BG103327A - Производни на антранилова киселина като модулатори на резистентност към много лекарствени средства - Google Patents
Производни на антранилова киселина като модулатори на резистентност към много лекарствени средства Download PDFInfo
- Publication number
- BG103327A BG103327A BG103327A BG10332799A BG103327A BG 103327 A BG103327 A BG 103327A BG 103327 A BG103327 A BG 103327A BG 10332799 A BG10332799 A BG 10332799A BG 103327 A BG103327 A BG 103327A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- dimethoxy
- dihydro
- ethyl
- isoquinolin
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до производни на антраниловата киселина с формула в която R до R9 са органични заместители, n е 0 или 1, m - 0 или цяло числоот 1 до 6, q - 0 или 1, X е директно свързан, О, S, -S-(CH2)p- или -O-(CH2)p, където р е от 1 до 6 и Ar е наситена карбокси- или хетероциклена група,и до фармацевтично приемливите им соли. Съединенията намират приложение като инхибитори на Р-глюкопротеини и при третиране на туморите при установена множествена лекарствена резистентност, например за повишаване цитотоксичността на препарати за лечение на тумори.
Description
Настоящото изобретение се отнася до съединения, които могат да се прилагат като модулатори на множествена лекарствена резистентност (MDR), по-специално MDR причинена от свръхпродукция на Р - глюкопротеин ( Р - др), до получаването на тези съединения, както и до фармацевтични и ветеринарни състави, които ги съдържат.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Резистентността на туморите към лечение с различни цитостатични агенти е пречка за успешната химиотерапия на болните от рак. Туморът може да придобие резистентност към цитостатичните агенти, използвани при предишни лечения.
Туморът може също така да покаже вторична резистентност или кръстосана резистентност към цитостатичен агент, с които той не е бил третиран, при което този агент може да не бъде свързан структурно или по своя механизъм на действие с никой от агентите, използвани при предишни лечения на тумора.
Аналогично, различни патогени могат да предизвикат резистентност към фармацевтични агенти, използвани при предишни лечения на заболявания или разстройства, към които тези патогени не се отнасят. Патогените може също да показват вътрешна резистентност или кръстосана резистентност към фармацевтични агенти, с които те преди това не са били третирани. Примери за такъв ефект включват MDR на малария, туберкулоза, лайшманиоза и амебна дизентерия. Тези явления се обобщават с термина множествена лекарствена резистентност (MDR).
Най-общата форма на MDR се предизвиква от свръхпродукция на Р-gp в клетъчната мембрана, протеин който е способен да намалява натрупването на лекарства в клетката чрез изпомпването им извън нея. Доказано е, че този протеин найчесто предизвиква множествена лекарствена резистентност в туморните клетки (Beck, W. Т. Biochem. Pharmacol., 1987, 36, 2879 2887).
Освен в раковите клетки, Р-gp може да бъде открит в много нормални човешки тъкани, напр. черен дроб, тънки черва, бъбреци и кръвномозъчния ендотелиум. Р-gp са локализирани в секреторната част на клетката при всички тези тъкани. Тази локализация навежда на мисълта, че Р-gp може да играе роля в намаляването на абсорбцията на външните токсични субстанции през биологични бариери.
Следователно, допълнително към свойството им да увеличават чувствителността на раковите клетки към цитостатичните агенти, се очаква Р-gp - инхибиторите да увеличат абсолютната абсорбция на различните лекарства, приети през устата и да подобрят транспорта на лекарството през кръвномозъчната бариера. И наистина, въвеждането на циклоспорин (Рдр инхибитор) показва ефект на увеличаване на чревната ® абсорбция на ацебуталол и винбластин при плъхове 2,6 и 2,2 пъти съответно (Tereo, Т. et al. J.Pharm. Pharmacol., 1996, 48, 1083 1089), докато мишки с дефект в mdr 1а Р-gp гена показват до 100 пъти повишена чувствителност към инвермектин (пестицид, увреждащ централната нервна система) ( Shinkel, А. Н. et al Cell, 1994, 491 - 502 ). Освен повишено ниво на лекарството в мозъка, при тези дефектни по отношение на Р-gp мишки се установява повишено ниво на лекарството в много тъкани и понижена степен на елиминиране на лекарството.
Недостатъците на лекарствата, които са използвани до сега 4D като модулатори на MDR, наречени агенти, модифициращи резистентността (RMAs), се състоят в това, че те често имат лош фармакокинетичен профил и/или са токсични при концентрациите, необходими за модулиране на MDR.
Беше установено, че серия от различни производни на антраниловата киселина показват активност като инхибитори на Р-gp и поради това могат де се използват за преодоляване на множествената лекарствена резистентност на туморите и различни патогенни агенти. Те също така имат потенциалната разпределението, метаболизма и елиминационните характеристики на определени лекарства.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО И ПРЕДИМСТВА
Настоящото изобретение се отнася до производно на антраниловата киселина със следната формула (I):
в което всяко R, R1 и R2, които са еднакви или различни, е Н, С, - С6 алкил, OH, С, - С6 алкокси, халоген, нитро, или N ( R10Rn ), където всяко R10 и R11, които са еднакви или различни, е Н или С, - С6 алкил, или R1 и R2, които бидейки прикрепени в съседство с пръстена Ь, образуват метилендиокси- или етилендиоксигрупа;
R3 е Н или Ci - С6 алкил
R4 е С·] - С6 алкил или - СН2 - или - СН2СН2 - , които са прикрепени или (I) на позиция 2 в пръстена b за образуване на наситен 5- или 6-атомен азотсъдържащ пръстен, кондензиран към наситен 5- или 6-атомен азотсъдържащ пръстен, кондензиран към пръстена ьЛ или (II) са свързани на такава позиция от пръстена а, в съседство на X, бидейки единична връзка, като по този начин образува наситен 5- или 6-атомен азотсъдържащ пръстен, кондензиран към пръстена а;
R5 е Η, ОН или Ст - С6 алкил;
X е директна връзка, О, S, - S -( СНг)р - или - О - ( СН^р - , където р е цяло число от 1 до 6;
R6 е Н, Ст - С6 алкил или С, - С6 алкокси;
q еО или 1;
Аг е ненаситена карбоксилна или хетероциклена група;
всяко R7 и R8, които са еднакви или различни, е Н, С, - С6 алкил, заместен или незаместен, С! - С6 алкокси, хидрокси, халоген, фенил, - NHOH, нитро, групата N ( R10R11 ), както са определени по-горе или групата SR12, в която R12 е Н или - С6 алкил, или R7 и R8, когато са разположени в съседство с въглеродните атоми, образуват съвместно с въглеродните атоми, към които са прикрепени бензолно ядро или метилендиокси заместител;
R9 е фенил или ненаситена хетероциклена група, всяка от които е незаместена или заместена с С, - С6 алкил, OH, С, - С6 алкокси, халоген, С3 - С6 циклоалкил, фенил, бензил, трифлуорметил, нитро, ацетил, бензоил или N ( R10R11 ), както са определени по-горе, или два заместителя на съседни в пръстена позиции от посочения фенил или хетероциклена група образуват заедно наситен или ненаситен 6-атомен пръстен или метилендиокси група;
η е 0 или 1;и m е 0 или цяло число от 1 до 6;
или фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
Групата X е свързана на някоя от позициите от 1 до 6 в пръстена а, която не се заема от R6. За предпочитане е да е свързана на позициите 3 или 4. В една предпочитана серия от съединения R6 е на позиция 2 и X е на позиция 3 или 4 в пръстена а. Когато X е на позиция 3 или 4 в пръстена, R6 може алтернативно да заема позиция 5. Тъй като пръстенът а се върти свободно, позиция 6 е еквивалентна на позиция 2.
Стойността на m е за предпочитане да бъде 0 или цяло число от 1 до 3, най-добре от 1 до 2. Стойността на q за предпочитане е 1.
С, - С6 алкиловата група може да бъде линейна или разклонена. Типична С! - С6 група е С1 - С4 групата, например метил, етил, пропил, i - пропил, η - бутил, sec - бутил или tert - бутил група. Халогенът е F, CI, Вг или I, за предпочитане F, CI или Вг. Типичната заместена С, - С6 група е такава, заместена с един или повече халогенни атома, например 1, 2 или 3 халогенни атома. Това може да бъде перхалоалкилгрупа, например трифлуорметил.
С, - С6 групата може дабъде линейна или разклонена. Типична такава група е С, С4 алкокси групата, например метокси, етокси, пропокси, i - пропокси, η - пропокси, η - бутокси, sec - бутокси или tert - бутокси група, m е цяло число от 1 до 6, найдобре 1, 2 илиЗ.
Типична ненаситена карбоциклена група е С5 - С10 групата, която съдържа най-малко една ненаситена връзка , например С6 С10 арилова група, като фенилова или нафтилова група. Типична ненаситена хетероциклена група е 5- или 6-атомен хетероциклен пръстен най-малко с една ненаситена връзка, който съдържа един или повече хетероатома от групата на N, S и 0 и който е по избор кондензиран към бензоловия пръстен или към втория 5- или 6атомен хетероциклен пръстен.
Типичната ненаситена хетероциклена група може да бъде например фуран, тиофен, пирол, индол, изоиндол, пиразол, имидазол, изоксазол, тиазол, пиридин, хинолин, хиноксалин, изохинолин, тиенопиразин, пиран, пиримидин, пиридазин, пурин или триазин. Споменатият хетероциклен пръстен може да бъде незаместен или заместен с един или повече заместители, например един или повече заместители, избрани от групата на ОН, халоген, - Сб алкил, незаместен или заместен например с халоген, като CF3, Ст - С6 алкокси, нитро и амино групата N (R10R11), както е определена по-горе.
За предпочитане е хетероциклената група, представена като R9, да включва най-малко един азотен атом и хетероциклената група, представена като Аг да включва най-малко един азотен или серен атом.
В предпочитаната група съединения η е 0 и R4 представлява - СН2СН2 - , прикрепена на позиция 2 или 6 от пръстена Ь за да образува с пръстена b тетрахидроизохинолинова група. Алтернативно, η е 1 и R4 е - СН2 -, прикрепено на позиция 2 или 6 от пръстена Ь за да образува заедно с пръстена Ь тетрахидроизохинолинова група.
При друга предпочитана серия съединения m е 1, X е единична връзка , прикрепена на позиция 3 или 4 от пръстена а и R4 представлява - СН2 -, прикрепено на такова място в пръстена, което е съседно на позиции 3 и 4, респективно от пръстена а, за
Алтернативно, m е 0, X е единична връзка, прикрепена на позиция 3 или 4 от пръстена а и R4 е - СН2СН2 -, прикрепено в пръстена на такова място, което е съседно на позиции 3 и 4, респективно от пръстена а* за да образува с пръстена а тетрахидроизохинолинова група.
Аг е за предпочитане в средата на един бензолов, нафталинов, тиофенов, тиенопиразинов, пиридинов, пиразинов, индолов или фуранов пръстен.
Групата R9 е за предпочитане хинолинова, изохинолинова, хиноксалинова, пиридинова, пиразинова, оксазолова, изоксазолова, тиазолова или изотиазолова група. По-добър вариант е, когато групата R9 е хинолин - 3 - ил, хиноксалин - 2 - ил, пиразин - 2 - ил, пиридин - 2 - ил, пиридин - 3 - ил, оксазол - 4 - ил или тиазол - 4 - ил групи.
R, R1 и R3 за предпочитане са независимо избрани от групата на Н, ОН, С1 - С6 алкокси и нитро, или R е Н и R1 и R2, прикрепени на позиции 2иЗ, Зи4, 4 и 5 или 5 и 6 от пръстена Ь, заедно образуват метилендиокси или етилендиокси групи.
В един предпочитан вариант антраниловата киселина, съгласно изобретението, е със следната формула ( la ):
в която
R11 и R21 , които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или метоксигрупа;
R31 и R41 , които могат да бъдат еднакви или различни, са независимо избрани от групата на Н, СН3, CF3, F, Cl, Br, NH2, NO2, NHOH, метокси, хидрокси и фенил; или R31 и R41, когато са разположени в съседство на въглеродните атоми, образуват заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени, бензолов пръстен или метилендиокси заместител,
R51 е 2 - фуранил, 3 - фуранил, 2 - тиофен, 3 - тиофен, 2 индолил или 2 - бензофуранил или пръстен с една от следните формули (II’), (ПГ) или (IV’):
(ΙΓ)
(ПГ)
R101
R111 където
R61 и R71 , които могат да бъдат еднакви или различни, са избрани от групата на водород, С, - С6 алкил, който е линеен или разклонен, С3 - С6 циклоалкил, фенил, бензил, трифлуорметил, F, Cl, Br, OR12, NO2, диметиламино, диетиламино, ацетил и бензоил, или R61 и R71, когато са разположени в съседство на въглеродните атоми, образуват заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени, бензолов пръстен или метилендиокси заместител;
R81 и R91, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, метил или метокси, или R81 и R91, когато са разположени в съседство на въглеродните атоми, образуват с пиридиновия пръстен, към който са прикрепени хинолин или 5, 6, 7, 8 тетрахидрохинолинова пръстенова сисетема;
R101 и R111, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, метил или пропионил; или R101 и Rt11, когато са разположени в съседство с въглеродните атоми, образуват заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени бензолов пръстен,
R121 е Н, С! - С6 алкил, или С3 - С6 циклоалкил, фенил, бензил или ацетил;
г е 0 или 1, и s е 1, 2 или 3;
или фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
s е цяло число от 1 до 3, за предпочитане 1 или 2. В една предпочитана група от съединения с формула (la) г е 1, s е 2, R11 и R21 са и двете метокси групи и R51 е 2 - хинолинова , 3 хинолинова, 2 - пиразинова или 3 - пиридинова групи, всяка от които може да бъде незаместена или заместена.
В друг вариант, антраниловата киселина, съгласно изобретението, е със следната структурна формула (А):
R където (a ) всяко R, R1 и R2, които са еднакви или различни, могат да бъдат Н, OH, NO2, N (R10R11), халоген или С3 - С6 алкокси, или R е водород и R1 и R2 образуват заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, метилендиокси или етилендиокси група, при условие, че R, R1 и R3 не са и трите Н; и всяко от R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X и m са със значения, определени за формула (I) по-горе; или (б) всяко R, R1n R2, които са еднакви или различни , е Н или ОМе и всяко R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X и m са както са определени по-горе.
В друг вариант антраниловата киселина, съгласно изобретението, има следната формула (В):
където R, R1 до R3, R5 до R9, Аг и η са определени при формула (I).
В един друг вариант антраниловата киселина, съгласно изобретението, е със следната формула (С):
r.^riitrWih' Άώώ.ηϊ im№Si където
R, R1 до R3, R5 до R9, Ar, X и m са както са дефинирани погоре за формула (I).
При друг вариант, антраниловата киселина, съгласно изобретението, е със следната структурна формула (D):
където
R, R1 до R9, Ar, m и η имат значения, както са определени погоре за формула (I) и X, който е на позиция 3 и 4 в пръстена а, има значенията, определени по-горе за формула (I).
В една предпочитана група от съединения с формула (I), R4 е С-| - С6 алкил. За предпочитане R, R1 и R2 са Η, ОН или метокси група.
В пръстена a R6 е свързан на всяка една от позициите 2 и 6. Характерно е R6 да е свързано на позиция 2 от пръстена а.
Примери за предпочитаните съединения, съгласно настоящото изобретение са следните:
Химическо наименование Съединение N
| 2 - Хлор - хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил} фенил) - амид | 9591 | |
| 4 - Хидрокси - 7 - трифлуорметил - хинолин - 3 карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил ] фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9592 | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - тиофен - 3 - ил) - амид | 9594 | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - 4 - диметиламинофенил) амид | 9595 | |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - 4 - диметиламинофенил) амид | 9596 |
Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )9597 етил] - фенилкарбамоил} - тиофен - 3 - ил) - амид
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина (3 - {4 -[2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенилкарбамоил} - пиридин -2-ил) - амид | 9600 |
| 4 - Хидрокси - хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) -етил] - фенилкарбамоил} фенил) - амид | 9606 |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина (3 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - 4 - метилтиофен - 2 - ил) амид | 9608 |
| Хиноксалин - 3 - карбоксикиселина (3 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - 4 - метилтиофен - 2 - ил) амид | 9609 |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина [2 - {4 - [2 - (3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9612 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - {4 - [2 - (3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9613 |
| Хиноксалин- 2 - карбоксикиселина {2 -[2 - (3,4 диметокси - бензил )-1,2,3,4- тетрахидроизохинолин 7 - илкарбамоил] - фенил} - амид | 9614 | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил)етил] - фенилкарбамоил} - 4 - метилсулфанил - фенил) амид | 9615 | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (4 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - тиофен - 3 - ил) - амид | 9616 | |
| N - (4 - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро 1Н - изохинолин - 2 - ил)- етил] - фенилкарбамоил} тиофен - 3 - ил) - 6 - метилникотинамид | 9717 | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етилсулфанил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9621 | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (3 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - пиразин - 2 - ил) - амид | 9622 | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - | 9623 |
диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етокси] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси -1 - метил - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин 2 - ил)- етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9625 |
| Хинолин-3-карбоксикиселина (2 -{4-(2-(1,3дихидро - изоиндол - 2 - ил)- етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9626 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 дихлор - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил)- етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9628 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (7, 8 дихлор - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил)- етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9629 |
| Хинолин- 3 - карбоксикиселина {2 - [4 -(2 - {[2 (3,4- диметоксифенил) - етил] - метиламино} етил) - фенилкарбамоил] - фенил } - амид | 9630 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9631 |
Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - 9632 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етокси] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - (3 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил)етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9633 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - (4 - [2 - (7 нитро - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9634 |
| 2 - Метилтиазол - 4 - карбоксикиселина (2 - (4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил )-етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9635 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - (2 - (3,4 диметокси - бензил)- етиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9636 |
| 2 - Метилоксазол - 4 - карбоксикиселина (2 - (4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил )-етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9638 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - (2 - (3 изопропокси - 4 - диметокси - бензил)- метиламино ] етил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9639 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2-(4-(2 - [метил (3,4,5 - триметокси - бензил)- амино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9640 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2-(4-(2 - [бутил - | 9641 |
(3,4 - диметокси - бензил)- амино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - [(4 бутокси - 3 - метокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9642 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (3,4 флуор - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9643 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (2,3 дихидро - бензо [1,4] диоксин - 6 - илметил) метиламино] - етил} - фенилкарбамоил) - фенил ] амид - | 9645 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (4 изопропокси - 4 - диметокси - бензил)- метиламино ] етил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9646 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (3 хидрокси - 4 - метокси - бензил)- метиламино ] етил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9647 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [3 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )2 - хидрокси - пропокси ] - фенилкарбамоил} - фенил) амид | 9648 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (4 - | 9649 |
| хидрокси - 3 - метокси - бензил)- метиламино ] етил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амид | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил)етил]- 2 - метил - фенилкарбамоил} - фенил) амид | 9650 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил]- 2 - метокси - фенилкарбамоил} - фенил) амид | 9651 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {[ (3 изопропокси - 4 - метокси - бензил)- метиламино ] метил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амид | 9652 |
| 5 - Метилпиразин - 2 - карбоксикиселина (2 - {3 - [2 (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил )-етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9653 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )1 - метил - етил] - фенилкарбамоил} - фенил) амид | 9654 |
Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (4 диметиламино - бензил)- метиламино ] - етил} 9655 фенилкарбамоил) - фенил] - амид
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - [ (3 бутокси - 4 - метоксибензил) - метиламино] - етил} фенилкарбамоил) - 4, 5 - диметокси - фенил ] амид | 9656 |
| 5 - Метилпиразин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил )-етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9657 |
| Пиразин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - 2 - метил - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9658 |
| Пиразин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - 2 - метокси - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9659 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {3 - [3 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )пропил ] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид | 9660 |
| N - [2 - (4 - {[(3 - изопропокси - 4 - метокси - бензил )метиламино ] - метил} - фенилкарбамоил) - фенил] никотинамид | 9661 |
Хинолин - 3 - карбоксикиселина [5 - хлор - 2 - (4 - {2 - 9663 [(3,4 - диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (7,8 дихидро - 5Н - [ 1,3 ] диоксоло [4,5 - g ] изохинолин - 6 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид | 9664 | |
| ф | Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диетокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид | 9665 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (6 - {4 - [2 - (6,7 диетокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - тиено [2,3 - b ] пиразин - 7 - ил) - амид | 9666 | |
| ¢3 | Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 -[(3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - 4, 5 - дифлуорфенил] - амид | 9667 |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 -[(3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - 5 - метилфенил] - амид | 9668 |
Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - [(3,4 диметокси - бензил)- изопропиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - 5 - метилфенил] - амид
9669
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 -[(3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - 5 - нитрофенил] - амид | 9677 | |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9304 | |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 6 - хлор - бензамид | 9305 | |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 5 - хлор - бензамид | 9354 | |
| / | 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 4 - хлор - бензамид | 9350 |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 3 - хлор - бензамид | 9401 |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 5 - бром - бензамид | 9394 |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 4 - флуор - бензамид | 9349 |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 3 - метил - бензамид | 9398 |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 3 - метокси - бензамид | 9399 |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро -1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 3 - хидрокси - бензамид | 9424 |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 4 - нитро - бензамид | 9420 |
2-(4- Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 - 9435 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 4 - амино - бензамид
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 5 - фенил - бензамид | 9432 |
| 3 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - нафталин - 2 карбоксикиселина [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил]- амид | 9410 |
| 2 - (4 - Диметиламино - бензоиламино - N - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 5 - фенил - бензамид | 9256 |
| 2 - (4 - Пропил - бензоиламино) - N - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9297 |
| 2 - (4 - Пентил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9395 |
| 2 - (4 - Циклохексил - бензоиламино)- N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9331 |
| Дифенил - 4 - карбоксикиселина {2 -[2 - (6, 7 - | 9294 |
диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид
| Нафталин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид | 9295 |
| Бенз [1,3] диоксо - 5 - карбоксикиселина {2 -[2 (6,7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2-ил)-етилкарбамоил] -фенил] -амид | 9302 |
| 2 - (4 - Диетиламино - бензоиламино )-N-[2-(6,7диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9310 |
| 2 - (4 - tert - Бутил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9334 |
| 2 - Бензоиламино - N - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9351 |
| 2 - (4 - Бромбензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9380 |
| 2 - (4 - Нитробензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9381 |
| 2 - (4 - феноксибензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9426 |
| 2 - (4 - Бензоилбензоиламино) - N - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9427 |
| 2 - (4 - Бензилбензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9442 |
| 2 - (4 - Циклохексилоксибензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9459 |
| 2 - (4 - Бензилоксибензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид | 9460 |
| Пиридин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид | 9377 |
| N - {2 -[2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - | 9359 |
изохинолин - 2 - ил) - етилкарбамоил] - фенил} никотинамид
| N - {2 - [2 - (6,7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етилкарбамоил] - фенил} изоникотинамид | 9384 |
| Пиразин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид | 9391 |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6,7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид | 9347 |
| Изохинолин - 1 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид | 9383 |
| Хинолин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид | 9385 |
| Изохинолин - 3 - карбоксикиселина {2 -[2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид | 9389 |
Хинолин - 3 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 - 9397 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид
| Тиофен - 3 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид | 9365 |
| 1Н - Индол - 2 - карбоксикиселина {2 -[2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид | 9367 |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро -1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид | 9531 |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диеметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - хидроксиамино фенил) - амид | 9542 |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - 9543 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - метил - фенил) - амид | |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - хидрокси - фенил) амид | 9554 |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - нитро - фенил) - амид | 9541 | |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - | 9561 | |
| диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - | ||
| 0 | ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - флуорметил - фенил) - | |
| амид | ||
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - | 9562 |
диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - флуор - фенил) амид
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 3 - флуор - фенил) амид | 9564 |
| Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - флуор - фенил) амид | 9568 |
Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6,7 - 9573 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4, 5 - диметокси - фенил) - амид
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид | 9544 | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - флуорфенил) - амид | 9571 | |
| Хиноксалин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - флуорфенил) - амид | 9574 | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4, 5 - диметоксифенил) амид | 9576 | |
| Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - бенз [1,3] диоксол - 5 ил) - амид | 9578 | |
| Хиноксалин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - нитрофенил) - амид | 9581 |
Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - 9584 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - метилфенил) - амид
Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - 9588 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - метилфенил) - амид
Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 -9593 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - хлорфенил) - амид
Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 -9586 диметокси - 3, 4 - дихидро -ΊΗ - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - хлорфенил) - амид
Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6,7 -9589 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - аминофенил) - амид
Хинолин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 -9545 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид
5, 6, 7, 8 - Тетрахидрохинолин - 3 - карбоксикиселина -9590 (2 - {4 -[2 - (6,7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид
| Пиридин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид | 9472 |
| N - (2 - {4 - [2 - (6,7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - никотинамид | 9482 |
| N - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - изоникотинамид | 9483 |
| Пиразин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид | 9493 |
| 5 - Метил - пиразин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид | 9527 |
| N - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - 6 - метил - никотинамид | 9557 |
| N - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - 6 - метокси - никотинамид | 9582 |
| 5 - Пропионил - пиразин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид | 9569 |
| 2 - Бензоиламино - N - {4 -[2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенил} бензамид | 9456 |
| 2 - Бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенил} - 4 метил - бензамид | 9511 |
| 2 - Бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенил} - 5 метил - бензамид | 9510 |
| 2 - Бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенил} - 6 метил - бензамид | 9512 |
| 2 - (2 - флуор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9489 |
| 2-(3- Флуор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9500 |
| 2 - (4 - флуор - бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9501 |
| 2 - (2, 4 - Дифлуор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - ( 6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9513 |
| 2 - (2, 6 - Дифлуор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9514 |
| 2 - (2 - Хлор - бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9494 |
| 2 - (3 - Хлор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9495 |
| 2 - (4 - Хлор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9496 |
2-(2- Метил - бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 - 9497 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид
| 2 - (3 - Метил - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9503 | |
| 2 - (4 - Метил - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин > 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9504 | |
| 2 - (2 - Метокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9477 | |
| с> | 2 - (3 - Метокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9517 |
| 2 - (4 - Метокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9518 | |
| 2 - ( 2 - Хидрокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9535 |
2-(3- Хидрокси - бензоиламино) - N - {4 -[2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид
- (4 - Хидрокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 -
9549
9559 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид
- (2 - {4 -[2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н -9534 изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенилкарбамоил) естер на оцетната киселина
- (2 - {4 -[2 (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н -9540 изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенилкарбамоил) фенил естер на оцетната киселина
- (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н -9548 изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенилкарбамоил) фенил естер на оцетната киселина
- (2 - Трифлуорметил - бензоиламино - N - {4 - [2 -9523 (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид
- (3 - Трифлуорметил - бензоиламино) - N - {4 -[2 -9524 (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид
| 2 - (3 - Диметиламино - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9556 | |
| 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9447 | |
| 2 - (4 - Циклохексил - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9461 | |
| (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) амид на нафталин -1 - карбоксикиселина | 9470 | |
| (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) амид на нафталин - 2 - карбоксикиселина | 9476 | |
| 2 - (3,4 - Дихлор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид | 9536 | |
| 2 - (3,4 - Диметил - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 - | 9538 |
диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид
| (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на тиофен - 2 - карбоксикиселина | 9471 |
| (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на тиофен - 3 - карбоксикиселина | 9492 |
| (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на фуран - 3 - карбоксикиселина | 9526 |
| (2 - {4 - [2 - (6,7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на 1Н - индол - 2 - карбоксикиселина | 9515 |
| (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на бензофуран - 2 - карбоксикиселина | 9539 |
| 2 - (4 - Циклохексил - бензоиламино) - N - [3 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) пропил] - бензамид | 9466 |
| 2 - (4 - Циклохексил - бензоиламино) - N - [2 - (3,4 - | 9479 |
дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - бензамид (2 - {4 -[3 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - пропил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на хиноксалин - 2 - карбоксикиселина
9567
{2 -[4 - (6,7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - метил] - фенилкарбамоил ] фенил } - амид на хиноксалин - 2 - карбоксикиселина
9572 (2 - {4 -[2 - (3, 4 - Дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил)
9577
- етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид на хиноксалин 3 -карбоксикиселина {2 -[4 - (6,7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н 9585 изохинолин - 2 - ил) - метил] - фенилкарбамоил ] фенил } - амид на хиноксалин - 3 - карбоксикиселина
Съединенията с формула (I) могат да бъдат получени по метод, включващ:
(а) третиране на аминобензамид с формула (VI)
R· (VI) където Ar, R7 и R8 са дефинирани по-горе и Z е :
където т, п, q, R, R1 до R6 и X са дефинирани по-горе, с карбоксикиселина с формула R9 - СООН, или нейни активирани производни, където R9 е дефинирано по-горе; или (b) третиране на съединение с формула XII:
където Ar, R5, R6 до R9, X, q и m са дефинирани по-горе, с амин с формула XX:
където R, R1 до R4 и n са дефинирани по-горе; и по желание отстраняване на някоя от наличните защитни групи, и/или по желание превръщане на някое от съединенията с формула (I ) в друго съединение с формула (I), и/или по желание превръщане на едно съединение с формула (I) във фармацевтично приемлива сол на същото съединение, и/или по желание превръщане на сол в свободно съединение с формула (I).
При вариант (а) на метода карбоксикиселината R9 - СООН е търговски продукт или може да бъде получена по начин, описан по-долу в Пример 6А. Киселината може да бъде активирана под формата на съответния кисел хлорид R9 - COCI. Той може да се достави като търговски продукт или да се получи чрез третиране на свободна карбоксикиселина R9 - СООН с тионилхлорид. При друг вариант карбоксикиселината R9 - СООН може да бъде активирана с циклохексил - N - (2 - морфолинетил) - карбодиимид метил - р - толуол сулфонат и 1 - хидроксибензтриазол, или с 2 хлор -1 - метилпиридин йодид.
Аминобензамиди с обща формула ( VI ) могат да бъдат получени по един от трите начина, илюстрирани по-долу в Схема 1, в която Z, R7, R8 и Аг са дефинирани по-горе.
Първият начин включва директно купелуване на подходящо заместена антранилова киселина като търговски продукт IV с амин с формула IX ( етап iii ), което е описано по-детайлно в Пример 4А по-долу. Изходният амин с формула IX може да бъде получен по метода, описан в Пример 1А.
Вторият начин включва купелуване на подходящо заместена нитробензоена киселина като търговски продукт III и последваща
Ю редукция на нитрогрупата в амино група (етапи i и ϋ ). Тези етапи са описани по-детайлно в Примери 2А и ЗА съответно.
Третият начин включва 4 етапа, като се излиза от аминоестер VII, представляващ търговски продукт. Той е описан по-детайлно в Пример 5 по-долу.
СХЕМА 1
VI iv
Т
Съединения от формула I
При вариант ( b ) от метода амините с формула XX са известни съединения или могат да бъдат получени от известни изходни вещества, като се прилагат конвенционални технологии от органичния синтез, например както е описано в Пример 3. Гф Междинният бромид с формула XII се получава посредством третиране на съответните хидроксисъединения с формула XVII с бромиращ агент. Подходящ бромиращ агент е например N бромсукцинимид. Хидроксисъединението с формула XVII може да се получи по Схема 2. Реакциите в Схема 2 са описани поподробно в Пример 7, който следва по-долу.
СХЕМА 2
бромиране до получаване на съединения от формула XII
I
I
Изходното аминопроизводно с формула XIII, в което Р е хидрокси защитна група, се получава от съответното защитно нитропроизводно чрез редукция, например чрез третиране с Н2 в среда от етилов алкохол в присъствие на PtO2. Защитното нитропроизводно от своя страна е получено чрез третиране на незащитно нитропроизводно със защитна група, постигнато с помощта на групата Р.
Етап ( i ) се провежда най-често чрез взаимодействие на съединенията с формула XIII и XIV в присъствие на основа, например триетиламин. Полученото съединение се редуцира в етап (ϋ), например при условията, описани по-горе за получаване на съединение XIII, за да се получи междинното съединение с формула XV.
Етап (iii) включва третиране на съединението с формула XV със съединението R9 - COCI в среда на органичен разтворител в присъствието на основа до получаване на съединението с формула XVI. Последното съединение е освободено от защита в етап (iv ) и полученото производно с формула XVII се третира с бромиращ агент в етап ( v ) до получаване на желаното съединение с формула XII.
Съединенията с формула (1а ) могат да бъдат получени по метод, включващ:
( а' ) третиране на аминобензамид от формула VIII'
(VII1‘) където R31 и R41 са дефинирани по-горе и при необходимост са подходящо защитени, и Z е:
където г, s, R11 и R21 са дефинирани по-горе, с карбоксикиселина с формула R51 - СООН, или с нейно активирано производно, където R51 е дефинирано по-горе; или (Ь') третиране на съединение с формула ΧΙΓ:
където R51 е дефинирано по-горе, с амин с формула IX':
където r, s, R11 и R21 са дефинирани по-горе, до получаване на съединение с формула (1а ), в което R31 и R41 са и двете водород; или (с') третиране на съединение с формула ΧΙΙΓ:
(XIII’) в което R51 е дефинирано по-горе, с амин с формула (IX'):
(IX') където г, s, R11 и R21 са дефинирани по-горе, до получаваене на съединение с формула (1а), в което R31 и R41 са и двете водород; и по желание отстраняване на някоя от наличните защитни групи, и/или по желание превръщане на някое от съединенията с формула ( la ) в друго съединение с формула ( 1а ), и/или по желание превръщане на едно съединение с формула ( la ) във фармацевтично приемлива сол на същото съединение, и/или по желание превръщане на сол в свободно съединение с формула (la).
При вариант (1а) на метода карбоксикиселината R51 - СООН е търговски продукт или може да бъде получена по начина, описан в Пример 6В. Киселината може да бъде активирана до съответния кисел хлорид R51 - COCI. Той може да бъде търговски продукт или да бъде получен чрез обработка на свободна карбоксикиселина R51 - СООН с тионилхлорид. Карбоксикиселината R51 - СООН може дъ бъде активирана и с циклохексил - N - ( 2 - морфолинетил ) -
карбодиимид метил - р - толуол сулфонат и 1 хидроксибензтриазол, или с 2 - хлор -1 - метилпиридин йодид.
- аминобензамидите с формула VIII' са получени по един от следните два начина. Първият включва редукция на съответните 2 - нитробензамиди, например чрез третиране с водород в присъствие на катализатор PtO2. 2 - нитробензамидът от своя страна може да се получи чрез третиране на съответната 2 нитробензоена киселина, която може да бъде активирана, с амин с формула IX', както е дефинирано по-горе. Получаването на амини с формула IX' е описано в Пример 1В. Етапите до получаване на междинното съединение VIII' са илюстрирани в следната Схема 3. Етапи (I ), (ii) и (iii) в схемата са описани в Примери 2Bt ЗВ и 4В съответно и етап (iii) е описан в Пример 4В. Получаването на амините IX' е описано в Пример 1В.
Схема 3
| Q R31 | е* | гснн \ | i |
| L νο2 | ( + амин IX’) | ||
| V | |||
| R31 Ϊ | ,СО2Н | iii | |
| r/S | ‘νη2 | (+ амин IX’) | |
| С' | vir |
у
VIII
При вариант ( b’ ) на метода междинното съединение с формула ΧΙΓ е получено чрез хидролиза на съответния метилов естер, който от своя страна е получен чрез третиране на търговския продукт метилантранилат с кисел хлорид в присъствие на триетиламин в дихлорметан. Тези етапи са описани в Пример 6.
При вариант ( с 1) на метода азалактонът с формула XIΙΓ е получен члез третиране на търговския продукт антранилова киселина с кисел хлорид с обща формула R51 - COCI в пиридин или в смес от пиридин и дихлорметан при 0°С в продължение на 3 - 8 часа.
Съединенията с формула I могат да бъдът трансформирани във фармацевтично приемливите им соли, а солите могат да се превърнат в свободните съединения по конвенционални методи. Солите могат да бъдат моно- или ди- соли. Ди - солите или двойните соли могат да се образуват, когато когато са налице два основни азотни атома в структурата на съединението с формула (1). Подходящи соли включват солите на фармацевтично приемливите неорганични и органични киселини. Примери за неорганични киселини са солна, сярна и ортофосфорна киселина. Като органични киселини се използват р - толуолсулфонова, метансулфонова, лигава и янтарна киселини. Ди - солите могат да бъдат, по - специално, ди - хидрохлориди и ди - мезилати.
По избор превръщането на съединение с формула ( I ) в друго съединение с формула ( I ) може да се осъществи по известни методи. Наример, съединение с формула (I ), съдържащо естерифицирана хидроксилна група като - ОСОМе може да се трансформира в съединение с формула ( I ), съдържащо свободни хидроксилни групи например чрез алкална хидролиза. Съединение с формула ( I ), съдържащо свободна хидроксилна група може да се трансформира в съединение с формула ( I ), съдържащо естерифицирана хидроксилна група , чрез естерифициране, например с помощта на реакция с подходяща карбоксикиселина, кисел халогенид или кисел анхидрид.
Съединение, съдържащо халоген може да се трансформира в съединение, съдържащо арилова група посредством купелуване по Suzuki ( Miyaura М, Yanagi T and Suzuki, A, Sinth. Commun. , 1981, vol 11, p. 513 ). Съединение c формула ( I ), съдържащо нитрогрупа може да се трансформира в съединение с формула ( I ), съдържащо аминогрупа чрез редукция, например чрез третиране с водород в присъствиена PtO2, като катализатор. По същия начин, съединение с формула (I), съдържащо нитрогрупа може да се трансформира в съединение с формула ( I ), съдържащо хидроксиамино група - NHOH чрез редукция, например чрез третиране с водород в присъствие на катализатор PtO2 при подходящи контролирани условия.
ф Ракови клетки, които показват множествена лекарствена резистентност, наречени MDR - клетки, показват намаляване на интрацелуларното натрупване на лекарство в сравнение с чувствителните към лекерството клетки. Както беше коментирано по-горе, изследванията, използващи in vitro получени MDR клетъчни линии показват, че MDR често е свързана с повишени количества на плазмения мембранен протеин ( Р - др ), което може да е свързано със свойствата на лекарството. Смята се, че Р - др функционира като изхвърляща помпа за много хидрофобни съединения и изследвания с пренасяне на клониран Р - др г
показват, че неговото свръхпроизводство може да потвърди MDR фенотипа на клетките, виж, например: Ann.Rev. Biochem., 58,137 171 (1989).
Главната функция на Р - др в нормални тъкани е да изнася вътрешноклетъчните токсини от клетката. Има доказателства, които навеждат на мисълта, че свръхпроизводството на Р - др може да играе клинична роля в MDR. Повишено ниво на Р - др на mRNA( мРНК ) или на протеини беше открито в много форми на човешки рак - левкемии, лимфоми, саркоми и карциноми. Наистина, в някои случаи беше установено повишаване на нивото на Р - др при биопсии на тумори, получени при рецидив след химиотерапия.
Установено беше, че инхибирането на функцията на Р - др в зависещата от Р - др MDR води до система от натрупвания от противоракови агенти в клетките. Например, установено беше, че Verapamil, известен блокер на калциевите канали, прави почувствителни MDR - клетките към Vinca - алкалоидите in vitro и in vivo ( Cancer Res., 41, 1967 - 1972, 1981 ). Предложеният механизъм на действие включва конкуренция с противораковите агенти за свързване към Р - др. Известни са голяма група от различни по своята структура агенти, модифициращи резистентността по този механизъм, като tamoxifen ( Nolvadex : ICI ) , както и свързаните с него съединения, и cyclosporin А и производните му.
За производните на антраниловата киселина от формула I и техните фармацевтично приемливи соли ( по-нататък наричани „съединенията, съгласно настоящото изобретение“ ) беше установено в биологични тестове, че притежават същата активност като тази на инхибиторите на Р - др. Те могат да се използват като модулатори на MDR и по-точно на зависещата от Р - gp MDR. Резултатите са дадени в Пример 1. Като Р - др инхибитори съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да се използват като модифициращи агенти на MDR при въвеждане на термина „модифициращи резистентността агенти“, или RMAs. Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да модулират, т. е. да намаляват или да илиминират MDR и то тази част от нея, която е свързана с Р - др.
Ето защо, съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да се използват като част от метода за увеличаване на цитостатичните възможности на агента, който е по принцип цитостатик спрямо туморната клетка. Такъв един метод се състои, например във въвеждане на едно от съединенията, съгласно изобретението, в туморната клетка, когато туморът е подложен на въздействието на цитостатичния агент. Терапевтичният ефект на химиотерапевтика или на антинеопластичния агент може по този начин да се засили. MDR на туморните клетки спрямо цитотоксичните агенти по време на химиотерапия може да се понижи или елиминира напълно.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, биха могли да се използват в метод за лечение на заболявания, при който патогенът предизвиква MDR, по-специално свързана с Р - др MDR, по-специално такава при някои форми на малария (Plasmodium falciparum ), туберкулоза, лайшманиоза и амебна дизентерия. Този метод включва, например, въвеждане на едно от съединенията, съгласно изобретението, (едновременно, разделно или в различни етапи ) с лекарството, спрямо което патогенът е
предизвикал множествена лекарствена резистентност.
Терапевтичният ефект на лекарството срещу патогена, предизвикващ MDR, по този начин може да увеличи потенциалните си възможности.
Хора или животни, в които се развива тумор, могат да се лекуват срещу резистентност към химиотерапевтичните агенти по метод, състоящ се във въвеждане на едно от съединенията, ф съгласно изобретението. Тези съединения се въвеждат в количество достатъчно да засили цитотоксичността на определени химиотерапевтични агенти. Примери за такива химиотерапевтични агенти и антинеопластични агенти, които са предпочитани, съгласно настоящото изобретение, включват Vinca алкалоидите, като винкристин и винбластин; антрациклинови антибиотици, като даинорубицин и доксорубицин; митоксантрон; актиномицин D; таксани напр. таксол; епиподофилотоксини напр. етопозид и пликамицин.
Съединанията, съгласно настоящото изобретение, могат да се използват също така в метод за увеличаване на абсорбцията, О разпределението, метаболизма и/или елиминационните характеристики на терапевтичните агенти, който метод се състои във въвеждане у пациентите отделно, едновременно или в определени етапи на едно от съединенията, съгласно изобретението и посочения по-горе терапевтичен агент. Поспециално този метод може да се прилага за повишаване на проникването на терапевтичния агент в централната нервна система или за повишаване на степанта на абсорбция на приетите орално терапевтични агенти.
Например, съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да се прилагат в метод за подобряване на проникването на лекарствата през кръвно-мозъчната бариера и при лечение на СПИН и свързаните с него комплекси. При лекуване на хора и животни, нуждаещи се от такова лечение може да се използва метод, състоящ се във въвеждането на едно от съединенията, съгласно изобретението.
Тези съединения могат да се въвеждат при различни форми на дозиране, например: орално под формата на таблети, капсули, покрити със захар или филм таблети, течни разтвори или суспензии, както и парентерално, напр. вътремускулно, вътревенозно или подкожно. Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат по този начин да се прилагат под формата на инжекции или вливания.
Дозирането зависи от множество фактори, включващи възраст, тегло, състояние на пациента и начин на въвеждане. Обаче характерното дозиране, прилагано за всеки начин на въвеждане на съединенията, съгласно настоящото изобретение, е в границите на 0, 01 до 5 мг/кг живо тегло за възрастни. Това дозиране може да се осъществява например 1 до 5 пъти дневно посредством болус - инфузия, инфузия в продължение на няколко часа и/или повторно въвеждане.
Производно на антраниловата киселина с формула (I ) или негова фармацевтично приемлива сол служат за приготвяне на фармацевтични или ветеринарни състави, съдържащи също така фармацевтично или ветеринарно приемлив носител или разтворител. Съставите се приготвят по конвенционални методи и се въвеждат в подходящи фармацевтични или ветеринарни форми.
Ето защо, се препоръчва агентът за използване като модулатор на множествената лекарствена резистентност да включва едно от съединенията, съгласно настоящото изобретение.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат въвеждани в различни конвенционални форми, например:
А) Орално, например под формата на таблети, покрити таблети, дражета, водни или маслени суспензии, течни разтвори, диспергирани прахове или гранули, емулсии, твърди или меки капсули, сиропи или елексири. Съставите, предназначени за орално прилагане могат да се приготвят по всеки известен от нивото на техниката метод за получаване на фармацевтични състави, като тези състави могат да съдържат един или повече агенти, избрани от групата, съдържаща: подсладители, ароматизатори, оцветители и консерванти, които да осигурят привлекателни и вкусни лекарствени форми.
Таблетките съдържат активен компонент в смес с нетоксични фармацевтично приемливи ексципиенти, които са подходящи за производство на таблетки. Тези ексципиенти могат да бъдат например инертни разредители, като калциев карбонат, натриев карбонат, лактоза, декстроза, захароза, целулоза, пшеничено нишесте, картофено нишесте, калциев или натриев фосфат; гранулатори и диспергатори, например: царевично нишесте, алгининова киселина, алгинати или натриев глюколат, получен от нишесте; свързващи агенти, като нишесте, глицерин или акация; смазващи агенти, като стеарати на силиция, магнезия и калция; ефервесцентни смеси; оцветители, подсладители, омокрящи агенти, като лецитин, полисорбати или лаурилсулфати. Таблетките могат да бъдат непокрити или покрити по известни технологии, за да се забави разпадането и адсорбцията в гастроинтестиналния тракт и по този начин да осигури едно поддържащо действие за по-продължителен период. Например, могат да бъдат използвани като забавители глицерил моностеарат или глицерил дистеарат. Такива препарати могад да се получават по известни методи, като смесване, гранулиране, таблетиране, покриване със захар или филмообразуващи процеси.
Рецептурните смеси за орално приложение могат да бъдат изработени като твърди желатинови капсули, в които активната съставка е смесена с инертен разредител, като калциев карбонат, калциев фосфат или каолин; или като меки желатинови капсули , в които активната съставка присъства като такава или смесена с вода или в маслена среда, например фастъчено масло, течен парафин или маслиново масло.
Водните суспензии съдържат активните материали в смес с ексципиенти, подходящи за водни суспензии. Такива ексципиенти са суспендиращи агенти, като натриева карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, натриев алгинат, поливинилпиролидонова смола от трагакант или смола от акация; диспергатори или овлажнители - природни фосфатиди, като лецитин, или кондензационни продукти на алкиленовия окис с мастни киселини, например полиоксиетиленов стеарат, или кондензационни продукти на етиленовия окис с алифатни алкохоли с дълга верига, например хептадекаетоксицетанол, или кондензационни продукти на етиленовия окис с частични естери, получени от мастни киселини и хекситол, такива като полиоксивтилен сорбитол моноолеат, или кондензационни продукти на етиленовия окис с чарти^ни естрри, получени от мастни киселини и анхидриди на хекситола, например полиоксиетилен сорбитан моноолеат.
Изброените водни суспензии могат да съдържат също един или повече консерванти, например етил - или η - пропил р хидроксибензоат, един или повече оцветители, като захароза или захарин.
Маслената суспензия може да бъде получена посредством суспендиране на активната съставка в растително масло, като фастъчено масло, маслинено масло, сусамено масло или кокосово масло, или минерално масло, като течен парафин. Маслените суспензии могат да съдържат сгъстители, например пчелен восък, твърд парафин или цетилов алкохол.
Изброените по-горе подсладители и ароматизатори се добавят, за да се получи един привлекателен препарат за орално приложение. Тези състави могат да бъдат консервирани чрез добавяне на антиоксиданти, като аскорбинова киселина. Диспергируемите прахове и гранули, необходими за приготвянето на водна суспензия чрез добавянето на вода осигуряват активната съставка в сместа с диспергиращ или омокрящ агент, суспендиращ агент и един или повече консерванти. Подходящи диспергиращи или омокрящи агенти и суспендиращи агенти могат да се илюстрират с изброените по-горе вещества. Могат да присъстват също допълнителни ексципиенти, като подсладители, ароматизатори и оцветители.
фармацевтичните състави, съгласно изобретението, могат да бъдат също под формата на емулсии от типа масло във вода. Маслената фаза може да бъде растително масло, например маслинено или фастъчено масло, или минерално масло, например течен парафин, или смес от тях. Подходящи емулгатори могат да бъдат природни смоли, например смола от акация или от трагаканта, природни фосфатиди, например соев лецитин, и естери или частични естери, получени от мастни киселини и анхидриди на хекситола, например сорбитан моноолеат, и кондензационни продукти на посочените по-горе частични естери с етиленов окис, например полиоксиетилен сорбитан моноолеат. Емулсията може също да съдържа подсладители и ароматизатори. Сиропите и елексирите могат да съдържат подсладители, например глицерол, сорбитол или захароза. По-специално сиропът за пациенти, които са диабетици може да съдържа като носители само продукти, като сорбитол, който не метаболизира до глюкоза или метаболизира само в много малки количества.
Такива фармацевтични състави могат също да съдържат омекотители, консерванти, ароматизатори и оцветители;
В) Парентерално, или подкожно, или интравенозно, или вътремускулно, или интрастернално, или чрез различни инфузионни техники, под формата на стерилни инжекционни водни или маслени суспензии. Тези суспензии могат да бъдат получени по известни методи, като се използват посочените погоре подходящи диспергиращи, омокрящи и суспендиращи агенти. Стерилните инжекционни фармацевтични форми могат да бъдат стерилни инжекционни разтвори или суспензии в нетоксични фармацевтично приемливи разредители и разтворители, например разтвор в 1,3 - бутандиол.
Между приемливите носители и разтворители, които могат да се използват, са вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. Освен това, се прилагат обикновено стерилни стабилизирани масла, като разтворители или като суспендираща среда. За целта, всяко умерено стабилизирано масло може да бъде използвано, включвайки синтетични моно- или диглицериди.
В допълнение, мастни киселини, като олеинова киселина намират приложение при приготвянето на инжекционните смеси;
C) Чрез инхалации, под формата на аерозоли или разтвори за инхалаторите;
D) Ректално, под формата на супозитории, приготвени чрез смесване на лекарството с подходящ недразнещ ексципиент, които са твърди пристайна температура и течни при ректална температура, поради което се топят в ректума и освобождават лекарството. Такива материали са кокосово масло и полиетиленгликоли;
E) Локално, под формата на кремове, мехлеми, желета, промивни разтвори за очите, разтвори или суспензии.
Дневната доза може да варира в широки граници и се регулира в зависимост от конкретните нужди за всеки конкретен случай. Най-общо, за въвеждането в възрастни пациенти, една подходяща дневна доза е в границите на около 5 мг до около 500 мг, въпреки че горната граница може да бъде завишена при необходимост. Дневната доза може да бъде въведена като единична дозировка или под формата на отделни дози.
Изобретението ще бъде по-нататък илюстрирано в съответните Примери:
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ И ПРИЛОЖЕНИЕ
ПРИМЕР 1: Тестиране на съединениета от формула ( I. ) и техните соли като модулатори на MDR
Материали и методи
ЕМТ6 миша клетъчна линия с карцином на млечната жлеза и MDR резистентна сублиния AR 1.0 бяха култивирани в RPMI 1640 среда, съдържаща 10% фетален телешки серум и 2 мМ глутамин при 37°С в 5% СО2. Клетките са с преминаване между 1 на 200 и 1 на 2000 в случаите на първоначална клетъчна линия и между 1 на 20 и 1 на 200 в случаите на MDR резистентна сублиния, след триптинизация (0,25% трипсин , 0,2 гл'1, EDTA).
1. Изследване за акумулиране на лекарството
AR 1.0 клетки бяха посяти 48 часа предварително за изследване в 96 специални културални плаки ( Cambera Packard ). Хранителната среда съдържа смес от маркиран по тритий Daunorubicon ( DNR ) ( 0,3 цС|/мл ), цитотоксичен агент и небелязан DNR ( 2 μΜ ). Съединенията от формула ( I ) бяха разреждане на порции в хранителната среда до достигане на концентрации от 0,508 пМ до 10 μΜ. Клетките бяха инкубирани при 37°С за 1 час преди промиването и измерването на натрупаната в клетките радиоактивност. Резултатите са изразени като ICso за натрупване , където 100% натрупване е това, което се наблюдава в присъствие на известния RMA верапамил при концентрации 100μΜ.
Резултатите са показани на следващата Таблица А:
ТАБЛИЦАA
| j .Съединение № | Ιθ50 (цМ) Натрупване 0.425 |
| 9591 | |
| 9592 | >10 |
| 9594 | 0.087 |
| 9595 | 0.37 |
| 9596 | 0.132 |
| 9597 | 0.087 |
| 9600 | 0.199 |
| 9606 | >10 |
| 9608 | 0.224 |
| 9609 | 0.431 |
| 9612 | 0.087 |
| 9613 | 0.098 |
| 9614 | 0.278 |
| 9615 | 0.213 |
| 9616 | 0.113 |
| 9617 | 0.203 |
| 9621 | 0.453 |
| 9622 | 0.207 |
| 9623 | 1.89 |
| 9625 | 0.347 |
| 9626 | 0.278 |
| 9628 | 2.27 |
| 9629 | >10 |
| 9630 | 0.235 |
| 9631 | 0.669 |
| 9632 | 0.431 |
| 9633 | 0.593 |
| 9634 | 6.955 |
| 9635 | 0.669 |
| 9636 | 0.184 |
| 9638 | 0.552 |
| 9639 | 0.108 |
| 9640 | 0.194 |
| 9641 | 0.0019 |
| 9642 | 0.341 |
| 9643 | 0.425 |
| 9645 | 0.179 |
| 9646 | 0.295 |
| 9647 | 0.033 |
| 9648 | 0.038 |
| 9649 | 0.188 |
| 9650 | 0.061 |
| 9651 | 0.071 |
| 9652 | 0.064 |
| 9653 | 0.490 |
| 9654 | 0.135 |
| 9655 | 0.557 |
| 9656 | 0.188 |
| 9657 | 0.343 |
| 9658 | 2.90 |
| 9659 | 1.38 |
| 9660 | 6.424 |
| 9661 | 0.362 |
| 9663 | 0.175 |
| 9664 | . 1.679 |
| 9665 | 0.389 |
| 9666 | 8.672 |
| 9667 | 0.076 |
| 9668 | 0.087 |
| 9669 | 0.469 |
| 9677 | • 0.169 |
| 9304 | 1.2 |
| 9405 | 0.3 |
| 9354 | 0.6 |
| 9350 | 0.8 |
| 9401 | 3.0 |
| 9394 | 3.4 |
| . 9349 | 0.3 |
| 9398 | 1.5 |
| 9399 | 5.0 |
| 9424 | 2.5 |
| 9420 | 1.9 |
| 9435 | 1.9 |
| 9432 | 3.2 |
| 9410 | 3.0 |
| 9256 | 1.7 |
| 9297 | 0.4 |
| 9395 | 1.3 |
| 9331 | 1.3 . |
| 9294 | 0.4 |
| 9295 | 0.39 |
| 9302 | 5.0 |
| 9310 | 1.2 |
| 9334 | 1.3 |
| 9351 | 9.0 |
| 9380 | 0.9 |
| 9381 | 3.0 |
| 9426 | 0-.69 |
| 9427 | 0.53 |
.ΛΑ
| 9442 | 1.0 |
| 9459 | 0.65 |
| 9460 | 1.0 |
| 9377 | 5.5 |
| 9359 | >10 |
| 9384 | >Ю |
| 9391 | >10 |
| 9347 | 3.0 |
| 9383 | 2.0 |
| 9385 | 1.2 |
| 9389 | 1.8 |
| 9397 | 10 |
| 9365 | 2.0 |
| 9367 | 1.0 |
| 9531 | 0.035 |
| 9542 | 0.13 |
| 9543 | 0.07 |
| 9554 | 0.99 |
| 9541 | • 0.02 |
| 9561 | 0.055 |
| 9562 | 0.024 |
| 9564 | 0.2 |
| 9568 | 0.017 |
| 9573 | 0.0095 |
| 9544 | 0.05 |
| 9571 | 0.022 |
| 9574 | 0.019 |
| 9576 | 0.064 |
| 9578 | 0.084 |
| 95β1 | 0.015 |
| 9584 | 0.36 |
| 9588 | 0.094 |
| 9593 | 0.014 |
| 9586 | 0.18 |
| 9589 | 1.0 |
| 9545 | 0.8 |
| 9590 | 0.097 |
| 9472 | 0.5 |
| 9482 | 0.54 |
| 9483 | 1.7 |
| 9493 | 0.22 |
| 9527 | 0.052 |
| 9557 | 0.012 |
| 9582 | 1.27 |
| 9569 | 0.93 |
| 9456 | 0.3 |
| 9510 | 0.71 |
| 9511 | 0.37 |
| 9512 | 3.9 |
| 9489 | 0.15 |
| 9500 | 0.19 |
| 9501 | 0.12 |
| 9513 | 0.2 |
| 9514 | 0.25 |
| 9494 | 0.4 |
| 9495 | 0.5 |
\
| 9496 | 0.48 |
| 9497 | 1.6 |
| . 9503 | 2.0, |
| 9504 | 0.26 |
| 9477 | 0.41 |
| 9517. | 0.4 |
| 9518 | 0.3 |
| 9535 | 0.45 |
| . 9549 | 4.3 |
| 9559 | 2.06 |
| 9534 | 0.14 |
| 9540 | 1.2 |
| 9548 | 4.9 |
| 9523 | 1.6 |
| 9524 | • 1.0 |
| 9556 | 0.86 |
| 9447 | 0.7 |
| 9461 | 1.8 |
| 9470 | 1.3 |
| 9476 | 0.35 |
| 9536 | 0.45 |
| 9538 | 0.22 |
| 9471 | 0.2 |
| 9492 | 1.0 |
| 9526 | 1.4 |
| 9515 | 1.2 |
| 9539 | 0.22 |
| 9466 | 1.4 |
| 9479 | 2.1 |
| 9567 | 0.16 |
| 9572 | 0.053 · |
| 9577 | 0.32 |
| 9585 | 0.04 |
2. Потенииране токсичността на Doxorubicin (а) Избрани съединения от формула (I) бяха изпитани за способността им да засилват токсичното действие на doxorubicin в AR 1.0 клетки. При изследване за начална пролиферация съединенията бяха титрирани да въздействат на точно определени концентрации от doxorubicin ( 0,34 μΜ ), който самостоятелно е нетоксичен по отношение на AR 1.0 клетки. След 4 - дневна инкубация с doxorubicin беше измерена пролиферация колориметрично със сулфородамин В (Skehan et al; J. Natl. Cancer
Inst., 82, pp 1107 - 1112 ( 1990 ). Резултатите са показани в
Таблица В.
( б ) Клетки бяха култивирани в продължение на 4 дни при титрация на doxorubicin ( 0.263 пМ -17.24 μΜ ) в присъствието на точно определена концентрация на всяко от съединенията. Пролиферацията беше количествено определена, както е описано в Skehen et al, loc cit. IC50 ( концентрацията необходима за намаляване на пролиферацията на нетретираните конроли до 50% ) за doxorubicin самостоятелно и в комбинация с всяко едно от съединенията, беше дефиринцирана и използвана при пресмятането на потенциращия индекс (PI):
Юю само за Doxorubicin
Pl =-------------------------------------------------------Юзд за Doxorubicin + RMA
ТАБЛИЦА Bi
| | —Съединение N° | Токсичностна съединението (ICsoHM) | ТоксичностС цитостат. агент ί (JC50 цМ) |
| 9304 | 8.0 | 0.15 |
| 9405 | 22 | 0.09 |
| 9354 | 8.0 | 0.15 |
| 9394 | 10 | 0.1 |
| 9349 ‘ | 5.5 | 0.14 |
| 9424 | 39 | 2.6 |
| 9420 | 7.0 | 0.4 |
| 9435 | 9.0 | 0.4 |
| 9432 | 35 | * 0.2 |
| 9256 | 40 | 0.3 |
| 9297 | 18 | 0.33 |
| 9395 | 9.0 | 0.15 |
| 9331 | 7.0 | 0.04 |
| 9295 | 40 | 0.6 |
| 9310 | 22 | 0.24 |
| 9334 | 8.0 | 0.05 |
| 9351 | 43 | 1.3 |
| 9380 | 40 | 0.5 |
| 9381 | 50 | 1.5 |
| 9426 | 7.0 | 0.06 |
| 9427 | 10 | 0.10 |
| 9442 | 7.2 | 0.05 |
| 9459 | 8.5 | 0.09 |
| 9460 | 7.5 | 0.18 |
| 9347 | 35 | 0.6 |
| 9383 | 40 | 1.0 |
| 9385 | 40 | 0.55 |
| 9389 | 30 | 0.3 |
| 9365 | 42 | 0.8 |
| 9367 | 15 | 0.5 |
| 9531 | 1.1 | 0.005 |
| 9542 | 1.9 | 0.014 |
| 9543 | 0.9 | 0.008 |
| 9554 | 3.0 | 0.05 |
| 9541 | 0.86 | 0.006 |
| 9561 | 13 | 0.01 |
| 9562 | 1.7 | 0.0028 |
| 9564 | 0.4 | 0.008 |
| 9568 | 2.8 | 0.0034 |
| 9573 | 4.0 | 0.0004 |
| 9544 | 1.9 | 0.0077 |
| 9571 | 2.0 | 0.0008 |
| 9574 | 0.32. | 0.005 |
| 9576 | 0.93 | 0.0018 |
| • 9578 | 0.9 | 0.0014 |
| 9581 | 0.31 | 0.0038 |
| 9584 | 8.6 | 0.015 |
| 9588 | 6.7 | 0.005 |
| 9593 | 7.0 | 0.005 |
| 9586 | 7.4 | 0.04 |
| 9589 | 36.8 | 4.4 |
| 9545 | 1.7 | 0.07 |
| 9590 | 9.5 | 0.05 |
| 9472 | 6.5 | 0.12 |
| 9482 | 12 | 0.22 |
| 9483 | 8.5 | 0.35 |
| 9493 | 9.0 | 0.05 |
| 9527 | . 4.5 | 0.007 |
| 9557 | 9.0 | 0.02 |
| 9569 | 0.19 | 0.008 |
| 9456 | 5.0 | 0.03 |
| 9510 | 2.8 | 0.05 |
| 9511 | 4.0 . | 0.06 |
| 9489 | 7.0 | 0.05 |
| 9500 | 5.0 | 0.009 |
| 9501 | 3.0 | ‘ 0.04 |
| 9514 | 7.0 | 0.07 |
| 9494 | 9.0 | 0.05 |
| 9495 | 4.0 | 0.04 |
| 9496 | 4.0 | 0.03 |
| 9497 | 9.0 | 0.08 |
| 9503 | 3.5 | 0.09 |
| 9504 | 5.0 | 0.06 |
| 9477 | 4.0 | 0.04 |
| 9517 | 2.0 | 0.05 |
| 9518 | 1.5 | 0.019 |
| 9535 | 2.6 | 0.015 |
| 9549 | 5.6 | 0.52 |
| 9534 | 6.6 | 0.0002 |
| 9540 | 6.2 | 1.0 |
| 9548 | 1.8 | 1.0 |
| 9447 | 6.8 | 0.065 |
| 9461 | 7.5 | 0.3 |
| 9470 | 3.5 | 0.075 |
| 9476 | 2.0 | 0.02 |
| 9536 | 2.65 | 0.015 |
| 9538 | 2.3 | 0.014 |
| 9471 | 2.6 | 0.02 |
| 9492 | 3.0 | 0.02 |
| 9539 | 1.7 | 0.011 |
| 9466 | 6..0 | 0.05 |
| 9567 | 1.7 | 0.028 |
| 9572 | 1.7 | 0.014 |
| 9577 | 7.7 | 0.00035 |
| 9585 | 9.2 | 0.022 |
IABAHUA-Cv
| Индекс на потенциране при концентрация на RMA | |||||
| Съединение Ν' | ; юо пМ | 1 50 пМ | 30 пМ | 20 | 10 пМ .^пм 1 | |
| 9594 | 601 | 307 | 159 | 11 | |
| 9595 | 4’5 | 2.99 | 1.93 | 1.45 | |
| 9596 | 354 | 131 | 44 | 2.68 | |
| 9597 | 878 | 551 | 382 | 80 | |
| 9600 | 2.55 | 1.98 | |||
| 9608 | 178 | 118 | 60 | 31 | 6.7 |
| 9609 | 68 | 19 | 7.4 | 3.4 | 1.4 |
| 9612 | 171 | 149 | 95 | 11 | |
| 9613 | 168 | 97 | 35 | 3 | |
| 9614 | 52 | 32 | 9 | 2 | |
| 9615 | 175 | 85 | 23 | 2 | |
| 9616 | 185 | 143 | 142 | 13 | |
| 9617 | 81 | 15 | 4 | 1.5 | |
| 9621 | 25 | 4.4 | 1.6 | 1.3 | 1.0 |
| 9622 | 79 | 46 | 15 | 8 | 1.8 |
| 9625 | 60 | 7 | 4 | 1 | |
| 9626 | 27 | 8 | 4 | 1.2 | |
| 9630 | 26 | 6 | 2 | 1 | |
| 9631 | 67 | 20 | 9 | 1 | |
| 9632 | 8 | 2.7 | 2.1 | 1.1 | |
| 9633 | 13.7 | 3.4 | 1.3 | 1.0 | |
| 9635 | 7 | 2 | 1.3 | ||
| 9636 | 131 | 46 | 22 | 2.6 | |
| 9638 | 2.6 | 1.5 | 1.1 | ||
| 9639 | 136 | 78 | 34 | 2.6 | |
| 9640 | 23.8 | 4.6 | 2.5 | 1 | |
| 9641 | 162 | 46 | 17 | 1.5 | |
| 9642 | 14 · | 2.5 | 1.2 | 1.0 | |
| 9643 | 6.7 | 2.4 | 1.5 | 1.0 | |
| 9645 | 7.2 | 2.1 | 1.3 | 1.0 | |
| 9646 | 4.8 | 1.3 | 1.1 | 1.0 | |
| 9647 | 6 | 1 | |||
| 9648 | 34 | 16 | |||
| 9649 | 66 | 60 | 46 | 53 | |
| 9650 | 33 | 14 | 3 | 3 | |
| 9651 | 2.2 | 1.1 | |||
| 9652 | 7.6 | 1.8 | 1.2 | ||
| 9655 | 65 | 37 | 13 | 1.8 |
| 9660 | 1.4 | 1.2 | 1.1 | ||
| 9661 | 195 | 71 | 38 | 1.2 | |
| 9663 | 82 | 74 | 80 | • | 50 |
| 9664 | 116 | 37 | 1.9 | 1 | |
| 9665 | 50 | 28 | 7 | 1.4 | |
| 9667 | |||||
| 9668 | |||||
| 9669 | |||||
| 9677 |
| Ι Съединение Ν'* | Индекс на потенциране при концентрация на RMA | ||||
| 500 пМ | 300 пМ | 100 пМ | 30 пМ | 10 пМ | |
| 9304 | 30 | ||||
| 9405 | 8.6 | ||||
| 9354 | 20 | ||||
| 9394 | 12 | ||||
| 9349 | 22 | ||||
| 9424 | 37 | ||||
| 9420 | 25 | ||||
| 9297 | 16 | ||||
| 9395 | 21 | ||||
| 9331 | 120 | 40 | |||
| 9294 | 71 | 18 | |||
| 9295 | 16 | ||||
| 9426 | 65 | • | |||
| 9427 | 32 | 14 | |||
| 9442 | 67 | 27 | |||
| 9459 | 112 | 45 | _ - · | ||
| 9460 | 36 | 18 | |||
| 9531 | 160 | 150 | 120 | 30 | |
| 9542 | 160 | 128 | |||
| 9543 | 150 | 150 | 120 | 24 | |
| 9554 | 90 | ||||
| 9541 | 160 | 160 | 150 | 75 | |
| 9561 | 100 | 60 | 14 | ||
| 9562 | 83 | 60 | 40 | ||
| 9564 | 129 | ||||
| 9568 | 88 | 60 | 23 | ||
| 9573 | 100 | 94 | 83 | ||
| 9544 | 150 | 120 | 67 | 15 | |
| 9571 | 100 | 100 | 38 | ||
| 9574 | 94 | 60 | 16 | ||
| 9576 | 280 | 225 | 78 | ||
| 9578 | 188 | 43 | |||
| 9581 | 300 | 90 | |||
| 9584 | 36 | 2.1 | |||
| 9588 | 6Θ | 6 | |||
| 9593 | 57 | 6 | |||
| 9586 | 6 | 5 |
| 9589 | 1 | 1 | |||
| 9590 | 14 | 2 | |||
| 9483 | 24 | 14 | |||
| 9493 | 200 | 85 | 7.6 | ||
| 9527 | 120 | 103 | 50 | 11 | 1.5 |
| 9557 | 100 . | 1.2 | |||
| 9456 | 112 | ||||
| 9510 | 267 | 120 | 12 | ||
| 9511 | 214 | 120 | 12 | ||
| 9489 | 303 | 192 | 77 | ||
| 9500 | 300 | 97 | 5.5 | ||
| 9501 | * | 183 | 69 | 1.9 | |
| 9514 | 120 | 40 | |||
| 9494 | 148 | 38 | |||
| 9495 | 567 | 261 | 15 | 1.3 | |
| 9496 | 825 | 254 | 19 | 1.6 | |
| 9497 | 200 | 52 | |||
| 9503 | 77 | 36 | |||
| 9504 | 267 | 150 | 34 | ||
| 9477 . | 63 | 29 | |||
| 9517 | 120 | 40 | |||
| 9518 | 240 | 120 | |||
| 9535 ’ | 128 | 32 | |||
| 9447 | 340 | 40 | |||
| 9461 | 30 | 13 | |||
| 9470 | 90 | 26 | |||
| 9476 | 136 | 83 | |||
| 9536 | 128 | 32 | |||
| 9538 | 128 | 43 | |||
| 9471 | 230 | 115 | |||
| 9539 | 128 | 32 | |||
| 9466 | 60 | 30 | |||
| 9567 | 112 | 8 | 1.7 | ||
| 9572 | 83 | 25 | 2.7 | ||
| 9577 | 112 | 18 | 2.2 | ||
| 9585 | 7.2 | 1.3 |
3. Потенииране токсичността__на различни—цитотоксични aretiiiL
Потенциращите индекси за избрана група от съединения, използващи различни клетъчни линии и различни цитотоксични препарати други, освен doxorubicin, бяха измерени, следвайки посоченото по-горе за doxorubicin, като резултатите са показани в Таблица D.
№><»ι.ιΜ>*.ιι ,м 71
ТАБЛИЦА!); Индекс на потенциране при концентрация на RMA
| Съединение Г No. | Клет, линия | Цитотокс. съед. | 50 nN | 30 nN | 10 nN |
| 9594 | 2780AD | Taxol | 1126 | 425 | 16 |
| 9594 | H69/LX 4 | Vincristine | 356 | 79 | 2 |
| 9594 | AR 1.0 | Taxol | 407 | 308 | 50 |
| 9596 | 2780AD | Taxol | 743 | 160 | 3.5 |
| 9596 | H69/LX 4 | Vincristine | 158 | 2 | 1 |
| 9597 | 2780AD | Taxol | 2070 | 1427 | 110 |
| 9597 | H69/LX 4 | Vincristine | 44 | 41 | 1 |
| 9608 | H69/LX 4 | . Taxol | 130 | 17 | 1.6 |
| 9609 | H69/LX 4 | Taxol | 9 | 3 | 1 |
| 9612 | H69/LX 4 | Taxol | 1329 | 894 | 51 |
| 9613 | H69/LX •4 | Taxol | 877 | 236 | 2.2 |
| 9614 | H69/LX | •Taxol | 11 | 1.1 | |
| 9576 | AR 1.0 | Etoposide | 51 | 45 | 26 |
ПРИМЕР 1 А: Получаване на амини с обша формула IX,
Амините с обща формула IX се получават по изложения в
Таблица 1 начин:
ТАБЛИЦА 1
| Амини IX | Структура | Получаване |
| IX. a | виж съединение 2.2 в Пример 2 от WO-96/20180 | |
| IX. b | виж Метод IX. b по-долу | |
| IX. C | Ж-хсс | виж Метод IX. с по-долу |
| IX.d | ,λτ'όχ | виж Метод IX. d по-долу |
| IX.e | виж Метод IX. е по-долу 9 |
| IX. f | K;N-£^V“VO | вйж Метод IX. f по-долу |
| IX.g | '^CCC | виж Метод IX. g | по-долу |
| IX.h | виж Метод IX. h по-долу | |
| IX. i | η2ν^ Me | виж Метод IX. i по-долу |
| IX. j | Η2Ν-γ· OMe | виж Метод Ж j по-долу |
| IX. k | H2Nx^^Z^M**^^^*OMe | виж Метод IX. к по-долу |
| ix. 1 | виж Метод IX. 1 по-долу | |
| IX.m | виж Метод IX. m по-долу | |
| IX.n | ,/vxcc | виж Метод IX. η по-долу |
| IX.o | jcc-ja: | виж. Метод IX. о ! по-долу |
| IX.p | Yfr0“ ao— | виж Метод IX. р по-долу |
; МЕТОД IX. b
Проведежда се редуциращо аминиране на 3, 4 диметоксибензалдехид, както е дадено в Метод 2b ( iv ) до получаване на междинния вторичен амин. Като вариант този амин може да се получи чрез взаимодействие на вератриламин с метилформиат с последваща редукция на карбамата, като се използва литиево - алуминиев хидрид. Смес от амина (3,76 г), 4 нитрофенетилбромид ( 4,78 г ) и натриев карбонат ( 3,3 г ) в ацетонитрил ( 25 мл ) се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане, при окончателна водна обработка се получава оранжева маслообразна течност (1,75 г). Нитрогрупата се редуцира при 1 атмосфера с водород над катализатор платинов (IV ) двуокис в етанол до получаване на амин IX.b (1,3 г).
Метод IX. с
Ο,Ν
SH
OjN
OjN
ΟΜβ
ΟΜβ
Η/Ι
IX.c
OMe
ΟΜβ
Смес от 4 - нитротиофенол ( 1,00г, 6,44 мМол ), 1,2 диброметан (1,39 мл, 2,5 еквивалента) и калиев карбонат (2,22 г,
2,5 еквивалента ) в ацетонитрил ( 15 мл ) се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. След окончателна водна обработка и фракционна кристализация се получава междинният бромид (0,8 г, 47%).
Смес от бромид (336 мг, 1,28 мМол), 6, 7 - диметокси -1,2, 3, 4 - тетрахидроизохинолин хидроксихлорид (294 мг, 1,28 мМол ) и калиев карбонат ( 372 мг, 2,1 еквивалента ) се нагряват на обратен хладник в среда на ацетонитрил (10 мл ) в продължение на 3 часа. След окончателна водна обработка и flash хроматография ( етилацетат/хексан ) се получават желаният третичен амин (236 мг, 49%).
Концентрирана солна киселина ( 0,3 мл ) се добавя към суспензия на третичния амин ( 236 мг, 0,63 мМол ) в метанол ( 2 мл ), към която е добавено желязо (151 мг) и реакционната смес се нагрява до 80°С в продължение на 2 часа. Окончателно обработеният с вода амин IX.c, се получава под формата на смола (195 мг,90%).
Метод IX.d
Тази синтеза е аналогична на метода IX.c, но се използва р - нитрофенол като изходен продукт. Редукцията на нитрогрупата в този случай се осъществява с водород при налягане 1 атмосфера над катализатор платинов (IV) диоксид в етанол.
Метод!Х.е
ОМе
Ме
О Ме
ОМе
О Ме
ОМе
ОМе
ОМе
HN
ОМе
Ме
Η,Ν
ОМе
ОМе
IX.e
Натриев карбонат ( 611 мг, 5,76 мМол ) се добавя при разбъркване към разтвор на 1 - метил -6,7 - дихидрокси -1, 2, 3, 4 - тетрахидроизохинолин хидробромид (1,0 г, 3,84 мМол ) в смес ацетон - вода ( 25 мл, 4:1 ). Сместа се охлажда до 0°С преди добавянето на бензилхлорформиат (0, 63 мл, 4,19 мМол). Оставя се температурата да се повиши до стайна температура и се разбърква в продължение на 2 дена. Реакционната смес се филтрува и сепарира и филтратът се концентрира под вакуум. Полученият воден разтвор се излива в EtOAc ( етилацетат ) ( 80 мл ) и органичната фаза се промива с вода (3x40 мл ), след това се изсолва ( 40 мл ), изсушава се ( MgSO4), след което се концентрира под вакуум до получаването на кафява маслообразна течност. Пречистването с помощта на flash хроматография ( SiO2; хексан:етилацетат, 1:1 ) води до получаването на бензилкарбамат под формата на бяла пяна. Натриев хидрид ( 60%-на дисперсия, 2,10 г, 0,05 мол ) и метилйодид ( 27,25 мл, 0,44 мол ) се добавят към разтвора на бензилкарбамат ( 2,74 г, 8,75 мМол ) в THF ( тетрахидрофуран ) ( 100 мл ). След това се добавя DMSO ( диметилсулфоксид ) (50 мл) и реакционната смес се загрява на обратен хладник цяла нощ, след което се излива в смес от етилацетат ( 200 мл ) и вода (100 мл ). Органичната фаза се екстрахира, промива се с вода (3x100 мл), изсолва се (100 мл), след което се суши (MgSO4) до получаване на кафява маслообразна течност. Пречистването чрез flash - хроматография ( SiO2, хексан:етилацеат, 2:1 ) води до получаването на междинния диетокси - продукт ( 2,7 г ) под формата на жълти кристали.
Бензилкарбаматната група се разцепва при разтваряне на междинното съединение ( 2,7 г, 8,63 Ммол ) в МеОН/СН2С12 (1:1, 270 мл) и редукция с С, активиран с Pd (700 мг) в продължение на 4 дена при атмосферно налягане и при 40 р. s. i. ( паунда на кв. инч) през следващите 12 часа, филтруване и редукция под вакуум води до получаване на суров вторичен амин (1,89 г) под формата на оранжева маслообразна течност.
Аминът след това взаимодейства с 4 - нитрофенетилбромид и се редуцира по Метод IX.b до получаване на амина IX.e под формата на оранжево твърдо вещество.
Метод IX. f
Смес от 4 - нитрофенетиламинхидрохлорид ( 770 мг, 3,8 Ммол), а, а‘ - дибром - о - ксилол (1,00 г, 3,S Ммол ) и калиев карбонат ( 1,83 г, 13,3 Ммол ) се нагрява на обратен хладник в ацетонитрил (20 мл) в продължение на 2 часа. Окончателна водна обработка и flash - хроматография ( 5% метанол в дихлорметан ) водят до получаването на искания третичен амин (297 мг, 29%).
Нитрогрупата може да се редуцира като се използва атмосферно хидрогениране над катализатор платинов ( IV ) диоксид в смес от метанол/дихлорметан, като след пречистване чрез flash - хроматография ( етилацетат/хексан ) се получава амина!ХЛ(187мг,71%).
Метод IX, g
Смес от 3 - нитрофенетилов алкохол ( 2,11 г ), метансулфонилхлорид ( 2,44 мл, 2,5 еквивалента ) и триетиламин (1,76 мл, 2 еквивалента ) в дихлорметан се разбърква при 0°С в продължение на 4,5 часа. Окончателната водна обработка води до получаването на желания мезилат под формата на жълто твърдо вещество (2,27 г, 73%).
Към разтвор от мезилата (2,27 г) в Ν, N - диметилформамид ( 20 мл ) се добавя 6,7 - диметокси - 1, 2, 3, 4 тетрахидроизохинолинхидрохлорид (2,13 г, 1 еквивалент) и калиев карбонат ( 3,2 г, 2,5 еквивалента ), като реакционната смес се нагрява до 100°С в продължение на 4 часа. Окончателната водна обработка води до получаване на третичен амин под формата на жълта маслообразна течност (1,49 г, 47%).
Редукция на нитрогрупата в този случай се осъществява при атмосферно налягане на водорода над катализатор платинов (IV) диоксид в среда на етанол и дихлорметан до получаването на съединението1Х.д(1,11 г).
Метод IX. b
Смес от 4 - нитрофенол ( 10 г, 72 Ммол ), епихлорхидрин (11,2 мл, 144 Ммол ) и калиев карбонат ( 10 г, 72 Ммол ) се разбъркват^ среда от N, N - диметилформамид при стайна температура в продължение на 18 часа. Окончателната водна обработка води до получаването на междинния епоксид под формата на мръсно бели кристали (10,8 г, 77%).
Смес от епоксида ( 1,09 г, 5,6 Ммол ), 6, 7 - диметокси 1, 2, 3 ,4 - тетрахидроизохинолинходрохлорид (2,1 г, 9,3 Ммол ) и калиев карбонат (1,3 г, 9,3 Ммол ) и вода ( 5 мл ) се бъркат при стайна температура в продължение на 72 часа. Окончателната водна обработка и пречистването чрез flash - хроматография ( етилацетат ) води до получаването на желания алкохол под формата на бяло твърдо вещество (390 мг, 50%).
Хидрогенирането на нитрогрупата се осъществява по начина, описан по-горе в Метод IX.b до получаването на амина IX.h.
Метод IX. i
Разтвор на 3 - метил - 4 - нитробензоена киселина ( 5,0 г, 0,03 мол) и тионилхлорид (10 мл) се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 часа, след което се оставя да се охлади цяла нощ. Реакционната смес се редуцира, след което се обработва с азеотропна смес от толуол и хексан до получаване на киселия хлорид (количествено) под формата на мръсно бяло нискотопимо твърдо вещество.
Към диазометан (получен от N - метил - N - нитрозотолуол р - сулфонамид в излишък, както еописано в Vogel’s PracticalOrganic Chemistry, 4th edition, p 293 ) се добавя Net3 ( 4 мл ). Реакционната смес се охлажда ( ледена баня ) преди добавянето на кисел хлорид в Et2O. След 2 часа се добавя оцетна киселина докато престане отделянето на N2. Реакционната смес се филтрира, концентрира се под вакуум и остатъкът се разтваря в Et2O, промива се (наситен разтвор на NH4CI, воден К2СО3, луга), суши се ( Na2SO4 ) и се редуцира до започване на кристализацията. Кристализацията продължава в хладилник, следва филтруване до получаване на диазокетонът ( 2,03 г ) под формата на бледо кафяви кристали.
Разтворът на диазокетона ( 2,00 г, 10,0 Ммол ) в EtOH (13 мл ) се нагрява на обратен хладник до получаване на кафяв разтвор с последващо добавяне бавно на сребърен бензоат (125 мг, 0,54 Ммол ) в Net3 ( 2 мл ). Сместа се обръща, за да се отдели газообразният N2. След това се добавя на порции сребърен бензоат, докато престане отделянето на газ, след което реакцията в обратния хладник продължава още 55 мин. Реакционната смес се филтрува през целит, след което се концентрира под вакуум до получаване на кафява течност. Пречистването чрез flash - хроматография ( SiO2; 5% хексан EtOAc ) води до получаване на желания етилов естер (1,46 г) под формата на жълта течност. Етиловият естер (1,35 г, 6,05 Ммол) се разтваря в 1, 4 - диоксан ( 50 мл ) и се добавя вода ( 20 мл ) до помътняване. Добавя се LiOH. Н2О (762 мг, 0,017 мол) и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се подкислява със солна киселина, екстрахира се с СН2С12 ( 3x80 мл ), суши се ( MgSO4 ) и се концентрира под вакуум до получаване на желаната киселина ( 633 мг ) под формата на оранжеви кристали.
Смес от киселината ( 630 мг, 8,23 Ммол ) и 1 - хидроксибензотриазолхидрат ( 546 мг, 4,04 Ммол ) в DMF (30 мл ) се разбърква при стайна температура в продължение на 10 мин. Добавя се 6, 7 - диметокси - 1, 2, 3, 4 81 тетрахидроизохинолин ( 780 мг, 4,04 Ммол ) , след това и дициклохексил карбодиимид ( 667 мг, 3,23 Ммол ) и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 нощ. След това сместа се филтрува, филтратът се концентрира под вакуум, третира се с разредена солна киселина, след това с разреден разтвор на натриев хидроксид, след което се екстрахира с СН2С12. Органичната фаза се промива ( вода, след това луга ) и суши ( Na2SO4). Разтворителят се изпарява под вакуум до получаване на жълт остатък. Пречистването чрез flash - хроматография (SiO2; хексан : EtOAc, 1:1) води до получаването на желания амид (760 мг) под формата на мръсно бели кристали.
Нитрогрупата се редуцира при подобни условия на тези, описани в Метод IX.b с активиран с Pd въглерод ( 50 мг ). Пречистването с flash - хроматография (SiO2, хексан : EtOAc, 1 :1) води до получаването на междинния амин ( 695 мг) под формата на бяла пяна. Амидът ( 730 мг, 2,15 Ммол ) се редуцира чрез добавяне на разтвор на тетрахидрофуран ( 10 мл ) при разбъркване към суспензия на литиево - алуминиев хидрид ( 244 мг, 6,43 Ммол ) в THF ( 5 мл ) при стайна температура. Реакционната смес се обработва на обратен хладник в продължение на 2 часа, следва охлаждане и внимателно добавяне на смес от вода ( 0,5 мл ) в СН2С12 ( 20 мл ). Добавя се MgSO4 и реакционната смес се разбърква в продължение на 10 мин., филтрува се и филтратът се изпарява под вакуум до получаване на желания амин IX.I ( 661 мг ) под формата на мръсно бели кристали.
Метод IX.j
Като се излиза от 3 - метокси - 4 - нитробензоена киселина, аминът IX.j се получава по метод, аналогичен на IX.i.
Метод 1Х,к
HN
Смес от амина (336 мг, 1,61 Ммол ), 4 - нитробензилбромид ( 289 мг, 1,34 Ммол ) и калиев карбонат ( 277 мг, 2,01 Ммол ) в ацетонитрил ( 50 мл ) се разбърква при стайна температура в продължение на 2,5 часа. Окончателната водна обработка води до получаването на желания междинен продукт, като нитрогрупата след това се редуцира по Метод IX.b до получаването на съединението IX. к под формата на жълт маслобразен продукт (380 мг).
Метод!Х,1
ОМе
ОМе tl о
1« о
ОМе
ОМе
ОМе
ОМе
Η,Ν
Η,Ν
Смес от 2 - (4 - нитрофенил) пропионова киселина (5,0 г, 26 Ммол ) и тионилхлорид (3,75 г, 52 Ммол) се нагряват на обратен хладник в среда на толуол (30 мл) в продължение на 2 часа, след което сместа се охлажда и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на киселият хлорид. Киселият хлорид (5,47 г, 26 Ммол ) се разтваря в дихлорметан ( 50 мл ) при 0°С и към този разтвор се добавя 6, 7 - диметокси - 1, 2, 3, 4 тетрахидроизохинолин (3,7 г, 24 Ммол) и триетиламин (5,4 мл, 39 Ммол ),след което сместа се разбърква в продължение на 7 часа. Окончателната киселинно - алкална обработка и flash хроматографията ( 1% метанол в дихлорметан ) водят до получаването на желания амид (4,98 г, 56%).
Нитрогрупата се редуцира чрез атмосферно хидрогениране над катализатор въглерод, активиран с паладий, при което амидът се редуцира до желания амин IX.I с помощта на литиево алуминиев хидрид в тетрахидрофуран.
Метод IX.m
Изованилин се алкилира с йодзаместен бутан, след което се провежда редуциращо аминиране, както е описано в Метод 2b (iv) до получаване на междинния вторичен амин. Взаимодействието на този амин с 4 - нитрофенетилбромид в ацетонитрил и следващото хидрогениране на нитрогрупата с атмосферен водород над катализатор платинов (IV) диоксид води до получаването на желания амин IX.т.
Метод IX. η
о
Мезилатът се получава от 3 - нитрофенетилбромид по Метод IX.g. Смес от мезилат (1,0 г, 4,1 Ммол) и натриев цианид (400 мг,
8,2 Ммол) се разбъркват в диметилсулфоксид (25 мл) при 90°С в продължение на 7 дни. Окончателната водна обработка води до получаването на желания нитрил (651 мг, 91%).
Нитрилът ( 651 мг) се нагрява на обратен хладник в 1,5 М разтвор на натриев хидроксид ( 25 мл ) в продължение на 5 часа. Окончателната водна обработка води до получаването на междинната карбоксикиселина ( 548 мг ). Последната се превръща в съответния кисел хлорид, като се използва тионилхлорид в толуол, след което взаимодейства с 6, 7 диметокси -1, 2, 3, 4 - тетрахидроизохинолин до получаването на амида. Амидът и нитрогрупата след това се редуцират по аналогичен начин на този от Метод IX.i до получаване на амина ΙΧ.η.
Метод 1Х.о
Смес от 3, 4 - диметоксибензоилхлорид (3,9 г, 2 Ммол) и 7 нитро - 1, 2, 3, 4 - тетрахидроизохинолин ( 2,81 г, 15,8 Ммол ) в дихлорметан (200 мл ) се разбърква в продължение на 2 часа и след това се филтрира. Филтратът се събира и след окончателна водна обработка и flash - хроматография (1-10% метанол в дихлорметан ) се получава желаният амид под формата на жълта маслообразна течност (3,25 г, 46%). Редукцията на нитрогрупата и на амида след това се извършва по начин, подобен на този от Метод IX.i. Аминът ΙΧ.ο се получава под формата на жълта маслообразна течност (1,37 г). Метод1Х*р
- нитрофенетиламинхидрохлорид и 3, 4 - диметоксибензалдехид се разбъркват в среда на метанол и триетиламин в продължение на 3 часа. След това се добавя хексан, за да се утаи желаният амин, след което утайката се събира чрез филтрация. Аминът се редуцира до междинния вторичен амин чрез натриев хидроксид в метанол, след което този амин се алкилира при нагряване на обратен хладник в продължение на 16 часа с 2 - йодпропан и калиев карбонат в ацетонитрил. Хидрогенирането на нитрогрупата с помощта на катализатор паладий на носител въглерод във водородна атмосфера води до получаването на амина ΙΧ.ρ под формата на жълто смолообразно вещество.
Пример 1В: Получаване на амини с обша формула IX’.
Амините с обща формула IX’ се получават , както е показано вследващатаТ аблицаЗ:
| Амин IX' | r | s | R11 | R21 | И * ’ | Получаване j |
| IX' .a | 0 | 2 . | OMe | OMe | виж съед. 3.5 . в Пример 3 от WO-A96/20180 |
| IX' . b | 1 | 2 | OMe | OMe | виж съед.2.2 ι в Пример 2 от WO-A96/20180 |
| IX' .C | 0 | 2 | H | H | виж съед.3.4 ' в Пример 3 от W0-A96/20180 |
| IX' . d | 0 | 3 | OMe. | . OMe | 'виж по-долу |
| IX' .e | 1 | 1 | OMe | OMe | виж съед.2.7. в Пример 2 от WO-A96/20180 |
| IX' .f | 1 | 3 | OMe | OMe | вижсъед.2.10 ‘ в Пример 2 от WO-A-96/20180 |
| IX' .g | 1 | 2 | Η | Η | виж съед.2.3 в Пример 2 от WO-A-96/20180 |
Получаване на 3 - ( 6, 7 - Диметокси - 3. 4 - дихидро - 1Н -
изохинолин - 2 - ил) - пропиламин (IX’d)
Смес от 6, 7 - диметокси -1, 2, 3, 4 - тетрахидроизохинолин хидрохлорид ( 5 г, 20 Ммол ), 3 - хлорпропионитрил ( 1,96 г, 20 Ммол) калиев карбонат (9 г, 60 Ммол) в DMF (100 мл) се нагрява при 100°С в продължение на 4 часа. Концентрация под вакуум, последвана от окончателна обработка и концентрация води до получаване на междинен нитрил под формата на бледо жълто твърдо вещество (3,68 г).
Към разтвора на междинния нитрил ( 600 мг, 2,44 Ммол ) в тетрахидрофуран ( 5 мл ) се добавя суспензия на литиевоалуминиев хидрид (280 мг, 7,32 Ммол) в тетрахидрофуран (25 мл)
при 0°С в азотна атмосфера. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути, като след това се оставя да се затопли до стайна температура за 12 часа. Реакцията се прекратява постепенно посредством бавно добавяне на вода (0,28 мл), NaOH (2N, 0,28 мл) или само вода (0,9 мл). Сместа се суши над MgSO4 и се филтрува. Органичната фаза се концентрира под вакуум до получаване на съединението от заглавието IX’.d под формата на жълта маслообразна течност (510 мг).
Пример 2А : Получаване на 2 - нитробензамиди с основна формула V.
V.13
Смес от 4,5 - диметокси - 2 - нитробензоена киселина (7,0 г, 0,031 Ммол) и тионилхлорид (4,5 мл, 2 еквивалента) се нагрява на обратен хладник в среда на толуол (140 мл ) в продължение на 2 часа. След охлаждане разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на киселия хлорид под формата на жълто твърдо вещество (количествен добив).
Сместа от киселия хлорид ( 851 мг ), амин IX.m ( 1,09 г ) и триетиламин (1 еквивалент) в дихлорметан (18 мл) се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура. Окончателната водна обработка и flash - хроматография ( етилацетат ) водат до получаването на желания 2 - нитробензамид V.13 под формата на бяло твърдо вещество (737 мг).
Нитросъединенията с формула V, показани в Таблица 4 се получават по аналогичен начин на синтез, използвайки подходящи заместени нитробензоена киселина или нитробензоилхлорид и амина IX.
Таблица 4
| Нитробензоена киселина или нитробензоил. хлооид | Амин I IX | Нитробензамид V | |
| ^.COCI СС„, | IX.a | ГфСТ0”* |
| (Л„, | IX. b | y® jPY |
| ^^COCI ^^νο2 | IX.c | |
| X4j/coci ^no2 | IX.d | ц/гос UL. B V.4 ^^ N0; |
| ^/COCI α„, | IX.e | /Ч/LA/ Me ^^NOj V'5 |
| ^.COCI ^-NO2 | IX. f | jQ^NCO CX v« ^^N0, |
| ^^coci CL | IX.g | exj exA^v.7 |
| ^^no2 | IX.h | ^xccC ί JL ” V.8 ^^no2 |
| /Ахсос' СС, | IX.i | iYfY01^ ο CQCL V.9 |
| ^^.COCI ^^no2 | •IX.j • | J^CCC CC“J^ V.IO |
| ^.COCI ^X^no2 | IX.k | A®> vu |
| ^.COCI CC, | IX.1 | Τ’ jTYPy 0 ''''^''ОМе cA |
| ,x^xcocl CC„, | IX.n | pA/X-jXC 11 v.14 ^Xno2 |
| ^x/COCI ^Y^NO2 | IX.o | θγΌΟΧγ ( |
| Fxx^^C02H XX», | IX.a | 0 |^Υ^Νχ^Χ#^ΟΜβ -θγΑ - |
| C'\^^xc°2 H XX, | IX.a | ίΥΡγ fl Χό^ |
| /4zC0Ci CY, | IX.p | Υ jTY0*** fl oA «,» |
При един вариант на горната схема 2 - нитро - 5 халобензамид, както е даден в V.16 или V.26 може да се трансформира в друго съединение с формула V посредством заместване на халогена с подходящ нуклеофил, като амин или тиол в подходящ разтворител, като Ν, N - диметилформамид или ацетонитрил.
V.18
Към разтвор на V.16 ( 200 мг, 0,42 Ммол ) в Ν, N диметилформамид (2 мл) се добавя натриев тиометоксид (50 мг, 0,72 Ммол ) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 72 часа. След това сместа се разрежда с етилацетат, промива се с разсол, суши се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на V.18 под формата на жълто твърдо вещество (190 мг, 89%).
Нитробензамидът V.17 се получава чрез нагряване на обратен хладник на смес от V.26 в ацетонитрил в излишък на диетиламин (40%-ен воден разтвор ) в продължение на 8 часа.
Пример 2В : Получаване на 2 - нитробензамиди с обща формула VP
N - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил ) - етил]- фенил } - 2 - нитро - 4 - трифлуорметил - бензамид
Смес от 2 - нитро - α, α, а - трифлуор - р - толуилова киселина (0,25 г, 1,06 Ммол), тионилхлорид (0,5 мл) се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 часа. Разтворът се концентрира под вакуум и се подлага на ацеотропна обработка с толуол до получаването на суров кисел хлорид. Последният се добавя към разтвор на амина IX’.Ь (0,28 г, 0,88 Ммол) и триетиламин (0,18 мл,
1,33 Ммол ) в безводен СН2С12 ( 10 мл ) и се бърка при стайна температура в продължение на 24 часа. При последващата окончателна обработка с етер се получава съединението Vl’.24 под формата на мръсно бял прах (0,44 г).
Нитросъединенията с формула VI’, дадени в Таблица 5 подолу се получават, като се следва аналогичен начин на синтез и като се използват подходящите нитробензоена киселина V’ и амин IX’.
Таблица 5:
| Нитробензоена | киселина V’ | Амин IX' | Нитробензамид VI’ | |
| СС„. | IX· .b | rYTY™* ^NO, | |
| VI'.23 | |||
| <о^ч^с°2 н | IX' .b | ο-'Ύ^νο, | |
| VI'.25 | |||
| ^^no2 | IX' .g | .OO | |
| • | VI'.26 | ||
| ^.co2H C|/^^NQ2 | IX' .b | ||
| VI'.27 |
Пример 3 А: Получаване на 2 - аминобензамиди с обша формула VI от съответните нитросъединения.
V.12
VI.12
Разтвор от V.12 (140 мг, 0,3 Ммол) в етанол (5 мл) и СН2С12 (5 мл) се продухва с азот и се добавя суспензия от платинов ( IV) оксид (30 мг ). Сместа се разбърква във водород при атмосфено налягане в продължение на 2 часа, филтрува се през Celite™ и се концентрира под вакуум до получаването на VI. 12 под формата на бяла пяна (126 мг, 96%).
Аминобензамидите VI, посочени в Таблица 6 по-долу се получават по аналогични процедури.
Таблица 6
| Нитросъединение V | 2-Аминобензамид VI |
| V.1 | VI. 1 |
| V.2 | VI. 2 |
| V.4 | VI. 4 |
| V.5 | VI. 5 |
| V.6 | VI. 6 |
| V. 7 | VI. 7 |
| V.8 | VI. 8 |
| V.9 | VI. 9 |
| V.10 | VI. 10 |
| V.11 | VI. 11 |
| V, 13 | VI. 13 |
| V. 14 | VI. 14 |
| V.15 | VI. 15 |
| V.17 | VI. 17 |
| V.28 | VI. 28 |
За получаването на съединенията, съдържащи серен атом, може да се използва следният метод:
V.3
ОМе
VI.3
Концентрирана солна киселина (140 цл) се добавя към разтвор на нитробензамид, V.3 (147 мг, 0,3 Ммол) в метанол (2 мл ). Добавя се желязо ( 72 мг) и реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на 2 часа, с последващо охлаждане. Реакционната смес се алкализира ( наситен разтвор на натриев карбонат ), екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на мръсно бяло твърдо ф вещество, което се пречиства с помощта на flash - хроматография (етилацетат) до получаването на желания 2 - аминобензамид, VI .3 (47 мг, 34%).
Следният 2 - аминобензамид се получава по аналогична процедура.
Пример, ЗВ: .Получаване на 2 - аминобензамиди с обща формула Vlll’-OT съответните нитросъединения.
- Амино - N - {4 - [2 - ( 6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенил}- бензамид (Vlll’.23).
VF.23
VIIT.23
Разтвор на Vl’.23 ( 12 г, 0,026 мол ) в етанол ( 200 мл ) и СН2С12 ( 160 мл ) се продухва с азот и се добавя суспензия от платинов ( IV ) оксид ( 240 мг ). Сместа се разбърква във водородна среда при атмосферно налягане в продължение на 4 часа, филтрува се през Celite™ и се концентрира под вакуум. След рекристализация с метанол се получават бели кристали от Vlll’.23 (9,6 г).
Аминобензамидите VIII’ дадени в следващата Таблица 7 се получават по аналогична процедура.
Таблица 7:
Нитросъединение
2-Аминобензамид VIII’
VIII'24
100
| VI '..25 | VIII'.25 |
| VI'.26 | VIII'26 |
| VI'.27 | rVY0“’ ci-^^^nh, VIII'.27 |
Пример 4А: Получаване на 2 аминобензамиди с основна формула VI от съответните антранилови киселини.
VI. 19
VI.19
101
Разтвор на 3 - аминопиразин - 2 - карбоксикиселина (500 мг,
3,6 Ммол), амин IX.a (1,12 г, 3,6 Ммол ), N - циклохексил - N - (2 морфолиноетил ) - карбодиимид метил - р - толуол сулфонат (1,68 г, 3,96 Ммол), 1 - хидроксибензотриазол (486 мг, 3,6Ммол) и триетиламин ( 50рл, 3,6 Ммол ) в безводен СН2С12 ( 30 мл ) се разбърква при стайна температура в продължение на 5 дена. Окончателна водна обработка и рекристализация с етилацетат води до получаването на съединението от заглавието VI.19 под формата на бледо жълто твърдо вещество (733 мг).
Аминобензамидите, дадени в следващата Таблица 8 се получават по аналогична процедура.
Таблица 8:
| Антранил. киселина V | Амин ιχ | 2-Аминобензамид VI |
| г^4г-со2н | IX.a | VI .24 |
| ^хо2н | IX.b | VI.25 * • |
| Да, | IX.b | VI. 27 |
| IX.b - | VI. 29 | |
| IX.b | VI. 30 |
Пример 4В: Получаване на 2 - аминобензамиди с обша формула УЛГ от съответните антранилови киселини.
102
- Амино - N - {4 - [2 - ( 6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенил} - 5 - метилбензамид (VIII’.12).
Разтвор на 2 - амино - 5 - метил - бензоена киселина (190 мг, 0,96 Ммол), амин IX’b (300 мг, 0,96 Ммол), N - циклохексил - N - (2 - морфолинетил ) - карбодиимид метил - р - толуол сулфонат (449 мг, 1,06 Ммол ) и 1 - хидроксибензтриазол (143 мг, 1,06 Ммол ) в безводен СН2С12 (10 мл) се разбъркват при стайна температура в продължение на 48 часа. Окончателната обработка и flash хроматографията върху силикагел в метанол : етилацетат (2 : 98) водят до получаване на съединението от заглавието, Vlll’.12 под формата на бледо жълто твърдо вещество (58 мг).
- Амино - N - [2 - ( 6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - 4 - флуорбензамид (VIH’.O7).
I №>ИЮ
МНМЙ
103
При разбъркване към разтвор на N - циклохексил - N - ( 2 морфолинетил ) - карбодиимид метил - р - толуол сулфонат ( 238 мг, 0,56 Ммол ) и 1 - хидроксибензотриазол ( 76 мг, 0,56 Ммол ) в безводен СН2С12 ( 10 мл ) се добавя 2 - амино - 4 флуорбензоена киселина ( 80 мг, 0,52 Ммол ) и след това триетиламин ( 0,08 мл, 0,57 Ммол ) и амин IX’.а ( 200 мг, 0,5 Ммол ). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа. Окончателната обработка и колонната flash - хроматография над силикагел в метанол : дихлорметан (5 : 95 ) дава аминобензамид Vlll’,07 под формата на жълто твърдо вещество (57 мг).
Аминобензамидите, дадени в следващата Таблица 9 се получават по аналогична процедура на разкритата в последните два метода.
104
| Таблииа9: | Антранил. киселина V’ | Амин IX’ | 2-Аминобензамид VIII’ |
| ^/СО2Н | IX' .a | i <ΎΎ” NH, | |
| VIII*01 | |||
| Cl J^CO2H αΝΗ! | IX' .a | VIII'.02 | |
| xc | IX' .a | а^0^^ОСС°м. VIII'.03 | |
| /-^θΟ,Η | IX' .a | pA-XCC сЛ-L“ | |
| VIII'.04 | |||
| Y^NHj ‘ Cl | IX' .a | qA^COCom. Cl | |
| VIII'.OS | |||
| rt H | |||
| VIII'.06 | |||
| ^Z^CO2H CH, | IX' .a | pVJXC CH, VIII'.08 | |
| ^4^C02H 06., OMe | IX' .a | MrJXC VIII'.09 | |
| ι | Ж | IX' .a | MrJXC ft |
105
| αχ | IX' .a | 0 ίΎΥ* VIII'.11 |
| IX' .b | οΥΎ^νκ, VIII'.13 | |
| ДХ | IX' .b | . ΠΥ* 2 |ί*ν^Νχχ^Α'οΜ· Я . VIII'.14 |
| F : χΑγ°°2Η | IX' .b | QPf0“· X..... VIII'.15 |
| χχ | IX' .b « | ГТХ VIII'.16 |
| ΟΗ,Ο^^,ΟΟ,Η CHjCT^^NH, | IX· .b | ryX VIII'.17 |
| сн, >ASco2h ^^NHj | IX· .b | VIII'.18 |
| r^s^co2H ^^74H2 | IX· .d | сХоОС VIII'.19 |
| fx4^CO2H ^^NH2 | IX· .c | Vlll',20 |
106
| IX · .f | VIII'.21 | |
| се.. | IX* .е | VIII'.22 |
| /^/СО2Н CH/'O'NHj | IX· .b | рЛО— oQ^nh, VIII'.28 . -ό·?. |
| IX· .b | ^yy°u< VIII'.29 |
Пример 5: Получаване на 2 - аминоамиди с обша формула VI от съответните 2 - аминоестери VII.
VI. 20
VI.20
107
Към разтвор на метил 3 - амино - 2 - тиофен карбоксилат ( 7,56 г, 48,1 Ммол ) в дихлорметан (40 мл ) се добавя разтвор на ди -1 - бутил дикарбонат (11,55 г, 52 Ммол) в дихлорметан (10 мл) и след това 4 - диметиламинопиридин ( 600 мг, 4,8 Ммол ). След разбъркване в продължение на 4 часа при стайна температура реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се вода, изсушава се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на смола, която се пречиства чрез flash хроматография ( 10% етилацетат в хексан ) до получаване на желаното съединение t - бутилкарбамат (4,4 г, 36%).
Към разтвор на t - бутилкарбамат ( 1,01 г, 3,95 Ммол ) в тетрахидрофуран (4 мл ) и метанол ( 8 мл ) се добавя разтвор на натриев хидроксид ( 316 мг, 7,9 Ммол ) във вода ( 4 мл ). След разбъркване в продължение на 18 часа при стайна температура реакционната смес се подкислява до pH 4, екстрахира се с етилацетат, суши се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум, като се получава желаната киселина под формата на бяло твърдо вещество (800 мг, 83%).
Смес от карбоксикиселина, като междинен продукт (150 г, 0,62 Ммол ), N - циклохексил - N - ( 2 - морфолиноетил ) карбодиимид метил - р - толуол сулфонат ( 288 мг, 0,68 Ммол ), 1 хидроксибензтриазол ( 92 мг, 0,68 Ммол ) и съединението IX.a (175 мг, 0,56 Ммол ) в сух дихлорметан ( 8 мл ) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дена. След това реакционната смес се разрежда с дихлорметан, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев карбонат, суши се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава жълта смола, която се пречиства чрез flash - хроматография
108
( силиций, етилацетат ) до получаване на желания амид под формата на бяла пяна (112 мг, 33%).
Обезводнен хлороводород барботира през суспензия от амида ( 202 мг, 0,38 Ммол ) в 1, 4 - диоксан в продължение на 10 секунди и реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час. След това сместа се алкализира ( натриев карбонат ) и се екстрахира с помощта на етилацетат,суши се Нсщ MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на аминоамид VI.20 под формата на бяло твърдо вещество (151 мг, 91%).
Следните аминоамиди се получават по аналогична процедура.
| Изходен аминоестер VII | Амин IX | —· - <»т. Аминоамид VI |
| у- S~nh2 | IX.а | VI .21 |
| NHj.HCI | IX.а | VI. 22 |
| О \=/ NHj | IX.а | VI. 23 |
Пример 6А: Получаване на киселините с обша формула R9 СО2Н, като нетърговски продукт.
н
109
Към горещ разтвор на 2 - хлор - 3 - хинолинкарбоксалдехид (500 мг, 2,61 Ммол) в t - бутанол (7 мл) и вода (12 мл) се добавя горещ разтвор на калиев перманганат ( 580 мг, 3,67 Ммол ) във вода ( 15 мл ) на капки в продължение 15 минути. След разбъркване в продължение на 1 час на обратен хладник, реакционната смес се оставя да се охлади, утаеният МпО2 се филтрува и измива с вода и t - бутанол. pH на филтрата се довежда до 5 чрез разтвор на 2N солна киселина, слСд което се екстрахира с хлороформ, суши се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на киселината под формата на твърдо жълто вещество (210 мг, 39%).
Желаната киселина може да бъде получена и посредством алкална хидролиза с натриев или литиев хидроксид като се излиза от съответния естер, например етилов естер на 2 - метил - тиазол 4 - карбоксикиселина в подходящ разтворител, като 1,4- диоксан или метанол.
Пример 6 В: Получаване на киселини с обща формула R51 СО2Н.
(i) 4 - циклохексилоксибензоена киселина.
110
Калиев карбонат (2,26 г, 16,4 Ммол) се добавя към разтвор на метил - 4 - хидроксибензоат ( 1,0 г, 6,6 Ммол ) и циклохексилбромид ( 1,62 мл, 13,1 Ммол ) в диметилформамид (20 мл ). Сместа се нагрява при 100°С в продължение на 24 часа, охлажда се, филтрува се и се концентрира под вакуум. Окончателна обработка, последвана от flash - хроматография над силикагел ( хексан : етилацетат, 5:1) води до получаване на метил - 4 - циклохексилбензоат (169 мг). Последният (162 мг, 0,69 Ммол) се разтваря в смес от 1, 4 - диоксан (10 мл) и вода (5 мл ), като се добавя литиев хидроксид монохидрад (32 мг 0,76 Ммол ). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. След това се добавя количествено литиев хидроксид (32 мг) и се разбърква в продължение на 4 часа. Сместа се добавя към етилацетат, промива се с разсол и се концентрира до получаването на съединението от заглавието под формата на жълто твърдо вещество (27 мг).
(ϋ) 6 - Метокси - 3 - пиридинкарбоксикиселина
Към разтвор на 6 - метокси - 3 - пиридинкарбоксалдехид ( 50 мг, 0,36 Ммол ),( получен съгласно метода на Comins and Killpack, J. Org. Chem., 1990, 55, 69 - 73 ) в t - бутанол (0,5 мл ) се добавя разтвор на калиев перманганат (81 мг) във вода (1,0 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2
111 часа, след което се добавя наситен разтвор на натриев сулфит до изчезването на виолетовия цвят. Реакционната смес се екстрахира с хлороформ неколкократно при непрекъснато подкисляване с разредена солна киселина ( 2N ). Екстрактът се концентрира под вакуум до получаване на съединението от заглавието (42 мг) под формата на бяло твърдо вещество.
(iii) 5 - Пропионилпиразинкарбоксикиселина
Терциерен бутил хидропероксид (70%, 1,0 мл, 7,25 Ммол ) и разтвор на FeS04. 7Н2О (3,2 г, 10,9 Ммол ) във вода се добавят едновременно към разтвор на метил - 2 - пиразинкарбоксилат (250 мг, 1,81 Ммол) и пропионалдехид (0,78 мл, 0,9 Ммол) в H2SO4 ( 0,75 мл ) при 0°С. Реакцията протича при стайна температура и разбъркване в продължение на 2 часа. Добавя се твърд Na2S2O5 ( до отрицателен тест скорбяла / йодид ), след което сместа се екстрахира с дихлорметан. Концентриране под вакуум и flash хроматография над силикагел (етилацетат : хексан, 15 : 85 ) води до получаване на метил - 5 - пропионил - 2 - пиразинкарбоксилат под формата на бледо жълто твърдо вещество ( 106 мг ). Метиловият естер се третира с LiOH ( 25 мг, 0,6 Ммол ) в тетрахидрофуран ( 15 вл ) и вода ( 0,5 мл ). След престой при стайна температура в продължение на 2 часа сместа се подкислява с HCI ( 2N ). Окончателната обработка и концентрирането на органичната фаза под вакуум води до получаване на съединението от заглавието (92 мг).
(iv) 5, 6,7, 8 - тетрахидрохинолин - 3 - карбоксикиселина
112 со,н
Смес от 3 - хинолинкарбоксикиселина (1,73 г, 10 Ммол ) в трифлуороцетна киселина (20 мл) с платинов диоксид (200 мг) се клати в съоръжението на Parr при 10 -15 psi (фунт/ инч2). След 90 минути реакционната смес се филтрува и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на маслообразен продукт. Последният се прибавя на капки към диетилетер до получаване на бяло твърдо вещество, което се събира чрез филтруване и след това се подлага на рекристализация с етилацетат / хексан до получаване на съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество (770 мг).
Пример 2: Получаване на съединенията с формула I чрез метода от вариант (а)
Метод А
9618
113
Смес от 3 - хинолин - карбоксикиселина ( 500 мг, 2,89 Ммол), тионилхлорид (0,42 мл, 5,8 Ммол) и толуол (15 мл) се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на кисел хлорид под формата на бяло твърдо вещество.
Към разтвор на амин VI.22 ( 67 мг, 0,15 Ммол ) в безводен дихлорметан ( 2 мл ) се добавя киселият хлорид ( 41 мг, 1,4 еквивалента ) при охлаждане на водно - ледена баня. Полученият разтвор се оставя да се повиши температурата му до стайна и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с дихлорметан (30 мл ), промива се с наситен разтвор на натриев карбонат ( 2x20 мл ), суши се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на твърдо вещество, което се пречиства чрез flash - хроматография над силикагел (етилацетат ) до получаване на съединението 9616 под формата на бяло твърдо вещество (39 мг, 44%).
Когатого го има в наличност, киселият хлорид R9 - COCI се използва директно. Другите съединения се получават по аналогичен начин на посочените в Таблица 11 по-долу.
Метод В
114
Разтвор на амин VI.7 ( 165 мг ), 5 - метилпиразин карбоксикиселина (63 мг, 1,2 еквивалента), циклохексил - N - (2 морфолинетил ) - карбодиимид метил - р - толуол сулфонат (162 мг, 1,0 еквивалент) и 1 - хидроксибензтриазол монохидрат (51 мг, 1,0 еквивалент ) в сух дихлорметан ( 15 мл ) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. След това реакционната смес се разрежда с дихлорметан, измива се с вода и наситен разтвор на натриев карбонат, суши се над MgS04 и
115 разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на твърдо вещество, което се пречиства чрез flash - хроматография над силикагел (етилацетат) до получаване на съединението 9653 под формата на бяло твърдо вещество (31 мг).
Други съединения се получават по аналогични методи, посочени в Таблица 11 по-долу.
МетсдС
9617
Към разтвор на 6 - метилникотинова киселина ( 21 мг, 0,15 Ммол ) и амин VI.22 ( 50 мг, 0,11 Ммол ) в безводен дихлорметан ( 2 мл ) се добавя 2 - хлор -1 - метилпиридин йодид ( 41 мг, 0,15 Ммол ). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 7 дни. Добавя се наситен разтвор на натриев
116 карбонат ( 15 мл ) и сместа се екстрахира двукратно с дихлорметан ( 30 мл ). Полученият смесен слой се суши над MgSO4 и се редуцира под вакуум. Flash - хроматография над силикагел (етилацетат) води до получаване на съединението 9617 (11 мг, 18%) под формата на бяло твърдо вещество.
Други съединения се получават по аналогични методи, дадени в Таблица 11 по-долу.
117
Таблица 11
| - | ||||
| Амин с формула | Кисел | 1 1 | Метод | Съединение |
| VI | заместител R ’ | | формула 1 | ||
| VI. 1 | γ* | А | 9591 | |
| CI^N^ | ||||
| VI. 1 | он | В | 9592 | |
| ΎΎ | ||||
| ^CF3 | ||||
| VI. 20 | А | 9594 | ||
| N | ||||
| VI. 17 | А | 9595 | ||
| ч. N | *4^ | |||
| VI. 17 | \ X II ч | А | 9596 | |
| N | * | |||
| VI. 20 | 'V4 | А | 9597 | |
| /= V | ||||
| VI. 24 | Ύ Ύ | А* | 9600 | |
| • | ч Ύ N | |||
| VI. 1 | ОН | • | А | 9606 |
| vSr | ||||
| ч Ύ N | ч^ | |||
| VI. 21 | Ύ | А | 9608 | |
| ч д N | ч^ | ·· |
118
| VI. 21 | ТЗ N | хД | А | 9609 |
| VI. 2 | \ >N. Ύ Я | А · | 9612 | |
| Ч X N | хД | |||
| VI. 2 | ЯЯЯ | А | 9613 | |
| ч д .. N | хД | |||
| VI. 15 | Ύ X | А | 9614 | |
| Ч Д N | хД | |||
| VI. 18 | А | 9615 | ||
| - | ч д N | хД | ||
| VI. 22 | А | 9616 | ||
| ч д N | хД | |||
| VI. 22 | С | 9617 | ||
| N | Ме | |||
| VI. 3 | ярг | А | 9621 | |
| • | ч д N | хД | ||
| VI. 19 | 1 * | А* | 9622 | |
| ч д N | хД | t | ||
| . VI.4 | А | 9623 * | ||
| ч д N | хД | |||
| VI. 5 | А | 9625 | ||
| ч д • N | хД |
119
| VI. 6 | N | /X χχ | A | 9626 | |
| VI. 4 | Ύ | A' | 9632 | ||
| N | ТТ | ||||
| VI. 7 | XX 1 | /X | A | 9633 | |
| I N | X>^ | ||||
| VI. 1 | A | 9635 - | |||
| in | Me | ||||
| VI. 1 | u | Me | A | 9638 | |
| VI. 8 | XX | /X | A | 9648 | |
| ч A N | |||||
| VI. 9 | xxx | /X | A | 9650 | |
| •>1 N | χ | ||||
| VI. 10 | Ύ> | · | A | 9651 | |
| It N | - | ||||
| VI. 11 | ΊΧ | /χ | A | 9652 | |
| X | X^ | • | |||
| VI. 7 | X | B | 9653 | ||
| X | XMe | ||||
| VI. 12 | XX | ^X| | A | 9654 | |
| N | x^ |
120
| VI. 13 | N | A | 9656 | ||
| VI. 10 | Ύ *1 | B ' | 9657 | ||
| N | Me | r | |||
| VI. 9 | A | 9658 | |||
| VI. 10 | A | i- | 9659 | ||
| VI.14 . | Y | A | 9660 | ||
| 4 A N | |||||
| VI. 11 | Y4 | A | 9661 | ||
| N | |||||
| VI. 25 | Y | A | • | 9663 | |
| IL γ ύν | « | ||||
| VI.23 | YYy | Y | A* | 9666 | |
| Y yy N | |||||
| VI. 27 | Υγ | Y | A | 9667 | |
| 4 A N | |||||
| VI. 29 | YY | Y, | A | 9668 | |
| 4 A N | |||||
| VI. 28 | Y | ^Y | A | 9669 | |
| N | - |
I'M
121
| VI. 30 | А* | 9677 | ||
| N |
* В тези примери се използва ацетонитрил вместо дихлорметан при температура в границите от стайна до температура на кондензиране.
Пример 7: Получаване на междинното съединение от формула XII Бромид с формула ХНа се получава по следния начин:
123
Към ледено студен разтвор на 7а, 4 - нитрофенилетилов алкохол ( 5,0 г, 29,9 Ммол ) и имидазол ( 2,25 г, 32,9 Ммол ) в СН2С12 ( 200 мл ) се добавя диметилтексилсилил хлорид ( 6,5 мл,
33,2 Ммол ). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се разрежда с Et2O (200 мл). Етерният разтвор се промива с вода ( 200 мл ), 2N HCI (200 мл) и разсол (200 мл), суши се (MgSO4), разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаването на съединението 7Ь (10 г) под формата на жълта течност.
7с
Към разтвор на 7Ь (10 г, 32,6 Ммол ) в EtOH ( 250 мл ) се добавя PtO2 ( 400 мг ) преди въвеждането на водород. Реакционната смес се разбърква интензивно в продължение на 3 дни, филтрува се през Celit и разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаване на съединението 7с ( 9,88 г ) под формата на жълта течност.
7d
Към студен ( 0°С ) разтвор на 7d ( 8,78 г, 31,75 Ммол ) и 2 нитробензоилхлорид (7,1 г, 38,11 Ммол ) в СН2С12 ( 40 мл ) се добавя Net3 ( 6,6 мл, 47,64 Ммол ) и реакционната смес се оставя да повиши температурата си до стайна. След 16 часа сместа се промива с вода ( 40 мл ) и промивните води се екстрахират в противоток с СН2С12 ( 2x40 мл ). Смесената органична фаза се суши ( MgSO4 ) и разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаване на кафяв смолоподобен продукт. Последният се разбърква в хексан в продължение на 2 часа до
124 получаване на бяло твърдо вещество, което се отфилтрува, след което се разтваря в СН2С12 и се филтрува през вата от пресован силикагел. Разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаване на съединение 7d (6 г) под формата на бяло твърдо вещество.
7е
7d ( 5,0 г, 11,7 Ммол ) се редуцират, както е посочено за редукцията на 7с, като се използва EtOH ( 100 мл ), и PtO2 ( 200 мг). Съединение 7е ( 4,42 г) се получава под формата на жълточервено твърдо вещество.
7f
Към разтвор на 7е (4,75 г, 11,9 Ммол) и 3 - хинолинкарбонил хлорид (2,7 г, 14,3 Ммол) в СН2С12 (70 мл) се добавя Net3 (2,5 мл, 17,9 Ммол ). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се излива в разреден разтвор на натриев карбонат ( 70 мл ). Получените слоеве се разделят, органичният слой се промива с вода и суши (MgSO4). Разтворителят се отстранява при понижено налягани до получаване на съединението 7f ( 7,9 г ) под формата на мръсно бяло твърдо вещество.
7д
Към разтвор на 7f ( 4,78 г, 8,64 Ммол ) в THF (100 мл ) при стайна температура се добавя тетрабутиламониев флуорид (1М в THF; 19,2 мл, 17,28 Ммол ) и разтворът се разбърква в продължение на 4 дни. Разтворителят се отстранява при понижено
125 налягане и остатъкът се разтваря в EtOAc (100 мл), след което се добавя достатъчно вода за получаването на утайка. Утайката се филтрува и промива с вода и след това с EtO2. Остатъкът се подлага на ацеотропна обработка с толуол и се суши под вакуум до получаване на съединението 7д ( 3 г ) под формата на пастообразно вещество.
ХНа
Към разтвор на 7д ( 3,0 г, 7,29 Ммол ) и трифенилфосфин (3,8 г, 14,58 Ммол) в DMF (25 мл) се добавя N - бромсукцинимид ( 2,6 г, 14,58 Ммол ). Реакционната смес се нагрява при 50°С в продължение на 16 часа, след което се охлажда и се добавя МеОН ( 5 мл ). Пет минути по-късно, преди утаяването, се добавя Et2O. Утайката се филтрува и се промива с Et2O. Остатъкът се суши под вакуум до получаване на съединението ХПа ( 2,13 г) под формата на мръсно бяло бяло твърдо вещество.
Пример 3: Получаване на съединения с формула (I ) по вариант (b) на метода
Схема 3
126
Смес от З.а (i) (68 мг, 0,35 Ммол ), което е съединение с формула XX и е получено както е посочено по-долу, ХПа (166 мг, 0,35 Ммол ), калиев карбонат ( 72 мг, 0,52 Ммол ) и тетрабутиламониев йодид ( 0,1 еквивалента ) в N, N диметилформамид (3 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 4 дена. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с вода, суши се над MgSO4, разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на кафяв смолообразен продукт. Flash - хроматография над силикагел ( етилацетат ) и рекристализация ( метанол/дихлорметан ) води до получаването
127 на съединението 9630 под формата на бяло твърдо вещество (43г, 21%).
Като се прилага аналогичен метод могат да се получат следните съединение от формула (I).
| Структура на амина с φ. XX | Синтез на амина . с формула XX | Съединение с * формула (1) |
| ох | * ВИЖ G.Е.Stokker, Tetrahedron Letters, 1996,37, 5453-5456 | 9628 |
| Cl | виж G.E.Stokker, Tetrahedron Letters, 1996,37, 5453-5456 | 9629 |
| виж Метод За (ii) по-долу | 9631 | |
| ОХо, | вйж Метод 3a(iii) - w * - -ПО^ДОЛУ | 9634 |
| CCC | виж Метод 3a(iv) по-долу | 9636 |
| МХх. | виж Метод 3a(v) по-долу | 9639 |
| ОМе Х^ОМв сСс | виж Метод 3a(vi) по-долу | 9640 |
| Усс | виж Метод 3a(vii) i по-долу | 9641 |
| виж Метод 3a(viii) πό-долу | 9642 | |
| иХ | виж Метод 3a(ix) : по-долу | 9643 |
| υΟΟ | виж Метод 3(х) по-долу | 9645 |
| виж Метпп ftafril | 9646 |
128
| ох | виж Метод 3a(xii) по-долу | 9647 |
| ох. | виж Метод 3a(xiii) по-долу | 9649 |
| 1 | виж Метод 3a(xiv) | 9655 |
| са | по-долу « | |
| ах> | виж Метод 3a(xv) ‘ по-долу | 9664 |
| ох | виж Метод 3a(xvi) по-долу | 9665 |
МетодЗа(|)
за(1) |·<τ
129
Разтвор на триетиламин ( 7,2 мл , 0,052 мол ) и хомовератриламин (1,92 мл, 0,011 мол) в дихлорметан (10 мл ) се добавя към разтвор на метилхлорформиат ( 8 мл, 0,103 мол ) в дихлорметан ( 50 мл ), след което се охлажда до -78°С. Реакционната смес се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 18 часа. След това се изсипва в наситен разтвор на натриев карбонат, екстрахира се с дихлорметан, суши се над MgSO4 и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на жълт маслообразен продукт, който се пречиства чрез flash - хроматография ( 1% метанол в етилацетат) до получаване на метилкарбамат( 2,06 г, 78%).
Разтвор на метилкарбамат ( 2,0 г, 8,37 Ммол ) в тетрахидрофуран ( 60 мл ) се добавя на капки към суспензия на литиево - алуминиев хидрид (1,69 г, 41,9 Ммол) в тетрахидрофуран ( 60 мл ) и се охлажда до 0°С. Реакционната смес се оставя да повиши температурата си до стайна и се разбърква в продължение на 18 часа. След това към сместа се добавя вода ( 2,2 мл ), разтвор на натриев хидроксид ( 2N ),отново вода (2,2 мл) и магнезиев сулфат. След разбъркване в продължение на 15 минути сместа се филтрува и филтратът се редуцира под вакуум до получаване на съединението 3 a ( i ) под формата на жълта маслообразна течност (1,61 г, 99%).
130
Метод 3^ Щ
| XJ — | Me^x^COCI | 0 Ме^4^ Н |
| ΥΥ й 2Ь(Й) |
Смес от 3,4 - диметилбензоена киселина (3,5 г, 23,33 Ммол) и тионилхлорид ( 3,5 мл, 46,7 Ммол ) се нагряват на обратен хладник с толуол в продължение на 2 часа, след което се охлажда и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на суров кисел хлорид под формата на маслообразна течност. Последната се разтваря в дихлорметан ( 50 мл ) и се добавя при ледено охлаждане 40%-ен разтвор на метиламин във вода ( 18 мл, 10 еквивалента ). След разбъркване в продължение на 48 часа и окончателна водна обработка се получава жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез flash - хроматография над w силикагел (ацетат / хексан ) до получаване на желания амид под формата на бяло твърдо вещество (1,84 г, 49%).
Към разтвор на амида ( 1,0 г, 6,13 Ммол ) в сух тетрахидрофуран ( 20 мл ) се добавя литиево - алуминиев хидрид ( 698 мг, 2 еквивалента ) и реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 3 часа. След охлаждане и окончателна водна обработка се получава бледо оцветена маслообразна течност, която се пречиства чрез flash хроматография над силикагел ( етилацетат ) до получаването на г
131 съединението 3 a (ii) под формата на безцветна маслообразна течност (175 мг, 19%).
МетодЗ a £iii)
HN
HN
Към концентрирана сярна киселина ( 80 мл ), охладена до О С се добавя на капки 1, 2, 3, 4 - тетрахидроизохинолин (20, 2 мл,161 Ммол ). Калиев нитрат (17,5 г, 173 Ммол ) се добавя внимателно на порции. След разбъркване в продължение на 16 часа реакционната смес се алкализира с концентриран разтвор на амониев хидроксид, екстрахира се с хлороформ, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум до получаване на кафява маслообразна течност. Последната се разтваря в етанол ( 120 мл ) и се добавя концентрирана солна киселина, след което получената утайка се събира чрез филтруване и се рекристализира с метанол до получаване на хидрохлоридната сол на 3 a (iii) (11,2 г, 33%).
Метод 3 a (iv ), 3 a (vi), 3 a ( vii), 3 a (ix ). 3 a ( х_), 3_ a (_xiLJ, За (xiii) иЗа (xiv)
Амините 3 a (iv), 3 a (vi), 3 a (vii), 3 a (ix), 3 а (х), 3 a (xii), За (xiii) и 3 a (xiv ) се получават чрез редуциращо аминиране от подходящи ароматни алдехиди. Това включва взаимодействие на алдехида с амин, като метиламин, етиламин или бутиламин в подходящ разтворител като метанол или толуол. Полученият имин се редуцира до желания амин чрез хидрогениране над катализатор платинов (IV) диоксид в подходящ разтворител като
132 етанол, или чрез използването на литиево - алуминиев хидрид в тетрахидрофуран.
Метод 3 а ( у )
о.
2b(v)
Смес от 3 - хидрокси - 4 - метоксибензалдехид (1,0 г, 6,57 Ммол ), 2 - йодпропан ( 0,79 мл, 1,2 еквивалента ) и калиев карбонат (1,09 г, 1,2 еквивалента) се нагряват на обратен хладник в ацетонитрил в продължение на 5 часа. Окончателната водна обработка води до получаване на желания междинен алдехид . Редуциращо аминиране, както е дадено в Метод 3 a (iv ) води до получаване на желания амин 3 a (v). Амините 3 a (viii) и 3 a (xi) се получават по аналогичен метод като се използват подходящи алдехиди (търговски продукти) при взаимодействие с алкилиращ агент като 1 - йодбутан или 2 - йодпропан с последващо редуциращо аминиране до получаване на желания амин.
Метод 3a(LxvJ
ОМе
НС1
ОН
ΌΗ
3a(xv)
133
Разтвор на 6, 7 - диметокси - 1, 2, 3, 4 тетрахидроизохинолин хидрохлорид (5,9г, 22 Ммол ) в излишък от смес на 48% бромоводородна киселина ( 80 мл ) и 50% хипофосфорна киселина (0,4 мл) се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 часа. Охладената реакционна смес се филтрува и промива със смес метанол : етер в съотношение 4 : 1 до получаване на желаното дихидроксилирано съединение под формата на бяло твърдо вещество ( 4,75 г, 88% ). Към разтвор на това вещество ( 4,75 г) в смес от ецетон и вода в съотношение 4 : 1 се добавя натриев карбонат ( 3,07 г) и сместа се охлажда в ледена баня. Бензил хлорформиат (3,06 мл ) се добавя и сместа се бърка в продължение на 18 часа, след което се филтрува. филтратът се събира и окончателна водна обработка, последвана от flash - хроматография над силикагел ( хексан / етилацетат ) и разпрашаване с помощта на етер води до получаване на бензил карбамат (3,6 г, 62%).
Към разтвора на бензил карбамата (1 г, 3,34 Ммол ) в Ν, N диметилформамид (50 мл) се добавя дибромметан ( 0,28 мл, 3,99 Ммол) и калиев карбонат (2,75 г, 19,7 Ммол ) и сместа се нагрява до 100°С в продължение на 1,5 часа. След охлаждане и филтруване филтратът се събира и окончателна водна обработка и flash хроматография над силикагел (хексан : етилацетат, 5:1) водят до получаване на желания 1,3- диоксолан (669 мг, 64%).
Атмосферно хидрогениране над платинов катализатор в смес от метанол и дихлорметан разцепва бензил карбамата до получаване на желания амин 3 a (xv).
134
Метод За (Avi)
Към разтвор на междинния бензил карбамат (получаването е дадено по-горе) (500 мг, 1,67 Ммол) в тетрахидрофурат (10 мл) се добавя натриев хидрид (60%-на дисперсия в минерално масло, 385 мг, 10,03 Ммол ) и диметилсулфоксид ( 5 мл ). Реакционната смес се нагрява на обратен хладник в продължение на 18 часа. След окончателна водна обработка и flash - хроматография ( хексан : етилацетат, 5 : 1 ) се получава жълта маслообразна течност ( 549 г, 92% ). Бензил карбаматът се разцепва, както погоре до получаване на амин За (xvi).
Пример 4: Получаване на съединения с формула 1а чрез купелуване на амин с формула VIII1 с активирана киселина с формула R51CO2H (вариант а ).
Метод А
Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил ) - етил] - фенилкарбамоил} фенил) - амид (9544)
135
Смес от 3 - хинолинкарбоксикиселина ( 4,0 г, 0,023 мол ), тионилхлорид (3,4 мл, 0,46 мол) и толуол (100 мл ) се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се охлажда, редуцира се под вакуум и се превръща в прах с помощта на хексани до получаване суров кисел хлорид (4,15 г) под формата на бяло твърдо вещество. Към суспензия на киселия хлорид ( 2,64 г, 14 Ммол ) в безводен дихлорметан ( 100 мл ) се добавя амин VIII. 23 ( 4,0 г, 9,3 Ммол ) при охлаждане във вана лед/вода.
136
Полученият разтвор се оставя да повиши температурата си до стайна и се разбърква в продължение на 1 час. Добавя се разреден разтвор на калиев карбонат ( 100 мл ) и сместа се екстрахира с хлороформ трикратно. Смесените органични слбеве се сушат над сух MgSO4 и се изпаряват докато започне кристализация. Добавя се същият обем диетилетер и сместа се оставя да кристализира до получаването на съединение 95444 под формата на бяло твърдо вещество (5,4 г).
Други съединения, получени по аналогичен начин, са посочени в таблица та по-долу. Където е възможно, киселият хлорид R51 - COCI се доставя от търговската мрежа.
Метод В
Фуран - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил ) - етил ] - фенилкарбамоил} фенил) - амид (9526).
137
Разтвор на фуранкарбонова киселина (19 мг, 0,17 Ммол ), амин VIII’. 23 ( 75 мг, 0,17 Ммол ), циклохексил - N - ( 2 морфолинетил) - карбодиимид метил - р - толуол сулфонат (79 мг, 0,19 Ммол ) и 1 - хидроксибензтриазол монохидрат ( 25 мг, 0,19 Ммол ) в сух дихлорметан ( 5 мл ) се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Добавя се наситен разсол и сместа се екстрахира с дихлорметан ( 25 мл ) двукратно. Смесените органични слоеве се сушат над MgSO4 и се концентрират под вакуум. Flash - хроматография над силикагел ( 2% метанол, 98% етилацетат ) с последваща рекристализация с етилацетат водят до получаване на съединението от заглавието 9526 (18 мг) под формата на жълто кристално вещество.
138
Други съединения, получени по аналогичен начин, са дадени в таблицата по-долу.
Метод с
N - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин 2 - ил ) - етил ] - фенилкарбамоил } - фенил ) - 6 - метил -
Към разтвор на 6 - метилникотинова киселина (47 мг, 0,34 Ммол) и амин VIII’. 23 ( 75 мг4 0,17 Ммол) в безводен дихлорметан (5 мл) се добавя триетиламин (0,05 мл, 0,34 Ммол) и след това 2 хлор - 1 - метилпиридин йодид ( 44 мг, 0,17 Ммол ). Сместа се
139 разбърква при стайна температура в продължение на 5 дена. Добавя се наситен разтвор на натриев карбонат (15 мл) и сместа се екстрахира двукратно с дихлорметан ( 30 мл ). Смесените органични слоеве се сушат над сух MgSO4 и се редуцират под вакуум. Flash - хроматография над силикагел ( 2% метанол и 98% етилацетат) с последващо получаване на прахообразен продукт в диетилетер води до получаването на съединението от заглавието
Л.* ’ (9557) (8 мг) под формата на твърдо бяло вещество.
Метод D
- (4 - изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6,7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил ) - етил ] - 3 - метил - бензамид (9398).
ОМе
ОМе
Ме
Ме νιιΐ’.οβ
ОМе
ОМе
9398
140
Тионилхлорид ( 5 мл ) се добавя към суспензия на 4 изопропилбензоена киселина (5,0 г, 0,03 Ммол) в толуол (50 мл), след което се добавя и 1 капка диметилформамид . Сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 часа, охлажда се и се редуцира под вакуум до получаване на суровия кисел хлорид (5,5 г) под формата на жълта маслообразна течност. Този кисел хлорид ( 68 мг, 0,37 Ммол ) се добавя към смес от амин VIII’. 08 ( 110 мг, 0,3 Ммол ) и 2М разтвор на натриев хидроксид при охлаждане в ледена вана. Сместа се оставя да повиши температурата си до стайна и се разбърква интензивно в продължение на 5 часа. След това се екстрахира с етилацетат ( 15 мл ) еднократно, суши се над MgSO4 и се редуцира под вакуум. Flash - хроматография ( 2% метанол и 98% дихлорметан ) над силикагел и последваща обработка с диетилетер с цел получаване на прахообразен продукт води до получаване на съединението 9398 (16 мг) под формата на бяло твърдо вещество. Рекристализация на остатъка от матерни течности води до получаване на вторичен добив от същото съединение (15 мг).
Други съединения, получени по аналогичен начин, са посочени в Таблица 12 по-долу.
141
Таблица 12
| r Амин с Ι формула I VIII’ | Rs в R51 - СООН | Метод | Съединение 1 c формула 1 a |
| VIII·.02 | Όγ». CHj | A | 9405 |
| VIII·.03 | A | '' 9354, | |
| VIII·.04 | A | 9350 | |
| VIII'.05 | D | 9401 | |
| VIII'.06 | A | 9394 | |
| VIII'.07 | A V | 9349 | |
| VIII'.09 | D | 9399 | |
| VIII'.10 | A | 9420 | |
| VIII'.11 | A | 9410 | |
| VIII'.01 | сн, | A | 9256 |
| VIII'.01 | A | 9395 | |
| .VIII'.01 | A | 9331 | |
| VIII'.01 | XiA^CH, | A | 9334 |
| VIII'.01 | Ό | A | 9351 |
142
| VIII'.01 | τι. | • A | 9380 |
| VIII'.01 | A | 9381 | |
| VIII'.01 | Ό.,0 | A | 9426 |
| VIII'.01 | A | 9427 .vr' | |
| VIII'.01 | χχο | A | 9442 |
| VIII'.01 , | ΌυΟ | A | 9459 |
| VIII'.01 | Υ*ι | A V | 9460 |
| VIII'.01 | Ό | B | 9377 |
| VIII'.01 | Ό | A | 9359 |
| VIII'.01 | Ό< | A | 9384 |
| VIII'.01 | Ό | A | 9331 |
| VIII'.01 | χο | A | 9347 |
| VIII'.01 | B | 9383 | |
| VIII'.01 | χο | B | 9385 |
| VIII'.01 | B | 9389 |
143
| VIII'.01 | A | 9397 | |
| VIII'.01 | b | A | 9365 |
| VIII'.01 | Η | A | 9367 |
| VIII*.23 | A | 9531 | |
| VIII'.12 | A | 9543 | |
| VIII'.13 · | A | 9541 | |
| VIII'.24 | A | 9561 | |
| VIII' .,14 | A | 9562 | |
| VIII'.15 _ | A | 9564 | |
| VIII'.16 | A | 9568 | |
| VIII'.17 | A | 9573 | |
| VIII'.14 | A | 9571 | |
| VIII'.16 | A | 9574 | |
| VIII'.17 | A | 9576 | |
| VIII'.25 | A | 9578 | |
| VIII·.13 | A | 9581 | |
| VIII'.12 | A | 9584 | |
| VIII'.28 | A | 9588 | |
| VIII'.29 | A | 9593 | |
| VIII'.27 | A | 9586 | |
| VIII'.23 | χο | A | 9545 |
| VIII'.23 | ΎΧ | A | 9590 |
| VIII'.23 | Ό | B | 9472 |
144
| VIII'.23 | . A | 9482 | |
| VIII·.23 | Ό».- | A | 9483 |
| VIII'.23 | Υί N | A « | 9493 |
| VIII'.23 . | XL | A • | 9527 |
| VIII'.23 | XX.. | A | „ 9582 f b |
| • VIII'.23 | : k4N<?\|<4CH1 • 0 | A | 9569 |
| VIII'.23 | Ό. | A | 9456 |
| viii':12 | A | 9511 | |
| • VIII' ,28 | A | 9510 | |
| VIII'.18 | ·** | A | 9512 |
| VIII'.23 | A | 9489 | |
| VIII.' .23 | XT | A | ’ 9500 |
| VIII· .23 | XX | A | 9501 |
| VIII'.23 | A | 9513 | |
| VIII' .23' | A · | 9514 |
145
| VIII'.23 | A | A | 9494 |
| VIII'.23 | XX' | A | 9495 |
| VIII' .'23 | Ό.ο | A | 9496 |
| VIII'.23 | A | 9497 | |
| VIII'.23 | ο X ω | A | 9503 |
| .VIII·.23 | Ά | A | 9504 |
| VIII'.23 | A | 9477 | |
| VIII'.23 | \Av0Ms XX | A | 9517 |
| VIII'.23 | ΊΧ. | A | 9518 1 |
| VIII'.23 | ОСОСН, X | A | 9534 |
| VIII'.23 | X^pyOCOCH, | A | 9540 |
| VIII' .23 | χχ ^^OCOCHj | A | 9548 |
| VIII'.23 | A | 9523 |
146
| VIII'.23 | ЧУ | A Μ | 9524 |
| VIII'.23 | A | 9556 | |
| VIII'.23 | Ύ\.. CHj | A | 9447 |
| VIII'.23 | Аз | A | 9461 |
| •VIII'.23 | A | 9470 | |
| VIII'.23 | Ό0 | A | 9476 |
| VIII'.23 | A | 9536 | |
| VIII'.23 | гс: | A | 9538 |
| VIII'.23 | A | 9471 | |
| VIII'.23 | Ъ | A | 9492 |
| VIII'.23 | -to | A | 9515 |
| VIII'.23 | -co | A | 9539 |
| VIII'.19 | Ao | A | 9466 |
| VIII'.20 | A | 9479 |
147
| VIII'.21 | ' A | 9567 | |
| VIII'.22 | A | 9572 | |
| VIII'.26 | ΌΟ | A | 9577 |
| VIII' '22 | A | 9585 |
Пример 5: Взаимно превръщане между съединенията от формула 1а:
Съединенията с формула (la ), получени, както е дадено в Пример 4, се превръщат в други съединения с формула (la), както е посочено по-долу.
( i ) 2-(2- Хидрокси - бензоиламино ) - N - {4 - [2 - ( 6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил ) - етил] фенил} - бензамид (9535).
148
Към разтвор на съединението 9534 ( 0,035 г, 0,06 Ммол ) в метанол (2 мл ) се добавя натриев хидроксид (3 мг, 0,077 Ммол ) във вода (0,5 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и след това на обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се добавят порции от натриев хидроксид (0,18 Ммол ) и обработката на обратния хладник продължава в продължение на 3 часа. Сместа се охлажда и се подкислява ( 2N HCI ), след което частично се алкализира с наситен разтвор на кисел натриев карбонат. Сместа се екстрахира с етилацетат ( 2x25 мл ) и се промива със солен разтвор (30 мл). Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрува се и се концентрира под вакуум. След хроматография над силикагел ( етилацетат ) се получава съединението 9535 под формата на бяло твърдо вещество (19 мг, 58%).
Други съединения, получени по аналогичен начин са съединенията 9549 от 9540 и 9559 от 9548.
(ii) 2-(4- Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил ) - етил] - 5 - фенил бензамид (9432).
149
Към разтвор на съединението 9394 ( 20 мг, 0,035 Ммол ) се добавя фенилборна киселина ( 5 мг, 0,038 Ммол ) и паладиев »
тетракис ( трифенилфосфин ) ( 2 мг, 0,00173 Ммол ) в смес от етиленгликолдиметилетер (0,5 мл) и разтвор на натриев карбонат (2М, 0,4 мл, 0,08 Ммол). Сместа се нагрява на обратен хладник в продължение наЗ,5 часа, след което се охлажда и се добавя вода (10 мл ). Сместа се екстрахира с етилацетат (2x15 мл ), промива се с вода ( 20 мл ) и се суши над MgSO4. филтруване и концентриране под вакуум с последваща хроматография над силикагел (етилацетат) дават съединението 9432 (15 мг, 75%).
(iii) 2-(4- Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - 6, 7 - диметокси -
3, 4 - дихидро - 1Н- изохинолин -2-ил ) - етил ] - 4 - амино бензамид (9435).
150
Платинов ( IV ) оксид ( 5 мг ) се добавя към разтвор на съединението 9420 ( 47 мг, 0,086 Ммол ) в метанол ( 2 мл ) и етилацетат ( 2 мл ) и сместа се разбърква при атмосферно налягане във водородна среда в продължение на 18 часа. Сместа се филтрува през силикагел (10% метанол, 90% етилацетат) и се концентрира под вакуум до получаване на съединението 9435 ( 42 мг, 95%) под формата на жълт прах.
(iv) Хинолин - 2 - карбоксикиселина (2-{4-[2-(6, 7 - диметокси3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - хидроксиамино - фенил) - амид (9542.
151
Платинов ( IV ) оксид ( 4 мг ) се добавя към разтвор на съединението 9541 (38 мг) в етанол (25 мл ) и дихлорметан ( 25 мл ) и сместа се разбърква при атмосферно налягане във водородна среда в продължение на 18 часа. Сместа се филтрува през силикагел и се концентрира под вакуум. Получаване в прахообразна форма чрез обработване с етилацетат (х1 ) и след това с диетилетер (хЗ) води до получаване на съединението 9542 (29 мг, 80%) под формата на жълто твърдо вещество.
Пример 6 Получаване на съединения с формула _( la ), като се използва защитна група.
152 (a) 2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил ) - етил] - 3 хидроксибензамид (9424) се получава както е дадено на схема 4:
9424
Етап (i ):
Разтвор на търговския продукт 3 - хидроксиантранилова киселина (324 мг, 2,12 Ммол), амин IX’. а (500 мг, 2,12 Ммол), N циклохексил - N - (2 - морфолинетил ) - карбодиимид - метил - р толуол сулфонат (987 мг, 2,33 Ммол ), 1 - хидроксибензтриазол
153 монохидрат (315 мг, 2, 33 Ммол ) и триетиламин за ( 0,32 мл, 2,44 мл ) в безводен дихлорметан ( 20 мл ) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Окончателна водна обработка с последваща flash - хроматография ( 2% метанол и 98% дихлорметан, силикагел ) и обработка за получаване на прахообразен продукт ( диетилетер ) водят до получаването на съединението VIII’. 29 ( 174 мг) под формата на оранжево твърдо вещество.
Етап (ϋ)
Разтвор на VIII’. 29 (170 мг, 0,46 Ммол), имидазол (34 мг, 0,5 Ммол ) и tert - бутилдиметилсилил хлорид ( 76 мг, 0,5 Ммол ) в диметилформамид (10 мл ) се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дена. След това се добавя още tert дибутилдиметилсилил хлорид (206 мг, 1,37 Ммол) и имидазол (93 мг, 1,37 Ммол ) и сместа се разбърква в продължение на 4 часа. Окончателна водна обработка и последваща flash
хроматография ( 2% метанол и 98% етилацетат, силикагел ) дават съединението VIII’. 30 ( 142 мг ) под формата на жълта маслообразна течност.
Степен (iii)
Триетиламин ( 1,12 мл, 8,04 Ммол ) и амин VIII’. 30 ( 1,57 г, 3,24 Ммол ) се добавят при разбъркване към разтвор на 4 изопропилбензоилхлорид ( получаването му е дадено при 9398 ) ( 738 мг, 4,04 Ммол ) в безводен дихлорметан ( 20 мл ) при едновременно охлаждане вледена вана. Сместа се оставя да повиши температурата си до стайна и се разбърква в
154
продължение на 18 часа, след което се прибавя към наситен разтвор на натриев карбонат (50 мл) и се екстрахира двукратно с дихлорметан ( 75 мл ). Смесените органични екстракти се сушат над сух MgSO4 и се редуцират под вакуум. Flash - хроматография ( 2% метанол, 98% етилацетат, силикагел ) води до получаване на 2 - ( 4 - изопропил - бензоиламино )-3-( tert бутилдиметилсиланилокси ) - N - [2 - ( 6, 7 - диметокси -1, 2, 3, 4 тетрахидро - нафталин -2-ил ) - етил] - бензамид ( 367 мг) под формата на пастообразно вещество.
Етап (iv)
Разтвор на тетрабутиламониев флуорид ( 1М ) в тетрахидрофуран (0,63 мл, 0,63 Ммол) се добавят към разтвор на 2 - ( 4 - изопропил - бензоиламино )-3-( tert бутилдиметилсиланилокси ) - N - [2 - ( 6, 7 - диметокси -1, 2, 3, 4 тетрахидро - нафталин -2-ил ) - етил] - бензамид (365 мг, 0,58 Ммол) в тетрахидрофуран (20 мл ) при охлаждане в ледена вана. След разбъркване в продължение на 30 минути сместа се прибавя към наситен разтвор на амониев хлорид (30 мл ) и се екстрахира двукратно с етилацетат ( 50 мл ). Смесените органични слоеве се промиват с вода (50 мл), разсол (50 мл), сушат се над сух MgSO4 и се редуцират под вакуум. Flash - хроматография ( 2% метанол, 98% етилацетат, силикагел ) води до получаването на съединението 9424 ( 220 мг ) под формата на бледожълто твърдо вещество.
( b ) Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина ( 2 - {4 - [2 - ( 6, 7 диметокси 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил ) етил] 155 фенилкарбамоил} - 4 - хидроксифенил) - амид (9554) се получава по следната Схема 5:
Схема 5:
156
Етап (i)
Имидазол ( 1,9 г, 26,1 Ммол ) и tert - бутилдиметилсилил хлорид (3,95 г, 26,1 Ммол ) се добавят към разтвор на 5 хидроксиантранилова киселина (търговски продукт ) ( 1,0 г, 6,54 Ммол) в диметилформамид (40 мл ) при едновременно охлаждане в ледена вана. Сместа се оставя да повиши температурата си до стайна и се разбърква в продължение на 18 часа. Окончателна водна обработка води до получаване на онечистена 2 - амино - 5 (tert - бутилдиметилсиланилокси ) - бензоена киселина ( 1,74 г), която се използва в Етап (ϋ) без допълнително пречистване.
Степен (Ц_)
- Амино - 5 - (tert - бутилдиметилсиланилокси ) бензоена киселина от Степен (i) (1,6 г), амин IX’. b (1,87 г, 6,0 Ммол ), N циклохексил - N - (2 - морфолиноетил ) - карбодиимид - метил - р толуол сулфонат ( 2,79 г, 6,6 Ммол ) и 1 - хидроксибензтриазол монохидрат ( 0,89 г, 6,6 Ммол ) се разтварят в безводен дихлорметан (50 мл ) и се разбъркват при стайна температура в продължение на 3 дни. Окончателна водна обработка, последвана от flash - хроматография ( силикагел ) води до получаване на съединението VIII’. 31 ( 443 г ) под формата на жълто гъбесто вещество.
Етап (iii)
- Хиноксалоил хлорид ( 67 мг, 0,35 Ммол ) се добавя към разтвор на амин VIII’. 31 ( 200 мг, 0,28 Ммол ) и триетиламин ( 0,1 мл, 0,72 Ммол ) в безводен дихлорметан ( 10 мл ) при едновременно охлаждане в ледена вана. Сместа се оставя да си г
157 повиши температурата до стайна и се разбърква в продължение на 18 часа. Окончателна водна обработка и flash - хроматография ( силикагел, 2% метанол и 98% етилацетат ) водят до получаване на хиноксалин - 2 - карбоксикиселина ( 4 - ( tert бутилдиметилсиланилокси ) - 2 - {4 - [2 - ( 6, 7 - диметокси - 3, 4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил ) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид (183 мг) под формата на жълто поресто вещество.
Етап (iv)
Разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М, 0,067 мл, 0,067 Ммол) се добавя към разтвор на хиноксалин
- 2 - карбоксикиселина (4 - (tert - бутилдиметилсиланилокси ) - 2 {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро -1Н - изохинолин - 2 - ил)
- етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид (150 мг, 0,21 Ммол) в тетрахидрофуран (10 мл) при едновремено охлаждане на ледена вана. Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, добавя се към наситен разтвор на амониев хлорид ( 20 мл ) и се екстрахира двукратно с етилацетат ( 30 мл ). Сместа от органични фази се промива с вода ( 30 мл ), разсол ( 30 мл ), суши се над сух MgSO4 и се редуцира под вакуум. Flash хроматография ( силикагел, 2% метанол, 98% етилацетат ) и обработка за получаване на прахообразен продукт с диетилетер води до получаването на съединение 9554 (32 мг) под формата на жълто твърдо вещество.
(с) Хинолин - 3 - карбоксикиселина (5 - амино - 2 - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил ]
158
- фенилкарбамоил} - фенил ) - амид (9589 ) се получава както е
R = Н —* R = *BuOCO
Vlll’.33
R = *BuOCO
(v)
R = H, 9589
159
Етап (i)
Разтйор на 4 - амино - 2 - нитробензоена киселина ( 0,96 г, 5,3 Ммол ), амин IX’.b ( 1,65 г, 5,3 Ммол ), хидроксибентриазол монохидрат ( 0,79 г, 5,8 Ммол ), N - циклохексил - N - ( 2 морфолин|етил) карбодиимид метил - р - толуол сулфонат (2,46 г, 5,8 Ммол ) в безводен дихлорметан ( 15 мл ) се разбърква в продължение на 18 часа при температура 20 - 25°С. Добавя се вода (15 мл ) и сместа се екстрахира трикратно с дихлорметан ( 15 мл ).! Комбинираният органичен екстракт се суши над сух MgSO4 и се редуцира под вакуум. Обработка с цел получаване на прахообразен продукт с диетилетер и flash - хроматография (10% метанол и 90% дихлорметан ) водят до получаването на междиннйя нитроамин ( 0,42 г ) под формата на оранжевево
I твърдо вещество.
I
I
I
Етап]( ϋ)
Разтвор на съединението, получено в етап (i) ( 0,42 г, 0,88 Ммол ), ди - tert - бутилдикарбонат ( 0,24 г, 1,1 Ммол ) и N, N диметиламинопиридин (5 мг, 0,04 Ммол) в безводен дихлорметан (15 мл ) се разбърква на ледена баня в продължение на 1 час, оставя се да повиши температурата си до стайна и се разбърква в продължение на 3 дена. Добавя се разтвор на калиев карбонат ( 15 мл ) и сместа се екстрахира трикратно с дихлорметан ( 15 мл ). Смесеният органичен слой се суши над MgSO4 и се редуцира под вакуум. Хроматография ( 2,5% метанол , 97,5% дихлорметан, силикагел ) води до получаването на междинния защитен нитроамин (0,37 г).
160
Етап (iii)
Към разтвор на горното съединение ( 0,35 г, 0,61 Ммол ) в етанол ( 5 мл ) и дихлорметан ( 5 мл ) се добавя въглерод, съдържащ 10% паладий ( 35 мг ). Сместа се разбърква при атмосферно налягане във водородна среда в продължение на 18 часа. Сместа се филтрува през Celite и се редуцира до започване на кристализацията. След охлаждане продуктът VIII’. 32 (0,19 г) се изолира под формата на жълто кристално вещество.
Етап (iv)
Амин VIII’. 32 (192 мг, 0,35 Ммол ) се добавя към суспензия на хлорид на хинолин - 3 - карбоксикиселина (82 мг, 0,43 Ммол ) в безводен дихлорметан ( 3 мл ) при едновременно охлаждане в ледена вана. Полученият разтвор се разбърква в продължение на 1 час, оставя се да повиши температурата си до стайна и се разбърква в продължение на 18 часа. След това се добавя разреден разтвор на калиев карбонат ( 30 мл ) и сместа се екстрахира с хлороформ ( 30 мл ). Органичната фаза се промива четирикратно с вода, суши се над безводен MgSO4 и се редуцира под вакуум. Обработка с цел да се получи прахообразен материал със сух диетилетер и рекристализация ( метанол, дихлорметан ) дава продуктът 9589 под формата на пастообразно вещество (0,19 г).
Етап (у)
Разтвор на полученото по-горе съединение ( 78 мг, 0,11 Ммол ) се разбърква в смес от 5N солна киселина ( 20 мл ) и етанол (25 мл )в продължение на 3 дена. Сместа се алкализира с наситен разтвор на калиев карбонат и се екстрахира трикратно с
161 *
дихлорметан ( 50 мл ). Смесената органична фаза се суши над безводен MgSO4 и се редуцира под вакуум. Flash - хроматография (2,5% метанол, 97,5% дихлорметан) и рекристализация с метанол / дихлорметан води до получаване на съединението от заглавието, 9589, под формата на бледо кафяво твърдо вещество (15 мг).
| Пример 7 : | Получаване на съединения с формула la от |
метил антранилат (вариант b’) i.
Начинът за получаване на съединенията от формула ( la ), като се преминава през междинното съединение с формула XII’, е даден на Схема 7:
Схема7:
162
Взаимодействието на метилантранилат X’ ( който е търговски продукт ) и кисел хлорид с формула R51 - COCI в присъствието на триетиламин, като се използва като разтворител дихлорметан, при стайна температура за 1 - 14 часа води до получаването на междинното съединение с основна формула XI’. Хидролиза на междинния естер ХГ се осъществява чрез обработка с натриев хидроксид в метанол / вода на обратен хладник в продължение на 1 -5 часа. Следва подкисляване на сместа със солна киселина и окончателна обработка, която води до получаване на междинната киселина ΧΙΓ.
Получаването на крайния продукт от формула ( la ) се осъществява чрез купелуване на тази киселина с амин IX’. а. Към разтвор на тази междинна киселина в THF се добавя 1,1карбонилдиимидазол (1,1 еквивалента ) и сместа се разбърква в продължение на 1 час при стайна температура. Към тази смес се добавя аминът IX’. а ( 1,0 еквивалента ) и пиридин - р - толуол сулфонат ( 2,6 еквивалента ). Получената смес се обработва на обратен хладник в продължение на 56 часа и след това се охлажда. След отделяне на разтворителя и окончателна обработка, продуктът се пречиства чрез колонна flash хроматография над силикагел. Съединенията, получени по този основен начин, са дадени в Таблица 13:
163
Таблица 13
| R51 | Съединение с формула 1а | |
| . СН, | оуХСС 1 * | |
| °ΎΊ | 9304 | |
| Y | ||
| Ό-ο | ||
| 0 | 9294 | |
| ΊΓ4! | ||
| Μ | ||
| СО | οίγ | ,Ν^ΛΛ0Μβ |
| °) 9302 Ό | ||
| το | 0> | οχ |
| J 9295 4^ |
Пример 8; Получаване на съединения с формула la. като се минава през азолактони с обша формула ΧΙΙΓ (вариант с’)
164
Взаимодействие на антранилова киселина ( която е търговски продукт ) с кисел хлорид с обща формула R51 - COCI в пиридин или смес пиридин / дихлорметан при 0°С за 3 - 8 часа инициира получаването на междинния азолактон с формула XIII’. Третиране на това междинно съединение с амин IX’.a на обратен хладник с толуол в присъствието на р - толуолсулфонова киселина или камфор сулфонова киселина в продължение на 14 - 24 часа дава началото на получаване на съединенията с обща формула la. Крайният продукт се пречиства чрез колонна flash хроматография над силикагел. Дадените по-долу съединения са получени последния начин:
165
Пример 9: Получаване на соли.
Солите на солната киселина от съединенията с формула la ( I ) се получават чрез третиране на разтвор на съединенията в THF със солна киселина (2М) с последваща акустична обработка до избистряне на разтвора. След това разтворителят се отстранява под вакуум и остатъчният разтвор се подлага на сублимация до получаване на солнокиселата сол.
166
При един вариант, солите на солната киселина се получават посредством барбутиране на хлороводород през разтвора на съответната свободна база в THF с последващо изпаряване до сухо.
Пример 10: Фармацевтични състави
Таблетки от 0,15 г, съдържащи 25 мг от съединението, съгласно изобретението, могат да се получат по следния начин:
Компоненти за получаване на 10 таблетки:
съединение, съгласно изобретението (250 г) © лактоза (800 г) пшеничено нишесте (415 г) талк - пудра (30 г) магнезиев стеарат (5 г)
Смесват се съединението, съгласно изобретението, лактозата и половината от пшениченото нишесте. След това сместа се прекарва през сито с размери на отворите 0,5 мм. Пшеничено нишесте (10 г) се суспендира в гореща вода (90 мл ). Получената паста се използва за гранулиране на пудрата. Гранулатът се суши и се натрошава на малки частички, които да ф преминават през сито с размери на отворите 1,4 мм. След това се добавят останалото количество скорбяла, талкът и магнезиевият стеарат, внимателно се разбъркват и се формират таблетките.
Пример 11:______Охарактеризиране на съединенията с формула (I)
Съединенията, получени в Примери 2 - 9 са охарактеризирани чрез масспектроскопия, микроанализ, ядрено магнитен резонанс и, в някои случаи, чрез инфра - червена спектроскопия. Резултатите са дадени в следващите таблици :
167
168
in ιτί m m
ο •*4
OS
169 s
170
гЛ * σχ <ч s
O'
172
| NB: няма други NH сигнали | 2.82 (6H,m), 3.65 (2H,s), 3.68 (2H,t), 3.82 (3H,s), 3.85 (3H,s), 6.52 (lH,s), 6.62 (lH,s), 7.08 (lH.br.s), 7.09 (lH,t), 7.4 (lH,t), 7.46 (3H,m), 7.52 7.64 (2H,d), 7.74 (2H,d), 8.12 (2H,d), 8.85 (lH,d), 12.34 (lH,s). | 2.81 (6H,m), 3.65 (2H,s), 3.66 (2H,t), 3.82 (3H,s), 3.86 (3H,s), 6.54 (lH,s), 6.62 (lH,s), 7.06 (III, br.s), 7.1 (lH,t), 7.48-7.61 (4H,m), 7.89 (lH,d), 7.96 (lH,d), 8.04 (lH.d), 8.12 (lH,d), 8.6 (lH,s), 8.8 (ll-I.d), 12.42 (lH,s). | 2.86 (6H, br.m), 3.7 (4H,t and s), 3.86 (3H,s), 3.88 (3I-I,s), 6.05 (2H,s), 6.55 (d-I,s), 6.61 (lH.s), 6.91 (1H,d), 7.08 (lH.t), 7.5 (2H,t) 7.53 (lH,d), 7.61 (lH,d), 8.79 (lH,d) 12.2 (II I, br.s). . | _ ΰζ '‘A CM · * >—Γ ’φ m ___ χ**·* J.· rn Ξ “O — m '— ο + — C 'и4'*! X ·ExlX ~ I 55, ε o^x «Λ X cs S SS- X °e 5? ‘П S 00 S - oo - cs X ?. Е X “ ♦•Μ *-!M СЧ ·— CO Ьч ~ o CCl |
| 400.134 MHz CDClj ' | 400.134 MHz, CDClj | 400 13 MHz | 400.134 MHz | |
| u | | ESI | ►—t GO UJ | CI . . · ·· | |
| MH* 536 (100%) | MH* 510 (100%) | MH* and (M-H)* 50:50 502 (100%) | + »-m Um | |
| tn UN «г ο ί Ε υ | > 6ος Φν’Ή'ο | o tn o Λ X «· o | C„H„N4O4 530 | |
| 9294.00 | 9295.00 | 8 СЛ | 8 o г*м m Os | |
173
| Ο | Ок | |
| <n 3 | S | |
| νθ CO | o СЧ l< ~ | 1— S |
| χ X | Q. * ΙΟ | |
| rn «4 | Zm | ф * т |
| T | <*4 £ Г» | ‘ X |
| н-Г | <> 00* | X |
| Uh | о | |
| bx o | . *Т“ *r 'й' НИ 1—1 | ΙΟ Q. |
| —’ сч ь? | с | |
| <n | ||
| 1 cn | Ф СЧ 1—Г | . Т |
| Сч | 1Г> CN Uh | '-’ ~ |
| гч | чб L О- | Ζ |
нм о
нм и
tA O'
| тМ | о ’’ |
| 1Л | оо |
| гЛ | ΓΊ |
| Сч | 04 |
174
co m C
φ
σ* in;
M·
175
t) (У
| O-r< |
| <ч 4· |
| ιΛ »-< |
| \0 < |
s
Μ* Os fc m os
tn Os ss m σ* сь m Os
176
177
| Ν. | |
| 00 | m |
| ο | οχ' |
| 00 | |
| * | ТЗ |
| ο | in | И—1 | U1 | bs | vT | ||
| co | 00 | m | U~1 | bs | |||
| гч | rn | sO | -Ci- | K | oo |
ts οχ
οχ
178
179
| l: | 'v!' oo ►—Г СЧ so ·-· гЛ O O N \0 •4- Q —: νό H. si c< · Д — Х *> - °? U. H. ri *75* oo oo ύ* Ol g ς- r-< ? O ^-C. -.· ο X * oo X »r o “Io <S 3,xXg г- oo Г4 ° •v K a ·\ “ X _ς Д <γ οο 4 *4 0\ \0 ►—4 ►—« Мм Μ·Ц НЧ • 1П Um Um Um Um Um Z; ci ΑίϋΌ£2Ά | 12.00 (lH,s), 10.74 (lH,s), 9.60 (lH,s), 9.08 (lH,s), 8.24 (lH,d, J°8Hz), 8.18-8.08 (2H,m), 8.06-7.96 (21-I.iji), 7.76-7.54 (3H,m), 7.30 (2H,d, J-8Hz), 6.66 (lH,s), 6.64 (1I-I,s), 3.69 (3H,s), 3.68 (3H,s), 3.54 (2I-I,s), 2.88-2.78 (2H,m), 2.76-2.62 (6II,m). | X-Д Ό N in «φ - X 'O 'o o o °? ° xO T O f\ 1 * <л чО 'is? Й - <N Е щ ^p S 1 oo 7 ГЧ. Ό *> 4. ГГ, ώ m T4 o S 40 ^S, in ^3. E 00 K и. — 2 X 7 < i ε X ~ O * ' >r G- d z< * oo T ι <л oo * O .&·* oo. *г H 4. *> Zm°°X * ® S ' U, ^*7 N7^77 hr ’T** ”r MM oo tx |
| o o 'ί· 0 on Q 4. «0 Ό | d6 DMSO/400 MHz | d6 DMSO/400 MHz | |
| 1—< on UJ | H. 0П W | »—< ОП . W | |
| MH* 663 (100%) | MH* 656 (100%) | MH* 606 (100%) 1 | |
| o Λ X kA d | «Г 0 «Л z •A X ГЧ u | o’ ; МЧ Ϊ z tL. <4 «А o' f | |
| , | Ж. CX | 9561 | sD m СЛ |
180
| ιΛ | ο чО |
| 00 | |
| fC | - |
181
| u US •“Г ►•Μ | - b ►JU ►£ ·>- oo СМ к—ч •’T* с Г4*· ™ 1 » So fc-<S(N • *“1 OO JL СЧ ι Е θ' ύ т 7 2? σ! A ~ X “ . °°-? E o oo X NX *'>—*’ J?! >JL< . * X Un Ό <-· <4 2 -И O' j* ν' СЧ CCiX ю oo * * . 4·« .c cm 2 5? « X- 8 x b X oi 7 I Ч°? 4 M Ч“ еч ώ Де Де ·е Де е — Ξγ—l р ,j. -Q '--ПЗ *—' w_'--ПО ---'—, С_ СЧ —Г ОО >-4 ОО >—г тг .-Г -ф оо ►— •UHcnSo^'OH'O'Oj- 2 Οοό Οοό Ο<ΰΧ rnCi | 2.70-3.05 (8H,m), 3.67 (2H,s), 3.85 (3H,s), 3.86 (3H,s), 6.53 (lH,s), 6.10 (lH,s), 7.15-7.45 (4H,m), 7.52-7.70 (3H,m), 7.84 (lH,t), 8.00 (lH,d), 8.18 (11-I.d), 8.27 (lH,br.s), 8.70-8.82 (21-I.m), 9.51 (lH,s), 11.98 (1H, br.s). | CM _ vO ГП . __ς . ιλ X £ c. co “1 + 2 χ I x u- r> 04 -φ ·—-? ζΞ U- гч *» W—— f*S — 2o2^A3«? T c\ . rx . Ό * rY oo 5 **-* m Д- ~ Q - «е· x<. * cm Сч ** ОО ►Т4 V; , ~ 40 —ί ►—ч *** 1 гЧ 2“ 2 ~ - S3 - и -1 5Т « о в го, еч 'и? -ф 2 *? С4 I.44 *—’ OO w, оо П3^ч0 00 4* β *7* 0 СП СМ гЧ л Η—, Uh “ НМ о *£ Сч *7** *-* >7* ’’t “*]·4 *7^ • нч в—ч С\ нч СМ ни н-ч Ξ ООгч’ О t\ |
| Ο ο пГ \ 0 OO S Η Q Ε AS | CDC1, /400 MHz | о о т \ 0 00 2 * Q Е -€=£ | |
| ♦ ο | + 1—4 u | О0 ω | |
| ΜΗ* 605 (100%) | MH* 605 (100%) | ΜΗ* 632 (100%) | |
| * ο ζ *4 χ, υ | CJtH3JFN4O4 604 | *» ο «Λ ζ •Λ •η Ε <4 *> υ | |
| 9571 | 9574 | 9581 | |
182
| т Um чО, | 2.68-2.98 (8H,m), 3.66 (2I I,s), 3.86 I (3H,s), 3.87 (3H,s), 6.54 (lH,s), 6.60 (lH,s), 7.15 (lH,t), 7.38 (2H,d), 7.55 (1I-I,t), 7.58-7.72 (4H,m), 7.80 (lH.t), 7.89 (lH,d), 8.02 (lH.br.s), 8.28 (ll-I.cl), 8.32-8.40 (2H,m), 8.83 (lH,d), 12.72 (lH.br.s). | ° X c- oo ®2 ~ E 4 · S 00 ^<£1, £ 00 °? оо'*? И-Х ^E Ε-ώ'Ή^Γ1· »τ* Um ч0 * к ω Ο1-·» ? «т* *Г ” X. л· Um °О Um ГЧ м »~м с Ο ,М > оо .· Д Д С -'ТТ ι oCi'r - оо ►— . о (Л ьм * \0 \О н-Г /U 00 Я чО СА --- . ι т « о <л χ Е О Е СЧ м 4 4 оо ►- >г *r | -a- o '’q4 oo « · <-> ο Е Е Ε τ' —C —2 00 _Γ >7 CM ~ .а >л сч «X. z~. е“ е“ S И Ε x .J *· ιΛ X .x‘ Гч Гч ·~ρ ч0 сА »γ* ι С4 Гч *—» H ч0 £ N « Ο · —Г --Г чО с О С С о - S <г - - <4 »—· *^* гч. N »7* *7* г-ч ►J-. О . V -- 4- „ оо <л ►— — Zj — Ч m - . 1 оо ο η-· Ο χ - 1Г2 Й СЧ <N^-0 N. 00 1/У ►—Г ь-Г Um“ ГЧ ЧО O' Γχ М Um ь-ч ΙΑ CM CM сч i£O£i-r< оо <> | ч σ' <A cA 00 CA 'uv ►—Г *» » £ ~ ГЧ — ГМ tA CA <5 CA m e~2 S2,cn lH и O x сч 1 40 Гч Uk oi A |
| N X S 8φ •n u Q u | ο ο ’Γ 0 co s * Q Е -rfS | N ►—< Λ, s ο ο 4 Μ\ ο Q ο | HK Um o o x- o Q ω | |
| *—< CA | ♦ l—t ο | h-M ' CO UJ | »—i co | |
| o o T-M S-Z Гч 00 LA ♦ s | MH+ 537 (15%) 190 (100%) 1 | c4 Ο Ο ч-к Гч сА m 4 Ξ 5 | 8 Гч cA CA ♦ E S | |
| 45 00 CA o z «·» Mt u | 40 cA ca o ♦ Z. E ГЧ М» u | 45 CO <A M· o ♦ z €4 ГЧ E <4 *л u | 45 cA CA o’ ЧР E o' | |
| lA 4“ in O' | ГЧ M· o | (4 00 4· O' | >A oo 4· O' | |
183
ГХ см ΙΛ cs
Γχ 1Л ιΛ Ο
184 ©
| r· G | ’’t* | |
| sD | ||
| сч | ||
| (N | 1 CM | in |
| tT» | LH | 00 |
| 00 z-x | Γχ | X |
185
186 ©
187
| Τ чО, | 11.68 (lH,s), 10.44 (lH,s), 8.38 (lH,d,J-8Hz), 7.92-7.80 (3H,m), 7.68-7.56 (5H,m), 7.36-7.20 (3H,m), 6.66 (11-I.s), 6.64 (lH,s), 3.72 (3H,s), 3.71 (3H,s), 3.54 (2H,s), 2.84-2.76 (211,m), 2.74-2,52 (6H,m). | * 'to' Η-Γ 00 $ £ 5 oo *—‘ <П o 4 °0 7. ^i.'g' X ? СЧ Πι f*' Τ' T1 4? . · Uh Uh xD чО, C\ ж 5 “p4 xf M- x£> χ o xi Лл Дн in χ-^χ-ί. Гх - ОО 4_z „ „ Uh 1 xD Ж ►— О-з^ ~ £ Р 00 Ч Ц· -------- Ч Ьч »тн 00 40 «-и Нн • Uh чО чО |х Uh т-< d· Гх \4> «П d” | н С-4 7? <5- *Ώ о Т ж5 'Я ОО оЗ S3 40 Ч* 2 « р £ ч: <л н-Г н-Г <-н Х-— ж. им ж Uh —-* С Uh 5-L СМ Г* СМ х—, 5. х— щ СМ еп ЧИ чО >. · О ж‘ хО _ Uh х— 00 ОО хГ х£> ^Сх- Ώ Гх fx’ хО |_Г тг X Р - С - С - Ди Гх гп, tM ин N ин N ί2» СМ хи ^ДЙЕЙЕсмд? оо ·— оо’—оо rx-оо -л Х|хО1Ч?1гпсх| ж^ 1П ж-, СМ ж, . „Z—Ч чО *4 Ч. Ч ЪЪ Ч О»т'СМ>т-'тГ>7’'-1-'ж-'’т< | хб - 40 X ОО оо 'Тм' хГ | *г оо —3 ОО х-<4 « “ΐτ -τ> Ео'0- х м· co _Г 00 X · Т? ο·-3ώ оо Ч 2 X £ -С* Ьч |
| o o 'T O s* Q x •υ S | О о хг ^х о 1Л S * Q Е | § ^Г о сл § к Q S | 8 **г . О сл § * Q X | |
| ♦ (-M o | ♦ нм о | жн СЛ w | ин СО ш | |
| MH*57O, 572 (100%; 3:1) | МН* 570, 572 (100%;3:1) | с 8 t-Ч о Ш 1Л ♦ X | О о ч»н о Ш Ш + X S . | |
| o’ •*4 z u <4 X »*% u | * о Z и *ч гс *п и | «г 0 *» Ζ *л Е ч· *» и | Ч“ ·· 0- •ч Z «л •л X ' *г *П ί и ? | |
| Ш o a | • чО σ'Г σχ | tx СХ xf СХ | m о <л σ' |
188
| Ш | Ш in |
| 00 | чО |
| сП | * |
189
| o . ΟΟ οό U-4 ^Ζ Ζ ζ·^ <λ, *Τ* X ο ο CM 00 X ** 5? 5? Ζ Ζ ΟΟ ΟΟ « 1 Ο Π3 Fp4 к-ч F-Ч F*4 ГИ | m Ж? οο «5 ο rX C Ο -Г , Ο ~ οό X /“4 * Τ* *П _ ^Τ4 X-X-«~£^S . ι . ,», °; **-ζ N ьи j СМ гП Ό Ο ΟΟ ST* ►—) —го -r Σ? 3 fe X- *> —, τ*· . ~ δ -τίΧΒζ' '^'ςΤΧ'^· X X m Ζ Лз* X Π ο + Д , ο 00 k °°Χ ^-я Τ <Ν < X <* Й ώ ^Ζ,ο см сч ·—^ -σ <-> Е и u-> ш <-г* m ι-r* co «т-” —Ь Ά> <N -iE- ό Cir\ ^'T .—< | CM CM m Ο O ГЧ CO s£> ГП ·-< 'O < E £ “У и. Ί N X X X 'X- N. —1 c m oo >-— —4 '-^— P c. SO ts — -4 x0 щ M 4- >> rs 4—' co • v 44 —4 СЧ Г 1П O m so £4 > щ N oo (χ! ΈΤΌ 3- rx X rx — Е ч o .· - oo - - нч* л X* A M A -N ZO'S^·—>^Z * σ' < rs ~ “ ro -φ Tr <5 - ’ X 1 1 O' g л z—ч ·—2 ’—2 ·“2 . CM CM *7fl* E Ί3 z ' o ^νζ. ^f· Hj-7 ►—Γ F-Г l-j-7 O FjM* Fp4 Fp4 K,L|>L<F4F4b4H-(F-lF4 oi ^OOzCiz K ooo | ™ E -< ii сь m *ώ Λ ε 5^0° ώ οο чо X Λ;- Е* - ζ χθ3- ►г '? и - о сч, нч ►— ,: '^Sooo'^S-Q. £ QX £· 8 х з^чо^зХ;?: ^X'-X'Xgx С 00 ‘Τ' С ζ-< ώ л С · >-4 С «г-ОО _* χη^χχ Д£ co сч — ------ tn —'—00 m χο bs oo it? и сч Ο « Ί ? <Ν νΓ Γγ bs '—' “C. ч^. н_Г ι_Γ -f 4- ir> >74 (4 Д η чО >-< <Ν t< κ Ο |
| £ ЙМ s 8 -τ X. *·> u Q <J | N Fp4 § 8 X. •Λ Ό Q | £ 3 ο ο τ *4 υ> Q Ο | |
| 1—< СЛ UJ | F-4 u | F-4 υο ω r | |
| 8 w< 40 O m ♦ w 3 | 8 T< 4-> (4 in m + X 3 | 8 CM m ♦ 5 | |
| in sD Ш «Л o •*4 z **» X ▼ *·% u | F< Ш · Щ «Λ o *> z ♦*» F4 X ГЧ **1 u | m m ΙΛ o ·» z ·*» >-Γ F-4 «» ·*» (J | |
| 00 «М Ш O' | in fn in OS | Cs sf 1Л O' |
190
| 2.76-2.94 (8H,m), 3.65 (2H,s), 3.83 I | (6H,2xs,2xOMe), 6.55 (lH,s), 6.62 (lH,s), 6.93 (2H,d,J-7Hz), 7.12-7.16 | 0 z-i. «л or4 l-U ~ ГЧ, £ « X T> IN X3 i τ o T3 s_' IN ►f O >4-< чО rni .. · Ь ✓ ГЧ *» <5 £· εο Q v 'Ο ε οι> ьн N Η Ди in Гч. | (2H,d,J-8Hz), 8.78 (1Ι-Ι^-8Ηζ), 8.93 (lH,s), 9.10 (lH,br.s), 11.69 (lH,s,NH). | - tj оч | И-х z С/Г u -O ЬИ Дх r—X Cs CM *T ►**t 00 0 O x' rX | - LT> 04 Q X- Ьч | 5? X co 1 ·—2 10 X »“И C4 tr 40 kU OO Z eS ‘ί X т Z.o 4 Nt X oX | |||
| S S N 3 X 0 4 J oo X — o SO « - E 04 X Z—. h. <x <4 3 X rA X X <N. K· ™ ζΤο ex CO 'З IN £ eA 4 - - —q оч “1 <£ < — ►— — Л л д. χ 3ΰ·Ο E .—< X- m *η-Γ m Ό Ш нч <Ν «П ч£> d- | by CHC13), 7.32-7.36 (lH.m), 7.4 7.58 (4H,m), 7.63 (lH,dJ-8Hz), 7.85-7.92 (2H,m), 8.69 | й “ s ι/Γ Ό z*> sD X C Cs ΓΜ x-ч 4 * *Λ m <N _Γ _Γ Л, 4) ώ Л ν» чо,.—, ™ m Ο X <>1 N B < *4 CM «Λ (Л Ц/ϊ x~ X x~ -OzdO- E N Ui гЛ нгГ m чо m ηСЧ rn 40 -d | N 1 IN N. N-‘ T x X· 40 Q СЧ Xn! T X' T—X | un тГ OO ''n4 *r ►—< Гч s ►“3 Ό x' Tf oo r< T x' | ||||||
| N | N | |||||||||
| *7* | ||||||||||
| o СЛ | Ди S | 1—X s | ||||||||
| s Q | Ь4 | о о X- | o o X | |||||||
| · | ||||||||||
| Ди | г~I | «А | ||||||||
| U | s | и | u | |||||||
| Q | o | Q | Q | |||||||
| U | o If | и | υ | |||||||
| »—X | ||||||||||
| GO | G0 | c/> | ||||||||
| W | U1 | |||||||||
| Co σ* | c? o | |||||||||
| o | О | o | ||||||||
| o | О | rX | ||||||||
| 4Ζ | ||||||||||
| CM | ’’t· | |||||||||
| m | Cs | Cs | ||||||||
| m | m | Ш | ||||||||
| 4 | 4 | |||||||||
| £ | X | X | ||||||||
| s | s | |||||||||
| T-H 1П Ш | rO C\ m | m C\ m | ||||||||
| «Л o | o | <4 o | ||||||||
| z | z «А | z «Α | ||||||||
| •n V | •τ' •A | x «Α | ||||||||
| r% υ | υ | u | ||||||||
| Os m m OS | •φ ГО Ш Os | o •М“ m cs |
li-iiWAifta
191
| «3 | m |
| c | co |
| CD | rn |
| o | ‘^vT’ |
| CM | •r |
ιΛ Ο a
«Λ
Cs сч »л cs ιΛ
C5
192
| (3H,s), 3.86 (3H,s), 6.54 (lH,s), 6.60 1 (lH,s), 6.89 (lH,d), 7.08 (lH,t) 7.207.42 (4H,m), 7.49 (lH,t), 7.52-7.64 1 | (3H,m), 8.15 (lH,s), 8.74 (lH,d), 11.65 (lH,br.s). | 1.28 (6H,2xd, J»7I-Iz), 2.74-3.01 (9H,m), 3.65 (2H,br.s), 3.84 (6H,2xs, 2xOMc), 6.53 (lH,s), 6.60 (lH,s), 7.05-7.10 (lH,m), 7.25-7.35 (4H,m), | Ш Ьч οό Ίλ X «Ν < οο - °. CO Ε ►τ'ν' i X | ΓΗ ζ. νΓ U -D X Ч-Х 00 *—< 4* 5? X 00 1 -3 Ό X“ | 1.34-1.93 (10H,m), 2.52-2.62 (lH,m,CH), 2.76-2.95 (8H,m), 3.65 | (2H,s) 3.83 (6H,2xs,2xOMc), 6.55 (ll-l,s)| 6.59 (lH,s), 6.95-7.00 (lH.mj, 7.25-7.35 (4H,m), 7.40-7.45 (lH,m), | 7.55-7.62 (3H,m), 7.90 | (2H,dJ-7Hz), 8.37 (lH,s,NH), 8.65 | X Z u -O X CM ч«/ o 40 гч f-4 53s X oo > ►“3 •c X“ | 2.66-2.94 (8H,m), 3.62 (2H,s), 3.82 (3H,s), 3.83 (3H,s), 6.52 (lH.s), 6.59 | (lH,s), 7.10-7.70 (lOH.m), 7.86 (2H,dd), 7.95 (2H,s), 8.53 (lH,d), 8.87 (lH,d), 11.33 (lH,s). | |
| 7.48-7.65 | I —3 *4 X сч. | |||||||||||
| N | Ν | N | ||||||||||
| X · | X | X | ||||||||||
| Σ | ||||||||||||
| o o | 00 | o o | ||||||||||
| ’’tf | ||||||||||||
| X | - | |||||||||||
| u | «4 ο | •n o | ||||||||||
| Q | Q | Q | ||||||||||
| U | υ | U | ||||||||||
| u | CI | ♦ (J | ||||||||||
| (100% | cO O ГЧ< | |||||||||||
| 00 | 00 | x£> | ||||||||||
| IX | 00 | |||||||||||
| in | ||||||||||||
| 4 2 | 4 X | + X | ||||||||||
| Σ | Σ | Σ | ||||||||||
| N. | IX | Ш | ||||||||||
| Гч | 00 | •w. | ||||||||||
| Ш | чО | m | ||||||||||
| Ο •Λ =. ГЧ υ | * ο ί и | o z a: u | - | |||||||||
| 3 | »-4 Ο 4- | '470 | ||||||||||
| ο |
193
ιΛ sO
OO ιΛ +
Я
ιΛ CO Ш ο
<
ГЧ X tv ♦Λ υ
oo Ο ο ο Ό 'ίο
Ό + .X ο ζ «4 <J *Λ
X •Λ и
SO
ΡΊ ιΛ
Cs
ν-4 ’φ \£> ΐΓ>
♦
rmMrtmjgWiirntirniff T ι··ιι ...........................................................
194
| χ*· xD СЧ xi Гх сч’ т Х~ сч, Μ Гх. СЧ xi CO сч . Х“х“ сч, χο. | 2 8 ' S' X ό Ε Z - И-Γ - И и tfl СЧ >J_ <л U ¢СЧ .ГЕ Cs ** Ди C m ’“S in m 5» kJ ’’t* Os \o m »74 *i os bs № Ί Φ 0 2 4 °i 2; ТЗГ2 έ.9δχ§,*χ m *4 rx 1 χο ^-< 1 Cx Й >—> xO —J 1—3 сч сч 'Τλ'τΓ rx 00 -0 I ·»#»·»·· * M WM НЧ Ч-м Cs M f\ ин Uk им ΐΛ Ο СЧ 00 o | 2.72-2.98 (8H,m), 3.67 (2H,s), 3.85 (3H,s), 3.86 (3H,s), 6.55 (lH,s), 6.62 (lH,s), 6.86 (lH,s), 7.60 (lH,t), 7.28 (2H,d), 7.42-7.62 (5H,m), 8.08 (2H,d), 8.70 (lH,d), 11.55 (lH.br.s). | «X ,д5 ~ h. 00 4· μ 0 ώ 'Έ'rx тГ r— Cx 00 C ΓΊ. СЧ 2 °® JL Е сч xi ~ m rx co <£rj Ч4. ЦХ cS сч X т т 0 ί -- Е Е co Д Я ‘Ί ~· Ε Ε хл χ· I N xd cn 4 Хл 00 U-ι Г-Ч ·--? ►— .-£ Гх нч <η CQ ОО ч CO <п и Д< ©0 F 1 •“Τ’ *7* ’Т* *-* -^--ч Ь-> 4м Н—Ч Д* Д-< χ-ч хО ^-ТЗ Т5 '-'ТЗ р-'-' Е Гх >т Τ' Т1СОЧ>Л»- — Д.ЛЛ1ЛчЧ>Гх^ *—«-<»-< н . · н .х сч. н х_хх_^х_х Гх х—- хО С> х—- | 4сЪ 00 sD СП * ‘in ^?e X 0 ^Xh tx “2 SO x^ rh x-< * 'tft' ix 00 'φ *4^ OO §< cp Ο τΓ rx 4? 24 O |
| £ S 0 0 - *n u Q (J | 44 X s 8 ’’f u Q G | d6 DMSO/400 MHz | N X 2 0 0 xr *X ГЧ ΰ Q 0 | |
| >—M GO UJ | ♦ •—4 g | ►Ч CO UJ | l & u | |
| 8 Ч-М (N m ♦ s | 8 r·* Sw-z SO CN tn * X 2 | C54 c4 8 tn Ьч Ш ♦ X | § xD Ьч m 4 X s | |
| in GO 6 Z Λ S : u | Ш Ol Ш W4 0 Z X* •Λ 0 | *r 0 «Г z *s X •Л •4 g | tn Ьч tn i V4 0 X «Л o | |
| xf cx | XO N ΙΛ CX | in Ш Os | Cx co jn ο |
195
196 ο
χ£>
m οο γί
СП С ч- с_ Ό N · >7* b b J_, «
- r»\ С4 U х-ч -Ο -Ό b ь-Г тГ ΓΥ НН >-Н 4 ОО 'R ГЧ 1Л b О ОО х-< 00 00
ГЧ ГЧ Γ<
ι sD ΟΟ cn
CQ 04 3
Γχ ο •Φ Γυ ο σχ
Γυ оо Γυ оо m οο οο
Е оо М ****
1Л co b
М Е Е £ оз?
£ κ b Оч « I
Ο χθ
Ο Ш сч*
| +0 | 'Ч? | |||
| ►—Г | *—Г | *г* ►—г | ОО | |
| *«« | нч | *2* | ι/γ | |
| V4 ΓΊ | m оо | ГЧ, ГЧ | О£2, £ сх | гч ГЧ |
| Сх | О | хО | х£> чО | оо |
| ''Тя4 | оо | Γυ’ | ГП | ГЧ |
ОО ^ΤΤ'ζ~Ό' 'йчи е' е е“ е ч 04 ΟΙ 04
ΓΥ m ό оо <л
С\ х—**
ГЧ σχ
Γυ γ \Ο rn χθ <λ *4 b Ε 04 ±3 'νΓ *Τ3
<лΤΖ -г °® Дч со οι Μ- <5 ΟΙ Ο. 04 '“ b b хО ιη Γ*Ί
197
| I -(Ш‘Н8) | 11.68 (lH,s), 10.44 (lH,s), 9.30 • (lH,s), 8.86 (lH,s), 8.26 (lH,d), 8.16 (lH,d), 8.12 (lH,d), 7.90 (lH,t), 7.74 (lH,s), 7.72 (lH,t), 7.64 (2H,d), 7.46 (lH,d), 7.24 (2H,d), 6.66 (lH,s), 6.64 (lH,s), 3.70 (3H,s), 3.69 (3H,s), 3.52 (2H,s), 2.82-2.76 (2H,m), 2.74-2.62 (61-I.m), 2.40 (3H,s). | 11.74 (lH,s), 10.56 (lH,s), 9.36 1 (lH,s), 8.90 (lH,s), 8,36 (lH,d), 8.208.06 (2H,m),7.96-7.84 (2H,m), 7.787.58 (4H,m), 7.40-7.28 (3H,m), 6.68 (11-I.s), 6.60 (lH,s), 3.70 (3H,s), 3,68 (3H,s), 3.60-3.20 (4I-I,m), 2.82-2.64 (4H,m). | бий?“ оо сч C< X Дх X X X Й S' * 3 3 —J, Μ “ 14 42 η й 4ό^^4 Ο X X 4- X -4 «2 00 сч Ο· ά 'ЗГ ex *4 m S? ο 44 _r co c . io b ώ °° X A X ex . . . “3. σχ τ' ό •τ' Τ Α χ° O A « Λ ο i , * т— сч m | *>·—S ** < <Ί.ίΖ> Γ S? Ц* ►*—< V·* ο οο Ο οό <4 οο ?4 μ* »-4 *—и rf- 4 кш еч ; - 00 Гал* ТГ ' m оо СЧ Я-c ОО |
| 8 0 co § * Q X | o o 4· O CO S “ Q X | Ο Ο •Φ Ο CO S Ν Q X | ?N X .S О О 'ХГ •к и Q О | |
| <75 И | co W | <л ω | л и | |
| A 8 8 4►—< u-t 2: | 8 bs m ♦ E s | <η СЧ so Λ ***χ 4—< Τ·Η ·· СЧ S0 -* ♦ s 8 | 8 ч—* о о хО ♦ X S | |
| ο 4 X (J5 | o’ z’ «4 χ «/4 u | ο *r ζ υ •Λ X •α ·*» ο | о - W Z X is и | |
| I | ’ί· 00 in σ\ | co in o | S0 οο ιη Cs | ω 00 ιΛ Ch |
МЙШ
198
| Е Е X Е 0-0$, чз S 40 03 Я S3 ΓΪ. “Ъ 3 22· rx *> so л _с “О ЯЧУАоо ЕЕЕе Ч Λ-1. ,“*1. ,*—1. cs СЧ Ф sO СЧ . Z2·. 00 «Л sO оо С Г< К s£> г< ►£ Е Е“ Е“ Е“ £ OCJ.'CO' сч СЧ СЧ СЧ 1Г> оо О sO с\ оо OS 00 Сч so сП ci | ^43Лй.;??!* С\ 1 им * 00 оо *-< О 4о* wJ 00 к S3 *Л Е Е чЬ “iS? ОЖ Я?so 4cs ►_г о соЕхЕ'°. оо Z. тГ .-ι m 52- Е S сЗ 3» и о °Й · -£3 ф- “ СЧ —С *-> sO фГ О <л «л © °0 ζ3 os е “ Е 04 *—< Έ4 ’-ч *—>. сч ** —1 •т*' Ф ►г’' чО ·«· Ά • Дн CS Д« sO С 2 ОК Очо -η ϋ | 'Έ' сч 4. °Я - с Ε «Ί Α'η'Ξ ~ ° εΞ ξ s - Κ Ε Οο2 й*4* 50 4} гч Ε ο σ< φ1. ·χ <*) '•З CS ч-< oЕ ЕExS Е ΟΕ^δ Е Я“ лй S Οΰ· ~ ή/ О оо 7 \О игч Ьч ►т* ^Г* 4-4 <А • Щ О ж Л CS оо Е ОК йС-Н ~ |
| - | d4 DMSO/400 MHz | 8 я О с/з § N Q Е •oS |
| »—ί оо w | 00 W | |
| ΜΗ* 602 (100%) | МН* 591 1 | |
| * Q «ч ®χ ο | о Os US o’ ί •ч 5 | |
| δ ΙΖΙ 0S | g m Os |
ί
199
200
| CO | 11.17 (s, HI), 10.40 (s, HI), 1 | 8.70 (s, HI), 8.20 (d, 111), 8.07 (d, III), 8.00 (d, 111), 7.92 (t, | 111),7.82 | (d, III), 7.72 (t, III), 7.60 (d, | СЧ •o o СЧ Г* /-4 /-4 to—и m | 6.65 | (s, 11-1),6.62 (s, HI), 3.70 (s, | 6H), 3.52 (s, 2H), 2.80-2.60 (m, | tow 00 | I 12.50 (s, lII), 10.35 (s, 111), 1 | 8.95 (s, 1H), 8.42 (d, 111), 8.35 · | (d, 11-1),8.20 (s, III), 7.70 (d, | to— o m —r s /-4 So S vo t~~ m | (s, III), 6.60 (s, 111),3.70 (s, | 611), 3.55 (s, 211), 2.80-2.60 (m, | oo | фенол.OH неоткрити | 1 12.24 (s, 1H, br), 9.57 (d, 111), | 8.82 (d, HI), 8.45 (d, HI), 8.20 | (d, III), 8.02 (d, 1H), 7.86-7.84 (m, 111), 7.68-7.62 (m, 111), | 7.53 (d, 211), 7.51 (d, 111),7.41 ( | ||
| 11-1),7.6 | z сч O E· — | 6.65 | |||||||||||||||||||||
| . | • | ||||||||||||||||||||||
| o | o | ||||||||||||||||||||||
| 00 Σ | N tow | MS | r> | N tow | |||||||||||||||||||
| Q | 5 | Q | 1 | ό | |||||||||||||||||||
| 4001 | 400 | CD | 400 | ||||||||||||||||||||
| ♦A | - | ||||||||||||||||||||||
| z | |||||||||||||||||||||||
| 4, | |||||||||||||||||||||||
| toW | |||||||||||||||||||||||
| So ω | UJ | DC | |||||||||||||||||||||
| •o | |||||||||||||||||||||||
| c | |||||||||||||||||||||||
| s S | c | ||||||||||||||||||||||
| csi Ό | 3 o' 9 | -67 | 593 | ||||||||||||||||||||
| z—\ >© | s o Φ co | 1 z—4 | 208 (100%) | ||||||||||||||||||||
| o4 O O ♦ s | и 623(noхлорни и | o o ♦ s | 1 MH* (90% | ||||||||||||||||||||
| ΰ | **» f · w | 00 | |||||||||||||||||||||
| o' | o | o * | |||||||||||||||||||||
| Z | Z | ||||||||||||||||||||||
| <4 | |||||||||||||||||||||||
| ·-—i | *7^ | toJU | |||||||||||||||||||||
| r* | |||||||||||||||||||||||
| o | 0' | o | |||||||||||||||||||||
| 9591 | 9592 | 9594 |
201
| «* СЛ ; · **** f? Ό сл . ~ * 60 Ο Ό СО с ™ S o' г- >л — Ό ~ Y Ox <5 <*> <n ¢4 _O «П . . τ. so 3P z< VO <N M ·*·· ГП s·** | 11.48 (s, 1H), 9.51 (s, 111),8.75 (s, 1H), 8.60 (d, 111), 8.16 (d, III), 7.98 (d, 111),7.89 (s, III), 7.86-7.80 (m, III), 7.67-7.62 (m, III),7.58-7.52(m,211), 7.29 ( d„211), 7.00 (s, III), 6.90 (s, 11-1),6.61 (s, 111), 6.55 (s, 11-1),3.87 (s, 6H), 3.68 (s, 2I-I), 3.05 (s, 6H), | 2.98-2.78 (m, 8H) | 11.83 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.25 (d, III), 8.17 (d, III), 8.00 (s, 111), 7.86-7.82 (m, 211), 7.61 (d, 211), 7.28 (d, 211), 6.95-6.92(m,211),6.60 (s, 111), 6.52 (s, 1H), 3.85 (s, 611), 3.62 (s, 211), 3.00 (s, 6H), 2.95-2.75 (m, 811) | 12.95 (s, 11-1, br), 9.75 (s, 111), 8.50 (d, III), 8.40-8.37 (m, 111), 8.23-8.20 (m, 111), 7.93-7.87 (m, 2I-I), 7.58 (d, 21-1), 7.52 (d, 111),7.42 (s. III, br), 7.32 (d, 2H), 6.62 |
| CDClj / 400MHz i | CDC1,/400MHz | rf -4 £ o s □ o O ” | |
| 55 Ul | ES1 | J CO ИИ z ΰ Q | |
| Ml-I*(100%)-630 | M1I*(1OO%)-631 1 | MH* (100%) - 594 | |
| <5 ω | O *9 s R O | 00 o «Λ z «*1 U i | |
| 9595 | 9596 | 9597 |
202
| *— | Ч-/ *T*. | \> *n | A to | ||
| O> | СЧ | 4Z | |||
| t/Г | * | 00 | C\ | o | |
| oo 1 | •o s^z | L 1 | OI o* | 40 40 | |
| o | r* | *— | |||
| oi | co | OI | C4 | Z*4 | |
| 00 | co | r< | jD | Λ |
203
| •Q* | E | 04 | -o | сл у**' |
| 4.Z | 40 | m | ||
| Ο | 04 | r< | 04 | un |
| oo | 1 00 | rn | so | |
| 00* | o· 1 | 40 |
οο * ο <r ζ
V rt f**
ММ
204
ГЧ ял гч о 00 г<
ЯЛ X о co
Ο о ** 40 ~ (Л
ЯЛ * нм
ЯЛ ~
ЯЛ 40
СЛ s> ζ< 00
L см m
— Ό
οο СЧ t·'
ТГ
Ε
4Η
4П
- m Ο οο ~ C
4Γ>
4Γ>
CM •ο
лз
S о о •ο-
| Vi | Vi |
| a | 2J |
| χ | |
| 633 | m 04 ? o |
| 1 | • so |
| z—s o4 \C ЯЛ | |
| ©N /—s | £ O |
| O 4? | O s-z |
| o £ S 4«z 00 ♦ | 2 cm |
| Ξ t | s’ s |
| S <n | s |
<ζ>
*Λ ο
4Γ>
Ξ
C
205
| CN | •ο | УХ | |||
| ζ R\ | cn | CM CS | |||
| οό | Ο § | z-X «> | |||
| * | ζ-Χ | b | X E | ||
| «—> xy | |||||
| χ«ζ <η | ίΞ* 'b | £ θ | |||
| m CN ft | χΓ χ—<* | тз с ''-а е | o 7 in O | ||
| ο | r-ζ | о | b ~ | ||
| •Ο | 00 | CM CM | < b | ||
| ft | 4? | in . | |||
| ζ | Г“X | in o | |||
| »4* | b ~ | ||||
| ft·* | 5? ь | . b | |||
| с/Г | -° oo | X“4 - | |||
| ХУ | Ό | * ftY | rn Ό | ||
| CM | χ—/ | *r C*·* | tF | ||
| ft·* | Ο | ftft | СЧ | . sn | 00 |
| сч | ΟΟ | ftxa CO *““* | Ό | E ^- | in |
| ·* | co* | чХ- Гч | SO |
| z*X co Xi чу СЧ | <n Сч | ||
| cn | С/Г | CM | |
| co | V» | ||
| cn | CM | 00 | |
| _ft | so | CM | |
| ftft | cn | ||
| ж | ZX | ||
| ftft | z-x | n* | |
| С/Г | X | ft* CM | |
| cn | ft | ||
| cm | * и | E | |
| 4/ | |||
| Ю | m | ||
| 00 | ft“* | .ftX | |
| cn | cn | ftft ftU | |
| s | /X | o | SO |
| co | и-* ftiH | CM | E |
| cn | cn | ЧУ |
Cs οο <л
tz>
·< ο * ζ
X s ftft
Ο гч ο
| CM | ||
| CM | * | cm |
| Ό | 40 | |
| Cs | C\ |
206
| ο | o | ||
| co | 40 | cm | |
| г-' | L | r~ | |
| 90 | L | m | e> |
| 00 | 40 | CM | 40 |
| C4 | |
| C4 | <Л |
| C4 | Г*· |
| ir> | 4Г |
| z—: | |
| £ | s |
207
| (m, 1H), 7.12 (s, 111),3.64 (s, 21I), 2.93-2.75 (m, 8H) | 4 oo . O S· <N C\ p N c, > SO — 00 o . . x oo p.· C O <л . js Ζ τ t- x v-> -J . ~ o· Е E cs '-'Е - — - σ' — Е 1/4 .ο οο -ίο- ο - t> сч _ OO -1 . · _ χ -» . o v> ’_'„ .— 00 v-> . Ν' m СЧ co * - oo P - ,- . cn'S'E^'-^sss: (чм-хш^-сч oo * т in * * k *—' 00 Ч/ *“* C*· 4Z x^z 4/ | 12.25 (s, 111, br), 9.55 (d, 111), 8.85 (d, 11-1),8.80 (d, 111),8.19 (d, 1H), 8.11 (s, 1H, br), 8.02 (d, 111),7.85-7.80 (m, 1H), 7.737.55 ( m, 51-1), 7.25 (d, 2H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 31-1), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.85-2.68 (m, 8H), 2.39 (s, 3H) | 12.23 (s, 111, br), 9.55 (d, 1H), 8.81 (d, III), 8.79 (s, Ш), 8.19 (d, 1H), 8.10(s, 1H, br), 8.02 (d, III), 7.85-7.80 (m, III), 7.707.58 (m, 3H), 7.55 (d, 211), 7.22 (d, 2H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.08-7.00 (m,3II), 3.52 (s, 2H), 2.86-2.81 (m,2H), 2.69-2.62 (m, 2I-I), 2.28 (s, 3Hj, 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 311) |
| CDClj/400MHz 1 | Л5 2 o o U Q CJ | N Σ 7 o o —1 CJ : Q CJ | |
| СЛ UJ | co a | f-J z o - Q | |
| MH* (80%) - 595, 597 (50%), 599(10%), 399(70%) и 298 (100%) | o 00 m < z—\ xO · c4 O O ♦ 2 | m ’ζΤ in 4 z—s O4 o o 4/ ♦ | |
| ГЧ 4 o z ГЧ tart •4* « X CJ | o *r Д u | w < ГЧ o •c z J »л - CJ | |
| o ГЧ o O | o m o C\ | ЧО CN |
208
| оо | е е | |
| ©6 ζ— | Ч-^ Ч/ г- о Г* | |
| X | о | |
| 00 | ||
| с/Г | 00 Ό | |
| оо | /*Ч X | Г-’ |
| 40 | z< | |
| оч | «ч | X X |
| Ό | Г-н 4—· | |
| X | еч | и хГ Ч/ ч-z |
| 00 | 40 О | |
| со | «Ч | 00 40 |
| Z**4 | ||
| m | д | (< с< |
| 40 | •—ч | /-Ч /-> |
| км к-м | ||
| см | Ό | <-U kU |
| ·—* | Ч-✓ | СМ |
| Ό | * * | ||
| X4 | Ο | ||
| о | км | οο | |
| С4 | CM | ||
| 40’ | <л | χ—ч | |
| <—ч | оо | ||
| 40 | |||
| •“^ | тГ | CM | |
| *· | 40 | tn | 4-J Чя/ |
| Е | χ-ζ | co | (Ч, |
| км | Γ-ζ | ο | |
| — | ΟΊ | CM | |
| Г-·’ | £ | ζ—4 ΚκΜ | км |
| 40 | m и~> | CM | CM |
| Г-‘ | 40 | •м «Μ | of -А |
| К /—\ | <ч | Г- | сп |
| X | км Um | 40 | |
| ΓΊ | СМ | тГ | Γ*Ί |
•^r ε
г~ <ч
-J сч m 40 с* со m
СЛ
С4
209
| 11.90 (s,lH), 8.70 (d, 1H), 8.05 | •o «ΖΊ so r~' z гл 4—z гCs r-' Й Z“4 s A CP sz | CM | 3.85 (s, 5-2.83 (in, | 00 oo oo Й CP и 40 OS ZS z гл t— CM CM | ..· ,*.-хиГ . -· *W '-«S | й2£<8> | (s, 6H), 3.60 (s, 2H, br), 2.82-2.71 (m, .4¾ br), 2.61 (q, 2И, br), 1.07(1,311, | o x> | 11.69 (s, 111), 8.73 (d, 111),8.17 | (s, 11-1),7.87 (s, III), 7.65 (d, | 1H), 7.60-7.50 (m,3H), 7.32- | 7.23 | (m, 3I-I), 7.18 (t, III), 6.62 (s, | m CP b* OO cn O 1-¼ Λ гл «Λ ir> so z-< SO >r oo — — m_. | (s, 3H), 3.69 (s, 2Н), 3.00-2.74 | i 4- .1 ( z—ч *T* HM <n. «» <л 4Z; ЯЛ’ <N T* 00 | | * /—4 ·© 4-Z ЯЛ <Λ c> A 'C X5 ·> s CP 4-z o СЧ r4 | 8.80-8.75 (m, 2H), 8.35 (s, H I, | ||||||
| lH),7.58(d, 2H), 7.53 (s, III | 7.25 (d, 2H), 7.16 (t, 1H), 6.6 | •a --gy oe 50' Л з« c* c/T *·** 42» oo eo o · , o 00 Z-4 · 00 z *·^ o Ξ.3 o | 1¾ 4 04 40 Ь* Λ Z“4 | |||||||||||||||||||||
| С/Г s—z ’Φ 4П SO z—’ z 4» CP | o * СЧ CP 4Z ЯЛ b^ cn _Й ►-Й 40 | 8H), 2.79 (s, 3H) | *A CM C·' Z-X Z CM | H so ό ДЗ R-4 | ||||||||||||||||||||
| *N | N | N | I | N | ||||||||||||||||||||
| ·—4 | ||||||||||||||||||||||||
| s | s | Σ | s | |||||||||||||||||||||
| o | o | o | o | |||||||||||||||||||||
| o | o | o | o | |||||||||||||||||||||
| •4Г | тГ | Tf | ||||||||||||||||||||||
| . | χ. | T—«. | ||||||||||||||||||||||
| <·* o | **» ΰ | «-> o | o | |||||||||||||||||||||
| Q | Q | Q | :Q | |||||||||||||||||||||
| U | o | U | O | |||||||||||||||||||||
| 55 | on | • | w | I | CO | |||||||||||||||||||
| ω | ttl | U1 | til | |||||||||||||||||||||
| m | ||||||||||||||||||||||||
| b* | os | M— | m | |||||||||||||||||||||
| ЯЛ | oo | O | ||||||||||||||||||||||
| ЯЛ | ЯЛ | v> | Ό | |||||||||||||||||||||
| 1 z-ч | z-ч | io | ||||||||||||||||||||||
| 4® o4 o | чР o4 O | 0s o | - | cN O | ||||||||||||||||||||
| o | o | o | o | |||||||||||||||||||||
| •H Sw/ | 4_z | 4Z | ||||||||||||||||||||||
| fe | • | * z | ♦ | fe | ||||||||||||||||||||
| s | • | s | ||||||||||||||||||||||
| <z> | 4 Ή | |||||||||||||||||||||||
| O | o | o | o | |||||||||||||||||||||
| «Г z | z, | z | m: | |||||||||||||||||||||
| _я | J | e* | ||||||||||||||||||||||
| o | L> | o' | ||||||||||||||||||||||
| 9635 | 9636 | 9638 | Os m so Cs |
| е | СЧ | сч | Um t> | ; ο | |||
| to | С | ш | Сч | 16 | 42, сч | ||
| Ό | * | \о | 4-/ | ||||
| 4/ | сч | г** | о | cn | 00 00 | <n | |
| Ο СЧ | Г' | £4 | /-4 | in | Tf 'Ό. | rn | |
| ►W | Ξ | тГ | cn сч’ | ||||
| 00 | 1 | ·— | * - | to |
| *n | * | in | |||
| 00 | O' | t | 00 | ||
| 00 | •o' | o | cn | ||
| to | s-z | oo | m | ||
| z-4 z | O СЧ | c< | t> | /-4 z | <n 00 |
| to C/3 Ч-/ | oo to /4 | /*4 X СЧ | /-4 X m | СЧ to C6 | СЧ /4 |
| tn | z | toM | * f* | z | |
| tn | £, | £ | «П | СЧ | |
| Сч | 42^ | o | n | ЛО | to co S> |
| /-4 z | o 00 | o oo | IO t-’ | /-4 X | O tn |
| ·· | 00 | 1 | t o | m | cn |
| CO | * | o | Г- | ί | to |
| m | z | 00 | r-·’ | X | |
| СЧ | •-H | 00 | Сч | ||
| СЧ | to Ό | Z Z | toM | c/T | |
| —— | w | ·— | 4/ |
211
| 8.85 (d, 1H), 8.80 (d, 111), 8.19 (d, 11-1),8.03 (s, III, br), 8.01 (d, III), 7.85-7.80 (m, 111),7.717.58 (m, 311), 7.55 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.20-7.18 (m, III), 6.85 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 211), 4.02 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.50 (s, 2I-I), 2.85 (t, 211),2.65 (1,211), 2.31 (s,3H), l.85-1.79 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 0.96 (t, 3H) | 12.22 (s, 1H, br), 9.55 (d, 1H), 8.81-8.75 (m, 211), 8.21 (s, 1H, br), 8.19 (d, 1H), 8.02 (d, Ш), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.68-7.52 (m, 511), 7.22 (d, 2H), 7.177.02 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 11-1), 3.50 (s,2H), 2.85 (t, 2H), 2.65 (t, 211),2.28 (s,3H) | 12.18 (s, 111, br), 9.50 (s, lH), 8.78 (d, 111), 8.72(s, 111), 8.11 (d,lH), 7.95 (d, 1H), 7.92(s, IH), 7.78-7.72 (m, lH), 7.627.50 (m, 5H), 7.18-7.Ю (m, 3H), 6.75-6.70 (m, 3H), 4.l8(s, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.78 (t, 2I-I), 2.58 (t,2I-l), |
| • | CDClj/400MHz | N T* s o o Tt o Q O |
| ES1 | ESl | |
| *n <n t 4 0s* O o ♦ § | MH*(l00%) - 573 | |
| uT Г4 o ЧГ Г4 m o | o’ z Г4 3C o | |
| 9643 | 9645 |
212 ο CM
CM
| co | co | ft r/*χ kJ | fi |
| m | YZ | X Y | |
| ftft | CM | ftft | ftft |
| CM | ь | ft *r· | ТГ |
| ·“* | oo | X—Z *^ | rf |
| r- | X^z cn | x< cs | cn | V * c? СП | X | ||
| c | *T* | cn | C | CM | cn | ||
| Ч/ | • | ft* | co | x-z | |||
| CM | r*· | ** | 1 | SftZ | CM | CM | co* 4^/ |
| Г* | /X | r- | <n | 00 | Z“X | ||
| ftft | ’’T | CM | X | 00 CM | |||
| oo | m | O X | cn | 00 | CM |
| CX | s | |||
| £* | O | O | CM | |
| oo | o | CM | ||
| z-x | 00 | r< | ||
| co | ZE | z—x | ||
| r~* | x> | I | X | |
| 1П | co* | St | ||
| CN | ftft ftU | ft | ||
| o | E | E* | ||
| z-x | 00 | ft | x^z | x«z |
| jO | 00 | co XftZ | O | <n |
| * | o | OO | in | |
| X | z—x | r< | S | |
| ftft | OO | 1 | ||
| ftft | in | m | ||
| co | ft | 00 | 40 | |
| cn | s | X | S | |
| CM | 00 | ftft | z-x | |
| CM | 00 | ftft | ||
| Ό | »ft< | kft* | ||
| ftft | 00 | x-z | — | ·* |
ο
o z-X
cn so tfs
O
O
Ю T SO b s* SO Os ^r SO Os
213
cn
t** •«и Ю s° o4 OO • >n
vO
O
IA o o
214
OO cn
rn
ο
oo
C o w O X oo
C/3 *
Ч_«/ /-4 - z cn
Os c/T
m ►*cn — сч -o
| /-4 | ||||
| ►W | 4-Z __ | ·“, oo | ||
| * | o ГЧ | O СЧ | ||
| SO. | ||||
| r< (S | ГП | |||
| 40 | /-4 Ό X | c? | ||
| /-4 | /-4 | |||
| z | ос | |||
| СЧ | _ °° | |||
| T3 4/ | en Ό | сч | ||
| m | 40 | 00 | CO сч | |
| 40 | rf | . cs | ||
| o‘ | 1 <n | Z X СЧ . | m | X <N ·—· /-4 |
| Ξ | <n | Ε Z | C/У *“ί | |
| ·—· | r*’ | 40 | <2, СЧ |
CJ
Q
O
tZ)'
o «Α z «4 •4
MH
ГЧ
ΓΊ υ
m Ό
Os m «η SO Cs
215
| CM | 40 | |||
| •0 | ΜΊ | rn | m | |
| Гч | • | 04 | ||
| 0 | t 00 | ОФ СП | /—Ч | см' |
| p | 40 | Гч’ | CM | |
| 06 | Гч’ | е | ►•M MM |
| 0 |
| <Z) N |
| S s |
| Q S |
| 0 |
| « 0 |
| Ό ТГ |
s O O 44· fM
Q O
N Д S 0 0 «*1
Q U
rt
СП o
Ш 0 04 m
C4
М11ИЙЙММИ1
ш
216
| (s, 1Н), 6.78 (s, 2H), 3.97 (t, | rn cn 00 cn cn cn 00 CO cn oo | o oo CM CM cn* c** ТГ cn z—4 cn cn* | 211), 2.62 (t, 2H), 2.28 (s, 311), | .42 | 12.65 (s, 1H, br), 9.93 (s, 1H), | 9.35 (s, 1H), 8.89-8.78 (m, 21-1), | ο Γ’ | (d, 1I I), 7.76(1, 1Н), 7.48 (d, | III), 7.58 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), | r* r* KO | cn* o m KO Z-4 s * cn KA ^r KO Τ’ MM -o | cn cn* £ cn Z-4 Un cn cn 4Z cn KO cn O | (s, 3H), 3.58 (s, 2I-I, br), 2.89- | I), 2.59 | 12.62 (s, 1H, br), 9.27 (s, 111), | 9.32 (s, III), 8.90 (m, 1H), 8.80 | (m, 11-1), 8.71 (s, III), 8.70 (s, | z~x | (d,IH), 7.30 (t, 1H), 7.02 (s, | 1H), 6.68 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), | 6.65 | (s, 1H), 3.77 (s, 311),3.70 (s, | ||||||
| 1.81-1.75 (m,2H), 1.50-1. | (m, 2H), 0.92 | b— hIСП м | 3 £ o г~см CM £ m co cm’ | »—M cn СП* | III), 7.97 (d, 11-1), 7.65 (t, | 7.47 | ||||||||||||||||||||||
| CM | KO СП | MM MM | СП | |||||||||||||||||||||||||
| O | O | |||||||||||||||||||||||||||
| 00 | N | CO | N | |||||||||||||||||||||||||
| s | S | s | ||||||||||||||||||||||||||
| Q | s | Q | s | |||||||||||||||||||||||||
| o | o | |||||||||||||||||||||||||||
| o | o | o | ||||||||||||||||||||||||||
| •o | Ό | -. | ||||||||||||||||||||||||||
| - | ||||||||||||||||||||||||||||
| co | co | |||||||||||||||||||||||||||
| a | ω | |||||||||||||||||||||||||||
| CM | 00 | |||||||||||||||||||||||||||
| 00 | Ό | |||||||||||||||||||||||||||
| «Л | KA | |||||||||||||||||||||||||||
| /**4 s? | ||||||||||||||||||||||||||||
| O4 o | o | |||||||||||||||||||||||||||
| O | o | |||||||||||||||||||||||||||
| s—/ | ||||||||||||||||||||||||||||
| ♦ | ♦ T | |||||||||||||||||||||||||||
| MI- | MH s | |||||||||||||||||||||||||||
| «Α o | o | |||||||||||||||||||||||||||
| «•4 I *n u | z **» Μ» ta-4 Uh ГМ (J | |||||||||||||||||||||||||||
| 9657 | 9658 |
217
| ЗН), 3.69 (s, 311),3.56 (s,2H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 6H) | 10.15 (s, lH), 9.34(s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.80-8.77 (m, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.33 (t,lH), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 111),6.66 (s, HI), 6.64 (s, 1H), 3.655 (s,3H), 3.65 . (s, 3I-I), 3.57 (s, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.75-2.26 (m, 6H), 2.21 (s,3H) | 12.16 (s, 1H), 9.48 (d, 1H), 8.76-8.72 (m, 2H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.92 (d, HI), 7.86-7.50 (m, 1H), 7.63-7.44 (m,4H), 7.40 (s,lH), 7.28-7.23 (mi 1H), 7.11-7.04 (m, III),7.00 (d, III), 6.49 (s, HI), 6.43 (s, 1II), 3.76 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 2.76-2.61 .(m, 6H), 2.50-2.44 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H). | /-Ч X X oo Z. * V) Z-*\ J — — r-~ .: r- M3 П.Д I O'.— CM £ E E „ M3 40 И > CM 00 OO — 1 < Ο — M· CM . °O — oo oo |
| O W N S a Q S i O « O Ό | N a S o o o Q U | N a S o o xt ϋ Q U | |
| GO ω | GO ω | a z o Q | |
| MH* (100%) - 552 | MH*(100%)-601 | m 1 o4 O o a S | |
| o Λ ГЧ o | d z S Д Г» ·*» u | d a ГЧ CJ | |
| O' vn 40 O | o <o M3 O' | 40 40 o |
218
ε
Γ'·
•ο ,Ό
m ci
| en | |
| _A | Ci |
| X | ·> |
| m | ε |
| * | V—✓ |
| O c- | |
| 00 | |
| \q | ci t |
| cn | 00 |
| 4<> | r- |
•т1 cm
S xrs - X in ^c5 ci
VY
СЧ
I
ΓΊ
OO (4
W4 hU Ό ε'
CX o XO
o4 o o
VQ ♦ «
Z si
U o w z r% X •Λ *A o <*» xo ю o
GO ω m
Tt Ю Ό O
219
| 11.80(s, 1H), 10.46 (s, 111), 9.33 (s, 1H), 8.88 (s,lH), 8.38 (d, 1H), 8.17-8.07 (m, 2H), 7.97-7.87 (m, 2H), 7.71 (t, ГН), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.32 (t, III), 7.22 (d, 211),6.62 (s, 11-1), 6.60 (s, 111),3.83 (q,41-l), 3.50 (s, 211), 2.82-2.74 (m, 211), 2.72-2.60 (m,6H), 1.27(1, 6H). | 9.75 (s, 1H, br), 9.55(4, 1H), 9.27 (s, 1H, br), 8.90 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.2 l(d, 1H), 8.00 (d,lH), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.21 (d, 2I-I), 6.55 (s, 111), 6.50 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.90-2.70 (m, 8И). | 12.35 (s, 11-1), 9.5 l(s, 1H), 8.93- 8.88 (m, III), 8.78 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83(1, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.23 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.50 |
| 9 o O X> nt | N Z S o o st Λ o Q tj | N s S o o . nf o Q O |
| So CD | So cd | ►—и z o Q |
| MH* (100%) - 615 | 1Л Ό 1 ©4 O Ό 4- Ж s | MH* (100%)- 611.5 |
| <r o 4, *·> *•9 o | <z> o Ό z X u | Г4 Um o’ z w X o u |
| 9665 | $ Ό CS | sO Ό O |
220
| <л <л | xf | Е ч-z | I V) 00 | я | /Ά | я | *л г- | ||
| ο | ο | см | см | hU ΓΊ | ' * | 00 | |||
| Я | СХ Х©‘ | 00 SO* | Я | £ | 1Л s-x | С/Г О | «1 я | ||
| о | см | /*4 | «Λ | ο | CM | «л | 00 | см | |
| X© гД | хГ | CM | 00 SO | Ό cn | νΓ | X© см | 2.2 | см | хГ ч-Z |
х©
Сх
х° ох о о * я
ч о ч
»*» я и
•о о *ч оо X© X© Сх
СХ X© X©
СХ гГX© СХ
221
Claims (15)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ:1. Съединение, производно на антраниловата киселина с формула (I): в което всяко R, R1 и R2, които са еднакви или различни, е Н, Ci - С6 алкил, ОН, С-| - С6 алкокси, халоген, нитро, или N ( R10R11), където всяко R10 и R11, които са еднакви или различни, е Н или Ct - С6 алкил, или R1 и R2, които бидейки прикрепени в съседство с пръстена Ь, образуват метилендиокси- или етилендиоксигрупа;R3 е Н или Ct - С6 алкилR4 е Ci - С6 алкил или - СН2 - или - СН2СН2 -, които са прикрепени или (I) на позиция 2 в пръстена b за образуване на наситен 5- или 6-атомен азотсъдържащ пръстен, кондензиран към пръстена ь. или (II) са свързани на такава позиция от пръстена а, в съседство на X, бидейки единична връзка, като по този начин образува наситен 5- или 6-атомен азотсъдържащ пръстен, кондензиран към пръстена а;R5 е Н, ОН или - С6 алкил;223X е директна връзка, 0, S, - S -( СН2)Р - или - 0 - ( СН^р - , където р е цяло число от 1 до 6;R6 е Н, Cf - С6 алкил или С, - С6 алкокси;q еО или 1;Аг е ненаситена карбоксилна или хетероциклена група; всяко R7 и R8, които са еднакви или различни, е Н, Ст - С6 алкил, заместен или незаместен, (Д - С6 алкокси, хидрокси, халоген, фенил, - NHOH, нитро, групата N (R10R11), както са определени погоре или групата SR12, в която R12 е Н или - С6 алкил, или R7 и R8, когато са разположени в съседство с въглеродните атоми, образуват съвместно с въглеродните атоми, към които са прикрепени бензолно ядро или метилендиокси заместител;R9 е фенил или ненаситена хетероциклена група, всяка от които е незаместена или заместена с - С6 алкил, OH, С, - С6 алкокси, халоген, С3 - С6 циклоалкил, фенил, бензил, трифлуорметил, нитро, ацетил, бензоил или N ( R10R11 ), както са определени по-горе, или два заместителя на съседни в пръстена позиции от посочения фенил или хетероциклена група образуват заедно наситен или ненаситен 6-атомен пръстен или метилендиокси група;η е 0 или 1; и m е 0 или цяло число от 1 до 6;или фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
- 2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че производните на антраниловата киселина притежават следната структура (А):224 където ( a ) всяко R, R1 и R2, които са еднакви или различни, могат да бъдат Н, OH, NO2, N (R10Rn ), халоген или С3 - С6 алкокси, или R е водород и R1 и R2 образуват заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, метилендиокси или етилендиокси група, при условие, че R, R1 и R3 * не са и трите Н; и всяко от R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X и m са със значения, определени за формула (I) по-горе; или (б) всяко R, R1n R2, които са еднакви или различни , е Н или ОМе и всяко R3, R5, R6, R7, R8, R9, Ar, X и m са както са определени в претенция 1.
- 3. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че производното на антраниловата киселина е със следната структура (В):R225 в която R, R1 до R3, R5 до R9, Аг и η са определени в претенция 1.
- 4. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че производното но антраниловата киселина е със следната структура (С):където R, R1 до R3, R5 до R9, Аг, х и m са определени в претенция 1.
- 5. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че производното на антраниловата киселина е със в която R, R1 до R9, Ar, m и η са определени по-горе за формула (I) и X, което е на трета и четвърта позиция в пръстена а, е определено в претенция 1.226
- 6. Съединение, което е производно на антраниловата киселина, и е с формула (1а):в коятоR11 и R21 , които могат да бъдат еднакви или различни, са водород или метоксигрупа;R31 и R41 , които могат да бъдат еднакви или различни, са независимо избрани от групата на Н, СН3, CF3, F, Cl, Br, NH2, NO2, NHOH, метокси, хидрокси и фенил; или R31 и R41, когато са разположени в съседство на въглеродните атоми, образуват заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени, бензолов пръстен или метилендиокси заместител,R51 е 2 - фуранил, 3 - фуранил, 2 - тиофен, 3 - тиофен, 2 индолил или 2 - бензофуранил или пръстен с една от следните формули (II’), (ПГ) или (IV’):(ΙΓ) (ПГ)227 къдетоR61 и R71 , които могат да бъдат еднакви или различни, са избрани от групата на водород, С, - С6 алкил, който е линеен или разклонен, С3 - С6 циклоалкил, фенил, бензил, трифлуорметил, F, Cl, Br, OR12, NO2j диметиламино, диетиламино, ацетил и бензоил, или R61 и R71, когато са разположени в съседство на въглеродните атоми, образуват заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени, бензолов пръстен или метилендиокси заместител;R81 и R91, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, метил или метокси, или R81 и R91, когато са разположени в съседство на въглеродните атоми, образуват с пиридиновия пръстен, към който са прикрепени хинолин или 5, 6, 7, 8 тетрахидрохинолинова пръстенова система;R101 и R111, които могат да бъдат еднакви или различни, са водород, метил или пропионил; или R101 и R111, когато са разположени в съседство с въглеродните атоми, образуват заедно с въглеродните атоми, към които са прикрепени бензолов пръстен,R121 е Н, Ci - С6 алкил, или С3 - С6 циклоалкил, фенил, бензил или ацетил;г е 0 или 1,и s е 1, 2 или 3 или фармацевтично приемливите соли на тези съединения.
- 7. Съединение, съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че във формула (la ) г е 1, s е 2, R7 * * * 11 и R21 са и двете метокси групи и R51 е 2 - хиноксалинова група, 3 - хинолинова група, 2 - пиразинова група или 3 - пиридинова група, като всички тези групи са заместени или незаместени.228
- 8. Съединение, характеризиращо се с това, представлява:2 - Хлор - хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил} фенил) - амид4 - Хидрокси - 7 - трифлуорметил - хинолин - 3 карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил ] фенилкарбамоил} - фенил) - амидХинолин- 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) -етил] - фенилкарбамоил} - тиофен - 3 - ил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - 4 - диметиламинофенил) амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - 4 - диметиламинофенил) амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - тиофен - 3 - ил) - амид Хиноксалин- 2 - карбоксикиселина (3 - {4 - [2 -(6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенилкарбамоил} - пиридин - 2 - ил) - амид 4 - Хидрокси - хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 че229 {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) -етил] - фенилкарбамоил} фенил) - амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина (3 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил)етил] - фенилкарбамоил} - 4 - метилтиофен - 2 - ил) амидХиноксалин - 3 - карбоксикиселина (3 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил)етил] - фенилкарбамоил} - 4 - метилтиофен - 2 - ил) амид Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина [2 - {4 - [2 (3,4 -диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - {4 - [2 - (3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (3, 4 диметокси - бензил )-1,2,3,4- тетрахидроизохинолин 7 - илкарбамоил] - фенил} - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - 4 - метилсулфанил - фенил) амидХинолин - 3 - карбоксикиселина (4 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - тиофен - 3 - ил) - амид N - (4 - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро 1Н - изохинолин - 2 - ил)- етил] - фенилкарбамоил} 230 тиофен - 3 - ил) - 6 - метилникотинамидХинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етилсулфанил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина (3 - {4 - [2 -(6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро -1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - пиразин - 2 - ил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 -(6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етокси] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси -1 - метил - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин 2 - ил)- етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 -(1,3 дихидро - изоиндол - 2 - ил)- етил] - фенилкарбамоил}- фенил) - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина (2 -{4 - [2 - (6, 7 дихлор - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил)- етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (7, 8 дихлор - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил)- етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина {2 - [4 - (2 - {[2 (3,4 - диметоксифенил) - етил] - метиламино} етил) - фенилкарбамоил] - фенил } - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид231Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етокси] - фенилкарбамоил} - фенил) - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {3 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амидХинолин- 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 -(7 нитро - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид2 - Метилтиазол - 4 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил )-етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (3, 4 диметокси - бензил)- етиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амид2 - Метилоксазол - 4 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил )-етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (3 изопропокси - 4 - диметокси - бензил)- метиламино ] етил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - [метил (3, 4, 5 - триметокси - бензил)- амино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - [бутил (3,4 - диметокси - бензил)- амино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - [(4 бутокси - 3 - метокси - бензил)- метиламино ] - етил} 232 фенилкарбамоил) - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (3, 4 флуор - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (2,3 дихидро - бензо [1,4] диоксин - 6 - илметил) метиламино] - етил} - фенилкарбамоил) - фенил ] амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (4 изопропокси - 4 - диметокси - бензил)- метиламино ] етил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (3 хидрокси - 4 - метокси - бензил)- метиламино ] етил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [3 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро -1Н - изохинолин - 2 - ил)2 - хидрокси - пропокси ] - фенилкарбамоил} - фенил) амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (4 хидрокси - 3 - метокси - бензил)- метиламино ] етил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил)етил]- 2 - метил - фенилкарбамоил} - фенил) амидХинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил]- 2 - метокси - фенилкарбамоил} - фенил) амид233Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {[ (3 изопропокси - 4 - метокси - бензил)- метиламино ] метил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амид5 - Метилпиразин - 2 - карбоксикиселина (2 - {3 - [2 (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил )-етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )-1 - метил - етил] - фенилкарбамоил} - фенил) амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - (4 диметиламино - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - [ (3 бутокси - 4 - метоксибензил) - метиламино] - етил} фенилкарбамоил) - 4, 5 - диметокси - фенил ] амид5 - Метилпиразин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил )-етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амид Пиразин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - 2 - метил - фенилкарбамоил} - фенил) - амид Пиразин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил )етил] - 2 - метокси - фенилкарбамоил} - фенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина (2 - {3 - [3 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил)-234 пропил ] - фенилкарбамоил} - фенил) - амидN - [2 - (4 - {[(3 - изопропокси - 4 - метокси - бензил )метиламино ] - метил} - фенилкарбамоил) - фенил] никотинамидХинолин - 3 - карбоксикиселина [5 - хлор - 2 - (4 - {2 [ (3,4 - диметокси - бензил)- метиламино ]- етил} - фенилкарбамоил) - фенил] - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (7, 8 дихидро - 5Н - [ 1, 3 ] диоксоло [4, 5 - g ] изохинолин - 6 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диетокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (6 - {4 - [2 - (6, 7 диетокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - тиено [2,3 - b ] пиразин - 7 - ил) - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - [(3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - 4, 5 - дифлуорфенил] - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 -[(3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - 5 - метилфенил] - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 - [(3,4 диметокси - бензил)- изопропиламино ] - етил} фенилкарбамоил) - 5 - метилфенил] - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина [2 - (4 - {2 -[(3,4 диметокси - бензил)- метиламино ] - етил} 235 фенилкарбамоил )-5- нитрофенил] - амид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 6 - хлор - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 5 - хлор - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 4 - хлор - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 3 - хлор - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 5 - бром - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 4 - флуор - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 3 - метил - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 3 - метокси - бензамид2362-(4- Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 3 - хидрокси - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 4 - нитро - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 4 - амино - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 5 - фенил - бензамид3 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - нафталин - 2 карбоксикиселина [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил]- амид2 - (4 - Диметиламино - бензоиламино - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - 5 - фенил - бензамид2 - (4 - Пропил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - (4 - Пентил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - (4 - Циклохексил - бензоиламино)- Ц- [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамидДифенил - 4 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 237 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амидНафталин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амидБенз [1,3] диоксо - 5 - карбоксикиселина {2 - [2 (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин 2 - ил) - етилкарбамоил] - фенил] - амид2 - (4 - Диетиламино - бензоиламино)- N - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро -1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - (4 - tert - Бутил - бензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро -1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - Бензоиламино - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - (4 - Бромбензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - (4 - Нитробензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - (4 - феноксибензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - (4 - Бензоилбензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) 238 етил] - бензамид2-(4- Бензилбензоиламино) - N - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - (4 - Циклохексилоксибензоиламино) - N - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамид2 - (4 - Бензилоксибензоиламино) - N - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - бензамидПиридин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амидN - {2 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин -2-ил) - етилкарбамоил] - фенил} никотинамидN - {2 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етилкарбамоил] - фенил} изоникотинамидПиразин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро -1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амидИзохинолин - 1 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид239Хинолин - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амидИзохинолин - 3 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амидТиофен - 3 - карбоксикиселина {2 -[2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амид1Н - Индол - 2 - карбоксикиселина {2 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етилкарбамоил] - фенил] - амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диеметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - хидроксиамино фенил) - амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - метил - фенил) - амид Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - хидрокси - фенил) 240 амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - нитро - фенил) - амид Хиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - флуорметил - фенил) амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - флуор - фенил) амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 3 - флуор - фенил) амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - флуор - фенил) амидХиноксалин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4, 5 - диметокси - фенил)- амидХинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амидХинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - {6,7 241 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - флуорфенил) - амид Хиноксалин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 -[2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - флуорфенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4, 5 - диметоксифенил) амидХинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - бенз [1,3 ] диоксол - 5 ил) - амидХиноксалин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - нитрофенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - метилфенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - метилфенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 4 - хлорфенил) - амид Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - хлорфенил) - амид242Хинолин - 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - 5 - аминофенил) - амидХинолин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид5, 6, 7, 8 - Тетрахидрохинолин- 3 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид Пиридин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амидN - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - никотинамидN - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - изоникотинамидПиразин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид5 - Метил - пиразин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил} - фенил) - амидN - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - 6 - метил - никотинамидN - (2 - {4 - [2 - (6,7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н 243 изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - 6 - метокси - никотинамид5 - Пропионил - пиразин - 2 - карбоксикиселина - (2 - {4 [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид2 - Бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенил} бензамид2 - Бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенил} - 4 метил - бензамид2 - Бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенил} - 5 метил - бензамид2 - Бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3, 4 дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенил} - 6 метил - бензамид2 - (2 - Флуор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (3 - флуор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (4 - Флуор - бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (2, 4 - Дифлуор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) 244 етил] - фенил} - бензамид2 - (2, 6 - Дифлуор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (2 - Хлор - бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (3 - Хлор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (4 - Хлор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (2 - Метил - бензоиламино - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (3 - Метил - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (4 - Метил - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (2 - Метокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (3 - Метокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6,7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2452-(4- Метокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (2 - Хидрокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (3 - Хидрокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (4 - Хидрокси - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенилкарбамоил) естер на оцетната киселина3 - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенилкарбамоил) фенил естер на оцетната киселина4 - (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенилкарбамоил) фенил естер на оцетната киселина2 - (2 - Трифлуорметил - бензоиламино - N - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (3 - Трифлуорметил - бензоиламино) - N - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2462-(3- Диметиламино - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (4 - Изопропил - бензоиламино) - N - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (4 - Циклохексил - бензоиламино) - N - {4 - [2 (6, 7 - диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) амид на нафталин -1 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) амид на нафталин - 2 - карбоксикиселина2 - (3, 4 - Дихлор - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 -(3,4- Диметил - бензоиламино) - N {4 - [2 - (6, 7 - 9538 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид2 - (3,4 - Диметил - бензоиламино) - N - {4 - [2 - (6, 7 диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) етил] - фенил} - бензамид (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на тиофен - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н 247 изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на тиофен - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на фуран - 3 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на 1Н - индол - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на бензофуран - 2 - карбоксикиселина 2 - (4 - Циклохексил - бензоиламино) - N - [3 - (6, 7 диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) пропил] - бензамид2 - (4 - Циклохексил - бензоиламино) - N - [2 - (3,4дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - бензамид (2 - {4 - [3 - (6, 7 - Диметокси - 3, 4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - пропил] - фенилкарбамоил } фенил) - амид на хиноксалин - 2 - карбоксикиселина {2 - [4 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - метил] - фенилкарбамоил ] фенил } - амид на хиноксалин - 2 - карбоксикиселина (2 - {4 - [2 - (3,4 - Дихидро - 1Н - изохинолин - 2 - ил) - етил] - фенилкарбамоил } - фенил) - амид на хиноксалин -3 - карбоксикиселина {2 - [4 - (6, 7 - Диметокси - 3,4 - дихидро - 1Н изохинолин - 2 - ил) - метил] - фенилкарбамоил ] фенил } - амид на хиноксалин - 3 - карбоксикиселина
- 9. фармацевтичен или ветеринарен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтичен или ветеринарен носител или разредител и като активен компонент съединение, дефинирано в претенции 1 до 6.248
- 10. Метод за получаване на съединението, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че включва:(а) взаимодействие на аминобензамид с формула (VI) в което Ar, R7 и R8 са определени в Претенция 1 и Z е:където m, n, q, R, R1 до R6 и X са дефинирани в Претенция 1, с карбоксикиселина с формула R9 - СООН, или нейни активирани производни, където R9 е дефинирано по-горе; или * (b) третиране на съединение с формула XII:R (ХП) в което Ar, R5, R6 до R9, х, q и m са определени в Претенция 1, с амин с формула XX:249 (XX) където R, R1 до R4 и η са дефинирани по-горе; и по желание отстраняване на някоя от наличните защитни групи, и/или по желание превръщане на някое от съединенията с формула (I ) в друго съединение с формула (I), и/или по желание превръщане на едно съединение с формула (I) във фармацевтично приемлива сол на същото съединение, и/или по желание превръщане на сол в свободно съединение с формула (I).
- 11. Метод за получаване на съединение, съгласноПретенция 6, характеризиращ се с това, че включва:(а) взаимодействие на аминобензамид с формула VIII’ (VIII’) в което R31 и R41 са определени в Претенция 6 и по избор са защитени, и Ζ е:250 където r, s, R11 и R21 са дефинирани в Претенция 6, с карбоксикиселина с формула R51 - СООН, или с нейно активирано производно, където R51 е дефинирано в Претенция 6; или (b) третиране на съединение с формула ΧΙΓ:в което R51 е определено в Претенция 6, с амин с формула IX’:αχ.') в което r, s, R11 и R21 са дефинирани в Претенция 6; илл (с) третиране на азалактон с формула ΧΙΙΓ :N R51 (XIII ·) (IX’)251 в която R51 е определено по-горе, с амин с формула (IX’):където r, s, R11 и R21 са дефинирани по-горе, до получаваене на съединение с формула (1а), в което R31 и R41 са и двете водород; и по желание отстраняване на някоя от наличните защитни групи, и/или по желание превръщане на някое от съединенията с формула ( 1а ) в друго съединение с формула ( la ), и/или по желание превръщане на едно съединение с формула ( la ) във фармацевтично приемлива сол на същото съединение, и/или по желание превръщане на сол в свободно съединение с формула (la)·
- 12. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че се използва в хуманната и ветеринарната медицина.
- 13. Съединение, съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че се използва като инхибитор на Р - др.
- 14. Съединение, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че се използва като модулатор на множествената лекарствена резистентност, за повишаване цитотоксичността на химиотерапевтичните агенти, за повишаване терапевтичния ефект на лекарствата, които се прилагат срещу патогенността на множествената лекарствена резистентност или за повишаване наSMMIMM252 абсорбцията, разпределението, метаболизма или на елиминационните характеристики на терапевтичните агенти.
- 15. Използване на съединението, съгласно Претенция 1 за получаване на лекарства, приложими като инхибитори на Р - др.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9602552 | 1996-10-18 | ||
| GBGB9717576.4A GB9717576D0 (en) | 1997-08-19 | 1997-08-19 | Pharmaceutical compounds |
| PCT/GB1997/002885 WO1998017648A1 (en) | 1996-10-18 | 1997-10-17 | Anthranilic acid derivatives as multi drug resistance modulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103327A true BG103327A (bg) | 2000-11-30 |
Family
ID=10817722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103327A BG103327A (bg) | 1996-10-18 | 1999-04-13 | Производни на антранилова киселина като модулатори на резистентност към много лекарствени средства |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6218393B1 (bg) |
| EP (1) | EP0934276B1 (bg) |
| JP (1) | JP4340741B2 (bg) |
| KR (1) | KR100620768B1 (bg) |
| AT (1) | ATE256663T1 (bg) |
| AU (1) | AU741922B2 (bg) |
| BG (1) | BG103327A (bg) |
| BR (1) | BR9711935A (bg) |
| CA (1) | CA2268403C (bg) |
| CZ (1) | CZ298209B6 (bg) |
| DE (1) | DE69726876T2 (bg) |
| DK (1) | DK0934276T3 (bg) |
| ES (1) | ES2210586T3 (bg) |
| GB (2) | GB9717576D0 (bg) |
| HK (1) | HK1019330A1 (bg) |
| ID (1) | ID21696A (bg) |
| NO (1) | NO313591B1 (bg) |
| PL (1) | PL191150B1 (bg) |
| PT (1) | PT934276E (bg) |
| TW (1) | TW498074B (bg) |
| WO (1) | WO1998017648A1 (bg) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000000472A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | 5-ht7 receptor antagonists |
| GB9824579D0 (en) | 1998-11-10 | 1999-01-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6586475B1 (en) * | 1998-11-20 | 2003-07-01 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | β-amyloid protein production/secretion inhibitors |
| MY138097A (en) * | 2000-03-22 | 2009-04-30 | Du Pont | Insecticidal anthranilamides |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| CA2465886A1 (en) * | 2001-11-07 | 2003-05-15 | Kathleen S. Crowley | Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells |
| WO2003095447A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Xenova Limited | Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative |
| KR100503161B1 (ko) * | 2002-07-18 | 2005-07-25 | 한미약품 주식회사 | 신규한 ｐ-당단백질 저해제, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 경구투여용 조성물 |
| KR100503889B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-07-26 | 한국과학기술연구원 | 옥틸로늄 브로마이드를 함유하는 항암제 흡수 증진제 |
| WO2004039795A2 (en) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds for the treatment of hyperlipidemia |
| US7659400B2 (en) | 2003-07-31 | 2010-02-09 | Washington University | Radiolabelled benzamide analogues, their synthesis and use in diagnostic imaging |
| US7390902B2 (en) * | 2003-07-31 | 2008-06-24 | Washington University | Sigma-2 receptor radiotracers for imaging the proliferative status of solid tumors |
| KR100557093B1 (ko) | 2003-10-07 | 2006-03-03 | 한미약품 주식회사 | 다약제 내성 저해 활성을 갖는 테트라졸 유도체 및 그의제조방법 |
| KR100580743B1 (ko) * | 2003-10-08 | 2006-05-15 | 한미약품 주식회사 | 다약제 내성 저해 활성을 갖는 신규한 크로몬 유도체 또는이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 제조 방법 |
| AR048669A1 (es) | 2004-03-03 | 2006-05-17 | Syngenta Ltd | Derivados biciclicos de bisamida |
| SE0401345D0 (sv) * | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds: Pyridine as scaffold |
| BR122018075478B8 (pt) * | 2004-06-24 | 2023-10-31 | Vertex Pharma | moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp |
| US8354427B2 (en) | 2004-06-24 | 2013-01-15 | Vertex Pharmaceutical Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| JP2008513476A (ja) * | 2004-09-17 | 2008-05-01 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | ｃ−Ｋｉｔ癌原遺伝子阻害剤としての（スピロシクリルアミド）アミノチオフェン化合物 |
| EP1904443A1 (en) * | 2005-07-12 | 2008-04-02 | Bayer Cropscience Sa | New benzoheterocyclylethylbenzamide derivatives |
| US20090105272A1 (en) * | 2005-12-24 | 2009-04-23 | Grootenhuis Peter D J | Prodrugs of modulators of ABC transporters |
| HUE049976T2 (hu) | 2005-12-28 | 2020-11-30 | Vertex Pharma | N-[2,4-bisz(1,1-dimetil-etil)-5-hidroxi-fenil]-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karboxamid amorf alakjának gyógyászati kompozíciói |
| US8309726B2 (en) | 2007-03-19 | 2012-11-13 | Council Of Scientific & Industrial Research | Substituted piperazine compounds of formula 8 |
| GB0706072D0 (en) | 2007-03-28 | 2007-05-09 | Sterix Ltd | Compound |
| KR100880163B1 (ko) | 2007-05-30 | 2009-02-04 | (주)바이오버드 | 신규한 다약제 내성 억제 화합물 및 이를 포함하는약제학적 조성물 |
| SE531698C2 (sv) | 2007-07-12 | 2009-07-07 | Respiratorius Ab | Nya bronkdilaterande a,b-omättade amider |
| JPWO2009122639A1 (ja) * | 2008-03-31 | 2011-07-28 | 杉本 芳一 | Ａｂｃトランスポーター蛋白質発現抑制剤 |
| SG10201504084QA (en) | 2009-03-20 | 2015-06-29 | Vertex Pharma | Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator |
| US8802700B2 (en) | 2010-12-10 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
| CN109966264A (zh) | 2012-02-27 | 2019-07-05 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 药物组合物及其施用 |
| CN104812382A (zh) * | 2012-09-20 | 2015-07-29 | 坦普尔大学 | 取代的烷基二芳基衍生物、制备方法和用途 |
| EP2928470A4 (en) * | 2012-12-07 | 2015-12-16 | Siga Technologies Inc | THIENOPYRIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DENGUE VIRUS INFECTIONS |
| US8940726B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-01-27 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
| WO2014100716A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| CA2894126A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| CA2894157A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
| US9604930B2 (en) * | 2012-12-21 | 2017-03-28 | Epizyme, Inc. | Tetrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof |
| AU2014268477A1 (en) * | 2013-05-24 | 2015-11-12 | The California Institute For Biomedical Research | Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis |
| GB201313664D0 (en) * | 2013-07-31 | 2013-09-11 | Univ Cardiff | Bcl-3 inhibitors |
| GB201317609D0 (en) | 2013-10-04 | 2013-11-20 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| AU2015301196A1 (en) | 2014-08-04 | 2017-01-12 | Epizyme, Inc. | PRMT5 inhibitors and uses thereof |
| EP3200779B1 (en) | 2014-10-03 | 2022-03-23 | Maheshwari, Divya | Novel anthranilic acid derivatives |
| CN107250113B (zh) | 2014-10-07 | 2019-03-29 | 弗特克斯药品有限公司 | 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶 |
| GB201505658D0 (en) | 2015-04-01 | 2015-05-13 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| US10457662B2 (en) | 2015-05-20 | 2019-10-29 | The Regents Of The University Of Michigan | Substituted amides for treating and preventing cancer |
| KR101850607B1 (ko) * | 2015-07-23 | 2018-04-19 | 서울대학교산학협력단 | 인돌리지노[3,2-ｃ]퀴놀린계 형광 프로브 |
| WO2017214468A1 (en) | 2016-06-09 | 2017-12-14 | Tien Yang Der | Nanodroplet compositions for the efficient delivery of anti-cancer agents |
| GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
| RU2764243C2 (ru) | 2017-09-22 | 2022-01-14 | ДЖУБИЛАНТ ЭПИПЭД ЭлЭлСи | Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов PAD |
| PT3697785T (pt) | 2017-10-18 | 2023-04-03 | Jubilant Epipad LLC | Compostos de imidazopiridina como inibidores de pad |
| KR20200085836A (ko) | 2017-11-06 | 2020-07-15 | 주빌런트 프로델 엘엘씨 | Pd1/pd-l1 활성화 억제제로서의 피리미딘 유도체 |
| PT3704120T (pt) | 2017-11-24 | 2024-07-03 | Jubilant Episcribe Llc | Compostos heterocíclicos como inibidores de prmt5 |
| BR112020018610A2 (pt) | 2018-03-13 | 2020-12-29 | Jubilant Prodel LLC | Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas |
| US20190343827A1 (en) * | 2018-05-08 | 2019-11-14 | Izumi Technology, Llc | Deuterated analogs of tariquidar |
| WO2022076662A1 (en) * | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Athenex, Inc. | Acetamido-phenylbenzamide derivatives and methods of using the same |
| KR20230104151A (ko) | 2020-10-07 | 2023-07-07 | 아테넥스, 인크. | 아세트아미도-페닐테트라졸 유도체 및 그의 사용 방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2074061A1 (en) | 1991-08-26 | 1993-02-27 | Ivo Monkovic | Benzamide multidrug resistance reversing agents |
| AU4567193A (en) * | 1992-07-10 | 1994-01-31 | Laboratoires Glaxo S.A. | Anilide derivatives |
| WO1994014809A1 (de) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Anellierte uracilderivate |
| DE69425882T2 (de) | 1993-03-29 | 2001-01-11 | Basf Ag | 1-amino-3-phenoxy-propan-derivate als modulatoren bei multi-drug resistenz |
| GB9402809D0 (en) * | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9426224D0 (en) * | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1997
- 1997-08-19 GB GBGB9717576.4A patent/GB9717576D0/en active Pending
- 1997-10-17 ID IDW990197A patent/ID21696A/id unknown
- 1997-10-17 WO PCT/GB1997/002885 patent/WO1998017648A1/en active IP Right Grant
- 1997-10-17 US US09/284,642 patent/US6218393B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 CZ CZ0135399A patent/CZ298209B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 KR KR1019997003389A patent/KR100620768B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-17 BR BR9711935A patent/BR9711935A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-17 AT AT97945030T patent/ATE256663T1/de active
- 1997-10-17 DE DE69726876T patent/DE69726876T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 ES ES97945030T patent/ES2210586T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 PT PT97945030T patent/PT934276E/pt unknown
- 1997-10-17 JP JP51910898A patent/JP4340741B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 AU AU46339/97A patent/AU741922B2/en not_active Ceased
- 1997-10-17 GB GB9908193A patent/GB2334521B/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-17 DK DK97945030T patent/DK0934276T3/da active
- 1997-10-17 EP EP97945030A patent/EP0934276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-17 CA CA2268403A patent/CA2268403C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-18 TW TW086115402A patent/TW498074B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-09 PL PL332725A patent/PL191150B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-13 BG BG103327A patent/BG103327A/bg unknown
- 1999-04-16 NO NO19991836A patent/NO313591B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-01 HK HK99103773A patent/HK1019330A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO991836D0 (no) | 1999-04-16 |
| TW498074B (en) | 2002-08-11 |
| GB9908193D0 (en) | 1999-06-02 |
| ES2210586T3 (es) | 2004-07-01 |
| EP0934276A1 (en) | 1999-08-11 |
| NO313591B1 (no) | 2002-10-28 |
| GB2334521B (en) | 2000-10-04 |
| CZ135399A3 (cs) | 1999-09-15 |
| JP2001502683A (ja) | 2001-02-27 |
| WO1998017648A1 (en) | 1998-04-30 |
| PL332725A1 (en) | 1999-10-11 |
| ATE256663T1 (de) | 2004-01-15 |
| BR9711935A (pt) | 1999-08-24 |
| CA2268403C (en) | 2010-02-09 |
| AU741922B2 (en) | 2001-12-13 |
| CZ298209B6 (cs) | 2007-07-25 |
| PL191150B1 (pl) | 2006-03-31 |
| DE69726876T2 (de) | 2004-10-14 |
| JP4340741B2 (ja) | 2009-10-07 |
| DK0934276T3 (da) | 2004-04-19 |
| KR20000049278A (ko) | 2000-07-25 |
| NO991836L (no) | 1999-06-17 |
| CA2268403A1 (en) | 1998-04-30 |
| EP0934276B1 (en) | 2003-12-17 |
| HK1019330A1 (en) | 2000-02-03 |
| GB9717576D0 (en) | 1997-10-22 |
| PT934276E (pt) | 2004-05-31 |
| AU4633997A (en) | 1998-05-15 |
| GB2334521A (en) | 1999-08-25 |
| US6218393B1 (en) | 2001-04-17 |
| ID21696A (id) | 1999-07-15 |
| KR100620768B1 (ko) | 2006-09-06 |
| DE69726876D1 (de) | 2004-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG103327A (bg) | Производни на антранилова киселина като модулатори на резистентност към много лекарствени средства | |
| KR101444489B1 (ko) | 심혈관 질환을 예방 및 치료하기 위한 화합물 | |
| EP2621904B1 (en) | Compounds as c-met kinase inhibitors | |
| EP2125777B1 (en) | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors | |
| DE60022906T2 (de) | Heterozyklische verbindungen mit sulfonamid-gruppen | |
| DK2125776T3 (en) | SPIRO-SUBSTITUTED COMPOUNDS AS ANGIOGENIC INHIBITORS | |
| ES2272800T3 (es) | Derivados aromaticos de acido hidroxamico utiles como inhibidores de hdac. | |
| US8071601B2 (en) | Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands | |
| Fujioka et al. | Novel positive inotropic agents: synthesis and biological activities of 6-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-2 (1H)-quinolinone derivatives | |
| US20080312237A1 (en) | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
| CN105037323A (zh) | 作为hif羟化酶抑制剂的苯并噻喃衍生物 | |
| BG64849B1 (bg) | Производни на ацил-пиперазинил-пиримидини, тяхното получаване и използването им като лекарствени средства | |
| KR20230035602A (ko) | CCR8 억제제로 Tregs를 표적화하는 방법 및 조성물 | |
| KR101079717B1 (ko) | 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 | |
| SK10332000A3 (sk) | Antivírusové zlúčeniny | |
| RU2195454C2 (ru) | Производные антраниловой кислоты, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CN106543088B (zh) | 一类sirt2蛋白抑制剂及其在制药中的用途 | |
| ZA200600854B (en) | Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands | |
| JPH06220044A (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
| WO2016019844A1 (zh) | 一种达比加群环基酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途 |