JP2019034965A - グルタルイミド誘導体、その使用、それに基づいた医薬組成物及びグルタルイミド誘導体を製造するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
mは0から2の整数であり、
Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル;-NH2、-NHC1〜C6アルキル、ヒドロキシル又はC1〜C6アルコキシを表し、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキルであり、
R3は、
1) N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-NHC(O)C1〜C6アルキル、フェニル若しくはピリジニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
2)N及びOから選択される1から2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、
3)ヒドロキシル、ハロゲン若しくはC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい6員の不飽和窒素含有環式又は複素環式基と縮合している、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員の不飽和複素環式基であり、前記5員の不飽和複素環式基はC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
4)N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の不飽和複素環式基と縮合している、1から2個の窒素原子を含む6員の不飽和環式又は複素環式基であり、又は
5)式
のグルタルイミド誘導体又はその薬学的に許容される塩であって、
但し、化合物が、
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が-C(O)OCH3である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1がアミノ基であってRb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であるか、Re 1がアミノ基であってRa 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が-C(O)OHである場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が-C(O)OHである場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが2であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが2であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
化合物ではないことを条件とする、グルタルイミド誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
[式中、
mは0から2の整数であり、
Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル;-NH2、-NHC1〜C6アルキル、ヒドロキシル又はC1〜C6アルコキシを表し、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)OH又は-C(O)C1〜C6アルキルであり、
R3は、
1) N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-NHC(O)C1〜C6アルキル、フェニル若しくはピリジニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
2)N及びOから選択される1から2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、
3)ヒドロキシル、ハロゲン若しくはC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい6員の不飽和窒素含有環式又は複素環式基と縮合している、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員の不飽和複素環式基であり、前記5員の不飽和複素環式基はC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
4)N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の不飽和複素環式基と縮合している、1から2個の窒素原子を含む6員の不飽和環式若しくは複素環式基であり、又は
5)式
のジカルボン酸モノアミドを加熱する工程による、方法に関する。
mが0から2の整数であり、
Ra 1及びRb 1が、水素、メチル、アミノ又はヒドロキシルであり、
Rc 1及びRd 1が、水素、メチル、アミノ又はヒドロキシルであり、
Re 1及びRf 1が、水素又はメチルであり、
R2が、水素、メチル、カルボキシル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルであり、
R3が、
材料及び方法
得られた化合物の同定は、薄層クロマトグラフィー(TLC)法により、「Kieselgel 60 F254」(「Merck社」、ドイツ)プレートで、溶媒系:クロロホルム-メタノール(8:2)(1);及びクロロホルム-メタノール(9:1)(2)で、評価した。
5mlの酢酸に溶解した1,5-ペンタン二酸の2-(イミダゾール-4-イル)-エタンアミド(1g;4.4mmol)を平底フラスコに入れた。1と1/2当量の塩化アセチルを滴下した。反応マスを撹拌下90℃で12時間放置した。反応を1H-NMR分光法により制御した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去した。形成した残留物を最小量の水に溶解し、炭酸ナトリウムを撹拌下バッチ式で加え、8〜9のpH値に達した。沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、乾燥させた。濾過後に、原液を塩化メチレンで3回抽出した。合わせた原液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下で除去した。形成した残留物を乾燥させて、最初の部分(濾過後)と合わせ、得られた薄色の粉末の形態の1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンの量は、0.52g(収率、56%)であった。LC/MS、1.57分の保持時間で単一ピーク、[M+H]+=208、
1,5-ペンタン二酸の2-(イミダゾール-4-イル)-エタンアミド(1g;4.4mmol)及び10mlの無水プロピオン酸を平底フラスコに入れた。3当量の酢酸ナトリウムを加え、混合物を撹拌下120℃で12時間放置した。反応を1H-NMR分光法により制御した。反応混合物を、冷却及び撹拌下で3倍過剰の水で希釈し、炭酸ナトリウムをバッチ式で加え、8〜9のpH値に達した。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機原液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を除去した。得られた薄黄色の結晶の形態の1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンの量は、0.37g(収率、40%)であった。[M]+207.9。
1,5-ペンタン二酸の2-(イミダゾール-4-イル)-エタンアミド(100g、0.44mol)、無水酢酸(80ml、0.85mol)及びトルエン(200ml)を、還流冷却器を備えた1Lの三角フラスコに加えた。得られた懸濁剤を、固体が溶解するまで加熱し、溶液を6から8時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、300mlのメタノールを生じた油に加え、溶媒を真空下で繰り返し除去した。残留物を300mlの塩化メチレンに溶解し、65mlのトリエチルアミンをそこに加えた。生じた溶液を真空下で濃縮し、+4℃で18時間放置した。残留物をブフナー漏斗(d=10cm)で濾過し、イソプロパノールで3回洗浄し、+70℃で乾燥させた。純度はTLC法により制御した(Rf生成物、0.54;(1))。更なる精製及び清澄化が必要な場合、生成物を再結晶し、生成物の熱溶液を同時にカーボンブラック/炭素で処理した。得られた1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンの量は、73.6g(収率、80%)であった。[M+H]+=208、
グルタル酸無水物(3.5g、0.031mol)を、25mlのN,N'-ホルムアミドに加熱下溶解した1,5-ペンタン二酸の2-(イミダゾール-4-イル)-エタンアミド(4.5g;0.020mol)に加え、反応混合物を100℃に4〜6時間加熱した。反応の完了をTLC又は電気泳動法により確認した。溶媒を真空下で除去し、油状の残留物を50mlの水に溶解し、溶液を70mlのAmberlite IRA-96を充填したカラムに通した。目的化合物を含む溶出液を収集し、溶媒を真空下で除去した。生じた固体残留物をクロロホルムから再結晶した。得られた1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンの量は、3.1g(75.6%)であった。
Rf 0.43(2)。[M]+ 207.9。
1,5-ペンタン二酸の2-(イミダゾール-4-イル)-エタンアミド(100g、0.44mol)、無水プロピオン酸(102ml、0.80mol)及びトルエン(200ml)を、還流冷却器を備えた1Lの三角フラスコに加えた。得られた懸濁剤を、固体が溶解するまで加熱し、溶液を8から9時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、300mlのメタノールを生じた油に加え、溶媒を真空下で繰り返し除去した。残留物を300mlの塩化メチレンに溶解し、65mlのトリエチルアミンをそこに加えた。生じた溶液を真空下で濃縮して、塩化メチレンの約70%を留去した後、0から+4℃で18時間放置した。残留物を濾過し、0から-5℃に冷却したイソプロパノールで3回洗浄した。粗生成物を再結晶し、生成物の熱い溶液を同時にカーボンブラック/炭素で処理した。純度はTLC法により制御した(Rf生成物、0.54;(1))。生成物の溶液を「MILLIPORE」濾過システム(0.45μm)で熱濾過に供し、+70℃の乾燥オーブンで真空下乾燥させた。得られた1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンの量は、60.0gであった。
Nβ-グルタリルヒスタミン(5.0g;0.022mol)を12mlの無水酢酸中で100℃に4〜6時間加熱した。反応の完了をTLC又は電気泳動法により確認した。真空下で反応混合物から溶媒を除去し、生じた固体残留物をイソプロパノールアルコールから再結晶した。得られた1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンの量は、3.7g(80%)であった。Rf 0.43(2)。実測値%:C 57.73;H 6.15;N 20.17。C10H13N3O2。計算値%:S、57.96;H、6.32;N、20.28。
5-{[2-(1,3-benzoチアゾール-2-イル)エチル]アミノ}-5-オキソペンタン酸(22g;0.075mol)及び無水酢酸(23g;0.225mol)の混合物を150mlのジオキサン中で3時間沸騰させた。ジオキサンを真空下で除去し、200mlの水を加え、混合物を30%水酸化ナトリウムで中性pHに中和した。沈殿した油を結晶にトリチュレートした。残留物を、クロマトグラフィー(SiCO2 60〜100μm、溶離液:酢酸エチル-ヘキサン(1:1))により精製した。得られた1-[2-(1H-イミダゾール-2-イル)エチル]ピペリジン-2,6-ジオンの量は、16.5g(79.9%)であった。LC/MS:2.26分の保持時間での単一ピーク、[M+H]+=275。条件AでのHPLC:9.34分の保持時間での単一ピーク。
1,5-ペンタン二酸の2-(ピリジル-3-イル)-エタンアミド(29.00g;0.12mol)及び無水酢酸ナトリウム(5.9g;0.07mol)を200mlの無水酢酸に溶解した。反応混合物を加熱してゆるやかに沸騰させ、18時間更に還流させた。反応の完了後、溶媒を真空下で除去し、残留物を500mlのジクロロメタンに溶解し、100ml分の3%ソーダ溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去し、生じた油をジオキサンに溶解した。ジオキサン中の3M HCl溶液を加え、沈殿を濾過して、125gのイソプロパノールから再結晶した。塩酸塩の形態の生成物が、25g(収率、80%)の量で得られた。LC/MS:0.5分の保持時間での単一ピーク、[M+H]+=218。条件D下でのHPLC:16.72分の保持時間での単一ピーク。
N,N'-ジメチルホルムアミド(60ml)及び1,5-ペンタン二酸の2-(イミダゾール-4-イル)-エタンアミド(20g)を平底フラスコ(250ml)に入れた。カルボニルジイミダゾール(17.3g;1.2当量)を激しく撹拌しながら加えた。反応混合物を90℃に2時間加熱した。反応を1H-NMR分光法により制御した[試料(0.5ml)を硫酸エーテルで希釈し、沈殿をDMSO-d6に溶解した]。最初の1,5-ペンタン二酸の2-(イミダゾール-4-イル)-エタンアミドが反応マス中になくなったとき、マスを冷却し、3倍容量のメチルtert-ブチルエーテル(180ml)に注いだ。反応混合物を1時間放置し、沈殿を濾過し、60mlのメチルtert-ブチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。粗製の1-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)ピペリジン-2,6-ジオンの収量は、12.4g(67%)であった。
組織プレパラートの形態学的研究は、Leica DMLS光学顕微鏡(Leica Microsystems社、ドイツ)で実施した。微小形態学的評価は、Leica DMLB顕微鏡で接眼マイクロメーターを使用することによって行った。
- 0.2mlの量の生理食塩液を胃内に投与された無傷動物、急性鼻副鼻腔炎の誘発は行わなかった;
- 急性鼻副鼻腔炎の誘発後7日間、0.2mlの量の生理食塩液を胃内に投与された動物からなる対照群;
- 急性鼻副鼻腔炎の誘発後7日間、0.33mg/kgの用量でデキサメタゾンを筋肉内に投与された動物;及び
- 急性鼻副鼻腔炎の誘発後7日間、27mg/kgの用量で試験化合物を投与された動物。
鼻中隔の粘膜の1mm以内の杯状細胞数
この試験は、事前に適応し、コクサッキーウイルス感染からマウスの死を引き起こす、トリプシン依存性株HCXV A2を使用した。
実験マウスモデルにおけるRSVに対する化合物のin vivo抗ウイルス有効性を、マウス肺における増殖に事前に適応したヒトウイルスhRSVについて決定した。簡単なエーテル麻酔下で、動物の鼻腔内に、0.05ml/マウスの容量で0.5logTCID50の用量のウイルスを感染させた。治療スキームに従って試験化合物を30mg/kgの用量で1日1回5日間経口投与した。最初の投与は感染の24時間後に行った。マウスに投与したプラセボは、生理食塩液からなった。陰性対照としての役割を果たす無傷動物を、実験動物と同じ条件下で、別個の部屋で維持した。実験群は12匹の動物からなった。40mg/kgの用量のリバビリンを参照製剤として使用した。
ヒトRSウイルス(5x106TCID50/mlの感染力価を有する、A2株、ATCC VR-1540)に対する化合物の抗ウイルス活性を、Balb/cマウスにおいてウイルス性肺炎モデルで評価した。簡単なエーテル麻酔下で、動物の鼻腔内に50μlの容量でウイルスを接種した。RSウイルスに対する免疫応答を抑制するために、感染の5日前に100mg/kgの用量でシクロホスファンを動物に腹腔内投与した。治療スキームに従って、感染の24時間後で開始して、試験化合物を1日1回30mg/kgの用量で5日間投与した。化合物の活性を、感染後5日目で、対照と比較して、RSウイルスに感染した肺の水腫の減少により評価した。
the State Collection of viruses(GKV)(reg. No. 2730)に寄託した著者のhRV株を使用することにより試験を行った。簡単なエーテル麻酔下で、動物の鼻腔内に0.05ml/マウスの容量でウイルスを感染させた。
インフルエンザウイルスA/California/07/09(H1N1)pdm09株を使用することにより試験を実施した。実験で用いた体重が14〜16gの白色非近交系雌マウスを20匹ごとに群に分けた。
本発明による化合物は、無毒性の薬学的に許容される担体を含む単位剤形において、経口的、筋肉内又は静脈内に投与することができる。
錠剤形態は、以下の成分を使用して調製される:
坐剤組成物の例
注射用液剤の組成物の例:
一般式I
mは0から2の整数であり、
Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル;-NH2、-NHC1〜C6アルキル、ヒドロキシル又はC1〜C6アルコキシを表し、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキルであり、
R3は、
1) N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-NHC(O)C1〜C6アルキル、フェニル若しくはピリジニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
2)N及びOから選択される1から2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、
3)ヒドロキシル、ハロゲン若しくはC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい6員の不飽和窒素含有環式又は複素環式基と縮合している、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員の不飽和複素環式基であり、前記5員の不飽和複素環式基はC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
4)N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の不飽和複素環式基と縮合している、1から2個の窒素原子を含む6員の不飽和環式又は複素環式基であり、又は
5)式
の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
但し、化合物が、
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が-C(O)OCH3である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1がアミノ基であってRb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であるか、Re 1がアミノ基であってRa 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が-C(O)OHである場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が-C(O)OHである場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが2であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが2であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
mが1であり、Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1が水素であり、R2が水素である場合、R3が
化合物ではないことを条件とし、且つ化合物が、以下の化合物
(請求項2)
mが0から2の整数であり、
Ra 1及びRb 1が、水素、メチル、アミノ又はヒドロキシルであり、
Rc 1及びRd 1が、水素、メチル、アミノ又はヒドロキシルであり、
Re 1及びRf 1が、水素又はメチルであり、
R2が、水素、メチル、カルボキシル、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルであり、
R3が、
(請求項3)
(請求項4)
気道疾患の治療のための医薬であって、一般式I
mは0から2の整数であり、
Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル;-NH2、-NHC1〜C6アルキル、ヒドロキシル、又はC1〜C6アルコキシを表し、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキルであり、
R3は、
1) N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-NHC(O)C1〜C6アルキル、フェニル若しくはピリジニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
2)N及びOから選択される1から2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、
3)ヒドロキシル、ハロゲン若しくはC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい6員の不飽和窒素含有環式又は複素環式基と縮合している、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員の不飽和複素環式基であり、前記5員の不飽和複素環式基はC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
4)N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の不飽和複素環式基と縮合している、1から2個の窒素原子を含む6員の不飽和環式又は複素環式基であり、又は
5)式
の化合物又はその薬学的に許容される塩である、医薬。
(請求項5)
式(I)の化合物が請求項1から3のいずれか一項に規定の化合物である、請求項4に記載の医薬。
(請求項6)
気道疾患が鼻副鼻腔炎である、請求項4又は5に記載の医薬。
(請求項7)
気道疾患がRNA含有ウイルスにより引き起こされたものである、請求項4又は5に記載の医薬。
(請求項8)
ウイルスが、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、呼吸器合胞体ウイルス(RSウイルス)及びインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項7に記載の医薬。
(請求項9)
疾患が、ライノウイルス、インフルエンザウイルス及び/又はRSウイルスにより引き起こされた、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び嚢胞性線維症の増悪である、請求項4又は5に記載の医薬。
(請求項10)
気道疾患の治療のための医薬組成物であって、一般式I
mは0から2の整数であり、
Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル;-NH2、-NHC1〜C6アルキル、ヒドロキシル又はC1〜C6アルコキシを表し、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキルであり、
R3は、
1) N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-NHC(O)C1〜C6アルキル、フェニル若しくはピリジニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
2)N及びOから選択される1から2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、
3)ヒドロキシル、ハロゲン若しくはC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい6員の不飽和窒素含有環式又は複素環式基と縮合している、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員の不飽和複素環式基であり、前記5員の不飽和複素環式基はC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
4)N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の不飽和複素環式基と縮合している、1から2個の窒素原子を含む6員の不飽和環式又は複素環式基であり、又は
5)式
の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
(請求項11)
式(I)の化合物が請求項1から3のいずれか一項に規定の化合物である、請求項10に記載の医薬組成物。
(請求項12)
気道疾患が鼻副鼻腔炎である、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
(請求項13)
気道疾患がRNA含有ウイルスにより引き起こされたものである、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
(請求項14)
ウイルスが、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、RSウイルス及びインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項13に記載の医薬組成物。
(請求項15)
疾患が、ライノウイルス、インフルエンザウイルス及び/又はRSウイルスにより引き起こされた、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び嚢胞性線維症の増悪である、請求項10又は11に記載の医薬組成物。
(請求項16)
気道疾患を治療する方法であって、一般式I
mは0から2の整数であり、
Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル;-NH2、-NHC1〜C6アルキル、ヒドロキシル又はC1〜C6アルコキシを表し、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキルであり、
R3は、
1) N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-NHC(O)C1〜C6アルキル、フェニル若しくはピリジニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
2)N及びOから選択される1から2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、
3)ヒドロキシル、ハロゲン若しくはC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい6員の不飽和窒素含有環式又は複素環式基と縮合している、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員の不飽和複素環式基であり、前記5員の不飽和複素環式基はC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
4)N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の不飽和複素環式基と縮合している、1から2個の窒素原子を含む6員の不飽和環式又は複素環式基であり、又は
5)式
の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、方法。
(請求項17)
式Iの化合物が請求項1から3のいずれか一項に規定の化合物である、請求項16に記載の方法。
(請求項18)
気道疾患が鼻副鼻腔炎である、請求項16又は17に記載の方法。
(請求項19)
気道疾患がRNA含有ウイルスにより引き起こされたものである、請求項16又は17に記載の方法。
(請求項20)
ウイルスが、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、RSウイルス及びインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項19に記載の方法。
(請求項21)
疾患が、ライノウイルス、インフルエンザウイルス及び/又はRSウイルスにより引き起こされた、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び嚢胞性線維症の増悪である、請求項16又は17に記載の方法。
(請求項22)
気道疾患の治療のための医薬の製造のための、一般式I
mは0から2の整数であり、
Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル;-NH2、-NHC1〜C6アルキル、ヒドロキシル又はC1〜C6アルコキシを表し、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキルであり、
R3は、
1) N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-NHC(O)C1〜C6アルキル、フェニル若しくはピリジニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
2)N及びOから選択される1から2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、
3)ヒドロキシル、ハロゲン若しくはC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい6員の不飽和窒素含有環式又は複素環式基と縮合している、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員の不飽和複素環式基であり、前記5員の不飽和複素環式基はC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
4)N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の不飽和複素環式基と縮合している、1から2個の窒素原子を含む6員の不飽和環式又は複素環式基であり、又は
5)式
の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(請求項23)
式Iの化合物が請求項1から3のいずれか一項に規定の化合物である、請求項22に記載の使用。
(請求項24)
気道疾患が鼻副鼻腔炎である、請求項22又は23に記載の使用。
(請求項25)
気道疾患がRNA含有ウイルスにより引き起こされたものである、請求項22又は23に記載の使用。
(請求項26)
ウイルスが、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、RSウイルス及びインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項25に記載の使用。
(請求項27)
疾患が、ライノウイルス、インフルエンザウイルス及び/又はRSウイルスにより引き起こされた、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び嚢胞性線維症の増悪である、請求項22又は23に記載の使用。
(請求項28)
請求項1に規定の一般式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、有機溶媒中で、脱水剤と共に、一般式II
mは0から2の整数を表し、
Ra 1、Rb 1、Rc 1、Rd 1、Re 1及びRf 1は、それぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル;-NH2、-NHC1〜C6アルキル、ヒドロキシル又はC1〜C6アルコキシを表し、
R2は、水素、C1〜C6アルキル、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキルであり、
R3は、
1) N、O及びSから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、-C(O)OH、-C(O)OC1〜C6アルキル、-NHC(O)C1〜C6アルキル、フェニル若しくはピリジニルから選択される1から3個の置換基で置換されていてもよく、
2)N及びOから選択される1から2個のヘテロ原子を含む6員の飽和又は不飽和の複素環式基であり、ハロゲン及びC1〜C6アルキルから選択される基で置換されていてもよく、
3)ヒドロキシル、ハロゲン若しくはC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよい6員の不飽和窒素含有環式又は複素環式基と縮合している、N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5員の不飽和複素環式基であり、前記5員の不飽和複素環式基はC1〜C6アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で置換されていてもよく、
4)N及びSから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5若しくは6員の不飽和複素環式基と縮合している、1から2個の窒素原子を含む6員の不飽和環式若しくは複素環式基であり、又は
5)式
のジカルボン酸モノアミドを加熱する工程を含む、方法。
(請求項29)
脱水剤がグルタル酸無水物であり、方法が、有機溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド中で、加熱下で行われる、請求項28に記載の方法。
(請求項30)
脱水剤が無水プロピオン酸であり、方法が、有機溶媒中、好ましくはトルエン中で、加熱下で行われる、請求項28に記載の方法。
(請求項31)
酢酸ナトリウムを添加して行われる、請求項30に記載の方法。
(請求項32)
脱水剤が無水酢酸であり、方法が、有機溶媒中、好ましくはジオキサン中、加熱下で行われる、請求項28に記載の方法。
(請求項33)
酢酸ナトリウムを添加して行われる、請求項32に記載の方法。
(請求項34)
脱水剤が酢酸クロライドであり、方法が、有機溶媒中、好ましくは酢酸中で、加熱下で行われる、請求項28に記載の方法。
(請求項35)
脱水剤及び溶媒が無水酢酸であり、方法が90〜100℃で行われる、請求項28に記載の方法。
(請求項36)
脱水剤が、好ましくはカルボニルジイミダゾールである、請求項28に記載の方法。
Claims (19)
- 前記気道疾患が鼻副鼻腔炎である、請求項2に記載の医薬。
- 前記気道疾患がRNA含有ウイルスにより引き起こされたものである、請求項2に記載の医薬。
- 前記ウイルスが、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、RSウイルス、及びインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項4に記載の医薬。
- 前記疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び嚢胞性線維症の、ライノウイルス、インフルエンザウイルス、及び/又はRSウイルスにより引き起こされた増悪である、請求項4又は5に記載の医薬。
- 前記気道疾患が鼻副鼻腔炎である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記気道疾患がRNA含有ウイルスにより引き起こされたものである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記ウイルスが、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、RSウイルス、及びインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び嚢胞性線維症の、ライノウイルス、インフルエンザウイルス、及び/又はRSウイルスにより引き起こされた増悪である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記気道疾患が鼻副鼻腔炎である、請求項12に記載の使用。
- 前記気道疾患がRNA含有ウイルスにより引き起こされたものである、請求項12に記載の使用。
- 前記ウイルスが、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、RSウイルス、及びインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、及び嚢胞性線維症の、ライノウイルス、インフルエンザウイルス、及び/又はRSウイルスにより引き起こされた増悪である、請求項12に記載の使用。
- 前記脱水剤及び前記有機溶媒が無水酢酸である、請求項17に記載の方法。
- 酢酸ナトリウムを添加して行われる、請求項18に記載の方法。
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