KR102274238B1 - 이치환 아다만틸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 성장 억제용 약학적 조성물 - Google Patents

이치환 아다만틸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 성장 억제용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물과 키트에 관한 것으로, 본 발명에 따른 이치환 아다만틸 유도체는 미토콘드리아 ETC 복합체 I을 표적화하고 암 세포 대사를 손상시킴으로써 암 세포의 성장을 억제하는바, ATP 생성을 위한 산화적 인산화에 의존하는 암에 대한 강력한 치료제로서 항암용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

이치환 아다만틸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 성장 억제용 약학적 조성물{Disubstituted adamantyl derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof, and pharmaceutical composition and kit for inhibiting the growth of cancer containing the same as an active ingredient}
본 발명은 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 성장 억제용 약학적 조성물과 키트에 관한 것이다.
암 세포는 빠른 성장을 위해 호기성 당분해, glutaminolytic flux, 아미노산 및 지질 대사가 증가되어 있다. 인접한 정상 세포와 제한된 영양소에 대해 경쟁하는 암 세포는 더 많은 포도당을 소비한다. 또한, 암 세포의 저산소성 종양 미세 환경은 대사, 혈관 신생, 전이 및 세포 사멸에 대한 내성에 관여하는 유전자의 발현을 유도함으로써 암 세포를 악성화시킨다.
저산소 조건에서 발현이 증가하는 전사 인자인자-1(Hypoxia-inducible factor-1; HIF-1)은 HIF-1α와 HIF-1β로 구성되어 있으며, 종양 저산소증에 대한 주요 조절인자로 암 세포의 대사 리프로그래밍에 핵심적인 역할을 한다. 저산소 조건 하에서, HIF-1α는 글루코스 수송체 (glucose transporters; GLUT) 및 글리콜산 효소, 예컨대 헥소 키나제 (hexokinases; HK) 및 포스포 글리세레이트 키나제 1 (phosphoglycerate kinase 1; PGK1)의 발현을 증가시켜 당분해를 활성화시킨다. HIF-1은 또한 피루베이트 탈수소 효소 키나제이소자임 1 (pyruvate dehydrogenase kinase isozyme 1; PDK1)의 발현을 증가시키며, 이는 세린 잔기를 인산화하여 피루베이트 탈수소 효소 (pyruvate dehydrogenase; PDH) 활성을 억제한다. PDK1의 고발현은 피루베이트의 아세틸-CoA 로의 전환을 차단하여, 미토콘드리아에서 트리 카르복실산 (tricarboxylic acid; TCA) 사이클 및 산화적 인산화를 통한 ATP 생성을 억제한다. 실제로, 저산소성 암 세포는 HIF-1 의존적 리프로그래밍을 통해 이러한 대사적 특성을 나타낸다. 따라서, HIF-1의 발현 또는 기능의 억제는 암 세포의 대사 적응에 관여하는 유전자의 발현을 억제하여 암 대사를 손상시키고 세포 사멸을 유발할 수 있다.
여러 연구에서 HIF-1 억제제를 개발하려고 시도해왔다. 예를 들어, 미토콘드리아 복합체 I 억제제인 BAY 87-2243은 저산소증-유도된 HIF-1α 축적을 감소시키고 H460 암세포주 이종 이식 모델에서 유의한 항 종양 효과를 나타내었다. 벤조피란 유사체인 KCN-1은 신경 교종 세포에서 전사인자 p300과 HIF-1α의 상호 작용을 방해함으로써 HIF-1 활성을 억제하였다. 본 발명자들은 고형 종양에서 HIF-1α 단백질을 표적으로 하는 저분자 화합물의 개발에 중점을 두었으며, (아릴 옥시 아세틸 아미노) 벤조산 유사체인 LW6 (한국특허 공개번호 제10-2012-0041071호에 개시됨)은 저산소증-유도된 HIF-1α 단백질 축적을 억제하였고, 그의 직접적인 표적은 말산탈수소효소 2 (malate dehydrogenase 2 ; MDH2)로 밝혀졌다. 임상 후보 물질인 IDF-11774 또한 암 대사를 표적으로 하는 HIF-1α 억제제로서 개발되었다. 또한, 모라신 O (moracin O) 및 이의 벤조푸란계 유사체는 HIF-1α 단백질 축적의 강력한 억제제로서 보고되었다. 그러나 지금까지 HIF-1 억제제로 FDA 승인된 약물은 없다.
간세포 암종 (Hepatocellular carcinoma, HCC)은 다수의 유전자 및 후성 유전적 변형을 갖는 복잡한 이종성 종양 유형이다. 소라페닙(Sorafenib)은 진행된 HCC 환자 대상의 일차 치료법으로 승인되었으나 생존 효과는 매우 낮다. 소라페닙은 혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor; VEGF) 수용체 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체를 표적으로 혈관 신생 및 증식을 억제함으로써 종양 증식을 억제하는 경구용 멀티 키나제 억제제이다. 최근, 레고라페닙(regorafenib) 및 니볼루맙(nivolumab)은 소라페닙에 반응하지 않는 환자를 위한 2 차 치료제로 승인되었지만, 효과적인 간암 치료요법이 시급히 요구된다.
한국특허 공개번호 제10-2012-0041071호 (공개일: 2012년 04월 30일)
상술한 바와 같이, 암 대사를 표적으로 삼는 것이 중요한 암 치료 전략으로 등장했다. 이에, 본 발명에서는, 저산소증(hypoxia)을 유도 할 수 있는 요인인 HIF-1α 억제제로서, 이치환된 아만다틸 유도체의 합성 결과 및 이의 생물학적 평가 결과를 제공하고자 한다.
보다 구체적으로, 본 발명자들은 LW1564 (화합물 21-3)를 포함한 이치환된 아만다틸 유도체가 전자 전달계 (electron transport chain; ETC) 복합체 I을 억제함으로써 미토콘드리아 호흡을 억제하여 ATP 생산을 감소시키고 HCC 세포에서 HIF-1α 분해를 자극한다는 것을 발견했다. 이러한 결과는 LW1564 (화합물 21-3)를 포함한 이치환된 아만다틸 유도체가 HIF-1α 축적 및 지방산 합성을 억제함으로써 암 대사를 손상시켜, 시험 관내 및 생체 내에서 암 세포의 성장을 억제함을 시사하는바, 본 발명에 따른 이치환된 아만다틸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물을 제공하고자 한다.
상술한 과제를 해결하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020008314372-pat00001
(상기 화학식 1에 있어서, R1 및 R2 는 본 명세서에서 정의한 바와 같음.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적으로 유효한 양으로 항암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료방법을 제공한다.
또한, 암 치료용 제제의 제조에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 LW1564 (화합물 21-3)를 포함한 이치환 아다만틸 유도체는 HIF-1α 축적을 유의하게 억제하고 HepG2 및 A549를 비롯한 다양한 암 세포주의 성장을 억제하였다. 산소 소비율 (OCR) 및 ATP 생성률의 측정 결과, LW1564 (화합물 21-3)가 미토콘드리아 호흡을 억제함으로써 세포 내 산소 농도를 증가시켜 HepG2 세포에서 HIF-1α 분해를 자극함을 보여주었다. LW1564 (화합물 21-3)는 또한 미토콘드리아 전자 수송 사슬 (ETC) 복합체 I 및 AMP / ATP 비율을 증가시킴으로써 라파마이신 동물 표적 (mTOR) 신호 전달을 억제함으로써 AMP-활성화 단백질 키나아제 (AMPK)의 인산화를 증가시켜 총 ATP 생성량을 상당히 감소시켰다. 결과적으로, LW1564 (화합물 21-3)는 아세틸-CoA 카르복실라제의 인산화를 촉진하여 지질 합성을 억제하고, HepG2 마우스 이종 이식편 모델에서 종양 성장을 유의하게 억제하였다. 종합하면, 본 발명에 따른 LW1564 (화합물 21-3)를 포함한 이치환 아다만틸 유도체는 미토콘드리아 ETC 복합체 I을 표적화하고 암 세포 대사를 손상시켜 HepG2 세포의 증식을 억제하므로 미토콘드리아 내 ATP 생성을 위한 산화적 인산화에 의존적인 암의 강력한 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 암세포의 성장에 대한 LW1564 (화합물 21-3)의 효과를 도시한 것으로,
(도 1a)는 LW1564 (화합물 21-3)의 구조, (도 1b)는 LW1564 (화합물 21-3)의 다양한 암 세포주의 증식 억제 효능, 그리고 (도 1c)는 생세포 이미징 (live imaging)을 관찰하는 IncuCyte ZOOM 시스템으로 LW1564 (화합물 21-3)의 HepG2 및 A549 세포의 증식 억제 효능을 조사한 것이다.
도 2는 LW1564 (화합물 21-3)가 암 세포에서 HIF-1α 축적을 억제하는 효과를 개시한 도이다. (도 2a)는 HepG2 세포에서 HRE-루시퍼라제 활성에 대한 LW1564 (화합물 21-3)의 억제 효과를 도시한 것이다. (도 2b)는 LW1564 (화합물 21-3)가 프로테아좀 의존적 분해를 통해 HIF-1α의 축적을 억제함을 보여주는 도면이다. (도 2c)는 HIF-1α의 mRNA 발현 수준을 도시한 것이다. (도 2d)는 저산소 조건에 있는 다양한 암 세포주에서 LW1564 (화합물 21-3)의 HIF-1α 축적 억제 효과를 도시한 것이다. (도 2e)는 qPCR에 의한 HIF-1α 표적 유전자, GLUT1, PDK1 및 VEGFA의 mRNA 발현 수준을 도시한 것이다.
도 3은 LW1564 (화합물 21-3)가 HepG2 세포에서 미토콘드리아 호흡을 억제하는 것을 보여주는 도이다. (도 3a)는 HepG2 세포에서 LW1564 (화합물 21-3)의 산소 소비율 감소에 대한 효과를 도시한 것이다. (도 3b)는 LW1564 (화합물 21-3) 처리시 암세포 내에서 ATP 생산 속도를 측정한 것이다. (도 3c)는 LW1564 (화합물 21-3)의 세포 내 ATP 총량 감소 효과를 도시한 것이다. (도 3d)는 저산소를 탐지하는 프로브인 MAR를 사용하여 LW1564 (화합물 21-3)에 의한 세포 내 산소 분압 변화를 도시한 것이다.
도 4는 LW1564 (화합물 21-3)가 ETC 내 복합체 I을 표적으로 하여, 미토콘드리아 호흡을 억제함을 보여주는 도이다. (도 4a, 도 4b)에서, 1 μM 로테논 (복합체 I 활성 억제제) (도 4a) 또는 100 μM LW1564 (화합물 21-3) (도 4b)를 세포에 첨가하였다. (도 4c)는 복합체 II / III에 대한 LW1564 (화합물 21-3)의 효과를 도시한 것이다. 복합체 II 기질 숙시네이트의 첨가 후, LW1564 (화합물 21-3)를 세포에 첨가하였다. (도 4d)는 복합체 IV에 대한 LW1564 (화합물 21-3)의 효과를 도시한 것이다. 복합체 IV 기질 TMPD 및 아스코르베이트를 첨가 한 후, LW1564 (화합물 21-3)를 세포에 첨가하였다.
도 5는 LW1564 (화합물 21-3)가 HepG2 세포에서 AMPK 경로를 활성화시켜 지방산의 축적을 억제함을 보여주는 도이다. (도 5a)는 LW1564 (화합물 21-3)에 의한 AMPK의 활성화를 보여주는 도이다. (도 5b)는 LW1564 (화합물 21-3)의 존재에서 지방산 축적의 억제를 도시한 것이다. (도 5c)는 암 세포의 증식에 대한 LW1564 (화합물 21-3) 및 글루코스 농도의 효과를 도시한 것이다. 상이한 글루코스 농도에서 배양된 HepG2 세포를 LW1564 (화합물 21-3)로 처리하였다. 그래프는 % 세포 증식을 나타낸다. (도 5d)는 HepG2 세포에서 2-DG(2-디옥시-D-글루코스)와 LW1564 (화합물 21-3)의 조합지수 (CI, combination index)를 도시한 것이다.
도 6은 HepG2 이종 이식 마우스 모델에서 LW1564 (화합물 21-3)의 종양 증식 억제 효능을 도시한 것이다. (도 6a)는 시간 경과에 따라 대조군 및 LW1564 (화합물 21-3) 처리된 이종 이식된 종양의 부피의 변화를 도시한 것이다; ** P ≤ 0.01, (도 6b)는 대조군 및 LW1564 (화합물 21-3) 처리한 이종 이식된 종양의 중량을 도시한 것이다; ** P ≤ 0.01 (도 6c)는 (도 6a 및 도 6b)에 기재된 종양의 대표적인 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020008314372-pat00002
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 -(X)-(CH2)n-R3 또는
Figure 112020008314372-pat00003
이고,
R2는 -(Y)-(CH3)m 또는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
상기 X는 O, NH 또는
Figure 112020008314372-pat00004
이고,
상기 Y는 NH,
Figure 112020008314372-pat00005
또는
Figure 112020008314372-pat00006
이고,
상기 n은 0, 1 또는 2이며, 상기 m은 0 또는 1이며,
R3 또는 R4 는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C5 내지 C10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 1이상 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬(알킬할라이드); 하이드록시; 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환될 수 있음,
단, 상기 R2 에서
Figure 112020008314372-pat00007
및
Figure 112020008314372-pat00008
는 제외됨.
바람직하게,
상기 R1은 -(X)-(CH2)n-R3 또는
Figure 112020008314372-pat00009
이고,
R2는 -(Y)-(CH3)m 또는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
상기 X는 O, NH 또는
Figure 112020008314372-pat00010
이고,
상기 Y는 NH,
Figure 112020008314372-pat00011
또는
Figure 112020008314372-pat00012
이고,
상기 n은 0, 1 또는 2이며, 상기 m은 0 또는 1이며,
상기 R3 은 메틸, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 비치환 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 페닐은 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬; 하이드록시; 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환될 수 있으며,
상기 R4 는 치환된 페닐, 치환 또는 비치환 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 페닐 또는 헤테로아릴은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬로 치환될 수 있으며,
단, 상기 R2 에서
Figure 112020008314372-pat00013
및
Figure 112020008314372-pat00014
는 제외될 수 있다.
더욱 바람직하게,
상기 R1은
Figure 112020008314372-pat00015
이고,
R2는 -(Y)-(CH3)m 또는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
상기 Y는 NH,
Figure 112020008314372-pat00016
또는
Figure 112020008314372-pat00017
이고,
상기 m은 1이며,
상기 R4 는 치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬로 치환될 수 있으며,
단, 상기 R2 에서
Figure 112020008314372-pat00018
및
Figure 112020008314372-pat00019
는 제외
바람직하게,
이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112020008314372-pat00020
상기 화학식 2에 있어서,
R1은 -(X)-(CH2)n-R3 또는
Figure 112020008314372-pat00021
이고,
상기 X는 O, NH 또는
Figure 112020008314372-pat00022
이고,
상기 n은 0, 1 또는 2이며,
R3 은 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C5 내지 C10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 1이상 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬; 하이드록시; 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환될 수 있음.
더욱 바람직하게, 상기 화학식 2에 있어서,
상기 R1은 하기로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112020008314372-pat00023
바람직하게,
이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112020008314372-pat00024
상기 화학식 3에 있어서,
R2는 -(Y)-(CH3)m 또는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
상기 Y는 NH,
Figure 112020008314372-pat00025
또는
Figure 112020008314372-pat00026
이고,
상기 m은 0 또는 1이며,
R4 는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C5 내지 C10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 1이상 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬; 하이드록시; 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환될 수 있음,
단, 상기 R2 에서
Figure 112020008314372-pat00027
및
Figure 112020008314372-pat00028
는 제외됨.
더욱 바람직하게,
상기 화학식 3에 있어서,
상기 R2는 하기로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
Figure 112020008314372-pat00029
바람직하게,
이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 4]
Figure 112020008314372-pat00030
상기 화학식 4에 있어서,
R1은 -(X)-(CH2)n-R3 또는
Figure 112020008314372-pat00031
이고,
상기 X는 O, NH 또는
Figure 112020008314372-pat00032
이고,
상기 n은 0, 1 또는 2이며,
R3 은 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C5 내지 C10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 1이상 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬; 하이드록시; 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환될 수 있음.
더욱 바람직하게,
상기 화학식 4에 있어서,
상기 R1은 하기로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
Figure 112020008314372-pat00033
바람직하게,
이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 5로 표시되는 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
[화학식 5]
Figure 112020008314372-pat00034
상기 화학식 5에 있어서,
R2는 -(Y)-(CH3)m 또는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
상기 Y는 NH,
Figure 112020008314372-pat00035
또는
Figure 112020008314372-pat00036
이고,
상기 m은 0 또는 1이며,
R4 는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C5 내지 C10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고,
여기서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 1이상 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬; 하이드록시; 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환될 수 있음,
단, 상기 R2 에서
Figure 112020008314372-pat00037
및
Figure 112020008314372-pat00038
는 제외됨.
더욱 바람직하게,
상기 화학식 5에 있어서,
상기 R2는 하기로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다:
Figure 112020008314372-pat00039
가장 바람직하게,
본 발명에 따른 이치환 아다만틸 유도체는 다음 중 어느 하나 이상일 수 있다:
메틸-3-(2-(4-(3-((메톡시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도) 벤조 에이트(Methyl-3-(2-(4-(3-((methoxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10a);
메틸-3-(2-(4-(4-((4-메톡시벤질옥시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도)벤조 에이트(Methyl-3-(2-(4-(4-((4-methoxybenzyloxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10b);
메틸-3-(2-(4-(4-((3,4-디메톡시벤질옥시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl-3-(2-(4-(4-((3,4-dimethoxybenzyloxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10c);
메틸 3-(2-(4-(2-((3,4-디메톡시펜에톡시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(2-((3,4-dimethoxyphenethoxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10d);
메틸-3- (2- (4- (3-((푸란 -2- 일메톡시) 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도)벤조 에이트(Methyl-3-(2-(4-(3-((furan-2-ylmethoxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate )(10e);
메틸 3- (2- (4- (3- 메틸 카르바모일-아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-methylcarbamoyl-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10f);
메틸 3- (2- (4- (3- 벤질카바모일-아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-benzylcarbamoyl-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10g);
메틸 3- (2- (4- (3- (푸란 -2- 일메틸카르바모일)-아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조 에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-(furan-2-ylmethylcarbamoyl)-adamantan-1-yl) phenoxy)acetamido)benzoate) (10h);
메틸 3- (2- (4- (3- (피리딘 -2- 일카르바모일)-아다만 탄 -1- 일) 페녹시) 아세트 아미도) 벤조 에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10i);
메틸 3- (2- (4- (3- (6,7- 디메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 아이소퀴놀린 -2- 카보닐)-아다만 탄 -1- 일)페녹시) 아세트아미도) 벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10j);
3,4- 디메톡시벤질 2-(4-(2- 옥소 -2- (3- (트리플루오로메틸) 페닐 아미노)에톡시) 페닐) 아다만 탄 -1- 일 카르복실라에(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-oxo-2-(3-(trifluoromethyl)phenylamino)ethoxy)phenyl)adamantane-1-ylcarboxylae) (14a);
3,4- 디메톡시벤질 2- (4- (2- 옥소 -2- (퀴놀린 -8- 일 아미노)에톡시)페닐) 아다만탄 -1- 일카르복실레이트(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-oxo-2-(quinolin-8-ylamino)ethoxy)phenyl)adamantane-1-ylcarboxylate) (14b);
3,4- 디메톡시벤질 2- (4- (2- (푸란 -2- 일메틸아미노) -2- 옥소에톡시) 페닐) 아다만탄 -1- 일 카르복실레이트(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-(furan-2-ylmethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl)adamantane-1-ylcarboxylate) (14c);
3,4- 디메톡시벤질 2- (4- (2- (4- 메틸피페라진 -1- 일) -2- 옥소에톡시) 페닐) 아다만탄 -1- 일 카르복실레이트(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)phenyl) adamantane-1-ylcarboxylate) (14d);
N- (푸란 -2- 일메틸) -5- (4- (2- (4- 메틸피페라진 -1- 일) -2- 옥소에톡시) 페닐) 아다만탄 -1- 일-카르복스 아미드(N-(Furan-2-ylmethyl)-5-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)phenyl)adamantan-1-yl-carboxamide) (17a);
1- (4- 메틸피페라진 -1- 일) -2- (4- (5- (4- (4- (4- (트리플루오로메틸) 벤질) 피페라진 -1- 카르보닐) 아다만탄 -1- 일-)페녹시) 에타논(1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-(4-(5-(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazine-1-carbonyl)adamantan-1-yl-)phenoxy)ethanone) (17b);
2- (4- (5- (4- (4- 메톡시벤질) 피페라진 -1- 카르보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- (4- 메틸 피페라진 -1- 일) 에타논(2-(4-(5-(4-(4-Methoxybenzyl)piperazine-1-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone) (17c);
2- (4- (3- (6,7- 다이메톡시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로 아이소 퀴놀린 -2- 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- 모르폴리노에타논(2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-morpholinoethanone) (21a);
2- (4- (3- (6,7- 다이메톡시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로 아이소 퀴놀린 -2- 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- (4- 메틸 피페라진 -1- 일) 에타논(2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone) (21b); 및
2- (4- (3- (6,7- 다이메톡시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로 아이소 퀴놀린 -2- 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- (4- (4- (트라이 플루오로 메틸) 벤질) 피페라진 -1- 일) 에탄온(2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazin-1-yl)ethanone) (21c) (LW1564).
본 명세서에서 사용되는 치환기에 붙여진 기호 "Ca-b" 또는 "Ca 내지 Cb"는 치환기에 함유된 탄소 원자의 수가 a 내지 b라는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, “C1 내지 C6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬"은 선형 혹은 분지된 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소기를 의미한다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸, 다이에틸 또는 다이메틸 등이 있다.
본 발명에 있어서, “C1 내지 C6 의 직쇄 또는 측쇄 알콕시"는 R이 C1-6 알킬기인 OR기이다. 이로 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1-메틸에톡시, 1,1-다이메틸에톡시 등이 있다.
본 발명에 있어서, "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드이다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 이치환 아다만틸 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 본 발명에 있어서 "약학적으로 허용가능한"이라는 용어는 비합리적인 위험성을 내재하는 독성, 자극 및 기타 문제점이나 합병증이 없이 인간과 같은 생물학적 대상체의 조직과 접촉하여 사용상에 문제 없는 의학적 기준 이내의 화합물이나 조성물을 포함한다. 본 발명에서, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 술폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔술폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트,메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 이치환 아다만틸 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화 시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예를 들어, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 이치환 아다만틸 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 카이랄 중심을 포함하며 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 라세미 혼합물과 같은 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태는 본 발명의 일부를 구성하는 것으로 간주한다. 여기서, 이성질체들의 혼합물을 거울상 이성질체, 그리고 거울상 이성질체의 50:50 비율의 혼합물을 라세미체라고 한다.
본 발명에서, "부분입체 이성질체"는 2개 이상의 카이랄 중심을 가진 입체이성질체로, 이의 분자들이 서로 거울상은 아닌 것을 말한다. 부분입체 이성질체는 예를 들어, 융점, 비등점, 스펙트럼 특성 및 반응성 면에서 상이한 물리적 특성을 가진다. 부분입체 이성질체의 혼합물들은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석 공정을 통해 분리될 수 있다.
본 발명에서, "거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체들을 말한다.
또한, 본 발명은 하기 반응식에 따라 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 이치환 아다만틸 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112020008314372-pat00040
->
Figure 112020008314372-pat00041
[화학식 1]
(여기서, R1 및 R2 는 본 명세서에서 정의한 바와 같음.)
보다 구체적으로, 하기 반응식에 따라 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 이치환 아다만틸 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112020008314372-pat00042
Figure 112020008314372-pat00043
(여기서, R1 은 본 명세서에서 정의한 바와 같음.)
보다 구체적으로, 하기 반응식에 따라 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 이치환 아다만틸 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112020008314372-pat00044
(여기서, R2 는 본 명세서에서 정의한 바와 같음.)
보다 구체적으로, 하기 반응식에 따라 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 이치환 아다만틸 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112020008314372-pat00045
(여기서, R1 은 본 명세서에서 정의한 바와 같음.)
보다 구체적으로, 하기 반응식에 따라 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 이치환 아다만틸 유도체의 제조방법을 제공한다:
Figure 112020008314372-pat00046
(여기서, R2 는 본 명세서에서 정의한 바와 같음.)
본 발명의 이치환 아다만틸 유도체를 제조하기 위한 방법은 상술한 방법에 제한되지 않는다. 또한, 상기 반응식에 따르는 경우에도 기재된 시약 외에도 반응에 영향을 미치지 않는 시약을 선택적으로 변경하여 반응을 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 항암용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 고형암에 대한 항암용 약학적 조성물일 수 있고,
상기 고형암은 예를 들어, 대장암, 폐암, 간암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부 암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 결장암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁 경부암, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 전립선암, 섬유 육종, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양 등이 포함되며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "항암용"이란 "암의 예방 또는 치료"를 포함하는 의미이며, 생물학적 대상체 (예: 인간 또는 동물)를 대상으로 하는 암의 발병을 억제, 지연 및 나아가 암의 진행 억제 혹은 중지, 진행 속도 감소, 증상 개선 및 완화 등을 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적으로 유효한 양으로 항암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 치료방법을 제공한다. 또한, 암 치료용 제제의 제조에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명에서, "유효한 양"은 특정 질환이나 상태를 치료 또는 예방하거나, 특정 질환이나 상태의 증상을 완화, 약화 또는 제거하거나 본원에 기술된 특정 질환이나 상태의 하나 이상의 증상 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명에 있어서, 약물의 치료 유효량은 종양 성장 억제; 암 세포의 HIF-1 활성화 및 성장을 억제; 미토콘드리아 호흡 억제; 암으로 인한 합병증의 증상 완화 또는 치료; 암의 진행 속도 지연 및 억제 (바람직하게는 개선); 암 악화 예방 등을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 "환자"에는 제한이 없으며, 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물이다.
본 발명의 조성물을 의약품으로 사용하는 경우, 상기 화학식 1의 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1의 이치환 아다만틸 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 투여량은 환자의 상태, 나이, 몸무게, 성별 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 시간에 따라 달라질 수 있으며, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있으며, 예를 들어 0.01 내지 200 ㎎/㎏/일의 양으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격을 1일 수회, 바람직하게는 1일 1회 내지 3회로 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
제조예 : HIF-1α 억제 활성을 갖는 화합물의 합성
본 발명에 따른 HIF-1α 억제제로서, 약학적 조성물의 유효성분으로 사용되는 비-한정적인 화합물의 예는 하기의 화합물, 이의 이성질체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 공지된 방법의 반응물 및/또는 출발물질을 적절히 변경하여, 본 발명에 따른 하기 화합물들을 합성하였다.
이하, 구체적으로 설명한다.
신규한 HIF-1α 억제제를 개발하기 위해, LW6의 아다만틸 부위에서 화학적 변형을 수행하여 다양한 이치환된 아다만틸 유도체를 제조하였다. 새로운 화합물의 합성 방법은 반응식 S1-4에 설명되어 있다. 아세트산 내 브롬으로 1- 아다만탄 카르복실산 1의 브롬화에 의해 생성물 2를 합성하고, 해당 중간체 2를 아니솔(anisole)로 Friedel-Crafts 알킬화하여 에테르 생성물 3을 양호한 수율로 수득하였다. 삼브롬화붕소(Boron tribromide; BBr3) 을 사용한 생성물 3의 탈메틸화 및 벤질 브로마이드로의 생성물 4의 후속 화학-선택적 보호에 의해 염기성 조건 하에서 생성물 5를 수득하였으며, 이를 에틸 클로로아세테이트로 추가로 알킬화하여 우수한 수율로 생성물 6을 생성하였다. 수산화리튬(lithium hydroxide; LiOH)으로 생성물 6을 가수분해하여 카르복실산 생성물 7을 수득한 후, 메틸 3-아미노 벤조 에이트와의 커플링으로 아미드 유도체 생성물 8을 양호한 수율로 생성하였다. 탄소 상 팔라듐(palladium)의 존재 하에서 촉매 수소화에 의해 생성물 8의 벤질기를 제거함으로써 표적 아다만틸 유도체 10a-j의 합성을 위한 전구체를 재생시켰다. 카르복시산 화합물 9는 알코올 및 아민과 반응하여 각각 에스테르 (10a-e) 및 아미드 유도체 (10f-j)를 제공할 수 있었다. 커플링제인 하이드록시벤조트리아졸(Hydroxybenzotriazole; HOBt)와 EDC.HCl을 사용하여 생성물 10a-d, f, g 및 j를 합성한 반면, 다른 커플링된 생성물 10e, h는 에틸클로로 포르메이트 및 트리에틸아민(Triethylamine; TEA) 를 사용하여 합성하였다 (반응식 S1). 반응식 S2에 나타낸 바와 같이, 생성물 4를 탄산 칼륨(Potassium carbonate; K2CO3) 의 존재 하에 3,4- 디메톡시 벤질 브로마이드로 처리하여 페놀성 에스테르 생성물 11을 생성하였고, 이를 에틸클로로 아세테이트로 추가로 알킬화하여 생성물 12를 양호한 수율로 수득하였다. 이어서, 생성물 12의 염기-매개 가수 분해를 통해 카르복실산 13을 수득하였다. 마지막으로, 다양한 시판되는 아민과의 EDC.HCl- 및 HOBt- 매개 커플링을 통해 대응 아미드 14a-d를 제조하였다 (반응식 S2). 마찬가지로, 카르복실산 중간체 7을 EDC.HCl 및 HOBt의 존재하에 1- 메틸 피페라진과 반응시켜 아미드 유도체 15를 수득하였다. 탄소상의 팔라듐 존재 하에서 15의 촉매 수소화는 상응하는 카르복실산 생성물 16을 제조하였다. 다양한 아민과 결합하여 각각 아미드 유도체 (17a-c)를 제조하였다 (반응식 S3). 14a-d의 합성 프로파일에 기초하여, 반응식 S4에 나타낸 바와 같이, 생성물 11의 카르복실 산의 에스테르 부분을 아미드로 대체하여 21a-c를 수득하였다. 아미드 커플링 조건 하의 생성물 4는 중간체 18을 생성하였고, 이어서 에틸클로로 아세테이트로 알킬화되어 우수한 수율로 생성물 19를 생성하였다. 생성물 19를 LiOH로 가수 분해하여 생성물 20을 제공한 후 다양한 시판되는 아민과 커플링하여 이치환된 아다만틸 유도체 21a-c를 수득하였다 (반응식 S4).
반응식 S1. 이치환된 아만다틸 유도체 10a-j a 의 합성
Figure 112020008314372-pat00047
a Reagents and conditions : (a) AlCl 3 ,Bromine,DCM;(b)Anisole,AlCl 3 ;(c)BBr 3 ,DCM;(d) Benzyl bromide, KHCO 3 , DMF; (e) Ethyl chloroacetate, K 2 CO 3 ,DMF;(f)LiOH,THF/H 2 O; (g) Methyl 3-amino benzoate, PyBOP, DMAP, DMF ; (h) H 2 , Pd/C, THF; (i) EDC, HOBT, DIPEA, DMF for 10a-d, 10f-g,10j ; ethyl chloroformate, TEA, THF for 10e,h ;
반응식 S2. 이치환된 아만다틸 유도체 14a-d a 의 합성
Figure 112020008314372-pat00048
a Reagents and conditions: (a) 3,4-Dimethoxybenzyl bromide, K 2 CO 3 ,DMF; (b) ethyl chloroacetate, K 2 CO 3 ,DMF;(c)LiOH,THF/H 2 O;(d)correspondingamine,EDC,HOBT,DIPEA,DMF.
반응식 S3. 이치환된 아만다틸 유도체 17a-c a 의 합성
Figure 112020008314372-pat00049
a Reagents and conditions: (a) 1-Methyl piperazine, EDC, HOBT, DIPEA, DMF; (b) Pd/C, methanol; (c) corresponding amines, EDC, HOBT, DIPEA, DMF.
반응식 S4. 이치환된 아만다틸 유도체 21a-c a 의 합성
Figure 112020008314372-pat00050
a Reagents and conditions: (a) 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline, EDC, HOBT, DIPEA, DMF; (b) Ethyl chloroacetate, K 2 CO 3 ,DMF;(c)LiOH,THF/H 2 O;(d)correspondingamines, EDC, HOBT, DIPEA, DMF.
실시예 1. 화합물 2 내지 화합물 9의 합성
상기 반응식에 사용된 화합물 2 내지 화합물 9의 합성 공정은 후술하는 바와 같다.
화합물 2 : 3-브로모아다만탄-1-카르복실 산(3-Bromoadamantane-1-carboxylic acid) (2):
AlCl3 (4.80 g, 36.10 mmol)을 환류 응축기와 아르곤이 장착된 2 구 둥근 플라스크(two-necked round flask)에 넣었다. 해당 플라스크는 저온 반응기에서 교반하였다. 브롬 (17.10mL, 33.29mmol)을 -5 ℃에서 첨가하고 15 분 동안 교반 하였다. 이어서, 1- 아다만탄 카복실산 (5.00 g, 27.70 mmol)을 플라스크에 첨가하고 -5 ℃에서 1 시간 동안 및 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 클로로포름으로 희석했다. 과량의 브롬은 완전한 변색이 일어날 때까지 sodium pyrosulphite으로 처리되었다. 유기층을 무수 황산마그네슘 (anhydrous MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화하여 (2)를 백색 고체로서 수득하였다 (6.67 g, 수율 93 %). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.43 (s, 1H), 2.36 (s, 2H), 2.26-2.13 (m, 6H), 1.79 (d, J = 2.8Hz, 4H), 1.68-1.60 (m, 2H).
화합물 3: 3-(4-메톡시페닐)-아다만탄-1-카르복실 산(3-(4-Methoxyphenyl)-adamantane-1-carboxylic acid) (3):
염화 알루미늄 (5.14 g, 38.58 mmol)을 52 mL의 아니솔에 현탁하고, 화합물 2 (5.00 g, 19.29 mmol)를 -10 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반 후 얼음 및 conc. HCl을 적가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고 분리했다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 농축했다. 상기 농축액을 헥산으로부터 재결정하여 백색 고체로서 (3)을 수득하였다 (5.20 g, 수율 94 %). 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.06 (s, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.13 (s, 2H) , 1.90-1.77 (m, 10H), 1.66 (s, 2H).
화합물 4: 3-(4-히드록시페닐)-아다만탄-1-카르복실 산(3-(4-Hydroxyphenyl)-adamantane-1-carboxylic acid) (4):
화합물 3 (2.00 g, 6.98 mmol)의 DCM 용액에, DCM 에 희석된 1.0 M BBr3 (17.40 mL, 17.45 mmol) 용액을 -10 ℃에서 아르곤 하에 첨가하였다. 출발 물질이 사라질 때까지 (TLC로 모니터링) 반응 용액을 실온에서 교반하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 (4)를 백색 고체로서 수득하였다 (1.80 g, 94 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.83-1.75 (m, 10H), 1.65 (s, 2H).
화합물 5: 3-(4-히드록시페닐)-아다만탄-1-카르복실 산 벤질 에스테르(3-(4-Hydroxyphenyl)-adamantane-1-carboxylic acid benzyl ester) (5):
벤질 브로마이드 (1.12 g, 6.61 mol)를 20 mL의 DMF 중 화합물 4 (1.50 g, 5.50 mmol) 및 KHCO3 (0.66 g, 6.61 mol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 4 시간 동안 가열 후 포화 NaHCO3를 적가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고 분리했다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 농축했다. 상기 농축액을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 (5)를 백색 고체로서 수득했다 (1.75 g, 87 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.35δJ = J = 10H, 1.69 (s, 2H).
화합물 6: 3-(4-에톡시카르보닐메톡시페닐)-아다만탄-1-카르복실 산 벤질 에스테르(3-(4-Ethoxycarbonylmethoxyphenyl)-adamantane-1-carboxylic acid benzyl ester) (6):
에틸 클로로 아세테이트 (0.67 g, 5.50 mmol)를 10 mL의 DMF 중 화합물 5 (1.0 g, 2.75 mmol) 및 탄산 칼륨 (1.14 g, 8.27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 후 포화 NaHCO3를 적가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축했다. 상기 농축액을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 (6)을 백색 고체로서 수득하였다 (1.05 g, 85 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.39-7.31 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H) , 4.72 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.1Hz, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.90-1.79 (m, 10H), 1.67 (s, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
화합물 7: 3-(4-카르복시메톡시페닐)-아다만탄-1-카르복실산 벤질 에스테르(3-(4-Carboxymethoxyphenyl)-adamantane-1-carboxylic acid benzyl ester) (7):
화합물 6 (0.70 g, 1.56 mmol)을 7 mL의 THF / H2O (1 : 1)에 용해시켰다. 수산화 리튬 (0.26g, 6.24mmol)을 첨가하고 실온에서 90 분 동안 교반 한 후 10 % HCl을 적가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고 분리했다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 하에서 농축하여 상기 농축액을 얻은 후, 실리카 겔에서 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 (7)을 백색 고체 (0.60 g, 92 % 수율)로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.93 (s, 1H), 7.37-7.31 (m 5H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.98-1.75 (m, 10H), 1.67 (s, 2H).
화합물 8: 3-{4-[(3-메톡시 카르보닐 페닐 카르바모일)-메톡시]-페닐}-아다만탄-1-카르복실 산 벤질 에스테르)(3-{4-[(3-Methoxycarbonylphenylcarbamoyl)-methoxy]-phenyl}-adamantane-1-carboxylic acid benzyl ester) (8):
화합물 7 (0.73 g, 1.74 mmol), 3- 아미노 벤조산 메틸 에스테르 (0.52 g, 3.47 mmol), PyBOP (1.80 g, 3.47 mmol) 및 DMAP (0.42 g, 3.47 mmol)의 혼합물을 20 mL DMF의 용매에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 밤새 교반 한 후 10 % HCl을 적가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고 분리했다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 농축 하였다. 상기 농축액을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 (8)을 백색 결정으로서 수득하였다 (0.68 g, 72.00 %). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.30 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.30 (d, J = 8.7Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7Hz, 2H), 5.09 (s, 2H ), 4.69 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.16 (br, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.86 (s, 4H), 1.81 (br, 4H), 1.68 (br, 2H).
화합물 9: 3-{4-[(3-메톡시 카르보닐 페닐 카르바모일)-메톡시]-페닐}-아다만탄-1-카르복실 산(3-{4-[(3-Methoxycarbonylphenylcarbamoyl)-methoxy]-phenyl}-adamantane-1-carboxylic acid) (9):
화합물 8 (0.62 g, 1.12 mmol)을 30 mL의 THF에 용해시키고, 10 % Pd / C를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 하에 2 시간 동안 교반하고 셀 라이트 패드를 통해 여과하였다. 용액을 감압 농축하여 (9)를 백색 고체 0.78 g으로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ(s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.14 (br, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.80 (br, 8H), 1.66 (br, 2H).
실시예 2. 화합물 10-1 내지 화합물 10-10 의 합성
상술한 반응식 S1에 따라 화합물 1을 출발물질로 하여, 화합물 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 9를 중간체로 거쳐, 화합물 10-1 내지 화합물 10-10을 합성하였다.
화합물 10-1 : 메틸-3-(2-(4-(3-((메톡시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도) 벤조 에이트(Methyl-3-(2-(4-(3-((methoxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10a):
화합물 9 (0.31 g, 0.66 mmol), 메틸 알코올 (0.03 ml, 0.99 mmol), 1- (3- 디메틸 아미노 프로필) -3- 하이드레이트 (0.13 g, 0.99 mmol), HOBt (0.13 g, 0.99 mmol) 및 DIPEA (0.17 ml, 0.99 mmol)을 실온에서 디메틸포름 아미드에 용해시킨 후 밤새 교반 하였다. 교반이 완료되면, 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 EA로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피 (DCM / EA)로 정제하여 10a 로서 백색 고체 (0.37 g, 78 %)를 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44 (t , J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.67 (s , 3H), 2.23 (s, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.92-1.86 (m, 8H), 1.73 (s, 2H).
화합물 10-2: 메틸-3-(2-(4-(4-((4-메톡시벤질옥시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도)벤조 에이트(Methyl-3-(2-(4-(4-((4-methoxybenzyloxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10b):
화합물 9 (0.31 g, 0.66 mmol), 4- 메톡시 벤조일 알코올 (0.12 ml, 0.99 mmol), EDC.HCl (0.19 g, 0.99 mmol), HOBt (0.13 g, 0.99 mmol) 및 DIPEA (0.17 ml, 0.99 mmol)을 실온에서 디메틸포름 아미드에 용해시킨 후 밤새 교반 하였다. 교반이 완료되면, 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 EA로 추출 하였다. 추출된 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토 그래피 (DCM / EA)로 정제하여 표적 화합물 10b를 백색 고체 (0.21 g, 54 %)로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t , J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 4H), 6.90 (dd, J = 8.8, 23.2 Hz, 4H), 5.22 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.03-1.85 (m, 10H), 1.71 (s, 2H).
화합물 10-3: 메틸-3-(2-(4-(4-((3,4-디메톡시벤질옥시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl-3-(2-(4-(4-((3,4-dimethoxybenzyloxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10c):
화합물 9 (0.31 g, 0.66 mmol), 3,4-디메톡시 벤질 알코올 (0.14 ml, 0.99 mmol), EDC.HCl (0.19 g, 0.99 mmol), HOBt (0.13g, 0.99 mmol) 및 DIPEA (0.17 ml, 0.99 mmol)을 실온에서 디메틸포름 아미드에 용해시킨 후 밤새 교반 하였다. 교반이 완료되면, 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 EA로 추출 하였다. 추출된 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 감압 농축 하였다. 농축된 반응물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토 그래피 (DCM / EA)로 정제하여 표적 화합물 10c를 백색 고체 (0.25 g, 63 %)로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t , J = 7.8Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.96-6.83 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.93 (s, 3H) , 3.88-3.87 (m, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.03-1.73 (m, 10H), 1.57 (s, 2H).
화합물 10-4: 메틸 3-(2-(4-(2-((3,4-디메톡시펜에톡시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(2-((3,4-dimethoxyphenethoxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10d):
화합물 9 (0.31 g, 0.66 mmol), 2-(3,4-디메톡시페닐) 에탄올 (0.18 g, 0.99 mmol), EDC.HCl (0.19 g, 0.99 mmol), HOBt (0.13 g, 0.99 mmol) 및 DIPEA (0.17 ml, 0.99 mmol)을 실온에서 DMF에 용해시킨 후 밤새 교반하였다. 교반이 완료되면, 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 EA로 추출하였다. 추출된 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축된 반응물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토 그래피 (DCM / EA)로 정제하여 표적 화합물 10d를 백색 고체 (0.36 g, 58 %)로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.44 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.81-6.74 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.83 (m, 6H), 2.88 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.97-1.80 (m, 10H), 1.72 (s, 2H).
화합물 10-5: 메틸-3- (2- (4- (3-((푸란 -2- 일메톡시) 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도)벤조 에이트(Methyl-3-(2-(4-(3-((furan-2-ylmethoxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate )(10e):
화합물 9 (60.0 mg, 0.13 mmol)를 테트라 하이드로 푸란(THF)에 용해시키고, 이를 -10 ℃으로 냉각시켰다. 이어서, 2- (브로모메틸) 푸란 (0.02ml, 0.17mmol), 에틸 클로로 포르메이트 (0.02ml, 15mmol) 및 트리 에틸아민 (0.02ml, 0.15mmol)을 컬럼에 로딩하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 부어 반응을 종결시켰다. 반응물을 EA로 추출하고 추출된 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축 하였다. 농축된 반응물을 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피 (DCM / 메탄올)로 정제하여 표적 화합물 10e를 백색 고체 (49.0 mg, 70 %)로 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.36 (dd, J = 2.2, 11.4Hz, 2H), 5.05 (s, 2H) , 4.59 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 1.99-1.84 (m, 10H), 1.70 (s, 2H).
화합물 10-6: 메틸 3- (2- (4- (3- 메틸 카르바모일-아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-methylcarbamoyl-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10f):
EDC.HCl (80 mg, 0.42 mmol), HOBt (56 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 화합물 9 (160 mg, 0.35 mmol) 및 메틸 아민 히드로 클로라이드 (0.02 g, 0.35 mmol)의 용액 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : EA = 6 : 4)로 정제하여 10f를 백색 고체로서 수득하였다 (110 mg, 66.1 % 수율). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.81 (d, J = 4.4Hz, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.97-1.87 (m, 10H), 1.73 (s, 2H).
화합물 10-7: 메틸 3- (2- (4- (3- 벤질카바모일-아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-benzylcarbamoyl-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10g):
EDC.HCl (80 mg, 0.42 mmol), HOBt (56 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 화합물 9 (160 mg, 0.35 mmol) 및 벤질 아민 (37 mg, 0.35mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피 (헥산 : EA = 6 : 4)로 정제하여 10g을 백색 고체로서 수득하였다 (110 mg, 56.9 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t , J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.29-7.26 (m, 5H), 5.89 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4. 45 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.27 (s, 2H), 2.04-1.90 (m, 10H), 1.74 (s, 2H).
화합물 10-8: 메틸 3- (2- (4- (3- (푸란 -2- 일메틸카르바모일)-아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조 에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-(furan-2-ylmethylcarbamoyl)-adamantan-1-yl) phenoxy)acetamido)benzoate) (10h):
트리 에틸 아민 (0.022 mL, 0.155 mmol)을 1 mL의 THF 중 화합물 9 (60 mg, 0.129 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 -10 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 에틸 클로로 포르메이트 (0.016 mL, 0.168 mmol)를 첨가하고 -10 ℃에서 30 분 동안 교반 하였다. 이어서, 푸르푸릴아민 (0.015 mL, 0.155 mmol)을 용액에 첨가하고 실온으로 가온하였다. 반응 용액을 실온에서 추가로 30 분 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 프랩 TLC로 정제하여 담황색 고체로서 10h (49 mg, 수율 70 %)을 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.2-8.4Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8Hz, 3H), 6.96 (d, J = 9.2Hz, 2H), 6.32 (t, J = 2.4Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.2Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.44 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.90-1.88 (m, 8H), 1.73 (s, 2H), 1.55 (s, 2H).
화합물 10-9: 메틸 3- (2- (4- (3- (피리딘 -2- 일카르바모일)-아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트 아미도) 벤조 에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10i):
DMF (0.5mL)를 화합물 9 (50mg, 0.11mmol), 2- 아미노피리딘 (20mg, 0.21mmol), PyBOP (110mg, 0.21mmol) 및 DMAP (26mg, 0.216mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반 한 후 10 % HCl을 적가하였다. 혼합물을 EA로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4상에서 건조시켰다. 여액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 프랩 TLC (n- 헥산 : EA = 1 : 1)로 정제하여 10i를 황색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 수율 52 %). 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ(s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.1Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.5Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.18 (br, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.89-1.69 (m, 7H).
화합물 10-10: 메틸 3- (2- (4- (3- (6,7- 디메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 아이소퀴놀린 -2- 카보닐)-아다만 탄 -1- 일)페녹시) 아세트아미도) 벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10j):
EDC.HCl (80 mg, 0.42 mmol), HOBt (56 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (0.15 mL, 0.87 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 화합물 20 (100 mg, 0.35 mmol) 및 3- 아미노 벤조산 메틸 에스테르 (53 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : EA = 6 : 4)로 정제하여 10j로서 백색 고체를 수득하였다 (107mg, 48 % 수율). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.60 (d, J = 5.2Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.92 (s, 5H), 3.85 (s, 6H), 2.81 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.15-2.07 (m, 6H), 1.91 (s , 4H), 1.77 (s, 4H).
실시예 3. 화합물 14-1 내지 화합물 14-4 의 합성
상술한 반응식 S2에 따라 화합물 4를 출발물질로 하여, 화합물 11, 12 및 13을 중간체로 거쳐, 화합물 14-1 내지 화합물 14-4을 합성하였다.
화합물 14-1: 화합물 3,4- 디메톡시벤질 2-(4-(2- 옥소 -2- (3- (트리플루오로메틸) 페닐 아미노)에톡시) 페닐) 아다만 탄 -1- 일 카르복실라에(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-oxo-2-(3-(trifluoromethyl)phenylamino)ethoxy)phenyl)adamantane-1-ylcarboxylae) (14a):
EDC.HCl (42 mg, 0.22 mmol), HOBt (29 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.080 mL, 0.47 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 화합물 13 (90 mg, 0.19 mmol) 및 3- (트리 플루오로 메틸) 아닐린(33 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피 (헥산 : EA = 6 : 4)로 정제하여 14a로서 백색 고체를 수득하였다 (64 mg, 54 % 수율). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 8.39 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.41 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (s , 1H), 6.84 (d, J = 10.8Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3.87), 2.23 (s, 2H) 2.02-1.86 (m, 10H), 1.72 (s, 2H).
화합물 14-2: 3,4- 디메톡시벤질 2- (4- (2- 옥소 -2- (퀴놀린 -8- 일 아미노)에톡시)페닐) 아다만탄 -1- 일카르복실레이트(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-oxo-2-(quinolin-8-ylamino)ethoxy)phenyl)adamantane-1-ylcarboxylate) (14b) :
EDC.HCl (42 mg, 0.22mmol), HOBt (29 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.080 mL, 0.47 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 화합물 13 (90 mg, 0.19 mmol) 및 퀴놀린 -8- 아민 (29 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피 (헥산 : EA = 6 : 4)로 정제하여 14b를 백색 고체로서 수득하였다 (79 mg, 61 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 10.97 (s, 1H), 8.86 (dd, J = 1.4-4.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (q, J = 4.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.84 (d , J = 8.0Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.04-1.87 (m, 10H), 1.72 (s, 2H); 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 177.1, 167.0, 155.5, 148.9, 148.8, 143.9, 143.9, 138.8, 136.2, 133.8, 128.9, 128.0, 127.2, 126.2, 122.2, 121.7, 120.7, 116.8, 114.9, 111.3, 111.0 , 68.4, 66.0, 55.9, 55.8, 44.3, 42.2, 41.9, 38.1, 36.0, 35.6, 28.7.
화합물 14-3: 3,4- 디메톡시벤질 2- (4- (2- (푸란 -2- 일메틸아미노) -2- 옥소에톡시) 페닐) 아다만탄 -1- 일 카르복실레이트(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-(furan-2-ylmethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl)adamantane-1-ylcarboxylate) (14c):
EDC.HCl (42 mg, 0.22 mmol), HOBt (29 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.080 mL, 0.47 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 화합물 13 (90 mg, 0.19 mmol) 및 푸란 -2- 일 메탄아민 (20 mg, 0.20 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피 (헥산 : EA = 6 : 4)로 정제하여 14c를 백색 고체로서 수득하였다 (57 mg, 54 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35 (s, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.91-6.82 (m, 5H), 6.32 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.2Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.53 (d, J = 6.0Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (d, J = 2.4Hz, 6H), 2.22 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.85 (d, J = 1.6Hz, 2H), 1.71 (s, 2H).
화합물 14-4: 3,4- 디메톡시벤질 2- (4- (2- (4- 메틸피페라진 -1- 일) -2- 옥소에톡시) 페닐) 아다만탄 -1- 일 카르복실레이트(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)phenyl) adamantane-1-ylcarboxylate) (14d):
EDC.HCl (42 mg, 0.22 mmol), HOBt (29 mg, 0.22 mmol) 및 DIPEA (0.080 mL, 0.47 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 화합물 13 (90 mg, 0.19 mmol) 및 1- 메틸 피페라진 (20 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피 (헥산 : EA = 6 : 4)로 정제하여 14d를 백색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 47 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89-6.83 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.87 (s, 6H) , 3.61 (d, J = 23.2Hz, 4H), 2.39 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.01-1.85 (m, 10H), 1.71 (s, 2H).
실시예 4. 화합물 17-1 내지 화합물 17-3 의 합성
상술한 반응식 S3에 따라 화합물 7을 출발물질로 하여, 화합물 15 및 16을 중간체로 거쳐, 화합물 17-1 내지 화합물 17-3 을 합성하였다.
화합물 17-1: N - (푸란 -2- 일메틸) -5- (4- (2- (4- 메틸피페라진 -1- 일) -2- 옥소에톡시) 페닐) 아다만탄 -1- 일-카르복스 아미드( N -(Furan-2-ylmethyl)-5-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)phenyl)adamantan-1-yl-carboxamide) (17a):
EDC.HCl (50 mg, 0.26 mmol), HOBt (35 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (0.90 mL, 0.52 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중 화합물 16 (90 mg, 0.21 mmol) 및 푸란 -2- 일메탄아민 (25 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피 (DCM : MeOH = 1 : 9)로 정제하여 17a를 백색 고체로서 수득하였다 (0.30 mg, 29 % 수율). 1H-NMR (CDCl3, 400MHz) 7.33 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.87 (d, J = 3.7Hz, 2H), 6.31-6.29 (m, 1H) , 6.19 (d, J = 3.6Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.8Hz, 2H) , 3.57 (t, J = 5.0Hz, 2H), 2.38-2.36 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 1.88-1.85 (m, 8H ), 1.71 (s, 2H).
화합물 17-2: 1- (4- 메틸피페라진 -1- 일) -2- (4- (5- (4- (4- (4- (트리플루오로메틸) 벤질) 피페라진 -1- 카르보닐) 아다만탄 -1- 일-)페녹시) 에타논(1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-(4-(5-(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazine-1-carbonyl)adamantan-1-yl-)phenoxy)ethanone) (17b):
EDC.HCl (50 mg, 0.26 mmol), HOBt (35 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (0.90 mL, 0.52 mmol)를 DMF (3.0 mL) 중 화합물 16 (90 mg, 0.21 mmol) 및 1- (4- (트리 플루오로 메틸) 벤질) 피페라진 (49 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피 (DCM : MeOH = 1 : 9)로 정제하여 17b를 백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 19 % 수율). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H ), 3.70-3.54 (m, 10H), 2.43-2.37 (m, J = 3.3Hz, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.06-2.00 (m, 6H), 1.85 (s, 4H), 1.71 (s, 2H).
화합물 17-3: 2- (4- (5- (4- (4- 메톡시벤질) 피페라진 -1- 카르보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- (4- 메틸 피페라진 -1- 일) 에타논(2-(4-(5-(4-(4-Methoxybenzyl)piperazine-1-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone) (17c):
EDC.HCl (50 mg, 0.26 mmol), HOBt (35 mg, 0.26 mmol) 및 DIPEA (0.90 mL, 0.52 mmol)를 DMF(3.0 mL) 중 화합물 16 (90 mg, 0.21 mmol) 및 1- (4- 메톡시 벤질)피페라진 (53 ㎎, 0.26 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피 (DCM : MeOH = 1 : 9)로 정제하여 17c를 백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 30 % 수율). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 6H), 3.61 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.42 (s, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.06-1.99 (m, 6H), 1.85 (s, 4H), 1.71 (s, 2H).
실시예 5. 화합물 19 및 20의 합성
상기 반응식에 사용된 화합물 19 및 화합물 20의 합성 공정은 후술하는 바와 같다.
화합물 19: {4- [3- (6,7- 다이메톡시 -3,4- 다이하이드로 -1H- 이소퀴놀린 -2- 카보닐)-아다만탄 -1- 일]-페녹시}-아세트산 에틸 에스테르({4-[3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1 H -isoquinoline-2-carbonyl)-adamantan-1-yl]-phenoxy}-acetic acid ethyl ester) (19):
화합물 15 (2.26 g, 6.30 mmol)를 아세토 니트릴에 용해시키고, 트리 에틸 아민 (2.25 g, 0.02 mol) 및 50 % PPAA (4.81 g, 7.57 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 6,7- 디메톡시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로 이소 퀴놀린 히드로 클로라이드 (1.74g, 7.57mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하고 감압 하에서 증발시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 19를 백색 고체로서 수득하였다 (2.21 g, 수율 66 %). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.3Hz, 2H), 3.81 (q, J = 5.7Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) ), 2.69 (q, J = 5.1Hz, 2H), 2.17 (br, 2H), 1.95-1.86 (m, 7H), 1.78 ~ 1.67 (m, 5H), 1.21 (t, J = 7.5Hz, 3H).
화합물 20: {4- [3- (6,7- 다이메톡시 -3,4- 다이하이드로 -1H- 이소퀴놀린 -2- 카보닐)-아다만탄 -1- 일]-페녹시}-아세트산({4-[3-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl)-adamantan-1-yl]-phenoxy}-acetic acid) (20):
THF와 H2O의 용액에 화합물 19 (2.21g, 4.14mmol)를 녹이고 실온에서 수산화 리튬 (0.26g, 6.21mmol)을 넣고 1 시간 동안 교반 한 후 10 % HCl을 적가하였다. 여액을 감압하에 증발시키고, 고체를 n- 헥산으로 세척하여 생성물 20, 백색 고체 (2.07 g)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.81 (q, J = 5.1Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.69 (q, J = 5.7Hz, 2H) ), 2.17 (br, 2H), 1.99-1.88 (m, 8H), 1.78-1.66 (m, 4H).
실시예 6. 화합물 21-1 내지 화합물 21-3의 합성
상술한 반응식 S1에 따라 화합물 7을 출발물질로 하여, 화합물 15 및 16을 중간체로 거쳐, 화합물 21-1 내지 화합물 21-3을 합성하였다.
화합물 21-1: 2- (4- (3- (6,7- 다이메톡시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로 아이소 퀴놀린 -2- 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- 모르폴리노에타논(2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-morpholinoethanone) (21a):
EDC.HCl (191 mg, 0.35 mmol), HOBt (135 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.129 mL, 0.60 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 화합물 20 (150 mg, 0.29 mmol) 및 모르폴린 (313 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토 그래피 (DCM : MeOH = 1 : 9)로 정제하여 21a를 백색 고체로서 수득하였다 (81 mg, 48 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.30 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.67-3.60 (m, 9H), 2.80 (t, J = 6.4Hz, 2H), 2.26 (s , 2H), 2.13-2.02 (m, 6H), 1.89-1.86 (m, 4H), 1.75 (s, 2H).
화합물 21-2: 2- (4- (3- (6,7- 다이메톡시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로 아이소 퀴놀린 -2- 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- (4- 메틸 피페라진 -1- 일) 에타논(2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone) (21b):
EDC.HCl (191 mg, 0.35 mmol), HOBt (135 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.129 mL, 0.60 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 화합물 20 (150 mg, 0.29 mmol) 및 1- 메틸 피페라진 (100 mg, 0.35 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피 (DCM : MeOH = 1 : 9)로 정제하여 21b로서 백색 고체를 수득하였다 (80mg, 45 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.62 (d, J = 22.4Hz, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.40 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 2H), 2.13-2.02 (m, 6H), 1.89 (s, 4H), 1.75 (s, 2H).
화합물 21-3: 2- (4- (3- (6,7- 다이메톡시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로 아이소 퀴놀린 -2- 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- (4- (4- (트라이 플루오로 메틸) 벤질) 피페라진 -1- 일) 에탄온(2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazin-1-yl)ethanone) (21c) (LW1564):
EDC.HCl (191 mg, 0.35 mmol), HOBt (135 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.129 mL, 0.60 mmol)를 DMF (5.0 mL) 중 화합물 20 (150 mg, 0.29 mmol) 및 1- (4- (트리 플루오로 메틸)벤질) 피페라진 (71 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 한 다음 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 brine으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토 그래피 (DCM : MeOH = 1 : 9)로 정제하여 LW1564 (21c)를 백색 고체로서 수득하였다 (0.123 mg, 57 % 수율). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.60 (d, J = 6.0Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.8Hz, 2H), 3.85 (d, J = 2.0Hz, 6H), 3.64 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.8Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.4Hz, 2H), 2.44 (s, 4H) ), 2.26 (s, 2H), 2.13-2.05 (m, 6H), 1.89 (d, J = 2.4Hz, 4H), 1.76 (s, 2H).
실험예
HRE-루시퍼라제 분석에 의한 HIF-1 억제제의 스크리닝.
HRE-의존성 루시퍼라제 리포터를 안정적으로 발현하는 HCT116 세포를 루시퍼라제 활성을 측정하기 전에 12 시간 동안 저산소 조건 하에서 상기 실시예에서 제조된 이치환된 아다만틸 유도체로 처리하였다.
이치환된 아다만틸 유도체를 처리한 HCT116 세포에서 HRE-luciferase assay를 이용하여 루시퍼라제 활성을 조사하였다. HRE- 루시퍼라제 리포터 분석은 루시퍼라제 분석 시스템 (Promega, Madison, WI, USA)을 사용하여 제조업자의 지침에 따라 이전에 기술 된 바(Naik, R. et al. Synthesis and Structure-Activity Relationship of (E)Phenoxyacrylic Amide Derivatives as Hypoxia-Inducible Factor (HIF) 1α Inhibitors. J. Med. Chem. 55, 10564-1057 (2012))와 같이 수행되었다. 루시퍼라제 활성은 빅터 X 발광 발광 판독기 (Victor X light luminescence reader)(PerkinElmer, Boston, MA, USA)를 이용해 측정 하였다.
그 결과, 이치환된 아다만틸 유도체가 나타내는 활성은 하기 표 1에 기재하였다.
Figure 112020008314372-pat00051
Figure 112020008314372-pat00052
Figure 112020008314372-pat00053
LW1564 (화합물 21-3)는 암 세포의 HIF-1 활성화 및 증식을 억제.
새롭게 합성된 아다만틸 화합물 중에서, 화합물 21c (LW1564 (화합물 21-3), 도 1a)가 다양한 암 세포의 증식 억제에 어떻게 영향을 미치는지 평가하였다. 인간 유방암 세포 (MCF7), 인간 자궁 경부암 세포 (HeLa), 인간 결장 직장암 세포 (HCT116, HCT15, LoVo, SW480, SW620 및 WiDr), 인간 섬유 육종 세포 (HT1080), 인간 위암 세포 (NCI-N87, NUGC3 및 SNU484), 인간 간암 세포 (HepG2, HT17, Huh7, SHJ1 및 SK-Hep1), 인간 폐암 세포 (A549 및 H1299), 인간 췌장암 세포 (AsPC1 및 MIA-PaCa2) 및 정상 폐 섬유 아세포 (CCD-34Lu 및 WI-38)은 American Type Culture Collection (미국 버지니아 주 마나 사스) 또는 KRIBB 세포주 은행 (대전)에서 구입하였다. 세포 배양을 위해 세포를 5 % (v / v) 태아 소 혈청 (WelGENE, Daegu, Korea) 및 100 U / ml 페니실린 및 100 μg / ml 스트렙토 마이신 (Gibco)이 보충된 DMEM 배지 (Gibco, 미국 뉴욕 주 그랜드 아일랜드)에서 배양하였다. 세포를 5 % CO2를 갖는 가습 인큐베이터에서 37 ℃로 유지하고, 저산소증 및 다중 가스 인큐베이터 (Sanyo, Osaka, Japan)를 1 % O2, 94 % N2 및 5 % CO2로 조정 하였다. 세포 생존율은 'Chou, T. C. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol. Rev. 58, 621-681 (2006)'에 기재된 바와 같이 메틸렌 블루 비색 분석(methylene blue colorimetric assay)에 의해 결정되었다. LW1564 (화합물 21-3) 처리 후, 세포를 4 % 포름 알데히드 (Sigma-Aldrich)로 고정하고 PBS로 3 회 세척하였다. 메틸렌 블루 (Sigma-Aldrich)로 염색 한 후 물로 세척하였다. 염료를 0.1 % HCl (v / v)로 용리시키고 Molecular Devices EMax (Molecular Devices, CA, USA)상에서 600 nm에서 정량하였다. LW1564 (화합물 21-3)가 다양한 암 세포의 증식을 억제한다는 것을 발견했으며 (GI50 = 0.4-4.6 μM), 정상 세포, CCD-34Lu 및 WI-38 (GI50 > 20 μM)의 성장에는 영향을 미치지 않는다는 것을 확인했다 (도 1b). 이어서, 세포 증식에 대한 LW1564 (화합물 21-3)의 효과를 생세포 이미징 시스템인 IncuCyte ZOOM (Essen Bioscience, Ann Arbor, MI, USA)을 사용하여 조사하였다. LW1564 (화합물 21-3)이 용량 의존적으로 HepG2 및 A549 세포의 증식 억제를 유도하였다(도 1c).
LW1564 (화합물 21-3)는 암 세포에서 HIF-1α 축적을 억제.
산소의 존재 하에서, HIF-1α의 산소-의존적 분해 (oxygen-dependent degradation; ODD) 도메인의 프롤린 잔기가 프롤릴 하이드록실라제 (prolyl hydroxylase; PHD)에 의해 히드록실화 되면 단백질 분해를 유도하는 VCB-Cul2 E3 리가제와 연관된, Von Hippel-Lindau syndrome (VHL)에 결합하여 HIF-1α 분해가 촉진된다. 저산소 조건 하에서는 프롤린 히드록실화가 발생하지 않으므로 HIF-1α 단백질 양이 증가한다. 먼저, LW1564 (화합물 21-3)를 처리한 HepG2 세포에서 HRE-luciferase assay를 이용하여 HIF-1α 활성을 조사하였다. HRE- 루시퍼라제 리포터 분석은 루시퍼라제 분석 시스템 (Promega, Madison, WI, USA)을 사용하여 제조업 자의 지침에 따라 이전에 기술 된 바(Naik, R. et al. Synthesis and Structure-Activity Relationship of (E)Phenoxyacrylic Amide Derivatives as Hypoxia-Inducible Factor (HIF) 1α Inhibitors. J. Med. Chem. 55, 10564-1057 (2012))와 같이 수행되었다. 루시퍼라제 활성은 빅터 X 발광 발광 판독기 (Victor X light luminescence reader)(PerkinElmer, Boston, MA, USA)를 이용해 측정 하였다. LW1564 (화합물 21-3)는 HepG2 세포에서 1.2μM의 IC50으로 HIF-1α 활성을 감소시켰다 (도 2a). 또한, LW1564 (화합물 21-3)가 저산소 조건 하에서 농도 의존적 방식으로 HIF-1α의 축적을 억제한다는 것을 발견했다 (도 2b). 분명히, LW1564 (화합물 21-3)는 염화 코발트 존재 하에서 HIF-1α 단백질 양에 영향을 미치지 않았으므로 LW1564가 프롤릴 하이드록실라제의 활성을 억제함으로써 HIF-1α의 축적을 증가시켰음을 웨스텐 블랏 실험으로 확인하였다 (도 2b).
또한, LW1564 처리한 세포에서 qPCR 방법으로 HIF-1α mRNA 양을 조사하였다. TRIzol 시약 (Invitrogen)을 사용하여 전체 RNA를 분리하고 TOPscript ™RT DryMIX (Enzynomics, Seoul, Korea)를 사용하여 cDNA를 합성했다. HIF1A 프라이머 서열은 Fwd 5'-CTG ACC CTG CAC TCA ATC AAG-3' 및 Rev 5'-TGG GAC TAT TAG GCT CAG GTG-3이다. HIF-1α mRNA 양이 변화 없음을 관찰함으로써 LW1564 (화합물 21-3)는 전사 과정이 아니라 프로테아좀 분해 과정에서 저산소증-매개되는 HIF-1α의 축적을 억제한다는 것을 확인하였다 (도 2c). 다음엔, LW1564 (화합물 21-3)가 다른 암 세포주에서 HIF-1 분해에 유사한 영향을 미치는지 여부를 조사했다. LW1564 (화합물 21-3)는 A549, WiDr, MIA-CaCa2 및 HCT116을 포함한 다양한 암 세포주에서 저산소 상태에서 증가하는 HIF-1α 단백질 축적을 유의하게 감소시켰다 (도 2d).
다음으로, HIF-1 표적 유전자인 GLUT1, PDK1 및 VEGF의 mRNA 수준을 측정하였다. 프라이머 서열은 GLUT1의 경우 Fwd 5'-TTT GGC TAC AAC ACT GGA GTC-3 '및 Rev 5'-CAT GCC CCC AAC AGA AAA GAT-3'; PDK1의 경우 Fwd 5'-CAG GAC AGC CAA TAC AAG TGG-3 ' 및 Rev 5'-CAT TAC CCA GCG TGA CAT GAA-3'; VEGFA의 경우 Fwd 5'-CCT TGC TGC TCT ACC TCC AC-3 ' 및 Rev 5'-ATG ATT CTG CCC TCC TCC TT-3 '; 및 RPL13A 의 경우 Fwd 5'-CAT AGG AAG CTG GGA GCA AG-3 '및 Rev 5' - GCC CTC CAA TCA GTC TTC TG-3 '이다. LW1564 (화합물 21-3)는 HepG2 세포에서 저산소 상태에서 증가된 GLUT1, PDK1 및 VEGF의 mRNA 양을 감소시켰다 (도 2e). 종합하면, LW1564 (화합물 21-3)는 자극된 프로테아좀 분해를 통해 HIF-1α 축적을 억제하여 표적 유전자의 mRNA 발현을 감소시켰음을 확인하였다.
LW1564 (화합물 21-3)는 미토콘드리아 호흡을 억제하여 산소 소비량을 줄임.
미토콘드리아 호흡을 억제하는 화합물은 세포의 산소 함량을 증가시킴으로써 HIF-1α의 분해를 촉진한다. 따라서, 산소 소비율 (oxygen consumption rate; OCR)을 측정하여 LW1564 (화합물 21-3)가 미토콘드리아 호흡에 영향을 미치는지 여부를 조사했다. 산소 소비량은 Oxytherm Clark- 타입 전극 시스템 (Hansatech, Norfolk, UK)을 사용하여 측정되었다(Chou, T. C. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol. Rev. 58, 621-681 (2006).). HepG2 세포 (2 × 107)를 2 μM LW1564 (화합물 21-3)와 함께 6 시간 동안 배양하고 수거 한 다음, 온도 조절식 순환 시스템(thermoregulated controlled circulating system)으로 37 ℃에서 5 분 동안 OCR을 측정하였다. 역학 연구를 위해, 디지토닌-투과화된(digitonin-permeabilised) HepG2 세포 (2 × 107)는 2ml의 호흡 완충제 (0.25M sucrose, 2mM KH2PO4, 5mM MgCl2,1mM EDTA, 1mM ADP, 20mM MOPS, pH7.4)를 포함하는 검출 장치에 읽혔다. 이어서, ETC 내의 성분에 전자를 제공하는, 하기 기질을 첨가 하였다 : 5 mM 피루브산 나트륨, 5 mM 나트륨 말레이트, 5 mM 숙신산 나트륨, 5 mM L- 아스코르브 산 및 0.2 mM N, N, N, N- 테트라 메틸 -p- 페닐렌디아민 (TMPD). 복합체 I, III 및 IV 억제제 (각각 로테논, 안티마이신 A 및 KCN)를 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다.
LW1564 (화합물 21-3)는 HIF-1 축적을 억제하는 농도에서 OCR을 유의하게 억제하였으며 (도 3a), 이는 미토콘드리아 호흡의 억제를 나타냈다. 다음으로, LW1564 (화합물 21-3)의 존재하에 해당 분해와 미토콘드리아 호흡에 의해 생성된 ATP의 양을 비교함으로써 산화적 인산화에 의한 ATP 생성에 대한 미토콘드리아 호흡의 효과를 평가했다. ATP 함량은 'Chou, T. C. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol. Rev. 58, 621-681 (2006).'에 기재된 바에 따라 결정되었다. HepG2 세포를 시딩하고 LW1564 (화합물 21-3)와 6 시간 동안 인큐베이션 한 후, 제조업체의 지침에 따라 ENLITENⓡ ATP 분석 키트 (Promega, Madison, WI, USA)를 사용하여 ATP 함량을 측정하였다. Normoxic 조건 하에서, HepG2 세포는 미토콘드리아 호흡에 의해 ATP의 47 % 및 해당 분해에 의해 53 %를 얻었다. 예상한 바와 같이, LW1564 (화합물 21-3)를 처리한 세포에서 미토콘드리아-유래 ATP 생성이 현저히 감소하고 (16 %), 해당과정-유래 ATP 생성이 증가되었다 (도 3b). 산화적 인산화의 억제에 반응한 이러한 분해의 보상적 상향 조절은 AMPK 활성화에 의해 발생하며, 이는 높은 AMP / ATP 비율에 의해 유도되었다. LW1564 (화합물 21-3)는 단기간 동안 총 ATP 생산량을 약간 감소시켰지만(도 3b), 장기간 동안 세포 내 총 ATP 수준을 현저하게 감소시켰다 (도 3c). 이들 데이터는 LW1564 (화합물 21-3)가 미토콘드리아 산화적 인산화를 억제함으로써 ATP 생성을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
미토콘드리아 호흡의 감소는 세포 내 산소량의 증가를 의미하므로 저산소 조건에서 형광을 생성하는 azo 기반 hypoxia 프로브(azo-based hypoxia probe)인 MAR을 사용하여 세포 내 산소량의 증가 여부를 평가했다. 저산소 상태에서, HepG2 세포를 6 시간 동안 LW1564 (화합물 21-3)와 함께 배양하고, 제조업체의 지시에 따라(Chou, T. C. Theoretical basis, experimental design, and computerized simulation of synergism and antagonism in drug combination studies. Pharmacol. Rev. 58, 621-681 (2006).) 500 nM MAR로 염색하고, IncuCyte ZOOM® 시스템 (Essen BioScience, MI, USA)으로 분석 하였다. 저산소 조건 하에서, LW1564 (화합물 21-3)는 HepG2 세포에서 형광을 크게 감소시켰으며, 이는 미토콘드리아 호흡 감소로 인한 세포 내 산소 양이 증가하였음을 의미한다 (도 3d).
LW1564 (화합물 21-3)는 미토콘드리아 전자 수송 사슬에서 복합체(complex) I 활성을 억제.
LW1564 (화합물 21-3)이 ETC에서 미토콘드리아 호흡을 줄이는 작용 메커니즘을 규명하기 위해, 미토콘드리아 호흡 분석을 수행했다. 각 복합체에 연결 호흡 과정을 분석하기 위해 특정 기질과 억제제를 투여함으로써 실험을 진행하였다 (도 4a). HepG2 세포에 복합체 I의 전자 전달을 위해 말레이트 / 피루베이트를 첨가하였고, 산소 소비를 감소시키기 위한 양성 대조군으로서 잘 알려진 복합체 I 억제제인 로테논을 사용하였다 (도 4a). LW1564 (화합물 21-3)는 복합체 I에 의한 산소 소비를 감소 시켰으며, 이는 석시네이트를 첨가하여 복합체 III에 직접 전자를 제공함으로써 극복되었다 (도 4b). 이 결과는 LW1564 (화합물 21-3)가 미토콘드리아 전자전달계 복합체 I의 억제제임을 제시했다. 그런 다음 LW1564 (화합물 21-3)가 다른 ETC 복합체에 영향을 미치는지 평가했다. 본 발명자들은 ETC 복합체 II에 대한 전자 공급원으로서 숙시네이트 또는 사이토 크롬 c 및 복합체 IV에 대한 전자 공급원으로서 아스코르베이트 / TMPD를 투여한 세포에 LW1564 (화합물 21-3)로 처리하였다. LW1564 (화합물 21-3)는 석시네이트 (도 4c) 또는 아스코르베이트 / TMPD (도 4d)의 존재 하에서 산소 소비율에 영향을 미치지 않았음을 확인하였다. 따라서, 이러한 결과는 LW1564 (화합물 21-3)가 미토콘드리아 ETC 복합체 I만을 억제함으로써 미토콘드리아 호흡을 억제함을 시사한다.
LW1564 (화합물 21-3)는 AMPK 신호를 활성화하고 지질 합성을 억제.
LW1564 (화합물 21-3)로 처리된 세포에서 전체 ATP 함량이 유의하게 감소하는 것을 관찰했다 (도 3c). 이러한 결과는 AMP / ATP 비율의 증가를 나타내므로 HepG2 세포에서의 AMPK 활성화 및 다운 스트림 신호전달 현상을 조사했다. 웨스턴 블롯 분석을 통해 LW1564 (화합물 21-3)가 HepG2 세포에서 AMPK 및 그의 다운스트림 단백질인, 아세틸-CoA 카르복실라제 (Acetyl-CoA carboxylase; ACC)의 인산화를 촉진한다는 것을 확인하였다 (도 5a). LW1564 (화합물 21-3)에 의한 AMPK의 활성화가, 농도 의존적 방식으로, mTOR의 인산화를 억제하고, 4EBP1, cyclin D1 및 sterol 규제 요소 바인딩 단백질 1 (sterol regulatory element-binding protein 1; SREBP-1)와 같은 mTOR의 다운 스트림 단백질의 발현 및/또는 활성화를 억제함을 보여주는 것으로 이 결과를 해석하였다. ACC 인산화양의 증가 및 SREBP-1 양의 감소는 LW1564 (화합물 21-3)가 지질 합성을 억제 할 수 있음을 시사한다. 이러한 가능성을 탐구하기 위해, 지질 방울(lipid droplets)과 같은 소수성 분자에 결합하는 형광 프로브인, 나일레드 (Nile red)를 사용한 지질 합성에 대한 LW1564 (화합물 21-3)의 효과를 평가했다. 나일레드 염색은 '1. Huang, D. et al. HIF-1-mediated suppression of acyl-CoA dehydrogenases and fatty acid oxidation is critical for cancer progression. Cell Rep. 8, 1930-1942 (2014).'에 설명된 대로 수행하였다. HepG2 세포를 24 시간 동안 LW1564 (화합물 21-3)로 처리 한 후 200 nM 나일 레드 및 1 μM 칼 세인 AM으로 10 분 동안 염색하였다. IncuCyte ZOOM®시스템 (Essen BioScience)으로 데이터를 수집하고 분석했다. 정규화를 위해, 세포 생존 형광 염료인(cell-permeant fluorescent dye) 칼 세인 AM(calcein AM)을 사용하여 세포 생존력을 측정하였다. 그 결과, LW1564 (화합물 21-3)가 농도-의존적으로 지질 축적을 감소시킴을 확인하였다 (도 5b). 종합하면, LW1564 (화합물 21-3)은 AMPK / mTOR 신호 전달 경로 및 지질 합성을 조절을 통해 HepG2 세포에서 항암 효과를 촉진한다는 것을 나타낸다.
LW1564 (화합물 21-3)는 포도당 의존성 암 대사를 억제.
많은 암 세포에서 당분해 기능이 활성화되어 있다. 따라서, LW1564 (화합물 21-3)가 포도당 농도에 따라 암세포 증식에 영향을 주는지 여부를 조사하였다. LW1564 (화합물 21-3)는 포도당 농도가 높은 배지 (25 mM) 보다 포도당 농도가 낮은 상태의 배지(3 mM)의 세포에서 더 강한 세포 증식 억제 효능을 나타내었다 (도 5c). 다음으로, LW1564 (화합물 21-3)와 글루코스 유사체 이자 경쟁적 당분해 억제제인 및 2-deoxy-D-glucose (2DG)의 HepG2 세포의 증식에 대한 조합 효과를 조사하기 위해, 조합지수 (Combination Index; CI) 및 아이소볼로그램(isobologram) 분석을 수행하였다. 조합 지수 (Combination Index; CI) 값은 세포 증식 억제 농도를 나타내는 GI50 분석을 통해 두 약물 사이의 상호 관계를 정량적으로 나타내는 것으로 시너지 효과, 첨가제 및 길항 효과는 CI <1, CI = 1 및 CI> 1로 정의된다. 분석 결과, LW1564 (화합물 21-3) 및 2-DG는 HepG2 세포 증식 억제에 시너지 효능 (0.4 ≤ CI ≤ 0.92)이 있음을 나타내었다 (도 5d). 따라서, LW1564 (화합물 21-3)와 해당 작용 억제제의 병용 치료가 LW1564 (화합물 21-3) 단독보다 간암에 더 우수한 항암 효능을 발휘할 수 있음을 시사한다.
LW1564 (화합물 21-3)는 HepG2 이종 이식 마우스 모델에서 종양 성장을 억제
본 발명자들은 LW1564 (화합물 21-3)가 HepG2 세포의 성장을 억제하지만 정상 세포의 성장에 영향을 미치지 않음을 발견하였는바 (도 1), HepG2 이종 이식 마우스 모델에서 LW1564 (화합물 21-3)의 종양 증식에 대한 효능을 조사 하였다. 모든 동물 실험은 한국 생명 공학 연구원 (한국 대전)의 기관 동물 관리 및 사용위원회의 지침에 따라 승인 및 수행되었다. 특정 병원체가 없는 암컷 누드 생쥐 (6 주령)에 HepG2 세포 (1 × 107)를 피하로 오른쪽 측면에 접종 하였다. 종양 부피가 100-150 mm3에 도달하면, 마우스를 비히클 및 LW1564 (화합물 21-3) 처리 그룹에 무작위로 할당 하였다 (n = 6). LW1564 (화합물 21-3) (10 mg / kg)를 2 주 동안 매일 복강 내 투여 하였다. 마이크로 칼 리퍼(microcalliper)를 사용하여 종양 크기를 측정하고, 표준 부피 : 길이ｘ폭 2 × 0.5를 사용하여 종양 부피를 계산 하였다. 두 그룹 사이의 중요한 차이는 Student 's t-test로 결정되었다.
LW1564 (화합물 21-3)는 대조군과 비교하여 LW1564 (화합물 21-3)의 복강 내 주사 (10 mg / kg)를 주입한 마우스에서 67 %의 종양 크기의 감소를 나타냈다 (도 6a). 또한, LW1564 (화합물 21-3)를 투여한 마우스에서 적출한 종양의 무게 (도 6b)와 크기 (도 6c)가 감소 되었음을 확인하였다. 이러한 결과는 LW1564 (화합물 21-3)가 간암 환자를 위한 강력한 치료제로서 개발될 수 있음을 시사한다.
g Gram/s
Mg Milligram/s
Mmol Millimole
mL Milliliter
h Hour/s
min Minute/s
Z Zussamen (together)
E Eentegegen (opposite)
Fig. Figure
Conc. Concentrated
Dil. Dilute
Sat. Saturated
Aq. Aqueous
℃ Degree Celsius
% Percentage
R.T/r.t Room Temperature
Expt. Experiment
Temp. Temperature
o Ortho
m Meta
p Para
Psi Pounds per square inch
Cat. Catalytic
Atm. Atmospheric
et al et alia (and others)
TLC Thin layer Chromatography
Calcd. Calculated
Ac Acetyl
AlCl3Ph Aluminium chloridePhenyl
BBr3 Boron tribromide
Bn Benzyl
t-Bu tert-Butyl
DCM Dichloromethane
Et3N/TEAEDC Triethylamine1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide
AcOH Acetic acid
MeOH Methanol
EtOH Ethanol
DMSO Dimethyl sulfoxide
DMFDMAPDIPEA N,N-Dimethylformamide
4-Dimethylaminopyridine
N,N-Diisopropylethylamine
THF Tetrahydrofuran
LiOH Lithium hydroxide
Et Ethyl
MeEA
NaHCO3
K2CO3
KHCO3
PyBOP		 Methyl
Ethyl acetate
Sodium hydrogen carbonate
Potassium carbonate
Potassium hydrogen carbonate
Benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium
hexafluorophosphate

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021041271541-pat00112

    상기 화학식 1에 있어서,
    R1은 -(X)-(CH2)n-R3 또는
    Figure 112021041271541-pat00113
    이고,
    R2는 -(Y)-(CH3)m 또는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
    상기 X는 O, NH 또는
    Figure 112021041271541-pat00114
    이고,
    상기 Y는 NH,
    Figure 112021041271541-pat00115
    또는
    Figure 112021041271541-pat00116
    이고,
    상기 n은 0, 1 또는 2이며, 상기 m은 0 또는 1이며,
    R3 또는 R4 는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C5 내지 C10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 1이상 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬로 치환될 수 있음,
    단, 상기 R1이
    Figure 112021041271541-pat00117
    일때, R2 에서
    Figure 112021041271541-pat00118
    및
    Figure 112021041271541-pat00119
    는 제외됨.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 -(X)-(CH2)n-R3 또는
    Figure 112021041271541-pat00120
    이고,
    R2는 -(Y)-(CH3)m 또는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
    상기 X는 O, NH 또는
    Figure 112021041271541-pat00121
    이고,
    상기 Y는 NH,
    Figure 112021041271541-pat00122
    또는
    Figure 112021041271541-pat00123
    이고,
    상기 n은 0, 1 또는 2이며, 상기 m은 0 또는 1이며,
    상기 R3 은 메틸, 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 비치환 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 페닐은 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬; 하이드록시; 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환될 수 있으며,
    상기 R4 는 치환된 페닐, 치환 또는 비치환 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고, 상기 치환된 페닐 또는 헤테로아릴은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬로 치환될 수 있으며,
    단, 상기 R1이
    Figure 112021041271541-pat00124
    일때, R2 에서
    Figure 112021041271541-pat00125
    및
    Figure 112021041271541-pat00126
    는 제외되는 것을 특징으로 하는,
    이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은
    Figure 112021041271541-pat00127
    이고,
    R2는 -(Y)-(CH3)m 또는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
    상기 Y는 NH,
    Figure 112021041271541-pat00128
    또는
    Figure 112021041271541-pat00129
    이고,
    상기 m은 1이며,
    상기 R4 는 치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬로 치환될 수 있으며,
    단, 상기 R2 에서
    Figure 112021041271541-pat00130
    및
    Figure 112021041271541-pat00131
    는 제외되는 것을 특징으로 하는,
    이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 -(X)-(CH2)n-R3 이고,
    상기 X는 O, NH 또는
    Figure 112021041271541-pat00132
    이고,
    상기 n은 0, 1 또는 2이며,
    R2는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
    상기 Y는 NH,
    상기 m은 0이고,
    상기 R4 는 치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환된 페닐은 C1 의 직쇄 할로알킬로 치환되며,
    R3 은 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C5 내지 C10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 1이상 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬; 하이드록시; 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환될 수 있음을 특징으로 하는,
    이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 R1은 하기로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021041271541-pat00133

  6. 제1항에 있어서,
    이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 3으로 표시되는 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure 112021041271541-pat00134

    상기 화학식 3에 있어서,
    R2는 -(Y)-(CH3)m 또는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
    상기 Y는 NH,
    Figure 112021041271541-pat00135
    또는
    Figure 112021041271541-pat00136
    이고,
    상기 m은 0 또는 1이며,
    R4 는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C5 내지 C10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 1이상 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬로 치환될 수 있는 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 R2는 하기로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020008314372-pat00080

  8. 제1항에 있어서,
    이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 4로 표시되는 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure 112021041271541-pat00137

    상기 화학식 4에 있어서,
    R1은 -(X)-(CH2)n-R3 또는
    Figure 112021041271541-pat00138
    이고,
    상기 X는 O, NH 또는
    Figure 112021041271541-pat00139
    이고,
    상기 n은 0, 1 또는 2이며,
    R3 은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C5 내지 C10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 1이상 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬; 하이드록시; 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 치환될 수 있음.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 R1은 하기로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112021041271541-pat00140
    ,
    Figure 112021041271541-pat00141
    ,
    Figure 112021041271541-pat00142

  10. 제1항에 있어서,
    이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 5로 표시되는 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 5]
    Figure 112021041271541-pat00143

    상기 화학식 5에 있어서,
    R2는 -(Y)-(CH3)m 또는 -(Y)-(CH2)m-R4 이고,
    상기 Y는 NH,
    Figure 112021041271541-pat00144
    또는
    Figure 112021041271541-pat00145
    이고,
    상기 m은 0 또는 1이며,
    R4 는 각각 독립적으로 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C5 내지 C10의 아릴, 또는 비치환 또는 치환된 C5 내지 C9의 헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O의 헤테로 원자를 1이상 포함하는 5원 또는 6원의 헤테로아릴이고,
    상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, 또는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 측쇄 할로알킬로 치환될 수 있으며,
    단, 상기 R2 에서
    Figure 112021041271541-pat00146
    및
    Figure 112021041271541-pat00147
    는 제외됨.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 R2는 하기로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020008314372-pat00090

  12. 제1항에 있어서,
    이치환 아다만틸 유도체는 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    메틸-3-(2-(4-(3-((메톡시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도) 벤조 에이트(Methyl-3-(2-(4-(3-((methoxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10a);
    메틸-3-(2-(4-(4-((4-메톡시벤질옥시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도)벤조 에이트(Methyl-3-(2-(4-(4-((4-methoxybenzyloxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10b);
    메틸-3-(2-(4-(4-((3,4-디메톡시벤질옥시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl-3-(2-(4-(4-((3,4-dimethoxybenzyloxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10c);
    메틸 3-(2-(4-(2-((3,4-디메톡시펜에톡시)카르보닐)아다만탄-1-일)페녹시)아세트아미도)벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(2-((3,4-dimethoxyphenethoxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10d);
    메틸-3- (2- (4- (3-((푸란 -2- 일메톡시) 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도)벤조 에이트(Methyl-3-(2-(4-(3-((furan-2-ylmethoxy)carbonyl)adamantane-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate )(10e);
    메틸 3- (2- (4- (3- 메틸 카르바모일-아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-methylcarbamoyl-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10f);
    메틸 3- (2- (4- (3- 벤질카바모일-아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-benzylcarbamoyl-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10g);
    메틸 3- (2- (4- (3- (푸란 -2- 일메틸카르바모일)-아다만탄 -1- 일) 페녹시) 아세트아미도) 벤조 에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-(furan-2-ylmethylcarbamoyl)-adamantan-1-yl) phenoxy)acetamido)benzoate) (10h);
    메틸 3- (2- (4- (3- (피리딘 -2- 일카르바모일)-아다만 탄 -1- 일) 페녹시) 아세트 아미도) 벤조 에이트(Methyl 3-(2-(4-(3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-adamantan-1-yl)phenoxy)acetamido)benzoate) (10i);
    3,4- 디메톡시벤질 2-(4-(2- 옥소 -2- (3- (트리플루오로메틸) 페닐 아미노)에톡시) 페닐) 아다만 탄 -1- 일 카르복실라에(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-oxo-2-(3-(trifluoromethyl)phenylamino)ethoxy)phenyl)adamantane-1-ylcarboxylae) (14a);
    3,4- 디메톡시벤질 2- (4- (2- 옥소 -2- (퀴놀린 -8- 일 아미노)에톡시)페닐) 아다만탄 -1- 일카르복실레이트(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-oxo-2-(quinolin-8-ylamino)ethoxy)phenyl)adamantane-1-ylcarboxylate) (14b);
    3,4- 디메톡시벤질 2- (4- (2- (푸란 -2- 일메틸아미노) -2- 옥소에톡시) 페닐) 아다만탄 -1- 일 카르복실레이트(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-(furan-2-ylmethylamino)-2-oxoethoxy)phenyl)adamantane-1-ylcarboxylate) (14c);
    3,4- 디메톡시벤질 2- (4- (2- (4- 메틸피페라진 -1- 일) -2- 옥소에톡시) 페닐) 아다만탄 -1- 일 카르복실레이트(3,4-Dimethoxybenzyl 2-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)phenyl) adamantane-1-ylcarboxylate) (14d);
    N- (푸란 -2- 일메틸) -5- (4- (2- (4- 메틸피페라진 -1- 일) -2- 옥소에톡시) 페닐) 아다만탄 -1- 일-카르복스 아미드(N-(Furan-2-ylmethyl)-5-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethoxy)phenyl)adamantan-1-yl-carboxamide) (17a);
    1- (4- 메틸피페라진 -1- 일) -2- (4- (5- (4- (4- (4- (트리플루오로메틸) 벤질) 피페라진 -1- 카르보닐) 아다만탄 -1- 일-)페녹시) 에타논(1-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-(4-(5-(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazine-1-carbonyl)adamantan-1-yl-)phenoxy)ethanone) (17b);
    2- (4- (5- (4- (4- 메톡시벤질) 피페라진 -1- 카르보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- (4- 메틸 피페라진 -1- 일) 에타논(2-(4-(5-(4-(4-Methoxybenzyl)piperazine-1-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone) (17c);
    2- (4- (3- (6,7- 다이메톡시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로 아이소 퀴놀린 -2- 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- 모르폴리노에타논(2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-morpholinoethanone) (21a);
    2- (4- (3- (6,7- 다이메톡시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로 아이소 퀴놀린 -2- 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- (4- 메틸 피페라진 -1- 일) 에타논(2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone) (21b); 및
    2- (4- (3- (6,7- 다이메톡시 -1,2,3,4- 테트라 하이드로 아이소 퀴놀린 -2- 카보닐) 아다만탄 -1- 일) 페녹시) -1- (4- (4- (트라이 플루오로 메틸) 벤질) 피페라진 -1- 일) 에탄온(2-(4-(3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-carbonyl)adamantan-1-yl)phenoxy)-1-(4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)piperazin-1-yl)ethanone) (21c) (LW1564).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 이치환 아다만틸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 하는 항암용 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 고형암에 대한 항암용 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 고형암은 유방암, 자궁 경부암, 직장암, 섬유 육종, 위암, 간암, 폐암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.

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