с интактными животными (0.06+0, 01х105/легкое) (фиг.9С). Уровень макрофагов в контрольной группе 5.29+0.12х105/легкое был достоверно выше по сравнению с таковым у интактных животных 3.87+0.12х105/легкое (фиг.9П).
Однократное внутрижелудочное введение АФС во всех исследованных дозах (0.3- 15 мг/кг) за 0.5 ч до введения НС1 в лёгкие привело к статистически значимому снижению лейкоцитов в (1.5-1.8 раза), нейтрофилов (в 1.6-2.6 раза) и макрофагов (в 1.5-1.7 раза) по сравнению с контрольной группой. Эффект АФС носил прямой дозозависимый характер. Обнаруженный эффект АФС был сравним с препаратом сравнения дексаметазоном при аналогичном режиме введения, который статистически значимо снизил уровень лейкоцитов в 1.7 раза, нейтрофилов в 2 раза и макрофагов в 1.6 раза. Необходимо отметить, что уровни лимфоцитов и эозинофилов в этой модели у животных после введения НС1 не повышались.
Пример 9. Исследование противовирусной активности Для проведения исследований был использован штамм метапневмовируса человека HMPV, депонированный в государственной коллекции вирусов (per № 2476). Вирус HMPV культивировали на пермиссивной для HMPV эпителиальной клеточной линии человека Chang Conjunctiva, полученной из Государственной коллекции культур клеток лаборатории культур тканей ФГБУ "ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи" Минздрава России. В работе использовали 3-х дневный монослой перевиваемой клеточной линии Chang Conjunctiva, выращенный на среде 199 и Игла МЕМ (1:1) производства Предприятия Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН с добавлением 10% ЭТС, L-глутамина и антибиотиков- 150 ед/мл пенициллина и 150 ед/ мл стрептомицина.
Для изучения влияния динамики гибели мышей было сформировано 5 групп мышей balb/c, по 10 особей в каждой группе. Мышей в исследуемых группах заражали метапневмовирусом в дозе 10 ЛД50 интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0.05 мл/мышь. Через 24 часа животным вводили внутрижелудочно с помощью зонда кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона (далее - АФС, активная фармацевтическая субстанция) в дозах 15 и 30 мг/кг. Препаратом сравнения служил рибавирин, который вводили в дозе 40 мг/кг в аналогичном режиме. Контрольная группа получала растворитель.
Результаты изучения динамики гибели мышей в опытных и контрольной группах представлены на фиг.10.
В группе контроля выживаемость животных составила 35%. Кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона в дозе 30 мг/кг проявила статистически значимое (р<0.05) противовирусное действие в отношении экспериментальной метапневмовирусной инфекции, повышая выживаемость животных до 75%.
Пример 10. Исследование острой токсичности
Аутбредным лабораторным мышам (10 самцов, вес 200-220 г) вводили внутрижелудочно с помощью зонда максимально возможную для внутрижелудочного введения дозу кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин- 2, 6-диона - 5000 мг/кг. После указанной манипуляции гибель животных не наступила. На следующий день и в последующие дни отклонений в поведении животных не наблюдалось.

Claims

Формула изобретения
1. Кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6- диона, характеризующаяся положениями пиков в порошковой рентгенограмме 29, град: 16.4+0.2 и 23.8+0.2.
2. Кристаллическая форма по п.1, характеризующаяся положениями пиков в порошковой рентгенограмме, полученной с использованием Си(Ка)-излучения, 29, град: 11.5+0.2, 16.4+0.2, 21.0+0.2, 23.8+0.2 и 27.2+0.2.
3. Кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6- диона, характеризующаяся моноклинной сингонией, величинами ребер кристаллической ячейки, А (ангстрем): 9.64+0.50 А, 13.82+0.50 А и 9.11+0.50 А, и величиной угла (град) 105.85°+5.00°.
4. Кристаллическая форма по п.З, характеризующаяся величинами ребер, А (ангстрем): 9.6419(14) А, 13.823(2) А и 9.1120(11) А, и величиной угла (град) 105.850(11)° при комнатной температуре.
5. Кристаллическая форма по п.З, характеризующаяся величинами ребер, А (ангстрем): 9.4322(2) А, 13.7418(3) А и 8.9573(2) А, и величиной угла (град) 104.1740(10)° при температуре 100 К.
6. Способ получения кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона по любому из пи.1-5, включающий стадию взаимодействия четвертичной соли 5,6,7,8-тетрагидро-2-метил-5- оксоимидазо[1,5-с]пиримидина с избытком серной кислотой с образованием метилгистамина; стадию взаимодействия метилгистамина с глутаровым ангидридом с последующей циклизацией продукта в присутствии уксусного ангидрида в растворе уксусной кислоты; стадию кристаллизации путем добавления триэтиламина; стадию перекристаллизации из этилацетата.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6- диона по любому из пи.1-5 в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая кристаллическую форму 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил )этил] пер гидроазин-2, 6-диона по любому из пи.1-5 в эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
9. Фармацевтическая композиция по п.7 или и.8, содержащая 20-60 мас.% кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона, а также разрыхлитель, лубрикант и наполнитель в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов.
10. Фармацевтическая композиция по и.7 или и.8, содержащая
Кристаллическая форма 20-40 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пергидроазин-
2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 0.5-5.0 мас.%
Магния стеарат 0.5-2.0 мас.%
Тальк 0.5-2.0 мас.%
Лактоза безводная или лактоза моногидрат остальное
11. Фармацевтическая композиция по и.7 или и.8, содержащая
Кристаллическая форма 33.33 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пергидроазин-
2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 1.83 мас.%
Магния стеарат 1.00 мас.%
Тальк 0.50 мас.%
Лактоза (лактопресс) остальное
12. Фармацевтическая композиция по п.7 или и.8, содержащая
Кристаллическая форма 33.33 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пергидроазин-
2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 1.83 мас.%
Магния стеарат 1.00 мас.%
Тальк 0.50 мас.%
Лудипресс ЛЦЕ остальное
13. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей, содержащее кристаллическую форму 1-[2-(1- метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2, 6-диона по любому из пи.1-5 или фармацевтическую композицию по любому из пп.7-12 в эффективном количестве.
14. Лекарственное средство по и.13, выполненное в форме таблетки или капсулы.
15. Лекарственное средство по и.14, содержащее
Кристаллическая форма 20-40 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пергидроазин- 2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 0.5-5.0 мас.%
Магния стеарат 0.5-2.0 мас.%
Тальк 0.5-2.0 мас.%
Лактоза безводная или лактоза моногидрат остальное
16. Лекарственное средство по и.14, содержащее
Кристаллическая форма 33.33 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пергидроазин-
2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 1.83 мас.%
Магния стеарат 1.00 мас.%
Тальк 0.50 мас.%
Лактоза (лактопресс) остальное
17. Лекарственное средство по и.14, содержащее
Кристаллическая форма 33.33 мас.%;
1 -[2-( 1 -метилимидазол-4-ил)этил] пергидроазин- 2, 6-диона
Карбоксиметилкрахмал натрия 1.83 мас.%
Магния стеарат 1.00 мас.%
Тальк 0.50 мас.%
Лудипресс ЛЦЕ остальное
18. Лекарственное средство по п.13, где вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.
19. Лекарственное средство по п.13, где заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки.
20. Лекарственное средство по и.13, где заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом.
21. Лекарственное средство по и.20, где заболевание дыхательных путей относится K COVID-19.
22. Применение кристаллической формы 1-[2-(1-метилимидазол-4- ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона по любому из пи.1-5 для лечения и/или профилактики вирусных заболеваний дыхательных путей.
23. Применение по и. 22, где вирусное заболевание дыхательных путей относится к ОРВИ.
24. Применение по и.22, где заболевание дыхательных путей вызвано вирусом, выбранным из группы, состоящей из вируса гриппа А, вируса гриппа В, вируса гриппа С, вируса гриппа D, риновируса, респираторно-синцитиального вируса, вируса парагриппа, метапневмовируса, аденовируса, бокавируса, вирусов группы ECHO, ротавируса, вирусов Коксаки.
25. Применение по и.22, где заболевание дыхательных путей вызвано коронавирусом.
26. Применение по и.25, где заболевание дыхательных путей относится к COVID- 19.
27. Применение по п.22, в котором кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол- 4-ил)этил] пер гидроазин-2, 6-диона снижает уровень провоспалительных цитокинов и хемокинов.
PCT/RU2023/050156 2022-06-24 2023-06-23 Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение WO2023249516A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2022117136A RU2809992C1 (ru) 2022-06-24 Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение
RU2022117136 2022-06-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023249516A1 true WO2023249516A1 (ru) 2023-12-28

Family

ID=89380334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2023/050156 WO2023249516A1 (ru) 2022-06-24 2023-06-23 Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023249516A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014168522A1 (ru) * 2013-04-12 2014-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2020121363A (ru) * 2020-06-26 2021-12-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014168522A1 (ru) * 2013-04-12 2014-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2562773C2 (ru) * 2013-04-12 2015-09-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2020121363A (ru) * 2020-06-26 2021-12-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6
WO2021262040A1 (ru) * 2020-06-26 2021-12-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение производного глутаримида для терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантной активностью интерлейкина-6

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JERRY L. ATWOOD: "Comprehensive Supramolecular Chemistry II", 1 January 2017, ELSEVIER, ISBN: 9780128031995, article THAKURIA, THAKUR, GOKEL GEORGE W.: "Crystal Polymorphism in Pharmaceutical Science", pages: 283 - 309, XP009550613, DOI: 10.1016/B978-0-12-409547-2.12570-3 *
Klinicheskaya farmakokinetika: teoreticheskie, prikladnye i analiticheskie aspekty: rukovodstvo. Under red. V.G. Kukesa. Glava 11.2. VZAIMOSVIAZ KRISTALLICHESKOI STRUKTURY SUBSTANTII V -ESHCHESTVA, FARMAKOKINETIKI I EFFEKTVNOSTI LEKARSTVENNOGO SREDSTVA, I.G. SMINROVA, V.V.CHISTIAKOV, 432s, 2009 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100919656B1 (ko) 리세드로네이트 나트륨의 신규한 동질이상체 및유사동질이상체
CN105646584B (zh) 替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐晶型及其制备方法和用途
JP7253866B1 (ja) トリアジン誘導体を含有する経口投与する製剤
RU2007123565A (ru) Композиции разагилина, распадающиеся в ротовой полости
TW201922259A (zh) 光安定性及溶出性優異的醫藥製劑
WO2009026790A1 (en) Crystal entecavir fomulation and the preparation method thereof
US9504672B2 (en) Compositions and methods for treating or preventing pneumovirus infection and associated diseases
RU2809992C1 (ru) Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение
SA519401004B1 (ar) بلورات من مشتق أمين حلقي واستخدامها الصيدلاني
WO2023249516A1 (ru) Новая кристаллическая форма 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)этил]пергидроазин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение
WO2009089702A1 (fr) 6-méthoxy-2&#39;,3&#39;-didésoxyguanosine stable, son procédé de préparation et composition pharmaceutique la contenant
CN101993417B (zh) 磷酸二甲啡烷的稳定晶型
TW509569B (en) New salts with beneficial organoleptic properties
WO2019011349A1 (zh) 芬乐胺晶b型、制备方法和其组合物与用途
CN114929682B (zh) 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途
WO2009064174A1 (en) Polymorphic form of tenofovir disoproxil fumarate, method for its preparation and use
RU2812541C1 (ru) Новая кристаллическая форма 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и ее фармацевтическое применение
CN116615200A (zh) 哒嗪衍生物的晶型
JP2022541178A (ja) （ｓ）－３－アミノ－６－メトキシ－ｎ－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド製剤
WO2023191666A1 (ru) Кристаллическая форма 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и ее применение
CN101787026A (zh) 无定型的恩替卡韦甲苯磺酸盐,及其制备方法和药物应用
RU2801043C1 (ru) Фармацевтические композиции на основе новой субстанции 4-[-2-(1Н-имидазол-4-ил)-этилкарбамоил]-бутановой кислоты и способ получения субстанции
CN110204537A (zh) 一种用作吲哚胺2，3-双加氧酶的抑制剂的1，2，5-噁二唑衍生物
TW201815394A (zh) 具有改良口服生物可利用性之純七硫酸化雙醣
CN111233956B (zh) 索非布韦的晶型及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23827594

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1