CZ135399A3 - Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vůči mnoha lékům - Google Patents

Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vůči mnoha lékům Download PDF

Info

Publication number
CZ135399A3
CZ135399A3 CZ991353A CZ135399A CZ135399A3 CZ 135399 A3 CZ135399 A3 CZ 135399A3 CZ 991353 A CZ991353 A CZ 991353A CZ 135399 A CZ135399 A CZ 135399A CZ 135399 A3 CZ135399 A3 CZ 135399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
ethyl
dimethoxy
isoquinolin
phenyl
Prior art date
Application number
CZ991353A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298209B6 (cs
Inventor
Hamish Ryder
Philip Anthony Ashworth
Julie Elizabeth Brumwell
Sukhjit Hunjan
Adrian John Folkes
Jason Terry Sanderson
Susannah Williams
Levi Michael Maximen
Michael Bryan Roe
Original Assignee
Xenova Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenova Limited filed Critical Xenova Limited
Publication of CZ135399A3 publication Critical patent/CZ135399A3/cs
Publication of CZ298209B6 publication Critical patent/CZ298209B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Předložený vynález se týká sloučenin, které jsou vhodné jako modulátory resistence proti mnoha lékům (MDR), zvláště MDR zapříčiněné nadprodukcí P-glykoproteinu (P-gp), jejich přípravou a farmaceutickými a veterinárními přípravky obsahujícími tyto látky.
Dosavadní stav techniky:
Resistence nádorů vůči léčbě určitými cytotoxickými činidly je překážkou při úspěšné chemoterapii u pacientů s rakovinou. Nádor může získat resistenci vůči cytotoxickému činidlu použitému při dřívější léčbě. Nádor může také vykazovat vlastní resistenci nebo zkříženou resistenci vůči cytotoxickému činidlu, kterému nebyl dříve vystaven a které svou strukturou nebo mechanismem účinku nesouvisí s jakýmkoli činidlem použitým v dřívějších léčbách nádoru.
Obdobně mohou určité patogeny získat resistenci vůči farmaceutickým činidlům použitým v dřívějších léčbách nemocí nebo poruch, které tyto patogeny způsobují. Patogeny mohou také vykazovat vlastní resistenci nebo zkříženou resistenci vůči farmaceutickým činidlům, kterým nebyly drive vystaveny. Příklady tohoto efektu zahrnují mnoholékové resistentní formy malarie, tuberkulosy, leishmaniasy a amoebické dysenterie. Tento jev se souhrnně uvádí jako resistence vůči mnoha lékům (mnoholéková resistence, MDR).
Nejběžnější forma MDR je způsobena nadprodukcí P-gp v buněčné membráně. P-gp je protein, který je schopen snižovat nahromadění léků v buňkách jejich odčerpáním pryč. Bylo ukázáno, že tento protein je hlavní příčinou resistence vůči mnoha lékům v nádorových buňkách (Beck, W.T. fíiochem. Pharmacol, 1987, 36, 2879 až 2887).
Vedle rakovinových buněk byl P-glykoprotein nalezen v mnoha normálních lidských tkáních zahrnujících játra, tenké střevo, ledvinu a hematocerebrální endotel. P-gp jsou ve všech těchto tkáních soustředěny ve vylučovacích doménách buněk. Toto umístěni naznačuje, že P-gp mohou hrát roli při omezení absorbce cizí toxické látky přes biologické bariery.
V důsledku toho se předpokládá, že kromě jejich schopnosti zvyšovat citlivost rakovinových buněk vůči cytotoxickým činidlům, budou P-gp inhibitory zvyšovat čistou perorální absorbci určitých léků a zlepšovat transport léků přes hematocerebrální bariéru. Podávání cyklosporinu, P-gp inhibitoru, opravdu ukázalo 2,6 a 2,2 násobné zvýšení intestinální ···· ··· ···· • ·· · · · · · · · ·· · • · ····· · · absorbce acebutololu a vinblastinu u krys (Tereo, T. a spol. J. Pharm. Pharmacol, 1996, 48, 1083 až 1089), zatímco myši nemající dostatek mdr la P-gp genu ukazovaly až 100 násobné zvýšení citlivosti vůči centrálně neurotoxickému pesticidu ivermecitinu (Schinkel, A.H. a spol. Cell 1994, 77, 491 až 502). Kromě zvýšených hladin léků v mozku bylo ukázáno, že nedostatečnost P-gp u myší zvyšuje hladiny léků v mnoha tkáních a snižuje jejich vylučování.
Nevýhodami léků, které byly až doposud použity v modulaci MDR, označenými jako činidla modifikující resistenci nebo RMA, jsou, že často mají špatný farmakokinetický profil a/nebo jsou toxické při koncentracích požadovaných při MDR modulaci.
Nyní bylo zjištěno, že série derivátů anthranilové kyseliny mají aktivitu jako P-gp inhibitory a mohou být tedy použity v překonání resistence nádorů a patogenů vůči mnoha lékům. Mají také potencionální funkčnost ve zlepšení absorbčních, distribučních, metabolických a eliminačních charakteristik určitých léků.
Podstata vynálezu:
Předložený vynález tedy poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, která je derivátem anthranilové kyseliny, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl:
kde každá R, R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, je H, Ci-Ce alkyl, OH, Ci-Có alkoxy, halogen, nitro nebo N(R*°R11), kde R10 a R11, které jsou stejné nebo různé, je H, Ci-C6 alkyl nebo Rl a R2, jsou připojeny v sousedních polohách kruhu b a dohromady tvoří methylendioxy nebo ethylendioxyskupinu,
R3 je H nebo Ci-Có alkyl;
R4 je Cj-Có alkyl nebo R4 představuje -CH2- nebo -CH2CH2-, která je připojena buď (i) v poloze 2 kruhu b k úplně nasycenému 5- nebo 6-člennému kruhu obsahujícímu dusík kondenzovanému ke kruhu b, nebo (ii) v poloze kruhu a přiléhající k té, ke které je připojeno X jednoduchou vazbou, Čímž se doplní nasycený 5- nebo 6-členný kruh obsahující dusík kondenzovaný ke kruhu a;
R5 je H, OH nebo Ci-C6 alkyl;
X je přímo vazba, Ó, S, -S-(CH2)P- nebo -0-(CH2)P-, kde p je celé číslo od 1 do 6;
R6 je H, Ci-Có alkyl nebo Ci-Có alkoxy; qje 0 nebo 1;
Ar je nenasycená karbocyklická nebo heterocyklická skupina;
každá z R7 a R8, které jsou stejné nebo různé, je H, Ci-Có alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný, Ci-Có alkoxy, hydroxy, halogen, fenyl, -NHOH, nitro, N(R10Rn) skupina definovaná výše nebo SR12, kde R12 je H nebo Ci-Có alkyl nebo R7 a R8, kdy umístěné na sousedních atomech uhlíku tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylendioxysubstituent;
R9 je fenyl nebo nenasycená heterocyklická skupina, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná Ci-Có alkylem, OH, Ci-Có alkoxylem, halogenem, C3-C6 cykloalkylem, fenylem, benzylem, trifluormethylem, nitroskupinou, acetylem, benzoylem nebo N(R10R]1) skupinou definovanou výše, nebo dva substituenty v sousedních polohách kruhu doplňují nasycený nebo nenasycený 6-členný kruh nebo tvoří methylendioxyskupinu;
nje 0 nebo 1 a m je 0 nebo celé číslo od 1 do 6.
Skupina X je připojena v jakékoli jedné poloze 2 až 6 kruhu a, která není obsazena R6. S výhodou je připojena v poloze 3 nebo 4. Ve výhodné sérii sloučenin je R6 v poloze 2 a X v poloze 3 nebo 4 kruhu a. Když je X v poloze 3 nebo 4 kruhu a, může R6 eventuelně obsadit polohu 5. Vzhledem k volné rotaci kruhu a je poloha 6 ekvivalentní poloze 2.
Hodnota m je s výhodou 0 nebo je celé číslo od I do 3, výhodněji 1 nebo 2. Hodnota q je s výhodou 1.
Ci-Cď alkylová skupina je lineární nebo rozvětvená. Ci-Có alkylová skupina je typicky C1-C4 alkylová skupina např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl nebo terc-butyl. Haiogen je F, Cl, Br nebo I. S výhodou je F, Cl nebo Br. Substituovaná Ci-C6 alkylová skupina je typicky substituována jedním nebo více halogenovými atomy např. 1, 2 nebo 3 halogenovými atomy. Může to být perhalogenalkylová skupina např. trifluormethyl.
Ci-Có alkoxylová skupina je lineární nebo rozvětvená. Ci-Có alkoxylová skupina je typicky C1-C4 alkoxylová skupina např. methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, n-propoxy, nbutoxy, sek-butoxy nebo terc-butoxy. Celé číslo m je 1 až 6 a typicky je 1, 2 nebo 3.
Nenasycená karbocyklická skupina je typicky C5-C10 karbocyklická skupina, která obsahuje alespoň jednu nenasycenou vazbu, například Có-Cjo arylová skupina jako např. fenylová nebo naftylová skupina. Nenasycená heterocyklická skupina je typicky 5 nebo 6-členný heterocyklický kruh s alespoň jednou nenasycenou vazbou, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z N, S a O a který je volitelně přikondenzován k benzenovému kruhu nebo druhému takovému 5 nebo 6-člennému heterocyklickému kruhu.
Nenasycená heterocyklická skupina je například furanová, thiofenová, pyrrolová, indolová, isoindolová, pyrazolová, imidazolová, isoxazolová, oxazolová, isothiazolová, thiazolová, pyridinová, chinolinová, chinoxalinová, isochinolinová, thienopyrazinová, pyranová, pyrimidinová, pyridazinová, pyrazinová, purinová nebo triazinová skupina. Prve uvedený heterocyklický kruh je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty, například jedním nebo více substituenty vybranými z OH, halogenu, Ci-Có alkylu, který je nesubstituovaný nebo substituovaný např. halogenem, jako např. CF3, Ci-Ce alkoxy, nitro a amino skupiny N(R10Rn) definované výše.
S výhodou je heterocyklická skupina representována R9 obsahující alespoň jeden dusíkový atom a heterocyklická skupina representovaná Ar obsahuje alespoň jeden dusíkový nebo sirný atom.
Ve výhodné sérii sloučenin je n 0 a R4 představuje -CH2CH2-, který je připojen v polohách 2 nebo 6 ke kruhu b, aby s kruhem b zkompletoval tetrahydroisochinolinovou skupinu. Eventuelně je η 1 a R4 je -CH2-, který je připojen v polohách 2 nebo 6 ke kruhu b, aby s kruhem b zkompletoval tetrahydroisochinolinovou skupinu:
V jiné výhodné sérii sloučenin je m 1, X je jednoduchá vazba připojená v poloze 3 nebo 4 ke kruhu a a R4 představuje -CH2-, který je připojen v sousední poloze k poloze 3 nebo 4 kruhu a, aby s kruhem a zkompletoval tetrahydroisochinolinovou skupinu. Eventuelně je m 0, X je jednoduchá vazba připojená v poloze 3 nebo 4 ke kruhu a a R4 představuje -CH2CH2-, který je připojen v sousední poloze k poloze 3 nebo 4 kruhu a, aby s kruhem a zkompletoval tetrahydroisochinolinovou skupinu.
Skupina Ar je s výhodou benzenový, naftalenový, thiofenový, thienopyrazinový, pyridinový, pyrazinový, indolový nebo furanový kruh.
Skupina R9 je s výhodou chinolinová, isochinolinová, chinoxalinová, pyridinová, pyrazinová, oxazolová, isoxazolová, thiazolová nebo isothiazolová skupina.. Výhodněji je R9 chinolin-3-yl, chinoxalin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, oxazol-4-yl nebo thiazol4-yl skupina.
···· ··· · · · · • ·· · · ···· · ·· · • · · · · · · · ·
R, R1 a R2 je s výhodou nezávisle vybrána z H, OH, C1-C6 alkoxy a nitro, nebo R je H a R1 a R2 připojené v polohách 2a 3, 3a 4, 4 a 5 nebo 5 a 6 ke kruhu b, tvoří dohromady methylendioxy nebo ethylendioxyskupinu.
Ve výhodném hledisku má anthranilová kyselina tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelná sůl následující obecný vzorec Ia:
kde R11 a R21, které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík nebo methoxy;
R31 a R41, které jsou stejné nebo různé, jsou každá nezávisle vybrána z H, CH3, CF3, F,
Cl, Br, NH2, NO2, NHOH, methoxy, hydroxy a fenyl; nebo R31 a R41, které když jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, tvoři dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylendioxysubstituent,
R51 je 2-foranyl, 3-furanyl, 2-thiofen, 3-thiofen, 2-indolyl nebo 2-benzofuranyl nebo kruh jednoho z následujících obecných vzorců ΙΓ, ΙΙΓ, IV'.
kde R61 a R 71, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány z vodíku, Ci-Có alkylu, který je lineární nebo rozvětvený, C3-C6 cykloalkylu, fenylu, benzylu, trifluormethylu, F, Cl, Br, OR , NO2) dimethylamino, diethylamino, acetyl, benzoyl skupiny, nebo R61 a R71, které když jsou ···· · · · ···· • ·· · · ···· · · · · • · ····· · · umístěny na sousedních atomech uhlíku, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylendioxysubstituent;
R81 a R91, které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík, methyl nebo metoxyl, nebo R81 a R91, které když jsou umístěny na sousedních uhlících, tvoří dohromady s pyridinovým kruhem, ke kterému jsou připojeny, chinolinový nebo 5,6,7,8-tetrahydrochinolinový kruh;
R101 a R111, které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík, methyl nebo propionyl, nebo R 101 a R111, které když jsou umístěny na sousedních uhlících, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh;
R121 je H, Ci-Có alkyl nebo C3-C6 cykloalkyl, fenyl, benzyl nebo acetyl; rje 0 nebo 1 a s je 1,2 nebo 3.
Celé číslo s je 1 až 3 a s výhodou je 1 nebo 2. Ve výhodné sérii sloučenin obecného vzorce la je r 1, sje 2, R11 a R21 jsou obě methoxyskupina a R51 je 2-chinoxalinová, 3chinolinová, 2-pyrazinová nebo 3-pyridinová skupina a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo substituovaná.
V jiném hledisku má anthranilová kyselina tohoto vynálezu následující strukturu A:
a) každá z R, R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, je H, OH, NO2, NřR^R11), halogen nebo C2-C6 alkoxy, nebo R je H a R1 a R2 tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, methylendioxy nebo ethylendioxyskupinu, pokud R, R a R nejsou všechny H a každá z R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X a m je stejná jako pro výše definovaný obecný vzorec I; nebo
b) každá z R, R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, je H nebo OMe a každá z R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X a m je stejná jako výše definovaná.
···· ··· ···· • ·· · · · · · · · · · · • · ····· · ·
V jiném hledisku má anthranilová kyselina tohoto vynálezu následující strukturu B:
kde R, R1 až R3, R5 až R9, Ar a n jsou stejné jako výše definované pro obecný vzorec I.
V dalším hledisku má anthranilová kyselina tohoto vynálezu následující strukturu C:
kde R, R1 až R3, R5 až R9, Ar, X a m jsou stejné jako výše definované pro obecný vzorec I. V dalším hledisku má anthranilová kyselina tohoto vynálezu následující strukturu D:
A
O R9 ···· ··· ···· • · · · · ···· · ·· · * · ····· · · kde R, R1 až R9, Ar, m a n jsou stejné jako výše definované pro obecný vzorec I a X, které je v poloze 3 nebo 4 kruhu a je stejné jako výše definované pro obecný vzorec I.
Ve výhodné sérii sloučenin obecného vzorce I, je R4 Ci-Có alkyl. R, R1 a R2 jsou každá s výhodou H, OH nebo methoxyskupina.
R6 je v kruhu a připojena k jakékoli z poloh 2 nebo 6. R6 je typicky připojena v poloze 2 kruhu a.
Příklady výhodných sloučenin vynálezu jsou následující.
Chemický název Sloučenina č.
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 2-chlorchinolin-3-karboxylové 9591
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-3- karboxylové 9592
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-thiofen-3-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9594
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 17/-isochinol in-2-yl)-ethy 1} - fenylkarbamoyl)-4-dimethylaminofenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9595
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-4-dimethylaminofenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9596
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl} - fenylkarbamoyl)-thiofen-3-yl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9597
[3-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2 -yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-pyridin-2-yl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9600
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-yl)-ethyl }- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 4-hydroxychinolin-3-karboxylové 9606
[3-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-4-methylthiofen-2-yl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9608
[3-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 17/-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-4-methylthiofen-2-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9609
···· ··· ···· • ·· · · · · · · · · · · • * ····· · ·
[2-(4-(2-((3,4-Dimethoxybenzyl]-methylamino)-ethyl}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9612
[2-(4-{2-([3,4-Dimethoxybenzyl]-methylamino)-ethyl}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9613
[2- (2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylkarbamoyl} - fenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9614
[2-(4- {2-(6,7 -Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethy 1} - fenylkarbamoyl)-4-methysulfanylfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9615
[4-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinol in-2-yl)-ethyl} - fenylkarbamoyl)- thiofen-3-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9616
7V-[4-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)- thiofen-3-yl]-6-methylnikotinamid 9617
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethylsulfanyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9621
[3-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethylJ- fenylkarbamoyl)-pyrazin-2-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9622
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-yl)-ethoxy} - fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9623
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-l-methyl-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9625
[2-(4- (2-( 1,3 -Dihydroisoindol-2-yl)-ethyl J -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3 -karboxylové 9626
[2-(4- (2-(6,7-Dichlor-3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-yl)-ethyl} -fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9628
[2-(4-(2-(7,8-Dichlor-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9629
[2-(4- {2-[ {2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-ethyl} -methylaminoj-ethyl} -feny lkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9630
[2-(4-( 2-[(3,4-Dimethylbenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenylJamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9631
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethoxyJ- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9632
• · ·· ·· ·« • · · · · · · 10 • · · · · · • · 4 · 4 4 4 · 4 · · · • 4 4
[2-(3-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/y-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9633
[2-(4-(2-(7-Nitro-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9634
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl)ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 2-methylthiazol-4-karboxylové 9635
[2-(4-{2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-ethylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9636
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 -7/-isochinolin-2-y 1)-ethyl} - fenylkarbamoyl)fenyl]amid kyseliny 2-methyloxazol-4-karboxylové 9638
[2-(4-(2-[(3-Isopropoxy-4-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9639
[2-(4-{2-[Methyl-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-amino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9640
[2-(4-(2-[Butyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-amino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9641
[2-(4-{2-[(4-Butoxy-3-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9642
[2-(4-{2-[(3,4-Difluorbenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9643
[2-(4-{2-[(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmethyl)-methylamino]-ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9645
[2-(4-{2-[(4-Isopropoxy-3-methoxybenzyl)-methylamino]~ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9646
[2-(4-{2-[(3-Hydroxy-4-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9647
[2-(4-{3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-2-hydroxypropoxy}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9648
[2-(4( 2-[(4-Hydroxy-3 -methoxybenzyl)-methy 1 ami no]-ethyl} feny lkarbamoy 1)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9649
[2-(4 (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 H-\sochinoli n-2-yl)-ethy 1} -2- methylfenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9650
• · · · ··· · · · · • ·· · · · · · · · ·· · «· ····· · ·
[2-(4 {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yI)-ethyl} -2methoxyfenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9651
[2-(4{[(3-isopropoxy-4-methoxyenzyl)-methylamino]-methyl}fenylkarbamoyl)- fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9652
[2-(3-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yí)-ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové 9653
[2-(4(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-l-methylethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9654
[2-(4{2-[(4-Dimethylaminobenzyl)-methylamino]-ethyl}fenylkarbamoyl)- fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9655
[2-(4-{2-[(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-methyIamino]-ethyl}fenylkarbamoyl)-4,5- dimethoxyfenyljamid kyseliny chÍnolÍn-3-karboxylové 9656
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}-2- methoxyfenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové 9657
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl)-ethyl} -2- methylfenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové 9658
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl}-2methoxyfenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové 9659
[2-(3-{3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl)-propylJ- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9660
7/-[2-(4-{[(3-Isopropoxy-4-methoxybenzyl)-methylamino]-methyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]nikotinamid 9661
5-Chlor-2-(4-(2-[(3,4-dimethoxybenzyl)methylamino]ethyI}fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9663
[2-(4-(2-(7,8-Dihydro-5/7-[l,3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-6-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoIin-3-karboxylové 9664
[2-(4-{2-(6,7-Diethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)- fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9665
[6-(4-( 2-(6,7 -Dimethoxy-3,4-dihy dro-17/-isochinolin-2-y l)-ethy 1} - fenylkarbamoyl)-thieno[2,3-b]pyrazin-7-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9666
[2-(4-{2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4,5- difluorfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9667
[2-(4-{2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-5- methylfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxyIové 9668
[2-(4-{2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-isopropylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyi)fenyljamid kyseliny chinoÍin-3-karboxylové 9669
[2-(4-{2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-5- nitrofenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9677
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-A-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-benzamid 9304
2-(4-IsopropyIbenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-6-chlorbenzamid 9405
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-A-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-5-chlorbenzamid 9354
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-4-chlorbenzamid 9350
2-(4-IsopropylbenzoyIamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-3-chlorbenzamid 9401
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-5-brombenzamid 9394
2-(4-lsopropylbenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-4-florobenzamid 9349
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-3-methylbenzamid 9398
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-3-methoxybenzamid 9399
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-A-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-3-hydroxybenzamid 9424
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-?/-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-4-nitrobenzamid 9420
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]-4-aminobenzamid 9435
·· ····· · ·
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lZf-isochinolin-2- yl)-ethyl]-5-fenylbenzamid 9432
[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 17/-isochinolin-2-yl)-ethyl]amid kyseliny 3-(4- isopropylbenzoylamino)-naftalen-2-karboxylové 9410
2-(4-Dimethylaminobenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- i sochinolin-2-yl)-ethyl]benzam id 9256
2-(4-Propylbenzoylamino)-A-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)- ethyl]benzamid 9297
2-(4-Pentylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)- ethyl]benzamid 9395
2-(4-Cyklohexylbenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin- 2-yl)-ethyl]benzamid 9331
[2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny bifenyl-4-karboxylové 9294
[2-(2- {6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 177-isochinolin-2-yl} -ethylkarbamoyl)- fenyl]amid kyseliny naftalen-2-karboxylové 9295
[2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny benzo[l,3]dioxol-5-karboxylové 9302
2-(4-Diethylaminobenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinolin-2-yl)-ethyl]benzamid 9310
2-(4-terc-Butylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2- yl)-ethyl]benzamid 9334
2-BenzoylamÍno-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)- ethyljbenzamid 9351
2-(4-Brombenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)- ethyljbenzamid 9380
2-(4-Nitrobenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)- ethyl]benzamid 9381
2-(4-Fenoxybenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]benzamid 9426
2-(4-Benzoylbenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2- yl)-ethyl]benzamid 9427
• · · · • · ····· · · • · ·· ·· ·· · · ··
2-(4-Benzylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl)-ethyl]benzamid 9442
2-(4-Cyklohexyloxybenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinolin-2-yl)-ethyl]benzamid 9459
2-(4-Benzyloxybenzoylamino)-//-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin- 2-yl)-ethyl]benzamid 9460
[2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny pyridin-2-karboxylové 9377
?/-[2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)- fenyljnikotinamid 9359
//-(2-(2- (6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 17/-isochinolin-2-yI} -ethy Ikarbamoyl)- fenyljisonikotinamid 9384
[2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny pyrazin-2-karboxylové 9391
[2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)- fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9347
[2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl (-ethylkarbamoyl)- fenyl]amid kyseliny isochinolin-1-karbóxylové 9383
[2-(2- (6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-y 1} -ethylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-2-karboxylové 9385
[2-(2- (6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl} -ethylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny isochinolin-3-karbóxylové 9389
[2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karbóxylové 9397
[2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl }-ethylkarbamoyi)- fenyl]amid kyseliny thiofen-3-karbóxylové 9365
[2-(2-( 6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl (-ethylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny 1 H-indol-2-karboxylové 9367
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-yl)-ethyl} - fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9531
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 17/-isochinolin-2-yl)-ethyl} - fenylkarbamoyl)-5-hydroxyaminofenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9542
• ·
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl)-ethyl} - fenyIkarbamoyl)-4-methylfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxyiové 9543
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinoli n-2-y l)-ethyl} - fenylkarbamoyl)-4-hydroxyfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9554
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-5-nitrofenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9541
[2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-5-triťluormethylfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9561
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l7/-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-5-fluorfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9562
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-3-fluorfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9564
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-4-fluorfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9568
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-J//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-4,5-dimethoxyfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9573
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinol in-2-yl)-ethyl} - fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxyiové 9544
[2-(4-( 2-(6,7 -Dimethoxy-3,4-dihydro-1 /7-isochinolin-2-yl)-ethy 1} - fenylkarbamoyl)-5-fluorfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9571
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-4-fluorfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxyiové 9574
[2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl)-ethyl} - fenylkarbamoyl)-4,5-dimethoxyfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9576
[6-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyJ}- fenylkarbamoyl)-benzo[l,3]dioxol-5-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9578
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-5-nitrofenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxyiové 9581
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1//-isochinolin-2-yl)-ethyl) - fenylkarbamoyl)-4-methylfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxyiové 9584
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-5-methylfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9588
ΙΑ · · · · · · ··· ··· iV * · ··· · · · · · · ··· ·· • · ····· ·
4 ·4 44 · 4 ·· ··
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-4-chlorfenyl]amid kyseliny chinol i n-3-karboxylové 9593
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinol i n-2-y l)-ethy 1} fenylkarbamoyl)-5-chlorfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9586
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 1//-isochinol in-2-yl)-ethyl} fenylkarbamoyl)-5-aminofenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9589
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-2-karboxylové 9545
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-karboxylové 9590
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny pyridin-2-karboxylové 9472
jV-[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]nikotinamid 9482
/7-(2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]isonikotinamid 9483
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové 9493
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochino!in-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové 9527
/7-(2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl }- fenylkarbamoyl)-fenyl]-6-methylnikotinamid 9557
/7-[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}- fenylkarbamoyl)-fenyl]-6-methoxynikotinamid 9582
[2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl} - fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5-propionylpyrazin-2-karboxylové 9569
2-Benzoylamino-/7-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}- ethyl)-fenyl]benzamid 9456
2-Benzoylamino-/7-[4-(2- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-y 1} - ethyl)-fenyl]-4-methylbenzamid 9511
2-Benzoylamino-/7-[4-(2- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl} ethyl)-fenyl]-5-methylbenzamid 9510
2-Benzoylamino-/V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}- ethyl)-fenyl]-6-methylbenzamid 9512
2-(2-Fluorbenzoylamino)-jV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lZ/-isochinolin-2- yl} -ethyl)-fenyl]benzamid 9489
2-(3-Fluorbenzoylamino)-?/-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2y 1} -ethyl)-feny l]benzamid 9500
2-(4-Fluorbenzoylamino)-A-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- y 1} -ethyl)-feny l]benzamid 9501
2-(2,4-Difluorbenzoylamino)-7V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinolin-2-yl} -ethyl)-fenyl]benzamid 9513
2-(2,6-Difluorbenzoylamino)-7/-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinolin-2-yl}-ethyl)-fenyl]benzamid 9514
2-(2-Chlorbenzoylamino)-7V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/f-isochinolin-2- yl} ~ethyl)-fenyl]benzamid 9494
2-(3-Chlorbenzoylamino)-JV-[4-(2-{6,7-dirnethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2- yl}-ethyl)-fenyl]benzamid 9495
2-(4-Chlorbenzoylamino)-JV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2y 1} -ethyl)-feny ljbenzamid 9496
2-(2-Methylbenzoylamino)-/^-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin- 2-yl} -ethyl)-feny ljbenzamid 9497
2-(3-Methylbenzoylamino)-A-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin- 2-yl}-ethyf)-feny)]benzamid 9503
2-(4-Meíhylbenzoylamino)-jV-(4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin- 2-ylj-ethyl)-fenyl]benzamid 9504
2-(2-Methoxybenzoylamino)-/V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin- 2-yl} -ethyl)-fenyl]benzamid 9477
2-(3 -Methoxybenzoylamino)-7V-[4-(2- {6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolin- 2-yl }-ethyl)-fenyl jbenzamid 9517
2-(4-Methoxybenzoylamino)-jV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin- 2-yl }-ethyl)-fenyl jbenzamid 9518
2-(2-Hydroxybenzoylamino)-/V- [4-(2- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- 177-isochinolin- 2-yl }-ethyl)-fenyl jbenzamid 9535
»4 ·· ·· 44 ·· ·· • i · · * * * · · · · « 44 4 4 44*· 4 44 * *« 4***4 * * *4 ·4 ·* *4 44 44
2-(3-Hydroxybenzoylamino)-jV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin2-yl }-ethyl)-fenyí]benzamid 9549
2-(4-Hydroxybenzoylamino)-/V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin- 2-yl }-ethyl)-fenyl]benzamid 9559
2-[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyl)fenylkarbamoyl)fenylkarbamoyl]fenylester kyseliny octové 9534
3-[2-(4-{2-(6,7~Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyl}fenylkarbamoyl)fenylkarbamoyl]fenylester kyseliny octové 9540
4-[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolin~2-yl)ethyl}fenylkarbamoyl)fenylkarbamoyl]fenylester kyseliny octové 9548
2-(2-Trifluormethylbenzoylamino)-jV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinoIin-2-yi}-ethyl)-fenyl]benzamid 9523
2-(3-Trifluormethylbenzoylamino)-W-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinolin-2-yI} -ethy l)-feny IJbenzamid 9524
2-(3-Dimethylaminobenzoylamino)-jV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinolin-2-yl}-ethyl)-fenyl]benzamid 9556
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-JV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinolin-2-yl)-ethy l)-feny IJbenzamid 9447
2-(4-Cyklohexylbenzoylamino)-A7-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinolin-2-ylJ -ethyl)-fenyl]benzamid 9461
[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethylJ- fenylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny naftalen-1 -karboxylové 9470
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl)-ethyíJ - fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny naftalen-2-karboxylové 9476
2-(3,4-Dichiorbenzoylamino)-?/-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinolin-2-yl}-ethyl)-fenylJbenzamid 9536
2-(3,4-Dimethylbenzoylamino)-?/-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//- isochinolin-2-yl}-ethyl)-fenyl]benzamid 9538
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinol in-2-y l)-ethy 1} - fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny thiofen-2-karboxylové 9471
[2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinol i n-2-y l)-ethy 1J - fenylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny thiofen-3-karboxylové 9492
• · a a ♦ a · « • a • a ·· 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny fiiran-3-karboxy 1 ové 9526
[2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl }fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny l/7-indol-2-karboxylové 9515
[2-(4 - {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinoli n-2-yl)-ethyl} fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny benzofiiran-2-karboxylové 9539
2-(4-Cyklohexylbenzoyíamino)-Ar-[3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-lZ7-isochinolin- 2-yl)-propyl] benzamid 9466
2-(4-Cyklohexylbenzoylamino)-At-[2-(3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl)- ethyljbenzamid 9479
[2-(4- {3-(6,7 -Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-y l)-propyl} fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9567
[2-(4-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl-methyI}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové 9572
[2-(4-(2-(3,4-Dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9577
[2-(4-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- I77-isochinofin-2-yl-methyl}-fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové 9585
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují způsobem, který zahrnuje:
a) reakci aminobenzamidu obecného vzorce VI
kde Ar, R7 a R8 jsou stejné jako definované výše a Z je skupina:
n • 4 ···* · · · » · · · 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9
9 999 · · 99 9 · 999 999
9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 99 99 ·· kde m, n, q, R, R1 až R6 a X jsou stejné jako definované výše, s karboxylovou kyselinou vzorce R9-COOH nebo jejím aktivovaným derivátem, kde R9 je stejná jako výše definovaná; nebo
kde Ar, R5, R6 až R9, X, q a m jsou stejné jako výše definované, s aminem obecného vzorce XX:
kde R, R1 až R4 a n jsou stejné jako výše definované; a, když je žádoucí, odstranění přítomných volitelných chránících skupin, a/nebo, když je žádoucí, převedení jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo, když je žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebo, když je žádoucí, převedení soli na volnou sloučeninu obecného vzorce I.
Ve způsobu a) je karboxylová kyselina R9-COOH komerčně dostupná, nebo se připraví způsobem popsaným v referenčním příkladu 6A, který bude následovat. Kyselina se aktivuje jako odpovídající chlorid kyseliny R9-COC1. Ten se zakoupí nebo připraví reakcí volné karboxylové kyseliny R9-COOH s thionylchloridem. Eventuelně může být karboxylová kyselina R9-COOH aktivována N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfolinium ptoluensulfonátem a 1-hydroxybenztriazolem nebo 2-chlor-l-methylpyridinium jodidem.
Aminobenzamidy obecného vzorce VI se získají jednou ze tří reakčních cest znázorněnými níže ve schématu 1, ve kterém každá z Z, R7, R8 a Ar jsou stejné jako výše definované. První reakční cesta zahrnuje přímé spojení příslušně substituované, komerčně
44 44 44 ·· 44
0 0 4 «44 4 4 4 4 • · · · · · ··· · · · · • 0 ··· 0· 4 4 4 4 »·· ··· ·· 0 0 0 0 0 · · ** 04 4« 44 44 44 dostupné anthranilové kyseliny IV s aminem vzorce IX (krok iii), a je detailněji popsaná v referenčním příkladu 4A, který bude následovat. Výchozí amin vzorce IX se připraví způsobem popsaným v referenčním příkladu 1 A, který bude následovat.
Druhá reakční cesta zahrnuje spojení příslušně substituované, komerčně dostupné nitrobenzoové kyseliny III a následnou redukci nitroskupiny na aminoskupinu (kroky I a ii). Tyto kroky jsou detailněji popsány v referenčních příkladech 2A a 3 A, které budou následovat. Třetí reakční cesta zahrnuje 4 kroky a vychází z komerčně dostupného ammoesteru VH. Tato reakční cesta je detailněji popsaná v referenčním příkladu 5, který bude následovat.
Schéma 1
O
(V
Sloučeniny obecného vzorce I
Ve způsobu b) jsou aminy vzorce XX známé látky, nebo mohou být připraveny ze známých výchozích materiálů za použití běžných technik organické chemie, jak je například uvedeno v příkladu 3. Bromidový meziprodukt vzorce ΧΠ se připraví reakcí odpovídající hydroxysloučeniny s bromačním čnidlem. Vhodné bromační Činidlo představuje Nbromsukcinimid. Hydroxysloučenina vzorce XVII se připraví podle schématu 2. Reakce ve schématu 2 jsou detailněji popsány v referenčním příkladu 7, který bude následovat.
Schéma 2
XVII (v) hromaď se získají sloučeniny vzorce XII ···· ··· ···· • ·· · · ···· · ·· ·
Výchozí aminoderivát vzorce XHI, ve kterém je P chránící skupina hydroxyskupiny, se připraví z odpovídajícího nitroderivátu redukcí, například reakcí s H2 v EtOH za přítomnosti PtO2. Ochráněný nitroderivát se získá reakcí neochráněného nitroderivátu s chránící skupinou za vzniku skupiny P.
Krok i) se typicky provádí reakcí sloučenin vzorců ΧΙΠ a XTV v přítomnosti báze, například triethy laminu. Vzniklá sloučenina se redukuje v kroku ii), například za podmínek popsaných výše pro přípravu látky ΧΙΠ, za vzniku meziproduktu vzorce XV.
Krok iii) zahrnuje reakci sloučeniny XV se sloučeninou R9-COC1 v organickém rozpouštědle za přítomnosti báze za vzniku sloučeniny vzorce XVI. Posledně zmíněná látka se odehrání v kroku iv) a vzniklý odchráněný derivát vzorce XVII reaguje s bromačním činidlem v kroku v) za vzniku požadované sloučeniny vzorce XII.
Sloučeniny obecného vzorce la se připravují způsobem, který zahrnuje:
a) reakci aminobenzamidu obecného vzorce VIII'
kde R31 a R41 jsou stejné jako výše definované a je-li potřeba, jsou volitelně ochráněné, a Z' je skupina
(CH2)— n
kde r, s, R11 a R21 jsou stejné jako výše definované, s karboxylovou kyselinou vzorce R51-CQQH nebo jejím aktivovaným derivátem, kde R51 je stejná jako výše definovaná; nebo
b') reakci sloučeniny obecného vzorce XII
co2h
O r51 kde R51 je stejná jako výše definovaná, s aminem obecného vzorce IX':
(ix1) kde r, s, R11 a R21 jsou stejné jako výše definované, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R31 i R41 jsou obě vodík; nebo c') reakci azalaktonu vzorce ΧΠΓ:
kde R51 je stejná jako výše definovaná, s aminem obecného vzorce IX':
(ix1) • 999 · · · · · · · • 9 9 9 9 9999 9 99 9 kde r, s, R11 a R21 jsou stejné jako výše definované, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia, kde R31 i R41 jsou obě vodík; a, když je žádoucí, odstranění jakýchkoli přítomných volitelných chránících skupin, a/nebo, když je žádoucí, převedení jedné sloučeniny obecného vzorce Ia na jinou sloučeninu obecného vzorce Ia, a/nebo, když je žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce Ia na její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebo, když je žádoucí, převedení soli na volnou sloučeninu obecného vzorce Ia.
Ve způsobu a') je karboxylová kyselina R5l-COOH komerčně dostupná, nebo se připraví způsobem popsaným v referenčním příkladu 6B, který bude následovat. Kyselina se aktivuje jako odpovídající chlorid kyseliny R51-COC1. Ten se zakoupí nebo připraví reakcí volné karboxylové kyseliny R51-COOH s thionylchloridem. Eventuelně může být karboxylová kyselina R51-COOH aktivována N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfolinium ptoluensulfonátem a 1-hydroxybenztriazolem nebo 2-chlor-l-methylpyridinium jodidem.
2-Aminobenzamidy obecného vzorce VHI' se získají jednou ze dvou reakčních cest. První reakční cesta zahrnuje redukci příslušných 2-nitrobenzamidů například reakcí s vodíkem v přítomnosti PtO2 katalyzátoru. 2-Nitrobenzamid se připravuje reakcí příslušné 2-nitrobenzoové kyseliny, která je volitelně aktivovaná, s aminem vzorce IX' definovaného výše. Příprava aminů vzorce IX' je popsána v referenčním příkladu 1B, který bude následovat. Kroky vedoucí k meziproduktu VDIjsou znázorněny v následujícím schématu 3. Kroky i), ii) a iii) ve schématu jsou popsány v referenčních příkladech 2B, 3B a 4B, které budou následovat a krok iii) je popsán v referenčním příkladu 4B. Příprava aminu IX'je popsána v referenčním příkladu 1B.
Schéma 3
VII
vr
VIII ···· ··· · · · · • ·· · · ···· · ·· ·
Ve způsobu b ) se meziprodukt vzorce ΧΙΓ připravuje hydrolýzou příslušného methylesteru, který se připravuje reakcí komerčně dostupného methyl-anthranilatu s chloridem kyseliny v dichlormethanu v přítomnosti triethylaminu. Tyto kroky jsou popsány v referenčním příkladu 6, který bude následovat.
Ve způsobu c ) se azalakton vzorce ΧΠΓ připravuje reakcí komerčně dostupné anthranilové kyseliny s chloridem kyseliny obecného vzorce R51-COC1 v pyridinu nebo ve směsi pyridin/dichlormethan 3 až 8 hodin při 0 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I se převedou na farmaceuticky přijatelné soli a soli se převedou na volné sloučeniny pomocí běžných metod. Soli jsou mono- nebo bis-soli. Bis-soli nebo dvojné soli mohou vznikat, když ve struktuře sloučeniny obecného vzorce I jsou dva bazické dusíkové atomy. Vhodné soli zahrnují soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Příklady anorganických kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou a kyselinu orthofosforečnou. Příklady organických kyselin zahrnují kyselinu p-toluensulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu slizovou a kyselinu jantarovou. Bis-soli zahrnují především bis-hydrochloridy a bis-methansulfonaty.
Volitelná přeměna sloučeniny obecného vzorce 1 na další sloučeninu obecného vzorce I se provádí běžnými způsoby. Například sloučenina obecného vzorce I obsahující esterovou skupinu jako např. -OCOMe se převede hydrolýzou, např. alkalickou hydrolýzou, na sloučeninu obecného vzorce I obsahující volnou hydroxy skupí nu. Sloučenina obecného vzorce I obsahující volnou hydroxylovou skupinu se převede estrifikací, např. reakcí s vhodnou karboxylovou kyselinou, halidem kyseliny nebo anhydridem kyseliny, na sloučeninu obecného vzorce I obsahující esterovou skupinu.
Sloučenina obsahující halogen se převede na sloučeninu obsahující arylovou skupinu pomocí Suzukiho kaplingu (Miyaura M, Yanagi T a Suzuki A, Synth. Commun. 1981, 11, 513). Sloučenina obecného vzorce I obsahující nitroskupinu se převede redukcí, např. reakcí s vodíkem v přítomnosti PtO2 katalyzátoru, na sloučeninu obecného vzorce I obsahující aminoskupinu. Podobně se sloučenina obecného vzorce I převede redukcí, např. reakcí s vodíkem v přítomnosti PtO2 katalyzátoru za vhodných podmínek, na sloučeninu obecného vzorce I obsahující hydroxylaminoskupinu -NHOH.
Rakovinové buňky, které jeví resistenci vůči mnoha lékům, uváděné jako MDR buňky, projevují sníženi intracelulární akumulace léku ve srovnání s buňkami citlivými na léky. Jak bylo diskutováno výše, studie používající in vitro odvozené MDR buněčné linie ukazovaly, že MDR je často spojena se zvýšenou expresí plasmového membránového glykoproteinu (P-gp), • · · · φφφ φφφφ • ·· · · ···· · ·· · » · φ φ · · φ φ · který má schopnosti vázat léky. Existuje názor, že P-gp má pro mnoho hydrofobních látek funkci jako odvádějící pumpa a transfekční studie používající klonovaný P-gp ukázaly, že jeho přeexprese může udělit MDR fenotyp v buňkách: viz. např. Ann. Rev. Biochem. 58 137 až 171 (1989).
Hlavní funkcí P-gp v normální tkáni je odstraňovat intracelulární toxiny z buňky. Existuje důkaz navrhnout, že přeexprese P-gp může hrát klinickou úlohu v resistenci vůči mnoha lékům. Zvýšené hladiny P-gp mRNA nebo proteinu byly objeveny v mnoha formách lidských rakovin leukémií, lymfomás, sarkomů a karcinomů. V některých případech byly opravdu nalezeny zvýšené hladiny P-gp v nádorových biopsiích získaných po recidivě z chemoterapie.
Bylo ukázáno, že inhibice P-gp funkce v P-gp zprostředkované MDR vede k čistému nahromadění protirakovinového činidla v buňkách. Bylo například ukázáno, že Verapamil známý jako kalcium blokátor, senzitivuje MDR buňky vůči Vinca alkaloidům in vitro a in vivo.
Cancer Res, 41, 1967 až 1972 (1981). Předpokládaný mechanismus účinku zahrnuje kompetici s protirakovinovým činidlem při vazbě k P-gp. Byla popsaná řada strukturně nesourodých činidel ovlivňujících resistenci tímto mechanismem jako například tamoxifen (Nolvadex: ICI) a příbuzné sloučeniny nebo cyklosporin A a jeho deriváty.
Biologickými testy bylo zjištěno, že deriváty kyseliny anthranilové obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále uváděné jako „uvedené sloučeniny“) jsou aktivní jako inhibitory P-gp. Mohou být použity k modulaci MDR, zvláště u P-gp zprostředkované MDR. Výsledky jsou předloženy v příklad 1, který bude následovat. Jako P-gp inhibitory mohou být uvedené sloučeniny použity jako činidla modifikující resistenci vůči mnoha lékům, uváděné také jako činidla modifikující resistenci nebo RMA. Uvedené sloučeniny mohou modulovat např. snižovat nebo eliminovat resistenci vůči mnoha lékům, zvláště tu, která je zprostředkovaná P-gp.
Uvedené sloučeniny mohou být tedy použity v metodě potenciace cytotoxicity činidla, které je cytotoxické vůči nádorovým buňkám. Takové metody například zahrnují podávání jedné z uvedených sloučenin do nádorových buněk, zatímco je nádorová buňka vystavena působení dotyčného cytotoxického činidla. Terapeutický účinek chemoterapeutického nebo antineoplastického činidla tak může být zvýšen. Během chemoterapie může být resistence nádorové buňky vůči cytotoxickému činidlu snížena nebo eliminována.
Uvedené sloučeniny mohou být také použity v metodě léčení nemoci, ve které odpovědný patogen vykazuje resistenci vůči mnoha lékům, zvláště resistence vůči mnoha lékům zprostředkovaná P-gp, například resistentní formy malarie (Plasmodium falciparum), tuberkulosy, leishmaniasy a amoebické dysenterie. Takové metody zahrnují například podávání ···· · · · ···· • ·· · · ···· · ·· * «· · · · · · · · jedné z uvedených sloučenin s (odděleně, současně nebo následně) lékem, vůči kterému patogen vykazuje resistenci. Terapeutický efekt léku doporučeného proti patogenů resistentního vůči mnoha lékům může tak být umocněn.
Lidský nebo zvířecí pacient mající nádor může být léčen proti resistenci vůči chemoterapeutiku metodou zahrnující podávání jedné z uvedených sloučenin k tomuto chemoterapeutiku. Uvedená sloučenina se podává v množství efektivním pro zvýšení cytotoxicity uvedeného chemoterapeutika. Příklady chemoterapeutik nebo antineoplastik, které jsou preferovány v souvislosti s předloženým vynálezem, zahrnují Vinca alkaloidy jako např. vincristin a vinblastin, anthracyklinová antibiotika jako např. daunorubicin a doxorubicin, mitoxantron, actinomicin D, taxany jako např. taxol, epipodophylltoxiny jako např. etoposid a plicamycin.
Uvedené sloučeniny mohou být také použity v metodě zvýšení absorbčních, distribučních, metabolických a/nebo vylučovacích charakteristik terapeutického činidla, která zahrnuje podávání jedné z uvedených sloučenin pacientovi spolu s uvedeným terapeutickým činidlem odděleně, současně nebo následně.Tato metoda může být především použita ke zvýšení penetrace terapeutického činidla do centrálního nervového systému, nebo ke zvýšení perorální absorbce terapeutického činidla.
Uvedené sloučeniny mohou být například použity v metodě usnadnění přenosu léků přes hematocerebrální barieru a v léčení AIDS nebo AIDSu příbuzných syndromů. Lidský nebo zvířecí pacient potřebující takovou léčbu může být léčen metodou zahrnující podávání jedné z uvedených sloučenin.
Uvedené sloučeniny mohou být podávány v různých dávkových formách např. perorálně jako např. ve formě tablet, kapslí, cukrem nebo filmem potahovaných tablet, kapalných roztoků nebo suspenzí, parenterálně např. intramuskulárně, nitrožilně nebo podkožně. Uvedené sloučeniny mohou být tedy podávány ve formě injekcí a infuzí.
Dávkování závisí na různých faktorech zahrnujících věk, váhu a kondici pacienta a způsob podávání. Nicméně typické dávkování přijaté pro každý způsob podávání, kdy samotná sloučenina vynálezu se podává dospělému člověku, je 0,001 až 50 mg/kg, obvykleji v rozmezí 0,01 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Takové dávkování může být podáváno například 1 až 5 krát denně pomocí pilulek, infuzí během několika hodin a/nebo opakovaným podáváním.
Derivát kyseliny anthranilové obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je formulován pro použití jako farmaceutický nebo veterinární přípravek obsahující také farmaceuticky nebo veterinárně přijatelné nosiče nebo ředící roztoky. Přípravky se typicky • · · · · · * ···· • · · · · · · · · · · · 9 • · · · · · β · · připravuji pomocí následujících běžných metod a jsou podávány ve farmaceuticky nebo veterinárně přijatelných formách. Je tedy dodáno činidlo určené jako modulátor resistence vůči mnoha lékům obsahujícím jakoukoli z uvedených sloučenin.
Uvedené sloučeniny se podávají v jakékoli běžné formě, například v následujících:
A) Perorálně např. jako tablety, potahované tablety, dražé, pastilky, zdravotní bonbóny, vodní nebo olejové suspenze, kapalné roztoky, dispergovatelné prášky nebo granule, emulse, tvrdé nebo měkké kapsle, nebo sirupy nebo tinktury. Přípravky určené pro perorální použití se připravují podle jakékoli metody známé v technice pro přípravu farmaceutických přípravků, a takové přípravky mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny zahrnující sladidla, chuťová činidla, barviva a konzervační činidla za účelem poskytnutí farmaceuticky vkusných a přijatelných přípravků.
Tablety obsahují aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými excipienty, které jsou vhodné pro přípravu tablet. Takovými excipienty jsou např. inertní ředidla jako např. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, dextrosa, sacharosa, celulosa, pšeničný škrob, bramborový škrob, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulizační a dezintegrační činidla jako např. kukuřičný škrob, kyselina alginová, alginaty nebo sodné škrobové glykolaty; pojivá jako např. škrob, želatina nebo akácie; maziva jako např. stearat křemičitý, hořečnatý nebo vápenatý, kyselina stearová nebo mastek; kypřící směsi; barviva, smáčecí prostředky jako např. lecitin, polysorbáty nebo lauryl-sulfat. Tablety mohou být nepotahované nebo se potahují známými postupy k prodlení jejich rozpadu a adsorpce v gastrointestinálním traktu a tím poskytnutí trvalého účinku delší dobu. Příkladem použitého materiálu umožňující časovou prodlevu je např. glyceryl-monostearat nebo glyceryl-di stearat. Takové preparáty se vyrábějí známým způsobem například prostřednictvím míchání, granulování, tabletování, potahování cukrem nebo potahování filmem.
Preparáty pro perorální použití jsou také presentovány tvrdými želatinovými kapslemi, ve kterých je aktivní složka smíchána s inertním pevným ředidlem jako např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo měkkými želatinovými kapslemi, ve kterých je aktivní složka smíchána s vodou nebo olejem jako např. podzemnicovým olejem, kapalným parafínem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze obsahují aktivní materiál ve směsi s excipienty vhodnými pro přípravu vodných suspenzí. Takové excipienty jsou suspendující činidla jako např. sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginat sodný, ···· · · · · · · · ; j\.· * ; ; ;··. . •..l·..!
• · ·«··· · · polyvinylpyrrolidonová guma a arabská guma; dispergující nebo smáčecí činidla jsou přirozeně se vyskytující glycerofosfolipidy jako např. lecitin nebo kondenzační produkty alkylenoxidu s mastnými kyselinami např. polyoxyethylen-stearat, nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem např. heptadekaethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxídu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolanhydridů např. polyoxyethylensorbitanmonooleat.
Uvedené vodné suspenze mohou také obsahovat jeden nebo více konzervačních činidel např. ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoat, jedno nebo více barviv jako např. sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze se připravují suspendováním aktivní složky v rostlinném oleji jako např. podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji jako např. kapalném parafinu. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovací činidla jako např. včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol.
Sladidla, tak jak byly vyloženy výše, a ochucovadla se přidávají, aby poskytly stravitelný perorální preparát. Tyto přípravky mohou být konzervovány přídavkem antioxidantu jako např. askorbové kyseliny. Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přídavkem vody poskytují aktivní složku ve směsi s dispergačním nebo zvlhčujícím činidlem, suspendujícím činidlem a jedním nebo více konzervačními činidly. Vhodná dispergační nebo zvlhčující činidla a suspendující činidla jsou znázorněny těmi, co jsou uvedeny výše. Mohou být přítomny další excipienty jako např. sladidla, ochucovadla a barviva.
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu jsou také ve formě emulsí oleje ve vodě. Olejová fáze je rostlinný olej např. olivový olej nebo podzemnicový olej, nebo minerální olej např. kapalný parafin, nebo směs obou. Vhodná emulgační činidla jsou přirozeně se vyskytující gumy např. arabská guma nebo tragant, přirozeně se vyskytující glycerofosfolipidy např. sojový lecitin a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a hexitolanydridů např. sorbitan-monooleat, a kondenzační produkty uvedených částečných esterů s ethylenoxidem např. polyoxyethylensorbitan-monooleat. Emulse mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla. Sirupy a tinktury se připravují se sladidlem např. glycerolem, sorbitolem nebo sacharosou. Především sirupy pro diabetiky mohou jako nosiče obsahovat pouze látky jako např. sorbitol, které se nemetabolizují na glukosu, nebo které se metabolizují pouze na velmi malé množství glukosy.
Takové preparáty mohou také obsahovat tišící činidla, konzervační činidla, ochucovadla a barviva;
B) Parenterálně buď podkožně nebo nitrožilně, nebo nitrosvalově, nebo intrastemálně, nebo infúzními technikami ve formě sterilních vodných nebo olejovitých suspenzí vhodných pro injekci. Tyto suspenze se připravují podle známé techniky za použití takových vhodných dispergačních a zvlhčujícich Činidel a suspendujících činidel, které byly zmíněny výše. Sterilní preparáty vhodné pro injekci jsou také sterilní roztoky nebo suspenze vhodné pro injekci ve vhodném netoxickém ředidle nebo rozpouštědle např. jako roztok v 1,3butandiolu.
Mezi přijatelné přísady a rozpouštědla, která mohou být použita, patří voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Navíc jsou jako rozpouštědla nebo suspendující media použity sterilní, stabilní oleje. Pro tento účel se používá jakýkoli jemný stabilní olej, který zahrnuje syntetické mono a diglyceridy. Navíc jsou pro přípravu injekcí použity mastné kyseliny jako kyselina olejová;
C) Inhalací ve formě aerosolů nebo roztoků určených do rozprašovačů;
D) Rektálně ve formě čípků připravených smícháním léku s vhodným nedráždícím excipientem, který je tuhý za normální teploty, ale kapalný při teplotě konečníku a bude tedy tát v konečníku, čímž dojde k uvolnění léku. Takovými materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly;
E) Lokálně ve formě krémů, mastí, rosolů, kapek, roztoků a suspenzí.
Denní dávky se mohou pohybovat v širokých mezích a budou upraveny podle individuálních nároků v každém jednotlivém případu. Obecně se přiměřená denní dávka pro dospělé pohybuje v rozmezí 5 až 500 mg, ačkoli horní hranici je možno překročit, je-li záhodno. Denní dávka může být podána jako jednotlivá dávka nebo jako několik dávek.
Vynález bude dále ilustrován příklady, které následují.
Příklady provedení vynálezu:
Příklad 1: Testování sloučenin obecného vzorce I a jejich solí jako modulátorů MDR
Materiály a metody
EMT6 buněčné rakovinové linie z myších prsních žláz a MDR resistentní sublinie AR 1 0 byly pěstovány v RPMI 1640 mediu obsahujícího 10 % telecího plodového séra a 2 mmol/1 • · · · ··· ···· • ·· · 9 ···· 9 99 9 glutaminu při 37 °C a 5% C02. Buňky byly přeneseny doprostřed 1 z 200 a 1 z 2000 v případě linií rodičovských buněk a doprostřed 1 z 20 a 1 z 200 v případě resistentních MDR sublinií po trypsinizaci (0,25% trypsin, 0,2 g/1, EDTA).
1. Zkouška akumulace léku
AR 1.0 buňky byly naočkovány 48 hodin před zkouškou do 96 neprůhledných kultivačních misek (Canberra Packard). Zkoušené medium obsahovalo směs tritiovaného Daunorubicinu (DNR) (0,3 pCi/ml), cytotoxické činidlo a neznačený DNR (2 pmol/l). Sloučeniny obecného vzorce I byly pravidelně rozpuštěny ve zkoušeném mediu při koncentracích 0,508 nmol/1 až 10 pmol/l. Buňky byly před vymytím a určením buněčné sdružené radioaktivity inkubovány 1 hodinu při 37 °C. Výsledky jsou vyjádřeny jako IC50 pro akumulaci, kde 100% akumulace byla ta pozorovaná v přítomnosti známého RMA verapamilu při koncentraci 100 pmoL/l.
Výsledky jsou předloženy v následující tabulce A.
Tabulka A
Sloučenina č. (IC50 μπιοΐ/l) Akumulace
9591 0,425
9592 >10
9594 0,087
9595 Oj 37
9596 0,132
9597 0,087
9600 0,199
9606 >10
9608 0,224
9609 0,431
9612 0,087
9613 0,098
9614 0,278
9615 0,213
9616 0,113
9617 0,203
9621 0,453
9622 0,207
9623 1,89
9625 0,347
9626 0,278
9628 2.27
9629 >10
9630 0,235
9631 0,669
9632 0,431
• · « · · · ··· · • ·· · · ···· φ • · ··* · · · · φ · ··· ··· • · ····· · φ
9633 0,593
9634 6,955
9635 0,669
9636 0,184
9638 0,552
9639 0,108
9640 0,194
9641 0,0019
9642 0,341
9643 0,425
9645 0,179
9646 0,295
9647 0,033
9648 0,038
9649 0,188
9650 0,061
9651 0,071
9652 0,064
9653 0,490
9654 0,135
9655 0,557
9656 0,188
9657 0,343
9658 2,90
9659 1,38
9660 6,424
9661 0,362
9663 0,175
9664 1, 679
9665 0,389
9666 8,672
9667 0,076
9668 0,087
9669 0,469
9677 0,169
9304 1,2
9405 0,3
9354 0,6
9350 CO ' ρ ,
9401 3,0
9394 3,4
9349 0,3
9398 1,5
9399 5,0
9424 2,5
9420 1,9
9435 1,9
9432 3,2
9410 3,0
9256 1,7
9297 0,4
9395 1,3
9331 1,3
9294 0,4
9295 0,39
9302 5,0
9310 1,2
9334 1,3
9351 9,0
9380 0,9
9381 3,0
9426 0,69
9427 0,53
9442 ι,ο
9459 0,65
9460 ι,ο
9377 5,5
9359 >10
9384 >10
9391 >10
9347 3,0
9383 2,0
9385 1,2
9389 1,8
9397 10
9365 2/0
9367 ι,ο
9531 0,035
9542 0,13
9543 0,07
9554 0,99
9541 0,02
9561 0,055
9562 0,024
9564 0,2
9568 0,017
9573 0,0095
9544 0,05
9571 0,022
9574 0,019
9576 0,064
9578 0,084
9581 0,015
9584 0,36
9588 0,094
9593 0,014
9586 0,18
9589 1,0
9545 0,8
9590 0,097
9472 0,5
9482 0,54
9483 1,7
9493 0,22
• · • ··· ·
9527 0,052
9557 0,012
9582 1,27
9569 0,93
9456 0,3
9510 0,71
9511 0,37
9512 3,9
9489 0,15
9500 0,19
9501 0,12
9513 0,2
9514 0,25
9494 0,4
9495 0,5
9496 0,48
9497 1,6
9503 2,0
9504 0,26
9477 0,41
9517 0,4
9518 0,3
9535 0,45
9549 U3
9559 2,06
9534 0,14
9540 1,2
9548 4,9
9523 1,6
9524 Ιχθ
9556 0,86
9447 ο,7
9461 1,8
9470 1,3
9476 0,35
9536 0,45
9538 0,22
9471 0,2
9492 _
9526 1,4
9515 1,2
9539 0,22
9466 1,4
9479 2,1
9567 0,16
9572 0,053
9577 0,32
9585 0,04
«··· · · · · · · · • · · · · ···· · ·· ·
9 9 9 9 9 · · ·
2. Potenciace toxicity Doxorubicinu
a) Vybrané sloučeniny obecného vzorce I byly prověřeny na jejich schopnost zvýšit toxicitu doxorubicinu v AR 1.0 buňkách. Ve výchozích proliferačních zkouškách byly sloučeniny titrovány proti pevné koncentraci doxorubicinu (0,34 μητοί/ΐ), který sám je netoxický vůči AR 1.0 buňkám. Po čtyřech dnech inkubace s doxorubicinem byla proliferace měřena pomocí sulforhodaminové B kolorimetrické zkoušky (Skehan a spol., J. Nati.
Cancer Inst. 82, 1107 až 1112 (1990)). Výsledky jsou ukázány v Tabulce B.
b) Buňky byly pěstovány čtyři dny stitrací doxorubicinem (0,263 nmol/1 až 17,24 μπιοί/ΐ) v přítomnosti pevné koncentrace každé sloučeniny. Proliferace byla kvantifikována způsobem popsaným v Skehen a spol., citováno výše. IC?o (koncentrace potřebná ke snížení proliferace na 50 % neošetřených článků) pro samotný doxorubicin a s každou sloučeninou byly odvozeny a použity k výpočtu potenciačního indexu (PI).
IC50 pro samotný doxorubicin PI = -------------------------------------IC50 pro doxorubicin plus RMA
Výsledky jsou předloženy v tabulkách Cl a C2.
Tabulka B
1 Sloučenina č. Toxicita sloučeniny (IC50 gmol/l) Toxicita s cytotoxickým činidlem (IC50 gmol/l)
9304 8,0 0,15
9405 22 0,09
9354 8,0 0,15
9394 10 0,1
9349 5Z5 0,14
9424 39 2,6
9420 7,0 0,4
94 3 5 9,0 0,4
9432 35 0,2
9256 40 0,3
9297 18 0,33
9395 9,0 0,15
9331 7,0 0,04
9295 40 0,6
9310 22 0,24
9334 8,0 0,05
9351 43 1,3
9380 40 0/5
• · • ··· ·· ·· ·· ·· ··
9381 50 1,5
9426 7,0 0,06
9427 10 0,10
9442 7,2 0,05
9459 8,5 0,09
9460 7,5 0,18
9347 35 0,6
9383 40 ι,ο
9385 40 0,55
9389 30 0.3
9365 42 co O
9367 15 0,5
9531 ι,ι 0,005
9542 1,9 0,014
9543 0,9 0,008
9554 3,0 0,05
9541 0,86 0,006
9561 13 0,01
9562 1,7 0,0028
9564 0,4 0,008
9568 2,8 0,0034
9573 4,0 0,0004
9544 1,9 0,0077
9571 2,0 0,0008
9574 0,32 0,005
9576 0,93 0,0018
9578 0,9 0,0014
9581 0,31 0,0038
9584 8,6 0,015
9588 6,7 0,005
9593 7,0 0,005
9586 7,4 0,04
9589 36,8 4,4
9545 1,7 0,07
9590 9,5 0,05
9472 6,5 0,12
9482 12 0,22
9483 8,5 0,35
9493 9,0 0,05
9527 4,5 0,007
9557 9,0 0,02
9569 0,19 0,008
9456 5,0 0,03
9510 2,8 0,05
9511 4,0 0,06
9489 7,0 0,05
9500 5,0 0,009
9501 3,0 0,04
9514 7,0 0,07
9494 9,0 0,05
9495 4,0 0,04
9496 4,0 0,03
9497 9,0 °,°8
··· · · · · · • · · · « ·· ·· ··
9503 3,5 0 f09
9504 5,0 0,06
9477 4,0 0,04
9517 2,0 0,05
9518 ' 1,5 0,019
9535 2,6 0,015
9549 5,6 0,52
9534 6,6 0,0002
9540 6,2 !?0
9548 1,8 i,o
9447 Ί CO , CD 0,065
9461 7,5 0,3
9470 3,5 0,075
9476 2,0 0,02
9536 2,65 0,015
9538 2,3 0,014
9471 2,6 0,0 2
9492 3,0 0,02
9539 1,7 0,011
9466 6,0 0,05
9567 1,7 0,028
9572 1,7 0,014
9577 7,7 0,00035
9585 9,2 0,022
Tabulka Cl
Index potenciace v RMA koncentraci
Sloučenina č. 100 nmol/1 50 nmol/1 30 nmol/1 20 nmol/1 10 nmol/1
9594 601 307 159 11
9595 45 2,99 1,93 1,45
9596 354 131 44 2,68
9597 878 551 382 80
9600 2,55 1,98
9608 178 118 60 31 . 6/?.
9609 68 19 7,4 3,4 l/4
9612 171 149 95 11
9613 168 97 35 3
9614 52 32 9 2
9615 175 85 23 2
9616 185 143 142 13
9617 81 15 4
9621 25 4,4 Ι,θ .bjL. - 1,..9-.-
9622 79 46 15 8 1,8
9625 60 7 4 1
9626 27 8 4 ljA
9630 26 6 2 1
• 0 ·· • 0 • · ··
0 0 0 0 0
000 0 · · ·
00 0 0 0 ···
0 0 · ·
00 ·· ··
0
96 31 67 20 9 1
9632 8 2,7 2,1 .1/.1-
9633 13,7 3,4 1,3 .........1/Ο-
96 3 5 7 2 1,3
9636 131 46 22 2,6
9638 2,6 1,5 1χ1.
9639 136 78 34 2,6
9640 23,8 4,6 2,5 1
9641 162 46 17 1,5
9642 14 2,5 1,2 ι,ο
9643 6,7 2,4 1,5 ι,ο
9645 7,2 2,1 1,3 -1,°.......
9646 4,8 1,3 1/1 . 1,0
9647 6 1
9648 34 16
9649 66 60 46 53
9650 33 14 3 3
9651 2,2 1,1
9652 7,6 1,8 1,2
9655 65 37 13 Ι,θ
9660 1,4 1,2 ι,ι
9661 195 71 38 1,2
9663 82 74 80 50
9664 116 37 1,9 1
9665 50 28 7 1,4
9667
9668
9669
9677
Tabulka C2
Sloučenina č. Index potenciace v RMA koncentraci
500 300 100 30 10
nmol/1 nmol/1 nmol/1 nmol/1 nmol/1
9304 30
94 05 8,6
9 3 54 20
9394 12
9349 22
9424 37
9420 25
9297 16
9395 21
9331 120 40
9294 71 18
9295 16
9426 65
9427 32 14
9442 67 27
9459 112 45
·* φφ • · φ · • · ·« φφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ · φ· φφ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φφφ φφφ • φ φ φ · ·
9460 36 18
9531 160 150 120 30
9542 160 128
9543 150 150 120 24
9554 90
9541 160 160 150 75
9561 100 60 14
9562 83 60 40
9564 129
9568 88 60 23
9573 100 94 83
9544 150 120 67 15
9571 100 100 38
9574 94 60 16
9576 280 225 78
9578 188 43
9581 300 90
9584 36 2,1
9588 68 6
9593 57 6
9586 6 5
9589 1 1
9590 14 2
9483 24 14
9493 200 85 7/6.
9527 120 103 50 11 1,5
9557 100 1,2
9456 112
9510 267 120 12
9511 214 120 12
9489 303 192 77
9500 300 97 5,5
9501 183 69 1/9
9514 120 40
9494 148 38
9495 567 261 15 1,3
9496 825 254 19 1,6
9497 200 52
9503 77 36
9504 267 150 34
9477 63 29
9517 120 40
9518 240 120
9535 128 32
9447 340 40
9461 30 13
9470 90 26
9476 136 83
9536 128 32
9538 128 43
9471 230 115
9539 128 32
9466 60 30
9567 112 8 1,2
9572 83 25 2,1
9577 112 18 2,2
9585 1 π ' 1 1,3
• ···
3. Potenciace toxicity různých cytotoxických činidel
Způsobem popsaným výše pro doxorubicin byly měřeny potenciační indexy vybraných sloučenin za použití různých buněčných linií a různých cytotoxických sloučenin jiných než doxorubicin a výsledky jsou předloženy v tabulce D.
Tabulka D
Index potenciace v RMA koncentraci
Sloučenina č. Buněčná linie Cytotoxikum 50 nmol/1 30 nmol/1 10 nmol/1
9594 2780AD Taxol 1126 425 18
9594 H69/LX 4 Vincristine 356 79 2
9594 AR 1.0 Taxol 407 308 50
9596 2780AD Taxol 743 160 3,5
9596 H69/LX 4 Vincristine 158 2 1
9597 2780AD Taxol 2070 1427 110
9597 H69/LX 4 Vincristine 44 41 1
9608 H69/LX 4 Taxol 130 17 1,6
9609 H69/LX 4 Taxol 9 3 1
9612 H69/LX 4 Taxol 1329 894 51
9613 H69/LX 4 Taxol 877 236 2,2
9614 H69/LX Taxol 11 1,1
9576 AR 1.0 Etoposide 51 45 26
Referenční příklad 1 A: Příprava aminů obecného vzorce IX.
Aminy obecného vzorce IX byly připraveny způsoby uvedenými dále v tabulce 1 ·· «9 ·*> *« « · · 9 * · « · « · · · ··· • · · · * * · «« · • « · · · · · ·· · · · · · ·
Tabulka 1
Amin IX Struktura Odkaz na přípravu
IX. a ΟΓΎ N Q/ viz. sloučenina 2.2 v příkladu 2 z WO-A-96/20180
IX . b Me jPY viz. metoda IX.b níže
IX.c ΧΛΊΥ H;N-W viz. metoda IX.c níže
IX.d ,/rax viz. metoda IX.d níže
IX.e H,N viz. metoda IX.e níže
IX. f „iN^y^NO0 víz. metoda IX.f mže
IX .g 'Tvca;: viz. metoda IX.g níže
IX . h ^J/OOC „,x viz. metoda IX.h níže
IX . i xrjOCX: H2N^J Me viz. metoda IX.i níže
IX. j H2N/^| OMe viz. metoda IX.j níže
IX . k χγχ-^γγ°Υ ůL xJ Me lL H2N OMe viz. metoda IX.k níže
IX. 1 r orr0 / í' NhX^ viz. metoda IX.1 níže
IX . m Me íf^/r'''0^' íl l NH. viz. metoda IX. m níže
IX . n X—OCC viz. metoda IX.n níže
·· ·« »» ·· « 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999
999999 99
9 9
9 9 9 • « » 9
999 9 9 9
9
IX.o OMe viz. metoda IX.o níže
IX.p γ'γ0Μ6 N 0Me viz. metoda IX.p níže
Metoda IX.b
Reduktivní aminace 3,4-dimethoxybenzaldehydu se prováděla stejně jako je popsáno v metodě 2b(iv) za vzniku meziproduktu sekundárního aminu. Tento amin může být eventuelně připraven reakcí veratrylaminu s methyl-chlorformiatem následovanou redukcí karbamatu tetrahydridohlinitanem lithným. Směs aminu (3,76 g), 4-nitrofenethylbromidu (4,78 g) a uhličitanu sodného (3,3 g) v 25 ml acetonitrilu byla zahřívána 3 hodiny za refluxu. Po ochlazení a zpracování vodou byl získán oranžový olej (1,75 g). Nitroskupina byla redukována vodíkem na oxidu platičitém jako katalyzátoru v ethanolu za vzniku aminu IX.b (1,3 g).
Metoda IX. c
lX.c • 4 4 4 4 · 4
4 4 4 4 4 444
4 444 44 44
4 4 4 4 4
44 v* · 4
4 4
444
44
Směs 4-nitrothiofenoIu (1 g; 6,44 mmol), dibromethanu (1,39 ml; 2,5 ekvivalentu) a uhličitanu draselného (2,22 g; 2,5 ekvivalentu) v 15 ml acetonitrilu byla míchána 30 minut při pokojové teplotě. Zpracování vodou a frakční krystalizace poskytly 0,8 g (47 %) bromidového meziproduktu.
Směs bromidu (336 mg; 1,28 mmol), 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinium hydrochloridu (294 mg; 1,28 mmol) a uhličitanu draselného (372 mg; 2,1 ekvivalentu) v 10 ml acetonitrilu byla zahřívána 3 hodiny za refluxu. Zpracování vodou a rychlou chromatografií (ethylacetat/hexan) bylo získáno 236 mg (49 %) požadovaného terciárního aminu.
K suspenzi terciárního aminu (236 mg; 0,63 mmol) v 2 ml methanolu bylo přidáno 0,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, potom bylo přidáno 151 mg železa a reakční směs byla zahřívána 2 hodiny při 80 °C. Zpracování vodou bylo získáno 195 mg (90 %) aminu IX.c ve formě gumy.
Metoda IX. d
Ta byla provedena analogicky s metodou IX.c za použití p-nitrofenolu jako výchozí látky.
Redukce nitroskupiny byla v tomto případě provedena vodíkem nad oxidem platičitým jako katalyzátorem v ethanolu.
Metoda IX. e
OMe h2n
Me
IX.e
K roztoku l-methyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinium bromidu (1 g; 3,84 mmol) v 25 ml směsi aceton-voda (4:1) byl za míchání přidán uhličitan sodný (611 mg;
·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ···· • · · · · · ··· · · · · • · ··· · · · · · · ··· ··· ·· ····· · · ·> ·· 99 99 99 99
5,76 mmol). Před přidáním benzyl-chlorformiatu (0,63 ml; 4,19 mmol) byla směs ochlazena na 0 °C. Směs se ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána dva dny. Reakční směs byla filtrována a oddělena a filtrát byl zahuštěn na vakuu. Výsledný vodný roztok byl nalit do 80 ml EtOAc, organická vrstva byla promyta vodou (3 x 40 ml), potom 40 ml solanky, vysušena MgSO4 a odpařena na vakuu, čímž byl získán hnědý olej. Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (SiO2; hexan : EtOAc, 1 . 1) bylo získáno 817 mg benzyl-karbamatu ve formě bílé pěny.
K roztoku benzyl-karbamatu (2,74 g; 8,75 mmol) ve 100 ml THF byl přidán hydrid sodný (60% disperze; 2,10 g; 0,05 mol) a methyljodid (27,25 ml; 0,44 mol). Potom bylo přidáno 50 ml DMSO a reakční směs byla pres noc zahřívána za refluxu. Reakční směs byla nalita do 200 ml EtOAc a 100 ml vody. Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou (3 x 100 ml) a 100 ml solanky, vysušena MgSO4, čímž byl získán hnědý olej. Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (SiO2; hexan : EtOAc, 2:1) bylo získáno 2,7 g dimethoxy meziproduktu ve formě bílé krystalické látky.
Benzylkarbamatová skupina byla odštěpena rozpuštěním meziproduktu (2,7 g; 8,63 mmol) v MeOH/CH2Cl2 (1:1, 270 ml) a redukcí nad Pd/aktivní uhlí (700 mg) 4 dny při atmosférickém tlaku a 12 hodin při tlaku 275,8 kPa. Filtrací a odpařením na vakuu bylo získáno
1,89 g surového sekundárního aminu jako oranžového oleje.
Amin byl potom ponechán reagovat s 4-nitrofenethylbromidem a redukován podle metody IX.b za vzniku aminu IX.e jako oranžové pevné látky.
Metoda IX. f
Směs hydrochloridu 4-nitrofenethylaminu (770 mg; 3,8 mmol), α,α'-dibrom-o-xylenu (1,00 g; 3,8 mmol) a uhličitanu draselného (1,83 g; 13,3 mmol) v 20 ml acetonitrilu byla zahřívána 2 hodiny za refluxu. Zpracování vodou a rychlá chromatografie (5 % methanolu v dichlormethanu) poskytla 297 mg (29 %) požadovaného terciárního aminu.
Nitroskupina byla redukována vodíkem nad oxidem platičitým ve směsi methanol/dichlormethan a přečištěním pomocí rychlé chromatografie (ethylacetat/hexan) bylo získáno 187 mg (71 %) aminu IX.f.
Metoda IX.g
Směs 3-nitrofenethylalkoholu (2,11 g), methansulfonylchloridu (2,44 ml; 2,5 ekvivalentu) a triethylaminu (1,76 ml; 2 ekvivalenty) v dichlormethanu byla míchána 4,5 hodiny při 0 °C. Zpracování vodou poskytlo 2,27 g (73 %) požadovaného mesylatu jako oranžové pevné látky.
K roztoku mesylatu (2,27 g) v 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán hydrochlorid
6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (2,13 g; 1 ekvivalent) a uhličitan draselný (3,2 g;
2,5 ekvivalentu) a reakční směs byla zahřívána 4 hodiny při 100 °C. Zpracování vodou poskytlo
1,49 g (47 %) terciárního aminu jako žlutého oleje.
Redukce nitroskupiny byla v tomto případě provedena v ethanolu a dichlormethanu pod vodíkovou atmosférou nad oxidem platičitým jako katalyzátorem za vzniku 1,11 g IX.g.
Metoda IX.h
NH
IX.h • ·
Směs 4-nitrofenolu (10 g; 72 mmol), epichlorhydrinu (11,2 ml; 144 mmol) a uhličitanu draselného (10 g; 72 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu byla míchána 18 hodin při pokojové teplotě. Zpracování vodou poskytlo 10,8 g (77 %) epoxidového meziproduktu jako našedlé krystalické látky.
Směs epoxidu (1,09 g; 5,6 mmol), hydrochloridu 6,7-dimethoxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (2,1 g; 9,3 mmol) a uhličitanu draselného (1,3 g; 9,3 mmol) v 20 ml tetrahydroíuranu a 5 ml vody byla míchána 72 hodin při pokojové telotě. Zpracování vodou a rychlá chromatografie (ethylacetat) poskytla 390 mg (50 %) požadovaného alkoholu jako bílé pevné látky. Hydrogenací nitroskupiny podle metody IX.b byl získán amin IX. h.
Metoda IX. i
Me
Roztok 3-methyl-4-nitrobenzoové kyseliny (5,0 g; 0,03 mol) a thionylchloridu (10 ml) ve 100 ml toluenu byl zahříván 3 hodiny za refluxu a potom ponechán chladnout přes noc za pokojové teploty. Reakční směs byla zahuštěna a potom ještě zahuštěna azeotropicky s toluenem a hexany za vzniku chloridu kyseliny (kvantitativně) jako našedlé, nízkotající pevné látky.
K diazomethanu (připraveného z N-methyl-N-nitrosotoluen-p-sulfonamidu v přebytku podle VogeFs Practical Organic Chemistry, čtvrté vydání, str. 293) byly přidány 4 ml NEt3. Reakční směs byla ochlazena (ledová lázeň) a ke směsi byl pomalu přidán roztok chloridu kyseliny v Et2O. Po 2 hodinách byla přidávána kyselina octová, dokud se nevyvíjel N2. Reakční směs byla zfiltrována, zahuštěna na vakuu a zbytek byl rozpuštěn vEt2O, promyt (nasycený ···· ··· · · · · • ·· · · ···· · ·· · • · ····· · · roztok NH4CI, vodný roztok K2CO3, solanka), vysušen Na2SO4 a zahuštěn tak, až látka začala krystalovat. Krystalizací v lednici a následnou filtrací bylo získáno 2,03 g diazoketonu jako světle hnědých krystalů.
Roztok diazoketonu (2,0 g; 10,0 mmol) v 13 ml EtOH byl zahříván za refluxu, čímž byl získán hnědý roztok, ke kterému byl pomalu přidáván roztok benzoanu stříbrného (125 mg; 0,54 mmol) v 2 ml NEt3. Směs se zbarvila dočerna a vyvíjel se N2. Když se plyn přestal vyvíjet, byly přidány další dávky benzoanu stříbrného a směs byla dále refluxována 55 minut. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a potom zahuštěna na vakuu, čímž byla získána hnědá kapalina. Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (SiO2; 5% hexan-EtOAc) bylo získáno 1,46 g požadovaného ethylesteru jako žluté kapaliny. Ethylester (1,35 g; 6,05 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml 1,4-dioxanu a bylo přidáno 20 ml vody dokud se roztok nezakalil. Ke směsi byl přidán LiOH.H2O (762 mg; 0,017 mol) a směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou, extrahována do CH2C12 (3 x 80 ml), vysušena MgSO4 a odpařena na vakuu, čímž bylo získáno 633 mg požadované kyseliny jako oranžových krystalů.
Směs kyseliny (630 mg; 8,23 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (546 mg; 4,04 mmol) v 30 ml DMF byla míchána 10 minut při pokojové teplotě. Ke směsi byl přidán 6,7dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (780 mg; 4,04 mmol) a následně dicyklohexylkarbodiimid (667 mg; 3,23 mmol) a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zfiltrována, zahuštěna na vakuu, zpracována zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a potom zředěným roztokem hydroxidu sodného a extrahována do CH2C12. Organická vrstva byla promyta (vodou a pak solankou), vysušena Na2SO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua, čímž byl získán žlutý zbytek. Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (SiO2; hexan-EtOAc, 1:1) bylo získáno 760 mg požadovaného amidu jako našedlé krystalické látky.
Nitroskupina byla redukována za stejných podmínek jako v metodě IX.b s Pd/aktivovaným uhlím (50 mg). Přečištěním pomocí rychlé chromatografie (SiO2; hexanEtOAc, 1:1) bylo získáno 695 mg aminového meziproduktu jako bílé pěny.
Amid (730 mg; 2,15 mmol) byl redukován přidáním jeho roztoku v 10 ml tetrahydrofuranu k suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného (244 mg; 6,43 mmol) v 5 ml THF při pokojové teplotě. Reakční směs byla refluxována 2 hodiny, potom ochlazena a ke směsi bylo opatrně přidáno 0,5 ml vody v 20 ml CH2C12. Ke směsi byl přidán MgSO4, reakční směs byla míchána 10 minut, zfiltrována a filtrát byl odpařen na vakuu, čímž bylo získáno 661 mg požadovaného aminu IX.i jako našedlé krystalické látky.
• · · · · · · · ·
Metoda IX.j
Analogickou metodou k metodě IX. i byl připraven, za použití 3-methoxy-4nitrobenzoové kyseliny jako výchozí látky, amin IX.j.
Metoda IX.k
Příprava tohoto aminu viz. metoda 2b(v)
Směs aminu (336 mg; 1,61 mmol), 4-nitrobenzylbromidu (289 mg; 1,34 mmol) a uhličitanu draselného (277 mg; 2,01 mmol) v 50 ml acetonitrilu byla míchána 2,5 hodiny při pokojové teplotě. Zpracování vodou poskytlo požadovaný meziprodukt a nitroskupina byla potom redukována jako v metodě IX.b, a tak bylo získáno 380 mg IX.k jako žlutého oleje.
Metoda IX. 1
Směs kyseliny 2-(4-nitrofenyl)propionové (5,0 g; 26 mmol) a thionylchloridu (3,75 g, 52 mmol) byla zahřívána 2 hodiny za refluxu v 30 ml toluenu. Ochlazením a odstraněním rozpouštědla za vakua byl získán chlorid kyseliny. Chlorid kyseliny (5,47 g; 26 mmol) byl rozpuštěn při 0 °C v 50 ml dichlormethanu a k tomuto roztoku byl přidán 6,7-dimethoxy-l,2,3,4tetrahydroisochinolin (3,7 g; 24 mmol) a triethylamin (5,4 ml; 39 mmol) a reakční směs byla ···· ··· · * ·· · · · · · · · ·· · • · ··· · · · · · · ··· ··· • · ····· · · míchána 7 hodin. Kyselé/bazické zpracování a rychlá chromatografie (1 % methanolu v dichlormethanu) poskytly 4,98 g (56 %) požadovaného amidu.
Nitroskupina byla redukována pomocí atmosférické hydrogenace nad palladiem na uhlí a amid byl redukován na požadovaný amin IX. 1 pomocí tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu.
Metoda IX. m
Isovanilin byl alkylován jodbutanem a reduktivní aminace byla potom provedena způsobem popsaným v metodě 2b (iv), čímž byl získán sekundární amin jako meziprodukt. Reakcí tohoto aminu s 4-nitrofenethylbromidem v acetonitrilu a následnou hydrogenací nitroskupiny vodíkem za atmosférického tlaku nad oxidem platičitým jako katalyzátorem byl získán požadovaný amin IX. m.
Metoda IX. n
OMe
->OMe
NH,
OMe
NH,
OMe
IX.n
Mesylat byl připraven z 3-nitrofenethylbromidu podle metody IX.g. Směs mesylatu (1,0 g; 4,1 mmol) a kyanidu sodného (400 mg; 8,2 mmol) v 25 ml dimethylsulfoxidu byla míchána 7 dní při 90 °C. Zpracováním vodou bylo získáno 651 mg (91 %) požadovaného nitrilu.
Nitril (615 mg) byl zahříván 5 hodin za refluxu v 25 ml 1,5 mol/1 roztoku hydroxidu sodného. Zpracování vodou poskytlo 548 mg meziproduktu karboxylové kyseliny. Ta byla převedena na chlorid pomocí thionylchloridu v toluenu a potom reagována s 6,7-dimethoxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem za vzniku amidu. Amid a nitroskupina byly redukovány způsobem analogickým metodě IX.i, čímž byl získán amin IX.n.
Metoda IX. o
Směs 3,4-dimethoxybenzoylchloridu (3,9 g; 19,2 mmol) a 7-nitro-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (2,81 g; 15,8 mmol) ve 200 ml dichlormethanu byla míchána 2 hodiny a potom zfiltrována. Filtrát byl zpracován vodou a rychlou chromatografn (1 až 10 % methanolu v dichlormethanu) bylo získáno 3,25 g (46 %) požadovaného amidu jako žlutého oleje. Redukce nitroskupiny a amidu je potom analogická metodě IX.i. Amin IX.o byl získán jako žlutý olej (1,37 g).
Metoda IX. p
IX.p ··«· · · · · · ♦ • ·· · · · · · · · ·· • · · · · 9 9 ·
Hydrochlorid 4-nitrofenethylaminu a 3,4-dimethoxybenzaldehyd byly míchány 3 hodiny v methanolu s triethylaminem. Po přidání hexanu byla sraženina požadovaného iminu zfiitrována. Imin byl redukován borohydridem sodným v methanolu na meziprodukt sekundárního aminu a ten byl potom alkylován 2-jodpropanem ve směsi s uhličitanem draselným v acetonitrilu 16 hodin za refluxu. Hydrogenací nitroskupiny ve vodíkové atmosféře za použití palladia na uhlí byl získán amin IX.p jako žlutá guma.
Referenční příklad 1B: Příprava aminů obecného vzorce IX’.
Aminy obecného vzorce IX’ byly připraveny způsoby ukázanými v tabulce 3.
Tabulka 3
l/^\\ Οι (ΐχ,) NH2~K ý-j-(CH2)— N,_T' .A'p2i
Amin IX 1 r s R11 R21 Odkaz na přípravu !
IX’ .a 0 2 OMe OMe viz. sloučenina 3.5 v příkladu 3 z WO-A- 96/20180
IX 1 . b 1 2 OMe OMe viz. sloučenina 2.2 v příkladu 2 z WO-A- 96/20180
IX1 .c 0 2 H H viz. sloučenina 3 .4 v příkladu 3 z WO-A- 96/20180
• ·
IX ' . d 0 3 OMe OMe viz. níže
IX- . e . 1 1 OMe OMe viz. sloučenina 2.7 v přikladu 2 z WO-A- 96/20180
IX' . f 1 3 OMe OMe viz. sloučenina 2.10 v příkladu 2 z WO-A- 96/20180
IX ' • g 1 2 H H viz. sloučenina 2.3 v příkladu 2 z WO-A- 96/20180
Příprava 3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)propylaminu (IX’.d)
IX'.d • ·
Směs hydrochloridu 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (5 g; 20 mmol), 3chlorpropionitrilu (1,96 g; 20 mmol) a uhličitanu draselného (9 g; 60 mmol) ve 100 ml DMF byla zahřívána 4 hodiny při 100 °C. Odpařením na vakuu, následným zpracováním a odpařením bylo získáno 3,68 g nitrilového meziproduktu jako světle žluté pevné látky.
K roztoku nitrilového intermediátu (600 mg; 2,44 mmol) v 5 ml tetrahydrofuranu byla při 0 °C pod dusíkovou atmosférou přidána suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (280 mg; 7,32 mmol) v 25 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 30 minut a potom byla během 12 hodin ohřívána na pokojovou teplotu. Reakce byla ukončena pomalým přidáním 0,28 ml vody, 0,28 ml 2 mol/1 roztoku NaOH a 0,9 ml vody. Směs byla vysušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Organická vrstva byla odpařena na vakuu, čímž bylo získáno 510 mg titulní sloučeniny IX’.d jako žlutého oleje.
Referenční příklad 2A: Příprava 2-nitrobenzamidů obecného vzorce V.
v. 13
Směs 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoové kyseliny (7,0 g; 0,031 mol) a thionylchloridu (4,5 ml; 2 ekvivalenty) ve 140 ml toluenu byla 2 hodiny zahřívána za refluxu. Po ochlazení bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua, čímž byl kvantitativně získán chlorid kyseliny jako žlutá pevná látka.
Směs chloridu kyseliny (851 mg), aminu IX.m (1,09 g) a triethylaminu (1 ekvivalent) v 18 ml dichlormethanu byla míchána 18 hodin při pokojové teplotě. Zpracování vodou a rychlá chromatografie (ethylacetát) poskytly 737 mg požadovaného 2-nitrobenzamidu V. 13 jako bílé pevné látky.
Na základě analogické syntetické cesty a využití příslušně substituované nitrobenzoové kyseliny nebo nitrobenzoylchloridu a aminu IX byly připraveny nitrosloučeniny obecného vzorce V uvedených v tabulce 4.
Tabulka 4
• ·
Ve variaci výše uvedeného schématu může být 2-nitro-5-halobenzamid jako např. V. 16 nebo V.26 převeden na jinou sloučeninu záměnou halogenidu za vhodný nukleofil jako např. amin nebo thiol ve vhodném rozpouštědle jako např. Ν,Ν-dimethylformamidu nebo acetonitrilu.
V.18
K roztoku V. 16 (200 mg; 0,42 mmol) v 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán methanthiolát sodný (50 mg; 0,72 mmol) a reakční směs byla míchána 72 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla potom zředěna ethylacetatem, promyta solankou, vysušena síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla na vakuu bylo získáno 190 mg (89 %) žluté pevné látky.
Nitrobenzamid V. 17 byl připraven refluxováním směsi V.26 v acetonitrilu s přebytkem dimethylaminu (40% vodný roztok) po dobu 8 hodin.
Referenční příklad 2B: Příprava 2-nitrobenzamidů obecného vzorce VI’.
• ··· ··
7V-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl)ethyl]fenyl}-2-nitro-4trifluormethylbenzamid (VI’.24)
IX’.b
Směs kyseliny 2-nitro-a,a,a-trifluor-p-toluylové (0,25 g; 1,06 mmol), thionylchloridu (0,5 ml) a toluenu (5,0 ml) byla zahřívána 4 hodiny za refluxu. Roztok byl zahuštěn na vakuu a kodestilován s toluenem, čímž byl získán surový chlorid kyseliny. Ten byl přidán k roztoku aminu IX’.b (0,28 g; 0,88 mmol) a triethylaminu (0,18 ml; 1,33 mmol) v 10 ml bezvodého CH2CI2 a směs byla míchána 24 hodin při pokojové teplotě. Zpracováním po trituraci etherem bylo získáno 0,44 g sloučeniny VI’.24 jako našedlého prášku.
Na základě analogické syntetické cesty a využití příslušné nitrobenzoové kyseliny V’ a aminu IX’ byly připraveny nitrosloučeniny obecného vzorce VI’ uvedených v tabulce 5.
Tabulka 5
Nitrobenzoová kyselina V’ Amin IX' Nitrobenzamid VI '
/^CO2H IX' .b r* a
VI' .23
• · · ·
Referenční příklad 3 A: Příprava 2-aminobenzamidů obecného vzorce VI z odpovídajících nitrosloučenin.
VI. 12
OMe VI. 12
Roztok V. 12 (140 mg; 0,30 mmol) v 5 ml ethanolu a 5 ml CH2C12 byl promyt dusíkem a byla přidána suspenze oxidu platičitého (30 mg). Směs byla míchána 2 hodiny pod vodíkem při atmosférickém tlaku, zfíltrována přes Celit™ a odpařena na vakuu, čímž bylo získáno 126 mg (96 %) VI. 12 jako bílé pěny.
Na základě analogického postupu byly připraveny benzamidy obecného vzorce VI uvedené v tabulce 6.
Tabulka 6
Nitrosloučenina V 2- Aminobenzamid VI
V . 1 VI . 1
V, 2 VI . 2
V. 4 VI . 4
V. 5 VI . 5
V. 6 VI . 6
V. 7 VI . 7
V. 8 VI . 8
V. 9 VI . 9
V. 10 VI . 10
V . 11 VI . 11
V . 13 VI . 13
V. 14 VI . 14
V. 15 VI . 15
v . 17 VI . 17
V. 28 VI . 28
Pro sloučeniny obsahující síru může být eventuelně použita následující metoda.
«··· · · · ···· • · · · · · · · · · · · · « · ····· · ·
K roztoku nitrobenzamidu V.3 (147 mg; 0,30 mmol) v 2 ml methanolu bylo přidáno 140 μΐ koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Bylo přidáno 72 mg železa a reakční směs byla zahřívána 2 hodiny při 80 °C. Po ochlazení byla reakční směs zalkalizována (nasyceným roztokem uhličitanu sodného), extrahována do ethylacetatu, vysušena síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla na vakuu byla získána našedlá pevná látka, která byla přečištěna rychlou chromatografií (ethylacetat), a tak bylo získáno 47 mg (34 %) požadovaného 2-aminobenzamidu.
Na základě analogického postupu byl pňpraven následující 2-aminobenzamid.
Referenční příklad 3B: Příprava 2-aminobenzamidů obecného vzorce Vlil’ z odpovídajících nitrosloučenin.
2-Amino-/'/-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyl]fenyl}benzamid (VIII’.23) • · • * • · • · · · · · • 4 ♦· ·· ·· ·· ··
Roztok VT.23 (12 g; 0,026 mol) v 200 ml ethanolu a 160 ml CH2C12 byl promyt dusíkem a byla přidána suspenze oxidu platičitého (240 mg). Směs byla míchána 4 hodiny pod vodíkem při atmosférickém tlaku, zfiltrována přes Celit™ a odpařena na vakuu. Rekrystalizací z methanolu bylo získáno 9,6 g bílých krystalů Vin’.23.
Na základě analogických postupů byly připraveny aminobenzamidy obecného vzorce Vlir uvedené v tabulce 7.
Tabulka 7
·· ·· • · * ·
·· ·- ·· ·· • · · · · · · • · ··· · · · · « · · · 9 ··· ··· • · · · · · ·· ·· ·· ··
Referenční příklad 4A: Příprava 2-aminobenzamidů obecného vzorce VI z odpovídajících anthranilových kyselin.
VI. 19
VI.19
Roztok 3-aminopyrazin-2-karboxylové kyseliny (500 mg; 3,60 mmol), aminu IX.a (1,12 g; 3,60 mmol), N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfolinium ptoluensulfonátu (1,68 g; 3,96 mmol), 1-hydroxybenzotriazolu (486 mg; 3,60 mmol) a triethylaminu (501 μΐ; 3,60 mmol) v 30 ml bezvodého CH2C12 byl míchán 5 dní při pokojové teplotě. Následným zpracováním vodou a rekrystalizací z ethylacetatu bylo získáno 733 mg titulní sloučeniny VI. 19 jako světle žluté pevné látky.
Na základě analogických postupů k postupům popsaných výše byly připraveny aminobenzamidy uvedené v tabulce 8.
Tabulka 8
Anthranilová Amin IX 2- Aminobenzamid VI
kyselina v
V co2h IX. a VI . 24
A nh2
xco2h IX.b VI . 25
cK nu.
xco2h IX. b VI . 27
Nh2
A ^COjH IX . b VI . 29
Me' ^ΝΗ2
iC ,CO,H IX. b VI . 30
O2N' \h2
Referenční příklad 4B: Příprava 2-aminobenzamidů obecného vzorce Vlil’ z odpovídajících anthranilových kyselin.
2-Amino-Y-{4-[2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)ethyl]fenyl}-5methylbenzamid (VHF.12)
IX'.b
Roztok 2-amino-5-methylbenzoové kyseliny (190 mg; 0,96 mmol), aminu IX’.b (300 mg; 0,96 mmol), N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfoliniurn p-toluensulfonátu (449 mg; 1,06 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (143 mg; 1,06 mmol) v 10 ml bezvodého CH2CI2 byl míchán 48 hodin při pokojové teplotě. Následným zpracováním a rychlou chromatografií na silikagelu v methanokethylacetatu (2:98) bylo získáno 58 mg titulní sloučeniny VIII’. 12 jako světle žluté pevné látky.
2-Amino-V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyl]-4-fluorbenzamid (Vffl’.07)
vur.07
K roztoku N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfolinium p-toluensulfonátu (238 mg; 0,56 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (76 mg; 0,56 mmol) v 10 ml bezvodého CH2CI2 byla za míchání přidána 2-amino-4-fluorbenzoová kyselina (80 mg; 0,52 mmol) následovaná triethylaminem (0,08 ml; 0,57 mmol) a aminem IX’.a (200 mg; 0,51 mmol). Směs byla míchána 48 hodin při pokojové teplotě. Zpracování a rychlá kolonová chromatografie na silikagelu v methanol.dichlormethanu (5:95) poskytly 57 mg aminobenzamidu VIII .07 jako žluté pevné látky.
Na základě analogických postupů k postupům popsaných výše byly připraveny aminobenzamidy uvedené v tabulce 9.
Tabulka 9
Anthranilová Amin 2 -Aminobenzamid
kyselina V IX ' VIII '
• · • · • · • · • · • · · • · ·
I · · · · • ·
9 9
9 9
9 9 9 9 9
9
9 9 9
NH,
Cl co2h 8r\X^/CO2H
XI
NH,
NH, co2h
IX1 .a
IX' .a
IX' .a
OMe
CH,
OMe
CO2H
NH, co,n
O,N NH, ,CO,H
CO,H
IX1 .a
IX' .b
NH,
O.N NH
O.N NH.
o ^N 'NH.
OMe
VIII'.05
VIII'.06
OMe
OMe
Vlil' .08
OMe
VIII'.09
VIII'.10 ,OX
VIII· .11 αχ αχ:
VIII'.14
co2h
NH,
F O
OMe
Vlil.15
VIII'.15 • · · · · · · • ·· · · ···· ·· · · · · · · ·
···· · · · · · · · • ·· · · · · · · · · · · • · «··«,« · ·
Referenční příklad 5. Příprava 2-aminoamidů obecného vzorce VI z odpovídajících 2aminoesterů VH.
VL20
\\ n
K roztoku methyl-3-amino-2-thiofenkarboxylatu (7,56 g; 48,1 mmol) ve 40 ml dichlormethanu byl přidán roztok di-Z-butyl-dikarbonatu (11,55 g; 52 mmol) v 10 ml dichlormethanu a následně 4-dimethyIaminopyridin (600 mg; 4,8 mmol). Po 4 hodinách míchání při pokojové teplotě byla reakční směs zředěna dichlormethan em, promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým, rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a vzniklá guma byla přečištěna pomocí rychlé chromatografie (10 % ethylacetatu v hexanu), kterou bylo získáno 4,40 g (36 %) požadovaného t-butyl-karbamatu.
K roztoku t-butyl-karbamatu (1,01 g; 3,95 mmol) ve 4 ml tetrahydrofuranu a 8 ml methanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (316 mg; 7,9 mmol) ve 4 ml vody. Po 18 hodinovém míchání při pokojové teplotě byla reakční směs okyselena na pH 4, extrahována ···· · · · * · · · • ·· · · · · · · · · · · • · · · · · fc · · ethylacetatem, vysušena síranem horečnatým a po odstranění rozpouštědla za vakua bylo získáno 800 mg (83 %) požadované kyseliny jako bílé pevné látky.
Směs meziproduktu (karboxylové kyseliny) (150 mg; 0,62 mmol), N-(2cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfolinium p-toluensulfonátu (288 mg; 0,68 mmol), 1hydroxybenzotriazolu (92 mg; 0,68 mmol) a IX.a (175 mg; 0,56 mmol) v 8 ml suchého dichlormethanu byla míchána 3 dny při pokojové teplotě. Reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem, promyta vodou a nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysušena síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla za vakua byla získána žlutá guma, která byla přečištěna pomocí rychlé chromatografie (silikagel, ethylacetat), kterou bylo získáno 112 mg (33 %) požadovaného amidu jako bílé pěny.
Suspenzí amidu (202 mg; 0,38 mmol) v 1,4-dioxanu byl 10 vteřin probubláván bezvodý plynný chlorovodík a směs byla míchána 1 hodinu. Reakční směs byl zalkalizována (uhličitanem sodným), extrahována do ethylacetatu, vysušena síranem sodným a odstraněním rozpouštědla za vakua bylo získáno 151 mg (91 %) aminoamidu VI.20 jako bílé pevné látky.
Na základě analogických postupů byly připraveny následující aminoamidy.
Tabulka 10
Výchozí aminoester VII Amin IX Aminoamid VI
Me o II IX . a VI . 21
h '''oEt
’nh2
O |1 IX.a VI . 22
or OMe
NH, HCI
O |1 IX . a VI . 23
s N—( \—N OEt nh2
Referenční přiklad 6A: Příprava komerčně nedostupných kyselin obecného vzorce R9-CO2H.
K horkému roztoku 2-chlor-3-chinolinkarbaldehydu (500 mg; 2,61 mmol) v 7 ml tbutanolu a 12 ml vody byl přidán po kapkách během 15 minut horký roztok manganistanu draselného (580 mg; 3,67 mmol) v 15 ml vody. Po hodině míchání za refluxu byla reakční směs ochlazena, sraženina MnO2 byla odfiltrována a promyta vodou a t-butanolem. pH filtrátu bylo pomocí 2 mol/l roztoku kyseliny chlorovodíkové upraveno na hodnotu pH 5, filtrát byl extrahován chloroformem, vysušen síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla za vakua bylo získáno 210 mg (39 %) kyseliny jako žluté pevné látky.
Požadovaná kyseliny by měla být eventuelně získána alkalickou hydrolýzou odpovídajícího esteru jako např. ethylesteru 2-methylthiazol-4-karboxylové kyseliny nebo ethylesteru 4-hydroxychinolin-3-karboxylové kyseliny pomocí hydroxidu lithného ve vhodném rozpouštědle jako např. 1,4-dioxanu nebo methanolu.
Referenční příklad 6B: Příprava kyselin obecného vzorce R5I-CO2H.
i) 4-cyklohexyloxybenzoová kyselina
o o
o • · · · · · · • ·· · · · · · ·
K roztoku methyl-4-hydroxybenzoatu (1,0 g; 6,6 mmol) a cyklohexylbromidu (1,62 ml;
13,1 mmol) ve 20 ml dimethylformamidu byl přidán uhličitan draselný (2,26 g; 16,4 mmol). Směs byla zahřívána 24 hodin při 100 °C, ochlazena, zfiltrována a zahuštěna na vakuu. Zpracování následované rychlou chromatografn na silikagelu (hexan : ethylacetat, 5:1) poskytlo 169 mg methyl-4-cyklohexyloxybenzoatu. Ten byl rozpuštěn (162 mg; 0,69 mmol) ve směsi 10 ml 1,4-dioxanu a 5 ml vody a k roztoku byl přidán hydrát hydroxidu lithného (32 mg; 0,76 mmol). Směs byla míchána 18 hodin při pokojové teplotě. Bylo přidáno další množství hydroxidu lithného (32 mg) a směs byla míchána 4 hodiny. Směs byla přidána k ethylacetatu, promyta solankou a zahuštěna, čímž bylo získáno 27 mg titulní sloučeniny jako žluté pevné látky.
ii) 6-methoxy-3-pyridinkarboxylová kyselina
OH
K roztoku 6-methoxy-3-pyridinkarbaldehydu (50 mg; 0,36 mmol; připraveného podle metody Comins a Killpack, J. Org. Chem., 1990, 55, 69 až 73) v 0,5 ml t-butanolu byl přidán roztok manganistanu draselného (81 mg) v 1 ml vody. Směs byla míchána dvě hodiny při pokojové teplotě, potom byl přidáván nasycený roztok siřičitanu sodného dokud nevymizela fialová barva. Reakční směs byla několikrát extrahována chloroformem jak byla postupně okyselována zředěnou HC1 (2 mol/1). Chloroformové roztoky byly odpařeny na vakuu, čímž bylo získáno 42 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
»··· · · · ♦ 9 · · t · « · · · · · · · · ·
9 9 · · · · · · iii) 5-propionylpyrazinkarboxylová kyselina
K roztoku methyl-2-pyrazinkarboxylatu (250 mg; 1,81 mmol) a propionaldehydu (0,78 ml; 0,9 mmol) v 0,75 ml H2SO4 byl při 0 °C přidán současně terc-butylhydroperoxid (70%; 1 ml;
7,25 mmol) a roztok FeSO4.7H2O (3,02 g; 10,9 mmol) v 8 ml vody. Reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána 2 hodiny. Byl přidán pevný Na2S20s (dokud byl škrob/jodidový test negativní) a směs byla extrahována dichlormethanem. Zahuštěním na vakuu a rychlou kolonovou chromatografií na silikagelu vethylacetat : hexanu (15:85) bylo získáno 106 mg methyl-5-propionyl-2-pyrazinkarboxylatu jako světle žluté pevné látky. Methylester byl podroben působení LiOH (25 mg; 0,6 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu a 0,5 ml vody. Po 2 hodinách při pokojové teplotě byla směs okyselena HC1 (2 mol/1). Zpracování následované odpařením organické fáze za vakua poskytlo 92 mg titulní sloučeniny.
iv) 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-karboxylová kyselina
Směs 3-chinolinkarboxylové kyseliny (1,73 g; 10,0 mmol) v 20 ml trifluoroctové kyseliny s oxidem platičitým (200 mg) byla třepána vPaarově nádobě při 16,895 až 103,425 kPa. Po 90 minutách byla reakční směs zfiltrována a odstraněním rozpouštědla na vakuu • · • · • · · · byl získán olej, který byl po kapkách přidáván do diethyletheru za vzniku bílé pevné látky, která byla odfiltrována a překrystalizována z ethylacetat/hexanu, a tak bylo získáno 770 mg titulní sloučeniny jako bílé pevné látky.
Příklad 2: Příprava sloučenin obecného vzorce I způsobem podle varianty a)
Metoda A
9616 ,OMe
Směs 3-chinolinkarboxylové kyseliny (500 mg; 2,89 mmol), thionylchloridu (0,42 ml; 5,8 mmol) a 15 ml toluenu byla zahřívána dvě hodiny za refluxu. Směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byl získán chlorid kyseliny jako bílá pevná látka.
K roztoku aminu VI.22 (67 mg; 0,15 mmol) v 2 ml bezvodého dichlormethanu byl za chlazení na lázni led/voda přidán chlorid kyseliny (41 mg; 1,4 ekvivalentu). Výsledný roztok byl ponechán ohřát na pokojovou teplotu a potom míchán 18 hodin. Reakční směs byla zředěna 30 ml dichlormethanu, promyta nasyceným roztokem uhličitanu sodného (2 x 20 ml), vysušena síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla na vakuu byla získána pevná látka, která byla přečištěna pomocí rychlé chromatografie (silikagel, ethylacetat), a tak bylo získáno 39 mg (44 %) sloučeniny 9616 jako bílé pevné látky.
• · «
Pokud byl dostupný chlorid kyseliny R9-COC1, byl přímo zakoupen. Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce 11.
Metoda B
9653
Roztok aminu VI.7 (165 mg), 5-methylpyrazinkarboxylové kyseliny (63 mg; 1,2 ekvivalentu), N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfolinium p-toluensulfonátu (162 mg; 1 ekvivalent) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazoki (51 mg; 1 ekvivalent) v 15 ml suchého dichlormethanu byla míchána 18 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla potom zředěna dichlormethanem, promyta vodou a nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysušena síranem horečnatým a po odstranění rozpouštědla za vakua byla získána pevná látka, která byla přečištěna pomocí rychlé chromatografie (silikagel, ethylacetat), kterou bylo získáno 31 mg sloučeniny 9653 jako bílé pevné látky.
Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce 11.
Metoda C
9617
K roztoku 6-methylnikotinové kyseliny (21 mg; 0,15 mmol) a aminu VI.22 (50 mg: 0,11 mmol) v 2 ml bezvodého dichlormethanu byl přidán 2-chlor-l-methylpyridinium jodid (41 mg; 0,15 mmol). Směs byla míchána 7 dnů při pokojové teplotě. Ke směsi bylo přidáno 15 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a směs byla dvakrát extrahována dichlormethanem (30 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny na vakuu. Rychlou chromatografn na silikagelu (ethylacetát) bylo získáno 11 mg (18 %) sloučeniny 9617 jako bílé pevné látky.
Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce 11.
Tabulka 11
Ί9 • ·
• · • · · · • ·
VI . 6 Α 9626
VI . 4 Α 9632
VI . 7 1 Α 9633
VI . 1 \-Ν Γ ν \^Me Α 9635
VI . 1 ν~Ν // ν Α 9638
VI . 8 Α 9648
VI . 9 Α 9650
VI . 10 Α 9651
VI . 11 Α 9652
VI . 7 \/Ν^ Me Β 9653
VI . 12 \ ά Ν Α 9654
···· · · · · · · • ·· · · ···· · ·· $ 1 ······· ·
VI . 13 Α 9656
VI . 10 \.Ν. Ν Me Β 9657
VI . 9 Υ: Ν Α 9658
VI . 10 Ό Ν Α 9659
VI . 14 Α 9660
VI . 11 Ό Ν Α 9661
VI . 25 ^/Υχ· Ν Α 9663
VI . 23 Α* 96 6 6
VI . 27 Α 9667
VI . 29 Ν Α 9668
VI . 28 Α 9669
* V těchto případech byl místo dichlormethanu použit acetonitril při teplotách v rozmezí od pokojové teploty do refluxu.
Referenční příklad 7: Syntéza bromidového meziproduktu obecného vzorce XH
Bromid vzorce XHa byl připraven následovně.
h2n
7c
··· • · · · · · · · · · · · • · · · · · fl flfl ·· ·fl· • · flflflfl · · • fl ·· ·· flfl flfl flfl
K ledově studenému roztoku 7a, 4-nitrofenyíethylaIkoholu (5,0 g; 29,9 mmol) a imidazolu (2,25 g; 32,9 mmol) v 200 ml CH2CI2 byl přidán dimethylhexylsilylchlorid (6,5 ml;
33,2 mmol). Reakční směs byla míchána 16 hodin při pokojové teplotě a potom zředěna 200 ml etheru. Etherický roztok byl promyt vodou (200 ml), 2 mol/l HC1 (200 ml) a solankou (200 ml), vysušen MgSO4 a po odstraněni rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 10 g sloučeniny 7b jako žluté kapaliny.
7c
K roztoku 7b (10 g; 32,6 mmol) ve 250 ml ethanolu byl před zavedením vodíku přidán PtO2 (400 mg). Reakční směs byla energicky míchána 3 dny, zfíltrována přes celit a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 9,88 g sloučeniny 7c jako žluté kapaliny.
7d
Ke studenému (0 °C) roztoku 7d (8,78 g; 31,75 mmol) a 2-nitrobenzoylchIoridu (7,1 g; 38,11 mmol) ve 40 ml CH2C12 byl přidán NEt3 (6,6 ml; 47,64 mmol) a reakční směs se ohřála na pokojovou teplotu. Po 16 hodinách byla reakční směs promyta 40 ml vody a vodné výplachy byly zpětně extrahovány CH2C12 (2 x 40 ml). Spojené organické fáze byly vysušeny MgSO4 a po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána hnědá dehtovitá pevná látka. Tato pevná látka byla míchána 2 hodiny v hexanu za vzniku bílé pevné látky, která byla odfiltrována, potom rozpuštěna v CH2C12 a zfíltrována přes vrstvičku silikagelu. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, a tak bylo získáno 6 g sloučeniny 7d jako bílé pevné látky.
7e
7d (5,0 g; 11,7 mmol) byla redukována způsobem popsaným pro redukci 7c za použití 100 ml EtOH a 200 mg PtO2. Bylo získáno 4,42 g sloučeniny 7e jako broskvově zbarvené pevné látky.
7f
K roztoku 7e (4,75 g; 11,9 mmol) a 3-chinolinkarbonylchloridu (2,7 g; 14,3 mmol) v 70 ml CH2C12 byl přidán NEt3 (2,5 ml; 17,9 mmol). Reakční směs byla míchána 16 hodin při pokojové teplotě a potom nalita do 70 ml zředěného roztoku uhličitanu sodného. Vrstvy byly • · • · • · • ·· · odděleny a organická vrstva byla promyta vodou a potom vysušena MgSCL. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku bylo získáno 4,9 g sloučeniny 7f jako našedlé pevné látky.
7g
K roztoku 7f (4,78 g; 8,64 mmol) ve 100 ml THF byl při pokojové teplotě přidán tetrabutylammonium fluorid (1 mol/1 roztok v THF; 19,2 ml; 17,28 mmol) a roztok byl míchán 4 dny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml EtOAc před přidáním takového množství vody, že vznikla sraženina. Sraženina byla odfiltrována a promyta vodou a potom Et2O. Zbytek byl kodestilován s toluenem a vysušen na vakuu, a tak byly získány 3 g sloučeniny 7g jako krémové pevné látky.
Xlla
K roztoku 7g (3,0 g; 7,29 mmol) a trifenylfosfínu (3,8 g; 14,58 mmol) ve 25 ml DMF byl přidán N-bromsukcinimid (2,6 g; 14,58 mmol). Reakční směs byla zahřívána 16 hodin při 50 °C, potom ochlazena a bylo přidáno 5 ml MeOH. Po 5 minutách byl přidáván Et2O, dokud se neobjevila sraženina. Sraženina byla odfiltrována a promyta Et2O. Zbytek byl vysušen na vakuu, čímž bylo získáno 2,13 g sloučeniny Xlla jako našedlé pevné látky.
4 4
4*4 ·
4 4 44«
4 4
4 <
· · 4
4 4 4
444 444
4
44
Příklad 3: Příprava sloučenin obecného vzorce I způsobem podle varianty b)
Směs 3a(i) (68 mg; 0,35 mmol), což je sloučenina vzorce XX a byla připravena, jak je popsáno níže, Xlla (166 mg; 0,35 mmol), uhličitanu sodného (72 mg; 0,52 mmol) a tetrabutylammonium jodidu (0,1 ekvivalentu) ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byla míchána 4 dny při pokojové teplotě. Reakční směs byla zředěna ethylacetatem, promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a odstraněním rozpouštědla na vakuu byla získána hnědá guma. Rychlou chromatografií (silikagel, ethylacetat) a rekrystalizací (methanol/dichlormethan) bylo získáno 43 mg (21 %) sloučeniny 9630 jako bílé pevné látky.
Použitím analogické metody byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce I.
·· • · · · • · · · « · «·· • · · «« ·· ·· • · • · ··· • * ft 9 • · ·
• · ··· • · • · *· • · • » • ··* ··
Struktura aminu obecného vzorce XX Syntéza aminu obecného vzorce XX Sloučenina obecného vzorce I
ca: viz. G.E.Stokker, Tetrahedron Letters, 1996,37, 5453-5456 9628
cga Cl viz. G.E.Stokker, Tetrahedron Letters, 1996,37, 5453-5456 9629
XX viz. metoda 3a (ii) níže 9631
ax, viz. metoda 3a (iii) níže 9634
οχ. viz. metoda 3a (iv) níže 9636
^^OMe iOXx viz. metoda 3a (v) níže 9639
OMe ' Λ0“' ’'CCOWe viz. metoda 3a (vi) níže 9640
^Y°Me ^xxOMe viz. metoda 3a (vii) níže 9641
t.....CC.......... viz. metoda 3a (viii) níže 9642
vX viz. metoda 3a (ix) níže 9643
-.00 viz. metoda 3a (x) níže 9645
Me íCa°^ vÁXMe viz. metoda 3a (xi) níže 9646
·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · ··· • · ··· · · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ·» ·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ··
OMe ux ---------* viz. metoda 3a (xii) níže 9647
Γ íY N—OC^OMe viz. metoda 3a (xiii) níže 9649
OY viz. metoda 3a (xiv) níže 9655
ax> viz. metoda 3a (xv) níže 9664
ca: viz. metoda 3a (xvi) níže 9665
Metoda 3a(i)
O
H
3a(í)
Roztok triethylaminu (7,2 ml; 0,052 mol) a homoveratrylaminu (1,92 ml; 0,011 mol) v 10 ml dichlormethanu byl přidán k roztoku methyl-chlorformiatu (8 ml; 0,103 mol) v 50 ml dichlormethanu a ochlazen na -78 °C. Reakční směs byla ohřívána na pokojovou teplotu a míchána 18 hodin. Potom byla nalita do nasyceného roztoku uhličitanu sodného, extrahována dichlormethanem, vysušena síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla na vakuu byl získán žlutý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií (1 % methanolu v ethylacetatu), čímž bylo získáno 2,06 g (78 %) methyl-karbamatu.
Roztok methyl-karbamatu (2,0 g; 8,37 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu byl po kapakách přidán k suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného (1,59 g; 41,9 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu a ochlazen na 0 °C. Směs se ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hodin. Ke směsi bylo přidáno 2,2 ml vody, následně 2 mol/l roztok hydroxidu sodného, dalších 2,2 ml vody a síran hořečnatý. Po 15 minutovém míchání byla směs zfiitrována a filtrát byl odpařen na vakuu, čímž bylo získáno 1,61 g (99 %) 3a(i) jako žlutého oleje.
Metoda 3a(ii)
Me ^CO2H
Me
COCI
Me .Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
H 2b(ii)
Směs 3,4-dimethylbenzoové kyseliny (3,5 g; 23,33 mmol) a thionylchloridu (3,5 ml; 46,7 mmol) v toluenu byla 2 hodiny zahřívána za refluxu, potom ochlazena a po odstranění rozpouštědla na vakuu byl získán surový chlorid kyseliny jako olej. Ten byl rozpuštěn v 50 ml dichlormethanu a za chlazení ledem byl přidán 40% roztok methylaminu ve vodě (18 ml; 10 ekvivalentů). Po 48 hodinovém míchání byla zpracováním vodou získána žlutá pevná látka, která byla přečištěna rychlou chromatografií (silikagel, etylacetat/hexan), čímž bylo získáno 1,84 g (49 %) požadovaného amidu jako bílé pevné látky.
K roztoku amidu (1,00 g; 6,13 mmol) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu byl přidán tetrahydridohlinitan lithný (698 mg; 2 ekvivalenty) a reakční směs byla 3 hodiny zahřívána za refluxu. Po ochlazení a zpracování vodou byl získán světlý olej, který byl přečištěn rychlou chromatografií (silikagel, ethylacetat), čímž bylo získáno 175 mg (19 %) 3a(ií) jako bezbarvého oleje.
Metoda 3a(iii)
K 80 ml koncentrované kyseliny sírové ochlazené na 0 °C byl po kapkách přidán 1,2,3,4tetrahydroisochinolin (20,2 ml; 161 mmol). Opatrně, po částech byl přidán dusičnan draselný (17,5 g; 173 mmol). Po 16 hodinovém míchání byla reakční směs zalkalizována koncentrovaným roztokem hydroxidu amonného, extrahována do chloroformu, vysušena síranem hořečnatým a po odstranění rozpouštědla na vakuu byl získán hnědý olej. Ten byl rozpuštěn ve 120 ml ethanolu, byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková a výsledná sraženina byla zfiltrována a překrystalizována z methanolu za vzniku 11,2 g (33 %) hydrochloridu sloučeniny 3a(iii).
Metody 3a(iv), 3a(vi), 3a(vii), 3a(ix), 3a(x), 3a(xii), 3a(xiii) a 3a(xiv)
Aminy 3a(iv), 3a(vi), 3a(vii), 3a(ix), 3a(x), 3a(xii), 3a(xiii) a 3a(xiv) byly připraveny reduktivní aminací z příslušného aromatického aldehydu. Ta zahrnuje reakci aldehydu s aminem jako např. methylaminem, ethylaminem nebo butylaminem ve vhodném rozpouštědle jako např. methanolu nebo toluenu. Výsledný imin byl redukován na požadovaný amin použitím hydrogenace nad oxidem platičitým jako katalyzátorem ve vhodném rozpouštědle jako např. ethanol nebo použitím tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu.
Metoda 3a(v)
OMe <A
2b(v)
Směs 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehydu (1,00 g; 6,57 mmol), 2-jodpropanu (0,79 ml;
1,2 ekvivalentu) a uhličitanu draselného (1,09 g; 1,2 ekvivalentu) byla 5 hodin zahřívána za refluxu v acetonitrilu. Zpracování vodou poskytlo požadovaný aldehydový meziprodukt. Reduktivní aminací popsanou v metodě 3a(iv) byl získán požadovaný amin 3a(v). Aminy 3a(viii) a 3a(xi) byly připraveny analogickou metodou za použití příslušného komerčně dostupného aldehydu a reakcí salkylačním činidlem jako např. 1-jodbutanem nebo 2jodpropanem a následnou reduktivní aminací poskytly požadovaný amin.
·« ·· • · • · ··
Metoda 3a(xv)
Roztok hydrochloridu 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (5,0 g; 22 mmol) v přebytku směsi 48% kyseliny bromovodíkové (80 ml) a 50% kyseliny fosforičité (0,4 ml) byl zahříván 4 hodiny za refluxu. Ochlazená reakční směs byla zfiltrována a promyta methanolem a etherem, čímž bylo získáno 4,75 g (88 %) požadované dihydroxylované sloučeniny jako bílé pevné látky. K roztoku této látky (4,75 g) ve směsi aceton : voda (4:1) byl přidán uhličitan sodný (3,07 g) a směs byla ochlazena na ledové lázni. Potom byl přidán benzyl-chlorformiat (3,06 ml) a reakční směs byla míchána 18 hodin a potom zfiltrována. Filtrát byl odebrán a jeho zpracováním vodou, následnou rychlou chromatografií (hexan/ethylacetat) a triturací v etheru bylo získáno 3,6 g (62 %) benzyl-karbamatu.
K roztok benzyl-karbamatu (1 g; 3,34 mmol) v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl přidán dibromethan (0,28 ml; 3,99 mmol) a uhličitan draselný (2,75 g; 19,7 mmol) a směs byla zahřívána 1,5 hodiny při 100 °C. Po ochlazení a filtraci byl filtrát odebrán a jeho zpracováním vodou a rychlou chromatografií (hexan 5:1 ethylacetat) bylo získáno 669 mg (64 %) požadovaného 1,3-dioxolanu.
Atmosférická hydrogenace nad palladiem na uhlí ve směsi methanol/dichlormethan rozštěpila benzyl-karbamat za vzniku požadovaného aminu 3a(xv).
• · • ·
• · · » · · <
• · · · · <
• I ·· ··
Metoda 3a(xvi)
O
2b(xvi) HN
OEt
OEt
K roztoku benzyl-karbamatového meziproduktu (výše uvedená příprava) (500 mg; 1,67 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu byl přidán hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji; 385 mg; 10,03 mmol), jodethan (6,6 ml; 83,6 mmol) a dimethylsulfoxid (5 ml). Reakční směs byla zahřívána 18 hodin za refluxu. Po zpracování vodou a dvojnásobné rychlé chromatografii (hexan 5:1 ethylacetat) bylo získáno 549 mg (92 %) žlutého oleje. Benzyl-karbamat byl rozštěpen způsobem popsaným výše za vzniku aminu 3a(xvi).
Příklad 4: Příprava sloučenin obecného vzorce Ia spojením aminu obecného vzorce VIII’ s aktivovanou kyselinou obecného vzorce R51CO2H (způsobem podle varianty (a’))
Metoda A [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethy]}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové (9544) • · • · ·· ··
Směs 3-chinoIinkarboxylové kyseliny (4,0 g; 0,023 mol), thionylchloridu (3,4 ml; 0,046 mol) a toluenu (100 ml) byla zahřívána dvě hodiny za refluxu. Směs byla ochlazena, zahuštěna na vakuu a triturována v hexanu za vzniku 4,15 g surového chloridu kyseliny jako bílé pevné látky. K suspenzi tohoto chloridu kyseliny (2,64 g; 14,0 mmol) ve 100 ml bezvodého dichlormethanu byl přidán za chlazení na lázni led/voda amin VIII.23 (4,0 g; 9,3 mmol). Výsledný roztok se ohříval na pokojovou teplotu a byl míchán další hodinu. Bylo přidáno 100 ml zředěného roztoku uhličitanu draselného a směs byla třikrát extrahována chloroformem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem horečnatým a odpařeny dokud nezačal produkt krystalizovat. Byl přidán stejný objem diethyletheru a směs byla ponechána krystalizovat za vzniku 5,4 g sloučeniny 9544 jako bílé pevné látky.
• 4 «· 4· • ·4 · • ·4 · • · 4 · « · « »
• · 4 ·
Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce. Kde byl chlorid kyseliny, R51-COC1, dostupný, byl přímo zakoupen.
Metoda B [2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 1/7-isochinol i n-2-yl)-ethyl} -feny lkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny furan-3-karboxylové (9526)
Roztok 3-furankarboxylové kyseliny (19 mg; 0,17 mmol), aminu VHP.23 (75 mg; 0,17 mmol), N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfolinium p-toluensulfonát (79 mg; 0,19 mmol) a hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (25 mg; 0,19 mmol) v 5 ml suchého dichlormethanu byl míchán 18 hodin při pokojové teplotě. Byla přidána solanka a směs byla dvakrát extrahována 25 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a zahuštěny na vakuu. Rychlá chromatografie na silikagelu (2 % methanolu, 98 % • · « • · · · · · • · · · · » ···· · ·· · • · · · ··· · · · • · · · .
ethylacetatu) a následná rekrystalizace z ethylacetatu poskytly 18 mg titulní sloučeniny 9526 jako žluté krystalické látky.
Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce.
Metoda C
Ar-[2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-6methylnikotinamid (9557)
K roztoku 6-methylnikotinové kyseliny (47 mg; 0,34 mmol) a aminu VHI’.23 (75 mg; 0,17 mmol) v 5 ml bezvodého dichlormethanu byl přidán triethylamin (0,05 ml; 0,34 mmol) a následně 2-chlor-l-methylpyridinium jodid (44 mg; 0,17 mmol). Směs byla míchána 5 dnů při pokojové teplotě. Bylo přidáno 15 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a směs byla dvakrát extrahována 30 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy by vysušeny síranem horečnatým a zahuštěny na vakuu. Rychlou chromatografií na silikagelu (2 % methanolu, 98 % • · • · • · · 99 ethylacetatu) a následně triturací v diethyletheru bylo získáno 8 mg titulní sloučeniny 9557 jako bílé pevné látky.
Metoda D
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3methylbenzamid (9398)
K suspenzi 4-isopropylbenzoové kyseliny (5,0 g; 0,03 mol) v 50 ml toluenu byl přidán thionylchlorid (5ml) a následně 1 kapka dimethylformamidu. Směs byla zahřívána 2 hodiny za refluxu, ochlazena a zahuštěním na vakuu bylo získáno 5,5 g surového chloridu kyseliny jako žlutého oleje. Tento chlorid kyseliny (68 mg; 0,37 mmol) byl přidán za chlazení lázní led/voda ke směsi aminu VIII’.O8 (110 mg; 0,3 mmol) a 2 mol/1 roztoku hydroxidu sodného. Směs se ohřívala na pokojovou teplotu a byla intenzívně míchána 5 hodin. Směs byla dvakrát extrahována 15 ml ethylacetatu, jedenkrát 15 ml solanky, vysušena síranem horečnatým a zahuštěna na vakuu. Rychlou chromatografií na silikagelu (2 % methanolu, 98 % dichlormethanu) a následně triturací v diethyletheru bylo získáno 16 mg sloučeniny 9398 jako bílé pevné látky. Rekrystalizace zbytků matečných louhů poskytla druhý podíl titulní sloučeniny (15 mg).
-- · · » · · · ► · · · • · · · · · • · • · · ·
Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem jsou uvedeny níže v tabulce 12. Tabulka 12
Amin obecného vzorce VUT R5’ v kyselině r51-cooh Metoda Sloučenina obecného vzorce Ia
VIII 1 02 Όύ», ch3 A 9405
VIII ' 03 A 9354
VIII 1 04 A 9350
VIII ' 05 D 9401
VIII 1 06 A 9394
VIII ' 07 A 9349
VIII 1 09 D 9399
VIII 1 10 A 9420
VIII · 11 A 9410
VIII ' 01 O.-, 1 ch3 A 9256
VIII ' .01 A 9395
VIII ' . 01 Όό A 9331
VIII ’ .01 PCH, CH3 3 A 9334
VIII ' . 01 Ό A 9351
• · ·· • * · • · ·· ·· » · · · ► · · · • « · · · ·
VIII 1 .01 Α 9380
KBr
VIII ' 01 Ό 'ΝΟ2 Α 9381
VIII ' 01 1 1 1 0 Α 9426
VIII ' .01 I 1 \^χ\χ 0 Γ y Α 9427
VIII ' .01 I 1 Π Α 9442
VIII ' .01 Ή. ο Α 9459
VIII 1 01 υΧ υ Α 9460
VIII ' 01 Ό Β 9377
VIII ’ 01 'Ό Α 9359
VIII ' . 01 Ό Α 9384
VIII ' .01 Ό Α 9391
VIII ' . 01 \ χ ΎΧ 0 Τ Ν 'X. Α 9347
VIII 1 . 01 Η Η 1 Ν\^Χ Β 9383
VIII ' . 01 \ /Ν^ Τ 1 Β 9385
VI11 1 . 01 ÍI Τ χΧ Β 9389
• · ·· • · · · • · · · • · ·· • · · • · · · · • 9 9 · · • 9 9 9 ··}
VIII' 01 N A 9397
VIII ' 01 b A 9365
VIII ' 01 H Y □ A 9367
VIII ' 23 A 9531
N
VIII ' 12 A 9543
VIII 1 13 A 9541
VIII ' 24 A 9561
VIII 1 14 A 9562
VIII ' 15 A 9564
VIII 1 16 A 9568
VIII ' 17 A 9573
VIII ' 14 ΎΥγ A 9571
1 N
VIII ' 16 - A 9574
VIII 1 17 A 9576
VIII ' 25 A 9578
VIII ' 13 A 9581
VIII ' 12 A 9584
VIII ' 28 A 9588
VIII ’ 29 A 9593
VIII ' 27 A 9586
VIII 1 23 V/ 1 A 9545
I
VIII ' 23 Y A 9590
VIII ' .23 B 9472
U
• ·
VIII ' . 23 Ό A 9482
VIII ' .23 A 9483
VIII ' . 23 A 9493
Μ
VIII ' . 23 Υί A 9527
Υ ch3
VIII ' .23 Ύ A 9582
YtVIe
VIII 1 . 23 Ύ A 9569
1 Ν γ Υη3
Ο
VIII ' 23 A 9456
U
VIII ' 12 A 9511
VIII 1 28 A 9510
VIII ' 18 A 9512
VIII 1 23 F I A 9489
Υ
υ
VIII ' 23 Λ A 9500
Υ
VIII' 23 Ύ^ί A 9501
υΥ F
VIII ' . 23 F I A 9513
Υ
ΟΥ XF
VIII ' .23 F I A 9514
Υ
fXy
• · • 4
101 • ·· · .··. ·· * * * · · · 1· · · 4 4 · ϊ :··?·· .........ϊ
VIII ' . 23 Cl xL A 9494
VIII ' . 23 ΤΓ A 9495
VIII ' . 23 χχ A 9496
VIII ' . 23 CH. Ό A 9497
VIII ' . 23 χτ A 9503
VIII ' .23 XX, A 9504
VIII 1 . 23 OMe xb A 9477
VIII 1 . 23 A 9517
VIII ' . 23 OMe A 9518
VIII ' . 23 OCOCH. Ni A 9534
VIII ' .23 \/^/OCOCH3 u A 9540
VIII ' . 23 ^X^OCOCHj A 9548
VIII ' . 23 i5 A 9523
·· ·· • · · » • · · · • · ·« ·· : π ♦ ·· ··
102 • « · · •· · · ··
VIII ' . 23 τ: j/CF3 A 9524
VIII ' . 23 γγ ^NMe2 A 9556
υ -
VIII ' . 23 Ύ^ι A 9447
^ch3
1 ch3
VIII 1 . 23 1 A 9461
1
VIII ’ . 23 γ A 9470
Ύί γ
VIII 1 . 23 1 ΥΥ A 9476
1 γ^ ΥΥ
VIII ' . 23 γγ Υ A 9536
XCI
VIII ' .23 γγ /CH3 A 9538
xCH3
VIII ' .23 A 9471
VIII ' .23 b S A 9492
VIII ' .23 Η \ YY A 9515
1 YY
VIII ' .23 0^ YY A 9539
1 YY
VIII ' . 19 ΥΥΥ I A 9466
1
VIII ' . 20 A 9479
• · · • · · · • · · · · ·
103
VIII 1 .21 □ A 9567
vili ' . 22 A 9572
Vlil ' . 26 1 A 9577
1 N
VIII ' .22 A 9585
Příklad 5: Vzájemná přeměna sloučenin obecného vzorce Ia:
Sloučeniny obecného vzorce (Ia) připravené podle příkladu 4 byly přeměněny na jiné sloučeniny obecného vzorce (Ia) jak je popsáno níže.
i) 2-(2-Hydroxybenzoylamino)-TV-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyl] -fenyl}benzamid (9535).
K roztoku 9534 (0,035 g; 0,06 mmol) v 2 ml methanolu byl přidán hydroxid sodný (3 mg; 0,077 mmol) v 0,5 ml vody. Směs byla míchána 2 hodiny při pokojové teplotě a potom další 3 hodiny refluxována. Byl přidán další díl hydroxidu sodného (0,18 mmol) a směs byla refluxována 3 hodiny. Směs byla ochlazena a okyselena (2 mol/l HC1) a zčásti zalkalizována nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x ·· «· • · » · · · ·
104 ml) a promyta solankou (30 ml). Organické fáze byly vysušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a odpařeny na vakuu. Chromatografie (silikagel, ethylacetat) poskytla 19 mg (58 %) sloučeniny 9535 jako bílé pevné látky. Ostatní sloučeniny připravené analogickým způsobem byly 9549 z 9540 a 9559 z 9548.
ii) 2-(4-Isopropylbenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyl]-5-fenylbenzamid (9432).
K roztoku 9394 (20 mg; 0,035 mmol) byla přidána kyselina fenylboronová (5 mg; 0,038 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (2 mg; 0,00173 mmol) ve směsi 0,5 ml ethylenglykoldimethyletheru a roztoku uhličitanu sodného (2 mol/1; 0,04 ml; 0,08 mmol). Směs byla zahřívána 3,5 hodiny za refluxu. Směs byla ochlazena a bylo přidáno 10 ml vody. Směs byla extrahována ethylacetatem (2 x 15 ml), promyta vodou (20 ml) a vysušena síranem hořečnatým. Filtrace, zahuštěni na vakuu a následná chromatografie (silikagel, ethylacetat) poskytly 15 mg (75 %) sloučeniny 9432.
• · ·♦ ·· » · » 1
105 iii) 2-(4-Isopropylbenzoylamino)-/7-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochnolin-2-yl)ethyl]-4-aminobenzamid (9435).
K roztoku 9420 (47 mg; 0,086 mmol) ve 2 ml methanolu a 2 ml ethylacetatu byl přidán oxid platičitý (5 mg) a směs byla míchána 18 hodin pod vodíkovou atmosférou za atmosférického tlaku. Směs byla zfiltrována přes silikagel (10 % methanolu, 90 % ethylacetatu) a odpařením na vakuu bylo získáno 42 mg (95 %) sloučeniny 9435 jako žlutého prášku.
• · • · • ·« • ·
106 iv) [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl)-fenylkarbamoyl)-5hydroxyaminofenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové (9542).
K roztoku 9541 (38 mg) v 25 ml ethanolu a 25 ml dichlormethanu byl přidán oxid platičitý (4 mg) a směs byla míchána 18 hodin pod vodíkovou atmosférou za atmosférického tlaku. Směs byla zfíltrována přes silikagel a odpařena na vakuu. Triturací ethylacetatem (xl) potom diethyletherem (x3) bylo získáno 29 mg (80 %) sloučeniny 9542 jako žluté pevné látky.
·· ·· • · · · • · · « • · · · ·
107 ·· ·· • · · • · · · · • · · · ·
Příklad 6: Příprava sloučenin obecného vzorce (Ia) využívající strategii chránící skupiny:
a) 2-(4-Isopropylbenzoylamino)-V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl]3-hydroxybenzamid (9424) byl připraven podle schématu 4:
.COjH ςχ
OH
NH2 H,N'
,VIII’.3O (R = řertbutyldimethylsilyl)
VIII’,29 (R = H)
9424
Krok (i)
Roztok komerčně dostupné 3-hydroxyanthranilové kyseliny (324 mg; 2,12 mmol), aminu IX’.a (500 mg; 2,12 mmol), N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfolinium ptoluensulfonátu (987 mg; 2,33 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (315 mg; 2,33 mmol) a triethylaminu (0,32 ml; 2,44 mmol) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu byl míchán 3 dny za laboratorní teploty. Zpracováni vodou, následně rychlá chromatografie (2 % methanolu, 98 % dichlormethanu, silikagel) a triturace diethyletherem poskytly 174 mg sloučeniny VIII’.29 jako oranžové pevné látky.
• · • « • ·
108 • · • *·· • · 4 • · <
Krok (ii)
Roztok VUT.29 (170 mg; 0,46 mmol), imidazolu (34 mg; 0,50 mmol) a tercbutyldimethylsilylchloridu (76 mg; 0,50 mmol) v 10 ml dimethylformamidu byl míchán 3 dny při laboratorní teplotě. Bylo přidáno další množství terc-butyldimethylsilylchloridu (206 mg;
1,37 mmol) a imidazolu (93 mg; 1,37 mmol) a směs byla míchána 4 hodiny. Zpracování vodou následované rychlou chromatografií (2 % methanolu, 98 % dichlormethanu, silikagel) poskytlo 142 mg sloučeniny VIII’.30 jako žlutého oleje.
Krok (iii)
K roztoku 4-isopropylbenzoylchloridu (příprava popsána u přípravy 9398; 738 mg; 4,04 mmol) ve 20 ml bezvodého dichlormethanu chlazenému ledovou lázní byl za míchání přidán triethylamin (1,12 ml; 8,04 mmol) a amin VHI’ 30 (1,57 g; 3,24 mmol). Směs se ohřívala na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hodin. Směs byla nalita na 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného a dvakrát extrahována 75 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny na vakuu. Rychlá chromatografie (2 % methanolu, 98 % ethylacetatu, silikagel) poskytla 367 mg 2-(4-isopropylbenzoylamino)-3-(tercbutyldimethylsilanyloxy)-V-[2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-ethyl]benzamid jako krémovou pevnou látku.
Krok (iv)
K roztoku 2-(4-isopropylbenzoylamino)-3-(terc-butyldimethylsilanyloxy)-/V-[2-(6,7dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-yl)-ethyl]benzamidu (365 mg; 0,58 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu chlazenému ledovou lázní byl přidán roztok tetrabutylamonium fluoridu (1,0 mol/l roztok v tetrahydrofuranu; 0,63 ml; 0,63 mmol). Po 30 minutovém míchání byla směs nalita do 30 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a dvakrát extrahována 50 ml ethylacetatu. Spojené organické vrstvy byly promyty 50 ml vody, 50 ml solanky, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny na vakuu. Rychlá chromatografie (2 % methanolu, 98 % ethylacetatu, silikagel) poskytla 220 mg sloučeniny 9424 jako světle žluté pevné látky.
··
109 »· »· • · · · • · · · • · · · · · • *
b) [2-(4- {2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- ltf-isochinol i n-2-yl)-ethyl} -feny lkarbamoyl)-4hydroxyfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové (9554) byl připraven podle schématu 5:
Schéma 5
Krok (i)
K roztoku komerčně dostupné 5-hydroxyanthranilové kyseliny (1,0 g; 6,54 mmol) ve 40 ml dimethylformamidu chlazenému ledovou lázní byl přidán imidazol (1,8 g; 26,1 mmol) a tercbutyldimethylsilylchlorid (3,95 g; 26,1 mmol). Směs se ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hodin. Zpracování vodou poskytlo 1,74 g znečištěného vzorku 2-amino-5-(terc110 * t· ·· ·· • * · · · · • · · · · ··· • 999 9 9 99 • · 9 9 9 ♦· «· *♦ 99 •9 ·· • · · 9 9 « •·9 999 «
·· ·· butyldimethylsilanyloxy)benzoové kyseliny, která byla bez dalšího přečištění použita v kroku (ii).
Krok (ii)
2-Amino-5-(terc-butyldimethylsilanyloxy)benzoová kyselina z kroku (i) (1,6 g), amin
IX’.b (1,87 g; 6,0 mmol), N-(2-cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfolinium ptoluensulfonát (2,79 g; 6,6 mmol) a hydrát 1-hydroxybenzotriazolu (0,89 g; 6,6 mmol) byly rozpuštěny v 50 ml bezvodého dichlormethanu a míchány 3 dny za laboratorní teploty. Zpracování vodou a následná rychlá chromatografie (silikagel) poskytly 443 mg sloučeniny VIII’.31 jako žluté pěny.
Krok (iii)
K roztoku aminu VIII’.31 (200 mg; 0,28 mmol) a triethylaminu (0,10 ml; 0,72 mmol) v ml bezvodého dichlormethanu chlazenému ledovou lázní byl přidán 2-chinoxaloylchlorid (67 mg; 0,35 mmol). Směs se ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hodin. Zpracování vodou a rychlá chromatografie (silikagel, 2 % methanolu, 98 % ethylacetatu) poskytly 183 mg 4terc-butyldimethylsilanyloxy-2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl]fenylkarbamoyl )-fenyl)amidu kyseliny chinoxalin-2-karboxylové jako žluté pěny.
Krok (iv)
K roztoku 4-terc-butyldimethylsilanyloxy-2-{4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/7isochinolin-2-yl)-ethyl]-fenylkarbamoyl}-fenyl)amidu kyseliny chinoxalin-2-karboxylové (150 mg; 0,21 mmol) ve 10 ml tetrahydrofuranu chlazenému ledovou lázní byl přidán roztok tetrabutylamonium fluoridu (1,0 mol/l roztok v tetrahydrofuranu; 0,067 ml; 0,067 mmol). Směs byla míchána 30 minut, nalita do 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a dvakrát extrahována 30 ml ethylacetatu. Spojené organické vrstvy byly promyty 30 ml vody, 30 ml solanky, vysušeny síranem horečnatým a odpařeny na vakuu. Rychlá chromatografie (silikagel, 2 % methanolu, 98 % ethylacetatu) a triturace diethyletherem poskytly 32 mg sloučeniny 9554 jako žluté pevné látky.
c) [5-Amino-2-(4-{2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}fenylkarbamoyl)- fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové (9589) byl připraven podle schématu 6:
112 ·· ·· • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· • · • ···
9 9 » 9 9 9
999 999 ·
·
Krok (i)
Roztok 4-amino-2-nitrobenzoové kyseliny (0,96 g; 5,3 mmol), aminu IX’.b (1,65 g; 5,3 mmol), hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,79 g; 5,8 mmol), N-(2cyklohexylkarbodiimidoethyl)-N-methylmorfolinium p-toluensulfbnátu (2,46 g; 5,8 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu byl míchán 18 hodin při 20 až 25 °C. Bylo přidáno 15 ml vody a směs byla třikrát extrahována 15 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny na vakuu. Triturací diethyletherem a rychlou kolonovou chromatografií (10 % methanolu, 90 % dichlormethanu) bylo získáno 0,42 g nitroaminového meziproduktu jako oranžové pevné látky.
Krok (ii)
Roztok produktu z kroku (i) (0,42 g; 0,88 mmol), di-terc-butyl-dikarbonatu (0,24 g; 1,10 mmol) a T^TV-dimethylaminopyridinu (5 mg; 0,04 mmol) v 15 ml bezvodého dichlormethanu bylo mícháno hodinu za chlazení ledovou lázní, potom se směs ohřála na pokojovou teplotu a byla míchána další tři dny. Bylo přidáno 15 ml roztoku uhličitanu draselného a směs byla třikrát extrahována 15 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny na vakuu. Chromatografie (2,5 % methanolu, 97,5 % dichlormethanu, silikagel) poskytla 0,37 g ochráněného nitroaminového meziproduktu.
Krok (iii)
K roztoku tohoto produktu (0,35 g; 0,61 mmol) v 5 ml ethanolu a 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 10% palladium na uhlí (35 mg). Směs byla míchána 18 hodinn pod vodíkovou atmosférou za atmosférického tlaku. Směs byla zfiltrována přes Celit a zahuštěna, až začala krystalizovat. Po ochlazení bylo izolováno 0,19 g produktu, aminu VIII’.32, jako žluté krystalické látky.
Krok (iv)
K suspenzi chloridu chinolin-3-karboxylové kyseliny (82 mg; 0,43 mmol) ve 3 ml bezvodého dichlormethanu chlazené ledovou lázní byl přidán amin VIII’.32 (192 mg; 0,35 mmol). Výsledný roztok byl míchán jednu hodinu, ohřál se na pokojovou teplotu a byl míchán dalších 18 hodin. Bylo přidáno 30 ml zředěného roztoku uhličitanu draselného a směs byla extrahována 30 ml chloroformu. Organická fáze byla čtyřikrát promyta vodou, vysušena síranem hořečnatým a odpařena na vakuu. Triturací suchým diethyletherem a rekrystalizací (methanol,
113
dichlormethan) bylo získáno 0,19 g produktu, Boc-ochráněné sloučeniny 9589, jako krémové pevné látky.
Krok (v)
Roztok výše uvedené sloučeniny (78 mg; 0,11 mmol) byl míchán 3 dny ve směsi 20 ml 5 mol/1 kyseliny chlorovodíkové a 25 ml ethanolu. Směs byla zalkalizována nasyceným roztokem uhličitanu draselného a třikrát extrahována 50 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze byly vysušeny suchým síranem hořečnatým a odpařeny na vakuu. Rychlá chromatografie (2,5 % methanolu, 97,5 % dichlormethanu) a rekrystalizace methanol/dichlormethanu poskytly 15 mg titulní sloučeniny 9589 jako světle hnědé pevné látky.
Příklad 7: Příprava sloučenin obecného vzorce Ia připravených z methyl-anthranilatu (způsobem podle varianty (b’)).
Cesta vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce Ia via meziprodukt obecného vzorce ΧΠ’ je ukázána ve schématu 7:
Schéma 7
Ia
114
Reakce komerčně dostupného methyl-anthranilatu X’ s chloridem kyseliny obecného vzorce R51-COC1 v přítomnosti triethylaminu, za použití dichlormethanu jako rozpouštědla, při pokojové teplotě, za 1 až 14 hodin poskytla meziprodukt obecného vzorce XI’. Hydrolýza esterového meziproduktu XT byla provedena působením hydroxidu sodného v methanolu/vodě za 1 až 5 hodin při refluxu. Okyselení směsi kyselinou chlorovodíkovou a následné zpracování poskytlo kyselinový meziprodukt XH’.
Příprava konečného produktu obecného vzorce Ia byla provedena spojením této kyseliny s aminem EX’.a. K roztoku kyselinového meziproduktu v THF byl přidán 1,1karbonyldiimidazol (1,1 ekvivalentu) a směs byla míchána hodinu při pokojové teplotě. Ktéto směsi byl přidán amin IX’.a (1,0 ekvivalentu) a pyridinium p-toluensulfonát (2,6 ekvivalentu). Výsledná směs byla refluxována 56 hodin a ochlazena. Po odstranění rozpouštědla a zpracování byl produkt přečištěn rychlou kolonovou chromatografn na silikagelu. Sloučeniny připravené touto obecnou cestou jsou shrnuty v tabulce 13.
Tabulka 13
115
116
Příklad 8: Příprava sloučenin obecného vzorce Ia via azalaktony obecného vzorce ΧΠΓ (způsobem podle varianty (c’)).
Schéma 8
CT R51 la
Reakce komerčně dostupné kyseliny anthranilové s chloridem kyseliny obecného vzorce R31-COC1 v pyridinu nebo ve směsi pyridin/dichlormethan při 0 °C za 3 až 8 hodin způsobila vznik azalaktonových meziproduktů obecného vzorce ΧΠΓ. Působení aminu IX’.a na tento meziprodukt 14 až 24 hodin v refluxujícím toluenu za přítomnosti p-toluensulfonové kyseliny nebo kafrsulfonové kyseliny způsobilo vznik sloučeniny obecného vzorce Ia. Konečný produkt byl přečištěn pomocí rychlé kolonové chromatografie na silikagelu. Touto cestou byly připraveny následující sloučeniny obecného vzorce Ia:
N
H
O
OMe
OMe
9310
117
O
9297
Příklad 9: Příprava solí
Hydrochloridy sloučenin obecného vzorce I byly připraveny reakcí roztoku sloučeniny v THF s 2 mol/1 kyselinou chlorovodíkovou s následnou sonikací, dokud nebyl získán čirý roztok. Roztok byl potom odstraněn na vakuu a zbytkový roztok byl lyofilizován, čímž byl získán hydrochlorid.
V alternativní metodě byly hydrochloridy připraveny probubláváním plynného HC1 roztokem odpovídající volné báze v THF a následným odpařením dosucha.
Přiklad 10: Farmaceutický přípravek
Tablety, každá vážící 0,15 g a obsahující 25 mg sloučeniny vynálezu, mohou být vyrobeny následovně:
• ·
118 • · · ·
Přípravek pro 10 000 tablet
Sloučenina vynálezu (250 g)
Laktóza (800 g)
Pšeničný škrob (415 g)
Mastek (30 g)
Stearát hořečnatý (5 g)
Smíchá se sloučenina vynálezu, laktóza a polovina pšeničného škrobu. Směs se přetlačí přes 0,5 mm síto. Pšeničný škrob (10 g) se suspenduje v 90 ml horké vody. Výsledná pasta se použije ke granulaci prášku. Granulát se vysuší a rozmělní na menší fragmenty na 1,4 mm sítu. Přidá se zbylé množství škrobu, mastku a stearátu hořečnatého, směs se opatrně smíchá a zpracuje se do tablet.
Příklad 11: Charakterizace sloučenin obecného vzorce I
Sloučeniny připravené v příkladech 2 až 9 byly charakterizovány spektroskopickými, mikroanalytickými, ’H NMR a v několika případech infračervenými technikami. Výsledky jsou předloženy v následujících tabulkách.
• ·
120
121 <jO
1Π ι/Ί
O LTi m o oo
CL O ,
7^
X cm O cx cm* ‘θ’
ů)
O ,ο.
(o
TJ >ω >00
O
Q.
N
O o
xr rM oo
CS *» rx.
cm
Ζχ θ' u~i θϊΓ — f\ lQ
ΊΖ?
C G? -O γ*Ί τ+- vn — «— «— CO CM Xo <n * xr v—' *--- rM Ό s—'
OO
Cx TT
Z.
CM r-? CM
OO (/Z < O ^r Γ CM O r\ co tT O — oo O O xO
O ux -L >?O
TT OO o
X cX o Cl _
CM O — O fx? |x?
oo
CM
O
O 'ίCM CM O o
τΓ
CM σχ
TT o °3, rX CX* z-<
ώ§:r\ (-sj* CX x—O CX Λ o oo »—I *-> ·*
L- Cl c ’ CL ’ oo
CX CM < θ
- OO
V)
CM _ r*X c*X _Q CM 1 TT oo <V>
r*X rx?
Mux — mX. co ux r II cm rx.
OO
CM r?
ó r\ <~X
OO OO CM °Í 00 »-** CM* C?
íM u
Q
G>
CS o CL ra o *·
O xf rx?
oo o” o -r o —.
* CM
CM co -L, ux
OO Γχ CM o II »—> bi “O ~ K
CM oo o xr *
CM bi bi
CM xO OO OO < 11 11
CM cn £ oo cm E O
η.
►η-ι OO •x r\ e- ε <γ xO —~ Ó ^—x oo U-. O b* m- is c? z s
o o
M cd
u.
4—» cx
0/0
O x:
(7)
O c
4—' o
ε x:
<u ’ί?
Ό
O
O a
uO
N >
'>>
>
_O •ií <U
TJ
Ό ε
<u
4—* c
o c
4—»
O ε
JZ o
XS r~> O.
O <a <~·Χ
CX oo ux tx.
i/X θ' zZ o
υ ’Τ'
CM
OX
O z’ *~o o
o
CM xr
CX
122
123 to
JD
O
Q.
T3 ><D *—» >ζΛ
O
O.
N
O
u.
-*-»
Λ!
<υ cx νϊ
O <Z>
O c
4-» o
ε
-C v
'č?
Ό
O
O uO
N >
>
O ju
O
-o
TJ
Ό
E cú
-4—» a
<D
C
-
> f\
f\
o rx?
>u.
cx Ξ
-r cm
CS o
UA xx <=L^ r> C2
UA o o
oo c?
UA
T~
Q
CM
O
OO cm*
CM \C x
ca >» _C
Ί5
CO £
N (N , . .
O “□ cS £ u?“ τ τ c oo T <* -X ~ oc tz;
OO xO — — ca
T r\ co θ'
CM 0Ο> o C? O
CM '--CM
T“»
CA co x A ~ r\
r.o uA CsJ o tn >
CM
O
LO
O
UA
O z
o o
o o
r<
o
CM
O
Cx . CA ™ . cm
Τ' >> «
s. Ό to ~ Q co > CM c Ή ~ ~ 'Z?
e _r <7 oo u- E ^’S3 cm, $ Ů °° 7r A C <5 1 J2 cm o >e To.'Τ' τ a —- — ca cm TC
X_xx_x O N >
CM O O xO o“
Q o
CA
UA •Q ~ o ( ?
UA
UA
O
CA
O
CM Λ xO uA^
Z cm oo
CM
CA CM ua ca Z* rC o
r\
X
CA
CA r\ '— xD N CO c?°° O . n r\
CO I °\ z hx-- T* cm
C (<p
UA xO
Z—Č. O £
CM _n <“A ~ E rr >- <=>
s
--- — CA
CM —~
CA Z- xO —' *·» — a
OO CA CO
Z M. Z _ o x to O
CM
OO cc' . O -L, °C xo
CA
CA
CA . OO
E ví , -O
O oo cm r\
UA
CM
Q
CM
Τ' uA 'Λ
E- l/V U-> -U ,2P m ro n OT Z rZ'” > -r o hU ^_; ZC- F
CM
C\ _2A ~ o — >va
T- o CA t u- co O »-— a** >·—- CA f\ s—
CM
CM*
Q Q
CM CM O O
Z o’
CA
CA
CA
co
JU
O
CL
Ό >O
ΧΛ ·
aN
O
125
99 9 9 ► · · η
I · · 9
999 999 _o
X) m o - OQ xj- τΟ o oo* z- ε ~ S -O -2 5b Λ .9· c p ϋ « o o 5,1
-id • — >U, ><D
CL +-· ‘Γ -2 ·&
C -w MD >>
-O _o co
CL — ε
<D o. >. c >N O o
cY OO cA n? r\ cY O?
CM — o χθ Yl
Y Ό —< ''Τ' xt* m
E oo •2Y 0x4 o — m r\ — Γ-Ί >
O uO
N
O
G.
>1
X)
O
C >, c
o o
G.
I
Z
XJ
O tn ·—> xD ~ rn ·—✓ CM tn χθ OO χθ tn O CM OO CM*
A?
n O
X*- -s
Q,” Z: - ε “
- II uo o tn xD ~ xO tn *7oo >—< YC tA CM r\ oo
CM^rO* xíT tn xc __ ς oo Z, - . ·** *·» ~ r\ oo r^i
UO
O o
XT xO O
OO rn
γ.
f\ r\ m Z, CM c n γ o Ol *9~* xO* >
o
u.
o
N
O
G,
5.
X) o
G r\
O ic, rt· n O tn O CM x£? rx?
o o
3· «3 u4-* <υ
Cl co
Ο
JC <J oo ω
cO co
O
C
4~·
O ε
-C o
XT tn cO
X)
O
CO o C *—» o ε
X5 xO tn o
χθ xr oo ro tn o
O
ΙΟ
N >
>
o
JZ
O oo m
tn
O tn
O co ΰ
o’
U o
o·
CM
O
CC z' o
x} co co
O tn m
o o
oo m
o ··
126 ·· flfl • β fl · • · · · • · flflfl • · · ·» flfl • fl • · t «flfl • · · • · · » flfl ·« flfl • · 4 • · · ··· ··· • · ’· flfl
• · · ·
127: : ··:
• · · * oO
JD o
CL
Ό *U >to
O
CL
N
O rO «*» co uo , .
O cm o? '
- 00 z—<
z—O· <z>
- ε o
OO I—· T— ιΖΊ lO oT ' lO) UO ZZ' ~ % O uO kO oO rO o
C'' s_z OO *\ <0 Co oZ ό ~3 tt
NT o
cn
CO kO.
V) rO . oo
O co
O
O?
C ~ OJ —~ ~ <3 r\ uO ό r\ S. o o?
ΓΟ o
<2 — V* co x—' O rn CH tO rO ^<2 rx~ co ó <2 co
O£ ·—
c\
00 í\
<2^
0? 04
'— rtl eO_
04^ sO ro
Ó kO ~ r- o n n C oo O '
T*o
OO _L _í_ rO O
O uO 'ťí\ CO υΊ 04 fO O
LTi o
oo
OH
O 04 xr I\ t-O — 04 <T o?* o
o
3o co co oo C lO, 04 C oo ^V f\ ur>
o
LO) Ό OH r\ co o 04 ro“ <5* o
o xr o
rO oo r- <2 »—
C OO •V rt? o?
(/> VI tj- ►—Γ ►—Γ o hU nOC o tO *—
N co . O 04 ΓΟ <2 /z/ OO* <2 v_z
O? LO ό
LO) co O? »-O „ r\ ' lO OO rO*
O ζΛ
LO) -rtΓ\ OO
OH*' ΓΟ*
CO
u.
2e <u cl
VI
O
JC •o •o ε
LO
U
UJ
IZ>
O
C
-4—·
O ε
JC <u č?
Ό
O
CC +‘n c
o r\ r\
Z3
C/5 cn
O c
o ε
JX o
LO <2 o
'o,
- N
OJ rO
O
ΧΓ
<2
TT o
TT <2 O 04
'o, 43 ♦ Λ
-tn lo <2
LO
O <2
TT
O
O <2
Ή“ o
2Z l\ r\ rO o
o <2
ΤΓ o
LO cO o
O <2
TT co rO o
θ z' o
rO
128 <o ju o
cl ><U
4-* ’ ><Λ 3 O ΟΝ O ^r fY UA - oo oo
O -X CM CM,
Y UA Υ ίγ
OO rY
Cs C ^3»_r <Y
C4 íC?
o o O uA
Λ
u.
<υ
Cl <Λ
O
-C
Y. CM —' UA ‘T
Y Ύ Ó xO O ’Υ <> Y Y
CA
Ó f\
Tf- t\
UA - sQ
UA
UA
- ~O
-rY C </)
Z\OO c O UA ~ O w— . ** “*** r o Y £
cY co X
O 4OO CA —s v-✓
CA λ
O OO
O — CA CA —- O
CM CO
OO r-.
~O
O ►X t*04 o Z xr ►X
CA
CA
UA cm r\ ua
UA UA O —<
OO UA * o cY ό E °°-.
CM _Q
OO CA OO UA *x. —
O Yo yy o
o
TT <j
Q υ
oo
LJ o
c
O
E
JC
JO c?
-a
O ca
4~» 'i <D c
CM uA
JO o
C c
o
-*->
o i—
CX
X c
o
-σ o
CA O OO O
O
N
O cx
O f\
CA ·— O CA
OO •v.
cA
OO CA OO OO
O o
M cj o
<u
1-4
O
N >
>
O
O
O s
θ z^
Co <J o
UA o’ z
_o ~Zn <5 ca
O
CA
OO
CA
O o
uA z’ o
UA z
o
Y o
υ
UA
OO
CA
O o
OO ca
O
• ·
• · • · <O
JU o
Cl.
Ό ><L>
ΧΛ
O cx
N
O v13(1
CM r*O oo uo Ό -S *S O co v>
xC <3 £ £
- o co c-o o
oc oo uo '—' cc xc co ^3
A oo O o xC
CO oo
Tío cO o
θ'
OO °? TC oo OO OO i)
3. rO ’—>
°o ~ -ci S5 _- Z _? ° ~ X f\ T-*' CM <5^
O <5
U-« CM oo r— ' O
Ό O o °° A £ oo O ·—<
OO H oo o
CM γ^ί r\ uo
Γ\ o
oo
O
O xr o
cz>
Σ
Q ’O o
oo f\ o
Γ\
N ví f\] oo
A o co*
O £>
ΤΓ rC f<
. ~ <~O CM
CM
OC
O X—V f\ V» i\ oc o co oo f\ oo ~ oo co - CM o °o 2 oc CM ω o „ „ ~ c3 ó A A r\ — ~ *3 <<? 3C—x ~ uo o 22 ví CO Ό ^3 rD Ό
CM O s—' xr oo*
CM 3?
xj~ r\ í\ r\ r\
UO
ΧΓ
A
OO θ
XT Γ\ o uO rC c>
CM oo
CM
-^r-O CM O
UO o
O
O xC l\
E~ θ »~ρ Γ\ OO oo
CM
C\ ”tí- OO x?* xT r3 oo o
UO CO UO Ό o
o xj*
O
CZ)
Q ctí u-4-i
CL tSi
O
CZ)
O
C
4—»
O
E x:
ju ctí'
Ό
O o
<u v,
O
N >
>
_o <υ o
CZ) >G
Ό
-O ε
t/3
O c
*—í o
ε
-C cz)
UJ cz) ω
CZ)
U2
CZ)
U co oo
UO r\ oo
UO co uo
O
OJ
O o
xť o
o o, z
jý (J o
o o’ z'
CM
M
UO
O f-o
XT
UO
O co o
o θ' z' xť
UO
UO
O
• ·
CO <u o
O,
Ό
XD >03
O
ΟΝ
O
132 uA co
O
Ό tí- O
UA sO cd 7- CJ ' OO
Ci- rC O
Tf <
Z ao*cj x— co ”O Tf _r Ό
I I . *· >—< *—< r\ r\ —Γ ->. * co o
CJ*
UA '^· co^
CA* - co
CO
UA o
CJ .
CA
OO* o Z £ rx oo*
UA
CO co l\ o
r\~
CJ* co 'T CJ »7xD co o
4» o
r\ ca rC v* »—· ca o ^OO CJ, CO CJ co ca
CJ
CJ r\
Ό CO cc o Cl
Ό L CA Z co
G XX _ CA - r\ oo ~c o
Tt* ua
O
O
O
-K rc ó
r\ řJ
O
O
ΤΓ cd
u.
-♦-»
Jzí ω
o.
o
-C
Ό
-O ε
CZ)
LU
O c
o ε
□z:
cd ·*—>
’n c
o
Π3
Ό
O
V)
O c
4-1
O ε
ε e ^.. z z
- ^2Lx '
CO C*S 1
Z s 2 s-’ γα κ n 03 ' o O co cj ca f\ UA rC K Y'
ΎΤ YzY -o E X X X u
CA * CJ CJ
UA
O o
co
O
O
ΤΓ o
o xO co
J“ o
r—* O CJ
Ό ~ r\ u ca o
ÉX“ X
-Φ co 2 u~l Csl C T. · ' Z Z 7 “ 2 rA^ ·<—x /-)
CJ co
CA CA ' rZ xD o
CA CA UA CJ o r\
CA OO
- K
-r
- UA
UA
O r\ o co CJ
X ε
Tf- ►—< f\ kU
CA
1\
Cx oo
UA
CJ |\ UA UA, O CO, r\* oo* co υ
<u
ΙΟ
N >
>
_O <u o
z
LU _O cn >o o
UA σ'
UA o
o °z
Z1 co
O
UA θ' í\ xř* xO
O zZ nf o
xD co
UA o’ z’
CA !\
UA
O
UA
CA
133
139 md “CO f\
CO jl)
O cx
Ό >03 >CZ)
O
ΟΝ.
O oo r-i
O oo — CM M“
O
O
CM
X».
' md m ►y n?
T S
OO ' II md . »—1 ~C ř\ oo o md. md N? M?
xf oo .X MD CM ' ' CM xi* υ*Ί x· r\ |\ X- cm m
O
O
O cz>
oo •T °Q . ! . «· ζΞ r>
— .
md o ‘ '—' CM o
CM. rn N?
1 CM m »7MD oo r
M
MD
MD , *Z)
OO f\ »~r
O
O
M
O
OO 00 I!
OO »—71 - ~O
II
M o
MD*
CM '-o o rO
CM ' CM
MD z—°
N
X. MD CM
XjTj- O υθ oo MD MD MD~ r? md~
CM <Z)
CM
CM
--MD
OO 00
O 'N
MD /c t\ -i-M* rO
M rC
MD
MD
OO
II ' 00 MD II t/D -.
Γγ -σ CM »—~ o X.
' 00 MD II CM ,
S* xj- ►—Γ m ·—·
X £ cxrý·
CM O ΓΜ OO
OO CO xr. || ~ « co
II v ~ -cf o ►x m- CZ,
5><o
- 43 rC X , C OO to
CO
MD ‘η-' MD _>hU l— +-*
O
O.
C/3
O x:
c0 o
o
M*
O s
Q ~O
CZ) ω
O o
o
CZ) s
Q ”6°
CZ) ζΛ
O c
o ε
-C <υ 'σΓ
Ό
O <U *—»
C
C/3
O c
o ε
-C
ΓΝ r\ ιΖΊ cT in
CM (M uo o N2?
r\ f—“>· uO -~ vO ♦
~ o “ O o
LCi uo o
iZ)
UO o
o k-x
O
N >
>
_O <u
O
Z cd “τ' ►—<
o
C
Z υ
υ o
zZ υ
O z τ' ►—<
υ o
<sí >G t/D
O
MD
O
M r\ o
TfO rO
O
U0
O
141 • · · · · · to o
<x
T3 ><u
4-* >tn
O
CX
N
O
O co oo ►ZxZ , i , co* za o cm oo C' _>
N M
X oo oo
I! II “ď ~o
CM
CM ctS v4—*
X <U
Q.
tzi
O
X cn
O c
4-*
O £
x <u
ÓP
Ό
O o
tu i_
O
N >
'X >
_O
X
JU
O
Ό
-O ε
o c
o £
X c° ” 03
-r o CM cn Z
Ί- X X?
O OO _~ XT C?' X ia o
C 4- O
X X x X O 4 xX r—
CM cM lA >—f rA f\ x- lA pa ^2 <S*
CA
UJ o
<5 lA la xO lA z
•x u
lA σ' ,—I r^~i — o -O co O rC* rC rr ___Γ rC ST í\
X
II
Ό oo
I!
<a o o 0° o <*? \O r\ ώ
vo vo CM ιΑ M o la iA
Zco c x x
CM rA
OO, O ca ζ^_ς
- o co
OO xZ
VO
- vo ~ ~ cn Z a a Λ o °° c
2? o ζ -o a < Z oo
CM
LA o
oo :-s o
M~ s
-η X CM CM *2 r\ ~ o
o xr
CM iA
LA
LA
LA
O
Z z
u 'Φ
TfrC ó
x o
CM ~ Ό
LA rA lA
C\ rA OO ►— ·—« r\ a co o a o ^A °a CM* i< Z r\? — -co - a? ii 5? a?
r\ o oo oo 1! n-Γ || || ~ o U- ř\ 2rC
TT ’
2a rA lA c °2
- rA
LA ~ c\O
CM xr O' I\ o
o *T
CM
LA
LA
LA lA
O z~ u
O
M
LA σ'
CM
τ—4 o -u
O OO
rC CM O '—'
oo oo
o rA θ'
CM CM rO
0? Z.
'''iSi' f\ N
II N o
LA <T
E
XX ca -o oo oo ~ rA* »-U rC ca
M” Tj- LA r— rA MD rC rC r\~
tO
JU
O
Q.
Ό >45 ><Z)
O
O.
N
O • fl ·* • · · · fl flfl ·
143 : ··:
»(· ··
Λ c£ <u
CX
O
O c
+->
o ε
-G oj1
Ό
O o
N >
>
.2 o
(Λ
-o
Ό ε
ca
O c ♦—» o E 43 z—v
E
E X X Z? '^x> ua UA O *Χ °Y vT r> X O CM T-.
CM
UA
IX
IX
CM Ό x}- oo í O co co sO χ X* cA CM v' >—' co CM UA t-j-T ca Ό ►—· CM* cÁ* ZO
O
-'T
CZ)
X) xf
Cx
UA
CA
O
UA <5
O ž'
OO
UA
Cx
CM
OO ca o O £ -ΤΟ °° II
Γχ
CM
UA
OO
E OO X ?
χίΟ
CA
Γχ ~ ÍX ^cxo
O xf CM O
H
X Λ OO
H °° *-2 ~ ~O tt 'O CM xT \O r- rx
O
CA t— OO OO II — sO OO OO *r
N
CO
Xf
UA
Γχ CM \D ÍX fx kO N
E . ~ oo
I «
CA
4~»
OO *~T-« Ό
-o r>
o o
o·
O cz)
C/5
W χίΟ xO o
z iX
CA
CM
UA
CA
- A? ~O
CA rZ íM
UA
OO rx
CA kO r\
CM χίxí
OO
E 5 Y n
CA
Ύ- OC r\ ca x> CM CM \O r\ OO
N
I oo
II
CM Xí* Ix oo
Ο rx oo ca U-< . x . CM • IX l\ xf- OO CM Cx fM oo* rx* X
- oo 5? 5T ii *Τ* t co oo T
ΛΛί ~o o >_r ^-T o Um -L cx
O
O
XT
O (Z)
S N Q Ξ -3 2 oo
1G χίΟ
X?
CM
UA
CX
OO
UA x
rx o xr O CM
X x rx rx íM N
X E
OO oo II U xť \O \O UA xO* CA
Um
O xjUA i-m CM xO xO xO
O í~~l z-.
X r
O T-<
xo rx
m. z~ xD CA
CO^
OO 'A.
rf řJ
O
O xr
O
Q <J
CZ)
1G
CM
CA
O fx
UA
O
UA
UA
CX
145 ju
O
o.
Ό ><U >cn
O
O.
N
O xr o
CO O rn sO LT>
c O
2-s oo bx £
CN CN Γ\ Η-Γ bx
CN A o
O xr
O oo O y\ ©o ε n,
U-< xřO ó
1-« bx b? II r\
Z bx n_
OO T-<
ii 7Γ N , ΟΊ ►—· tn >—« oo °°
-r - II »_n o
bx o
r\ co o « o «θ' bx
VO >—Γ ►—Γ
t f l-tl
CN CN
x— LTl O
xO un
xO xO* bC
r^T - -
oo o
CN* ó
Γ\
CN* • · · · · ·« · · · · • «· · « ·*·· · · · · • · ··« · · · ♦ · · ··· ··· ·· ····· · ·
O jOO r—
Γ'') bzT
LT! tO
O ~ Cx 1 —r\ —<
co bx OO »—' c cn -O-o
O xO xb
Γ\ oo o
xr
OO f**X ' ' ’ <sZ ^—Z ' σχ o yt
OO .— bC
CN
UO xr
O oo II oo ·—>
xr
E o
uO
rn —
oo »—· c oo
-b o c o xO
Γ*Ί bx
. O T oó
z*~x * >“< bx *
>? <x r*> 's
CN* xO ' - xO «-n bžb rO - o γ*Ί C~ bx“ T
VI
X uo
CN
XÍ r\ xO o o xr xr r^O
CN*
O cO CN ^—
CN oo xO bx 'Zsí bx xr cn ' bx oo xO
N r< X jn ii i * >—: OO T3
Λΐ — »“-<
Ό ' η-Γ oo >—« oo
O
O xr
O co o
uo^ bx* χ£>
xO bx bx^ — -to bí
X
CN
Π
O . bx -o bx* o
►—< rO
CN
K bx
OS
u.
<υ
CL tn
O x:
co
U co
U
VI o
C
O ε
-C <U 'o?
Ό
O cn
O
C +-»
O ε
xO oo tn co
O xO ^x o
o o
xť
O
Ό
U o
4—· c
xb xO tn
CN xC un o v.
O XO O cx
O
CU u
o r*~>
CN o
<u
O
N >
>
.2
JU
O s
UO
CO uO _O cn «o
O zý c
Γ-~>
xD νΠ
O zý u
zx <2 zý o
xO r\ xr cx xO cx oo
Γ'*) tD
Cb
X xf
CX ·· 9· » 9 · 9
I · · ·
I · · ·»
9
9 9 9 · · 9
999 9··
1461 ·* · · » 9 ·
I · « · «
I * · I
I · · fl ·♦
• ·
149
CC
JL>
O ^a.
_o
TO
XU
4-i
ΧΛ
O
a.
N
O £
r\ ~o
O
CM xí* xr c?
rC OCM csj .To
- CM ''sf xr -r
O
CM
O cd
C^ Z
OO
O XJ•cr o *%
- CM v>
CM - OO
C9 f^D ό £ O ώ °t rx ,,'' -. 03 oo r7 r .
CM*
CM cD
\O
xí- xO CX
O O
r\* M? CD
o o .. r^?
ΓΓζ ’τ* — 7Ξ CM ζ CM <λ ►—Γ ►—« sO ►—< ►Á- f\ cd oo
O o
CD
O uD cT
XT
OO oo cm
O í\
O xr • rC o
CM ud ud xr o
oo oo r\ o~ ' uZ
CD
O <n r\
O CM
O xf
-. O · _r o c c o o Ό O <Γ cd* <z> cx >—C oo xř* í\
Ό OO O uD
7^ 03 Z x-< CM ^Z cx *-* cx >7-« \0 »-r r*·^ O
CD S? Cx C Ό x^ Ό O
V O J- o
O oo O
Cxl rv-» '
M* ud cm *» r\i σχ oo
CD OO xq
O
O
XT
O oo o
OD
O o
o xr
O
GD
Σ
Q
-o o
o xr ta ι— <u
Q.
M
O
X5 '2
-w cn
O
C
4-*
O x:
c «Ρ
Ό 'P
TO
Ό
GD
LJ (Z)
U σι <υ
4—* c
vi
O c
o >c f“D r\
UD
CD CM O
CM cD
O
+
*v <
►—1 O
s
o <D u,
O
N >
>
_O
Xd <U
O š
o z’ <3 o
O
Z
U u
u z’ υ
_o m
>o oo ud o
UD
OO
UD
O xO oo
UD
CX oo oo ud
CX
151
N §
o o
O
Ω υ
UJ
CN o
c>
O
O (J ó
z «Λ
O
O cn
O • ·
152
153
VD rmd^
MD X — CO <Ά r-- vn MD ΓγΆ CM
5^ A _0 ~ ~r S
- X νΊ (XJ ~ —· OO * ,~'__*“ co
CO — C*D
Ό — CM md χ r- .
— S-X ’ (
-< r*CO O vO
- 00 Ax A? s?
o
C\ «»»
MD . v?
£ e rA tzr . O
Ol o s __ o
Ό '— A (Ά °° xX IZň — c~~~ cm “O
O c
MD A> cX co O „ o OC
TT r- rI
X MD — CO
- O οι X o^
CM c/í C o tn AA md' md 00 00 - MD C'X' X? cn* cm — X cc „to y:
VD
O t/D
O
O X
V5 C
CO* Ό
CM
X r- co — ~ r~ „ °^ md
W ' co ^_x>. K o —
MD ~~ X o *0 .—
X ΜΊ CM m OO
CO τ cm
CM
-O o
X?
CM o
co*
CM
O ·*».
MD
CJ
Q
U
DO o
o
2Z
MD
O v>
O
MD CM <
m md . O τ' cm
MD
X ι/Ί CM — o cn CM MD MD
AA MD
Y~J to cn’’ o „ o x-—s »s τ cn
CM co = ř » c-l
- Z Ό to · ** r- A?
£ cc 1 — ó
> X. ~ -O -O O?
„ X co to
O
CM ' Ό V) ’
O O r-Ί CM co
CM
O
CM m
CM vr
CO CO '-_x T
O tn x
ox
O
O °z
Z
O ro cr>
157 co
CM
Y m tZ (Z
Ó uQ cy vy
- „ no
- Ω ΓΩ fj tz>
, co* pX
CM
O
CM — VY NO
O co
Y É
VY oo vy
CM cy Ξ c vy
O s
vy — Ώ xí —
O “Ι . VY 2 d Y. o -£> oo <~M £
CM uCO
O — co __ 1ΖΊ
CM γ
O?
Σ
O o
X . o o JQ
I
X Ο s© '^~' θ' Y®
O £ NO °
VY v_^ ox O | rY s^x zn <5
CM
NO
Γ-~
E o
Γ- o X
VY O uX
VY
VY cy °° — v~, ’n CM oo „O *. X \N cy
CM
CY νΓ Ξ cCM
CM
NO
VY co VT vy vd*
CM VY
NO* — VY ,. OO —* cy
X O — CM
NO
O
OO*
ΓΥ . NO
OO
CY cy _ co cm ci - oo
Z-s >
— rcm — c^~
Á
VY
VY
CY -v „ NO
CY co* ~ c e
VY cy 2 U'OO* 17Y Ω Γζ^ΝΟ^ y- oo* r*Y no* oo oo
NO^
CY* C? C? oo S E~ >»
CM ' OO
X> co* S
X r— jo oo
X VY
ΥΓ oo CM CY .3 (Λ
CM
co _ co
r- cZ
CM* 1 CM Ό , ·
NO CY CO ·“
CY CM* ·>· CM CO oo*
^M o
o vr o
o vr
ZO
CY co
VY
CY
O o
X ox
O
NO νγ
O
CM
X ox
O
O
O o
Z o
<Ω
Z <5
O
CM
CM
Ό
O
CY
CM
NO
CY
159
V) • 444 »44 · 4 · · • · · · 4 4 4·· · <4 4 • 4 44444 4 4 •^r nO, ro ν'οο
- υο CM X. — cm X rA ~ C\ «- CM ó
CO fť A cA^ to tO . O ' r-b oo*
- CM
NO <O
Γto no c\ o
oo oo
- to
ΟΟ to - OO ^7 CM O Ό to ,
r r- <-? cT co oo
CM — oo . no — NO _fX
CM ví o
o •NT
V) x
X CN
Mť to ox ~ O o § to
CO
CN
CM \O
CN
CM O ~ r- ro X nO OC CM* ó <~7 ,-τ-Γ.Χ -X -s no Z oo
NO
E X o
oo — OO i/-) ~ - oo ό — oo - —
CO <~ ~ c
Π- ~ ~ oo o X Γ— NO
- E °TcT <A oo
NO ' ~ NO
E ~~ x^z Γ- — CM «co
NO O „ X-x ^C^ r r-Γ c^ co co o
oo
CM
CM, o
o •NT zn
O
CO
V-) <3 o
co
NO
O
Λ to \ ~ CN ?* X _O oo* cm ό θ ° OO r-cu.
-Q. X.
- E
CO
CM
CM
OO^
OO*
N s
O
O ^r
O r~>
co vr
NO cx o
o
CO
NO o
oo to z-< 00
X
-o ~ „CM X *“ ví CM „
CM
Ό . -£ t/~\ ίΧ'ί-
Vl CM X Γ·^ X ~ „ Γ- CO ✓—s i ·· ^ °° E co X - r- o E x_z ‘Τ' Γ►— I
OO CM OO <O -O
CM tn NO
CM £ o cT NO
CM
CM &
c °° 'E' <χ cm OO X cm' X vi °°- E <>
CO ví
NT <χ cm“ • ·
160
oo rr~— r- _
- Y « co o co Λ OO
X? [Y' r-* OO Y o ~ Y *«. —- •“Γ·
O * —. —« o
Ό
'—z' x—v ó
o — oo
CA —
c?
MD w
— OO
2? TI.
co oc íb r- o γΛ- <γ
ΓΟΟ oo* _- o
- Y oo γ oo Y — Y γ;
- 00 oo <-> Y Ύ m 2Π ua Z ~ ca* ~
O O OO oo \o O vo m - oo ko — vn
CN CM r— r- r- ko s-Z. X r- m oo r-_
CM m CM Y m CM o
o
XT o
o xr
ZQ
X vjo o
ΓΟΟ
VA ox
O
O
CM m
o
CA c-a m
O
CA <o γ JL Y o *> z—x CM
CM κΛ Y CM o _~ co t
CO
CÍ £ oo o oc o - o -r oo χΓ ~
O o r— <n τ Y Y — A p É
CM z—> c—
3^ oo ca.
— Γ? CM* s/g| — ΓΠ
Y Y -S
Y ο~ι (M CM T- UA OO — vo* Ά cm*
CO ' Ό OO
ΚΓ CA o* °L ~ oo co ~r °° Y oo z '-Ύ*' X r- .
oo o r- CA —Γ
5- ** Ό — X) OO <>
oo O OO CA oo
T* t-? (<*
ΙΖΊ - >T CA
- E — r- o
O zo co ω
CM
Γ—
UA ťT m
Ό
CA
CM
Y X'E
O x ,
Y r<
z.
<) P5
Y?Y . rY< E X Y2 o r m t<Y
JM o
o
Mto
Ο
Ο · to
Ο θ' θ' ο
Ο-~ ο οο
Γ? —
X Ό 7^ fN X *Ο ζΖ co
ΟΟ <ο ο
to
ΟΟ ΓΝ ο to
Ο ^04 to Ο θ' Ο^ co* 04 — <Σ — ΓΣ ο
ο
VT οο ω
οχ to 'x ox o
o oo
O z’ to ro
X
O
161
ΟΟ οο οο* -ο _Γ — _ CN Ο Ο -ο c^
Ξ 09 πθ οο* υο C? C?
-1- 04 co c θ'Ο c θ' 00 *—‘ s_z ·—- Ο -ι-f οο — οο οο — — — Οθ'
ΟΟ co
Ό <Γ θ' οο £££ ο ο χ5
Ά. 4 ο θ' θ' οο <5
Ο Ο Ο cO~ Ο οι - „ θ' οΓ
ΟΟ οΓ cr θ' ~ _ θ' „ ~ ~ χ-ζ „ χ;
ΓΝ X X Ζ Ζ — S — ,0 — 04 ο
ο
ΧΤ οο ο
ζο to ox
O o
o z’
X co
X
Ο 04
X οΓ
- θ'
- °2.
ο to — rΓ*Ί to ό C? Ώ. — χ* m χτ <ο οΤ to *Ο
C?
ι—
X ο
CO
X CO ΟΟ
C <Ο ε
Ο θ'
ΟΟ*
I ο
οο
Σ
Ο ο
ΧΓ
Σ
Ο ο
xr χτ tO
CO o
o ox o
o q
z’ oo o
<5
O co
X
O oo m
oo oo
CM
CM
CA
162 ···· · · · ···· • ·· · · · · · · · · · · • · ··· · · · · · · ··· ··· • · ····· · · o
CM
CM rroo * oo
Γ-
X) r 3 r— CO O .C —
O
C~1
OO ««.CM <-?cm
CM — CM
E
O
7> CM CM o . vo JS r7
I m oo oo un xj- Ό m xP m cm“ — ι/Ί
OO oo* o- O oo cn <Z)
ΙΖΊ ►J-.
‘O.CA to
C? O OO
CM
E~ E
OO N 4I I
C- o o rv>
OO
-\ .—.
m _r _4 ~ '•'•s c^i oo 42 cm tz) - m
ΙΧΊ CM s-Z Ό cý 4« CM O vr>
Ό ó T N oo o
O <4 <Z o OO co ι/Ί — un ~~ CA Ό
4- O — OQ
O rCM *“· oo m . CM
CM νΖΊ
OO ό \o „ OO ι/η co -O
C
C νΊ ’ co oo
OO <~T
CM — oo O x-ς x-7 rX — — rΌ 44 OO CM .
_ ~ υη °° vt co iza —
CM — :> O X Λ ^r J cn
-7 c/Γ E
CM
E~
ΓΊ m OO Ν' X OO, CO \Q Ό C? CM* «-CM c/Ί kO
C?
CM
CM
O o
XT
Σ
O o
tjΣ o
o 'ίoo
O oo '» Ί co m
tr>
O
Ό
CΌ
CMD ox
O
O cA
O
O cx
O
O o
z’ o
z’ o
xr md
CA 'M'
MD
O
CM 'M'
O
CA
164 · 4·
Ο cn Ol
6Γ ^2
- -Τ? ώ ~ ΟΟ ο „ ο ο* to ~ Ο.
νΊ ο Τ’ - „
X Ό χΧ — Ό
C\“ U-. ΓΟ
»« Ο C ,
X_X ·».
-Ο οο“ Ό 04 Γχκ. Ο-
VTí — — 04 cT Υ — οο
Ν
X
Σ ο
ο
X
Ο
Ω
CJ rO
Ο
Ό
X οχ
Ο νο
X ο
οο
Ό <?
ι
Ο
Ο ,
Ο -? Ό
Ol L-? Ο» χ< Οί
Ο γ*-) Γ*Ί — 04 ε' to m -104 m to σχ S^S JÁ ' S Ο DÍ rvs °Ο °° Γ- CM 2S οο °°, 3“ νΖΊ <3
X
ΙΧΊ θ’ οο
ΟΟ* υη οο οο fZ
Ξ ε οο οο ~ ο χ γΧ
Ύ <Χ1 ο
IX) ΟΟ ΓΧ ^-ζ.
Υ U t? X S
Τ 7. οό Q. ζ x: ζ <χ? ~
Γ*Ί —- —« , ΧΥ3 Π
Ε Ξ οΐ ^CN fN CL
- Ο ^°Ο X) οο χΧ ο
ΟΟ υο
ΟΙ χυ
Ό ο
οο τ~ι νη Λ “ γ °
S Ε ο- ο©ο ΕΞ ΕΞ ΕΞ oo“ S — — οι — ΓΟ
ΟΙ — m υη </> οο ''—' ο sr g;
*Ό „ * i. o? Ο <Χ χΧ 04 χΧ 00 οι
C <υ c
C ο
-μ-» 2 εχ
X
Ο νη ιζί οι £
Ό
C\
ΟΟ CxJ
- ο
Ο -ΙΟΙ ~ οΓ -Τ-Γ οο ω
ζα
Ώ ο
<Ζ0
X cx
Ο ο
οχ ο
ο ο
tn ·>
Οι οι ο
οο ο
2 ο X 2
Ο ζ’ ο
ο οο
X ο
CN
166 *O
Ca —, UA
AO
CA ΓΟΟΙ o
— ocm οχ o c ca ao
UA
UA
O
AO Y ' oc. Y r*? ‘‘A
L O z—s. r«.
—· ca
CA X
CA X CM
OO O
CA
CA
O- UA - O
Ol
O oz-< O — Y
CA §3-.
<_> Ol
Y
C? O r OY ca
UA
UA
CA
JO
UA O CA Y ZÓ
X O- — ~ CM Y U=i— ε γ ~ oo
OCM
OO
Ol
Ύ
C- o <_> AO 22
X x— Υ Ό
- CA
X
Ol X
O oo — . AO
O
CM to
CM
X AC?
AO ao
CA
X
CA OO zn u:
CA
OO
UA
X ox
O o
OO CM^ X cY
OO UA CA UA
O- CM
- AD X z-s •-r fY X
CA O „ CM
Ol o
oo — oo - AO
S Y
CM
CA^
Y s
OO o o? AO
—. Z-S.
ca X ^X CM
E <o
OC
S-— CM CA O- OO
X o UA ď ca Ό Y — CM 1
OO UA AO OO CA CM
X - AO X O O
CA
CA cm
O
O
ΆΤ zn
Ol
UA
UA
O- JU OUA X UA ua X X Y sS — Ύ
CM <D z
o “ΤΟ o
<D
Z
O
CM
UA
AO
Ca
CA
UA
O
Ca
168 • · · * · ·
CM
XT rm oo_ m
CM c/í oo
ΓΟΟ oo »-r-< m co- ii C^ oo
5? <~n* cm
OQ x_x CM rXT x_x rn* cm ~ CM
O tn
CM cm tn
r. oo m Ό cm m
CM £
oo
Γoo
I o
°2.
oo oo xr tn
O
O
ΓΟΟ v~í o
m trA m
C/f rm
OQ ·-*-« ' m tn xr m
- to tO cg tn xr m cm oT r-Y . rΓ-.
vd S cx oo
O?
MD i— — O cm rczí c2 oo Z? tn — - TN m . O m m m Γ- ~ oo rn~ Z2z cm*
OQ
O _r oo co
Γo. ε ct - o
Y? CM -O tn -ς Ό
Γ*s oo
CM
Ό CM rYY
- CM
CCM
Γ- oq . ,
CM oq
-A *
C? to* o
m rY
ΟΟ tO to* o
Γση co
ΓΓΓ2 — Γ-* . tn to
o
<Z) tM
5
o I
, O
O O
Ό xr
CM
OO tn ox
O
O
Γtn to
CM
o
oo íM
5 T1
Q 2
1 o
Ό o
“O xr
do
YJ oo to tn
Y cr o
O
OO tn to
Cm
OO
X
X pf ví o
OO o?
X C? OO x rX
CO ~ X
4So7 oo
OO
X
X
C\*
X
O?
o oo
X
X cx o
o oo x
x o
o
Γ
O co
0-7
X
172
O
OO
HO X — X „ oo OO*
CO tt
X oo . o — o Ά.
„ X
HO
O oo*
X
OO
HO w CM
X
X [Z o
OO oo oT
X oo
04*
X »—I - 04 , ,
X —· ε X X
cs* HO HO* X oo ho X 04 X θ' X* 1 GO
·—-« X O X HO X X
>-L, θ' r—« rZ oo oo
CX a
Γ04
-o z-< X O ~ OO X 04 X* x ví
X oo X 04
-—· Λ 1
OO OO X V) - , 00 o s Z DL Ά ~ ^3 t rx x o\ , A CN
X
HO* : o x o?
ε~
X ví
X
O- X T X ~ o?
o o
X
X ox o
o
O z
C\
X
X o
o N
CZ)
Σ a Σ O
o o
HO X
ΖΓ) ω
o
X
X ox
X
X o
z rC'x c\
174 • ·· · · ···· · · · ·
Průmyslová využitelnost:
Přihláška zveřejňuje deriváty kyseliny anthranilové obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou aktivní jako inhibitory P-glykoproteinu a mohou být tedy použity jako modulátory resistence vůči mnoha lékům, v potenciaci cytotoxicity chemoterapeutických činidel, v potenciaci terapeutického účinku léku doporučeného proti patogenu resistentnímu vůči mnoha lékům, nebo ke zvýšení čistých absorbČních, distribučních, metabolizačních nebo odbourávacích charakteristik terapeutického činidla.

Claims (15)

1. Sloučenina obecného vzorce I, která je derivátem kyseliny anthranilové, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl:
kde každá R, R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, je H, Ci-Có alkyl, OH, Ci-Cé alkoxy, halogen, nitro nebo N(R10Rn), kde R10 a R11, které jsou stejné nebo různé, je H, Ci-Cď alkyl nebo Rl a R2, jsou připojeny v sousedních polohách kruhu b a dohromady tvoří methylendioxy nebo ethylendioxyskupuiu,
R3 je H nebo Ci-Ce alkyl;
R4 je Ci-Q alkyl nebo R4 představuje -CH2- nebo -CH2CH2-, která je připojena buď (i) v poloze 2 kruhu b k úplně nasycenému 5- nebo 6-člennému kruhu obsahujícímu dusík kondenzovanému ke kruhu L nebo (ii) v poloze kruhu a přiléhající k té, ke které je připojeno X jednoduchou vazbou, čímž se doplní nasycený 5- nebo 6-členný kruh obsahující dusík kondenzovaný ke kruhu a,
R5 je H, OH nebo Ci-Có alkyl;
X je přímo vazba, O, S, -S-(CH2)P- nebo -0-(CH2)p-, kde p je celé číslo od 1 do 6;
R6 je H, Ci-Có alkyl nebo Ci-Có alkoxy; q je 0 nebo 1;
Ar je nenasycená karbocyklická nebo heterocyklická skupina;
každá z R7 a R8, které jsou stejné nebo různé, je H, Ci-Có alkyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný, Ci-Ce alkoxy, hydroxy, halogen, fenyl, -NHOH, nitro, N(R10Rn) skupina definovaná výše nebo SR12, kde R12 je H nebo Ci-Cé alkyl nebo R7 a R8, kdy umístěné na sousedních atomech uhlíku tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylendioxysubstituent;
···· ··· ···· • · · · · ···· · ·· ·
176 • « « · · · · · ·
R9 je fenyl nebo nenasycená heterocyklická skupina, která je buď nesubstituovaná nebo substituovaná Ci-Có alkylem, OH, Ci-Ce alkoxylem, halogenem, C3-C6 cykloalkylem, fenylem, benzylem, trifluormethylem, nitroskupinou, acetylem, benzoylem nebo N(R10R11) skupinou definovanou výše, nebo dva substituenty v sousedních polohách kruhu doplňují nasycený nebo nenasycený 6-členný kruh nebo tvoří methylendioxyskupinu;
n je 0 nebo 1 a m je 0 nebo celé Číslo od 1 do 6.
2-(4-Cyklohexylbenzoylamino)-jV-[2-(3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl]benzamid [2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-propyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl-methyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(3,4-Dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl-methyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoIin-3-karboxylové
2-(4-Cyklohexylbenzoylamino)-/'/-[3-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)propyljbenzamid
2-(3,4-Dimethylbenzoylamino)-Ar-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}ethyl)-fenyl]benzamid [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny thiofen-2-karboxylové [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny thiofen-3 -karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny furan-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny lH-indol-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/Z-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny benzofuran-2-karboxylové
2-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-jV-[4-(2- {6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochi nol in-2-y 1} -ethyl)• fl
189 fenyljbenzamid
2-(4-Cyklohexylbenzoylamino)-7/-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}ethyl)-fenyl]benzamid [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenylJamid kyseliny naftalen-1-karboxylové [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny naftalen-2-karboxylové
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-jV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-ylJ-ethyl)fenyljbenzamid
2-(3-Dimethylaminobenzoylamino)-7V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}ethyl)-fenyljbenzamid
2-(3-Trifluormethylbenzoylamino)-/V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-ylJethy 1 )-feny 1 ] benzam i d
2-(2-Trifluormethylbenzoylamino)-7V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-ylJethyl)-fenyljbenzamid
2- [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyl}fenylkarbamoyl)fenylkarbamoyljfenylester kyseliny octové
2-(4-Hydroxybenzoylamino)-/V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethyl)fenyljbenzamid
2-(3-Hydroxybenzoylamino)-W-[4-(2- {6,7-dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-y 1} -ethyl)fenyljbenzamid
2-(2-Hydroxybenzoylamino)-?/-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethyl)fenyljbenzamid
2-(4-Methoxybenzoylamino)-7V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethyl)fenyljbenzamid
2-(3-Methoxybenzoylamino)-//-[4-(2-{6,7-dirnethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethyl)fenyljbenzamid
2-(2-Methoxybenzoylamino)-7V-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethyl)fenyljbenzamid
2-(4-Methylbenzoylamino)-/V-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl (-ethyl)fenyljbenzamid « · • ·
2-(3-Methylbenzoylamino)-/V-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl(-ethyl)fenyljbenzamid
2-(2-Methylbenzoylamino)-7V-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl (-ethyl)fenyljbenzamid
2-(4-Chlorbenzoylamino)-//-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl(-ethyl)fenyljbenzamid
2-(3-Chlorbenzoylamino)-//-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl(-ethyl)fenyljbenzamid
2-(2-Chlorbenzoylamino)-jV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl(-ethyl)fenyljbenzamid
2-(2,6-DifIuorbenzoylamino)-jV-[4-(2- (6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-yl (-ethy 1)fenyljbenzamid
2-(2,4-Difluorbenzoylamino)-/V-[4-(2-(6,7-dímethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yI (-ethyl)fenyljbenzamid
2-(4-Fluorbenzoylamino)-jV-[4-(2-{6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl (-ethyl)fenyljbenzamid
2-(3-Fluorbenzoylamino)-7V-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl(-ethyl)fenyl]benzamid
2-(2-Fluorbenzoylamino)-7V-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl(-ethyl)fenyljbenzamid
2-Benzoylamino-//-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-17f-isochinolin-2-yl}-ethyl)-fenyl]-6methylbenzamid
2-Benzoylamino-7/-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl(-ethyl)-fenylj-5methylbenzamid
2-Benzoylamino-jV-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethyl)-fenyl]-4methylbenzamid
2-BenzoylamÍno-//-[4-(2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl(-ethyl)fenyljbenzamid
2-(4-Benzyloxybenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)ethyl Jbenzamid [2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethyIkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny pyridin-2-karboxylové /V-[2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)-fenyl]nikotinamid
7V-[2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l7/-isochinolin-2-ylJ-ethylkarbamoyl)fenyljisonikotinamid [2-(2- {6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 //-isochinolin-2-yl} -ethylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové [2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny isochinolin-1 -karboxyiové [2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-2-karboxylové [2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny
185 • · • · · 9 9 9 9
2-(4-Cyklohexyloxybenzoylamino)-V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-]/7-isochinolin-2-yl)ethyl]benzamid
2-(4-Benzylbenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl)ethyljbenzamid
2-(4-Benzoylbenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl)ethyljbenzamid
2-(4-Fenoxybenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l77-isochinolin-2-yl)ethyljbenzamid
2-(4-Nitrobenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)ethyl]benzamid
2-(4-Brombenzoylamino)-?/-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyljbenzamid
2-Benzoylamino-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl]benzamid
2-(4-terc-Butylbenzoylamino)-?/-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyl]benzamid
2-(4-Diethylaminobenzoylaniino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyljbenzamid
2-(4-Cyklohexylbenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyljbenzamid [2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-ylj-ethylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny bifenyl-4-karboxylové [2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-]//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny naftalen-2-karboxylové [2-(2-{6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)'fenyl]amid kyseliny benzo[ 1,3 jdioxol-5-karboxylové
184
2-(4-Pentylbenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyljbenzamid
2-(4-Propylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/y-isochinolin-2-yl)ethyljbenzamid
2-(4-DimethylaminobenzoylamÍno)-/7-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyljbenzamid
2-(4-lsopropylbenzoylamino)-Ar-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l77-isochinoiin-2-yl)-ethylj-5fenylbenzamid [2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 17/-isochinolin-2-yl)-ethyljamid kyseliny 3-(4isopropylbenzoylamino)-naftalen-2-karboxylové
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl]-4aminobenzamid
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethylj-4nitrobenzamid
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-/V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethylj-3hydroxybenzamid
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-//-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3methoxybenzamid
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-7V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/ř-isochinolin-2-yl)-ethylj-3methylbenzamid
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-jY-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethylj-4florobenzamid
2-(44sopropylbenzoylarnino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl]-5brombenzamid
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-2V-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl]-3• · • ·
183 • β chlorbenzamid
2-(4-ísopropylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl]-4chlorbenzamid
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-yV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl]-5chlorbenzamid
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-7/-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl]-6chlorbenzamid
2-(4-Isopropylbenzoylamino)-jV-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl]benzamid
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které má derivát kyseliny anthranilové následující strukturu A:
a) každá z R, R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, je H, OH, NO2, N(R10Rn), halogen nebo C2-C6 alkoxy, nebo R je H a R1 a R2 tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, methylendioxy nebo ethylendioxyskupinu, pokud R1 a R2 nejsou obě H a každá z R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X a m je stejná jako definovaná v nároku 1; nebo
b) každá zR, R1 a R2, které jsou stejné nebo různé, je H nebo OMe a každá z R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X a m je stejná jako definovaná v nároku 1.
3- [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)ethyl)fenylkarbamoyl)fenylkarbamoyljfenylester kyseliny octové
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které má derivát kyseliny anthranilové následující strukturu B:
Ar
R
R (B)
R2
177 • ·· · · · · · · · · · · • · · · · · · * · kde R, Rl až R3, R5 až R9, Ar a n jsou stejné jako definované v nároku 1.
4- [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-lff-isochinolin-2-yl)ethyl}fenylkarbamoyl)fenylkarbamoyljfenylester kyseliny octové
4. Sloučenina podle nároku 1, ve které má derivát kyseliny anthranilové následující strukturu C:
kde R, R1 až R3, R5 až R9, Ar, X a m jsou stejné jako definované v nároku 1.
kde R, R1 až R9, Ar, m a n jsou stejné jako výše definované pro obecný vzorec I a X, které je v poloze 3 nebo 4 kruhu a je stejné jako definované v nároku 1.
5-Chlor-2-(4-(2-[(3,4-dimethoxybenzyl)methylamino]ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(7,8-Dihydro-5//-[l, 3]dioxolo[4,5-g]isochinolin-
6-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Diethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [6-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl]-fenylkarbamoyl)-thieno[2,3b]pyrazin-7-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4,5-difluorfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-methylamino]-ethyl]-fenylkarbamoyl)-5-methylfenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-isopropylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-methylamino]-ethyl]-fenylkarbamoyl)-5-nitrofenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové
6. Sloučenina obecného vzorce Ia, farmaceuticky přijatelná sůl:
která je derivátem kyseliny anthranilové, nebo její
R
178 kde R11 a R21, které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík nebo methoxy; R31 a R41, které jsou stejné nebo různé, jsou každá nezávisle vybrána z H, CH3, CF3, F, Cl, Br, NH2, NO2, NHOH, methoxy, hydroxy a fenyl; nebo R31 a R41, které když jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylendioxysubstituent; R51 je 2-furanyl, 3-furanyl, 2-thiofen, 3-thiofen, 2-indolyl nebo 2benzofuranyl nebo kruh jednoho z následujících obecných vzorců ΙΓ, ΠΓ, IV':
(1Γ) (ΠΓ) GVj kde R61 a R 71, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány z vodíku, Ci-Có alkylu, který je lineární nebo rozvětvený, C3-C6 cykloalkylu, fenylu, benzylu, trifluormethylu, F, Cl, Br, OR , NO2, dimethylamino, diethylamino, acetyl a benzoyl skupiny, nebo R61 a R71, které když jsou umístěny na sousedních atomech uhlíku, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh nebo methylendioxysubstituent; R81 a R91, které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík, methyl nebo methoxy, nebo R81 a R91, které když jsou umístěny na sousedních uhlících, tvoří dohromady s pyridinovým kruhem, ke kterému jsou připojeny, chinolinový nebo 5,6,7,8-tetrahydrochinolinový kruh;
R101 a R111, které jsou stejné nebo různé, jsou každá vodík, methyl nebo propionyl, nebo R 101 a R111, které když jsou umístěny na sousedních uhlících, tvoří dohromady s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny, benzenový kruh;
R121 je H, Ci-Có alkyl nebo C3-C6 cykloalkyl, fenyl, benzyl nebo acetyl;
r je 0 nebo 1 a s je 1, 2 nebo 3.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde ve vzorci Ia je r 1, s je 2, R11 a R21 jsou obě methoxyskupina a R51 je 2-chinoxalinová, 3-chinolinová, 2-pyrazinová nebo 3-pyridinová skupina a každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo substituovaná.
• ·
179
8. Sloučenina, kterou je [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny 2-chlorchinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 4-hydroxy-7-trifluormethylchinolin-3 -karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-thiofen-3yljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-y])-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4dimethylaminofenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4dimethylaminofenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-thiofen-3yljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [3-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-pyridin-2yljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 4-hydroxychinolin-3-karboxylové [3-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 17/-isochinolin-2-yl)-ethylj-fenylkarbamoyl)-4methylthiofen-2-yljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [3-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-yl)-ethylj-fenylkarbamoyl)-4methylthiofen-2-yljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-([3,4-Dimethoxybenzylj-methylamino)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-{2-([3,4-Dimethoxybenzylj-methylamino)-ethylj-fenylkarbamoyl)-fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-ylkarbamoylj-fenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4methysulfanylfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [4-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethylj-fenylkarbamoyl)- thiofen-3yljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové
7V-[4-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)- thiofen3-ylj-6-methylnikotinamid • · · · ··· ···· • ·· · · · · · · · · · ·
180 « · ····· · · [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-lZ/-isochinolin-2-yl)-ethylsulfanyl}-fenylkarbamoyl)fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [3-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-pyrazin-2yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethoxy} -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-l-methyl-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)feny 1]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4- (2-( 1,3-Dihydroisoindol-2-yl)-ethyl} -fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3 karboxylové [2-(4-{2-(6,7-Dichlor-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(7,8-Dichlor-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-[{2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-ethyl}-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-( 2-[(3,4-Dimethylbenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethoxy}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(3-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(7-Nitro-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}feny!karbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 2-methylthiazol-4-karboxylové [2-(4-( 2-[(3,4-Dimethoxybenzyl)-ethylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-( 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l-//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)fenyl]amid kyseliny 2-methyloxazol-4-karboxyIové [2-(4-( 2-[(3-Isopropoxy-4-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-[Methyl-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-amino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny
181 chinol in-3 -karboxylové [2-(4-{2-[Butyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-amino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3 -karboxylové [2-(4-( 2-[(4-Butoxy-3-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-[(3,4-Difluorbenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4- {2-[(2,3 -Dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-ylmethyl)-methylamino] -ethyl} -fenylkarbamoy 1)fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-[(4-Isopropoxy-3-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-[(3-Hydroxy-4-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-2-hydroxypropoxy}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4{2-[(4-Hydroxy-3-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-2-methylfenylkarbamoyl)fenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4 (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl}-2-methoxyfenylkarbamoyl)fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4( [(3-isopropoxy-4-methoxyenzyl)-methylamino]-methy 1} feny lkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(3-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové [2-(4{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-l-methylethyl}-fenylkarbamoyl)fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4( 2-[(4-Dimethylaminobenzyl)-methylamino]-ethyl}fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-[(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-methylamino]-ethyl}fenylkarbamoyl)-4,5dimethoxyfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-2-methoxyfenylkarbamoyl)fenyljamid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové • · · · · · · · · · · • ·· · · ···· · ·· ·
182 • · · · · · · · · [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-2-methylfenylkarbamoyl)fenyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-2-methoxyfenylkarbamoyl)fenyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové [2-(3-(3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-propyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové yV-[2-(4-([(3-Isopropoxy-4-methoxybenzyl)-methylamino]-methyl}-fenylkarbamoyl)fenyl] nikotinami d
9 Farmaceutický nebo veterinární přípravek obsahující farmaceutický nebo veterinární nosič nebo ředicí složku a jako aktivní základ sloučeninu definovanou v nárocích 1 nebo 6.
9 9 9 9 9 9 isochinolin-3-karboxylové [2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny thiofen-3 -karboxylové [2-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl}-ethylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny lH-indol-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-5hydroxyaminofenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 17/-isochinolin-2-yl)-ethyl} -fenylkarbamoyl)-4methylfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4hydroxyfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-5nitrofenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yI)-ethyl}-fenyIkarbamoyI)-5trifluormethylfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-5fluorfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-3fluorfenyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2~(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4fluorfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4,5dimethoxyfenyljamid kyseliny chinoxalin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17/-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-5fluorfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4fluorfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové • · ·· ·· ·· ·· ·· ···· · · · ···· • ·· · · ···· · ·· · • · ··· · · · · · · ··· ··· [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4,5dimethoxyfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [6-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- 1/7-isochinoli n-2-yl)-ethy 1} -fenylkarbamoyl)benzo[l,3]dioxol-5-yl]amid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-5nitrofenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4methylfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-17í-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-5methylfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-4chlorfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-5chlorfenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4- (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinolin-2-y 1 )-ethy 1} -fenylkarbamoyl)-5 aminofenyljamid kyseliny chinolin-3-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/7-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny chinolin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-177-isochinoIin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-karboxylové [2-(4-{2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny pyridin-2-karboxylové //-[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)fenyljnikotinamid jV-[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)fenyljisonikotinamid [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny pyrazin-2-karboxylové [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5-methylpyrazin-2-karboxylové jV-[2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l/y-isochinolin-2-yl)-ethyl}-fenylkarbamoyl)-fenyl]-6methylnikotinamid
N- [ 2-(4 - (2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro- l//-isochinol in-2-yl)-ethyl} -fenylkarbamoyl )-fenyl]-6187 • · · · ··· ···· • ·· · · · · · · · ·· · • · · · · · · « « methoxynikotinamid [2-(4-(2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-l//-isochinolin-2-yl)-ethyl(-fenylkarbamoyl)-fenyl]amid kyseliny 5-propionylpyrazin-2-karboxylové
9 9 99 9 9 9 9 9 • ·· · β ··· · ··
9 9 9 9 ♦ · ♦ 9 9 9 9 • · · · V ···· 9 99 9 • · 99999 9
10. Způsob přípravy sloučeniny definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se využije:
190 r · · · ··· ···· • ·· · · ···* · ·· · • · ····· · ·
a) reakce aminobenzamidu obecného vzorce VI kde Ar, R7 a R8 jsou stejné jako definované v nároku 1 a Z je skupina:
CH-»
R5
R3
R
N
I
R“ kde m, n, q, R, R1 až R6 a X jsou stejné jako definované v nároku 1, s karboxylovou kyselinou vzorce R9-COOH nebo jejím aktivovaným derivátem, kde R9 je stejná jako definovaná v nároku 1;nebo (XII) kde Ar, R5, R6 až R9, X, q a m jsou stejné jako definované v nároku 1, s aminem obecného vzorce XX:
N
H (XX)
191 φ · φ · · e · · · φ · • · · · · φφφφ · · φ · • · φ · φ · φ · φ kde R, R1 až R4 a n jsou stejné jako definované v nároku 1; a, když je žádoucí, odstranění přítomných volitelných chránících skupin, a/nebo, když je žádoucí, převedení jedné sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo, když je žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebo, když je žádoucí, převedení soli na volnou sloučeninu obecného vzorce I.
11. Způsob přípravy sloučeniny definované v nároku 1, vyznačující se tím, že se využije:
a ) reakce aminobenzamidu obecného vzorce VIII' (Vlil') »41 kde R31 a R41 jsou stejné jako definované v nároku 6 a jsou volitelně ochráněné, a Z' je skupina kde r, s, R11 a R21 jsou stejné jako definované v nároku 6, s karboxylovou kyselinou vzorce R51COOH nebo jejím aktivovaným derivátem, kde R51 je stejná jako definovaná v nároku 6, nebo b ) reakce sloučeniny obecného vzorce ΧΠ':
NH (XII’)
R51
192 ···· · · « ···· • · · · · ··«· « ·« · • · · · * » · · · kde R51 je stejná jako definovaná v nároku 6, s aminem obecného vzorce IX':
(IX1) kde r, s, R11 a R21 jsou stejné jako definované v nároku 6; nebo c') reakce azalaktonu vzorce ΧΠΓ:
kde R51 je stejná jako výše definovaná, s aminem obecného vzorce IX':
(ix1) kde r, s, R11 a R21 jsou stejné jako výše definované; a, když je žádoucí, odstranění jakýchkoli přítomných volitelných chránících skupin, a/nebo, když je žádoucí, převedení jedné sloučeniny obecného vzorce Ia na jinou sloučeninu obecného vzorce Ia, a/nebo, když je žádoucí, převedení sloučeniny obecného vzorce Ia na její farmaceuticky přijatelnou sůl, a/nebo, když je žádoucí, převedení soli na volnou sloučeninu obecného vzorce Ia.
12. Sloučenina definovaná v nároku 1 pro použití v metodě léčení lidského nebo živočišného orgánu terapií.
13. Sloučenina nárokovaná v nároku 12 pro použití jako inhibitor P-gp.
··
193 ·· ·· • ♦ · · • · · ·
14. Sloučenina nárokovaná v nároku 12 pro použití jako modulátor resistence vůči mnoha lékům, v potenciaci cytotoxicity chemoterapeutických činidel, v potenciaci terapeutického účinku léku doporučeného proti patogenu resistentnímu vůči mnoha lékům, nebo ke zvýšení čistých absorbčních, distribučních, metabolizačních nebo odbourávacích charakteristik terapeutického činidla.
15. Použití sloučeniny definované v nároku 1 ve výrobě léčiva určeného pro použití jako inhibitor P-gp.
CZ0135399A 1996-10-18 1997-10-17 Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vuci mnoha lékum, zpusob jejich prípravy a pouzití CZ298209B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9602552 1996-10-18
GBGB9717576.4A GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-08-19 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ135399A3 true CZ135399A3 (cs) 1999-09-15
CZ298209B6 CZ298209B6 (cs) 2007-07-25

Family

ID=10817722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0135399A CZ298209B6 (cs) 1996-10-18 1997-10-17 Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vuci mnoha lékum, zpusob jejich prípravy a pouzití

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6218393B1 (cs)
EP (1) EP0934276B1 (cs)
JP (1) JP4340741B2 (cs)
KR (1) KR100620768B1 (cs)
AT (1) ATE256663T1 (cs)
AU (1) AU741922B2 (cs)
BG (1) BG103327A (cs)
BR (1) BR9711935A (cs)
CA (1) CA2268403C (cs)
CZ (1) CZ298209B6 (cs)
DE (1) DE69726876T2 (cs)
DK (1) DK0934276T3 (cs)
ES (1) ES2210586T3 (cs)
GB (2) GB9717576D0 (cs)
HK (1) HK1019330A1 (cs)
ID (1) ID21696A (cs)
NO (1) NO313591B1 (cs)
PL (1) PL191150B1 (cs)
PT (1) PT934276E (cs)
TW (1) TW498074B (cs)
WO (1) WO1998017648A1 (cs)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000000472A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-ht7 receptor antagonists
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
US6586475B1 (en) * 1998-11-20 2003-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitors
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
MXPA04004361A (es) * 2001-11-07 2005-03-31 Pharmacia Corp Metodos para promover la captacion y acumulacion nuclear de poliamidas en celulas eucarioticas.
ATE423778T1 (de) 2002-05-14 2009-03-15 Xenova Ltd Verfahren zur herstellung von anthranilsäurederivat-hydrat
KR100503161B1 (ko) * 2002-07-18 2005-07-25 한미약품 주식회사 신규한 ｐ-당단백질 저해제, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 경구투여용 조성물
KR100503889B1 (ko) * 2002-07-20 2005-07-26 한국과학기술연구원 옥틸로늄 브로마이드를 함유하는 항암제 흡수 증진제
WO2004039795A2 (en) * 2002-10-29 2004-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia
US7659400B2 (en) 2003-07-31 2010-02-09 Washington University Radiolabelled benzamide analogues, their synthesis and use in diagnostic imaging
EP1660137A4 (en) * 2003-07-31 2008-11-12 Univ St Louis SIGMA 2 RECEPTOR RADIOACTIVE TRACTORS FOR IMAGING THE STATE OF PROLIFERATION OF SOLID TUMORS
KR100557093B1 (ko) 2003-10-07 2006-03-03 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법
KR100580743B1 (ko) * 2003-10-08 2006-05-15 한미약품 주식회사 다약제 내성 저해 활성을 갖는 신규한 크로몬 유도체 또는이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 제조 방법
AR048669A1 (es) * 2004-03-03 2006-05-17 Syngenta Ltd Derivados biciclicos de bisamida
SE0401345D0 (sv) * 2004-05-25 2004-05-25 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold
HUE032540T2 (en) 2004-06-24 2017-09-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CA2581150A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Osi Pharmaceuticals, Inc. (spirocyclylamido) aminothiophene compounds as c-kit proto- oncogene inhibitors
US20090054235A1 (en) * 2005-07-12 2009-02-26 Darren Mansfield Benzoheterocyclylethylbenzamide derivatives
CA2634113A1 (en) * 2005-12-24 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin- 4 - one derivatives as modulators of abc transporters
PL1993360T3 (pl) * 2005-12-28 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4- dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
WO2008114275A2 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Council Of Scientific & Industrial Research Anthranilic acid derivatives as anticancer agents and process for the preparation thereof
GB0706072D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Sterix Ltd Compound
KR100880163B1 (ko) 2007-05-30 2009-02-04 (주)바이오버드 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물
SE531698C2 (sv) 2007-07-12 2009-07-07 Respiratorius Ab Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider
WO2009122639A1 (ja) 2008-03-31 2009-10-08 Sugimoto Yoshikazu Ａｂｃトランスポーター蛋白質発現抑制剤
WO2010108162A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US20130224293A1 (en) 2012-02-27 2013-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
CN104812382A (zh) 2012-09-20 2015-07-29 坦普尔大学 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途
WO2014089378A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-12 Siga Technologies, Inc. Thienopyridine derivatives for the treatment and prevention of dengue virus infections
US9221794B2 (en) 2012-12-21 2015-12-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CA2894126A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100716A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
SI2935222T1 (sl) * 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc. Inhibitorji PRMT5 in njihove uporabe
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
WO2014190199A1 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis
GB201313664D0 (en) * 2013-07-31 2013-09-11 Univ Cardiff Bcl-3 inhibitors
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
AU2015301196A1 (en) 2014-08-04 2017-01-12 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
DK3200779T3 (en) 2014-10-03 2022-06-20 Maheshwari Divya Novel anthranilic acid derivatives
JP6746569B2 (ja) 2014-10-07 2020-08-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子のモジュレーターの共結晶
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US10457662B2 (en) 2015-05-20 2019-10-29 The Regents Of The University Of Michigan Substituted amides for treating and preventing cancer
KR101850607B1 (ko) * 2015-07-23 2018-04-19 서울대학교산학협력단 인돌리지노[3,2-ｃ]퀴놀린계 형광 프로브
US10864280B2 (en) 2016-06-09 2020-12-15 Der-Yang Tien Nanodroplet compositions for the efficient delivery of anti-cancer agents
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
RU2764243C2 (ru) 2017-09-22 2022-01-14 ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
CA3080677A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
AU2019234185A1 (en) 2018-03-13 2020-10-01 Jubilant Prodel LLC. Bicyclic compounds as inhibitors of PD1/PD-L1 interaction/activation
US20190343827A1 (en) * 2018-05-08 2019-11-14 Izumi Technology, Llc Deuterated analogs of tariquidar
WO2022076662A1 (en) * 2020-10-07 2022-04-14 Athenex, Inc. Acetamido-phenylbenzamide derivatives and methods of using the same
JP2023544615A (ja) 2020-10-07 2023-10-24 アセネックス インコーポレイテッド アセトアミド－フェニルテトラゾール誘導体およびその使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2074061A1 (en) 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
ATE152443T1 (de) 1992-07-10 1997-05-15 Glaxo Lab Sa Anilide-derivate
WO1994014809A1 (de) * 1992-12-23 1994-07-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anellierte uracilderivate
ES2152310T3 (es) * 1993-03-29 2001-02-01 Basf Ag Derivados de 1-amino-3-fenoxipropano como moduladores de la resistencia a multiples a farmacos.
GB9402809D0 (en) * 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
GB9426224D0 (en) * 1994-12-23 1995-02-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998017648A1 (en) 1998-04-30
GB2334521A (en) 1999-08-25
CZ298209B6 (cs) 2007-07-25
PL332725A1 (en) 1999-10-11
KR100620768B1 (ko) 2006-09-06
ATE256663T1 (de) 2004-01-15
ES2210586T3 (es) 2004-07-01
DK0934276T3 (da) 2004-04-19
DE69726876T2 (de) 2004-10-14
GB2334521B (en) 2000-10-04
US6218393B1 (en) 2001-04-17
BR9711935A (pt) 1999-08-24
JP2001502683A (ja) 2001-02-27
CA2268403A1 (en) 1998-04-30
EP0934276A1 (en) 1999-08-11
NO313591B1 (no) 2002-10-28
CA2268403C (en) 2010-02-09
BG103327A (bg) 2000-11-30
NO991836D0 (no) 1999-04-16
KR20000049278A (ko) 2000-07-25
AU4633997A (en) 1998-05-15
GB9908193D0 (en) 1999-06-02
GB9717576D0 (en) 1997-10-22
JP4340741B2 (ja) 2009-10-07
PT934276E (pt) 2004-05-31
EP0934276B1 (en) 2003-12-17
HK1019330A1 (en) 2000-02-03
AU741922B2 (en) 2001-12-13
DE69726876D1 (de) 2004-01-29
PL191150B1 (pl) 2006-03-31
ID21696A (id) 1999-07-15
NO991836L (no) 1999-06-17
TW498074B (en) 2002-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ135399A3 (cs) Deriváty kyseliny anthranilové jako modulátory resistence vůči mnoha lékům
JP2718830B2 (ja) アニリド誘導体
AU2018243687B2 (en) Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds
KR100220538B1 (ko) 아크리딘 유도체
KR20100022456A (ko) 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체
NZ551509A (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
JP5815033B2 (ja) 癌治療用新規ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド
CA2838703A1 (en) Indanone derivatives, pharmaceutically acceptable salts or optical isomers thereof, preparation method for same, and pharmaceutical compositions containing same as active ingredient for preventing or treating viral diseases
JP2017206511A (ja) アリール及びヘテロアリール−キノリン誘導体の合成及び抗癌活性
CA2405163A1 (en) Soluble beta amyloid precursor protein secretion promoters
WO2004083204A1 (en) 6-sulfonamide quinoline and chromene derivative as androgen receptor antagonists
CN107635991B (zh) 作为tdp2的抑制剂的呋喃并喹啉二酮
CN100354265C (zh) 邻氨基苯甲酸衍生物及其制备方法和作为多种抗性调节剂的用途
RU2195454C2 (ru) Производные антраниловой кислоты, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
AU2017321791B2 (en) Substituted ureas and methods of making and using same
CN100528884C (zh) 磷异喹啉酮及其衍生物、合成方法和用途
CZ20014721A3 (cs) Nové sloučeniny
JPH06220044A (ja) ベンズアミド誘導体
WO2004085402A1 (en) Ring-substituted 8-aminoqunoline derivates as antimalarial agents
EP1606263A1 (en) Ring-substituted 8-aminoquinoline derivatives as antimalarial agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091017