WO2014168522A9 - Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения - Google Patents

Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения Download PDF

Info

Publication number
WO2014168522A9
WO2014168522A9 PCT/RU2014/000264 RU2014000264W WO2014168522A9 WO 2014168522 A9 WO2014168522 A9 WO 2014168522A9 RU 2014000264 W RU2014000264 W RU 2014000264W WO 2014168522 A9 WO2014168522 A9 WO 2014168522A9
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
heterocyclic group
group containing
isa
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000264
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2014168522A1 (ru
WO2014168522A4 (ru
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Татьяна Александровна КРОМОВА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2013116826A external-priority patent/RU2562773C3/ru
Priority to UAA201511008A priority Critical patent/UA121299C2/uk
Priority to MX2020005735A priority patent/MX2020005735A/es
Priority to MX2020005738A priority patent/MX2020005738A/es
Priority to IL266301A priority patent/IL266301B2/en
Priority to SG11201508394UA priority patent/SG11201508394UA/en
Priority to KR1020207016274A priority patent/KR102296182B1/ko
Priority to CN201480032755.8A priority patent/CN106061962B/zh
Priority to US14/783,911 priority patent/US9815814B2/en
Priority to KR1020207016268A priority patent/KR102254315B1/ko
Priority to EA201591957A priority patent/EA031392B1/ru
Priority to MX2020005736A priority patent/MX2020005736A/es
Priority to BR122020010204-7A priority patent/BR122020010204B1/pt
Priority to CN201910437241.5A priority patent/CN110229140B/zh
Priority to BR112015025804-2A priority patent/BR112015025804B1/pt
Priority to BR122020010210-1A priority patent/BR122020010210B1/pt
Priority to MX2015014336A priority patent/MX2015014336A/es
Priority to CA2909057A priority patent/CA2909057C/en
Priority to EP20178489.9A priority patent/EP3722290B1/en
Priority to KR1020157032457A priority patent/KR102255929B1/ko
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority to JP2016507512A priority patent/JP6529958B2/ja
Priority to AU2014251442A priority patent/AU2014251442A1/en
Priority to EP20178488.1A priority patent/EP3725785B1/en
Priority to EP14782170.6A priority patent/EP2985282A4/en
Publication of WO2014168522A1 publication Critical patent/WO2014168522A1/ru
Publication of WO2014168522A9 publication Critical patent/WO2014168522A9/ru
Publication of WO2014168522A4 publication Critical patent/WO2014168522A4/ru
Priority to IL241998A priority patent/IL241998B/en
Priority to ZA2015/08278A priority patent/ZA201508278B/en
Priority to US15/718,316 priority patent/US10155747B2/en
Priority to US15/718,226 priority patent/US10155744B2/en
Priority to US15/718,274 priority patent/US10196377B2/en
Priority to US15/718,295 priority patent/US10155746B2/en
Priority to US15/718,207 priority patent/US10155743B2/en
Priority to US15/718,252 priority patent/US10155745B2/en
Priority to AU2018236805A priority patent/AU2018236805C1/en
Priority to US16/192,065 priority patent/US10377739B2/en
Priority to IL266302A priority patent/IL266302B/en
Priority to IL266300A priority patent/IL266300B/en
Priority to AU2020203630A priority patent/AU2020203630B2/en
Priority to AU2020203632A priority patent/AU2020203632B2/en
Priority to AU2020203968A priority patent/AU2020203968B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new biologically active compounds - derivatives of glutarimides or their pharmaceutically acceptable salts, their use as agents for the prevention and treatment of diseases of the upper respiratory tract, as well as to methods for producing the proposed compounds.
  • Chronic diseases of the upper respiratory tract are among the most common diseases in children and adults around the world.
  • Chronic diseases of the upper respiratory tract include, in particular, rhinosinusitis.
  • Rhinosinusitis is an inflammation of the mucous membrane of the nasal cavity and paranasal sinuses (SNP), the problem of which is currently one of the most urgent in otorhinolaryngology (Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps. Rhinology 2007; 45; 20: 1-139).
  • Acute rhinosinusitis is a common complication in acute respiratory viral infection (ARVI).
  • corticosteroids are used as monotherapy or in combination with antibiotics. In the case of more severe forms of rhinusinusitis, antibiotics are used.
  • the main corticosteroids are fluticasone, budesonide and mometasone.
  • Corticosteroids in the treatment of rhinusinusitis are prescribed for long courses, which can cause side effects and tolerance. Side effects, as a rule, are a manifestation of the actual glucocorticoid action of these drugs, but to a degree exceeding the physiological norm.
  • Antibiotics are usually prescribed penicillin group antibiotics (amoxicycline, penicillin V) or non-penicillin antibiotics (macrolides, tetracyclines) (Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps. Rhinology 2007 ; 45; 20: 1-139).
  • the aim of the present invention is the development and introduction of new drugs for the treatment of rhinusinusitis.
  • classes IV and V include viruses containing single-stranded (+) or (-) RNA.
  • Class IV includes representatives of the genus enteroviruses from the picornavirus family and the coronavirus family
  • class V includes the respiratory syncytial virus (RSV) of the paramyxovirus family and the influenza virus of the orthomyxovirus family.
  • RSV respiratory syncytial virus
  • Rhinoviruses are responsible for at least 80% of catarrhal diseases.
  • rhinovirus inf infections cause a large number of complications, such as sinusitis and inflammation of the middle ear, and are often detected by virological examination of children with pneumonia.
  • rhinovirus infection causes exacerbation in 80% of cases.
  • rhinoviruses can cause exacerbation of asthma as well and chronic obstructive pulmonary disease, chronic bronchitis, cystic fibrosis, rhinoviruses were isolated in patients with pneumonia in immunodeficiency states.
  • Coxivirus infection is a large group of diseases characterized by severe clinical polymorphism.
  • the manifestation of coxivirus infection can be expressed by meningitis, paralysis, acute respiratory disorders, pneumonia, hemorrhagic conjunctivitis, myocarditis, hepatitis, diabetes and other syndromes.
  • viruses - human enteroviruses in the genus Enterovirus are divided into five types: 1) poliovirus; 2) human enterovirus A; 3) human enterovirus B; 4) human enterovirus C; 5) human enterovirus D.
  • enterovirus A human enterovirus A2-8, 10, 12, 14, 16
  • human enterovirus B human enterovirus B
  • human enterovirus C Human enterovirus C (Coxsackie A1, 1 1, 13, 15, 17-22, 24).
  • Coxsackie viruses like other human enteroviruses, are ubiquitous throughout the world. Temperate countries are characterized by a maximum of their circulation in the summer-autumn season. Viruses have a high degree of invasiveness, which leads to their rapid spread in the human population. Koksaki viruses are often the cause of a “sudden” outbreak in organized children's groups, hospitals, and there is also an intrafamily spread of the infection. An important role in the epidemiology of coxsivirus and other enterovirus infections in humans is played by the high level of variability of the viral genome. The consequence of this is the ability of certain serotypes to cause various pathologies in certain circumstances.
  • the same clinical syndrome may be due to different serotypes and different types of enteroviruses.
  • enteroviruses As a result of genetic variability, selection and the rapid spread of altered viruses, large outbreaks of diseases arise, in the etiology of which these viruses did not previously participate, or their circulation was not observed for a long time.
  • the primary reproduction of the Coxsackie virus occurs in the lymphoid tissue of the nasopharynx and intestines. It causes local lesions, expressed by symptoms of acute respiratory infections, herpangins, pharyngitis, etc. The virus is detected in the throat for up to 7 days, and with feces it is excreted 3-4 weeks (with immunodeficiencies - several years). Following the primary reproduction, the stage of viremia occurs, as a result of which the pathogen penetrates the target organs.
  • Coxsackie viruses these can be the brain and back, brain, pia mater, upper respiratory tract, lungs, heart, liver, skin, etc.
  • Coxsackie B viruses can cause severe generalized pathological processes in newborns.
  • Viruses cause the development of the following clinical syndromes: serous meningitis (Koksaki A2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Koksaki B 1-6); acute systemic disease in children with myocarditis and meningoencephalitis (Coxsackie B l -5); paralysis (Koksaki Al, 2, 5, 7, 8, 9, 21, Koksaki B2-5); Herpangin (Koksaki A2, 3, 4, 5, 6, 8, 10); acute pharyngitis (Koksaki A10, 21); contagious runny nose (Koksaki A21, 24); damage to the upper respiratory tract and pneumonia (Koksaki A9, 16, Koksaki B2-5) (16); pericarditis, myocarditis (Koksaki B1-5); hepatitis (Koksaki A4, 9, 20, Koksaki B5); diarrhea of newborns and young children (Koksaki A 18,
  • the Paramyxovirus family includes representatives of the genus respiviruses (human parainfluenza virus types 1, 2, 3, 4 and 5) and pneumoviruses (respiratory syncytial virus).
  • RSV Respiratory syncytial virus
  • RSV is an important pathogen in newborns and young children and is responsible for ⁇ 70% of severe viral bronchiolitis and / or pneumonia, most of which are characterized by wheezing and shortness of breath. These bronchiolitis are the most common cause of hospitalization in the winter season during the first year of a child's life. RSV also causes bronchiolitis, pneumonia, and chronic obstructive pulmonary disease in people of all ages and contributes significantly to excess mortality in the winter season.
  • RSV is the main inducer of wheezing and asthma complications.
  • Adult patients infected with RSV have an increased risk of developing asthma complications leading to hospitalization than healthy patients (Falsey AR, Hennessey PA, Formica MA, Cox C, Walsh EE. Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults. N Engl J Med. 2005; 352 (17): 1749-1759).
  • PCB is a leader in the number of deaths among viral infections. In the United States alone, more than $ 2.4 billion is spent on the treatment of viral diseases of the lower respiratory tract in children. By the first year of life, 50-65% of children become infected with this virus, and by the age of two almost 100% of children become infected. To the high-risk group, in addition to premature newborns and the elderly, people who have diseases of the cardiovascular, respiratory and immune systems belong.
  • Adaptive immunity resulting from RSV infection in both children (with an immature immune system) and adults is short-term and does not provide complete antiviral protection. This fact leads to the appearance of reinfection observed throughout life. In the blood of newborns in the first months of life, they contain maternal anti-RSV antibodies, but they do not protect the child.
  • ribavirin is a relatively toxic agent that often causes anemia. Its main feature is prolonged deposition in red blood cells. As a result, traces of ribavirin are detected even 6 months after the end of the course of therapy. The teratogenic effect of ribavirin is also mentioned.
  • Influenza virus belongs to the family of orthomyxoviruses, which includes four genera: influenza A, B and C viruses and togoviruses (sometimes called influenza D virus).
  • influenza A, B, and C viruses and togoviruses (sometimes called influenza D virus).
  • a person can become infected with the influenza A, B, and C virus types, but only type A viruses cause pandemics that pose a serious threat to humans.
  • WHO the flu causes 3-5 million cases of serious illness every year and from 250,000 to 500,000 deaths worldwide.
  • Influenza virus is also released in patients with exacerbation of asthma, however, the number of cases is 1-9% of the number of other viruses.
  • Type A viruses are divided into subtypes based on various combinations of sixteen hemagglutinin variants and nine neuraminidase variants. All known subtypes have been confirmed for wild birds, which are considered a natural host for influenza A viruses. Only three subtypes, namely A (H1N1), A (H2N2) and A (H3N2), are known in the human population. These viruses, together with influenza B viruses, are responsible for the annual epidemics of varying severity. A variety of influenza viruses is a genetically determined trait.
  • RNA gene segmented with the negative polarity of the influenza virus promotes the exchange of genomic segments (the so-called reassortment) between different strains in the process of mixed infection.
  • the lack of corrective activity in influenza polymerase leads to a high mutation rate of viral genes.
  • flu strains with “new” antigenic properties regularly appear. If the change is sufficient to overcome the existing immunity in the population, the virus can cause epidemics. In the case when the human population is completely immune to the emerging variant, the virus can easily infect and spread from infected to uninfected people and cause a pandemic.
  • Adamantane derivatives (amantadine and rimantadine) act against influenza A (but not B).
  • Drugs that inhibit neuraminidase are zanamivir and oseltamivir. Both types of drugs act primarily in the early stages of infection.
  • the most common method for the synthesis of imides of dicarboxylic acids is the method of thermal cyclization, which consists in heating a dicarboxylic acid or its derivative, such as anhydride, diester, etc. with a primary amine or its amide.
  • the yield of cyclic imides is usually 80%, however, since the process is carried out at high temperatures, it can only be used for the synthesis of thermally stable imides [Weigand - Hilgetag. Experimental methods in organic chemistry. Ed. prof. N. N. Suvorova. M, Chemistry, 1968, p. 446].
  • this article provides a synthesis scheme for glutarimidotryptamine and succinimidotryptamine based on tryptamine and anhydrides of the corresponding acids when boiled in acetic acid. Glutarimidotryptamine is obtained by this method with a yield of 67%, succinimidotryptamine 81%.
  • the publication of international application WO 2007/007054 discloses derivatives of succinimides and glutarimides of the general formula (I) having an action that inhibits DNA methylation in cells, in particular in tumor cells.
  • Compounds disclosed in this publication are prepared by reacting a combination of an amino derivative containing a hydrocarbon chain with the corresponding anhydride or acid or ether, followed by, if necessary, closing the ring, optionally in the presence of a base.
  • the present invention relates to glutarimide derivatives of the general formula I:
  • n is an integer from 0 to 2;
  • R a i, R b i, R c i, R d i, R e i, R f i each independently represents hydrogen, Ci-C 6 alkyl; -NH 2 , -NHCi-C 6 alkyl, hydroxy, Ci-C 6 alkoxy;
  • R 2 represents hydrogen, Ci-C 6 alkyl, a group —C (0) OH, —C (0) OC] —C 6 alkyl;
  • R 3 represents:
  • the compound is not a compound in which:
  • R a i, R b i, R c i, R d i, R e i, R f i are hydrogen
  • R 2 is —C (0) OCH 3
  • R 3 is not:
  • R a i, R b i, R C b R d i, R e i, R f ⁇ are hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is not:
  • R d i, R e i, R f i represent hydrogen
  • R 2 represents hydrogen
  • R 3 is not:
  • the present invention also relates to a drug for the treatment of diseases of the upper respiratory tract, which is a derivative of glutarimides of the general formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition for the treatment of diseases of the upper respiratory tract, comprising an effective amount of glutarimide derivatives of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also relates to a method for treating diseases of the upper respiratory tract, comprising administering to the patient an effective amount of a glutarimide derivative of the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention further relates to a method for producing glutarimide derivatives of the general formula I or their pharmaceutically acceptable salts by heating the dicarboxylic acid monoamide of the general formula II
  • n is an integer from 0 to 2;
  • R a i, R b i, R c i, R d i, R e i, R f i each independently represents hydrogen, Ci-C 6 alkyl; -NH 2 , -NHC) -C 6 alkyl, hydroxy, Ci-C 6 alkoxy;
  • R 2 represents hydrogen Ci-C 6 alkyl, a group -C (0) OH, -C (0) OCi-C 6 alkyl;
  • R 3 represents:
  • Preferred compounds of the present invention are compounds of General formula I, where
  • n is an integer from 0 to 2;
  • R a i, R b i represents hydrogen, methyl, amino, hydroxy
  • R ° i, R d i represents hydrogen, methyl, amino, hydroxy
  • R e i, R f i represents hydrogen, methyl
  • R 2 represents hydrogen, methyl, carboxyl group, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • R 3 represents:
  • the most preferred compounds of the present invention are the compounds shown in table 1.
  • additive salts of organic acids e.g., formate, acetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.
  • additive salts of inorganic acids e.g., hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • salts with amino acids for example, aspartic acid salt, glutamic acid salt, etc.
  • the most preferred known compounds that can be used in the pharmaceutical composition and method of treatment of the present invention are the glutarimide derivatives shown in table 2.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a process comprising heating the starting dicarboxylic acid monoamides of general formula II with a water-removing agent in an organic solvent medium or in the medium of the water-removing agent itself, optionally with the addition of sodium acetate.
  • the heating is carried out at a temperature of from 90 ° C to 120 ° C, most preferably at 100 ° C, even more preferably boiling.
  • Dicarboxylic acid anhydrides, organic acid chlorides and carbonyldiimidazole can be used as water-taking agents in this method.
  • Preferred dewatering agents that can be used in the process are glutaric anhydride, propionic anhydride, acetic anhydride, acetic acid chloride and carbonyldiimidazole.
  • propionic anhydride in toluene, glutaric anhydride, preferably in dimethylformamide, are used, or acetic anhydride in dioxane, or acetic acid chloride in acetic acid.
  • the most preferred variant of the method is a method using acetic anhydride as a water-removing agent and solvent and heating at a temperature of 90-100 ° C.
  • Glutarimide derivatives of the general formula I have a therapeutic effect on diseases of the upper respiratory tract.
  • the compounds of the present invention can be used to treat diseases of the upper respiratory tract of a bacterial, viral, viral-bacterial etiology or caused by other other factors.
  • diseases are rhinosinusitis, diseases caused by RNA viruses, such as rhinovirus, Coxsackie virus, respiratory syncytial virus and influenza virus, for example, exacerbation of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, bronchitis and cystic fibrosis caused by rhinovirus, influenza virus and / or respiratory syncytial virus.
  • the compounds of the present invention are administered in an effective amount that provides the desired therapeutic result.
  • the compounds of general formula (I) can be administered orally, topically, parenterally, intranasally and inhaled in the form of unit dosage forms containing non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • parenteral administration means subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrathoracic injection or infusion.
  • the compounds of the present invention can be administered to a patient in doses of 0.1 to 100 mg / kg body weight per day, preferably in doses of 0.25 to 25 mg / kg one or more times per day.
  • the specific dose for each particular patient will depend on many factors, including the activity of the compound used, age, body weight, gender, general health status and diet of the patient, time and method of administering the drug, speed of its removal from an organism, the combination of drugs used specifically, and the severity of the disease in the individual being treated.
  • compositions of the present invention contain a compound of general formula (I) in an amount effective to achieve the desired result, and can be administered in unit dosage forms (e.g., in solid, semi-solid or liquid forms) containing the compounds of the present invention as an active ingredient in a mixture with a carrier or excipient suitable for intramuscular, intravenous, oral, sublingual, inhaled intranasal administration.
  • the active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, dragees, emulsions, suspensions, ointments, gels and any other dosage forms.
  • binders can be used.
  • saccharides for example glucose, lactose or sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose derivatives and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or calcium acid phosphate
  • binders can be used.
  • starch paste for example, corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrating agents such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.
  • Optional additives such as flow control agents and lubricants such as silica, talc, stearic acid and its salts such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol can be used.
  • the core of the dragee is usually coated with a layer that is resistant to the action of gastric juice.
  • concentrated saccharide solutions may be used, which may optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, and suitable organic solvents or mixtures thereof.
  • additives As additives, stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can also be used.
  • hydrocarbon ointment bases such as white and yellow petroleum jelly (Vaselinum album, Vaselinum flavum), liquid paraffin (Oleum Vaselini), white and liquid ointment (Unguentum album, Unguentum flavum), and as additives to give more dense consistency, such as paraffin wax and wax; absorbent ointment bases such as hydrophilic petrolatum (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (Unguentum leniens); ointment bases washable with water, such as hydrophilic ointment (Unguentum hydrophylum); water-soluble ointment bases, such as polyethylene glycol ointment (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), bentonite bases and others.
  • absorbent ointment bases such as hydrophilic petrolatum (Vaselinum hydrophylicum), lanolin (Lanolinum), cold cream (Un
  • methyl cellulose sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyethylene glycol or polyethylene oxide, carbopol can be used.
  • the amount of active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the recipient being treated, on the particular route of administration of the drug.
  • the content of the active agent in them is up to 5% by weight.
  • diluents 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution, specific additives for dissolution can be used.
  • their amount is up to 200 mg per unit dosage form.
  • Dosage forms of the present invention are obtained according to standard methods, such as, for example, mixing, granulating, dragee formation, dissolution and lyophilization.
  • the compounds of the present invention exhibit biological activity in doses two to three orders of magnitude lower compared with the known drugs used for comparison, with almost the same effectiveness, and for them there were no negative side effects and no contraindications for use.
  • Chromatograms and electrophoregrams exhibit chlorotetramethylbenzidine reagent and Pauli reagent.
  • HPLC SCLlOAvp PE SCIEX API 165 (150) mass spectrometer, (Canada), and LC MS analysis system for multicomponent mixtures.
  • Analytical reverse-phase HPLC was performed on an instrument: Shimadzu HPLC chromatograph under conditions: Symmetry C18 column 250x4.6 mm, elution gradient in water system with 0.1% HCOOH: acetonitrile with 0.1% HCOOH (conditions A); column Merk.LiChroCART 250x4mm 5mkm. LiChrospher 100RP-8E 5 mkm.C8.
  • the mother liquor after filtration is extracted three times with methylene chloride.
  • the combined organic mother liquors are dried with sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo.
  • the precipitate formed is dried, combined with the first portion (after filtration), and 0.52 g is obtained with a yield of 56% of 1- (2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl) piperidine-2,6-dione, as a light powder.
  • the resulting solution was concentrated in vacuo, distilling off about 70% of methylene chloride, and left for 18 hours at a temperature of 0 - + 4 ° C.
  • the precipitate is filtered off, washed with three portions of isopropanol, cooled to 0 - -5 ° C.
  • the technical product is recrystallized, while the hot solution of the product is treated with coal dust / coal.
  • the purity of the product is monitored by TLC (Rf of product 0.54 (1)).
  • the product solution is hot filtered on the MILLIPORE filtration system (0.45 ⁇ m), dried in a vacuum oven at + 70 ° C.
  • the induction of acute rhinosinusitis was carried out by intranasal administration to rats of 20 ⁇ l of 7.5% formalin (an aqueous solution containing 40% formaldehyde, 8% methyl alcohol and 52% water) in each nasal passage.
  • a clinical examination of each animal was carried out daily at least 2 times a day.
  • HCXV A2 pre-adapted and causing the death of mice from coxsaki virus infection.
  • the ability of the compounds to exert a therapeutic effect was judged by the death of mice infected with the HCXV A2 virus in the experimental group compared with the group of animals not receiving treatment.
  • mice were injected with saline as a placebo.
  • Negative controls were intact animals that were kept under the same conditions as the experimental groups in a separate room.
  • mice For the experiment, groups of 14-15 mice each were formed. Compounds were administered at a dose of 30 mg / kg body weight. The test substances were administered orally, 1 time per day, for 7 days (the first administration - 24 hours after infection). Observation of animals was carried out for 15 days, daily weighing and recording the mortality of animals.
  • mice To determine the antiviral efficacy of chemical compounds against RSV in an in vivo experimental mouse model, the human hRSV virus, previously adapted for growth in the lungs of mice, was used. ' Animals were infected with the virus at a dose of 5.0 logTCID 0 intranasally under mild ether anesthesia in a volume of 0.05 ml / mouse. The studied compounds were administered to animals orally 1 time per day for 5 days according to the treatment regimen at a dose of 30 mg / kg. The first administration was carried out 24 hours after infection. Mice were injected with saline as a placebo. Negative controls were intact animals that were kept in a separate room under the same conditions as the experimental groups. The experimental groups contained 12 mice. Ribavirin at a dose of 40 mg / kg served as a comparison drug.
  • Evaluation of the antiviral activity of the test compound was carried out according to the effectiveness of preventing weight loss and suppressing the reproduction of hRSV in the lungs of infected mice by measuring the viral titer in the experimental groups compared to the control on the 5th and 7th days after infection.
  • mice The average body weight of mice on the 5th and 7th day after
  • the therapeutic effect of the compounds of general formula I evaluated by their ability to suppress the reproduction of hRSV virus in the lungs of mice 5 and 7 days after infection.
  • the virus titer was determined by titration of a 10% suspension of the lungs on a culture of Hep-2 cells. The result was taken into account after 2 days of incubation at 37 ° C according to the CPD.
  • the results of determining the infectious activity of hRSV in mouse lung suspensions in a Hep-2 cell culture after application of the test compounds and the comparative preparation are presented in Table 8.
  • the antiviral activity of chemical compounds against human respiratory syncytial virus was evaluated on a model of viral pneumonia in Balb / c mice.
  • the virus was administered intranasally to animals in a volume of 50 ⁇ l under light ether anesthesia.
  • the animals were injected intraperitoneally with cyclophosphamide at a dose of 100 mg / kg.
  • the studied compounds were used according to the treatment regimen once a day at a dose of 30 mg / kg for 5 days, starting 24 hours after infection.
  • the activity of the compounds was evaluated by reducing the edema of an infected respiratory syncytial lung virus compared with the control on the fifth day after infection.
  • Ribavirin 50 1.00 ⁇ 0.17 *
  • the virus was pre-titrated in mice, then the mice were infected and the drug was orally administered. On the 2nd, 3rd and 4th day after infection, the infectious titer of the virus was evaluated by titration of a pulmonary suspension in a Hela cell culture.
  • the tested compounds and placebo were administered to animals orally 1 time per day, for 5 days, starting after 12 hours after infection.
  • the drug was administered at a dose of 30 mg / kg of animal body weight.
  • As a negative control intact animals were used in an amount of 10, which were kept in a separate room under the same conditions as the experimental groups.
  • the antiviral activity of the test compounds was evaluated by the dynamics of changes in body weight and lungs of mice and by the reduction of the infectious activity of the virus, as determined in the Hela cell culture.
  • the infectious titer of RV virus in the lungs of animals of the experimental group compared to the group of animals that did not receive treatment was determined by the CPD.
  • mice after hRV infection Light weight of mice after hRV infection
  • each animal was examined daily.
  • the examination included an assessment of the general behavior and condition of the animals.
  • On the days of drug administration the examination was carried out before the drug was administered at the prescribed time and approximately 2 hours after the administration.
  • the handling of animals was carried out in accordance with international standards.
  • mice were given a placebo (0.2 ml of physiological saline) under the same conditions. The animals were observed for 14 days. after infection, given the death of mice from influenza pneumonia in groups of treated animals and in the control. The specificity of the death of animals from influenza pneumonia was confirmed by the registration of pathological changes in the lungs of fallen animals.
  • the activity of the compounds was evaluated by comparing mortality in groups of animals that took the drug and placebo.
  • the life expectancy of infected animals taking a placebo was 7.2 ⁇ 2.2 days. with a mortality rate of 95%.
  • the compounds of the invention may be administered orally, intramuscularly or intravenously in unit dosage form containing non-toxic pharmaceutically acceptable carriers.
  • These compounds may be administered to a patient in doses ranging from 0.1 to 10 mg / kg of body weight per day, preferably in doses of 0.5 to 5 mg / kg, one or more times per day.
  • the specific dose for each particular patient will depend on many factors, including age, body weight, gender, general health status and diet of the patient, time and method of administering the drug, its rate of elimination from the body, and severity disease in this patient undergoing treatment.
  • compositions contain the compounds of the invention in an amount effective to achieve a positive result, and can be administered in unit dosage forms (e.g., in solid, semi-solid or liquid forms) containing the compound as an active ingredient in admixture with a carrier or excipient, suitable for oral, intramuscular or intravenous administration.
  • a carrier or excipient suitable for oral, intramuscular or intravenous administration.
  • the active ingredient may be included in the composition along with commonly used non-toxic pharmaceutically acceptable carriers suitable for the manufacture of solutions, tablets, pills, capsules, dragees and any other dosage forms.
  • binders can be used such as starch paste, for example, corn, wheat, rice, potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrating agents such as the aforementioned starches and carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar or alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, can be used.
  • Optional additives may also be included, for example, flow control agents and lubricants, such as silica, talc, stearic acid and its salts, such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol.
  • flow control agents and lubricants such as silica, talc, stearic acid and its salts, such as magnesium stearate or calcium stearate, and / or propylene glycol.
  • stabilizers, thickeners, colorants and perfumes can also be used.
  • the amount of active ingredient used in combination with a carrier may vary depending on the patient being treated and on the particular method of drug administration.
  • the content of the active agent in them is 0.01-5 wt.%.
  • diluents 0.9% sodium chloride solution, distilled water, novocaine solution for injection, Ringer's solution, glucose solution, specific additives for dissolution can be used.
  • their amount is 5.0-500 mg per standard dosage form.
  • Dosage forms of the compounds of the invention for use in accordance with the present invention are prepared according to standard procedures, such as, for example, mixing, granulation, dragee formation, dissolution and lyophilization.
  • a tablet form is prepared using the following ingredients:
  • the components are mixed and compressed to form tablets.
  • the compound of the invention or its pharmaceutically 1 -100 mg
  • composition of the solution for injection is an example of the composition of the solution for injection:

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым биологически активным производным глутаримидов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, их применению в качестве средств для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, фармацевтическим композициям, содержащим производные глутаримидов общей формулы (I), способам получения производных глутаримидов общей формулы (I) нагреванием моноамида дикарбоновой кислоты общей формулы (II) с водоотнимающим агентом.

Description

ПРОИЗВОДНЫЕ ГЛУТАРИМИДОВ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ,
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ,
СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям - производным глутаримидов или их фармацевтически приемлемым солям, их применению в качестве средств для профилактики и лечения заболеваний верхних дыхательных путей, а также к способам получения предлагаемых соединений.
Уровень техники
Хронические заболевания верхних дыхательных путей принадлежат к наиболее распространенным заболеваниям у детей и взрослых по всему миру. К хроническим заболеваниям верхних дыхательных путей относят, в частности, риносинусит.
Риносинусит (PC) предтавляет собой воспаление слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП), проблема которого в настоящее время является одной из самых актуальных в оториноларингологии (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps. Rhinology 2007; 45; 20: 1-139). Причиной риносинусита практически всегда является застой секрета, блок естественных соустий ОНП и нарушение их аэрации, когда страдает механизм мукоцилиарного клиренса, который является важным первичным врожденным механизмом, защищающим дыхательные пути от повреждающего действия вдыхаемых загрязняющих веществ, аллергенов и возбудителей.
Острый риносинусит представляет собой частое осложнение при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ).
В настоящее время лечение риносинуситов начинают с применения кортикостероидов, т.к. они обладают выраженным противовоспалительным эффектом. Кортикостероиды применяют в качестве монотерапии или в сочетании с антибиотиками. В случае более тяжелых форм ринусинуситов применяются антибиотики. Основными кортикостероидами являются флутиказон, будесонид и мометазон. Кортикостероиды при лечении ринусинуситов назначают продолжительными курсами, что может вызвать побочные эффекты и толерантность. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия этих лекарственных средств, но в степени, превышающей физиологическую норму.
В качестве антибиотиков, как правило, назначаются антибиотики группы пенициллина (амоксициклин, пенициллин V) или непенициллиновые антибиотики (макролиды, тетрациклины) (Fokkens W.J., Lund V.J., Mullol J. et al., European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps. Rhinology 2007; 45; 20: 1-139).
Таким образом, необходимы новые препараты, которые позволили бы интенсифицировать лечение риносинусита и уменьшить воспалительную реакцию со снижением гнойного воспаления и глубоких повреждений в виде язвенно-некротических дефектов, а также препятствовать переходу заболевания в хроническую форму. Таким образом, целью настоящего изобретения является развитие и внедрение новых лекарственных препаратов для лечения ринусинусита.
Вирусные инфекции являются огромной проблемой для здравоохранения. Антивирусные препараты в отношении большинства опасных и особо опасных вирусных инфекций не разработаны, а существующие нередко являются токсичными для человека или обладают недостаточной эффективностью. Большинство существующих или находящихся в разработке препаратов действуют через специфическое взаимодействие с определенными вирусными белками. Такие препараты имеют ограниченный спектр действия и способствуют быстрому появлению резистентных вариантов вирусов. В системе классификации вирусов по Балтимору к IV и V классам относятся вирусы, содержащие одноцепочечную (+) или (-) РНК. К классу IV принадлежат представители рода энтеровирусов из семейства пикорнавирусов и семейство коронавирусов, а к классу V относится респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) семейства парамиксовирусов и вирус гриппа семейства ортомиксовирусов.
Перечисленные группы вирусов выработали эффективную стратегию подавления антивирусных программ клетки. Столь агрессивная стратегия подавления системы клеточной противовирусной защиты приводит к высокой контагиозности и патогенности данных групп вирусов, подтверждаемой списком заболеваний, вызываемых представителями рода энтеровирусов (полиомиелит, вирусный ринит (риновирусная простуда). Среди представителей рода энтеровирусов в настоящее время наибольшую проблему составляют человеческие риновирусы. Риновирусы вызывают у человека и животных воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, размножаясь в клетках слизистой оболочки носоглотки. Риновирусы ответственны за как минимум 80% простудных заболеваний. Помимо огромного экономического ущерба (20 млн человек/часов в США ежегодно), риновирусные инфекции вызывают большое количество осложнений, таких как синусит и воспаление среднего уха и часто обнаруживаются при вирусологическом обследовании детей, больных пневмонией. Также у детей -астматиков риновирусная инфекция является причиной обострения в 80% случаев. У взрослых, риновирусы могут вызывать как обострение астмы, так и хронической обструктивной болезни легких, хронического бронхита, муковисцидоза. Риновирусы были изолированы у больных пневмонией при иммунодефицитн х состояниях.
В связи с тем, что существует более 100 антигенных разновидностей риновирусов, создание эффективной вакцины не представляется возможным (Palmenberg, А. С; Spiro, D; Kuzmickas, R; Wang, S; Djikeng, A; Rathe, JA; Fraser- Liggett, CM; Liggett, SB (2009). "Sequencing and Analyses of All Known Human rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution". Science 324 (5923): 55-9. doi: 10.1 126/science.1 165557. PMID 19213880.). Кроме того, не существует эффективного химиотерапевтического средства для лечения риновирусной инфекции.
Коксакивирусная инфекция (HCXV) представляет собой большую группу заболеваний, характеризующихся выраженным клиническим полиморфизмом. Манифестация Коксакивирусной инфекции может выражаться менингитом, параличами, острыми респираторными расстройствами, пневмонией, геморрагическим конъюнктивитом, миокардитом, гепатитом, диабетом и другими синдромами. В соответствии с современной классификацией вирусов - энтеровирусы человека в составе рода Enterovirus разделены на пять видов: 1) полиовирус; 2) энтеровирус человека А; 3) энтеровирус человека В; 4) энтеровирус человека С; 5) энтеровирус человека D. Различные серотипы вируса Коксаки вошли в следующие виды энтеровирусов: энтеровирус человека А (Коксаки А2-8, 10, 12, 14, 16); энтеровирус человека В (Коксаки А9, Коксаки В1- 6); энтеровирус человека С (Коксаки А1, 1 1, 13, 15, 17-22, 24).
Вирусы Коксаки, как и другие энтеровирусы человека, распространены повсеместно на земном шаре. Для стран умеренного климата характерен максимум их циркуляции в летне-осенний сезон. Вирусы обладают высокой степенью инвазивности, что обусловливает их быстрое распространение в человеческой популяции. Вирусы Коксаки часто являются причиной «внезапного» возникновения вспышек в организованных детских коллективах, больницах, наблюдается также внутрисемейное распространение инфекции. В эпидемиологии Коксакивирусной и других энтеровирусных инфекций человека важную роль играет высокий уровень изменчивости вирусного генома. Следствием этого является способность тех или иных серотипов вызывать в определенных обстоятельствах различную патологию. С другой стороны, один и тот же клинический синдром может быть обусловлен разными серотипами и разными видами энтеровирусов. В результате генетической изменчивости, селекции и быстрого распространения измененных вирусов возникают крупные вспышки заболеваний, в этиологии которых ранее данные вирусы не принимали участия, либо их циркуляция не наблюдалась в течение длительного времени.
Первичное размножение вируса Коксаки происходит в лимфоидной ткани носоглотки и кишечника. Он вызывает локальные поражения, выражающиеся симптоматикой ОРЗ, герпангины, фарингита и др. В глотке вирус определяется до 7-х суток, а с фекалиями он экскретируется 3-4 нед (при иммунодефицитах - несколько лет). Вслед за первичным размножением наступает стадия виремии, в результате которой возбудитель проникает в органы-мишени. Для вирусов Коксаки это могут быть головной и спиной мозг, мягкие мозговые оболочки, верхние дыхательные пути, легкие, сердце, печень, кожа и др. Вирусы Коксаки В могут вызывать тяжелые генерализованные патологические процессы у новорожденных. При этом в сердце, головном и спином мозге, печени, почках возникают очаги некрозов. Вирусы вызывают развитие следующих клинических синдромов: серозный менингит (Коксаки А2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, Коксаки В 1-6); острое системное заболевание детей с миокардитом и менингоэнцефалитом (Коксаки B l -5); параличи (Коксаки Al , 2, 5, 7, 8, 9, 21 , Коксаки В2-5); герпангина (Коксаки А2, 3, 4, 5, 6, 8, 10); острый фарингит (Коксаки А10, 21); контагиозный насморк (Коксаки А21, 24); поражение верхних дыхательных путей и пневмония (Коксаки А9, 16, Коксаки В2-5) (16); перикардит, миокардит (Коксаки В1-5); гепатит (Коксаки А4, 9, 20, Коксаки В5); диарея новорожденных и детей младшего возраста (Коксаки А 18, 20, 21, 24); острый геморрагический конъюнктивит (Коксаки А24); ящуроподобное заболевание (Коксаки А5, 10, 16); экзантема (Коксаки А4, 5, 6, 9, 16); плевродиния (Коксаки ВЗ, 5); сыпь (Коксаки В5); лихорадка (Коксаки В 1-6). Для лечения Коксакивирусной инфекции специфические химиотерапевтические препараты отсутствуют. Осуществляется патогенетическая и симптоматическая терапия, зависящая от клинической формы болезни.
К семейству Парамиксовирусов относятся представители родов респировирусов (вирус парагриппа человека 1 , 2, 3, 4 и 5 типов) и пневмовирусов (респираторно-синтициальный вирус).
Парамиксовирусы являются важным классом вирусов, которые связаны с респираторными заболеваниями. Респираторно- синцитиальный вирус (РСВ), как известно, является доминирующим патогеном нижних дыхательных путей во всем мире.
РСВ является важным патогеном новорожденных и детей раннего возраста и ответственен за ~ 70% тяжелых вирусных бронхиолитов и / или пневмоний, большая часть из которых характеризуется свистящим дыханием и одышкой. Данные бронхиолиты являются наиболее распространенной причиной госпитализации в зимний сезон в течение первого года жизни ребенка. Также РСВ вызывает бронхиолит, пневмонию и хроническую обструктивную болезнь легких у людей всех возрастов и в значительной степени способствует избыточной смертности в зимний сезон.
У младенцев и маленьких детей РСВ является основным индуктором хрипов и осложнений астмы. У взрослых пациентов, инфицированных РСВ отмечается повышенный риск развития осложнений астмы, приводящих к госпитализации, чем у здоровых пациентов (Falsey AR, Hennessey PA, Formica MA, Cox C, Walsh EE. Respiratory syncytial virus infection in elderly and high-risk adults. N Engl J Med. 2005;352(17): 1749-1759).
PCB занимает лидирующее место по количеству смертельных исходов среди вирусных инфекций. Только в США более 2,4 млрд. долларов расходуется на лечение вирусных заболеваний нижнего респираторного тракта у детей. К первому году жизни 50-65% детей заражаются этим вирусом, и к двум годам заражаются почти 100% детей. К группе повышенного риска, помимо недоношенных новорожденных и пожилых относятся люди, имеющие заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной и иммунной систем. Основываясь на опубликованных и неопубликованных данных было подсчитано, что в мире РСВ вызывает 33,8 млн случаев эпизодических острых инфекций нижнего респираторного тракта (ИНРТ), 3,4 млн тяжелых случаев ИНРТ, требующих госпитализации и 66000-99000 смертельных случаев среди детей в возрасте до 5 лет (Nair Н, Nokes DJ, Gessner BD, Dherani M, Madhi SA, Singleton RJ, O'Brien KL, Roca A, Wright PF, Bruce N, Chandran A, Theodoratou E, Sutanto A, Sedyaningsih ER, Ngama M, Munywoki PK, Kartasasmita C, Simoes EA, Rudan I, Weber MW, Campbell H. Global burden of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in young children: a systematic review and meta-analysis. Lancet; 375: 1545-55). Только в США ежегодно в лечении нуждаются 90000 недоношенных новорожденных, 125000 госпитализированных новорожденных, более 3,5 млн детей в возрасте до 2 лет и 175000 госпитализированных взрослых (Storey S. Respiratory syncytial virus market. Nat Rev Drug Discov 2010; 9: 15-6.). Примерно у трети детей госпитализированных с острым бронхиолитом в первый год жизни возникает эпизодическая отдышка, и отмечается повышенная чувствительность к общим аллергенам (Schauer U, Hoffjan S, Bittscheidt J, ochling A, Hemmis S, Bongartz S, Stephan V. RSV bronchiolitis and risk of wheeze and allergic sensitisation in the first year of life. Eur Respir J 2002; 20: 1277-83). Эти симптомы могут повторяться в последующие годы (Sigurs N, Gustafsson РМ, Bjarnason R, Lundberg F, Schmidt S, Sigurbergsson F, Kjellman B. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171 : 137-41). Бронхиолит может быть вызван также риновирусом, коронавирусом, вирусом гриппа, парагриппа и аденовирусом, однако РСВ является наиболее частой причиной госпитализации по поводу бронхиолита среди всех перечисленных вирусов. Адаптивный иммунитет, формирующийся в результате перенесенной РСВ инфекции как у детей (с еще незрелой иммунной системой), так и у взрослых, является краткосрочным и не обеспечивает полную противовирусную защиту. Этот факт приводит к появлению реинфекций, наблюдаемых на протяжении всей жизни. В крови новорожденных в первые месяцы жизни содержатся материнские анти-РСВ антитела, однако они не защищают ребенка.
Следует отметить, что единственным химиотерапевтическим средством, оказывающим некоторый положительный эффект при инфекциях, вызываемых (+) и (-) РНК-содержащими вирусами, является рибавирин. Однако рибавирин является относительно токсичным средством, часто вызывающим анемию. Основной его особенностью является длительное депонирование в эритроцитах. В результате, следы рибавирина обнаруживаются даже через 6 месяцев после окончания курса терапии. Упоминается также о тератогенном действии рибавирина.
Вирус гриппа относится к семейству ортомиксовирусов, которое включает четыре рода: вирусы гриппа А, В и С и тоготовирусы (иногда называемые вирусом гриппа D). Человек может заразиться вирусом гриппа А, В и С типов, но только вирусы типа А вызывают пандемии, представляющие серьезную угрозу для людей. По данным ВОЗ, грипп ежегодно вызывает 3-5 миллионов случаев тяжелых заболеваний и от 250000 до 500000 смертельных случаев по всему миру.
Вирус гриппа также выделяется у больных с обострением астмы, однако число случаев составляет 1-9 % от числа других вирусов.
Два основных поверхностных гликопротеина вируса гриппа, гемагглютинин и нейраминидаза отвечают за прикрепление и освобождение вируса от клетки-хозяина и в то же время являются главной мишенью для антител. Вирусы типа А подразделяются на подтипы на основе различных комбинаций шестнадцати вариантов гемагглютинина и девяти вариантов нейраминидазы. Все известные подтипы были подтверждены для диких птиц, которые считаются естественным хозяином для вирусов гриппа А. Только три подтипа, а именно A (H1N1), A (H2N2) и A (H3N2), известны в человеческой популяции. Эти вирусы вместе с вирусами гриппа В отвечают за ежегодные эпидемии различной степени тяжести. Разнообразие вирусов гриппа является генетически детерминированным признаком. Сегментированный РНК-геном отрицательной полярности вируса гриппа способствует обмену геномных сегментов (так называемая реассортация) между различными штаммами в процессе смешанной инфекции. Кроме того, отсутствие корректурующей активности у полимеразы вируса гриппа приводит к высокой скорости мутаций вирусных генов. Таким образом, регулярно появляются штаммы гриппа с «новыми» антигенными свойствами. Если изменение является достаточным, чтобы преодолеть уже существующий иммунитет у населения, вирус способен вызывать эпидемии. В случае, когда человеческая популяция полностью не имеет иммунитета к появившемуся варианту, вирус может легко заражать и передаваться от инфицированных к неинфицированным людям и вызвать пандемию. Перечисленные особенности определяют трудности создания эффективных противогриппозных вакцин. Известно два класса препаратов, ингибирующих М2 белок или нейраминидазу вирусов гриппа. Производные адамантана (амантадин и римантадин), действуют против гриппа А (но не В). Препараты, ингибирующие нейраминидазу - занамивир и озельтамивир. Оба типа препаратов действуют преимущественно на ранней стадии инфекции.
Наиболее распространенным способом синтеза имидов дикарбоновых кислот является метод термической циклизации, заключающийся в нагревании дикарбоновой кислоты или её производного, такого как ангидрид, диэфир и др. с первичным амином или его амидом. Выход циклических имидов обычно составляет 80%, однако, поскольку процесс ведут при высоких тепературах он может быть использован только для синтеза термически стабильных имидов [Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Под ред. проф. Н. Н. Суворова. М, Химия, 1968, стр. 446].
В статье Yong Sup Lee et al., Studies on the site-selective N-acyliminium ion cyclazation: synthesis of (±)-glochidine and (±)-glochidicine. Heterocycles. Vol 37. No 1. 1994, раскрыто получение сукцинимида гистамина, сплавлением дигидрохлорида гистамина и янтарного ангидрида при нагревании исходных реагентов до 200-230°С в течение 40 минут.
В международной публикации патентой заявки WO2007/000246 описан способ синтеза глутаримидов алкилированием пиперидин-2,6-диона и пирролидин-2,5-диона соответствующими галогенпроизводными в ДМФА, с выделением целевых замещённых имидов методом препаративной хроматографии, что неприменимо для синтеза макроколичеств.
В статье Shimotori et al, Asymmetric synthesis of δ-lactones with lipase catalyst.
Flavour and Fragrance Journal. - 2007. - V. 22. - N° 6. - P. 531-539, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как уксусный ангидрид.
В статье Ito et al; Chemoselective Hydrogenation of Imides Catalyzed by
CpRu(PN) Complexes and Its Application to the Asymmetric Synthesis of Paroxetine. // Journal of the American Chemical Society. - 2007. - V. 129. - J 2. - P. 290-291, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как ацетилхлорид.
В статье Polniaszek, et al; Stereoselective nucleophilic additions to the carbon- nitrogen double bond. 3. Chiral acyliminium ions. // Journal of Organic Chemistry. - 1990. - V. 55. - N° 1. - P. 215-223, описан способ получения циклических имидов циклизацией моноамидов соответствующих дикарбоновых кислот с использованием водоотнимающего средства в качестве реагента, активирующего карбоксильную группу, такого как карбонилдиимидазол.
В статье Ainhoa Ardeo et al, A practical approach to the fused β-carboline system. Asymmetric synthesis of indolo[2,3-a]indolizidinones via a diastereoselective intramolecular α-amidoalkylation reaction. / Tetrahedron Letters. 2003. 44. 8445-8448. описан способ синтеза имидов из первичного амина и соответствующего ангидрида, в котром в качестве водоотнимающего средства используют избыток глутарового или янтарного ангидридов. В частности в данной статье приведена схема синтеза глутаримидотриптамина и сукцинимидотриптамина исходя из триптамина и ангидридов соответствующих кислот при кипячении в уксусной кислоте. Глутаримидотриптамин получают по этому методу с выходом 67%, сукцинимидотриптамин 81%. В публикации международной заявки WO 2007/007054 раскрыты производные сукцинимидов и глутаримидов общей формулы (I), обладающие действием, ингибирующим метилирование ДНК в клетках, в частности, в опухолевых клетках. Раскрытые в данной публикации соединения получают реакцией сочетания аминопроизводного соединения, содержащего углеводородную цепь, с соответствующим ангидридом или кислотой или эфиром, с последующим, если необходимо, закрытием кольца, необязательно в присутствии основания.
Таким образом, целью настоящего изобретения является создание новых нетоксичных производных глутаримидов, эффективных для лечения заболеваний верхних дыхательных путей.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производным глутаримидов общей формулы I:
Figure imgf000011_0001
m представляет собой целое число от 0 до 2;
Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi, каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил; -NH2, -NHCi-C6 алкил, гидроксигруппу, Ci-C6 алкокси;
R2 представляет собой водород, Ci-C6 алкил, группу -С(0)ОН, -С(0)ОС]-С6 алкил;
R3 представляет собой:
1) 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетороатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 замесителей, выбранных из галогена, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкокси, группы -С(0)ОН, группы -C(0)OCi-C6 алкил, группы - NHC(0)Ci-C6 алкил, фенила или пиридинила; 2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетороатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, Ci-C6 ал кила;
3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетороатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 замесителями, выбранный из С\-С$ алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или Ci-C6 алкила;
4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5 или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащейот 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
у формулы
Figure imgf000012_0001
или его фармацевтически приемлемые соли,
при условии, что соединение не является соединением, в котором:
когда ш=1, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой -С(0)ОСН3, R3 не является:
Figure imgf000012_0002
когда m=l , Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000012_0003
когда m=l, Rai представляет собой аминогруппу, Rbj, Rcj, Rdi, Rei, Rf ! представляет собой водород или Rei представляет собой аминогруппу, Rai, Rb|, Rci, Rdi, Rfi представляет собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000013_0001
когда m=l, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000013_0002
когда m=l, Rai, Rbi, Rci, Rdi> Rei» Rfi представляют собой водород, R2 пред бой водород, R3 не является:
Figure imgf000013_0003
когда m-1, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000013_0004
Н
когда m=l, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 пред бой водород, R3 не является:
Figure imgf000013_0005
когда m=l, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000013_0006
когда m=l, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000014_0001
когда m=l, Rai, Rb b R°i, Rd|, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой -С(0)ОН, R3 не является:
Figure imgf000014_0002
когда m=l, Rai, Rb Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой -С(0)ОН, R3 не является:
Figure imgf000014_0003
когда m=l, Rai, Rbi, R° Rd l5 Rei, Rf[ представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000014_0004
когда m=l, Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000014_0005
когда m=2, Rai, Rbi, RCb Rdi, Rei, Rf \ представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000014_0006
когда m=2, Rai, Rbi, Rci. Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000014_0007
Н · когда m=l, Raj, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 пред обой водород, R3 не является:
Figure imgf000015_0001
Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, представляющему собой производные глутаримидов общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, включающая эффективное количество производных глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Настоящее изобртение также относится к способу лечения заболеваний верхних дыхательных путей, включающему введение пациенту эффективного количества производных глутаримидов общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способу получения производных глутаримидов общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей нагреванием моноамида дикарбоновой кислоты общей формулы II
Формула II
Figure imgf000015_0002
где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
Rai, Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi, каждый независимо представляет собой водород, Ci-C6 алкил; -NH2, -NHC)-C6 алкил, гидроксигруппу, Ci-C6 алкокси;
R2 представляет собой водород Ci-C6 алкил, группу -С(0)ОН, -C(0)OCi-C6 ал кил;
R3 представляет собой:
1) 5 -членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетороатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 замесителей, выбранных из галогена, Ci-C6 ал кила, Ci-C6 алкокси, группы -С(0)ОН, группы -C(0)OCi-C6 алкил, группы - NHC(0)Ci-C6 алкил, фенила или пиридинила;
2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетороатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, Ci-C6 алкила;
3) 5 -членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетороатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 замесителями, выбранный из Ci-C6 алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или Ci-C6 алкила;
4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащейот 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N или S;
у формулы
Figure imgf000016_0001
с водоотнимающим агентом в органическом растворителе.
Детальное описание изобретения
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения общей формулы I, где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
Rai, Rbi представляет собой водород, метил, аминогруппу, гидроксигруппу;
R°i, Rdi представляет собой водород, метил, аминогруппу, гидроксигруппу; Rei, Rfi представляет собой водород, метил;
R2 представляет собой водород, метил, карбоксильную группу, метоксикарбонил, этоксикарбонил;
R3 представляет собой:
группу, выбранную из:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Наиболее предпочтительными соединениями настоящего изобртения являются соединения, представленные в таблице 1.
Таблица 1
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
О
1 14
1 15
0 H
В качестве фармацевтически приемлемых солей соединений по настоящему изобретению могут быть использованы аддитивные соли органических кислот (например, формиат, ацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и др.), аддитивные соли неорганических кислот (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и др.), соли с аминокислотами (например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.), предпочтительно хлоргидраты и ацетаты.
Наиболее предпочтительными известными соединениями, которые могут быть использованы в фармацевтической композиции и способе лечения по настоящему изобретению, являются производные глутаримидов, представленные в таблице 2.
Таблица 2
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Соединения настоящего изобретения могут быть получены способом, включающим нагревание исходных моноамидов дикарбоновых кислот общей формулы II с водоотнимающим агентом в среде органического растворителя или в среде самого водоотнимающего агента необязательно с добавлением ацетата натрия.
Соединения общей формулы II, а также способы их получения раскрыты в публикации международной заявки WO 1999/001 103.
Предпочтительно нагревание проводят при температуре от 90°С до 120°С, наиболее предпочтительно при 100°С, еще более предпочтительно при кипячении.
В качестве водоотнимающих агентов в данном способе могут быть использованы ангидриды дикарбоновых кислот, хлорангидриды органических кислот и карбонилдиимидазол.
Предпочтительными водоотнимающими агентами, которые могут быть использованы в способе, являются глутаровый ангидрид, пропионовый ангидрид, уксусный ангидрид, хлорангидрид уксусной кислоты и карбонилдиимидазол. В наиболее предпочтительном варианте используют пропионовый ангидрид в толуоле, глутаровый ангидрид, предпочтительно в диметилформамиде, или уксусный ангидрид в диоксане, или хлорангидрид уксусной кислоты в уксусной кислоте.
Наиболее предпочтительным вариантом способа является способ с использованием в качестве водоотнимающего агента и растворителя ангидрида уксусной кислоты и нагреванием при температуре 90-100°С.
При наличии в структуре соединения дополнительных функциональных групп (например, ОН, NH2, СООН) их предварительно защищают, используя для этого обычные, принятые в органическом синтезе защитные группы, такие как бензилоксикарбонильная, бензильная, ацетильная группа. По окончании синтеза эти группы, в случае необходимости, могут быть удалены, например, гидрированием.
Предлагаемые способы получения замещенных по азоту глутаримидов общей формулы I просты в осуществлении, протекают в достаточно мягких условиях, технологичны, позволяют получать целевые продукты с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.
Производные глутаримидов общей формулы I обладают терапевтическим действием в отношении заболеваний верхних дыхательных путей.
В частности, соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения заболеваний верхних дыхательных путей бактериальной, вирусной, вирусно-бактериальной этиологии или вызванных иными другими факторами. В частноти, такими заболеваниями являются риносинусит, заболевания, вызванные РНК-содержащими вирусами, такими как риновирус, вирус Коксаки, респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа, например, обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, вирусом гриппа и/или респираторно-синцитиальным вирусом.
Соединения настоящего изобретения вводят в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат.
Соединения общей формулы (I) могут быть введены перорально, местно, парентерально, интраназально и ингаляционно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Используемый в настоящем описании термин «парентеральное введение» означает подкожные, внутривенные, внутримышечные или внутригрудные инъекции или вливания.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,25 до 25 мг/кг один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение общей формулы (I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутримышечного, внутривенного, перорального, сублингвального, ингаляционного интраназального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже, эмульсий, суспензий, мазей, гелей и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например глюкоза, лактоза или сахароза, манит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы, такие как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Могут быть использованы необязательные добавки, такие как агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль.
Ядро драже обычно покрывают слоем, который устойчив к действию желудочного сока. Для этой цели могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, и подходящие органические растворители или их смеси.
В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
В качестве мазевой основы могут быть использованы углеводородные мазевые основы, такие как вазелин белый и желтый (Vaselinum album, Vaselinum flavum), вазелиновое масло (Oleum Vaselini), мазь белая и жидкая (Unguentum album, Unguentum flavum), а в качестве добавок для придания более плотной консистенции, такие как твердый парафин и воск; абсорбтивные мазевые основы, такие как гидрофильный вазелин (Vaselinum hydrophylicum), ланолин (Lanolinum), кольдкрем (Unguentum leniens); мазевые основы, смываемые водой, такие как гидрофильная мазь (Unguentum hydrophylum); водорастворимые мазевые основы, такие как полиэтиленгликолевая мазь (Unguentum Glycolis Polyaethyleni), бентонитовые основы и другие.
В качестве основы для гелей могут быть использованы метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, оксипропилцеллюлоза, полиэтиленгликоль или полиэтиленоксид, карбопол.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединений настоящего изобретения в виде растворов для инъекций, содержание активного агента в них составляет до 5% по массе. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток и суппозиториев их количество составляет до 200 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Следует отметить, что соединения настоящего изобретения проявляют биологическую активность в дозах на два-три порядка ниже по сравнению с известными препаратами, использованными для сравнения, при практически одинаковой эффективности, и для них не выявлено отрицательных побочных действий и не обнаружено противопоказаний к применению. При этом при исследовании токсичности соединений настоящего изобретения в дозе 3000 мг/кг, перорально, не зарегистрировали гибели экспериментальных животных.
Детальное описание соединений настоящего изобретения, их получения и исследования фармакологической активности представлено в нижеследующих примерах, предназначенных для иллюстрации предпочтительных вариантов изобретения, и не ограничивающими его объем.
Примеры синтеза производных глутаримидов общей формулы
Средства и методы
Индивидуальность полученных соединений проверяют методом ТСХ на пластинках " ieselgel 60 F254" (фирмы "Merck", Германия) в системе растворителей: хлороформ - метанол 8:2 (1); хлороформ - метанол 9: 1 (2).
Хроматограммы и электрофореграммы проявлялют хлор- тетраметилбензидиновым реактивом и реактивом Паули.
И -Фурье спектры снимают в таблетках КВг на приборе "Magna 750" ("Nicolet" (США)).
ЖХ МС-система анализа многокомпонентных смесей Shimadzu Analytical
HPLC SCLlOAvp, масс-спектрометр РЕ SCIEX API 165 (150), (Канада) и ЖХ МС- система анализа многокомпонентных смесей. Аналитическую обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на приборе: хроматограф HPLC Shimadzu в условиях: колонка Symmetry С18 250x4,6 mm, градиент элюирования в системе вода с 0,1% НСООН: ацетонитрил с 0,1% НСООН (условия А); колонка Merk.LiChroCART 250x4mm 5mkm. LiChrospher 100RP-8E 5 mkm.C8. Serial number 1.50837.0001, градиент элюирования в системе ацетатно-аммиачный буферный раствор рН 7.5: ацетонитрил (условия Б); градиент элюирования в системе буфер с 1-гексилсульфонатом натрия 0,0025М рН=3: ацетонитрил (условия В); колонка Luna С18 (2) 100А 250x4,6 мм (сер.599779-23), градиент элюирования в системе фосфатный буферный раствор рН 3,0: метанол (условия Г).
Спектры Ή-ЯМР регистрируют на приборе Bruker DPX-400 (Германия).
Масс-спектры высокого разрешения получают на времяпролетном масс- спектрометре методом матриксной лазерно-десорбционной ионизации с использованием в качестве матрицы 2,5-дигидроксибензойной кислоты, на приборе Ultraflex ("Bruker", Германия).
Пример 1
Получение 1-(2-(1 Н-имидазол-4-илЪтил пиперидин-2,6-диона (соединение
1)
В плоскодонную колбу загружают 1 г (4,4 ммоль) 2-(имидазол-4-ил)- этанамид пентандиовой-1 ,5 кислоты, растворенной в 5 мл уксусной кислоте. При перемешивании добавляют по каплям 1,5 экв. ацетилхлорида. Реакционную массу выдерживают 12 часов при перемешивании и температуре 90°С. Контроль реакции с помощью 'Н-ЯМР спектроскопии. Охлаждают реакционную массу, растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся осадок растворяют в минимальном количестве воды, и при охлаждении порционно добавляют карбонат натрия до рН=8-9. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды, сушат. Маточный раствор после фильтрации трижды экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические маточники сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Образовавшийся осадок сушат, объединяют с первой порцией (после фильтрации), и получают 0,52 г с выходом 56% 1-(2-(1Н-имидазол-4- ил)этил)пиперидин-2,6-диона, в виде светлого порошка. ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1 ,57 мин, [М+Н]+=208, спектр Ή-ЯМР (CDjOD), δ, м.д.: 1,87-1 ,93 (м, 2Н, 4'-СН2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3*,5*-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, Ш, 5"-CH-Im), 7,55 (с, 1Н, 2"-CH-Im).
Пример 2
Получение 1 -(2-( 1 Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона (соединение
Л
В плоскодонную колбу загружают 1 г (4,4 ммоль) 2-(имидазол-4-ил)- этанамид пентандиовой-1 ,5 кислоты и 10 мл пропионового ангидрида. Прибавляют 3 экв. ацетата натрия и оставляют при перемешивании и температуре 120°С в течении 12 часов. Контроль реакции с помощью Ή-ЯМР спектроскопии. Реакционную массу разбавляют трехкратным избытком воды при охлаждении и перемешивании, порционно прибавляют карбонат натрия до рН=8- 9. Реакционную смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенный органические маточники сушат сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме. Получают 0, 37 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона в виде светло-желтых кристаллов, с выходом 40 %. [М]+ 207,9. Спектр 1Н-ЯМР (CD3OD), δ, м.д.: 1 ,85-1 ,91 (м, 2Н, 4'-СН2), 2,60-2,63 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,73-2,77 (т, 2Н, 1-СН2), 3,95-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5"-CH-Im), 7,52 (с, Ш, 2"-CH-Im).
Пример 3
Получение 1 -(2-0 Н-имидазол-4-ил этил пиперидин-2.,6-диона (соединение
Л
В 1 -литровую коническую колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 100 г (0,44 моль) 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты, 80 мл (0,85 моль) уксусного ангидрида и 200 мл толуола. Полученную суспензию нагревают до растворения твердого вещества и кипятят раствор в течение 6-8 часов. Растворитель удаляют в вакууме, к полученному маслу приливают 300 мл метанола и повторно растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена и прибавляют 65 мл триэтиламина. Полученный раствор концентрируют в вакууме и оставляют на 18 ч при +4°С. Осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера диаметром 10 см, промывают тремя порциями изопропанола, сушат при +70°С. Степень чистоты продукта контролируют с помощью ТСХ (Rf продува 0,54; (1). При необходимости дополнительной очистки и осветления продукта его перекристалл изовывают, с одновременной обработкой горячего раствора продукта угольной пылью/углем. Получают 73,6 г 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, выход 80%. [М+Н]+=208, спектр Ή-ЯМР (CD3OD), δ, м.д.: 1 ,87-1 ,93 (м, 2Н, 4'-СН2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5"- CH-Im), 7,55 (с, 1Н, 2"-CH-Im).
В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:
Figure imgf000048_0001
Пример 4
Получение 1-Г2-П Н-имидазол-4-ил этил пиперидин-2,6-диона (соединение
П
К растворённому при нагревании в 25 мл Ν,Ν'-диметилформамида 4,5 г (0,020 моль) 2-(имидазол-4-ил)-этанамиду пентандиовой-1 ,5 кислоты добавляют 3,5 г (0,031 моль) глутарового ангидрида и нагревают до 100°С в течение 4-6 часов. Полноту протекания реакции проверяют методом ТСХ или электрофореза. Растворитель удаляют в вакууме, маслообразный остаток растворяют в 50 мл воды, раствор пропускают через колонку с 70 мл Амберлита IRA-96. Элюат, содержащий целевое вещество, собирают, растворитель удаляют в вакууме. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают из хлороформа. Выход 1- (2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона составляет 3,1 г (75.6 %). Rf 0,43 (2). [M]+ 207,9.
Спектр Ή-ЯМР (CD3OD), δ, м.д.: 1 ,87-1,93 (м, 2H, 4'-СН2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1 -СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1 Н, 5"-CH-Im), 7,55 (с, 1Н, 2"-CH-Im).
ВЭЖХ в условиях Г: индивидуальный пик, время удерживания 15,5 мин.
Спектр ИК-Фурье (в табл. KBr, v, см"1): 3136, 3070, 2833 (-NH- вал.), 1720, 1670 (С=0, цикл, имид), 1339, 1257 (-СН2-). Найдено %: С 57,60; Н 6,12; N 21,17. CioH,3N302. Вычислено %: С 57,96, Н 6,32, N 20,28.
Пример 5
Получение 1 -(2-( 1 Н-имидазол-4-ил)этил пиперидин-2,6-диона (соединение
11
В 1 -литровую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещают 100 г (0,44 моль) 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты, 102 мл (0,80 моль) пропионового ангидрида и 200 мл толуола. Полученную суспензию нагревают до растворения твердого вещества и кипятят раствор в течение 8-9 часов. Растворитель удаляют в вакууме, к полученному маслу приливают 300 мл метанола и повторно растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена и прибавляют 65 мл триэтиламина. Полученный раствор концентрируют в вакууме, отгоняя примерно 70% хлористого метилена, и оставляют на 18ч при температуре 0 - +4°С. Осадок отфильтровывают, промывают тремя порциями изопропанола, охлажденного до 0 - -5°С. Технический продукт перекристаллизовывают, с одновременной обработкой горячего раствора продукта угольной пылью/углем. Степень чистоты продукта контролируют с помощью ТСХ (Rf продукта 0,54 (1)). Проводят горячее фильтрование раствора продукта на системе фильтрации «MILLIPORE» (0,45 мкм), сушат в вакуумном сушильном шкафу при +70°С. Получают 60,0 г 1-(2- (1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона, выход - 65%, Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с1б, δ, м.д., J/Гц): 1 ,81 (м, 2Н, СН2С/^СН2); 2,58 (м, 6Н, CH2C, СН2СН2СН2 , 3,83 (т, 2Н, C/£N, J=7,8 Гц); 6,77 (шир.с, 1Н, CCH); 7,48 (шир.с, 1Н, NCHN); 1 1,8 (шир.с, 1Н, NH).
Пример 6
Получение 1 -(2-(1 Н-имидазол-4-ил)этил")пиперидин-2,6-диона (соединение I)
5,0 г (0,022 моль) Мр-глутарилгистамина нагревают в 12 мл уксусного ангидрида до 100°С в течение 4-6 часов. Полноту протекания реакции контролируют методом ТСХ или электрофореза. Растворитель из реакционной смеси удаляют в вакууме, полученный твердый остаток перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 1-(2-(1Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6- диона 3,7 г (80%). Rf 0,43 (2). Найдено %: С 57,73 ; Н 6,15; N 20, 17. C10H13N3O2. Вычислено %: С 57,96, Н 6,32, Ν 20,28.
Пример 7
1-[2-(1 Н-бензотиазол-2ил этил"|пиперидин-2,6-дион (соединение 7)
Смесь 22 г (0,075 моль) 5 {[2-(1 ,3-бензотиазол-2-ил)этил]амино}-5- оксопентановой кислоты и 2 Зг (0,225 моль) уксусного ангидрида кипятят в 150 мл диоксана и течение 3 часов. Диоксан удаляют в вакууме, добавяют 200 мл воды. Нейтрализуют 30% гидроксидом натрия до нейтральной среды. Выпавшее масло затирают в кристаллы. Осадок очищают колоночной хроматографией (Si02 60-100 мкм, элюент: этилацетат-гексан (1 : 1)). Получают 16,5 г 1-[2-(1Н- бензотиазол-2ил)этил]пиперидин-2,6-диона с выходом 79,.9%. ЖХ МС, время удерживания 2,26 мин, [М+Н]+=275. ВЭЖХ в условиях В, индивидуальный пик, время удерживания 9,34 мин. Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО-с1б, δ, м.д., J/Гц): 1 ,85 (пент, 2Н, CH2CHaCH2, J=6,8 Гц); 2,59 (т, 4Н, CFbCHgCHj, J=6,8 Гц); 3,24 (т, 2Н, СЯгС, J=7,3 Гц); 4,08 (т, 2Н, C/iN, J-7,3 Гц); 7,43, 7,49 (т, 1Н, Аг, j=7,6 Гц); 7,96, 8,04 (д, 1 Н, Ar, j=7,6 Гц).
В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:
Figure imgf000051_0001
Пример 8
1-[2-(1Н-пиридил-ЗилЪтил1пиперидин-2,6-дион (соединение 10)
В 200 мл уксусного ангидрида растворяют 2-(пиридил-3-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 (29,00 г, 0,12 моль) и безводный ацетат натрия (5,9 г, 0,07 моль). Реакционную смесь нагревают до слабого кипения и кипятят при перемешивании и с обратным холодильником 18 ч. После прохождения реакции растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 500 мл дихлорметана, промывают 2 раза по 100 мл 3% раствором соды и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, полученное масло растворяют в диоксане. Добавляют ЗМ раствор НС1 в диоксане, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из 125 мл изопропанола. Получают 25 г продукта в виде гидрохлорида с выходом 80%. ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 0,5 мин, [М+Н]+=218. ВЭЖХ в условиях Г, индивидуальный пик, время удерживания 16,72 мин. Спектр Ή-ЯМР (400,13 МГц, ДМСО- 16, δ, м.д., J/Гц): 1 ,78 (пент, 2Н, СН2С/^СН2, J=6,4 Гц); 2,56 (т, 4Н, СЩС СН , 3=6,4 Гц); 2,73 (т, 2Н, CH2C, J=7,3 Гц); 3,86 (т, 2Н, CHjN, J=7,3 Гц); 7,30 (дд, 1Н, 5-Pyr, j=7,8, 4,5 Гц); 7,60 (д, 1Н, 4-Pyr, j=7,8 Гц); 8,37 (д, 1Н, 2-Pyr, j=l ,5 Гц); 8.41 (дд, 1Н, 6-Руг, j=4,5, 1,5 Гц).
В соответствии с вышеуказанной методикой получены следующие соединения:
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Пример 9
1 -(2-(1 Н-имидазол-4-ил этил')пиперилин-2.6-дион (соединение 1 )
В плоскодонную колбу (250 мл) загружают 60 мл Ν,Ν'-диметилформамида и 20 г 2-(имидазол-4-ил)-этанамид пентандиовой-1,5 кислоты. При интенсивном перемешивании прибавляют 17,3 г (1 ,2 экв.) карбонилдиимидазола. Реакционную массу нагревают при перемешивании до 90°С в течение 2 часов, контроль реакции методом Ή-ЯМР (пробу, 0,5 мл, разбавляют серным эфиром, выпавший осадок растворяют в ДМСО-(16). При отсутствии исходной 2-(имидазол-4-ил)- этанамид пентандиовой-1,5 кислоты в реакционной массе, ее охлаждают и выливают в трехкратный объём метил-трет-бутилового эфира (180 мл). Оставляют при перемешивании на 1 час, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 60 мл метил-трет-бутилового эфира, сушат. Выход технического 1-(2- (1 Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона составляет 12,4 г (67%).
В плоскодонную колбу на 100 мл загружают 12 г технического 1-(2-(1Н- имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и 36 мл изопропанола. Смесь нагревают до полного растворения осадка, затем прибавляют 1,2 г активированного угля и выдерживают при кипячении в течение часа. Раствор ещё горячим быстро отфильтровывают через предварительно нагретый керамический фильтр. Осадок на фильтре промывают 6 мл горячего изопропанола. Горячий маточный раствор охлаждают до комнатной температуры и оставляют на ночь при перемешивании для кристаллизации. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают 6 мл холодного изопропанола, сушат. Выход 1-(2- ( 1 Н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона после перекристаллизации составляет 10,1 г (84%). Продукт анализировали методом ЖХ МС, индивидуальный пик, время удерживания 1,57 мин, [М+Н]+=208, спектр Ή-ЯМР (CD3OD), 5, м.д.: 1 ,87-1,93 (м, 2Н, 4'-СН2), 2,61-2,65 (т, 4Н, 3',5'-СН2), 2,76-2,80 (т, 2Н, 1-СН2), 3,96-4,00 (т, 2Н, 2-СН2), 6,8 (с, 1Н, 5"-CH-Im), 7,55 (с, 1Н, 2"-CH-Im).
По аналогичным вышеприведенным методикам были синтезированы соединения 9, 9, 12-1 15, представленные в следующей таблице 3: Таблица 3
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
(с, (т,
(с, 2Н,
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Тесты на биологическую активность
Пример 10
Оценка эффективности соединений на модели острого риносинусита у крыс Морфологическое исследование гистологических препаратов проводилось при помощи светооптического микроскопа LeicaDMLS (LeicaMicrosystems, Германия). Микроморфометрическое исследование выполнялось с помощью окуляр-микрометра микроскопа LeicaDMLS.
Индукцию острого риносинусита проводили путем интраназального введения крысам 20 мкл 7,5% формалина (водный раствор, содержащий 40% формальдегида, 8% метилового спирта и 52% воды) в каждый носовой ход.
Введение формалина в носовые ходы крыс приводит к распространению воспаления на прилежащие ткани, в результате чего развивается клиническая картина, сходная с симптомами острого риносинусита у человека.
После акклиматизационного периода были сформированы следующие группы животных:
интактные животные, получавшие физиологический раствор внутрижелудочно в количестве 0,2 мл, индукция острого риносинусита не проводилась;
- контрольная группа, животные, получавшие физиологический раствор внутрижелудочно в количестве 0,2 мл, в течение 7 дней после индукции острого синусита;
- животные, получавшие дексаметазон внутримышечно в дозе 0,33 мг/кг, в течение 7 дней после индукции острого синусита;
- животные, получавшие исследуемые вещества в дозе 27 мг/кг в течение 7 дней после индукции острого синусита.
Клинический осмотр каждого животного проводился ежедневно не менее 2- х раз в день.
В эксперименте на крысах линии Wistar путем индукции острого риносинусита введением в носовые ходы 7,5% раствора формалина были получены выраженные патологические изменения в контрольной группе животных, характеризующие развитие острого воспалительного процесса в слизистой оболочке носа. Вызванная патология характеризовалась полнокровием, гиперплазией и очаговым некрозом слизистой оболочки носовых ходов, увеличением количества бокаловидных клеток, выраженной инфильтрацией мнононуклеарами и лейкоцитами, гиперпродукцией слизи железами подслизистой оболочки.
С целью выявления специфической активности соединений было произведено морфологическое исследование слизистой и подслизистой оболочки обоих носовых ходов (дыхательная и обонятельная область) экспериментальных животных.
После окончания клинической фазы эксперимента материал от животных (нос, носогубный треугольник) вырезали и фиксировали в течение 24 часов в 10% растворе формалина, далее в течение 3-х суток декальцинировали в 12% смеси де Кастро, после чего материал проходил стандартную обработку в спиртах нарастающей концентрации (70-95%), ксилоле и парафине для изготовления гистологических препаратов с толщиной серийных парафиновых срезов 3-5 мкм. Для микроскопического исследования срезы окрашивались гематоксилином и эозином. С целью выявления кислых мукополисахаридов, продукция которых увеличивается при воспалении, применялось гистохимическое окрашивание препаратов альциановым синим с рН 2,5. Сопоставление и гистологическая оценка изменений проводилась в сравнении с группой интактных крыс.
После забоя во всех группах крыс была изучена макроскопическая картина воспаления в носовых ходах. При гистологическом, гистохимическом и морфометрическом исследовании у крыс в носовых ходах оценивались показатели: слизистая оболочка - полнокровие, гиперплазия и некроз эпителия, количество бокаловидных клеток на протяжении 1 мм слизистой носовой перегородки, характер воспаления.
Отражением эффективности работы мукоцилиарной системы в данном исследовании служили количество бокаловидных клеток и, как следствие, макроскопические изменения слизистой носовых ходов. Таблица 4
Количество бокаловидных клеток на 1 мм слизистой оболочки носовой перегородки у крыс, М±т
(приведены данные нескольких экспериментов)
Figure imgf000091_0001
п - количество животных, *-р<0,05 по сравнению с контролем
Таблица 5
Макроскопическая характеристика изменений слизистой носовых ходов у крыс различных групп
(приведены данные нескольких экспериментов)
Слизистый или слизисто-гнойный
Группа п Нет изменений
катар
Интактные 58 58 0
Контроль 58 0 58
Дексаметазон 6 3 3
Соединение 1 18 5 13
Соединение 3 12 5 7
Соединение 6 6 2 4
Соединение 7 18 5 13 Соединение 8 6 3 3
Соединение 124 12 4 8
Соединение 20 8 4 4
Соединение 2 8 5 3
Соединение 28 8 4 4
Соединение 76 8 2 6
Соединение 56 8 5 3
Соединение 65 8 4 4
Соединение 75 8 3 5
Соединение 70 8 4 4
Соединение 21 8 3 5
Соединение 27 8 4 4
Соединение 32 8 3 5
Соединение 33 8 3 5
Соединение 44 8 4 4 п - количество животных
Из представленных таблиц 4 и 5 видно, что соединения общей формулы I (без ограничения указанными) эффективно сохраняют работу мукоцилиарной системы и показывают свою терапевтичекую эффективность на модели риносинусита. Фармакологическое действие исследованных соединений выражалось более выраженной регенерацией эпителия, снижением количества бокаловидных клеток и гиперсекреции слизи.
Пример 1 1
Противовирусное действие соединений общей формулы 1 в отношении вируса Коксаки in vivo
Для проведения исследований был использован трипсинзависимый штамм
HCXV А2, предварительно адаптированный и вызывающий гибель мышей от коксаки-вирусной инфекции.
Эксперимент проводили на белых мышах самцах, весом 6-7 г. Животных инфицировали вирусом внутримышечно в объеме 0,1 мл/мышь. В опыте использовали дозу для заражения I OLD50, вызывающую летальность у мышей.
О способности соединений оказывать лечебный эффект судили по гибели инфицированных вирусом HCXV А2 мышей в опытной группе по сравнению с группой животных, не получавших лечение.
Исследуемые соединения и плацебо вводили животным перорально по лечебной схеме. В качестве плацебо мышам вводили физиологический раствор. Отрицательным контролем служили интактные животные, которые содержались в тех же условиях, что и опытные группы в отдельном помещении.
Для проведения эксперимента были сформированы группы по 14-15 мышей в каждой. Соединения вводились в дозе 30 мг/кг массы тела. Исследуемые вещества вводили перорально, 1 раз в сутки, в течение 7 дней (первое введение - через 24 часа после инфицирования). Наблюдение за животными осуществляли на протяжении 15 дней, ежедневно взвешивая и регистрируя смертность животных.
В ходе опыта по определению эффективности исследуемых соединений при HCXV А2 вирусной инфекции случаев неспецифической смертности в контрольной группе интактных животных зарегистрировано не было.
Соединения общей формулы I оказали защитное действие в отношении экспериментальной Коксаки-вирусной инфекции, снижая гибель животных и увеличивая среднюю продолжительность жизни животных. Данные по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице (таблица 6).
Противовирусная активность исследованных соединений, описанная в примере свидетельствует о том, что данные химические соединения могут быть использованы в качестве эффективных лекарственных средств при HCXV энтеровирусной инфекции. Таблица 6
Эффективность соединений общей формулы I в отношении Коксаки А2-вирусной инфекции на модели у мышей
Исследуемые Доза Всего Общая Средняя Индекс соединения исследуемых животных леталь- продолжительность защиты соединений в группе ность, жизни (сутки) (%) и препарата % Относи По сравнения тельная сравнению
мг/кг с
контролем
Соединение 30 15 40,0 24,9 +14,2 45 12
Соединение 30 15 46,7 19,0 +8,3 36 13
Соединение 30 15 50,0 21 ,4 +10,4 36 14
Соединение 30 15 50,0 23,8 +13,1 36 23
Соединение 30 15
60,0 13,1 +2,4 18 30
Соединение 30 15
53,3 16,6 +5,9 27 35
Соединение 30 15 53,3 16,7 +6,0 27 36
Соединение 30 15 53,3 17,7 + 7,0 27 89
Контроль 15 73,3 10,7
вируса
Соединение 30 14 35,7 25,9 +15,1 50 90
Соединение 30 14 35,7 27,0 +16,2 50 67 Контроль 14 71 ,4 10,8 вируса
Соединение 30 14 35,7 27,3 +14,3 50 75
Соединение 30 14 35,7 26,7 +13,7 50 29
Соединение 30 14 42,9 22,4 +9,5 40 2
Контроль 14 71,4 13,0
вируса
Соединение 30 14 42,9 22,2 +10,0 33 32
Соединение 30 14 28,6 32,3 +20,1 55 44
Соединение 30 14 35,7 28,6 +16,4 44 71
14 64,3 12,2
Контроль вируса
Пример 12
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении адаптированного к мышам PC вируса
Для определения противовирусной эффективности химических соединений в отношении РСВ на экспериментальной модели мышей in vivo использовали вирус человека hRSV, предварительно адаптированный к росту в легких мышей.' Животных инфицировали вирусом в дозе 5,0 logTCID 0 интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0,05 мл/мышь. Исследуемые соединения вводили животным перорально 1 раз в сутки в течение 5 дней по лечебной схеме в дозе 30 мг/кг. Первое введение осуществляли через 24 часа после инфицирования. В качестве плацебо мышам вводили физиологический раствор. Отрицательным контролем служили интактные животные, которые содержались в отдельном помещении в тех же условиях, что и опытные группы. Экспериментальные группы содержали по 12 мышей. Препаратом сравнения служил Рибавирин в дозе 40 мг/кг.
Оценку противовирусной активности исследуемого соединения проводили по эффективности предотвращения снижения массы тела и по подавлению репродукции hRSV в легких инфицированных мышей путем измерения вирусного титра в опытных группах по сравнению с контрольной на 5-е и 7-е сутки после инфицирования.
Результаты определения массы тела животных по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 7. В группе вирусного контроля отмечали достоверное снижение массы тела мышей по сравнению с интактными животными. Противовирусная активность соединений общей формулы I проявилась в увеличении массы тела мышей по сравнению с контрольными животными. Таблица 7
Средние значения массы тела мышей на 5-е и 7-е сутки после
инфицирования hRSV
Figure imgf000097_0001
# - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента).
Кроме того, терапевтическое действие соединений общей формулы I оценивали по способности подавлять репродукцию вируса hRSV в легких мышей через 5 и 7 суток после инфицирования. Титр вируса определяли титрованием 10%-ой суспензии лёгких на культуре клеток Нер-2. Результат учитывали через 2 суток инкубации при 37°С по ЦПД. Результаты определения инфекционной активности hRSV в суспензиях легких мышей в культуре клеток Нер-2 после применения исследуемых соединений и препарата сравнения представлены в таблице 8. Введение соединений общей формулы I животным приводило к снижению инфекционной активности hRSV.
Изучение противовирусного действия соединений общей формулы I на модели hRSV-инфекции у мышей показало, что заявляемые соединения предотвращают снижение массы тела и снижают репродукцию вируса в легких животных.
Таблица 8
Подавление репродукции hRSV в легких мышей
5 сутки 7 сутки
Препарат
ig Alg ig Alg
Соединение 1 2,88±0,59 1,73±0,59 1 ,46±0,17 2,34±0,17
Соединение 1 17 3,00±0,41 1,60±0,41 1,46±0,24 2,22±0,34
Соединение 3 3,04±0,42 1,56±0,42 1,46±0,17 2,18±0,28
Соединение 120 3,04±0,47 1,56±0,47 1,50±0,25 2,05±0,25
Соединение 4 2,58±0,51 2,02±0,51 1,38±0,24 2,58±0,53
Соединение 5 2,17±0,37 2,43±0,37 0,88±0,31 2,93±0,31
Соединение 121 3,08±0,47 1,52±0,47 1 ,50±0,14 2,09±0,22
Соединение 122 3,04±0,44 1,56±0,44 1 ,75±0,41 1,88±0,47
Соединение 123 2,50±0,43 2,10±0,43 1,33±0,19 2,62±0,50
Соединение 124 2,46±0,22 2,14±0,22 0,83±0,37 2,97±0,37
Рибавирин 2,1±0,12 2,4±0,12 1,15±0,12 2,4±0,12
Вирусный
4,60±0,30 3,8±0,29 контроль * - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента).
Пример 13
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении PC вируса на модели мышей с угнетенной иммунной системой
Противовирусную активность химических соединений в отношении респираторно-синцитиального вируса человека (штамм А2, АТСС VR-1540 с инфекционным титром 5х 10б ТСГО50/мл) оценивали на модели вирусной пневмонии у мышей линии Balb/c. Вирус вводили животным интраназально в объеме 50 мкл под легким эфирным наркозом. Для угнетения иммунной реакции против PC вируса за 5 дней до инфицирования животным вводили внутрибрюшинно циклофосфан в дозе 100 мг/кг. Изучаемые соединения применяли по лечебной схеме 1 раз в сутки в дозе 30 мг/кг в течение 5 дней, начиная через 24 часа после инфицирования. Активность соединений оценивали по снижению отека инфицированного респираторно-синцитиальным вирусом легкого по сравнению с контролем на пятый день после инфицирования.
Как видно из приведенных результатов по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) в таблице 9, инфицирование животных вирусом приводило к формированию тяжелого отека лёгких (3,15-2,05 балла из 4-х возможных). Используемые соединения общей формулы I в различной степени оказывали нормализующее воздействие на структуру легочной ткани.
Таблица 9
Степень отека легких при PC- вирусной пневмонии у мышей Balb/c на 5 сутки после инфицирования в условиях применения исследуемых соединений и препарата сравнения (M±SD, п=5)
Степень отека легких на 5
Исследуемые соединения и
Доза, мг/кг сутки после инфицирования, препарат сравнения
баллы
Контроль вируса 3,15±0,22
Соединение 3 30 1,6±0,89* Соединение 1 30 1,3±0,27
Рибавирин 50 1,75±0,59*
Контроль вируса - 2,70±0,25
Соединение 5 30 1,10±0,19*
Соединение 6 30 0,90±0,22*
Соединение 4 30 1,95±0,31
Соединение 9 30 1 ,00±0,17*
Рибавирин 50 1,00±0,17*
Контроль вируса - 2,05±0,23
Соединение 120 30 1,05±0,14*
Соединение 121 30 0,90±0,21 *
Соедиение 123 30 1,30±0,17*
Рибавирин 50 1,24±0,18*
* Отмечены значения, отличающиеся от контрольных каждом опыте по t- критерию Стьюдента (р<0,05).
Пример 14
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении риновируса
Для проведения исследований был использован авторский штамм hRV, депонированный в ГКВ (per jNs 2730). Животных инфицировали вирусом интраназально под легким эфирным наркозом в объеме 0,05 мл/мышь.
Для определения эффективности соединений в отношении hRV на экспериментальной модели in vivo вирус предварительно титровали на мышах, затем проводили заражение мышей и перорально вводили препарат. На 2, 3 и 4- ые сутки после инфицирования проводили оценку инфекционного титра вируса титрованием легочной суспензии в культуре клеток Hela.
Исследуемые соединения и плацебо (физиологический раствор) вводили животным перорально 1 раз в сутки, в течение 5 дней, начиная через 12 часов после инфицирования. Препарат вводили в дозе 30 мг/кг массы тела животного. В качестве отрицательного контроля использовали интактных животных в количестве 10, которые содержались в отдельном помещении в тех же условиях, что и опытные группы.
Через 2, 3, 4 суток после инфицирования проводили оценку противовирусной активности исследуемых соединений по динамике изменения массы тела и легких мышей и по снижению инфекционной активности вируса, определяемой в культуре клеток Hela. Инфекционный титр RV- вируса в легких животных опытной группы по сравнению с группой животных, не получавших лечение, определяли по ЦПД. Критерием противовирусной эффективности препаратов считали разницу титров вируса в контрольной (без препарата) и опытной группах, выраженную в логарифмах - Δ lg TCID50. Разницу рассчитывали по формуле (log А) - (log В).
Результаты определения массы тела животных по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице
10.
Таблица 10
Масса тела мышей после инфицирования hRV
Доза Сутки после заражения
Препарат препарата
0 1 2 3 4 (мг/кг)
Соединение 7,77 7,27 12,66 13,14 13,23
30
4 ±1,02 ±1,27# ±2,32# ±1,5*# ±1,38*
Соединение 7,36 8,2 13,03 13,47 13,99
30
1 ±0,97 ±4,25# ±3,51# ±1,36* ±1,53*
7,66 8,81 13,87 13,1 1 13,37
Рибавирин 40
±0,89 ±5,94# ±5,1 1 * ±1,37# ±1,22*
7,52 8,41 13,63 14,33 14,48
Интактные
±0,05 ±0,84* ±1 ,22* ±1,23* ±0,9*
Контроль 7,72 7,54 12,57 12,63 12,39 вируса ±0,98 ±0,89# ±1,58# ±1,13# ±0,72# # - различия статистически значимы по сравнению с интактной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента);
* - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента).
Развитие инфекционного процесса было связано с уменьшением массы тела животных в группе вирусного контроля, при этом масса тела мышей леченых исследуемыми соединениями общей формулы I достоверно отличалась от массы контрольных животных на 3 и 4 сутки.
Исследование веса легких мышей при риновирусной инфекции и терапевтической схеме применения противовирусных препаратов показало, что в процессе эксперимента вес легких инфицированных мышей превышал вес лёгких интактных животных, свидетельствуя о активно текущем инфекционном процессе. Под влиянием исследуемых препаратов на 4 сутки после заражения вес легких животных достоверно отличался от группы вирусного контроля и практически не отличался от веса легких у интактных мышей. Данные по некоторым конкретным соединениям (без ограничения указанными) представлены в таблице 1 1.
Таблица 11
Вес легких мышей после инфицирования hRV
Figure imgf000102_0001
# - различия статистически значимы по сравнению с интактной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента); * - различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (р<0,05, t - критерий Стьюдента).
Результаты определения инфекционной активности hRV в суспензиях легких мышей в культуре клеток Hela после применения некоторых конкретных соединений общей формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 12.
Таблица 12
Подавление репродукции hRV в легких мышей
Figure imgf000103_0001
Лечение соединениями общей формулы I приводило к снижению инфекционной активности hRV на 3 и 4 сутки после заражения.
Изучение противовирусного действия соединений общей формулы I на модели hRV-инфекции у мышей показало, что заявляемые соединения предотвращают снижение массы тела и увеличение массы легких до значений, наблюдаемых в группе интактных животных, а также снижают репродукцию вируса в легких у животных.
Пример 15
Противовирусное действие соединений общей формулы I в отношении вируса гриппа
Для проведения исследований использован штамм вируса гриппа A/California/07/09 (H1N1) pdm09. В экспериментах использованы белые беспородные мыши женского пола массой 14-16 г по 20 животных в каждой группе.
В период эксперимента каждое животное осматривалось ежедневно. Осмотр включал оценку общего поведения и состояния животных. В дни введения препаратов осмотр проводился до введения препарата в установленное время и примерно через 2 часа после введения. Обращение с животными проводилось в соответствии с международными стандартами.
Заражение мышей вирусом гриппа A/California/07/09 (H1N1) pdm09 проводили интраназально в объёме 0,05 мл, содержащем 5 LD50.
Изучение лечебного действия соединений общей формулы I осуществляли путём перорального введения веществ заражённым животным 1 раз в день в дозе 30 мг/кг/мышь через 24, 48, 72, 96 и 120 ч после инфицирования животных вирусом. Мышам контрольной группы вводили в тех же условиях плацебо (0,2 мл физиологического раствора). За животными наблюдали в течение 14 сут. после заражения, учитывая гибель мышей от гриппозной пневмонии в группах леченых животных и в контроле. Специфичность гибели животных от гриппозной пневмонии подтверждали регистрацией патологоанатомических изменений в лёгких павших животных.
Активность соединений оценивали, сравнивая летальность в группах животных, принимавших препарат и плацебо.
Продолжительность жизни инфицированных животных, принимавших плацебо, составила 7,2±2,2 сут. при уровне летальности 95 %.
Показатель летальности для групп животных, получавших соединения общей формулы I, был снижен на 30-60%, а продолжительность жизни была выше, чем в контроле. Данные по некоторым конкретным соединениям формулы I (без ограничения указанными) представлены в таблице 13.
Таблица 13
Летальность в экспериментальных группах животных
Figure imgf000105_0001
Пример 16
Лекарственные формы соединений по изобретению
Соединения по изобретению могут быть введены перорально, внутримышечно или внутривенно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители.
Данные соединения могут вводиться пациенту в дозах, составляющих от 0,1 до 10 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,5 до 5 мг/кг, один или более раз в день.
При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства, скорость его выведения из организма, а также тяжести заболевания у данного пациента, проходящего лечение.
Фармацевтические композиции содержат соединения по изобретению в количестве, эффективном для достижения положительного результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих данное соединение в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для перорального, внутримышечного или внутривенного введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже и любых других лекарственных форм.
В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый, картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия.
Также могут быть включены необязательные добавки, например, агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль. В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки.
При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от пациента, проходящего лечение, и от конкретного способа введения лекарственного средства.
Так, например, при использовании соединения в виде раствора для инъекций, содержание активного агента в них составляет 0,01-5 масс.%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединения в виде таблеток, их количество составляет 5,0-500 мг на стандартную лекарственную форму.
Лекарственные формы соединений по изобретению для использования в соответствии с настоящим изобретением получают по стандартным методикам, таким как, например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация.
Таблетированная форма
Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты:
Активное вещество:
Соединение по изобретению или его
2,00 мг 10 мг 100 мг фармацевтически приемлемая соль
Вспомогательные вещества:
микрокристаллическая целлюлоза МКЦ
47,70 мг 70,55 мг 95,90 мг 102 (USP, Ph. Eur.);
лактоза моногидрат
49,00 мг 67,50 мг 99,00 мг (USP, Ph. Eur.);
натрия гликолят крахмал
0,50 мг 0,75 мг 1,50 мг (USP, Ph. Eur.);
тальк
0,40 мг 0,60 мг 1,20 мг
(USP, Ph. Eur.); магния стеарат (USP, Ph. Eur.) 0,40 мг 0,60 мг 2,40 мг
Масса ядра таблетки 100,00 мг 150,00 мг 300,00 мг
Оболочка (USP, Ph. Eur.) 3,00 мг 4,50 мг 9,00 мг
Масса таблетки 103,00 мг 154,50 мг 309,00 мг
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток.
Суппозитории
Пример состава суппозитория:
Соединение по изобретению или его фармацевтически 1 -100 мг
приемлемая соль
Масло какао количество,
необходимое для получения
суппозитория
При необходимости возможно изготовление ректальных, вагинальных и уретральных суппозиториев с соответствующими наполнителями.
Раствор для инъекций
Пример состава раствора для инъекций:
Соединение по изобретению или его фармацевтически 1-50 мг приемлемая соль
Вода для инъекций 2 мл

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение общей формулы I:
Figure imgf000109_0001
где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
Ra 1 ? Rb R° Rd Re], Rf каждый независимо представляет собой водород, С С6 алкил; -NH2, -NHC C6 алкил, гидроксигруппу, Ci-C6 алкокси;
R2 представляет собой водород, С С6 алкил, группу -С(0)ОН, -C(0)OCi-C6 алкил;
R3 представляет собой:
1) 5 -членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетороатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 замесителей, выбранных из галогена, С С6 алкила, C i-C6 алкокси, группы -С(0)ОН, группы -С(0)ОС1-С6 алкил, группы -NHC(0)Ci-C6 алкил, фенила или пиридинила;
2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетороатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, Ci-C6 алкила;
3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетороатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 замесителями, выбранный из Ci-C алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или С С6 алкила;
4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащейот 1 до 3 гетероатомов,
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1) выбранных из N и S;
ормулы
Figure imgf000110_0001
или его фармацевтически приемлемые : с < оли,
при условии, что соединение не является соединением, в котором:
когда m=l, Rai, Rb l5 Rc l3 Rd Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой -C(0)OCH3, R3 не является:
Figure imgf000110_0002
когда m=l, Ra Rb Rc Rd 1? Rei, R{ \ представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000110_0003
когда m=l, R3 ! представляет собой аминогруппу, Rb Rc Rd Re R^ представляет собой водород или Re \ представляет собой аминогруппу, Rai, Rb l5 RC Rd Rfi представляет собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не явля
Figure imgf000110_0004
когда m=l, Ra l5 Rbi, RCb Rdb e Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000110_0005
когда m-1, Ra 1? Rbi, Rc l5 Rd l5 Re l5 Rfj представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1) ПО
Figure imgf000111_0001
когда m=l, Rai, Rbb R°i, Rdi, R b Rfi представляют собой водород, R2 пред бой водород, R3 не является:
Figure imgf000111_0002
Н
когда m=l, Ra l5 Rb l5 Rc Rd Re R^ представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000111_0003
когда m=l, Ra\, RB 1 ? RC], RD RE R представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000111_0004
когда m=l, Rar, Rb 1? R° Rd Re l5
Figure imgf000111_0005
представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000111_0006
когда ш-1, Ra b Rb l 5 RC Rd 1? Re 1? Rf \ представляют собой водород, R2 представляет собой -С(0)ОН, R3 не является:
Figure imgf000111_0007
когда m=l, Ra Rbi, RC Rd b Rej, R^ представляют собой водород, R2 представляет собой -С(0)ОН, R3 не является:
Figure imgf000111_0008
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1) когда m=l, Ra Rb l5 Rc Rd Re Rf] представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000112_0001
когда m=l, Ra l5 Rbi, Rci, Rdi, Rei, Rfi представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000112_0002
когда т-2, Ra 1; Rb 1; Rc l3 Rd Re Rfj представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000112_0003
когда m=2, Ra Rbi, Rc Rd Re Rfj представляют собой водород, R2 представляет собой водород, R3 не является:
Figure imgf000112_0004
Н ·
когда m=l, Rai, Rb RC], Rd 1; Re R^ представляют собой водород, R2 пр обой водород, R3 не является:
Figure imgf000112_0005
2. Соединение по п.1, где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
Rai, Rb! представляет собой водород, метил, аминогруппу, гидроксигруппу; RC Rdj представляет собой водород, метил, аминогруппу, гидроксигруппу; представляет собой водород, метил;
R2 представляет собой водород, метил, карбоксильную группу, метоксикарбонил, этоксикарбонил;
R3 представляет собой:
группу, выбранную из:
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000113_0001
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000114_0001
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000115_0001
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000116_0001
или его фармацевтически приемлемые соли.
Figure imgf000116_0002
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000117_0001
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000118_0002
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000119_0001
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000120_0001
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000121_0001
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000122_0001
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000123_0001
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000124_0001
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000125_0001
4. Лекарственное средство для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, представляющее собой соединение общей формулы I
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000126_0001
где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
Ra Rbi, R° Rd Re Rf каждый независимо представляет собой водород, С -Сб алкил; -NH2, -NHCi-C6 алкил, гидроксигруппу, С]-С6 алкокси;
R2 представляет собой водород, Ci-C6 алкил, группу -С(0)ОН, -С(0)ОС]-С6 алкил;
R3 представляет собой:
1) 5 -членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетороатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 замесителей, выбранных из галогена, Ci-C6 алкила, Ci-C6 алкокси, группы -С(0)ОН, группы -С(0)ОС!-Сб алкил, группы -NHC(0)C1-C6 алкил, фенила или пиридинила;
2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетороатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, С]-С6 алкила;
3) 5 -членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетороатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 замесителями, выбранный из Q-Сб алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или Q-Q алкила;
4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащейот 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
5) группу формулы
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
Figure imgf000127_0001
или его фармацевтически приемлемые соли.
5. Лекарственное средство по п.4, где соединение общей формулы I представляет собой соединение, определенное в любом из пп.1-3.
6. Лекарственное средство по п.4 или 5, где заболевание верхних дыхательных путей представляет собой риносинусит.
7. Лекарственное средство по п.4 или 5, где заболевание верхних дыхательных путей вызвано РНК-содержащими вирусами.
8. Лекарственное средство по п.7, где вирус выбран из группы, состоящей из риновируса, вируса Коксаки, респираторно-синцитиального вируса и вируса гриппа.
9. Лекарственное средство по п.4 или 5, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, вирусом гриппа и/или респираторно- синцитиальным вирусом.
10. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, включающая эффективное количество соединения общей формулы I
Figure imgf000127_0002
где
m представляет собой целое число от 0 до 2;
Rai, Rb b Rci, Rdi, Reb Rfb каждый независимо представляет собой водород, -С6 алкил; -NH2, -NHQ-C6 алкил, гидроксигруппу, Ci-C6 алкокси;
R2 представляет собой водород, Ci-C6 алкил, группу -С(0)ОН, -С(0)ОС[-С6 алкил;
предртавляет_со.б Й _
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1) 1) 5 -членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетороатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 замесителей, выбранных из галогена, Ci-C6 алкила, С]-С6 алкокси, группы -С(0)ОН, группы -С(0)ОС!-С6 алкил, группы -NHC(0)C С6алкил, фенила или пиридинила;
2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетороатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, С С6 алкила;
3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетороатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 замесителями, выбранный из Q-Q алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или С]-С6 алкила;
4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащейот 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
5) группу формулы
Figure imgf000128_0001
или . его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически приемлемые наполнители.
11. Фармацевтическая композиция по п. 9, где соединение общей формулы I представляет собой соединение, определенное в любом из пп.1-3.
12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, где заболевание верхних дыхательных путей представляет собой риносинусит.
13. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, где заболевание верхних дыхательных путей вызвано РНК-со держащими вирусами.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, где вирус выбран из группы, состоящей из риновируса, вируса Коксаки, респираторно-синцитиального вируса и вируса гриппа.
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
15. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, вирусом гриппа и/или респираторно-синцитиальным вирусом.
16. Способ лечения заболеваний верхних дыхательных путей, включающий вв ества соединения общей формулы I
Figure imgf000129_0001
где
т представляет собой целое число от 0 до 2;
Ra l5 Rb RC Rdi, Re 1; Rfi, каждый независимо представляет собой водород, d-C6 алкил; -NH2, -NHQ-Q алкил, гидроксигруппу, С С6 алкокси;
R2 представляет собой водород, С С6 алкил, группу -С(0)ОН, -C(0)OCi-C6 алкил;
R3 представляет собой:
1) 5 -членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетороатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 замесителей, выбранных из галогена, Q-Q алкила, Ci-C6 алкокси, группы
-С(0)ОН, группы -С(0)ОС!-Сб алкил, группы -NHC(0)Cr-C6 алкил, фенила или пиридинила;
2) 6-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетороатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, Q-Сб алкила;
3) 5 -членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетороатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 замесителями, выбранный из С С6 алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1) азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или С i-C6 алкила;
4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащейот 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
5) группу формулы
Figure imgf000130_0001
или его фармацевтически приемлемых солей.
17. Способ лечения по п.16, где соединение общей формулы I представляет собой соединение, определенное в любом из пл.1-3.
18. Способ по п.16 или 17, где заболевание верхних дыхательных путей представляет собой риносинусит.
19. Способ по п.16 или 17, где заболевание верхних дыхательных путей вызвано РНК-со держащими вирусами.
20. Способ по п.19, где вирус выбран из группы, состоящей из риновируса, вируса Коксаки, респираторно-синцитиального вируса и вируса гриппа.
21. Способ по п.16 или 17, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, вирусом гриппа и/или респираторно-синцитиальным вирусом.
22. Применение соединения общей формулы I
Figure imgf000130_0002
где
т представляет собой целое число от 0 до 2;
Rai. Rbi, Rci, R j,. Rei, Rfi, каждый независимо представляет собой водород,
ISA/RU т"~
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1) C C6 алкил; -NH2, -NHCi-C6 алкил, гидроксигруппу, С^Сб алкокси;
R2 представляет собой водород, Q-Q алкил, группу -С(0)ОН, -С(0)ОС!-С6 алкил;
R.3 представляет собой:
1) 5-членную насьпценную или ненасьпценную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетороатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 замесителей, выбранных из галогена, Q-Q алкила, Ci-C6 алкокси, группы -С(0)ОН, группы -C(0)OCi-C6 алкил, группы -NHC(0)Cr Сбалкил, фенила или пиридинила;
2) 6-членную насыщенную или ненасьпценную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетороатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, Q-Q алкила;
3) 5-членную ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетороатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2 замесителями, выбранный из С]-С6 алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или Q-Q алкила;
4) 6-членную ненасьпценную циклическую или гетероциклическую труппу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащейот 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
ормулы
Figure imgf000131_0001
или его фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения заболеваний верхних дыхательных путей.
23. Применение по п.22, где соединение общей формулы I представляет собой соединение, определенное в любом из пп.1-3.
24. Применение по п.22 или 23,
где заболевание верхних дыхательных путей представляет собой риносинусит.
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
25. Применение по п.22 или 23, где заболевание верхних дыхательных путей вызвано РНК-содержащими вирусами.
26. Применение по п.25, где вирус выбран из группы, состоящей из риновируса, вируса Коксаки, респираторно-синцитиального вируса и вируса гриппа.
27. Применение по п.22 или 23, где заболевания представляют собой обострения астмы, хронической обструктивной болезни легких, бронхита и муковисцидоза, вызванных риновирусом, вирусом гриппа и/или респираторно- синцитиальным вирусом.
28. Способ получения соединений общей формулы I по п.1 или их фармацевтически приемлемых солей, включающий нагревание моноамида дикарбоновой кислоты общей формулы II
Figure imgf000132_0001
в которой
га представляет собой целое число от 0 до 2;
Ra l5 Rbi, Rci, Rd t, Rei, Rfi, каждый независимо представляет собой водород, Ci-Сб алкил; -NH2, -NHCi-C6 алкил, гидроксигруппу, С С6 алкокси;
R представляет собой водород, Ci-C6 алкил, группу -С(0)ОН, -C(0)OCi-C6 алкил;
R3 представляет собой:
1) 5-членную насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетороатомов, выбранных из N, О и S, необязательно замещенную от 1 до 3 замесителей, выбранных из галогена, СгС6 алкила, Ci-C6 алкокси, группы -С(0)ОН, группы -C(0)OC!-C6 алкил, группы -NHC(0)C1- Сбалкил, фенила или пиридинила;
2) 6-членную тасыщенную или ненасьпценную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетороатома, выбранных из N и О, необязательно замещенную группой, выбранной из галогена, С^Сб алкила;
3) 5-членную ненасьпценную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетороатомов, выбранных из N и S, необязательно замещенную 1 или 2
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1) замесителями, выбранный из С^Сб алкила, конденсированную с 6-членной ненасыщенной циклической или гетероциклической группой, содержащей атом азота, необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксигруппы, галогена или С С6 алкила;
4) 6-членную ненасыщенную циклическую или гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома N, конденсированную с 5- или 6-членной ненасыщенной гетероциклической группой, содержащейот 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N и S;
5) группу формулы
Figure imgf000133_0001
с водоотнимающим агентом в органическом растворителе.
29. Способ по п.28, где в качестве водоотнимающего агента используют глутаровый ангидрид и процесс ведут при нагревании в органическом растворителе, преимущественно в диметилформамиде.
30. Способ по п.28, где в качестве водоотнимающего агента используют пропионовый ангидрид, и процесс ведут при нагревании в органическом растворителе, преимущественно в толуоле.
31. Способ по п.ЗО, где процесс ведут с добавлением ацетата натрия.
32. Способ по п.28, где в качестве водоотнимающего агента используют уксусный ангидрид, и процесс ведут при кипечении в органическом растворителе, преимущественно в диоксане.
33. Способ по п.32, где процесс ведут с добавлением ацетата натрия.
34. Способ по п.28, где в качестве водоотнимающего агента используют хлорангидрид уксусной кислоты, и процесс ведут при кипечении в органическом растворителе, преимущественно в уксусной кислоте.
35. Способ по п.28, где в качестве водоотнимающего агента и одновременно растворителя используют ангидрид уксусной кислоты, и процесс ведут при температуре 90-100°С.
По доверенности
ISA/RU
ИСПРАВЛЕННЫЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 91.1)
PCT/RU2014/000264 2013-04-12 2014-04-10 Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения WO2014168522A1 (ru)

Priority Applications (38)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14782170.6A EP2985282A4 (en) 2013-04-12 2014-04-10 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
AU2014251442A AU2014251442A1 (en) 2013-04-12 2014-04-10 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
EP20178488.1A EP3725785B1 (en) 2013-04-12 2014-04-10 Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing the glutarimide derivative
IL266301A IL266301B2 (en) 2013-04-12 2014-04-10 History of glutarimide, their use, pharmaceutical preparation based on them and methods for producing history of glutarimide
SG11201508394UA SG11201508394UA (en) 2013-04-12 2014-04-10 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
KR1020207016274A KR102296182B1 (ko) 2013-04-12 2014-04-10 글루타르이미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 한 약학 조성물 및 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법
CN201480032755.8A CN106061962B (zh) 2013-04-12 2014-04-10 戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法
MX2020005735A MX2020005735A (es) 2013-04-12 2014-04-10 Derivados de glutarimida, uso de los mismos, composición farmacéutica basada en los mismos y métodos para producir derivados de glutarimida.
KR1020207016268A KR102254315B1 (ko) 2013-04-12 2014-04-10 글루타르이미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 한 약학 조성물 및 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법
EA201591957A EA031392B1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
MX2020005736A MX2020005736A (es) 2013-04-12 2014-04-10 Derivados de glutarimida, uso de los mismos, composicion farmaceutica basada en los mismos y metodos para producir derivados de glutarimida.
BR122020010204-7A BR122020010204B1 (pt) 2013-04-12 2014-04-10 Composto derivado de glutarimida, seu uso, composiçâo farmacêutica e método de de preparação
JP2016507512A JP6529958B2 (ja) 2013-04-12 2014-04-10 グルタルイミド誘導体、その使用、それに基づいた医薬組成物及びグルタルイミド誘導体を製造するための方法
BR112015025804-2A BR112015025804B1 (pt) 2013-04-12 2014-04-10 Derivados de glutarimida, uso dos mesmos, composição farmacêutica com base neles e métodos para a produção de derivados de glutarimida
BR122020010210-1A BR122020010210B1 (pt) 2013-04-12 2014-04-10 Composto derivado de glutarimida, seu uso, composição farmacêutica e método de preparação do mesmo
MX2015014336A MX2015014336A (es) 2013-04-12 2014-04-10 Derivados de glutarimida, uso de los mismos, composicion farmaceutica basada en los mismos y metodos para producir derivados de glutarimida.
CA2909057A CA2909057C (en) 2013-04-12 2014-04-10 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
EP20178489.9A EP3722290B1 (en) 2013-04-12 2014-04-10 Glutarimide derivative, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing the glutarimide derivative
KR1020157032457A KR102255929B1 (ko) 2013-04-12 2014-04-10 글루타르이미드 유도체, 이의 용도, 이를 기반으로 한 약학 조성물 및 글루타르이미드 유도체를 생산하는 방법
UAA201511008A UA121299C2 (uk) 2013-04-12 2014-04-10 Похідні глутарімідів, їх застосування, фармацевтична композиція на їх основі, способи їх одержання
CN201910437241.5A CN110229140B (zh) 2013-04-12 2014-04-10 戊二酰亚胺衍生物、其用途、基于所述衍生物的药物组合物及戊二酰亚胺衍生物的制备方法
US14/783,911 US9815814B2 (en) 2013-04-12 2014-04-10 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
MX2020005738A MX2020005738A (es) 2013-04-12 2014-04-10 Derivados de glutarimida, uso de los mismos, composicion farmaceutica basada en los mismos y metodos para producir derivados de glutarimida.
IL241998A IL241998B (en) 2013-04-12 2015-10-11 History of glutarimide, their use, pharmaceutical preparation based on them and methods for producing history of glutarimide
ZA2015/08278A ZA201508278B (en) 2013-04-12 2015-11-10 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,274 US10196377B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,252 US10155745B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,207 US10155743B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,316 US10155747B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,295 US10155746B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,226 US10155744B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
AU2018236805A AU2018236805C1 (en) 2013-04-12 2018-09-27 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US16/192,065 US10377739B2 (en) 2013-04-12 2018-11-15 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
IL266300A IL266300B (en) 2013-04-12 2019-04-29 Antecedents of glutarimide, their use, a pharmaceutical preparation based on them and methods for producing antecedents of glutarimide
IL266302A IL266302B (en) 2013-04-12 2019-04-29 History of glutarimide, their use, pharmaceutical preparation based on them and methods for producing history of glutarimide
AU2020203630A AU2020203630B2 (en) 2013-04-12 2020-06-02 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
AU2020203632A AU2020203632B2 (en) 2013-04-12 2020-06-02 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
AU2020203968A AU2020203968B2 (en) 2013-04-12 2020-06-15 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013116826 2013-04-12
RU2013116826A RU2562773C3 (ru) 2013-04-12 Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Related Child Applications (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/783,911 A-371-Of-International US9815814B2 (en) 2013-04-12 2014-04-10 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,252 Continuation US10155745B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,207 Continuation US10155743B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,295 Continuation US10155746B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,226 Continuation US10155744B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,274 Continuation US10196377B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
US15/718,316 Division US10155747B2 (en) 2013-04-12 2017-09-28 Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
WO2014168522A1 WO2014168522A1 (ru) 2014-10-16
WO2014168522A9 true WO2014168522A9 (ru) 2014-12-04
WO2014168522A4 WO2014168522A4 (ru) 2015-01-22

Family

ID=51689819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000264 WO2014168522A1 (ru) 2013-04-12 2014-04-10 Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Country Status (15)

Country Link
US (8) US9815814B2 (ru)
EP (3) EP2985282A4 (ru)
JP (4) JP6529958B2 (ru)
KR (3) KR102296182B1 (ru)
CN (4) CN110128406B (ru)
AU (5) AU2014251442A1 (ru)
BR (3) BR122020010210B1 (ru)
CA (1) CA2909057C (ru)
EA (4) EA031392B1 (ru)
IL (4) IL266301B2 (ru)
MX (4) MX2020005738A (ru)
SG (4) SG10201802650WA (ru)
UA (1) UA121299C2 (ru)
WO (1) WO2014168522A1 (ru)
ZA (3) ZA201508278B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11439631B2 (en) 2017-09-07 2022-09-13 “ChemImmune Therapeutics” Limited Liability Company Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9815814B2 (en) * 2013-04-12 2017-11-14 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
RU2552929C1 (ru) 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний
RU2628800C2 (ru) * 2014-03-12 2017-08-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Амидные соединения, способы получения, применение в качестве средств для лечения и профилактики заболеваний, вызываемых рнк-содержащими вирусами
CN106539792B (zh) * 2016-11-07 2017-08-25 王晓旭 一种治疗高血脂症的药物
EP3873890A4 (en) * 2018-11-01 2022-09-07 Ahammune Biosciences Private Limited NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS, PROCESS FOR SYNTHESIS AND ASSOCIATED USES
RU2712281C1 (ru) 2018-11-23 2020-01-28 Общество С Ограниченной Ответственностью "Хемиммьюн Терапьютикс" Применение производного глутаримида для преодоления резистентности к стероидам и терапии заболеваний, ассоциированных с аберрантным сигналингом интерферона гамма
BR112022026356A2 (pt) * 2020-06-26 2023-01-17 Valenta Intellekt Ltd Uso de um derivado de glutarimida para tratar doenças associadas à atividade aberrante da interleucina-6
WO2023121519A1 (ru) * 2021-12-23 2023-06-29 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение 1-[2-(1-метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-диона для лечения covid-19
WO2023177329A1 (ru) * 2022-03-18 2023-09-21 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Применение 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона для лечения кашля, вызванного вирусными инфекциями
WO2023191666A1 (ru) * 2022-03-29 2023-10-05 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Кристаллическая форма 1-(2-(1н-имидазол-4-ил)этил)пиперидин-2,6-диона и ее применение

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3081308A (en) * 1959-12-29 1963-03-12 Searle & Co 5-carbocyclic-3-imidomethyloxazolidines and process
US3171839A (en) * 1961-05-18 1965-03-02 Searle & Co 4-alkyl-1-(cyclic imidoalkyl) piperidines
GB1033251A (en) * 1961-09-07 1966-06-22 Distillers Co Yeast Ltd Glutarimide derivatives
US3963691A (en) * 1974-10-07 1976-06-15 Merck & Co., Inc. Synthetic antigens of luteinizing hormone releasing hormone
US4261990A (en) * 1979-03-09 1981-04-14 Ciba-Geigy Corporation N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics
JPS606686A (ja) * 1983-06-27 1985-01-14 Kissei Pharmaceut Co Ltd チオフエン誘導体及びその製造方法
JPS6066686A (ja) 1983-09-19 1985-04-16 Toshiba Corp ライン駆動電動機の速度制御装置
SE8600261D0 (sv) * 1986-01-21 1986-01-21 Lundblad Leif Indolokinoxaliner med substituenter i 6-position som innehaller cykliska grupper
SU1836365A3 (ru) * 1991-01-24 1993-08-23 Физиko-Xиmичeckий Иhctиtуt Иm.A.B.Бoгatckoгo;Hии@ Фapmakoлoгии Poccийckoй Amh Способ получения ν-0-пиперазинил)бутилглутаримидов
FR2737725B1 (fr) 1995-08-08 1997-10-31 Valentonine Nouveaux derives acyles de la melatonine et d'analogues melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicament
RU2141483C1 (ru) 1997-07-04 1999-11-20 Небольсин Владимир Евгеньевич Производные пептидов или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, применение и фармацевтическая композиция
AU8998598A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Nissan Chemical Industries Ltd. Pyrazole compounds and plant disease control agent
ITMI991578A1 (it) 1999-07-15 2001-01-15 Recordati Ind Chimica E Farma Amidi e imidi cicliche dotate di attivita' antagonista selettiva per il recettore adrenergico
US6413428B1 (en) 1999-09-16 2002-07-02 Berger Instruments, Inc. Apparatus and method for preparative supercritical fluid chromatography
DE10002509A1 (de) * 2000-01-21 2001-07-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte Glutarimide
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
AU2003263393A1 (en) * 2002-09-04 2004-03-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA05013224A (es) 2003-06-12 2006-03-09 Novo Nordisk As Piridinilcarbamatos como inhibidores de lipasa sensible a hormonas.
CN1260218C (zh) * 2003-11-06 2006-06-21 天津药物研究院 一类pdf酶抑制剂－异羟肟酸系列化合物及其合成方法与用途
WO2006040646A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-20 Pfizer, Inc. Benzimidazole or indole amides as inhibitors of pin1
KR100917511B1 (ko) * 2005-02-28 2009-09-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓｙｋ 저해 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 화합물
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
WO2007007054A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Cancer Research Technology Limited Phthalamides, succinimides and related compounds and their use as pharmaceuticals
US20120157387A1 (en) * 2006-11-28 2012-06-21 Apotex Technologies Inc. Orally bioavailable d-gamma-glutamyl-d-tryptophan
US8557836B2 (en) * 2008-09-16 2013-10-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Spiro-piperidine inhibitors
ES2647223T3 (es) * 2010-04-15 2017-12-20 Biota Scientific Management Pty Ltd Vapendavir para el alivio de los síntomas del asma en un sujeto que tiene una infección por el VRH
TW201217312A (en) * 2010-09-22 2012-05-01 Gruenenthal Gmbh Substituted benzamide compounds
US20120157382A1 (en) * 2010-12-21 2012-06-21 Siegfried Krimmer Pharmaceutical glp-1 compositions having an improved release profile
US9815814B2 (en) 2013-04-12 2017-11-14 Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiyu “Pharmenterprises” Glutarimide derivatives, use thereof, pharmaceutical composition based thereon and methods for producing glutarimide derivatives
RU2665688C2 (ru) * 2013-04-12 2018-09-04 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения
RU2552929C1 (ru) * 2013-11-14 2015-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Фармацевтическая композиция, содержащая производные глутаримидов, и их применение для лечения эозинофильных заболеваний

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11439631B2 (en) 2017-09-07 2022-09-13 “ChemImmune Therapeutics” Limited Liability Company Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines

Also Published As

Publication number Publication date
EP3725785A1 (en) 2020-10-21
KR102255929B1 (ko) 2021-05-26
EP3725785B1 (en) 2024-04-10
KR20160021092A (ko) 2016-02-24
JP2019034964A (ja) 2019-03-07
KR102296182B1 (ko) 2021-09-02
AU2018236805A1 (en) 2018-10-18
KR20200069380A (ko) 2020-06-16
EA033054B1 (ru) 2019-08-30
AU2020203630A1 (en) 2020-06-25
EA201792072A3 (ru) 2018-09-28
AU2014251442A1 (en) 2015-12-03
AU2020203968A1 (en) 2020-07-02
IL266301B (en) 2022-11-01
CN110128406B (zh) 2021-08-27
CN110229140A (zh) 2019-09-13
IL266301B2 (en) 2023-03-01
JP6627039B2 (ja) 2020-01-08
EA031392B1 (ru) 2018-12-28
EA201591957A1 (ru) 2016-02-29
KR20200069381A (ko) 2020-06-16
RU2013116826A (ru) 2014-10-20
EA032938B1 (ru) 2019-08-30
KR102254315B1 (ko) 2021-05-25
SG10201802648SA (en) 2018-05-30
EP2985282A4 (en) 2017-02-22
AU2020203968B2 (en) 2021-04-22
MX2020005736A (es) 2021-06-14
IL266300B (en) 2021-10-31
EA201792072A2 (ru) 2018-04-30
WO2014168522A1 (ru) 2014-10-16
BR112015025804A2 (pt) 2017-07-25
SG11201508394UA (en) 2015-11-27
ZA201603109B (en) 2017-08-30
SG10201802650WA (en) 2018-05-30
MX2020005738A (es) 2021-08-13
US20180016255A1 (en) 2018-01-18
IL266300A (en) 2019-06-30
IL266302B (en) 2021-09-30
JP2019034965A (ja) 2019-03-07
EA201792597A2 (ru) 2018-04-30
EP3725785C0 (en) 2024-04-10
US10155746B2 (en) 2018-12-18
US10155744B2 (en) 2018-12-18
AU2018236805C1 (en) 2020-11-05
ZA201508278B (en) 2017-11-29
JP2019034966A (ja) 2019-03-07
US10155743B2 (en) 2018-12-18
MX2015014336A (es) 2016-06-07
AU2020203630B2 (en) 2021-04-22
JP6529958B2 (ja) 2019-06-12
US10196377B2 (en) 2019-02-05
US20180016254A1 (en) 2018-01-18
CN106061962A (zh) 2016-10-26
AU2020203632B2 (en) 2021-04-22
IL266301A (en) 2019-06-30
BR122020010204B1 (pt) 2022-03-03
US20180016257A1 (en) 2018-01-18
RU2562773C2 (ru) 2015-09-10
BR122020010210B1 (pt) 2022-09-20
EA201792071A3 (ru) 2018-09-28
CN110172055B (zh) 2021-10-29
CA2909057C (en) 2022-03-22
US20180016253A1 (en) 2018-01-18
EA032951B1 (ru) 2019-08-30
ZA201603108B (en) 2017-08-30
IL241998B (en) 2019-06-30
UA121299C2 (uk) 2020-05-12
US10377739B2 (en) 2019-08-13
US10155745B2 (en) 2018-12-18
EA201792071A2 (ru) 2018-04-30
EP3722290B1 (en) 2023-06-21
JP6843103B2 (ja) 2021-03-17
US20190084961A1 (en) 2019-03-21
MX2020005735A (es) 2021-06-21
AU2020203632A1 (en) 2020-06-25
US20160046598A1 (en) 2016-02-18
US10155747B2 (en) 2018-12-18
IL266302A (en) 2019-06-30
EP2985282A1 (en) 2016-02-17
US20180022728A1 (en) 2018-01-25
US9815814B2 (en) 2017-11-14
EP3722290A1 (en) 2020-10-14
US20180016256A1 (en) 2018-01-18
WO2014168522A4 (ru) 2015-01-22
JP6620324B2 (ja) 2019-12-18
CN110128406A (zh) 2019-08-16
AU2018236805B2 (en) 2020-04-09
SG10201802647QA (en) 2018-05-30
BR112015025804B1 (pt) 2022-01-04
CN110172055A (zh) 2019-08-27
CN110229140B (zh) 2022-06-10
EA201792597A3 (ru) 2018-09-28
JP2016516766A (ja) 2016-06-09
CA2909057A1 (en) 2014-10-16
CN106061962B (zh) 2019-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2014168522A9 (ru) Производные глутаримидов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14782170

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2909057

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016507512

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2015/014336

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 241998

Country of ref document: IL

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14783911

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201511008

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201591957

Country of ref document: EA

Ref document number: IDP00201507278

Country of ref document: ID

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157032457

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014782170

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014251442

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20140410

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112015025804

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112015025804

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20151009