JP5886853B2 - ピリダジン誘導体、及びマイクロrnaウイルス感染を治療するための医薬としてのこれらの使用。 - Google Patents
ピリダジン誘導体、及びマイクロrnaウイルス感染を治療するための医薬としてのこれらの使用。 Download PDFInfo
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Description
本発明は、置換されたピリダジン誘導体又はその医薬的に許容される塩若しくは水和物、これらを含む医薬組成物、並びにピコルナウイルスにより引き起こされるウイルス性疾患の予防及び/又は治療におけるピコルナウイルス感染と闘うための医薬としてのこれらの使用に関する。
ピコルナウイルス科(picornaviridae)は、当該技術分野において知られている最も小さい動物RNAウイルスであり、これは、7つの属、即ち、ライノウイルス(rhinovirus)属、エンテロウイルス(enterovirus)属、アフトウイルス(aphthovirus)属、カルジオウイルス(cardiovirus)属、ヘパトウイルス(hepatovirus)属、パレコウイルス(腸内細胞変性ヒトオーファン)属、及びいくつかの未分類のピコルナウイルスを有する。ピコルナウイルスは、多くのシステムの疾患、例えば呼吸器疾患、手足口病、髄膜炎/脳炎、急性灰白髄炎、心臓血管疾患、出血性結膜炎、及び肝炎を引き起こす。
本発明の目的は、ウイルスの付着及び脱殻を阻止することができ、ピコルナウイルスに関する阻害活性を有し、それ故ピコルナウイルスにより引き起こされる疾患の予防及び/又は治療の目的を達する、ピコルナウイルスのVP1に作用する新規小分子化合物を発見及び開発することである。
R1、R2及びR3は、それぞれ独立して水素及びハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素)からなる群から選択され;
nは、2〜5の整数(例えば、3〜5の整数、3〜4の整数、2、3、4若しくは5の整数、好ましくは3〜5の整数、3〜4の整数、又は2、3若しくは4の整数)であり;そして
R4、R5及びR6は、それぞれ独立して水素、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素)、直鎖又は分枝鎖のC1−C8アルキル(例えば直鎖若しくは分枝鎖のC1−C8アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C6アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4アルキル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、又はtert−ブチル)、−COOR7及び−OR8からなる群から選択され、
ここで、R7及びR8は、それぞれ独立して水素、直鎖又は分枝鎖のC1−C6アルキル(例えば直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4アルキル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、又はtert−ブチル)からなる群から選択される]
の化合物、又は医薬的に許容される塩若しくは水和物を提供する。
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素(好ましくはフッ素及び塩素)からなる群から選択され;
nは、2〜5の整数(例えば、3〜5の整数、3〜4の整数、2、3、4若しくは5の整数、好ましくは3〜5の整数、3〜4の整数、又は2、3若しくは4の整数)であり;そして
R4は、水素、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素)、直鎖又は分枝鎖のC1−C8アルキル(例えば直鎖若しくは分枝鎖のC1−C8アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C6アルキル、直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4アルキル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル又はtert−ブチル)、−COOR7及び−OR8からなる群から選択され、
ここで、R7及びR8は、それぞれ独立して水素、及び直鎖又は分枝鎖のC1−C6アルキル(例えば直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4アルキル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル又はtert−ブチル)からなる群から選択される]
の化合物、又は医薬的に許容される塩若しくは水和物である。
R1は、フッ素、及び塩素からなる群から選択され;
nは、3〜5の整数(好ましくは、3〜4の整数、又は3若しくは4)であり;そして
R4は、水素、ハロゲン(例えばフッ素、又は塩素)、直鎖又は分枝鎖のC1−C6アルキル(例えば直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4アルキル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル又はtert−ブチル)、−COOR7及び−OR8からなる群から選択され、
ここで、R7及びR8は、それぞれ独立して水素、及び直鎖又は分枝鎖のC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル又はtert−ブチル)からなる群から選択される]
の化合物、又は医薬的に許容される塩若しくは水和物である。
R1は、塩素であり;
nは、3又は4であり;そして
R4は、直鎖又は分枝鎖のC1−C6アルキル(例えば直鎖若しくは分枝鎖のC1−C4アルキル、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、及びn−ブチル)、−COOR7及び−OR8からなる群から選択され、
ここで、R7及びR8は、それぞれ独立して水素、及び直鎖又は分枝鎖のC1−C4アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、及びn−ブチル)からなる群から選択される]
の化合物、又は医薬的に許容される塩若しくは水和物である。
3−{4−[3−(4−エトキシルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロピリダジン、
3−{4−[3−(4−メチルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロピリダジン、
3−{4−[3−(4−エチルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロ−ピリダジン、
3−{4−[3−(4−イソプロピルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロピリダジン、
4−{3−[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}安息香酸メチルエステル、及び
4−{3−[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}安息香酸エチルエステル、
からなる群、又は医薬的に許容される塩若しくは水和物から選択される。
3−{4−[3−(4−エトキシルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロピリダジン、
3−{4−[3−(4−メチルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロピリダジン、
3−{4−[3−(4−エチルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロ−ピリダジン、
3−{4−[3−(4−イソプロピルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロピリダジン、
4−{3−[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}安息香酸メチルエステル、及び
4−{3−[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]プロポキシ}安息香酸エチルエステル
からなる群から選択される。
本発明は、以下の実施例により更に例証されるが、本発明の範囲は、以下の実施例に限定されない。当業者は、本発明が、趣旨及び範囲から離れることなく、多くの方法において変更及び修飾されてもよいことは理解するだろう。本発明は、実験に用いられる材料及び実験方法を一般的に、及び/又は詳細に記載する。本発明の目的を充足するために用いられる多くの材料及び操作方法は、当業者によく知られているものであるが、これらは本発明において、可能な限り詳細に記載される。
1.1 4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジニルカルボン酸エチルエステルの合成
N−ピペラジンカルボン酸エチルエステル(25.50g、161.39mmol)、3−ブロモ−1−プロパノール(22.43g、161.39mmol)、炭酸カリウム(55.68g、403.48)、及び無水アセトニトリル(200mL)を500mL丸底フラスコに入れ、一晩加熱還流し、撹拌した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン系、v/v/v 100:1:0.5)に供し、淡黄色の油状物質を得(26.60g、収率76.3%)、これを反応の次の工程に直接用いた。
4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジニルカルボン酸エチルエステル(14.06g、65.09mmol)、10%水酸化ナトリウム水溶液(150mL)及びエタノール(150mL)を500mL丸底フラスコ底フラスコに入れ、一晩加熱還流し、撹拌した。反応物を、室温に冷却し、減圧下で蒸留し、溶媒を取り除き、淡黄色の油状物質を得、それを200mL飽和食塩水とともに添加し、得られた混合物をジクロロメタン(5×200mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、淡黄色の油状物質を得(7.56g、収率80.7%)、これを反応の次の工程に直接用いた。
3,6−ジクロロピリダジン(14.90g、100mmol)、炭酸ナトリウム(10.60g、100mmol)、及びDMA(80mL)を、250mLの三つ首ボトルに入れ、DMA(20mL)中1−(3−ヒドロキシプロピル)ピペラジン(14.4g、100mmol)の溶液を氷槽条件下で30分間ゆっくりと液滴添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で蒸留し、溶媒を取り除き、茶色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:石油/アセトン系、v/v 2:1〜アセトン)に供し、白色固体を得た(13g、収率50.8%)。
3−[4−(6−クロロピリダジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]プロパン−1−オール(0.77g、3mmol)、p−エトキシルフェノール(0.41g、3mmol)、トリフェニルホスフィン(0.79g、3mmol)、及び無水THF(20mL)を100mLの三つ首ボトルに入れ、DEAD(0.52g、3mmol)を氷槽条件下で10分間ゆっくりと液滴添加した。混合物を、室温で一晩撹拌し、カラムクロマトグラフィー(溶出剤:石油/酢酸エチル、v/v 3:2)に供し、白色固体を得た(0.27g、収率23.9%)。mp: 125-127°C; 1H-NMR(400MHz, CDCl3, δppm) δ1.39(t, 3H, J=7.2 Hz), 2.00(m, 2H), 2.61(br, 6H), 3.67(br, 4H), 3.98 (m, 4H), 6.83(s, 4H), 6.90(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.21(d, 1H, J=9.6 Hz); EI-MS(m/z): 376.2[M+H] +.
実施例1の工程1.4の手順を参照することにより、p−メチルフェノールを、p−エトキシルフェノールと置き換えて用い、白色固体として表題化合物を得た(収率35.7%)。mp: 129-131°C; 1H-NMR(400MHz, CDCl3, δppm) δ2.00(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.59(br, 6H), 3.65(br, 4H), 4.02 (t, 2H, J=6.0 Hz), 6.81(d, 2H, J=8.8 Hz), 6.90(d, 1H, J=9.2 Hz), 7.08(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.21(d, 2H, J=9.6 Hz); EI-MS(m/z): 346.1[M+H] +.
実施例1の工程1.4の手順を参照することにより、p−エチルフェノールを、p−エトキシルフェノールと置き換えて用い、白色固体として表題化合物を得た(収率33.3%)。mp: 123-125°C; 1H-NMR(400MHz, CDCl3, δppm) δ1.21(t, 3H, J=7.2 Hz), 2.01(m, 2H), 2.59(m, 8H), 3.66(br, 4H), 4.02 (t, 2H, J=6.0 Hz), 6.83(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.90(d, 1H, J=9.2 Hz), 7.08(d, 2H, J=8.4 Hz), 7.21(d, 2H, J=9.6 Hz); EI-MS(m/z): 360.2 [M+H]+.
実施例1の工程1.4の手順を参照することにより、p−イソプロピルフェノールを、p−エトキシルフェノールと置き換えて用い、白色固体として表題化合物を得た(収率17.1%)。mp: 125-127°C; 1H-NMR(400MHz, CDCl3, δppm) δ1.22(d, 6H, J=7.2 Hz), 2.01(br, 2H), 2.60(br, 6H), 2.86(m, 1H), 3.66(br, 4H), 4.03(t, 2H, J=8.8 Hz), 6.84(d, 2H, J=8.4 Hz), 6.90(d, 1H, J =9.2 Hz), 7.14(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.21(d, 1H, J=9.6 Hz); EI-MS(m/z): 374.2 [M-H] +.
実施例1の工程1.4の手順を参照することにより、p−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを、p−エトキシルフェノールと置き換えて用い、白色固体として表題化合物を得た(収率23.9%)。mp: 128-130°C; 1H-NMR (400MHz, CDCl3, δppm) δ2.04(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.60(br, 6H), 3.66(br, 4H), 3.89(s, 3H), 4.11 (t, 2H, J=6.0 Hz), 6.91(m, 3H), 7.21(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.99(d, 2H, J=8.8 Hz); EI-MS(m/z): 390.2 [M-H]+.
実施例1の工程1.4の手順を参照することにより、p−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを、p−エトキシルフェノールと置き換えて用い、白色固体として表題化合物を得た(収率28.5%)。mp: 125-127°C; 1H-NMR (400MHz, CDCl3, δppm) δ1.38(t, 3H, J=7.2 Hz), 2.05(br, 2H), 2.61(br, 6H), 3.66(br, 4H), 4.11(t, 2H, J=6.0 Hz), 4.35(m, 2H), 6.91(m, 3H), 7.20(d, 1H, J=9.6 Hz), 7.99(d, 2H, J=8.8 Hz); EI-MS(m/z): 404.2 [M-H] +.
実験材料:
宿主細胞:HeLa細胞(本実験室において自己保存)
ウイルス:ライノウイルス3(HRV−3)(ATCC:VR−1113)
陽性化合物:Bioorg Med Chem. 2009, 17: 621-624を参照のこと。これらの中でも好ましい化合物である4−{2−[N−(3−クロロピリダジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]エトキシル}安息香酸エチルエステル(5f)及び3,6−ジクロロ−4−{4−[2−(4−エトキシルフェノキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}ピリダジン(5c)は、陽性対照1(以下対照1として称する)及び陽性対照2(以下対照2として称する)として別々に用いられる。
該薬物を、DMSOに溶解し、細胞維持培地で20倍に希釈し、その後2回段階希釈し、様々な濃度の希釈標準溶液を作製した。HeLa細胞を、1ウェルあたり10,000(0.1mL)の量で96ウェルプレートに播種し、0.1mLの維持培地を添加し、接着様式で37℃でインキュベートし、維持培地を吸い出し、これを0.2mLの化合物希釈標準溶液で置き換え、維持培地を対照として用いた。細胞の増殖を24時間毎に3日間観察した。病理変化を引き起こさない最も低い希釈倍率を、薬物の非毒性限界(最大非毒性希釈)を決定するために用いた。
原理:ウイルス脱殻、及び細胞への侵入の手順を阻止するために、予め薬物をウイルスと混合し、インキュベートした。方法:100ng/mlの濃度の薬物を12ウェルプレートに添加し、その後約100のTCID50値を有するウイルス用量を添加し、0.5時間後、500,000細胞を各ウェルに添加し、33℃でインキュベートし、3日後、ウイルス対照群が100%の細胞変性効果(CPE)を示した場合、食作用からの細胞の予防に関する薬物の効果を観察し、細胞保護率(%)で表した。予防的投与の結果は、食作用の予防において様々な程度で様々な化合物が保護効果を有し、対照1、対照2、及び様々な実施例において観察される化合物は、全て優れた保護効果を有する。
予防的投与において優れた効果を示す化合物を、治療的投与のために更にスクリーニングした。500,000細胞を各ウェルに添加し、33℃で接着のために一晩インキュベートし、その後100μLの約100の約TCID50値を有するウイルス用量を添加し、30分後に培養培地を吸い出し、100ng/mLの濃度の薬物を12ウェルプレートに添加し、合計反応容量は2mLであり、48時間後、ウイルス対照群が100%の食作用(CPE)を示した場合、食作用からの細胞保護に関する薬物の効果を観察し、保護率(%)で表した。
一次スクリーニングを基に、化合物の半数効果濃度、化合物の阻害指数、及び最大ウイルス阻害濃度を決定した。
上記の実験方法に従って、陽性対照である対象1、対象2、及び実施例において調製された化合物を試験し、これらの治療活性データを表1に示す。結果は、治療的投与条件下で、対象1、対象2、及び実施例において調製された化合物の全てが優れた保護効果を有したことを示し、同様の阻害指数条件下において、本発明のいくつかの化合物は対照化合物よりも優れた活性を示した。
Claims (6)
- 3−{4−[3−(4−メチルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロピリダジン、
3−{4−[3−(4−エチルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロ−ピリダジン、及び
3−{4−[3−(4−イソプロピルフェノキシ)プロピル]ピペラジン−1−イル}−6−クロロピリダジン、
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 請求項1又は2に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩、及び1又は複数の医薬的に許容される単体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- ピコルナウイルス(picornavirus)により引き起こされる感染に関連した疾患又は障害を治療及び/又は予防するための、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記ピコルナウイルスが、ライノウイルス(rhinovirus)、エンテロウイルス(enterovirus)、アフトウイルス(aphthovirus)、カルジオウイルス(cardiovirus)、ヘパトウイルス(hepatovirus)、パレコウイルスからなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記ピコルナウイルスにより引き起こされる感染に関連した疾患又は障害が、風邪、咽頭炎、扁桃炎、偽膜性咽頭炎、手足口病、髄膜炎/脳炎、急性灰白髄炎、心臓血管疾患、出血性結膜炎、及び肝炎からなる群から選択される、請求項4又は5に記載の医薬組成物。
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