KR101079717B1 - 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물은 다약제내성의 주요 원인인 P-당단백질(P-glycoprotein, Pgp)의 과발현에 대한 억제활성 및 항암제와의 병용투여시 항암활성의 증가를 나타내어 항암제에 대한 다약제내성 극복제제, 치료제 또는 조절제로 이용될 수 있으며, 항암제의 효과를 증진시켜 암환자의 생존률을 높일 수 있고, 병용투여하는 항암제의 용량을 줄여 정상세포에 대한 부작용을 감소시킬 수 있으므로 항암치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112009046706400-pat00001
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다)
페녹시아세틸계 화합물, 다약제내성, P-당단백질, 암

Description

신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물{Novel disubstituted phenoxyacetyl based compound or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for inhibition of multidrug resistance containing the same as an active ingredient}
본 발명은 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
현재까지 암을 치료하기 위한 외과적 요법, 방사선 요법, 화학적 요법 등과 같은 다양한 치료방법이 연구되고 있으나, 아직까지 암의 완전 치료에는 이르지 못하고 있는 실정이다.
이중, 외과적 요법과 방사선 요법은 암 발생의 초기 단계에서 유용한 방법이 기 때문에 초기에 감지하기가 힘든 암의 경우에는 화학적 요법에 대한 의존도가 점차 증가되고 있으며, 상기 화학적 요법은 50년 이상의 역사를 가지고 있고, 현재까지 수백여 종의 함암제가 개발되어 임상에서 사용되어 왔으나, 임상적으로 만족할만한 효과를 얻는 경우는 아직 많지 않다.
이와 같이, 암이 난치성 질환으로 남아 있는 주요한 이유 중의 하나는 암세포의 다약제내성(multidrug resistance, MDR) 발현에 기인한 것으로 알려져 있다. 한 가지 약제에 대한 내성을 갖게 된 암세포는 구조적으로 전혀 다른 항암 화합물에 대한 내성을 갖게 되는데 이를 다약제내성이라고 한다. 이러한 다약제내성의 발생은 화학요법제를 이용한 전이성 암의 치료에 있어 가장 큰 장애가 되고 있다. 한편, 다약제내성을 일으키는 여러 가지 생물학적 기전이 보고되었지만 P-당단백질(P-glycoprotein, Pgp)의 과발현이 가장 큰 원인이며 이러한 사실은 생화화적, 임상적으로 증명되었다. P-당단백질은 일종의 ATP 의존적 트랜스포터 단백질로서 친유성 생체이물들을 세포안에서 밖으로 배출하는 기능을 가지고 있다. 친유성을 갖는 많은 항암약물들이 P-당단백질의 기질이 되어 대부분 약효를 발현하지 못하고 P-당단백질에 의해 세포 밖으로 배출된다. 따라서 P-당단백질의 발현 억제는 다약제내성을 갖는 암세포를 다시 항암제에 반응하게 만들어 세포사멸을 유도하고 이는 다약제내성 암을 극복할 수 있는 가장 효율적인 방법으로 생각되고 있다. P-당단백질의 과발현이 유도된 세포를 이용하여 항암제와의 병용투여를 통해 세포사멸이 유도되는 화합물을 검색하여 P-당단백질의 억제제를 탐색하거나 P-당단백질에 결합하 는 형광물질을 이용하여 P-당단백질 억제제를 탐색 및 발굴할 수 있다.
상기 P-당단백질에 대해서 좀 더 살펴보면, P-당단백질은 사람의 ABCB-1(MDR1) 유전자에 의해 170 kDa이 암호화되어 있는 세포막 단백질(membrane protein)로써, 6개의 막으로 구분되는 부분과 하나의 ATP-결합부위를 가지는 상동의 소수성 부위가 두개로 형성된 1,280개의 아미노산으로 구성된 ATP 결합 카세트(ATP binding cassette; ABC) 수송단백질(transporter proteins)의 상족(superfamily)에 속하는 데, P-당단백질에 의한 다약제내성의 발현은 P-당단백질이 약물과 직접 결합하여 ATP를 소모하는 에너지 의존적 기작에 의해 약물을 세포 밖으로 방출시킴으로써 세포내의 약물 농도를 낮추는 기작을 통해 다약제 내성을 나타내는 것이다. 또한, 대부분의 결장이나 신장암과 같은 인간의 종양에는 P-당단백질이 발현되고 발현속도가 증가하여, 종양의 악화를 가중시킨다.
P-당단백질에 의해 영향을 받는 항암제로는 빈카 알카로이드(vinca alkaloids) 계열의 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 나벨빈(navelbine); 탁산스(taxanes) 계열의 파클리탁셀(paclitaxel;TAX), 탁소테르(taxotere); 안트라사이클린(anthracyclines) 계열의 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin) 및 이다루비신(idarubicin); 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins) 계열 약물인 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide) 등과; 기타약물들로 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉 스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C) 등의 다양한 약물들이 알려져 있다.
따라서, 항암제의 사용에 있어서 이러한 다약제내성이 중요한 제한요소로 작용되고 있으며, 임상적으로도 P-당단백질을 발현하는 암을 갖는 환자의 치료율이 이를 발현하지 않는 암 환자에 비해 현저히 저하되는 결과를 보이고 있다.
이러한 다약제 내성을 극복하기 위한 연구들이 다양하게 진행되고 있으며, 지금까지 많은 P-당단백질 억제제가 개발되어 왔다.
먼저 1세대 약물로서 칼슘채널 억제제인 베라파밀(verapamil), 칼모듈린(calmodulin) 길항제들, 스테로이드계 약물들, 면역억제제(사이클로스포린), 항말라리아 치료체(퀴닌)등 기존에 다른 치료목적으로 사용되고 있는 약물들 중 P-당단백질을 억제하는 약물들이다. 하지만 1세대 약물들은 억제정도가 충분히 뛰어나지 못하며 약물 원래의 약물학적 작용이 부작용으로 나타나 임상에 쓰이는데 실패하였다.
2세대 약물들은 1세대의 단점을 보완하였으나 많은 2세대 약물들은 다른 종류의 트랜스포터를 억제할 뿐만 아니라 대사에 관련된 효소등을 함께 억제하여 항암제의 혈중농도를 오랫동안 증가시켜 병용투여된 항암제로 인한 부작용을 증가시키는 문제점을 보였다.
3세대 약물은 다른 트랜스포터들에 대한 선택성이 뛰어나고 P-당단백질에 대한 억제효과가 매우 높으며 CYP450 3A4에 의해 대사되지 않아 병용투여되는 항암제 의 약물동력학적 특징을 변화시키지 않아 항암제로부터의 부작용을 초래하지 않는다. 그러한 특성에도 불구하고 지금까지 개발된 많은 3세대 약물들(Tariquidar, Zosuquidar, VX-710, Laniquidar, ONT-093 등), 임상 실험 중에 있는 수종을 제외한 약물들은 P-당단백질 억제제 자체에 기인하는 세포독성에 의한 예기치 못한 부작용이 문제가 되고 있다.
따라서 자체 세포독성이 없는 P-당단백질 억제제의 개발이 필요로 하고 있다.
이에 본 발명자들은 다약제내성의 주요 원인인 P-당단백질의 과발현을 억제하여 기존 항암제의 치료 효율을 증가시킬 수 있으면서 자체 세포독성이 없는 화합물을 탐색하기 위하여 연구한 결과, 신규한 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 합성하게 되었고, 이들 화합물 중 일부가 P-당단백질 발현에 우수한 억제활성을 나타내는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112009046706400-pat00002
(상기 화학식 1에서, R1 및 R2는 본 명세서에 정의된 바와 같다)
또한, 본 발명은 상기 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 유효성분으 로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물은 다약제내성의 주요 원인인 P-당단백질의 과발현에 대한 억제활성 및 항암제와의 병용투여시 항암활성의 증가를 나타내어 항암제에 대한 다약제내성 극복제제, 치료제 또는 조절제로 이용될 수 있으며, 항암제의 효과를 증진시켜 암환자의 생존률을 높일 수 있고, 병용투여하는 항암제의 용량을 줄여 정상세포에 대한 부작용을 감소시킬 수 있으며 경제적으로도 이득을 제공할 수 있으므로 항암치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112009046706400-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 X-Y-Z, X-Z 또는 Z이고,
상기 X는
Figure 112009046706400-pat00004
또는
Figure 112009046706400-pat00005
이고,
상기 Y는
Figure 112009046706400-pat00006
이고, 이때 n은 1~5의 정수이고,
상기 Z는 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로서, 상기 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 비치환되거나 하나 이상의 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 알콕시, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카르복시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 또는 퓨라노 C1~C4 알킬 아미노카보닐로 치환될 수 있다.
바람직하게는,
R1 및 R2는 X-Y-Z, X-Z 또는 Z이고,
상기 X는
Figure 112009046706400-pat00007
또는
Figure 112009046706400-pat00008
이고,
상기 Y는
Figure 112009046706400-pat00009
이고, 이때 n은 1~2의 정수이고,
상기 Z는 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로서, 상기 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 비치환되거나 하나 이상의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸카르복시, 아미 노카보닐, 시아노, 또는 퓨라노메틸아미노카보닐로 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게는,
R1은 N,N-디메틸아미노-에틸아미노, 아미노, 4-t-부틸-페닐아미노, 3,4-디메톡시벤질아미노, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1-(4-플루오로벤질)피페라지닐, 1-(4-트리플루오로메틸벤질)피페라지닐, 1-(4-메톡시벤질)피페라지닐 또는 1-(3-메톡시벤질)피페라지닐이고,
R2는 2-메틸카르복시페닐, 4-메틸카르복시페닐, 3-아미노카보닐페닐, N-퓨란-2-일메틸아미노카르보닐페닐, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 8-퀴놀리닐이다.
상기 화학식 1의 화합물의 구체적인 예는 아래와 같다.
(1) 3-(2-{4-[3-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(2) 3-{2-[4-(3-카바모일-아다만탄-1-일)-페녹시]-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
(3) 3-(2-{4-[3-(4-t-부틸-페닐카바모일)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(4) 3-(2-{4-[3-(3,5-디메톡시-벤질카바모일)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세 틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(5) 3-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(6) 3-[2-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
(7) 3-[2-(4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
(8) 3-[2-(4-{3-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
(9) 3-[2-(4-{3-[4-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
(10) 2-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(11) 4-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
(12) 3-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤즈아미드;
(13) 3-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-N-퓨란-2-일메틸-벤즈아미드;
(14) N-(3-시아노-페닐)-2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀 린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세트아미드;
(15) 2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드; 및
(16) 2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-N-퀴놀린-8-일-아세트아미드.
하기 표 1에는 본 발명에 따른 화학식 1의 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물의 구체적인 예에 대한 구조가 제시되어 있다.
화합물
Figure 112009046706400-pat00010
R1 R2
X Y Z Z
1
Figure 112009046706400-pat00011
Figure 112009046706400-pat00012
Figure 112009046706400-pat00013
Figure 112009046706400-pat00014
2 - -
Figure 112009046706400-pat00015
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본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 또는 프로드럭을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 동량의 화학식 1의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
한편, 본 발명은 화학식 1의 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
제법 1
상기 화학식 1에 있어서, R2가 메틸카르복시페닐인 경우에 해당하는 본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 화학식 3의 화합물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crafts) 알킬화반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
상기 단계 b에서 제조된 화학식 4의 화합물의 메틸에스테르기를 루이스 산 조건 하에서 제거하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
염기 조건 하에서 벤질 브로마이드를 이용하여 상기 단계 c에서 제조된 화학식 5의 화합물에 선택적으로 보호기를 도입한 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 d);
상기 단계 d에서 제조된 화학식 6의 화합물을 에틸 클로로아세테이트와 알킬화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 e);
상기 단계 e에서 제조된 화학식 7의 화합물을 LiOH와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 f);
상기 단계 f에서 제조된 화학식 8의 화합물을 메틸 3-아미노벤조에이트와 커플링반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 g);
상기 단계 g에서 제조된 화학식 9의 화합물을 팔라듐/탄소 촉매 하에 수소화반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 h); 및
상기 단계 h에서 제조된 화학식 10의 화합물을 유기 염기의 존재 하에서 커플링제와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 i)를 포함한다.
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(상기 반응식 1에서, R1은 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
제법 2
또한, 상기 화학식 1에 있어서, R1이 6.7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐인 경우에 해당하는 본 발명에 따른 화합물의 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
상기 화학식 7의 화합물의 벤질기를 수소화반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 f');
상기 단계 f'에서 제조된 화학식 11의 화합물을 6.7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 커플링반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 g');
상기 단계 g'에서 제조된 화학식 12의 화합물을 LiOH와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 h'); 및
상기 단계 h'에서 제조된 화학식 13의 화합물을 다양한 아민류 화합물과 커플링반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 i')를 포함한다.
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(상기 반응식 2에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
제법 1
본 발명에 있어서, 상기 단계 a는 화학식 2의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 용매 또는 반응 용질로 Br2을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 -10 ~ 25 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 b는 상기 단계 a에서 제조된 화학식 3의 화합 물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crafts) 알킬화반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 용매 및 반응 용질로 아니솔을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 160 ~ 180 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 c는 상기 단계 b에서 제조된 화학식 4의 화합물의 메틸에스테르기를 산 조건 하에서 제거하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 산으로 BBr3, AlCl3, HBr 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 d는 염기 조건 하에서 벤질 브로마이드를 이용하여 상기 단계 c에서 제조된 화학식 5의 화합물에 선택적으로 보호기를 도입한 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 염기로는 KHCO3, NaHCO3 등을 사용할 수 있고, 반응 용매로는 아세톤, DMF 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 40~60 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 e는 상기 단계 d에서 제조된 화학식 6의 화합물을 에틸 클로로아세테이트와 알킬화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 용매로는 K2CO3, Cs2CO3, NaOH 등 통상적인 무기염을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 25 ~ 60 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 f는 상기 단계 e에서 제조된 화학식 7의 화합물을 LiOH와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 용매로는 THF, MeOH, H2O 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 25 ~ 60 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 g는 상기 단계 f에서 제조된 화학식 8의 화합물을 메틸 3-아미노벤조에이트와 커플링반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 용매로는 DMF, CH2Cl2 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 25 ~ 60 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 h는 상기 단계 g에서 제조된 화학식 9의 화합물을 팔라듐/탄소 촉매 하에 수소화반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 i는 상기 단계 h에서 제조된 화학식 10의 화합 물을 유기 염기의 존재 하에서 커플링제와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 염기로는 DIPEA, TEA 등을 사용할 수 있고, 커플링제로는 EDC, PPAA 등을 사용할 수 있다. 또한 반응 용매로는 DMF, CH3CN 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 25 ~ 60 ℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
제법 2
본 발명에 있어서, 상기 제법 2의 단계 a~e는 상기 제법 1의 단계 a~e와 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 f'는 상기 화학식 7의 화합물의 벤질기를 수소화반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 수소화반응은 당업계에서 통상적으로 사용하는 방법을 이용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 g'는 상기 단계 f'에서 제조된 화학식 11의 화합물을 6.7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 커플링반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 용매로는 CH3CN, CH2Cl2 등을 사용할 수 있으며, 반응은 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 h'는 상기 단계 g'에서 제조된 화학식 12의 화합물을 LiOH와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 용매로는 THF, MeOH, H2O 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 25-60에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 단계 i'는 상기 단계 h'에서 제조된 화학식 13의 화합물을 다양한 아민류 화합물과 커플링반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때 반응 용매로는 CH3CN, CH2Cl2 등을 사용할 수 있으며, 반응은 상온에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물은 상기 제조방법에 제한되지 않으며, 이외에 이미 공지된 방법 뿐만 아니라 미공지된 방법이라도 상기 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 합성할 수 있는 방법이라면 사용할 수 있다.
상기와 같이 본 발명에 따라 제조된 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물은 제조 후, 고속 액체크로마토그래피로 분리 정제한 후 핵자기 공명에 의해 분자구조 를 확인할 수 있다.
나아가, 본 발명은 화학식 1의 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 다약제내성 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물들은 항암제에 대한 다약제내성을 유발하는 단백질의 과발현을 억제함으로써 다약제 내성을 조절 또는 치료할 수 있으며, 이때 다약제내성을 유발하는 단백질은 암세포에서 발현되는 P-당단백질을 그 대상으로 한다.
본 발명의 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 항암제와 병용투여함으로써 다약제 내성의 유발을 억제하여 항암제의 항암효과를 증진시키고, 또한 병용투여되는 항암제의 용량을 감소시켜 항암제 단독 투여시 유발되는 정상세포에 대한 부작용을 감소시킨다.
다약제내성은 주로 암세포의 세포막에 다약제내성 유전자(MDR1)에 의한 P-당단백질이 과다발현되어 항암 치료약물과 직접 결합하여 상기 약물을 세포 밖으로 배출시킬 뿐만 아니라 세포내 약물축적을 감소시켜 결과적으로 암세포 내부의 약제농도를 감소된다. 따라서, P-당단백질의 과다발현을 억제하는 화합물은 다약제내성을 억제하는 효과를 갖게 된다.
본 발명에 따른 페녹시아세틸계 화합물은 P-당단백질 발현 세포주인 MES-SA/DX5 암세포주에 있어서 다약제내성 억제제로 사용되는 베라파밀과 동등한 세포 독성을 나타내며, 효능이 상기 베라파밀보다 약 3~14배 높은 것으로 나타났다(표 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 페녹시아세틸계 화합물은 파클리탁셀로 처리한 P-당단백질 발현 세포주인 MES-SA/DX5 암세포주에 대한 파클리탁셀의 세포독성을 강화시켜 P-당단백질의 발현을 억제하며, 본 발명에 따른 페녹시아세틸계 화합물 5 μM을 기존 항암제인 파클리탁셀(paclitaxel)과 병용투여시 항암제 단독처리시 측정된 IC50 값과 비교하여 볼 때, MES-SA/DX5 세포주에 대해서 IC50 값을 최고 1000배 이상 낮추는 것으로 나타났다(표 3 참조).
나아가, 본 발명에 따른 페녹시아세틸계 화합물은 P-당단백질의 기질인 DiOC2의 방출을 억제함으로써 P-당단백질의 활성을 억제하는 것을 알 수 있으며(도 1 참조), 대부분의 항암제의 대사와 관련된 인간 물질 대사 효소인 CYP3A4와의 상호작용을 거의 하지 않아 병용투여되는 항암제의 약물동력학적 특징을 변화시키지 않기 때문에 항암제와의 약물-약물 상호작용에 의한 부작용을 초래하지 않을 것으로 기대된다(표 4 참조).
따라서, 본 발명의 화합물들은 다약제내성을 유발하는 P-당단백질을 효과적으로 억제하므로, 다약제내성을 치료 또는 조절하는데 유용하게 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물들은 결장암, 직장암, 방광암, 난소암, 유방암, 폐암 등과 같이 정상적으로도 P-당단백질이 많이 발현되는 암 뿐만 아니라 정상적으로도 P-당단백질의 발현이 높지 않은 급성골수성 백혈병(AML), 악성 림프종 등에서의 항암제에 의한 다약제내성을 치료 또는 조절하는데 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물들은 빈카 알카로이드(vinca alkaloids) 계열의 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine) 및 나벨빈(navelbine)과; 탁산스(taxanes) 계열의 파클리탁셀(paclitaxel;TAX), 탁소테르(taxotere)와; 안트라사이클린(anthracyclines) 계열의 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin) 및 이다루비신(idarubicin)과; 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins) 계열 약물인 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide) 등과; 기타약물들로 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C) 등의 항암제에 대한 다약제내성을 치료 또는 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1로 표시되는 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 30~120 ㎎/일이며, 바람직하게는 40~80 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 3-(2-{4-[3-(2-디메틸아미노- 에틸카바모일 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )-벤조산 메틸 에스테르의 제조
단계 a: 3- 브로모아다만탄 -1- 카르복실산(3)의 제조
-5 ℃에서 AlCl3(4.8 g, 36.1 mmol)에 Br2(17.1 mL, 332.9 mmol)을 점적하여 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 이 용액에 1-아다만탄카르복실산(5 g, 27.7 mmol)을 첨가하고 상온에서 48시간 교반하였다. 얼음물로 반응을 종결한 후, 혼합용액의 색이 더 변하지 않을 때까지 포화 NaHSO3 수용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4으로 건조하고 농축하여 목적 화합물 6.67 g (수율 93%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 2.50 (s, 2H), 2.32 (s, 4H), 2.22 (b, 2H), 1.92 (s, 4H), 1.71 (s, 2H).
단계 b: 3-(4- 메톡시페닐 )- 아다만탄 -1- 카르복실산(4)의 제조
염화알루미늄(10 g, 72.4 mmol)을 아니솔(48 mL)에 용해한 후, 이 용액에 상기 단계 1에서 제조된 3-브로모아다만탄-1-카르복실산(3)(5 g, 0.02 mmol)을 -10 ℃에서 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 얼음물로 반응을 종결하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 목적 화합물 5.2 g(수율 94%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.24 (b, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.74 (s, 2H).
단계 c: 3-(4- 하이드록시페닐 )- 아다만탄 -1- 카르복실산(5)의 제조
상기 단계 b에서 제조된 3-(4-메톡시페닐)-아다만탄-1-카르복실산(4)(1 g, 3.5 mmol)을 무수 CH2Cl2에 용해한 후, 이 용액에 1.0 M BBr3 용액을 -10 ℃에서 점적하여 첨가하였다. 상온에서 반응이 끝날 때까지 교반하였다. 얼음물로 반응을 종결하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 목적 화합물 0.8 g(수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 9.12 (b, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.76-1.83 (m, 10H), 1.65 (s, 2H).
단계 d: 3-(4- 하이드록시페닐 )- 아다만탄 -1- 카르복실산 벤질 에스테르(6)의 제조
상기 단계 c에서 제조된 3-(4-하이드록시페닐)-아다만탄-1-카르복실산(5)(2.3 g, 8.4 mmol)과 KHCO3에 DMF(20 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물에 벤질 브로마이드(2.15 g, 0.01 mol)를 첨가하고 40 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣어 반응을 종결하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 플래시실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 85:15)로 분리하여 목적 화합물 2.6 g(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 9.14 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (d , J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 2.14 (b, 2H), 1.91 (m, 6H), 1.77 (b, 4H), 1.66 (b, 2H); MS (EI) m/z 362 (M+).
단계 e: 3-(4- 에톡시카보닐메톡시페닐 )- 아다만탄 -1- 카르복실산 벤질 에스테 르(7)의 제조
상기 단계 d에서 제조된 3-(4-하이드록시페닐)-아다만탄-1-카르복실산 벤질 에스테르(6)(2.53 g, 6.98 mmol)와 K2CO3에 DMF(10 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물에 에틸클로로아세테이트(2.15 g, 0.01 mol)를 첨가하고 40 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 넣어 반응을 종결하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 85:15)로 분리하여 목적 화합물 2.6 g(수율 84.7%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.30-7.35 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (b, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.94 (s, 4H), 1.86 (s, 4H), 1.72 (b, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z 448 (M+).
단계 f: 3-(4- 카르복시메톡시페닐 )- 아다만탄 -1- 카르복실산 벤질 에스테르(8)의 제조
상기 단계 e에서 제조된 3-(4-에톡시카보닐케톡시페닐)-아다만탄-1-카르복실산 벤질 에스테르(7)(0.76 g, 1.69 mmol)를 10 mL의 THF/H2O(1:1) 혼합용액에 용해한 후, 이 용액에 리튬하이드로옥사이드(0.14 g, 3.39 mmol)를 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 10% HCl 수용액으로 반응을 종결하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 목적 화합물 0.6 g(수율 84.7%)을 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 300MHz) δ 7.31-7.34 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.19 (b, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.93 (b, 4H), 1.87 (s, 4H), 1.75 (s, 2H); MS (EI) m/z 420 (M+).
단계 g: 3-{4-[(3- 메톡시카보닐페닐카바모일 )- 메톡시 ]- 페닐 }- 아다만탄 -1-카르복실산 벤질 에스테르(9)의 제조
상기 단계 f에서 제조된 3-(4-카르복시메톡시페닐)-아다만탄-1-카르복실산 벤질 에스테르(8)(0.73 g, 1.74 mmol), 3-아미노벤조산 메틸 에스테르(0.52 g, 3.47 mmol) 및 DMAP(0.42 g, 3.47 mmol)를 DMF 20 mL에 용해한 후, 이 용액에 PyBOP(1.80 g, 3.47 mmol)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 상온에서 교반하였다. 10% HCl 수용으로 반응을 종료하고, EtOAc로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 목적 화합물 0.68 g(수율 72%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.30 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.33-7.40 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.16 (b, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.81 (b, 4H), 1.68 (b, 2H); MS (EI) m/z 553 (M+).
단계 h: 3-{4-[(3- 메톡시카보닐페닐카바모일 )- 메톡시 ]- 페닐 }- 아다만탄 -1- 카르복실산(10)의 제조
상기 단계 g에서 제조된 3-{4-[(3-메톡시카보닐페닐카바모일)-메톡시]-페닐}-아다만탄-1-카르복실산 벤질 에스테르(9)(1.0 g, 1.81 mmol)를 무수 THF(20 mL)에 용해한 후, 이 용액에 10% Pd/C(1.0 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 기체 속에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 목적 화합물 0.70 g(수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 12.06 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.14 (b, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.80 (b, 8H), 1.66 (b, 2H); MS (EI) m/z 463 (M+).
단계 i: 3-(2-{4-[3-(2-디메틸아미노- 에틸카바모일 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )-벤조산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 h에서 제조된 3-{4-[(3-메톡시카보닐페닐카바모일)-메톡시]-페 닐}-아다만탄-1-카르복실산(10)(60 mg, 0.129 mmol), EDC (37 mg, 0.194 mmol), DIPEA(45 mg, 0.258 mmol) 및 HOBt(26 mg, 0.194 mmol)를 DMF(0.5 mL)에 용해한 후, 이 용액을 2시간 동안 교반하였다. 여기에 N,N-디메틸에틸렌 디아민(15 mg, 0.194 mmol)을 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피(MeOH:클로로포름 = 3:97)로 정제하여 표제화합물 38 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.65-1.83 (m, 14H); MS (EI) m/z 533 (M+).
< 실시예 2> 3-{2-[4-(3- 카바모일 - 아다만탄 -1-일)- 페녹시 ]- 아세틸아미노 }-벤조산 메틸 에스테르의 제조
단계 a~h: 3-{4-[(3- 메톡시카보닐페닐카바모일 )- 메톡시 ]- 페닐 }- 아다만탄 -1-카르복실산( 10)의 제조
실시예 1의 단계 a~h와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 i: 3-{2-[4-(3- 카바모일 - 아다만탄 -1-일)- 페녹시 ]- 아세틸아미노 }-벤조산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 h에서 제조된 3-{4-[(3-메톡시카보닐페닐카바모일)-메톡시]-페닐}-아다만탄-1-카르복실산(10)(100 mg, 0.216 mmol)을 무수 THF(1 mL)에 용해한 후, 이 용액에 트리에틸아민(36 μL, 0.259 mmol)을 첨가하였다. -10 ℃로 냉각한 에틸클로로포메이트(27 μL, 0.281 mmol)를 이 혼합물에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 계속하여 이 용액에 암모니아 용액(160 μL)을 첨가하고 상온에서 30분 동안 교반하고 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH:클로로포름 = 3:97)로 정제하여 표제화합물 94 mg(수율 94%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ 10.31 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (b, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.72 (b, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.13 (b, 2H), 1.65-1.84 (m, 12H); MS (EI) m/z 462 (M+).
< 실시예 3> 3-(2-{4-[3-(4-t-부틸- 페닐카바모일 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르의 제조
단계 a~h: 3-{4-[(3- 메톡시카보닐페닐카바모일 )- 메톡시 ]- 페닐 }- 아다만탄 -1-카르복실산( 10)의 제조
실시예 1의 단계 a~h와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 i: 3-(2-{4-[3-(4-t-부틸- 페닐카바모일 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )-벤조산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 h에서 제조된 3-{4-[(3-메톡시카보닐페닐카바모일)-메톡시]-페닐}-아다만탄-1-카르복실산(10)(50 mg, 0.11 mmol)과 TEA(44 mg, 0.43 mmol, 0.06 mL)를 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고 50% PPAA(76 mg, 0.13 mmol, 0.08 mL)를 추가하였다. 30분 동안 교반한 후, 4-t-부틸아닐린(19 mg, 0.13 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합용액을 농축하고 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 7:3)로 정제하여 표제화합물 27 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.20 (b, 2H), 1.83-1.99 (m, 10H), 1.70 (b, 2H), 1.24 (s, 9H); MS (EI) m/z 594 (M+).
< 실시예 4> 3-(2-{4-[3-(3,5- 디메톡시 - 벤질카바모일 )- 아다만탄 -1-일]-페녹시}- 아세틸아미노 )-벤조산 메틸 에스테르의 제조
4-t-부틸아닐린 대신 베라트리아민(21.6 mmg, 0.13 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 54 mg(수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.30 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.15 (b, 2H), 1.80-1.90 (m, 10H), 1.67 (b, 2H); MS (EI) m/z 612 (M+).
< 실시예 5> 3-(2-{4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )-벤조산 메틸 에스테르의 제조
4-t-부틸아닐린 대신 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(30 mg, 0.13 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 19 mg(수율 28%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.17 (b, 2H), 1.89-1.97 (m, 8H), 1.68-1.78 (m, 4H); MS (EI) m/z 638 (M+).
< 실시예 6> 3-[2-(4-{3-[4-(4- 플루오로 -벤질)-피페라진-1- 카보닐 ]- 아다만탄 -1-일}-페녹시)- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
4-t-부틸아닐린 대신 1-(4-플루오로벤질)피페라진(25 mg, 0.13 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 24 mg(수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.31 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.58 (b, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.30 (b, 4H), 2.14 (b, 2H), 1.84-1.92 (m, 8H), 1.60-1.76 (m, 4H); MS (EI) m/z 639 (M+).
< 실시예 7> 3-[2-(4-{3-[4-(4- 트리플루오로메틸 -벤질)-피페라진-1- 카보닐 ]- 아다만탄 -1-일}- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
4-t-부틸아닐린 대신 1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)피페라진(32 mg, 0.13 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 24 mg(수율 27%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.43 (m, 4H), 2.25 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 6H), 1.87 (m, 4H), 1.73 (m, 2H); MS (EI) m/z 689 (M+).
< 실시예 8> 3-[2-(4-{3-[4-(4- 메톡시 -벤질)-피페라진-1- 카보닐 ]- 아다만탄 -1-일}- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
4-t-부틸아닐린 대신 1-(4-메톡시벤질)피페라진(27 mg, 0.13 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 18 mg(수율 21%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 3.0, 7.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.42 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.24 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 6H), 1.87 (m, 4H), 1.72 (m, 2H); MS (EI) m/z 651 (M+).
< 실시예 9> 3-[2-(4-{3-[4-(3- 메톡시 -벤질)-피페라진-1- 카보닐 ]- 아다만탄 -1-일}- 페녹시 )- 아세틸아미노 ]-벤조산 메틸 에스테르의 제조
4-t-부틸아닐린 대신 1-(3-메톡시벤질)피페라진(27 mg, 0.13 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 3과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 13 mg(수율 18%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.24 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 6H), 1.87 (m, 4H), 1.72 (m, 2H); MS (EI) m/z 651 (M+).
< 실시예 10> 2-(2-{4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )-벤조산 메틸 에스테르의 제조
단계 a~e: 3-(4- 에톡시카보닐메톡시페닐 )- 아다만탄 -1- 카르복실산 벤질 에스테르( 7)의 제조
상기 실시예 1의 단계 a~e와 동일한 방법으로 수행하였다.
단계 f' : 3-(4- 에톡시카보닐메톡시페닐 )- 아다만탄 -1- 카르복실산(11)의 제조
상기 단계 e에서 제조된 3-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-아다만탄-1-카르복실산 벤질 에스테르(7)(2.68 g, 5.97 mmol)를 무수 THF(20 mL)에 용해시킨 후, 10% Pd/C (2.68 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 기체 속에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 얻은 고체를 n-헥산으로 세척하여 목적 화합물 1.82 g(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 12,08 (b, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.14 (b, 2H), 1.74-1.83 (m, 10H), 1.66 (b, 2H), 1.21 (t, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 357 (M-H)-.
단계 g' : {4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }-아세트산 에틸 에스테르(12)의 제조
상기 단계 f'에서 제조된 3-(4-에톡시카보닐메톡시페닐)-아다만탄-1-카르복실산(11)(2.26 g, 6.30 mmol)과 TEA(2.25 mg, 20 mmol)를 아세토니트릴(30 mL)에 용해하고 50% PPAA(4.81 g, 7.57 mmol)를 추가하였다. 30분 교반한 후, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 염산염(1.74 g, 7.57 mmol)을 이 혼합물에 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합용액을 농축하고 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 목적 화합물 2.21 g(수율 66%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.17 (b, 2H), 1.86-1.95 (m, 7H), 1.67-1.78 (m, 5H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 534 (M+H)+.
단계 h' : {4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }-아세트산(13)의 제조
상기 단계 g'에서 제조된 {4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르(12)(2.21 g, 4.14 mmol)를 THF/H2O(3:1, 30 mL)에 용해한 후, 이 용액에 LiOH·H2O(0.26 g, 6.21 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10% HCl로 산성화하고, EtOAc와 염화나트륨 수용액으로 분리하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 얻은 고체를 n-헥산으로 세척하여 목적 화합물 2.07 g(수율 99%)로 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.17 (b, 2H), 1.88-1.99 (m, 8H), 1.66-1.78 (m, 4H); MS (ESI) m/z 506 (M+H)+.
단계 i' : 2-(2-{4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )-벤조산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 h'에서 제조된 {4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세트산(13)(50 mg, 0.10 mmol)과 TEA(40 mg, 0.39 mmol, 0.06 mL)를 아세토니트릴(3 mL)에 용해하고 50% PPAA(76 mg, 0.12 mmol, 0.07 mL)를 추가하였다. 30분 동안 교반한 후, 메틸-2-아미노벤조에이트(18 mg, 0.12 mmol)를 이 혼합물에 첨가하고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합용액을 농축하고 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 1:1)로 정제하여 표제화합물 27 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.74 (s, 1H), 8.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (s, 1 H), 6.70 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.50 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.24 (b, 2H), 1.84-1.92 (m, 9H), 1.72 (b, 3H); MS (EI) m/z 638 (M+).
< 실시예 11> 4-(2-{4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )-벤조산 메틸 에스테르의 제조
메틸-2-아미노벤조에이트 대신 메틸-4-아미노벤조에이트(18 mg, 0.12 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 25 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.74 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (b, 2H), 1.84-1.93 (m, 9H), 1.72 (b, 3H); MS (EI) m/z 638 (M+).
< 실시예 12> 3-(2-{4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )- 벤즈아미드의 제조
메틸-2-아미노벤조에이트 대신 3-아미노벤즈아미드(16 mg, 0.12 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 25 mg(수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.17 (b, 2H), 1.86-1.99 (m, 7H), 1.67-1.78 (m, 5H); MS (EI) m/z 623 (M+).
< 실시예 13> 3-(2-{4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }- 아세틸아미노 )-N- 퓨란 -2- 일메틸 - 벤즈아미드의 제조
상기 실시예 5에서 제조된 3-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르(80 mg, 0.12 mmol)를 THF/H2O (1:1, 4 mL)에 용해한 후, 이 용액에 LiOH·H2O(8 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10% HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고 농축하여 화합물 92 mg를 얻었다.
앞에서 얻은 화합물(88 mg), PyBOP(146 mg, 0.28 mmol) 및 DMAP(34 mg, 0.28 mmol)를 DMF(6 mL)에 용해한 후, 이 용액에 퍼퓨릴아민(27 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합용액을 상온에서 밤새 교반하고, 10% HCl로 반응을 종결하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 농축하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:EtOAc = 3:1)로 정제하여 표제화합물 76 mg(수율 77%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.22 (s, 1H), 8.94 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 5.1, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.45 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.73 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.17 (b, 2H), 1.75-1.96 (m, 12H); MS (EI) m/z 703 (M+).
< 실시예 14> N-(3- 시아노 - 페닐 )-2-{4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }- 아세트아미드의 제조
메틸-2-아미노벤조에이트 대신 3-아미노벤조니트릴(14 mg, 0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 25 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 300MHz) δ 10.41 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.69 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.17 (b, 2H), 1.89-1.95 (m, 8H), 1.63-1.79 (m, 4H); MS (EI) m/z 605 (M+).
< 실시예 15> 2-{4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }-N-(3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 아세트아미드의 제조
메틸-2-아미노벤조에이트 대신 3-아미노벤조트리플루오라이드(19 mg, 0.12 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 32 mg(수율 50%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) d 8.41 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.60 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.91 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.28 (b, 2H), 1.63-2.15 (m, 12H); MS (EI) m/z 648 (M+).
< 실시예 16> 2-{4-[3-(6,7- 디메톡시 -3,4- 디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카보닐 )- 아다만탄 -1-일]- 페녹시 }-N-퀴놀린-8-일- 아세트아미드의 제조
메틸-2-아미노벤조에이트 대신 8-아미노퀴놀린(17 mg, 0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 표제화합물 26 mg(수율 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 10.98 (s, 1H), 8.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.80 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.27 (b, 2H), 2.02-2.16 (m, 5H), 1.76-1.91 (m, 7H); MS (EI) m/z 631 (M+).
< 실험예 1> 다약제내성 억제 효과 측정
(1) 세포배양
ATCC(American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, U.S.A.)로부터 MES-SA/DX5 (ATCC Number: CRL-1977) 세포주를 구입하여 사용하고 ATCC에서 기술한 배양법을 기초로 하여 배양하였다. MES-SA/DX5세포주는 10% FBS를 포함하는 DMEM (혹은 RPMI-1640)에서 배양하였으며 매 2-3일을 주기로 1:6에서 1:10으로 계대 배양하였다.
(2) 다약제내성 억제 효과 측정
본 발명에 따른 화합물의 다약제내성 억제 활성을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
MES-SA/DX5 세포주를 담체의 100 ㎕ 내 1.2×104 세포/웰이 되도록 96-웰 플레이트에 분주하고, 세포가 플레이트 바닥 면에 부착되도록 24시간 동안 37 ℃에서 전배양을 하였다. 부착된 세포는 100 nM의 항암제 파클리탁셀(Taxol)의 존재 또는 부재하에 대조군(다약제내성 억제제 무첨가)과 상기 실시예 1~16에서 제조된 화합물, 및 비교군으로서 베라파밀을 각각 첨가하여 60시간 동안 배양하였다. 배양이 완료된 다음, 각 웰에서 Cell Counting Kit-8 (Dojindo Corporate) 용액 0.01 mL을 각 웰에 넣고 1시간에서 3시간 동안 세포 배양기에서 배양한 후 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도는 마이크로플레이트 측정기(microplate reader, Tecan)로 측정하였고, 50%의 암세포가 성장이 억제되는 농도를 측정하여 표 2에 나타내었다.
이때, EC50은 100 nM의 항암제 파클리탁셀(Taxol)의 존재시의 50%의 암세포가 성장이 억제되는 화합물의 농도이고, GI50은 항암제 파클리탁셀(Taxol)의 부재하에서 본래 세포독성을 나타내는, 50%의 암세포가 성장이 억제되는 화합물의 농도이다.
구분 자체 세포독성
GI50(μM)		 100 nM 파클리탁셀 함유
EC50(μM)		 베라파밀과
비교한 효능 증가배수
파클리탁셀 단독 7538 - -
비교군(베라파밀) >20 7.87 1.0
실시예 1 14.3 7.78 1.0
실시예 2 >20 8.48 0.9
실시예 3 >20 >15 -
실시예 4 >20 2.74 2.9
실시예 5 >20 1.13 7.0
실시예 6 >20 1.58 5.0
실시예 7 >20 0.58 13.6
실시예 8 14.0 0.74 10.6
실시예 9 13.2 1.10 7.2
실시예 10 >20 1.10 7.2
실시예 11 14.3 1.24 6.4
실시예 12 16.3 >15 -
실시예 13 >20 10.76 0.7
실시예 14 >20 0.84 9.4
실시예 15 12.1 0.71 11.1
실시예 16 >20 0.83 9.5
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 페녹시아세틸계 화합물 및 베라파밀은 P-당단백질 발현 세포주인 MES-SA/DX5 암세포주에 대한 세포독성을 강화시키는 것을 알 수 있다. 구체적으로 자체 세포독성은 12.1~20 μM 이상을 나타냄으로써 종래 다약제내성 억제제로 사용되는 베라파밀과 동등한 자체 세포독성을 나타내며, 100 nM의 파클리탁셀과 병용처리한 경우에는 50%의 암세포가 성장이 억제되는 화합물의 농도가 0.71~15 μM로 낮아짐으로써 다약제내성 억제활성을 나타냄을 확인하였다. 특히 실시예 4~11, 14~16에서 제조된 화합물은 그 효능이 비교군인 베라파밀보다 약 3~14배 높은 것으로 나타났다.
이로부터 본 발명의 페녹시아세틸계 화합물은 종래 다약제내성 억제제로 사용되는 베라파밀과 동등한 세포독성을 나타내며, 베라파밀보다 우수한 다약제내성 억제 활성을 보임을 알 수 있다.
또한, 항암제 파클리탁셀(Taxol)의 연속 희석 농도에 따라 대조군(다약제내성 억제제 무첨가)과 상기 실시예 4~11, 14~16에서 제조된 화합물(1 μM, 5 μM) 및, 비교군으로서 베라파밀(1 μM, 5 μM)을 각각 첨가하여 60시간 동안 배양한 것을 제외하고는 상술한 다약제내성 억제 효과 측정방법과 동일한 방법으로 수행하여 50%의 암세포가 성장이 억제되는 파클라탁셀의 유효한 농도(IC50) 값을 측정하여 표 3에 나타내었다.
구분 농도(μM) IC50 (μM) 파클리탁셀 단독처리군
/다약제내성억제제와 병용처리군
파클리탁셀 단독 7538 1
비교군(베라파밀) 5 257 29
1 >2500 -
실시예 4 5 34 222
1 1253 6.0
실시예 5 5 9 836
1 611 12.3
실시예 6 5 9 836
1 917 8.2
실시예 7 5 8 942
1 94 80.2
실시예 8 5 3 >1000
1 167 45.1
실시예 9 5 3 >1000
1 610 12.4
실시예 10 5 4 >1000
1 740 10.2
실시예 11 5 5 >1000
1 1083 7.0
실시예 14 5 13 580
1 200 37.7
실시예 15 5 7 >1000
1 107 70.5
실시예 16 5 5 >1000
1 216 34.9
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 페녹시아세틸계 화합물 및 베라파밀은 P-당단백질 발현 세포주인 MES-SA/DX5 암세포주에 대한 파클리탁셀의 세포독성을 강화시키는 것을 알 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 페녹시아세틸계 화합물 5 μM을 파클리탁셀과 병용처리한 실험군은 MES-SA/DX5 세포주에 대한 파클리탁셀 단독처리군에 비해 IC50 값을 200~1000배 이상 낮추는 것으로 나타났다. 또한, 본 발명에 따른 페녹시아세틸계 화합물 1 μM을 파클리탁셀과 병용처리한 실험군도 상기 파클리탁셀 단독처리군에 비해 IC50 값을 6~70배 낮추는 것으로 나타났다. 그러나, 베라파밀을 파클리탁셀과 병용처리한 비교군은 베라파밀을 5 μM 함유시 IC50 값을 29배 낮추었으며, 1 μM 함유시에는 다약제내성 억제활성이 거의 없는 것으로 나타났다. 이로부터 본 발명의 페녹시아세틸계 화합물은 종래 다약제내성 억제제로 사용되는 베라파밀보다 우수한 다약제내성 억제 활성을 보임을 알 수 있다.
< 실험예 2> DiOC 2 방출 실험
본 발명에 따른 화합물의 P-당단백질 억제 활성을 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
P-당단백질 발현 세포주인 MES-SA/DX5 암세포주에 P-당단백질과 상호작용하여 세포 밖으로 방출되는, 형광물질의 P-당단백질 기질인 DiOC2로 처리하였다. 이후 대조군으로서 화합물을 넣지 않거나, 실시예 8에서 제조된 화합물 1 μM 또는 비교군으로서 베라파밀 5 μM을 넣고 1시간 동안 배양한 다음 PBS를 이용하여 3회 세척하였다. 이후 (현미경)을 이용하여 상기 MES-SA/DX5 세포를 관찰하고 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 있어서, (A)는 대조군, (B)는 비교군(베라파밀 첨가), (C)는 실험군(본 발명에 따른 화합물 첨가)을 나타낸다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 대조군은 DiOC2가 P-당단백질에 의해 세포 밖으로 방출되어 형광이 나타나지 않으나, 베라파밀 및 본 발명에 따른 화합물은 P-당단백질의 활성을 억제하여 DiOC2의 방출이 억제되므로 세포 내에 형광이 나타남을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 이치환된 페녹시아세틸계 화합물은 다약제내성의 주요 원인인 P-당단백질의 과발현에 대한 억제활성을 나타내기 때문에 다약제내성 억제제로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 3> 물질 대사 효소 저해활성 측정
다약제내성 억제제를 개발하는 데 있어서, 상기 다약제내성 억제제가 항암제의 약물동력학적 특징을 변화시킬 수 있기 때문에 약물-약물 상호작용을 고려해야 한다. 따라서 본 발명의 화합물이 물질 대사 효소에 대하여 반응을 일으키는지 알아보기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
대부분의 항암제의 대사와 관련된 인간 물질 대사 효소인 CYP3A4에 있어서, BD 유전자테스트(Gentest)로부터 CYP3A4/BFC 고성능 저해제 스크리닝 키트를 사용하여 실시예 7~10, 14~16의 화합물에 대한 CYP3A4 저해활성을 측정하였다. 비교군으로는 종래 CYP3A4 억제제로 사용되는 케토코나졸(ketoconazole)을 사용하였다.
측정결과를 표 4에 나타내었다.
구분 IC50 (μM)
실시예 7 2.03
실시예 8 0.89
실시예 9 0.82
실시예 10 3.79
실시예 14 >5.00
실시예 15 저해활성 없음
실시예 16 2.84
비교군
(케토코나졸)		 0.004
표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 15의 화합물은 CYP3A4에 대한 상호작용이 나타나지 않으며, 본 발명에 따른 다른 화합물들도 CYP3A4에 대하여 약한 저해활성을 나타내었다. 비록 실시예 8 및 9의 화합물이 각각 0.89 μM, 0.82 μM의 조금 강한 저해활성을 나타내었으나, 이는 종래 CYP3A4 억제제로 사용되는 케토코나졸의 저해활성(0.004 μM)과 비교할 때 200배 이상 약한 저해활성인 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 CYP3A4과의 상호작용을 거의 하지 않아 병용투여되는 항암제의 약물동력학적 특징을 변화시키지 않기 때문에 항암제와의 약물-약물 상호작용에 의한 부작용을 초래하지 않을 것으로 기대된다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 이치환된 페녹시아세틸계 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
< 제제예 1> 정제의 제조
활성성분 100 ㎎
옥수수 전분 68 ㎎
락토오즈 90 ㎎
미세결정질 셀룰로즈 40 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
통상적인 정제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합하고 교반한 후, 과립화하였다. 건조후 타정기를 사용하여 정제를 제조하였다.
< 제제예 2> 캅셀제의 제조
활성성분 80 ㎎
옥수수 전분 68 ㎎
락토오즈 90 ㎎
미세결정질 셀룰로즈 60 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
통상적인 캅셀제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합한 후 적절한 크기의 젤라틴 캅셀에 충진하여 목적하는 캅셀제를 제조하였다.
< 제제예 2> 주사제의 제조
활성성분 50 ㎎
소듐 메타비설파이트 1.5 ㎎
메틸 파라벤 1.0 ㎎
프로필 파라벤 0.1 ㎎
주사용 정제수 적당량
통상적인 주사제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 비등수에 교반하면서 용해시킨 후, 냉각시켜 2 ㎖ 용량의 멸균 바이알에 충진하고, 적당량의 주사용 정제수를 2 ㎖가 되도록 보충하여 주사제를 제조하였다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 P-당단백질 억제 활성을 나타내는 도면이다((A)는 대조군, (B)는 비교군(베라파밀 첨가), (C)는 실험군(본 발명에 따른 화합물 첨가)).

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112009046706400-pat00058
    (상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 X-Y-Z, X-Z 또는 Z이고,
    상기 X는
    Figure 112009046706400-pat00059
    또는
    Figure 112009046706400-pat00060
    이고,
    상기 Y는
    Figure 112009046706400-pat00061
    이고, 이때 n은 1~5의 정수이고,
    상기 Z는 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로서, 상기 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 비치환되거나 하나 이상의 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C4 알콕시, C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬 카르복시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노카보닐, 시아노, 또는 퓨라노 C1~C4 알킬 아미노카보닐로 치환될 수 있다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 X-Y-Z, X-Z 또는 Z이고,
    상기 X는
    Figure 112009046706400-pat00062
    또는
    Figure 112009046706400-pat00063
    이고,
    상기 Y는
    Figure 112009046706400-pat00064
    이고, 이때 n은 1~2의 정수이고,
    상기 Z는 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐로서, 상기 아미노, 페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐은 비치환되거나 하나 이상의 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메틸카르복시, 아미노카보닐, 시아노, 또는 퓨라노메틸아미노카보닐로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 N,N-디메틸아미노-에틸아미노, 아미노, 4-t-부틸-페닐아미노, 3,4-디메톡시벤질아미노, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1-(4-플루오로벤질)피페라지닐, 1-(4-트리플루오로메틸벤질)피페라지닐, 1-(4-메톡시벤질)피페라지닐 또는 1-(3-메톡시벤질)피페라지닐이고,
    상기 R2는 2-메틸카르복시페닐, 4-메틸카르복시페닐, 3-아미노카보닐페닐, N-퓨란-2-일메틸아미노카르보닐페닐, 3-시아노페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 또는 8-퀴놀리닐인 것을 특징으로 하는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물은
    (1) 3-(2-{4-[3-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    (2) 3-{2-[4-(3-카바모일-아다만탄-1-일)-페녹시]-아세틸아미노}-벤조산 메틸 에스테르;
    (3) 3-(2-{4-[3-(4-t-부틸-페닐카바모일)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    (4) 3-(2-{4-[3-(3,5-디메톡시-벤질카바모일)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    (5) 3-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    (6) 3-[2-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    (7) 3-[2-(4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    (8) 3-[2-(4-{3-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    (9) 3-[2-(4-{3-[4-(3-메톡시-벤질)-피페라진-1-카보닐]-아다만탄-1-일}-페녹시)-아세틸아미노]-벤조산 메틸 에스테르;
    (10) 2-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    (11) 4-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르;
    (12) 3-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-벤즈아미드;
    (13) 3-(2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세틸아미노)-N-퓨란-2-일메틸-벤즈아미드;
    (14) N-(3-시아노-페닐)-2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-아세트아미드;
    (15) 2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드; 및
    (16) 2-{4-[3-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-아다만탄-1-일]-페녹시}-N-퀴놀린-8-일-아세트아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되 는 것을 특징으로 하는 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 3의 화합물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crafts) 알킬화반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
    상기 단계 b에서 제조된 화학식 4의 화합물의 메틸에스테르기를 루이스 산 조건 하에서 제거하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
    염기 조건 하에서 벤질 브로마이드를 이용하여 상기 단계 c에서 제조된 화학식 5의 화합물에 선택적으로 보호기를 도입한 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 d);
    상기 단계 d에서 제조된 화학식 6의 화합물을 에틸 클로로아세테이트와 알킬화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 e);
    상기 단계 e에서 제조된 화학식 7의 화합물을 LiOH와 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 f);
    상기 단계 f에서 제조된 화학식 8의 화합물을 메틸 3-아미노벤조에이트와 커 플링반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 g);
    상기 단계 g에서 제조된 화학식 9의 화합물을 팔라듐/탄소 촉매 하에 수소화반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 h); 및
    상기 단계 h에서 제조된 화학식 10의 화합물을 유기 염기의 존재 하에서 커플링제와 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 i)를 포함하는 제1항의 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112009046706400-pat00065
    (상기 반응식 1에서, R1은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2의 1-아다만탄 카르복실산 화합물을 브롬화반응시켜 화학식 3의 화 합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 3의 화합물을 아니솔(anisole)과 프리델-크레프츠(Friedel-Crafts) 알킬화반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 b);
    상기 단계 b에서 제조된 화학식 4의 화합물의 메틸에스테르기를 루이스 산 조건 하에서 제거하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 c);
    염기 조건 하에서 벤질 브로마이드를 이용하여 상기 단계 c에서 제조된 화학식 5의 화합물에 선택적으로 보호기를 도입한 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 d);
    상기 단계 d에서 제조된 화학식 6의 화합물을 에틸 클로로아세테이트와 알킬화반응시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 e);
    상기 화학식 7의 화합물의 벤질기를 수소화반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 f');
    상기 단계 f'에서 제조된 화학식 11의 화합물을 6.7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 커플링반응시켜 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 g');
    상기 단계 g'에서 제조된 화학식 12의 화합물을 LiOH와 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 h'); 및
    상기 단계 h'에서 제조된 화학식 13의 화합물을 다양한 아민류 화합물과 커플링반응시켜 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 i')를 포함하는 제1항의 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112009046706400-pat00066
    (상기 반응식 2에서, R2은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암제에 대한 다약제내성 억제용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 신규 이치환된 페녹시아세틸계 화합물은 항암제에 대한 다약제내성을 유발하는 P-당단백질의 과발현을 억제하는 것을 특징으로 하는 항암제에 대한 다약제내성 억제용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 항암제는 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 나벨빈(navelbine), 파클리탁셀(paclitaxel;TAX), 탁소테르(taxotere), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin) 및 미토마이신 C(mitomycin C)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항암제에 대한 다약제내성 억제용 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 항암제는 결장암, 직장암, 방광암, 난소암, 유방암 및 폐암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 암을 대상으로 하는 항암제에 대한 다약제내성 억제용 약학적 조성물.
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