JP2005505530A - アミノアルキル置換芳香族二環式化合物、それらの製造方法及び医薬としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
本発明はアミノアルキル−置換芳香族二環式化合物並びにそれらの生理的に許容できる塩及び生理的に機能的な誘導体に関する。開示されているのは、基が本明細書に記述された意味を有する式(I)の化合物である。更に前記化合物の生理的に許容できる塩及びそれらの製造方法が開示されている。前記化合物は食欲抑制薬として適当に使用することができる。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明はアミノアルキル置換芳香族二環式化合物並びにそれらの生理的に許容できる塩及び生理的に機能的な誘導体に関する。
【背景技術】
【0002】
薬理学的作用を有する構造的に類似の非芳香族二環式化合物は先行技術に既に記述されている(例えば WO 01/21577 が参照される)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
哺乳動物における体重減少を引き起こしそして肥満を予防しそして治療するために適当な化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は式Iの化合物
【化1】
及びそれらの生理的に許容できる塩に関し、式中
Aは(C1−C8)アルキル、(C0−C8)アルキレンアリール;N、O及びSからなる群よりの1個又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る3〜12員の一環又は二環式環であり、前記3〜12員環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH、O−(C1−C6)アルキル、S−(C1−C6)アルキル、又はNHCO(C1−C6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり、
Xは結合、C(R8)(R9)、C(OR10)(R11)、O、N(R12)、S、SO、SO2、COであり、
R8、R9、R10、R11、R12は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
DはN、C(R41)であり、
EはN、C(R42)であり、
GはN、C(R43)であり、
LはN、C(R44)であり、
R1、R2、R3、R41、R42、R43、R44は互いに独立してH、F、Cl、Br、J、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシアルキル、S−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、O−(C3−C8)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C0−C8)アルキレンアリール、−O−(C0−C8)アルキレンアリール、S−アリール、N(R13)(R14)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)アルキル、CON(R15)(R16)、N(R17)CO(R18)、N(R19)SO2(R20)、CO(R21)、1〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環であり、
R13、R14は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、又は
R13、R14はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり、
R15、R16は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、又は
R15、R16はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり、
R17、R19は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
R18、R20、R21は互いに独立して(C1−C6)アルキル、アリールであり、
BはN(R24)、Oであり、
R24はH、(C1−C6)アルキルであり、
R5はH、(C1−C6)アルキルであり、
WはN、C(R25)であり、
R25はH、(C1−C6)アルキル、アリール、Yとの結合であり、
TはN、C(R26)であり、
R26はH、(C1−C6)アルキル、アリール、(C0−C8)アルキレンアリール、Yとの結合であり、
UはO、S、N(R27)、−C(R30)=N−、−N=C(R31)−であり、
R27、R30、R31は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり、
Yは(C1−C8)アルキレンであり、前記(C1−C8)アルキレンの中で1個又はそれ以上の炭素はO、S、SO、SO2、C(R32)(R33)、CO、C(R34)(OR35)又はN(R36)により置換されることがあり、
R32、R33、R34、R35、R36は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、アリールであり
R6、R7は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルであり、又は
R6及びY又はR6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共にその1個又はそれ以上の炭素がO、N又はSにより置換されることがある3〜8員環を形成しそして前記3〜8員環は(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH、O−(C1−C6)アルキル又はNHCO(C1−C6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり、
R37、R38、R39、R40は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルである。
【0005】
好ましいのは1つ又はそれ以上の基が次の意味を有する;すなわち
Aは(C2−C7)アルキル、(C0−C3)アルキレンアリール;N、O及びSからなる群よりの1個又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る4〜10員の一環又は二環式環であり、前記4〜10員環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、O−(C1−C6)アルキル、又はNHCO(C1−C6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり、
Xは結合、C(R8)(R9)、O、N(R12)、S、SO2であり、
R8、R9、R12は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
DはN、C(R41)であり、
EはN、C(R42)であり、
GはN、C(R43)であり、
LはN、C(R44)であり、
この場合D、E、G及びLにより定義される窒素原子の総数は0、1又は2であり、
R1、R2、R3、R41、R42、R43、R44は互いに独立してH、F、Cl、Br、CF3、NO2、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルキニル、(C0−C8)アルキレンアリール、−O−(C0−C3)アルキレンアリール、S−アリール、N(R13)(R14)、SO2−CH3、COO−(C1−C6)アルキル、CON(R15)(R16)、N(R17)CO(R18)、N(R19)SO2(R20)、CO(R21)であり、
R13、R14は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、又は
R13、R14はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり、
R15、R16は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、又は
R15、R16はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり、
R17、R19は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
R18、R20、R21は互いに独立して(C1−C6)アルキル、アリールであり、
BはN(R24)、Oであり、
R24はH、(C1−C6)アルキルであり、
R5はH、(C1−C6)アルキルであり、
WはN、C(R25)であり、
R25はH、(C1−C6)アルキル、アリールであり、
TはC(R26)であり、
R26はH、(C1−C6)アルキル、アリール、Yとの結合であり、
UはO、S、N(R27)、−N=C(R31)−であり、
R27、R31は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり、
Yは(C1−C4)アルキレンであり、前記(C1−C4)アルキレンの中で1個の炭素はSO2、C(R32)(R33)、CO又はN(R36)により置換されることがあり、
R32、R33、R36は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、アリールであり、
R6、R7は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルであり、又は
R6及びY又はR6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共にその1個又はそれ以上の炭素がO、N又はSにより置換されることがある4〜7員環を形成しそして前記4〜7員環は(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH又はNHCO(C1−C6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり、
R37、R38、R39、R40は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルである
式Iの化合物及び生理的に許容できる塩である。
【0006】
特に好ましいのは1つ又はそれ以上の基が次の意味を有する;すなわち
Aは(C3−C7)アルキル、(C0−C2)アルキレンアリール;N、O及びSからなる群よりの0、1又は2個のヘテロ原子を含み得る5〜10員の一環又は二環式環であり、前記5〜10員環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、(C1−C6)アルキル、アリール、O−(C1−C6)アルキル、又はNHCO(C1−C6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり、
Xは結合、C(R8)(R9)、O、N(R12)であり、
R8、R9、R12は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
DはN、C(R41)であり、
EはN、C(R42)であり、
GはN、C(R43)であり、
LはN、C(R44)であり、
この場合D、E、G及びLにより定義される窒素原子の総数は0又は1であり、
R1、R2、R3、R41、R42、R43、R44は互いに独立してH、F、Cl、CF3、NO2、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル、(C0−C2)アルキレンアリール、−O−(C0−C3)アルキレンアリール、N(R13)(R14)、COO−(C1−C6)アルキル、CON(R15)(R16)、N(R17)CO(R18)、N(R19)SO2(R20)、CO(R21)であり、
R13、R14は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
R15、R16は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
R17、R19は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
R18、R20、R21は互いに独立して(C1−C6)アルキル、アリールであり、
BはN(R24)であり、
R24はH、(C1−C6)アルキルであり、
R5はH、(C1−C6)アルキルであり、
WはN、C(R25)であり、
R25はH、(C1−C6)アルキルであり、
TはC(R26)であり、
R26はH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり、
UはO、S、N(R27)であり、
R27はH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり、
Yは(C1−C3)アルキレンであり、前記(C1−C3)アルキレンの中で1個の炭素はSO2、C(R32)(R33)又はCOにより置換されることがあり、
R32、R33は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、アリールであり、
R6、R7は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルであり、又は
R6及びY又はR6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共にその1個又はそれ以上の炭素がO又はNにより置換されることがある5〜6員環を形成しそして前記5〜6員環は(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH又はNHCO(C1−C6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり、
R37、R38、R39、R40は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルである
式Iの化合物及びそれらの生理的に許容できる塩である。
【0007】
本発明はそれらのラセミ化合物、鏡像異性体に富む混合物及び純粋な鏡像異性体並びにそれらのジアステレオマー並びにそれらの混合物の形体の式Iの化合物に関する。
【0008】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43及びR44は直鎖、分枝鎖の又は場合によりハロゲン化されたアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニル基を持つことがある。
【0009】
用語「アリール」はフェニル又はナフチル基を意味する。用語「環」は環状構造を意味し、これは芳香族系であるか、部分的に飽和されるか又は完全に飽和されることができる。
R6、Y及びそれらが結合する窒素の随意の環形成は実施例6及び16により例証することができそしてこれは上に述べた一般的記述を制限するものではない。
【0010】
医薬的に許容できる塩は出発又は塩基化合物に比べてそれらのより大きい水溶解度の理由から、特に医療への使用に適当である。前記塩は医薬的に許容できるアニオン又はカチオンを持たなければない。本発明の化合物の適当な医薬的に許容できる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸のような無機酸の塩並びに、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸のそれである。医療目的には塩酸塩を使用するのが特に好ましい。適当な医薬的に許容できる塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム塩及びカリウム塩のような)及びアルカリ土類金属塩(マグネシウム塩及びカルシウム塩のような)である。
【0011】
医薬的に許容できないアニオンの塩は医薬的に許容できる塩の製造又は精製のための有用な中間体として及び/又は非治療用途、例えば試験管内用途における使用のため同じく本発明の範囲内に含まれる。
【0012】
本明細書で使用される用語「生理的に機能的な誘導体」は式Iの発明化合物のいずれかの生理的に許容できる誘導体に関し、例えば哺乳動物、例えばヒトへ投与すると式Iの化合物又はその活性代謝物を形成すること(直接又は間接に)が可能なエステルである。
【0013】
生理的に機能的な誘導体は本発明の化合物のプロドラッグも含む。そのようなプロドラッグは生体内で本発明の化合物に代謝生成され得る。これらのプロドラッグはそれ自身活性であること又はないことがある。
【0014】
本発明の化合物は又種々の多形形体で、例えば無定形又は結晶多形形体として存在してよい。本発明の化合物のすべての多形形体は本発明の範囲内に含まれそして本発明のもう一つの態様を成す。
【0015】
以下において「式(I)の化合物(1つ又は複数)」は上に記述した式(I)の1つ又は複数の化合物及びそれらの塩、溶媒和物並びに本明細書に記述した生理的に機能的な誘導体を指す。
【0016】
所望の生物学的効果を達成するために必要とする式(I)の化合物の量は幾つかの要因例えば、選択した特定の化合物、予定する使用、投与の型及び患者の臨床的状態による。一般に1日当たり用量は体重キログラム当たり1日当たり0.3mgないし100mg(代表的には3mgないし50mg)、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば、0.3mgないし1.0mg/kgの範囲とすることができそして1分当たりキログラム当たり10ngないし100ngの注入という適当な方法で投与することができる。この目的のために適当な注入溶液は、例えば、ミリリットル当たり0.1ngないし10mg、代表的には1ngないし10mgを含ませ得る。個別用量は、例えば、活性化合物の1mgないし10gを含ませ得る。従って、注射用アンプルは、例えば、1mgないし100mgを含ませることができ、そして、例えば、錠剤又はカプセルのような経口投与可能な個別用量処方物は1.0ないし1000mg、代表的には10ないし600mgを含ませることができる。医薬的に許容できる塩の場合、上述の量は塩が依拠する遊離化合物の量を云う。上述の病気の予防又は治療に使用する化合物は式(I)化合物自身であり得るが、しかしながらそれらは許容できる担体との医薬組成物の形体で与えるのが好ましい。この担体は本来前記組成物の他の成分の作用に影響を及ぼすことがなくそして患者の健康に有害でないという意味で許容できるものでなければならない。担体は固体又は液体又はその両方であってよくそして好ましくは化合物と共に個別用量として、例えば活性化合物の重量で0.05%ないし95%を含ませ得る錠剤として処方される。式(I)の別の化合物を含む、更に別の医薬的活性物質が存在してもよい。本発明の医薬組成物は既知の製薬方法のいずれかにより製造することができ、これは本質的に成分を薬理学的に許容できる担体及び/又は賦形剤と一緒に混合することからなる。
【0017】
本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口周囲(例えば舌下)及び非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)投与に適当なそれであるが、しかしながら投与の最も適当な方法はそれぞれの個々の場合において治療する病気の性質及び重さ及びそれぞれの場合に使用する式(I)の化合物の性質による。糖衣処方物及び糖衣徐放性処方物も又、本発明の範囲内に含まれる。耐酸性及び腸溶性処方物が好ましい。適当な腸溶被覆は酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタラート及びメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【0018】
経口投与に適当な医薬化合物は、例えば、カプセル、カシェ、ロゼンジ又は錠剤のような別々の単位で与えることができ、これら製剤はそれぞれの場合式(I)の化合物の特定の量を粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型乳液として含む。既に述べたように、前記組成物は任意の適当な製薬方法で製造することができ、この方法は活性化合物及び担体(このものは1つ又はそれ以上の追加の成分を含み得る)を接触させる工程を含む。一般に、組成物は活性化合物を液体及び/又は微細に分散させた固体担体と均一且つ均質に混合することにより製造され、その後、必要により、製造物を成形する。従って、例えば錠剤は化合物の粉末又は顆粒を、適当な場合1つ又はそれ以上の追加の成分と共に加圧又は成形することにより製造される。圧縮錠剤は易流動形体の、例えば粉末又は顆粒の化合物を、適当な場合、結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び/又は1つ又はそれ以上の界面活性/分散剤と共に混合し、適当な機械で打錠することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた微粉状化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【0019】
口周囲(舌下)投与に適当な医薬組成物は式(I)の化合物を香味料、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと共に含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中の化合物からなる香錠を含む。
【0020】
非経口投与に適当な医薬組成物は好ましくは予定する被投与者の血液と等張である式(I)の化合物の無菌水性製剤からなるのが好ましい。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与されるが、しかしながらそれらは皮下、筋肉内又は皮内に注射で投与してもよい。前記製剤は好ましくは化合物を水と混合しそして得られる溶液を無菌且つ血液と等張にすることにより製造し得る。本発明の注射用組成物は一般に活性化合物の重量で0.1ないし5%を含む。
【0021】
直腸投与に適当な医薬組成物は好ましくは個別用量座薬として与える。これらは式(I)の化合物を1つ又はそれ以上の慣用的な固体担体、例えばココアバターと混合し、そして得られる混合物を成形することにより製造し得る。
【0022】
皮膚への局所投与に適当な医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、噴霧剤、エーロゾル又は油剤として提供される。使用してよい担体はペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の2つ以上の組合わせである。一般に、活性化合物は組成物の重量で0.1ないし15%、例えば0.5ないし2%の濃度で存在する。
【0023】
経皮投与も可能である。形皮投与に適当な医薬組成物は患者の表皮との長期密着に適当な貼剤として与え得る。そのような貼剤は、活性化合物を場合により緩衝化した水溶液中に溶解させる及び/又は接着剤中に分散させるか又はポリマー中に分散させて含ませるのが適当である。適当な活性化合物濃度は約1%ないし35%、好ましくは約3%ないし15%である。特別な可能性は、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記述されたエレクトロトランスポート又はイオン透過による活性化合物の放出である。
【0024】
式Iの化合物は脂質代謝に対する有益な作用により特徴付けられ、そしてそれらは特に哺乳動物における体重減少及び、体重減少後における、減少した体重の維持のため並びに食欲抑制剤として適当である。この化合物はその低い毒性及びそのほとんどない副作用により特徴付けられる。この化合物は単独で又は他の体重減少又は食欲抑制活性化合物と組み合わせて使用し得る。この種類の更に別の食欲抑制活性化合物は、例えば、Rote Liste, Chapter 01に体重減少剤/食欲抑制剤として述べられており、そして生物のエネルギー代謝を増加させそしてそれにより体重減少に導くような活性化合物、もしくは前記生物の増加したカロリー摂取が脂肪沈着の増大の原因となることなくそして正常なカロリー摂取が脂肪沈着の減少を引き起こすように前記生物の一般的代謝に影響を与えるような化合物も含み得る。化合物は過剰体重又は肥満に基づく問題の予防及び、特に、治療に適当である。化合物は更にII型糖尿病、動脈硬化症の予防及び、特に、治療並びに脂質代謝の正常化並びに高血圧の治療に適当である。化合物はMCH拮抗薬として作用しそして感覚異常症及び、例えば、抑鬱症、不安、不安神経症、精神分裂病のような他の精神医学的徴候の治療にもそして概日リズムに関連する障害の治療及び薬物濫用の治療にも適当である。
【0025】
本発明の更に別の態様において、式Iの化合物は、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満剤、血圧低下活性化合物、脂質低下剤及び糖尿病により引き起こされる又は糖尿病に関連する合併症の治療及び/又は予防のための活性化合物からなる群より選択し得る1つ又はそれ以上の別の薬理学的活性物質と組み合わせて投与し得る。
【0026】
適当な抗糖尿病薬はインスリン、アミリン、例えば、WO98/08871 に Novo Nordisk A/S により開示されたようなGLP−1及びGLP−2誘導体並びに経口低血糖活性化合物も含む。
【0027】
前記経口低血糖活性化合物は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン(biguanidines)、メグリチニド(meglitinides)、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、GLP−1作動薬、例えば、WO97/26265 及び WO99/03861 に Novo Nordisk A/S により開示されたようなカリウムチャンネル解放剤、インスリン増感剤、インスリン受容体キナーゼの活性化物質、糖新生及び/又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、例えばグリコーゲン ホスホラーゼ阻害剤、グルコース摂取及びグルコース排出のモジュレーター、抗過脂血活性化合物及び抗脂血活性化合物のような脂質代謝修飾化合物、例えばHMGCoA−還元酵素阻害剤、コレステロール輸送/コレステロール取り込みの阻害剤、胆汁酸再吸収の阻害剤又はミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質(MTP)の阻害剤、食物摂取を減少させる化合物、PPAR及びRXR作動薬並びにベータ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物を含む。
【0028】
本発明の一つの実施態様において、本化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、トルブタミド(tolbutamide)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリメピリド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリキドン(gliquidone)、グリソキセピド(glisoxepide)、グリボルヌリド(glibornuride)又はグリクラジド(gliclazide)のようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【0029】
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、メトホルミン(metformin)のようなビグアニジン(biguanidine)と組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、レパグリニド(repaglinide)のようなメグリチニド(meglitinide)と組み合わせて投与される。
【0030】
更に別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、トログリタゾン(troglitazone)、シグリタゾン(ciglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)又は WO97/41097 に Dr.Reddy's Research Foundation により開示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、ミグリトール(miglitol)又はアカルボース(acarbose)のようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、トルブタミド(tolbutamide)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリメピリド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド(gliclazide)又はレパグリニド(repaglinide)のようなベータ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物と組み合わせて投与される。
【0031】
更に別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、コレスチラミン(cholestyramine)、コレスチポール(colestipol)、クロフィブラート(clofibrate)、フェノフィブラート(fenofibrate)、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、プロブコール(probucol)、エゼチミベ(ezetimibe)又はデキストロチロキシン(dextrothyroxine)のような抗過脂血活性化合物又は抗脂血活性化合物と組み合わせて投与される。
【0032】
別の実施態様において、本発明の化合物は前述の化合物の1つより多くと組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン等々と組み合わせて投与される。
【0033】
そのうえ、本発明の化合物は1つ又はそれ以上の抗肥満剤又は食欲抑制活性化合物と組み合わせて投与される。
そのような活性化合物はCART作動薬、NPY拮抗薬、MC4作動薬、オレキシン拮抗薬、H3作動薬、TNF作動薬、CRF作動薬、CRF BP拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β3作動薬、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK作動薬、セロトニン再摂取阻害剤、混合セロトニン及びノルアドレナリン再摂取阻害剤、5HTモジュレーター、MAO阻害剤、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH作動薬、脱共役タンパク質2又は3モジュレーター、レプチン作動薬、ドパミン作動薬(ブロモクリプチン(bromocriptine)、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド(cannabinoid)受容体1拮抗薬、アシル化刺激タンパク質(ASP)のモジュレーター、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、hCNTF類似体又はTR−β作動薬からなる群より選択し得る。
【0034】
本発明の一つの実施態様において、抗肥満剤はレプチン(leptin)又は修飾レプチンである。
別の実施態様において、抗肥満剤はデキスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
別の実施態様において、抗肥満剤はフェンフルラミン(fenfluramine)又はデキスフェンフルラミン(dexfenfluramine)である。
更に別の実施態様において、抗肥満剤はシブトラミン(sibutramine)又はシブトラミンのモノ及びビスデメチル化活性代謝生成物である。
別の実施態様において、抗肥満剤はオルリスタート(orlistate)である。
別の実施態様において、抗肥満剤はマジンドール(mazindol)、ジエチルプロピオン(diethylpropione)又はフェンテルミン(phentermine)である。
【0035】
そのうえ、本発明の化合物は1つ又はそれ以上の抗高血圧活性化合物と組み合わせて投与し得る。抗高血圧活性化合物の例はアルプレノロール(alprenolol)、アテノール(atenol)、チモロール(timolol)、ピンドロール(pindolol)、プロパノロール(propanolol)及びメトプロロール(metoprolol)のようなベータ遮断薬、例えば、ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル(captopril)、エナラプリル(enalapril)、ホシノプリル(fosinopril)、リシノプリル(lisinopril)、キナプリル(quinapril)及びランプリル(rampril)のようなACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤、ニフェジピン(nifedipine)、フェロジピン(felodipine)、ニカルジピン(nicardipine)、イスラジピン(isradipine)、ニモジピン(nimodipine)、ジルチアゼム(diltiazem)及びベラパミル(verapamil)のようなカルシウムチャンネル遮断薬、そして又ドキサゾシン(doxazosin)、ウラピジル(urapidil)、プラゾシン(prazosin)及びテラゾシン(terazosin)のようなアルファ遮断薬を含む。更に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 を参照することができる。
【0036】
本発明の化合物の1つ又はそれ以上の前述の化合物及び場合により1つ又はそれ以上の他の薬理学的活性化合物とのすべての適当な組合わせは本発明の保護の下に包含されると見なすのは自明のことである。
本化合物の活性は以下のように評価した。
【0037】
生物試験モデル:
食欲抑制作用は雌のNMRIマウスを使用して試験した。17時間給餌を断った後、試験する調製物を胃管により投与した。 動物は1匹ずつ住まわせ、そして水を自由に飲めるようにし、調製物を投与後30分に無糖練乳を与えた。無糖練乳の消費を測定しそして動物の一般的行動を30分毎に7時間に亙って監視した。測定した練乳消費を賦形剤処理した対照動物のそれと比較した。
【0038】
【表1】
上表は式Iの化合物が極めて優れた食欲抑制作用を発揮することを示している。
【0039】
Natureに同時に発表された二つの論文(Nature 400, 261-264, 1999; Nature 400, 265-269, 1999, 封入物を参照せよ)の中で、二つのグループが別々にメラニン濃縮ホルモン(MCH)の高度に特異的な受容体を記述している。MCHは食物摂取の抑制における重要な機能を支配する。従ってMCH受容体に作用する化合物は食欲抑制作用を有しそして肥満の治療に適当である。そのため式Iの本発明化合物の食欲抑制作用の試験を次のように実行した。
【0040】
IC50の測定のための機能評価
ヒトMCH受容体のcDNAのクローン化、ヒトMCH受容体を発現する組換体HEK293細胞系の調製及び前記組換体細胞系を使用する機能評価を Audinot et al.(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001) による記述に従って実行した。しかしながら、参照文献とは対照的に EDGE Biosystems (USA) から入手したプラスミドpEAK8を発現ベクターを形作るために使用した。“PEAK Stable Cells”(同じくEDGE Biosystemsから入手した)と命名された形質転換されたHEK細胞系が移入のための宿主として働いた。本発明のリガンドの存在下で、作動薬(MCH)の添加後、細胞カルシウム流れの機能評価をMolecular Devices (USA)から入手したFLIPR機器を用い製造者のプロトコルを使用して実行した。
【0041】
表2は細胞検定による結果を示す。
【表2】
【0042】
【表3】
【0043】
【表4】
【0044】
下記に示す実施例及び製造方法は本発明を例証するために役立つが、しかしながら、これを限定するものではない。
【実施例】
【0045】
〔実施例1〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化2】
カルボニルジイミダゾール(5.12g)をジメチルホルムアミド(50ml)中の1−ジメチルアミノエチル−5−アミノインドール(6.30g)の0℃に冷却した溶液に添加した。10分後、4−アミノジフェニルエーテル(5.84g)を添加しそして反応混合物を80℃に2時間加熱した。冷却後、反応を酢酸エチルで希釈しそして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製した。このようにして分子量414.45(C25H26N4O2);MS(ESI):415(M+H+)の製造物が得られた。
【0046】
〔実施例2〕
1−(4−ブトキシフェニル)−3−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−5−イル]尿素
【化3】
化合物を4−ブトキシアニリン及び1−ジメチルアミノエチル−5−アミノインドールから実施例1に記述されたように製造した。このようにして分子量394.52(C23H30N4O2);MS(ESI):395(M+H+)の製造物が得られた。
【0047】
〔実施例3〕
1−(1−メチル−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化4】
化合物を4−アミノジフェニルエーテル及び1−メチル−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−5−イルアミンから実施例1に記述されたように製造した。このようにして分子量440.55(C27H28N4O2);MS(ESI):441(M+H+)の製造物が得られた。
【0048】
1−メチル−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−5−イルアミン
ギ酸(0.11ml)を1−メチル−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール(150mg)、エタノール(2ml)及び炭素上の水酸化パラジウム(II)(20%、30mg)の懸濁液に添加しそして懸濁液を60℃で5分間加熱した。ガス生成が止んだ後、懸濁液を更に20分間撹拌しそして触媒を瀘去した。濾液を濃縮しそして飽和炭酸ナトリウム溶液及びメチル t−ブチルエーテルの間で分配した。有機相を除き、硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮した。このようにして分子量229.33(C14H19N3);MS(ESI):230(M+H+)の製造物が得られた。
【0049】
1−メチル−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール
塩化メシル(92mg)をジクロロメタン(10ml)及びトリエチルアミン(0.17ml)中の(1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メタノール(121mg)の0℃に冷却した溶液に滴加した。15分後、ピロリジン(142mg)を添加しそして溶液をその後室温で1時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/トリエチルアミン 99:1)により精製した。このようにして分子量259.31(C14H17N3O2);MS(ESI):260(M+H+)の製造物が得られた。
【0050】
(1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メタノール
硫酸(96%濃度、0.64ml)をテトラヒドロフラン(50ml)中の水素化リチウムアルミニウムの0℃に冷却した懸濁液に20分以内に滴加した。20分後、テトラヒドロフラン(40ml)中エチル 1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシラート(1.85g)の溶液を滴加した。30分後、水(2ml)を添加した。30分後、生成する沈殿を瀘去しそして濾液を濃縮した。粗製造物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:n−ヘプタン/酢酸エチル 3:2)により精製した。このようにして分子量206.20(C10H10N2O3);MS(ESI):207(M+H+)の製造物が得られた。
【0051】
エチル 1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシラート
エチル 5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシラート(2.34g)、炭酸カリウム(3.45g)、ヨウ化メチル(2.13g)及びアセトニトリル(30ml)の懸濁液を60℃に6時間保った。室温に冷却後、水を添加しそして沈殿した生成物を濾過により単離した。このようにして分子量248.24(C12H12N2O4);MS(ESI):249(M+H+)の製造物が得られた。
【0052】
〔実施例4〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化5】
亜鉛末(250mg)をジクロロメタン(10ml)及び氷酢酸(1ml)中の1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(50mg)の溶液に添加した。10分後、無機物質を珪藻土を通して瀘去した。濾液を炭酸ナトリウム溶液(10%濃度)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮した。残留物をジクロロメタン(5ml)及びエタノール(5ml)に溶解しそしてジメチルホルムアミド ジメチル アセタール(0.3ml)及びギ酸(0.3ml)と混合した。熱空気銃を使用して混合物を加熱してジクロロメタンを蒸発させた。残留混合物を濃縮しそしてジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液(10%濃度)の間で分配した。有機相を除き、乾燥させそして濃縮した。残留物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量415.50(C24H25N5O2);MS(ESI):416(M+H+)の製造物が得られた。塩酸塩の融点:213−215℃.
【0053】
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
ジメチルホルムアミド(1M、2ml)及び1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(200mg)中の2−ジメチルアミノエチルアミンの溶液を48時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液(10%濃度)の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物をトルエンから再結晶させた。融点:178−180℃.
【0054】
1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
4−フルオロ−3−ニトロフェニルイソシアナート(2.2mmol)をジメチルホルムアミド(20ml)中の4−フェノキシアニリン(2mmol)の溶液に添加した。2日後、反応混合物をジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ジクロロメタン 95:5)により精製しそしてその後酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させた。融点:174−176℃.
【0055】
〔実施例5〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素
【化6】
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素(75mg)を実施例4に記述したように亜鉛末を使用して還元した。反応生成物をメタノールに溶解しそしてトリエチル オルトアセタート(0.5ml)及び氷酢酸(0.2ml)と混合した。混合物を還流させながら5分間加熱した。揮発性成分を除いた。残留物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量395.51(C22H29N5O2);MS(ESI):396(M+H+)の製造物が得られた。
【0056】
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素及び2−ジメチルアミノエチルアミンから実施例4のようにして得られた。化合物は精製することなく更に反応させた。
【0057】
1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素
化合物は4−フルオロ−3−ニトロフェニルイソシアナート及び4−イソプロポキシアニリンから実施例4のようにして得られた。融点:170−172℃.
【0058】
〔実施例6〕
1−[1−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素
【化7】
化合物は1−{4−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素から実施例5に記述されたように製造した。このようにして分子量435.57(C25H33N5O2);MS(ESI):436(M+H+)の製造物が得られた。融点:(酢酸エチル/ヘキサン):185−187℃.
【0059】
1−{4−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素及び1−エチルピロリジン−2−イルメチルアミンから実施例4に記述されたように製造し、そして何ら精製することなく更に反応させた。
【0060】
〔実施例7〕
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[2−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]尿素
【化8】
化合物は1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[3−ニトロ−4−(2−ピペリジン−1−イルエチルアミノ)フェニル]尿素から実施例5に記述されたように製造した。このようにして分子量435.57(C25H33N5O2);MS(ESI):436(M+H+)の製造物が得られた。
【0061】
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[3−ニトロ−4−(2−ピペリジン−1−イルエチルアミノ)フェニル]尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素及び1−(2−アミノエチル)ピペリジン(60℃、4時間)から実施例4に記述のように製造した。融点(酢酸エチル):157−159℃.
【0062】
〔実施例8〕
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]尿素
【化9】
化合物は1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]尿素から実施例5に記述されたように製造した。このようにして分子量437.55(C24H31N5O3);MS(ESI):438(M+H+)の製造物が得られた。
【0063】
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−3−ニトロフェニル]尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素及び1−(2−アミノエチル)モルホリン(60℃、4時間)から実施例4に記述のように製造した。融点(酢酸エチル):191−193℃.
【0064】
〔実施例9〕
1−(4−フェノキシフェニル)−3−[2−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]尿素
【化10】
化合物は1−[3−ニトロ−4−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)フェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素から実施例5に記述されたように製造した。このようにして分子量455.56(C27H29N5O2);MS(ESI):456(M+H+)の製造物が得られた。
【0065】
1−[3−ニトロ−4−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)フェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び1−(2−アミノエチル)ピロリジン(60℃、5時間)から実施例4に記述のように製造した。融点(酢酸エチル/ヘキサン):179−181℃.
【0066】
〔実施例10〕
1−[2−メチル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化11】
化合物は1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素から実施例5に記述されたように製造した。このようにして分子量429.53(C25H27N5O2);MS(ESI):430(M+H+)の製造物が得られた。
【0067】
〔実施例11〕
1−(4−フェノキシフェニル)−3−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]尿素
【化12】
化合物は1−[3−ニトロ−4−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)フェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素から実施例4に記述されたように製造した。このようにして分子量441.54(C26H27N5O2);MS(ESI):442(M+H+)の製造物が得られた。
【0068】
〔実施例12〕
1−[2−ベンジル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化13】
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(75mg)を実施例4に記述されたように還元した。粗生成物をジメチルホルムアミド(1.5ml)中のHATU(0.33mmol)で活性化したフェニル酢酸(0.33mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.7mmol)で3時間処理した。反応混合物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液(10%濃度)の間で分散させた。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸(1ml)、水(1ml)及びアセトニトリル(0.5ml)中で還流下で5分間加熱した。揮発性成分を蒸発させそして残留物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量505.63(C31H31N5O2);MS(ESI):506(M+H+)の製造物が得られた。
【0069】
〔実施例13〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化14】
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(50mg)を実施例4に記述されたように還元した。珪藻土を通して濾過後、ベンズアルデヒド(0.2ml)を濾液に添加した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液(10%濃度)で洗浄し、乾燥させそして二酸化マンガン(0.5g)と混合した。15分後、無機物質を瀘去しそして濾液を濃縮した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量491.60(C30H29N5O2);MS(ESI):492(M+H+)の製造物が得られた。
【0070】
〔実施例14〕
1−[2−エチル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化15】
1−[4−(2−ピロリジノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素を実施例4に記述されたように還元した。粗生成物を実施例5によりオルトプロピオン酸トリエチルと反応させた。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量469.59(C28H31N5O2);MS(ESI):470(M+H+)の製造物が得られた。
【0071】
〔実施例15〕
1−[2−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化16】
1−[2−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素を実施例4に記述されたように還元した。粗生成物を実施例5によりオルト酢酸トリエチルと反応させた。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量469.59(C28H31N5O2);MS(ESI):470(M+H+)の製造物が得られた。
【0072】
1−[2−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロー3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び1−(2−アミノエチル)ピペリジン(60℃、4時間)から実施例4に記述されたように製造した。融点(酢酸エチル/ヘキサン):163−165℃.
【0073】
〔実施例16〕
1−[1−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化17】
1−{4−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}−3−(4−フェノキシフェニル)尿素を実施例4に記述されたように還元した。粗生成物を実施例5によりオルト酢酸トリエチルと反応させた。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量469.59(C28H31N5O2);MS(ESI):470(M+H+)の製造物が得られた。
【0074】
1−{4−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及びC−(1−エチルピロリジン−2−イル)メチルアミン(60℃、4時間)から実施例4に記述されたように製造した。融点(酢酸エチル/ヘキサン):129−132℃.
【0075】
〔実施例17〕
1−(2−ジメチルアミノエチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化18】
1−[4−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(75mg)を実施例4に記述されたように還元した。還元生成物をジメチルホルムアミド(3ml)中のジメチルアミノ酢酸(1mmol)、HATU(1mmol)及びジイソプロピルアミン(2mmol)と反応させた。3時間後、混合物を酢酸エチル及び炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量419.49(C23H25N5O3);MS(ESI):420(M+H+)の中間体(N−{2−アミノ−5−[3−(4−フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル}−2−ジメチルアミノアセトアミド)が得られた。
この物質を還流下でピバル酸と共に加熱しそして次に揮発性成分を高真空下で除いた。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量401.47(C23H23N5O2);MS(ESI):402(M+H+)の製造物が得られた。
【0076】
1−[4−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び2,4−ジメトキシベンジルアミン(60℃、12時間)から実施例4に記述されたように製造した。融点(酢酸エチル):214−216℃.
【0077】
〔実施例18〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化19】
化合物は1−(2−ジメチルアミノエチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルアミン及び4−フェノキシアニリンから実施例1に記述されたように製造した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量442.57(C27H30N4O3);MS(ESI):443(M+H+)の製造物が得られた。
【0078】
1−(2−ジメチルアミノエチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルアミン
化合物は実施例3に記述されたように、[2−(2,3−ジメチル−5−ニトロインドール−1−イル)エチル]ジメチルアミンの水素化により得られた。このようにして分子量231.34(C14H21N3);MS(ESI):232(M+H+)の製造物が得られた。
【0079】
[2−(2,3−ジメチル−5−ニトロインドール−1−イル)エチル]ジメチルアミン
水素化ナトリウム(油中50%濃度;0.8g)をテトラヒドロフラン(10ml)中の2,3−ジメチル−5−ニトロ−1H−インドール(1g)に0℃で添加した。室温で30分後、ジメチルアミノエチルクロリド(塩酸塩;1.1g)を添加しそして次に混合物を65℃で2時間加熱した。冷ました反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製した。このようにして分子量261.33(C14H19N3O2);MS(ESI):262(M+H+)の製造物が得られた。
【0080】
〔実施例19〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メチル−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化20】
化合物は1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メチル−1H−インドール−5−イルアミン及び4−フェノキシアニリンから実施例1に記述されたように製造した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量428.54(C26H28N4O3);MS(ESI):428(M+H+)の製造物が得られた。
【0081】
1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−ジメチル−1H−インドール−5−イルアミン
化合物は実施例3に記述されたように、[2−(2−メチル−5−ニトロインドール−1−イル)エチル]ジメチルアミンの水素化により得られた。このようにして分子量217.32(C13H19N3);MS(ESI):218(M+H+)の製造物が得られた。
【0082】
[2−(2−メチル−5−ニトロインドール−1−イル)エチル]ジメチルアミン
化合物は2−メチル−5−ニトロ−1H−インドール及びジメチルアミノエチルクロリド(塩酸塩)から実施例18に記述されたように製造した。このようにして分子量247.30(C13H17N3O2);MS(ESI):248(M+H+)の製造物が得られた。
【0083】
【表5】
【0084】
【表6】
【0085】
【表7】
【0086】
【表8】
【0087】
【表9】
【0088】
【表10】
【0089】
【表11】
【0090】
【表12】
【0091】
【表13】
【0092】
【表14】
【0093】
【表15】
【0094】
【表16】
【0095】
【表17】
【0096】
【表18】
【0097】
【表19】
【0098】
【表20】
【0099】
【表21】
【0100】
実施例20〜51及び71〜109は実施例1により製造した。
【0101】
実施例52〜70の合成
カルボニルジイミダゾール(0.25mmol)をジメチルホルムアミド(1ml)中の1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−5−イルアミン(0.25mmol)に0℃で添加した。室温で1時間後、反応溶液を再び0℃に冷却しそして適当なアミノフェノール(0.25mmol)を添加した。室温で15時間後、炭酸セシウム(0.5mmol)及びヨウ化イソブチル(0.5mmol)を添加しそして溶液を80℃で2時間加熱した。反応溶液を濾過しそして濾液を重炭酸ナトリウム(5%濃度)及び塩化ナトリウム溶液(5%濃度)で洗浄した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして表3に示した分子量及び同じく表3に示した質量スペクトルの分子イオンピークを有する製造物が得られた。
【0102】
実施例20〜51の前駆体の合成
4−フルオロニトロベンゼン(0.35mmol)、炭酸カリウム(0.7mmol)、適当なアミン及びジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を100℃で3時間加熱した。反応溶液を濾過しそして塩化ナトリウム溶液(5%濃度)で洗浄した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物として得られた4−ニトロアニリンを氷酢酸(1ml)に溶解しそして亜鉛末(0.25g)を添加した。3時間の反応時間の後、反応溶液を酢酸エチル(10ml)で希釈し、濾過しそして濾液を塩化ナトリウム溶液(5%濃度)で洗浄した。濾液を乾燥させそして濃縮した。得られた粗製造物の4−置換アニリンを更に精製することなく更に反応させた。
【0103】
次の4−ニトロアニリンを製造した。
1−(4−ニトロフェニル)アゾカン
シクロヘキシルメチル−(4−ニトロフェニル)アミン
1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
2,5−ジメチル−1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
1−(4−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
2,6−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)モルホリン
4−(4−ニトロフェニル)チオモルホリン
2−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
2−エチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
3−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
3,3−ジメチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
3,5−ジメチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
1−(4−ニトロフェニル)−4−フェニルピペリジン
4−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
2−(4−ニトロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
1−(4−ニトロフェニル)アゼパン
ベンジルメチル−(4−ニトロフェニル)アミン
メチル−(4−ニトロフェニル)フェネチルアミン
ブチルメチル−(4−ニトロフェニル)アミン
ベンジルブチル−(4−ニトロフェニル)アミン
ジブチル−(4−ニトロフェニル)アミン
(4aR,8aS)−2−(4−ニトロフェニル)デカヒドロイソキノリン
2−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
5−エチル−2−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
メチル−(4−ニトロフェニル)ピリジン−3−イルメチルアミン
3−(4−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン
2−イソプロピル−1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
2−イソブチル−1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
1−(4−ニトロフェニル)−3−フェニルピロリジン
1−(4−ニトロフェニル)−3−トリフルオロメチルピペリジン
(4aR,8aR)−2−(4−ニトロフェニル)デカヒドロイソキノリン
(1S,5R)−1,3,3−トリメチル−6−(4−ニトロフェニル)−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
上に挙げたすべての4−ニトロアニリンはESI質量スペクトルにおいて予想した分子イオンピークを示した。
【0104】
次の4−置換アニリンを製造した。
4−アゾカン−1−イルフェニルアミン
N−シクロヘキシル−N−メチルベンゼン−1,4−ジアミン
4−ピロリジン−1−イルフェニルアミン
4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニルアミン
4−チオモルホリン−4−イルフェニルアミン
4−(2−メチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(2−エチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3−メチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニルアミン
4−アゼパン−1−イルフェニルアミン
N−ベンジル−N−メチルベンゼン−1,4−ジアミン
N−メチル−N−フェネチルベンゼン−1,4−ジアミン
N−ブチル−N−メチルベンゼン−1,4−ジアミン
N−ベンジル−N−ブチルベンゼン−1,4−ジアミン
N,N−ジブチルベンゼン−1,4−ジアミン
(4aR,8aS)−4−(オクタヒドロイソキノリン−2−イル)フェニルアミン
4−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(5−エチル−2−メチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
N−メチル−N−ピリジン−3−イルメチルベンゼン−1,4−ジアミン
4−((1S、5R)−1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)フェニルアミン
4−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)フェニルアミン
4−(2−イソプロピルピロリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3−フェニルピロリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
(4aR,8aR)−4−(オクタヒドロイソキノリン−2−イル)フェニルアミン
上に挙げたすべての4−置換アニリンはESI質量スペクトルにおいて予想した分子イオンピークを示した。
【0105】
〔実施例110〕
4−フェノキシフェニル[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−5−イル]カルバマート
【化21】
化合物は実施例1によりカルボニルジイミダゾール活性化インドールアミンを脱プロトン化4−フェノキシフェノールと反応させることにより製造した。このようにして分子量415.50(C26H25N3O3);MS(ESI):416(M+H+)の製造物が得られた。
【0106】
〔実施例111〕
1−(2−イミダゾール−1−イルメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化22】
塩化メシル(47μl)をジクロロメタン(4ml)中の1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(0.2g)及びトリエチルアミン(0.16ml)に0℃で添加した。10分後、イミダゾール(185mg)を添加した。12時間後、反応溶液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量437.51(C26H23N5O2);MS(ESI):438(M+H+)の製造物が得られた。
【0107】
1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
(5−アミノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノールを実施例1に記述されたように4−フェノキシアニリン及びカルボニルジイミダゾールと反応させた。このようにして分子量387.44(C23H21N3O3);MS(ESI):388(M+H+)の製造物が得られた。
【0108】
(5−アミノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノール
(1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メタノールを実施例3に記述されたように水素化した。このようにして分子量176.22(C10H12N2O);MS(ESI):177(M+H+)の製造物が得られた。
【0109】
〔実施例112〕
1−[1−メチル−2−(2−メチル−4,5−ジヒドロイミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化23】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び2−メチル−4,5−ジヒドロイミダゾールから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量453.55(C27H27N5O2);MS(ESI):454(M+H+)の製造物が得られた。
【0110】
〔実施例113〕
1−(2−シクロヘキシルアミノメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化24】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及びシクロヘキシルアミンから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量468.60(C29H32N4O2);MS(ESI):469(M+H+)の製造物が得られた。
【0111】
〔実施例114〕
1−[2−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化25】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び3−ジメチルアミノピロリジンから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量483.62(C29H33N5O2);MS(ESI):484(M+H+)の製造物が得られた。
【0112】
〔実施例115〕
1−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化26】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び4−ヒドロキシピペリジンから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量470.58(C28H30N4O3);MS(ESI):471(M+H+)の製造物が得られた。
【0113】
〔実施例116〕
1−[1−メチル−2−(4−フェニルピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化27】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び4−フェニルピペリジンから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量530.68(C34H34N4O3);MS(ESI):531(M+H+)の製造物が得られた。
【0114】
〔実施例117〕
N−(1−{1−メチル−5−[3−(4−フェノキシフェニル)ウレイド]−1H−インドール−2−イルメチル}ピロリジン−3−イル)アセトアミド
【化28】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及びピロリジン−3−イルアセトアミドから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量497.60(C29H31N5O3);MS(ESI):498(M+H+)の製造物が得られた。
【0115】
〔実施例118〕
1−(4−フェノキシフェニル)−3−(2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾフラン−5−イル)尿素
【化29】
化合物は2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾフラン−5−イルアミン及び4−フェノキシアニリンから実施例1に記述されたように製造した。このようにして分子量427.51(C26H25N3O3);MS(ESI):428(M+H+)の製造物が得られた。
【0116】
2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾフラン−5−イルアミン
化合物は実施例3に記述されたように、1−(5−ニトロベンゾフラン−2−イルメチル)ピロリジンの水素化により製造した。このようにして分子量216.29(C13H16N2O);MS(ESI):217(M+H+)の製造物が得られた。
【0117】
1−(5−ニトロベンゾフラン−2−イルメチル)ピロリジン
化合物は実施例3に記述されたように、(5−ニトロベンゾフラン−2−イル)メタノールから製造した。このようにして分子量246.27(C13H14N2O3);MS(ESI):247(M+H+)の製造物が得られた。
【0118】
(5−ニトロベンゾフラン−2−イル)メタノール
化合物は実施例3に記述されたように、5−ニトロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルの還元により製造した。このようにして分子量193.16(C9H7NO4);MS(ESI):194(M+H+)の製造物が得られた。
【0119】
〔実施例119〕
1−(4−フェノキシフェニル)−3−(2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)尿素
【化30】
化合物は2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾ[b]チオフェン−5−イルアミン及び4−フェノキシアニリンから実施例1に記述されたように製造した。このようにして分子量443.57(C26H25N3O2S);MS(ESI):444(M+H+)の製造物が得られた。
【0120】
2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾ[b]チオフェン−5−イルアミン
化合物は実施例3に記述されたように、1−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)ピロリジンの水素化により製造した。このようにして分子量232.35(C13H16N2S);MS(ESI):233(M+H+)の分子量の製造物が得られた。
【0121】
1−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)ピロリジン
化合物は実施例3に記述されたように、(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノールから製造した。このようにして分子量262.33(C13H14N2O2S);MS(ESI):263(M+H+)の製造物が得られた。
【0122】
(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノール
化合物は実施例3に記述されたように、5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルから製造した。このようにして分子量209.23(C9H7NO3S);MS(ESI):210(M+H+)の製造物が得られた。
【0123】
一般に、記述したすべての塩基性化合物は遊離塩基として又は次の酸:すなわちギ酸、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸の一つの塩の形のいずれかで得られた。
【0001】
本発明はアミノアルキル置換芳香族二環式化合物並びにそれらの生理的に許容できる塩及び生理的に機能的な誘導体に関する。
【背景技術】
【0002】
薬理学的作用を有する構造的に類似の非芳香族二環式化合物は先行技術に既に記述されている(例えば WO 01/21577 が参照される)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
哺乳動物における体重減少を引き起こしそして肥満を予防しそして治療するために適当な化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【0004】
本発明は式Iの化合物
【化1】
及びそれらの生理的に許容できる塩に関し、式中
Aは(C1−C8)アルキル、(C0−C8)アルキレンアリール;N、O及びSからなる群よりの1個又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る3〜12員の一環又は二環式環であり、前記3〜12員環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH、O−(C1−C6)アルキル、S−(C1−C6)アルキル、又はNHCO(C1−C6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり、
Xは結合、C(R8)(R9)、C(OR10)(R11)、O、N(R12)、S、SO、SO2、COであり、
R8、R9、R10、R11、R12は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
DはN、C(R41)であり、
EはN、C(R42)であり、
GはN、C(R43)であり、
LはN、C(R44)であり、
R1、R2、R3、R41、R42、R43、R44は互いに独立してH、F、Cl、Br、J、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシアルキル、S−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、O−(C3−C8)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C0−C8)アルキレンアリール、−O−(C0−C8)アルキレンアリール、S−アリール、N(R13)(R14)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)アルキル、CON(R15)(R16)、N(R17)CO(R18)、N(R19)SO2(R20)、CO(R21)、1〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環であり、
R13、R14は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、又は
R13、R14はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり、
R15、R16は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、又は
R15、R16はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり、
R17、R19は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
R18、R20、R21は互いに独立して(C1−C6)アルキル、アリールであり、
BはN(R24)、Oであり、
R24はH、(C1−C6)アルキルであり、
R5はH、(C1−C6)アルキルであり、
WはN、C(R25)であり、
R25はH、(C1−C6)アルキル、アリール、Yとの結合であり、
TはN、C(R26)であり、
R26はH、(C1−C6)アルキル、アリール、(C0−C8)アルキレンアリール、Yとの結合であり、
UはO、S、N(R27)、−C(R30)=N−、−N=C(R31)−であり、
R27、R30、R31は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり、
Yは(C1−C8)アルキレンであり、前記(C1−C8)アルキレンの中で1個又はそれ以上の炭素はO、S、SO、SO2、C(R32)(R33)、CO、C(R34)(OR35)又はN(R36)により置換されることがあり、
R32、R33、R34、R35、R36は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、アリールであり
R6、R7は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルであり、又は
R6及びY又はR6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共にその1個又はそれ以上の炭素がO、N又はSにより置換されることがある3〜8員環を形成しそして前記3〜8員環は(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH、O−(C1−C6)アルキル又はNHCO(C1−C6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり、
R37、R38、R39、R40は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルである。
【0005】
好ましいのは1つ又はそれ以上の基が次の意味を有する;すなわち
Aは(C2−C7)アルキル、(C0−C3)アルキレンアリール;N、O及びSからなる群よりの1個又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る4〜10員の一環又は二環式環であり、前記4〜10員環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、O−(C1−C6)アルキル、又はNHCO(C1−C6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり、
Xは結合、C(R8)(R9)、O、N(R12)、S、SO2であり、
R8、R9、R12は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
DはN、C(R41)であり、
EはN、C(R42)であり、
GはN、C(R43)であり、
LはN、C(R44)であり、
この場合D、E、G及びLにより定義される窒素原子の総数は0、1又は2であり、
R1、R2、R3、R41、R42、R43、R44は互いに独立してH、F、Cl、Br、CF3、NO2、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルキニル、(C0−C8)アルキレンアリール、−O−(C0−C3)アルキレンアリール、S−アリール、N(R13)(R14)、SO2−CH3、COO−(C1−C6)アルキル、CON(R15)(R16)、N(R17)CO(R18)、N(R19)SO2(R20)、CO(R21)であり、
R13、R14は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、又は
R13、R14はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり、
R15、R16は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、又は
R15、R16はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり、
R17、R19は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
R18、R20、R21は互いに独立して(C1−C6)アルキル、アリールであり、
BはN(R24)、Oであり、
R24はH、(C1−C6)アルキルであり、
R5はH、(C1−C6)アルキルであり、
WはN、C(R25)であり、
R25はH、(C1−C6)アルキル、アリールであり、
TはC(R26)であり、
R26はH、(C1−C6)アルキル、アリール、Yとの結合であり、
UはO、S、N(R27)、−N=C(R31)−であり、
R27、R31は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり、
Yは(C1−C4)アルキレンであり、前記(C1−C4)アルキレンの中で1個の炭素はSO2、C(R32)(R33)、CO又はN(R36)により置換されることがあり、
R32、R33、R36は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、アリールであり、
R6、R7は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルであり、又は
R6及びY又はR6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共にその1個又はそれ以上の炭素がO、N又はSにより置換されることがある4〜7員環を形成しそして前記4〜7員環は(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH又はNHCO(C1−C6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり、
R37、R38、R39、R40は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルである
式Iの化合物及び生理的に許容できる塩である。
【0006】
特に好ましいのは1つ又はそれ以上の基が次の意味を有する;すなわち
Aは(C3−C7)アルキル、(C0−C2)アルキレンアリール;N、O及びSからなる群よりの0、1又は2個のヘテロ原子を含み得る5〜10員の一環又は二環式環であり、前記5〜10員環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、(C1−C6)アルキル、アリール、O−(C1−C6)アルキル、又はNHCO(C1−C6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり、
Xは結合、C(R8)(R9)、O、N(R12)であり、
R8、R9、R12は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
DはN、C(R41)であり、
EはN、C(R42)であり、
GはN、C(R43)であり、
LはN、C(R44)であり、
この場合D、E、G及びLにより定義される窒素原子の総数は0又は1であり、
R1、R2、R3、R41、R42、R43、R44は互いに独立してH、F、Cl、CF3、NO2、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル、(C0−C2)アルキレンアリール、−O−(C0−C3)アルキレンアリール、N(R13)(R14)、COO−(C1−C6)アルキル、CON(R15)(R16)、N(R17)CO(R18)、N(R19)SO2(R20)、CO(R21)であり、
R13、R14は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
R15、R16は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
R17、R19は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり、
R18、R20、R21は互いに独立して(C1−C6)アルキル、アリールであり、
BはN(R24)であり、
R24はH、(C1−C6)アルキルであり、
R5はH、(C1−C6)アルキルであり、
WはN、C(R25)であり、
R25はH、(C1−C6)アルキルであり、
TはC(R26)であり、
R26はH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり、
UはO、S、N(R27)であり、
R27はH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり、
Yは(C1−C3)アルキレンであり、前記(C1−C3)アルキレンの中で1個の炭素はSO2、C(R32)(R33)又はCOにより置換されることがあり、
R32、R33は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、アリールであり、
R6、R7は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルであり、又は
R6及びY又はR6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共にその1個又はそれ以上の炭素がO又はNにより置換されることがある5〜6員環を形成しそして前記5〜6員環は(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH又はNHCO(C1−C6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり、
R37、R38、R39、R40は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルである
式Iの化合物及びそれらの生理的に許容できる塩である。
【0007】
本発明はそれらのラセミ化合物、鏡像異性体に富む混合物及び純粋な鏡像異性体並びにそれらのジアステレオマー並びにそれらの混合物の形体の式Iの化合物に関する。
【0008】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R25、R26、R27、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43及びR44は直鎖、分枝鎖の又は場合によりハロゲン化されたアルキル、アルキレン、アルケニル及びアルキニル基を持つことがある。
【0009】
用語「アリール」はフェニル又はナフチル基を意味する。用語「環」は環状構造を意味し、これは芳香族系であるか、部分的に飽和されるか又は完全に飽和されることができる。
R6、Y及びそれらが結合する窒素の随意の環形成は実施例6及び16により例証することができそしてこれは上に述べた一般的記述を制限するものではない。
【0010】
医薬的に許容できる塩は出発又は塩基化合物に比べてそれらのより大きい水溶解度の理由から、特に医療への使用に適当である。前記塩は医薬的に許容できるアニオン又はカチオンを持たなければない。本発明の化合物の適当な医薬的に許容できる酸付加塩は塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、スルホン酸及び硫酸のような無機酸の塩並びに、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸およびトリフルオロ酢酸のような有機酸のそれである。医療目的には塩酸塩を使用するのが特に好ましい。適当な医薬的に許容できる塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩(ナトリウム塩及びカリウム塩のような)及びアルカリ土類金属塩(マグネシウム塩及びカルシウム塩のような)である。
【0011】
医薬的に許容できないアニオンの塩は医薬的に許容できる塩の製造又は精製のための有用な中間体として及び/又は非治療用途、例えば試験管内用途における使用のため同じく本発明の範囲内に含まれる。
【0012】
本明細書で使用される用語「生理的に機能的な誘導体」は式Iの発明化合物のいずれかの生理的に許容できる誘導体に関し、例えば哺乳動物、例えばヒトへ投与すると式Iの化合物又はその活性代謝物を形成すること(直接又は間接に)が可能なエステルである。
【0013】
生理的に機能的な誘導体は本発明の化合物のプロドラッグも含む。そのようなプロドラッグは生体内で本発明の化合物に代謝生成され得る。これらのプロドラッグはそれ自身活性であること又はないことがある。
【0014】
本発明の化合物は又種々の多形形体で、例えば無定形又は結晶多形形体として存在してよい。本発明の化合物のすべての多形形体は本発明の範囲内に含まれそして本発明のもう一つの態様を成す。
【0015】
以下において「式(I)の化合物(1つ又は複数)」は上に記述した式(I)の1つ又は複数の化合物及びそれらの塩、溶媒和物並びに本明細書に記述した生理的に機能的な誘導体を指す。
【0016】
所望の生物学的効果を達成するために必要とする式(I)の化合物の量は幾つかの要因例えば、選択した特定の化合物、予定する使用、投与の型及び患者の臨床的状態による。一般に1日当たり用量は体重キログラム当たり1日当たり0.3mgないし100mg(代表的には3mgないし50mg)、例えば3〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば、0.3mgないし1.0mg/kgの範囲とすることができそして1分当たりキログラム当たり10ngないし100ngの注入という適当な方法で投与することができる。この目的のために適当な注入溶液は、例えば、ミリリットル当たり0.1ngないし10mg、代表的には1ngないし10mgを含ませ得る。個別用量は、例えば、活性化合物の1mgないし10gを含ませ得る。従って、注射用アンプルは、例えば、1mgないし100mgを含ませることができ、そして、例えば、錠剤又はカプセルのような経口投与可能な個別用量処方物は1.0ないし1000mg、代表的には10ないし600mgを含ませることができる。医薬的に許容できる塩の場合、上述の量は塩が依拠する遊離化合物の量を云う。上述の病気の予防又は治療に使用する化合物は式(I)化合物自身であり得るが、しかしながらそれらは許容できる担体との医薬組成物の形体で与えるのが好ましい。この担体は本来前記組成物の他の成分の作用に影響を及ぼすことがなくそして患者の健康に有害でないという意味で許容できるものでなければならない。担体は固体又は液体又はその両方であってよくそして好ましくは化合物と共に個別用量として、例えば活性化合物の重量で0.05%ないし95%を含ませ得る錠剤として処方される。式(I)の別の化合物を含む、更に別の医薬的活性物質が存在してもよい。本発明の医薬組成物は既知の製薬方法のいずれかにより製造することができ、これは本質的に成分を薬理学的に許容できる担体及び/又は賦形剤と一緒に混合することからなる。
【0017】
本発明の医薬組成物は経口、直腸、局所、口周囲(例えば舌下)及び非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)投与に適当なそれであるが、しかしながら投与の最も適当な方法はそれぞれの個々の場合において治療する病気の性質及び重さ及びそれぞれの場合に使用する式(I)の化合物の性質による。糖衣処方物及び糖衣徐放性処方物も又、本発明の範囲内に含まれる。耐酸性及び腸溶性処方物が好ましい。適当な腸溶被覆は酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタラート及びメタクリル酸及びメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【0018】
経口投与に適当な医薬化合物は、例えば、カプセル、カシェ、ロゼンジ又は錠剤のような別々の単位で与えることができ、これら製剤はそれぞれの場合式(I)の化合物の特定の量を粉末若しくは顆粒として、水性若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型乳液として含む。既に述べたように、前記組成物は任意の適当な製薬方法で製造することができ、この方法は活性化合物及び担体(このものは1つ又はそれ以上の追加の成分を含み得る)を接触させる工程を含む。一般に、組成物は活性化合物を液体及び/又は微細に分散させた固体担体と均一且つ均質に混合することにより製造され、その後、必要により、製造物を成形する。従って、例えば錠剤は化合物の粉末又は顆粒を、適当な場合1つ又はそれ以上の追加の成分と共に加圧又は成形することにより製造される。圧縮錠剤は易流動形体の、例えば粉末又は顆粒の化合物を、適当な場合、結合剤、滑剤、不活性希釈剤及び/又は1つ又はそれ以上の界面活性/分散剤と共に混合し、適当な機械で打錠することにより製造することができる。成形錠剤は不活性液体希釈剤で湿らせた微粉状化合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。
【0019】
口周囲(舌下)投与に適当な医薬組成物は式(I)の化合物を香味料、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムと共に含むトローチ剤、並びにゼラチン及びグリセロール又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中の化合物からなる香錠を含む。
【0020】
非経口投与に適当な医薬組成物は好ましくは予定する被投与者の血液と等張である式(I)の化合物の無菌水性製剤からなるのが好ましい。これらの製剤は好ましくは静脈内に投与されるが、しかしながらそれらは皮下、筋肉内又は皮内に注射で投与してもよい。前記製剤は好ましくは化合物を水と混合しそして得られる溶液を無菌且つ血液と等張にすることにより製造し得る。本発明の注射用組成物は一般に活性化合物の重量で0.1ないし5%を含む。
【0021】
直腸投与に適当な医薬組成物は好ましくは個別用量座薬として与える。これらは式(I)の化合物を1つ又はそれ以上の慣用的な固体担体、例えばココアバターと混合し、そして得られる混合物を成形することにより製造し得る。
【0022】
皮膚への局所投与に適当な医薬組成物は好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、噴霧剤、エーロゾル又は油剤として提供される。使用してよい担体はペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール及びこれらの物質の2つ以上の組合わせである。一般に、活性化合物は組成物の重量で0.1ないし15%、例えば0.5ないし2%の濃度で存在する。
【0023】
経皮投与も可能である。形皮投与に適当な医薬組成物は患者の表皮との長期密着に適当な貼剤として与え得る。そのような貼剤は、活性化合物を場合により緩衝化した水溶液中に溶解させる及び/又は接着剤中に分散させるか又はポリマー中に分散させて含ませるのが適当である。適当な活性化合物濃度は約1%ないし35%、好ましくは約3%ないし15%である。特別な可能性は、例えば、Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986) に記述されたエレクトロトランスポート又はイオン透過による活性化合物の放出である。
【0024】
式Iの化合物は脂質代謝に対する有益な作用により特徴付けられ、そしてそれらは特に哺乳動物における体重減少及び、体重減少後における、減少した体重の維持のため並びに食欲抑制剤として適当である。この化合物はその低い毒性及びそのほとんどない副作用により特徴付けられる。この化合物は単独で又は他の体重減少又は食欲抑制活性化合物と組み合わせて使用し得る。この種類の更に別の食欲抑制活性化合物は、例えば、Rote Liste, Chapter 01に体重減少剤/食欲抑制剤として述べられており、そして生物のエネルギー代謝を増加させそしてそれにより体重減少に導くような活性化合物、もしくは前記生物の増加したカロリー摂取が脂肪沈着の増大の原因となることなくそして正常なカロリー摂取が脂肪沈着の減少を引き起こすように前記生物の一般的代謝に影響を与えるような化合物も含み得る。化合物は過剰体重又は肥満に基づく問題の予防及び、特に、治療に適当である。化合物は更にII型糖尿病、動脈硬化症の予防及び、特に、治療並びに脂質代謝の正常化並びに高血圧の治療に適当である。化合物はMCH拮抗薬として作用しそして感覚異常症及び、例えば、抑鬱症、不安、不安神経症、精神分裂病のような他の精神医学的徴候の治療にもそして概日リズムに関連する障害の治療及び薬物濫用の治療にも適当である。
【0025】
本発明の更に別の態様において、式Iの化合物は、例えば、抗糖尿病薬、抗肥満剤、血圧低下活性化合物、脂質低下剤及び糖尿病により引き起こされる又は糖尿病に関連する合併症の治療及び/又は予防のための活性化合物からなる群より選択し得る1つ又はそれ以上の別の薬理学的活性物質と組み合わせて投与し得る。
【0026】
適当な抗糖尿病薬はインスリン、アミリン、例えば、WO98/08871 に Novo Nordisk A/S により開示されたようなGLP−1及びGLP−2誘導体並びに経口低血糖活性化合物も含む。
【0027】
前記経口低血糖活性化合物は好ましくはスルホニル尿素、ビグアニジン(biguanidines)、メグリチニド(meglitinides)、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴン受容体拮抗薬、GLP−1作動薬、例えば、WO97/26265 及び WO99/03861 に Novo Nordisk A/S により開示されたようなカリウムチャンネル解放剤、インスリン増感剤、インスリン受容体キナーゼの活性化物質、糖新生及び/又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害剤、例えばグリコーゲン ホスホラーゼ阻害剤、グルコース摂取及びグルコース排出のモジュレーター、抗過脂血活性化合物及び抗脂血活性化合物のような脂質代謝修飾化合物、例えばHMGCoA−還元酵素阻害剤、コレステロール輸送/コレステロール取り込みの阻害剤、胆汁酸再吸収の阻害剤又はミクロソームトリグリセリド伝達タンパク質(MTP)の阻害剤、食物摂取を減少させる化合物、PPAR及びRXR作動薬並びにベータ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物を含む。
【0028】
本発明の一つの実施態様において、本化合物はインスリンと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、トルブタミド(tolbutamide)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリメピリド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリキドン(gliquidone)、グリソキセピド(glisoxepide)、グリボルヌリド(glibornuride)又はグリクラジド(gliclazide)のようなスルホニル尿素と組み合わせて投与される。
【0029】
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、メトホルミン(metformin)のようなビグアニジン(biguanidine)と組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、レパグリニド(repaglinide)のようなメグリチニド(meglitinide)と組み合わせて投与される。
【0030】
更に別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、トログリタゾン(troglitazone)、シグリタゾン(ciglitazone)、ピオグリタゾン(pioglitazone)、ロシグリタゾン(rosiglitazone)又は WO97/41097 に Dr.Reddy's Research Foundation により開示された化合物、特に5−[[4−[(3,4−ジヒドロ−3−メチル−4−オキソ−2−キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]−2,4−チアゾリジンジオンのようなチアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、ミグリトール(miglitol)又はアカルボース(acarbose)のようなα−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、トルブタミド(tolbutamide)、グリベンクラミド(glibenclamide)、グリメピリド(glimepiride)、グリピジド(glipizide)、グリクラジド(gliclazide)又はレパグリニド(repaglinide)のようなベータ細胞のATP−依存性カリウムチャンネルに作用する活性化合物と組み合わせて投与される。
【0031】
更に別の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、コレスチラミン(cholestyramine)、コレスチポール(colestipol)、クロフィブラート(clofibrate)、フェノフィブラート(fenofibrate)、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、ロバスタチン(lovastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、プロブコール(probucol)、エゼチミベ(ezetimibe)又はデキストロチロキシン(dextrothyroxine)のような抗過脂血活性化合物又は抗脂血活性化合物と組み合わせて投与される。
【0032】
別の実施態様において、本発明の化合物は前述の化合物の1つより多くと組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン等々と組み合わせて投与される。
【0033】
そのうえ、本発明の化合物は1つ又はそれ以上の抗肥満剤又は食欲抑制活性化合物と組み合わせて投与される。
そのような活性化合物はCART作動薬、NPY拮抗薬、MC4作動薬、オレキシン拮抗薬、H3作動薬、TNF作動薬、CRF作動薬、CRF BP拮抗薬、ウロコルチン作動薬、β3作動薬、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動薬、CCK作動薬、セロトニン再摂取阻害剤、混合セロトニン及びノルアドレナリン再摂取阻害剤、5HTモジュレーター、MAO阻害剤、ボンベシン作動薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH作動薬、脱共役タンパク質2又は3モジュレーター、レプチン作動薬、ドパミン作動薬(ブロモクリプチン(bromocriptine)、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、カンナビノイド(cannabinoid)受容体1拮抗薬、アシル化刺激タンパク質(ASP)のモジュレーター、PPARモジュレーター、RXRモジュレーター、hCNTF類似体又はTR−β作動薬からなる群より選択し得る。
【0034】
本発明の一つの実施態様において、抗肥満剤はレプチン(leptin)又は修飾レプチンである。
別の実施態様において、抗肥満剤はデキスアンフェタミン又はアンフェタミンである。
別の実施態様において、抗肥満剤はフェンフルラミン(fenfluramine)又はデキスフェンフルラミン(dexfenfluramine)である。
更に別の実施態様において、抗肥満剤はシブトラミン(sibutramine)又はシブトラミンのモノ及びビスデメチル化活性代謝生成物である。
別の実施態様において、抗肥満剤はオルリスタート(orlistate)である。
別の実施態様において、抗肥満剤はマジンドール(mazindol)、ジエチルプロピオン(diethylpropione)又はフェンテルミン(phentermine)である。
【0035】
そのうえ、本発明の化合物は1つ又はそれ以上の抗高血圧活性化合物と組み合わせて投与し得る。抗高血圧活性化合物の例はアルプレノロール(alprenolol)、アテノール(atenol)、チモロール(timolol)、ピンドロール(pindolol)、プロパノロール(propanolol)及びメトプロロール(metoprolol)のようなベータ遮断薬、例えば、ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル(captopril)、エナラプリル(enalapril)、ホシノプリル(fosinopril)、リシノプリル(lisinopril)、キナプリル(quinapril)及びランプリル(rampril)のようなACE(アンギオテンシン変換酵素)阻害剤、ニフェジピン(nifedipine)、フェロジピン(felodipine)、ニカルジピン(nicardipine)、イスラジピン(isradipine)、ニモジピン(nimodipine)、ジルチアゼム(diltiazem)及びベラパミル(verapamil)のようなカルシウムチャンネル遮断薬、そして又ドキサゾシン(doxazosin)、ウラピジル(urapidil)、プラゾシン(prazosin)及びテラゾシン(terazosin)のようなアルファ遮断薬を含む。更に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995 を参照することができる。
【0036】
本発明の化合物の1つ又はそれ以上の前述の化合物及び場合により1つ又はそれ以上の他の薬理学的活性化合物とのすべての適当な組合わせは本発明の保護の下に包含されると見なすのは自明のことである。
本化合物の活性は以下のように評価した。
【0037】
生物試験モデル:
食欲抑制作用は雌のNMRIマウスを使用して試験した。17時間給餌を断った後、試験する調製物を胃管により投与した。 動物は1匹ずつ住まわせ、そして水を自由に飲めるようにし、調製物を投与後30分に無糖練乳を与えた。無糖練乳の消費を測定しそして動物の一般的行動を30分毎に7時間に亙って監視した。測定した練乳消費を賦形剤処理した対照動物のそれと比較した。
【0038】
【表1】
上表は式Iの化合物が極めて優れた食欲抑制作用を発揮することを示している。
【0039】
Natureに同時に発表された二つの論文(Nature 400, 261-264, 1999; Nature 400, 265-269, 1999, 封入物を参照せよ)の中で、二つのグループが別々にメラニン濃縮ホルモン(MCH)の高度に特異的な受容体を記述している。MCHは食物摂取の抑制における重要な機能を支配する。従ってMCH受容体に作用する化合物は食欲抑制作用を有しそして肥満の治療に適当である。そのため式Iの本発明化合物の食欲抑制作用の試験を次のように実行した。
【0040】
IC50の測定のための機能評価
ヒトMCH受容体のcDNAのクローン化、ヒトMCH受容体を発現する組換体HEK293細胞系の調製及び前記組換体細胞系を使用する機能評価を Audinot et al.(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001) による記述に従って実行した。しかしながら、参照文献とは対照的に EDGE Biosystems (USA) から入手したプラスミドpEAK8を発現ベクターを形作るために使用した。“PEAK Stable Cells”(同じくEDGE Biosystemsから入手した)と命名された形質転換されたHEK細胞系が移入のための宿主として働いた。本発明のリガンドの存在下で、作動薬(MCH)の添加後、細胞カルシウム流れの機能評価をMolecular Devices (USA)から入手したFLIPR機器を用い製造者のプロトコルを使用して実行した。
【0041】
表2は細胞検定による結果を示す。
【表2】
【0042】
【表3】
【0043】
【表4】
【0044】
下記に示す実施例及び製造方法は本発明を例証するために役立つが、しかしながら、これを限定するものではない。
【実施例】
【0045】
〔実施例1〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化2】
カルボニルジイミダゾール(5.12g)をジメチルホルムアミド(50ml)中の1−ジメチルアミノエチル−5−アミノインドール(6.30g)の0℃に冷却した溶液に添加した。10分後、4−アミノジフェニルエーテル(5.84g)を添加しそして反応混合物を80℃に2時間加熱した。冷却後、反応を酢酸エチルで希釈しそして水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過しそして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製した。このようにして分子量414.45(C25H26N4O2);MS(ESI):415(M+H+)の製造物が得られた。
【0046】
〔実施例2〕
1−(4−ブトキシフェニル)−3−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−5−イル]尿素
【化3】
化合物を4−ブトキシアニリン及び1−ジメチルアミノエチル−5−アミノインドールから実施例1に記述されたように製造した。このようにして分子量394.52(C23H30N4O2);MS(ESI):395(M+H+)の製造物が得られた。
【0047】
〔実施例3〕
1−(1−メチル−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化4】
化合物を4−アミノジフェニルエーテル及び1−メチル−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−5−イルアミンから実施例1に記述されたように製造した。このようにして分子量440.55(C27H28N4O2);MS(ESI):441(M+H+)の製造物が得られた。
【0048】
1−メチル−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−5−イルアミン
ギ酸(0.11ml)を1−メチル−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール(150mg)、エタノール(2ml)及び炭素上の水酸化パラジウム(II)(20%、30mg)の懸濁液に添加しそして懸濁液を60℃で5分間加熱した。ガス生成が止んだ後、懸濁液を更に20分間撹拌しそして触媒を瀘去した。濾液を濃縮しそして飽和炭酸ナトリウム溶液及びメチル t−ブチルエーテルの間で分配した。有機相を除き、硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮した。このようにして分子量229.33(C14H19N3);MS(ESI):230(M+H+)の製造物が得られた。
【0049】
1−メチル−5−ニトロ−2−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール
塩化メシル(92mg)をジクロロメタン(10ml)及びトリエチルアミン(0.17ml)中の(1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メタノール(121mg)の0℃に冷却した溶液に滴加した。15分後、ピロリジン(142mg)を添加しそして溶液をその後室温で1時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/トリエチルアミン 99:1)により精製した。このようにして分子量259.31(C14H17N3O2);MS(ESI):260(M+H+)の製造物が得られた。
【0050】
(1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メタノール
硫酸(96%濃度、0.64ml)をテトラヒドロフラン(50ml)中の水素化リチウムアルミニウムの0℃に冷却した懸濁液に20分以内に滴加した。20分後、テトラヒドロフラン(40ml)中エチル 1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシラート(1.85g)の溶液を滴加した。30分後、水(2ml)を添加した。30分後、生成する沈殿を瀘去しそして濾液を濃縮した。粗製造物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:n−ヘプタン/酢酸エチル 3:2)により精製した。このようにして分子量206.20(C10H10N2O3);MS(ESI):207(M+H+)の製造物が得られた。
【0051】
エチル 1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシラート
エチル 5−ニトロ−1H−インドール−2−カルボキシラート(2.34g)、炭酸カリウム(3.45g)、ヨウ化メチル(2.13g)及びアセトニトリル(30ml)の懸濁液を60℃に6時間保った。室温に冷却後、水を添加しそして沈殿した生成物を濾過により単離した。このようにして分子量248.24(C12H12N2O4);MS(ESI):249(M+H+)の製造物が得られた。
【0052】
〔実施例4〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化5】
亜鉛末(250mg)をジクロロメタン(10ml)及び氷酢酸(1ml)中の1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(50mg)の溶液に添加した。10分後、無機物質を珪藻土を通して瀘去した。濾液を炭酸ナトリウム溶液(10%濃度)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させそして濃縮した。残留物をジクロロメタン(5ml)及びエタノール(5ml)に溶解しそしてジメチルホルムアミド ジメチル アセタール(0.3ml)及びギ酸(0.3ml)と混合した。熱空気銃を使用して混合物を加熱してジクロロメタンを蒸発させた。残留混合物を濃縮しそしてジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液(10%濃度)の間で分配した。有機相を除き、乾燥させそして濃縮した。残留物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量415.50(C24H25N5O2);MS(ESI):416(M+H+)の製造物が得られた。塩酸塩の融点:213−215℃.
【0053】
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
ジメチルホルムアミド(1M、2ml)及び1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(200mg)中の2−ジメチルアミノエチルアミンの溶液を48時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液(10%濃度)の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物をトルエンから再結晶させた。融点:178−180℃.
【0054】
1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
4−フルオロ−3−ニトロフェニルイソシアナート(2.2mmol)をジメチルホルムアミド(20ml)中の4−フェノキシアニリン(2mmol)の溶液に添加した。2日後、反応混合物をジクロロメタン及び飽和炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ジクロロメタン 95:5)により精製しそしてその後酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させた。融点:174−176℃.
【0055】
〔実施例5〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素
【化6】
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素(75mg)を実施例4に記述したように亜鉛末を使用して還元した。反応生成物をメタノールに溶解しそしてトリエチル オルトアセタート(0.5ml)及び氷酢酸(0.2ml)と混合した。混合物を還流させながら5分間加熱した。揮発性成分を除いた。残留物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量395.51(C22H29N5O2);MS(ESI):396(M+H+)の製造物が得られた。
【0056】
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素及び2−ジメチルアミノエチルアミンから実施例4のようにして得られた。化合物は精製することなく更に反応させた。
【0057】
1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素
化合物は4−フルオロ−3−ニトロフェニルイソシアナート及び4−イソプロポキシアニリンから実施例4のようにして得られた。融点:170−172℃.
【0058】
〔実施例6〕
1−[1−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素
【化7】
化合物は1−{4−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素から実施例5に記述されたように製造した。このようにして分子量435.57(C25H33N5O2);MS(ESI):436(M+H+)の製造物が得られた。融点:(酢酸エチル/ヘキサン):185−187℃.
【0059】
1−{4−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素及び1−エチルピロリジン−2−イルメチルアミンから実施例4に記述されたように製造し、そして何ら精製することなく更に反応させた。
【0060】
〔実施例7〕
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[2−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]尿素
【化8】
化合物は1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[3−ニトロ−4−(2−ピペリジン−1−イルエチルアミノ)フェニル]尿素から実施例5に記述されたように製造した。このようにして分子量435.57(C25H33N5O2);MS(ESI):436(M+H+)の製造物が得られた。
【0061】
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[3−ニトロ−4−(2−ピペリジン−1−イルエチルアミノ)フェニル]尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素及び1−(2−アミノエチル)ピペリジン(60℃、4時間)から実施例4に記述のように製造した。融点(酢酸エチル):157−159℃.
【0062】
〔実施例8〕
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]尿素
【化9】
化合物は1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[4−(2−モルホリン−4−イルエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]尿素から実施例5に記述されたように製造した。このようにして分子量437.55(C24H31N5O3);MS(ESI):438(M+H+)の製造物が得られた。
【0063】
1−(4−イソプロポキシフェニル)−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−3−ニトロフェニル]尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−イソプロポキシフェニル)尿素及び1−(2−アミノエチル)モルホリン(60℃、4時間)から実施例4に記述のように製造した。融点(酢酸エチル):191−193℃.
【0064】
〔実施例9〕
1−(4−フェノキシフェニル)−3−[2−メチル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]尿素
【化10】
化合物は1−[3−ニトロ−4−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)フェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素から実施例5に記述されたように製造した。このようにして分子量455.56(C27H29N5O2);MS(ESI):456(M+H+)の製造物が得られた。
【0065】
1−[3−ニトロ−4−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)フェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び1−(2−アミノエチル)ピロリジン(60℃、5時間)から実施例4に記述のように製造した。融点(酢酸エチル/ヘキサン):179−181℃.
【0066】
〔実施例10〕
1−[2−メチル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化11】
化合物は1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素から実施例5に記述されたように製造した。このようにして分子量429.53(C25H27N5O2);MS(ESI):430(M+H+)の製造物が得られた。
【0067】
〔実施例11〕
1−(4−フェノキシフェニル)−3−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]尿素
【化12】
化合物は1−[3−ニトロ−4−(2−ピロリジン−1−イルエチルアミノ)フェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素から実施例4に記述されたように製造した。このようにして分子量441.54(C26H27N5O2);MS(ESI):442(M+H+)の製造物が得られた。
【0068】
〔実施例12〕
1−[2−ベンジル−1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化13】
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(75mg)を実施例4に記述されたように還元した。粗生成物をジメチルホルムアミド(1.5ml)中のHATU(0.33mmol)で活性化したフェニル酢酸(0.33mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.7mmol)で3時間処理した。反応混合物をジクロロメタン及び炭酸ナトリウム溶液(10%濃度)の間で分散させた。有機相を乾燥させそして濃縮した。残留物をトリフルオロ酢酸(1ml)、水(1ml)及びアセトニトリル(0.5ml)中で還流下で5分間加熱した。揮発性成分を蒸発させそして残留物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量505.63(C31H31N5O2);MS(ESI):506(M+H+)の製造物が得られた。
【0069】
〔実施例13〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化14】
1−[4−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(50mg)を実施例4に記述されたように還元した。珪藻土を通して濾過後、ベンズアルデヒド(0.2ml)を濾液に添加した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液(10%濃度)で洗浄し、乾燥させそして二酸化マンガン(0.5g)と混合した。15分後、無機物質を瀘去しそして濾液を濃縮した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量491.60(C30H29N5O2);MS(ESI):492(M+H+)の製造物が得られた。
【0070】
〔実施例14〕
1−[2−エチル−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化15】
1−[4−(2−ピロリジノエチルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素を実施例4に記述されたように還元した。粗生成物を実施例5によりオルトプロピオン酸トリエチルと反応させた。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量469.59(C28H31N5O2);MS(ESI):470(M+H+)の製造物が得られた。
【0071】
〔実施例15〕
1−[2−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化16】
1−[2−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素を実施例4に記述されたように還元した。粗生成物を実施例5によりオルト酢酸トリエチルと反応させた。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量469.59(C28H31N5O2);MS(ESI):470(M+H+)の製造物が得られた。
【0072】
1−[2−メチル−1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロー3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び1−(2−アミノエチル)ピペリジン(60℃、4時間)から実施例4に記述されたように製造した。融点(酢酸エチル/ヘキサン):163−165℃.
【0073】
〔実施例16〕
1−[1−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化17】
1−{4−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}−3−(4−フェノキシフェニル)尿素を実施例4に記述されたように還元した。粗生成物を実施例5によりオルト酢酸トリエチルと反応させた。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量469.59(C28H31N5O2);MS(ESI):470(M+H+)の製造物が得られた。
【0074】
1−{4−[(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)アミノ]−3−ニトロフェニル}−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及びC−(1−エチルピロリジン−2−イル)メチルアミン(60℃、4時間)から実施例4に記述されたように製造した。融点(酢酸エチル/ヘキサン):129−132℃.
【0075】
〔実施例17〕
1−(2−ジメチルアミノエチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化18】
1−[4−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(75mg)を実施例4に記述されたように還元した。還元生成物をジメチルホルムアミド(3ml)中のジメチルアミノ酢酸(1mmol)、HATU(1mmol)及びジイソプロピルアミン(2mmol)と反応させた。3時間後、混合物を酢酸エチル及び炭酸ナトリウム溶液の間で分配した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量419.49(C23H25N5O3);MS(ESI):420(M+H+)の中間体(N−{2−アミノ−5−[3−(4−フェノキシフェニル)ウレイド]フェニル}−2−ジメチルアミノアセトアミド)が得られた。
この物質を還流下でピバル酸と共に加熱しそして次に揮発性成分を高真空下で除いた。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量401.47(C23H23N5O2);MS(ESI):402(M+H+)の製造物が得られた。
【0076】
1−[4−(2,4−ジメトキシベンジルアミノ)−3−ニトロフェニル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
化合物は1−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び2,4−ジメトキシベンジルアミン(60℃、12時間)から実施例4に記述されたように製造した。融点(酢酸エチル):214−216℃.
【0077】
〔実施例18〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化19】
化合物は1−(2−ジメチルアミノエチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルアミン及び4−フェノキシアニリンから実施例1に記述されたように製造した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量442.57(C27H30N4O3);MS(ESI):443(M+H+)の製造物が得られた。
【0078】
1−(2−ジメチルアミノエチル)−2,3−ジメチル−1H−インドール−5−イルアミン
化合物は実施例3に記述されたように、[2−(2,3−ジメチル−5−ニトロインドール−1−イル)エチル]ジメチルアミンの水素化により得られた。このようにして分子量231.34(C14H21N3);MS(ESI):232(M+H+)の製造物が得られた。
【0079】
[2−(2,3−ジメチル−5−ニトロインドール−1−イル)エチル]ジメチルアミン
水素化ナトリウム(油中50%濃度;0.8g)をテトラヒドロフラン(10ml)中の2,3−ジメチル−5−ニトロ−1H−インドール(1g)に0℃で添加した。室温で30分後、ジメチルアミノエチルクロリド(塩酸塩;1.1g)を添加しそして次に混合物を65℃で2時間加熱した。冷ました反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール 9:1)により精製した。このようにして分子量261.33(C14H19N3O2);MS(ESI):262(M+H+)の製造物が得られた。
【0080】
〔実施例19〕
1−[1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メチル−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化20】
化合物は1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−メチル−1H−インドール−5−イルアミン及び4−フェノキシアニリンから実施例1に記述されたように製造した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量428.54(C26H28N4O3);MS(ESI):428(M+H+)の製造物が得られた。
【0081】
1−(2−ジメチルアミノエチル)−2−ジメチル−1H−インドール−5−イルアミン
化合物は実施例3に記述されたように、[2−(2−メチル−5−ニトロインドール−1−イル)エチル]ジメチルアミンの水素化により得られた。このようにして分子量217.32(C13H19N3);MS(ESI):218(M+H+)の製造物が得られた。
【0082】
[2−(2−メチル−5−ニトロインドール−1−イル)エチル]ジメチルアミン
化合物は2−メチル−5−ニトロ−1H−インドール及びジメチルアミノエチルクロリド(塩酸塩)から実施例18に記述されたように製造した。このようにして分子量247.30(C13H17N3O2);MS(ESI):248(M+H+)の製造物が得られた。
【0083】
【表5】
【0084】
【表6】
【0085】
【表7】
【0086】
【表8】
【0087】
【表9】
【0088】
【表10】
【0089】
【表11】
【0090】
【表12】
【0091】
【表13】
【0092】
【表14】
【0093】
【表15】
【0094】
【表16】
【0095】
【表17】
【0096】
【表18】
【0097】
【表19】
【0098】
【表20】
【0099】
【表21】
【0100】
実施例20〜51及び71〜109は実施例1により製造した。
【0101】
実施例52〜70の合成
カルボニルジイミダゾール(0.25mmol)をジメチルホルムアミド(1ml)中の1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−5−イルアミン(0.25mmol)に0℃で添加した。室温で1時間後、反応溶液を再び0℃に冷却しそして適当なアミノフェノール(0.25mmol)を添加した。室温で15時間後、炭酸セシウム(0.5mmol)及びヨウ化イソブチル(0.5mmol)を添加しそして溶液を80℃で2時間加熱した。反応溶液を濾過しそして濾液を重炭酸ナトリウム(5%濃度)及び塩化ナトリウム溶液(5%濃度)で洗浄した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして表3に示した分子量及び同じく表3に示した質量スペクトルの分子イオンピークを有する製造物が得られた。
【0102】
実施例20〜51の前駆体の合成
4−フルオロニトロベンゼン(0.35mmol)、炭酸カリウム(0.7mmol)、適当なアミン及びジメチルホルムアミド(1ml)の混合物を100℃で3時間加熱した。反応溶液を濾過しそして塩化ナトリウム溶液(5%濃度)で洗浄した。有機相を乾燥させそして濃縮した。粗製造物として得られた4−ニトロアニリンを氷酢酸(1ml)に溶解しそして亜鉛末(0.25g)を添加した。3時間の反応時間の後、反応溶液を酢酸エチル(10ml)で希釈し、濾過しそして濾液を塩化ナトリウム溶液(5%濃度)で洗浄した。濾液を乾燥させそして濃縮した。得られた粗製造物の4−置換アニリンを更に精製することなく更に反応させた。
【0103】
次の4−ニトロアニリンを製造した。
1−(4−ニトロフェニル)アゾカン
シクロヘキシルメチル−(4−ニトロフェニル)アミン
1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
2,5−ジメチル−1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
1−(4−ニトロフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン
2,6−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)モルホリン
4−(4−ニトロフェニル)チオモルホリン
2−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
2−エチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
3−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
3,3−ジメチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
3,5−ジメチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
1−(4−ニトロフェニル)−4−フェニルピペリジン
4−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
2−(4−ニトロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
1−(4−ニトロフェニル)アゼパン
ベンジルメチル−(4−ニトロフェニル)アミン
メチル−(4−ニトロフェニル)フェネチルアミン
ブチルメチル−(4−ニトロフェニル)アミン
ベンジルブチル−(4−ニトロフェニル)アミン
ジブチル−(4−ニトロフェニル)アミン
(4aR,8aS)−2−(4−ニトロフェニル)デカヒドロイソキノリン
2−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
5−エチル−2−メチル−1−(4−ニトロフェニル)ピペリジン
メチル−(4−ニトロフェニル)ピリジン−3−イルメチルアミン
3−(4−ニトロフェニル)−3−アザビシクロ[3.2.2]ノナン
2−イソプロピル−1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
2−イソブチル−1−(4−ニトロフェニル)ピロリジン
1−(4−ニトロフェニル)−3−フェニルピロリジン
1−(4−ニトロフェニル)−3−トリフルオロメチルピペリジン
(4aR,8aR)−2−(4−ニトロフェニル)デカヒドロイソキノリン
(1S,5R)−1,3,3−トリメチル−6−(4−ニトロフェニル)−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
上に挙げたすべての4−ニトロアニリンはESI質量スペクトルにおいて予想した分子イオンピークを示した。
【0104】
次の4−置換アニリンを製造した。
4−アゾカン−1−イルフェニルアミン
N−シクロヘキシル−N−メチルベンゼン−1,4−ジアミン
4−ピロリジン−1−イルフェニルアミン
4−(2,5−ジメチルピロリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)フェニルアミン
4−チオモルホリン−4−イルフェニルアミン
4−(2−メチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(2−エチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3−メチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(4−フェニルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(4−メチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)フェニルアミン
4−アゼパン−1−イルフェニルアミン
N−ベンジル−N−メチルベンゼン−1,4−ジアミン
N−メチル−N−フェネチルベンゼン−1,4−ジアミン
N−ブチル−N−メチルベンゼン−1,4−ジアミン
N−ベンジル−N−ブチルベンゼン−1,4−ジアミン
N,N−ジブチルベンゼン−1,4−ジアミン
(4aR,8aS)−4−(オクタヒドロイソキノリン−2−イル)フェニルアミン
4−(2−メチルピロリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(5−エチル−2−メチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
N−メチル−N−ピリジン−3−イルメチルベンゼン−1,4−ジアミン
4−((1S、5R)−1,3,3−トリメチル−6−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−6−イル)フェニルアミン
4−(3−アザビシクロ[3.2.2]ノナ−3−イル)フェニルアミン
4−(2−イソプロピルピロリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(2−イソブチルピロリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3−フェニルピロリジン−1−イル)フェニルアミン
4−(3−トリフルオロメチルピペリジン−1−イル)フェニルアミン
(4aR,8aR)−4−(オクタヒドロイソキノリン−2−イル)フェニルアミン
上に挙げたすべての4−置換アニリンはESI質量スペクトルにおいて予想した分子イオンピークを示した。
【0105】
〔実施例110〕
4−フェノキシフェニル[1−(2−ジメチルアミノエチル)−1H−インドール−5−イル]カルバマート
【化21】
化合物は実施例1によりカルボニルジイミダゾール活性化インドールアミンを脱プロトン化4−フェノキシフェノールと反応させることにより製造した。このようにして分子量415.50(C26H25N3O3);MS(ESI):416(M+H+)の製造物が得られた。
【0106】
〔実施例111〕
1−(2−イミダゾール−1−イルメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化22】
塩化メシル(47μl)をジクロロメタン(4ml)中の1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素(0.2g)及びトリエチルアミン(0.16ml)に0℃で添加した。10分後、イミダゾール(185mg)を添加した。12時間後、反応溶液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させそして濃縮した。粗製造物を調製用HPLCにより精製した。このようにして分子量437.51(C26H23N5O2);MS(ESI):438(M+H+)の製造物が得られた。
【0107】
1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
(5−アミノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノールを実施例1に記述されたように4−フェノキシアニリン及びカルボニルジイミダゾールと反応させた。このようにして分子量387.44(C23H21N3O3);MS(ESI):388(M+H+)の製造物が得られた。
【0108】
(5−アミノ−1−メチル−1H−インドール−2−イル)メタノール
(1−メチル−5−ニトロ−1H−インドール−2−イル)メタノールを実施例3に記述されたように水素化した。このようにして分子量176.22(C10H12N2O);MS(ESI):177(M+H+)の製造物が得られた。
【0109】
〔実施例112〕
1−[1−メチル−2−(2−メチル−4,5−ジヒドロイミダゾール−1−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化23】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び2−メチル−4,5−ジヒドロイミダゾールから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量453.55(C27H27N5O2);MS(ESI):454(M+H+)の製造物が得られた。
【0110】
〔実施例113〕
1−(2−シクロヘキシルアミノメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化24】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及びシクロヘキシルアミンから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量468.60(C29H32N4O2);MS(ESI):469(M+H+)の製造物が得られた。
【0111】
〔実施例114〕
1−[2−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化25】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び3−ジメチルアミノピロリジンから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量483.62(C29H33N5O2);MS(ESI):484(M+H+)の製造物が得られた。
【0112】
〔実施例115〕
1−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イルメチル)−1−メチル−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化26】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び4−ヒドロキシピペリジンから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量470.58(C28H30N4O3);MS(ESI):471(M+H+)の製造物が得られた。
【0113】
〔実施例116〕
1−[1−メチル−2−(4−フェニルピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−5−イル]−3−(4−フェノキシフェニル)尿素
【化27】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及び4−フェニルピペリジンから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量530.68(C34H34N4O3);MS(ESI):531(M+H+)の製造物が得られた。
【0114】
〔実施例117〕
N−(1−{1−メチル−5−[3−(4−フェノキシフェニル)ウレイド]−1H−インドール−2−イルメチル}ピロリジン−3−イル)アセトアミド
【化28】
化合物は1−(2−ヒドロキシメチル−1−メチル−1H−インドール−5−イル)−3−(4−フェノキシフェニル)尿素及びピロリジン−3−イルアセトアミドから実施例111に記述されたように製造した。このようにして分子量497.60(C29H31N5O3);MS(ESI):498(M+H+)の製造物が得られた。
【0115】
〔実施例118〕
1−(4−フェノキシフェニル)−3−(2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾフラン−5−イル)尿素
【化29】
化合物は2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾフラン−5−イルアミン及び4−フェノキシアニリンから実施例1に記述されたように製造した。このようにして分子量427.51(C26H25N3O3);MS(ESI):428(M+H+)の製造物が得られた。
【0116】
2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾフラン−5−イルアミン
化合物は実施例3に記述されたように、1−(5−ニトロベンゾフラン−2−イルメチル)ピロリジンの水素化により製造した。このようにして分子量216.29(C13H16N2O);MS(ESI):217(M+H+)の製造物が得られた。
【0117】
1−(5−ニトロベンゾフラン−2−イルメチル)ピロリジン
化合物は実施例3に記述されたように、(5−ニトロベンゾフラン−2−イル)メタノールから製造した。このようにして分子量246.27(C13H14N2O3);MS(ESI):247(M+H+)の製造物が得られた。
【0118】
(5−ニトロベンゾフラン−2−イル)メタノール
化合物は実施例3に記述されたように、5−ニトロベンゾフラン−2−カルボン酸メチルの還元により製造した。このようにして分子量193.16(C9H7NO4);MS(ESI):194(M+H+)の製造物が得られた。
【0119】
〔実施例119〕
1−(4−フェノキシフェニル)−3−(2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾ[b]チオフェン−5−イル)尿素
【化30】
化合物は2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾ[b]チオフェン−5−イルアミン及び4−フェノキシアニリンから実施例1に記述されたように製造した。このようにして分子量443.57(C26H25N3O2S);MS(ESI):444(M+H+)の製造物が得られた。
【0120】
2−ピロリジン−1−イルメチルベンゾ[b]チオフェン−5−イルアミン
化合物は実施例3に記述されたように、1−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)ピロリジンの水素化により製造した。このようにして分子量232.35(C13H16N2S);MS(ESI):233(M+H+)の分子量の製造物が得られた。
【0121】
1−(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イルメチル)ピロリジン
化合物は実施例3に記述されたように、(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノールから製造した。このようにして分子量262.33(C13H14N2O2S);MS(ESI):263(M+H+)の製造物が得られた。
【0122】
(5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)メタノール
化合物は実施例3に記述されたように、5−ニトロベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸メチルから製造した。このようにして分子量209.23(C9H7NO3S);MS(ESI):210(M+H+)の製造物が得られた。
【0123】
一般に、記述したすべての塩基性化合物は遊離塩基として又は次の酸:すなわちギ酸、トリフルオロ酢酸若しくは塩酸の一つの塩の形のいずれかで得られた。
Claims (10)
- 式I
上記式中、
Aは(C1−C8)アルキル、(C0−C8)アルキレンアリール;N、O及びSからなる群よりの1個又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る3〜12員の一環又は二環式環であり、前記3〜12員環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH、O−(C1−C6)アルキル、S−(C1−C6)アルキル、又はNHCO(C1−C6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり;
Xは結合、C(R8)(R9)、C(OR10)(R11)、O、N(R12)、S、SO、SO2、COであり;
R8、R9、R10、R11、R12は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり;
DはN、C(R41)であり;
EはN、C(R42)であり;
GはN、C(R43)であり;
LはN、C(R44)であり;
R1、R2、R3、R41、R42、R43、R44は互いに独立して、H、F、Cl、Br、J、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C4)アルコキシアルキル、S−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C3−C8)シクロアルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)シクロアルケニル、O−(C3−C8)シクロアルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C0−C8)アルキレンアリール、−O−(C0−C8)アルキレンアリール、S−アリール、N(R13)(R14)、SO2−CH3、COOH、COO−(C1−C6)アルキル、CON(R15)(R16)、N(R17)CO(R18)、N(R19)SO2(R20)、CO(R21)、1〜4個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環であり;
R13、R14は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであるか、又は
R13、R14はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり;
R15、R16は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであるか、又は
R15、R16はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり;
R17、R19は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり;
R18、R20、R21は互いに独立して(C1−C6)アルキル、アリールであり;
BはN(R24)、Oであり;
R24はH、(C1−C6)アルキルであり;
R5はH、(C1−C6)アルキルであり;
WはN、C(R25)であり;
R25はH、(C1−C6)アルキル、アリール、Yとの結合であり;
TはN、C(R26)であり;
R26はH、(C1−C6)アルキル、アリール、(C0−C8)アルキレンアリール、Yとの結合であり;
UはO、S、N(R27)、−C(R30)=N−、−N=C(R31)−であり;
R27、R30、R31は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり;
Yは(C1−C8)アルキレンであり、前記(C1−C8)アルキレンの中で1個又はそれ以上の炭素はO、S、SO、SO2、C(R32)(R33)、CO、C(R34)(OR35)又はN(R36)により置換されることがあり;
R32、R33、R34、R35、R36は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、アリールであり;
R6、R7は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルであるか、又は
R6及びY又はR6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共にその1個又はそれ以上の炭素がO、N又はSにより置換されることがある3〜8員環を形成しそして前記3〜8員環は(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH、O−(C1−C6)アルキル又はNHCO(C1−C6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり;
R37、R38、R39、R40は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルである。 - 式I中、
Aは(C2−C7)アルキル、(C0−C3)アルキレンアリール;N、O及びSからなる群よりの1個又はそれ以上のヘテロ原子を含み得る4〜10員の一環又は二環式環であり、前記4〜10員環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、O−(C1−C6)アルキル、又はNHCO(C1−C6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり;
Xは結合、C(R8)(R9)、O、N(R12)、S、SO2であり;
R8、R9、R12は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり;
DはN、C(R41)であり;
EはN、C(R42)であり;
GはN、C(R43)であり;
LはN、C(R44)であり;
この場合D、E、G及びLにより定義される窒素原子の総数は0、1又は2であり;
R1、R2、R3、R41、R42、R43、R44は互いに独立してH、F、Cl、Br、CF3、NO2、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C6)アルキニル、(C0−C8)アルキレンアリール、−O−(C0−C3)アルキレンアリール、S−アリール、N(R13)(R14)、SO2−CH3、COO−(C1−C6)アルキル、CON(R15)(R16)、N(R17)CO(R18)、N(R19)SO2(R20)、CO(R21)であり;
R13、R14は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであるか、又は
R13、R14はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり;
R15、R16は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであるか、又は
R15、R16はそれらが結合する窒素原子と共に5〜6員環を形成し、ここで、6員環の場合、CH2基はO又はSにより置換されることがあり;
R17、R19は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり;
R18、R20、R21は互いに独立して(C1−C6)アルキル、アリールであり;
BはN(R24)、Oであり;
R24はH、(C1−C6)アルキルであり;
R5はH、(C1−C6)アルキルであり;
WはN、C(R25)であり;
R25はH、(C1−C6)アルキル、アリールであり;
TはC(R26)であり;
R26はH、(C1−C6)アルキル、アリール、Yとの結合であり;
UはO、S、N(R27)、−N=C(R31)−であり;
R27、R31は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり;
Yは(C1−C4)アルキレンであり、前記(C1−C4)アルキレンの中で1個の炭素はSO2、C(R32)(R33)、CO又はN(R36)により置換されることがあり;
R32、R33、R36は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、アリールであり;
R6、R7は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルであるか、又は
R6及びY又はR6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共にその1個又はそれ以上の炭素がO、N又はSにより置換されることがある4〜7員環を形成しそして前記4〜7員環は(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH又はNHCO(C1−C6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり;
R37、R38、R39、R40は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルである、請求項1に記載の式Iの化合物及びそれらの生理的に許容できる塩。 - 式I中、
Aは(C3−C7)アルキル、(C0−C2)アルキレンアリール;N、O及びSからなる群よりの0、1又は2個のヘテロ原子を含み得る5〜10員の一環又は二環式環であり、前記5〜10員環は更にF、Cl、Br、NO2、CF3、(C1−C6)アルキル、アリール、O−(C1−C6)アルキル、又はNHCO(C1−C6)アルキルのような別の置換基を担持することがあり;
Xは結合、C(R8)(R9)、O、N(R12)であり;
R8、R9、R12は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり;
DはN、C(R41)であり;
EはN、C(R42)であり;
GはN、C(R43)であり;
LはN、C(R44)であり;
この場合D、E、G及びLにより定義される窒素原子の総数は0又は1であり;
R1、R2、R3、R41、R42、R43、R44は互いに独立してH、F、Cl、CF3、NO2、O−(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル、O−(C3−C8)シクロアルキル、(C0−C2)アルキレンアリール、−O−(C0−C3)アルキレンアリール、N(R13)(R14)、COO−(C1−C6)アルキル、CON(R15)(R16)、N(R17)CO(R18)、N(R19)SO2(R20)、CO(R21)であり;
R13、R14は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり;
R15、R16は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり;
R17、R19は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルであり;
R18、R20、R21は互いに独立して(C1−C6)アルキル、アリールであり;
BはN(R24)であり;
R24はH、(C1−C6)アルキルであり;
R5はH、(C1−C6)アルキルであり;
WはN、C(R25)であり;
R25はH、(C1−C6)アルキルであり;
TはC(R26)であり;
R26はH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり;
UはO、S、N(R27)であり;
R27はH、(C1−C6)アルキル、Yとの結合であり;
Yは(C1−C3)アルキレンであり、前記(C1−C3)アルキレンの中で1個の炭素はSO2、C(R32)(R33)又はCOにより置換されることがあり;
R32、R33は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、アリールであり;
R6、R7は互いに独立してH、(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキルであるか、又は
R6及びY又はR6及びR7はそれらが結合する窒素原子と共にその1個又はそれ以上の炭素がO又はNにより置換されることがある5〜6員環を形成しそして前記5〜6員環は(C1−C6)アルキル、アリール、CON(R37)(R38)、N(R39)(R40)、OH又はNHCO(C1−C6)アルキルのような更に別の置換基を担持することがあり;
R37、R38、R39、R40は互いに独立してH、(C1−C6)アルキルである、請求項1または2に記載の式Iの化合物及びそれらの生理的に許容できる塩。 - 請求項1〜3のいずれかに記載の1つ又はそれ以上の化合物を含む医薬。
- 請求項1〜3のいずれかに記載の1つ又はそれ以上の化合物及び一つ又はそれ以上の食欲抑制活性物質を含む医薬。
- 肥満の予防又は治療のための薬物の製造のため請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
- II型糖尿病の予防又は治療のための薬物の製造のための請求項1〜3のいずれかに記載の化合物の使用。
- 肥満の予防又は治療のための薬物として使用のための少なくとも1つの更に別の食欲抑制活性物質と組み合わせた請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- II型糖尿病の予防又は治療のための薬物として使用のための少なくとも1つの更に別の食欲抑制活性物質と組み合わせた請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- 活性物質を医薬的に適当な担体と混合しそして前記混合物を投与に適当な形体にすることからなる請求項1〜3のいずれかに記載の1つ又はそれ以上の化合物を含む医薬の製造方法。
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