ES2210586T3 - Derivados de acido antranilico como moduladores de la multiresistencia a farmacos. - Google Patents

Derivados de acido antranilico como moduladores de la multiresistencia a farmacos.

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ES2210586T3 ES97945030T ES97945030T ES2210586T3 ES 2210586 T3 ES2210586 T3 ES 2210586T3 ES 97945030 T ES97945030 T ES 97945030T ES 97945030 T ES97945030 T ES 97945030T ES 2210586 T3 ES2210586 T3 ES 2210586T3
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Julie Elizabeth Brumwell
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Susannah Williams
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A DERIVADOS DEL ACIDO ANTRANILICO DE FORMULA (I), DONDE CADA UNO DE R A R 9 ES UN SUSTITUYENTE ORGANICO, N ES 0 O 1, M ES 0 O UN ENTERO DE 1 A 6, Q ES 0 O 1, X ES UN ENLACE DIRECTO, O, S, - S - (CH 2 ) P O - O (CH 2 ) P -, DONDE P ES DE 1 A 6 Y AR ES UN GRU PO HETEROCICLICO O CARBOCICLICO INSATURADO. TAMBIEN SE INCLUYEN LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE DICHOS COMPUESTOS. DICHOS COMPUESTOS ACTUAN COMO INHIBIDORES DE LA P - GLICOPROTEINA, Y PUEDEN SER UTILES POR TANTO, ENTRE OTROS, COMO MODULADORES DE LA RESISTENCIA A MULTIPLES MEDICAMENTOS EN EL TRATAMIENTO DE CANCERES RESISTENTES A MULTIPLES MEDICAMENTOS, POR EJEMPLO PARA POTENCIAR LA CITOTOXICIDAD DE UN MEDICAMENTO ANTICANCEROSO.

Description

Derivados de ácido antranílico como moduladores de la multi-resistencia a fármacos.
La presente invención se refiere a compuestos útiles como moduladores de la multirresistencia a fármacos (MDR), en particular MDR causada por sobreproducción de glicoproteína P (gp-P), a su preparación y a composiciones farmacéuticas y veterinarias que los contienen.
La resistencia de tumores al tratamiento con ciertos agentes citotóxicos es un obstáculo para el tratamiento quimioterápico exitoso de pacientes con cáncer. Un tumor puede adquirir resistencia a un agente citotóxico usado en un tratamiento anterior. Un tumor también puede manifestar resistencia intrínseca, o resistencia cruzada, a un agente citotóxico al que no se ha expuesto con anterioridad, no estando dicho agente relacionado en estructura o mecanismo de acción con ningún agente usado en tratamientos anteriores del tumor.
De forma análoga, ciertos patógenos pueden adquirir resistencia a agentes farmacéuticos usados en tratamientos anteriores de las enfermedades o trastornos a los que dan lugar dichos patógenos. Los patógenos también pueden manifestar resistencia intrínseca o resistencia cruzada a agentes farmacéuticos a los que no se han expuesto con anterioridad. Ejemplos de este efecto incluyen formas multirresistentes a fármacos de malaria, tuberculosis, leishmaniasis y disentería amebiana. Estos fenómenos se denominan de forma conjunta como multirresistencia a fármacos (MDR).
La forma más común de MDR está causada por la sobreproducción en la membrana celular de gp-P, una proteína que puede reducir la acumulación de fármacos en las células expulsándolas de las mismas. Esta proteína ha demostrado ser una causa principal de la multirresistencia a fármacos en células tumorales (Beck, W. T. Biochem. Pharmacol, 1987, 36, 2879-2887).
Además de células cancerosas, la glicoproteína P ha sido encontrada en muchos tejidos humanos normales que incluyen el hígado, el intestino delgado, el riñón, y el endotelio hematoencefálico. Las gp-P se localizan en dominios secretores de las células en todos estos tejidos. Esta localización sugiere que la gp-P puede desempeñar una función en la limitación de la absorción de sustancias tóxicas extrañas a través de barreras biológicas.
Por consiguiente, además de su capacidad para aumentar la sensibilidad de células cancerosas a agentes citotóxicos, se espera que los inhibidores de gp-P aumenten la absorción oral neta de ciertos fármacos mejorando el transporte de fármacos a través de la barrera hematoencefálica. De hecho, la administración de ciclosporina, un inhibidor de gp-P, ha demostrado aumentar la absorción intestinal de acebutolol y vinblastina en ratas en una proporción de 2,6 y 2,2 veces, respectivamente (Tereo, T. et al., J. Pharm. Pharmacol., 1996, 48, 1083-1089), aunque ratones deficientes en el gen mdr 1a de gp-P presentaron una sensibilidad incrementada hasta en 100 veces al pesticida centralmente neurotóxico ivermectina (Schinkel, A. H. et al., Cell, 1994, 77, 491-502). Además de mayores niveles de fármaco en el cerebro, los ratones deficientes en gp-P mostraron tener elevados niveles de fármaco en muchos tejidos y menor eliminación de fármaco.
Las desventajas de fármacos que se han usado hasta ahora para modular la MDR, denominados agentes modificadores de la resistencia o RMA, son los que con frecuencia poseen un mal perfil farmacocinético y/o son tóxicos a las concentraciones requeridas para la modulación de la MDR.
El documento 94/01408 describe una serie de derivados de anilida que pueden sensibilizar células cancerosas resistentes a varios fármacos a agentes quimioterápicos en niveles de dosis a las cuales los compuestos no presentan toxicidad. El documento WO 96/20190 describe derivados de piperazina-2,5-diona que tienen actividad como moduladores de la multirresistencia a fármacos.
Se ha descubierto ahora que una serie de derivados del ácido antranílico tienen actividad como inhibidores de gp-P y pueden usarse por tanto para superar la multirresistencia a fármacos de tumores y patógenos. Estos también tienen utilidad potencial en la mejora de las características de absorción, distribución, metabolismo y eliminación de ciertos fármacos.
La presente invención proporciona por tanto un compuesto que es un derivado del ácido antranílico de fórmula (I):
1
en la que
cada uno de R, R^{1} y R^{2}, que son iguales o distintos, es H, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro o N(R^{10}R^{11}), en la que cada uno de R^{10} y R^{11}, que son iguales o distintos, es H o alquilo C_{1}-C_{6} , o R^{1} y R^{2}, que están unidos a posiciones adyacentes del anillo b, forman juntos un grupo metilenodioxi o etilenodioxi;
R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6}
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o R^{4} representa -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-, que está unido bien (i) a la posición 2 del anillo b para completar un anillo saturado que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo b, o (ii) a la posición en el anillo a adyacente al que X, que es un enlace sencillo, está unido, completando de este modo un anillo saturado que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo a;
R^{5} es H, OH o alquilo C_{1}-C_{6};
X es un enlace directo, O, S, -S-(CH_{2})_{p}- u -O-(CH_{2})_{p}-, siendo p un número entero de 1 a 6;
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
q es 0 ó 1;
Ar es un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado, estando seleccionado el grupo heterocíclico insaturado de un grupo furano, tiofeno, pirrol, indol, isoindol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, quinolina, quinoxalina, isoquinolina, tienopirazina, pirano, pirimidina, piridazina, pirazina, purina y triazina y estando no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, un grupo amino N(R^{10}R^{11}) como el definido antes, y alquilo C_{1}-C_{6} que no está sustituido o está sustituido con halógeno;
cada uno de R^{7} y R^{8}, que son iguales o distintos, es H, alquilo C_{1}-C_{6} que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, o es alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, fenilo, -NHOH, nitro, un grupo N(R^{10}R^{11}) como el definido antes o un grupo SR^{12} en el que R^{12} es H o alquilo C_{1}-C_{6} o R^{7} y R^{8}, cuando están situados en átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benceno o un sustituyente metilenodioxi;
R^{9} es fenilo o un grupo heterocíclico insaturado, estando seleccionado el grupo heterocíclico insaturado de un grupo furano, tiofeno, pirrol, indol, isoindol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, quinolina, quinoxalina, isoquinolina, tienopirazina, pirano, pirimidina, piridazina, pirazina, purina y triazina, estando el grupo fenilo o heterocíclico no saturado no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, nitro, acetilo, benzoilo o N(R^{10}R^{11}) como el definido antes, o dos sustituyentes en posiciones de anillo adyacentes de dicho grupo fenilo o heterocíclico juntas completan un anillo de 6 miembros saturado o insaturado, o forman un grupo metilenodioxi;
n es 0 ó 1; y
m es 0 o un número entero de 1 a 6;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El grupo X está unido a una cualquiera de las posiciones 2 a 6 en el anillo a que no están ocupadas por R^{6}. Preferiblemente, está unido en la posición 3 ó 4. En una serie preferida de compuestos R^{6} está en la posición 2 y X está en la posición 3 ó 4 del anillo a. Cuando X está en la posición 3 ó 4 en el anillo a R^{6} puede ocupar de forma alternativa la posición 5. Debido a la libre rotación del anillo a, la posición 6 es equivalente a la posición 2.
El valor de m es preferiblemente 0 o un número entero de 1 a 3, más preferiblemente 1 ó 2. El valor de q es preferiblemente 1.
Un grupo alquilo C_{1}-C_{6} puede ser lineal o ramificado. Un grupo alquilo C_{1}-C_{6} es típicamente un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo o terc-butilo. Un halógeno es F, Cl, Br o I. Preferiblemente es F, Cl o Br. Un grupo alquilo C_{1}-C_{6} que está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno puede ser un grupo perhaloalquilo, por ejemplo, trifluorometilo.
Un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} puede ser lineal o ramificado. Típicamente un grupo alcoxi C_{1}-C_{4}, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, n-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi o terc-butoxi. El número entero m varía de 1 a 6 y de forma típica es 1, 2 ó 3.
Un grupo carbocíclico insaturado es típicamente un grupo carbocíclico C_{5}-C_{10} que contiene al menos un enlace insaturado, por ejemplo, un grupo arilo C_{6}-C_{10} tal como un grupo fenilo o naftilo.
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Preferiblemente, el grupo heterocíclico representado por R^{9} incluye al menos un átomo de nitrógeno y el grupo heterocíclico representado por Ar incluye al menos un átomo de nitrógeno o azufre.
En una serie preferida de compuestos, n es 0 y R^{4} representa -CH_{2}CH_{2}-, que está unido en la posición 2 ó 6 del anillo b para completar, con el anillo b, un grupo tetrahidroisoquinolina. Como alternativa, n es 1 y R^{4} es -CH_{2}-, que está unido en la posición 2 ó 6 del anillo b para completar, con el anillo b, un grupo tetrahidroisoquinolina.
En otra serie preferida de compuestos, m es 1, X es un enlace sencillo unido en la posición 3 ó 4 del anillo a y R^{4} representa -CH_{2}-, que está unido en una posición del anillo adyacente a la posición 3 ó 4, respectivamente, del anillo a para completar con el anillo a un grupo tetrahidroisoquinolina. Como alternativa, m es 0, X es un enlace sencillo unido en la posición 3 ó 4 del anillo a y R^{4} es -CH_{2}-CH_{2}-, que está unido en una posición de anillo adyacente a la posición 3 ó 4, respectivamente, del anillo a para completar con el anillo a un grupo tetrahidroisoquinolina.
El resto Ar es preferiblemente un anillo benceno, naftaleno, tiofeno, tienopirazina, piridina, pirazina, indol o furano.
El grupo R^{9} es preferiblemente un grupo quinolina, isoquinolina, quinoxalina, piridina, pirazina, oxazol, isoxazol, tiazol o isotiazol. Más preferiblemente, R^{9} es un grupo quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, oxazol-4-ilo o tiazol-4-ilo.
R, R^{1} y R^{2} se seleccionan preferiblemente, de H, OH, alcoxi C_{1}-C_{6} y nitro, o R es H y R^{1} y R^{2}, que están unidos en posiciones 2 y 3, 3 y 4, 4 y 5 ó 5 y 6 del anillo b, forman juntos un grupo metilenodioxi o etilenodioxi.
En un aspecto preferido, el ácido antranílico de la invención tiene la siguiente fórmula (Ia):
2
en la que R^{11} y R^{21}, que pueden ser iguales o distintos, son cada uno hidrógeno o metoxi;
R^{31} y R^{41}, que pueden ser iguales o distintos, se selecciona cada uno independientemente de H, CH_{3}, CF_{3}, F, Cl, Br, NH_{2}, NO_{2}, NHOH, metoxi, hidroxi y fenilo; o R^{31} y R^{41}, cuando están situados en átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benceno o un sustituyente metilenodioxi,
R^{51} es 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-indolilo o 2-benzofuranilo o un anillo de una de las siguientes fórmulas (II'), (III') o (IV'):
3
en las que R^{61} y R^{71}, que pueden ser iguales o distintos, se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que es lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, F, Cl, Br, OR^{12}, NO_{2}, dimetilamino, dietilamino, acetilo y benzoilo, o R^{61} y R^{71}, cuando están situados en átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benceno o un sustituyente metilenodioxi;
R^{81} y R^{91}, que pueden ser iguales o distintos, son cada uno hidrógeno, metilo o metoxi, o R^{81} y R^{91}, cuando están situados en átomos de carbono adyacentes, forman junto con el anillo de piridina al que están unidos un sistema de anillo de quinolina o 5,6,7,8-tetrahidroquinolina; R^{101} y R^{111}, que pueden ser iguales o distintos, son cada uno hidrógeno, metilo o propionilo; o R^{101} y R^{111}, cuando están situados en átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benceno,
R^{121} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo o acetilo;
r es 0 ó 1; y
s es 1, 2 ó 3;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
El número entero s varía de 1 a 3, y es preferiblemente 1 ó 2. En una serie preferida de compuestos de fórmula (Ia), r es 1, s es 2, R^{11} y R^{21} son ambos metoxi y R^{51} es un grupo 2-quinoxalina, un grupo 3-quinolina, un grupo 2-pirazina o un grupo 3-piridina, los cuales pueden estar todos no sustituidos o sustituidos.
En otro aspecto, el ácido antranílico de la invención tienen la siguiente estructura (A)
4
en la que
(a) cada uno de R, R^{1} y R^{2}, que son iguales o distintos, es H, OH, NO_{2}, N(R^{10}R^{11}), halógeno o alcoxi C_{2}-C_{6}, o R es H y R^{1} y R^{2} forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un grupo metilenodioxi o etilenodioxi, con la condición de que R, R^{1} y R^{2} no sean todos H; y cada uno de R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Ar, X y m es como se define antes para la fórmula (I); o
(b) cada uno de R, R^{1} y R^{2}, que son iguales o distintos, es H u OMe y cada uno de R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Ar, X y m es como se ha definido antes.
En otro aspecto, el ácido antranílico de la invención tiene la siguiente estructura (B):
5
en la que R, R^{1} a R^{3}, R^{5} a R^{9}, Ar y n son como se han definido antes para la fórmula (I).
En otro aspecto, el ácido antranílico de la invención tiene la siguiente estructura (C):
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en la que R, R^{1} a R^{3}, R^{5} a R^{9}, Ar, X y m son como se han definido antes para la fórmula (I).
En otro aspecto, el ácido antranílico de la invención tiene la siguiente estructura (D):
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en la que R, R^{1} a R^{9}, Ar, m y n son como se han definido antes para la fórmula (I) y X, que está en la posición 3 ó 4 en el anillo a, es como se ha definido antes para la fórmula (I).
En una serie preferida de compuestos de fórmula (I), R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}. Preferiblemente, R, R^{1} y R^{2} son cada uno H, OH o metoxi.
En el anillo a, R^{6} está unido a una cualquiera de las posiciones 2 a 6. De forma típica, R^{6} está unido a la posición 2 del anillo a.
Ejemplos de compuestos preferidos de la invención son los siguientes.
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Compuestos de Fórmula (I) se pueden producir por un procedimiento que comprende:
(a) tratar una aminobenzamida de fórmula (VI)
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en la que Ar, R^{7} y R^{8} son como se han definido antes y Z es el resto:
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en la que m, n, q, R, R^{1} a R^{6} y X son como se han definido antes, con un ácido carboxílico de fórmula R^{9}-COOH, o uno de sus derivados activados, siendo R^{9} como se ha definido antes; o
(b) tratar un compuesto de fórmula XII:
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en la que Ar, R^{5}, R^{6} a R^{9}, X, q y m son como se han definido antes, con una amina de fórmula XX:
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en la que R, R^{1} a R^{4} y n son como se han definido antes; y, si se desea, retirar cualquier grupo protector opcional presente y/o si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o, si se desea, convertir una sal en un compuesto base libre de fórmula (I).
En una variante del procedimiento (a), el ácido carboxílico R^{9}-COOH está disponible de forma comercial o se puede preparar como se describe en el Ejemplo de Referencia 6A que sigue. El ácido se puede activar como el cloruro de ácido correspondiente R^{9}-COCl. Este se puede obtener de forma comercial o prepararse tratando el ácido carboxílico libre R^{9}-COOH con cloruro de tionilo. Como alternativa, el ácido carboxílico R^{9}-COOH se puede activar con metil-p-toluenosulfonato de ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)-carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol o con yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio.
Se pueden obtener aminobenzamidas de fórmula general VI por una de tres rutas, ilustradas a continuación en el Esquema 1 en el que cada uno de Z, R^{7}, R^{8} y Ar es como se ha definido antes. La primera ruta comprende el acoplamiento directo del ácido antranílico IV disponible comercialmente sustituido de forma apropiada con una amina de fórmula IX (etapa iii), y se describe con más detalle en el Ejemplo de Referencia 4A que sigue. La amina de partida de fórmula IX se puede preparar como se describe en el Ejemplo de Referencia 1A que sigue.
La segunda ruta comprende acoplar el ácido nitrobenzoico III disponible de forma comercial, apropiadamente sustituido y la posterior reducción del grupo nitro en un grupo amino (etapas i y ii). Estas etapas se describen con más detalle en los Ejemplos de Referencia 2A y 3A, respectivamente, que siguen. La tercera ruta implica cuatro etapas, comenzando por un aminoéster VII disponible de forma comercial. Esta ruta se describe con más detalle en el Ejemplo de Referencia 5 que sigue.
Esquema 1
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En la variante del procedimiento (b), las aminas de fórmula XX son compuestos conocidos o se pueden preparar a partir de materiales de partida conocidos usando técnicas convencionales en química orgánica, por ejemplo, como se describe en el Ejemplo 3. El bromuro intermedio de fórmula XII se prepara por tratamiento del correspondiente compuesto hidroxilado de fórmula XVII con un agente de bromación. Agentes de bromación adecuados incluyen N-bromosuccinimida. El compuesto hidroxilado de fórmula XVII se puede preparar como se ilustra en el Esquema 2. Las reacciones del Esquema 2 se describen con más detalle en el Ejemplo de Referencia 7, que sigue.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 2
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24
El derivado amino de partida de fórmula XIII, en el que P es un grupo protector de hidroxilo, se prepara a partir del correspondiente derivado nitro protegido por reducción, por ejemplo, por tratamiento con H_{2} en EtOH en presencia de PtO_{2}. El derivado nitro protegido se obtiene a su vez tratando el derivado nitro no protegido con un grupo protector que proporciona el grupo P.
La etapa (i) se lleva a cabo de forma típica haciendo reaccionar entre sí los compuestos de fórmulas XIII y XIV en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina. El compuesto resultante se reduce en la etapa (ii), por ejemplo en condiciones descritas antes para la preparación del compuesto XIII, dando el compuesto intermedio de fórmula XV.
La etapa (iii) implica el tratamiento del compuesto de fórmula XV con un compuesto R^{9}-COCl en un disolvente orgánico en presencia de una base para dar el compuesto de fórmula XVI. El compuesto anterior se desprotege en la etapa (iv) y el derivado desprotegido resultante de fórmula XVII se trata con un agente de bromación en la etapa (v) para dar el compuesto deseado de fórmula XII.
Los compuestos de fórmula (Ia) se pueden producir por un procedimiento que comprende:
(a') tratar una aminobenzamida de fórmula VIII'
25
en la que R^{31} y R^{41} son como se han definido antes y, si se desea, están opcionalmente protegidos, y Z' es el resto
26
en la que r, s, R^{11} y R^{21} son como se han definido antes, con un ácido carboxílico de fórmula R^{51}-COOH, o uno de sus derivados activados, siendo R^{51} como se ha definido antes;
(b') tratar un compuesto de fórmula XII'
27
en la que R^{51} es como se ha definido antes, con una amina de fórmula IX':
28
en la que r, s, R^{11} y R^{21} son como se han definido antes, para producir un compuesto de fórmula (Ia) en la que R^{31} y R^{41} son ambos hidrógeno; o
(c') tratar una azalactona de fórmula XIII':
29
en la que R^{51} es como se ha definido antes, con una amina de fórmula (IX')
30
en la que r, s, R^{11} y R^{21} son como se han definido antes, para producir un compuesto de fórmula (Ia), en la que R^{31} y R^{41} son ambos hidrógeno;
y, si se desea, retirar cualquier grupo protector opcional presente, y/o si se desea, convertir un compuesto de fórmula (Ia) en otro compuesto de fórmula (Ia) y /o, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (Ia) en una de sus sales farmacéuticamente aceptables y/o, si se desea, convertir una sal en un compuesto libre de fórmula (Ia).
En una variante de procedimiento (a'), el ácido carboxílico R^{51}-COOH está disponible de forma comercial o se puede preparar como se describe en el Ejemplo de Referencia 6B que sigue. El ácido se puede activar como el cloruro de ácido correspondiente R^{51}-COCl. Este se puede obtener de forma comercial o prepararse tratando el ácido carboxílico libre R^{51}-COOH con cloruro de tionilo. Como alternativa, el ácido carboxílico R^{51}-COOH se puede activar con metil-p-toluenosulfonato de ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)-carbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol, o con yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio.
Las 2-aminobenzamidas de fórmula VIII' se producen por una de dos rutas. La primera comprende la reducción de 2-nitrobenzamidas correspondientes, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador de PtO_{2}. La 2-nitrobenzamida se puede proteger a su vez por tratamiento del ácido 2-nitrobenzoico correspondiente, que opcionalmente está activada, con una amina de fórmula IX' como se ha definido antes. La preparación de aminas de fórmula IX' se describe en el Ejemplo de Referencia 1B que sigue. Las etapas para el intermedio VIII' se ilustran en el siguiente Esquema 3. Las etapas (i), (ii) y (iii) en el esquema se describen en los Ejemplos de Referencia 2B, 3B y 4B, respectivamente, que siguen y la etapa (iii) se describe en el Ejemplo de Referencia 4B. La producción de la amina IX' se describe en el Ejemplo de Referencia 1B.
Esquema 3
31
En la variante del procedimiento (b') se prepara el intermedio de fórmula XII' por hidrólisis del éster metílico correspondiente que, a su vez, se prepara por tratamiento de antranilato de metilo disponible de forma comercial con un cloruro de ácido en presencia de trietilamina en diclorometano. Estas etapas se describen en el Ejemplo de Referencia 6 que sigue.
En la variante del procedimiento (c'), se prepara la azalactona de fórmula XIII' tratando ácido antranílico disponible de forma comercial con un cloruro de ácido de fórmula general R^{51}-COCl en piridina o una mezcla de piridina/diclorometano a 0ºC durante 3 a 8 horas.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables y las sales se pueden convertir en el compuesto libre, por procedimientos convencionales. Las sales pueden ser mono- o bis-sales. Las bis-sales o sales dobles, se pueden formar cuando existen dos átomos de nitrógeno básicos en la estructura del compuesto de fórmula (1). Sales adecuadas incluyen sales con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido ortofosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido múcico y ácido succínico. Bis-sales incluyen, en particular, bis-hidrocloruros y bis-mesilatos.
La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) se puede llevar a cabo por procedimientos convencionales. Por ejemplo, se puede convertir un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo esterificado tal como -OCOMe en un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo libre por hidrólisis, por ejemplo, por hidrólisis alcalina. Se puede convertir un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo libre en un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxilo esterificado por esterificación, por ejemplo, por reacción con un ácido carboxílico, haluro de ácido o anhídrido de ácido adecuado.
Se puede convertir un compuesto que contiene un halógeno en un compuesto que contiene un grupo arilo por acoplamiento de Suzuki (Miyaura M., Yanagi T. and Susuki, A., Synth. Commun., 1981, vol. 11, pág. 513). Se puede convertir un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo nitro en un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo amino por reducción, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno gas en presencia de un catalizador de PtO_{2}. De igual forma, se puede convertir un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo nitro en un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxiamino -NHOH por reducción, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno gas en presencia de un catalizador de PtO_{2} en condiciones controladas adecuadamente.
Las células cancerosas que presentan multirresistencia a fármacos, denominadas células MDR, presentan una reducción en la acumulación de fármaco intracelular al compararlo con las células sensibles al fármaco correspondientes. Como se ha descrito antes, estudios usando líneas de células MDR obtenidas in vitro han demostrado que la MDR se asocia con frecuencia a una mayor expresión de glicoproteína P (gp-P) de la membrana plasmática que tiene propiedades de unión al fármaco. Se cree que gp-P funciona como bomba de expulsión para muchos compuestos hidrófobos, y estudios de transfección usando gp-P clonada han demostrado que su sobreexpresión puede impartir el fenotipo de MDR en células: véase, por ejemplo, Ann. Rev. Biochem., 58, 137-171 (1989).
Una función importante de gp-P en tejidos normales es expulsar toxinas intracelulares de la célula. Existen evidencias para sugerir que la sobreexpresión de gp-P puede desempeñar una función clínica en la multirresistencia a fármacos. Se han detectado mayores niveles de mRNA de gp-P o proteína en muchas formas humanas de cáncer - leucemias, linfomas, sarcomas y carcinomas. De hecho, en algunos casos, los niveles de gp-P se ha encontrado que aumentan en biopsias de tumores obtenidas después de la recidiva de quimioterapia.
Se ha demostrado que la inhibición de la función de gp-P en MDR mediada por gp-P conduce a una acumulación neta de agente anticanceroso en las células. Por ejemplo, Verapamilo, un conocido bloqueador de los canales del calcio mostró sensibilizar las células MDR a los alcaloides de la Vinca in vitro e in vivo: Cancer Res., 41, 1967-1972 (1981). El mecanismo de acción propuesto implica competencia con el agente anticanceroso para la unión a la gp-P. Se ha descrito una gama de agentes que modifican la resistencia no relacionados que actúan por este mecanismo tales como tamoxifeno (Nolvadex: ICI) y compuestos relacionados y ciclosporina A y derivados.
Se ha encontrado en ensayos biológicos que derivados del ácido antranílico de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados los "presentes compuestos") tienen actividad como inhibidores de gp-P. Éstos se pueden usar para modular MDR, en particular MDR mediada por gp-P. Los resultados se describen en el Ejemplo 1 que sigue. Como inhibidores de gp-P, los presentes compuestos se pueden usar como agentes que modifican la multirresistencia a fármacos, también denominados agentes modificadores de la resistencia o RMA. Los presentes compuestos pueden modular, por ejemplo, reducir, o eliminar la multirresistencia a fármacos, en especial la que está mediada por gp-P.
Los presentes compuestos se pueden usar por tanto en un procedimiento para potenciar la citotoxicidad de un agente que es citotóxico a una célula tumoral. Dicho procedimiento comprende, por ejemplo, administrar uno de los presentes compuestos a la célula tumoral mientras que la célula tumoral se expone al agente citotóxico en cuestión. El efecto terapéutico de un agente quimioterápico antineoplásico puede potenciarse de este modo. Se puede reducir o eliminar la multirresistencia a fármacos de una célula tumoral a un agente citotóxico durante quimioterapia.
Los presentes compuestos también se pueden usar en un procedimiento para tratar una enfermedad en la que el patógeno responsable presenta multirresistencia a fármacos, en especial multirresistencia a fármacos mediada por 
\hbox{gp-P}
, por ejemplo, formas de multirresistencia a fármacos de malaria (Plasmodium falciparum), tuberculosis, leishmaniasis y disentería amebiana. Dicho procedimiento comprende por ejemplo, administrar uno de los presentes compuestos con (por separado, de forma simultánea o secuencial) el fármaco al que el patógeno en cuestión presenta multirresistencia a fármacos. El efecto terapéutico de un fármaco dirigido contra un patógeno multirresistente a fármacos puede potenciarse de este modo.
Se puede tratar la resistencia a un agente quimioterápico en un paciente humano o animal que padece un tumor por un procedimiento que comprende la administración al mismo de uno de los presentes compuestos. El presente compuesto se administra en una cantidad eficaz para potenciar la citotoxicidad de dicho agente quimioterápico. Ejemplos de agentes quimioterápicos o antineoplásicos que se prefieren en el contexto de la presente invención incluyen alcaloides de la Vinca tales como vincristina y vinblastina; antibióticos de antraciclina tales como daunorubicina y doxorubicina; mitoxantrona; actinomicina D; taxanos, por ejemplo, taxol; epipodofilotoxinas, por ejemplo, etoposido y plicamicina.
Los presentes compuestos también se pueden usar en un procedimiento para potenciar las características de absorción, distribución, metabolismo y/o eliminación de un agente terapéutico, comprendiendo dicho procedimiento la administración a un paciente, por separado, de forma simultánea o secuencial, de uno de los presentes compuestos y el citado agente terapéutico. En particular, este procedimiento se puede usar para potenciar la penetración del agente terapéutico en el sistema nervioso central, o potenciar la absorción oral del agente terapéutico.
Por ejemplo, los presentes compuestos se pueden usar en un procedimiento para facilitar la liberación de fármacos a través de la barrera hematoencefálica y en el tratamiento de SIDA y complejo relacionado con el SIDA. Se puede tratar un paciente humano o animal que necesite dicho tratamiento por un procedimiento que comprende la administración al mismo de uno de los presentes compuestos.
La presente invención proporciona por tanto además un compuesto de la invención como el definido antes para usar como un inhibidor de gp-P. La invención también proporciona un compuesto de la invención como el definido antes para usar como un modulador de la multirresistencia a fármacos, para potenciar la citotoxicidad de un agente quimioterápico, para potenciar el efecto terapéutico de un fármaco contra un patógeno multirresistente a fármacos o potenciar las características de absorción neta, distribución, metabolismo o eliminación de un agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención como se ha definido antes en la fabricación de un medicamento para usar como un inhibidor de gp-P.
Los presentes compuestos se pueden administrar en una diversidad de formas de dosificación, por ejemplo, oralmente tal como en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos de azúcar o peliculados, soluciones o suspensiones líquidas o parenteralmente, por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea. Los presentes compuestos pueden por tanto administrarse por inyección o infusión.
La dosificación depende de una diversidad de factores que incluyen la edad, peso y estado del paciente y la vía de administración. De forma típica, no obstante, la dosificación adoptada para cada vía de administración cuando un compuesto de la invención se administra solo a seres humanos adultos varía de 0,001 a 50 mg/kg, lo más preferible, corrientemente en el intervalo de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal. Dicha dosificación puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 5 veces al día por infusión de una dosis inyectada de gran volumen (bolo), infusión durante varias horas y/o administración repetida.
Se formula un derivado de ácido antranílico de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar como una composición farmacéutica o veterinaria que también comprende un vehículo o diluyente farmacéutico o veterinario aceptable. Las composiciones se preparan de forma típica siguiendo procedimientos convencionales y se administran en una forma aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario. Por tanto, se proporciona un agente para usar como modulador de la multirresistencia a fármacos que comprende uno cualquiera de los presentes compuestos.
Los presentes compuestos se pueden administrar en una diversidad de formas convencionales, por ejemplo como sigue:
A) Por vía oral, por ejemplo, como comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, trociscos, tabletas, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones líquidas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral se pueden preparar conforme a cualquier procedimiento conocido en la técnica para fabricar composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo formado por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles.
Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz, almidón de patata, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación o disgregación, por ejemplo, almidón de maíz, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato sódico; agentes ligantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga; agentes lubricantes, por ejemplo, sílice, estearato de magnesio o de calcio, ácido esteárico o talco; mezclas efervescentes; colorantes, edulcorantes, agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos o laurilsulfato. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden estar recubiertos por técnicas conocidas para retrasar la disgregación y adsorción en el tracto gastrointestinal y, por tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material para retrasar el tiempo tal como monoestearato de glicerol o distearato de glicerol. Tales preparaciones se pueden fabricar de una forma conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulado, compresión, grageado o revestimiento pelicular.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo está presente como tal, o mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Suspensiones acuosas contienen materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfatidas de origen natural, por ejemplo, lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán.
Las citadas suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, tales como sacarosa o sacarina.
La suspensión oleosa se puede formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de coco, aceite de sésamo o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones acuosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico.
Se pueden añadir agentes edulcorantes, tales como los descritos antes, y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente de dispersión o humectación, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión son los ejemplificados por los citados antes. También pueden estar presentes otros excipientes, por ejemplo, edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar también en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de los mismos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo, lecitina de semilla de soja y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, y productos de condensación de los citados ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. La emulsión puede contener también agentes edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, sorbitol o sacarosa. En particular, un jarabe para pacientes diabéticos puede contener como vehículos solo productos, por ejemplo, sorbitol, que no se metabolicen a glucosa o que solo se metabolicen en un pequeño grado a glucosa.
Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y un aromatizante y colorante;
B) Por vía parenteral, bien subcutánea o intravenosa, o intramuscular, o intraesternal, o por técnicas de infusión, o en forma de suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectación y los agentes de suspensión adecuados que se han citado antes. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol.
Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. A estos efectos, se puede emplear cualquier aceite fijo insípido que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables encuentran uso ácidos grasos tales como ácido oleico;
C) Por inhalación, en forma de aerosoles o soluciones para nebulizadores;
D) Por vía rectal, en forma de supositorios preparados mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura convencional pero líquido a la temperatura rectal y por tanto se fundirá en el recto liberando el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.
E) Por vía tópica, en forma de cremas, pomadas, jaleas, colirios, soluciones o suspensiones.
Las dosificaciones diarias pueden variar en amplios límites y se ajustarán a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, para administración a adultos, una dosificación diaria apropiada varía en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, aunque puede superarse el límite superior si es necesario. La dosificación diaria se puede administrar en forma de dosis única o en dosis divididas.
La invención se ilustrará con más detalle por los siguientes Ejemplos.
Ejemplo 1 Ensayo de compuestos de fórmula (I) y sus sales como moduladores de MDR Materiales y procedimientos
Se cultivaron en medio RPMI 1640 que contenía suero bovino fetal al 10% y glutamina 2 mM a 37ºC en CO_{2} al 5% la línea de células de carcinoma mamario de ratón EMT6 y la sublínea AR 1,0 resistente MDR. Se hicieron pases de las células entre 1 en 200 y 1 en 2000 en el caso de la línea de células original y entre 1 y 20 y 1 en 200 en el caso de la sublínea resistente MDR, después de tripsinización (tripsina al 0,25%, EDTA 0,2 gl^{-1}).
1. Ensayo de acumulación de fármaco
Se sembraron células AR 1.0 48 horas antes del ensayo en placas de cultivo opacas de 96 pocillos (Canberra Packard). El medio de ensayo contenía una mezcla de Daunorubicina (DNR) tritiada (0,3 \muCi/ml), un agente citotóxico, y DNR sin marcar (2 \muM). Los compuestos de fórmula I se diluyeron en serie en medio de ensayo en un intervalo de concentraciones desde 0,508 nM hasta 10 \muM. Las células se incubaron a 37ºC durante 1 hora antes de lavar y determinar la radiactividad asociada a las células. Los resultados se expresan como CI_{50} para la acumulación, siendo una acumulación del 100% la observada en presencia del conocido RMA verapamilo a una concentración de
100 \muM.
Los resultados se presentan a continuación en la Tabla A.
TABLA A
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37 
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2. Potenciación de la toxicidad de doxorubicina
(a) Se examinaron compuestos seleccionados de fórmula (I) para determinar su capacidad para potenciar la toxicidad de doxorubicina en células AR 1.0. En ensayos de proliferación inicial, los compuestos de ensayo se valoraron frente a una concentración fija de doxorubicina (0,34 \mum) que sola no es tóxica para las células AR 1.0. Después de una incubación de cuatro días con doxorubicina, se midió la proliferación usando el ensayo de sulforrodamina B colorimétrico (Skehan et al.; J. Natl. Cancer Inst. 82, páginas 1107-1112 (1990)). Los resultados se muestran en la Tabla B.
(b) Se cultivaron células durante cuatro días con una concentración de doxorubicina (0,263 nM-17,24 \muM) en presencia de una concentración fija de cada compuesto. La proliferación se cuantificó como se describe por Skehen et al., citado antes. Se obtuvo la CI_{50} (concentración requerida para reducir la proliferación hasta el 50% de los controles no tratados) para doxorubicina sola y con cada compuesto y se usó para calcular el índice de potenciación
(IP):
IP = \frac{CI_{50} \ para \ doxorubicina}{CI_{50} \ para \ doxorubicina \ más \ RMA}
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Los resultados se muestran en las Tablas C1 y C2.
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TABLA B 
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TABLA C1
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TABLA C2
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3. Potenciación de la toxicidad de diversos agentes citotóxicos
Se midieron los índices de potenciación de una selección de compuestos usando una diversidad de líneas celulares y una diversidad de agentes citotóxicos distintos de doxorubicina y los resultados se muestran en la Tabla D.
TABLA D
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Ejemplo de referencia 1A
Preparación de aminas de fórmula general IX
Se prepararon aminas de fórmula general IX como se muestra en la siguiente Tabla 1.
TABLA 1
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Procedimiento IX.b
51
Se llevó a cabo una aminación reductora de 3,4-dimetoxibenzaldehído como se describe en el Procedimiento 2b(iv) proporcionando la amina secundaria intermedia. De forma alternativa, esta amina se puede preparar por reacción de veratrilamina con cloroformiato de metilo, seguido por reducción del carbamato usando hidruro de litio y aluminio. Se calentó hasta reflujo durante 3 horas una mezcla de la amina (3,76 g), bromuro de 4-nitrofenetilo (4,78 g) y carbonato sódico (3,3 g) en acetonitrilo (25 ml). Después de enfriar, el tratamiento acuoso proporcionó un aceite amarillo (1,75 g). El grupo nitro se redujo en atmósfera de hidrógeno sobre catalizador de dióxido de platino (IV) en etanol, proporcionando la amina IX.b (1,3 g).
Procedimiento IX.c
52
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una mezcla de 4-nitrotiofenol (1,00 g, 6,44 mmol), 1,2-dibromoetano (1,39 ml, 2,5 equivalentes) y carbonato potásico (2,22 g, 2,5 equivalentes) en acetonitrilo (15 ml). El tratamiento acuoso y la cristalización fraccionada proporcionaron el bromuro intermedio (0,84 g, 47%).
Se calentó hasta reflujo en acetonitrilo (10 ml) durante 3 horas una mezcla del bromuro (336 mg, 1,28 mmol), hidrocloruro de 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (294 mg, 1,28 mmol) y carbonato potásico (372 mg, 2,1 equivalentes). El tratamiento acuoso y la cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano) proporcionaron la amina terciaria deseada (236 mg, 49%).
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,3 ml) a una suspensión de la amina terciaria (236 mg, 0,63 mmol) en metanol (2 ml), se añadió hierro (151 mg) y la mezcla de reacción se calentó hasta 8ºC durante 2 horas. El tratamiento acuoso proporcionó la amina IX.c como una goma (195 mg, 90%).
Procedimiento IX.d
Este se preparó con un procedimiento análogo al procedimiento IX.c usando p-nitrofenol como material de partida.
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La reducción del grupo nitro en este caso se llevó a cabo en atmósfera de hidrógeno sobre catalizador de dióxido de platino (IV) en etanol.
Procedimiento IX.e
53 
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Se añadió carbonato sódico (611 mg, 5,76 mmol) a una solución agitada de hidrobromuro de 1-metil-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,0 g, 3,84 mmol) en acetona-agua (25 ml, 4:1). La mezcla se enfrió hasta 0ºC antes de añadir cloroformiato de bencilo (0,63 ml, 4,19 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y se separó y el filtrado se concentró a vacío. La solución acuosa resultante se vertió en EtOAc (80 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 40 ml), luego salmuera (40 ml), se secó (MgSO_{4}), luego se concentró a vacío proporcionando un aceite marrón. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; hexano:EtOAc, 1:1) proporcionó el carbamato de bencilo (817 mg) como una espuma blanca.
Se añadieron hidruro sódico (dispersión al 60%; 2,10 g, 0,05 mol) y yoduro de metilo (27,25 ml 0,44 mol) a una solución del carbamato de bencilo (2,74 g, 8,75 mmol) en THF (100 ml). Se añadió a continuación DMSO (50 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (200 ml) y agua (100 ml). La fase orgánica se extrajo, se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), luego se secó (MgSO_{4}) dando un aceite marrón. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; hexano:EtOAc, 2:1) proporcionó el intermedio de dimetoxi (2,7 g) como un sólido cristalino amarillo.
Se separó el grupo carbamato de bencilo disolviendo el intermedio (2,7 g, 8,63 mmol) en MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 270 ml) y reduciendo con Pd/C activado (700 mg) durante 4 días a presión atmosférica y a 2,76 x 10^{5} Pa durante otras 12 horas. La filtración y reducción a vacío proporcionaron la amina secundaria bruta (1,89 g) como un aceite
naranja.
La amina se hizo reaccionar entonces con bromuro de 4-nitrofenetilo y se redujo como en el Procedimiento IX.b proporcionando la amina IX.e como un sólido naranja.
Procedimiento IX.f
54
Se calentó hasta reflujo en acetonitrilo (20 ml) durante 2 horas una mezcla de hidrocloruro de 4-nitrofenetilamina (770 mg, 3,8 mmol), \alpha,\alpha'-dibromo-o-xileno (1,00 g, 3,8 mmol) y carbonato potásico (1,83 g, 13,3 mmol). El tratamiento acuoso y la cromatografía ultrarrápida (metanol al 5% en diclorometano) proporcionaron la amina terciaria deseada (297 mg, 29%).
El grupo nitro se redujo usando hidrogenación atmosférica sobre catalizador de dióxido de platino (IV) en una mezcla de metanol/diclorometano y se purificó usando cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo/hexano), proporcionando la amina IX.f (187 mg, 71%).
Procedimiento IX.g
55
Se agitó a 0ºC durante 4,5 horas una mezcla de alcohol 3-nitrofenetílico (2,11 g), cloruro de metanosulfonilo (2,44 ml, 2,5 equivalentes) y trietilamina (1,76 ml, 2 equivalentes) en diclorometano. El tratamiento acuoso proporcionó el mesilato deseado como un sólido amarillo (2,27 g, 73%). Se añadió a una solución del mesilato (2,27 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) hidrocloruro de 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,13, 1 equivalentes) y carbonato potásico (3,2 g, 2,5 equivalentes), y la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 4 horas. El tratamiento acuoso proporcionó la amina terciaria como un aceite amarillo (1,49 g, 47%).
La reducción del grupo nitro en este caso se realizó en una atmósfera de hidrógeno sobre catalizador de dióxido de platino (IV) en etanol y diclorometano, proporcionando IX.g (1,11 g).
Procedimiento IX.h
56
Se agitó en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla de 4-nitrofenol (10 g, 72 mmol), epiclorhidrina (11,2 ml, 144 mmol) y carbonato potásico (10 g, 72 mmol). El tratamiento acuoso proporcionó el epóxido intermedio como un sólido cristalino blanquecino (10,8 g, 77%).
Se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas una mezcla del epóxido (1,09 g, 5,6 mmol), hidrocloruro de 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,1 g, 9,3 mmol) y carbonato potásico (1,3 g, 9,3 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (5 ml). El tratamiento acuoso y purificación usando cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) proporcionó el alcohol deseado como un sólido blanco (390 mg, 50%). La hidrogenación del grupo nitro se llevó a cabo como se describe en el Procedimiento IX.b, proporcionando la amina IX.h.
\newpage
Procedimiento IX.i
57
Se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar durante una noche una solución de ácido 3-metil-4-nitrobenzoico (5,0 g, 0,03 mol) y cloruro de tionilo (10 ml) en tolueno (100 ml). La mezcla de reacción se redujo y luego se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y hexanos proporcionando el cloruro de ácido (cuantitativo) como un sólido blanquecino de bajo punto de fusión. Para el diazometano (preparado a partir de N-metil-N-nitrosotolueno-p-sulfonamida en exceso, como se describe en Vogel's Practical Organic Chemistry, 4ª Edición, página 293) se añadió NEt_{3} (4 ml). La mezcla de reacción se enfrió (baño de hielo) antes de añadir lentamente el cloruro de ácido en Et_{3}O. Después de 2 horas se añadió ácido acético hasta que no se generó más N_{2} gas. La mezcla de reacción se filtró, se concentró a vacío y el residuo se disolvió en Et_{2}O, se lavó (NH_{4}Cl saturado, K_{2}CO_{3} acuoso, salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se redujo hasta que comenzó la cristalización. Se dejó cristalizar en el frigorífico antes de filtrar, proporcionando la diazocetona (2,03 g) como cristales de color marrón pálido.
Se calentó una solución de la diazocetona (2,0 g, 10,0 mmol) en EtOH (13 mmol) a reflujo dando una solución marrón antes de añadir lentamente una solución del benzoato de plata (125 mg, 0,54 mmol) en NEt_{3} (2 ml). La mezcla se volvió de color negro y se generó N_{2} gas. Se añadieron más porciones de benzoato de plata hasta que no se generó más gas y se continuó con el reflujo durante 55 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, y luego se concentró a vacío proporcionando un líquido marrón. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; hexano al 5%-EtOAc) proporcionó el éster etílico deseado (1,46 g) como un líquido amarillo. El éster etílico (1,35 g, 6,05 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (50 ml) y se añadió agua (20 ml) hasta turbidez. Se añadió LiOH\cdotH_{2}O (762 mg, 0,017 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico, se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 80 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío proporcionando el ácido deseado (633 mg) como cristales naranjas.
Se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos una mezcla del ácido (630 mg, 8,23 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (546 mg, 4,04 mmol) en DMF (30 ml). Se añadió 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (780 ml, 4,04 mmol), seguido por diciclohexilcarbodiimida (667 mg, 3,23 mmol) y la mezcla de reacción se agito durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró el filtrado a vacío, se trató con ácido clorhídrico diluido y luego con solución de hidróxido sódico diluida y se extrajo en CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó (agua y luego salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó a vacío dando un residuo amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; hexano:EtOAc, 1:1) proporcionó la amida deseada (760 mg) como un sólido cristalino blanquecino. El grupo nitro se redujo usando condiciones similares a las descritas en el Procedimiento IX.b con Pd/C activado (50 mg). La purificación por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}; hexano:EtOAc, 1:1) proporcionó la amina intermedia (695 mg) como una espuma blanca. La amida (730 mg, 2,15 mmol) se redujo añadiendo una solución en tetrahidrofurano (10 ml) a una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (244 mg, 6,43 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió antes de añadir cuidadosamente agua (0,5 ml) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadió MgSO_{4} y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se filtró y el filtrado se evaporó a vacío proporcionando la amina deseada IX.i (661 mg) como un sólido cristalino blanquecino.
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Procedimiento IX.j
La amina IX.j. se preparó usando ácido 3-metoxi-4-nitrobenzoico como material de partida usando un procedimiento análogo al IX.i.
Procedimiento IX.k
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58 
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Se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas una mezcla de la amina (336 mg, 1,61 mmol), bromuro de 4-nitrobencilo (289 mg, 1,34 mmol) y carbonato potásico (277 mg, 2,01 mmol) en acetonitrilo (50 ml). El tratamiento acuoso proporcionó el intermedio deseado y seguidamente se redujo el grupo nitro como en el Procedimiento IX.b proporcionando IX.k como un aceite amarillo (380 mg).
Procedimiento IX.l
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59 
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Se calentó hasta reflujo en tolueno (30 ml) durante 2 horas antes de enfriar y eliminar el disolvente a vacío para proporcionar el cloruro de ácido una mezcla de ácido 2-(4-nitrofenil)propiónico (5,0 g, 26 mmol) y cloruro de tionilo (3,75 g, 52 mmol). Se disolvió el cloruro de ácido (5,47 g, 26 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC y se añadió a esta solución 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (3,7 g, 24 mmol) y trietilamina (5,4 ml, 39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 7 horas. El tratamiento ácido-base y la cromatografía ultrarrápida (metanol al 1% en diclorometano) proporcionaron la amida deseada (4,98 g, 56%).
El grupo nitro se redujo usando hidrogenación atmosférica sobre paladio sobre carbón y la amida se redujo hasta la amina IX.l deseada usando hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano.
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Procedimiento IX.m
60
Se alquiló isovainillina con yodobutano y luego se llevó a cabo una aminación reductora como se describe en el Procedimiento 2b(iv) proporcionando la amina secundaria intermedia. La reacción de esta amina con bromuro de 4-nitrofenetilo en acetonitrilo y luego la hidrogenación del grupo nitro en hidrógeno atmosférico sobre catalizador de dióxido de platino (IV) proporcionó la amina IX.m deseada.
Procedimiento IX.n
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61 
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El mesilato se preparó a partir de bromuro de 3-nitrofenetilo como en el Procedimiento IX.g. Se agitó una mezcla del mesilato (1,0 g, 4,1 mmol) y cianuro sódico (400 mg, 8,2 mmol) en dimetil sulfóxido (25 ml) a 90ºC durante 7 días. El tratamiento acuoso proporcionó el nitrilo deseado (651 mg, 91%).
Se calentó el nitrilo (615 mg) hasta reflujo en una solución 1,5 M de hidróxido sódico (25 ml) durante 5 horas. El tratamiento acuoso proporcionó el ácido carboxílico intermedio (548 mg). Este se convirtió en el cloruro de ácido usando cloruro de tionilo en tolueno y luego haciéndolo reaccionar con 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina proporcionando la amida. La amida y el grupo nitro se redujeron a continuación de una forma análoga al Procedimiento IX.i, proporcionando la amina IX.n.
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Procedimiento IX.o
62
Se agitó durante 2 horas y luego se filtró una mezcla de cloruro de 3,4-dimetoxibenzoilo (3,9 g, 19,2 mmol) y 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (2,81 g, 15,8 mmol) en diclorometano (200 ml). El filtrado se agitó durante 2 horas y después de tratar con agua y cromatografía ultrarrápida (metanol 1 a 10% en diclorometano) se obtuvo la amida deseada como un aceite amarillo (3,25 g, 46%). La reducción del grupo nitro y la amida se realizan seguidamente de forma análoga al Procedimiento IX.i. La amina IX.o se obtuvo como un aceite amarillo (1,37 g).
Procedimiento IX.p
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63 
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Se agitaron en metanol con trietilamina durante 3 horas hidrocloruro de 4-nitrofenetilamina y 3,4-dimetoxibenzaldehído. Se añadió entonces hexano para precipitar la imina deseada que se recogió por filtración. La imina se redujo hasta la amina secundaria intermedia usando borohidruro sódico en metanol y esta amina se alquiló a continuación calentando hasta reflujo durante 16 horas con 2-yodopropano y carbonato potásico en acetonitrilo. La hidrogenación del grupo nitro usando paladio sobre carbón en atmósfera de hidrógeno proporcionó la amina IX.p como una goma amarilla.
Ejemplo de referencia 1B
Preparación de aminas de fórmula general IX'
Las aminas de fórmula general IX' se prepararon como se muestra en la Tabla 3 siguiente.
TABLA 3
64
Preparación de 3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propilamina (IX'.d)
66
Se calentó a 100ºC durante 4 horas una mezcla de 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (5 g, 20 mmol), 3-cloropropionitrilo (1,96 g, 20 mmol) y carbonato potásico (9 g, 60 mmol) en DMF (100 ml). La concentración a vacío, seguida por el tratamiento y concentración proporcionaron el nitrilo intermedio como un sólido amarillo pálido 
\hbox{(3,68 g).}
Se añadió a una solución del nitrilo intermedio (600 mg, 2,44 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) una suspensión de hidruro de litio y aluminio (280 mg, 7,32 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se inactivó mediante la adición lenta de agua (0,28 ml), NaOH (2N, 0,28 ml) y agua (0,9 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La fase orgánica se concentró a vacío dando el compuesto del epígrafe IX'.d como un aceite amarillo (510 mg).
Ejemplo de referencia 2A
Preparación de 2-nitrobenzamidas de fórmula general V
V.13
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67 
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Se calentó hasta reflujo en tolueno (140 ml) durante 2 horas una mezcla de ácido 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzoico (7,0 g, 0,031 mol) y cloruro de tionilo (4,5 ml, 2 equivalentes). Después de enfriar se eliminó el disolvente a vacío proporcionando el cloruro de ácido como un sólido amarillo (rendimiento cuantitativo).
Se agitó una mezcla del cloruro de ácido (851 mg), la amina IX.m (1,09 g) y trietilamina (1 equivalente) en diclorometano (18 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente. El tratamiento acuoso y la cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo) proporcionaron la 2-nitrobenzamida V.13 deseada como un sólido blanco (737 mg).
Siguiendo una ruta de síntesis análoga y usando el ácido nitrobenzoico sustituido apropiadamente o el cloruro de nitrobenzoilo y la amina IX, se prepararon los compuestos de fórmula V listados en la Tabla 4.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
68
69
En una variación del esquema anterior se puede convertir una 2-nitro-5-halobenzamida tal como V.16 o V.26 en otro compuesto de fórmula V por el desplazamiento del haluro con un nucleófilo adecuado tal como una amina o un tiol en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
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V.18
70
Se añadió tiometóxido sódico (50 mg, 0,72 mmol) a una solución de V.16 (200 mg, 0,42 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó seguidamente con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando V.18 como un sólido amarillo (190 mg, 89%).
Se preparó la nitrobenzamida V.17 calentando hasta reflujo una mezcla de V.26 en acetonitrilo con dimetilamina en exceso (solución acuosa al 40%) durante 8 horas.
71
Ejemplo de referencia 2B
Preparación de 2-nitrobenzamidas de fórmula general VI' N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-2-nitro-4-trifluorometil-benzamida (VI'.24) 
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72 
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Se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla de ácido 2-nitro-\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-p-toluico (0,25 g, 1,06 mmol), cloruro de tionilo (0,5 ml) y tolueno (5,0 ml). La solución se concentró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno proporcionando el cloruro de ácido bruto. Este se añadió a una solución de IX'.b (0,28 g, 0,88 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después del tratamiento, se obtuvo el compuesto VI'.24 como un polvo blanquecino (0,44 g) después de triturar con éter.
Siguiendo una ruta de síntesis análoga y usando el ácido nitrobenzoico V' y la amina IX' apropiados se prepararon los compuestos de fórmula VI' listados en la siguiente Tabla 5.
TABLA 5
73 
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Ejemplo de referencia 3A
Preparación de 2-aminobenzamidas de fórmula general VI a partir de los compuestos nitrogenados correspondientes VI.12
75
Se purgó con nitrógeno una solución de V.12 (140 mg, 0,30 mmol) en etanol (5 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadió una suspensión de óxido de platino (IV) (30 mg). La mezcla se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 2 horas, se filtró a través de Celite™ y se concentró a vacío proporcionando VI.12 como una espuma blanca (126 mg, 96%).
Siguiendo procedimientos análogos se prepararon las amino benzamidas VI listadas en la Tabla 6.
TABLA 6
Compuesto nitrogenado V 2-Aminobenzamida VI
V.1 VI.1
V.2 VI.2
V.4 VI.4
V.5 VI.5
V.6 VI.6
V.7 VI.7
V.8 VI.8
V.9 VI.9
V.10 VI.10
V.11 VI.11
V.13 VI.13
V.14 VI.14
V.15 VI.15
V.17 VI.17
V.28 VI.28
De forma alternativa, para compuestos que contengan un átomo de azufre se puede usar el siguiente procedimiento.
76
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (140 \mul) a una solución de la nitrobenzamida V.3 (147 mg, 0,30 mmol) en metanol (2 ml). Se añadió hierro (72 mg) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 2 horas, antes de enfriar. La mezcla de reacción se basificó (solución saturada de carbonato sódico), se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando un sólido blanquecino que se purificó usando cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo),proporcionando la 2-aminobenzamida deseada, VI.3 (47 mg, 34%).
Siguiendo un procedimiento análogo se preparó 2-aminobenzamida.
77
Ejemplo de referencia 3B
Preparación de 2-aminobenzamidas de fórmula general VIII' a partir de los compuestos nitrogenados correspondientes 2-Amino-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida (VIII'.23) 
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78 
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Se purgó con nitrógeno una solución de VI'.23 (12 g, 0,026 mol) en etanol (200 ml) y CH_{2}Cl_{2} (160 ml) y se añadió una suspensión de óxido de platino (IV) (240 mg). La mezcla se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 4 horas, se filtró a través de Celite™ y se concentró a vacío. La recristalización en metanol proporcionó cristales blancos de VIII'.23 (9.6 g).
Siguiendo procedimientos análogos se prepararon las aminobenzamidas VIII' listadas en la Tabla 7 siguiente.
TABLA 7 
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79 
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Ejemplo de referencia 4A
Preparación de 2-aminobenzamidas de fórmula general VI a partir de los ácidos antranílicos correspondientes
VI.19
80 
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Se agitó a temperatura ambiente durante 5 días una solución de ácido 3-aminopirazina-2-carboxílico (500 mg, 3,60 mmol), amina IX.a (1,12 g, 3,60 mmol), metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)-carbodiimida (1,68 g, 3,96 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (486 mg, 3,60 mmol) y trietilamina (501 \mul, 3,60 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (30 ml). Después del tratamiento acuoso y recristalización en acetato de etilo se obtuvo el compuesto del epígrafe VI.19 como un sólido amarillo pálido (733 mg).
Siguiendo procedimientos análogos al descrito antes, se prepararon las aminobenzamidas listadas en la Tabla 8.
TABLA 8 
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81 
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Ejemplo de referencia 4B
Preparación de 2-aminobenzamidas de fórmula general VIII' a partir de los correspondientes ácidos antranílicos 2-Amino-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-5-metil-benzamida (VIII'.12) 
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82 
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Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas una solución de ácido 2-amino-5-metilbenzoico (190 mg, 0,96 mmol), amina IX'.b (300 mg, 0,96 mmol), metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)-carbodiimida (449 mg, 1,06 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (143 mg, 1,06 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml). Después del tratamiento y cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en metanol: acetato de etilo (2:98) se obtuvo el compuesto del epígrafe, VIII'.12 como un sólido amarillo pálido (58 mg).
2-Amino-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-4-fluoro-benzamida (VIII'.07) 
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83 
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Se añadió ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (80 mg, 0,52 mmol), seguido de trietilamina (0,08 ml, 0,57 mmol) y amina IX'.a (200 mg, 0,51 mmol) a una solución agitada de metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)-carbodiimida (238 mg, 0,56 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (76 mg, 0,56 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El tratamiento y cromatografía en columna sobre gel de sílice en metanol: diclorometano (5:95) proporcionó la aminobenzamida VIII'.07 como un sólido amarillo (57 mg).
Siguiendo procedimientos análogos a los dos descritos antes se prepararon las aminobenzamidas listadas en la Tabla 9.
TABLA 9
84
85
86
Ejemplo de referencia 5
Preparación de 2-aminoamidas de fórmula general VI a partir del 2-aminoéster VII correspondiente
VI.20
87
Se añadió a una solución de 3-amino-2-tiofenocarboxilato de metilo (7,56 g, 48,1 mmol) en diclorometano (40 ml) una solución de dicarbonato de di-t-butilo (11,55 g, 52 mmol) en diclorometano (10 ml), seguido por 4-dimetilaminopiridina (600 mg, 4,8 mmol). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando una goma que se purificó usando cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10% en hexano), proporcionando el carbamato de t-butilo deseado (4,40 g, 36%).
Se añadió una solución de hidróxido sódico (316 mg, 7,9 mmol) en agua (4 ml) a una solución de carbamato de t-butilo (1,01 g, 3,95 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (8 ml). Después de agitar durante 18 horas a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla de reacción hasta pH 4, se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando el ácido deseado como un sólido blanco (800 mg, 83%).
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 días una mezcla del ácido carboxílico intermedio (150 mg, 0,62 mmol), metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)-carbodiimida (288 mg, 0,68 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (92 mg, 0,68 mmol) y IX.a (175 mg, 0,56 mmol) en diclorometano seco (8 ml). La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano, se lavó con agua y solución saturada de carbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando una goma amarilla que se purificó usando cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo) proporcionando la amida deseada como una espuma blanca (112 mg, 3%).
Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno anhidro a través de una suspensión de la amida (220 mg, 0,38 mmol) en 1,4-dioxano durante 10 segundos y se agitó la mezcla de reacción durante una hora. La mezcla de reacción se basificó entonces (carbonato sódico) y se extrajo en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando la aminoamida, VI.20, como un sólido blanco (151 mg, 91%).
Siguiendo procedimientos análogos se prepararon las siguientes aminoamidas.
TABLA 10
88
Ejemplo de referencia 6A
Preparación de ácidos no disponibles comercialmente de fórmula general R^{9}-CO_{2}H
89
Se añadió una solución caliente de permanganato potásico (580 mg, 3,67 mmol) en agua (15 ml), gota a gota durante un período de 15 minutos a una solución caliente de 2-cloro-3-quinolinacarboxaldehído (500 mg, 2,61 mmol) en t-butanol (7 ml) y agua (12 ml). Después de agitar durante 1 hora a reflujo, se dejó enfriar la mezcla de reacción y se separó por filtración el precipitado de MnO_{2} y se lavó con agua y t-butanol. Se ajustó el pH del filtrado a pH 5 usando solución de ácido clorhídrico 2N y luego se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando el ácido como un sólido amarillo (210 mg, 39%).
Se podría obtener el ácido deseado de forma alternativa por hidrólisis básica usando hidróxido de sodio o litio a partir del éster correspondiente tal como éster etílico del ácido 2-metil-tiazol-4-carboxílico o éster etílico del ácido 4-hidroxi-quinolina-3-carboxílico en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano o metanol.
Ejemplo de referencia 6B
Preparación de ácidos de fórmula general R^{51}CO_{2}H (i) Ácido 4-ciclohexiloxibenzoico
90
Se añadió carbonato potásico (2,26 g, 16,4 mmol) a una solución de 4-hidroxibenzoato de metilo (1,0 g, 6,6 mmol) y bromuro de ciclohexilo (1,62 ml, 13,1 mmol) en dimetilformamida (20 ml). La mezcla se calentó a 100ºC durante 24 horas, se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. El tratamiento seguido de cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 5:1) proporcionó 4-ciclohexilbenzoato de metilo (169 mg). Se disolvió éste (162 mg, 0,69 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (10 ml) y agua (5 ml) y se añadió hidróxido de litio monohidratado (32 mg, 0,76 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una cantidad adicional de hidróxido de litio (32 mg) y se continuó agitando durante 4 horas. La mezcla se añadió a acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo (27 mg).
(ii) Ácido 6-metoxi-3-piridinacarboxílico
91
Se añadió una solución de permanganato potásico (81 mg) en agua (1,0 ml) a una solución de 6-metoxi-3-piridinacarboxaldehído (50 mg, 0,36 mmol; preparado conforme al procedimiento de Comins and Killpack, J. Org. Chem., 1990, 55, 69-73) en t-butanol (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se añadió solución saturada de sulfito sódico, hasta que desapareció el color púrpura. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo varias veces ya que se acidificaba gradualmente con HCl diluido (2N). Los extractos de cloroformo se concentraron a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (42 mg) como un sólido blanco.
(iii) Ácido 5-propionilpirazinacarboxílico
92
Se añadieron conjuntamente hidroperóxido de terc-butilo (70%, 1,0 ml, 7,25 mmol) y una solución de FeSO_{4}\cdot7H_{2}O (3,02 g, 10,9 mmol) en agua (8 ml) a una solución de 2-pirazina-carboxilato de metilo (250 mg, 1,81 mmol) y propionaldehído (0,78 ml, 0,9 mmol) en H_{2}SO_{4} (0,75 ml) a 0ºC. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió Na_{2}S_{2}O_{5} sólido (hasta que el ensayo de almidón/yodo daba negativo) y la mezcla se extrajo con diclorometano. La concentración a vacío y cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice en acetato de etilo: hexano (15:85) proporcionó 5-propionil-2-pirazinacarboxilato de metilo como un sólido amarillo pálido (106 mg). Se trató el éster metílico con LiOH (25 mg, 0,6 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y agua (0,5 ml). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se acidificó la mezcla con HCl (2N). El tratamiento seguido de concentración de la fase orgánica a vacío proporcionó el compuesto del epígrafe (92 mg).
(iv) Ácido 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carboxílico
93
Se agitó en un aparato de Parr a 0,69-1,03 x 10^{5} Pa una mezcla de ácido 3-quinolinacarboxílico (1,73 g, 10,0 mmol) en ácido trifluoroacético (20 ml) con dióxido de platino (200 mg). Después de 90 minutos se filtró la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando un aceite. El aceite se añadió gota a gota sobre éter dietílico proporcionando un sólido blanco que se recogió por filtración y luego se volvió a precipitar en acetato de etilo/hexano proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (770 mg).
Ejemplo 2 Preparación de compuestos de fórmula V por la variante del procedimiento (a)
Procedimiento A
94
Se calentó a reflujo durante dos horas una mezcla de ácido 3-quinolinacarboxílico (500 mg, 2, 89 mmol), cloruro de tionilo (0,42 ml, 5,8 mmol) y tolueno (15 ml). La mezcla se enfrió y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el cloruro de ácido como un sólido blanco.
Se añadió el cloruro de ácido (41 mg, 1,4 equivalentes) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua a una solución de amina VI.22 (67 mg, 0,15 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml). Se dejó calentar hasta temperatura ambiente la solución resultante y luego se agitó durante 18 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con solución saturada de carbonato sódico (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando un sólido que se purificó usando cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo) proporcionando 9616 como un sólido blanco (39 mg, 44%).
Cuando estaba disponible el cloruro de ácido, R^{9}-COCl, se adquirió directamente. En la Tabla 11 siguiente se listan otros compuestos preparados de una forma similar.
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Procedimiento B
95
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución de amina VI.7 (165 mg), ácido 5-metilpirazinacarboxílico (63 mg, 1,2 equivalentes), metil-p-toluenosulfonato de ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)-carbodiimida (162 mg, 1,0 equivalentes) y 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (51 mg, 1,0 equivalentes) en diclorometano seco (15 ml). La mezcla de reacción se diluyó entonces con diclorometano, se lavó con agua y solución saturada de carbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando un sólido que se purificó usando cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo) proporcionando 9653 como un sólido blanco (31 mg).
En la Tabla 11 siguiente se listan otros compuestos preparados de una forma similar.
Procedimiento C
96
Se añadió yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (41 mg, 0,15 mmol) a una solución de ácido 6-metilnicotínico (21 mg, 0,15 mmol) y amina VI.22 (50 mg, 0,11 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. Se añadió solución saturada de carbonato sódico (15 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml) dos veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio seco y se redujeron a vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo) proporcionó 9617 (11 mg, 18%) como un sólido blanco.
En la Tabla 11 siguiente se listan otros compuestos preparados de una forma similar.
TABLA 11
97
98
99
100
101
* En estos ejemplos se usó acetonitrilo a una temperatura que variaba de temperatura ambiente a reflujo en lugar de diclorometano.
Ejemplo de referencia 7
Síntesis del bromuro de fórmula XII intermedio
Se preparó un bromuro de fórmula XIIa como sigue:
102
1030
103
Se añadió cloruro de dimetilhexilsililo (6,5 ml, 33,2 mmol) a una solución enfriada en hielo de alcohol 7a,4-nitrofeniletilo (5,0 g, 29,9 mmol) e imidazol (2,25 g, 32,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se diluyó con Et_{2}O (200 ml). La solución de éter se lavó con agua (200 ml), HCl 2N (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto 7b (10 g) como un líquido amarillo.
7c
Se añadió PtO_{2} (400 mg) antes de introducir H_{2} gas a una solución de 7b (10 g, 32,6 mmol) en EtOH (250 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 3 días, se filtró a través de Celite™ y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el compuesto 7c (9,88 g) como un líquido amarillo.
7d
Se añadió NEt_{3} (6,6 ml, 47,64 mmol) a una solución fría (0ºC) de 7d (8,78 g, 31,75 mmol) y cloruro de 2-nitrobenzoilo (7,1 g, 38,11 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 16 horas, se lavó la mezcla de reacción con agua (40 ml) y los lavados acuosos se volvieron a extraer con CH_{2}Cl_{2} (2 x 40 ml). La fase orgánica reunida se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se eliminó a presión reducida dando un sólido marrón de aspecto alquitranado. Este sólido se agitó en hexano durante 2 horas dando un sólido blanco que se separó por filtración y luego se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de un tapón de gel de sílice ultrarrápida. El disolvente se eliminó a presión reducida proporcionando el compuesto 7d (6 g) como un sólido blanco.
7e
Se redujo 7d (5,0 g, 11,7 mmol) como se describe para la reducción de 7c, usando EtOH (100 ml) y PtO_{2} (200 mg). Se obtuvo el compuesto 7e (4,42 g) como un sólido de color melocotón.
7f
Se añadió NEt_{3} (2,5 ml, 17,9 mmol) a una solución de 7e (4,75 g, 11,9 mmol) y cloruro de 3-quinolinacarbonilo (2,7 g, 14,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se vertió en solución diluida de carbonato sódico (70 ml). Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con agua y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a presión reducida dando el compuesto 7f (4,9 g) como un sólido blanquecino.
7g
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 19,2 ml, 17,28 mmol) a una solución de 7f (4,78 g, 8,64 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente y la solución se dejó agitar durante 4 días. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (100 ml) antes de añadir agua suficiente para producir la precipitación. Se filtró el precipitado y se lavó con agua y luego con Et_{2}O. Se destiló azeotrópicamente el residuo con tolueno y se secó a vacío dando el compuesto 7g (3 g) como un sólido crema.
XIIa
Se añadió N-bromosuccinimida (2,6 g, 14,58 mmol) a una solución de 7g (3,0 g, 7,29 mmol) y trifenilfosfina (3,8 g, 14,58 mmol) en DMF (25 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante 16 horas y luego se enfrió antes de añadir MeOH (5 ml). Después de 5 minutos se añadió Et_{2}O hasta que se produjo la precipitación. Se filtró el precipitado y se lavó con Et_{2}O. Se secó el residuo a vacío dando el compuesto XIIa (2,13 g) como un sólido blanquecino.
Ejemplo 3 Preparación de compuestos de fórmula (I) por la variante del procedimiento (b)
Esquema 3
104
Se agitó a temperatura ambiente durante 4 días una mezcla de 3a(i) (68 mg, 0,35 mmol), que es un compuesto de fórmula XX y que se preparó como se describe más adelante, XXIIa (166 mg, 0,35 mmol), carbonato potásico (72 mg, 0,52 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (0,1 equivalentes) en N,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando una goma marrón. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo) y la recristalización (metanol/diclorometano) proporcionaron 9630 como un sólido blanco (43 mg, 21%).
Usando un procedimiento análogo se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (I).
105
106 
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Procedimiento 3a(i)
107
Se añadió una solución de trietilamina (7,2 ml, 0,052 mol) y homoveratrilamina (1,92 ml, 0,011 mol) en diclorometano (10 ml) a una solución de cloroformiato de metilo (8 ml, 0,103 mol) en diclorometano (50 ml) y se enfrió hasta -78ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se vertió ésta entonces sobre una solución saturada de carbonato sódico, se extrajo en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando un aceite amarillo que se purificó usando cromatografía ultrarrápida (metanol al 1% en acetato de etilo) proporcionando el carbamato de metilo (2,06 g, 78%).
Se añadió una solución del carbamato de metilo (2,0 g, 8,37 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,59 g, 41,9 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml) y se enfrió hasta 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se añadió agua (2,2 ml) a la mezcla de reacción, seguido por solución de hidróxido sódico 2N, más agua (2,2 ml) y sulfato de magnesio. Después de agitar durante 15 minutos, se filtró la mezcla y se redujo el filtrado a vacío proporcionando 3a(i) como un aceite amarillo (1,61 g, 99%).
Procedimiento 3a(ii)
108
Se calentó hasta reflujo en tolueno durante 2 horas antes de enfriar una mezcla de ácido 3,4-dimetilbenzoico (3,5 g, 23,33 mmol) y cloruro de tionilo (3,5 ml, 46,7 mmol) y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando el cloruro de ácido bruto como un aceite. Se disolvió éste en diclorometano (50 ml) y se añadió una solución al 40% de metilamina en agua (18 ml, 10 equivalentes) con enfriamiento en hielo. Después de agitar durante 48 horas el tratamiento acuoso proporcionó un sólido amarillo que se purificó usando cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo/hexano) proporcionando la amida deseada como un sólido blanco (1,48 g, 49%).
Se añadió hidruro de litio y aluminio (698 mg, 2 equivalentes) a una solución de la amida (1,00 g, 6,13 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 horas. Después de enfriar y del tratamiento acuoso se obtuvo un aceite pálido que se purificó usando cromatografía ultrarrápida (sílice; acetato de etilo) proporcionando 3a(ii) como un aceite incoloro (175 mg, 19%).
Procedimiento 3a(iii)
109
Se añadió 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (20,2 ml, 161 mmol), gota a gota a ácido sulfúrico concentrado (80 ml) enfriado hasta 0ºC. Se añadió nitrato potásico (17,5 g, 173 mmol) en porciones cuidadosamente. Después de agitar durante 16 horas, se basificó la mezcla de reacción con solución concentrada de hidróxido de amonio, se extrajo en cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio y se eliminó el disolvente a vacío proporcionando un aceite marrón. Este se disolvió en etanol (120 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado y el precipitado resultante se recogió por filtración y se recristalizó en metanol proporcionando la sal hidrocloruro de 3a(iii) (11,2 g, 33%).
Procedimientos 3a(iv), 3a(vi), 3a(vii), 3a(ix), 3a(x), 3a(xii), 3a(xiii) y 3a(xiv)
Las aminas 3a(iv), 3a(vi), 3a(vii), 3a(ix), 3a(x), 3a(xii), 3a(xiii) y 3a(xiv) se prepararon todas por aminación reductora a partir del aldehído aromático apropiado. Esto implicó la reacción del aldehído con una amina tal como metilamina, etilamina o butilamina en un disolvente adecuado tal como metanol o tolueno. La imina resultante se redujo hasta la amina deseada usando hidrogenación sobre catalizador de dióxido de platino (IV) en un disolvente adecuado tal como etanol, o usando hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano.
Procedimiento 3a(v)
110
Se calentó hasta reflujo en acetonitrilo durante 5 horas una mezcla de 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (1,00 g, 6,57 mmol), 2-yodopropano (0,79 ml, 1,2 equivalentes) y carbonato potásico (1,09 g, 1,2 equivalentes). El tratamiento acuoso proporcionó el aldehído intermedio deseado. La aminación reductora como se describe en el Procedimiento 3a(iv) proporcionó la amina deseada 3a(v). Las aminas 3a(viii) y 3a(xi) se prepararon por un procedimiento análogo usando el aldehído apropiado disponible de forma comercial y haciendo reaccionar con un agente alquilante tal como 1-yodobutano o 2-yodopropano y luego por aminación reductora hasta la amina deseada.
Procedimiento 3a(xv)
111
Se calentó hasta reflujo durante 4 horas una solución de hidrocloruro de 6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (5,0 g, 22 mmol) en una mezcla en exceso de ácido bromhídrico al 48% (80 ml) y ácido hipofosfórico al 50% (0,4 ml). La mezcla de reacción fría se filtró y se lavó con metanol y éter proporcionando el compuesto dihidroxilado deseado como un sólido blanco (4,75 g, 88%). Se añadió a una solución de este material (4,75 g) en una mezcla 4:1 de acetona: agua carbonato sódico (3,07 g) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió seguidamente cloroformiato de bencilo (3,06 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas antes de filtrar. El filtrado se recogió y el tratamiento acuoso seguido de cromatografía ultrarrápida (hexano/acetato de etilo) y trituración con éter proporcionaron el carbamato de bencilo (3,6 g, 62%).
Se añadió dibromometano (0,28 ml, 3,99 mmol) y carbonato potásico (2,75 g, 19,7 mmol) a una solución del carbamato de bencilo (1 g, 3,34 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y la mezcla se calentó hasta 100ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar y filtrar, se recogió el filtrado y el tratamiento acuoso y cromatografía ultrarrápida (hexano: acetato de etilo 5:1) proporcionó el 1,3-dioxolano deseado (669 mg, 64%).
La hidrogenación atmosférica en paladio sobre carbón en una mezcla de metanol/diclorometano rompió el carbamato de bencilo proporcionando la amina deseada 3a(xv).
Procedimiento 3a(xvi)
112
Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 385 mg, 10,03 mmol), yodoetano (6,6 ml, 83,6 mmol) y dimetil sulfóxido (5 ml) a una solución del carbamato de bencilo intermedio (preparación anterior) (500 mg, 1,67 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 18 horas. Después del tratamiento acuoso y la cromatografía ultrarrápida (hexano: acetato de etilo 5:1) dos veces, se obtuvo un aceite amarillo (549 mg, 92%). Se rompió el carbamato de bencilo como antes proporcionando la amina 3a(xvi).
Ejemplo 4 Preparación de compuestos de fórmula Ia por acoplamiento de una amina de fórmula VIII' con un ácido activado de fórmula R^{51}CO_{2}H (variante del procedimiento (a'))
Procedimiento A
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico (9544)
113
1130
Se calentó hasta reflujo durante dos horas una mezcla de ácido 3-quinolinacarboxílico (4,0 g, 0,023 mol), cloruro de tionilo (3,4 ml, 0,046 mol) y tolueno (100 ml). La mezcla se enfrió, se redujo a vacío y se trituró en hexanos proporcionando el cloruro de ácido bruto (4,15 g) como un sólido blanco. Se añadió, mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua la amina VIII.23 (4,0 g, 9,3 mmol) a una suspensión del cloruro de ácido (2,64 g, 14,0 mmol) en diclorometano anhidro (100 ml). La solución resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante una hora más. Se añadió solución diluida de carbonato potásico (100 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo tres veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato magnésico seco y se evaporaron hasta que se inició la cristalización. Se añadió un volumen igual de éter dietílico y la mezcla se dejó cristalizar, proporcionando 9544 como un sólido blanco (5,4 g).
En la Tabla siguiente se listan otros compuestos preparados de una forma análoga. Cuando está disponible el cloruro de ácido R^{51}COCl se adquirió directamente.
Procedimiento B
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)amida del ácido furano-3-carboxílico (9526)
114
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas una solución de ácido 3-furoico (19 mg, 0,17 mmol), amina VIII'.23 (75 mg, 0,17 mmol), metil-p-toluenosulfonato de ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)-carbodiimida (79 mg, 0,19 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (25 mg, 0,19 mmol) en diclorometano seco (5,0 ml). Se añadió salmuera saturada y la mezcla se extrajo en diclorometano (25 ml) dos veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol al 2%, acetato de etilo al 98%), seguida de recristalización en acetato de etilo proporcionó el compuesto del epígrafe 9526 (18 mg) como un sólido cristalino amarillo. En la Tabla siguiente se listan otros compuestos preparados de una forma análoga.
Procedimiento C
N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-6-metil-nicotinamida (9557)
115
Se añadió trietilamina (0,05 ml, 0,34 mmol), seguida de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio (44 mg, 0,17 mmol) a una solución de ácido 6-metilnicotínico (47 mg, 0,34 mmol) y amina VIII'.23 (75 mg, 0,17 mmol) en diclorometano anhidro (5,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se añadió solución saturada de carbonato sódico (15 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (30 ml) dos veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se redujeron a vacío. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (metanol al 2%, acetato de etilo al 98%) seguida por trituración en éter dietílico proporcionó el compuesto del epígrafe (9557) (8 mg) como un sólido blanco.
Procedimiento D
2-(4-Isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-metil-benzamida (9398)
116
Se añadió cloruro de tionilo (5 ml) a una suspensión de ácido 4-isopropilbenzoico (5,0 g, 0,03 mol) en tolueno (50 ml), seguido por dimetilformamida (1 gota). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y se redujo a vacío proporcionando el cloruro de ácido bruto (5,5 g) como un aceite amarillo. Este cloruro de ácido (68 mg, 0,37 mmol) se añadió a una mezcla de la amina VIII'.08 (110 mg, 0,3 mmol) y solución 2M de hidróxido sódico, mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante 5 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (15 ml) dos veces, salmuera (15 ml) una vez, se secó sobre sulfato de magnesio y se redujo a vacío. La cromatografía ultrarrápida (metanol al 2%/diclorometano al 98%) sobre gel de sílice, seguida de trituración con éter dietílico proporcionó 9398 (16 mg) como un sólido blanco. La recristalización del residuo en la aguas madres proporcionó una segunda tanda del compuesto del epígrafe (15 mg). A continuación en la Tabla 12 se listan otros compuestos preparados de una forma análoga.
TABLA 12
117
118
119
120
121
122
123 
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Ejemplo 5 Interconversión de compuestos de fórmula Ia
Compuestos de fórmula (Ia) preparados como se describe en el Ejemplo 4 se convirtieron en otros compuestos de fórmula (Ia) como se describe a continuación.
(i) 2-(2-Hidroxi-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida (9535) 
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124 
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Se añadió hidróxido sódico (3 mg, 0,077 mmol) en agua (0,5 ml) a una solución de 9534 (0,035 g, 0,06 mmol) en metanol (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego a reflujo durante otras tres horas. Se añadió otra porción de hidróxido sódico (0,18 mmol) y se continuó el reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió y se acidificó (HCl 2M) y se basificó parcialmente con solución saturada de hidrógenocarbonato sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x, 25 ml), se lavó con solución de salmuera (30 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron a vacío. La cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) proporcionó 9535 como un sólido blanco (19 mg, 58%). Otros compuestos preparados de forma análoga fueron 9549 a partir de 9549 y 9559 a partir de 9558.
(ii) 2-(4-Isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-5-fenil-benzamida (9432) 
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125 
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Se añadió ácido fenilborónico (5 mg, 0,038 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (2 mg, 0,00173 mmol) en una mezcla de éter dimetílico del etilenglicol (0,5 ml) y solución de carbonato sódico (2M, 0,04 ml, 0,08 mmol) a una solución de 9394 (20 mg, 0,035 mmol). La mezcla se calentó en condiciones de reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió y se añadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml), se lavó con agua (20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración a vacío, seguida de cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) proporcionaron 9432 (15 mg, 75%).
(ii) 2-(4-Isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-4-amino-benzamida (9435) 
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126
Se añadió óxido de platino (IV) (5 mg) a una solución de 9420 (47 mg, 0,086 mmol) en metanol (2 ml) y acetato de etilo (2 ml) y se agitó la mezcla en hidrógeno gas a presión atmosférica durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de gel de sílice (metanol al 10%, acetato de etilo al 90%) y se concentró a vacío proporcionando 9435 (42 mg, 95%) como un polvo amarillo.
(iv) 2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-5-hidroxiaminofenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico (9542)
127
Se añadió óxido de platino (IV) (4 mg) a una solución de 9541 (38 mg) en etanol (25 ml) y diclorometano (25 ml) y la mezcla se agitó en hidrógeno gas a presión atmosférica durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de gel de sílice y se concentró a vacío. La trituración con acetato de etilo (1 vez) y luego con éter dietílico (3 veces) proporcionó 9542 (29 mg, 80%) como un sólido amarillo.
Ejemplo 6 Preparación de compuestos de fórmula (Ia) empleando estrategia de grupos protectores
(a) Se preparó 2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-hidroxi-benzamida (9424) como se muestra en el Esquema 4
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Etapa (i)
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 días una solución del ácido 3-hidroxiantranílico disponible comercialmente (324 mg, 2,12 mmol), amina IX'.a (500 mg, 2,12 mmol), metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)-carbodiimida (987 mg, 2,33 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (315 mg, 2,33 mmol) y trietilamina (0,32 ml, 2,44 ml) en diclorometano anhidro (20 ml). El tratamiento acuoso seguido de cromatografía ultrarrápida (metanol al 2%, diclorometano al 98%, gel de sílice) y trituración (éter dietílico) proporcionó VIII'.29 (174 mg) como un sólido naranja.
Etapa (ii)
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 días una solución de VIII'.29 (170 mg, 0,46 mmol), imidazol (34 mg, 0,50 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (76 mg, 0,50 mmol) en dimetilformamida (10 ml). Se añadió una cantidad adicional de cloruro de terc-butildimetilsililo (206 mg, 1,37 mmol) e imidazol (93 mg, 1,37 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 horas. El tratamiento acuoso seguido por cromatografía ultrarrápida (metanol al 2%, acetato de etilo al 98%, gel de sílice) proporcionó VIII'.30 (142 mg) como un aceite amarillo.
Etapa (iii)
Se añadieron trietilamina (1,12 ml, 8,04 mmol) y amina VIII'.30 (1,57 g, 3,24 mmol) a una solución agitada de cloruro de 4-isopropilbenzoilo (preparación como se describe para 9398, 738 mg, 4,04 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla se vertió en solución saturada de carbonato sódico (50 ml) y se extrajo con diclorometano (75 ml) dos veces. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio seco y se redujeron a vacío. La cromatografía ultrarrápida (metanol al 2%, acetato de etilo al 98%, gel de sílice) proporcionó 2-(4-isopropil-benzoilamino)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-N-[2- (6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-benzamida (367 mg) como un sólido crema.
Etapa (iv)
Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,63 ml, 0,63 mmol) a una solución de 2-(4-isopropil-benzoilamino)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-N-[2-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-etil]-benzamida (365 mg, 0,58 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. Después de agitar durante 30 minutos se vertió la mezcla en solución saturada de cloruro amónico (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml) dos veces. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se redujeron a vacío. La cromatografía ultrarrápida (metanol al 2%, acetato de etilo al 98%, gel de sílice) proporcionó 9424 (220 mg) como un sólido amarillo pálido.
(b) Se preparó (2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-hidroxi-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico (9554) como se muestra en el Esquema 5
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Esquema 5
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Etapa (i)
Se añadieron imidazol (1,8 g, 26,1 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (3,95 g, 26,1 mmol) a una solución del ácido 5-hidroxiantranílico disponible de forma comercial (1,0 g, 6,54 mmol) en dimetilformamida (40 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El tratamiento acuoso proporcionó una muestra impura de ácido 2-amino-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzoico (1,74 g) que se usó en la Etapa (ii) sin purificación adicional.
Etapa (ii)
Se disolvieron en diclorometano anhidro (50 ml) ácido 2-amino-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-benzoico de la etapa (i) (1,6 g), amina IX'.b (1,87 g, 6,0 mmol), metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)-carbodiimida (2,79 g, 6,6 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0,89 g, 6,6 mmol) y se agitó atemperatura ambiente durante 3 días. El tratamiento acuoso seguido de cromatografía ultrarrápida (gel de sílice) proporcionó VIII'.31 (443 mg) como una espuma amarilla.
Etapa (iii)
Se añadió cloruro de 2-quinoxaloilo (67 mg, 0,35 mmol) a una solución de amina VIII'.31 (200 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (0,10 ml, 0,72 mmol) en diclorometano acuoso (10 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. El tratamiento acuoso y la cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol al 2%, acetato de etilo al 98%) proporcionó 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico (183 mg) como una espuma amarilla.
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Etapa (iv)
Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1,0M, 0,067 ml, 0,067 mmol) a una solución de 4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamo-
il}-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico (150 mg, 0,21 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La mezcla se agitó durante 30 minutos, se vertió en solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) y se extrajo en acetato de etilo (30 ml) dos veces. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se redujeron a vacío. La cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, metanol al 2%, acetato de etilo al 98%) y trituración en éter dietílico proporcionaron 9554 (32 mg) como un sólido amarillo.
(c) Se preparó (5-amino-2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico (9589) como se muestra en el Esquema 6
Esquema 6
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Etapa (i)
Se agitó a 20-25ºC durante 18 horas una solución de ácido 4-amino-2-nitrobenzoico (0,96 g, 5,3 mmol), amina IX'.b (1,65 g, 5,3 mmol), hidroxibenzotriazol monohidratado (0,79 g, 5,8 mmol), metil-p-toluenosulfonato de N-ciclohexil-N-(2-morfolinoetil)carbodiimida (2,46 g, 5,8 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml). Se añadió agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (15 ml) tres veces. Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio seco y se redujeron a vacío. La trituración en éter dietílico y cromatografía ultrarrápida (metanol al 10%, diclorometano al 90%) proporcionó la nitroamida intermedia (0,42 g) como un sólido naranja.
Etapa (ii)
Se agitó en un baño de hielo/agua durante una hora una solución del producto de la etapa (i) (0,42 g, 0,88 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (0,24 g, 1,10 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (5 mg, 0,04 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml), se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otros tres días. Se añadió solución de carbonato potásico (15 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (15 ml) tres veces. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se secaron a vacío. La cromatografía (metanol al 2,5%, diclorometano al 97,5%, gel de sílice) proporcionó la nitroamina protegida intermedia (0,37 g).
Etapa (iii)
Se añadió paladio al 10% sobre carbón (35 mg) a una solución de este producto (0,35 g, 0,6 mmol) en etanol (5 ml) y diclorometano (5 ml). La mezcla se agitó en hidrógeno gas a presión atmosférica durante dieciocho horas. La mezcla se filtró a través de Celite™ y se redujo hasta que se inició la cristalización. Después de enfriar el producto, se aisló la amina VIII'.32 (0,19 g) como un sólido cristalino amarillo.
Etapa (iv)
Se añadió la amina VIII'.32 (192 mg, 0,35 mmol) a una suspensión de cloruro de quinolina-3-carboxílico (82 mg, 0,43 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo/agua. La solución resultante se agitó durante una hora, se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras dieciocho horas más. Se añadió solución diluida de carbonato potásico (30 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo (30 ml). La fase orgánica se lavó con agua cuatro veces, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se redujo a vacío. La trituración con éter dietílico seco y recristalización (metanol, diclorometano) proporcionó el producto, 9589 Boc-protegido, como un sólido crema (0,19 g).
Etapa (v)
Se agitó una solución del compuesto anterior (78 mg, 0,11 mmol) en una mezcla de ácido clorhídrico 5N (20 ml) y etanol (25 ml) durante tres días. La mezcla se basificó con solución saturada de carbonato potásico y se extrajo con diclorometano (50 ml) tres veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio seco y se redujeron a vacío. La cromatografía ultrarrápida (metanol al 2,5%, diclorometano al 97,5%) y recristalización en metanol/diclorometano proporcionaron el compuesto del epígrafe, 9589, como un sólido color marrón pálido (15 mg).
Ejemplo 7 Preparación de compuestos de fórmula Ia preparados a partir de antranilato de metilo (variante del procedimiento (b'))
La ruta para los compuestos de fórmula (Ia) a través del intermedio de fórmula XII' se muestra en el Esquema 7.
Esquema 7
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La reacción del antranilato de metilo X' disponible comercialmente con cloruro de ácido de fórmula R^{51}-COCl en presencia de trietilamina usando diclorometano como disolvente, a temperatura ambiente durante 1 a 14 horas proporcionó el intermedio de fórmula general XI'. La hidrólisis del éster XI' intermedio se consiguió tratándolo con hidróxido sódico en metanol/agua a reflujo durante 1 a 5 horas. La acidificación de la mezcla con HCl seguida por tratamiento proporcionó el ácido XII' intermedio.
La preparación del producto final de fórmula Ia se consiguió acoplando este ácido con la amina IX'.a. Se añadió 1,1-carbonildiimidazol (1,1 equivalentes) a una solución del ácido intermedio en THF y la mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla la amina IX'.a (1,0 equivalentes) y p-toluenosulfonato de piridinio (2,6 equivalentes). La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 56 horas y se enfrió. Después de eliminar el disolvente y tratar el producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. Los compuestos preparados por esta ruta general se resumen en la Tabla 13.
TABLA 13
132
Ejemplo 8 Preparación de compuestos de fórmula Ia a través de azalactonas de fórmula general XIII' (variante del procedimiento (c'))
Esquema 8
133
La reacción del ácido antranílico disponible de forma comercial con un cloruro de ácido de fórmula general R^{51}-COCl en piridina o mezcla de piridina/diclorometano a 0ºC durante 3-8 horas proporcionó los intermedios de azalactona de fórmula XIII'. El tratamiento de este intermedio con amina IX'.a en tolueno a reflujo en presencia de ácido p-toluenosulfónico o ácido canfosulfónico durante 14-24 horas dio lugar a compuestos de fórmula general Ia. Los productos finales se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice. Los siguientes compuestos de fórmula Ia se prepararon por esta ruta.
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Ejemplo 9 Preparación de sales
Se prepararon las sales hidrocloruro de los compuestos de fórmula (I) por tratamiento de una solución de los compuestos en THF con ácido clorhídrico 2 molar, seguido por tratamiento con ultrasonidos hasta que se obtuvo una solución transparente. Se eliminó entonces el disolvente a vacío y se liofilizó la solución residual dando la sal hidrocloruro.
En un procedimiento alternativo, se prepararon sales hidrocloruro haciendo burbujear HCl gas a través de una solución de la base libre correspondiente en THF, seguido por evaporación hasta sequedad.
Ejemplo 10 Composición farmacéutica
Se pueden preparar como sigue comprimidos que pesan cada uno 0,15 g y que contienen 25 mg de un compuesto de la invención:
Composición para 10.000 comprimidos
Compuesto de la invención (250 g)
Lactosa (800 g)
Almidón de maíz (415 g)
Polvo de talco (30 g)
Estearato de magnesio (5 g)
Se mezclan el compuesto de la invención, la lactosa y la mitad del almidón de maíz. Se hace pasar entonces la mezcla a través de un tamiz de malla de 0,5 mm. Se suspende almidón de maíz (10 g) en agua caliente (90 ml). La pasta resultante se usa para granular el polvo. Se seca el granulado y se disgrega en fragmentos pequeños en un tamiz de tamaño de malla 1,4 mm. Se añade el resto de almidón de maíz, el talco y el estearato de magnesio, se mezcla cuidadosamente y se procesa en forma de comprimidos.
Ejemplo 11 Caracterización de los compuestos de fórmula (I)
Los compuestos preparados en los Ejemplos 2 a 9 se caracterizaron por técnicas de espectroscopía de masas, microanálisis, RMN de protón y, en algunos casos, infrarrojo. Los resultados se presentan en las tablas siguientes.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Claims (16)

1. Un compuesto que es un derivado de ácido antranílico de fórmula (I):
189
en la que
cada uno de R, R^{1} y R^{2}, que son iguales o distintos, es H, alquilo C_{1}-C_{6}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, nitro o N(R^{10}R^{11}), en la que cada uno de R^{10} y R^{11}, que son iguales o distintos, es H o alquilo C_{1}-C_{6} , o R^{1} y R^{2}, que están unidos a posiciones adyacentes del anillo b, forman juntos un grupo metilenodioxi o etilenodioxi;
R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6}
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} o R^{4} representa -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-, que está unido bien (i) a la posición 2 del anillo b para completar un anillo saturado que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo b, o (ii) a la posición en el anillo a adyacente al que X, que es un enlace sencillo, está unido, completando de este modo un anillo saturado que contiene nitrógeno de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo a;
R^{5} es H, OH o alquilo C_{1}-C_{6};
X es un enlace directo, O, S, -S-(CH_{2})_{p}- u -O-(CH_{2})_{p}-, siendo p un número entero de 1 a 6;
R^{6} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6};
q es 0 ó 1;
Ar es un grupo carbocíclico o heterocíclico insaturado, estando seleccionado el grupo heterocíclico insaturado de un grupo furano, tiofeno, pirrol, indol, isoindol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, quinolina, quinoxalina, isoquinolina, tienopirazina, pirano, pirimidina, piridazina, pirazina, purina y triazina y estando no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{6}, nitro, un grupo amino N(R^{10}R^{11}) como el definido antes, y alquilo C_{1}-C_{6} que no está sustituido o está sustituido con halógeno;
cada uno de R^{7} y R^{8}, que son iguales o distintos, es H, alquilo C_{1}-C_{6} que no está sustituido o está sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de halógeno, o es alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, halógeno, fenilo, -NHOH, nitro, un grupo N(R^{10}R^{11}) como el definido antes o un grupo SR^{12} en el que R^{12} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o R^{7} y R^{8}, cuando están situados en átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benceno o un sustituyente metilenodioxi;
R^{9} es fenilo o un grupo heterocíclico insaturado, estando seleccionado el grupo heterocíclico insaturado de un grupo furano, tiofeno, pirrol, indol, isoindol, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, piridina, quinolina, quinoxalina, isoquinolina, tienopirazina, pirano, pirimidina, piridazina, pirazina, purina y triazina, estando el grupo fenilo o heterocíclico no saturado no sustituido o sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}, OH, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, nitro, acetilo, benzoilo o N(R^{10}R^{11}) como el definido antes, o dos sustituyentes en posiciones de anillo adyacentes de dicho grupo fenilo o heterocíclico juntas completan un anillo de 6 miembros saturado o insaturado, o forman un grupo metilenodioxi;
n es 0 ó 1; y
m es 0 o un número entero de 1 a 6;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el derivado de ácido antranílico tiene la siguiente estructura (A):
190
en la que
(a) cada uno de R, R^{1} y R^{2}, que son iguales o distintos, es H, OH, NO_{2}, N(R^{10}R^{11}), halógeno o alcoxi C_{2}-C_{6}, o R es H y R^{1} y R^{2} forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un grupo metilenodioxi o etilenodioxi, con la condición de que R, R^{1} y R^{2} no sean todos H; y cada uno de R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Ar, X y m es como se define en la reivindicación 1; o
(b) cada uno de R, R^{1} y R^{2}, que son iguales o distintos, es H u OMe y cada uno de R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, Ar, X y m es como se define en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el derivado de ácido antranílico tiene la siguiente estructura (B):
191
en la que R, R^{1} a R^{3}, R^{5} a R^{9}, Ar y n son como se definen en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el derivado de ácido antranílico tiene la siguiente estructura (C):
192
en la que R, R^{1} a R^{3}, R^{5} a R^{9}, Ar, X y m son como se definen en la reivindicación 1.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el derivado de ácido antranílico tiene la siguiente estructura (D):
193
en la que R, R^{1} a R^{9}, Ar, m y n son como se han definido antes para la fórmula (I) y X, que está en la posición 3 ó 4 en el anillo a, es como se define en la reivindicación 1.
6. Un compuesto que es un derivado de ácido antranílico de fórmula (Ia):
194
en la que R^{11} y R^{21}, que pueden ser iguales o distintos, son cada uno hidrógeno o metoxi; R^{31} y R^{41}, que pueden ser iguales o distintos, se selecciona cada uno independientemente de H, CH_{3}, CF_{3}, F, Cl, Br, NH_{2}, NO_{2}, NHOH, metoxi, hidroxi y fenilo; o R^{31} y R^{41}, cuando están situados en átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benceno o un sustituyente metilenodioxi; R^{51} es 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofeno, 3-tiofeno, 2-indolilo o 2-benzofuranilo o un anillo de una de las siguientes fórmulas (II'), (III') o (IV'):
195
en las que R^{61} y R^{71}, que pueden ser iguales o distintos, se seleccionan de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, que es lineal o ramificado, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, trifluorometilo, F, Cl, Br, OR^{12}, NO_{2}, dimetilamino, dietilamino, acetilo y benzoilo, o R^{61} y R^{71}, cuando están situados en átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benceno o un sustituyente metilenodioxi;
R^{81} y R^{91}, que pueden ser iguales o distintos, son cada uno hidrógeno, metilo o metoxi, o R^{81} y R^{91}, cuando están situados en átomos de carbono adyacentes, forman junto con el anillo de piridina al que están unidos un sistema de anillo de quinolina o 5,6,7,8-tetrahidroquinolina;
R^{101} y R^{111}, que pueden ser iguales o distintos, son cada uno hidrógeno, metilo o propionilo; o R^{101} y R^{111}, cuando están situados en átomos de carbono adyacentes, forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un anillo benceno,
R^{121} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo o acetilo;
r es 0 ó 1; y
s es 1, 2 ó 3;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que, en la fórmula (Ia), r es 1, s es 2, R^{11} y R^{21} son ambos metoxi y R^{51} es un grupo 2-quinoxalina, un grupo 3-quinolina, un grupo 2-pirazina o un grupo 3-piridina, todos los cuales no están sustituidos o están sustituidos.
8. Un compuesto que es
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 2-cloro-quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-7-trifluorometil-quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-tiofen-3-il)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil}-fenilcarbamoil)-4-dimetilamino-fenil)-amida del
ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-dimetilamino-fenil)-amida del
ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-tiofen-3-il)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(3-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-piridin-2-il)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 4-hidroxi-
quinolina-3-carboxílico
(3-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-metil-tiofen-2-il)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(3-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-metil-tiofen-2-il)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(3,4-dimetoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
[2-(4-{2-[(3,4-dimetoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
{2-[2-(3,4-dimetoxi-bencil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilcarbamoil]-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-
carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-metilsulfanil-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(4-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-tiofen-3-il)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
N-(4-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-tiofen-3-il)-6-metil-nicotinamida
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilsulfanil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(3-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-pirazin-2-il)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etoxi]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
\newpage
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dicloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-
carboxílico
(2-{4-[2-(7,8-dicloro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-
carboxílico
{2-(4-[2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amino}-etil)-fenilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(3,4-dimetil-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etoxi]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{3-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-
3-carboxílico
(2-{4-[2-(7-nitro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(-6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 2-metil-
tiazol-4-carboxílico
[2-(4-{2-[(3,4-dimetoxi-bencil)-etil-amino)-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico
[2-(4-{2-[(3-isopropoxi-4-metoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil}-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-(4-{2-[metil-(3,4,5-trimetoxi-bencil)-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[butil-(3,4-dimetoxi-bencil)-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(4-butoxi-3-metoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(3,4-difluoro-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(4-isopropoxi-3-metoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(3-hidroxi-4-metoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-{4-[3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-hidroxi-propoxi]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(4-hidroxi-3-metoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-2-metil-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-{6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-2-metoxi-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido
quinolina-3-carboxílico
\newpage
[2-(4-{[(3-isopropoxi-4-metoxi-bencil)-metil-amino]-metil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{3-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-1-metil-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(4-dimetilamino-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(3-butoxi-4-metoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-2-metoxi-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-2-metil-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido pirazina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-2-metoxi-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido pirazina-2-carboxílico
(2-{3-[3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
N-[2-(4-{[(3-isopropoxi-4-metoxi-bencil)-metil-amino]-metil}-fenilcarbamoil)-fenil]-nicotinamida
[5-cloro-2-(4-{2-[(3,4-dimetoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil] -amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(7,8-dihidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-g]isoquinolin-6-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dietoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-
carboxílico
(6-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-tieno[2,3-b]pirazin-7-il)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(3,4-dimetoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-4,5-difluoro-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-(2-[(3,4-dimetoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-5-metil-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(3,4-dimetoxi-bencil)-isopropil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
[2-(4-{2-[(3,4-dimetoxi-bencil)-metil-amino]-etil}-fenilcarbamoil)-5-nitro-fenil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-6-cloro-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-5-cloro-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-4-cloro-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-cloro-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-5-bromo-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-4-fluoro-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-metil-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-metoxi-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-3-hidroxi-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-4-nitro-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il)-etil]-4-amino-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-5-fenil-benzamida
[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-amida del ácido 3-(4-isopropil-benzoilamino)-naftaleno-2-carboxílico
2-(4-dimetilamino-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-propil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-pentil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-ciclohexil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido bifenil-4-carboxílico
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido naftaleno-2-carboxílico
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
2-(4-dietilamino-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-terc-butil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-benzoilamino-N-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-bromo-benzoilamino)-N-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-nitro-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-fenoxi-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-benzoil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-bencil-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-ciclohexiloxi-benzoilamino)-N-(2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
2-(4-benciloxi-benzoilamino)-N-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido piridina-2-carboxílico
N-{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-nicotinamida
N-{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-isonicotinamida
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido pirazina-2-carboxílico
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido isoquinolina-1-carboxílico
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido quinolina-2-carboxílico
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido isoquinolina-3-carboxílico
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico
{2-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido 1H-indol-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-5-hidroxiamino-fenil)-amida del
ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-metil-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-hidroxi-fenil)-amida del ácido
quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-5-nitro-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-5-trifluorometil-fenil)-amida del
ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil)-5-fluoro-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-3-fluoro-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-fluoro-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-5-fluoro-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-fluoro-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(6-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-benzo[1,3]dioxol-5-il)-amida del
ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-5-nitro-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-metil-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-5-metil-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4-cloro-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-5-cloro-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-5-amino-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
\newpage
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 5,6,7,8-tetrahidroquinolina-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido piridina-2-
carboxílico
N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-nicotinamida
N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-isonicotinamida
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil)-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido pirazina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico
N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-6-metil-nicotinamida
N-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-6-metoxi-nicotinamida
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 5-propionil-pirazina-2-carboxílico
2-benzoilamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-benzoilamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-5-metil-benzamida
2-benzoilamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-4-metil-benzamida
2-benzoilamino-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-6-metil-benzamida
2-(2-fluoro-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(3-fluoro-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(4-fluoro-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(2,4-difluoro-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(2,6-difluoro-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(2-cloro-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(3-cloro-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(4-cloro-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(2-metil-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(3-metil-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(4-metil-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(2-metoxi-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(3-metoxi-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(4-metoxi-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(2-hidroxi-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(3-hidroxi-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(4-hidroxi-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
éster 2-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenilcarbamoil)-fenílico del ácido acético
éster 3-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenilcarbamoil)-fenílico del ácido acético
éster 4-(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenilcarbamoil)-fenílico del ácido acético
2-(2-trifluorometil-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(3-trifluorometil-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(3-dimetilamino-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(4-isopropil-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(4-ciclohexil-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido naftaleno-1-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido naftaleno-2-carboxílico
2-(3,4-dicloro-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
2-(3,4-dimetil-benzoilamino)-N-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenil}-benzamida
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido tiofeno-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido tiofeno-3-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido furano-3-carboxílico
(2-{(4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido 1H-indol-2-carboxílico
(2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido benzofurano-2-carboxílico
2-(4-ciclohexil-benzoilamino)-N-[3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-benzamida
2-(4-ciclohexil-benzoilamino)-N-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-benzamida
(2-{4-[3-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-propil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
{2-[4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilmetil)-fenilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
(2-{4-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
{2-(4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilmetil)-fenilcarbamoil]-fenil}-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, que es (2-{4-[2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etil]-fenilcarbamoil}-4,5-dimetoxi-fenil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende un vehículo o diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico o veterinario y, como principio activo, un compuesto como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Un procedimiento para producir un compuesto como el definido en la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
(a) tratar una aminobenzamida de fórmula (VI)
196
en la que Ar, R^{7} y R^{8} son como se definen en la reivindicación 1 y Z es el resto:
197
en la que m, n, q, R, R^{1} a R^{6} y X son como se definen en la reivindicación 1, con un ácido carboxílico de fórmula R^{9}-COOH, o uno de sus derivados activados, siendo R^{9} como se define en la reivindicación 1; o
(b) tratar un compuesto de fórmula XII:
198
en la que Ar, R^{5}, R^{6} a R^{9}, X, q y m son como se definen en la reivindicación 1, con una amina de fórmula XX:
199
en la que R, R^{1} a R^{4} y n son como se definen en la reivindicación 1; y, si se desea, retirar cualquier grupo protector opcional presente y/o si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o, si se desea, convertir una sal en un compuesto libre de fórmula (I).
12. Un procedimiento para producir un compuesto como el definido en la reivindicación 6, comprendiendo el procedimiento:
(a) tratar una aminobenzamida de fórmula VIII'
200
en la que R^{31} y R^{41} son como se definen en la reivindicación 6 y están opcionalmente protegidos, y Z' es el resto
201
en la que r, s, R^{11} y R^{21} son como se definen en la reivindicación 6, con un ácido carboxílico de fórmula R^{51}-COOH, o uno de sus derivados activados, siendo R^{51} como se define en la reivindicación 6; o
(b) tratar un compuesto de fórmula XII'
202
en la que R^{51} es como se define en la reivindicación 6, con una amina de fórmula IX':
203
en la que r, s, R^{11} y R^{21} son como se definen en la reivindicación 6; o
(c) tratar una azalactona de fórmula XIII':
\vskip1.000000\baselineskip
204 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{51} es como se ha definido antes, con una amina de fórmula (IX')
205
en la que r, s, R^{11} y R^{21} son como se han definido antes; y, si se desea, retirar cualquier grupo protector opcional presente, y/o si se desea, convertir un compuesto de fórmula (Ia) en otro compuesto de fórmula (Ia) y/o, si se desea, convertir un compuesto de fórmula (Ia) en una de sus sales farmacéuticamente aceptables y/o, si se desea, convertir una sal en un compuesto libre de fórmula (Ia).
13. Un compuesto como el definido en la reivindicación 1 para usar en un procedimiento de tratamiento por medio de terapia del cuerpo de un ser humano o un animal.
14. Un compuesto según la reivindicación 13 para usar como un inhibidor de glicoproteína P (gp-P).
15. Un compuesto según la reivindicación 13, para usar como un modulador de la multirresistencia a fármacos, potenciar la citotoxicidad de un agente quimioterápico, potenciar el efecto terapéutico de un fármaco dirigido contra un patógeno multirresistente a fármacos o potenciar las características de absorción neta, distribución, metabolismo o eliminación de un agente terapéutico.
16. Uso de un compuesto como el definido en la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para usar como un inhibidor de glicoproteína P (gp-P).
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