KR950000711A - 융합 비시클릭 고리를 함유한 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

융합 비시클릭 고리를 함유한 화합물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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에이. 로블 제프리
알. 크로넨탈 데이비드
주니어. 졸리 디. 고드프레이
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니콜라스 피. 말라테스티닉.
브리스톨-마이어즈 스퀴브 캄파니
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Abstract

일반식
의 화합물(여기서, X는 O 또는 S-(O)t이고, n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, Y는 CH2, O 또는 S-(O)t이고, 단 Y는 m이 1일 때만 O 또는 S-(O)t이고 A는
임)은 NEP 및 ACE의 이중성 억제제이다. A가
인 화합물을 선택적 ACE 억제제이다. 또한 본 발명은 그의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.

Description

융합 비시클릭 고리를 함유한 화합물 및 그의 제조 방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (16)

  1. 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염.
    식 중, A는
    , 또는이고, X는 O 또는 S-(O)t이고, R1및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬렌-, 아릴-알킬렌-, 치환된 아릴-알킬렌, 및 헤테로아릴-알킬렌-으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1및 R12는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리 또는 벤조 융합 시클로알킬 고리를 형성하고, R2는 수소,, 또는 R11-S-이고, R3,R5및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴-(CH2)P, 치환된 아릴-(CH2)P, 헤테로-(CH2)P,및로 이루어진 군으로부터 선택되고, R4는 알킬, 시클로알킬-(CH2)P, 치환된 알킬, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴-(CH2)P-, 또는 헤테로아릴-(CH2)P-이고, R6는 알킬, 시클로알킬-(CH2)P-, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴-(CH2)P-, 또는 헤테로아릴-(CH2)P-이고, R8은 수소, 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 페닐이고, R9는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 페닐이고, R10은 저급 알킬 또는 아릴-(CH2)P-이고, R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬-(CH2)P-, 아릴-(CH2)P-, 치환된 아릴-(CH2)P-, 헤테로아릴-(CH2)P-이거나, 또는 R11이인 경우 -S-R11은 대칭 디설파이드를 완성하고, m은 0 또는 1이고, Y는 CH2, S-(O)t또는 O이고, 단 Y는 m이 1일 때에만 S-(O)t또는 O이고, n은 1 또는 2이고, p는 0 또는 1 내지 6의 정수이고, q는 0 또는 1 내지 3의 정수이고, r은 0 또는 1이고, t는 0,1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.
    식 중, A는이고, R2는 수소,또는 R11-S-이고, R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고, r은 0 또는 1이고, R11은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이고, R1은 아릴-CH2-, 치환된 아릴-CH2-, 헤테로아릴-CH|2-, 시클로알킬-CH2-(여기서, 시클로알킬의 탄소수는 3 내지 7임)이거나, 또는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R12는 수소이거나 또는, R1및 R12는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 탄소수 5 내지 7의 시클로알킬 고리를 형성하고, R6은 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬 또는 페닐이고, n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, X는 0 또는 S이고, Y는 CH2,0 또는 S이고, 단 Y는 m이 1일 때에만 O 또는 S이다.
  3. 제2항에 있어서, R2가 수소 또는이고, R3가 수소이고, r이 0 또는 1이고, R1이 벤질, 시클로프로필메틸, 또는 탄소수 3 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, R12이 수소이고, n이 1 또는 2이고, m이 0 또는 1이고, X가 O 또는 S이고, Y가 CH2,O 또는 S이고, 단 Y는 m이 1일 때에만 O 또는 S인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X가 S이고, Y가 CH2이고, n이 2이고, m이 1이고, r이 0 또는 1이고, R2가 수소이고, R1은 벤질 또는 이소부틸이고, R12가 수소이거나, 또는 X가 S이고, Y가 CH2이고, n이 1이고, m이 1이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질이고, R12가 수소이거나 또는 X가 S이고, Y가 CH2이고, n이 2이고, m이 0이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질, 시클로프로필메틸, n-부틸, 이소부틸, n-프로필, 또는 -CH2C(CH3)3이고, R12가 수소이거나, 또는 X가 O이고, Y가 CH2이고, n이 2이고, m이 1이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질이고, R12가 수소이거나, 또는 X가 O이고, Y가 CH2이고, n이 2이고, m이 0이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1벤질이고, R12가 수소이거나, 또는 X가 O이고, Y가 0이고, n이 2이고, m이 1이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질이고, R12가 수소이거나, 또는 X가 S이고, Y가 O이고, n이 2이고, m이 1이고, r이 0이고, R2가 수소이고, R1이 벤질이고, R12가 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, [4S-[4α(R*),7α,10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산, 1,1-디메틸에틸아민염 ; [4S-[4α(S*),7α,10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,10aβ]]-옥타히드로-4-[[2-(메르캅토메틸)-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,10aβ]]-옥타히드로-4-메틸-1-옥소-펜틸)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 ; [3S-[3α(S*),6α,9aβ]]-헥사히드로-3-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-4-옥소-2H,6H-피리도[2,1-b][1,3]티아제핀-6-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,9aβ]]-옥타히드로-4-[(3-시클로프로필-2-메르캅토-1-옥소프로필)아미노]-5-옥소피롤로-[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소헥실)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-4-메틸펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-4,4-디메틸-1-옥소펜틸)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]티아제핀-7-카르복실산 ;[4S-[4α(R*),7α,10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소-7H-피리도[2,1-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,9aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소피롤로[2,1-b][1,3]옥사제핀-7-카르복실산 ; [4S-[4α(R*),7α,10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소[1,4]옥사지노[3,4-b][1,3]-옥사제핀-7-카르복실산 ; 또는 [4S-[4α(R*),7α,10aβ]]-옥타히드로-4-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-5-옥소[1,4]옥사지노[3,4-b][1,3]-티아제핀-7-카르복실산인 화합물.
  6. 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염.
  7. 제약학상 허용되는 담체와 1종 이상의 하기 일반식의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염을 함유하는 심장 혈관계 질환 예를 들면 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료에 유용한 제약학적 조성물.
    식 중, A,X,Y,n,m 및 R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 하기 일반식의 화합물 및 그의 염.
    식 중, X는 O 또는 S이고, n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, Y는 CH2,O 또는 S이며, 단 Y는 m이 1일 때에만 O 또는 S이고, R3은 수소, 저급 알킬, 또는 아릴-(CH2)P-이고, p는 0 또는 1 내지 6의 정수이다.
  9. (a) A가이고, R3이 수소일 때, 커플링제 존재하에 하기 일반식
    의 아실메르캅토 측쇄 또는 그의 활성화 형태를 하기 일반식
    의 아민과 커플링시키고(여기서, X,Y,m,n,R6,r,R1및 R12는 제1항에 정의한 바와 같고, R3는 수소 또는 산보호기임), 이어서 아실기및 R3산보호기를 제거하거나,
    (b) A가일 때, 커플링제 존재하에 하기 일반식
    의 카르복실산 또는 그의 활성화 형태를 하기 일반식
    의 아민과 커플링시키거나(여기서, X,Y,m,n,R1또는 R12는 제1항에서 정의한 바와 같고, R3및 R7은 산호보기임), 또는
    (c) A가이고, R3이 수소일 때, 환원 조건하에서 일반식의 케토산 또는 에스테르 또는 하기 일반식
    의 트리플레이트를 하기 일반식
    의 아민과 반응시키고(여기서, X,Y,m,n,R7및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고 R3은 산보호기임), 이어서 R3산보호기를 제거하거나, 또는
    (d) A가이고 R3이 수소일 때, 하기 일반식
    의 포스포클로리데이트를 하기 일반식
    의 아민과 커플링시키고(여기서, X,Y,m,n 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같고 R3및 R5는 산보호기임), 이어서 R3및 R5산보호기를 제거하는 것으로 이루어진, 하기 일반식
    의 화합물의 제조 방법.
  10. (a) 하기 일반식
    의 아미노산을 하기 일반식
    의 아미노산 에스테르와 커플링시켜서 하기 일반식
    의 디펩티드를 얻고(여기서, P1은 아미노 보호기 또는 N-원자와 함께 보호기를 형성하는 기이고, P2는 히드록시 또는 메르캅토 보호기임), (b) 상기 (a)의 생성물로부터 P2보호기를 선택적으로 제거하고, (c) 상기 (b)의 생성물을 고리화하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (d) 상기 (c)의 생성물의 P1보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, X는 O 또는 S이고, n이 1 또는 2이고, m은 O 또는 1이고, Y는 CH2,O 또는 S이면, 단 Y는 m일 1일 때에만 O 또는 S이고, R3는 산보호기이다.
  11. 제10항에 있어서, (a) 하기 일반식
    의 아미노산을 하기 일반식
    의 아미노산 에스테르와 커플링시켜 하기 일반식
    의 디펩티드를 얻고(여기서, P1은 아미노 보호기 또는 N-원자와 함께 보호기를 형성하는 기이고, P2는 히드록시 보호기임), (b)상기 (a)의 생성물로부터 P2보호기를 선택적으로 제거하여 대응하는 히드록시 화합물을 얻고, (c) 상기 (b)의 히드록시 화합물을 하기 일반식
    의 메르캅탄으로 전환시키고, (d) 상기 (c)의 메르캅탄 화합물을 고리화하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (e) 상기 (d)의 생성물로부터 P1보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, X가 S이고, n이 1 또는 2이고, Y가 CH2이고, m이 0 또는 1인 화합물의 제조 방법.
  12. 제10항에 있어서, (a) 하기 일반식
    의 아미노산을 하기 일반식
    의 아미노산 에스테르와 커플링시켜서 하기 일반식
    의 디펩티드를 얻고(여기서, P1은 아미노 보호기 또는 N-원자와 함께 보호기를 형성할 수 있는 기이고, P2는 히드록시 보호기임), (b) 상기 (a)의 생성물로부터 P2보호기를 선택적으로 제거하여 대응하는 히드록시 화합물을 얻고, (c) 상기 (b)의 히드록시 화합물을 하기 일반식
    의 메르캅탄으로 전환시키고, (d) 상기 (c)의 메르캅탄 화합물을 고리화하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (e) 상기 (d)의 화합물로부터 P1보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, X가 S이고, n이 2이고, Y가 S 또는 O이고, m이 1인 화합물의 제조 방법.
  13. (a) 하기 일반식
    의 아미노산을 하기 일반식
    의 히드록시 아미노산 에스테르와 커플링시켜서 하기 일반식
    의 디펩티드를 얻고(여기서, P1은 아미노 보호기 또는 N-원자와 함께 보호기를 형성하는 기이고, P2는 히드록시 또는 메르캅토 보호기임), (b) 상기 (a)의 히드록시 화합물을 하기 일반식
    의 알데히드로 산화시키고, (c) 상기 (b)의 알데히드 화합물로부터 P2보호기를 선택적으로 제거하고, (d) 상기 (c)의 화합물을 고리화하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (e) 상기 (d)의 화합물로부터 P1보호기를 제거하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, X는 O 또는 S이고, n은 1 또는 2이고, m은 0 또는 1이고, R3은 산보호기이다.
  14. (a) L-메티오닌을 반응시켜 P1보호기를 도입하고, (b) 상기 (a)의 생성물을 예를 들면 산 촉매 존재하에 알콜, 알킬-OH로 처리하여 에스테르화하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (c) 상기 (b)의 에스테르 화합물을 수성 용매 중에서 산화제 예를 들면 N-클로로숙신이미드와 반응시켜서 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (d) 상기 (c)의 술폭시드 화합물을 하기 일반식
    의 산 무수물로 처리하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (e) 상기 (d)의 화합물을 알칼리 금속 히드록시드로 처리하고, 이어서 포름알데히드를 제거하고, 산 무수물 또는 산 할라이드로 처리하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, R1은 질소 보호기이고, R6은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  15. (a) 디에틸아세트아미도 말로네이트의 용액을 염기 예를 들면 수산화나트륨과 반응시키고, 이어서 하기 일반식
    의 할로알킬아세테이트(여기서, 할로는 Br,I 또는 Cl임)과 반응시켜서 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (b) 상기 (a)의 화합물을 수산화나트륨 및 가열 처리하고, 이어서 산 및 가열 처리하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (c) 상기 (b)의 화합물을 가수분해 효소 예를 들면 돼지 신장 아실라제로 처리하여 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (d) 상기 (c)의 화합물을 처리하여 R3기를 도입하여 목적 화합물을 얻는 것으로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, m은 0 또는 1이고, R3은 쉽게 제거될 수 있는 에스테르 보호기이다.
  16. (a) 하기 일반식
    의 알데히드(여기서, R3은 N-보호기 또는 N-원자와 함께 보호기를 형성하는 기임)를 산 촉매 및 일반식 알킬-OH의 알콜 존재하에 일반식 HC-(-O-알킬)3의 오르토포르메이트와 반응시켜서 하기 일반식
    의 화합물을 얻고, (b) 상기 (a)의 화합물로부터 R3보호기를 선택적으로 제거하여 목적하는 최종 화합물을 얻는 것으로 이루어진, 하기 일반식의 화합물의 제조 방법.
    식 중, m은 0 또는 1이고, R3은 산보호기이다.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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