CZ298209B6 - Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vuci mnoha lékum, zpusob jejich prípravy a pouzití - Google Patents

Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vuci mnoha lékum, zpusob jejich prípravy a pouzití Download PDF

Info

Publication number
CZ298209B6
CZ298209B6 CZ0135399A CZ135399A CZ298209B6 CZ 298209 B6 CZ298209 B6 CZ 298209B6 CZ 0135399 A CZ0135399 A CZ 0135399A CZ 135399 A CZ135399 A CZ 135399A CZ 298209 B6 CZ298209 B6 CZ 298209B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
ethyl
isoquinolin
dimethoxy
phenyl
Prior art date
Application number
CZ0135399A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ135399A3 (cs
Inventor
Ryder@Hamish
Anthony Ashworth@Philip
Bryan Roe@Michael
Elizabeth Brumwell@Julie
Hunjan@Sukhjit
John Folkes@Adrian
Terry Sanderson@Jason
Williams@Susannah
Michael Maximen@Levi
Original Assignee
Xenova Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenova Limited filed Critical Xenova Limited
Publication of CZ135399A3 publication Critical patent/CZ135399A3/cs
Publication of CZ298209B6 publication Critical patent/CZ298209B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Abstract

Deriváty kyseliny anthranilové obecného vzorce I a jejich farmaceuticky prijatelné soli, kde kazdá z R az R.sup.9.n. jsou organické substituenty, n je 0 nebo 1, m je 0 nebo celé císlo od 1 do 6, q je0 nebo 1, X je prímo vazba, O, S, -S-(CH.sub.2.n.).sub.p.n.- nebo -O-(CH.sub.2.n.).sub.p.n.-, kde pje od 1 do 6 a Ar je nenasycená karbocyklická nebo heterocyklická skupina, jsou aktivní jako inhibitory P-glykoproteinu a mohou být tedy pouzity, mimo jiné, jako modulátory resistence vuci mnoha lékum v lécení nádoru resistentních vuci mnoha lékum napr. k potenciaci cytotoxicity léku.

Description

Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vůči mnoha lékům, způsob jejich přípravy a použití
Oblast techniky
Předložený vy nález se tyká sloučenin, které jsou vhodné jako modulátory resistence proti mnoha lékům (MDR), zvláště MDR zapříčiněné nadprodukcí P-glykoprotcinu (P-gp), jejich přípravy a farmaceutickými a veterinárními přípravky obsahujícími tyto látky.
Dosavadní stav techniky
Resistence nádorů vůči léčbě určitými cytotoxickými činidly jc překážkou při úspěšné chemoterapii u pacientů s rakovinou. Nádor může získat resistenci vůči cytotoxickému činidlu použitému při dřívější léčbě. Nádor může také vykazovat vlastní resistenci nebo zkříženou resistenci vůči cytotoxickému činidlu, kterému nebyl dříve vystaven a které svou strukturou nebo mechanismem účinku nesouvisí s jakýmkoli činidlem použitým v dřívějších léčbách nádoru.
Obdobně mohou určité patogeny získat resistenci vůči farmaceutickým činidlům použitým v dřívějších léčbách nemocí nebo poruch, které tyto patogeny způsobují. Patogeny mohou také vykazovat vlastní resistenci nebo zkříženou resistenci vůči farmaceutickým činidlům, kterým nebyly dříve vystaveny. Příklady tohoto efektu zahrnují ninoholckovc resistentní formy malárie, tuberkulózy, leishmaniázy a amoebické dysenterie. Tento jev se souhrnně uvádí jako resistence vůči mnoha lékům (mnoholéková resistence. MDR).
Nejběžnější forma MDR je způsobena nadprodukcí P-gp v buněčné membráně. P-gp je protein, který'je schopen snižovat nahromadění léků v buňkách jejich odčerpáním pryč. Bylo ukázáno, že tento protein jc hlavní příčinou resistence vůči mnoha lekům v nádorových buňkách (Beck, W. T. Biochem. Pharmacol, 1987. 36, 2879 až 2887).
Vedle rakovinových buněk byl P-glykoprotein nalezen v mnoha normálních lidských tkáních zahrnujících játra, tenké střevo, ledvinu a hematocerebrální endotel. P -gp jsou ve všech těchto tkáních soustředěny vc vylučovacích doménách buněk. Toto umístění naznačuje, že P-gp mohou hrát roli při omezení absorpce cizí toxické látky přes biologické bariéry.
V důsledku toho se předpokládá, že kromě jejich schopnosti zvyšovat citlivost rakovinových buněk vůči cytotoxickým činidlům, budou P-gp inhibitory zvyšovat čistou perorální absorpci určitých léků a zlepšovat transport leků přes hematocerebrální bariéru. Podávání cyklosporinu, P-gp inhibitoru, opravdu ukázalo 2,6 a 2,2 násobné zvýšení intestinální absorpce acebutololu a vinblastinu u krys (Tereo. T. a spol: J. Pharm. PharmaeoL 1996. 48. 1083 až 1089). zatímco myši nemající dostatek mdr la P-gp genu ukazovaly až 100 násobné zvýšení citlivosti vůči centrálně neurotoxickému pesticidu ivermecitinu (Schinkel, A. li. a spol Cell 1994, 77, 491 až 502). Kromě zvýšených hladin léků v mozku bylo ukázáno, že nedostatečnost P-gp u myší zvyšuje hladiny léků v mnoha tkáních a snižuje jejich vylučování,
Nevýhodami léků, které byly až doposud použity v modulaci MDR, označenými jako činidla modifikující resistenci nebo RMA, jsou, že často mají špatný tarmakokinclický profil a/nebo jsou toxické při koncentracích požadovaných při MDR modulaci.
Nyní bylo zjištěno, že série derivátů anthranilové kyseliny mají aktivitu jako P-gp inhibitory' a mohou být tedy použity v překonání resistence nádorů a patogenů vůči mnoha lékům. Mají také potencionální funkčnost ve zlepšení absorpčních, distribučních, metabolických a eliminačních charakteristik určitých léků.
CZ 298209 Β6
Podstata vynálezu
Předložený vynález ledy poskytuje sloučeninu obecného vzorce L která je derivátem anthranilové 5 kyseliny, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl:
kde každá R, R1 a R2. které jsou stejné nebo různé, je H, C]-C6 alkyl OH. Cj-C6 alkoxy. halogen, nitro nebo NíR^R11), kde R11’ a RH, které jsou stejné nebo různé, jc 11, C| -C<> alkyl nebo R1 a R\ jsou připojeny v sousedních polohách kruhu b a dohromady tvoří metliy lendioxy nebo 10 ethylcndioxyskupinu;
R’ jc H nebo C| C() alkyl
R1 je C|-C(, alkyl nebo R4 představuje -CH2- nebo -CH2CH2- která jc připojena buď (i) 15 v poloze 2 kruhu b za vytvoření nasyceného 5- nebo 6-ti členného kruhu obsahujícího dusík kondenzovaný kc kruhu b, nebo (ii) v poloze kruhu a přiléhající k té. ke které je připojeno X jednoduchou vazbou, čímž se doplní nasycený 5- nebo 6-člcnný kruh obsahující dusík kondenzovaný ke kruhu a:
2d R^1 je H. OH nebo C (-C6 alkyl
X je přímo vazba. O, S, -S-(CI l2)p- nebo -O-(CH2)p- kde p je celé číslo od 1 do 6;
R6 je 11, C|-C(, alkyl nebo C|-Cft alkoxy;
q je 0 nebo 1;
Ar je nenasycená karbocyklická nebo heterocyklická skupina; nenasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny obsahující například fůra novou, thio lenovou, pyrrolovou. indolovou. izo30 indolovou, pyrazolovou, imidazolovou, izoxazolovou. oxazolovou, izothiazolovou, thiazolovou, pyridinovou, chinolinovou, chinoxalinovou, ízochinolinovou, thienopyrazinovou, pyranovou. pyrimidinovou. pyridazinovou, pyrazinovou. purinovou a triazinovou skupinu, uvedený heterocyklický skupina může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými zc skupiny obsahující OH, halogen, C]-C(, alkoxy, C]-C() alkyl nitro a amino skupiny N(RI0Rh) definované 35 výše, přičemž C|-C6 alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogenovými atomy, jako např. CT;,.
každá zR a R8, které jsou stejné nebo různé je H. C]-C6 alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogenovými atomy, nebo je C]-C6 alkoxy. hydroxy, 40 halogen, fenyl, -NIIOH, nitro, NfR^R11) skupina definovaná výše nebo SR12, kde R12 je H nebo
C| C6 alkyl nebo R7 a R8, kdy umístěné na sousedních atomech uhlíku tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylendioxysubstituent;
R9 je fenyl nebo nenasycená heterocyklická skupina, která Je buď nesubstituovaná nebo substituovaná Ci-C() alkylem, OH, C|—C6 alkoxylem. halogenem. cykloalkylem, fenylem, benzylem. trifiuormethylcm. nitroskupinou, acetylcm. bcnzoyiern nebo N(RIOR1') skupinou definovanou výše, nebo dva substituenty v sousedních polohách kruhu doplňují nasycený nebo nenasycený 6-členný kruh nebo tvoří methylendioxy skupí nu:
n je 0 nebo 1 a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6.
Skupina X je připojena v jakékoli jedné poloze 2 až 6 kruhu a, která není obsazena R\ S výhodou je připojena v poloze 3 nebo 4. Ve výhodné sérii sloučenin je R6 v poloze 2 a X v poloze 3 nebo kruhu a. Když je X v poloze 3 nebo 4 kruhu a, muže R eventuelně obsadit polohu 5. Vzhledem k volné rotaci kruhu a jc poloha 6 ekvivalentní poloze 2.
Hodnota m je s výhodou 0 nebo je celé číslo od 1 do 3, výhodněji 1 nebo 2. Hodnota q je s výhodou 1.
C|-C6 alkylová skupina je lineární nebo rozvětvená. CCť, alkylová skupina jc typicky C]-C4 alkylová skupina např. methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n butyl, sek bulyl nebo terč bulyl. Halogen je F, CL Br nebo 1. S výhodou je F, Cl nebo Br. Substituovaná Cj-Cf, alky lová skupina je typicky substituována jedním nebo více halogenovanými atomy např. 1. 2 nebo 3 halogenovými atomy. Může to být perhalogenalkylová skupina např. trifiuormethyl.
C]-C6 alkoxylová skupina je lineární nebo rozvětvená. C| Cc alkoxylová skupina je typicky Cj-Ci alkoxylová skupina např. methoxy, ethoxy, propoxy. i-propoxy, n-propoxy. n-butoxy, sek-butoxy nebo terč butoxy. Celé číslo m je 1 až 6 a typicky je 1. 2 nebo 3.
Nenasycená karbocyklická skupina je typicky C?—Cm karbocyklička skupina, která obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu, například C6-CK) arylová skupina jako např. fenylová nebo naftylová skupina. Nenasycená heterocyklická skupina je typicky 5 nebo 6 členný heterocyklický kruh s alespoň jednou nenasycenou vazbou, který' obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných zN. Sa O a který'je volitelně přikondenzován k benzenovému kruhu nebo druhému takovému 5 nebo 6-člennému hetcrocyklickcmu kruhu.
Nenasycená heterocyklická skupina je například furanová. thiofenová. pyrrolová. indolová. izoindolová. pyrazolová, imidazolová, izoxazolová, oxazolová, izothiazolová, thia/olová, pyridinová, chinolinová. chinoxalinová. izochinolinová. thienopyrazinová. pyranová, pyrimidinová. pyridazinová, pyrazinová, purinová nebo triazinová skupina. Prve uvedený liclcrocyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, například jedním nebo více substituenty vybranými 7 OH. halogenu, Cj-C6 alkoxy. nitro a amino skupiny N(R|()R) definované výše. C|-Co alkylu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo halogenovými atomy, jako např. CFj.
výhodou je heterocyklická skupina reprezentována R9 obsahující alespoň jeden dusíkový atom a heterocyklická skupina reprezentovaná Ar obsahuje alespoň jeden dusíkový nebo sirný atom.
Ve výhodné sérii sloučenin je n 0 a R1 představuje -CI FCIF-, který je připojen v polohách 2 nebo 6 ke kruhu b, aby s kruhem b zkompletoval tctrahydroizochinolinovou skupinu. Eventuelně je η 1 a R* je -CH2- který je připojen v polohách 2 nebo 6 ke kruhu b. aby s kruhem b zkompletoval tctrahydroizochinolinovou skupinu.
V jiné výhodné sérii sloučenin je ni 1, X je jednoduchá vazba připojená v poloze 3 nebo 4 ke kruhu a a R představuje -CH2-, který je připojen v sousední poloze k poloze 3 nebo 4 kruhu a, aby s kruhem a zkompletoval tetrahydroizochinollnovou skupinu. Eventuelně je m 0, X je jednoduchá
- 3 *
CZ 298209 Β6 vazba připojená v poloze 3 nebo 4 ke kruhu a a RJ představuje -CILCHj-, který je připojen v sousední poloze k poloze 3 nebo 4 kruhu a, aby s kruhem a zkompletoval tctrahydroizochinolinovou skupinu.
Skupina Ar je s výhodou benzenový, naftalcnový, thiofenový, thienopyrazinový, pyridinový, py razí nový, indolový nebo furanový kruh.
Skupina je s výhodou chinolinová, izochinolinová, chinoxalinová, pyridinová, pyrazinová. oxazolová, izoxazolová, thiazolová nebo izothiazolová skupina. Výhodněji je R? cliinolin—3—yL chinoxalin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyridin—2—yl, pyridin-3-yl. oxazol-4-yl nebo thiazol 4 yl skupina.
R, R1 a R2 je s výhodou nezávisle vybrána z H. OH, C|-C(, alkoxy a nitro, nebo R je H a R1 a R3 připojené v polohách 2 a 3. 3 a 4, 4 a 5 nebo 5 a 6 ke kruhu b. tvoří dohromady methylcndioxy nebo cthylcndioxyskupinu.
Ve výhodném hledisku má anthranilová kyselina tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl následující obecný vzorec la:
kde R1' a R21, které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík nebo methoxy;
R'! a R11, které jsou stejné nebo různé, jsou každá nezávisle vybrána z H, CTC. Cl·.. l·. Cl, Br, NIL, NO?, NHOH, methoxy, hydroxy a fcnyl; nebo R'1 a R. které když jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylendioxysubstitucnt.
R?1 je 2 furanyl. 3-furanyl, 2-thiofen, 3-thiofen. 2—indolyl nebo 2-bcnzofuranyl nebo kruh jednoho z následujících obecných vzorců 1Γ, lil·. IV':
(lir) (JV)
I r'0!
rU!
kde R61 a R1, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány z vodíku. Ct-Cft alkylu, který je lineární nebo rozvětvený, Ci-Cb cykloalkylu. fenylu. benzylu, trifluormethyliL l·. Cl, Br, OR12. NO?, dimethylamino, diethylamino. acctyl, benzoyl skupiny, nebo R6' a R '1. které když jsou umístěny
CZ 298209 R6 na sousedních atomech uhlíku, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylendioxysubstitucnt;
R81 a K91, které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík, methyl nebo melhoxyl. nebo R81 a R91, které když jsou umístěny na sousedních uhlících, tvoří dohromady s pyridinovým kruhem, ke kterému jsou připojeny, chinolinový něho 5,6,7,8-tetrahydrochinolinový kruh:
R'1 a R111. které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík, methyl nebo propionyl. nebo Rlul a R1, které když jsou umístěny na sousedních uhlících, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke který m jsou připojeny, benzenový kruh:
R121 je H, Ci—C<, alkyl nebo C\-Cft cykloalkyl. fenyl, benzyl nebo acetyl:
r je 0 nebo 1 a s je 1,2 nebo 3.
Celé číslo sje 1 až 3 a s výhodou je 1 nebo 2. Ve výhodné sérií sloučenin obecného vzorce la je r 1, s je 2, RN a RJ jsou obě methoxyskupina a R?l je 2-chinoxalinová, 3-chinolinová, 2 -pyrazinová nebo 3—pyridinová skupina a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo substituovaná.
V jiném hledisku má anthranilová kyselina tohoto vynálezu následující strukturu A:
kde
a) každá z R, R1 a R“, kterc jsou stejné nebo různé, jc H, OH, NO2. N(R1(1R11), halogen nebo C2-Cf, alkoxy, nebo R je 11 a R1 a R2 tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, methylendioxy nebo ethylendioxy skupinu. pokud R, R1 a R2 nejsou všechny II a každá z R ’, R\ R(', R'. R8. R9, Ar. X a m je stejná jako pro výše definovaný obecný vzorec I; nebo
b) každá z R, R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, je H nebo OMc a každá z R'. R\ R(’, R7, R8. R9. Ar, X a m je stejná jako výše definovaná.
V jiném hledisku má anthranilová kyselina tohoto vynálezu následující strukturu B:
<5
kde R, R1 až R', Rs až RJ, Ar a n jsou stejné jako výše definované pro obecný vzorec 1.
V dalším hledisku má anthranilová kyselina tohoto vynálezu následující strukturu C:
kde R, R1 až R\ R5 až R9. Ar, X a m jsou stejné jako výše definované pro obecný vzorec I.
V dalším hledisku má anthranilová kyselina tohoto vynálezu následující strukturu D:
kde R, R1 až RÍ Ar, m a n jsou stejné jako výše definované pro obecný vzorec 1 a X, které je v poloze 3 nebo 4 kruhu a je stejné jako výše definované pro obecný vzorec 1.
Ve výhodné sérii sloučenin obecného vzorce 1, jc R4 C|-C6 alkyl, R, R1 a R2 jsou každá 15 s výhodou 11, OH nebo methoxyskupina.
R6 je v kruhu a připojena k jakékoli z poloh 2 nebo 6, R je typicky připojena v poloze 2 kruhu a.
-6CZ 298209 B6
Příklady výhodných sloučenin vynálezu jsou následující.
Chemický název i----------------------------------------------------------------] 1 Sloučenina i •
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 /Aisochinoli n-2-y!)-ethyl} - -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 2-chlorchinolin-3-karboxylové 9591
[2-(4J2-(6,7-Dimethoxy’314-dihydro-!//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- -fenyl karbamoyl)-fenyl] amid kyseliny 4-hydroxy-7-trifluormeihylchinolin-3- 'karboxylove 9592 i
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinol i n-2-yí)-ethyl |- -fenyIkarbamoyl)-thiofen-3-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové i 9594 ; !
[2-(4-{2-(6,7-DLmethoxy-3i4-dihydro-l//-isochinoíin-2-yí)-ethyÍj- Tenv I karbamoyl )-4-dimethy lam i nořeny 1] amid kyseliny chinolin-3-karboxylové ... —-
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyí}- fenylkarbamoylH-dimethylaminofényljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9596
| [2-(4-(2-(6.7-Dimcí.hoxy-3.4-clihydro- !/Aisochmoiin-2-yl)-ethvl )* -fenylkarbamoyl)-thiofen-3-yl]aniid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9597
[ 3-(4-( 2-(6,7-Di methoxy-3,4-di hydro-1/74 sochinolin-2-yI)-ethyl}fenylkarbarnoyl)-pyridin-2-yl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9600
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//4sochinolin-2-yl)-ethyl[- -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 4-hydroxychinolin-3-karboxylové 9606
[3-(4-{2-(6,7-Dimethoxy~3,4-dihydro-lH4sochmolin-2-yl)-ethyl }- 4enylkarbanioyi)-4-methylthiofen-2-yl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9608
(3-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}- i 'fenylkarbamoyl)-4-methyIthiofen-2-yl]aniÍd kyseliny chinolin-3-karboxylové | 9609 I
[2-(4-(2-((3,4-Dimethoxybenzy!]-methylanimo)-ethyl}-fenylkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chínoxalin-2-karboxylové 9612
[2-(4-{2-([3,4’Diniethoxybenzyl]-methylamino)-ethyl}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinol i n-3-karboxylové 9613
[2- (2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-112,314-tetrahydroisochinolin-7-ylkarbanioyl }- -fenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9614
[2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l Z7-isochinolin-2-yl)-ethyl }- -fenylkarbamoyl)-4-methysulfanylfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9615 1
[4-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3T4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl)-ethyl }- -fenylkarbamoyl)- thiofen-3-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9616
jV-[4-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolín-2-yl)-ethy 1} - fenylkarbamoyl)- thiofen-3-ylJ-6-methylnikotinamid 9617
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolín-2-yl)-ethy!sulfanyl|- 4enylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoli n-3 -karboxylové 9621
[3-(4-(2-(6,7-Di met hoxy-3,4-dihyd ro-l/f-isochinoli n-2-yl)-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-pyrazin-2-yl]amid kyseliny chinolín-3-karboxylové 9622
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3t4-dihydro-l//-isochinolÍn-2-yl)-ethoxy}- 4'enylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylove 9623
[2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-l-methy 1-3,4-dihydro- l//-isochinohn-2-yl)-ethyl }- -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylove 9625
[2-(4-{2-(l,3-Dihydroisoindol-2-yl)-ethyl}-feny!karbamoyl)-fenyI]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9626
[2-(4-{2-(6,7-Dichlor-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl)-fenylkarbamoyl)- -fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9628
[2-(4-( 2-(7,8-Dichlor-3?4“dihydro-1//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9629
[2-(4- {2-[ {2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-ethyl }-methylamino]-ethyl} -fenylkarbamoyl)- •fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9630
[2 - (4- {2-[(3,4-Dimethylbenzy l)-methylamino]-ethy 1) -fenylkarbamoyl )-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9631
[2-(4-{2-(617-Dimethoxy-3>4-dihydro-l/f-isochinolin-2-yl)-ethoxy}- ‘fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9632
-8CZ 298209 B6
[2-(3-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-!//-isochinolíD-2-yl)-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9633
[2-(4-(2-( 7-Nitn>3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl) -fenylkarbamoyl)- -fenyl]amid kyseliny chinolin-3-kafboxylové 9634
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)- -ethyl}fenylkarbamoyl)-feny)]amid kyseliny 2-methylthiazol-4-karboxylové 9635
[2-(4-{2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-ethylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]aTnid kyseliny chinolin-3-karhoxylové 9636
[ 2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydr o-l -//-i sochinolín-2-yl)-ethyl }-fenylkarbarnoyl)fenyí]arnid kyseliny 2-methy loxazol-4-karboxylové 9638
[2-(4'Í2-[(3-lsOpicpoxy-4-inethoxybenzyl)-niethylaminoJ-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-fenyl]aniid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9639
[2-(4-( 2-[Methyi-(3,4,5-trÍtnethoxybenzyl)-aminoJ’ethyl}’fenylkarbamoyl)- -fenyijamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9640
[2-(4-{2-[Butyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-ainino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9641
[2-(4-{2-[(4-Butoxy-3-methoxybenzyl)-methylamino]-ethy!Cfeny1karbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9642
[2-(4-(2-[(3,4-Difluorbenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyI)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9643
[2-(4-(2-((2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl)-methylamino]-ethyl}- f-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinotin-3-karboxylové 9645
[2-(4-{2-[(4-Isopropoxy-3-methoxybenzyl)-niethylamino]-ethyJ}- -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9646
[2-(4-( 2-[(3-Hydroxy-4-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl )-fenylkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9647 i
[2-(4-( 3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-I/AisochinoÍin-2-yl)-2-hydroxypropoxy}- -fen ylkarbamoyl)-fenyl] amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9648
[2-(4 {2-[(4-Hyd r oxy-3 - met boxy benzyl)-m ethy lamí no]-ethyl (fenylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9649
[2-(4( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l/Z-isochinolin-2-yl)-ethyl j-2- -methylfenylkarbamoyl)-fenyl]aniid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9650
[2-(4 (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolÍn-2-yl)-ethyl }-2- -methoxyfenylkarbamoyl)-feny]]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9651 i
[2-(4( [(3-isopropoxy-4-methoxyenzyl)-methy larnitio]-methyl} feny Ikarbamoyl)- •fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9652
[2-( 3-(2-(6,7-Dirnethoxv-3.4-dihydrol //-isochinoli n-2-yl)-ethyl}- 4enylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny 5~methylpyrazin-2-karboxylové 9653 I
[2-(4( 2-(6,7-DimethoxyC\4-dihydro-17AisochÍnolin-2-yl)-l -methy iethyl}- -fenylkarbamoyO-fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9654
[2-(4( 2-[(4'Dimethylaminobenzyl)-methylainino']-ethyl Jfenylkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 96Š5 í
1 [2-(4-( 2-[(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)’-methylamino]-ethyl }fenylkarbamoyl)-4,5- -dimethoxylényl|aniid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9656
[2-(4-{2-(6,7-Dimetlioxy-3,4-dihydro-1 /7-isochinolin-2-yl)-ethyl} -2- -meihoxyíčnylkarbamovi)-fenyl]amid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové 9657
[2-( 4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-yl)-ethy 1} -2pmethylfenylkarbamoyl)-fcnyl]aniid kyseliny pyrazin-2-karboxylové Γ 9658 1 1
[2-(4ý2-(6,7-DÍrne:hoxv-3,4-dihydro-C7-isochinolin-2-yr)-ethyl}-2- -methoxyfenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové 9659
[2-( 3-(3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/y-ísochinoKn-2-yl)-propyl }- -fenylkarbamoyl)-fcnyl]arnid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9660
1 íV-[2-(4-{[(3-lsopropoxy-4-methoxybenzyl)-methylaniino]-methyl)ďenylkarbamoyl)-fcnyllnikotinamid 9661
i 5-Chlor-2-(4- {2-((3,4-diniethoxybenzyl)mdhylamino]ethyl) fenylkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9663 1
[2-(4-{2-(7,8-Dihydro-5//-[l,3)dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxyíové Γ 9664 1
[2-(4 J2-(6,7-Dieíhoxy-3>4-dihydro-l//-tsochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)- ^fenyl|amid kyseliny chinolin- vkarboxylove 9665
j [6-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3;4-dihydro-l//-isochmolm-2yl)-ethyÍ }- 4ěnylkarbamoyl)-thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl]aniid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9666
[2-(4-( 2-[(3,4-Diniethoxybenzyl)-methylamino]-ethyl }ďenylkarbamoyl)-4,5- -difluorfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9667
- 10CZ 298209 B6
1 [2-(4-( 2-( (374-Dimethoxybenzyl)-methylaniino]-eíhyl }-fenylkarbamoyi)-5- i-methvlfenyl(amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9668 i 1
[2-(4-|2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-isopropylamino]-ethyl}-fenyIkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9669
[244-(2-[(3,4-Dimelhoxybenzyl)-methylamÍno]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-5- -nitrofenyljamid kyselinv chinolin-3-karboxylové 9677
2(4-Isopropylbenzoylamino)-iV-[246i7-dimethoxy-374-dihydro-l//-isochinolin-2- -yl)-ethyl]-bcnzamid ' ”9304
2-(4-ísopropyIbenzoy!aniino)-V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/y-isochinolin-2- -y 1 )-et hv 1 J-6-chlorbenzamid 9405
2 44-1 so propy lbenzoy lamino >-ΛΓ-[2-( 6,7-di methoxy-3,4-dihydro-l /f-isocbmolin-2- -yl)-ethyd)-5-chlorbenzamid 9354
244-lwpropylbenzoylamino)-Ar-[246,7-dirnethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- -yl)-ethyl]-4-chlorbenzamid 9350 i
2“(4-lsopropylbenzoylainino)-M[2-(b17-dimethoxy-3,4-díhydro-l//-isochinolÍn-2- -yl)-ethyl]-3-chlorbcnzamid 9401 1
244-Jsopropylbenzoylammo)-jV-[2-(6,7-dnnethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2- y 1 )-ethyl }-5-brombenzamid 9394
2-(44 sopropylbenzoyla mino)-M-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-d) hydro- 1/7-isochinol i n-2- -v1) -ct hy 1 ] -4 - fl o roben za ni i d 9349
244-lsopropylbenzoylamino)-AL[2-(6,7-diniethoKy-3,4-dihydro-177-isochinolin-2- -yl)-ethyl]-3-mcthylbenzamid 9398
244-lsopropylbenzoylamino)-A'F-[2-(6,7-dimcthoxy-314-dÍhydro-l//-isochinolin~2· -yl)-ethyl]-3-metlioxybenzamid 9399
244-Isopropylbcnzoy lamino)-?/-[2-(ó. 7-di met boxy-3,4-dihydro-l/7-iíiOchitK>lin-2- -yl)-ethyl]-3-hydroxybenzamid 9424
2-(4-1 sopropvlhenzoy !a:nino)-A-[24ó. 7-4πηβ(Ηοχν-λ4-άι hydro-1 /7-isochinolin-2~ -yl)-ethyl]’4’nitrobenzamid _ 942(7
244-lropropylbcnzoylainino)-jV-[2-(6,7-diniethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2- -yl)-cthyl]-4-aminobenzamid 9435 _________________________ί
2-(4-Isopropylbenzoylamjno)-/V-[2-(ó,7-dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolÍn-2- 51)-ethyl]-5-fenylbenzamid 9432
^-(óJ-Dimethoxy^^-dihydro-l/Z-isochinolin-ž-ylj-ethyljamid kyseliny 3-(4- •isopropylbenzoylamino)-naftalen-2-karboxylové 9410
2-(4-Dimethylaminobenzoylaniino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l?7“ ’isochinolin-2-yl)-ethyl]benzamid 9256
2-(4-Propylbenzoylamino)-;V-[2-(6,7-dimethoxv-3,4-dihydro-l/f-iSOChinolin-2-yl)- ethyljbenzamid 9297
2-(4-Pentylbenzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/?-isochinolin-2-yl)- -ethyl jbenzamid 9395
2-(4-Cyklohexylbenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin- 2-yl)-ethyl]benzamid 9331
[ 2-(2-{ 6,7-DÍmet hoxy-3,4-dihyd ro-17/-isochi nol i n-2-yl}-ethy Ikarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny bifenyl-4-karboxylové 9294
[2-(2-{617-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yI}-ethyl karbamoyl) -feny 1]amid kyseliny naftalen-2-karboxylové 9295
[2 -(2- {6,7 - Dim eth oxy-3,4 -di hydro-177-i sochino 1 in-2-y 1) -ethyl karbamoy I )- -fenyljamid kyseliny benzo[U3]dioxol-5-karboxylové 9302
2-(4-DiethylamÍnobenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dirnethoxy-3,4-dihydro-l/A -isochinolin-2-yl)-ethyl]benzamid i 9310
2-(4-terc-Butylbenzoylamino)-A/-f2-{6,7-diinethoxy-3,4-dihydro-17i’Ísochinolin-2- -yl)-ethyl]benzamid 9334
2-Benzoylamino-/V-[2-(617-dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)- -ethyljbenzamid 9351
244-Brombenzoylannno)-A''-[2-(6;7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinoiin-2-yl)- ethyljbenzamid 9380
2-(4-Nitrobenzoylamino)-Af-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinoIin-2-yl)- -ethyl Jbenzamid 9381
2-(4-Fenoxybenzoylamino)-N-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinQlin-2- yl)-ethyljbenzamid 9426
2-(4-Benzoylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lž/-isochinolin-2- -yl)-ethyl jbenzamid 9427
-12CZ 298209 B6
2-(4-Benzylbenzoylamino)-AU[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2- -yl)-ethyl]benzamid 9442 1 1 i
2-(4-CykJohexyloxybenzoyiamino)-/VT-[2-(6:i7-diniethoxy-3,4-dihydro-l//- 9459
isochinolin-2-yl)-ethyl]benzamid
2-(4-Benzyloxybenzoylamino)-/V-[2-(6;7-din!ethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin- -2-yl)-ethyl]benzamid 9460
[2-(2-(6,7-Di methoxy-3,4-di hydro-l//-isochinol in-2-yl}-ethylkarbamoyl)’ •fenyljamid kyseliny pyridin-2-karboxylové 9377
AT-[2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)- -fenyljnikotinamid 9359
A42-(2“(6J-Dímethoxy-3,4-dihydro-l//-ísochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)- -fenyljisonikotinamid 9384
[2-(2-;(y7-DMnethoxvG.4-dihydro-l/7-isochinofiri-2-yl }-ethylkarbamoyl)- -fenyijamid kyseliny pyrazin-2-karboxy lově 9391
[2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/Aisochinolin-2-yl)-ethylkarbamoyl)- -fenyl(amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9347
[2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l A/-isochinolin-2-yl)-ethylkarbamoyl)- 'fenyljamid kyseliny isochinolin-l-karboxylové 9383
[2-(2-( 617-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyI)· -ťenyljamid kyseliny chinolin-2-karboxylové , 9385
[2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1//-isochínolin-2-yl (-ethylkarbamoyl)- -fenyljamíd kyseliny isochinoIÍn-3-karboxylové 9389
[2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/Aisochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9397 t
[2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/Aisochinolin-2-yl}-ethyIkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny thiofen-3-karboxylové 9365
[2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 ΛΖ-isoch i nolin-2-y 1 (-ethylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny lH-indol-2-karboxylové 9367
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 JZ-isoch i nol i n-2-y 1 )-ethy 1) - -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9531
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l/Aisochinolin-2-yl)-ethy1} - -fcnylkarbamoyl)-5-hydroxyaminofenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9542
[2-(4- (2-(67-Dí methoxy-3,4-d i hydro-1 //-isochinolin-2-y 1 )-et hy 1} íenylkarbamoyl)-4-methylfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové Γ 9543 i
[2-(4-( 2 J67’Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolifb2-yl)-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-4-hydroxyfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9554
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l?/-isochinol i n-2-yl)-ethyl(- -fenylkarbamoyl)-5-nitrofenyl]amid kyseliny chtnoxalÍn-2-karboxylové 9541
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-5-trifluormethylfenyl]amtd kyseliny chinoxalin-2-karboxylové j 9561 í
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethy)}- -fenylkarbamoyl)-5-fluorfenyl]aniid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9562 i
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinol i n-2-y 1 )-ethy 1} - -fenylkarbamoyl)-3-fluorfenyl]amid kyseliny chinoxa!in-2-karboxylové 9564 | 1
[ 2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-di hydro- l//-Í5ochinolin-2-y!)-ethyl }- Tenylkarbamoyl)-4-fJuorfenyl]aniid kyseliny chÍnoxahn-2-karboxylové 9568
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-4,5-dimethoxyfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9573
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- 1 -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9544
[2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihy dro-l//-isochinolm-2-yl)-ethy|}- -fenylkarbamoyl)~5-fluorfeny1]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9571
[2-(4-(2-(6)7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-Ísochinolin-2-yl)-ethyÍ}- -fenylkarbamoyl)-4-fluorfenyI]amid kyseliny chinolin-3-karboxylovc 9574
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isoGhinolÍri-2-yl)-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-4,5-dimethoxyfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9576
[6-(4;2-(6,7-Diniethoxv-3,4-djhvdrol//-isochinolin-2-vl)-ethvl |- *fenylkarbamoyl)-benzo[l,3]dioxol-5-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9578
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 /7-ísochinolin-2-yI)-ethyl) - fenylkarbamoyl)-5-nitrofenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9581
[2-(4-{2“(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-Ísochinolin-2-yl)-ethyl}- -feny 1 karbamo y 1 )-4- methyl feny Ijamid kyseliny chínolin-3-karboxylové 9584
[2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yí)-ethyl}- 4enylkarbamoyl)-5-methylfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9588
- 14 CZ 298209 B6
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-4-chlorfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9593
[2-(4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l?/-ísochi no! in-2-yl)-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-5-chlorfenyl]amid kyseliny chinolia-3-karboxylové 9586
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl)-ethyl} - feny1karbamoyl)-5-aminofenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9589
[2*(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //- i sochinol i n-2-y 1 )-ethy 1} - •fenylkarbamoylj-fenyljamid kyseliny chinolin-2-karboxylové 9545
[2-(4- {2-(6,7-DÍmethoxy-3,4-dihydro- l/7-isochino!in-2-yl)-ethyl }- fenylkarbamoyl)-fenyl]ainid kyseliny 5,6,7,8-tctrahydrochinolin-3-karboxylové 9590
(2-(4- {2-(6,7-Diniethoxy-3,4-díhydro- l//-isochinolin-2-yl)-ethyl }- -fenylkarbamoyl)-íenyl]amid kyseliny pyridin-2-karboxylové 9472
A-[2-(4-{2-( 6,7-D!methoxy-3,4-d!hydro-l#-isochinolin-2-yl)-ethy!}- -fenylkarbarnoylj-fenyljnikotinamid 9482
TV-[2-(4-{ 2-(6,7-Diniethoxy-3,4-dihydro- l/Z-isochinolin-2-yl)-ethyl}- ~fenylkarbamoyl)-fenyl]isonikotinamid 9483
(2-(4-{2-(6i7-Dimeth()xy-3,4-dihy(lro-17/'isochinolin-2-yl)-ethyi -fenylkarbamoy!)-fenyl]aniid kyseliny pyrazin-2-karboxylové 9493
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 TZ-isochinolin-2-y l)-ethyl} - 4enylkarbanioyi)'t'enyl)amid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové 9527
ŽV- (2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinoí in-2-yl)-ethyl }- 4ěnylkarbamoyl)-íenyI]-6-mcthylnikotinamid 9557
//-(2-(4- {246.7- Dimet hoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-yl)-ethy 1 j - -feny 1 karbamoyl)- fenyl j-6-methoxynikotínamid 9582
[2-(4-i246,7-Di met ho xy-3,4-dihydro- 177-isochinol i n-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5-propionylpyrazin-2-karboxylové 9569
2-Benzoylamino-jV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)- -ethyl)-fenyl]benzamid 9456
2-Benzoylamino-N-[4-(2-{6,7-dimethox.y-3,4-díhydro-l/Cisochinolin-2-yl}- -ethyl)-fenyl]-4-methylbenzamid 9511
2-Benzoylamino-A-[4-(2- {6(7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochÍnolin-2-yl}- <thvl)-fenyl]-5-rnethylbenzamid 9510
- IS CZ 298209 B6
l2-Benzoylaniino-Y-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lž/-isochinoIin-2-yl}- •ethyl)-fenyH-6-methylbenzaniid 9512
2-(2-Fluorbenzoylamino)-Ar-[4-(2- {6r7-dimethoxy’3í4-dihydro- l//-isochinoIin-2“ -yl(-ethyl)-fenyl]benzamid 9489 1 i
2-(3-Fluorbenzoylamino)-?/-[4-(2-{6,7-diniethoxy-3J4-dihydro-l//-isochinolin-2- 9500 !
-v 1} -ethyl)-fenyl]benzamid
2-(4-Fluorbenzoylamino)-jV-[4-(2-{617-diniethoxy-3,4-dihydro-lžf-isochinolin-2- 9501
-y I} -et hy 1)-feny 1 Jbenzamid
2-(2,4-Difluorbenzoylamino)-A/r- [4-(2-( 6,7-dimethoxy-3.4-dihydro-{//dsochinolin-2-yl (-ethyl)·feny IJbenzamid 9513
2-(2,6-Difluorbenzoylamino)-/V-[4-(2-[6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/7- 9514
4sochinolin-2-ylf-ethyl)-fenyl]benzamid
2-(2-Chlorbenzoylaniino)-2V-[4-(2-[6,7-dimcthoxy-3,4-dÍhydro-l//-isúchinolin-2- yl} -ethyl)-fenyl]benzamid 9494 1
2-(3-Chlorbcnzoylamino)-V-[4~(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydrO’l/7-isochinolin-2- -y 1} -ethyl )-fenyl]benzamid 9495
2-(4-Chlorbenzoy'amino)-,V-[4-(2-{6.7-dímethoxy-3,4-dihydro-l//-isochiiiolin-2- 9496 j 1
Pyl}-ethyl)-feny IJbenzamid I
12-(2-Methylbenzoylamino)-Ar-[4-(2-(6í7-dimethoxy-3?4-dihydro-l//-isochÍnolin- -2-yl )-cthyl)-fcnyl]benzamid 9497 j
2-(3-Me:hvlbenzoyiamino)-A;y4-(2-i6,7-dirnethoxv-3,4-dihydrC)-l//-isochinoiin- 9503
-2-yI }-cthyl)-fenyl]benzamid ; i
2-(4-Methytbenzoylamino)-jV-[4-(2-(6,7-dimethoxy-314-dihydro-l?Z-isochinQlin- -2-yl (-ethyl)- fenyljbenzamid 9504
2-(2-Melhoxybcnzoy!aminoF;V-[4-(2-|6;7-diniťthoxy-3,4-dihydrD- 17/-isochinolin- 2-yl(-ethyl)-fenyl]benzamid 947'7 í
2-(3-Methoxybcíizúylamino)-A'-[4-(2-{617-dimethoxy-3,4-dihydro-ll/-isochinolin- -2-yl(-ethyl)-feny]]benzamíd 9517
2-(4-MethoxybenzoyÍamino)-AA[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lí7-isochinolin- -2-yl (-ethyl)-fenyl Jbenzamid 9518
2-(2-HydroxybenzoyIamino)-M[4-(2~{6,7»dimethoxy-3:4-dihydro-l//dsochmolin- -2-yl }-ethyl)-fenyl]benzamid 9535
- 16 CZ 298209 B6
2-(3-Hydroxybenzoylamíno)-jV-[4-(2-(6t7-dimethoxy-3,4-dihydro-l?/-isochinolin- -2-yl }-ethyl)-fenyl]benzamid 9549
2-(4-Hydroxybenzoylamino)-A'-[4-(2-{ 6,7-dimethoxy-3,4-dÍhydro~ l/ř-isochinolin- -2-yl} -ethyl)-feny 1 jbenzamid 9559
2-[2-(4-{2-(6,7~Dimethoxy-3t4-dihydro-l/ý-isochinolin-2-yl)- ethyl} fenylkarbamoyl)fenylkarbamoyl]fenylester kyseliny octové 9534
3-[2-(4-{2-(6,7-Dimcthoxy-3,4-dihydro-lJř/-isochinolin-2-yl)- ^thyl}fenylkarbamcyl)fenylkarbamoyl]fenylester kyseliny octové 9540
4-[2-(4-{2-(6.7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/LisochinolÍn-2-yl)- -ethyl}fenylkarbamoyl)fenylkarbamoyllfenylester kyseliny octové 9548
2-(2-Trifluormethylbenzoylamino)7V44^(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-líA 4socliinolin-2-ylEetliyI)-fenyl]benzamid 9523
2-(3-Trifluonnethylbenzoylarnino)-M[4-(2-{6Ť7-diniethoxy-3)4-dihydro-líř- íSochinolin-2-yl}-ethyl)-fenyl]benzamid 9524
2-(3-Dimethylaminobenzoylamino)-?V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3l4-dihydro-l//- -isochinolin-2-yr|-ethyl)-fenyl]benzamid 9556
2-(4-lsopropylbenzoyiamino)-N44-(2-|6,7-difnethoxy-3,4-dihydro-iH- -isochinoíin-2~yl}-ethyl)-fenyl]benzaTnid 9447
2-(4-Cyk lohexy lbenzoy lamino)-Ar-[4-(2- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- \H- ’isochinolin-2-yl}-ethyl)-fenyl]benzamid 9461
[2-(4-( 2-(6.7-DinKthcxv-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny naftalen-l-karboxylové 9470
[2-(4- {2-(6.7-Dimethoxy-314-dihydro-1 /Lisochi nol i n-2-yl )-ethy 1} - -fenyl karbamoyl)-fenyl]amid kyseliny naftalen-2-karboxylové 9476
2-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-Ar-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-díhydro-lZ/· -isochinolin-2-yl}-ethyl)-fenyl]benzamid 9536
2-(3,4-Dí rnethylbenzoylamino)-A44-(2- {6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 H~ -isochínolin-2-yl }-ethyl)-fenyl]benzamid 9538
[2-(4-{2-(6,7-DÍmethoxy-3,4-dihydro-1ř7-isochinolin-2-yl)-ethyl]- 'fenylkarbamoyl)-fcnyl]amjd kyseliny thiofen-2-karboxylové 9471
l2-(4-{2-(6>7-Dimethoxy-3,4-dÍhydro-ljf/-isochjnolin-2-yl)-ethyl)- -fenylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny thiofen-3-karboxylové 9492
- 17CZ Z982U9 B6
[2-(4- {2-(ó,7-Dimethoxy'3,4-di hydro-1H-\ sochinoli n-2-y l)-ethy I }- -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny íuran-3-karboxylové 9526
[2-(4-[ ^-(óJ-Dimethoxy-S^-dihydro- l/f-isochinolin-2-yl)-ethyf}- -fenylkarbamoyl)-fenyi]amid kyseliny I/7-indo!-2-karboxylové 9515
[2*(4-{ 2-(6,7Dimethoxy-3,4-dihydro-l ?7-isochinolin-2-yl)-ethyl} - -fenylkarbamoyi)-fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové 9539 i
2-(4-Cyk]ohexylbenzoylamino)-Ar-[3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l?/-isochinolÍn·' -2-yl)-propyl]benzamid 9466
2-(4-Cyklohexylbenzoylamino)-iV-[2-(3J4“dihydro-177-isochinolin-2-yl)- -ethyijbenzamid 9479
[2-(4-{3-(6J7-Dimethoxy-3,4-dÍhydro-l//-isochinolin-2-yl)-propyl}- íenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9567
[2’(4-{6)7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl-methyl}-fenylkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9572
[2-(4- (2-(3,4-Dihydro-1 tf-isochinolin-2-y l)-ethy 1) - feny Ikarbamoyl)-fenyl] amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9577
[2-(4-( 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-y kmet hyl]-fenylkarbamoyl)- -fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9585
Sloučeniny obecného vzorce I sc připravují způsobem, který zahrnuje:
a) reakci aminobenzamidu obecného vzorce VI
(VI) Z kde Ar. R a R's jsou stejné jako definované výše a Z je skupina:
kde m, n. q. R, R1 až R a X jsou stejné jako definované výše, s karboxylovou kyselinou vzorce R -COOH nebo jejím aktivovaným derivátem, kde R9 jc stejná jako výše definovaná; nebo
- 18CZ 2982U9 B6
b) reakci sloučeniny obecného vzorce XJ1:
/V
Ró (XII) kde Ar. R\ R6 až R9. X. q a m jsou stejné jako výše definované, s aminem obecného vzorce XX:
kde R, R1 až R4 a n jsou stejné jako výše definované; a, když je žádoucí, odstranění přítomných volitelných chráničích skupin, a/nebo. když je žádoucí, převedení jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce 1, a/nebo, když jc žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl. a/nebo, kdyžjc žádoucí, převedení soli na volnou sloučeninu obecného vzorce 1.
Ve způsobu a) je karboxylové kyselina R -COOH komerčně dostupná, nebo se připraví způsobem popsaným v referenčním příkladu 6A. který bude následovat. Kyselina se aktivuje jako odpovídající chlorid kyseliny R -COCI. l en sc zakoupí nebo připraví reakcí volné karboxylové kyseliny R9 COOII s thionvlchloridem. Eventuelně může být karboxylové kyselina R9-COOH aktivována N42 cyklohexylkarbodiimidoethyl) N -methylinorfolinium p-toluensulfonátem a 1 hydroxybenztriazolcm nebo 2—chlor—I - methylpyridinium jodidem,
Aminobenzamidy obecného vzorce VI se získají jednou ze tří rcakčních cest znázorněnými níže ve schématu 1. ve kterém každá z Z, R , R8 a Ar jsou stejné jako výše definované. První reakční cesta zahrnuje přímé spojení příslušné substituované, komerčně dostupné anthranilové kyseliny IV s aminem vzorce IX (krok iii), a jc detailněji popsaná v referenčním příkladu 4A. který bude následovat. Výchozí amin vzorce IX se připraví způsobem popsaným v referenčním příkladu 1 A. který bude následovat.
Druhá reakční cesta zahrnuje spojení příslušně substituované, komerčně dostupné nitrobenzoové kyseliny Ml a následnou redukci nitroskupiny na aminoskupinu (kroky 1 a ií). Tyto kroky jsou detailněji popsány v referenčních příkladech 2A a 3 A, které budou následovat. Třetí reakční cesta zahrnuje 4 kroky a vychází z komerčně dostupného aminoesteru Vil. Tato reakční cesta je detailněji popsaná v referenčním příkladu 5. který bude následovat.
- 19LZ ZV3ZUV 13b
Schéma 1
lil
VI
ÍV
Sloučeniny obecného vzorce I
Ve způsobu b) jsou aminy vzorce XX známe látky, nebo mohou být připraveny ze známých výchozích materiálů za použití běžných technik organické chemie, jak je například uvedeno 5 v příkladu 3. Bromidový meziprodukt vzorce XII se připraví reakcí odpovídající hydroxysloučeniny s bromačním činidlem. Vhodné bromační činidlo představuje N-bromsukcinimid. Hydroxy sloučenina vzorce XVM sc připraví podle schématu 2. Reakce ve schématu 2 jsou detailněji popsány v referenčním příkladu 7. který bude následovat.
-20CZ 298209 B6
Schéma 2
XVII
,.(V) bromaci se získají sloučeniny vzorce XII
Výchozí aminoderivát vzorce ΧΙΠ, ve kterém je P chránící skupina hydroxyskupiny. se připraví z odpovídajícího nitroderivátu redukcí, například reakcí s H2 v ΕΐΟΙ I za přítomnosti PUK Ochráněný nitroderivát sc získá reakcí neochráněného nitroderivátu s chránící skupinou za vzniku skupiny P.
Krok i) se typicky provádí reakcí sloučenin vzorců XIII a XIV v přítomnosti báze, například triethy lani inu, Vzniklá sloučenina se redukuje v kroku i i), například za podmínek popsaných výše pro přípravu látky XIII, za vzniku meziproduktu vzorec XV.
Krok iii) zahrnuje reakci sloučeniny XV se sloučeninou R -COCI v organickém rozpouštědle za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce XVI, Posledně zmíněná látka se odehrání v kroku i v) a vzniklý odchráněný derivát vzorce XVII reaguje s bromačním činidlem v kroku v) za vzniku požadované sloučeniny vzorce XII.
Sloučeniny obecného vzorce la se připravují způsobem, který zahrnuje:
a) reakci aminobenzamidu obecného vzorce Vlil·
(Vlil1) kde R·'1 a R41 jsou stejné jako výše definované a je-li potřeba, jsou volitelně ochráněné, a Z'je skupina
R
R21 kde r, s, R11 a RJ jsou stejné jako výše definované, s karboxylovou kyselinou vzorce R'1 COOH nebo jejím aktivovaným derivátem, kde R'! je stejná jako výše definovaná: nebo b') reakci sloučeniny obecného vzorce Χ1Γ:
(XII·)
CZ 2WÍZU9 K6 (IX) kde R31 Je stejná jako výše definovaná, s aminem obecného vzorce IX':
kde r. s, R1' a R2' jsou stejné jako výše definované, za vzniku sloučeniny obecného vzorce la, kde R'1 i R41 jsou obě vodík: nebo c') reakci azalaktonu vzorce XIIf :
( Xlir ) kde R?1 je stejná jako výše definovaná, s aminem obecného vzorce IX':
(IX‘) io kde r, s. R a R21 jsou stejné jako výše definované, za vzniku sloučeniny obecného vzorce la. kde R1 i R41 jsou obě vodík; a. když jc žádoucí, odstranění jakýchkoli přítomných volitelných chránících skupin, a/nebo, když je žádoucí, převedení jedné sloučeniny obecného vzorce la na jinou sloučeninu obecného vzorce la. a/nebo. když je žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce la na její farmaceuticky přijatelnou sůl. a/nebo. když je žádoucí, převedení soli na volnou slouče15 nimi obecného vzorce la.
Ve způsobu a') je karboxylová kyselina RM COOH komerčně dostupná, nebo se připraví způsobeni popsaným v referenčním příkladu 6B, který bude následovat. Kyselina se aktivuje jako odpovídající chlorid kyseliny RM-C0CI. Ten se zakoupí nebo připraví reakcí volné karboxylové 2o kyseliny R'-COOH s thionylehloridem. Eventuelně může být karboxylová kyselina R'1 -COOH aktivována N-(2-cyklohcxylkarbodiimidoetliyl}-N-methylmorfolinimn p-tolueiisulfonátcm a Ihydroxybenztriazolem nebo 2—chlor— 1 —methylpyridiniuni jodidem.
2- Aminobenzamidy obecného vzorce Vlil' se získají jednou ze dvou reakčních cest. První reakč25 ní cesta zahrnuje redukci příslušných 2-nitrobenzamidů například reakcí s vodíkem v přítomnosti PtO2 katalyzátoru. 2-Nitrobenzamid se připravuje reakcí příslušné 2-nitrobcnzoové kyseliny, která je volitelně aktivovaná, s aminem vzorce IX' definovaného výše. Příprava aminů vzorce IX' jc popsána v referenčním příkladu IB, který bude následovat. Kroky vedoucí k meziproduktu V1B' jsou znázorněny v následujících schématu 3. Kroky i), ii) a iii) vc schématu jsou popsány v referenčních příkladech 2B, 3B a 4B. které budou následovat a krok iii) jc popsán v referenčním příkladu 4B. Příprava aminu IX'je popsána v referenčním příkladu 1B.
1/. ZV3ZU9 Bb
Schéma 3
V'
--►>
( - amin IX’)
ni
------( - amin IX’)
VIII
Vil1
Vc způsobu b') se meziprodukt vzorce Χ1Γ připravuje hydrolýzou příslušného mcthylcstcru. který' se připravuje reakcí komerčně dostupného methyl-anthranilatu s chloridem kyseliny v dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu. Tyto kroky jsou popsány v referenčním příkladu 6, který bude následovat.
Ve způsobu c') sc azalakton vzorce XIII' připravuje reakcí komerčně dostupné anthranilové kyseliny s chloridem kyseliny obecného vzorce R^-COCI v pyridinu nebo ve směsi pyridin/dichlormethan 3 až 8 hodin při 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I sc převedou na farmaceuticky přijatelné soli a soli se převedou na volné sloučeniny pomocí běžných metod. Soli jsou mono- nebo bis-soli. Bis-solí nebo dvojné soli mohou vznikat, když vc struktuře sloučeniny obecného vzorce I jsou dva bazické dusíkové atomy. Vhodné soli zahrnují soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Příklady anorganických kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu orthofosforečnou. Příklady organických kyselin zahrnují kyselinu p-toluensultónovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu slizovou a kyselinu jantarovou. Bis soli zahrnuji především bis-hydrochloridy a bis methansulfonáty.
Volitelná přeměna sloučeniny obecného vzorce 1 na další sloučeninu obecného vzorce I se provádí běžnými způsoby. Například sloučenina obecného vzorce I obsahující esterovou skupinu jako např. -OCOMe se převede hydrolýzou, např. alkalickou hydrolýzou. na sloučeninu obecného vzorce I obsahující volnou hydroxyskupinu. Sloučenina obecného vzorce I obsahující volnou hydroxylovou skupinu se převede esterifikaeí, např. reakcí s vhodnou karboxylovou kyselinou halidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, na sloučeninu obecného vzorce 1 obsahující esterovou skupinu.
Sloučenina obsahující halogen se převede na sloučeninu obsahující arylovou skupinu pomocí Suzukiho kaplingu (Míyaura M, Yanagi T a Suzuki Λ. Synth. Comrnun. 1981. 11, 513). Sloučenina obecného vzorce 1 obsahující nitroskupinu se převede redukcí, např. reakcí s vodíkem v přítomnosti PtO2 katalyzátoru, na sloučeninu obecného vzorce I obsahující aminoskupinu. Podobné se sloučenina obecného vzorce 1 převede redukcí, např. reakcí s vodíkem v přítomnosti PtO2 katalyzátoru za vhodných podmínek, na sloučeninu obecného vzorce! obsahující hydroxylaminoskupinu -ΝΠΟΗ.
-24CZ ZVSZUy B6
Rakovinové buňky, které jeví resistenci vůči mnoha lékům, uváděné jako MDR buňky, projevují snížení intracelulární akumulace léku ve srovnání s buňkami citlivými na léky. Jak bylo diskutováno výše, studie používající in vitro odvozené MDR buněčné linie ukazovaly, že MDR je často 5 spojena se zvýšenou expresí plazmového membránového glykoproteinu (P-gp). který' má schopnosti vázat léky. Existuje názor, že P-gp má pro mnoho hvdrofobních látek funkci jako odvádějící pumpa a transfekční studie používající klonovaný P gp ukázaly, že jeho přeexprese může udělit MDR fenotyp v buňkách: viz. např. Ann. Rev. Biochcm. 58 137 až 171 (1989).
io Hlavní funkcí P-gp v normální tkáni je odstraňoval intracelulární toxiny z buňky. Existuje důkaz navrhnout, že přeexprese P gp může hrát klinickou úlohu v resistenci vůči mnoha lékům. Zvýšené hladiny P-gp mRNA nebo proteinu byly objeveny v mnoha formách lidských rakovin - leukémií, lymíómás, sarkomů a karcinomů. V některých případech byly opravdu nalezeny zvýšené hladiny P-gp v nádorových biopsiích získaných po recidivě z chemoterapie.
Bylo ukázáno, že inhibice P-gp funkce v P-gp zprostředkované MDR vede k čistému nahromadění proti rakovi nového činidla v buňkách. Bylo například ukázáno, žc Verapamil známý jako kalcium blokátor, senzitivuje MDR buňky vůči Vinca alkaloidům in vitro a in vivo: Cancer Res.. 41, 1967 až 1972 (1981). Předpokládaný mechanizmus účinku zahrnuje kompetici s protirakovi20 novým činidlem při vazbě k P-gp. Byla popsaná řada strukturně nesourodých činidel ovlivňujících resistenci tímto mechanismem jako například lamoxifen (Nolvadex: ICÍ) a příbuzné sloučeniny nebo cyklosporin A a jeho deriváty.
Biologickými testy bylo zjištěno, že deriváty kyseliny anthranilové obecného vzorce 1 a jejich 25 farmaceuticky přijatelné soli (dále uváděné jako „uvedené sloučeniny) jsou aktivní jako inhibitory P-gp. Mohou býl použity k modulaci MDR, zvláště u P-gp zprostředkované MDR. Výsledky jsou předloženy v příkladu 1, který bude následovat. Jako P-gp inhibitory mohou být uvedené sloučeniny použily jako činidla modifikující resistenci vůči mnoha lékům, uváděné také jako činidla modifikující resistenci nebo RMA. Uvedené sloučeniny mohou modulovat např. sni30 žovat nebo eliminovat resistenci vůči mnoha lékům, zvláště tu, která je zprostředkovaná P-gp.
Uvedené sloučeniny mohou být tedy použity v metodě potenciace cytotoxicity činidla, které je cytotoxické vůči nádorovým buňkám, lakové metody například zahrnují podávání jedné z uvcděných sloučenin do nádorových buněk, zatímco je nádorová buňka vy stavena působení dotvčné35 ho cytotoxického činidla. Terapeutický účinek chcmolerapeutického nebo antineoplastického činidla tak může být zvýšen. Během chemoterapie může být resistence nádorové buňky vůči cytotoxickému činidlu snížena nebo eliminována.
Uvedené sloučeniny mohou být také použity v metodě léčeni nemoci, ve které odpovědný pato40 gen vykazuje resistenci vůči mnoha lékům, zvláště resistence vůči mnoha lékům zprostředkovaná
P-gp, například resistentní formy malárie (Plasmodium fale i páru m). tuberkulózy, leishmaniázy a amoebické dysentcric. Takové metody zahrnují například podávání jedné z uvedených sloučenin s (odděleně, současně nebo následně) lékem, vůči kterému palogen vykazuje resistenci. Terapeutický efekt léku doporučeného proti patogenu resistentního vůči mnoha lékům může tak být 45 umocněn.
Lidský nebo zvířecí pacient mající nádor může být léčen proti resistenci vůči chemoterapeutiku metodou zahrnující podávání jedné z uvedených sloučenin k tomuto chemoterapeutiku. Uvedená sloučenina se podává v množství efektivním pro zvýšení cytotoxicity uvedeného chemotcrapeu5o tiká. Příklady chemoterapeutik nebo antineoplastik, které jsou preferovány v souvislosti s předloženým vynálezem, zahrnují Vinca alkaloidy jako např. vineristin a vinblastin, anthracyklinová antibiotika jako např. daunorubicin a doxorubicin, mitoxantron, aetinomicin D, taxany jako např. taxol, epipodophyIItoxiny jako např. etoposid a plicamycin.
- 25 C/. 4704U7 bO
Uvedené sloučeniny mohou být také použity v metodě zvýšení absorpčních, distribučních, metabolických a/nebo vylučovacích charakteristik terapeutického činidla, která zahrnuje podávání jedné z uvedených sloučenin pacientovi spolu s uvedeným terapeutickým činidlem odděleně, současně nebo následně. Tato metoda může být především použita ke zvýšení penetrace terapeut ιοί kého činidla do centrálního nervového systému, nebo ke zvýšení perorální absorpce terapeutického činidla.
Uvedené sloučeniny mohou být například použity v metodě usnadnění přenosu léků přes hematocerebrální barieru a v léčení AIDS nebo AIDSu příbuzných syndromů. Lidský nebo zvířecí pait) cient potřebující takovou léčbu může být léčen metodou zahrnující podávání jedné z uvedených sloučenin.
Uvedené sloučeniny mohou být podávány v různých dávkových formách např. perorálně jako např. ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem potahovaných tablet, kapalných roztoků nebo i? suspenzí, parenterálně např. intramuskulárnč. nitrožilně nebo podkožně. Uvedené sloučeniny mohou být tedy podávány vc formě injekcí a infuzí.
Dávkování závisí na různých faktorech zahrnujících věk. váhu a kondici pacienta a způsob podávání. Nicméně typické dávkování přijaté pro každý způsob podávání, kdy samotná sloučenina 20 vynálezu se podává dospělému člověku, je 0,001 až 50 ing/kg, obvykleji v rozmezí 0,01 až mg/kg tělesné hmotnosti. Takové dávkování může být podáváno například 1 až 5 krát denně pomocí pilulek, infuzí během několika hodin a/nebo opakovaným podáváním.
Derivát kyseliny anthranilové obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl jc formu25 lován pro použití jako farmaceutický nebo veterinární přípravek obsahující také farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné nosiče nebo ředicí roztoky. Přípravky se typicky připravují pomocí následujících běžných metod a jsou podávány ve farmaceuticky nebo veterinárně přijatelných formách. Je tedy dodáno činilo určené jako modulátor resistcnce vůči mnoha lékům obsahujícím jakoukoli z uvedených sloučenin.
Uvedené sloučeniny se podávají v jakékoli běžné formě, například v následujících:
A) Pcrorálně např. jako tablety, potahované tablety, dražé, pastilky, zdravotní bonbóny, vodní nebo olejové suspenze, kapalné roztoky, dispergovatelné prášky nebo granule, emulse, tvrdé 35 nebo měkké kapsle, nebo sirupy nebo tinktury. Přípravky určené pro perorální použití se připravují podle jakékoli metody známé v technice pro přípravu farmaceutických přípravků, a takové přípravky mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující sladidla, chuťová činidla, barviva a konzervační činidla za účelem poskytnutí farmaceuticky vkusných a přijatelných přípravků.
Tablety obsahují aktivní složku vc směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty. které jsou vhodné pro přípravu tablet. Takovými excipienty jsou např, inertní ředidla jako např. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza. dextróza. sacharóza, celulóza, pšeničný škrob, bramborový škrob, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granul izační 15 a dezintegrační činidla jako např, kukuřičný škrob, kyselina alginová, alginaty nebo sodné škrobové glykolaty; pojivá jako např. škrob, želatina nebo akácie; maziva jako např. stearat křemičitý, hořečnatý nebo vápenatý, kyselina stearová nebo mastek: kypřící smčsi: barviva, sniáčecí prostředky jako např. lecitin, polysorbáty nebo laurvl-sulfát. Tablety mohou být nepotahované nebo se potahují známými postupy k prodlení jejich rozpadu a adsorpce 5o v gastrointestinálním traktu a tím poskytnutí trvalého účinku delší dobu. Příkladem použitého materiálu umožňující časovou prodlevu je např. glyceryl-monostcarat nebo glyccryIdistearat. Jakové preparáty se vyrábějí známým způsobem například prostřednictvím míchání. granulování, tabletování, potahování cukrem nebo potahování filmem.
-26CZ 298209 B6
Preparáty pro perorální použití jsou také prezentovány tvrdými želat i novým i kapslemi, vc kterých je aktivní složka smíchána s inertním pevným ředidlem jako např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo měkkými želatinovými kapslemi. ve kterých je aktivní složka smíchána s vodou nebo olejem jako např. podzcmnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem,
Vodné suspenze obsahují aktivní materiál vc směsi s excipienty vhodnými pro přípravu vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspendující činidla jako např. sodná sůl karboxymethylcelulózy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, alginal sodný, polyvinylpyrrolidonová guma a arabská guma; dispergujicí nebo smáčecí činidla jsou přirozeně sc vyskytující glycerofosfolipidy jako např, lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami např, polyoxyethylen-stearat, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem např. heptadekaethylcnoxycctanol. nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolanhydridů např. polyoxyethylensorbitanmonoolcat.
Uvedené vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních činidel např. ethyl- nebo n-propyl-p hydroxybenzoát, jedno nebo více barviv jako např. sacharóza nebo sacharin.
Olejové suspenze se připravují suspendováním aktivní složky v rostlinném oleji jako např. podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji jako např. kapalném parafinu. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušfovací činidla jako např. včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol.
Sladidla, tak jak byly vyloženy výše, a ochucovadla se přidávají, aby poskytly stravitelný perorální preparát. Tyto přípravky mohou být konzervovány přídavkem antioxidantu jako např. askorbovc kyseliny. Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přídavkem vody poskytují aktivní složku ve směsi s dispergačnírn nebo zvlhčujícím činidlem, suspendujícím činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Vhodná dispergační nebo zvi lícující činidla a suspendující činidla jsou znázorněny těmi, co jsou uvedeny výše. Mohou být přítomny další excipienty jako např. sladidla, ochucovadla a barviva.
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu jsou také ve formě emulzí oleje ve vodě. Olejová fáze je rostlinný olej např. olivový olej nebo podzemnicový olej, nebo minerální olej např. kapalný parafin, nebo směs obou. Vhodná emulgační činidla jsou přirozeně se vyskytující gumy např. arabská guma nebo tragant. přirozeně se vyskytující glycerofosfolipidy např. sojový lecitin a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin ahcxilolanhydridů např. sorbitan-monoolcat, a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem např. polyoxyethylcnsorbitan-monooleat. Emulse mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla. Sirupy a tinktury se připravují sc sladidlem např. glyceroiem, sorbitolem nebo sacharózou. Především sirupy pro diabetiky mohou jako nosiče obsahovat pouze látky jako např. sorbilol, které se nemetabolizují na glukózu, nebo které se mctabolizují pouze na velmi malé množství glukózy.
Takové preparáty mohou také obsahovat tišící činidla, konzervační činidla, ochucovadla a barviva;
B) Parenterálně bud1 podkožně nebo nitrožilně, nebo nilrosvalově. nebo intrasternálně. nebo infúzními technikami vc formě sterilních vodných nebo olcjovitých suspenzí vhodných pro injekci. Tyto suspenze se připravují podle známé techniky za použití takových vhodných dispergačních a zvlhčujících činidel a suspendujících činidel, které byly zmíněny výše. Sterilní preparáty vhodné pro injekci jsou také sterilní roztoky nebo suspenze vhodné pro injekci ve vhodném netoxickcm ředidle nebo rozpouštědle např. jako roztok v 1,3-butandiolu.
-27 C/. Z98ZUV 136
Mezi přijatelné přísady a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda. Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc jsou jako rozpouštědla nebo suspendující média použity sterilní, stabilní oleje. Pro tento účel sc používá jakýkoli jemný stabilní olej, který zahrnuje syntetické mono a diglyceridy. Navíc jsou pro přípravu injekcí použity mastné kyseliny jako kyselina olejová;
C) Inhalací ve formě aerosolů nebo roztoků určených do rozprašovačů;
D) Rektálně ve formě čípků připravených smícháním léku s vhodným nedráždícím excipienlcm. který je tuhý za normální teploty, ale kapalný při teplotě konečníku a bude tedy tát v konečníku, čímž dojde k uvolnění leku. Takovými materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglvkoly;
E) Lokálně ve formě krémů mastí, rosolů, kapek, roztoků a suspenzí.
Denní dávky se mohou pohybovat v širokých mezích a budou upraveny podle individuálních nároků v každém jednotlivém případu. Obecně se přiměřená denní dávka pro dospělé pohybuje v rozmezí 5 až 500 mg. ačkoli horní hranici je možno překročit, je-li záhodno. Denní dávka může být podána jako jednotlivá dávka nebo jako několik dávek.
Vynález bude dále ilustrován příklady, které následují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: Testování sloučenin obecného vzorec 1 a jejich solí jako modulátorů MDR
Materiály a metody
EMT6 buněčné rakovinové linie z myších prsních žláz a MDR resistentní sublinie AR 1.0 byly pěstovány v RPMI 1640 médiu obsahujícího 10 % telecího plodového séra a 2 mmol/l glutaminu při 37 °C a 5% CO;. Buňky byly přeneseny doprostřed 1 z 200 a 1 z 2000 v případě linií rodičovských buněk a doprostřed 1 z 20 a 1 z 200 v případě resistcntních MDR sublinií po trypsinizaci (0,25% trypsin, 0,2 g/1, EDTA).
1. Zkouška akumulace léku
AR 1.0 buňky byly naočkovány 48 hodin před zkouškou do 98 neprůhledných kultivačních misek (Canberra Packard). Zkoušené médium obsahovalo směs tritiovaného Daunorubicinu (DNR) (0,3 μΕΊ/ιηΙ), cytotoxické činidlo a neznačený DNR (2 μηιοί/ΐ). Sloučeniny obecného vzorce I byly pravidelně rozpuštěny vc zkoušeném médiu při koncentracích 0.508 mmol/l až 10 μιηοΙ/Ι, Buňky byly před vymytím a určením buněčné sdružené radioaktivity inkubovány 1 hodinu při 37 ĎC. Výsledky jsou vyjádřeny jako IC% pro akumulaci, kde 100% akumulace byla ta pozorovaná v přítomnosti známého RMA verapamilu při koncentraci 100 pmol/l.
Výsledky jsou předloženy v následující tabulce A.
-28 CZ 2982U9 B6
Tabulka A
| Sloučenina č. (ICX μπίοΐ/ΐ) Akumulace |
9591 0,425
9592 >10
9594 0 , 087
9595 Oj 37
9596 0,132
9597 0,087
9600 0,199
9606 >10
9608 0,224
9609 0,431
9612 0,087
9613 0,098
9614 0,278
96 15 0,213
9616 0,113
961 7 0,203
9621 0,453
9622 0,207
9623 1,89
9625 0,347
9626 0,278
9628 2,2 7
9629 >10
9630 0,235
9631 0,669
9632 0,431
-29CZ B6
9ύ33 0,.593
9634 6,955
9635 0,669
9636 0,184
9638 0,552
9639 0,108
9640 0,194
9641 0,0019 ~
9642 0,341
9643 0,425
9645 0 , 179
9646 0,295
9647 0,033
9648 0,038
9649 0, 188
9650 0 ,061
9651 0,071
9652 0,064
9653 0,490
9654 0,135
9655 0,557
9656 0,188
96 5 7 0,343
9658 2,90
9659 1,38
9660 6,424
9661 0,362
9663 0,175
9664 1,679
9665 0,389
9666 8,672
9667 0,076
9668 0,087
9669 0,469
9677 0,169
9304 b2
”'94 05 0,3
9 3 54 0,6
9350 0,8
9 4 01 3,0
9 3 94 3,4
9 34 9 0,3
9 3 98 ib
9399 5,0
9424 2,5
9420 b9
9435 1,9
9432 3,2
94 10 3/0
9256 1/7
-30CZ Z9N2UV B6
9297 0,4
9395 1.3
9331 1,3
9294 0,4
9295 0,39
9302 5,0
9310 1/2
9334 1/3
9351 9,0
9380 0,9
9381 3/0
9426 0,69
9427 0,53
9442 l,0
Γ 9459 0,65
9460 1,0
9377 5,5
9359 >10
9384 >10’
9391 >10
9347 3/0
9383 2,0
9385 1,2
9389 1.8
9397 10
9365 2,0
9367 1,0
9531 0,035
9542 0,13
9543 0,07
9554 0,99
9541 0,02
9561 0,055
9562 0,024
9564 0,2
9568 0,017
9573 0,0095
9544 0,05
9571 0,022
9574 0,019
9576 0,064
9578 0,084
9581 0,015
9 584 0,36
9588 0,094
9593 0,014
9586 0,18
9589 i 1.0
9545 0,8
9590 0,097
9472 0,5
9482 0,54
9483 IC
9493 0,22
-31 CZ 2V82UV B6
5527 0/052
9557 0,012
9582 1,27
9569 0,93
9456 0,3
9510 0.71
9S1Í 0,37
9512 3,9 .
9489 0,15
9500 0,19
9501 0,12
9513 0,2
9514 0,25
94 94 0,4
9495 0
94 96 0,48
9497
9503 2,0
9504 0,26
9477 0,41
9517 Ί -r o
9518 0,3
9535 0,45
9549 Μ
9559 2,06
9534 0,14
9540 1,2
9548 I
9523 1,6
9524 1,0
9556 0,86
94 4 7 0,7
9461 b8
94 70 b3
94 76 0,35
9536 0,45
9538 0,22
ί 94 71 0,2
9492 1,0
9526 b4
9515 1,2
9539 0,22
94 6 6 b4
94 7 9 2,1
9567 0,16
9572 C053-.
9577 0,32
9 5 8 5 0 , 04
-32CZ Z982U9 B6
2. Potenciace toxicity Doxorubicinu
a) Vybrané sloučeniny obecného vzorce I byly prověřeny na jejich schopnost zvýšit toxicitu doxorubicinu v AR 1.0 buňkách. Ve výchozích prolifcracních zkouškách byly sloučeniny 5 titrovány proti pevné koncentraci doxorubicinu (0.34 μηιοί/ΐ), který sám je nctoxický vůči
AR 1.0 buňkám. Po čtyřech dnech inkubace s doxorubicineni byla proliferace měřena pomocí sulforhodaminové R kolorimetrické zkoušky (Skehan a spol.. J. Nati. Cancer Inst. 82. 1107 až 1112 (1990)), Výsledky jsou ukázány v Tabulce B.
ίο b) Buňky byly pěstovány čtyři dny stitrací doxorubicinem (0,263 nmol/l až 17,24 μιτιοΙ/Ι) v přítomnosti pevné koncentrace každé sloučeniny. Proliferace byla kvantifikována způsobem popsaným v Skelien a spol., citováno výše. 1C\i (koncentrace potřebná ke snížení proliferace na 50 % neošetřených článků) pro samotný doxorubicin a s každou sloučeninou by ly odvozeny a použity k výpočtu potcnciačního indexu (Pl):
ICýo pro samotný doxorubicin
PI-----1--ICso pro doxorubicin plus RMA
Výsledky jsou předloženy v tabulkách Cl a C2.
Tabulka B
Sloučenina č | Toxicita s cylotoxickým ] Toxicita sloučeniny II činidlem 1 (IC50 μηιοΙ/1) 1 (ICso μιποίΛ) |
9304 r 8,0 0,15
9405 22 0/09
9354 8,0 0/15
9394 10 0,1
9349 5,5 0/14
9424 39 2,6
9420 7,0 0/4
9435 9,0 0/4
94 32 35 0/2
9256 40 0,3
9297 18 0/33
9395 9,0 0/15
9331 7.0 0,04
9295 Ί 40 .0.6
9310 22 0,24
9334 8/0 0/05
9351 43 1/3
9380 40 QA
- jj CZ 298209 B6
--ΟΊΓΤ”----- 50 1,5
9426 7,0 0,06
9427 10 0,10
9442 7,2 0,05
9459 8,5 0,09
9460 7/5 0,18
934 7 35 0,6
9383 40 O r—f
9385 40 0,55
9389 30 0/3
9365 4 2 0,8
9367 15 0,5
9531 1,1 0,005
9542 1 ;9 0,014
9543 0,9 0,008
9554 3,0 0,05
954 1 0,86 0,006
9561 13 0,01
9562 1.7 0,0028
9564 0,4 0,008
9568 2,8 0,0034
9573 4,0 0,0004
9544 Γ 1/9 0,0077
9571 2/0 0,0008
9574 0,32 0,005
9576 0,93 0,0018
9578 0,9 0,0014
9581 0,31 0,0038
9584 8,6 0,015
9588 6,7 0,005
9593 7/0 0,005
9 58 6 7/4 H 0,04
9589 36,8 4,4
9 5 4 5 1/7 0,07
9 590 9,5 0,05
94 7 2 6>5 0,J2
9482 12 0,22
94 83 8,5 0,35
94 9 3 9,0 0,05
9 5 2 7 1 4,5 0,007
9557' '1 9,0 0,02
9 56 9 0 ,19 0,008
94 56 5 , 0 0,03
9510 2 , 8 0,05
9511 4,0 0,06
94 8 9 H 7,0 0, 05
9 500 ~ 5,0 0,00 9
950 i Ó , 04
95 14 o L 0,07
9 4 94 9,0 0,05
94 95 4.0 0,04
9496 4,0 0,03
9497 9,0 0,08
- 34 CZ 2V8ZU9 B6
9503 3.5 0,09
9504 5,0 .. 0,06
9477 4,0 0,04
9S1 7 2,0 0,05
9518 1,5 0,019
9535 2,6 0,015
9549 .5,6 0,52
9534 6,6 0,0002
9540 6,2 1,0
9548 . 1,8 Co---
94 4 7 6,8 0,065
9461 ... 7,5 0,3
9470 1,5 0,075
94 76 .... NO 0,02
9536 2,65 0,015
9538 2,3 0,014
9471 r 2,6 0,02
9492 3,0 0,02
9539 ... 1x7 .... 0,011
94 66 6,0 0,05
___ 9567 !/7 0,028
9572 1,7 0,014
9577 7.7 0,00035
9 5 8 '3 H 9,2 0,022
Tabulka Cl
Index potenciace v RMA koncentraci
Sloučenina č. 100 50 ] | 30 20 10
nmol/1 nmol/1 | | nmol/1 nmol/1 nmol/1
9594 6 01 307 159 11
9595 4 5 2,99 1,93 1,45
9 5 9 6 354 13 Ί 4 4 2,68
9 5 9 7 878 1 551 Th 2. ‘ 80
960 0 ” _ 2,55 1,98
9608 178 118 6 0 3 1 6,7
9609 68 19 '-Μ i,4
9612 1 71 149 95 11
9613 168 97 35 3
9614 52 32 9 2
9615 17S“I 85 2 3 2
96.1 6 185 i 14 3 142 1 3
961? 81 15 4 .1,5
9621 25 4,4 1,6 3,3 U°
9622 7 9 46 15 8 1,8
9625 60 7 4 1
96 2 6 27 8 4 1,2
96 3 0 26 6 2 1 1
-35LL ZVříZUV B6
9631 67 20 9 1
9632 8 2,7 2,1 Γ 1,1
9633 13,7 3,4 1.3 1,0
9639 7 2 1 , 3
9636 131 4 6 22 2,6
9638 2.6 1,5 1,1
9639 3 36 78 34 2,6
9640 23,8 4,6 2,5 1
964 1 162 46 17 l.5
9642 14 2c 1 1,2 1,0
9643 6,7 2,4 1,5 1,0
9645 7/2 2,1 1/3 1,0
9646 4,8 1.3 1,1 1,0
9647 6 1
9648 34 16
9649 66 60 4 6 53
9650 33 14 3 3
96 51 2,2 1|1
9652 1 1,9 l,2
9655 65 37 13 1/8
9 6 60 i,~ /2 1/1
9661 195 71 38 1/2
9663 82 74 80 50
9664 116 3 7 1,9 1
9665 50 28 7 1,4
9667
9668
9669
9 6 7 7
Tabulka C2
í Sloučenina č Index potenciace v RMA koncentraci
500 300 100 30 10
nmol/1 nmol/1 J nmol/1 nmol/1 nmol/1
9 3 04 i 3 0
5 4 9b 8,6
9 í 5 4 20
9394 1 2
9 34 9 22
94 24 37
94 20 25
9297 1 6
9 3 95 21
93 3 1 1 20 40
9294 71 18
9295 16
94 2 6 65
9427 32 Ί 4
944 2 67 2 7
9459 112 j 4 5
-36CZ 2982UV B6
9460 36 ---Γ8---
9531 160 150 120 30
954 2 160 128
9543 150 150 120 24
9554 90
9541 160 160 150 75
9561 100 60 14
9562 83 60 40
9564 129
9568 88 60 23
9573 100 94 83
9544 150 120 67 15
9571 100 100 38
9574 94 60 16
9576 280 225 78
9578 188 43
9581 300 90
9584 36 2/1
9588 68 6
9593 57 6
9586 6 5
9589 1 1
9590 14 2
94 8 3 24 14
9493 200 85 7/8
9527 120 103 50 11 1/5
9557 100 1/2
9456 112
9510 267 120 12
951 1 214 120' 12
9489 303 192 77
9500 300 9 7
950Ϊ 183 69
9514 1.20 40
9494 148 J 38
9495 567 261 15 1/3
94 96 825 254 19 1,6
9497 200 52
9503 77 36
9 5 04 267 1Š0 3 4
94 Π 6 3 29
95 17 Ϊ2θ”~ 40
9 518 240 120
95 3 5 128 32
94 4 7 340 40
94 G 1 3 0 13
9470 90 26
94 7 6 136 83
9536 128 3 2
9538 128 43
9471 230 115
953 9 128 32
946G 60 30
9567 112 8 1/2
9572 83 25 2,7
9577 112 18 2,2
9585 7.2 1/3
-37CZ 298209 B6
3, Poteneiace toxicity různých cytotoxických činidel
Způsobem popsaným výše pro doxorubicin byly měřeny potenciační indexy vybraných sloučenin za použití různých buněčných linií a různých cytotoxických sloučenin jiných než doxorubicin 5 a výsledky jsou předloženy v tabulce D.
Tabulka D
Index potenciace v RMA koncentraci
| Sloučenina č. Buněčná linie Cytotoxíkum 50 nmol/1 30 nmol/I | 10 1 nmol/1 1
9 5 94 ~278ΟΑΪΓ Taxol 1126 425 ie
9 5 94 H69/LX 4 Vinci i stinc 356 79 2.
9 5 94 AR 1 . 0 Taxol 407 | 308 50
9596 2780AD Taxol 743 360 3,5
9596 H69/LX 4 Vincr istine 158 2 1
9597 2780AD Taxol 2070 1427 110
9597 HG9/LX 4 Vincrist ine 44 41 1
9608 H69/LX 4 Taxol 130 Ϊ7 1,6
9 6 0 9 H69/LX 4 Taxol 9 3 1
9612 H69/LX 4 Taxol 1329 894 51
9613 H69/iΛ 4 Taxol 8 77 236 2,2
96Ϊ4 Í16 9/LX Taxol 11 1/1
9576 £AR 1.0 EZcopos-i de 51 4 5 26
II)
Referenční přiklad 1Λ: Příprava aminů obecného vzorce IX.
Aminy obecného vzorce IX byly připraveny způsoby uvedenými dále v tabulce 1.
-38CZ Z98ZU9 B6
Tabulka 1
Amin ΓΧ Struktura Odkaz na přípravu
ix.a viz. sloučenina 2.2 v příkladu 2 z WO-A-96/20180
IX.b viz. metoda IX b níže
IX.c ,X’^CCO viz. metoda IX.c níže
IX.d Χ'ΧΎΤ vez. metoda IX.d níže
IX.e KYV0 viz. metoda IX.e níže
IX. f viz. metoda IX. f níže
IX.g ^Yxc viz. metoda IX.g níže
IX. h r on° H,N-J viz metoda IX.h níže
IX , i x^·· ~ n OCI0 J7 Me viz metoda IX. i níže
IX. j τγγ° X1’ · 'z HjN' ''O'' OMe viz, metoda IX.j níže
IX . k nmx< H,N '-' OMe viz. metoda IX.k níže
IX. 1 Me OTY viz. metoda IX 1 níže
IX .m XC viz. metoda IX.m níže
IX . n CA ΟΧ-χΛ, ,UXu.. viz. metoda IX,n níže
- 39CZ ZV82U9 B6
IX.o nu/ viz. metoda IX.o níže
IX. p 77'' '' viz. metoda IX.p níže
Metoda IX.b
Reduktivní aminace 3,4-dimethoxybenzaldehydu sc prováděla stejně jako je popsáno v metodě 5 2b(iv) za vzniku meziproduktu sekundárního aminu. Tento amin může byt eventuelně připraven reakcí vcratrylaminu s methyl-chlorformiatem následovanou redukcí karbaní átu tetrahydridohlinitanem lithným. Směs aminu (3,76 g), 4-nitrofenethylbromidu (4,78 g) a uhličitanu sodného (3,3 g) v 25 ml acetonitrilu byla zahřívána 3 hodiny za refluxu. Po ochlazení a zpracování vodou byl získán oranžový olej (1,75 g). Nitroskupina byla redukována vodíkem na oxidu platičitém io jako katalyzátoru v ethanolu za vzniku aminu IX.b (1.3 g).
Metoda IX.c
IX.c
Směs 4 nitrothíofcnolu (I g: 6.44 mmol). dibromethanu (1,39 ml; 2,5 ekvivalentu) a uhličitanu 1? draselného (2.22 g; 2,5 ekvivalentu) v 15 ml acetonitrilu byla míchána 30 minut při pokojové teplotě. Zpracování vodou a frakční krystal izace poskytly 0,8 g (47 %) brom idovcho mezi produktu.
Směs bromidu (336 mg; 1,28 mmol), 6,7 -dimethoxy-1.2.3,4-tetrahydroizochinolinium hydro20 chloridu (294 mg; 1,28 mmol) a uhličitanu draselného (372 mg; 2J ekvivalentu) v 10 ml acetonitrilu byla zahřívána 3 hodiny za refluxu. Zpracování vodou a rychlou chromatografii (cthylacetát/hexan) bylo získáno 236 mg (49 %) požadovaného terciárního aminu.
-40CZ Z98ZU9 Β6
K suspenzi terciárního aminu (236 mg: 0.63 mmol) v 2 ml methanolu bylo přidáno 0.3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, potom bylo přidáno 151 mg železa a reakční směs byla zahřívána 2 hodiny při 80 °C. Zpracování vodou bylo získáno 195 mg (90 %) aminu IX.c ve formě gumy.
Metoda IX.d
Ta byla provedena analogicky s metodou IX.c za použití p-nitrofenolu jako výchozí látky.
Redukce nitroskupiny byla v tomto případě provedena vodíkem nad oxidem platičitým jako katalyzátorem v ethanolu.
K roztoku 1 methy 1-6,7-dihydroxy-l.2,3.4-telrahydroizochinolinium bromidu ( I g; 3.84 mmol) v 25 ml směsi aceton-voda (4:1) byl za míchání přidán uhličitan sodný (611 mg; 5,76 mmol). Před přidáním benzyl-chlorfbrmiátu (0.63 ml; 4.19 mmol) byla směs ochlazena na 0 °C. Směs sc ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána dva dny. Reakční směs byla filtrována a oddělena a filtrát byl zahuštěn na vakuu. Výsledný vodný roztok byl nalit do 80 ml EtOAc. organická vrstva byla promyta vodou (3 x 40 ml), potom 40 ml solanky, vysušena MgSO| a odpařena na vakuu, čímž byl získán hnědý olej. Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (SiO2; hexan : EtOAc, 1:1) bylo získáno 817 mg benzyl-karbamátu ve formě bílé pěny.
K roztoku benzyl-karbamátu (2.74 g: 8,75 mmol) ve 100 ml PHE byl přidán hydrid sodný (60% disperze; 2,10 g; 0,05 mol) a methy Ijodid (27,25 ml; 0,44 mol). Potom bylo přidáno 50 ml DMSO a reakční směs byla přes noc zahřívána za refluxu, Reakční směs byla nalita do 200 ml EtOAc a 100 ml vody. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (3 x 100 ml) a 100 ml solanky, vysušena MgSO4, čímž byl získán hnědý olej. Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (SiO2; hexan : EtOAc. 2:1) byIo získáno 2.7 g dimctho.xy meziproduktu ve formě bílé krystalické látky.
Bcnzylkarbamátová skupina byla odštěpena rozpuštěním meziproduktu (2,7 g: 8,63 mmol) v MeOII/CTECf (1:1. 270 ml) a redukcí nad Pd/aktivní uhlí (700 mg) 4 dny při atmosférickém tlaku a 12 hodin při tlaku 275,8 kPa. Filtrací a odpařením na vakuu bylo získáno 1,89 g surového sekundárního aminu jako oranžového oleje.
-41 Amin byl potom ponechán reagovat s 4-nitrofenethyIbromidem a redukován podle metody IX.b za vzniku aminu IX.e jako oranžové pevné látkv.
Metoda IX.f
Směs hydrochloridu 4-nitrofenethylaminu (770 mg; 3,8 mmol), a.ď-dibrom-o-xylenu (1,00 g; 3,8 mmol) a uhličitanu draselného (1.83 g; 13,3 mmol) v 20 ml acetonitrilu byla zahřívána 2 hodiny za refluxu. Zpracování vodou a rychlá chromatografie (5 % methanolu v dichlormethanu) poskytla 297 mg (29 %) požadovaného terciárního aminu.
Nitroskupina byla redukována vodíkem nad oxidem platič itým vc směsi mcthanol/dichlormethan a přečištěním pomocí rychlé chromatografie (ethylacetát/hexan) bylo získáno 187 mg (71 %) aminu IX.f
Metoda IX.g
Směs 3-nitrofenethylalkoholu (2,11 g), methansulfonylchloridu (2.44 ml; 2,5 ekvivalentu) a triethy laminu (1.76 ml; 2 ekvivalenty) v dichlormethanu byla míchána 4,5 hodiny při 0 °C. Zpracování vodou poskytlo 2.27 g (73 %) požadovaného mesylatu jako oranžové pevné látky.
K roztoku mesylatu (2.27 g) v 20 ml N.N-dimethylfonnamidu byl přidán hydrochlorid 6.7-dimethoxy-l,2,3.4-tetrahydroizochinolinu (2,13 g; I ekvivalent) a uhličitan draselný (3.2 g; 2.5 ekvivalentu) a reakční směs byla zahřívána 4 hodiny při 100 °C. Zpracování vodou poskytlo 1,49 g (47 %) terciárního aminu jako Žlutého oleje.
Redukce nitroskupiny byla v tomto případě provedena v ethanolu a dichlormethanu pod vodíkovou atmosférou nad oxidem platičitým jako katalyzátorem za vzniku 1,11 g IX.g.
-42LL ZWZVV 86
Metoda IX-h
Směs 4-nitrofenolu (10 g; 72 mmol), epichlorhydrinu (1 1.2 ml; 144 mmol) a uhličitanu draselného (10 g; 72 mmol) v Ν,Ν-dimethylfomiainidu byla míchána 18 hodin při pokojové teplotě. ? Zpracování vodou poskytlo 10,8 g (77 %) epoxidového meziproduktu jako našedlé krystalické látky.
Směs epoxidu (1,00 g; 5,6 mmol), hydrochloridu 6,7-dimethoxy-l,2,3,4 tetrahydroizochinolinu (2,1 g; 9,3 mmol) a uhličitanu draselného (1,3 g; 9.3 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody io byla míchána 72 hodin při pokojové teplotě. Zpracování vodou a rychlá chromalografíe (cthylacetát) poskytla 390 mg (50 %) požadovaného alkoholu jako bílé pevné látky. Hydrogenací nitroskupiny podle metody IX.b byl získán amin IX.h.
Metoda IX.i
O Me
Roztok 3-methyl-4-nilrobenzoové kyseliny (5,0 g: 0,03 mol) a thionylchloridu (10 ml) ve 100 ntl toluenu byl zahříván 3 hodiny za refluxu a potom ponechán chladnut přes noc za pokojové teploty, Reakční směs byla zahuštěna a potom ještě zahuštěna azcotropicky s toluenem a hexany za vzniku chloridu kyseliny (kvantitativně) jako našedlé, nízkotající pevné látky.
K diazomethanu (připraveného z N-methylN-nitrosotoluen-p-sulfonamidu v přebytku podle VogePs Practical Organic Chcmistry, čtvrté vydání, str. 293) byly přidány 4 ml NEU Reakční směs byla ochlazena (ledová lázeň) a ke směsi byl pomalu přidán roztok chloridu kyseliny
-43 v Et?O. Po 2 hodinách byla přidávána kyselina octová, dokud se nevyvíjel N2. Reakční směs byla zfiltrována, zahuštěna na vakuu a zbytek byl rozpuštěn v Et>0. promyt (nasycený roztok NH4C1.
vodný roztok K2CO4, solanka), vysušen Na2SO4 a zahuštěn tak, až látka začala krystalovat,
Krystalizací v lednici a následnou filtrací bylo získáno 2.03 g diazoketonu jako světle hnědých krystalů.
Roztok diazoketonu (2.0 g: 10.0 mmol) v 13 ml EtOH byl zahříván za refluxu. čímž byl získán hnědý roztok, ke kterému byl pomalu přidáván roztok benzoanu stříbrného (125 mg: 0.54 mmol) v 2 ml NEtv Směs se zbarvila dočerna a vyvíjel se N2. Když se plyn přestal vyvíjet, byly přidány 10 další dávky benzoanu stříbrného a směs byla dále refluxována 55 minut. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a potom zahuštěna na vakuu, čímž byla získána hnědá kapalina. Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (Si()2; 5% hexan-EtOAc) bylo získáno 1.46 g požadovaného ethylestcru jako žluté kapalíny. Ethylestcr (E35 g; 6.05 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml 1.4-dioxanu a bylo přidáno 20 ml vody dokud se roztok nezakalil. Ke směsi byl přidán LiOH.EEO 15 (762 mg; 0.017 mol) a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou, extrahována do CH2CE (3 .x 80 ml), vysušena MgSOj a odpařena na vakuu, čímž bylo získáno 633 mg požadované kyseliny jako oranžových krystalu.
Směs kyseliny (630 mg; 8.23 mmol) a hydrátu l-hydroxybenzotriazolu (546 mg; 4,04 mmol) 20 v 30 ml DME by la míchána 10 minut při pokojové teplotě. Ke směsi byl přidán 6.7 dimethoxy1,2.3.4-tetrahydroizochinolin (780 mg; 4,04 mmol) a následně dicyklohexylkarbodiimid (667 mg; 3.23 mmol) a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zfiltrována, zahuštěna na vakuu, zpracována zředěnou ky selinou chlorovodíkovou a potom zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahována do C1I2C12. Organická vrstva byla promyta (vodou a pak solankou), vysu25 sena Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua, čímž byl získán žlutý zbytek. Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (SiO2; hcxan-EtOAc, 1:1) bylo získáno 760 mg požadovaného amidu jako našedlé kry stalické látky,
Nitroskupina byla redukována za stejných podmínek jako v metodě IX.b s Pd/aktivovaným uhlím 30 (50 mg). Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (SiO>: hcxan-EtOAc. 1:1) bylo získáno
605 mg aminového meziproduktu jako bílé pěny.
Amid (730 mg; 2.15 mmol) byl redukován přidáním jeho roztoku v 10 ml tetrahydrofuranu k suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného (244 mg; 6,43 mmol) v 5 ml THE při pokojové teplotě. 35 Reakční smčs byla refluxována 2 hodiny, potom ochlazena a ke směsi bylo opatrně přidáno
0,5 ml vody v 20 ml ClECE. Ke směsi byl přidán MgSO4. reakční směs byla míchána 10 minut, zfiltrována a filtrát byl odpařen na vakuu, čímž bylo získáno 661 mg požadovaného aminu IX.i jako našedlé krystalické látky.
Metoda IX.j
Analogickou metodou k metodě IX.i byl připraven za použití 3 methoxy 4-nitrobenzoové kyseliny jako výchozí látky, amin IX.j.
Metoda IX.k
Příprava tohoto aminu viz. metoda 2b(v)
-44 CZ 2y?ÍZIJ9 B6
Směs aminu (336 mg: 1,61 mmol), 4-nitrobenzylbromidu (289 mg: 1,34 mmol) a uhličitanu draselného (277 mg; 2,01 mmol) v 50 ml aceton itrilu byla míchána 2,5 hodiny při pokojové teplotě.
Zpracování vodou poskytlo požadovaný meziprodukt a nitroskupina byla potom redukována jako v metodě IX.b. a tak bylo získáno 380 mg IX.k jako žlutého oleje.
Metoda IX. 1
Směs kyseliny 2-(4-nitrofenyl)propionové (5,0 g: 26 mmol) a thiony(chloridu (3.75 g; 52 mmol) byla zahřívána 2 hodiny za refluxu v 30 ml toluenu. Ochlazením a odstraněním rozpouštědla za vakua byl získán chlorid kyseliny. Chlorid kyseliny (5,47 g; 26 mmol) byl rozpuštěn při 0 °C v 50 ml dichlormethanu a k tomuto roztoku byl přidán 6,7-dimcthoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin (3,7 g; 24 mmol) a triethylamin (5,4 ml; 39 mmol) a reakční směs byla míchána 7 hodin. Kyselé/bazické zpracování a rychlá chromatografic (1 % methanolu v dichlormethanu) poskytly 4.98 g (56 %) požadovaného amidu.
Nitroskupina byla redukována pomocí atmosferické hydrogenace nad palladiem na uhlí a amid byl redukován na požadovaný amin IX.I pomocí tetrahydridohlinitanu 1 itlmého v tetrahydrofuranu.
Metoda IX.m
Izovanilin byl alkyl o ván jodbutanem a reduktivní aminace byla potom provedena způsobem popsaným v metodě 2b (iv), čímž byl získán sekundární amin jako meziprodukt. Reakcí tohoto aminu s 4-nitrofenethylbromidem v acetonitrilu a následnou hydrogcnací nitroskupiny vodíkem za atmosferického tlaku nad oxidem platičitym jako katalyzátorem byl získán požadovaný amin IX.m.
-45 CZ Z98ZU9 BÓ
Metoda IX.n
o
Mcsylal byl připraven z 3-nitrofenethylhromidu podle metody IX.g. Směs mesylatu (1.0 g; 4.1 mmol) a kyanidu sodného (400 mg; 8,2 mmol) v 25 ml dimethylsulfoxidu byla míchána 7 dní 5 při 90 °C. Zpracováním vodou bylo získáno 651 mg (91 %) požadovaného nitrilu.
Nitril (615 mg) byl zahříván 5 hodin za refluxu v 25 ml 1.5 niol/l roztoku hydroxidu sodného. Zpracování vodou poskytlo 548 mg meziproduktu karboxylové kyseliny. Ta byla převedena na chlorid pomocí thionyIchloridu v toluenu a potom reagována s 6,7-dimethoxy-l,2.3.4-tetraio hydroizochinolinem za vzniku amidu. Amid a nitroskupina byly redukovány způsobem analogickým metodě IX.i, čímž byl získán amin IX.n.
Metoda lX.o
Směs 3.4 dimetlioxybenzoylchloridu (3,9 g; 19,2 mmol) a 7 nitro 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (2,81 g: 15,8 mmol) ve 200 ml dichlormethanu byla míchána 2 hodiny a potom /filtrována. Filtrát byl zpracován vodou a rychlou chromatografií (1 až 10% methanolu v dichlormethanu) bylo získáno 3,25 g (46 %) požadovaného amidu jako žlutého oleje. Redukce nitroskupiny a amidu je potom analogická metodě IX.i. Amin IX.o byl získán jako žlutý olej (1,37 g).
- 46 lz zyazuv bo
Metoda IX.p
Hydrochlorid 4-nitrofcncthylaminu a 3,4-dimethoxybenzaldehyd byly míchány 3 hodiny v methanolu s triethylamínem. Po přidání hexanu byla sraženina požadovaného iminu zfíltrovás na. [min byl redukován borohydridem sodným v methanolu na meziprodukt sekundárního aminu a ten byl potom alkylován 2-jodpropanem ve směsi s uhličitanem draselným v acetonitrilu 16 hodin za refluxu. Hydrogenací nitroskupiny ve vodíkové atmosféře za použití palladia na uhlí byl získán amin lX.pjako žlutá guma.
o
Referenční příklad 1B: Příprava aminů obecného vzorce IX'.
Aminy obecného vzorce IX' byly připraveny způsoby ukázanými v tabulce 3.
-47CL Z70ZU7 B6
Tabulka 3
7 r(CH,)s— lC
(IX’) Ί
Amin IX1 r s R11 R21 Odkaz na pfipiayu
IX' .a 0 2 OMe OMe viz. sloučenina 3 5 v příkladu 3 z WO-A- 96/20180
IX' .b 1. 2 OMe OMe viz. sloučenina 2.2 v příkladu 2 z WO-A- 96/20180
TX ‘ .c 0 2 H H viz. sloučenina 3.4 v příkladu 3 z WO-A96/20180
-48 CZ Z93ZU9 B6
IX’ -d 0 3 OMe OMe viz, níže
IX’ .e 1 1 OMe OMe viz. sloučenina 2.7 v příkladu 2 z WO-A- 96/20180
ÍX‘ . f 1 3 OMe OMe viz. sloučenina 2.10 v příkladu 2 z WO-A- 96/20180
IX· .g 1 2 H H viz. sloučenina 2.3 v příkladu 2 z WO-A 96/20180
Příprava 3—(6,7—dimetlioxy—3.4—dihydro 1H-izochinolin-2 -ylfpropy laminu (IX'.d)
NH2
Směs hydrochloridu 6.7-dimethoxy-1.2,3,4-tctrahydroizochiiiolinu (5 g: 20 mmol), 3 clilor5 propionitrilu (1,96 g; 20 mmol) a uhličitanu draselného (9 g; 60 mmol) ve 100 ml DMI7 byla zahřívána 4 hodiny při 100 °C. Odpařením na vakuu, následným zpracováním a odpařením bylo získáno 3,68 g nitrilovcho meziproduktu jako světle žluté pevné látky.
K roztoku nitrilového intermediátu (600 mg; 2,44 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu byla při 0 °C io pod dusíkovou atmosférou přidána suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (280 mg; 7,32 mmol) v 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 30 minut a potom byla během 12 hodin ohřívána na pokojovou teplotu. Reakce byla ukončena pomalým přidáním 0,28 ml vody, 0.28 ml 2 mol/l roztoku NaOH a 0.9 ml vody. Směs byla vysušena síranem hořečnatým a /filtrována.
-49Organická vrstva byla odpařena na vakuu, čímž bylo získáno 510 mg titulní sloučeniny IX'.d jako žlutého oleje.
Referenční příklad 2A: Příprava 2-nitrobenzamidů obecného vzorce V.
Směs 4,5-dimethoxy-2-nitrobcnzoové kyseliny (7.0 g; 0.031 mol) a tliionylchloridu (4,5 nik 2 ekvivalenty) ve 140 ml toluenu byla 2 hodiny zahřívána za refluxu, Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua, čímž byl kvantitativné získán chlorid kyseliny jako žlutá pevná látka,
Směs chloridu kyseliny (851 mg), aminu IX.m (1,09 g) a tricthylaminu (1 ekvivalent) v 18 ml dichlormethanu byla míchána 18 hodin při pokojové teplotě. Zpracování vodou a rychlá chroniatografie (ethylacetát) poskytly 737 mg požadovaného 2 nitrobenzamidu V. 13 jako bílé pevné látky.
Na základě analogické syntetické cesty a využití příslušné substituované nitrobenzoovc kyseliny nebo nitrobenzoylchloridu a aminu IX byly přípravenv nilrosloučcniny obecného vzorce V uvedených v tabulce 4.
-50CZ ZVMZUy B6
Tabulka 4
Nitrobenzoová kyselina nebo nitrobenzoylchlond
m
- 51 ·
LZ zvazuv Bó
Vc variaci výše uvedeného schématu může být 2-nitro-5 -halobenzamid jako např. V. 16 nebo V.26 převeden na jinou sloučeninu záměnou halogenidu za vhodný nukleofil jako např. amin nebo thiol ve vhodném rozpouštědle jako např. N,N-dimethy Iformamidu nebo acetonitrihi.
-52CZ Z70ZU7 B6
V.18
K roztoku V. 16 (200 mg; 0,42 mmol) v 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán inethanthiolát sodný (50 mg: 0,72 mmol) a reakční směs byla míchána 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční 5 směs byla potom zředěna clhylacetátem. promyta solankou, vysušena síranem horečnatým a po odpaření rozpouštědla na vakuu bylo získáno 190 mg (89 %) žluté pevné látky.
Nitrobcnzamid V. 17 byl připraven refluxováním směsi V.26 v acetonitrilu s přebytkem dimethylaminu (40% vodný roztok) po dobu 8 hodin.
cz z^azuy bó
Referenční příklad 2B: Příprava 2-nitrobenzamidů obecného vzorce VI'.
>V—{4—[2—(6.7-Dimethoxy—3,4—dihydro— 17/- izochinolin-2-yl)ethy|]fenyl}-2-nitro—4-trifluor5 methylbenzamid (VT.24)
Směs kyseliny 2-nitro-a.a-trifluor-p-toluylové (0,25 g; 1.06 mmol), thionyIchloridu (0.5 ml) a toluenu (5.0 ml) byla zahřívána 4 hodiny za refluxu. Roztok byl zahuštěn na vakuu a kodestilován s toluenem, čímž byl získán surový chlorid kyseliny. Ten byl přidán k roztoku aminu IX.b' 10 (0,28 g; 0,88 mmol) a triethylaminu (0,18 ml; 1,33 mmol) v 10 ml bezvodého CkTCh a směs byla míchána 24 hodin při teplotě místnosti. Zpracováním po trituraci etherem bylo získáno 0,44 g sloučeniny VI'.24 jako našedlého prášku.
Na základě analogické syntetické cesty a využiti příslušné nitrobenzoovc kyseliny V' a aminu IX' i? byly připraveny nitrosloučeniny obecného vzorec VI' uvedených v tabulce 5.
Tabulka 5
-54CZ zvszuy Bf)
Referenční příklad 3Λ: Příprava 2-atninobenzamidú obecného vzorce VI zodpovídajících nitrosloučcnin.
VI.12
VI.12
V.12
Roztok V. 12 (140 mg; 0,30 mmol) v 5 ml ethanolu a 5 ml CPhCl· byl promyt dusíkem a byla přidána suspenze oxidu platičitého (30 mg). Směs byla míchána 2 hodiny pod vodíkem při io atmosférickém tlaku, /filtrována přes Celit a odpařena na vakuu, čímž bylo získáno 126 mg (96 %) VI. 12 jako bílé pěny.
Na základě analogického postupu byly připraveny benzarnidy obecného vzorce VI uvedené v tabulce 6.
• 55 CZ Z98ZU9 Bb
Tabulka 6
Nitrosloučcnina V 2- Arninobenzamid VI
v. 1 VI .1
V. 2 VI . 2
V.4 VI . 4
V.5 VI .5
v.6 VJ .6
V. 7 VI-7
V.8 VI .8
V. 9 VI, 9
V. 10 VI . 10
V. 11 VI . 11
V.13 VI , 13
V. 14 VI . 14
V. 15 VI . 15
v. 17 VI . 17
V. 28 VI . 28
Pro sloučeniny obsahující síru může byt eventuelně použita následující metoda.
K roztoku nitrobcnzamidu V.3 (147 mg: 0.30 mmol) v 2 ml methanolu bylo přidáno 140 μΙ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Bylo přidáno 72 mg železa a reakční směs byla zahřívána 2 hodiny při 80 °C. Po ochlazení byla reakční směs zalkalizována (nasyceným roztokem uhličitanu sodného), extrahována do ethylacclátu. vysušena síranem horečnatým a po odpaření roz- 56CZ B6 pouštědla na vakuu byla získána našedlá pevná látka, která byla přečištěna rychlou chromatografii (ethylacetát). a tak bylo získáno 47 mg (34 %) požadovaného 2-aminobenzamidu.
Na základě analogického postupu byl připraven následující 2-aminobenzamid.
Referenční příklad 313: Příprava 2-aminobcnzaniidů obecného vzorce Vlil' zodpovídajících nitrosloučenin.
2-Amino-A'-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro--1 izochinolin—2-y1)ethyl]fenyl)benzaniid (VI1T.23)
přidána suspenze oxidu platičitcho (240 mg). Směs byla míchána 4 hodiny pod vodíkem při atmosférickém tlaku, /filtrována přes Celit ’ a odpařena na vakuu. Rekrystalizací z methanolu bylo získáno 9,6 g bílých krystalů VIII'.23.
Na základě analogických postupu byly připraveny aminobenzamidy obecného vzorce Vlil' uvedené v tabulce 7.
-57cz zvazuv uo
Tabulka 7
Nitrosloučenina 2-Aminobenzamid VIII' 1
'ví 1 .24 0 N 0M · £ ” VIII'24
VI ’ . 25 CH0' VIII'.25
VI · .26 oo <^NH, VIII'26
VI * .27 jQ-^N--CCom« vili' .2?
Referenční příklad 4A: Příprava 2 aniinobenzamidů obecného vzorce VI zodpovídajících anthranilových kyselin.
-58CZ zywzuv B6
Roztok 3-aminopyrazín-2-karboxylové kyseliny (500 mg; 3.60 mmol), aminu IX.a (1,12 g;
3,60 mmol), N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-mcthylmorfolinium p-loluensulfonátu (1,68 g; 3,96 mmol), l-hydroxybenzotriazolu (486 mg; 3,60 mmol) a triethylaminu (501 μΙ;
3.60 mmol) v 30 ml bezvodcho CtLCl· byl míchán 5 dní při teplotě místnosti. Následným zpracováním vodou a rckrystalizací z ethylacetátu bylo získáno 733 mg titulní sloučeniny VIJ9 jako světle žluté pevné látky.
Na základě analogickým postupů k postupům popsaných výše byly připraveny aminobenzamidy uvedené v tabulce 8.
Tabulka 8
Anthranilová kyselina Ami n ix 2- Aminobenzamid VI
ji IX. a VI.24
í N NH2
i I ix. b VI .25
|l 1
ix. b VI .27
F-' ČAnh,
11 T IX.b VI .29
Me 1 nh3
1 í IX.b VI .30
O;NX 11 1
- 59 Referenční příklad 4B: Příprava 2 aminobenzamidů obecného vzorce VIJI' zodpovídajících anthranilových kyselin.
2-Amino-.V-{4-(2-(6,7-Dímethoxy 3.4 dihydro—17/—iz.ochinolin—2—yl)cthyIjfenylj —5-methyl? benzamid (Vilik 12)
Roztok 2 amino-5-methylbenzoovc kyseliny (190 mg: 0.96 mmol), aminu IX'.b (300 mg;
0,96 mmol), T4—(2—cy klohexy Ikarbodi imidoelhy 1)—N—iiicthy hnoríol inium p-toluensulfonátu (449 mg; 1,06 mmol) a 1-hydroxybcnzotriazolu (143 mg; 1,06 mmol) v 10 ml bezvodého to CH2Cl· byl míchán 48 hodin při teplotě místnosti. Následným zpracováním a rychlou chromátografií na silikagelu v methanokethylacetátu (2:98) bylo získáno 58 mg titulní sloučeniny Vlil'. 12 jako světle žluté pevné látky.
- 60 CZ Z98ZU9 B6
2-Amino-Ar-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//--izochinolin-2-yl)ethyl]^l-fluorbenzamid (VIII',07).
Vlir.07
K roztoku N-(2-cyklohexylkarbodiimidocthyl)-N methylmorfolinium p-toluensulfonátu 5 (238 mg; 0.56 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (76 mg; 0,56 mmol) v 10 ml bezvodého CHjCl· byla za míchání přidána 2-aniino-4-fluorbenzoová kyselina (80 mg; 0,52 mmol) následovaná tricthylaminem (0,08 ml; 0,57 mmol) a aminem IX'a (200 mg; 0.51 mmol). Směs byla míchána 48 hodin při teplotě místnosti. Zpracování a rychlá kolonová chromatografie na silikagelu v methanolzdichlonnethanu (5:95) poskytly 57 mg aminobenzamidu VIII'.O7 jako žluté pevné io látky.
Na základě analogických postupů k postupům popsaných výše byly připraveny aminobenzamidy uvedené v tabulce 9.
-61 LL ZMHZUV B6
T abulka 9
Antbramlová | kyselina V' Amin IX* 2 -Aminobenzamid ....
^yCO,H -' NH; IX’ .a 1 ΟΓΎ
j I VIII ' 01
Cl I IX· ,a Cl 0 Γ Τι T
A>... cch A JC n ,<A. N
ř .1 ' NH? “ W, VIII' . 02
z^VCO,H (1 „1 IX’ .a 0 f r>M x.
' /ΓΓ ' NH. ;ι 1 h
Ě VILI' -03
i X 1 .a 0 K ίΎΫ“
-1 1 Cl NH f 1 Γ ,N A·· 0We
VIII' . 04
-62CZ Z98ZU9 B6
(^xxc°c A ct IX ·. a Q Cl 0 v A, -ca:
VIII' - 05
Br^_ ^CO,H IX’ . a 0
T *v Jv
' NHj 1 H
VIII' .06
^^CO?H IX’ . a 0 Λ / ΧχΧ ZM« N XX -Jx
í Á ' Ν ' - x>OMe
ιΐ 1 H
A Nc Y ^NH.
Íh, Ch3 VIII'.08
xx ..CO.H ί Ύ IX’ . a 0 A N ..< xA.
yy ν '·· ' ' ^-- OM·
k , γ Nu, ¥
OMc OM· vili'.09
A A’V J II [ . -X ^Z\ O,N NHj IX’ . a JÍ A -ca:
O,N NM.
VIII'.10
ny* IX1 . a 0 „ccc
Xx '-· 'NH. h C jlJL I K
Ay^ VIII1.11
.CO.H i 1 TX ’ . b 0 AY
O/C NH? Λ z- 1
ON νη7 VIII’ . 13
/V™’” l· IX 1 . b QV' Cxzxa.AA^
F' ”'NH, crV il
A A
F v R>S VIII'.14
F /V-C02H IX ’ . b F A / Az° Ά>όμ,
[i Ί Asii Π A 'Ά' N x
y A H VH1.15
NH; ‘nh. VIII- . 15
- 63 cz zvazuv B6
fS^xco>H u„„ 1 IX’ .b nrr“ 0
VIII' . 16
CH’OY^CO>H IX’ .b 0
CH/;' NH; ίΗ·°·χ^>Χ^Ν-^Χ ί i H Clí ΓΊ W
VIII' , 17
CH, /Vc°,h IX’ ,b CH) 0 | 3^.007
í| T
6 1 M
' nh2 VIII'.19
cc, IX’ ,d cj ~τα:
VIII' .19
,χ^εο,Η Q„, ΪΧ · . c oý
vili' . 20
cr - NHZ IX· . , f ^/Or-oX
VIII' .21
IX 1 . . e oV xccc
VIII' .22
rO. Chj Ni i? τχ· , , b C0-\ ΖΎΎ*· fy'·-'
VTIL· .28
Cl^^yC0?’ IX1 ,b O n rr-CCC
NH? ΎΧ- Vlil' .29
-64CZ Z70ZU7 HO
Referenční příklad 5: Příprava 2-aminoamidů obecného vzorce VI zodpovídajících 2-aminoesteru Vil.
VI.20
K roztoku methyl—3—amino 2 thiofenkarboxylátu (7,56 g; 48.1 mmol) vc 40 ml dichlormethanu byl přidán roztok di-1-butyl-dikarbonátu (11.55 g; 52 mmol) v 10 ml dichlormethanu a následně 4-dimethylaniinopyridin (600 mg; 4,8 mmol). Po 4 hodinách míchání při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna diclilorme titanem, pro my ta vodou, vysušena síranem horečnatým, rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a vzniklá guma byla přečištěna pomocí rychlé chromatografie (10% ethylacetátu v hexanu), kterou by lo získáno 4,40 g (36 %) požadovaného t-bulyl-karbamátu.
K roztoku t buty l-karbamátu (1,01 g; 3,95 mmol) ve 4 ml tetrahydrofuranu a 8 ml methanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (316 mg; 7,9 mmol) ve 4 ml vody. Po 18 hodinovém míchání při teplotě místnosti byla reakční směs okyselena na pH 4. extrahována cthylacetátem, vysušena síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla za vakua bylo získáno 800 mg (83 %) požadované kyseliny jako bílé pevné látky.
Směs meziproduktu (karboxylové kyseliny) (150 mg: 0,62 mmol). N-(2~cykIohexylkarbodiimidoethylf-N-mcthylmorfolinium p-toluensulfonátu (288 mg; 0,68 mmol). l-hydroxybenzotriazolu (92 mg; 0.68 mmol) a IX.a (175 mg; 0,56 mmol) v 8 ml suchého dichlormethanu byla míchána 3 dny při teplotě místnosti. Reakční směs byla potom zředěna dichlormelhanem, promyta vodou a nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla za vakua byla získána žlutá guma, která byla přečištěna pomocí rychlé chroma
-65 tografle (silikagel, ethylacetát). kterou bylo získáno 112 mg (33 %) požadovaného amidu jako bílé pény.
Suspenzí amidu (202 mg: 0.38 mmol) v 1.4-dioxanu byl 10 vteřin probubláván bezvodý plynný chlorovodík a směs byla míchána 1 hodinu. Reakční směs byla zalkalizována (uhličitanem sodným), extrahována do ethylacetátu, vysušena síranem sodným a odstraněním rozpouštědla za vakua bylo získáno 151 mg (91 %) aminoamidu V 1.20 jako bílé pevné látky.
Na základě analogických postupů byly připraveny následující aminoamidy.
Tabulka 10
Výchozí aminoester VII Amin IX Aminoamid VI
Me O Ó^OEI NHj IX.a VI.21
O NHj HCI IX.a VI. 22
IX.a VI.23
Referenční příklad 6Λ: Příprava komerčně nedostupných kyselin obecného vzorce R -C();l I.
K horkému roztoku 2-chlor-3-chinolinkarbaldehydu (500 mg: 2,61 mmol) v 7 ml t—butanolu a 12 ml vody byl přidán po kapkách během 15 minut horký roztok manganistatu draselného (580 mg; 3,67 mmol) v 15 ml vody. Po hodině míchání za refluxu byla reakční směs ochlazena, sraženina MnCf byla odfiltrována a promyta vodou a t-butanolcm. pH filtrátu bylo pomocí 2 mol/1 roztoku kyseliny chlorovodíkové upraveno na hodnotu pH 5, filtrát byl extrahován chloroformem, vysušen síranem horečnatým a po odstranění rozpouštědla za vakua bylo získáno 210 mg (39 %) kyseliny jako žluté pevné látky.
Požadovaná kyselina by měla být eventuelně získána alkalickou hydrolýzou odpovídajícího esteru jako např. ethylesteru 2-mcthylthiazoM-karboxylové kyseliny nebo ethylcsleru 4-hydroxychinolin-3-karboxylové kyseliny pomocí hydroxidu lithného ve vhodném rozpouštědle jako např. 1,4-dioxanu nebo methanolu.
- 66 CZ 29X209 B6
Referenční příklad 6B: Příprava kyselin obecného vzorce R5I-CO2H.
i) 4-cyklohexyloxybenzoová kyselina
K roztoku methy 1-4-hydroxybcnzoátu (1,0 g; 6.6 mmol) a cyklohexylbromidu (1.62 ml: 13,1 mmol) ve 20 ml dimethylfomiamidu byl přidán uhličitan draselný (2,26 g; 16.4 mmol). Směs byla zahřívána 24 hodin při 100 °C. ochlazena, /filtrována a zahuštěna na vakuu. Zpracování následované rychlou chromatografii na silikagelu (hexan : ethylacetát, 5:1) poskytlo 169 mg methy 1-4-cyklohcxyloxybenzoátu. Ten byl rozpuštěn (162 mg: 0,69 mmol) ve směsi 10 ml 1,4dioxanu a 5 ml vody a k roztoku byl přidán hydrát hydroxidu litlincho (32 mg: 0,76 mmol). Směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti Bylo přidáno další množství hydroxidu líthného (32 mg) a směs byla míchána 4 hodiny. Směs byla přidána k ethylacetátu, promyta solankou a zahuštěna, čímž bylo získáno 27 mg titulní sloučeniny jako žluté pevné látky.
ii) 6--methoxy 3 pyridinkarboxylová kyselina
K roztoku 6-mcthoxy-3-pyridinkarbaldchydu (50 mg; 0,36 mmol; připraveného podle metody Comins a Killpack, ./, Org. Chem.. 1990, 55. 69 až 73) v 0,5 ml t-butanolu byl přidán roztok mangan i státu draselného (81 mg) v 1 ml vody. Směs byla míchána dvě hodiny při teplotě místnosti, potom byl přidáván nasycený roztok siřičitanu sodného dokud nevymizela Halová barva. Reakční směs byla několikrát extrahována chloroformem jak byla postupně oky sel o vána zředěnou HO (2 mol/1). Chloroformové roztoky byly odpařeny na vakuu. Čímž bylo získáno 42 mg titulní sloučeniny jako bíle pevné látky.
-67CZ 2982U9 B6 i i i) 5- propi ony lpyrazin karboxylové kyselina
K roztoku methy I-2-pyrazinkarboxylálu (250 mg; 1,81 mmol) a propionaldehydu (0,78 ml; 0,9 mmol) v 0,75 ml ll?SO4 byl při 0 °C přidán současně terc-butylhydropcroxid (70%; 1 ml;
7,25 mmol) a roztok FeSO4.7H2 (3,02 g; 10,9 mmol) v 8 ml vody. Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána 2 hodiny. Byl přidán pevný Na2S2O5 (dokud byl škrob/jodidový test negativní) a směs byla extrahována dichlormethanem. Zahuštěním ve vakuu a rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu v ethylacetát : hexanu (15:85) bylo získáno 106 mg mcthyl-5-propionyl-2-pyraz.inkarboxylatu jako světle žluté pevné látky. Mcthyleslcr byl podroio ben působení LiOH (25 mg; 0,6 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml vody. Po 2 hodinách při teplotě místnosti byla směs okyselena IIO (2 niol/l). Zpracování následované odpařením organické fáze za vakua poskytlo 92 mg titulní sloučeniny.
iv) 5.6.7,8 -tctrahydrochinolin-3-karboxylová kyselina
Směs 3-chinolinkarboxylové kyseliny (1,73 g, 10,0 mmol) v 20 ml trifluoroctové kyseliny s oxidem platičitým (200 mg) byla třepána v Paarově nádobě při 16.895 až 103.425 kPa. Po 90 minutách byla reakční směs /filtrována a odstraněním rozpouštědla na vakuu byl získán olej, který byl po kapkách přidáván do diethylctheru za vzniku bílé pevné látky, která byla odfiltrována 20 a překrystalizována z ethylacetát/hexanu, a tak bylo získáno 770 mg titulní sloučenin} jako bílé pevné látky.
-68 Příklad 2: Příprava sloučenin obecného vzorce 1 způsobem podle varianty a)
Metoda A
9616
Směs 3-chinolinkarboxylovc kyseliny (500 mg; 2,89 mmol), thionylchloridu (0,42 ml; 5,8 mmol) a 15 ml toluenu byla zahřívána dvě hodiny za refluxu. Směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byl získán chlorid kyseliny jako bílá pevná látka, lí)
K roztoku aminu VI.22 (67 mg; 0,15 mmol) v 2 ml bezvodého dichlormethanu byl za chlazení na lázni led/voda přidán chlorid kyseliny (41 mg: 1,4 ekvivalentu). Výsledný roztok byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu a potom míchán 18 hodin. Reakční směs byla zředěna 30 ml dichlormethanu. promyta nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x 20 ml), vysušena síranem hořeč15 natým a odstraněním rozpouštědla na vakuu byla získána pevná látka, která byla přečištěna pomocí rychlé chromatografie (silikagel, ethylacetát), a tak bylo získáno 39 mg (44 %) sloučeniny 9616 jako bílé pevné látky.
Pokud byl dostupný chlorid kyseliny R-COCL byl přímo zakoupen. Ostatní sloučeniny připrali) vené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce 11.
-69CZ ZWUIJ9 B6
Metoda B
9653
Roztok aminu VI.7 (165 mg). 5 methylpyrazinkarboxylové kyseliny (63 mg; 1,2 ekvivalentu), N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-n-rnethylmorfoliniuni p-toluensulfonátu (162 mg: 1 ekvivalent) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (51 mg: 1 ekvivalent) v 15 ml suchého dichlormethanu byla míchána 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla potom zředěna dichlorrnethanem, promyta vodou a nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysušena síranem horečnatým a po 10 odstranění rozpouštědla za vakua byla získána pevná látka, která byla přečištěna pomocí rychlé chromatografie (silikagel, ethvlacetát), kterou bylo získáno 31 mg sloučeniny 9653 jako bíle pevné látky.
Ostatní sloučeniny připraveno analogický m způsobem jsou uvedeny níže v tabulce 11.
-70Metoda C
9617
K roztoku 6-methyInikotinovc kyseliny (21 mg; 0.15 mmol) a aminu VI.22 (50 mg; 0.11 mmol) v 2 ml bezvodčho dichlormethanu byl přidán 2-chlor-l-methylpyridinium jodid (41 m; 0.15 mmol). Směs byla míchána 7 dnů při teplotě místnosti. Ke směsi bylo přidáno 15 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a směs byla dvakrát extrahována dichlormetlianem (30 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým a odpařeny vc vakuu. Rychlou to chromatografií na silikagelu (ethylacetát) bylo získáno II mg (18 %) sloučeniny 9617 Jako bíle pevné látky.
Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce 11.
-71 CZ 2982U9 B6
Tabulka 11
-72CZ Z9»ZUM B6
- 74 CZ Z9MZUV tíó
-75 * V těchto případech byl místo dichlormethanu použit acetonitril při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do rcfluxu.
s Referenční příklad 7: Syntéza bromidového meziproduktu obecného vzorce XII
Bromid vzorce Xlla byl připraven následovně:
Κ ledově studenému roztoku 7a, 4-n it ro feny let hyl alkoholu (5,0g. 29,9 mmol) a imidazolu (2,25 g; 32,9 mmol) v 200 ml CH;Cl· byl přidán dimethylhexyIsilylclilorid (6.5 ml; 33.2 mmol). Reakční směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a potom zředěna 200 ml etheru. Ethericky roztok byl promyt vodou (200 ml), 2 mol/1 HCI (200 ml), a solankou (200 ml), vysušen MgSO4 a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 10 g sloučeniny 7b jako žluté kapaliny.
-777c
K roztoku 7b (10 g; 32.6 mmol) ve 250 ml ethanolu byl před zavedením vodíku přidán PtO2 (400 mg). Reakční směs byla energicky míchána 3 dny. zfiltrována přes celit a po odstraněni 5 rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 9,88 g sloučeniny 7c jako žluté kapaliny.
7d
Ke studenému (0 °C) roztoku 7d (8,78 g; 31,75 mmol) a 2-nitrobenzoylchloridu (7,1 g; to 38,11 mmol) vc 40 ml CH2C12 byl přidán NEfi (6,6 ml; 47,64 mmol) a reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu. Po 16 hodinách byla reakční směs promyta 40 ml vody a vodné výplachy byly zpětně extrahovány CTFCF (2 x 40 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny MgS()4 a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána hnědá dehtovitá pevná látka. Tato pevná látka byla míchána 2 hodiny v hexanu za vzniku bílé pevné látky, která byla odfiltrována, potom i? rozpouštěna v ClLCh a zfiltrována přes vrstvičku silikagelu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, a tak bylo získáno 6 g sloučeniny 7d jako bílé pevné látky.
7e
2o 7d (5,0 g; 11.7 mmol) byla redukována způsobem popsaným pro redukci 7c za použití 100 ml EtOH a 200 mg PtO2. Bylo získáno 4,42 g sloučeniny 7e jako broskvově zbarvené pevné látky.
7f
K roztoku 7e (4,75 g; 11,9 mmol) a 3 chinolinkarbonylchloridu (2.7 g; 14.3 mmol) v 70 ml CH2Cl· byl přidán NEl·, (2,5 ml; 17,9 mmol). Reakční směs byla míchána 16 hodin při pokojové teplotě a potom nalita do 70 ml zředěného roztoku uhličitanu sodného. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla promyta vodou a potom vysušena MgSO4. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 4.9 g sloučeniny 7fjako našedlé pevné látky.
K roztoku 7f (4.78 g; 8.64 mmol) ve 100 ml THF byl při pokojové teplotě přidán tctrabutylammonium fluorid (1 mol/l roztok v THF; 19.2 ml; 17,28 mmol) a roztok byl míchán 4 dny. Roz35 pouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpouštěn ve 100 ml EtOAc před přidáním takového množství vody, že vznikla sraženina. Sraženina byla odfiltrována a promyta vodou a potom Et2O. Zbytek byl kodestilován s toluenem a vysušen ve vakuu, a tak byly získány 3 g sloučeniny 7g jako krémové pevné látky.
ίο XI la
K roztoku 7g (3.0 g; 7,29 mmol) a tri feny Ifosfinu (3.8 g; 14,58 mmol) ve 25 ml DMF byl přidán N-bromsukcinimid (2,6 g; 14,58 mmol). Reakční směs byla zahřívána 16 hodin při 50 °C, potom ochlazena a bylo přidáno 5 ml MeOlI. Po 5 minutách byl přidán EbO, dokud se neobjevila sráželi nina. Sraženina byla odfiltrována a promyta EbO. Zbytek byl vysušen na vakuu, čímž bylo získáno 2,13 g sloučeniny Xlla jako našedlé pevné látky.
-78CZ Z9BZU9 B6
Příklad 3: Příprava sloučeniny obecného vzorce 1 způsobem podle varianty b)
Schéma 3
Směs 3a(i) (68 mg: 0,35 mmol), což je sloučenina vzorce XX a byla připravena, jak je popsáno níže, Xlla (166 mg; 0,35 mmol) uhličitanu sodného (72 mg; 0,52 mmol) a tetrabiitylammonium jodidu (OJ ekvivalentu) ve 3 ml N,N dimethylformamidu byla míchána 4 dny při pokojové teplotě. Reakční směs byla zředěna cthylacetátem, promyta vodou, vysušena síranem horečnatým ίο a odtraněním rozpouštědla vc vakuu byla získána hnědá guma. Rychlou chromatografii (silikagel.
ethylacetát) a rckrystalizací (methanol/dichlormethan) bylo získáno 43 mg (21 %) sloučeniny 9630 jako bílé pevné látky.
- 79 CZ Z98ZU9 B6
Použití analogické metody byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce I.
Struktura aminu obecného vzorce XX Syntéza aminu obecného vzorce XX Sloučenina obecného vzorce I
αγγ viz. G.E.Stokker, Tetrahedron Letters, 1996,37, 5453-5456 9628
αχ, Cl viz. G.E.Stokker, Tetrahedron Letters, 1996,37, 5453-5456 9629
uX viz. metoda 3a (ii) níže 9631
ox, viz. metoda 3a (iii) níže 9634
ca: viz. metoda 3a (iv) níže 9636
viz. metoda 3a (v) níže 9639
3 í o o <1 > ( ěaZ/ — z viz. metoda 3a (ví) níže 9640
όν víz, metoda 3a (víi) níže 964 1
tOX viz metoda 3a (viii) níže 9642
aX viz. metoda 3a (ix) níže 964 3
XO viz. metoda 3a (x) níže 9645
íY^ Οχ». viz. metoda 3a (xi) níže 9646
- 80CZ 2982U9 B6
vX -----~----.------------R viz. metoda 3a (xii) níže 9647
XC viz. metoda 3a (xiii) níže 9649
αχ viz, metoda 3a (xiv) níže 9655
cco viz. metoda 3a (xv) níže 9664
αχ viz. metoda 3a (xvi) níže 9665
Metoda 3a(i)
H3N
33(D
Roztok triethylaminu (7,2 ml; 0,052 mol) a homoveratry laminu (1,92 ml; 0,011 mol) v 10 ml 5 dichlormethanu byl přidán k roztoku methyl-chlorformiatu (8 ml; 0,103 mol) v 50 ml dichlormethanu a ochlazen na ~78 °C. Reakční směs byla ohřívána na pokojovou teplotu a míchána 18 hodin. Potom byla nalita do nasyceného roztoku uhličitanu sodného, extrahována dichlormethanem, vysušena síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla na vakuu byl získán žlutý olej, který' byl přečištěn rychlou chromalografií (I % methanolu v ethylacetátu), čímž bylo získalo no 2,06 g (78 %) methyl -karbamátu.
Roztok methyl-karbamátu (2,0 g; 8,37 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán v suspenzi tctrahydridohlinitanu lithného (1,59; 41,9 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu a ochlazen na 0 °C. Směs se ohřála na teplotu místnosti a byla míchána 18 hodin. Ke směsi bylo přidáno i? 2.2 ml vody, následně 2 mol/roztok hydroxidu sodného, dalších 2.2 ml vody a síran hořečnatý.
-81 Po 15 minutovém míchání byla směs zfiltrována a filtrát byl odpařen vc vakuu, čímž bylo získáno 1,61 g (99 %) 3a(i) jako žlutého oleje.
Metoda 3a(ii)
Směs 3,4-dimethylbenzoové kyseliny (3.5 g; 23,33 mmol) a thionylchloridu (3,5 ml; 46,7 mmol) v toluenu byla 2 hodiny zahřívána za refluxu. potom ochlazena a po odstranění rozpouštědla na vakuu byl získán surový chlorid kyseliny jako olej, l en byl rozpouštěn v 50 ml dichlormethanu a za chlazení ledem byl přidán 40% roztok mcthylaminu ve vodě (18 ml: 10 ekvivalentů). Po 48 hodinách míchání byla zpracováním vodou získána žlutá pevná látka, která byla přečištěna rychlou chromatografií (silikagel, etylacetát/hcxan). čímž bylo získáno 1,84 g (49 %) požadovaného amidu jako bílé pevné látky.
K roztoku amidu (1,00 g; 6.13 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu byl přidán tctrahvdridohlinitan lithný (698 mgi 2 ekvivalenty) a reakční směs byla 3 hodiny zahřívána za refluxu. Po ochlazení a zpracování vodou byl získán světlý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií (silikagel, ethylacetát), Čímž bylo získáno 175 mg (19 %) 3a(ii) jako bezbarvého oleje.
Metoda 3a(iii)
K 80 ml koncentrované kyseliny sírové ochlazené na 0 °C byl po kapkách přidán 1.2,3.4 tetrahydroizochinolin (20.2 ml; 161 mmol). Opatrně, po částech byl přidán dusičnan draselný (17,5 g: 173 mmol). Po 16 hodinovém míchání byla reakční směs zalkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného, extrahována do chloroformu, vysušena síranem horečnatým a po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl získán hnědý olej. Ten byl rozpouštěn vc 120 ml ethanolu, byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková a výsledná sraženina byla zfiltrována a překrystalizována z methanolu za vzniku 11,2 g (33 %) hydrochloridu sloučeniny 3a(iii).
Metody 3a( i v), 3a(vi). 3a(vi i), 3a( ix), 3a(x), 3a(xii), 3a(xíii) a 3a(xiv).
Aminy 3a(iv), 3a(vi), 3a(vii), 3a(ix). 3a(x), 3a(xii). 3a(xiii) a 3a(xiv) byly připraveny reduktivní aminací z příslušného aromatického aldehydu. Ta zahrnuje reakci aldehydu s aminem jako např. methylaminem, ethylaminem nebo butylaminem ve vhodném rozpouštědle jako např. methanolu nebo toluenu. Výsledný i min byl redukován na požadovaný amin použitím hydrogenace nad oxidem platičitýrn jako katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle jako např. ethanol nebo použitím tetrahydridohlinitanu Iithného v tetrahydrofuranu.
-82 c/. zvazuv bo
Metoda 3a(v)
2b(v)
Směs 3-hydroxy^-methoxybcnzaldehydu (1,00 g: 6.57 mmol) 2-jodpropanu (0,79 ml; 1,2 ekvivalentu) a uhličitanu draselného (1.09 g; 1.2 ekvivalentu) byla 5 hodin zahřívána za refluxu 5 v acetonitrilu. Zpracování vodou poskytlo požadovaný aldchydový meziprodukt. Reduktivní aminací popsanou v metodě 3a(iv) byl získán požadovaný amin 3a(v). Aminy 3a(viií) a 3a(xi) byly připraveny analogickou metodou za použití příslušného komerčně dostupného aldehydu a reakcí salkylačním činidlem jako např. l-jodbutanem nebo 2-jodpropanem a následnou reduktivní aminací poskytly požadovaný amin.
io
Metoda 3a(xv)
OMc
Roztok hydrochloridu 6,7-dimethoxy-1.2,3.4-tetrahydroizochinolinu (5,0 g, 22 mmol) v přebytku směsi 48 % kyseliny bromovodíkové (80 ml) a 50% kyseliny fosforičité (0,4 ml) byl zahříván 15 4 hodiny za refluxu. Ochlazená reakční směs byla zfiltrována a promyta mcthanolem a etherem.
čímž bylo získáno 4.75 g (88 %) požadované dihydroxylované sloučeniny jako bílé pevné látky. K roztoku této látky (4,75 g) ve směsi aceton : voda (4:1) byl přidán uhličitan sodný (3,07 g) a směs byla ochlazena na ledové lázni. Potom byl přidán benzyl chlorformiat (3,06 ml) a reakční směs byla míchána 18 hodin a potom zfiltrována. Filtrát bvl odebrán a jeho zpracováním vodou. 20 následnou rychlou chromatografií (hexan/ethylacetát) a trilurací v etheru bylo získáno 3,6 g (62 %) benzyl-karbamátu.
K roztoku benzyl-karbamátu (1 g: 3.34 mmol) v 50 ml N.N-dimethylformamidu byl přidán díbromethan (0,28 ml; 3,99 mmol) a uhličitan draselný (2,75 g; 19,7 mmol) a směs byla zahřívána 25 1.5 hodiny při 100 °C. Po ochlazení a filtraci byl filtrát odebrán a jeho zpracováním vodou a rychlou chromatografií (hexan 5:1 ethylacetát) bylo získáno 669 mg (64 %) požadovaného 1,3dioxolanu.
Atmosféra hydroxylace nad palladiem na uhlí ve směsi methanol/dichlormethan rozštěpila 3o benzyl karbamát za vzniku požadovaného aminu 3a(xv).
-83cz zyazuv 13b
K roztoku benzyl-karbamátovcho meziproduktu (výše uvedená příprava) (500 mg; 1,67 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 385 mg: 10,03 mmol), jodethan, (6,6 ml; 83.6 mmol) a dimelhylsufoxid (5 ml). Reakční směs byla zahřívána 18 hodin za refluxu. Po zpracování vodou a dvojnásobné rychlé chromatografli (hexan 5:1 ethylacetat) bylo získáno 549 mg (92 %) žlutého oleje. Benzyl-karbamát byl rozštěpen způsobem popsaným výše za vzniku aminu 3a(xvi).
Příklad 4: Příprava sloučenin obecného vzorce la spojením aminu obecného vzorce Vlil· s aktivovanou kyselino obecného vzorce R^CCNH (způsobem podle varianty (a'))
-84CZ ZVříZIJV B6
Metoda A [2 (4- [2-(6.7-D i methoxy-3.4d i hydro-1H- izochinolin- 2-yl)-ethyl} -fenylkarbamoy I)- fenyljamid kyseliny ehinolin-3-karboxylové (9544)
Vlll\23
Směs 3-chinolinkarboxylové kyseliny (4,0 g, 0,023 mol), thionylchloridu (3,4 ml; 0.046 mol) a toluenu (100 ml) byla zahřívána dvě hodiny za refluxu. Směs byla ochlazena zahuštěna ve vakuu a triturována v hexanu za vzniku 4.15 g surového chloridu kyseliny jako bílé pevné látky. K suspenzi tohoto chloridu kyseliny (2,64 g; 14,0 mmol) ve 100 ml bezvodcho dichlormethanu io byl přidán za chlazení na lázni led/voda amin Vil 1.23 (4,0 g; 9.3 mmol). Výsledný roztok se ohříval na pokojovou teplotu a byl míchán další hodinu. Bylo přidáno 100 m zředěného roztoku uhličitanu draselného a smčs byla třikrát extrahována chloroformem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým a odpařeny dokud nezačal produkt krystalizovat. Byl přidán stejný objem dicthyletheru a směs byla ponechána krystalizovat za vzniku 5,4 g sloučeniny 9544 jako 15 bílé pevné látky.
Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce. Kde byl chlorid kyseliny. R''-COCL dostupný, byl přímo zakoupen.
-85LZ ZV3ZU9 150
Metoda B [2—(4 {2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-izoch i no li n—2—yl)—ethy 1}-feny 1 karbaní oyl)—feny I]5 amid kyseliny furan-3-karboxylovc (9526)
Roztok 3-furankarhoxylovc kyseliny (19 mg: 0,17 mmol), aminu. VH1'23 (75 mg: 0,17 mmol), N-(2-cyklohcxylkarbodiimidoethyl)-N-nicthylmorfoliníum p-toluensulfonál (79 mg;
0,19 mmol) a hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (25 mg; 0,19 mmol) v 5 ml suchého dichlorio methanu byl míchán 18 hodin při teplotě místnosti. Byla přidána solanka a směs byla dvakrát extrahována 25 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým a zahuštěny ve vakuu. Rychlá chromatografie na silikagelu (2 % methanolu, 98 % ethylacetátu) a následná rekrystalizace z ethylacetátu poskytly 18 mg titulní sloučeniny 9526 jako žluté krystalické látky.
Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce.
-86CZ 298209 B6
Metoda C
TV—[2-(4-(2—(6,7 Dimethoxy-3.4-dihydro-l /7—izochinolin 2—yI>—ethyl J-—fenyIkarbamoyI)fenyl]-6-methylnikotinamid (9557)
K roztoku 6-methylnikotinové kyseliny (47 mg; 0,34 mmol) a aminu Vlil·.23 (75 mg; 0,17 mmol) v 5 ml bezvodého dichlormethanu byl přidán tricthylamin (0,05 ml; 0,34 mmol) a následně 2—2—chlor—1—methylpyridinium jodid (44 mg; 0,17 mmol). Směs byla míchána 5 dnů při teplotě místnosti. Bylo přidáno 15 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a směs byla io dvakrát extrahována 30 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byl vysušeny síranem horečnatým a zahuštěny ve vakuu, Rychlou chromatografii na silikagelu (2 % methanolu. 98 % ethylacetátu) a následně triturací v dicthylcthcrii bylo získáno 8 mg titulní sloučeniny 9557 jako bílé pevné látky.
-87CZ Z98ZU9 B6
Metoda 0
2-(4-lzopropylbeiizoylaminoj V [2 (6.7--dimcthoxy 3.4 dihydrn ]// i/ochmolm-2-yI)ethyl]-3-methylbenzamid (9398)
K suspenzi 4-izopropylbcnzoové kyseliny (5,0 g; 0,03 mol) v 50 ml toluenu byl přidán thionylchlorid (5ml) a následně 1 kapka dimethylformamidu. Směs byla zahřívána 2 hodiny za refluxu, ochlazena a zahuštěna ve vakuu bylo získáno 5,5 g surového chloridu kyseliny jako žlutého oleje. Tento chlorid kyseliny (68 m; 0,37 mmol) byl přidán za chlazení lázní led/voda ke směsi aminu 10 Vlir.08 (110 mb; 0,3 mmol) a 2 mol/l roztoku hydroxidu sodného. Směs se ohřívala na teplotu místnosti a byla intenzívně míchána 5 hodin. Směs byla dvakrát extrahována 15 ml ethylacetátu. jedenkrát 15 ml solanky, vysušena síranem horečnatým a zahuštěna ve vakuu. Rychlou chromatografií na silikagelu (2 % methanolu, 98 % dichlormethanu) a následně triturací v diethyletheru bylo získáno 16 mg sloučeniny 9398 jako bílé pevné látky. Rekrystalizacc zbytků matečných lou15 hů poskytla druhý podíl titulní sloučeniny (15 mg).
Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce 12.
-88CZ 298209 B6
Tabulka 12
Amin obecného vzorce VUT R5' v kyselini r5,-cooh Metoda Sloučenina obecného vzorce la
VIII 1 . 02 A 94Ó5
CH.
VIII ' . 03 A 9354
VIII r . 04 A 9350
VIII ’ .03 D 9401
VIII 1 . 06 A 9394
VIII ' . 07 A 9349
VIII ’ . 09 0 9399
Vlil’ . 10 A 9420
VIII . 11 A 9410
VIII ' .01 vu i A 9256
μ 1 ) CHj
VIII 1 . 01 ΎΑ A 9395
ΤΛ
VIII’ . Cl ντ A 9331
VIII ' .01 1 1 1 A 9334
ιΐ ΥΥΗ> UCH. ch3 1
VIII ’ .01 A 93 51
Μ
-89CZ ζ^βζυν B6
vili ' .01 u. A 9380
vílí 1 .01 XX. A 9381
VITI ' .01 Ό.0Ό A 9426
Vlil1 .01 A 9427
VIII ’ .01 ΪΧΟ A 9442
VIII ' .01 uo A 9459
Vlilr .01 A 9460
VIII’.01 X7 B 9377
VITI 1 .01 Ό A 9359
VITI’ .01 Ό A 9384
VIII1.01 % A 9391
VITI’ .01 'ÚO N A 9“347“~“
Vili-.01 xb i B 9383
VIII’.Ol XsXX B 9385
VIII1.0Ϊ Zz^ 1 B 9389
-90CZ 298209 B6
VIII ’ . Ol % N A 9397
VIII · . 01 \ A 9365
VIII ’ . Ol k A 9367
J
VIII ’ .23 X /hk A 9531
li Ί x N
vili 1 . 12 A 9543
vili 1 . 13 A 9541
VIII 1 . 24 A 9561
VIII ' . 14 A 9562
VIII * . 15 A 9564
VIII ’ . 16 A 9568
VIII’ . 17 A 9573
VIII 1 . 14 A 9571
l A N
vili 1 . 16 Á 9 574
VIII 1 . 17 A 9576
VIII . 25 A 9578
VIII ’ . 13 A 9581
VIII ' . 12 A 9584
VIII ' . 28 A 9588
VIII 1 . 29 A 9593
VIII1 .27 A 9586
VIII . 23 X V w 1 A 9545
l
VIII ’ .23 YY % A 9590
V
VIII ' . 23 Vn B 9472
u
-91 CZ 298209 B6
Vlil ’ . 23 1 P A 9482
vili 1 . 23 Pn A 9483
VIII · . 23 A 9493
v
VIII 1 .23 ΎΡ A 9527
u CH,
vin · .23 A 9582
~OMe
VIII 1 .23 Ύ 1 A 9569
1 N o ^CH3
VTTT 1 23 Δ 9456
Vlil 1 .12 A 9511
VITI ' , 28 A 9510
VIII 1 . 18 A 9512
vili ’ , 23 F A 9489
xA
VIII * .23 χΓν Λ A 9500
U
VIII 1 . 2 3 V A 9501
>
VITI ' .23 F Á 9513
yS
’F
vTFY .23 Γ I A 9514
yS
FJU
-92CZ 298209 B6
Vlil'.23 Cl ΰ A 9494
VIII 1 .23 xr A 9495
VIII * .23 •A A 9496
Vlil* .23 CH, ú A ' 9497
VTII 1 .23 AT A 9503
VIII 1 . 23 c.„ A 9504
VIII’.23 OMe 0 A 9477
VUT ‘ .23 x 0Me u A 9517
VIII ' .23 A 9518
Vlil' .23 OCOCH, 1 5 kk A 9534
Vili’ .23 X^^^OCOCH, A 9540
VIII ’ .23 u OCOCH, A 9548
VIII1.23 5 A 9523
-93 CZ ZVKZ09 B6
VIII1.23 A 9524
VIII1.23 \ZVNMe? u A 9556
VIII ' .23 i 1 U. CH, A 9447
VIII'.23 co A 9461
VIII'.23 I? A 9470
VIII [ .23 'CO A 9476
vili ' .23 OC A 9536
VIII ' .23 ή: A 9538
VIII ' .23 -o A 9471
VIII ' .23 b A 9492
VIII’ .23 H A 9515
Vlil ·.23 1 ° i A 9539
VIII ' .19 IXq A 9466
VIII ’ . 20 A 9479
-94 CZ 2982U9 R6
VIII ’ .21 X. xÁ, N A 9567
VIII ' .22 A 9572
VIII ‘ . 2 b 1 I A 9577
1 N
VIII · ,22 A 9585
Příklad 5: Vzájemná přeměna sloučeniny obecného vzorce 1:
Sloučeniny obecného vzorce (la) připravené podle příkladu 4 byly přeměněny na jiné sloučeniny obecného vzorce (la) jakje popsáno níže.
i) 2-(2-Hydroxybenzoylamino)-V }4 [2 (6.7 dimethoxy-3,4-dihydro-iH-izochinolin-2ylpethyl] fenyljbenzamid (9535).
K roztoku 9534 (0,035 g, 0.06 mmol) v 2 inl methanolu byl přidán hydroxid sodný (.3 mg; 0.077 mmol) v 0,5 ml vody. Směs byla míchána 2 hodiny při pokojové teplotě a potom další 3 hodiny refluxována. Byl přidán další díl hydroxidu sodného (0.18 mmol) a směs byla rcíluxována 3 hodiny. Směs byla ochlazena a okyselena (2 mol/l IICI) a zčásti zalkalizována nasyceným 15 roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) a promyta solankou (30 ml). Organické fáze byly vysušeny síranem horečnatým, /filtrovány a odpařeny ve vakuu. Chromatografie (silikagel. ethylacctát) poskytla 19 mg (58 %) sloučeniny 9535 jako bílé pevné látky. Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem byly 9549 z 9540 a 9559 /9548.
- 95 CZ 298209 R6 ií) 2-(4-Izopropylbenzoylammo)-IV-[2-(6.7-dimethoxy-3.4 -d i hydro-1 //- izochinolin-2- yl)cthylj- 5 fenylbenzamid (9432).
K roztoku 9394 (20 mg; 0,035 mmol) byla přidána kyselina fěnyiboronová (5 mg; 0,038 mmol) a tetrakis(trifcnylfosfin)palladium (2 mg; 0.00173 mmol) ve směsi 0.5 mi ethylenglykoldímethyletheru a roztok uhličitanu sodného (2 mol/i; 0,04 ml; 0,08 mmol). Směs byla zahřívána 3,5 hodiny za refluxu. Směs byla ochlazena a bylo přidáno 10 ml vody. Směs byla extrahována ethy lacetátem (2x15 ml), promyta vodou (20 ml) a vysušena síranem hořečnatým. Filtrace, zahuštění ve vakuu a následná chromatografie (silikagel. ethylacetát) poskytly 15 mg (75 %) sloučeniny 9432.
-96CZ 298209 B6 iii) 2 (4 l/opropylbcnzoyiíiniinoJ-A' [2-(6.7-dimethox\-3.-l- dihydro I// -i/ochiniůin 2 \ I )ethyl]-4--aminobenzamid (9435).
K roztoku 9420 (47 mg; 0.086 mmol) ve 2 ml methanolu a 2 ml ethylacetátu byl přidán oxid platičítý (5 mg) a směs byla míchána 18 hodin pod vodíkovou atmosférou za atmosférického tlaku. Směs byla zfiltrována přes silikagel (10% methanolu, 90% ethylacetátu) a odpařením na vakuu bylo získáno 42 mg (95 %) sloučeniny 9435 jako žlutého prášku.
-97CZ 298209 B6 iv) [2-(4-(2-(6.7- Dimethoxy-3,4-dihydro-l//—izochinolin—2—yl)ethyI}-fenylkarbarnoyl)-5hydroxyaminofcnyljamid kyseliny ehinoxalin-2-karboxyIovc (9542).
K roztoku 9541 (38 mg) v 25 ml ethanolu a 25 ml dichlormethanu byl přidán oxid platičův (4 mg) a směs byla míchána 18 hodin pod vodíkovou atmosférou za atmosférického tlaku. Směs byla zfíltrována přes silikagel a odpařena ve vakuu. Tritii raci ethylacetátem (x) potom diethylcthcrem (x3) bylo získáno 29 mg (80 %) sloučeniny 9542 jako žluté pevné látky.
-98CZ 298209 B6
Příklad 6: Příprava sloučeniny obecného vzorce (la) využívající strategii chránící skupiny:
a) 2—(4 -Izopropylbenzoy lamino)-/V-[2-(6,7 dimelho.xy-3,4-dihydro-l//-izochinolin 2 yl)ethyl]-3-hydroxybcnzamid (9424) byl připraven podle schématu 4:
Vlil’.29 (R = H) >,ViH’,30 (R = tertbutyldimethylsilyi)
9424
Krok (i)
Roztok komerčně dostupné 3 hydroxyanthranilovc kyseliny (324 mg; 2,12 mmol), aminu IX'.a (500 mg; 2,12 mmol), N-(2-cyklohcxylkarbodiimidoethyl)-N-melhylniorfolinitim p-toluensul· H) fonátu (987 mg; 2,33 mmol), hydrátu I-hydroxybenzotriazolu (315 mg; 2.33 mmol) a triethylamin u (0,32 ml; 2,44 mmol) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu byl míchán 3 dny za laboratorní teploty. Zpracování vodou, následně rychlá chromatografie (2 % methanolu, 98 % dichlormethanu. silikagcl) a triturace diethyletberem poskytly 174 mg sloučeniny VIII'.29 jako oranžové pevné látky,
Krok (ii)
Roztok VIH',29 (170 mg; 0.46 mmol), imidazolu (34 mg; 0.50 mmol) a terč-butyldimethylsilylchloridu (76 mg; 0.50 mmol) v 10 ml dimethylformamidu byl míchán 3 dny při teplotě místnosti. 2n Bylo přidáno další množství terč-butyldimelhylsilylchloridu (206 mg; 1,37 mmol) a imidazolu (93 mg; 1.37 mmol) a směs byla míchána 4 hodiny. Zpracování vodou následované rychlou
-99CZ 2V8ZU9 B6 chromatografií (2% methanolu. 98% dichlormethanu. silikagel) poskytlo 142 mg sloučeniny
VI1T.30 jako žlutého oleje.
Krok (iii)
K roztoku 4-izopropylbenzovlchloridu (příprava popsána u přípravy 9398; 738 mg; 4,04 mmol) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu chlazeného ledovou lázní byl za míchání přidán triethy lamin (1,12 ml; 8,04 mmol) a amin VI1T.30 (1.57 g: 3.24 mmol). Směs se ohřívala na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hodin. Smčs byla nalita na 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného to a dvakrát extrahována 75 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vy sušeny síranem hořečnatým a odpařeny na vakuu. Rychlá chromatografie (2 % methanolu, 98% ethyiacctátu. silikagel) poskytla 367 mg 2-(4-izopropylbenzoylamino)-3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-Aí[2-(6.7-dimethoxy-l,2.3.4-tetrahvdronaftalen-2-yl)-ethyl]benzamid jako krémovou pevnou látku.
Krok (iv)
K roztoku 2 -(4-izopropy lbenzoy lamino )-3-( terc-buty Id i nicthylsi lany loxyHV-[2-( 6,7-dimethoxy-l,2.3.4-tetrahydronaftalcn-2-yl)-ethyl]benzamidu (365 mg; 0,58 mmol) vc 20 ml 2u tetrahydrofuranu chlazenému ledovou lázní byl přidán roztok tetrabulylamonium fluoridu (1,0 inol/1 roztok v tetrahydrofuranu, 0,63 ml: 0.63 mmol). Po 30 minutovém míchání byla směs nalita do 30 mi nasyceného roztoku chloridu amonného a dvakrát extrahována 50 ml ethylacctátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml vody, 50 ml solanky, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny na vakuu. Rychlá chromatografie (2 % methanolu, 98 % ethyiacctátu, silika25 gel) poskytla 220 mg sloučeniny 9424 jako světic žluté pevne látky.
b) [2—(4—(2—(6,7—Dimethoxy—3,4—dihydro—1 //—izochinolin—2—yl) ethylj-fenylkarbanioyl) 4 hydroxyfeny IJamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové (9554) byl připraven podle schématu 5:
- 100CZ 29X209 B6
Schéma 5
OMe
OMe
Krok (i)
K roztoku komerčně dostupné 5-hydroxyanthranilové kyseliny (1,0 g; 6,54 mmol) ve 40 ml dimcthylíbrmamidu chlazenému ledovou lázní byl přidán imidazol (1,8 g; 26,1 mmol) a tercbutyldirnethylsilyIchlorid (3,95 g; 26,1 mmol). Směs se ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hodin. Zpracování vodou poskytlo 1,74 g znečištěného vzorku 2-amino-5-(tcrc biityldimcthylsilanyloxy)bcnzoové kyseliny, která byl bez dalšího přečištění použita v kroku (ii).
Krok (ii)
2-Amino-54terc butyldimethylsilanyloxy)bcnzoová kyselina z kroku (i) (1,6 g), amin IX'.b (1.87 g; 6.00 mmol). N-(2 cyklohexylkarbodiimidoethyl) N-methylmoríblinium p-tolucnsulfo15 nát (2,79 g; 6.6 mmol) a hydrát 1-liydroxybenzotriazolu (0.89 g; 6,6 mmol) byly rozpuštěny v 50 ml bezvodého dichlormethanu a míchány 3 dny za laboratorní teploty zpracování vodou a následná rychlá chromatografie (silikagcl) poskytly 443 mg sloučeniny Vlil'.31 jako žluté pěny.
Krok(iii)
K roztoku aminu VIir.31 (200 ing; 0,28 mmol) a triethylaminu (0.10 ml; 0.72 mmol) v 10 ml bezvodého dichlormethanu chlazenému ledovou lázní byl přidán 2-chinoxaloylchlorid (67 mg; 0,35 mmol). Směs sc ohřála na teplotu místnosti a byla míchána 18 hodin. Zpracování vodou 25 a rychlá chromatografie (silikagel, 2 % methanolu, 98 % ethylacetátu) poskytly 183 mg. 4-tcrc
- 101 CZ 298209 B6 butyldimethylsilanyloxy-2-{4-[2 <6,7-dimethoxv-3,4 dihydro-1H-izochinolin-2-yl)-ethyl]— fenylkarbainoyl}-fenyl)amidu kyseliny chinoxalin-2-karboxylové jako žluté pěny .
Krok (iv)
K roztoku 4—terč—butyldirncthylsilanyloxy—2—{4—[2—(6,7dimethoxy-3,4-dihydro-177 izochinolin- 2-yl)-ethy 1]-fenylkarbamoyl} fenyljamidu kyseliny chinoxalin-2-karboxylovc (150 mg: 0,21 mmol) ve 10 ml tetrahydrofuranu chlazenému ledovou lázní byl přidán roztok tetrabutylamonium fluoridu (1,0 rnol/1 roztok v tetrahydrofuranu; 0.067 ml: 0.06 mmol). Směs byla míchalo na 30 minut, nalita do 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a dvakrát extrahována 30 ml ethylacctátu. Spojené organické vrstvy byly promyty 30 ml vody, 30 ml solanky, vysušeny síranem horečnatým a odpařeny na vakuu. Rychlá chromatografie (silikagcl, 2 % methanolu, 98 % ethylacctátu) a triturace diethyletherem poskytly 32 mg sloučeniny 8554 jako žluté pevné látky .
c) [5-Amino-2-(4-{2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl) ethy 1} fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové (9589) byl připraven podle schématu 6:
- 102CZ 298209 B6
Schéma 6
VIII.33
R = *BuOCO
R = H,9589
- 103 CZ 298209 B6
Krok (i)
Roztok 4-amino 2-nitrobenzoové kyseliny (0,96 g; 5,3 mmol). aminu IX',b (1.65 g; 5.3 mmol), hydrátu 1 -hydroxybenzotriazolu (0.79 g; 5,8 mmol). N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N methylmorfolinium p-toluensulfonátu (2,46 g; 5.8 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu byl míchán 18 hodin při 20 až 25 °C Bylo přidáno 15 ml vody a směs byla třikrát extrahována 15 ml vody a směs byla třikrát extrahována 15 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem horečnatým a odpařeny na vakuu. Triturací diethylctlierem a rychlou kolonovou chromatografii (10% methanolu, 90% dichlormethanu) bylo získáno 0,42 g nitroaminovélio to meziproduktu jako oranžové pevné látky.
Krok (ii)
Roztok produktu z kroku (i) (0,42 g; 0,88 mmol), di—terč--butyl- dikarbonalu (0.24 g; 1,10 mmol) 15 a MV-dimethylaminopyridinu (5 mg; 0.04 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu bylo mícháno hodinu za chlazení ledovou lázní, potom se směs ohřála na teplotu místnosti a byla míchána další tři dny. Bylo přidáno 15 ml roztoku uhličitanu draselného a směs byla třikrát extrahována 15 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatýma odpařen na vakuu. Chromatografie (2,5 % methanolu, 97.5 % dichlormethanu. silikagel) poskytla ίο 0,37 g ochráněného nitroaminového meziproduktu.
Krok (iii)
K roztoku tohoto produktu (0,35 g; 0,61 mmol) v 5 ml ethanolu a 5 ml dichlormethanu bylo 25 přidáno 10% palladium na uhlí (35 mg) Směs byla míchána 18 hodin pod vodíkovou atmosférou za atmosférického tlaku. Směs byla /filtrována přes Celit1 M a zahuštěna, až začala krystalizovat. Po ochlazení bylo izolováno 0.19 g produktu, aminu VIlf.32, jako žluté krystalické látky.
Krok (iv)
K suspenzi chloridu chinolin-3-karboxylové kyseliny (82 mg; 0.43 mmol) ve 3 ml bezvodého dichlormethanu chlazené ledovou lázní byl přidán amin Vlil'.32 (192 mg; 0,35 mmol). Výsledný roztok byl míchán jednu hodinu, ohřát se na teplotu místnosti a byl míchán dalších 18 hodin. Bylo přidáno 30 ml zředěného roztoku uhličitanu draselného a směs byla extrahována 30 ml 35 chloroformu. Organická fáze byla čtyřikrát pro myta vodou, vysušen síranem horečnatým a odpařena na vakuu. Triturací suchým diethy (etherem a rekrystalizací (methanol, dichlormethan) by lo získáno 0J9g produktu, Boc-ochráněné sloučeniny 9589, jako krémové pevné látky.
Krok (v)
Roztok výše uvedené sloučeniny (78 mg; 0,1 I mmol) byl míchán 3 dny ve směsi 20 ml 5 mol/kyseliny chlorovodíkové a 25 ml ethanolu. Směs byla zalkalizována nasyceným roztokem uhličitanu draselného a třikrál extrahována 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly vysušeny suchým síranem horečnatým a odpařeny na vakuu. Rychlá chromatografie (2,5 % methanolu. 45 97.5 % dichlormethanu) a rekrystalizace methanol/dichlormethanu poskytly 15 mg titulní sloučeniny 9589 jako světle hnědé pevné látky.
- 104CZ 298209 B6
Příklad 7: Příprava sloučenin obecného vzorce la připravených z methyl-anthranilatu (způsobem podle varianty (b')).
Cesta vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce la via meziprodukt obecného vzorce X11' je uká5 zána vc schématu 7:
Schéma 7
X’
XII’ iií
--*-
la
Reakce komerčně dostupného methyl-anthranilatu X' s chloridem kyseliny obecného vzorce RSi-COC! v přítomnosti tricthylaminu, za použití dichiormethanu jako rozpouštědla, při pokojové teplotě, za 1 až 14 hodin poskytla meziprodukt obecného vzorce ΧΓ. Hydrolýza esterového mezi produktu ΧΓ byla provedena působením hydroxidu sodného v methanol u/vodě za 1 až 5 hodin při refluxu. Okyselení směsi kyselinou chlorovodíkovou a následné zpracování poskytlo kyselinový meziprodukt XI
Příprava konečného produktu obecného vzorce la byla provedena spojením této kyseliny s aminem IX'a. K roztoku kyselinového meziproduktu v THF byl přidán 1,1 karbonyldiimidazol (1,1 ekvivalentu) a směs byla míchána hodinu při pokojové teplotě. K teto směsi byl přidán amin
IX',a (1.0 ekvivalentu) a pyridinium p-loluensulfonát (2,6 ekvivalentu). Výsledná směs byla refluxována 56 hodin a ochlazena. Po odstranění rozpouštědla a zpracování byl produkt přečištěn rychlou kolonovou chromatografíí na silikagelu. Sloučeniny připravené touto obecnou cestou jsou shrnuty v tabulce 13.
- 105CZ 298209 B6
Tabulka 13
Γ Sloučenina obecného vzorce la
U’yrA CHj 0 υγ Unh h
<γγ0Μ· u.„ 'θΌ “
TY> . θΥ<— Ax>
Y< NH (j J J 9295
- 106CZ 298209 B6
Příklad 8: Příprava sloučenin obecného vzorce la via azalaktony obecného vzorce Χ11Γ (způsobem podle varianty (cr).
Schéma 8
C ^-CO2H
R5' ii
Reakce komerčně dostupné kyseliny anlhranilové s chloridem kyselin} obecného vzorce R?lCOCI v pyridinu nebo ve směsi pyridin/dichlormethan při 0 °C za 3 až 8 hodin způsobila vznik azalaktonových meziproduktů obecného vzorce ΧίΙΓ. Působením aminu IX'.a na tento mezi· io produkt 14 až 24 hodin v refluxujícím toluenu za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny nebo kafrsulfonové kyseliny způsobilo vznik sloučeniny obecného vzorce la. Konečně produkt byl přečištěn pomocí rychlé kolonové chromatografie na silikagelu. Pouto cestou byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce la:
- ΙΩ7 CZ 2982U9 B6
Přiklad 9: Příprava solí
Hydrochloridy sloučenin obecného vzorce I byly připraveny reakcí roztoku sloučeniny v THF s2 mol/l kyselinou chlorovodíkovou s následnou sonikací, dokud neby l získán čirý' roztok. Roztok byl polom odstraněn na vakuu a zbytkový roztok byl lyofilizován. čímž bvl získán hydrochlorid.
ίο V alternativní metodě byly hydrochloridy připraveny probubláváním plynného HC1 roztokem odpovídající volné báze v 11II· a následným odpařením dosucha.
Příklad 10: Farmaceutický přípravek
Tablety, každá vážící 0.15 g a obsahující 25 mg sloučeniny vy nálezu, mohou být vyrobeny následovně:
Přípravek pro 10 000 tablet
Sloučenina vynálezu (250g)
Laktóza (800 g)
Pšeničný škrob (415 g)
Mastek (30 g)
Stearát horečnatý (5g)
Smíchá se sloučenina vynálezu, laktóza a polovina pšeničného škrobu. Směs se přetlačí přes 0,5 mm síto. Pšeničný škrob (10 g) se suspenduje v 90 ml horké vody. Výsledná pasta se použije ke granulaci prášku. Granulát se vysuší a rozmělní na menší Fragmenty na 1,4 mm sítu. Přidá se 30 zbylé množství škrobu, mastku a stearátu horečnatého, směs se opatrně smíchá a zpracuje se do tablet.
Příklad 1 I: Charakterizace sloučenin obecného vzorce 1
Sloučeniny připravené v příkladech 2 až 9 byly charakterizovány' spektroskopickými, mikroanalytickými, 'H NMR a v několika případech infračervenými technikami. Výsledky jsou předloženy v následujících tabulkách.
- 108CZ 298209 B6
i o
o
TT
O Q
U £ o o <r
O
Q
U oo (X.
rC*
t
LJ
GO ω
O <u vO
N >
> O /z
O o
σ'ΐ
O
X wn o
<J <r o <'Ί
u _^· a , ( Γ
U υΊ
OO rr tn o
r~i k/0 o
z u
X o o
O
1/Ί γ*Ί <z>
109CZ 298209 B6
ΙΓι <Z μΑ
LJ * Λ
ÚJ í—)
1_______' CL
ΌΟ CA UA ΰ i
O -
ca N O
MA O
— § Z g<
R Z-
o En KJ o“ z
u
Z Čů >T' ΙΖΊ ~o *Z r 7
O UA
L·, ca
O
o rr C*9o o
o flo cn O CA σΙ 10CZ 298209 B6
CZ 2982U9 B6
CZ ZV8ZUV B6
υ
Ω υ
Σ ο ο 'Τ' χ ϋ
Ω
U
Q ο γ*Ω υΩ
Ζ*
Ο . --Ω ’·' <Γί Γ
χ<
ιΛ
<Χ
>5
Ω Ο Ο 8
<Χ .----
Μ-
‘/Ί γ-;
Ω Ω
. 1 , (X (X
Σ ο ο
ζ
Q .
<J ?.
f''.
ο (X ο ιη ο Γ·Ί C' ο
η rx c-.
LT!
o <υ
>. > JD
LJ
JJ O Σ
O
O
O lT.
s 'ϊθ
O
ΙΖΊ o’ u
ČS o ιΛι
O z
U o
J o z co r? vzt ó Á
Ύ o
o o dC? ru
G~>
O o Z
O ΓΜ
O
O O
rJ 6
O —'
γ-'Λ
GS C7>
114
NH proton nebyl pozorován
115CZ 298209 B6
oo o
<5 ΓΜ
rx CM O
Csl xr m
'ί- •4- ·&
ο· O
116
ď
cn
J— un
·— ΓΜ
r-
<Λ uS
^- 0
O % un
Λ
VQ <Λ <A
cn *7* T1
r-n ζ2Σ
- ‘‘x—
'727 O (N
OO O
*— n7
0 7 ^.,7
*—* ts>
0Λ ,_7 ___Γ
CO fj-t
rn.
CM
Ó iZ>
CO *n
CN r^j χΏ
ιΛ V tN n ω. Π <X <*7 O
O x?
Ó
NT' rx
— O —
<J LX Jx co i_
T r7 rN m
í_ 3
rX ” -
7, r'J tx 1 ' ·—
-ςΑ c·3 (X
Z x?
,J_, <X|
____ .--..
E
*“ r-J E
tC' <x j7
' O ΙΛ* O
·. (X ld
0 O_^
x—- tn ocT
—· IX L/Ί
vO
O 'Cl' OO*
lX
QÓ *>
m
VI £ dxr co c*-T·
->
o o
Ό □
Q <J jxj xr
x.
O
Q υ
o o t
CX
o
-7?
o z
u rx rx rX o o o 'T
7? z' «x (J o
o u
íZl z
z o
gx
ΙΛ rx
CX o &o fX O
O rx Qx
17CZ 298209 B6
8,32-8,42 (3II,m), 8,87 (IH,d), 13,13 ________________(ii-O). ____________________________ 9389 CwHmN.O. 510 ' Μ1-Γ511 (100%) El CDC1, /400 MHz 1 2,88 (6H, br.s), 3/3 -3,79 (4H,·»), | 3,83 (3H,s), 3,84 (3H,s), 6,51 (II l.s),
>ΖΊ co
CT'
118
Z lA k_ o
Q υ
rx
O o
>J~1 o Γ'·'! O
IX o
O
119CZ 298209 B6
s o o xr
r. co tn
O
X z
«η
O r-t ui cr
O z *
X
Wh u <-J ΤΓ tr\ G-.
ϋ o
N
S vf o
Q
o o
O z
o *-Ί O
Ό o
wi
Z <—» rr w> o * 1/1 tn «Τ'
120CZ 298209 B6
>2 ΤΓ Ό O cO n xr 0
0 X 0 QO θ' rx
z> .. O IX 11 - Y
0? <N rx ‘—· rx
V*. QO ,Y C z < 7
Číslo Molekulový vzorec Údaje hmotnostního spektra | Údaje :H NMR spektra < hmotnost (intenzita) i mód rozpouštědio/pole i 5
II N >
-------------1 X“ fM
— ”x r-. rC OO [| r-4 íy. Q O **
Γ*Λ
LIJ * p j. *
oO '—' LQ Tř’ ~
Gx — r--v 1—1 *—<
—» ιΓΧ __ J-l U—
α-j I— ΓΝ XD
(Z) ID c>
O O o o o *
s o z
ID u
IXf o <n o
CZ Z98ZUV B6
12 E 4J Q. w E OJ 'i? cc 1 ΪΛ L _0 Yš? γμ CM || r*J .___ cf *D? ' CD o „ p_ UT CO (Z 0 — Ní Z? CM E N rxi ·— ** .2-, ΓΝ ee co 6 xr H. hC 44 ůů » O c. r? N1 OQ K CM w.J- Ό O 0 to E, <2, Z . S 0 OO fZ 0 xr 0 CM <T| 45 27 X oo 0 1 Z ’-τ “ TJ ’—^ 0 tt 0 <5 a-z co Av rM* ó CO 0 «Λ CM rT iTi 0 to »—J rn, oo 2 rT c <ý CM UJ CM 3 ΓΧ cm r^J uC. 00 0 'T'? CM rx o 0 r· C X oo UT Cg cZ ό rx_ CM O *. o γτ LP, t. kT) vř Z O co CT 'Tz' Έ- p rC ΓΜ L/T ΓΧ *7-2 c v ur χτ_ rx 1J-1 K 'Χλ' co Z’ CM X OO ύ oo CD ό o •l* co ,— <Λ >—\ U Ze -^ 'Φ . «7 C T? Ίο' L. 0 OO CA v? X ΜΊ cZ T Cl cT c-2 CM Cx ď L9 o r. OM - c 7? — - -O U_ .0 fM CO 'Ί 0 0 1 “ —' f--_ ™ 3 E ΓΜ .0 Ά —.' —' rr „L. 4m 0 Cl rZE 7Γ i DD0 Z 1? o μoq TJ O oo E T 4 n' 0 0? U, CM 0 0
GQ —Λ CO 0 47 72 rM ΤΓ 0 <Z o 0 —-, N TJ X TJ oo -z tj '~-J· QO “ /-η <— co 2D ΓΜ O Γ0 NÍ rC lí TJ TJ •τ' CO O CO d O 2 o J· ®° co < . o X °°CD Tť ú OO cZ 1 .. 1-----1 z? “O ΓΜ rZ T? oo *-T ♦π- *z. rC
TJ — L.
O _ω M
o
o, 'o o o § i
Tj v s
ΛΟ & □ o cx N o í/3 s r< Q Z 'φ 0 o o on Q N
O i- o s
<xr
»j-í O
Ό
ŽL E on
i ·> v ó UJ
Q
0
Έ «í
+_»
<71 ' r-! K r__
O (—1 9 cd
O o Čj o
O w Γ* o o o
E u* CD CD -DD
0 ♦-* lT> m CM
<U <n o O r-T
O ΧΩ O O
«J c
TJ Έ +-» o E 0 1—i 5 f s
O
V Tj
o
o o
N
>
'P-, o q
> o
O 5 zJ 0 Z U- Z*
zut 2?
0 T
O σ J £
0 0
O v
*ΪΛ řx fl. Op
*ϋ u\ σ> <CX CFt m σ-.
123Číslo Molekulový vzorec Údaje hmotnostního spektra : Údaje JH NMR spektra hmotnost (intenzita) mód rozpouštědlo/pole δ (61-1 ,ηι).
9545 C3cHpNtO4 586 ΜΗ1 537 (100%) ESI CDCl^ /400 MHz 2,68-2,98 (81-Ijn), 3ř66 (2H,s), 3,86 (3H,s), 3,87(314,5), 6,54 (111,5),6,60
ty oo
ty
CO
X
OO
VI
ty L-
ΓΧ
'—'
O —
x- *—·
·>
oo Γ-J
(XI rv
ty ZvT
oo
A ťZ?·
—'rt
.—> m
>— »—
CO
O o rr x
O ty
S
O X ty s
Σ ττ X ΰ o υ
ty
CL
rx c.·?
ty b
ty o
*
,1. o
Σ ty
ty r^, un ó z <h| fx ^r O
o ty tyl ó z
J <xi oo ÍT O on
UJ
Γχ ΐΓϊ o 'n cn ó z u
m oo τΓ Cb
124CZ 2V820V B6
lA Τ'
TJ- LT. = X Ώ — “
Έ ~r lA o
t <JL, m c
„* *n rX rC
CO v> tA
--- CO (X “4
£ -τ
jrf Moo r-Ω ťX o KJ
X rx
—' <n 1/Ί *·—-
m #—Γ CA O
•n CC
C4
x—-- rx r>
Σ □
D
O μ Ω Σ
125 CZ 298209 B6
Číslo I Molekulový vzorec Údaje hmotnostního spektra Údaje ]H NMR spektra
wZ. J- — ,--C oj z n rO
• J*1, CL E τ' £ OJ, 4Λ rC 1 ϋ “Ό *----'
tn O e c> —~ OJ ·—’ o *— m
O ΓΝΙ o o — OJ ~ o Ol 1-2-, ůe —
rC rC ** cn r-1 bT o oc
OJ co
LO O
O sO m o o
•Φ o o
<o οΠόCZ 298209 B6
o r-4 ιΛ r, Γ-J Ε ÍM
X rX *7 r~i
c
„___Γ I-“’
X '—'
iTi 0 OQ r-Λ
CO ·— ---------'
X rC* -^T OO*
127 CZ 298209 B6
- 128CZ 298209 B6
QO CO 0?
o
Μ ίΎχ
O
CL o Í8 š &
o o T o fZl
V)
UJ
o z o
X {J <n O xr <Λ <N r··. in
O Ml
U1
O T f·' r*“;
in . G?
C jZ o u
r>
o rs. <“Ί
G> C' O
Φ XT m
ς> CX σχ
- 129CZ 298209 B6
4i
O
Cl jo »w>
O
O
Cl
N
C to
S
T N.
ΰ Q u
o w
O NJ
ó zj u
MA
O
LT1 *A <D
UA
Ό
UA ύ zj
U
130CZ 298209 B6
E
- c •'o
E
0 *7*
Ol
O
θ. co
o? OJ o
có oE o ·»
O A (O
<N 6i
IO Ό *»
ΈζΓ - IO
to
LJ
o
ι/Ί <5 l/l o
7?
u
tO
OJ <o
ΜΊ
o
CZ) <3 oo
CP)
O o
z2
2S
0'
LPi LPi o
z2 ó' l/l o ιΛ
CO θ' sr ιΡΙ CO
Číslo (Molekulový vzorec Údaje hmotnostního spektra Údaje *Η NMR spektra hmotnost (intenzita) mód rozpouštědlo/pole δ
9559 ΡΙΊηΝΑ 551 Μ1Γ 552 (100%) (LSI CDClj/DMSO/ 2/6-2,94 (8H,m), 3,65 (2l i.s)4 3,83
400 MHz (óH/xs.žxOMc), 6,55 (1 H.s), 6,62 (U i.s), 6;93 (2H,d ,J-7Hz), 7,12-7,16 o o ·,ΰ
Q o t/i
L.J
r-1
O m ó
7.λ p
X (J
Φ r-Ί UV O £
§ o o
CO
LU
TfO irs
X o
LJ“ 4 <0 o
O
-4LTfc O
132 CZ 298209 B6
m c-i wn ó
tr
o o -to cr>
O
CT)
N í—I
GO
UJ tzi w
TS un <X ίο o o x>
ó z
0~ v <x <n O
..-'X
rsl
οχ. u*i z
θ'
to
O <> CO co rT O
iX)
rj Ea σχ
tXI U*1 rr co'
Ό xD*
o v·.
š 'íT X.
o Ω O
M
O O v x
O Ω O s
ΰ o o §
w ix ir,
IX r, *z o
IX 'T tt
CX co
IX o o
z2 <x u
o co ui
vn oo lOi
O z (J
134CZ 298209 B6
c QO
o QO
-- Q,
k/'1 QQ CL'
.i, Z v. z
rC <Z>
Y N _q
r·, /3 z
- 135 CZ 298209 B6
Číslo Molekulový vzorec Údaje hmotnostního spektra Údaje *H NMR spektra hmotnost (intenzita) mód rozpouštědlo/pote § ~~ (2H.S), 2,86-1^78 (2H,m). 2,76-2,64 ________________________(6H,m).__ 9492 CJk-Np.S 541 MM+ 5^2 (íOOfK,) ESi CDC1, /*00 MLiz 2,75-2,95 (8H,m), 3,65 (2H(s), 3.83
Λ sT
O Q O
o '“I
tZl r^j
I/·, o
z
O co
Q Z ”ď S co
U c
m r~, in s
z X θ’
1/-1
O
S
O
O
-T o s*
XÍJ fx
U~1 nr
Z uO Γ·-.
θ' z:
O Γ-Ί
Ln t'
136CZ 298209 B6
χ. 04 co o m l\
X X LOl E C“
Ά _ o vO _r
Ci Ατ X HN
, - ιΛ ó
lA ΰ —7 UA rc
o? rsl U- r-G o
137C7. 298209 B6
,Μ ΰ
Q o
§
o r-4 o' z
rL-. r> <jA cA -r <?
θ' z^ z ď o
lT^
O
Tř
O z
u oo íX <n O
138 CZ 298209 B6
Číslo ! Molekulový vzorec Údaje hmotnostního spektra Údaje JH NMR spektra hmotnost (intenzita) mód rozpouštědlo/pole δ ' ......~~ '
9584 CrH>tN4O4 MÍT* 601 (100%) ESI dcDMSO/400 11,68 10/4 (1 li,5), 9,30
MHz (lH,s), 8,86 (iH.s), 8,26 (1 M.d), 8/6
O CZ)
Σ Q
N
'fo (/>
ΊΓ
Ό o o
O z
J <j
O z’ o
LT>
O o
OQ
O
OO QQ ι/Ί O
139CZ 298209 B6
7,67-7,61 (3Ι-Ι,ηι), 7,30 (ΙΗ,ι), 7,27 (2H,d), 6,67 (lH,s), 6,65 (lH,s), 3,82 (3H,s), 3,81 (3H,s), 3,56 (21I.br.s), 2,91-2,70 (12H,m), 1,92-1,88 (21-1,0,),
1,85-1,78
ο oo tr> O
O o lTi CX
140C7. 298209 B6 n
o o N*Ί 0 Q U
O ó z o
o in
O
- 141 CZ 298209 B6
Čisío Molekulový vzorec Údaje hmotnostního spektra j Údaje ’H NMR spektra hmotnost (intenzita) I mód j rozpouštědlo/pole
OJ
o < —
•VJ
1 »bl
i
z 4—1
u
O TO
OJ
ýý O
--
- ·
O
V) N
Σ
O
1 o
o
142CZ 298209 B6
vA C> mA
CA
Z s o o m-
o o ^r
O G> VA O rÍA WA CA
143 CZ 2982UV B6
144CZ 298209 B6
N s
O O vr o o o
Γ-o o
O o ru-) xP ů'
O
O
Ó v
z
-?
Τ-Ί
OJ
Ό <O
XT
Ό O
145CZ 298209 B6
S o o xr o o s
O O 'Ú' o o
TT yj tí
LQ rtí
VC q z o
Q
LQ
O z’
Q
LQ <5 z «ΖΊ o
X) c
IX
Ό
146CZ 298209 B6
NJ o o T o o
T
N Τ' s o o ΌCJ Q Q
LG
C/J LJ
CO LJ
.. o
O M 1/Ί
O
Ό
CM
έ?
O GD >
νΊ CA CM ůx o o
CO
T o z” o
o *4> Z cT θ' z
o r-4 \o o
CM Ό CA
ΓΤ CM \O O
147 CZ 298209 B6
c o —1
oo_ XO cm
rZ 1 Γγ γ ví
M m O tn
°9, XY CX Ό tn
r-2 r-7 ix“ <T xrT
Σ o o vr
NJ
Σ a o TT
N
Σ o o rt (D o
O
-z
--1
Z> O co
z) z
o o zj c5'
tn <X O \0 (X Ό
O
M (X O CY
148CZ 298209 B6
Σ o o
ΤΓ
Z § o o tt
N
O O 'T
LO
JJ z
s-y
ŽZ)
O co ir>
O
O
r-
O
O
o
i —-
_ ů θ'
ř? o
o V)
CO, -
z—'
* l _ ó?
— o
z ir»
Γ'·'. Ntz·)
O *7
Z.
o l“l o
O z’ jr
-n <J o ΓΜ O c;v
O
Í--1 O O γ·Ί
O
149CZ 298209 B6
N -U Σ o o XT <XI m \O O
N s O O TT m <-Ί O O
O u N Σ “
S . o o Ό ΤΓ
150cz. ζνηζυν bo o o •σ
Σ o o
-Xu
Q O
N
Σ o o 'ú-
yj rr <D o z
x) o
o z' ó
d «1 o
Ό r-\ \D O
Γ-Ί
o m O o
151
Ν
Ž
Ο Ο
ΑΓ
Ν
Ξ
Q Ο
ΝΓ
Ύ]
LJ ίΌ ω
Γ-Ί ιζ7 ο ο
Z
Ο''
Ο
Ο θ' ζ
U
ο. ζΓ ο
υ α
-ο CA 'Τ ο Ο
ΓΜ 'Τ Ό Ο
152 C7. 298209 B6 s
O O xr
N T Σ o o ΤΓ
- 153 CZ 298209 B6
b) τ s ο ο ΤΓ
Μ χ S ο ο τ23 ο
'Τ π
ο Ζ1 «-Ί υ
CD ζ
ο θ’ ζ ο
Γο
Ό
C7*
Γ τΓ Ό
Ο
0Q VT Ο
G>
154 CZ 298209 B6
_N š o
ΧΓ
--1 ϋ o o
N 22 o o
MT ™
Q U oo ω
1/*1
CM MI x3 eK O ΙΖΊ
0.
ó v
z <>
-Λ u o
v Za I
J-k Q
Ό a Vl O o.
Ό CX
- 155 CZ 298209 B6
on θ'
CX o oo
OJ —; Q. — C-θ'
LQ
CO1
OO *k o
r
XO
rJ o o *T
Ol k/X o o m tn
X0
CX
Sň CZ 298209 B6
L_Ο CO <χΓ Ό
ο ο
, , Γ-
οο* ru
tn οο
“Ο γΧ£
Ο '—' ,—ί
CM ν> ,_______
θ' οο Ο ζ
οΌ 1—-
N
O
O Σ . o o O □ 'T a o o 'T
N o o xt eS O O o
z” o
O •'T υπ Ο Ο
V) f_u rrΌ o
Z~ w“1 ω <□ z
*r
O
Ο Ό~| Ο ο
157
CZ 298209 R6
O ίΛ
Q 5 < o
O O -o vr
Í1J
CM 30
Ví £
o o roo vA Ό
O
158 CZ 298209 B6
O GO
O S o
O o sr co ω
CO
N X Σ o o c9 izi v-»
O O čo o
T* §
*4 θ' m vn
o
Z' e O Z
O
T z.
r* u o ν/Ί Ό
O O Ό
O
O xo o.
159
'_____·· _ o
(X — tx
- Q
r-' V)
Γ4 oo NH
vn o ιζί
K tT
C o
X) ’J·
Γ'~1 Ό O
C7' vj
Ό Ό Cn
- 160CZ 298209 B6
Η •'TΣ o o \r o o
Ó z
o
o z’ *-*» o
ty o o o o Ό ty
O ty ty ty O
- 161
N s
O
O ττ yj '_J
O co ΙΓΊ
X? e: '
O
C_J o z •Λ
Yj u
oo <D O
θ'-i <D
N X s o o tT
CJ
Q
O
V) *r
O z’ «
*-4 u cx o Ό O
-o v
Z) 'JJ
O CM
O so ox ΌΊ m o z z
6'
Γ Γ-Ό O
162 CZ 298ZU9 B6
Z o ^_- oo
— -—· Ό
(Λ oo* 04 ·* 04
'J OJ -o ΙΛ OG
.—. 04 θ' O-
c? s OQ r*. O O oT
04 O
163
Průmyslová vvužitelnost:
Přihláška zveřejňuje deriváty kyseliny anthranilové obecného vzorce I a jejich farmaceuticky ? přijatelné soli, které jsou aktivní jako inhibitory P-glykoproteinu a mohou být tedy použity jako modulátory resistence vůči mnoha lékům, v potenciaci cytotoxicity chcmoterapelitických činidel, v potenciaci terapeutického účinku léku doporučeného proti patogenu resistentníniu vůči mnoha lékům, nebo ke zvýšení čistých absorpčních, distribučních, metabolizačních nebo odbourá vacích charakteristik terapeutického činidla.

Claims (16)

1 χ [2—(4—·{2—(6Y—Dimethoxy—3.4—dihydro— 1 //-izochinolin 2-yl (-ethyl (-fenylkarbamoy Ij-kmyl]amid kyseliny thíofen-2-karboxylové
J2—(4—·{ 2-(6.7-Dímethoxy—3,4—dihydrc*)— 1 //—izochinolin—2—yl J-ethy l)-fenylka rbamoyl)-feny I]20 amid kyseliny thiofen-3-karboxylové [2-(4-( 246,7-Diinethoxy—3,4—dihydro—l//—izochinolin—2—yl} ethylHénylkarbamoyl)- fenyI]amid kyseliny furan-3 karboxylové
25 [2-(4-(246,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin--2—yI)—ethyIj-fenylkarbamoyl) fenyI]amid kyseliny IH-indol 2-karboxylové [244-{24ó.7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-izochinolin-2-yl)-ethyl(-fenylkarbamoyl) fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
244-Cyklohexy 1 benzoylamíno)-iV-[346,7-dimethoxy 3.4—dihydro—1 //—izochinolin—2—yl)propyljbenzamid
1. Derivát kyseliny anthranilové obecného vzorce l kde každá R, R1 a R\ které jsou stejné nebo různé, jc H. C] C<, alkyl. OH. C(-C6 alkoxy. Iialo2() gen, nitro nebo N(R':[\'). kde RHÍ a R11, které jsou stejné nebo různé, jc H. Cj-C6 alkyl nebo R1 a R . jsou připojeny v sousedních polohách kruhu b a dohromady tvoří methy lendioxy nebo ethylendioxyskupinu:
R1 je H nebo C|-C6 alkyl:
R4 je CrC() alkyl nebo R4 představuje -CIL- nebo -CHRLIL- která je připojena buď (i) v poloze 2 kruhu b za vytvoření nasyceného 5 nebo 6-ti členného kruhu obsahujícího dusík kondenzovaný ke kruhu b, nebo (ii) v poloze kruhu a přiléhající k té, ke které je připojeno X jednoduchou vazbou, čímž se doplní nasycený 5- nebo 6-členný kruh obsahující dusík konden30 zovaný ke kruhu a;
R? je H. OH nebo Ci Cý alkyl:
X jc přímo vazba. O, S, -S-(CH2)p- nebo -O-jCH Jp , kde p je celé číslo od I do 6:
R6 je H. C [-C6 alkyl nebo C i -C<, alkoxy:
q je 0 nebo 1;
40 Ar je nenasycená karbocyklická nebo heterocyklická skupina; nenasycená heterocyklická skupina vybraná ze skupiny obsahující například furanovou, thiofenovou, pyrrolovou, indolovoti, izoindolovou, pyrazolovou, imidazolovou, izoxazolovou. oxazolovou, izothiazolovou, thiazolovou, pyridinovou, chinolinovou, chinoxalinovou, izochinolinovou. thienopyrazinovou. pyranovou. pyrimidinovou. pyridazinovou, pyrazinovou. purinovou a triazinovou skupinu, nasycená hetero- 164CZ Z982V9 Β6 cyklická skupina může být substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující OH, halogen, Cr-C(1 alkoxy. Cj—C6 alkyl, nitro a amino skupinu N(R,(IR) definovanou výše, přičemž Cý-CA alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogenovými atomy.
každá z R7 a R*, které jsou stejné nebo různé je H, Ci^Cr, alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním, dvěma nebo třemi halogenovými atomy, neboje C|-C6 alkoxy, hydroxv. halogen, feny l, -NHOH. nitro. N(R,fJR) skupina definovaná výše nebo SR12, kde R1 je H nebo C|-C6 alkyl nebo R7 a R8, kdy umístěné na sousedních atomech uhlíku tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylcndioxysubstituent;
R9 je fenyl nebo nenasycená heterocyklická skupina, která je vybraná ze skupiny obsahující furanovou. thiofenovou, pyrrolovou, indolovou. izoindolovou, pyrazolovou. imidazolovou, izoxazolovou, oxazolovou, izothíazolovou, thiazolovou. pyridinovou, chinol lnovou, chinoxalinovou, izochino línovou, thienopyrazinovou, pyranovou, pyrimidinovou, pyridazi novou, pyrazí novou, purinovou a triazinovou skupinu, a která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná C,-C6 allkylem, OH, C|-Cf, alkoxylem. halogenem, Cj-C6 cykloalkylem, fcnylem, benzylem, trifluormethylem. nitroskupinou. aeetylem. benzoylcm nebo N(RWR) skupinou definovanou výše, nebo dva substituenty v sousedních polohách kruhu doplňují nasycený nebo nenasycený 6-členný kruh nebo tvoří methy lendioxy skupí nu:
n je 0 nebo I a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6.
nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2 (4 -Cyklohexylbenzoylamino) A’ [243,4-dihydro-1 //—izochinolin-2—yl)—ethyl(benzamid [244-( 346.7-Dimeihoxy -3.4—dihydro— 1 //-izochinolin 2--yI)—propyI(-fenylkarbamoyl) fenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2 (4-{6.7-Dimethoxy-3,4-dihydro -1 //—izochinolin—2—yl—methyI] fenylkarbamoyl Heny I]40 amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylovc [2 (4—{246,7—Dihydro— 1 //--izochinolin—2—yl)—ethyl (-feny lkarbamoyl)-fenyl [amid kyseliny c h i no l i n-3-karboxy love
45 [2 (4-[6,7-Dimethoxy-3,4 dihydro-1 //-izochinolin-2 yl methyl(-fenylkarbamoylHeny 1]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 177-
i./, zvazuv bó
2-(3.4-Dimetliylbenzo}lamino)-V-[4-(2-[6,7-dimethoxy-3,4 dihydro-1 //-izochinolin-2-y 1 [-ethyl)-fenyl]benzamid
2-(4-lzopropylbenzoylamino)-A'-l4-(2—[ 6.7-d imethoxy-3,4-dihydro-l //-izochinolin 2 y 1J ethyl)-fenyljbcnzainid
-176244-Cyklohexylbenzoylamino)-.'V-[4-(2-{ 6.7-dimethoxy-3,4-dihydro-l //-izochinolin-2 yl (-ethyl Hfenyl]benzamid [244--[24 6.7-D i methoxy--3,4--dihydro--\H--izochinolin—2—yl (-—ethyl)--fenylkarbamoyl] fenyl]5 amid kyseliny naftalen-l-karboxylové [2-(4-{2-(6.7-Dimethoxy-3,4 d i hy d ro-1H- i zoch i no 1 i n-2-ylj -ethyl)- fenylkarbamoyl] fenyljamid kyseliny nafta len-2-karboxylové
2-(3-Dimethylaminobenzoylamino)-7V-[4-(2-[6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l //-izochinoIin-2 yl [-ethyl )-fenyl]bcnzamid
2 yl[ ethyl)-fenyl]benzamid
2-(3-Trifluormethylbenozoylamino) A'-[4-(2-[6,7-dimcthoxy-3,4 dihydro— 1 //—izochinolin—
2-(2- rrifluormetliylbenozoylamino)-/V-[4 (2- [6.7-dimethoxy-3,4-dihydro-1/7—izochinolin— 2 -y 1} -ethy 1) fenyI] benzam id
2- (2-(4-(2-(6,7 Dimethoxy-3,4-dihydro-l //-izochinolin—2—y 1)—ethy 1 [fenyIkarbamoyl)fenylkarbamoyl]fenylester kyseliny octové
2 “(4-Hydroxybenzoy lamino) V -(4-(2-( 6,7-dimethoxy 3,4 -d i hydro-1 //- izoch inol in- 2-y 1 }ethyl )fenyl]benzamid
2-(3-Hydroxybcnzoylamino)-A’-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro 1 //- izochinol in-2-yl }ethyl )fenyl]benzamid
2-(2-1 lydroxybenzoylamino) Af- [4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l //—izochinolin—2—yI [elhy!)fenyl]benzaniid
2-(4-Methoxybcnzoylamino)-W- [4 (2- {6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-izochinolin 2 yl}— cthyl) fenyl] benzamid
2-(3-Methoxybenzoylamino)-/V-[4-(2- [6.7 dimethoxy-3.4-dihydro-l //-izochinolin-2-yl j— ethyl )fenyl]benzamid
2-(2-Mcthoxybcnzoylamino)-.V-[4-(2-{6,7-diinethoxy 3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl[ethyl)íuny Ijbenzamid
2(4 Met hy lbenzoy lamino)-A/-[4-(2-( 6,7-d i methoxy-3,4-dihydro- \H izochinolin 2-ylJcthyl)fcnyl]bcnzamid
2-<3-Methylbenzoylamino)-A'-[4-(2 - (6,7-dimethoxy-3.4-dihydro-l//-izochinol in-2-yl[ethyl)fcnyl]benzamid
2-(2-Methylbenzoylamino)-/V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3.4-dihydro_l//-izoch inolin-2-yl}ethyl )fcnyl]benzamid
2-(3-Oi lor hen zoy lam i no)-V- [4 (2-( 6.7-dimethoxy-3,4-dihydro \H izoch inol in-2-y I ( ethyl )fenyl]benzamid
-1752-(4-Chlorbenzoylamino)-/V-[4-(2-{6,7-d i methoxy -3.4-díhydro—l //—izochinolin—2—yl (— ethyl)fenyl]benzamid
2- (2 Chlorbenzoylamino)-7V-[4-(2 (6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 // izochinolin-2-yl }etliy I) feny I ] ben zam id
2-(2,6-Di 11 uorbenzoylamino)-/V-[4-(2-(6,7-dimcthoxy-3.4-dihydro-l //-izochinolin 2 yl ( ethyl )fenyl]benzamid
2-(2,4-Difluorbenzoylainino)-A'-[4-(2-{6.7-dimethoxy -3,4—dihydro— 177—izochinolin—2-yl } ethyl)íenyl]benzamid
2-(4-Fluorbenzoylamino)-/V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-314-dihydro-l// izochinolin—2—yl }— ethy 1 )feny I] benzam id
2 (3-Huorbenzoylamino)-/V-f4-(2-(6.7 -dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl(cthyl)fcnvl]benzamid
2 (2 Fluorbenzoylamino)-A(-[4-(2-(6.7-dimethoxy-3,4-dihydro-l //-izochinolin 2-yI}ethyl )fenyl]benzamid
2-Benzoylamino-A'-[4-(2-(6,7-dimcthoxy 3^4—dihydro— l//-izochinolin-2-yl( ethyl) -fenyI]-
2-Be n zoy lam i no-/V-[4-(2-( 6,7-d i mcthoxy-3.4 dihydro-1H- izochinol in-2-y I (-ethyl)- fenylj-
2-Benzoy lam ino—ZV—[4—(2-( 6.7-dimcthoxy-3,4- dihydro— 1 //-izochinol in—2—yl (-ethyl)- feny I]
2-Bcnzov lam ϊηο-Λ-[4-(2-{ 6,7-d i mcthoxy-3.4-dihydro-1//-izochinol in-2-yl (-ethyl)-feny 1]benzamid
2-(4-Benzyloxybenzoylamino)-A-[ 2-(6,7xiimcthoxy 3.4 dihydro \H- izochinol in-2-y I)ethyljbcnzamid [2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl(-ethylkarbamoyl)-fcnyl]amid kyseliny pyridin—2 -karboxylové
TV—[2—(2—{6,7--Dimethoxy--3,4-dihydro]H--izochinol in-2-y l)-ethy Ikarbamoy 1 >—feny I Jnikotínamid
N-12—(2—{6,7--Dimethoxy--3,4--dihydro-1H--izochinolin--2--y I)-clhy Ikarbamoy 1 )-feny I ] izonikotinamid [2-(2-(6,7 Dimethoxy-3.4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl(-cthylkarbamoyl)-fcnyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové [2-(2-(6,7-Dimethoxy 3,4 dihydro \H izochinolin-2-yl (-ethy Ikarbamoy l)-fcnyl(amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylovc [2 (2-(6,7-Dimethoxy 3,4 dihydro \H izochinolm-2-yl}-ethylkarbamoyl)-fcnyl]amid kyseliny izochinolin-1-karboxylové [2(2 (6,7 Dimethoxy 3,4 dihydro-l/7-izochinolin-2-yl)-ethyIkarbamoyl)-fenyl]aniid kyseliny chinolÍn-2-karboxylové [2—(2— {6,7-Dinicthoxy-3,4-dihydro-l //-izochinol in—2—yl}—ethy Ikarbamoy l)-fenyl]amid kyseliny izochinolin-3-karboxylové [2-(2-{6,7-Dímethoxy-3,4-dihydro-l //-izochÍnolin-2-yl(-ethylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové
2-(4-Cyklohexyloxybenzoylamino)-A-[2-(6.7-dimethoxy-3,4-dihydro-l //-izochinol in—2—y 1)—
55 ethyljbenzamid 172 CZ 298209 B6
2-(4-Bcnzylbcnzoylamino)-A-[2-{6(7 dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin—2—yl)—ethy1 benzamid
2-(4-Bcnzoylbenzoylamino) A [2 (6.7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin—2—yl)—ethyI]benzamid
2-( 4-N i trobenzoy lam ino )-A-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinol i n-2-yl)ethyl Jbenzamid
45 2 (4 Fenoxybenzoylamino)-A'-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin 2 yl) ethyljbenzamid
2-(4-Brombcnzoylamino) A' [2 (6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-1 H~izochinolin-2-yl)—ethyll40 benzamid
2-Benzoylamino-?/-[2-(6.7 dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin—2—yl)—ethyIjbenzamid
2-(4-tcrc-Butylbcnzoylamino)· A [2-(6.7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl)35 ethyl Jbenzamid
2-( 4-Diethy laminobenzoy lam ino)-/V-[2-( 6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l ZZ—izochinol in—2—yl )— ethyljbenzamid
2-(4-Cyklohcxylbcnzoylamino)-A-[2-(6.7-dimethoxy 3,4--dihydro 1/7 izochinolin 2 yl}
20 ethyljbenzamid (2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3,4—dihydro— I //-izochinol in-2-yl)-cthylkarbanioyl)ícnyl]amid kyseliny bifenyM-karboxylové x [2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3,4-dÍhydro-l//-izochinol in-2-yl)-ethylkarbarnoyl)fcnvl]amid kyseliny naftalen-2-karboxylové [2-(2-{6.7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/Z-izochinolin-2-yl)-ethylkarbamoyl)fcnyl]amid kyseliny bcnzof 1,3]dioxol-5-karboxylové
2-(4-Pcntylbcnzoylamino)-Ar [2 (6.7-dimethoxy-3,4-dihydro-lZZ—izochinolin—2—yl)—ethyIJbenzamid
2-(4-Propylbenzoylamino) A7 [2 (6.7 dimethoxy-3,4 dihydro-1H- izochinolin-2-yl) -ethyljbenzamid
2—(4- Izopropy lbenzoy lam ino)-/V-[ 2-(6.7--dimethoxy--3,4--d i hydro--1H--izochinolin--2--yl)
2--(4-lzopropylbcnzoy lamino)--N--[2--(6.7-dimcthoxy-3,4-díhydro-l ZZ—izochinolin—2—yl)— ethyl] 4 aniinoben/annd
2-(4-Izopropylbenzoylamino) TV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-izochinolin-2-yl)~ ethyljb-nitrobenzamid
- 171 C7. 298209 B6
2-( 4-1 zopropy lbenzoylami no )—TV—[2—(6,7—d i methoxy-3,4 d i hydro-1H izochinolin—2—yl)—
50 ethyl ]-3-hydroxybcnzamid
2-(4-1 zo p ro py 1 be n zoy lamino) A - [ 2-( 6,7-d i m et h o xy-3,4-d i hy d r o-1 /7- i zoc h i η o I i n - 2 -y I )ethyl j-3-methoxybenzamid
2 (4-1 zopropy 1 ben zoy lam i no) N [2-(6,7-dimcthoxy-3,4-dihydro-l//-izochiiiolin-2-yl)ethy 1 J-3-methy 1 benza m id
2-(4-Izopropylbenzoylamino)-Ař-[2-(.6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izocliinolin 2-yl)ethyl]-5-brombenzamid
40 2 (4-Izopropylbenzoylamino)-V-[2 (6,7-dimcthoxy-3.4-dihydro-l//-izochinolin-2-y!)ethyl ]M-fluorbenzamid
2-(4-lzopropylbciizoylamino)-A-[2-(6.7-dimethoxy-3.4-dihydro-l//-izochinolin 2 yl')35 ethyl]-3-clilorbenzamid
2-(4-lzopropylbenzoylamino)-TV-J2-(6,7-dimetho.xy 3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl) ethyl]-4-chlorbenzamid
2-{ 4-1 zo pro py I be n zoy 1 am i n o) - TV- [2 -(6, 7-d i m et h oxy-3,4-d i h y d ro -1II- i zoc h i no I i n-2-y I )ethyl] 5-chlorbcnzamid
2 (4-Izopropylbenzoylamino) ;V [2 (6,7-dimethoxy-3.4-dihydro l/7-izochinolin-2-yl)cthyl]-benzamid
25 2-(4-1 zopropy 1 ben zoy lamino)-N- [ 2 (6,7 -d i m et h oxv- 3.4-d i h v d ro 1H- i zoc h i η o 1 i n-2-y IVethyl]-6-chlorbenzamid
2. Derivát kyseliny anthranilové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul podle nároku I, kde má derivát kyseliny anthranilové následující strukturu A:
a) každá z R, R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, je H, OH. NO>, NfR^R11), halogen nebo C2 C6 alkoxy, nebo R je H a R1 a R2 tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, methy lendioxy nebo etliy lendioxy skup i nu, s výlukou žc R. R1 a R2 nejsou všechny H a každá z R3. R\ R6, R7. Rs, R9, Ar, X a in je stejná jako definovaná v nároku 1; nebo
b) každá z R. R' a R2, které jsou stejné nebo různé, je H nebo OMe a každá z R1, R\ R6. R7, Rs, R , Ar. X a m jc stejná jako definovaná v nároku 1.
- 165CZ 29M2U9 B6
3- (2-(4-(2 (6,7-Dimethoxy-3,4-d i hydro-1//- izoch inol in—2—yl)—ethy I [feny Ikarbamoyl )fenylkarbamoyljfcny lester kyseliny octové
3. Derivát kyseliny anthranilové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde má derivát kyseliny anthranilové následující strukturu B;
kde R. Rf až R\ R? až Ar a n jsou stejné jako definované v nároku 1.
4 (2 (4 (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//· izochinolin—2—yl)—ethyI} fcnylkarbamoyl)fenylkarbamoyl]fenylester kyseliny octové
4- methylbenzamid
4. Derivát kyseliny anthranilové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1. ve které má derivát kyseliny anthranilové následující strukturu C:
kde R, R1 až R\ Rs až R°, Ar. X a m jsou stejné jako definované v nároku 1.
5- methylbenzamid
5 ethylJ-5-fenylbenzamid [2-(6,7-Dimethoxy-3.4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl)-ethyl]amid kyseliny 3-<4 izopropylbenzoylamino)-naftalcn-2-karboxylové io 2-(4-Dimethylaminobenzoy lam i no}-A-[2-( 6.7-dimethoxy-3,4-dihydro- \H-izochinolin 2 yl)ethyl Jbenzamid
5-Chlor 2 (4 (2 [(3.4 dimethoxybenzyl)mcthylamino]cthyl]fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové
-170C.7. 298209 B6 [2—(4—{2—(7,8—Dihydro—5/7- [ 1,3]dioxolo[ 4.5—gjízoehinolin- 6—yl)—ethyl}-—fenylkarbarnoyl>“ fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2—(4— {2-(6,7-Oiethoxy-3.4—dihydro— l //—izochínolin—2—yl)—ethyl }·-feny lkarbamoyl)-tenyl]s amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [6-(4-{2-(6.7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbainoyl)-thieno[2.3-bjpyrazin-7-yljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové
5(i [2-(4-( 2-| (4-Bu toxy-3-niet hoxy benzyl)-methy lamino j-ethylj-feny lkarbamoyl) fenyljamid kyseliny chinolin 3-karboxylové [2-(4-{2-|(3,4-Difluorbenzyd)-methylamino]-elhylj -feny lkarbamoyl }-feny ljamid kyseliny chinoIin-3-karboxylové
- 169CZ 298209 B6 [2-(4-( 2-[(2.3-Dihydrobenzo[ 1,4Idioxin—6—ylmethy 1)—rnethylamino] ethyl] -feny Ikarbamoyl) fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-[(4-Izopropoxy-3-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl|-fcnylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(( 3-Hydroxy 4 methoxybcnzyl)-mcthy lam ino]—ethyl}-feny Ikarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4- {3 -(6,7-D i met ho xy-3,4—d i hydro-1H- i zoc h i η o 1 i n 2 y 1 )-2 -h y d roxy p ro po xy} - fe n v1 karbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-( 4 (2-[ (4-Hy d roxy-3-me t hoxy benzy 1 )-me t hy lam i no] -e t hy 1} feny 1 karbai nov I)- fc ny I ] am i d kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4( 2-(6.7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl) ethyl} -2-methylfenyIkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4(2-(6.7 -Dimethoxy 3.4 dihydro- 1II-izochinolin-2-yl)-ethyl}-2-methoxyfenylkarbamoyl)-fcnyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylovc [2-(4-( [(3-izopropoxy^4-mcthoxybenzyl)-methy lamino |—methyl }· feny Ikarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(3-(2-(6,7-Dimcthoxy-3.4-dihydro-l W-Í70chinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoy|)-fenyl]amid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové [2-(4{2-(6,7-Dimethoxy-3.4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl)-l-inethylethyl (-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin 3 karboxylové [2—(4 {2—[ (4—Dimethylaminobenzyl)-methylamino|—ethyl (feny lkarbamoyl)-fenyl]aniid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-[(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-niethylamino]-ethyl(fenyIkarbamoyl) 4,5 dimethoxy-fenyljamid kyseliny chinolin 3-karboxylové [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-izochinolin-2 yl) ethyl|-2-methoxyfenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5-rncthylpyrazin-2-karboxylovc [2 (4-(2-(6.7 Dimethoxy 3.4 dihydro \H izochinolin 2-yl)—cthyl}—2—nicthylfcnylkarba~ moyl)-fcnyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové [2 (4 (2 (6,7 Dimethoxy 3,4 dihydro-1/7 izochinolin 2-yl)-—ethyl |-2-incthoxyfcnyIkarbamoyl )-fenyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové [2-(3-( 3-(6,7-Dimcthoxy-3,4-dihydro-l//-izochinol in-2-yl)-propyl l-fcnylkarbamoy 1)fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové ;V [2-( 4-{3 [(3-IzopropoxyM-mcthoxy benzylf-methy lam i no]-mcthyl}-feny Ikarbamoyl)fcnyljnikotinamid
5. Derivát kyseliny anthranilové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 1, kde má derivát kyseliny anthranilové následující strukturu D:
kde R. R1 až RÍ Ar, m a n jsou stejné jako výše definované pro obecný vzorec 1 a X, které je 15 v poloze 3 nebo 4 kruhu a je stejné jako definované v nároku I.
- 166 CZ 298209 B6
6- methylbcnzamid
6. Derivát kyseliny anthranilové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl obecného vzorce la:
kde R a R21. které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík nebo methoxy; R11 a R41, kde jsou stejné nebo různé, jsou každá nezávisle vybrána z H, CH(, CF2, F, Cl, Br, NH2. NO2, NHOII, 5 methoxy, hydroxy a fenyl: nebo R '1 a R41, které když jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylendioxysubstituent: IV1 je 2 furanyl, 3-furanyl, 2-thiofen, 3-thiofen, 2-indolyI nebo 2-bcnzofuranyl nebo kruh jednoho z následujících obecných vzorců II', ΙΙΓ, IV':
R61 [V (1Γ) (ΠΓ)
R10' Rm io kde Rftl a R71, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány z vodíku. C[-C(, alkylu, který je lineární nebo rozvětvený, Cj C6 cykloalkvlu. fenvlu, benzylu. irifluormcthvlu. F. CL Br, OR12, NO2, dimethylamino, diethylamino, acetyl, benzoyl skupiny, nebo RM a R7', které když jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo mcthylendioxysubstituent; RS1 a RQI, které jsou stejné nebo různé, jsou každa
7. Derivát kyseliny anthranilové nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle nároku 6, kde ve 30 vzorci la je r I. s jc 2. R!1 a R2! jsou obě methoxyskupina a R1 je 2 -ch i noxa li nová, 3- chinol i nová, 2-pyraz.inová nebo 3-pyridinová skupina a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo substituovaná.
- 167CZ 298209 B6
8, Derivát kyseliny anthranilové, kterým je [2—(4- {2-( 6,7-Di methoxy-3.4 dihydro- \H izochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny 2-chlorchinoIin-3-karboxylové [2—(4—{2—(6,7--Dimcthoxy—3.4—dihydro— I //—iTOchinolin—2—yl)—ethyl}—fenylkarbamoyl) fenyljamid kyseliny 4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin- 3 karboxylové [2-(4-{2-(6,7-Dimcthoxy-3,4-dihydro-l //-i zoc Iii no li n-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl) thiofen-3-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-( 4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izoch inol in-2-yl)-ethyl}-feny IkarbamoylHl-dimethylaminofeny ljamid kyseliny chinolin 3 karboxylové [2-(4-{2-(6.7 D i methoxy-3 A-d i hydro-1H- izochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-4-dimethylaminofenyljamid kyseliny chinoxalin 2 karboxylové [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl) 3 yl]aniid kyseliny chinoxalin-2-karboxylovc [3 (4 (2 (6,7-Dimethoxy· 3,4-dihydro-l//··izochinolin-2 yl) ethyl} fenylkarbamoyl) pyridin-2-yl jamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylovc [2-(4-( 2-(6.7-Dimethoxy -3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-y l)-ethyl}-fenylkarbamoyl )-fcnvl]amid kyseliny 4-liydroxychinolin-3-karboxylové [3-(4-(2-(6,7-Di met hoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl)-clhyl}-fcnylkarbamoyl)-4methylthÍofen-2-y ljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [3--(4- (2 (6,7 Dimethoxy 3,4 dihydro 17/ izochinolin 2 yl) ethyl) fenylkarbamoyl) 4 methylthiofen-2-yljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-([3,4-Dimcthoxybcnzyl]-mcthylamino)-cthyl)-fenylkarbamoyl)-íeny ljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-([3,4-DimethoxybenzyΊj-methylamino)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny chinoxalin-3-karboxylovc [2 (2 (3,4 Dimethoxybenzyl) 1,2,3,4- telrahydroizochinolin-7-ylkarbamoyl}-fenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylovc [2 (4 (2 (6,7 Dimethoxy-3,4 dihydro—IΛ/—izocliinolin—2—y 1)—ethyl)-fenylkarbamoyl)-4mcthylsulfanylfeny ljamid kyseliny chinolin-2-karboxylové [4 (4 (2 (6,7-Dimethoxy-3,4—dihydro—1 //-izochinolin—2—yl)—ethyl}-fenylkarbamoyl)-thiofen-3-yljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové
Λ'-[4 -(4 (2-(6,7-Dimethoxy-3.4-dihydro-l/7-izochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl )-thiofen-3-v I]-6-methy Inikolinamid [2-(4- (2(6,7- Dimethoxy- 3.4-dihydro-1H- izochinolin-2-yl)-ethyl sultány! }-fenylkarbamoyl )-fcny ljamid kyseliny chinolin 3 karboxylové [3-(4-(2-(6,7 Dimethoxy 3.4 dihydro 177 izochinolin 2- yl) ethyl}-fenylkarbamoylípy razin-2-y ljamid kyseliny chinolin-3-karboxylovc
- 16« CZ 298209 B6 [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //- izochinol in- 2-yl)-ethoxy | - feny 1 kar bamoyl )fenyljamid kyseliny chinolin 3 karboxylové s [2-(4-{2-(6.7-Dimethoxy-1 methyl—3.4—dihydro—l/Z—izochinolin—2—yl) ethyl }-fcnylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové |2-(4-{241.3-Díhydroizoindol-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoylHenyl|amid kyseliny cliinolin-3karboxylové [2—(4 {2-(6.7-D i chlor-3,4-d i hydro-1 /7-izochinol i n-2- yl)-ethyl (-fenyl karbamoyl) feny ljamid kyseliny chinolin 3 karboxylové [2—(4—{2—(7.8—Dichlor—3.4—dihydro 1 //-izochinol i n-2-yl)-ethyl (-fenyl karbamoyl)- fenyl (amid is kyseliny chinolin -3-karboxylové [2—(4— {2—[(3.4 Dimcthoxyfeny 1)—ethyI}—niethylaminoJ—ethyl}-fenylkarbamoylHcnyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové
20 [2-(4-(2 [(3.4- Dimethy IbenzylJ-methy lamí noj-ethyl (-feny lkarbamoyl) fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-[(6,7-Dimethoxy-3.4-dihydro-l//-izoch inolin 2 y l)-cthoxy(-feny lkarbamoyl )feny ljamid kyseliny chinolin 2 karboxylové [2-(3-{2-[(6,7-Dimethoxy-3.4-dihydro-l//-izochinolin 2 ylý-cthy f(-feny lkarbamoyl )fenyljamid kyseliny chinolin 2 karboxylové
9. Derivát kyseliny anthranilové podle nároku 1, kterým je [2-(4- [ 2-(6.7-Dimethoxy -3.4-dihydro-1 //—izochinolin—2—y I )-cthy 1}-feny Ikarbamoyl imethoxyfciiyljamid kyseliny chinolin -3-karboxylové nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
10. Farmaceutický nebo veterinární přípravek obsahující farmaceutický nebo veterinární nosič nebo ředicí složku, vyznačující se t i m , že jako aktivní základ obsahuje derivát kyselilo ny anthranilové nebo jeho sůl definovanou v některém z nároků 1 až 9.
IL Způsob přípravy derivátu kyseliny anthranilové nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jak definováno v nároku ^vyznačující se t í m . že i? a) reaguje aminobenzamid obecného vzorce VI kde Ar.
R' a R* jsou stejné jako definované v nároku I a Z má obecný vzorec:
kde m, n. q, R. R1 až R' a X jsou stejné jako definované v nároku 1, s karboxylovou kyselinou
20 vzorce R -COOH nebo jejím aktivovaným derivátem, kde R9 jc stejná jako definovaná v nároku I; nebo (XII) (
- 178CZ 2982U9 BÓ kde Ar, R\ R6 až R*í X, q a m jsou stejné jako definované v nároku 1. s aminem obecného vzorce XX:
H (XX) f
kde R. R1 až R4 a n jsou stejné jako definované v nároku 1: a. když je to žádoucí, sc odstraní přítomné případné chránící skupiny, a/nebo, když jc to žádoucí, se převede jedna sloučenina obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce 1, a/nebo, když je to žádoucí, se převede sloučenina obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sul, a/nebo, když jc to žádoucí, se převede sůl na volnou sloučeninu obecného vzorce I.
10 243,4-Dichlorbenzoylamino)-A-[4-(2 -[ 6,7- -dimethoxy—3,4—dihydro—I//—izochinol in- 2 yl | e t h y 1) - fe ny I ] be n zam i d
10 [2-(4-{2-[(3,4-Dimethoxybcnzyl)-niethy lamino] -ethyl}-fenyIkarbamoy 1)A5 difliiorfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4- {2-[ (3,4- D i met hoxy benzy I )-met hy I ani ino]-ct hy I} “fe ny 1 karbamoy I) 5 m ethyl feny I j a m i d kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-|2—[(3.4 Dimethoxybenzyl)-izopropylamiiio]-cthyl}-fenylkarbamoyl) fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4 12 [(3.4-Dimcthoxybenzyl)-methylamino]—ethyl [—fenyIkarbamoyl) 5-nitrofcnyl]amid
20 kyseliny chinolin-3-karboxylové
12. Způsob přípravy derivátu kyseliny anthranilové nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli jak definováno v nároku 6. vy zn ačuj ící se t i m , že a') reaguje aminobenzamid obecného vzorce VUT (Vlil·), kde R?1 a R41 jsou stejné jako definované v nároku 6 a jsou volitelně ochráněné, a Z' má vzorec
R11
R21 kde r, s, R11 a R21 jsou stejné jako definované v nároku 6, s karboxylovou kyselinou vzorce R1COOH nebo jejím aktivovaným derivátem, kde R51 je stejná Jako definovaná v nároku 6: nebo b') reaguje karbonylaminobenzoová kyselina obecného vzorce ΧΙΓ:
- 179ι/ ζνοζυν uo kde R51 je stejná jako definovaná v nároku 6, s aminem obecného vzorce IX'.
kde r, s. R1' a R?1 jsou stejné jako definované v nároku 6; nebo c') reaguje azalakton vzorce ΧΙ1Γ:
(XIII') .
kde R'1 je stejná jako výše definovaná, s aminem obecného vzorce IX':
(IX·).
kde r. s. R11 a RJ jsou stejné jako výše definované; a. když je žádoucí, dále zahrnuje odstranění jakýchkoli přítomných volitelných chránících skupin, a/nebo, když je žádoucí, převedení jedné sloučeniny obecného vzorce la na jinou sloučeninu obecného vzorce la, a/nebo, když je žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce la na její farmaceuticky přijatelnou sůl. a/nebo, když je žádoucí, převedení soli na volnou sloučeninu obecného vzorce la,
12 (2 ‘6.7 Dimetho\\ 3.1 dihxdro 1/7 izochinolin 2 yl| ethyIkarbamo) I) fcn\ Ijannd kyseliny thiofen 3 karboxylové [ 2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3.4-dihydro-l //-izochinolin-2-yl(-ethylkarbamoyl)-fenyl]aniid kyseliny 1 H-indol-karboxylové [2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3.4-dihydro-l//-izochinol i n-2-yl)-ethyl }-feny Ikarbamoy l)-fenyl]amid kyseliny chinoxaIin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl)-etliyl |—fenylkarbamoyl)-5hydroxyaminofenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-( 246,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l //-izochinol i n—2—y I)—ctliy I (-feny Ikarbamoy l)-4methylfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin- 2 yl) ethyl (-feny Ikarbamoy!) 4hydroxyfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4- {2-(6.7-Dimethoxy-3.4-dihydro-l //—izoch inol in—2—y I)—ethy I }-fenylkarbamoyl)-5nitro fenyl jam id kyseliny chinoxalin 2 karboxylové [2-(4-( 2-(6,7-Diniethoxy-3,4-dihydro-l //- izochinolin-2-yl)-ethy I (-feny Ikarbamoy·!)—5—trifluormethylfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové
-173CZ 298209 B6 [2-(4-{2-(6,7-Diniethoxy-3,4-dihydro-l //-izochinolin- 2-yl)—ethy IJ-feny Ikarbamoyl )-5fluorfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //—izochínoIin-2-y 1) ethyl [-fenylkarbamoy l)-3fluorfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-{2-(6,7-Dimcthoxy-3,4-dihydro 1 //—izochinol in—2—y I)—ethy I {-fenylkarbarnoy l)-4fluorfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylovc [2—(4—{ 2—(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l //-izochinolin-2—y 1)—ethyl [-feny Ikarbamoyl Hk5-dimethoxyfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylovc [2-(4-( 2-(6,7-0 i methoxy-3.4 dihydro— 1 //—izochinolin—2—yl)-ethyl }-fcnylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxyíové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy 3.4-dihydro-l//-izochinolin-2-yl) ethylj-fenylkarbamoyi)-5fluorfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-)2-(6.7-Dimethoxy 3.4-dihydro-l//—izochinolin—2—yl) ethy11-fenylkarbamoyl)-4fluorfenyljamid kyseliny ehinolin-3-karboxylové [6-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4 dihydro-1 //-izochinolin-2-yl)-ethyl [-feny lkarbamoyl)-benzo11,3 Jdioxol—5—yljamid kyseliny cliinoIin-3-karboxylové [2-(4-(2 (6.7-4)inicthoxv 3.-1 dihydro 1H -izochinolin—2—yl)—ethyl}—fenyIkarbamoy 1)—5— nitrofcnyljamtd kyseliny chinolin 3 karboxylové [2-(4 {2-(6.7-Diínethoxy—3,4—dihydro—1 //-izochinolin 2-yl)-cthyI(-feny Ikarbamoyl) 4 methy Ifenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-( 2-(6.7-Dimethoxy—3,4—dihydro— 1 //—izochinolin—2--yl) ethyl }-fcnylkarbanioyl)-5methy Ifenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-J2-(6.7-Dimethoxy-3.4-dihydro-l Λ/—izochinolin—2—yl) ethyl |-fcnylkarbamoyl)-4ch lorfeny I] am id ky sel i ny ch i no I i n-3-karboxy lové [2-(4-12-(6.7--Dimethoxy-3,4-dihydro-l /7—izochinolin—2—yl)-ethyl} fenyIkarbamoyl )-5chlorfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-( 2—(6.7—Di methoxy -3.4—dihydro—I //—izochinol in—2—yl)—ethyl | —feny Ikarbamoyl)—5— aminofenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3.4--dihydro--l//—izochinolin—2—yl)—ethyI (-—fenyIkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-2-karboxylové [2-(4-{2-(6.7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinolin-2 y1)-ethyl [-feny Ikarbamoy l)—feny IJamid kyseliny 5,6,7.8-tetrahydrochinolin- 3 karboxylové [2 (4 (2 (6.7 Dimcthoxy—3.4—dihydro—1Λ/—izochinolin—2-yl) ethyl; fenyIkarbamoyl)—fetiyl]amid kyseliny pyridin-2-karboxylové
- 174 7^-(2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l H-izochinolin-2-yl)—ethyl}-feny Ikarbamoyl) fenyl]nikotinamid
TV— [2 —(4— {2—(6ř 7- -D i methoxy-3, 4—d i h y d ro-1H- i zoc h i η o 1 i n-2-y I)—c 111 v I} — feny I karba moy I )— fenylizonikotínamíd [2-(4-(2-(6,7-Di methoxy -3,4-dihydrcU//-izochinolin-2-ylHJhyl(-fcnylkarbamoyl) fenyIJamid kyseliny pyrazin-2-karboxylovc [2-(4-(2-(6.7-Dimcthoxy-3,4 dihydro— 1H-izochinolin-2-yl)-ethyl(-fcnylkarbaniovl) fenyljamid kyseliny 5-methylpyraz.in-2-karboxylovc jV-[2-(4- (2-(6.7 DÍmethoxy-3.4-dihydro-l77—izochinolin—2 yl) ethyl}-fenylkarbamoyl)fenyl ]—6—methylnikolinamid
N [2 -(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3.4-dihydro-l//- izochinolin-2-yl)-ethyl}-fcnylkarbamoyl) 6 methoxynikotinamid [2—(4 {2-(6.7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-izochinol in-2-yl)-ethyl (-feny Ikarbamoyl)-feny 1]arnid kyseliny 5 propionylpyrazin-2-karboxylovc
12-(4-(2—(7—Nitro-3,4 dihvdro 1 // izochinolin 2 yl) ethyl (-fenyI karbamoyl )-fenyl|amid so kyseliny chinolin 3 karboxylové [ 2-(4 - {2-( 6.7-D i me t hoxy-3.4 d i h y d ro -1 //- i zoc h i η o I i n-2-y I )-c t h y I (fe n y 1 kar b a m oy i)- fe n y I j amid kyseliny 2 -meihylthiazol-4-karboxylové
35 [2-(4-( 2-[(3.4 Dimethoxybenzy l)-cthy lam i noj-ethyl (-fenylkarbainoyl)-fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2 {4-(2-(6,7-Dimcthoxy-3,4-dihydro-l-//-izochinolÍn-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)ienyl]amid kyseliny 2-methyloxazoM-karboxylové
-w [ 2—(4—(2-[(3-Izopropoxy-4-methoxybenzyl)-methy lam i no] -ethyl} feny lkarbamoyl} fenyljamid kyseliny chinolin—3 karboxylové [2-(4-( 2-[Methyl-(3A5-trimethoxybenzyl) amino] ethyl} feiiylkarbamovl)-fenyl[amid
13. Sloučenina definovaná v nároku I pro použití pro léčení lidského nebo živočišného orgánu terapií.
14. Sloučenina nárokovaná v nároku 13 pro použití jako inhibitor P-gp.
15. Sloučenina nárokovaná v nároku 13 pro použití jako modulátor rezistence vůči mnoha lékům, v potencíaci cytotoxicity chemoterapeutických činidel, v potenciaci terapeutického účinku léku doporučeného proti patogenu rezistentnímu vůči mnoha lékům, nebo ke zvýšení čistých absorpčních, distribučních, metabolizačních nebo odbourávacích charakteristik terapeutického činidla.
15 kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-[ B utyl—(3,4-d i metli oxybenzyl)-amiiio]-ethyl(-fenyl kar bamoyl} fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové
15 vodík, methyl nebo methoxy. nebo R81 a R91, které když jsou umístěny na sousedních uhlících, tvoří dohromady s pyridinovým kruhem, ke kterému jsou připojeny, chinolinový nebo 5,6.7,8tetrahydrochinolinový kruh;
R a R111. které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík, methyl nebo propionyl. nebo Rh)l a R které když jsou umístěny na sousedních uhlících, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh;
R1 J je H, Ci - C(, alkyl nebo Cr C>, cykloalkyl. fenyl, benzyl nebo acety l;
25 r je 0 nebo 1 a s je 1.2 nebo 3.
16. Použití sloučeniny definované v nároku I pro výrobu léčiva pro použití jako inhibitor P-gp.
CZ0135399A 1996-10-18 1997-10-17 Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vuci mnoha lékum, zpusob jejich prípravy a pouzití CZ298209B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9602552 1996-10-18
GBGB9717576.4A GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-08-19 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ135399A3 CZ135399A3 (cs) 1999-09-15
CZ298209B6 true CZ298209B6 (cs) 2007-07-25

Family

ID=10817722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0135399A CZ298209B6 (cs) 1996-10-18 1997-10-17 Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vuci mnoha lékum, zpusob jejich prípravy a pouzití

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6218393B1 (cs)
EP (1) EP0934276B1 (cs)
JP (1) JP4340741B2 (cs)
KR (1) KR100620768B1 (cs)
AT (1) ATE256663T1 (cs)
AU (1) AU741922B2 (cs)
BG (1) BG103327A (cs)
BR (1) BR9711935A (cs)
CA (1) CA2268403C (cs)
CZ (1) CZ298209B6 (cs)
DE (1) DE69726876T2 (cs)
DK (1) DK0934276T3 (cs)
ES (1) ES2210586T3 (cs)
GB (2) GB9717576D0 (cs)
ID (1) ID21696A (cs)
NO (1) NO313591B1 (cs)
PL (1) PL191150B1 (cs)
PT (1) PT934276E (cs)
TW (1) TW498074B (cs)
WO (1) WO1998017648A1 (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000000472A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-ht7 receptor antagonists
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
US6586475B1 (en) 1998-11-20 2003-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitors
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
US6982231B1 (en) 2000-10-27 2006-01-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Elastomeric, breathable laminate with enhanced breathability upon extension
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
MXPA04004361A (es) * 2001-11-07 2005-03-31 Pharmacia Corp Metodos para promover la captacion y acumulacion nuclear de poliamidas en celulas eucarioticas.
WO2003095447A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-20 Xenova Limited Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative
KR100503161B1 (ko) * 2002-07-18 2005-07-25 한미약품 주식회사 신규한 ｐ-당단백질 저해제, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 경구투여용 조성물
KR100503889B1 (ko) * 2002-07-20 2005-07-26 한국과학기술연구원 옥틸로늄 브로마이드를 함유하는 항암제 흡수 증진제
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
WO2005048810A2 (en) * 2003-07-31 2005-06-02 Washington University In St. Louis Sigma-2 receptor radiotracers for imaging the proliferative status of solid tumors
US7659400B2 (en) 2003-07-31 2010-02-09 Washington University Radiolabelled benzamide analogues, their synthesis and use in diagnostic imaging
KR100557093B1 (ko) * 2003-10-07 2006-03-03 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법
KR100580743B1 (ko) * 2003-10-08 2006-05-15 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 신규한 크로몬 유도체 또는이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 제조 방법
AR048669A1 (es) * 2004-03-03 2006-05-17 Syngenta Ltd Derivados biciclicos de bisamida
SE0401345D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
EP2532650A3 (en) * 2004-06-24 2013-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2008513476A (ja) * 2004-09-17 2008-05-01 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子阻害剤としての（スピロシクリルアミド）アミノチオフェン化合物
WO2007006734A1 (en) * 2005-07-12 2007-01-18 Bayer Cropscience Sa New benzoheterocyclylethylbenzamide derivatives
WO2007075901A2 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
EP3219705B1 (en) 2005-12-28 2020-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of the amorphous form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP5284291B2 (ja) 2007-03-19 2013-09-11 カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ 潜在的制癌剤としての新規アントラニル酸誘導体及びその調製方法
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
KR100880163B1 (ko) 2007-05-30 2009-02-04 (주)바이오버드 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물
SE531698C2 (sv) 2007-07-12 2009-07-07 Respiratorius Ab Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
US20110097335A1 (en) * 2008-03-31 2011-04-28 Yoshikazu Sugimoto Abc transporter protein expression inhibitor
NO2821400T3 (cs) 2009-03-20 2018-02-24
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US20130224293A1 (en) 2012-02-27 2013-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US10207989B2 (en) 2012-09-20 2019-02-19 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education Substituted alkyl diaryl derivatives, methods of preparation and uses
EP2928470A4 (en) * 2012-12-07 2015-12-16 Siga Technologies Inc THIENOPYRIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DENGUE VIRUS INFECTIONS
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
EP3406607A1 (en) 2012-12-21 2018-11-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
RS58040B1 (sr) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc Prmt5 inhibitori i njihove upotrebe
US9908887B2 (en) 2012-12-21 2018-03-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9365555B2 (en) 2012-12-21 2016-06-14 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CN105473578A (zh) * 2013-05-24 2016-04-06 加州生物医学研究所 用于治疗抗药性和持续性结核病的化合物
GB201313664D0 (en) * 2013-07-31 2013-09-11 Univ Cardiff Bcl-3 inhibitors
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2016051306A2 (en) * 2014-10-03 2016-04-07 Maheshwari Divya Novel anthranilic acid derivatives
RU2749213C2 (ru) 2014-10-07 2021-06-07 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Сокристаллы модуляторов регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US10457662B2 (en) 2015-05-20 2019-10-29 The Regents Of The University Of Michigan Substituted amides for treating and preventing cancer
KR101850607B1 (ko) * 2015-07-23 2018-04-19 서울대학교산학협력단 인돌리지노[3,2-ｃ]퀴놀린계 형광 프로브
US10864280B2 (en) 2016-06-09 2020-12-15 Der-Yang Tien Nanodroplet compositions for the efficient delivery of anti-cancer agents
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
ES2983048T3 (es) 2017-09-22 2024-10-21 Jubilant Epipad LLC Compuestos heterocíclicos como inhibidores de PAD
US11426412B2 (en) 2017-10-18 2022-08-30 Jubilant Epipad LLC Imidazo-pyridine compounds as PAD inhibitors
AU2018362046B2 (en) 2017-11-06 2023-04-13 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of PD1/PD-L1 activation
RS65576B1 (sr) 2017-11-24 2024-06-28 Jubilant Episcribe Llc Heterociklična jedinjenja kao inhibitori prmt5
AU2019234185B2 (en) 2018-03-13 2024-08-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
US20190343827A1 (en) * 2018-05-08 2019-11-14 Izumi Technology, Llc Deuterated analogs of tariquidar
JP2023544615A (ja) 2020-10-07 2023-10-24 アセネックス インコーポレイテッド アセトアミド－フェニルテトラゾール誘導体およびその使用方法
EP4225745A1 (en) * 2020-10-07 2023-08-16 Athenex, Inc. Acetamido-phenylbenzamide derivatives and methods of using the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994001408A1 (en) * 1992-07-10 1994-01-20 Laboratoires Glaxo S.A. Anilide derivatives
WO1996020190A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Xenova Limited Piperazine 2,5 dione derivatives as modulators of multi-drug resistance

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
WO1994014809A1 (de) 1992-12-23 1994-07-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anellierte uracilderivate
JPH08508270A (ja) * 1993-03-29 1996-09-03 ビーエーエスエフ アクチエンゲゼルシャフト マルチ・ドラッグ耐性のモジュレーターとしての１−アミノ−３−フェノキシ−プロパン誘導体
GB9402809D0 (en) * 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994001408A1 (en) * 1992-07-10 1994-01-20 Laboratoires Glaxo S.A. Anilide derivatives
WO1996020190A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Xenova Limited Piperazine 2,5 dione derivatives as modulators of multi-drug resistance

Also Published As

Publication number Publication date
NO991836D0 (no) 1999-04-16
GB9717576D0 (en) 1997-10-22
BG103327A (bg) 2000-11-30
KR20000049278A (ko) 2000-07-25
GB2334521A (en) 1999-08-25
PL332725A1 (en) 1999-10-11
EP0934276B1 (en) 2003-12-17
AU741922B2 (en) 2001-12-13
HK1019330A1 (en) 2000-02-03
AU4633997A (en) 1998-05-15
JP2001502683A (ja) 2001-02-27
ID21696A (id) 1999-07-15
BR9711935A (pt) 1999-08-24
PL191150B1 (pl) 2006-03-31
PT934276E (pt) 2004-05-31
DE69726876D1 (de) 2004-01-29
NO991836L (no) 1999-06-17
TW498074B (en) 2002-08-11
JP4340741B2 (ja) 2009-10-07
ATE256663T1 (de) 2004-01-15
GB9908193D0 (en) 1999-06-02
NO313591B1 (no) 2002-10-28
CA2268403C (en) 2010-02-09
KR100620768B1 (ko) 2006-09-06
WO1998017648A1 (en) 1998-04-30
GB2334521B (en) 2000-10-04
DK0934276T3 (da) 2004-04-19
ES2210586T3 (es) 2004-07-01
CA2268403A1 (en) 1998-04-30
CZ135399A3 (cs) 1999-09-15
DE69726876T2 (de) 2004-10-14
US6218393B1 (en) 2001-04-17
EP0934276A1 (en) 1999-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ298209B6 (cs) Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vuci mnoha lékum, zpusob jejich prípravy a pouzití
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
KR100641802B1 (ko) 술폰아미드 함유 복소환 화합물
CA2668592C (en) Novel 1,2-dihydroquinoline derivative having substituted phenylchalcogeno lower alkyl group and ester-introduced phenyl group as substituents
WO2018183911A1 (en) Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
CN101094840A (zh) 抑制癌细胞生长的喹唑啉衍生物和制备其的方法
MX2008011779A (es) Derivado novedoso de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina con actividad de union de receptor glucocorticoide.
KR20100022456A (ko) 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체
JP2001507349A (ja) 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
KR20090096624A (ko) 우레아 구조를 갖는 신규 ｎ-(2-아미노페닐)벤즈아미드 유도체
KR20150022789A (ko) 포스포디에스테라제 억제제로서 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알코올의 유도체
CA2838703A1 (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
US7009052B2 (en) Sulfonamide derivatives
WO2004065379A1 (en) Androgen receptor antagonists
KR101179840B1 (ko) 치환 또는 무치환 아미노기를 도입한 4-피리딜알킬티오기를갖는 신규 고리형 화합물
NZ551509A (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
JP4626353B2 (ja) 置換又は無置換アミノ基を導入した４−ピリジルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
RU2195454C2 (ru) Производные антраниловой кислоты, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091017