KR20090096624A - 우레아 구조를 갖는 신규 ｎ-(2-아미노페닐)벤즈아미드 유도체 - Google Patents

우레아 구조를 갖는 신규 ｎ-(2-아미노페닐)벤즈아미드 유도체 Download PDF

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KR20090096624A
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ureidomethyl
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히로유키 모기
히사시 다지마
노리코 미시나
유스케 야마자키
신지 요네다
가츠히코 와타나베
준코 후지카와
미노루 야마모토
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 우레아 구조를 갖는 신규 N-(2-아미노페닐)벤즈아미드 유도체의 합성 연구 및 그 유도체의 약리 작용의 이용에 관한 것이다. 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 섬유주대 세포에 대하여 세포 형태 변화 작용을 가지며, 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료에 유효하다.
화학식 1
Figure 112009041309651-PCT00186
상기 식에서 R1 및 R2는 수소 원자, 저급 알킬기 등: R3은 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 등; R4 및 R5는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기 등; X는 저급 알킬렌기 등; Y는 단일 결합, 저급 알킬렌기 등; l 또는 m은 0, 1, 2 등을 각각 나타낸다.

Description

우레아 구조를 갖는 신규 Ｎ-(2-아미노페닐)벤즈아미드 유도체{NOVEL N-(2-AMINOPHENYL)BENZAMIDE DERIVATIVE HAVING AN UREA STRUCTURE}
본 발명은 의약으로서 유용한 우레아 구조를 갖는 신규 N-(2-아미노페닐)벤즈아미드 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다. 그 유도체 또는 그의 염은 섬유주대 세포에 대하여 세포 형태 변화 작용을 가지며, 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
눈 안의 방수(房水) 순환은 안압과 밀접한 관계가 있으며, 이 방수 순환이 억제되면 안압에 많은 영향을 미친다. 이 방수 순환이 방해되면 안압이 상승하여 녹내장, 고안압증 등의 안압이 관여하는 질환이 야기된다.
통상, 방수는 혈중 성분의 여과나 능동 수송에 의해 생성되어, 그 대부분은 선유주대 유출 경로를 통해 안구 밖으로 유출된다. 즉, 약제 등에 의해 섬유주대 세포의 형태를 변화시킴으로써 방수 유출 저항을 감약(減弱)시켜 방수 유출을 항진시킴으로써, 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료가 가능해진다.
예컨대, 섬유주대 세포의 형태를 변화시키고, 방수 유출을 항진하는 약물로서, 액틴 중합 억제제인 라트룬쿨린 A, 미오신 경쇄 키나아제(MLCK) 억제제인 H-7, Rho 키나아제 억제제인 Y-39983(특허 문헌 1, 특허 문헌 2) 등이 알려져 있다.
한편, N-(2-아미노페닐)벤즈아미드 구조를 갖는 화합물이 분화 유도 촉진 작용을 갖는 악성 종양의 치료제로서 특허 문헌 3에 개시되어 있다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 제97/30701호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 제00/09162호 팜플렛
특허 문헌 3 : 일본 특허 공개 평성 제10-0152462호 공보
발명이 해결하고자 하는 과제
우레아 구조를 갖는 신규 N-(2-아미노페닐)벤즈아미드 유도체 또는 그의 염의 합성 연구 및 이 유도체 또는 그의 염의 약리 작용에 관한 연구는 매우 흥미로운 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 새로운 화학 구조를 갖는 N-(2-아미노페닐)벤즈아미드 유도체의 합성 연구를 행하여 수많은 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다.
그 유도체는 하기 화학식 1에 있어서 (a) 및 (b)의 조합에 화학 구조적 특징을 갖는다.
(a) A부에 우레아 구조를 갖는다;
(b) B부에 산소 원자 및/또는 질소 원자를 함유하는 기에 결합한 알킬렌 구조를 갖는다.
화학식 1
Figure 112009041309651-PCT00001
또한, 상기 유도체 또는 그의 염의 약리 작용에 대해서 연구한 결과, 본 발명자들은 상기 유도체 또는 그의 염이 섬유주대 세포에 대하여 세포 형태 변화 작용을 가지며, 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염(이하, 「본 발명 화합물」이라 함) 및 그것을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 그 의약 용도에 있어서의 바람직한 발명은 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 발명이다.
Figure 112009041309651-PCT00002
[R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
Figure 112009041309651-PCT00003
R3은 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며;
Figure 112009041309651-PCT00004
R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고;
R6은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 포르밀기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기, -NRcRd 또는 -NRe(CORf)를 나타내며;
R7은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알 콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기를 나타내고;
Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내며;
환A는 탄화수소환 또는 복소환을 나타내고;
환B는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내며;
X는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내고;
Y 및 Z는 동일하거나 또는 상이하며, 단일 결합 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며;
l, m, n 및 o는 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, l, m, n 및 o가 2 또는 3을 나타내는 경우, 각 R4, R5, R6 또는 R7은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다. 이하, 동일하다.]
발명의 효과
본 발명은 의약으로서 유용한 우레아 구조를 갖는 신규 N-(2-아미노페닐)벤즈아미드 유도체 또는 그의 염을 제공한다. 본 발명 화합물은 섬유주대 세포에 대하여 우수한 세포 형태 변화 작용을 가지며, 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하고, 특히, 녹내장 및 고안압증의 예방 및/또는 치료를 위한 안압 하강제로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 명세서 내에서 사용되는 문언(원자, 기, 고리 등)의 정의에 대해서 이하에 상세히 설명한다. 또한, 이하의 문언의 정의가 별도의 문언의 정의를 준용하는 경우, 각 정의의 바람직한 범위도 준용할 수 있다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타낸다.
구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개, 바람직하게는 2∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 이소프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-부테닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐기」란, 탄소 원자수가 2∼8개, 바람직하게는 2∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 이소부티닐, 이소펜티닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼8개, 바람직하게는 3∼6개의 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸기를 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소기 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소로부터 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, n-헵틸카르보닐, n-옥틸카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, n-헵틸옥시카 르보닐, n-옥틸옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「복소환」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 혹은 불포화 단환식 복소환 또는 2환식 혹은 3환식의 축합 다환식 복소환을 나타낸다.
포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, [1,4]디옥산, [1,2]디옥시란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
또한, 이들 포화 단환식 복소환은 벤젠고리 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조이소 옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
불포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 등을 들 수 있다.
또한, 이들 불포화 단환식 복소환은 벤젠고리 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 4,5,6,7-테트라히드로벤조 티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
또한, 이들 복소환에 있어서, 동일한 탄소 원자 상에 2개의 수소 원자를 갖는 복소환의 경우, 이들 수소 원자가 옥소기로 치환되어 2-피롤리돈, 4-피페리돈, 4-티아졸리돈, 피란-4-(4H)-온, 피라진-2-(3H)-온 등의 복소환식 케톤을 형성하여도 좋고, 이 복소환식 케톤도 본 발명의 복소환의 범위에 포함된다.
「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환」이란, 상기 복소환 중, 질소 원자, 산소 원자 및/또는 산소 원자를 1개 또는 복수개, 고리 내에 갖는 복소환을 나타낸다.
「복소환기」란, 복소환로부터 수소 1 원자를 제거한 잔기를 나타낸다.
「탄화수소환」이란, 탄소 원자수가 3∼10개의 포화 또는 불포화 단환식 탄화수소 또는 2환식 탄화수소를 나타낸다.
포화 단환식 탄화수소의 구체예로서, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등을 들 수 있다.
포화 2환식 탄화수소의 구체예로서, 옥타히드로펜탈렌, 옥타히드로인덴, 데카히드로나프탈렌 등을 들 수 있다.
불포화 단환식 탄화수소의 구체예로서, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠 등을 들 수 있다.
불포화 2환식 탄화수소의 구체예로서, 인단, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 나프탈렌 등을 들 수 있다.
「저급 알킬렌기」란, 탄소 원자수가 1∼8개, 바람직하게는 1∼6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌기, 2,2-디메틸프로필렌기 등을 들 수 있다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기」란, 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 니트로기, 시아노기, -ORp, -CORq, -COORr, -CONRsRt 및 -NRuRv로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」, 「저급 알콕시기」, 「저급 알킬카르보닐기」, 「저급 알콕시카르보닐기」 및/또는 「저급 알킬렌기」를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 복소환기」란, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 니트로기, 시아노기, -ORp, -CORq, -COORr, -CONRsRt 및 -NRuRv로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수개의 치환기를 가져도 좋은 「저급 시클로알킬기」, 「아릴기」 및/또는 「복소환기」를 나타낸다.
여기서, Rp, Rq, Rr, Rs, Rt, Ru 및 Rv는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 및 복소환기로 이루어진 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「복수개의 기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 그 개수는 2 또는 3개인 경우가 바람직하고, 특히 2개인 경우가 바람직하다. 또한, 수소 원자나 할로겐 원자도 이 「기」의 개념에 포함된다.
본 발명에 있어서, 「l」, 「m」, 「n」 및/또는 「o」가 2 또는 3을 나타내는 경우, 복수 존재하는 각 R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다. 또한, 「l」, 「m」, 「n」 및/또는 「o」가 0을 나타내는 경우란, 각 R4, R5, R6 및/또는 R7이 존재하지 않는 경우, 즉, 이들 치환기를 갖지 않는 경우를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「방수 유출 촉진제」란, 방수 유출을 촉진시킴으로써, 안압 하강 등의 의약적 작용을 발현시키는 의약 조성물을 말한다.
본 발명에서 말하는 「안압이 관여하는 질환」으로서는, 녹내장, 고안압증 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨 산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레인산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아린산, 탄닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-(메틸아미노)-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-(히드록시메틸)-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기 아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 기하 이성체 및/또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 수화물 및/또는 용매화물이 존재하는 경우는, 이들의 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우는, 이들 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물에 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우는, 이들 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및/또는 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함됨)에 따라 결정 형태가 변화되는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정형 및/또는 그 과정 전체를 의미한다.
(a) 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(a1) R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고; 및/또는
화학식 2
Figure 112009041309651-PCT00005
(a2) R3이 히드록시기, 저급 알콕시기, 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 알콕시기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며; 및/또는
화학식 3
Figure 112009041309651-PCT00006
(a3) R4 및 R5가 동일하거나 상이하여 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고; 및/또는
(a4) R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬기를 치환기로서 갖는 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 아릴기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기, -NRcRd 또는 -NRe(CORf)를 나타내며; 및/또는
(a5) R7이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기 또는 아릴옥시기를 나타내고; 및/또는
(a6) Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, -NRgRh를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내며; 및/또는
(a7) Rg 및 Rh가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
(a8) 환A가 탄화수소환 또는 복소환을 나타내며; 및/또는
(a9) 환B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내고; 및/또는
(a10) X가 저급 알킬렌기, 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬렌기 또는 저급 알콕시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는
(a11) Y 및 Z가 동일하거나 또는 상이하며, 단일 결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는
(a12) l, m, n 및 o가 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, l, m, n 및 o가 2 또는 3을 나타내는 경우, 각 R4, R5, R6 또는 R7은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6), (a7), (a8), (a9), (a10), (a11) 및 (a12)로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(b1) R1이 저급 알킬기, 카르복시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고; 및/또는
화학식 2
Figure 112009041309651-PCT00007
(b2) R2가 수소 원자를 나타내며; 및/또는
(b3) R3이 히드록시기, 저급 알콕시기, 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내고; 및/또는
화학식 3
Figure 112009041309651-PCT00008
(b4) R5가 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내며; 및/또는
(b5) R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 복소환기, 저급 알킬기를 치환기로서 갖는 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 아릴기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 또는 -NRcRd를 나타내고; 및/또는
(b6) R7이 저급 알킬기 또는 히드록시기를 나타내며; 및/또는
(b7) Ra, Rb, Rc 및 Rd가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(b8) 환A가 탄화수소환 또는 복소환을 나타내며; 및/또는
(b9) 환B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내고; 및/또는
(b10) X가 저급 알킬렌기 또는 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬렌기 를 나타내며; 및/또는
(b11) Y가 저급 알킬렌기를 나타내고; 및/또는
(b12) Z가 단일 결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내며; 및/또는
(b13) l이 0을 나타내고; 및/또는
(b14) m이 0 또는 1을 나타내며; 및/또는
(b15) n이 0, 1 또는 2를 나타내고, n이 2를 나타내는 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋으며; 및/또는
(b16) o가 0 또는 1을 나타낸다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10), (b11), (b12), (b13), (b14), (b15) 및 (b16)으로 이루어진 군에서 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
(c) 환A의 바람직한 예로서 하기의 고리를 들 수 있다.
환A가 시클로펜탄, 벤젠, 인단, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 푸란, 티오펜, 이소옥사졸, 티아졸, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신, 피리딘, 디히드로벤조푸란, 벤조이미다졸, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸 및 퀴놀린으로 이루어진 군에서 선택되는 고리를 나타낸다.
또한, 그 환A를 가지며, 상기 (a), (b) 및/또는 하기 (d)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
(d) 환B의 바람직한 별도의 예로서, 하기의 고리를 들 수 있다.
환B가 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 2-피롤리돈 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 고리를 나타낸다.
또한, 그 환B를 가지며, 상기 (a), (b) 및/또는 (c)의 조건을 충족하는 화합물 또는 그의 염이 특히 바람직하다.
(e) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서, 하기의 화합물 또는 그의 염을 들 수 있다.
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-페닐우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(2,3-디히드록시프로필)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노-5-메톡시페닐)-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-시클로펜틸-1-(2-메틸아미노에틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-t-부틸-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-시아노메틸페닐)-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸 프로필)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-아미노프로필)-3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-메톡시카르보닐페닐)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-히드록시에틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(2-히드록시에틸)-3-페네틸우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3-메톡시페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(3-히드록시페닐)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일) 에틸]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(피리딘-3-일)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-벤질-1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(2-메톡시페닐)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에톡시카르보닐메틸우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(4-디메틸아미노부틸)-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸]-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-아미노페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3-벤질옥시페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이 도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-페네틸우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-메틸아미노에틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-페네틸우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-[3-(모르폴린-4-일)프로필-3-(3-페닐프로필)]우레 이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3-(티오펜-3-일)우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
·N-(2-아미노페닐)4-[1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3-(5-니트로티아졸-2-일)우레이도메틸]벤즈아미드.
본 발명 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는 후술하는 실시예의 [제조예] 항에서 상세히 설명한다. 하기의 합성 경로 내에서 사용되고 있는 Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다. 하기의 식 중 R1, R2, R3, R4, R5에 산소 원자, 질소 원자, 황 원자 등이 포함되는 경우에는 이들을 범용되는 방법으로 보호, 탈보호할 수 있다.
본 발명 화합물의 제조 방법은 이하에 나타내는 방법으로 대별할 수 있고, 치환기의 종류에 따라 적절하게 그 방법을 선택할 수 있다.
1) 본 발명 화합물(Ia, R2=H)은 합성 경로 1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(IIa, R2=H)을 메탄올 등의 유기 용매 중, 염화수소-아세트산에틸 용액 등의 산 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼3시간 처리함으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00009
화합물(IIa)은 합성 경로 1-1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(III)과 이소시아네이트(IV)를 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00010
화합물(III)은 합성 경로 1-2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(V)과 염화메탄술포닐(VI)을 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼3시간 반응시킴으로써 중간체(VII)를 얻을 수 있다. 계속해서, 얻어진 중간체(VII)와 아민(VIII)을 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00011
화합물(V)은 합성 경로 1-3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(IX)과 화합물(X)을 N,N-디메틸포름아미드(이하 「DMF」라고 함) 등의 유기 용매 중, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (이하 「HATU」라고 함) 등의 축합제 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00012
화합물(IX)은 합성 경로 1-4에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(XI)과 이탄산디-tert-부틸(XII)을 테트라히드로푸란(이하 「THF」라고 함) 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00013
2) 화합물(II)은 합성 경로 2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(III)과 화합물(XIII)을 디메틸술폭시드(이하, 「DMSO」라고 함) 등의 유기 용매 중, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00014
화합물(XIII)은 합성 경로 2-1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 아민(XIV)과 염화페닐카르바메이트(XV)를 THF 등의 유기 용매 중, 피리딘 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00015
3) 본 발명 화합물(Ia, R2=H)은 합성 경로 3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(XVIa, R2=H)과 화합물(XI)을 DMF 등의 유기 용매 중, HATU 등의 축합제 및 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00016
화합물(XVIa)은 합성 경로 3-1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(XVIIa, R2=H)을 수소 분위기 하, 팔라듐 탄소 등의 촉매 존재 하, 메탄올 등의 유기 용매 중, 실온에서 1시간∼72시간 처리함으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00017
화합물(XVIIa)은 합성 경로 3-2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(XVIII)과 이소시아네이트(IV)를 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 0℃∼실온에서 30분간∼24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00018
화합물(XVIII)은 합성 경로 3-3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(XIX)과 아민(VIII)을 DMF 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼3시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00019
화합물(XIX)은 합성 경로 3-4에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(XX)과 염화메탄술포닐(VI)을 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 0℃∼실온에서 30분간∼3시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00020
4) 화합물(II)은 합성 경로 4에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 아민(XIV)과 카르보닐디이미다졸을 THF 등의 유기 용매 중 0℃∼실온에서 30분간∼12시간 반응시키고, 추가로, 화합물(III)을 첨가하여 40℃∼60℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00021
5) 화합물(IIb, R3=NR6R7)은 합성 경로 5에 따라 제조할 수 있다. 즉, 이것은 화합물(IId, R3=OH)과 염화메탄술포닐을 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, THF 등의 유기 용매 중 0℃∼실온에서 30분간∼12시간 반응시켜 중간체(IIc, R3=OSO2Me)를 얻을 수 있다. 또한, 중간체(IIc)와 아민(XXI)을 염화메틸렌 등의 유기 용매 중 실온에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
Figure 112009041309651-PCT00022
본 발명 화합물은 전술한 바와 같이 섬유주대 세포에 대하여 우수한 세포 형태 변화 작용을 갖고 있고, 안압이 관여하는 질환의 예방 또는 치료제, 특히, 녹내장 및 고안압증의 예방 또는 치료를 위한 안압 하강제로서 유용하다.
또한, 이 상세한 내용에 대해서는 후술하는 실시예의 「약리 시험」 항에서 상세히 설명하지만, The Journal of Clinical Investigation, 103, 1141-1150(1999)에 보고되어 있는 Cell Shape Index(이하, 「CSI」라고 함)를 지표로 한 평가계에 의해 본 발명 화합물의 섬유주대 세포에 대한 형태 변화 작용을 평가한 결과, 섬유주대 세포에 대하여 우수한 세포 형태 변화 작용을 나타내었다.
본 발명 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 제형으로서, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 주사제, 점안제 등을 들 수 있고, 이들은 범용되는 기술을 사용하여 제제화할 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구제는 젖당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질무수규산, 탄산칼슘, 인산수소칼슘 등의 부형제, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 탈크 등의 활택제, 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 시트르산칼슘 등의 붕괴제, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘수지 등의 코팅제, 파라옥시안식향산에틸, 벤질알코올 등의 안정화제, 감미료, 산미료, 향료 등의 교미교취제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
또한, 주사제, 점안제 등의 비경구제는 염화나트륨, 농글리세린, 프로필렌글 리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등의 등장화제, 인산나트륨, 인산수소나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산, 빙초산, 트로메타몰 등의 완충화제, 폴리소르베이트 80, 스테아린산폴리옥시 40, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 60 등의 계면활성제, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제, 염화벤잘코늄, 파라벤, 염화벤조토늄, 파라옥시안식향산에스테르, 안식향산나트륨, 클로로부탄올, 소르브산 등의 방부제, 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 pH 조정제, 벤질알코올 등의 무통화제 등을 필요에 따라 필요량을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명은 치료가 필요한 환자(사람 환자)에게 본 발명 화합물의 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어지는, 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법에도 관한 것이다.
본 발명 화합물의 투여량은 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절하게 선택하여 사용할 수 있다. 예컨대, 경구제로서는 통상 1일당 0.01∼1000 ㎎, 바람직하게는 1∼100 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제는 통상 0.0001%∼10%(w/v), 바람직하게는 0.01%∼5%(w/v)의 농도인 것을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제조예]
참고예 1
2-아미노페닐카르바민산-t-부틸에스테르(참고 화합물 1-1)
O-페닐렌디아민(22 g, 200 mmol)과 트리에틸아민(30 ㎖)의 THF(150 ㎖) 용액에 이탄산디-t-부틸(44 g, 200 mmol)의 THF(50 ㎖) 용액을 적하하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축시켜 얻어진 고체를 아세트산에틸로 여과하여 취하고, 고체를 감압 하에서 건조시켜 표기 참고 화합물 21 g을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 여과액을 농축시켜 얻어진 고체를 아세트산에틸로 여과하여 취하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물 11 g을 백색 고체로서 얻었다(수율 76%).
[표 1]
Figure 112009041309651-PCT00023
참고예 2
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-메톡시카르보닐벤즈아미드(참고 화합물 2-1)
빙냉 하에서 2-아미노페닐카르바민산-t-부틸에스테르(참고 화합물 1-1, 1.1 g, 5.0 mmol), 트리에틸아민(30 ㎖)의 염화메틸렌(15 ㎖) 용액에 테레프탈산클로라이드모노메틸에스테르(1.1 g, 5.0 mmol)를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(40 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 혼합 용매(헥산 10 ㎖-아세트산에틸 5 ㎖)로 여과하여 취하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물 1.8 g을 백색 고체로서 얻었다(수율 99%).
[표 2]
Figure 112009041309651-PCT00024
참고예 3
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-히드록시메틸벤즈아미드(참고 화합물 3-1)
빙냉 하에서 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-메톡시카르보닐벤즈아미드(참고 화합물 2-1, 1.1 g, 3.0 mmol)의 THF(15 ㎖) 용액에 테트라히드로붕소화리튬(73 ㎎, 3.6 mmol)을 첨가하여 밤새도록 실온에서 교반하였다. 빙냉 하, 물(20 ㎖)과 2.0 M 염산(20 ㎖)을 첨가한 후, 아세트산에틸(40 ㎖)로 2회 추출하고, 포화 중조수(50 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 890 ㎎을 백색 고체로서 얻었다(수율 87%).
또한, 표기 참고 화합물은 다음 제조 방법에 의해서도 얻을 수 있다.
2-아미노페닐카르바민산-t-부틸에스테르(참고 화합물 1-1, 8.3 g, 40 mmol), 4-히드록시메틸안식향산(6.2 g, 41 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(21 ㎖, 120 mmol)의 무수 DMF(200 ㎖) 용액에 HATU(17 g, 45 mmol)를 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 물(500 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(500 ㎖)로 2회 추출하고, 포화 식염수(500 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 1.7 g을 담황색 고체로서 얻었다(수율 42%).
[표 3]
Figure 112009041309651-PCT00025
참고예 4
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노메틸]벤즈아미드(참고 화합물 4-1)
빙냉 하에서 N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-히드록시메틸벤즈아미드(참고 화합물 3-1, 1.0 g, 2.9 mmol)와 트리에틸아민(0.61 ㎖, 4.4 mmol)의 무수 염화메틸렌(15 ㎖) 용액에 염화메탄술포닐(0.25 ㎖, 3.2 mmol)을 첨가하여 40분간 교반하였다. 반응액에 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진(2.3 ㎖, 4.4 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 30분간 더 교반하였다. 물(200 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(200 ㎖)로 2회 추출하고, 포화 식염수(200 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH 수식 실리카겔, 클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 470 ㎎을 무색 비정질로서 얻었다(수율 33%).
[표 4]
Figure 112009041309651-PCT00026
이하, 참고 화합물 3-1, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 4-2∼4-26을 얻었다.
[표 5-1]
Figure 112009041309651-PCT00027
[표 5-2]
Figure 112009041309651-PCT00028
[표 5-3]
Figure 112009041309651-PCT00029
[표 5-4]
Figure 112009041309651-PCT00030
[표 5-5]
Figure 112009041309651-PCT00031
[표 5-6]
Figure 112009041309651-PCT00032
[표 5-7]
Figure 112009041309651-PCT00033
[표 5-8]
Figure 112009041309651-PCT00034
[표 5-9]
Figure 112009041309651-PCT00035
참고예 5
1-벤질옥시-3-(페녹시카르보닐아미노)벤젠(참고 화합물 5-1)
빙냉 하에서 3-벤질옥시아닐린(3.7 g, 16 mmol)과 피리딘(6.0 ㎖)의 DMF(25 ㎖) 용액에 염화페닐카르바메이트(2.0 ㎖, 16 mmol)의 THF(2.0 ㎖) 용액을 적하한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 아세트산에틸(200 ㎖)을 첨가하고, 물(200 ㎖)로 2회, 포화 식염수(200 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 여과하여 취하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물 3.7 g을 백색 고체로서 얻었다(수율 73%).
[표 6]
Figure 112009041309651-PCT00036
이하, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 5-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 5-2∼5-4를 얻었다.
[표 7]
Figure 112009041309651-PCT00037
참고예 6
4-히드록시메틸안식향산벤질에스테르(참고 화합물 6-1)
4-히드록시메틸안식향산(10 g, 66 mmol)과 탄산세슘(11 g, 33 mmol)의 혼합 용매(DMF 100 ㎖-메탄올 30 ㎖-물 30 ㎖) 현탁액에 브롬화벤질(7.8 ㎖, 66 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 물(500 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(500 ㎖)로 추출하고, 포화 중조수(300 ㎖)와 물(300 ㎖)로 2회씩 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 여과하여 취하고, 35℃로 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 참고 화합물 13 g을 백색 고체로서 얻었다(수율 81%).
[표 8]
Figure 112009041309651-PCT00038
참고예 7
4-메탄술포닐옥시메틸안식향산벤질에스테르(참고 화합물7-1)
빙냉 하에서 4-히드록시메틸안식향산벤질에스테르(참고 화합물 6-1, 6.0 g, 25 mmol)와 트리에틸아민(7.6 ㎖, 54 mmol)의 염화메틸렌(60 ㎖) 용액에 염화메탄술포닐(2.1 ㎖, 27 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 50분간 교반하였다. 포화 식염수(300 ㎖)를 첨가하여 클로로포름(150 ㎖)으로 4회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 1.8 g을 황색 유상 물질로서 얻었다(수율 73%).
[표 9]
Figure 112009041309651-PCT00039
참고예 8
4-(2-디메틸아미노에틸아미노메틸)안식향산벤질에스테르(참고 화합물 8-1)
4-메탄술포닐옥시메틸안식향산벤질에스테르(참고 화합물 7-1, 2.3 g, 7.2 mmol)와 트리에틸아민(3.0 ㎖, 22 mmol)의 DMF(10 ㎖) 용액에 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.87 ㎖, 7.9 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 포화 중조수(150 ㎖)를 첨가하여 클로로포름(100 ㎖)으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물을 함유하는 혼합물 1.2 g을 황색 유상 물질로서 얻었다.
[표 10]
Figure 112009041309651-PCT00040
이하, 참고 화화물 7-1, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 8-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 8-2∼8-3을 얻었다.
[표 11]
Figure 112009041309651-PCT00041
참고예 9
4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]안식향산벤질에스테르(참고 화합물 9-1)
4-(2-디메틸아미노에틸아미노메틸)안식향산벤질에스테르를 함유하는 혼합물(참고 화합물 8-1, 1.2 g, 3.8 mmol)의 염화메틸렌(10 ㎖) 용액에 인단-5-일이소시아네이트(0.61 ㎖, 4.2 mmol)를 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 0.98 g을 무색 유상 물질로서 얻었다(2 공정, 수율 29%).
[표 12]
Figure 112009041309651-PCT00042
이하, 참고 화합물 8-2∼8-3, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 9-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 9-2∼9-6을 얻었다.
[표 13-1]
Figure 112009041309651-PCT00043
[표 13-2]
Figure 112009041309651-PCT00044
참고예 10
4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]안식향산(참고 화합물 10-1)
4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]안식향산벤질에스테르(참고 화합물 9-1, 970 ㎎, 2.1 mmol)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐 탄소(100 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 29시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸로 여과하여 취함으로써, 표기 참고 화합물 0.78 g을 백색 고체로서 정량적으로 얻었다.
[표 14]
Figure 112009041309651-PCT00045
이하, 참고 화합물 9-2∼9-6, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 10-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 10-2∼10-6을 얻었다.
[표 15-1]
Figure 112009041309651-PCT00046
[표 15-2]
Figure 112009041309651-PCT00047
참고예 11
4-메톡시-2-니트로페닐카르바민산-t-부틸에스테르(참고 화합물 11-1)
수소화나트륨(1.1 g, 46 mmol)의 THF(35 ㎖) 현탁액에 4-메톡시-2-니트로아닐린(1.3 g, 7.7 mmol)을 첨가하여 이탄산디-t-부틸(2.0 g, 9.2 mmol)의 THF(10 ㎖) 용액을 적하하여 실온에서 18시간 교반하였다. 빙냉 하에서 1.0 M 염산(50 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(40 ㎖)로 3회 추출하고, 포화 중조수(50 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 1.7 g을 주황색 유상 물질로서 얻었다(수율 86%).
[표 16]
Figure 112009041309651-PCT00048
참고예 12
2-아미노-4-메톡시페닐카르바민산-t-부틸에스테르(참고 화합물 12-1)
4-메톡시-2-니트로페닐카르바민산-t-부틸에스테르(참고 화합물 11-1, 1.3 g, 4.8 mmol)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐 탄소(120 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 9시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 여과하여 취함으로써, 표기 참고 화합물 1.1 g을 담갈색 고체로서 정량적으로 얻었다.
[표 17]
Figure 112009041309651-PCT00049
참고예 13
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6- 일)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드(참고 화합물 13-1)
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필아미노메틸]벤즈아미드(참고 화합물 4-1, 350 ㎎, 0.73 mmol)의 무수 염화메틸렌(15 ㎖) 용액에 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일이소시아네이트(0.11 ㎖, 0.80 mmol)를 첨가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 460 ㎎을 무색 비정질로서 얻었다(수율 94%).
[표 18]
Figure 112009041309651-PCT00050
이하, 참고 화합물 4-1∼4-26, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 13-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 13-2∼13-158을 얻었다.
[표 19-1]
Figure 112009041309651-PCT00051
[표 19-2]
Figure 112009041309651-PCT00052
[표 19-3]
Figure 112009041309651-PCT00053
[표 19-4]
Figure 112009041309651-PCT00054
[표 19-5]
Figure 112009041309651-PCT00055
[표 19-6]
Figure 112009041309651-PCT00056
[표 19-7]
Figure 112009041309651-PCT00057
[표 19-8]
Figure 112009041309651-PCT00058
[표 19-9]
Figure 112009041309651-PCT00059
[표 19-10]
Figure 112009041309651-PCT00060
[표 19-11]
Figure 112009041309651-PCT00061
[표 19-12]
Figure 112009041309651-PCT00062
[표 19-13]
Figure 112009041309651-PCT00063
[표 19-14]
Figure 112009041309651-PCT00064
[표 19-15]
Figure 112009041309651-PCT00065
[표 19-16]
Figure 112009041309651-PCT00066
[표 19-17]
Figure 112009041309651-PCT00067
[표 19-18]
Figure 112009041309651-PCT00068
[표 19-19]
Figure 112009041309651-PCT00069
[표 19-20]
Figure 112009041309651-PCT00070
[표 19-21]
Figure 112009041309651-PCT00071
[표 19-22]
Figure 112009041309651-PCT00072
[표 19-23]
Figure 112009041309651-PCT00073
[표 19-24]
Figure 112009041309651-PCT00074
[표 19-25]
Figure 112009041309651-PCT00075
[표 19-26]
Figure 112009041309651-PCT00076
[표 19-27]
Figure 112009041309651-PCT00077
[표 19-28]
Figure 112009041309651-PCT00078
[표 19-29]
Figure 112009041309651-PCT00079
[표 19-30]
Figure 112009041309651-PCT00080
[표 19-31]
Figure 112009041309651-PCT00081
[표 19-32]
Figure 112009041309651-PCT00082
[표 19-33]
Figure 112009041309651-PCT00083
[표 19-34]
Figure 112009041309651-PCT00084
[표 19-35]
Figure 112009041309651-PCT00085
[표 19-36]
Figure 112009041309651-PCT00086
[표 19-37]
Figure 112009041309651-PCT00087
[표 19-38]
Figure 112009041309651-PCT00088
[표 19-39]
Figure 112009041309651-PCT00089
[표 19-40]
Figure 112009041309651-PCT00090
[표 19-41]
Figure 112009041309651-PCT00091
[표 19-42]
Figure 112009041309651-PCT00092
[표 19-43]
Figure 112009041309651-PCT00093
[표 19-44]
Figure 112009041309651-PCT00094
[표 19-45]
Figure 112009041309651-PCT00095
[표 19-46]
Figure 112009041309651-PCT00096
[표 19-47]
Figure 112009041309651-PCT00097
[표 19-48]
Figure 112009041309651-PCT00098
[표 19-49]
Figure 112009041309651-PCT00099
[표 19-50]
Figure 112009041309651-PCT00100
[표 19-51]
Figure 112009041309651-PCT00101
참고예 14
4-[3-(3-벤질옥시페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]-N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)벤즈아미드(참고 화합물 14-1)
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-(3-디메틸아미노프로필아미노메틸)벤즈아미드를 함유하는 혼합물(참고 화합물 4-5, 10 g, 24 mmol)의 DMSO(30 ㎖) 용액에 1-벤질옥시-3-(페녹시카르보닐아미노)벤젠(참고 화합물 5-1, 3.7 g, 12 mmol)을 첨가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(250 ㎖)로 2회 추출하고, 포화 식염수(250 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 1.1 g 을 백색 비정질로서 얻었다(수율 15%).
[표 20]
Figure 112009041309651-PCT00102
이하, 참고 화합물 4-5, 4-11, 5-2∼5-4, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 14-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 14-2∼14-4를 얻었다.
[표 21]
Figure 112009041309651-PCT00103
참고예 15
4-[3-(4-아미노페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]-N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)벤즈아미드(참고 화합물 15-1)
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3-(4-니트로페닐)우레이도메틸]벤즈아미드(참고 화합물 13-62, 80 ㎎, 0.13 mmol)의 메탄 올(2 ㎖) 용액에 5% 팔라듐 탄소(10 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 18시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 45 ㎎을 담황색 유상 물질로서 얻었다(수율 60%).
[표 22]
Figure 112009041309651-PCT00104
참고예 16
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노-5-메톡시페닐)-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]벤즈아미드(참고 화합물 16-1)
4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]안식향산(참고 화합물 10-1, 120 ㎎, 0.3 mmol), 2-아미노-4-메톡시페닐카르바민산-t-부틸에스테르(참고 화합물 12-1, 80 ㎎, 0.33 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.12 ㎖, 0.66 mmol)의 DMF(3.0 ㎖) 용액에 HATU(130 ㎎, 0.33 mmol)를 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 물(30 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(30 ㎖)로 2회 추출하고, 포화 식염수(40 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로 로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 43 ㎎을 무색 비정질로서 얻었다(수율 24%).
[표 23]
Figure 112009041309651-PCT00105
이하, 참고 화합물 10-1, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 16-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 16-2를 얻었다.
[표 24]
Figure 112009041309651-PCT00106
참고예 17
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3-(티아졸-2-일)우레이도메틸]벤즈아미드(참고 화합물 17-1)
빙냉 하, N, N'-카르보닐디이미다졸(110 ㎎, 0.68 mmol)의 THF 용액(3.0 ㎖)에 2-아미노티아졸(65 ㎎, 0.64 mmol)을 첨가하여 6시간 교반하였다. N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[3-(모르폴린-4-일)프로필아미노메틸]벤즈아미드(참고 화합물 4-11, 110 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가하여 60℃에서 16시간 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하고, 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 90 ㎎을 무색 비정질로서 얻었다(수율 65%).
[표 25]
Figure 112009041309651-PCT00107
이하, 참고 화합물 4-11을 사용하여 참고 화합물 17-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 17-2∼17-6을 얻었다.
[표 26-1]
Figure 112009041309651-PCT00108
[표 26-2]
Figure 112009041309651-PCT00109
참고예 18
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[3-(N-에틸-N-메틸아미노)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드(참고 화합물 18-1)
빙냉 하, N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(3-히드록시프로필)우레이도메틸]벤즈아미드(참고 화합물 13-79, 200 ㎎, 0.36 mmol)와 트리에틸아민(0.68 ㎖, 4.9 mmol)의 무수 염화메틸렌(5 ㎖) 용액에 염화메탄술포닐(0.30 ㎖, 3.9 mmol)을 첨가하여 7시간 교반하였다. 물(100 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하고, 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 무수 염화메틸렌(1 ㎖)과 에틸메틸아민(0.03 ㎖, 0.35 mmol)을 첨가하 여 실온에서 5시간 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(5.0 ㎖)로 추출하고, 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 참고 화합물 9.0 ㎎을 무색 유상 물질로서 얻었다(수율 4%)
[표 27]
Figure 112009041309651-PCT00110
실시예 1
N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드(화합물 1-1)
N-(2-t-부톡시카르보닐아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드(참고 화합물 13-1, 450 ㎎, 0.68 mmol)의 혼합 용액(아세트산에틸 10 ㎖-메탄올 10 ㎖)에 4.0 M 염화수소-아세트산에틸(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 포화 중조수(150 ㎖)를 첨가하여 클로로포름(150 ㎖)으로 추출하고, 포화 식염수(150 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(NH 수식 실리카겔, 클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물 310 ㎎을 무색 비정질로서 얻었다(수율 82%).
[표 28]
Figure 112009041309651-PCT00111
이하, 참고 화합물 13-2∼13-158, 참고 화합물 14-1∼14-4, 참고 화합물 15-1, 참고 화합물 16-1∼16-2, 참고 화합물 17-1∼17-6, 참고 화합물 18-1, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2∼1-172를 얻었다.
[표 29-1]
Figure 112009041309651-PCT00112
[표 29-2]
Figure 112009041309651-PCT00113
[표 29-3]
Figure 112009041309651-PCT00114
[표 29-4]
Figure 112009041309651-PCT00115
[표 29-5]
Figure 112009041309651-PCT00116
[표 29-6]
Figure 112009041309651-PCT00117
[표 29-7]
Figure 112009041309651-PCT00118
[표 29-8]
Figure 112009041309651-PCT00119
[표 29-9]
Figure 112009041309651-PCT00120
[표 29-10]
Figure 112009041309651-PCT00121
[표 29-11]
Figure 112009041309651-PCT00122
[표 29-12]
Figure 112009041309651-PCT00123
[표 29-13]
Figure 112009041309651-PCT00124
[표 29-14]
Figure 112009041309651-PCT00125
[표 29-15]
Figure 112009041309651-PCT00126
[표 29-16]
Figure 112009041309651-PCT00127
[표 29-17]
Figure 112009041309651-PCT00128
[표 29-18]
Figure 112009041309651-PCT00129
[표 29-19]
Figure 112009041309651-PCT00130
[표 29-20]
Figure 112009041309651-PCT00131
[표 29-21]
Figure 112009041309651-PCT00132
[표 29-22]
Figure 112009041309651-PCT00133
[표 29-23]
Figure 112009041309651-PCT00134
[표 29-24]
Figure 112009041309651-PCT00135
[표 29-25]
Figure 112009041309651-PCT00136
[표 29-26]
Figure 112009041309651-PCT00137
[표 29-27]
Figure 112009041309651-PCT00138
[표 29-28]
Figure 112009041309651-PCT00139
[표 29-29]
Figure 112009041309651-PCT00140
[표 29-30]
Figure 112009041309651-PCT00141
[표 29-31]
Figure 112009041309651-PCT00142
[표 29-32]
Figure 112009041309651-PCT00143
[표 29-33]
Figure 112009041309651-PCT00144
[표 29-34]
Figure 112009041309651-PCT00145
[표 29-35]
Figure 112009041309651-PCT00146
[표 29-36]
Figure 112009041309651-PCT00147
[표 29-37]
Figure 112009041309651-PCT00148
[표 29-38]
Figure 112009041309651-PCT00149
[표 29-39]
Figure 112009041309651-PCT00150
[표 29-40]
Figure 112009041309651-PCT00151
[표 29-41]
Figure 112009041309651-PCT00152
[표 29-42]
Figure 112009041309651-PCT00153
[표 29-43]
Figure 112009041309651-PCT00154
[표 29-44]
Figure 112009041309651-PCT00155
[표 29-45]
[표 29-46]
Figure 112009041309651-PCT00157
[표 29-47]
Figure 112009041309651-PCT00158
[표 29-48]
Figure 112009041309651-PCT00159
[표 29-49]
Figure 112009041309651-PCT00160
[표 29-50]
Figure 112009041309651-PCT00161
[표 29-51]
Figure 112009041309651-PCT00162
[표 29-52]
Figure 112009041309651-PCT00163
[표 29-53]
Figure 112009041309651-PCT00164
[표 29-54]
Figure 112009041309651-PCT00165
실시예 2
N-(2-아미노페닐)-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]벤즈아미드(화합물 2-1)
4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]안식향산(참고 화합물 10-1, 250 ㎎, 0.66 mmol), O-페닐렌디아민(140 ㎎, 1.3 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.33 ㎖, 2.0 mmol)의 DMF(5.0 ㎖) 용액에 HATU(250 ㎎, 0.66 mmol)를 첨가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여 포화 식염수(50 ㎖)로 3회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제한 후, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 여과하여 취하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물 230 ㎎을 엷은 황백색 고체로서 얻었다(수율 74%).
[표 30]
Figure 112009041309651-PCT00166
이하, 참고 화합물 10-2∼10-6, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 화합물 2-2∼2-6을 얻었다.
[표 31-1]
Figure 112009041309651-PCT00167
[표 31-2]
Figure 112009041309651-PCT00168
실시예 3
N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(3-히드록시페닐)우레이도메틸]벤즈아미드(화합물 3-1)
N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3-벤질옥시페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]벤즈아미드(화합물 1-76, 640 mg, 1.2 mmol)의 혼합 용액(아세트산에틸 10 ㎖-메탄올 10 ㎖-DMF 10 ㎖)에 10% 팔라듐 탄소(100 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 32시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 물(100 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(100 ㎖)로 2회 추출하고, 포화 식염수(100 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 화합물 480 ㎎을 백색 비정질로서 얻었다(수율 88%).
[표 32]
Figure 112009041309651-PCT00169
이하, 화합물 1-81, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 화합물 3-2를 얻었다.
[표 33]
Figure 112009041309651-PCT00170
실시예 4
N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-카르복시페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]벤즈아미드(화합물 4-1)
N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-메톡시카르보닐페닐)우레이도메틸]벤즈아미드(화합물 1-46, 62 ㎎, 0.12 mmol)의 혼합 용액(메탄올 30 ㎖-THF 5.0 ㎖)에 1.0 M 수산화나트륨 수용액(6.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 7일간 교 반하였다. 1.0 M 염산을 이용하여 중화한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물 60 ㎎을 백색 고체로서 정량적으로 얻었다.
[표 34]
Figure 112009041309651-PCT00171
이하, 화합물 2-4, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 화합물 4-2를 얻었다.
[표 35]
Figure 112009041309651-PCT00172
실시예 5
N-(2-아미노페닐)-4-[3-[4-(2-디메틸아미노에틸아미노카르보닐)페닐]-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]벤즈아미드(화합물 5-1)
N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-카르복시페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]벤즈아미드(화합물 4-1, 33 ㎎, 0.067 mmol), N,N-디메틸아미노에틸렌디아민(0.30 ㎖, 2.8 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.023 ㎖, 0.13 mmol)의 DMF(5.0 ㎖) 현탁액에 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5-클로로-1H-벤조트리아졸륨 3-옥사이드헥사플루오로포스페이트(49 ㎎, 0.067 mmol)를 첨가하여 실온에서 80분간 교반하였다. 포화 중조수(30 ㎖)를 첨가하여 아세트산에틸(20 ㎖)로 2회 추출하고, 포화 식염수(30 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물 21 ㎎을 무색 유상 물질로서 얻었다(수율 57%).
[표 36]
Figure 112009041309651-PCT00173
실시예 6
N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-클로로페닐)-1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]우레이도메틸]벤즈아미드(화합물 6-1)
염화-2-클로로트리틸폴리스티렌수지(3.0 g, 4.2 mmol)를 염화메틸렌(30 ㎖) 에 팽윤시키고, O-페닐렌디아민(1.4 g, 13 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(4.4 ㎖, 25 mmol)을 첨가하여 실온에서 18시간 진탕하였다. 반응액을 여과시킨 후, 수지를 DMF와 염화메틸렌(각 15 ㎖)으로 교대로 3회 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써 중간체[I]를 얻었다.
중간체[I]의 전량을 DMF(30 ㎖)에 팽윤시키고, 4-히드록시메틸안식향산(1.9 g, 13 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(4.4 ㎖, 25 mmol) 및 HATU(4.8 g, 13 mmol)를 첨가하여 실온에서 4시간 진탕하였다. 반응액을 여과시킨 후, 수지를 DMF와 염화메틸렌(각 15 ㎖)으로 교대로 3회 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써 중간체[II] 4.3 g을 얻었다.
중간체[II](1.2 g, 1.3 mmol)를 염화메틸렌(15 ㎖)에 팽윤시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.1 ㎖, 6.5 mmol)과 염화메탄술포닐(0.30 ㎖, 3.9 mmol)을 첨가하여 실온에서 40분간 진탕하였다. 반응액을 여과시킨 후, 수지를 DMF와 염화메틸렌(각 10 ㎖)으로 교대로 3회, DMF(10 ㎖)로 2회 더 세정하였다. 수지에 DMF(15 ㎖)와 2-아미노에틸-1-피롤리딘(0.83 ㎖, 6.5 mmol)을 첨가하여 실온에서 15시간 진탕하였다. 반응액을 여과시킨 후, 수지를 DMF, 염화메틸렌 및 메탄올(각 10 ㎖)로 교대로 3회 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써 중간체[III]를 얻었다.
중간체[III](150 ㎎, 0.15 mmol)를 염화메틸렌(2.0 ㎖)에 팽윤시키고, 4-클로로페닐이소시아네이트(120 ㎎, 0.75 mmol)를 첨가하여 실온에서 16시간 진탕하였다. 반응액을 여과시킨 후, 수지를 DMF, 염화메틸렌 및 메탄올(각 3.0 ㎖)로 교대로 3회 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써 중간체[IV]를 얻었다.
중간체[IV]의 전량에 5.0% 트리플루오로아세트산-염화메틸렌 용액(1.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 25분간 진탕하였다. 수지를 여과 제거하고, 여과액을 포화 중조수(3.0 ㎖)로 세정하며, 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제함으로써, 표기 화합물 7.2 ㎎을 황색 유상 물질로서 얻었다(수율 9.8%).
Figure 112009041309651-PCT00174
[표 37]
Figure 112009041309651-PCT00175
이하, 시판 화합물 및 기지 화합물로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 6-1의 제조 방법에 따라 화합물 6-2∼6-5를 얻었다.
[표 38]
Figure 112009041309651-PCT00176
[제제예]
본 발명 화합물의 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제(150 ㎎ 중)
본 발명 화합물 1 ㎎
젖당 100 ㎎
옥수수 전분 40 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아린산마그네슘 0.5 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골, 실리콘수지 등의 통상의 코팅제) 3 ㎎을 이용하여 코팅을 행하여 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
2) 캡슐제(150 ㎎ 중)
본 발명 화합물 5 ㎎
젖당 135 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아린산마그네슘 1.5 ㎎
본 발명 화합물 및 첨가제의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 발명 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 500 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
1. 섬유주대 세포에 대한 형태 변화 작용의 평가 시험
세포의 형태 변화를 평가하는 방법의 하나로서, Cell Shape Index(이하, 「CSI」라고 함)를 지표로 한 평가계가 The Journal of Clinical Investigation, 103, 1141-1150(1999)에 보고되어 있다. 그래서, 상기 문헌에 기재한 방법에 따라 본 발명 화합물의 섬유주대 세포에 대한 형태 변화 작용을 평가하였다.
(사용 세포)
Investigative Ophthalmology & Visual Science, 43, 151-161(2002)에 보고되어 있는 인간 섬유주대 세포주(이하, 「TM-1 세포」라고 함)를 사용하였다.
(시약의 조제)
배양액 1: Dulbecco's Modified Eagle Medium(이하, 「D-MEM」이라고 함)에 소 태아 혈청(10%), L-글루타민(2 mM), 암포테리신 B(2.5 ㎍/㎖) 및 겐타마이신(25 ㎍/㎖)을 첨가하여 시약을 조제하였다.
배양액 2: D-MEM에 소 태아 혈청(3%), L-글루타민(2 mM), 암포테리신 B(2.5 ㎍/㎖) 및 겐타마이신(25 ㎍/㎖)을 첨가하였다.
세포 염색액: Calcein-AM 용액(세포질 염색 시약, DOJINDO사 제조) 및 Hoechst 33342 용액(핵 염색 시약, DOJINDO사 제조)을, L-글루타민(2 mM), 암포테리신 B(2.5 ㎍/㎖) 및 겐타마이신(25 ㎍/㎖)을 함유한 D-MEM에서 희석하여 Calcein-AM(16 μM), Hoechst 33342(40 μM)의 혼합액을 조제하였다.
(세포의 조제)
37℃, 8% 탄산 가스 분위기 하에서 계대 배양한 TM-1 세포를, 후술하는 약물 처리 24시간 전에 트립신-EDTA 용액(0.05% 트립신, 0.53 mM 에틸렌디아민사아세트산사나트륨)으로 처리하여 96 구멍 배양 플레이트에 파종하였다. 세포의 계대 배양에는 배양액 1을 이용하였다. 플레이트 상에 세포를 파종한 후의 세포 배양에는 배양액 2를 이용하였다.
(피검 화합물 용액의 조제)
피검 화합물을 디메틸술폭시드에 용해하여 5 mM 용액을 조제하고, 이것을 배양액 2로 희석하여 200 μM의 피검 화합물 용액을 조제하였다.
(양성 대조 화합물 용액의 조제)
Rho 키나아제 억제제인 Y-27632가 섬유주대 세포의 형태 변화를 유도하는 것이 Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42, 137-144(2001)에 보고되어 있다. 그래서 Y-27632(국제 공개 제90/05723호 팜플렛에 기재된 방법에 따라 제조)를 양성 대조로서 이용하고, 이것을 피검 화합물과 마찬가지로 디메틸술폭시드에 용해하여 5 mM 용액을 조제하며, 이것을 배양액 2로 희석하여 200 μM의 용액의 양 성 대조 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 96 구멍 배양 플레이트에, 1.6×104 세포/㎖로 조정한 TM-1 세포를 1 구멍당 95 ㎕(1.5×104 세포)씩 첨가하였다.
2) 8% 탄산 가스 분위기 하의 37℃에서 24시간 배양을 행하였다.
3) 피검 화합물 용액 또는 양성 대조 화합물 용액을 1 구멍당 5 ㎕씩 첨가하였다(피검 화합물 또는 양성 대조 화합물의 최종 농도: 10 μM). 또한 컨트롤로서는 디메틸술폭시드(4%)를 함유한 배양액 2를 1 구멍당 5 ㎕씩 첨가하였다.
4) 8% 탄산 가스 분위기 하의 37℃에서 24시간 배양을 행하였다.
5) 세포 염색액을 1 구멍당 10 ㎕씩 첨가하였다.
6) 8% 탄산 가스 분위기 하의 37℃에서 1시간 인큐베이션하여 세포를 염색하였다.
7) 37% 포름알데히드 용액을 1 구멍당 10 ㎕씩 첨가하였다.
8) 실온에서 1시간 인큐베이션하여 세포를 고정하였다.
9) 인산 완충 생리 식염액에 의한 세정을 행하였다.
10) Array Scan Vti HCS reader(Cellomics사 제조)를 이용하여 20배의 대물렌즈로, 1 피검 화합물 첨가군당 80 시야(10 시야×8 구멍)에 대해 염색 세포의 화상을 취하였다.
11) 각 세포에 대해 CSI를 산출하고, 각 피검 화합물 첨가군마다의 평균값을 구하였다.
(CSI의 계산식)
CSI는 이하의 식에 의해 산출하였다.
CSI=4π×세포의 면적/(세포 주위의 길이)2
(시험 결과 및 고찰)
시험 결과의 일례로서, 각 피검 화합물(화합물 1-2, 화합물 1-4, 화합물 1-5, 화합물 1-16, 화합물 1-22, 화합물 1-23, 화합물 1-28, 화합물 1-31, 화합물 1-34, 화합물 1-36, 화합물 1-38, 화합물 1-39, 화합물 1-43, 화합물 1-46, 화합물 1-47, 화합물 1-49, 화합물 1-50, 화합물 1-53, 화합물 1-58, 화합물 1-59, 화합물 1-60, 화합물 1-66, 화합물 1-76, 화합물 1-80, 화합물 1-94, 화합물 1-97, 화합물 1-102, 화합물 1-104, 화합물 1-107, 화합물 1-113, 화합물 1-128, 화합물 1-134, 화합물 1-135, 화합물 1-165, 화합물 1-169, 화합물 2-2, 화합물 2-3, 화합물 2-4, 화합물 2-5, 화합물 3-1) 첨가군 및 Y-27632 첨가군의 CSI를 표 I에 나타낸다.
[표 I]
Figure 112009041309651-PCT00177
2. 안압 하강 작용의 평가 시험
본 화합물의 안압 하강 작용을 평가하기 위해서, 웅성 일본 백색 토끼를 이용하여 약품의 전방내 투여에 의한 안압 하강 작용의 평가 시험을 실시하였다.
(피검 화합물 투여액의 조제)
피검 화합물을 0.5% 디메틸술폭시드 함유 생리 식염액에 용해 또는 현탁시켜 1 mM의 피검 화합물 투여액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
웅성 일본 백색 토끼의 양 눈에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1방울씩 점안하여 국소 마취한 후, 압평식 안압계를 이용하여 안압을 측정하였다. 계속해 서, 30G 바늘의 주사기를 이용하여 한쪽 눈에 피검 화합물 투여액(20 ㎕)을 전방내 투여하였다. 컨트롤로서는, 피검 화합물의 용매(0.5% 디메틸술폭시드 함유 생리 식염액)를 20 ㎕ 전방내 투여하였다. 피검 화합물 또는 용매를 투여하고 나서 일정 시간 후에, 투여 눈에 0.4% 염산옥시부프로카인 점안액을 1방울씩 점안하여 국소 마취한 후, 압평식 안압계를 이용하여 안압을 측정하였다.
(안압 하강률의 계산식)
각 피검 화합물의 안압 하강 작용은 안압 하강률을 산출함으로써 평가하였다. 안압 하강률(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
안압 하강률(%)=100×(컨트롤군의 안압의 평균값-각 피검 화합물 투여군의 안압의 평균값)/컨트롤군의 안압의 평균값
(시험 결과)
시험 결과의 일례로서, 각 피검 화합물(화합물 1-59, 화합물 1-80 및 화합물 2-2)을 투여하고 나서 9시간 후의 각 피검 화합물 투여군의 안압 하강률을 표 II에 나타낸다(1 군당 6예).
[표 II]
Figure 112009041309651-PCT00178
표 I에서 나타낸 바와 같이, 본 화합물은 섬유주대 세포에 대하여 양성 대조로 한 Y-27632와 동등 또는 그 이상의 우수한 세포 형태 변화 작용을 갖고 있고, 또한, 표 II에서 나타낸 바와 같이, 본 화합물은 실제의 동물 모델 시험에 있어서도 우수한 안압 하강 작용을 갖고 있기 때문에, 안압 하강제로서 사용할 수 있고, 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히, 녹내장, 고안압증 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용할 것으로 기대된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
    화학식 1
    Figure 112009041309651-PCT00179
    [상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
    화학식 2
    Figure 112009041309651-PCT00180
    R3은 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며;
    화학식 3
    Figure 112009041309651-PCT00181
    R4 및 R5는 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내고;
    R6은 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 포르밀기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기, -NRcRd 또는 -NRe(CORf)를 나타내며;
    R7은 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기를 나타내고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내며;
    환A는 탄화수소환 또는 복소환을 나타내고;
    환B는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내며;
    X는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내고;
    Y 및 Z는 동일하거나 또는 상이하며, 단일 결합 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬렌기를 나타내며;
    l, m, n 및 o는 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, l, m, n 및 o가 2 또는 3을 나타내는 경우, 각 R4, R5, R6 또는 R7은 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.]
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, 카르복시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
    화학식 2
    Figure 112009041309651-PCT00182
    R3이 히드록시기, 저급 알콕시기, 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 알콕시기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내며;
    화학식 3
    Figure 112009041309651-PCT00183
    R4 및 R5가 동일하거나 또는 상이하며, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기를 나타내고;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬기를 치환기로서 갖는 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 아릴기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기, -NRcRd 또는 -NRe(CORf)를 나타내며;
    R7이 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기 또는 아릴옥시기를 나타내고;
    Ra, Rb, Rc, Rd, Re 및 Rf가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 저급 알킬기, -NRgRh를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내며;
    Rg 및 Rh가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    환A가 탄화수소환 또는 복소환을 나타내며;
    환B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내고;
    X가 저급 알킬렌기, 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬렌기 또는 저급 알콕시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬렌기를 나타내며;
    Y 및 Z가 동일하거나 또는 상이하며, 단일 결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내고;
    l, m, n 및 o가 동일하거나 또는 상이하며, 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, l, m, n 및 o가 2 또는 3을 나타내는 경우, 각 R4, R5, R6 또는 R7은 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 1에 있어서, R1이 저급 알킬기, 카르복시기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기 또는 하기 화학식 2로 표시되는 기를 나타내고;
    화학식 2
    Figure 112009041309651-PCT00184
    R2가 수소 원자를 나타내며;
    R3이 히드록시기, 저급 알콕시기, 히드록시기를 치환기로서 갖는 저급 알콕 시기, -NRaRb 또는 하기 화학식 3으로 표시되는 기를 나타내고;
    화학식 3
    Figure 112009041309651-PCT00185
    R5가 할로겐 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내며;
    R6이 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 시아노기를 치환기로서 갖는 저급 알킬기, 복소환기, 저급 알킬기를 치환기로서 갖는 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 아릴기를 치환기로서 갖는 저급 알콕시기, 저급 알킬카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 니트로기, 시아노기 또는 -NRcRd를 나타내고;
    R7이 저급 알킬기 또는 히드록시기를 나타내며;
    Ra, Rb, Rc 및 Rd가 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    환A가 탄화수소환 또는 복소환을 나타내며;
    환B가 질소 원자 및 산소 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1개 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 복소환을 나타내고;
    X가 저급 알킬렌기 또는 수산기를 치환기로서 갖는 저급 알킬렌기를 나타내며;
    Y가 저급 알킬렌기를 나타내고;
    Z가 단일 결합 또는 저급 알킬렌기를 나타내며;
    l이 0을 나타내고;
    m이 0 또는 1을 나타내며;
    n이 0, 1 또는 2를 나타내고, n이 2를 나타내는 경우, R6은 동일하거나 또는 상이하여도 좋으며;
    o가 0 또는 1을 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에 있어서, 환A가 시클로펜탄, 벤젠, 인단, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 푸란, 티오펜, 이소옥사졸, 티아졸, 벤조[1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신, 피리딘, 디히드로벤조푸란, 벤조이미다졸, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티아졸 및 퀴놀린으로 이루어진 군에서 선택되는 고리를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에 있어서, 환B가 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 2-피롤리돈 및 피리딘으로 이루어진 군에서 선택되는 고리를 나타내는 화합물 또는 그의 염.
  6. ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-페닐우레이도메틸]벤즈아 미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(2,3-디히드록시프로필)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노-5-메톡시페닐)-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-(인단-5-일)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-시클로펜틸-1-(2-메틸아미노에틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-t-부틸-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-시아노메틸페닐)-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸프로필)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-아미노프로필)-3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-메톡시카르보닐페닐)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2-히드록시에틸)우레이도 메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(2-히드록시에틸)-3-페네틸우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3-메톡시페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-디플루오로메톡시페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(3-히드록시페닐)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(피리딘-3-일)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-벤질-1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-클로로페닐)-1-(피페리딘-4-일메틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(2-메톡시페닐)우레이도 메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에톡시카르보닐메틸우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-디메틸아미노페닐)-1-[3-(피롤리딘-2-온-1-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(4-디메틸아미노부틸)-3-(4-디메틸아미노페닐)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸]-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-아미노페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3-벤질옥시페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(2-디메틸아미노에틸)-3-페네틸우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-메틸아미노에틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-페네틸우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1-(3-디메틸아미노-2,2-디메틸 프로필)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-(2-디메틸아미노에틸)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-(3-디메틸아미노프로필)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-[3-(모르폴린-4-일)프로필-3-(3-페닐프로필)]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-[3-(4-메틸피페리딘-1-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3-(티오펜-3-일)우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)-4-[3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레이도메틸]벤즈아미드,
    ·N-(2-아미노페닐)4-[1-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-3-(5-니트로티아졸-2- 일)우레이도메틸]벤즈아미드에서 선택되는 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 방수 유출 촉진제.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 안압 하강제.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염의 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 안압이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 방법.
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