CN116615200A - 哒嗪衍生物的晶型 - Google Patents

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CN116615200A CN202180069237.3A CN202180069237A CN116615200A CN 116615200 A CN116615200 A CN 116615200A CN 202180069237 A CN202180069237 A CN 202180069237A CN 116615200 A CN116615200 A CN 116615200A
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powder diffraction
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Abstract

公开了式(I)所示的化合物的晶型I和式(II)所示的化合物的晶型II，其中所述(I)所示的化合物和所述式(II)所示的化合物如本公开所描述。

Description

哒嗪衍生物的晶型
相关申请的引用
本公开要求于2020年10月20日向中华人民共和国国家知识产权局提交的申请号为202011114210.5、发明名称为“Deucravacitinib的晶型及其制备方法”的发明专利申请的全部权益，并通过引用的方式将其全部内容并入本公开。
领域
本公开大体上涉及药物化学领域，更具体地，本公开涉及哒嗪衍生物的晶型。
背景
JAK激酶(Janus kinase，JAK)属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导细胞因子产生的信号，并通过JAK-STAT信号通路传递下去。酪氨酸激酶2(TYK2)是JAK家族一员，在介导促炎性细胞因子(包括IL-12、IL-23和I型干扰素)的信号传导中起重要作用。Deucravacitinib是一种新型的选择性TYK2抑制剂，属于哒嗪衍生物的一种，目前正在进行临床研究，用于治疗广泛的免疫介导的疾病。
概述
一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱(XRPD)具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、 20.5±0.2°和23.2±0.2°。
另一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°。
又一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：6.4±0.2°、10.1±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、16.3±0.2°和16.4±0.2°。
再一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：约6.4°、约10.1°、约12.6°、约14.5°、约16.3°和约16.4°。
另一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：6.4±0.2°、10.1±0.2°、12.60±0.2°、14.5±0.2°、16.3±0.2°和16.4±0.2°。
又一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：约6.4°、约10.1°、约12.6°、约14.5°、约16.3°和约16.4°。
再一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：14.8±0.2°、18.3±0.2°、18.5±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、24.3±0.2°、25.0±0.2°和27.8±0.2°。
另一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：约14.8°、约18.3°、约18.5°、约19.9°、约21.5°、约24.3°、约25.0°和约27.8°。
又一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：18.3±0.2°、18.5±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、24.3±0.2°、25.0±0.2°和27.8±0.2°。
再一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：约18.3°、约18.5°、约19.9°、约21.5°、约24.3°、约25.0°和约27.8°。
另一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰及其相对强度约为：
2θ 相对强度％(I)
6.4±0.2° 13.1
8.2±0.2° 19.7
9.0±0.2° 2.3
10.1±0.2° 14.1
11.3±0.2° 57.9
12.6±0.2° 21.7
14.5±0.2° 11.1
16.3±0.2° 16.1
16.4±0.2° 18.0
18.3±0.2° 6.9
18.5±0.2° 10.9
19.3±0.2° 36.9
19.9±0.2° 11.5
20.5±0.2° 33.0
21.1±0.2° 3.9
21.5±0.2° 12.9
22.8±0.2° 8.0
23.2±0.2° 100.0
24.3±0.2° 4.9
25.0±0.2° 8.8
27.1±0.2° 5.0
27.8±0.2° 10.0
32.8±0.2° 2.9
。
又一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I基本上具有如图1所示的X- 射线粉末衍射图谱。
再一方面，本公开涉及基本上不含溶剂的式(I)所示的化合物的晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
另一方面，本公开涉及基本上不含水的式(I)所示的化合物的晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
又一方面，本公开涉及基本上纯的式(I)所示的化合物的晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
再一方面，本公开涉及不含溶剂且不含水的式(I)所示的化合物的晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
另一方面，本公开涉及制备式(I)所示的化合物的晶型I的方法，其包括将式(I)所示的化合物溶于卤代醇溶剂中，浓缩得到固体，并将所述固体干燥得到所述晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
又一方面，本公开涉及制备式(I)所示的化合物的晶型I的方法，其包括在式(I)所示的化合物的酸式盐的溶液中，使用碱游离出式(I)化合物得到固体，将所述固体分离、干燥，并保持在120至180℃下得到所述晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
再一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°和18.2±0.2°。
另一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约3.3°、约5.7°、约8.6°、约11.8°、约14.2°和约18.2°。
又一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、18.2±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°和23.6±0.2°。
再一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约3.3°、约5.7°、约8.6°、约11.8°、约14.2°、约14.9°、约16.3°、约17.3°、约18.2°、约20.4°、约21.5°和约23.6°。
另一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、6.5±0.2°、8.6±0.2°、11.3±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、23.6±0.2°、24.8±0.2°和 26.0±0.2°。
又一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约3.3°、约5.7°、约6.5°、约8.6°、约11.3°、约11.8°、约14.2°、约14.9°、约16.3°、约17.3°、约18.2°、约19.9°、约20.4°、约21.5°、约23.6°、约24.8°和约26.0°。
再一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰及其相对强度约为：
2θ 相对强度％(I)
3.3±0.2° 74.1
5.7±0.2° 66.8
6.5±0.2° 4.4
8.6±0.2° 100
11.3±0.2° 3.4
11.8±0.2° 37.0
14.2±0.2° 37.2
14.9±0.2° 14.4
16.3±0.2° 8.9
17.3±0.2° 12.4
18.2±0.2° 29.5
19.9±0.2° 8.7
20.4±0.2° 4.1
21.5±0.2° 5.5
23.6±0.2° 15.5
24.8±0.2° 6.2
26.0±0.2° 19.0
。
另一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II基本上具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
又一方面，本公开涉及基本上纯的式(II)所示的化合物的晶型II，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°和18.2±0.2°。
再一方面，本公开涉及制备式(II)所示的化合物的晶型II的方法， 其包括将含式(I)所示的化合物的溶液与抗溶剂混合得到固体，将所述固体分离、干燥，得到所述晶型II，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°和18.2±0.2°。
另一方面，本公开涉及制备式(II)所示的化合物的晶型II的方法，其包括将式(I)所示的化合物溶于有机溶剂与水的混合溶剂中形成溶液，冷却所述溶液得到固体，将所述固体分离、干燥，得到所述晶型II，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°和18.2±0.2°。
又一方面，本公开涉及制备式(II)所示的化合物的晶型II的方法，其包括搅拌式(I)所示的化合物的水性混悬液，过滤并干燥得到所述晶型II，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°和18.2±0.2°。
再一方面，本公开涉及药物组合物，其包含本公开的式(I)所示的化合物的晶型I、本公开的式(II)所示的化合物的晶型II或本公开的式(I)所示的化合物的晶型I与本公开的式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物，以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本公开涉及治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗或预防有效量的本公开的式(I)所示的化合物的晶型I、本公开的式(II)所示的化合物的晶型II或本公开的式(I)所示的化合物的晶型I与本公开的式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物，或者治疗有效量的本公开的药物组合物。
附图简要说明
图1示出了本公开一实施例中式(I)所示的化合物的晶型I的X-射线粉末衍射图谱；
图2示出了本公开一实施例中式(I)所示的化合物的晶型I的差示扫描量热分析(DSC)曲线；
图3示出了本公开一实施例中式(I)所示的化合物的晶型I的热重分析法(TGA)曲线；
图4示出了本公开一实施例中式(I)所示的化合物的晶型I的动态水分吸附(DVS)曲线；
图5示出了本公开一实施例中式(II)所示的化合物的晶型II的X-射线粉末衍射图谱。
图6示出了本公开一实施例中式(II)所示的化合物的晶型II的差示扫描量热分析(DSC)曲线；
图7示出了本公开一实施例中式(II)所示的化合物的晶型II的热重分析法(TGA)曲线；
图8示出了本公开一实施例中式(I)所示的化合物的晶型I的长期和加速敞口放置的X-射线粉末衍射图谱的对比图；
图9示出了本公开一实施例中式(II)所示的化合物的晶型II的长期和加速敞口放置的X-射线粉末衍射图谱的对比图；
图10示出了本公开制备例1中得到的晶型A和实施例3制备得到的式(II)所示的化合物的晶型II的竞争实验结果图；
图11示出了本公开一实施例中式(I)所示的化合物的晶型I的粒度分布(PSD)图；以及
图12示出了本公开一实施例中式(II)所示的化合物的晶型II的粒度分布(PSD)图。
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
除非本公开中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括”和“包含”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不 限于”。
在本公开和所附权利要求书中使用时，除非上下文另有明确规定，否则不带数量指示的单数指称物包括复数指称物。
在整个本说明书中提及的“一实施方案”或“另一实施方案”或“实施方案”或“某些实施方案”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“一实施方案”或“实施方案”或“另一实施方案”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本公开的说明书和所附的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包含“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”的药物组合物包括一种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂，或两种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
定义
因此，除非另有相反的说明，否则说明书及所附权利要求中所用的下列术语具有以下的意思：
在本公开中，术语“式(I)所示的化合物”系指6-(环丙烷羰基氨基)-4-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪-3-甲酰胺，化学通用名为Deucravacitinib，其结构式如下：
在本公开中，术语“式(II)所示的化合物”系指6-(环丙烷羰基氨基)-4-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺基]-N-(三氘甲基)哒嗪 -3-甲酰胺二水合物，即Deucravacitinib二水合物，其结构式如下：
在本公开中，术语“晶型”系指化合物被X-射线粉末衍射图谱表征所证实的，在晶格内具有独特有序的分子排列或构型。
在本公开中，术语“约”的使用包括和描述了数值或参数本身。例如，“约x”包括和描述了“x”本身。在某些实施方案中，结合测量使用或用于修饰数值、单位、常数或数值范围时，术语“约”是指+/-5％的变化。
在本公开中，涉及X-射线粉末衍射图谱、差示结果量热法(DSC)曲线、热重分析法(TGA)曲线、红外图谱(IR)时，术语“基本上如……中所示的”表示不必定与本公开中描绘的那些相同的图谱和曲线，但由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限制内。
在本公开中，当提及X-射线粉末衍射峰位置时，本公开所用的术语“基本上相同的”意指考虑典型峰位置及强度可变性。举例而言，本领域的技术人员理解，峰位置(2θ)会显示一定的可变性，通常，多达0.1至0.2度，视所用溶剂以及用于量测衍射的装置而定。进而言之，本领域的技术人员理解，相对峰强度会显示仪器间的变异性以及由结晶度、优选定向、所制备的试样表面及本领域的技术人员已知的其它因素造成的变异性，且仅应视为定性测量。
在本公开中，术语“2θ数值”或“2θ”系指基于X-射线粉末衍射实验的实验设置的以度计的峰位置且是衍射图谱的常见横坐标单位。所述试验设置要求如果在入射光束与某一晶面形成角θ(θ)时反射被衍射，则以角2θ(2θ)记录反射的光束。应当理解，本公开所提及具体晶型的具体2θ数值意欲指使用本公开所述的X-射线粉末衍射实验条件测量 的2θ数值(以度计)。举例而言，如本公开所述，使用Cu-Kα 作为辐射源。
在本公开中，为了“2θ”的目的，术语“约”系指±0.5°。
在本公开中，术语“基本上纯”系指化学纯度和晶型纯度。在某些实施方案中，当“基本上纯的”用来指新晶型时，系指该新晶型占所存在的化合物的至少80％重量比，更指至少90％重量比，尤其指至少95％重量比，特别是指至少99％重量比。
在本公开中，术语“基本上不含”系指含有不大于约20％重量比。例如，基本上不含溶剂系指含有不大于约20％重量比的溶剂。基本上不含水系指含有不大于20％重量比的水。
在本公开中，术语“哺乳动物”是指包括例如狗、猫、牛、羊、马和人类等的动物。在某些实施方案中，哺乳动物包括人类。
在本公开中，术语“患者”系指动物(例如，人)、伴侣动物(例如，狗、猫或马)和家畜(例如，牛、猪和羊)。在某些实施方案中，患者是包括雄性和雌性的哺乳动物。在某些实施方案中，患者为人类。
在本公开中，术语“药物可接受的”系指必须与制剂的其它成分相容并且不会对其接受者有害的载体、载剂、稀释剂、赋形剂和/或盐。
在本公开中，术语“药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。
在本公开中，术语“载体”定义为有利于将化合物的晶型引入细胞或组织的化合物。例如二甲亚砜(DMSO)通常用作载体，这是因为它易于将某些有机化合物引入生物体的细胞或组织中。
在本公开中，术语“药物组合物”系指本公开中所述的化合物的晶型I与通常被本领域所接受的将生物活化化合物输送至诸如人类等哺乳动物的介质所形成的制剂。这样的介质包括所有药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本公开中，术语“治疗有效量”指改善、减弱或消除特定疾病或病况和特定疾病或病况的症状、或者避免或延迟特定疾病或病况或者特定疾病或病况的症状的发病的式(I)所示的化合物的晶型I(或式(II)所示的化合物的晶型II或式(I)所示的化合物的晶型I与式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物)或式(I)所示的化合物的晶型I组合(或式(II)所示的化合物的晶型II组合或式(I)所示的化合物的晶型I与式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物组合)的量。根据式(I)所示的化合物的晶型I(或式(II)所示的化合物的晶型II或式(I)所示的化合物的晶型I与式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物)、疾病状态及其严重性、以及待治疗哺乳动物的年龄、体重等，构成“治疗有效量”的本公开中所述的式(I)所示的化合物的晶型I(或式(II)所示的化合物的晶型II或式(I)所示的化合物的晶型I与式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物)的量将会不同，但是本领域的技术人员根据其自身的知识以及本公开可以依惯例确定本公开中所述的式(I)所示的化合物的晶型I(或式(II)所示的化合物的晶型II或式(I)所示的化合物的晶型I与式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物)的量。
在本公开中，术语“预防有效量”系指足以预防疾病或疾病状态，或者预防其复发的量。式(I)所示的化合物的晶型I或式(II)所示的化合物的晶型II或式(I)所示的化合物的晶型I和式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物的预防有效量系指在预防疾病或疾病状态中提供预防益处的单独的或与其他剂组合的治疗剂的量。在本公开中，术语“预防有效量”可以包括改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。
本公开所用的“进行治疗”或“治疗”涵盖患有相关疾病或病症的哺乳动物例如人类中治疗相关的疾病或疾病状态，并且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即阻止其发生；或者
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使疾病或疾病状态消退或不进展。
正如本公开所用的那样，术语“疾病”和“疾病状态”可以相互交换使用，或者可以是不同的，因为特殊的疾病或疾病状态可能并没有已知的致病因子(因此不能用病因学解释)，因此其不被公认为是疾病，而是被认为是不期望的疾病状态或病症，其中临床医生已经鉴定出或 多或少的特定系列的症状。
在本公开中，术语“生理可接受的”系指不消除化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
在本公开中，术语“室温”系指10至30℃。
在本公开中，术语“浓缩”系指通过调剂温度、气压或气流等将溶剂的体积减少的方法。
具体实施方式
一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
另一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约 23.2°。
又一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：6.4±0.2°、10.1±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、16.3±0.2°和16.4±0.2°。
再一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：约6.4°、约10.1°、约12.6°、约14.5°、约16.3°和约16.4°。
另一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：6.4±0.2°、10.1±0.2°、12.60±0.2°、14.5±0.2°、16.3±0.2°和16.4±0.2°。
又一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：约6.4°、约10.1°、约12.6°、约14.5°、约16.3°和约16.4°。
再一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：14.8±0.2°、18.3±0.2°、18.5±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、24.3±0.2°、25.0±0.2°和27.8±0.2°。
另一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：约14.8°、约18.3°、约18.5°、约19.9°、约21.5°、约24.3°、约25.0°和约27.8°。
又一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：18.3±0.2°、18.5±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、24.3±0.2°、25.0±0.2°和27.8±0.2°。
再一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：约18.3°、约18.5°、约19.9°、约21.5°、约24.3°、约25.0°和约27.8°。
另一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰及其相对强度约为：
2θ 相对强度％(I)
6.4±0.2° 13.1
8.2±0.2° 19.7
9.0±0.2° 2.3
10.1±0.2° 14.1
11.3±0.2° 57.9
12.6±0.2° 21.7
14.5±0.2° 11.1
16.3±0.2° 16.1
16.4±0.2° 18.0
18.3±0.2° 6.9
18.5±0.2° 10.9
19.3±0.2° 36.9
19.9±0.2° 11.5
20.5±0.2° 33.0
21.1±0.2° 3.9
21.5±0.2° 12.9
22.8±0.2° 8.0
23.2±0.2° 100.0
24.3±0.2° 4.9
25.0±0.2° 8.8
27.1±0.2° 5.0
27.8±0.2° 10.0
32.8±0.2° 2.9
。
又一方面，本公开涉及式(I)所示的化合物的晶型I：
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I基本上具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少一个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少两个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少三个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少四个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少五 个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少六个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少七个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少八个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少九个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少十个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少十一个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少十二个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少十三个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少十四个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少十 五个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少十六个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少十七个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少十八个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少十九个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少二十个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少二十一个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少二十二个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I具有呈现至少二十三个基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，式(I)所示的化合物的晶型I在259±3℃处有吸热峰。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，式(I)所示的化合物的晶型I在259±1℃处有吸热峰。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，式(I)所示的化合物的晶型I在约259℃处有吸热峰。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，式(I)所示的化合物的晶型I在259±3℃处有吸热峰。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，式(I)所示的化合物的晶型I在259±1℃处有吸热峰。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，式(I)所示的化合物的晶型I在约259℃处有吸热峰。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I的熔点为259±3℃。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，式(I)所示的化合物的晶型I基本上具有如图2所示的DSC曲线。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，式(I)所示的化合物的晶型I基本上具有如图2所示的DSC曲线。
在某些实施方案中，使用热重分析法(TGA)进行热分析时，式(I)所示的化合物的晶型I基本上具有如图3所示的TGA曲线。
在某些实施方案中，使用热重分析法(TGA)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，式(I)所示的化合物的晶型I基本上具有如图3所示的TGA曲线。
在某些实施方案中，使用热重分析法(TGA)进行热分析时，当加热至150℃±3℃时具有小于0.5％的质量损失，表明式(I)所示的化合物的晶型I为无水物。
在某些实施方案中，使用动态水分吸附(DVS)进行分析时，式(I)所示的化合物的晶型I基本上具有如图4所示的DVS曲线。
在某些实施方案中，使用动态水分吸附(DVS)进行分析时，式(I)所示的化合物的晶型I在0至80％相对湿度范围内仅有小于0.03％的 重量变化，不吸湿。
再一方面，本公开涉及基本上不含溶剂的式(I)所示的化合物的晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
另一方面，本公开涉及基本上不含水的式(I)所示的化合物的晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
又一方面，本公开涉及基本上纯的式(I)所示的化合物的晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
再一方面，本公开涉及不含溶剂且不含水的式(I)所示的化合物的晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I基本上具有非常均匀细小的颗粒。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I的直径一般在50μm以下，能够增大药物的比表面积，提高溶出速率，有利于药物的快速吸收。
在某些实施方案中，本公开的式(I)所示的化合物的晶型I在0-80％相对湿度范围内仅有小于0.03％的重量变化，不吸湿性，具有更好的稳定性和可加工性，更有利于储存。
另一方面，本公开涉及制备式(I)所示的化合物的晶型I的方法，其包括将式(I)所示的化合物溶于卤代醇溶剂中，浓缩得到固体，并将所述固体干燥得到所述晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
在某些实施方案中，能够用于本公开的卤代醇的示例性实例包括但不限于C 1-6卤代醇。
在某些实施方案中，能够用于本公开的C 1-6卤代醇的示例性实例包括但不限于C 1-6氯代醇、C 1-6氟代醇及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的C 1-6氟代醇的示例性实例包括但不限于三氟乙醇。
在某些实施方案中，能够用于本公开的干燥方法的示例性实例包括但不限于常温干燥、鼓风干燥和减压干燥。
在某些实施方案中，干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥和真空烘箱。
在某些实施方案中，干燥可以在减压或常压下进行。
在某些实施方案中，干燥可以在压力小于0.09MPa下进行。
在某些实施方案中，干燥的温度约为10至50℃。
在某些实施方案中，干燥的温度约为40℃。
在某些实施方案中，干燥的时间约为0.5至5小时。
在某些实施方案中，干燥的时间约为1小时。
又一方面，本公开涉及制备式(I)所示的化合物的晶型I的方法，其包括在式(I)所示的化合物的酸式盐的溶液中，使用碱游离出式(I)化合物得到固体，将所述固体分离、干燥，并保持在120至180℃下得到所述晶型I，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
在某些实施方案中，能够用于本公开的式(I)所示的化合物的酸式盐的示例性实例包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
在某些实施方案中，能够用于本公开的式(I)所示的化合物的酸式盐为硫酸盐。
在某些实施方案中，能够用于本公开的碱的示例性实例包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾。
在某些实施方案中，能够用于本公开的碱为氢氧化钠。
在某些实施方案中，能够用于本公开的式(I)所示的化合物的酸式盐的溶液的示例性实例包括但不限于水溶液。
在某些实施方案中，能够用于本公开的干燥方法的示例性实例包括但不限于常温干燥、鼓风干燥和减压干燥。
在某些实施方案中，干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥和真空烘箱。
在某些实施方案中，干燥可以在减压或常压下进行。
在某些实施方案中，干燥可以在压力小于0.09MPa下进行。
在某些实施方案中，干燥的温度约为10至50℃。
在某些实施方案中，干燥的温度约为40℃。
在某些实施方案中，干燥的时间约为1至24小时。
在某些实施方案中，干燥的时间约为16小时。
在某些实施方案中，保持的温度约为140至150℃。
在某些实施方案中，保持的温度约为150℃；
在某些实施方案中，保持的时间约为10至30分钟。
在某些实施方案中，保持的时间约为10分钟。
在某些实施方案中，本公开的制备式(I)所示的化合物的晶型I方法简便，步骤少，更有利于提高制备的效率和控制参数。
再一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°和18.2±0.2°。
另一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约3.3°、约5.7°、约8.6°、约11.8°、约14.2°和约18.2°。
又一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、18.2±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°和23.6±0.2°。
再一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约3.3°、约5.7°、约8.6°、约11.8°、约14.2°、约14.9°、约16.3°、约17.3°、约18.2°、约20.4°、约21.5°和约23.6°。
另一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、6.5±0.2°、8.6±0.2°、11.3±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、23.6±0.2°、24.8±0.2°和26.0±0.2°。
又一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约3.3°、约5.7°、约6.5°、约8.6°、约11.3°、约11.8°、约14.2°、约14.9°、约16.3°、约17.3°、约18.2°、约19.9°、约20.4°、约21.5°、约23.6°、约24.8°和约26.0°。
再一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰及其相对强度约为：
2θ 相对强度％(I)
3.3±0.2° 74.1
5.7±0.2° 66.8
6.5±0.2° 4.4
8.6±0.2° 100
11.3±0.2° 3.4
11.8±0.2° 37.0
14.2±0.2° 37.2
14.9±0.2° 14.4
16.3±0.2° 8.9
17.3±0.2° 12.4
18.2±0.2° 29.5
19.9±0.2° 8.7
20.4±0.2° 4.1
21.5±0.2° 5.5
23.6±0.2° 15.5
24.8±0.2° 6.2
26.0±0.2° 19.0
。
另一方面，本公开涉及式(II)所示的化合物的晶型II，
其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II基本上具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少一个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少两个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少三 个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少四个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少五个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少六个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少七个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少八个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少九个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少十个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少十一个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少十二个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少十 三个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少十四个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少十五个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少十六个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有呈现至少十七个基本上如图5中所示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，式(II)所示的化合物的晶型II基本上具有如图6所示的DSC曲线。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，式(II)所示的化合物的晶型II基本上具有如图6所示的DSC曲线。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，式(II)所示的化合物的晶型II在36℃到110℃之间以及110℃到132℃之间分别有一个脱溶剂峰。
在某些实施方案中，使用差示扫描量热分析(DSC)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，式(II)所示的化合物的晶型II在36℃到110℃之间以及110℃到132℃之间分别有一个脱溶剂峰。
在某些实施方案中，使用热重分析法(TGA)进行热分析时，式(II)所示的化合物的晶型II基本上具有如图7所示的TGA曲线。
在某些实施方案中，使用热重分析法(TGA)进行热分析时，以10℃/分钟的加热速率，式(II)所示的化合物的晶型II基本上具有如图7所示的TGA曲线。
在某些实施方案中，使用热重分析法(TGA)进行热分析时，显示式(II)所示的化合物的晶型II具有台阶式失重，表明其为水合物。
在某些实施方案中，使用热重分析法(TGA)进行热分析时，显示式(II)所示的化合物的晶型II具有台阶式失重，该台阶式失重约为7.7％，表明其为二水合物。
又一方面，本公开涉及基本上纯的式(II)所示的化合物的晶型II，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°和18.2±0.2°。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II为具有形貌较好的块状颗粒晶体，具有更好的流动性，可以减少原料药的过滤时间、制剂的过筛时间，有利于制剂生产中的准确计量和提高效率。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II为具有形貌较好的块状颗粒晶体，具有更好的制剂可加工性，可用于粉末直接压片，避免了湿法制粒溶剂对原料药的影响，有利于制剂质量的控制，提高批次稳定性。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有优良的水中稳定性，更适合湿法制粒，在含有水的结晶工艺中具有更优越的晶型稳定性，以及具有更好的储存稳定性。
再一方面，本公开涉及制备式(II)所示的化合物的晶型II的方法，其包括将式(I)所示的化合物的溶液与抗溶剂混合得到固体，将所述固体分离、干燥，得到所述晶型II，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°和18.2±0.2°。
在某些实施方案中，能够用于溶解式(I)所示的化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于有机溶剂与水的混合溶剂。
在某些实施方案中，溶解式(I)所示的化合物的溶剂中的有机溶剂与水的体积比约为1:0.1至0.5。
在某些实施方案中，溶解式(I)所示的化合物的溶剂中的有机溶剂与水的体积比约为1:0.2至0.4。
在某些实施方案中，能够用于本公开的有机溶剂的示例性实例包括但不限于酮、环醚及其混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的有机溶剂的示例性实例包括但不限于更优选为丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环及其混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的抗溶剂的示例性实例包括但不限于水。
在某些实施方案中，溶解式(I)所示的化合物的溶剂中的有机溶剂与抗溶剂的体积比约为1:1至10。
在某些实施方案中，溶解式(I)所示的化合物的溶剂中的有机溶剂与抗溶剂的体积比约为1:3至5。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物与溶解其的溶剂的质量体积比约为10至100mg/mL。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物与溶解其的溶剂的质量体积比约为20至50mg/mL。
在某些实施方案中，能够用于本公开的干燥方法的示例性实例包括但不限于常温干燥、鼓风干燥和减压干燥。
在某些实施方案中，干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥和真空烘箱。
在某些实施方案中，干燥可以在减压或常压下进行。
在某些实施方案中，干燥可以在压力小于0.09MPa下进行。
在某些实施方案中，干燥的温度约为10至50℃。
在某些实施方案中，干燥的温度约为40℃。
在某些实施方案中，干燥的时间约为1至24小时。
在某些实施方案中，干燥的时间约为16小时。
另一方面，本公开涉及制备式(II)所示的化合物的晶型II的方法，其包括将式(I)所示的化合物溶于有机溶剂与水的混合溶剂中形成溶液，冷却所述溶液得到固体，将所述固体分离、干燥，得到所述晶型II，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°和18.2±0.2°。
在某些实施方案中，能够用于本公开的有机溶剂的示例性实例包括但不限于环醚。
在某些实施方案中，能够用于本公开的有机溶剂的示例性实例包括但不限于四氢呋喃。
在某些实施方案中，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比约为1:0.1至0.5。
在某些实施方案中，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比约为1:0.2至0.4。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物与混合溶剂的质量体积比约为10至100mg/mL。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物与混合溶剂的质量体积比约为20至50mg/mL。
在某些实施方案中，形成溶液的温度约为60至80℃。
在某些实施方案中，形成溶液的温度约为65至75℃。
在某些实施方案中，冷却的温度约为-5至10℃。
在某些实施方案中，冷却的温度约为0至4℃。
在某些实施方案中，能够用于本公开的干燥方法的示例性实例包括但不限于常温干燥、鼓风干燥和减压干燥。
在某些实施方案中，干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥和真空烘箱。
在某些实施方案中，干燥可以在减压或常压下进行。
在某些实施方案中，干燥可以在压力小于0.09MPa下进行。
在某些实施方案中，干燥的温度约为10至50℃。
在某些实施方案中，干燥的温度约为40℃。
在某些实施方案中，干燥的时间约为1至24小时。
在某些实施方案中，干燥的时间约为16小时。
又一方面，本公开涉及制备式(II)所示的化合物的晶型II的方法，其包括搅拌式(I)所示的化合物的水性混悬液，过滤并干燥得到所述晶型II，其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、 14.2±0.2°和18.2±0.2°。
在某些实施方案中，搅拌的温度约为10至45℃。
在某些实施方案中，搅拌的温度约为室温。
在某些实施方案中，能够用于本公开的干燥方法的示例性实例包括但不限于常温干燥、鼓风干燥和减压干燥。
在某些实施方案中，干燥仪器和方法不受限制，可以是通风橱、鼓风烘箱、喷雾干燥器、流化床干燥和真空烘箱。
在某些实施方案中，干燥可以在减压或常压下进行。
在某些实施方案中，干燥可以在压力小于0.09MPa下进行。
在某些实施方案中，本公开的制备式(II)所示的化合物的晶型II的方法简单，所需有机溶剂的种类和量均小，更有利于绿色制药，步骤更简便。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I基本上具有非常均匀细小的颗粒。
在某些实施方案中，式(I)所示的化合物的晶型I的直径一般在50μm以下，能够增大药物的比表面积，提高溶出速率，有利于药物的快速吸收。
在某些实施方案中，本公开的式(I)所示的化合物的晶型I在0-80％相对湿度范围内仅有小于0.03％的重量变化在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II为具有形貌较好的块状颗粒晶体，具有更好的流动性，可以减少原料药的过滤时间、制剂的过筛时间，有利于制剂生产中的准确计量和提高效率。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II为具有形貌较好的块状颗粒晶体，具有更好的制剂可加工性，可用于粉末直接压片，避免了湿法制粒溶剂对原料药的影响，有利于制剂质量的控制，提高批次稳定性。
在某些实施方案中，式(II)所示的化合物的晶型II具有优良的水中稳定性，更适合湿法制粒，在含有水的结晶工艺中具有更优越的晶型稳定性，以及具有更好的储存稳定性。
药物组合物
再一方面，本公开涉及药物组合物，其包含本公开的式(I)所示的化合物的晶型I、本公开的式(II)所示的化合物的晶型II或本公开的的式(I)所示的化合物的晶型I与本公开的式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物，以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方案中，本公开的式(I)所示的化合物的晶型I用于治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的给药途径包括但不限于口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、经鼻、局部和直肠给药途径。
在某些实施方案中，能够用于本公开的口服制剂的示例性实例包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液和混悬剂。
能够用于本公开的药物组合物中的药物可接受的载体的实例包括但不限于已经被美国食品与药品管理局认可的而可用于人类或动物的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、香味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗透压剂、溶剂或乳化剂等对组成药物组合物无副作用的各种形式的载体。用于治疗用途的可接受载体或稀释剂在药物领域是公知的。本公开中的药物组合物可以通过任何实现其预期目的的方法被施用。例如，施用可以通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或口含等途径进行。给药途径可以为非肠胃途径、口服途径以及直肠内途径。所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康状况和体重，如果有并行治疗，还取决于并行治疗的种类、治疗的频率，以及所需效果的性质。
合适的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、小丸、糖锭剂(dragee)、半固体制剂、散剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥罨剂、凝胶剂、带剂(tape)、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂，其可以根据本领域已知的方法制备。
特别适合口服施用的是普通片剂(素片)、糖衣片、薄膜衣片、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液(juice)或滴剂，适合直肠施用的是栓剂，适合胃肠外施用的是溶液剂，也可以是基于油的溶液 或水溶液，此外还有混悬剂、乳剂或植入剂，适合局部使用的是软膏剂、乳膏剂、霜剂、栓剂或散剂。本公开中的产品也可以被冻干，生成的冻干物用于例如制备注射剂。本公开中的产品也可以被制成固体分散体，用于口服制剂，如片剂或胶囊，制备固体分散体的方式可采用常规的方式，如喷雾干燥/热熔挤出/冻干等,可将本申请的化合物均匀分散在聚合物中，所述聚合物包括但不限于纤维素类，？所述纤维素类可以是：乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、乙酸羟基乙基纤维素和羟基乙基乙基纤维素乙酸中的一种或两种以上及其组合，所述非纤维素类可以是：聚丙烯酸酯、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物中的一种或两种以上及其组合。所给出的制剂可以被灭菌和/或包含辅助剂(assistant)，如润湿剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或众多另外的活性成分，例如一种或多种维生素。
在药物组合物中可以提供防腐剂、稳定剂、染料、甜味剂、芳香剂、香料等。例如，可加入作为防腐剂的苯甲酸钠、抗坏血酸以及对羟基苯甲酸的酯。另外，可以使用抗氧化剂和混悬剂。
在不同的实施方案中，醇、酯、硫酸化脂族醇等可用作表面活性剂；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、结晶纤维素、甘露醇、轻质无水硅酸盐、铝酸镁、铝酸甲基硅酸镁、合成硅酸铝、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钙、羟甲基纤维素钙等可用作赋形剂；硬脂酸镁、滑石、硬化油等可用作光滑剂；椰子油、橄榄油、麻油、花生油、大豆可用作混悬剂或润滑剂；作为诸如纤维素或糖等糖类的衍生物的醋酞纤维素、或作为聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-异丁烯酸酯共聚物可用作混悬剂；以及诸如酞酸酯等的增塑剂可用作混悬剂。
合适的给药途径可以例如包括口服给药(速释、缓释或控释)、直肠给药、透膜给药、肠胃外输送、经皮给药、局部给药或肠内给药；肠胃外输送包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射或眼内注射。化合物也能够在包括储库型注射(depot injections)、渗透泵、丸剂、透皮(包括 电迁移)贴片等在内的缓释或控释的剂型中以预先确定的速率进行延长和/或定时、脉冲给药。
本公开中的药物组合物可按已知的方法进行生产，例如，通过常规的混合、溶解、粒化、制造锭剂、研磨、乳化、包囊、截留或压片等操作方法进行生产。
因此根据本公开，所使用的药物组合物可使用一种或多种包含赋形剂和辅助剂的生理可接受的载体以常规方法配制，该赋形剂和辅助剂有利于将活性化合物处理成为药学可用的制剂。合适的制剂取决于所选的给药途径。可以如本领域中适合的并理解的那样使用任何公知的技术、载体和赋形剂。
能够将注射剂制备成下列常规形式：作为溶液或混悬液，在注射前适合制成溶液或混悬液的固体剂型，或作为乳剂。合适的赋形剂是，例如水、盐水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸钠、盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，注射剂药物组合物可以含有少量无毒的辅助物，例如湿润剂、pH缓冲剂等。生理适合的缓冲剂包括但不限于Hank溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液。如果需要，可使用吸收增强制剂(例如脂质体)。
对于口服给药，通过组合所述活性化合物与本领域公知的药物可接受的载体，能够容易地组方所述化合物。为了使待治疗患者口服摄取，这样的载体能使本发明化合物被配制为片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、膏剂、混悬液、溶液、粉剂等。能够通过下述方法获得用于口服的药物制剂：将活性化合物与固体赋形剂混合，任意研磨所得混合物并且将加工颗粒混合物，如果需要，在加入合适的辅助剂后进行加工以获得片剂或锭剂核。合适的赋形剂特别是诸如糖等的填充剂，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯酮(PVP)。如果需要可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或诸如海藻酸钠的海藻酸盐。对锭剂核进行合适的包被。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙 烯吡咯烷酮、卡波普凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了识别或表征活性化合物剂量的不同组合，可向片剂或锭剂包衣中加入染料或色素。出于该目的，可使用浓缩的糖溶液，该糖溶液可任选地包含阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。
能够用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入配合胶囊，以及诸如甘油或山梨醇的明胶和增塑剂制成的软的、密封的胶囊。推入配合胶囊能够包含与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液状石蜡或液状聚乙二醇。另外，可加入稳定剂。所有口服给药的制剂应该达到适于这种给药的剂量。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含0.1％-95％的本公开的式(I)所示的化合物的晶型I。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含1％-70％的本公开的式(I)所示的化合物的晶型I。
在任何情况下，待施用的组合物或制剂将含有一定量的本公开的式(I)所示的化合物的晶型I，其量可有效治疗受治疗的受试对象疾病/病况。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含0.1％-95％的本公开的式(II)所示的化合物的晶型II。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可以包含1％-70％的本公开的式(II)所示的化合物的晶型II。
在任何情况下，待施用的组合物或制剂将含有一定量的本公开的式(II)所示的化合物的晶型II，其量可有效治疗受治疗的受试对象疾病/病况。
另一方面，本公开涉及治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗或预防有效量的本公开的式(I)所示的化合物的晶型I、本公开的式(II)所示的化合 物的晶型II或本公开的式(I)所示的化合物的晶型I与本公开的式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物，或者治疗有效量的本公开的药物组合物。
在某些实施方案中，所述个体为哺乳动物。
在某些实施方案中，所述个体为人类。
在某些实施方案中，能够用于本公开的疾病或疾病状态的示例性实例包括但不限于与TYK2相关的疾病或疾病状态。
在某些实施方案中，能够用于本公开的疾病或疾病状态的示例性实例包括但不限于自身免疫和自身炎性相关的疾病或疾病状态。
在某些实施方案中，能够用于本公开的自身免疫和自身炎性相关的疾病或疾病状态的示例性实例包括但不限于自银屑病、斑块状银屑病、银屑病性关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、修格兰氏综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎。
在某些实施方案中，治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg-10g的本公开的式(I)所示的化合物的晶型I、式(II)所示的化合物的晶型II或其混合物。
在某些实施方案中，治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的方法，包括对需要所述方法的个体给予10mg-3000mg的本公开的式(I)所示的化合物的晶型I、式(II)所示的化合物的晶型II或其混合物。
在某些实施方案中，治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的方法，包括对需要所述方法的个体给予1mg-200mg的本公开的式(I)所示的化合物的晶型I、式(II)所示的化合物的晶型II或其混合物。
在某些实施方案中，治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的方法，包括对需要所述方法的个体给予约1-500mg，具体可以是1mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、12mg、15mg、18mg、20mg、24mg、25mg、30mg、35mg、36mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、90mg、100mg、120mg、150mg、或200mg的本公开的式(I)所示的化合物的晶型I、式 (II)所示的化合物的晶型II或其混合物。给药次数可以是一天一次、隔天一次、一天两次、一天三次等等。
在某些实施方案中，治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的方法，还包括同时或者依次给予至少一种能够治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的其他活性成分。
在某些实施方案中，能够用于本公开的其他活性成分的示例性实例包括但不限于皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药物(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐(酯)、一氧化氮和其它免疫抑制剂；核转位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、塞来考昔(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)；类固醇，例如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒剂，例如阿巴卡韦(abacavir)；抗增殖剂，例如甲胺蝶呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus))；抗疟疾药，例如羟氯喹；细胞毒性药物，例如azathiprine和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普(tenidap)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))或其衍生物。
给药方法
可将本公开的至少一种式(I)所示的化合物的晶型I、式(II)所示的化合物的晶型II或式(I)所示的化合物的晶型I和式(II)所示的化合物的晶型II的混合物、或者包含至少一种本公开的式(I)所示的化合物的晶型I、式(II)所示的化合物的晶型II或式(I)所示的化合物的晶型I和式(II)所示的化合物的晶型II的混合物的药物组合物以任何适宜系统的和/或局部的输送本公开的化合物的晶型I的任何方法进行的方法对患者进行给药。给药方法的非限制性实例包括(a)通过口服途径给药，该给药包括以胶囊、片剂、颗粒剂、喷雾剂、糖浆剂或其它这类形式进行给药；(b)通过非口服途径给药，例如直肠、阴道、尿道内、眼内、鼻内或耳内，所述给药包括以水性悬浮液、油性制剂等或以滴剂、喷雾剂、栓剂、药膏、软膏等方式进行给药；(c)经皮下注射、腹膜内注射、 静脉内注射、肌内注射、皮内注射、眶内注射、囊内注射、脊柱内注射、胸骨内注射等进行给药，包括输液泵输送；(d)诸如直接在肾脏区域或心脏区域中进行注射的局部(locally)给药，例如通过储库型植入；以及(e)局部(topically)给药；如本领域中技术人员所认为的适当的给药方式是本公开中所述的式(I)所示的化合物的晶型I、式(II)所示的化合物的晶型II或式(I)所示的化合物的晶型I和式(II)所示的化合物的晶型II的混合物与活组织接触。例如经皮给药，该给药包括以软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、气雾剂、混悬剂、乳剂、霜剂或其它这类形式进行给药。
最适合途径取决于被治疗疾病状态的性质与严重性。本领域技术人员也熟悉确定给药方法(口腔、静脉内、吸入、皮下、直肠等)、剂型、适当医药赋形剂及与将化合物的晶型传递至有需要的对象有关的其它事项。
适于给药的药物组合物包括其中含有有效量的活性成分以达到其预期效果的组合物。本公开中所述的药物组合物的治疗有效量所需的剂量取决于给药途径、包括人在内的被治疗动物的类型以及所考虑的特定动物的身体特征。可以调整剂量以达到期望的效果，但是这将取决于下列因素：体重、饮食、同时的药物治疗以及其它医学领域的技术人员公认的其它因素。更具体地，治疗有效量指有效阻止、减轻或改善疾病症状，或延长接受治疗个体寿命的化合物的晶型的量。本领域技术人员的实际能力可很好地确定治疗有效量，特别是按照本公开所提供的详细公开。
正如本领域技术人员所显而易见的，用于体内给药的剂量和具体的给药方式的变化将取决于年龄、体重和所治疗的哺乳动物的种类、所使用的具体化合物的晶型以及所使用的这些化合物的晶型的具体用途。本领域技术人员使用常规的药理学方法可达到确定有效剂量水平的目的，即达到确定预期效果所必需的剂量水平的目的。通常，以较低剂量水平开始进行产物的人体临床应用，随着剂量水平的增加直至达到所期望的效果。或者，采用已确立的药理学方法，能够使用可接受的体外研究来建立本方法鉴定的组合物的有效剂量和给药途径。
在非人动物研究中，潜在产物的应用以较高剂量水平开始，随着剂量的减少直至不再实现所期望的效果或者不良副作用消失。取决于预期效果和治疗适应症，剂量范围可较宽泛。通常，剂量可为约10μg/kg体重至1000mg/kg体重，在某些实施方案中为约100μg/kg体重至300mg/kg体重。或者，正如本领域技术人员所理解的，剂量可基于患者的体表面积并且按照其计算。
各医师能够根据患者的状况来选择本公开中所述的药物组合物的确切制剂、给药途径和剂量。通常，向患者给药的组合物的剂量范围可以为约0.5mg/kg至1000mg/kg患者体重。根据患者需要，剂量可在一天或数天期间单独一次给予或两次或多次给予。在化合物的晶型的人用剂量因至少某些条件已确立的情况下，本公开将使用那些相同的剂量，或剂量范围为约0.1％至500％的确定的人用剂量，在某些实施方案中剂量范围为25％至250％已确定的人用剂量。在没有确定的人用剂量的情况下，如新发现的药物化合物的情况，适宜的人用剂量能够从半数有效量或感染剂量中位数数值，或来自体外或体内研究的其它合适的值进行推断，正如在动物中的毒性研究和效能研究所定量化的。
应当指出，由于毒性和器官功能障碍，主治医师将知道如何且何时终止、中断或调整给药。相反，如果临床反应不充分(排除毒性)，则主治医生也将知道将治疗调整至较高水平。在所关注病症的治疗中给药剂量的大小将随着待治疗疾病状态的严重性和给药途径的变化而变化。例如部分通过标准的预后评价方法可评价所述疾病状态的严重性。此外，所述剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重、以及反应的变化而变化。与上述讨论方案相当的方案可用于兽医学中。
虽然可基于逐一的药物分析(drug-by-drug)可决定确切的剂量，但是在大多数情况下，能够就药剂进行某些概括。成人患者的日给药方案为，例如口服剂量为0.1mg至2000mg各活性成分，在某些实施方案中为1mg至2000mg各活性成分，例如5mg至1500mg各活性成分。在其它实施方案中，所使用的各活性成分的静脉内、皮下或肌内 剂量为0.01mg至1000mg，在某些实施方案中为0.1mg至1000mg，例如1mg至800mg。在给予药物可接受盐的情况下，可按照游离碱来计算剂量。在某些实施方案中，每日1至4次将所述组合物进行给药。或者，本公开中所述的组合物可通过连续的静脉输注进行给药，在某些实施方案中以每日高达2000mg的各活性成分的剂量进行给药。正如本领域技术人员所理解的，在某些情形中，为了有效且迅速地治疗迅速发展的疾病或感染，以超过或远远超过上述剂量范围的量给予本公开中所述的化合物是必要的。在某些实施方案中，将所述化合物在连续治疗期间进行给药，例如一周或数周、或数月或数年。
可以个别地调整剂量和用药间隔以提供足以维持调整效果或最低有效浓度(MEC)的活性部分的血浆水平。每种化合物的MEC不同，但是能够从体外数据评估MEC。达到MEC的所需剂量取决于个体特征和给药途径。然而，能够使用HPLC(高效液相色谱)测定或生物测定来确定血浆浓度。
使用MEC值还能够测定用药间隔。应使用在10-90％的时间内、在某些实施方案中在30-90％的时间内、以及在某些实施方案中在50-90％的时间内将血浆水平维持在MEC以上的治疗方案对组合物进行给药。
在局部给药或选择性吸收的情况下，药物的有效局部浓度与血浆浓度无关。
当然，被给药的组合物的量取决于待治疗的个体，取决于所述个体的体重、痛苦的严重性、给药方式以及开处方医师的判断。
使用已知的方法能够对本公开中所述的化合物的效能和毒性进行评估。例如，通过在体外测定细胞系的毒性可建立特定化合物或共享某些化学部分的该化合物子集的毒理学，所述细胞系例如哺乳动物细胞系并且在某些实施方案中为人的细胞系。这类研究的结果通常可预测诸如哺乳动物等的动物体内的毒性，或更具体地，可预测人体内的毒性。或者，使用已知方法可测定特定化合物在诸如小鼠、大鼠、家兔或猴等动物模型中的毒性。使用若干公认的方法，例如体外方法、动物模型或人体临床试验，可确定特定化合物的效能。几乎对每类疾 病状态都存在着公认的体外模型，该疾病状态包括但不限于癌症、心血管疾病和多种免疫机能障碍。类似地，可接受的动物模型可用于确定治疗这些疾病状态的化学药物的效能。当选择模型测定效能时，技术人员能够在本领域现有技术的指导下选择合适的模型、剂量和给药途径以及治疗方案。当然，人体临床试验还能够用于测定化合物在人体内的效能。
如果需要，可将所述组合物置于包装或分配装置中，该包装或分配装置可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。所述包装可以例如包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。所述包装或分配装置可带有给药说明书。所述包装或分配装置还可以带有与所述容器相关的注意事项，该注意事项是由管理药物生产、使用或销售的政府机构规定的，该注意事项反映了所述药物形式已经由该机构批准用于人类或兽类给药。这类注意事项，例如，可以是由国家食品药品监督管理总局或美国食品和药物管理局批准的用于处方药的标签，或者是批准的产品说明书。还可以在合适的容器中制备、放置在相容的药物载体中组方的包含本公开的化合物、其立体异构体或其药物可接受的盐在内的组合物，并对其标记以用于指定的疾病状态的治疗。
下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本申请的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本申请的某些实施方案。
实施例
检测仪器及方法：
X-射线粉末衍射(XRPD)：仪器为Bruker D8 Advance diffractometer。样品在室温下测试。检测条件如下，角度范围：3至40°2θ，步长：0.02°2θ，速度：0.2秒/步。
偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP～500E偏振光显微镜。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油分散样品，盖上盖玻片，放置在载物台上进行观测并拍照。
差示扫描量热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200 MDSC。检测方法为：取1至10毫克的样品放置于密闭小孔铝坩埚内(其中式(I)所示的化合物的晶型I加盖不打孔，式(II)所示的化合物的晶型II加盖打孔)，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500 TGA。检测方法为：取5至15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N 2的保护下将样品从室温升至300℃。
动态水份吸附分析(DVS)数据和等温吸附分析数据采自于TA Instruments Q5000 TGA。检测方法为：取1至10mg的样品放置于白金坩埚内，检测相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化。
本公开的实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
本公开的实施例中如无特别说明均为室温操作。
制备例1
根据专利申请CN110914260A实施例2的制备方法制备得到Deucravacitinib(即式(I)所示的化合物)的晶型A，具体步骤如下：
通过在室温(25℃)将2g式(I)所示的化合物混合入143mL四氢呋喃和7mL水中直至式(I)所示的化合物完全溶解来制备溶液。将溶液在室温抛光过滤(polish filter)，然后使用Speed vac干燥过夜。在60℃将所得固体悬浮于12mL的乙酸乙酯中，并将所得浆料在60℃老化过夜。过滤该浆料，并用5mL的乙酸乙酯洗涤湿滤饼。在真空炉中，在50至60℃范围内的温度干燥湿滤饼，得到1.4g式(I)所示的化合物的晶型A。
实施例1
称取100mg式(I)所示的化合物，加入6.5mL三氟乙醇至溶解澄清，于50℃减压蒸发浓缩至溶剂干得固体，将固体于40℃真空干燥1小时得到式(I)所示的化合物的晶型I。
式(I)所示的化合物的晶型I的XRPD图谱如图1所示。
式(I)所示的化合物的晶型I的DSC曲线如图2所示。
式(I)所示的化合物的晶型I的TGA曲线如图3所示。
式(I)所示的化合物的晶型I的DVS曲线如图4所示。
实施例2
称取40mg式(I)所示的化合物，依次加2mL四氢呋喃和0.1mL水，超声10分钟至溶解澄清，加入6 μL浓硫酸(98％)，于4℃下搅拌40分钟，析出黄色固体，离心分离。将分离得到黄色固体用2mL水超声溶解，滴加氢氧化钠溶液(10mg氢氧化钠溶于0.5mL水)，析出白色固体，离心分离。将分离得到的白色固体于40℃真空干燥16小时，再在150℃保持10分钟得到式(I)所示的化合物的晶型I。
实施例2制备得到的产品与实施例1制备得到的产品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC曲线、TGA曲线和DVS曲线，这说明了实施例2制备得到的产品与实施例1制备得到的产品具有相同的晶型。
实施例3
称取30mg式(I)所示的化合物，室温下依次加入1.0mL丙酮和0.4mL水至溶解澄清得到溶液。将3.0mL水加入到此溶液中，析出白色固体，继续搅拌10分钟，离心分离出固体。将固体于40℃下真空干燥16小时得到式(II)所示的化合物的晶型II。
式(II)所示的化合物的晶型II的XRPD图谱如图5所示。
式(II)所示的化合物的晶型II的DSC曲线如图6所示。
式(II)所示的化合物的晶型II的TGA曲线如图7所示。
实施例4
称取45mg式(I)所示的化合物，室温下依次加入1.5mL四氢呋喃和0.3mL水至溶解澄清得到溶液。将此溶液加入到6.0mL水中，搅拌，析出白色固体，继续搅拌10分钟，离心分离出固体。将固体于40℃下真空干燥16小时得到式(II)所示的化合物的晶型II。
实施例5
称取25mg式(I)所示的化合物，室温下依次加入1.0mL 1,4-二氧六环和0.2mL水至溶解澄清得到溶液。将3.0mL水加入到此溶液中，析出白色固体，继续搅拌10分钟，离心分离出固体。将固体于40℃下真空干燥16小时得到式(II)所示的化合物的晶型II。
实施例6
称取60mg式(I)所示的化合物，依次加入2.0mL四氢呋喃和0.8mL水，于70℃加热至溶解澄清，再于4℃搅拌16小时，析出白色固体，离心分离出固体。将固体于40℃下真空干燥16小时得到式(II)所示的化合物的晶型II。
实施例7
取30mg制备例1的式(I)所示的化合物的晶型A，加2mL水形成混悬液，室温搅拌析晶29小时，过滤，室温真空干燥8小时得到式(II)所示的化合物的晶型II。
实施例8
取50mg根据实施例1制备得到的式(I)所示的化合物的晶型I，加入3mL水形成混悬液，室温搅拌析晶26小时，过滤，室温真空干燥8小时得到式(II)所示的化合物的晶型II。
实施例4至8制备得到的产品与实施例3制备得到的产品具有相同或相似的XRPD图谱、DSC曲线、TGA曲线，这说明实施例4至8制备得到的产品与实施例3制备得到的产品具有相同的晶型。
实施例9
晶型稳定性
分别称取适量实施例1制备得到的晶型I和实施例3制备得到的晶型II样品，每个晶型样品分别敞口放置在长期和加速条件下，定期 检测XRPD。实验结果表明：晶型I和晶型II长期敞口和加速敞口放置93天均未转晶(图8和图9)。
取10mg制备例1中的晶型A和取10mg晶型II样品，置于5mL玻璃小瓶中，加水2mL，搅拌3小时，检测XRPD，全部转为晶型II(图10)。
实施例10
化学稳定性
分别称取适量实施例1制备得到的晶型I和实施例3制备得到的晶型II样品，每个晶型样品分别放置在长期(25℃-60％RH，密封)、加速(40℃-75％RH，敞口)、高温(50℃，密封)和光照(4500lux±500lux，带紫外，密封)条件下，定期检测纯度。检测方法如表1所示，检测结果如表2所示。
表1.HPLC有关物质检测方法
类目 参数
仪器 Uitimate 3000高效液相色谱仪
色谱柱类型 C18,4.6×150mm,5μm
紫外波长 UV at 250nm
流速 1.0mL/min
柱温 35℃
进样量 3μL
稀释剂 80％甲醇
流动相A 甲醇
流动相B 水
流动相比例 A:B＝80:20
表2.化学稳定性检测结果
结果表明，晶型I和晶型II都具有相当的化学稳定性，放置81天纯度下降不超过0.5％。
实施例11
粒度分布
分别称取适量实施例1制备得到的晶型I和实施例3制备得到的晶型II样品，用水分散后，设置流速55％，采用体积分布，进行PSD检测。
表3、图11和图12所示的实验结果表明：晶型I和晶型II样品呈单峰态，并且晶型I的D( 90)在50μm左右，晶型II的D( 90)在180μm左右。
表3.晶型I和晶型II的粒度分布检测结果
晶型 D (10)(μm) D (50)(μm) D (90)(μm)
晶型I 23.2 37.5 46.2
晶型II 59.6 97.6 176.9
实施例12
水中溶解度
配制含有实施例1制备得到的晶型I，然后在25℃±2℃条件下振荡，在60min取样用HPLC检测样品溶解度(HPLC方法见表1)。
表4所示的实验结果表明：晶型I的溶解度为17μg/mL。
表4.晶型I的水中溶解度检测结果
实施例13
片剂溶出度
1)取实施例1制备得到的晶型I，按表5中的处方量将晶型I、无水乳糖、微晶纤维素和羟丙基纤维素K4M混合在一起，并筛选混合组合。将筛选出的混合物与硬脂酸镁混合，将筛分后的混合物与硬脂酸镁混合，进行干燥造粒(段塞/碾压工艺)，然后进行研磨。再进一步与硬脂酸镁混合，制成片剂，每片片重约300mg。
表5.晶型I片剂的处方
原辅料 比例(％)
晶型I 5
羟丙基纤维素K4M 20
无水乳糖 37
微晶纤维素 37
硬脂酸镁 1
总计 100
2)配制pH 6.8磷酸盐缓冲液。
3)溶出方法：温度37℃，转速100rpm，介质体积900mL，浆法。
4)分别在10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h和24h九个时间点取样检测，结果如表6。
表6.晶型I片剂的溶出度检测结果
时间 晶型I溶出度(％)
10min 3.9
30min 26.51
60min 44.32
120min 62.53
240min 72.37
6小时 76.59
8小时 80.29
12小时 89.17
24小时 91.93
根据表6可知，晶型1直接制成的普通片剂，溶出度好。
在本公开中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进。这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims (38)

  1. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°。
  2. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°。
  3. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：6.4±0.2°、10.1±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、16.3±0.2°和16.4±0.2°。
  4. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：约6.4°、约10.1°、约12.6°、约14.5°、约16.3°和约16.4°。
  5. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：6.4±0.2°、10.1±0.2°、12.60±0.2°、14.5±0.2°、16.3±0.2°和16.4±0.2°。
  6. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：约6.4°、约10.1°、约12.6°、约14.5°、约16.3°和约16.4°。
  7. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：14.8±0.2°、18.3±0.2°、18.5±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、24.3±0.2°、25.0±0.2°和27.8±0.2°。
  8. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度的至少三处具有特征峰：约14.8°、约18.3°、约18.5°、约19.9°、约21.5°、约24.3°、约25.0°和约27.8°。
  9. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：8.2±0.2°、11.3±0.2°、19.3±0.2°、20.5±0.2°和23.2±0.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：18.3±0.2°、18.5±0.2°、19.9±0.2°、21.5±0.2°、24.3±0.2°、25.0±0.2°和27.8±0.2°。
  10. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约8.2°、约11.3°、约19.3°、约20.5°和约23.2°，并且所述晶型I的X-射线粉末衍射图谱还在以下2θ角度具有特征峰：约18.3°、约18.5°、约19.9°、约21.5°、约24.3°、约25.0°和约27.8°。
  11. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰及其相对强度约为：
    2θ 相对强度％(I) 6.4±0.2° 13.1 8.2±0.2° 19.7 9.0±0.2° 2.3 10.1±0.2° 14.1 11.3±0.2° 57.9 12.6±0.2° 21.7 14.5±0.2° 11.1 16.3±0.2° 16.1 16.4±0.2° 18.0 18.3±0.2° 6.9 18.5±0.2° 10.9 19.3±0.2° 36.9 19.9±0.2° 11.5 20.5±0.2° 33.0 21.1±0.2° 3.9 21.5±0.2° 12.9 22.8±0.2° 8.0 23.2±0.2° 100.0
    24.3±0.2° 4.9 25.0±0.2° 8.8 27.1±0.2° 5.0 27.8±0.2° 10.0 32.8±0.2° 2.9
    。
  12. 式(I)所示的化合物的晶型I：
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I基本上具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
  13. 基本上不含溶剂的权利要求1至12中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物的晶型I。
  14. 基本上不含水的权利要求1至13中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物的晶型I。
  15. 基本上纯的权利要求1至14中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物的晶型I。
  16. 不含溶剂且不含水的权利要求1至15中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物的晶型I。
  17. 制备权利要求1至16中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物的晶型I的方法，其包括将式(I)所示的化合物溶于卤代醇溶剂中，浓缩得到固体，并将所述固体干燥得到所述晶型I。
  18. 制备权利要求1至16中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物的晶型I的方法，其包括在式(I)所示的化合物的酸式盐的溶液中，使用碱游离出式(I)化合物得到固体，将所述固体分离、干燥，并保持在120至180℃下得到所述晶型I。
  19. 式(II)所示的化合物的晶型II，
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°和18.2±0.2°。
  20. 式(II)所示的化合物的晶型II，
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约3.3°、约5.7°、约8.6°、约11.8°、约14.2°和约18.2°。
  21. 式(II)所示的化合物的晶型II，
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、8.6±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、18.2±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°和23.6±0.2°。
  22. 式(II)所示的化合物的晶型II，
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约3.3°、约5.7°、约8.6°、约11.8°、约14.2°、约14.9°、约16.3°、约17.3°、约18.2°、约20.4°、约21.5°和 约23.6°。
  23. 式(II)所示的化合物的晶型II，
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：3.3±0.2°、5.7±0.2°、6.5±0.2°、8.6±0.2°、11.3±0.2°、11.8±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、16.3±0.2°、17.3±0.2°、18.2±0.2°、19.9±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、23.6±0.2°、24.8±0.2°和26.0±0.2°。
  24. 式(II)所示的化合物的晶型II，
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：约3.3°、约5.7°、约6.5°、约8.6°、约11.3°、约11.8°、约14.2°、约14.9°、约16.3°、约17.3°、约18.2°、约19.9°、约20.4°、约21.5°、约23.6°、约24.8°和约26.0°。
  25. 式(II)所示的化合物的晶型II，
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱的特征峰及其相对强度约为：
    2θ 相对强度％(I) 3.3±0.2° 74.1 5.7±0.2° 66.8 6.5±0.2° 4.4 8.6±0.2° 100 11.3±0.2° 3.4 11.8±0.2° 37.0 14.2±0.2° 37.2 14.9±0.2° 14.4 16.3±0.2° 8.9 17.3±0.2° 12.4 18.2±0.2° 29.5 19.9±0.2° 8.7 20.4±0.2° 4.1 21.5±0.2° 5.5 23.6±0.2° 15.5 24.8±0.2° 6.2 26.0±0.2° 19.0
    。
  26. 式(II)所示的化合物的晶型II，
    其中，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II基本上具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱。
  27. 基本上纯的权利要求19至26中任一权利要求所述的式(II)所示的化合物的晶型II。
  28. 制备权利要求19至27中任一权利要求所述的式(II)所示的化合物的晶型II的方法，其包括将式(I)所示的化合物的溶液与抗溶剂混合得到固体，将所述固体分离、干燥，得到所述晶型II。
  29. 制备权利要求19至27中任一权利要求所述的式(II)所示的化合物的晶型II的方法，其包括将式(I)所示的化合物溶于有机溶剂与水的混合溶剂中形成溶液，冷却所述溶液得到固体，将所述固体分离、干燥，得到所述晶型II。
  30. 制备权利要求19至27中任一权利要求所述的式(II)所示的化合物的晶型II的方法，其包括搅拌式(I)所示的化合物的水性混悬液，过滤并干燥得到所述晶型II。
  31. 药物组合物，其包含权利要求1至16中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物的晶型I、权利要求19至27中任一权利要求所述的式(II)所示的化合物的晶型II或权利要求1至16中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物的晶型I与权利要求19至27中任一权利要求所述的式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物，以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  32. 如权利要求31所述的药物组合物，其被制备为口服、舌下、皮下、静脉内、肌内、经鼻、局部或直肠给药的制剂。
  33. 如权利要求32所述的药物组合物，其中所述口服制剂为片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液或混悬剂。
  34. 治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗或预防有效量的权利要求1至16中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物的晶型I、权利要求19至27中任一权利要求所述的式(II)所示的化合物的晶型II或权利要求1至16中任一权利要求所述的式(I)所示的化合物的晶型I与权利要求19至27中任一权利要求所述的式(II)所示的化合物的晶型II的任意混合物，或者治疗有效量的权利要求31至33中任一权利要求所述的药物组合物。
  35. 如权利要求34所述的方法，其中所述个体为哺乳动物，优选人类。
  36. 如权利要求34或35所述的方法，其中所述疾病或疾病状态选自与TYK2相关的疾病或疾病状态，优选与自身免疫和自身炎性相关的疾病或疾病状态。
  37. 如权利要求36所述的方法，其中所述自身免疫和自身炎性相 关的疾病或疾病状态选自银屑病、斑块状银屑病、银屑病性关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、修格兰氏综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和强直性脊柱炎。
  38. 如权利要求34至37中任一权利要求所述的方法，其还包括同时或者依次给予至少一种能够治疗或预防与酪氨酸激酶2相关的疾病或疾病状态的其他活性成分。
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