KR101120338B1 - 케모킨 수용체 활성 조절인자로서의 시클릭 유도체 - Google Patents

케모킨 수용체 활성 조절인자로서의 시클릭 유도체 Download PDF

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로버트 제이. 체르니
더글러스 지. 배트
존 브이. 둔시아
다니엘 에스. 가드너
수 에스. 고
아누라그 에스. 스리바스타바
마이클 지. 양
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Abstract

본 발명은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 아테롬성 경화증 및 천식의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 MCP-1 조절인자 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006012278730-pct00298
류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 아테롬성 경화증, 천식, MCP-1 조절인자

Description

케모킨 수용체 활성 조절인자로서의 시클릭 유도체 {CYCLIC DERIVATIVES AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY}
본 발명은 일반적으로 케모킨 수용체 활성 조절인자, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 이를 염증성 질환, 알레르기성 및 자가면역 질환, 및 특히, 천식, 류마티스성 관절염, 아테롬성 경화증, 및 다발성 경화증의 치료 및 예방용 제제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
케모킨은 분자량이 6 내지 15 kDa이고, 세포 유형 중 대식세포, T 및 B 림프구, 호산구, 호염구 및 호중구를 유인하고 활성화시키는 다양한 세포에 의해 방출되는 화학주성 시토킨이다 (리뷰 문헌 [Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445] 및 [Rollins, Blood 1997, 90, 909-928]). 아미노산 서열의 처음 두개의 시스테인이 단일 아미노산에 의해 분리되는가 (CXC), 또는 근접하는가 (CC)에 따라 케모킨에는 두 가지 종류, CXC 및 CC가 있다. CXC 케모킨, 예를 들어 인터류킨-8 (IL-8), 호중구-활성 단백질-2 (NAP-2) 및 흑색종 성장 자극 활성 단백질 (MGSA)은 주로 호중구 및 T 림프구에 대해 화학주성인 반면에, CC 케모킨, 예를 들어 RANTES, MIP-1α, MIP-1β, 단핵세포 화학주성 단백질 (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 및 MCP-5) 및 에오탁신 (-1 및 -2)은 세포 유형 중 대식세포, T 림프구, 호산구, 수상세포 및 호염구에 대해 화학주성이다. 주요 케모킨 아과에 속하지 않는 림포탁틴-1, 림포탁틴-2 (이 둘 모두는 C 케모킨임) 및 프랙톨킨 (CX3C 케모킨)과 같은 케모킨도 또한 존재한다.
케모킨은 "케모킨 수용체"라 명명된 G-단백질-커플링된 7-횡단막-도메인 단백질의 과에 속하는 특정 세포-표면 수용체에 결합된다 (리뷰 문헌 [Horuk, Trends Pharm. Sci., 1994, 15, 159-165]). 케모킨 수용체는 이들의 동족 리간드에 결합하자마자, 조합된 삼량체 G 단백질을 통해 세포내 신호를 전달하여 반응들 중, 세포내 칼슘 농도의 신속한 증가, 세포 모양의 변화, 세포 부착 분자 발현의 증가, 탈과립 및 세포 이동의 촉진 등을 일으킨다. 하기 특징적 패턴을 갖는 CC 케모킨에 결합하거나 반응하는 10종 이상의 인간 케모킨 수용체가 있다 (리뷰 문헌 [Zlotnik and Oshie Immunity 2000, 12, 121]): CCR-1 (또는 "CKR-1" 또는 "CC-CKR-1") [MIP-1α, MCP-3, MCP-4, RANTES] (문헌 [Ben-Barruch, et al., Cell, 1993, 72,415-425] 및 [Luster, New Eng. J. Med., 1998, 338,436-445]); CCR-2A 및 CCR-2B (또는 "CKR-2A"/"CKR-2B" 또는 "CC-CKR-2A"/"CC-CKR-2B") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (문헌 [Charo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756], 및 [Luster, New Eng. J. Med., 1998, 338,436-445]); CCR-3 (또는 "CKR-3" 또는 "CC-CKR-3") [에오탁신-1, 에오탁신-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (문헌 [Combadiere, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270,16491-16494], 및 [Luster, New Eng. J. Med., 1998, 338,436-445]); CCR-4 (또는 "CKR-4" 또는 "CC- CKR-4") [TARC, MDC] (문헌 [Power, et al., J. Biol. Chem., 1995, 270,19495-19500], 및 [Luster, New Eng. J. Med., 1998, 338,436-445]); CCR-5 (또는 "CKR-5" 또는 "CC-CKR-5") [MIP-1α, RANTES, MIP-1β] (문헌 [Sanson, et al., Biochemistry, 1996, 35,3362-3367]); CCR-6 (또는 "CKR-6" 또는 "CC-CKR-6") [LARC] (문헌 [Baba et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 14893-14898]); CCR-7 (또는 "CKR-7" 또는 "CC-CKR-7") [ELC] (문헌 [Yoshie et al., J. Leukoc. Biol. 1997, 62,634-644]); CCR-8 (또는 "CKR-8" 또는 "CC-CKR-8") [I-309] (문헌 [Napolitano et al., J. Immunol., 1996, 157, 2759-2763]); CCR-10 (또는 "CKR-10" 또는 "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (문헌 [Bonini et al, DNA and Cell Biol., 1997, 16,1249-1256]); 및 CCR-11 [MCP-1, MCP-2, 및 MCP-4] (문헌 [Schweickert, et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550]).
포유동물 케모킨 수용체 이외에, 포유동물 거대세포 바이러스, 포진성 바이러스 및 수두 바이러스는 감염된 세포 중에서 케모킨 수용체의 결합 특성이 있는 단백질을 발현시키는 것으로 나타났다 (리뷰 문헌 [Wells and Schwartz, Curr. Opin. Biotech., 1997, 8, 741-748]. RANTES 및 MCP-3과 같은 인간 CC 케모킨은 이러한 바이러스성으로 코딩된 수용체를 통해 칼슘의 신속한 이동을 야기할 수 있다. 수용체의 발현은 정상 면역계 감시 및 감염에 대한 반응을 파괴함으로써 감염을 허용할 수 있다. 또한, CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 및 CCR8과 같은 인간 케모킨 수용체는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)와 같은 미생물에 의한 포유동물 세포의 감염에 대한 공수용체로서 작용할 수 있다.
케모킨 및 그의 동족 수용체는 천식 및 알레르기성 질환과 같은 염증성, 감염성 및 면역조절성 장애 및 질환 뿐만 아니라 류마티스성 관절염 및 아테롬성 경화증과 같은 자가면역 병리학의 중요한 매개인자로서 관련되어 왔다 (리뷰 문헌 [P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology 2002, 6, 510; Trivedi, et al, Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders and Tarby, Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack and Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174]). 예를 들어, 케모킨 단핵구 케모어트랙턴트(chemoattractant)-1 (MCP-1) 및 그의 수용체 CC 케모킨 수용체 2 (CCR-2)는 백혈구를 염증 부위로 유인한 후, 이러한 세포를 활성화시키는데 중추적 역할을 한다. 케모킨 MCP-1가 CCR-2에 결합하는 경우에 세포내 칼슘 농도의 신속한 증가, 세포 부착 분자 발현의 증가, 세포내 탈과립화 및 백혈구 이동의 촉진을 유도한다. MCP-1/CCR-2 상호작용의 중요성을 유전학적 조작 마우스를 사용하여 실험함으로써 입증하였다. MCP-1 -/- 마우스는 정상 수의 백혈구 및 대식세포를 가지지만, 몇몇의 상이한 유형의 면역 항원투여 후에 염증 부위 내로 단핵구를 동원할 수 없었다 [Bao Lu, et al., J. Exp. Med. 1998, 187, 601]. 마찬가지로, CCR-2 -/- 마우스는 각종 외인성 제제로 항원투여하는 경우에 단핵구를 동원하거나 또는 인터페론-γ를 생산할 수 없고; 더욱이, CCR-2 없는 마우스의 백혈구를 MCP-1에 반응하여 이동하지 않았고 [Landin Boring, et al., J. Clin. Invest. 1997,100, 2552], 그에 의해 MCP-1/CCR-2 상호작용의 특이성을 입증하였다. 2개의 다른 군은 상이한 계통의 CCR-2 -/- 마우스와 동등한 결과를 독립적으로 보고하였다 ([William A. Kuziel, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053], 및 [Takao Kurihara, et al., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757). MCP-1 -/- 및 CCR-2 -/- 동물의 생존성 및 일반적으로 정상적인 건강은 MCP-1/CCR-2 상호작용의 붕괴가 생리학적 위기를 유도하지 않는다는 점에서 주목할 만하다. 이들 데이타 합쳐서는 이들 데이타가 MCP-1의 작용을 막는 분자가 다수의 염증성 및 자가면역 장애를 치료하는 데 유용할 것이라는 결론을 유추시킨다. 이 가설은 이제 하기에 기재할 바와 같이 다수의 상이한 동물 질환 모델에서 확인된다.
MCP-1이 류마티스성 관절염을 앓는 환자에서 상향조절된다는 것이 공지되어 있다 [Alisa Koch, et al., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772-779]. 또한, 몇몇의 연구는 류마티스성 관절염의 치료에서 MCP-1/CCR2 상호작용에 대한 길항작용의 잠재적 치료 가치를 입증하였다. MCP-1를 코딩하는 DNA 백신은 최근에 래트에서 만성 폴리아쥬반트-유도 관절염을 완화시킨다고 나타났다 [Sawsan Youssef, et al., J. Clin. Invest. 2000, 106, 361]. 마찬가지로, MCP-1에 대한 항체를 콜라겐-유도 관절염 [Hiroomi Ogata, et al., J. Pathol. 1997, 182, 106], 또는 연쇄구균 세포벽-유도 관절염 [Ralph C. Schimmer, et al., J. Immunol. 1998, 160, 1466]을 앓는 래트에 직접 투여하는 것을 통해 염증성 질환 증상을 조절할 수 있었다. 아마 가장 유의하게는, MCP-1의 펩티드 안타고니스트인 MCP-1 (9-76)은 관절염의 MRL-1pr 마우스 모델에서 질환 발병의 차단 및 질환 증상의 저하 (투여 시간에 따름) 모두를 나타냈다 [Jiang-Hong Gong, et al., J. Exp. Med. 1997, 186, 131].
MCP-1이 죽상경화성 병변에서 상향조절된다는 것이 공지되어 있고, MCP-1의 순환 수준이 치료제를 사용하는 치료를 통해 저하되어, 질환 진행에서 역할을 수행 한다 [Abdolreza Rezaie-Majd, et al, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 1194-1199]. 4개의 중요한 연구는 아테롬성 경화증의 치료에서 MCP-1/CCR2 상호작용에 대한 길항작용의 잠재적 치료 가치를 입증하였다. 예를 들어, MCP-1 -/- 마우스가 LDL 수용체-결실 마우스와 교미하는 경우에 대동맥 지질 침착에서 83% 저하가 관찰되었다 [Long Gu, et al., Mol. Cell 1998, 2, 275]. 유사하게는, MCP-1을 인간 아포지방단백질 B를 이미 과발현한 마우스로부터 유전학적으로 제거하는 경우에, 생성된 마우스는 MCP-1 +/+ apoB 제어 마우스에 상대적으로 죽상경화성 병변 형성으로부터 보호되었다 [Jennifa Gosling, et al., J. Clin. Invest. 1999, 103, 773]. 마찬가지로, CCR-2 -/- 마우스를 아포지방단백질 E -/- 마우스와 교배시키는 경우에, 죽상경화성 병변의 발병에서 유의한 저하가 관찰되었다 [Landin Boring, et al, Nature 1998, 394, 894]. 마지막으로, 아포지방단백질 E -/- 마우스에 CCR2의 펩티드 안타고니스트를 코딩하는 유전자를 투여하는 경우에, 병변 크기가 감소되고, 플라크 안정성이 증가하였다 [W. Ni, et al. Circulation 2001, 103, 2096-2101].
MCP-1이 인간 다발성 경화증에서 상향조절되는 것이 공지되어 있고, 인터페론 b-1b를 사용하는 유효한 요법이 말초 혈액 단핵 세포에서 MCP-1 발현을 감소시키는 것으로 나타났으며, 이는 MCP-1이 질환 진행에서 역할을 수행한다는 것을 제안한다 [Carla Iarlori, et al., J. Neuroimmunol. 2002, 123, 170-179]. 다른 연구는 다발성 경화증의 치료에서 MCP-1/CCR-2 상호작용에 대한 길항작용의 잠재적 치료 가치를 입증하였으며; 이들 연구 모두는 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE), 다 발성 경화증에 대한 통상적 동물 모델에서 입증되었다. MCP-1에 대한 항체를 EAE를 앓고 있는 동물에게 투여하는 것은 유의하게 질환 재발을 감소시켰다 [K. J. Kennedy, et al., J. Neuroimmunol. 1998,92, 98]. 또한, 2개의 최근 보고서는 CCR-2 -/- 마우스가 EAE에 내성이다는 것을 나타냈다 [Brian T. Fife, et al., J. Exp. Med. 2000, 192, 899; Leonid Izikson, et al., J. Exp. Med. 2000, 192, 1075].
MCP-1가 폐 이식 후에 폐쇄성 세기관지염 증후군이 발달되는 환자에서 상향조절된다는 것은 공지되어 있다 [Martine Reynaud-Gaubert, et al., J. of Heart and Lung Transplant., 2002, 21, 721-730; John Belperio, et al., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547-556]. 폐쇄성 세기관지염 증후군의 뮤린 모델에서, 항체를 MCP-1에 투여하는 것은 기도 폐색의 쇠약을 유도하고; 마찬가지로, CCR2 -/- 마우스는 이 동일한 모델에서 기도 폐색에 내성이었다 [John Belperio, et al., J. Clin. Invest. 2001, 108, 547-556]. 이들 데이타는 MCP-1/CCR2의 길항작용이 이식 후 기관 거부의 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안한다.
다른 연구는 천식의 치료에서 MCP-1/CCR2 상호작용에 대한 길항작용의 잠재적 치료 가치를 입증하였다. 난 알부민-항원투여 마우스에서 항체 중화로 MCP-1을 제거한 결과, 기관지 과민반응 및 염증에서 유의한 저하를 나타냈다 [Jose-Angel Gonzalo, et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 157]. MCP-1에 대한 항체 투여를 통해 만손주혈혈충 충란-항원투여 마우스에서 알레르기성 기도 염증의 저하 가능성을 입증하였다 [Nicholas W. Lukacs, et al., J. Immunol. 1997, 158, 4398]. 이와 일 치하게, MCP-1 -/- 마우스는 만손주혈혈충 충란을 사용하는 항원투여에 감소된 반응을 나타냈다 [Bao Lu, et al., J. Exp. Med. 1998, 187, 601].
다른 연구는 신장 질환 치료에서 MCP-1/CCR2 상호작용에 대한 길항작용의 잠재적 치료 가치를 입증하였다. 사구체신염의 뮤린 모델에서 MCP-1에 대한 항체의 투여는 사구체 반월형 형성 및 타입 I 콜라겐의 침착의 두드러진 저하를 유발하였다 [Clare M. Lloyd, et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 1371]. 또한, 유도된 신독성 혈청 신장염을 앓는 MCP-1 -/- 마우스는 그의 MCP-1 +/+ 대응체보다 요세관 손상을 유의하게 덜 나타냈다 [Gregory H. Tesch, et al., J. Clin. Invest. 1999, 103, 73].
한 연구는 전신성 홍반 루푸스 치료에서 MCP-1/CCR2 상호작용에 대한 길항작용의 잠재적 치료 가치를 입증하였다. MCP-1 -/- 마우스와 MRL-FAS1Pr 마우스와의 교배 (후자는 인간 전신성 홍반 루푸스와 유사한 치사적 자가면역 질환을 앓고 있음)는 마우스 야생형 MRL-FAS1Pr 마우스보다 질환을 덜 앓고, 더 길게 생존하는 마우스를 야기한다 [Gregory H. Tesch, et al., J. Exp. Med. 1999, 190, 1813].
한 연구는 대장염 치료에서 MCP-1/CCR2 상호작용에 대한 길항작용의 잠재적 치료 가치를 입증하였다. CCR-2 -/- 마우스는 덱스트란 나트륨 술페이트-유도 대장염의 영향으로부터 보호되었다 [Pietro G. Andres, et al., J. Immunol. 2000, 164, 6303].
한 연구는 치조염 치료에서 MCP-1/CCR2 상호작용에 대한 길항작용의 잠재적 치료 가치를 입증하였다. IgA 면역 복합 폐 상해를 앓는 래트가 래트 MCP-1 (JE)에 대해 생성된 항체로 정맥내 치료하는 경우에, 치조염의 증상은 부분적으로 완화되었다 [Michael L. Jones, et al., J. Immunol. 1992, 149, 2147].
한 연구는 암 치료에서 MCP-1/CCR2 상호작용에 대한 길항작용의 잠재적 치료 가치를 입증하였다. 인간 유방 암종 세포를 갖는 면역결핍 마우스를 항-MCP-1 항체로 치료하는 경우에, 폐 미세전이의 억제 및 생존성 증가가 관찰되었다 [Rosalba Salcedo, et al., Blood 2000, 96, 34-40].
한 연구는 재협착 치료에서 MCP-1/CCR2 상호작용에 대한 길항작용의 잠재적 치료 가치를 입증하였다. CCR2 결실 마우스는 내막 면적 및 대퇴동맥 상해 후 내막/중막 비율 (야생형 한배 새끼에 상대적임)의 감소를 나타냈다 [Merce Roque, et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2002, 22, 554-559].
다른 연구는 MCP-1이 상기에서 언급되지 않은 각종 질환 상태에서 고발현된다는 증거를 제공하였다. 이들 보고서는 MCP-1 안타고니스트가 이러한 질환에 대한 치료에 유용할 수 있다는 상관적 증거를 제공한다. 2개의 보고서에는 염증성 장 질환을 앓는 환자의 장 점막층 및 장 상피 세포에 MCP-1이 과발현된다는 것이 기재되어 있다 ([H. C. Reinecker, et al.,Gastroenterology 1995, 108, 40], 및 [Michael C. Grimm, et al., J. Leukoc. Biol. 1996, 59, 804]). 2개의 보고서에는 유도된 뇌 외상을 앓는 래트에 MCP-1이 과발현된다는 것이 기재되어 있다 ([J. S. King, et al., J. Neuroimmunol. 1994, 56, 127], 및 [Joan W. Berman, et al., J. Immunol. 1996, 156, 3017]). 또다른 연구는 설치류 심장 동종이식에서 MCP-1 의 과발현을 입증하였으며, 이는 이식 동맥경화증의 발병기전에서 MCP-1의 역할을 제안한다 [Mary E. Russell, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1993, 90, 6086]. MCP-1의 과발현이 특발성 폐섬유화증을 앓는 환자의 폐 내피 세포에서 주목되었다 [Harry N. Antoniades, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 5371]. 유사하게는, MCP-1의 과발현이 건선을 앓는 환자로부터의 피부에서 주목되었다 ([M. Deleuran, et al., J. Dermatol. Sci. 1996, 13, 228], 및 [R. Gillitzer, et al., J. Invest. Dermatol. 1993, 101, 127]). 마지막으로, 최근 보고서는 MCP-1이 HIV-1-관련 치매를 앓는 환자의 뇌 및 뇌척수액에서 과발현된다는 것을 나타냈다 (알프레도 가르지노-데모(Alfredo Garzino-Demo), WO 99/46991).
또한, CCR-2이 일부 계통의 HIV에 대한 조-수용체로서 관련되었다는 것에 유념하여야 한다 [B. J. Doranz, et al., Cell 1996, 85, 1149]. CCR-2의 용도가 HIV 조수용체로서 질환 진행과 상관될 수 있다는 것도 입증되었다 [Ruth I. Connor, et al., J. Exp. Med. 1997, 185, 621]. 이 발견은 현존 CCR-2 돌연변이체인 CCR2-64I이 인간 개체에서 HIV의 지연된 발병과 양성적으로 상관된다는 최근 발견과 일치한다 [Michael W. Smith, et al., Science 1997, 277, 959]. MCP-1이 이들 과정에서 관련되지는 않았지만, 이는 CCR-2에 대한 결합을 통해 작용하는 MCP-1 안타고니스트가 HIV 감염 환자에서 AIDS로의 질환 진행을 지연시키는 데 유익한 치료적 효과를 가질 수 있다는 것이다.
CCR-2가 또한 케모킨 MCP-2, MCP-3, MCP-4, 및 MCP-5에 대한 수용체라는 점에 유념하여야 한다 [Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436-445]. 본원에 기 재한 화학식 I의 신규 화합물이 CCR-2 수용체에 결합함으로써 MCP-1에 대해 길항작용하기 때문에, 화학식 I의 이들 화합물이 또한 CCR-2에 의해 매개되는 MCP-2, MCP-3, MCP-4, 및 MCP-5의 작용에 대한 유효한 안타고니스트일 수 있다. 따라서, "MCP-1의 길항작용"으로 본원에 언급되는 경우에 이는 "CCR-2의 케모킨 자극 길항작용"과 같은 의미로 추정되어야 한다.
<발명의 요약>
따라서, 본 발명은 MCP-1 수용체 활성의 신규 안타고니스트 또는 부분 아고니스트/안타고니스트, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그를 제공한다.
본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그 형태를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 및 아테롬성 경화증의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그 형태를 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 및 아테롬성 경화증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 염증성 질환의 치료가 필요한 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 프로드러그 형태를 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 요법에 사용하기 위한 신규 시클릭 유도체를 제공한다.
본 발명은 염증성 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 신규 시클릭 유도체의 용도를 제공한다.
하기 상세한 설명에서 명확하게 될 본 발명의 이들 및 다른 특징은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염이 MCP-1 및 케모킨 활성의 유효한 조절인자라는 본원 발명자들의 발견에 의해 달성되었다.
Figure 112006012278730-pct00001
식 중에서, B, X, Z, m, n, s, 탄소 b, 결합 (a), R1, R2, R10, R11, R12, 및 R13은 하기에 정의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006012278730-pct00002
상기 식에서,
고리 B는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화되고, 1 내지 2개의 R5로 치환된 3 내지 8개의 탄소 원자의 시클로알킬기; 또는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화되고, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=0)2-, 및 -N(R4)-로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 임의로 -C(O)-를 함유하고, 0 내지 2개의 R5로 치환된 3 내지 7개 원자의 헤테로싸이클이고;
X는 O 또는 S로부터 선택되고;
Z는 결합,
Figure 112006012278730-pct00003
로부터 선택되며;
여기서, Z 및 R13은 모두 (b)로 표지된 탄소 원자에 연결되지 않고;
결합 (a)는 단일 또는 이중 결합이거나;
또는, n이 2인 경우에, (b)로 표지된 2개의 원자가 이중 결합을 통해 결합될 수 있고;
R1은 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C6-10 아릴기, 및 0 내지 3개의 R6으로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계로부터 선택되며;
단, R1이 H인 경우에,
a) R5는 (CRR)rNR5aR5a이거나, 또는
b) 고리 B는 1개 이상의 N(R4)를 함유한 헤테로시클릭계이고;
추가로, R5가 H인 경우에,
a) R1은 H가 아니거나, 또는
b) 고리 B는 1개 이상의 N(R4)를 함유한 헤테로시클릭계이고;
R1a가 C6-10 아릴기 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계인 경우에, R1이 -CH2S(O)p-R1a, -CH2S(O)2-R1a, -NHC(O)-R1a, -NHC(O)NH-R1a, -NHCH2-R1a, - NHS02-R1a, -NHS02NH-R1a가 아니고;
R2는 0 내지 5개의 R7로 치환된 C6-10 아릴기 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐,
Figure 112006012278730-pct00004
C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 (CRR)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R4e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-4 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R4a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R4c로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 4개의 R4e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R4e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CHR)r-4 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는 각각의 경우에 H, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 2개의 R4e로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R4e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CHR)r-4 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R4c는 -C(O)R4b, -C(O)OR4d, -C(O)NR4fR4f, C(O)OH, (CH2)rC(O)NHSO2-R4h, NHSO2R4h, (CH2)r테트라졸릴, 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R4d는 각각의 경우에 메틸, CF3, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알키닐, 및 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-10 카르보시클릭 잔기로부터 선택되고;
R4e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00005
(CH2)r테트라졸릴, 및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R4f는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R4h는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, 및 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭으로부터 독립적으로 선택되고;
R4i는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, 및 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기로부터 선택되고;
R4j는 각각의 경우에 CF3, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, 및 C3-10 카르보시클릭 잔기로부터 선택되고;
R4k는 각각의 경우에 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우에 H, =O, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐,
Figure 112006012278730-pct00006
C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R5c로 치환된 (CRR)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R5c로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R5a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R5g로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R5e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 5개의 R5e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, R5가 (CRR)rN(O)R5aR5a인 경우에, R5a는 H가 아니고;
R5b는 각각의 경우에 0 내지 3개의 R5e로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R5c는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00007
(CH2)r테트라졸릴, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R5d는 각각의 경우에 메틸, CF3, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알키닐, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환된 C3-10 카르보시클릭 잔기로부터 선택되고;
R5e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00008
N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계, 및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R5f는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R5g는 -CN, -C(O)R5b, -C(O)OR5d, -C(O)NR5fR5f, -C(O)OH, (CH2)rC(O)NHSO2-R5h, 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R5h는 각각의 경우에 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R은 각각의 경우에 H, 0 내지 3개의 R5e로 치환된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00009
C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알키닐, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CR'R')r페닐, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되거나;
또는, R1 상의 인접한 원자 상의 2개의 R6은 결합하여 시클릭 아세탈을 형성할 수 있고;
R6a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R6g로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 5개의 R6e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R6a'은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R6b는 각각의 경우에 H, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CH2)rC3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R6b'은 각각의 경우에 H, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R6d는 각각의 경우에 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알키닐, 메틸, CF3, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 C2-6 알킬, C2-4 할로알킬, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R6d'은 각각의 경우에 H, CF3 및 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R6e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00010
(CH2)r테트라졸릴, 및 (CH2)r페닐 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R6f는 각각의 경우에 H, C1-5 알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R6g는 -C(O)R6b, -C(O)OR6d, -C(O)NR6fR6f, (CH2)rOH, C(O)OH, (CH2)rC(O)NHS02-R6h, NHSO2R6h, (CH2)r테트라졸릴, 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R6h는 각각의 경우에 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R7은 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00011
C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알키닐, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CR'R')r C3-10 카르보싸이클, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CR'R')r페닐, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되거나;
또는, R2 상의 인접한 원자 상의 2개의 R7은 결합하여 시클릭 아세탈을 형성할 수 있고;
R7a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R7g로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 5개의 R7e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R7b는 각각의 경우에 0 내지 3개의 R7e로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)rC3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R7e로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R7d는 각각의 경우에 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알키닐, 메틸, CF3, C2-4 할로알킬, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R7e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00012
및 (CH2)r페닐, (CH2)r테트라졸릴로부터 선택되고;
R7f는 각각의 경우에 H, C1-5 알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R7g는 -C(O)R7b, -C(O)OR7d, -C(O)NR7fR7f, 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R7h는 각각의 경우에 C1-5 알킬, C1-5 할로알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R'은 각각의 경우에 H, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, 및 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R8은 H, C1-4 알킬, 및 C3-4 시클로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, -C(O)H, 및 -C(O)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
R10은 H, 및 0 내지 1개의 R10b로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10b는 각각의 경우에 -OH, -SH, -NR10cR10c, -C(O)NR10cR10c, 및 -NHC(O)R10c로부터 독립적으로 선택되고;
R10c는 H, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R11은 H, C1-4 알킬,
Figure 112006012278730-pct00013
0 내지 5개의 R11e로 치환된 (CHR)r-C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R11e로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CHR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R11a는 각각의 경우에 H, C1-4 알킬, C3-4 알케닐, C3-4 알키닐, (CH2)r-C3-6 시클로알킬, 및 0 내지 3개의 R11e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 비-방향족 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R11b는 각각의 경우에 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 0 내지 2개의 R11e로 치환된 (CH2)r-C3-6 시클로알킬, 및 0 내지 3개의 R11e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 비-방향족 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R11d는 각각의 경우에 H, 메틸, -CF3, C2-4 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, 0 내지 3개의 R11e로 치환된 C3-6 시클로알킬 및 0 내지 3개의 R11e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 비-방향족 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R11e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00014
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R11f는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R12는 H, C1-4 알킬, 및 0 내지 5개의 R12e로 치환된 (CHR)r-C3-6 카르보시클릭 잔기로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 H, 및 0 내지 1개의 R13b로 치환된 C1-4 알킬, -OH, -NH2, F, Cl, Br, I, -OR13a, -N(R13a)2, 및 0 내지 3개의 R13b로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R13a는 H, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R13b는 각각의 경우에 -OH, -SH, -NR13cR13c, -C(O)NR13cR13c, 및 -NHC(O)R13c로부터 독립적으로 선택되고;
R13c는 H, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R14는 각각의 경우에 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는, 2개의 R14는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-6 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R15는 각각의 경우에
Figure 112006012278730-pct00015
로부터 독립적으로 선택되거나;
또는, 2개의 R15는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 결합하여 C3-6 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R15a는 각각의 경우에 H, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15b는 각각의 경우에 C1-4 알킬, C3-6 알케닐, 및 C3-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R15d는 각각의 경우에 C1-4 알킬, C3-6 알케닐, 및 C3-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R16은 C1-4 알킬로부터 선택되고;
l은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
m은 0 및 1로부터 선택되고;
p는 각각의 경우에 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
q는 각각의 경우에 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
r은 각각의 경우에 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각의 경우에 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
s는 0 및 1로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006012278730-pct00016
상기 식에서,
고리 B는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 3 내지 8개의 탄소 원자의 시클로알킬기; 또는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화되고, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=0)2-, 및 -N(R4)-로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고, 임의로 -C(O)-를 함유한 3 내지 7개 원자의 헤테로싸이클이며; 상기 고리 B는 1 내지 2개의 R5로 치환되거나; 또는 0 내지 2개의 R5로 치환되고;
X는 O 또는 S로부터 선택되고;
Z는 결합,
Figure 112006012278730-pct00017
로부터 선택되며;
여기서, Z 및 R13은 모두 (b)로 표지된 탄소 원자에 연결되지 않고;
결합 (a)는 단일 또는 이중 결합이거나;
또는, n이 2인 경우에, (b)로 표지된 2개의 원자가 이중 결합을 통해 결합될 수 있고;
R1은 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C6-10 아릴기, 및 0 내지 3개의 R6으로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계로부터 선택되며;
단, R1a가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에 R1은 -CH2S(O)p-R1a, -CH2S(O)2-R1a, -NHC(O)-R1a, -NHC(O)NH-R1a, -NHCH2-R1a, -SO2NH-R1a, -NHSO2NH-R1a가 아니고 (단, 본 발명의 화합물은 미국 특허 출원 제10/027,644호 (2001년 12월 20일 출월; 대리인 문서 번호 PH7269), 미국 특허 출원 제10/383,391호 (2003년 7월 3일 출원; 대리인 문서 번호 PH7369), 미국 특허 가출원 제60/446,850호 (2003년 2월 12일 출원) 및 미국 특허 출원 제10/776,828호 (2004년 2월 11일 출원; 대리인 문서 번호 PH7442), 및 미국 특허 가출원 제60/467,003호 (2003년 5월 1일 출원) 및 미국 특허 출원 제10/837,179호 (2004년 4월 29일 출원; 대리인 문서 번호 PH7470)에 정의된 것은 아님);
R2는 0 내지 5개의 R7로 치환된 C6-10 아릴기 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계로부터 선택되고;
R4는 H, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐,
Figure 112006012278730-pct00018
C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 (CRR)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R4e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-4 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R4a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R4c로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 4개의 R4e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R4e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CHR)r-4 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는 각각의 경우에 H, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 2개의 R4e로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R4e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CHR)r-4 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R4c는 -C(O)R4b, -C(O)OR4d, -C(O)NR4fR4f, 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R4d는 각각의 경우에 메틸, CF3, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-8 알키닐, 및 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C3-10 카르보시클릭 잔기로부터 선택되고;
R4e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00019
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R4f는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R4h는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, 및 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭으로부터 독립적으로 선택되고;
R4i는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, 및 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기로부터 선택되고;
R4j는 각각의 경우에 CF3, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, 및 C3-10 카르보시클릭 잔기로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우에 H, =O, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐,
Figure 112006012278730-pct00020
C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R5c로 치환된 (CRR)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R5a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R5g로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 5개의 R5e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, R5가 (CRR)rN(O)R5aR5a인 경우에, R5a는 H가 아니고;
R5b는 각각의 경우에 0 내지 3개의 R5e로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R5c는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00021
및 0 내지 3개의 R5e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R5d는 각각의 경우에 메틸, CF3, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알키닐, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환된 C3-10 카르보시클릭 잔기로부터 선택되고;
R5e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00022
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R5f는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R5g는 -C(O)R5b, -C(O)OR5d, -C(O)NR5fR5f, 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R은 각각의 경우에 H, R5e로 치환된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, 및 R5e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00023
C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알키닐, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CR'R')r페닐, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되거나;
또는, R1 상의 인접한 원자 상의 2개의 R6이 결합하여 시클릭 아세탈을 형성할 수 있고;
R6a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R6g로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 5개의 R6e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R6b는 각각의 경우에 H, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CH2)rC3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R6d는 각각의 경우에 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알키닐, 메틸, CF3, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 C2-6 알킬, C2-4 할로알킬, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R6e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00024
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R6f는 각각의 경우에 H, C1-5 알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R6g는 -C(O)R6b, -C(O)OR6d, -C(O)NR6fR6f, 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00025
C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알키닐, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CR'R')r페닐로부터 선택되거나;
또는, R2 상의 인접한 원자 상의 2개의 R7이 결합하여 시클릭 아세탈을 형성할 수 있고;
R7a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R7g로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 5개의 R7e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R7b는 각각의 경우에 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)rC3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R7e로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R7d는 각각의 경우에 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알키닐, 메틸, CF3, C2-4 할로알킬, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R7e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00026
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R7f는 각각의 경우에 H, C1-5 알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
R7g는 -C(O)R7b, -C(O)OR7d, -C(O)NR7fR7f, 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R'은 각각의 경우에 H, R6e로 치환된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, 및 R6e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R8은 H, C1-4 알킬, 및 C3-4 시클로알킬로부터 선택되고;
R9는 H, C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, -C(O)H, 및 -C(O)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
R10은 H, 및 0 내지 1개의 R10b로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R10b는 각각의 경우에 -OH, -SH, -NR10cR10c, -C(O)NR10cR10c, 및 -NHC(O)R10c로부터 독립적으로 선택되고;
R10c는 H, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R11은 H, C1-4 알킬,
Figure 112006012278730-pct00027
0 내지 5개의 R11e로 치환된 (CHR)r-C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R11e로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CHR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R11a는 각각의 경우에 H, C1-4 알킬, C3-4 알케닐, C3-4 알키닐, (CH2)r-C3-6 시클로알킬, 및 0 내지 3개의 R11e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 비-방향족 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R11b는 각각의 경우에 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 0 내지 2개의 R11e로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R11e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 비-방향족 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R11d는 각각의 경우에 H, 메틸, -CF3, C2-4 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, 0 내지 3개의 R11e로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기 및 0 내지 3개의 R11e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 비-방향족 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R11e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00028
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R11f는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R12는
Figure 112006012278730-pct00029
0 내지 5개의 R12e로 치환된 (CHR)r-C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R12e로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CHR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R12a는 각각의 경우에 H, C1-4 알킬, C3-4 알케닐, C3-4 알키닐, (CH2)r-C3-6 시클로알킬, 및 0 내지 3개의 R12e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 비-방향족 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R12b는 각각의 경우에 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 0 내지 2개의 R12e로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R12e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 비-방향족 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R12d는 각각의 경우에 H, 메틸, -CF3, C2-4 알킬, C3-6 알케닐, C3-6 알키닐, 0 내지 3개의 R12e로 치환된 C3-6 카르보시클릭 잔기 및 0 내지 3개의 R12e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 비-방향족 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
R12e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00030
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R12f는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에 H, 및 0 내지 1개의 R13b로 치환된 C1-4 알킬, -OH, -NH2, F, Cl, Br, I, -OR13a, -N(R13a)2, 및 0 내지 3개의 R13b로 치환된 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R13a는 H, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R13b는 각각의 경우에 -OH, -SH, -NR13cR13c, -C(O)NR13cR13c, 및 -NHC(O)R13c로부터 독립적으로 선택되고;
R13c는 H, C1-4 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R14는 각각의 경우에 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
또는, 2개의 R14는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-6 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R15는 각각의 경우에
Figure 112006012278730-pct00031
로부터 독립적으로 선택되거나;
또는, 2개의 R15는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 결합하여 C3-6 카르보시클릭 고리를 형성하고;
R15a는 각각의 경우에 H, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R15b는 각각의 경우에 C1-4 알킬, C3-6 알케닐, 및 C3-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R15d는 각각의 경우에 C1-4 알킬, C3-6 알케닐, 및 C3-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R16은 C1-4 알킬로부터 선택되고;
l은 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 및 3으로부터 선택되고;
m은 0 및 1로부터 선택되고;
p는 각각의 경우에 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
q는 각각의 경우에 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
r은 각각의 경우에 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
t는 각각의 경우에 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택되고;
s는 0 및 1로부터 선택된다.
따라서, 또다른 실시양태에서, 본 발명은 m이 0인 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
고리 B가
각각 0 내지 1개의 R5로 임의로 치환된
Figure 112006012278730-pct00032
로부터 선택되고;
R11 및 R12가 H인 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
고리 B가
각각 1 내지 2개의 R5로 치환된
Figure 112006012278730-pct00033
및 각각 0 내지 1개의 R5로 치환된
Figure 112006012278730-pct00034
로부터 선택되고;
R11 및 R12가 H인 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R5가 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐,
Figure 112006012278730-pct00035
및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5a가 각각의 경우에 H, 메틸, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실로부터 선택됨), 0 내지 1개의 R5e로 치환된 C3 알케닐 (여기서, 알케닐은 알릴로부터 선택됨), 0 내지 1개의 R5e로 치환된 C3 알키닐 (여기서, 알키닐은 프로피닐로부터 선택됨), 0 내지 5개의 R5e로 치환된 (CH2)r-C3-4 카르보시클릭 잔기 (여기서, 카르보시클릭 잔기는 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고;
R5b가 각각의 경우에 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 선택됨), 및 0 내지 2개의 R5e로 치환된 (CH2)r-C3-4 카르보시클릭 잔기 (여기서, 카르보시클릭 잔기는 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R5d가 각각의 경우에 메틸, CF3, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C2-6 알킬 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 선택됨), C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환된 C3-10 카르보시클릭 잔기로부터 선택된 것인 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R4가 H, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐,
Figure 112006012278730-pct00036
로부터 선택되고;
R이 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로피닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, 및 R5e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R5가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐,
Figure 112006012278730-pct00037
C1-6 할로알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 (CH2)r페닐, 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고;
R5a가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택되고;
r이 각각의 경우에 0, 1, 및 2로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C6-10 아릴기 (여기서, 아릴기는 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 및 0 내지 3개의 R6으로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소니코티닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피콜리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R2가 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로트리아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R4가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐,
Figure 112006012278730-pct00038
로부터 선택되고;
R4a가 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R4c로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C2-6 알킬 (여기서, C2-6 알킬은 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택됨), 및 0 내지 4개의 R4e로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기 (여기서, 카르보시클릭 잔기는 시클로프로필, 시클로헥실, 및 페닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고;
R4b가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R4d가 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R8이 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 및 시클로프로필로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R6이 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00039
C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CH2)r페닐, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R6a가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R6b가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
R6d가 각각의 경우에 메틸, CF3, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
R6e이 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00040
(CH2)r테트라졸릴, 및 (CH2)r페닐 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R6f가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
R7이 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00041
C1-6 할로알킬, 아다만틸, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)r페닐 및 0 내지 3개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 티에닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R7a가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 프로프-2-에닐, 2-메틸-2-프로페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, CH2시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고;
R7b가 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸, CH2-시클로펜틸, 시클로헥실, CH2-시클로헥실, CF3, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 0 내지 1개의 R7e로 치환된 피페리제닐, 및 아제티디닐로부터 선택되고;
R7d가 각각의 경우에 메틸, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R7e가 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00042
및 (CH2)r페닐, (CH2)r테트라졸릴로부터 선택되고;
R7f가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
r이 0 또는 1인 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R6이 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00043
C1-6 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CHR')r페닐로부터 선택되고;
R7이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, 펜틸, 헥실,
Figure 112006012278730-pct00044
Figure 112006012278730-pct00045
로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
고리 B가 각각 1 내지 2개의 R5로 치환된
Figure 112006012278730-pct00046
, 및 각각 0 내지 1개의 R5로 치환된
Figure 112006012278730-pct00047
로부터 선택되고;
Z가 결합, -NR8C(O)-, -NR8-, -C(O)NR8-, 및 -NHC(O)NH-로부터 선택되고;
R1이 H, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택됨), 및 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
R2가 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐이고;
R4가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 (CH2)rC(O)R4b로부터 선택되고;
R6이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸,
Figure 112006012278730-pct00048
으로부터 선택되고;
R6a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 및 페닐이거나;
또는, 2개의 R6a가 그들이 부착되어 있는 N과 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 함유한 3 내지 8원 헤테로싸이클 (여기서, 헤테로싸이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)을 형성하고;
R6b가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 또는 부틸이고;
R6d가 메틸, 페닐, CF3, 및 (CH2)-페닐이고;
r이 0 또는 1인 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R7이 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00049
C1-2 할로알킬, (CH2)r아다만틸, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)r페닐 및 0 내지 3개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭 고리는 티오페닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 신규 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
Figure 112006012278730-pct00050
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 신규 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112006012278730-pct00051
상기 식에서,
Z는 -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NH-로부터 선택되고,
R1은 0 내지 1개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)O-C1-6 알킬로부터 선택되고;
R2는 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐, 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴계는 퀴나졸리닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 피콜리닐, 이소니코티닐, 푸라닐, 인돌릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴, 티오페닐, 및 이속사졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R5는 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐,
Figure 112006012278730-pct00052
C1-6 할로알킬 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 Ia>
Figure 112006012278730-pct00053
상기 식에서,
R1은 H, 0 내지 1개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, -C(O)O-C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5가 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, (CH2)rOH, (CH2)rOR5d, (CH2)rNR5aR5a, 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R4가 H, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐,
Figure 112006012278730-pct00054
로부터 선택되고;
R이 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로피닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, 및 R6e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R5가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐,
Figure 112006012278730-pct00055
및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5a가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택되고;
r이 각각의 경우에 0, 1, 및 2로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R1이 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C6-10 아릴기 (여기서, 아릴기는 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 및 0 내지 3개의 R6으로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R2가 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R4가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐,
Figure 112006012278730-pct00056
로부터 선택되고;
R4a가 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R4c로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C2-6 알킬 (여기서, C2-6 알킬은 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택됨), 및 0 내지 4개의 R4e로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기 (여기서, 카르보시클릭 잔기는 시클로프로필, 시클로헥실, 및 페닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고;
R4b가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R4d가 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R8이 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 및 시클로프로필로부터 선택되는 신 규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R6이 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CR'R')rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00057
C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CR'R')r페닐, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R6a가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나;
또는, 2개의 R6a가 그들이 부착되어 있는 N과 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 함유한 3 내지 8원 헤테로싸이클 (여기서, 헤테로 싸이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)을 형성하고;
R6b가 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
R6d가 각각의 경우에 메틸, CF3, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
R6e이 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00058
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R6f가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
R7이 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00059
C1-6 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CRR)r페닐로부터 선택되고;
R7a가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 프로프-2-에닐, 2-메틸-2-프로페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, CH2시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고;
R7b가 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸, CH2-시클로펜틸, 시클로헥실, CH2-시클로헥실, CF3, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 0 내지 1개의 R7e로 치환된 피페리제닐, 및 아제티디닐로부터 선택되고;
R7d가 각각의 경우에 메틸, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R7e가 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알 킬,
Figure 112006012278730-pct00060
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R7f가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
r이 0 또는 1인 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R6이 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CHR')rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00061
C1-6 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CHR')r페닐로부터 선택되고;
R7이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, 펜틸, 헥실,
Figure 112006012278730-pct00062
Figure 112006012278730-pct00063
로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
고리 B가
Figure 112006012278730-pct00064
로부터 선택되며, 0 내지 1개의 R5로 임의로 치환되고;
Z가 결합, -NR8C(O)-, -NR8-, -C(O)NR8-, 및 -NHC(O)NH-로부터 선택되고;
R1이 H, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택됨), 및 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
R2가 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐이고;
R4가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 (CH2)rC(O)R4b로부터 선택되고;
R6이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸,
Figure 112006012278730-pct00065
으로부터 선택되고;
R6a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 및 페닐이거나;
또는, 2개의 R6a가 그들이 부착되어 있는 N과 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 함유한 3 내지 8원 헤테로싸이클 (여기서, 헤테로싸이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)을 형성하고;
R6b가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 또는 부틸이고;
R6d가 메틸, 페닐, CF3, 및 (CH2)-페닐이고;
r이 0 또는 1인 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
고리 B가
Figure 112006012278730-pct00066
로부터 선택되며, 0 내지 1개의 R5로 치환되고;
R4가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 알릴, 및 (CH2)rC(O)R4b로부터 선택되고;
R5가 H, OH, OCH3, 및 NR5aR5a로부터 선택되고;
R5a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 알릴, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 아세틸, 메틸술포닐, -C(O)CF3, C(=N)NH2, 벤질, 및 -C(O)O-t-부틸로부터 선택되고;
R7이 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, 펜틸, 헥실,
Figure 112006012278730-pct00067
로부터 선택되고;
R7a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, neo-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고;
R7b가 시클로헥실 및 CF3으로부터 선택되고;
R7d가 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 및 t-부틸로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
고리 B가
Figure 112006012278730-pct00068
로부터 선택되며, 0 내지 1개의 R5로 치환되고;
R5가 H, OH, OCH3, 및 NR5aR5a로부터 선택되고;
R5a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 알릴, 프로파르길, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 아세틸, 메틸술포닐, -C(O)CF3, C(=N)NH2, 벤질, 및 -C(O)O-t-부틸로부터 선택되고;
R7이
Figure 112006012278730-pct00069
로부터 선택되고;
R7a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, neo-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되는신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
고리 B가
Figure 112006012278730-pct00070
이며, 1개의 R5로 치환된 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R5가 NR5aR5a로부터 선택되고;
R5a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜 틸, 헥실, 프로파르길, 알릴, 시클로프로필메틸, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 Z가 결합, -NHC(O)-, -NH-, -C(O)NH-, 및 -NHC(O)NH-로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은
R7이 Cl, Br, NR7aR7a, NR7aC(O)OR7d, NHC(O)NHR7a, OCF3, 및 CF3으로부터 선택되고;
R7a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, neo-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고;
R7d가 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 및 t-부틸로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006012278730-pct00071
식 중에서, Z는 -NH-, -NHC(O)-, 및 -C(O)NH-로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II-a의 화합물, 또는 그의 입체이성 질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006012278730-pct00072
식 중에서, Z는 -NH-, -NHC(O)-, 및 -C(O)NH-로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II-b의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006012278730-pct00073
식 중에서, Z는 -NH-, -NHC(O)-, 및 -C(O)NH-로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 표 및 실시예의 화합물로부터 선택되는 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 케모킨 또는 케모킨 수용체 활성의 조절이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 케모킨 또는 케모킨 수용체 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR-2 수용체 활성의 조절이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CCR-2 수용체 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR2 수용체에 의해 매개되는 MCP-1, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4, 및 MCP-5 활성의 조절이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 MCP-1, MCP-2, MCP-3 및 MCP-4, 및 MCP-5 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 MCP-1 활성의 조절이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, MCP-1 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR2 및 CCR5 활성의 억제가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CCR2 및 CCR5 활성의 억제 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 골관절염, 동맥류, 발열, 심혈관계 영향, 크론병, 울혈성 심부전증, 자가면역 질환, HIV-감염, HIV-관련 치매, 건선, 특발성 폐섬유화증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유도 뇌 외상, 염증성 장 질환, 치조염, 대장염, 전신 홍반 루푸스, 신독성 혈청 신장염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 동맥경화증, 류마티스성 관절염, 재협착, 기관 이식, 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 특발성 폐섬유화증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유도 뇌 외상, 염증성 장 질환, 치조염, 대장염, 전신 홍반 루푸스, 신독성 혈청 신장염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 동맥경화증, 및 류마티스성 관절염, 재협착, 기관 이식, 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 치조염, 대장염, 전신 홍반 루푸스, 신독성 혈청 신장염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 동맥경화증, 및 류마티스성 관절염, 재협착, 기관 이식, 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 천식, 다발성 경화증, 동맥경화증, 및 류마티스성 관절염으로부터 선택되는 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 재협착, 기관 이식, 및 암으로부터 선택되는 장애의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스성 관절염의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절 염의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 다발성 경화증의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 아테롬성 경화증의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성 경화증의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 천식의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 천식의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 재협착의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 재협착의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 기관 이식의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 기관 이식의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질환의 치료 방 법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR-2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 염증성 질환의 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR2 활성의 조절이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, CCR2 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR5 수용체에 의해 매개되는 MIP-1β 및 RANTES 활성의 조절이 필요한 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 MIP-1β 및 RANTES 활성의 조절 방법에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 골관절염, 동맥류, 발열, 심혈관계 영향, 크론병, 울혈성 심부전증, 자가면역 질환, HIV-감염, HIV-관련 치매, 건선, 특발성 폐섬유화증, 이식 동맥경화증, 물리적- 또는 화학적-유도 뇌 외상, 염증성 장 질환, 치조염, 대장염, 전신 홍반 루푸스, 신독성 혈청 신장염, 사구체신염, 천식, 다발성 경화증, 동맥경화증, 및 류마티스성 관절염 치료용 의약 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 고리 B는
Figure 112006012278730-pct00074
로부터 선택되고, 0 내지 1개의 R5로 임의로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 고리 B는
Figure 112006012278730-pct00075
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 고리 B는
Figure 112006012278730-pct00076
로부터 선택되고, 0 내지 1개의 R5로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 고리 B는
Figure 112006012278730-pct00077
이고, 0 내지 1개의 R5로 치환된다.
또다른 실시양태에서, 고리 B는
Figure 112006012278730-pct00078
이다.
또다른 실시양태에서, 고리 B는 각각 1 내지 2개의 R5로 치환된
Figure 112006012278730-pct00079
, 및 각각 0 내지 1개의 R5로 치환된
Figure 112006012278730-pct00080
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 고리 B는 각각 1 내지 2개의 R5로 치환된
Figure 112006012278730-pct00081
및 각각 0 내지 1개의 R5로 치환된
Figure 112006012278730-pct00082
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, Z는 결합,
Figure 112006012278730-pct00083
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, Z는 결합, -NR8C(O)-, -NR8C(O)NH-, -NR9-, 및 -C(O)NR8-로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, Z는 결합, -NR8C(O)-, -C(O)NH-, 및 -NR9-로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, Z는 -C(O)NR8-이다.
또다른 실시양태에서, Z는 -NR8C(O)-이다.
또다른 실시양태에서, Z는 -NR9-이다.
또다른 실시양태에서, Z는 결합, 및 -NHC(O)-로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, Z는 결합이고; R2는 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)이다.
또다른 실시양태에서, Z는 -NR9-이고; R2는 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 및 테트라졸릴, 트리아지닐, 피콜리닐, 이소니코티닐로부터 선택됨)이다.
또다른 실시양태에서, R4는 H, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐,
Figure 112006012278730-pct00084
로부터 선택되고,
R은 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로피닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, 및 R6e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐,
Figure 112006012278730-pct00085
로부터 선택되고,
R4b는 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R4d는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 시클로프로필로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐, (CH2)rC(O)R4b로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R4는 H, C1-6 알킬, C3-8 알케닐, C3-8 알키닐,
Figure 112006012278730-pct00086
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐,
Figure 112006012278730-pct00087
로부터 선택되고;
R4a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R4c로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R4e로 치환된 C2-6 알킬 (여기서, C2-6 알킬은 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택됨), 및 0 내지 4개의 R4e로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기 (여기서, 카르보시클릭 잔기는 시클로프로필, 시클로헥실, 및 페닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고;
R4b는 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R4d는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 시클로프로필로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R4e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00088
, (CH2)r테트라졸릴, 및 (CH2)r페닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R5는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐,
Figure 112006012278730-pct00089
, 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5a는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, R5는 각각의 경우에
Figure 112006012278730-pct00090
로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, R5는 NR5aR5a이다.
또다른 실시양태에서, R5는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로 필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐,
Figure 112006012278730-pct00091
, 및 C1-6 할로알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 (CH2)r페닐, 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, 0, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고;
R5a는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, R5는 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐,
Figure 112006012278730-pct00092
, 및 C1-6 할로알킬, 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, 0, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, R5는 각각의 경우에 F, Cl, Br, I, (CH2)rOH, (CH2)rOR5d, (CH2)rNR5aR5a, 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, R5e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00093
N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계 및 (CH2)r페닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1은 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C6-10 아릴기 (여기서, 아릴기는 페닐 및 나프틸로부터 선택됨) 및 0 내지 3개의 R6으로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1은 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택됨), 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1은 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C6-10 아릴기, 및 0 내지 3개의 R6으로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계로부터 선택되며;
단, R1a가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우에 R1은 -CH2S(O)p-R1a, -CH2S(O)2-R1a, -NHC(O)-R1a, -NHC(O)NH-R1a, -NHCH2-R1a, -SO2NH-R1a, -NHSO2NH-R1a가 아니고 (단, 본 발명의 화합물은 미국 특허 출원 제10/027,644호 (2001년 12월 20일 출월; 문서 번호 PH7269), 미국 특허 출원 제10/383,391호 (2003년 7월 3일 출원; 문서 번호 PH7369), 미국 특허 가출원 제60/446,850호 (2003년 2월 12일 출원; 문서 번호 PH7442) 및 미국 특허 가출원 제60/467,003호 (2003년 5월 1일 출원; 문서 번호 PH7470)에 정의된 것은 아님);
R5는 NR5aR5a이다.
또다른 실시양태에서, R1은 H, C1-6 알킬 0 내지 1개의 R6으로 치환된 -C(O)O-C1-6 알킬로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R1은 H, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택됨), 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R2는 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R2는 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R2는 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 나프탈레닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 및 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 및 벤즈이소티아졸릴로부터 선택됨)로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, Z는 결합이고, R2는 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 나프탈레닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 및 퀴나졸리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 및 벤즈이소티아졸릴로부터 선택됨)로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R2는 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐, 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴계는 퀴나졸리닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 피콜리닐, 이소니코티닐, 푸라닐, 인돌릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴, 티에닐, 티오페닐, 및 이속사졸릴로부터 선택됨)로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CR'R')rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00094
C1-6 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CR'R')r페닐, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
R6a는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필 및 페닐로부터 독립적으로 선택되거나;
또는, 2개의 R6a는 그들이 부착되어 있는 N과 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 함유한 3 내지 8원 헤테로싸이클 (여기서, 헤테로싸이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)을 형성하고;
R6b는 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
R6d는 각각의 경우에 메틸, CF3, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
R6e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00095
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R6f는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CHR')rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00096
C1-6 할로알킬, 및 0 내 지 3개의 R6e로 치환된 (CHR')r페닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R6은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, F, Cl, Br, I, NO2, CN, (CH2)rO(CH2)rR6d, C(O)R6d, SR6d, NR6aR6a, C(O)NR6aR6a, NC(O)R6b, OC(O)R6b, S(O)pR6b, (CHR')rS(O)2NR6aR6a, 및 CF3으로부터 선택되고;
R6a는 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 및 페닐이거나;
또는, 2개의 R6a는 그들이 부착되어 있는 N과 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 0 내지 1개의 추가 헤테로원자를 함유한 3 내지 8원 헤테로싸이클 (여기서, 헤테로싸이클은 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)을 형성하고;
R6b는 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 또는 부틸이고;
R6d는 메틸, 페닐, CF3, 및 (CH2)-페닐이다.
또다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00097
C1-6 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CHR')r페닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00098
C1-6 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CH2)r페닐, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R6a는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필 및 페닐로부터 독립적으로 선택되고;
R6b는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
R6d는 각각의 경우에 메틸, CF3, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
R6e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00099
및 (CH2)r페닐부터 선택되고;
R6f는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R6e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00100
(CH2)r테트라졸릴, 및 (CH2)r페닐 및 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00101
C1-6 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R7a는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R7b는 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R7d는 메틸, CF3, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R7e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00102
및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
R7f는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, 펜틸, 헥실,
Figure 112006012278730-pct00103
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실,
Figure 112006012278730-pct00104
로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R7a는 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, neo-펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실로부터 선택되고;
R7b는 시클로헥실 및 CF3으로부터 선택되고;
R7d는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R7은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00105
C1-6 할로알킬, 아다만틸, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)r페닐 및 0 내지 3개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 티에닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되고;
R7a는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 프로프-2-에닐, 2-메틸-2-프로페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, CH2시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고;
R7b는 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸, CH2-시클로펜틸, 시클로헥실, CH2-시클로헥실, CF3, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 0 내지 1개의 R7e로 치환된 피페리제닐, 및 아제티디닐로부터 선택되고;
R7d는 각각의 경우에 메틸, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R7e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00106
및 (CH2)r페닐, (CH2)r테트라졸릴로부터 선택되고;
R7f는 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R7은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
Figure 112006012278730-pct00107
C1-2 할로알킬, (CH2)r아다 만틸, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)r페닐 및 0 내지 3개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 티에닐, 피리디닐, 벤조티아졸릴, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, R8은 H이다.
또다른 실시양태에서, R11 및 R12는 H이다.
또다른 실시양태에서, 고리 B는 -NR5aR5a인 하나 이상의 R5로 치환된다.
본 발명은 그의 취지 또는 필수 특성에서 벗어남 없이 다른 특정 형태로 실시될 수 있다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 본 발명의 다른 측면의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 모든 실시양태가 본 발명의 추가 실시양태를 기술하기 위해 임의의 다른 실시양태와 관련될 수 있다는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 임의의 요소는 추가 실시양태를 기술하기 위해 임의의 실시양태로부터의 임의의 모든 다른 요소와 조합될 것이라는 것을 의미한다.
<정의>
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학상 활성형 또는 라세미형으로 단리될 수 있다. 라세미형의 분할 또는 광학상 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의한 광학상 활성인 형태의 제조 방법은 당 업계에 잘 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결 합등의 많은 기하학상 이성질체는 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체들은 본 발명에서 예상된다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하학상 이성질체가 기재되어 있고, 이들은 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질형으로 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질형이 구체적으로 표시되지 않는한, 모든 키랄형, 부분입체이성질형, 라세미형, 및 구조의 모든 기하학상 이성질형을 의미하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 한 거울상이성질체는 다른 것에 비해 더 우수한 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 모든 입체화학이 본 발명의 일부로 고려된다. 필요에 따라, 라세미형 물질의 분리는 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC 또는 분할제, 예컨대 캄폰산 염화물을 사용하는 분할에 의해 달성될 수 있다 [Steven D. Young, et al, Antimicrobial Agents and Chemotheraphy, 1995, 2602-2605].
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 고리 원자에서 임의의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 치환되는데, 단, 지정 원자의 정상 원자가를 초과하지 않으며, 이러한 치환으로 인해 안정한 화합물이 유도된다는 것을 의미한다. 치환체가 케토 (즉, =O)이면, 원자에서 2개의 수소가 치환된다.
임의의 변수 (예, R10)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 1회 이상 발생할 경우, 각 경우 그의 정의는 모든 다른 경우와 독립적인 것이다. 따라서, 예를 들어 어느 기가 0 내지 2개의 R10으로 치환되는 것으로 나타나면, 상기 기 는 2개 이하의 R10기로 치환될 수 있고, 각 경우 R10은 독립적으로 R10의 정의로부터 선택된다. 또한, 치환체 및(또는) 변수의 조합이 허용될 경우는 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만이다.
치환체에 대한 결합이 고리중 두 원자를 연결하는 결합을 교차하는 것으로 도시되는 경우, 이러한 치환체는 고리의 임의의 원자에 결합할 수 있다. 이러한 치환체가 주어진 화학식의 화합물의 나머지중 어느 원자에 결합되어 있는지 나타내지 않고 치환체가 나열되어 있는 경우, 이러한 치환체는 이러한 치환체 중 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및(또는) 변수의 조합이 허용될 경우는 이러한 조합이 안정한 화합물을 야기하는 경우에만이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "C1-8 알킬"은 특정수의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것을 의미하고, 이들의 예에는, 이에 제한되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다. C1-8 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 및 C8 알킬기를 포함하는 것을 의미한다. "알케닐"은 직선형 또는 분지형 배열의 탄화수소쇄, 및 쇄를 따라 임의의 안정한 점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 것을 의미하고, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등이 있다. "알키닐"은 직선형 또는 분지형 배열의 탄화수소쇄, 및 쇄를 따라 임의의 안정한 점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 3중 결합을 포함하는 것을 의미하고, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 등이 있다. "C3-6 시클로알킬"은 특정수의 탄소 원자를 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 포함한 고리내에 갖고 있는 포화 고리기, 예를 들어 C7 시클로알킬일 경우 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하는 것을 의미한다. C3-6 시클로알킬은 C3, C4, C5 및 C6 시클로알킬기를 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고, "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 특정수의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기 (예, CF3)를 포함하는 것을 의미한다 (예, v=1 내지 3이고, w=1 내지 (2v+1)인 -CvFw).
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "5-6-원 시클릭 케탈"은 2,2-이치환된 1,3-디옥솔란 또는 2,2-이치환된 1,3-디옥산 및 이들의 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "카르보싸이클" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3, 4, 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭을 의미하고, 이들중 임의의 것은 포화, 부분불포화, 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보싸이클은, 이에 제한되지는 않지만 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로싸이클" 또는 "헤테로시클릭계"는 안정한 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 (방향족)인 7, 8, 9 또는 10-원 비시클릭 헤테로시클릭고리를 의미하고, 이들은 탄소원자, 및 N, NH, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 구성되고, 상기 정의된 헤테로시클릭 고리중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 야기할 수 있는 임의의 헤테로원자, 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 결합될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 얻어진 화합물이 안정할 경우 탄소 또는 질소원자에서 치환될 수 있다. 특히 주의한다면, 헤테로싸이클 중 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로싸이클중 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로원자는 다른 것에 인접하지 않는 것이 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같은, 용어 "방향족 헤테로시클릭계"는 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7- 내지 10-원 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리를 의미하고, 이들은 탄소원자, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다.
헤테로싸이클의 예에는, 이에 제한되지는 않지만, 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 1H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아 졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐 (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐페르이미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 및 크산테닐이 있다. 본 발명의 또다른 측면에서, 헤테로싸이클은 이에 제한되지는 않지만, 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아페닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 및 피리미디닐이 있다. 또한 예를 들어 상기 헤테로싸이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
헤테로싸이클의 예에는 1H-인다졸, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 인돌릴, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐 (벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐페르이미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프 테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 및 크산테닐이 있다. 본 발명의 또다른 측면에서, 헤테로싸이클의 예에는 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 및 테트라졸릴이 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "시클릭 아세탈" 또는 2개의 변형이 사용되는 경우 어구 "결합하여 시클릭 아세탈을 형성하는"은 치환체 -0-CH2-0-를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에서, 어구 "제약상 허용되는"은 안전한 의학적 판단의 범위 내에서 과 도한 독성, 자극, 알레르기성 반응, 또는 다른 문제점 및 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기 적합하고, 합당한 이점/위험성비가 균형잡힌 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여형태를 의미하는데 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물이 변형된, 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 제약상 허용되는 염의 예에는, 이에 제한되지는 않지만, 아민과 같은 염기 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리염 또는 유기염 등이 있다. 제약상 허용되는 염에는, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염이 있다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 있다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 일반적으로 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니 트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 그의 개시 내용이 본원에 참조로 인용된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에서 찾을 수 있다.
프로드러그는 약물의 많은 바람직한 특성 (예, 용해도, 생체이용율, 제조 등)을 강화시키는 것으로 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 현재 청구된 화합물의 프로드러그, 그의 전달 방법 및 그를 포함하는 조성물을 포함한다. "프로드러그"는 포유류 대상에게 투여될 경우 본 발명의 활성 모 약제를 생체내에서 방출하는 임의의 공유 결합된 담체를 포함한다. 본 발명의 전구 약물은 일상적인 조작 또는 생체내에서 변형물이 모 화합물로 분열되는 방법으로, 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조된다. 프로드러그는 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴기가 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함하고, 본 발명의 프로드러그가 포유류 대상에게 투여되는 경우, 이는 분할되어 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 유리 술프히드릴기를 형성한다. 프로드러그의 예에는, 이에 제한되지는 않지만, 본 발명의 화합물중 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 등급의 순도로 단리하고 효능있는 치료제로 제제화하는데 잔존하기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명은 안정한 화합물을 구현하는 것으로 의도된다.
"치료 유효량"은 MCP-1을 억제하기에 또는 염증성 장애를 치료 또는 예방하 기에 유효한 본 발명의 화합물 단독의 양, 또는 본 발명의 청구된 화합물들 조합 또는 본 발명의 화합물과 다른 활성 성분과의 조합의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간의 질환 상태를 포함하고, (a) 포유동물에서, 특히, 이러한 포유동물이 질환 상태가 되기 쉽지만 그 질환 상태를 앓고 있는 것으로는 아직 진단되지 않은 경우에 질환 상태를 예방하는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 그 질환 상태를 저지하는 것; 및(또는) (c) 질환 상태를 경감하는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
<합성>
본 발명의 화합물은 유기 합성의 당업자에게 잘 공지된 다수의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기 기재하는 방법을 합성 유기 화학의 당업계에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 인식되는 그에 대한 변법과 함께 사용하여 합성할 수 있다. 바람직한 방법에는, 이에 제한되지는 않지만, 하기 기재되는 것이 포함된다. 본원에 인용되는 모든 참조문헌은 그에 의해 그의 전체로 본원에 참조로 인용된다.
본 발명의 신규 화합물은 이 단락에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용하는 시약 및 재료에 적절한 용매에서 수행하고, 수행되는 변환에 적합하다.
또한, 하기 기재되는 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 대기, 반응 온도, 실험의 지속시간 및 후처리 과정의 선택을 포함하는 모든 제안되는 반응 조건이 용이하게 당업자에 의해 인식되어야 하는 그 반응에 표준인 조건이 되도록 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 각종 부분 상에 존재하는 관능기가 제안되는 시약 및 반응과 상용가능하여야 한다는 것이 유기 합성의 당업자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용가능한 치환체에 대한 이러한 제한은 당업자에게 용이하게 인식될 것이고, 따라서 다른 방법이 사용되어야 한다. 이는 본 발명의 바람직한 화합물을 수득하기 위해 합성 단계의 순서를 조정하거나 또는 또다른 것보다 한 특정 프로세스 반응식을 선택하기 위한 판단이 종종 요구될 것이다. 본 분야에서 임의의 합성 경로를 계획하는 데 있어서 또다른 주요 고려 사항이 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 현명한 선택도 또한 인식될 것이다. 숙련된 실행자에게 다수의 변법을 설명하는 권위있는 기술은 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Sysnthesis, Wiley and Sons, 1999]이 있다.
케모킨 안타고니스트는 반응식 1 내지 6에 나타낸 바와 같이 화학식 1.1의 화합물로부터 유도할 수 있는데; 화학식 1.1의 화합물의 합성을 반응식 7 및 첨부된 본문에 기재한다. 4원 락탐을 포함한 화학식 1.5의 화합물을 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 1.1의 화합물로부터 유도한다. 탈보호, 공지된 세린 유도체 1.2와의 펩티드 커플링, 및 미쯔노부 조건 하의 고리화 (문헌 [GM Salituro and CA Townsend J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 760-770] 참조)는 카르바메이트 1.1로부터 베타-락탐 1.4를 제공한다. Ox 보호기의 제거 (문헌 [GM Salituro and CA Townsend J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 760-770] 참조)는 당업자에게 잘 공지된 다양한 방식으로 접합될 수 있는 1급 아민을 제공한다 (또한 반응식 4 및 첨부된 본문 참조).
Figure 112006012278730-pct00108
5원 락탐을 포함하는 화학식 2.4의 화합물을 반응식 2에 나타낸 바와 같이 합성한다. 산-매개 Boc 제거, 공지된 메티오닌 유도체 2.1과의 펩티드 커플링, 황 알킬화, 및 염기성 조건 하의 분자내 아미드 알킬화 (NaH도 사용할 수 있음, 문헌 [Freidinger et al., J. Org. Chem. 1982, 47, 104] 참조)는 카르바메이트 1.1로부터 감마-락탐 2.3을 제공한다. 보호기의 제거는 당업자에게 잘 공지된 다양한 방식으로 접합될 수 있는 1급 아민을 제공한다 (또한 반응식 4 및 첨부된 본문 참조).
Figure 112006012278730-pct00109
6원 락탐을 포함하는 화학식 3.4의 화합물을 반응식 3에 나타낸 바와 같이 합성한다. 산-매개 Boc 제거, 공지된 글루탐산 유도체 3.1을 사용하는 환원성 아미노화 [X. Zhang, W. Han, WO PCT 0164678, 2001], 에스테르 가수분해, 및 분자내 아미드 형성은 카르바메이트 1.1로부터 델타-락탐 3.3을 제공한다. 보호기의 제거는 당업자에게 잘 공지된 다양한 방식으로 접합될 수 있는 1급 아민을 제공한다 (또한 반응식 4 및 첨부된 본문 참조).
Figure 112006012278730-pct00110
화학식 4.1의 락탐은 화합물, 예컨대 1.4, 2.3, 및 3.3으로부터 제조할 수 있다 (R8을 설치하기 위한 탈보호 및 임의의 환원성 아미노화). R10 치환체를 갖는 화학식 4.1의 변형물은 간단하게 적절한 R10-치환 출발 물질의 치환을 통한 반응식 1 내지 3에서 나타낸 바와 유사한 합성 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 4.1의 아민의 유도체화는 케모킨 수용체 안타고니스트를 형성하기 위해 다수의 통상적 방법을 통해 달성할 수 있으며; 이들 방법의 일부를 반응식 4에 도시한다. 따라서, 아미드 결합 형성은 화합물 4.2를 수득하고, 환원성 아미노화는 화합물 4.3을 수득하고, 이소시아네이트와의 반응은 화합물 4.4를 수득한다. 또는, 아민 4.1을 아릴화하여 (문헌 [D. Zim & S. L. Buchwald, Organic Letters 2003, 5, 2413] 및 [T. Wang, D. R. Magnia, &L. G. Hamann, ibid, 897], 및 본원에 인용되는 참조문헌 참조) 화합물 4.5를 수득할 수 있다. 또는, 아민 4.1을 이미노일 클로라이드로 아릴화하여 화학물 4.6을 수득할 수 있다.
Figure 112006012278730-pct00111
반응식 1 내지 4에 도시한 화학의 조합은 다수의 케모킨 수용체 안타고니스트를 제조할 수 있다. 개념적 관련 안타고니스트를 반응식 5에 나타낸 화학을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 화학물 1.1의 탈보호 및 알데히드 5.1 (알킬화 및 가오존분해를 통한 디메틸 말로네이트로부터 유도됨)를 사용하는 환원성 아미노화는 화학물 5.3을 염기와 고리화시킬 수 있는 화합물 5.2를 수득한다. 메틸 에스테르의 가수분해는 아민과 커플링시켜 화학물 5.4를 갖는 목적 화합물을 수득하는 산을 제공한다. R2를 적절하게 관능화시키는 경우에, 화학식 5.4의 화합물을 고리화시켜 화학식 5.5의 헤테로싸이클을 수득한다 [K. Takeuchi et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 2347; G. Nawwar et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 1995, 2200; T. Hisano et al. Chem. Pharm. Bull. 1982, 2996]. 다른 헤테로싸이클 (화 학식 5.6 참조)은 당업자에게 잘 공지된 방법을 통해 화학식 5.4의 화합물로부터 제조할 수 있다 (문헌 [T. L. Gilchrist, Heterocyclic Chemistry, Longman Scientific & Technical, 1985] 참조).
Figure 112006012278730-pct00112
다른 화학은 개념적 관련 케모킨 안타고니스트를 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 화학식 1.1의 화합물을 용이하게 탈보호화시키고, 1,4-부가를 통해 메탄올에서 화학식 6.1의 화합물과 접합시킨다. 생성된 케톤 6.2를 화학물 6.3으로 동족체화시키고 (이성질체를 크로마토그래피를 통해 분해함), 이를 다시 탈보호시키고, 고리화시켜 화학식 6.4의 목적 화합물을 수득한다.
Figure 112006012278730-pct00113
상기 반응식 1 내지 6에 기재한 화학의 이용가능성을 제공하였기 때문에, 나머지 모든 것은 화학식 1.1의 화합물의 합성을 기재한다. 화학식 1.1의 화합물은 상업적으로 입수가능한 시클릭 아민의 조작으로부터 평범한 방식으로 종종 유도할 수 있다 (주의: 화학식 1.1의 아민을 Cbz 보호로 나타내지만, 이들은 다른 보호기와 또는 비보호된 형태로 합성될 수 있으며; 반응식 1 및 2의 화학에 대한 단지 유의하지 않은 변형이 본 발명의 예에 필요할 것음). 다른 예에서, 이들은 반응식 7에 나타낸 바와 같이 일반 화학식 7.1의 상업적으로 입수가능한 케톤으로부터 용이하게 유도한다. 이들 케톤은 알파-관능화시켜 (합성 문서에도 문서화됨; 이 알킬화의 거울상이성질체 선택적 변형이 입수가능함) 화학식 7.2의 화합물을 수득할 수 있다. 일부 예 (El = 할라이드, 히드록실 또는 아지드)에서, 이들 화합물을 추가로 제조하여 (친핵성 또는 친전자성 치환 화학을 통하며, 필요에 따라 보호기로 상환함) 화학식 7.3의 화합물을 수득할 수 있으며, 이를 환원성 아미노화 및 보호 (상기 주의 참조)를 통해 변환시켜 화학식 7.4의 화합물 (화학식 1.1의 변형물)을 수득할 수 있다. R1이 탄소-연결 링커인 경우에, 화합물 합성에 대한 편리한 방법을 엔아민 7.5를 통해 화학물 7.2에서 화학물 7.6으로 거울상이성질체 선택적 변환 (El = CO2R)에 나타낸다 ([C. Cimarelli, et al, J. Org. Chem. 1996, 61, 5557] 및 [Y. Hayashi, et al., J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 5502]). 화학물 7.4 (화학식 1.1의 유도체)로의 제조하여 화학물 7.6으로부터 또는 화학물 7.7로의 초기 에피머화를 통해 진행할 수 있다.
Figure 112006012278730-pct00114
1,2-디아미노카르보- 및 헤테로싸이클 (문헌 [R. Cherney WO-PCT 02/060859] 참조)의 합성 및 2-아미노시클로알칸카르복실산의 합성에 대한 다른 방법도 존재한다 (문헌 [Ference Fulop, Chem. Rev. 2001, 101, 2181]에서 리뷰됨; 또한 문헌 [J. Duan, et al. WO-01/70673] 및 [Soo S. Ko, et al. WO-02/02525] 참조). 카르 복실산을 유도체화시켜 부가 반응, 아미드 형성, 비티히(Wittig) 연장, 환원 및 알콜 유도체화, 환원 및 이어서 환원성 아미노화, 쿠르티우스 전위 등을 통해 광범위한 R1기로 유도체화될 수 있기 때문에 특히, 2-아미노시클로알칸카르복실산 (및 그의 헤테로시클릭 변형물)은 화학식 1.1의 화합물의 다용도 전구체이다. 시클로알킬기가 팬던트 올레핀을 함유한 예에서, R5의 입체선택적 설치를 위해 제공되도록 입체화학적 정보를 교체시키고, 고리의 추가 관능화를 허용하기 위해 또한 카르복실산을 제공할 수 있다. 이 화학은 문헌 [Ference Fulop, Chem. Rev. 2001, 101, 2181]에 일반적으로 기재되어 있고; 방법의 특정 예는 실시예 부분 (하기 참조)에 기재한다. 이들 방법을 반응식 7에서 강조한 것과 고려하는 경우에, 다수의 화학식 1.1의 화합물이 합성될 수 있는 것은 명확하다.
화학식 I의 화합물의 한 부분입체이성질체는 다른 것에 비해 더 우수한 활성을 나타낼 수 있다. 따라서, 하기 입체화학은 본 발명을 제한하지 않는 동시에, 본 발명의 부분이 되는 것으로 고려되는 입체화학의 예이다.
Figure 112006012278730-pct00115
추가 입체이성질체는 하기 개요도에 기초하여 계획된다. 본원에 도시하는 예는 시클로헥실 고리인 고리 B로 제한된다. 추가 고리계가 가능하고, 따라서 추가 입체이성질체도 계획된다. 본 발명의 화합물은 본원에 나타내지 않은 추가 입체이성질체로도 존재할 수 있다.
Figure 112006012278730-pct00116
필요에 따라, 라세미형 물질의 분리는 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC 또는 문헌 [Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolution 1972, 308 pp]에서와 같이 분할제, 예컨대 캄폰산 염화물 또는 거울상이성질체적 순수 산 및 염기를 사용하는 분할에 의해 달성할 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물은 예컨대, 문헌 [Jacobsen, E. Acc. Chem. Res. 2000, 33, 421-431]에서와 같이 키랄 촉매 또는 키랄 리간드를 사용하거나 또는 비대칭 합성의 당업자에게 공지된 다른 거울상이성질체- 및 부분입체이성질체-선택적 반응 및 시약을 사용하여 직접적으로 합성할 수도 있다. 본 발명의 다른 특징은 본 발명의 설명을 위해 제공하지만 그를 제한하려는 의도가 아닌 실례적 실시양태의 하기 설명 동안 명백해질 것이다.
달리 나타내지 않는 한, 반응은 불활성 대기 (N2 또는 Ar 가스)하에서 수행되는 것으로 추정할 수 있다. 실시예에 사용되는 약어는 하기와 같이 정의된다: 1회의 경우에 "1 x", 2회의 경우에 "2 x", 3회의 경우에 "3 x", 섭씨의 경우에 "℃", 당량의 경우에 "eq", 그램의 경우에 "g", 밀리그램의 경우에 "mg", 밀리리터의 경우에 "mL", 양성자의 경우에 "1H", 시간의 경우에 "h", 몰의 경우에 "M", 분의 경우에 "분", 메가헤르쯔의 경우에 "MHz", 질량 분석의 경우에 "MS", 핵자기 공명 분광의 경우에 "NMR", 실온의 경우에 "rt", 박막 크로마토그래피의 경우에 "tlc", 부피 대 부피 비의 경우에 "v/v"이다. "α", "β", "R" 및 "S"는 당업자에 친숙한 입체화학적 명칭이다. "RP-HPLC"는 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 나타낸다. 크로마토그래피 방법은 전형적으로 특정되지 않으며, 이는 다수의 상이한 방법이 동일하게 잘 수행될 수 있다는 것을 나타내며; 산-처리 MeOH/물 또는 산-처리 아세토니트릴/물을 사용하는 구배 용리를 전형적으로 사용하였다. 생산물을 RP-HPLC 후에 산 염으로서 종종 수득하였는데; 필요에 따라 그의 모(parent) 유리 염기가 수성 염기 중의 용해 및 유기 용매의 추출을 통해 유도될 수 있으며, 이는 당업자에게 명백할 것이다. 화학명은 ChemDraw Ultra, 버젼 8.0.8 (2004년 5월)을 사용하여 명명하였다. 이 프로그램이 해당하는 정확한 구조에 대한 명칭을 제공하지 못하는 경우에, 적절한 명칭을 프로그램에 의해 사용되는 동일한 방법으로 지정하였다.
실시예에 사용되는 비-표준 시약 및 합성 중간체의 제조
제조 A1: 벤질옥시카르보닐아미노-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
제조 A1, 단계 1: (1S,2R)-시스-2-메톡시카르보닐-시클로헥스-4-엔-1-카르복실산 (66.0 g, 문헌 [Bolm et al. J. Org. Chem. 2000, 65, 6984-6991] 참조)을 무 수 아세톤 (815 mL) 중에 용해시킨 다음 트리에틸아민 (43.4 g)을 첨가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트 (46.7 g)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반한 다음 NaN3 (35.0 g)을 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 모든 고체 물질을 여과하여 제거하고, 용액을 부분적으로 농축하였다. 물을 서서히 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이들을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 오일 (66.1 g)을 벤젠 (800 mL) 중에 용해시키고, 완만한 환류로 가온시켰다. 4시간 후에, 용액을 실온으로 다시 냉각시켰다. 벤질 알콜 (37.5 g) 및 p-TsOH (1.5 g)를 첨가하고, 용액을 다시 완만한 환류로 밤새 가온시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응물을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (1R,6S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥스-3-엔카르복실산 메틸 에스테르 (97.7 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 290.2.
제조 A1, 단계 2: (1R,6S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥스-3-엔카르복실산 메틸 에스테르 (91.4 g)의 샘플을 MeOH (500 mL) 중에 용해시킨 다음 물 (95 mL) 중 NaOH (25.3 g)를 적가하였다. 3시간 후, 용액을 부분적으로 농축하고, Et2O/물 혼합물을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고, 진한 HCl을 사용하여 산성화시켰다 (pH ~ 2). 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음 이들을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (1R,6S)-6-벤질옥시카르 보닐아미노-시클로헥스-3-엔카르복실산 (72.7 g)을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+= 276.2.
제조 A1, 단계 3: (1R,6S)-6-벤질옥시카르보닐아미노-시클로헥스-3-엔카르복실산 (72 g)의 샘플을 CH2Cl2 (750 mL) 중에 용해시킨 다음 CDI (50.9 g)를 첨가하였다. 2.5시간 후에 물을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 물질을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 용액을 통해 암모니아 기체를 1.5시간 동안 버블링시켰다. 밤새 교반한 후에, 용매의 대다수를 제거하고, Et2O를 첨가하였다. 생성물이 백색 고체로서 침전되어, 이를 농축함으로써 (1R,6S)-6-카르바모일-시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (61.5 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 275.3.
제조 A1, 단계 4: (1R,6S)-6-카르바모일시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (30.7 g)의 샘플을 THF (1100 mL) 및 NMP (220 mL) 중에 용해시켰다. -78℃에서, 2.3 M n-BuLi (96.3 mL)를 적가하였다. 2시간 후에, THF (40 mL) 중 Boc2O (24.4 g)를 적가하였다. 상기 용액을 1.2시간 동안 교반한 다음 이를 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시켰다. 물 및 Et2O를 첨가하였다. 유기 층을 여과하고, 이어서 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여 (1R,6S)-(6-tert-부톡시카르보닐아미노카르보닐-시클로헥스 -3-에닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (29.2 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + Na)+ = 397.4.
제조 A1, 단계 5: (1R,6S)-(6-tert-부톡시카르보닐-아미노카르보닐-시클로헥스-3-에닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (29.0 g)의 샘플을 THF (1290 mL) 중에 용해시켰다. 이를 얼음/염수 욕조에서 냉각시킨 다음 n-BuLi (1.5 mL, 2.4 M)를 첨가하였다. 30분 후에, 요오드 (59.0 g)를 한번에 첨가하였다. 상기 욕조를 제거하고, 반응물을 실온으로 밤새 가온시켰다. 생성된 용액을 포화 티오술페이트 용액으로 켄칭시켰다. 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 슬러리를 Et2O로 희석하고, (1R,2S,4S,5R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-요오도-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (22.8 g)를 진공 여과하여 수집하였다. MS 실측치: (M-C5H8O2 + H)+ = 401.1.
제조 A1, 단계 6: (1R,2S,4S,5R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-요오도-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (43.3 g)의 샘플을 벤젠 (580 mL) 중에 용해시킨 다음 Bu3SnH (27.8 g) 및 AIBN (0.7 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 완만한 환류로 3시간 동안 가온시켰다. 냉각시킨 후에, 용매를 제거하고, 헥산을 첨가하였다. 생성된 백색 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 표제 화합물인 (1R,2S,5R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1] 옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (29.5 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + Na)+ = 397.4.
제조 A2: 7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-2-일)-카르밤산 벤질 에스테르의 합성
수가(Suga)의 방법 (문헌 [H. Suga et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11197-98])을 이용하여 공지된 1S,2R-시스-2-메톡시카르보닐-시클로헥스-4-엔-1-카르복실산 (문헌 [Bolm et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 6984-6991] 참조)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
제조 A3: (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트의 합성
제조 A3, 단계 1: MeOH (30 mL) 중 (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-벤질옥시카르보닐아미노-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (4.0 g)를 10% Pd/C (데구사(Degussa); 600 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기하고, 이어서 수소로 다시 충전하였다; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 1 atm하에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 농축하여 (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-아미노-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (2.5 g)를 수득하였다. MS(ES+) = 241.1 (M + H)+.
제조 A3, 단계 2: (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-아미노-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (2.5 g)의 용액을 DMF (34 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 다음 N-Cbz 메티오닌 (5.3 g), 4-메틸 모르폴린 (3.7 g) 및 BOP (8.3 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc와 1 N HCl 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 합하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(메틸티오)부탄아미도)-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (5.1 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 506.2.
제조 A3, 단계 3: (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-((S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(메틸티오)부탄아미도)-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (5.1 g)을 요오도메탄 (40 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 생성된 용액을 농축하였다; 이를 반복하여 염을 수득하였다. 상기 물질을 DMF (30 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 Cs2CO3 (6.6 g)으로 충전하였다. 12시간 후에, 반응물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (2.0 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 458.6.
제조 B1: 2-(3-에틸우레이도)-5-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성
제조 B1, 단계 1: N-Boc 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (문헌 [S. Takagishi, et al., Synlett 1992, 360]; 5.1 g, 17 mmol)을 DMF (42 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 알릴 브로마이드 (3.8 mL, 44 mmol) 및 탄산칼륨 (3.4 g, 25 mmol)으로 충전하였다. 슬러리를 실온에서 14시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 순차적으로 염수, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하여 알릴 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 및 TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 이 용액을 진공하에서 농축하였다; 이 절차를 2회 반복하여 알릴 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 추정 TFA 염을 수득하였다. MS 실측치: (유리 M + H)+ = 246.29.
제조 B1, 단계 2: 단계 1로부터의 알릴 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (약 15.7 mmol)를 THF (60 mL) 중에 용해시키고, 포스핀 (24.9 mL, 47 mmol) 을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (13.1 mL, 94 mmol)을 서서히 첨가하고, 교반을 2시간 동안 지속하였다. 반응물을 진공하에서 농축하여 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체 분량 (2.4 g, 약 7.7 mmol)을 THF (40 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 에틸아민 (THF 중 2.0 M 용액 20 mL)으로 충전하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc로 희석하였다. 유기 상을 순차적으로 1 N HCl (2 x) 및 염수 (1 x)로 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하여 알릴 2-(3-에틸우레이도)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.8 g)를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M + Na)+ = 339.29.
제조 B1, 단계 3: 알릴 2-(3-에틸우레이도)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.8 g, 약 5.7 mmol)를 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 피롤리딘 (1.0 mL, 12 mmol) 및 Ph(PPh3)4 (140 mg, 0.17 mmol)로 충전하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 이를 순차적으로 1 N HCl (2 x) 및 염수 (1 x)로 세척한 다음 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 연화처리하여 순수한 2-(3-에틸우레이도)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.89 g)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00117
제조 B2: 2-(이소프로필우레이도)-5-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성
단계 2의 에틸아민을 이소프로필아민으로 대체하면서 제조 B1에 기재된 온전한 3-단계 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS 실측치: (M - H)- = 289.
제조 B3: 2-(아제티딘-1-카르복스아미도)-5-(트리플루오로메틸)벤조산의 합 성
단계 2의 에틸아민을 아제티딘으로 대체하면서 제조 B1에 기재된 온전한 3-단계 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다. MS 실측치:(M - H)- = 287.
제조 B4: 2-(시클로프로필우레이도)-5-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성
단계 2의 에틸아민을 시클로프로필아민으로 대체하면서 제조 B1에 기재된 온전한 3-단계 절차에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00118
제조 B5: 2-(메틸술폰아미도)-5-(트리플루오로메틸)벤조산의 합성
제조 B5, 단계 1: 무수 메탄올 (200 ml) 중 4-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (10.0 g, 0.0617 mol)의 용액에 무수 MDC (40 ml) 중 일염화요오드 (10.49 g, 0.148 mol)를 실온에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수 (2 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조 생성물을 pet-에테르 중 6% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (12.5 g, 70%)을 담황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00119
제조 B5, 단계 2: 100 ml의 RB 플라스크 내에서 2-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (11.0 g, 0.0382 mol), 피리딘 (40 ml), 메탄술포닐클로라이드 (5.3 g, 0.046 mol) 및 DMAP (0.46 g, 0.0038 mol)의 혼합물을 105℃로 서서히 가열하고, 밤새 동일 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 농축하여 피리딘을 제거하였다. 용리액으로서 pet 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 수득한 조 생성물을 정제하여 N-(2-요오도-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드 (4.5 g, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00120
제조 B5, 단계 3: 무수 메탄올 (30 ml) 및 DMF (30 ml) 중 N-(2-요오도-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄술폰아미드 (3.5 g, 9.589 mmol)의 혼합물에 팔라듐 (II) 아세테이트 (0.07 g, 0.35 mmol), 1,1-비스(디페닐포스핀)페로센 (0.32 g, 0.577 mmol) 및 TEA (1.96 g, 19.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 여기에 반응 혼합물을 일산화탄소로 실온에서 30분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 서서히 60℃로 가열하고, 일산화탄소 atm하에 밤새 동일온도에서 유지하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 조 생성물을 용리액으로서 pet 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(메틸술폰아미도)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.0 g, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00121
제조 B5, 단계 4: THF (20 ml) 및 물 (20 ml) 중 메틸 2-(메틸술폰아미도)-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.0 g, 3.367 mmol)의 혼합물에 수산화리튬 (0.4242 g, 10.10 mmol)을 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 1.5 N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축하였다. 고체를 여과하고, 진공하에서 건조시켜 2-(메틸술폰아미도)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.7 g, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00122
제조 B6: 5-(트리플루오로메틸)-2-(트리플루오로메틸술폰아미도)벤조산의 합성
제조 B6, 단계 1: 무수 벤젠 50 ml 중 4-트리플루오로메틸아닐린 (5 g, 0.031 mol)의 용액에 트리에틸아민 (6.26 g, 8.63 ml, 0.06 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 피발로일 클로라이드 (4.5 g, 0.04 mol)를 서서히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 농축하였다. 고체를 pet-에테르로 연화처리하고 여과하여 N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-피발아미드 (6.7 g)를 백색 고체로서 수득 하였다.
제조 B6, 단계 2: 질소하에서 무수 THF 20 ml 중 N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피발아미드 (1 g, 4.08 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (0.65 g, 4.1 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 유지하고, 무수 얼음 상에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 수득한 고체 생성물을 무수 메탄올 25 ml 중에 용해시키고, HCl 기체를 0℃에서 30분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 55℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.55 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조 B6, 단계 3: 무수 디클로로메탄 3 ml 중 메틸 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (0.25 g, 1.141 mmol) 및 트리에틸아민 (0.115 g, 0.16 ml, 1.14 mmol)의 용액에 트리플루오로메탄 술폰산 무수물 (0.64 g, 2.28 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -40℃ 이하에서 3시간 동안 유지하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-(트리플루오로메틸)-2-(트리플루오로메틸술폰아미도)벤조에이트 0.3 g (75%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 352.
제조 B6, 단계 4: THF 55 ml 중 메틸 5-(트리플루오로메틸)-2-(트리플루오로메틸술폰아미도)벤조에이트 (2.7 g, 7.7 mmol)의 용액에 물 55 ml 중 수산화리튬 (0.97 g, 23.1 mmol)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1.5 N HCl을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 농축하여 5-(트리플루오로메틸)-2-(트리플루오로메틸술폰아미도)벤조산 (2 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00123
제조 B7: 5-이소프로필-2-(트리플루오로메틸술폰아미도)벤조산의 합성
단계 1에서 4-트리플루오로메틸아닐린 대신 4-이소프로필아닐린으로 대체하면서 제조 B6에 기재된 온전한 4-단계 절차를 수행하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00124
제조 C1: 2-tert-부틸피리미딘-4-카르복실산의 합성
제조 C1, 단계 1: 에탄올 중 에톡시화나트륨 22% 용액 (53 mL, 165 mmol)을 에탄올 (100 mL) 중 tert-부틸카르바미딘 히드로클로라이드 (20.0 g, 146 mmol)의 자기 교반된 용액에 적가하였다. 첨가 완료시, 황색 현탁액을 50℃로 가온시키고, 가열 맨틀을 제거하고, 온도가 55℃를 초과하지 않도록 하는 비율로 에탄올 (50 mL) 중 무코브롬산 (15.7 g, 61 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 첨가 완료시, 에탄올 중 에톡시화나트륨 22% 용액 (32 mL, 98 mmol)을 적가하고, 이어서 혼합물 을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 고체를 에탄올 (2 x 20 mL)로 세정하고, 합한 여액을 진공하에서 농축하였다. 이어서 수득한 잔사를 2 N 수성 HCl (30 ml) 중에 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 빙냉수 (2 x 20 mL)로 세정하고, 공기 건조시켜 5-브로모-2-tert-부틸-피리미딘-4-카르복실산 12.1 g을 베이지색 분말로서 수득하였다. MS (ES+) = 259, 261 (M + H)+.
제조 C1, 단계 2: 메탄올 (100 ml) 중 5-브로모-2-tert-부틸-피리미딘-4-카르복실산 (1.65 g, 6.37 mmol)과 수성 수산화나트륨 (1.0 N, 19.1 mL, 19.1 mmol)의 혼합물을 촉매량의 탄소상 10% 팔라듐으로 처리하였다. 혼합물을 진공/질소하에서 탈기시키고, 이어서 50 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 메탄올을 진공하에서 제거하고, 1.0 N 수성 염산 (40 mL)을 첨가하여 수성물을 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (4 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 2-tert부틸피리미딘-4-카르복실산 1.06 g을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ES+) = 181 (M+H+).
제조 C2: 3-tert-부틸-벤조산의 합성
제조 C2, 단계 1: 메탄올(20 mL) 중 시판되고 있는 메틸 3-브로모-5-tert-부틸벤조에이트 (700 mg, 2.58 mMol), 수성 NaOH (1 N, 7.75 mL, 7.75 mMol)와 피어만(Pearlman) 촉매 (100 mg)의 혼합물을 50 psi에서 22시간 동안 수소화시켰다. 상기 촉매를 여과하여 제거하고, 소량의 메탄올로 세정하였다. 여액을 진공하에서 농축하여 메탄올을 제거하고, 1 N HCl (10 mL)을 사용하여 수성 혼합물을 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 진공하에서 농축하였다. LC/MS에 의한 생성된 물질의 분석에서 에스테르는 카르복실산으로 가수분해되었으나 브로마이드는 여전히 존재하는 것으로 나타냈다. 상기 물질을 메탄올 (20 mL) 중에 용해시키고, 1 N 수성 NaOH (5.2 mL, 5.2 mMol) 및 활성탄 상의 10% 팔라듐 (50 mg)의 존재하에 50 psi에서 밤새 수소화시켰다. LC/MS에 의한 조 반응 혼합물의 분석에서 브롬이 여전히 존재하는 것으로 나타나서 피어만 촉매 (200 mg)을 첨가하고, 50 psi에서의 수소화를 23시간 동안 지속하였다. MS에서 이제 반응이 완료된 것으로 나타나서 이 실시예의 상기 기재된 바와 같이 반응물을 후처리하여 백색 분말 376 mg (81% 수율)을 생성물로서 수득하였다. MS (AP-) = 177 (M - H)
제조 C3: 6-tert-부틸피콜린산 HCl 염의 합성
제조 C3, 단계 1: 2-tert-부틸피리딘 (2.00 g, 14.8 mmol, 1 당량)을 실온에서 HOAc (10 mL) 및 30% 과산화수소 (1.68 mL, 14.8 mmol, 1 당량) 중에 용해시키고, 이어서 반응물을 20시간 동안 환류하였다. 반응물을 스트리핑하여 호박색 오일을 수득하였으며 이를 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고 스트리핑하여 2-tert-부틸피리딘-N-옥시드 (1.60 g)를 호박색 오일로서 수득하였다. 수율 = 71.5%. LCMS 검출 (M + H)+ = 152.09.
제조 C3, 단계 2: 2-tert-부틸피리딘-N-옥시드 (1.60 g, 10.6 mmol, 1 당량) 를 질소하에 실온에서 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 중에 용해시키고, 이어서 트리메틸실릴 시아나이드 (1.79 mL, 13.4 mmol, 1.27 당량)를 첨가하고, 이어서 디메틸카르바밀 클로라이드 (1.24 mL, 13.4 mmol, 1.27 당량)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 20분 동안 교반하였다. 10% 탄산칼륨 (수성) (25 mL)을 첨가함으로써 후처리하였다. 거품이 발생하였다. 10분 동안 교반하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 (25 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고 이어서 스트리핑하여 호박색 오일을 수득하였다. 3:1 헥산/에틸 아세테이트 중 실리카 겔을 통해 정제하였다. 6-tert-부틸피콜리노니트릴 (1.08 g)을 호박색 오일로서 수득하였다. 수율 = 59%. LCMS 검출 (M + H)+ = 161.14.
제조 C3, 단계 3: 6-tert-부틸피콜리노니트릴 (1.05 g)을 실온에서 6 N HCl (수성) 중에 용해시키고, 이어서 20시간 동안 환류하였다. 아세토니트릴로부터 3회 스트리핑함으로써 후처리하였다. 고체를 수득하였다. 상기 고체를 아세토니트릴 10 mL 중에 환류하였다. 용해되지 않은 고체를 여과 분리하였다. 여액을 스트리핑하여 6-tert-부틸피콜린산 HCl 염 (680 mg)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 = 48%. LCMS 검출 (M + H)+ = 180.16.
제조 C4: 6-(트리플루오로메틸)피콜린산의 합성
제조 C4, 단계 1: 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)-피리딘 (100 mg, 0.44 mmol, 1 당량)을 질소하에 실온에서 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 이어서 -70℃로 냉각시켰다. 부가 깔때기를 통해 헥산 (0.28 mL, 0.44 mmol, 1 당량) 중 1.6 M n-부틸리튬을 적가하였다. -40℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 -70℃로 냉각시키고, CO2 기체로 10분 동안 버블링시켰다. 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르로 3회 세정하였다. 진한 HCl을 사용하여 수성 pH를 3으로 조정하였다. 산성 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 6-(트리플루오로메틸)피콜린산 (30 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 =35%. LCMS 검출 (M + H)+ = 192.06.
제조 C5: 3-(아다만트-1-일)-피롤-5-카르복실산의 합성
제조 C5, 단계 1: 에틸 피롤-2-카르복실레이트 (2.09 g, 15 mmol, 1 당량)를 이황화탄소 (40 mL) 중 염화갈륨 (III) (2.90 g, 16.5 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 첨가하고, 내용물을 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 이후에, 1-클로로아다만탄 (2.82 g, 16.5 mmol, 1.1 당량)을 상기에 첨가하고, 내용물을 추가 40분 동안 가열하였다. 반응물을 얼음과 1.0 N HCl의 혼합물 상에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 스트리핑하여 조 고체를 수득하였다. EtOAc로부터 재결정화하여 2가지 수확물의 에틸 3-(아다만티-1-일)-피롤-5-카르복실레이트를 수득하였다. 제1 수확물 중량 = 0.67 g. 제2 수확물 중량 = 1.10 g. MS 실측치: (M + H)+ = 각각 274.44 및 274.45.
제조 C5, 단계 2: 에틸 3-(아다만티-1-일)-피롤-5-카르복실레이트 (0.29 g,1.1 mmol, 1 당량), 1.000 N NaOH (2.20 mL, 2.2 mmol, 2 당량) 및 MeOH (15 mL)를 혼합하고, 밤새 교반하였다. 부분적으로만 반응시킨 후에, 용해시키기 위해 더 많은 1.000 N NaOH (21 mL)와 더 많은 MeOH를 첨가하고, 내용물을 4시간 동안 환류하였다. 1.0 N HCl을 사용하여 내용물을 pH = 1로 산성화시켰다. MeOH를 스트리핑하여 고체를 수득하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하고, EtOAc 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 및 스트리핑하여 3-(아다만트-1-일)-피롤-5-카르복실산 250 mg을 백색 분말로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 246.44
제조 C6: 3-(아다만트-1-일)-1-메틸피롤-5-카르복실산의 합성
제조 C6, 단계 1: 에틸 3-(아다만트-1-일)-피롤-5-카르복실레이트 (0.20 g, 0.7 mmol, 1 당량)을 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (Tol 중 0.5 M , 1.62 mL, 0.81 mmol, 1.1 당량)에 이어 요오도메탄 (0.102 mL, 1.6 mmol, 2.2 당량)을 상기에 첨가하였다. 다음 날, 동일량의 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 요오도메탄을 다시 첨가하여 반응이 완료되도록 촉진시켰다. 4시간째에, 반응이 종결되었다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 (100 mL), 유기 층을 물 (2x), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 스트리핑하여 에틸 3-(아다만트-1-일)-1-메틸피롤-5-카르복실레이트 600 mg을 수득하였으며 이를 다음 단계에서 사용하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 288.16.
제조 C6, 단계 2: 제조 C5, 단계 2의 절차에 따라 에틸 3-(아다만트-1-일)-1-메틸피롤-5-카르복실레이트 (단계 1로부터의 총 함량)를 비누화하여 3-(아다만트-1-일)-1-메틸피롤-5-카르복실산 160 mg을 수득하였다. MS 실측치: (M - H)+ = 258.10.
제조 C7: 6-tert-부틸-4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진의 합성
제조 C7, 단계 1: 에틸 피롤-2-카르복실레이트 (7.24 g, 52 mmol, 1 당량), 2-클로로-2-메틸프로판 (6.18 mL, 57 mmol, 1.1 당량), 삼염화갈륨 (10.0 g, 57 mMol, 1.1 당량) 및 이황화탄소 (200 mL)를 혼합하고, 45분 동안 환류하였다. 반응물을 얼음과 1.0 N HCl의 혼합물 상에 부었다. 수성 혼합물을 디클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 층을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 스트리핑하여 금색 오일 9.78 g을 수득하였으며 이를 최종적으로 결정화하였다. 9:1 헥산/에틸 아세테이트 중 실리카 겔을 통해 플래쉬 크로마토그래피하여 에틸 4-tert-부틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 3.62 g을 수득하였다. MS 실측치: (M - H)+ = 196.28.
제조 C7, 단계 2: 문헌 [John Hynes, Jr., et al., J. Org. Chem., 2004, 69, 1368]의 방법에 따른 모노클로로아민의 제조: NH4Cl (3 g, 56 mmol)을 에테르 (110 mL)와 혼합하고, -5℃로 냉각시켰다. 이어서, 진한 NH4OH (4.7 mL)를 첨가하고, 이어서 표백제 (클로록스, 72 mL)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 분말 CaCl2로 냉장실에서 1시간 동안 건조시키고, 후속 단계에서 즉시 사용하였다. 에틸 4-tert-부틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (1.67 g, 8.6 mmol, 1 당량)를 DMF 중에 용해시켰다. 이어서, 수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액) (0.41 g, 10 mmol, 1.2 당량)을 상기에 조심스럽게 첨가하고, 질소하에 실온에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 모노클로로아민을 첨가하였다 (에테르 중 0.15 M, 68.4 mL, 10 mmol, 1.2 당량). 다음 날 아침, 반응을 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭시키고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여 에틸 3-tert-부틸-1-아미노피롤-5-카르복실레이트 3.19 g을 황색 오일로서 수득하였으며 이를 최종적으로 긴 침상으로서 결정화하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 211.34.
제조 C7, 단계 3: 에틸 3-tert-부틸-1-아미노피롤-5-카르복실레이트 (1.00 g, 4.76 mmol, 1 당량), 포름아미딘 아세테이트 (1.46 g, 14.3 mmol, 3 당량) 및 2-에톡시에탄올 (10 mL)를 혼합하고, 3시간 동안 환류하였다. 용매를 스트리핑하고, 이어서 클로로포름 (3X)으로부터 재스트리핑하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 MeOH 5 mL 중에 교반하고, 여과하고, 수집한 고체를 Et2O로 세정하고, 건조시켜 6-tert-부틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 233 mg을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 실측치: (M + H)+ = 191.
제조 C7, 단계 4: 6-tert-부틸-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-올 (0.43 mg, 2.26 mmol, 1 당량)과 POCl3 (4.21 mL, 45.2 mmol, 20 당량)을 혼합하고, 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 스트리핑하고, 이어서 메틸렌 클로라이드로부터 3회 스트리핑하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 3회, 염수로 1회 세정하였다. 유기 층을 수집하고, 건조시키고, 진공하에서 스트리핑하여 6-tert-부틸-4-클로로-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 490 mg을 호박색 오일로서 수득하였다. LCMS 검출 (M + H)+ = 210.
제조 C8: 3-(tert-부틸)-피롤-5-카르복실산의 합성
제조 C8, 단계 1: 에틸 4-tert-부틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (C7, 단계 1로부터) (38 mg, 1.95 mmol, 1 당량), 1.000 N NaOH (39 mL, 39 mmol, 20 당량) 및 MeOH (50 mL)를 혼합하고, 1시간 동안 환류하였다. 1.0 N HCl (1.0 N)을 사용하여 혼합물을 산성화시키고, MeOH를 스트리핑하고, 잔류 수성물을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 스트리핑하여 회백색 고체 290 mg을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00125
제조 C9: 3-(tert-부틸)-1-메틸피롤-5-카르복실산의 합성
제조 C9, 단계 1: 먼저 에틸 4-tert-부틸-1H-피롤-2-카르복실레이트를 C6, 단계 1의 방법에 따라 메틸화하고, 이어서 C8, 단계 1의 방법에 따라 비누화하여 (환류를 4시간 동안 지속함) 3-(tert-부틸)-1-메틸피롤-5-카르복실산을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 182.10.
제조 C10: 리튬 2-tert-부틸-1-옥소-피리미딘-4-카르복실레이트의 합성
리튬 2-페닐이소니코티네이트, N-옥시드 (제조 H1)를 합성하기 위해 사용된 절차를 이용하여 표제 화합물을 2-tert-부틸피리미딘-4-카르복실산으로부터 제조하였다. 이러한 합성으로 목적 화합물인 리튬 2-tert-부틸-1-옥소-피리미딘-4-카르복실레이트와 데스-옥소 유도체인 리튬 2-tert-부틸피리미딘-4카르복실레이트의 3:1 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 197.24.
제조 D1: 6-클로로퀴나졸린-4-올의 합성
제조 D1, 단계 1: 2-아미노-5-클로로벤조산 (1.00 g, 5.86 mmol, 1 당량)과 포름산 (3.94 mL, 104 mmol, 17.8 당량)을 실온에서 혼합하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 이어서 물 15 mL를 첨가하였다. 고체가 침전되었다. 고체를 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 (5 mL)로 2회 재세정하였다. 고체를 여과하고, 이어서 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 6-클로로퀴나졸린-4-올 (800 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 = 75%. 질량 분석(ESI) 검출 (M + H)+ = 180.8.
제조 D1, 단계 2: 6-클로로퀴나졸린-4-올 (400 mg, 2.21 mmol, 1 당량), 옥시염화인 (1.99 mL, 21.4 mmol, 9.64 당량) 및 트리에틸아민 (0.99 mL, 7.11 mmol, 3.21 당량)을 질소하에 실온에서 혼합하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하였다. 반응물을 스트리핑함으로써 후처리하고, 이어서 잔사를 톨루엔으로부터 2회 회전증발 시켜 갈색 고체를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 (25 mL)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 유기 혼합물을 포화 염화암모늄 (25 mL)으로 2회 세정하였다. 유기 층을 건조시키고 (황산나트륨), 스트리핑하여 갈색 고체를 수득하였다. 9:1에서 3:1로의 헥산/에틸 아세테이트 중 실리카 겔을 통해 상기 고체를 정제하였다. 4,6-디클로로퀴나졸린 (300 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 = 68%.
Figure 112006012278730-pct00126
제조 D2: 6-플루오로퀴나졸린-4-올의 합성
제조 D2, 단계 1: 2-아미노-5-플루오로벤조산 (2.00 g, 13.0 mmol, 1 당량) 및 포름산 (8.72 mL, 231 mmol, 17.8 당량)을 실온에서 혼합하고, 이어서 2.5시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 이어서 물 25 mL를 첨가하였다. 고체가 침전되었다. 고체를 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 이어서 헥산 (20 mL)과 함께 교반하였다. 상기 고체를 여과하고, 진공하에 110℃에서 4시간 동안 건조시켜 6-플루오로퀴나졸린-4-올 (1.66 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00127
제조 D2, 단계 2: 6-플루오로퀴나졸린-4-올 (1.00 g, 6.09 mmol, 1 당량), 옥시염화인 (3.41 mL, 36.6 mmol, 6 당량) 및 트리에틸아민 (5.09 mL, 36.6 mmol, 6 당량)을 실온에서 혼합하고, 이어서 2시간 동안 환류하였다. 메틸렌 클로라이드로부터 3회 스트리핑함으로써 후처리하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (25 mL)으로 3회, 염수 (25 mL)로 1회 세정하였다. 유기 층을 건조시키고 (황산나트륨), 스트리핑하여 조 오일을 수득하였다. 9:1에서 3:1로의 헥산/에틸 아세테이트 중 실리카 겔을 통해 정제하였다. 4-클로로-6-플루오로퀴나졸린 (0.96 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
수율 = 86%. LCMS 검출 (M + H)+ = 183.16.
제조 D3: 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린의 합성
제조 D3, 단계 1: 디옥산 (100 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (56.34 g, 185 mmol, 문헌 [S. Takagishi, et al., Synlett 1992] 참조)의 현탁액을 디옥산 (250 mL, 1.0 mol) 중 4 N 염산 용액으로 적가 처리하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 분석에서 반응이 완료된 것으로 나타나서 디옥산 (250 mL, 1.0 mol) 중 4 N 염산 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 분석에서 반응물에 출발 물질이 여전히 약 5%가 함유되어 있는 것으로 나타나서 디옥산(100 mL, 0.4 mol) 중 4 N 염산 용액을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 분석에서 이제 반응이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드로부터 2회 스트리핑하여 임의의 잔류 HCl을 제거하였다. 이어서, 수득한 2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조산, 히드로클로라이드를 다음 단계에서 즉시 사용하였다. MS (ES+)= 206 (M+H+).
제조 D3, 단계 2: 2-에톡시에탄올 (200 mL) 중 2-아미노-5-(트리플루오로메 틸)벤조산, 히드로클로라이드 (44.7 g, 185 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (38.52 g, 370 mmol)의 현탁액을 환류에서 밤새 가열하자 이 시간 동안에 투명한 용액이 관찰되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 2-에톡시에탄올에 이어 디에틸 에테르로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 회백색 고체 9.7 g을 수득하였으며, 이는 NMR에 의해 목적 생성물이 아니었다. 합한 여액을 진공하에서 농축하고, 잔사를 메탄올로부터 결정화하여 6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-올 31.07 g을 2가지 수확물의 회백색 플레이트로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00128
제조 D3, 단계 3: 옥시염화인 (100 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-올 (10.41 g, 48.4 mmol)의 현탁액을 환류에서 3시간 동안 가열하자 이 시간 동안에 투명한 호박색 용액이 관찰되었다. 상기 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하고, 메틸렌 클로라이드 150 mL로부터 3회 스트리핑하여 임의의 잔류 옥시염화인을 제거하였다. 잔사를 EtOAc와 포화 중탄산나트륨 (1:1, 300 mL) 사이에 분배시키고, 기체 발생이 중지될 때까지 혼합물을 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 순차적으로 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 합한 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 25% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 겔을 통해 잔사를 정 제하여 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 8.14 g을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+)= 233, 235 (M + H+).
제조 D4: 4-클로로-6-트리플루오로메톡시퀴나졸린의 합성
제조 D4, 단계 1 ((4-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성): THF (100 mL) 중 4-(트리플루오로메톡시)페닐 이소시아네이트 (9.75 g, 48.0 mMol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡시드의 1.0 M THF 용액 (53 mL, 53 mMol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 7시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 염화암모늄 용액 (200 mL)과 디에틸 에테르 (200 mL)의 혼합물에 부었다. 충분한 양의 물을 첨가하여 산산이 부서진 염화암모늄을 재용해하고, 혼합물을 분리 깔때기에서 진탕하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 포화 염화암모늄 (100 mL), 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 10%-20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔을 통해 잔사를 정제하여 백색 고체 11.7 g을 생성물로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00129
제조 D4, 단계 2 (2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-트리플루오로메톡시-벤조산의 합성): -78℃에서 무수 THF (50 mL) 중 (4-트리플루오로메톡시-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.31 g, 8.33 mMol)의 용액을 시클로헥산 (13 mL, 18.33 mMol) 중 1.4 M sec-부틸리튬 용액으로 내부 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 하는 비율로 처리하였다. 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 -40℃로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 기체 CO2로 처리하고, -20℃로 가온시키면서 30분 동안 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 고온 헵탄으로 연화처리하여 백색 분말 1.9 g을 생성물로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00130
제조 D4, 단계 3 (2-아미노-5-트리플루오로메톡시-벤조산, HCl 염의 합성): 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-트리플루오로메톡시-벤조산 (1.9 g, 5.91 mMol)을 디옥산 (15 mL) 중 4 N HCl 용액 중에 용해시키고, 생성된 현탁액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 분석에서 반응이 완료되지 않은 것으로 나타나서 진한 HCl (1 mL)에 이어 메틸렌 클로라이드 (20 mL)를 첨가하여 고체를 용해시키고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하고, 이어서 메탄올 (3 x 50 mL)로부터 스트리핑하여 임의의 잉여량의 HCl을 제거하였다. 생성된 고체를 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) = 222 (M + H)+.
제조 D4, 단계 4 (6-트리플루오로메톡시-퀴나졸린-4-올의 합성): 2-에톡시에탄올 (20 mL) 중 2-아미노-5-트리플루오로메톡시-벤조산, HCl 염 (1.52 g, 5.91 mMol)과 포름아미딘 아세테이트 (1.84 g, 17.73 mMol)의 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. LC/MS에 의한 분석에서 반응이 완료된 것으로 나타나서 혼합물을 진공하에서 농축하고, 50% 에틸아세테이트/헵탄-100% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔을 통해 잔사를 정제하여 백색 고체 1.1 g을 생성물로서 수득하였다. MS (ES+) = 231 (M + H)+. 수율 = 82%.
제조 D4, 단계 5: 옥시염화인 (1.9 mL) 중 6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-올 (515 mg, 2.23 mmol)의 현탁액을 트리에틸아민 (3 mL, 21.1 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드로부터 3회 스트리핑하여 잔류 옥시염화인을 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 100 mL 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 100 mL를 조심스럽게 첨가하자 기체가 격렬하게 발생되어, 기체 발생이 중지될 때까지 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨 (2 x 30 mL)에 이어 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 40% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카 겔을 통해 잔사를 정제하여 4-클로로-6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린 377 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00131
제조 D5: 2-tert-부틸-8-클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘의 합성
제조 D5, 단계 1 (5-브로모-2-tert-부틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테 르의 합성): 트리메틸실릴디아조메탄 (11.8 mL, 23.62 mMol)의 2.0 M 헥산 용액을 9:1 벤젠/메탄올 (100 mL) 중 5-브로모-2-tert-부틸-피리미딘-4-카르복실산 (6.12 g, 23.62 mMol)의 교반된 용액에 적가하고, 반응물을 2일 동안 교반하였다. TLC 분석에서 반응이 완료된 것으로 나타나서 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 오일 5.2 g을 생성물로서 수득하였다. MS(ES+) = 273, 275 (M + H)+. 수율 = 81%.
제조 D5, 단계 2 (5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-tert-부틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르의 합성):
tert-부틸카르바메이트 (140 mg, 1.2 mMol), 탄산세슘 (456 mg, 1.4 mMol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산탄 (18 mg, 0.03 mMol) 및 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐 (O) (19 mg, 0.02 mMol)으로 충전되어 있으며 화염 건조시킨 반응 튜브를 진공하에서 소기하고, 이어서 아르곤으로 다시 충전하였다. 디옥산 (2 mL) 및 5-브로모-2-tert-부틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (273 mg, 1.0 mMol)를 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 탈기시켰다. 이어서, 상기 튜브를 아르곤으로 다시 충전하고 밀봉하여 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. LC/MS에 의한 분석은 출발 브로마이드가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고, 여과하여 고체를 제거하고, 진공하에서 농축하였다. 10% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔을 통해 정제하여 백색 고체 152 mg을 생성물로서 수득하였다. MS (ES+) = 310 (M + H)+. 수율 = 50%.
제조 D5, 단계 3 (5-아미노-2-tert-부틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르, HCl 염의 합성): 5-tert-부톡시카르보닐아미노-2-tert-부틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (2.4 g, 7.75 mMol)을 디옥산 (30 mL) 중 4 M HCl 용액 중에 용해시켰다. 10분 동안 교반하자 백색 고체가 농후하게 침전되었다. 반응물을 밤새 교반하자 이 시간 동안에 혼합물이 균질의 호박색 용액이 되었다. 진공하에서 농축하고, 잔사를 톨루엔 (2 x 50 mL)에 이어 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 mL)로부터 스트리핑하여 잉여량의 HCl을 제거하였다. 생성된 황색 고체 1.85 g을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ES+) = 210 (M + H)+.
제조 D5, 단계 4 (6-tert-부틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올의 합성): 2-에톡시에탄올 (20 mL) 중 5-아미노-2-tert-부틸-피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르, HCl 염 (1.1 g, 4.48 mMol)과 포름아미딘 아세테이트 (1.86 g, 17.90 mMol)의 혼합물을 환류에서 5시간 동안 가열하였다. LC/MS 분석에서 반응이 본질적으로 완료된 것으로 나타나서 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트, 1% 메탄올/에틸 아세테이트, 이어서 2% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔을 통해 잔사를 정제하여 베이지색 고체 1.06 g을 생성물로서 수득하였다. MS (ES+) = 205 (M + H)+. 수율 = 94%.
제조 D5, 단계 5 (2-tert-부틸-8-클로로-피리미도[5,4-d]피리미딘의 합성): 6-tert-부틸-피리미도[5,4-d]피리미딘-4-올 (210 mg, 1.03 mMol)을 옥시염화인 (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 진공하에서 농축하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 (3 x 50 mL)로부터 스트리핑하여 잉여량의 옥시염화인을 제거하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 (50 mL) 중에 10분 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (30 mL)에 이어 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 50% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔을 통해 잔사를 정제하여 백색 고체 150 mg을 생성물로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00132
제조 D6: 4-클로로-6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린의 합성
제조 D6, 단계 1: 2-에톡시에탄올 (20 mL) 중 2-아미노-5-브로모벤조산 (2.00 g, 9.26 mmol) 및 포름아미딘 아세테이트 (3.86 g, 37.0 mmol)의 현탁액을 환류에서 2시간 동안 가열하자 이 시간 동안에 투명한 용액이 관찰되었다. 반응물을 실온으로 냉각시키자 이 시간 동안에 고체가 침전되었다. 상기 침전물을 여과하여 수집하고, 디에틸 에테르로 세정하여 물질을 수득하였으며, 이는 목적 생성물을 함유하나 NMR 분석에 의하면 순수하지 않았다. 상기 고체를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 용해되지 않은 소량의 물질을 여과하여 제거하고, 층을 분리하였다. 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하여 6-브로모퀴나졸린-4-올 690 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. 초기 유 기성 여액을 농축하여 고체를 수득하였으며 이를 디에틸 에테르 중에 교반하고, 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 6-브로모퀴나졸린-4-올 430 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) = 225/227 (M+H+).
제조 D6, 단계 2: 5 mL의 마이크로파 튜브 내에서 6-브로모퀴나졸린-4-올 (227 mg, 1.01 mmol), 2-메톡시페닐보론산 (307 mg, 2.02 mmol), 2.0 M 인산칼륨 (수성) (1.5 mL, 3.0 mmol) 및 DMF (3 mL)의 혼합물을 진공/아르곤하에서 탈기시켰다. 촉매량의 테르라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 상기 튜브에 첨가하여 혼합물을 다시 탈기시키고, 상기 튜브를 밀봉하여 반응물을 마이크로파로 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 흑색 혼합물을 여과하고, 이어서 진공하에서 농축하였다. 잔사를 9:1 에틸 아세테이트/헵탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 물 (3 x 20 mL) 이어서 염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 1:1 에틸 아세테이트/헵탄, 100% 에틸 아세테이트, 이어서 9:1 에틸 아세테이트/메탄올로 용리하는 실리카 겔을 통해 잔사를 정제하여 6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4-올 250 mg을 백색 분말로서 수득하였다. MS (ES+) = 253 (M+H+).
제조 D6, 단계 3: POCl3 (10 mL) 중 6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4-올 (250 mg, 0.99 mmol)의 현탁액을 환류에서 1시간 동안 가열하자 이 시간 동안에 투명한 용액이 관찰되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하고, 이어서 메틸렌 클로라이드 (3 X 100 mL)로부터 농축하여 임의의 잔류 POCl3을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 (25 mL)와 포화 NaHCO3 (30 mL) 사이에 분배시키고, 기체 발생이 중지될 때까지 혼합물을 교반하였다 (10 분). 층을 분리하고, 유기 상을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 1:3 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔을 통해 잔사를 정제하여 4-클로로-6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린 217 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00133
제조 D7: 3-(4-클로로퀴나졸린-6-일)벤조니트릴의 합성
제조 D6, 단계 2의 2-메톡시페닐보론산 대신 3-시아노벤젠보론산으로 대체하면서 제조 D6에 기재된 절차를 수행하였다. MS(ES+) = 266/268 (M+H+).
제조 E1: 4-tert-부틸티아졸-2-카르복실산
에탄올 중 에틸 티오옥사메이트 (0.75 g, 5.6 mol) 및 1-브로모피나콜론(1.0 g, 5.6 mol)의 용액을 환류로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 CH2Cl2 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 에틸 4-tert-부틸티아졸-2-카르복실레이트 0.8 g을 오일로서 수득하였다. 에스테르를 메탄올 (5 ml) 중에 용해시키고, 1 N NaOH (30 ml)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 1 N HCl을 사용하여 용매를 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 4-tert-부틸티아졸-2-카르복실산 0.55 g을 회백색 고 체로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 186.24
제조 E2: 4-(퍼플루오로에틸)티아졸-2-카르복실산
제조 E1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 248
제조 E3: 4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-카르복실산
제조 E1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 274.3
제조 E4: 4-페닐티아졸-2-카르복실산
제조 E1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 206.17
제조 E5: 4-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산
제조 E1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 240.14
제조 E6: 4-(벤조[d]티아졸-2-일)티아졸-2-카르복실산
제조 E1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 263.13
제조 E7: 4-(1-아다만틸)티아졸-2-카르복실산
제조 E1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS 실측치:(M - H) = 262.25
제조 E8: 4-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복실산
제조 E1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 207.22
제조 E9: 4-(티오펜-2-일)티아졸-2-카르복실산
제조 E1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 212.05
제조 E10: 4-(티오펜-3-일)티아졸-2-카르복실산
제조 E1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 212.05
제조 F1: 4-페닐푸란-2-카르복실산
제조 F1, 단계 1: 4-브로모푸란-2-카르복실산의 합성: 시판되고 있는 4,5-디브로모푸란-2-카르복실산 (6.1 g, 22.6 mol)을 수산화암모늄 100 ml 중에 현탁시키고, 일정 분량의 아연 분말 (1.48 g, 22.6 mol)로 처리하고, 실온에서 수분 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 5 N HCl을 사용하여 여액을 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 수회 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 농축하여 주로 4-브로모푸란-2-카르복실산으로 이루어진 백색 고체 2.93 g을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00134
생성물은 부산물인 25% 푸란-2-카르복실산으로 오염되었다.
Figure 112006012278730-pct00135
제조 F1, 단계 2: 4-페닐푸란-2-카르복실산의 합성: DMF (3 ml) 중 4-브로모푸란-2-카르복실산 (380 mg, 2 mmol), 페닐보론산 (488 mg, 4 mmol)의 용액을 마이크로파 반응 튜브에 넣고, 2 M K3PO4 (수성) (2 ml, 4 mmol)로 처리하였다. 용액을 질소로 10분 동안 퍼징한 다음 Pd(PPh3)4 (1.5 mg) 촉매를 첨가하였다. 혼합물을 다시 질소로 5분 동안 퍼징한 다음 반응 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 교반하면서 1 N HCl (100 ml) 상에 부었다. 침전물을 여과하고, 공기-건조시켜 4-페닐푸란-2-카르복실산 190 mg을 수득하였다. MS (ES-) 실측치: (M - H)- = 187.07.
제조 F2: 4-(4-메톡시페닐)푸란-2-카르복실산
제조 F1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS (ES-) 실측치: (M - H)- = 217.12
제조 F3: 4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-2-카르복실산
제조 F1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS (ES-) 실측치: (M - H)- = 255.14
제조 G1: 5-페닐푸란-2-카르복실산의 합성
DMF (3 ml) 중 5-브로모푸란-2-카르복실산 (381 mg, 2 mmol), 페닐보론산 (488 mg, 4 mmol)의 용액을 마이크로파 반응 튜브에 넣고, 2 M K3PO4 (수성) (2 ml, 4 mmol)로 처리하였다. 용액을 질소로 10분 동안 퍼징한 다음 Pd(PPh3)4 (1.5 mg) 촉매를 첨가하였다. 혼합물을 다시 질소로 5분 동안 퍼징한 다음 반응 튜브를 밀봉하였다. 혼합물을 마이크로파로 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 교반하면서 1 N HCl (100 ml) 상에 부었다. 침전물을 여과하고, 공기-건조시켜 5-페닐푸란-2-카르복실산 209 mg을 수득하였다. MS (ES-) 실측치: (M - H)- = 187.13.
제조 G2: 5-(4-(트리플루오로메틸)-페닐)푸란-2-카르복실산의 합성
제조 G1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS (ES-) 실측치: (M - H)- = 255.11
제조 G3: 5-(4-플루오로페닐)푸란-2-카르복실산의 합성
제조 G1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS (ES-) 실측치: (M - H)- = 205.10
제조 G4: 5-(3-플루오로페닐)푸란-2-카르복실산의 합성
제조 G1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS (ES-) 실측치: (M - H)- = 205.10
제조 G5: 5-(3,4-디플루오로페닐)푸란-2-카르복실산의 합성
제조 G1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS (ES-) 실측치: (M - H)- = 223.09
제조 G6: 5-(4-이소프로필페닐)푸란-2-카르복실산의 합성
제조 G1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS (ES-) 실측치: (M - H)- = 229.15
제조 G7: 5-(3-메톡시페닐)푸란-2-카르복실산의 합성
제조 G1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS (ES-) 실측치: (M - H)- = 217.13
제조 G8: 5-(3-시아노페닐)푸란-2-카르복실산의 합성
제조 G1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS (ES-) 실측치:(M - H)- = 212.12
제조 G9: 5-(4-시아노페닐)푸란-2-카르복실산의 합성
제조 G1에 기재된 절차를 이용하여 상기를 합성하였다. MS (ES-) 실측치:(M - H)- = 212.12
제조 H1: 리튬 2-페닐이소니코티네이트, N-옥시드의 합성
제조 H1, 단계 1: 20 mL의 마이크로파 튜브 내에서 2-브로모-4-피리딘카르복실산 (1.1 g, 5.45 mmol), 페닐보론산 (1.3 g, 10.9 mmol), 2.0 M 인산칼륨 (수성) (8.2 mL, 16.34 mmol) 및 DMF (10 mL)의 혼합물을 진공/아르곤하에서 탈기하였다. 촉매량의 테르라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)을 상기 튜브에 첨가하고, 혼합물을 다시 탈기시키고, 상기 튜브를 밀봉하여 반응물을 마이크로파로 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에서 농축하고, 잔사를 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 1.0 N HCl을 첨가하여 혼합물을 pH 6으로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 2 분량의 빙냉수로 세정하고, 공기 건조시켜 2-페닐이소니코틴산 575 mg을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ES+) = 200 (M+H+).
제조 H1, 단계 2: 9:1 벤젠/메탄올 (20 mL) 중 2-페닐이소니코틴산 (459 mg, 2.30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, (트리메틸실릴)디아조메탄의 2.0 M 헥산 용액 (1.15 mL, 2.30 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온이 되게 하여 6시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 분석에서 반응이 완료되지 않은 것으로 나타나서 혼합물을 추가의 (트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (230 ㎕, 0.23 mmol)으로 처리하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물의 TLC는 변하지 않았다. 용매를 스트리핑하고, 잔사를 에틸 아세테이트과 포화 중탄산나트륨 사이에 분배시 켰다. 층을 분리하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 합한 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축하였다. 20% 에틸 아세테이트/헵탄으로 용리하는 실리카 겔을 통해 잔사를 정제하여 메틸 2-페닐이소니코티네이트 372 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00136
제조 H1, 단계 3: 메틸 2-페닐이소니코티네이트, N-옥시드를 문헌 [Sharpless, et. al., J. Org. Chem. 1998, 63, 1740]의 방법을 통해 제조하였다. 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중 메틸 2-페닐이소니코티네이트 (370 g, 1.73 mmol) 및 메틸트리옥소로듐 (VII) (3 mg, 0.01 mmol)의 용액을 30% 수성 과산화수소 (347 ㎕, 3.47 mmol)로 처리하자 무색 용액이 황색으로 변화였으며, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. LCMS에 의한 분석에서 목적 생성물 대 출발 물질의 8:2 혼합물이 나타나서 추가의 메틸트리옥소로듐 (VII) (30 mg, 0.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 촉매량의 이산화망간을 첨가하고, 기체 발생이 중지될 때까지 혼합물을 교반하였다 (30 분). 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (5 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 이어서 진공하에서 농축하여 무색 유리 397 mg을 수득하였다. LCMS에 의한 분석은 95:5 비율의 메틸 2-페닐이소니코티네이트, N-옥 시드/메틸 2-페닐이소니코티네이트를 나타냈다. 상기 물질을 다음 단계에서 사용하였다. MS(ES+) = 230 (M+H+).
제조 H1, 단계 4: THF (6 mL) 중 메틸 2-페닐이소니코티네이트, N-옥시드 (397 mg, 1.73 mmol)의 용액을 0.5 N 수성 수산화리튬 (3.65 mL, 1.81 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. THF를 스트리핑하고, 수용액을 동결 건조시켜 리튬 2-페닐이소니코티네이트, N-옥시드를 무색 유리로서 수득하였으며 이를 다음 단계에서 사용하였다.
제조 H2: 5-페닐니코틴산의 합성
제조 H2, 단계 1: 5-브로모니코틴산 (500 mg, 2.48 mmol, 1 당량), 페닐보론산 (454 mg, 3.71 mmol, 1.5 당량), 테르라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (143 mg, 0.124 mmol, 0.05 당량) 및 탄산나트륨 (787 mg, 7.43 mmol, 3eq.)을 에탄올 (5 mL), 톨루엔 (25 mL) 및 물 (5 mL) 중에 질소하 실온에서 혼합하였다. 이어서, 반응물을 20시간 동안 환류하였다. 물을 첨가함으로써 후처리하고, 이어서 에탄올을 스트리핑하였다. 수성 층을 디에틸 에테르로 2회 세정하였다. 진한 HCl을 사용하여 수성 층을 pH 3으로 조정하였다. 산성 수성 층을 에틸 아세테이트 및 적은 양의 THF로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트/THF 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 5-페닐니코틴산 (332 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 =67%. LCMS 검출 (M + H)+ = 198.1.
제조 H3: 3'-트리플루오로메틸술폰아미도-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산의 합 성
제조 H3, 단계 1: 에틸 3-요오도벤조에이트 (0.92 g, 3.34 mmol, 1 당량), 페닐보론산 (0.87 g, 5.02 mmol, 1.5eq.), 팔라듐 (II) 아세테이트 (37 mg, 0.167 mmol, 0.05 당량) 및 탄산나트륨 (706 mg, 6.66 mmol, 2 당량)을 질소하 실온에서DMF (20 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 후처리하고, 물로 4회 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 암색 오일을 수득하였다. 9:1에서 1:1로의 헥산/에틸 아세테이트 중 실리카 겔을 통해 정제하여 3'-아미노-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 에틸 에스테르 (420 mg)를 오일로서 수득하였다. 수율 = 55%. LCMS 검출 (M + H)+ = 242.41.
제조 H3, 단계 2: 에틸-3-(3-아미노페닐)벤조에이트 (100 mg, 0.44 mmol, 1 당량)을 실온에서 메틸렌 클로라이드 (10 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (91 mg, 0.66 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. -70℃로 냉각시키고, 이어서 부가 깔때기를 통해 트리플산 무수물 (74 ㎕, 0.44 mmol, 1 당량)을 적가하였다. 1시간 후에, 상기 시약을 각각 0.2 당량 더 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 스트리핑하여 3'-트리플루오로메틸술폰아미도-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 에틸 에스테르 (150 mg)를 오일로서 수득하였다. 수율 = 91%. 질량 분석 (ESI) 검출 (M + H)+ = 372.1.
제조 H3, 단계 3: 3'-트리플루오로메틸술폰아미도-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산, 에틸 에스테르 (150 mg, 0.40 mmol, 1 당량) 및 1.000 N NaOH (0.80 mL, 0.80 mmol, 2 당량)를 실온에서 THF (5 mL) 중에 용해시키고, 20시간 동안 교반하였다. 짧게 반응시켰다. NaOH 100 mg를 첨가하고, 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 물을 첨가함으로써 후처리하고, 이어서 디에틸 에테르로 2회 세정하였다. 1 N HCl을 사용하여 수성 층의 pH를 3으로 조정하였다. 산성 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 호박색 고체의 3'-트리플루오로메틸술폰아미도-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (90 mg)을 수득하였다. 수율 =65%. 질량 분석 (ESI) 검출 (M + H)+ = 344.0.
제조 H4: 3-페닐-4-히드록시벤조산의 합성
제조 H4, 단계 1: 3-브로모-4-히드록시벤조산 (500 mg, 2.30 mmol, 1 당량), 페닐보론산 (281 mg, 2.30 mmol, 1 당량), 팔라듐 (II) 아세테이트 (16 mg, 0.069 mmol, 0.03 당량) 및 1.5 M 탄산세슘 (수성) (4.61 mL)을 질소하 실온에서 DMF (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 45℃에서 20시간 동안 가열하였다. 물 (10 mL)을 첨가함으로써 후처리하고, 이어서 1 N HCl을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 산성 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 물 (10 mL)로 2회 세정하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 오일을 수득하였다. 상기 오일을 1:1 헥산/에틸 아세테이트 중 실리카 겔을 통해 정제하였다. 3-페닐-4-히드록시벤조산 (330 mg)을 오일로서 수득하였으며 이를 최종적으로 산성화시켰다. 수율 =67%. LCMS 검출 (M + H)+ = 257.23.
제조 H5: 2-페닐피라진-6-카르복실산의 합성
제조 H5, 단계 1: 2-페닐피라진-6-카르복실산을 문헌 [E. Felder, D. Pitre, S. Boveri and E. B. Grabitz, Chem. Ber. 100 (1967) 555-559]의 방법에 따라 합성하였다. LCMS 검출 (M + H)+ = 201.29.
제조 H6: 3-tert-부틸-5-(2H-테트라졸-5-일)벤조산의 합성
제조 H6, 단계 1: 0℃로 냉각된 THF 20 mL 중 디메틸 5-tert-부틸이소프탈레이트 (2.5 g, 10 mmol)의 용액에 물 5.0 mL 중 수산화리튬 일수화물 (168 mg, 7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에서 제거하여 황색 오일을 수득하였으며 이를 1 N HCl 10 mL로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 3-tert-부틸-5-(메톡시카르보닐)벤조산 700 mg을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 237.
제조 H6, 단계 2: 실온에서 DMF (15 mL) 중 3-tert-부틸-5-(메톡시카르보닐)벤조산 (700 mg)의 용액에 HATU (1.2 당량), 3-아미노프로판니트릴 (1.2 당량) 및 iPr2NEt (1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 2회 재세척한 다음 이를 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 메틸 3-tert-부틸-5-((2-시아노에틸)카르바모 일)벤조에이트 (520 mg)를 유리질 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 289.
제조 H6, 단계 3: 0℃에서 MeCN (15 mL) 중 3-tert-부틸-5-((2-시아노에틸)카르바모일)벤조에이트 (520 mg, 1.8 mmol)의 용액에 NaN3 (117 mg, 1.8 mmol) 및 Tf2O (0.3 mL, 1.8 mmOl)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 수성 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 2회 재세척한 다음 이를 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 메틸 3-tert-부틸-5-(2-(2-시아노에틸)-2H-테트라졸-5-일)벤조에이트 (450 mg, 80% 수율)를 오일로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 314.
제조 H6, 단계 4: 0℃로 냉각된 THF 20 mL 중 메틸 3-tert-부틸-5-(2-(2-시아노에틸)-2H-테트라졸-5-일)벤조에이트 (500 mg)의 용액에 물 5.0 mL 중 수산화리튬 일수화물 (76 mg)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에서 제거하여 황색 오일을 수득하였으며 이를 1 N HCl 10 mL로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 3-tert-부틸-5-(2H-테트라졸-5-일)벤조산을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 247.
제조 H7: 3-(1H-테트라졸-5-일)벤조산의 합성
제조 H7, 단계 1: 실온에서 DMF (15 mL) 중 3-(메톡시카르보닐)벤조산 (800 mg, 4.4 mmol)의 용액에 HATU (2g, 5.3 mmol), 3-아미노프로판니트릴 (0.33 mL, 4.4 mmol) 및 iPr2NEt (0.92 mL, 5.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 2회 재세척한 다음 이를 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 메틸 3-((2-시아노에틸)카르바모일)벤조에이트 (900 mg)를 유리질 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 233.
제조 H7, 단계 2: 0℃에서 MeCN (15 mL) 중 메틸 3-((2-시아노에틸)카르바모일)벤조에이트 (400 mg, 1.7 mmol)의 용액에 NaN3 (111 mg, 1.7 mmol) 및 Tf2O (0.3 mL, 1.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 수성 NaHCO3 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 2회 재세척한 다음 이를 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 메틸 3-(1-(2-시아노에틸)-1H-테트라졸-5-일)벤조에이트 (180 mg, 41% 수율)를 오일로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 258.
제조 H7, 단계 3: 0℃로 냉각된 THF 20 mL 중 메틸 3-(1-(2-시아노에틸)-1H-테트라졸-5-일)벤조에이트 (180 mg, 0.7 mmol)의 용액에 물 5.0 mL 중 수산화리튬 일수화물 (50 mg, 2.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에서 제거하여 황색 오일을 수득하였으며 이를 1 N HCl 10 mL로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 3-(1H-테트라졸-5-일)벤조산 100 mg (58% 수율)을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 191.
제조 H8: 3-(4-메틸티아졸-2-일)벤조산의 합성
표제 화합물을 문헌 [Bioorg. Med. Chem. 1999, 8, 7, 1559-1566]에 기재된 참조 절차에 따라 합성하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 220.
제조 H9: 6-페닐피콜린산의 합성
제조 H9, 단계 1: 6-브로모피콜린산 (1.0 g)을 1,2-디메톡시에탄 (15 mL) 중에 용해시킨 다음 팔라듐 테르라키스트리페닐포스핀 (572 mg), 2 M Na2CO3 (5 mL) 및 페닐 보론산 (905 mg)을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 1 N HCl을 첨가하여 pH를 4 미만으로 조정하였다. 백색 침전물이 형성되어 여과에 의해 제거하였다. 적은 분량의 여액을 역상 HPLC (구배 용리액, 물/아세토니트릴/TFA)로 정제하여 6-페닐피콜린산 (25 mg)을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 200.1.
제조 H10 : 5-페닐니코틴산 N-옥시드의 합성
제조 H10, 단계 1: 5-페닐니코틴산 (50 mg)을 디클로로에탄 (2 ml) 중에 용해시킨 다음 77% mCPBA (250 mg)를 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반하고, 이어서 이를 농축하고, 여과하고, 역상 HPLC (구배 용리액, 물/아세토니트릴/TFA) 로 정제하여 5-페닐니코틴산 N-옥시드 (20 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 216.1.
제조 H11: 3-(티아졸-2-일)벤조산의 합성
제조 H11, 단계 1: 3-시아노 벤조산 10 g (0.068 mol)을 무수 디클로로메탄 150 ml 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드 50 ml를 첨가한데 이어 무수 DMF 5 방울을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄을 제거하고, 무수 메탄올 (50 ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잉여량의 메탄올을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 10% 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 농축하여 메틸 3-시아노벤조에이트 (7 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조 H11, 단계 2: THF 32 ml 및 물 8 ml 중 메틸-3-시아노벤조에이트 2 g (0.01 mol)의 용액을 디에틸 디티오포스페이트 2.3 g (0.012 mol)으로 충전하고, 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. THF을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 추출물을 물로 세척하고, 농축하여 메틸 3-카르바모티오일벤조에이트 (2.0 g)를 담황색 고체로서 수득하였다.
제조 H11, 단계 3: 아세트산 6 ml 중 메틸 3-카르바모티오일벤조에이트 0.6 g (0.003 mol)의 용액을 클로로아세트알데히드 디메틸 아세탈 1.15 g (0.009 mol) 및 촉매량의 PTSA로 충전하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 아세트산을 진공하에서 제거하고, 조 생성물을 용리액으로서 pet 에테르 중 5% 에틸 아 세테이트를 사용하는 60-120 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 메틸 3-(티아졸-2-일)벤조에이트 (0.5 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
제조 H11, 단계 4: THF 6 ml 및 물 1.2 ml 중 메틸 3-(티아졸-2-일)벤조에이트 0.6 g (0.0027 mol)의 용액을 수산화리튬 0.11 g (0.0046 mol)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF을 제거하고, 수성 층을 에테르로 세척하고, 1.5 N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 고체 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하여 3-(티아졸-2-일)벤조산 (0.4 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1a-1j
실시예 1a: 시스- 및 트랜스-(3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 1a, 단계 1: 1,4-시클로헥산디온 에틸렌 케탈 (5.00 g, 32.0 mmol, 1 당량), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (8.14 g, 38.4 mmol, 1.2 당량) 및 벤질아민 (3.50 mL, 32.0 mmol, 1 당량)을 실온에서 메틸렌 클로라이드 (100 mL) 중에 혼합하였다. 20분 동안 교반하였다. 1.0 N NaOH 50 mL를 첨가하였다. 10분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 밝은 호박색 오일의 N-(페닐메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (7.91 g)을 생성물로서 수득하였다. 수율 = 100%. LCMS 검출 (M + H)+ = 248.26.
실시예 1a, 단계 2: 20% 수산화팔라듐 (1.00 g)을 질소하에서 메탄올 (50 mL)로 조심스럽게 습윤시키고, 이어서 메탄올 (50 mL) 중 N-(페닐메틸)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (7.91 g)을 첨가하였다. 혼합물을 파르(Parr) 진탕기 상에서 20분 동안 수소화시켰다. 질소하에서 유리섬유 여과 종이를 통해 촉매를 여과 분리함으로써 후처리하였다. 여액을 스트리핑하여 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (6.40 g)을 오일성 고체로서 수득하였다. 수율 = 100%. LCMS 검출 (M + H)+ 158.1.
실시예 1a, 단계 3: 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-아민 (5.03 g, 32.0 mmol, 1 당량), CBZ-L-메티오닌 (10.90, 38.4 mmol, 1.2 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT) (5.19 g, 38.4 mmol, 1.2 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 HCl (EDCI) (7.36 g, 38.4 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민 (8.92 mL, 64.0 mmol, 2 당량) 및 메틸렌 클로라이드 (150 mL)를 질소하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (50 mL)으로 3회 세정함으로써 후처리하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 호박색 오일을 수득하였으며, 이를 산성화시켰다. 상기 고체를 디에틸 에테르 (100 mL)로 연화처리하고, 밤새 교반하였다. 상기 고체를 여과하여 8-((2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(메틸티오)부탄아미도)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (8.75 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 =64%. 질량 분석 (ESI) 검출 (M + H)+ = 423.22.
실시예 1a, 단계 4a: 8-((2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(메틸티오)부탄 아미도)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (8.75 g, 20.7 mmol, 1 당량)을 요오도메탄 (38.76 mL, 621.0 mmol, 30 당량) 중에 질소하 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드 (50 mL)으로부터 4회 이어서 클로로포름 (50 mL)으로부터 2회 스트리핑하였다. 상응하는 술포늄 염 (12.0 g)을 비결정질의 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS 검출 (M+)+ = 437.06.
상기 술포늄 염 (11.7 g, 20.7 mmol, 1 당량) 및 탄산세슘 (33.7 g, 103.5 mmol, 5 당량)을 DMF (75 mL) 중에 질소하 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 유기 층을 염수 (50 mL)로 4회 세정하였다. 상기 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 오일을 수득하였다. 3:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로의 실리카 겔을 통해 정제하였다. 8-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (2.70 g)을 황갈색 유리로서 수득하였다. 수율 = 35%. LCMS 검출 (M+)+ = 375.14.
실시예 1a, 단계 4b: 실시예 1a, 단계 4a로부터의 술포늄 염 (1.00 g, 1.77 mmol, 1 당량)을 THF 중에 질소하 실온에서 용해시키고, 이어서 60% 수소화나트륨 (370 mg, 9.30 mmol, 5 당량)을 5회 분량으로 첨가하였다. 20분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 (20 mL)을 첨가함으로써 후처리하고, 이어서 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 오일을 수득하였다. 3:1 내지 1:1 헥산/에틸 아세테이트에서 100% 에틸 아세테이트로의 실리카 겔을 통해 정제하였다. 생성물로서 8-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아 미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (460 mg)을 무색에 가까운 오일로서 수득하였다. 수율 = 69%. LCMS 검출 (M+)+ = 375.14.
실시예 1a, 단계 5: 8-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸 (2.70 g, 7.21 mmol, 1 당량) 및 p-톨루엔 술폰산 (0.14 g, 0.721 mmol, 0.1 당량)을 실온에서 아세톤 (20 mL) 중에 용해시켰다. 4시간 동안 환류하였다. TLC에서 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 1 N HCl (10 mL)을 첨가하였다. 10분 동안 환류하였다. 아세톤을 스트리핑하였다. 포화 중탄산나트륨 (25 mL)을 첨가하였다. 메틸렌 클로라이드 (25 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 벤질 (3S)-2-옥소-1-(4-옥소시클로헥실)-피롤리딘-3-일카르바메이트 (2.40 g)를 호박색 유리로서 수득하였다. 수율 = 95%. LCMS 검출(M+)+ = 375.14.
실시예 1a, 단계 6: 벤질 (3S)-2-옥소-1-(4-옥소시클로헥실)-피롤리딘-3-일카르바메이트 (2.40 g, 7.26 mmol, 1 당량), tert-부틸아민 (0.84 mL, 7.99 mmol, 1.1 당량) 및 이소프로폭시화티탄 (4.68 mL, 16.0 mmol, 2.2 당량)를 혼합하고, 질소하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 메탄올 (50 mL)을 첨가함으로써 후처리하고, 1시간 동안 교반하고, 이어서 수소화붕소나트륨 (펠렛) (0.27 g, 7.26 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 1시간 후에, 1.0 N NaOH 50 mL를 첨가하고, 교반하였다. 20분 후에, 메틸렌 클로라이드 (50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 스트리핑하여 호박색 오일을 수득하였다. 100% 에틸 아세테이트에서 4:1 메틸렌 클로라이드/메탄올로의 실리카 겔을 통해 정제하였다. 벤질 (3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (700 mg)의 시스 및 트랜스-이성질체의 혼합물을 호박색 오일로서 수득하였다.
수율 =25%. LCMS 검출 (M + H)+ = 388.2.
실시예 1a, 단계 7: 20% 수산화팔라듐 (150 mg)을 질소하에서 메탄올 (10 mL)로 조심스럽게 습윤시키고, 이어서 메탄올 중에 용해시킨 벤질 (3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 시스 및 트랜스-이성질체의 혼합물 (700 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 파르 진탕기 상에서 20분 동안 수소화시켰다. 질소하에서 유리섬유 여과 종이를 통해 촉매를 여과 분리함으로써 후처리하였다. 여액을 스트리핑하여 시스- 및 트랜스-(3S)-3-아미노-1-(4-(tert-부틸아미노)-시클로헥실)피롤리딘-2-온 (450 mg)을 오일로서 수득하였다. 수율 = 98%. LCMS 검출 (M + H)+ = 254.26.
실시예 1a 및 1b, 단계 8: (3S)-3-아미노-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온의 시스 및 트랜스-이성질체의 혼합물 (60 mg, 0.237 mmol,1 당량), 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (72 mg, 0.308 mmol, 1.3 당량) 및 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.947 mmol, 4 당량)을 실온에서 에탄올 중에 용해시키고, 이어서 100℃에서 1시간 동안 마이크로파처리하였다. HPLC로 정제하였다. 2가지 분획물을 단리하였다: 제1 분획물은 (3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, TFA 염의 시스:트랜스의 1:1 혼합물 (25 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS 검출 (M + H)+ = 450.17. 제2 분획물은 100% 트랜스-(3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, TFA 염 (27 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS 검출 (M + H)+ = 450.17.
실시예 1e 및 1f: 시스- 및 트랜스-(3S)-3-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드의 합성
실시예 1e 및 1f, 단계 1: (3S)-3-아미노-1-(4-(tert-부틸아미노)-시클로헥실)피롤리딘-2-온의 시스 및 트랜스-이성질체의 혼합물 (60 mg, 0.237 mmol, 1 당량), tert-부틸-4-히드록시벤조산 (55 mg, 0.284 mmol, 1.2 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT) (38 mg, 0.284 mmol, 1.2 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 HCl (EDCI) (54 mg, 0.284 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민 (66 ㎕, 0.474 mmol, 2 당량) 및 메틸렌 클로라이드 (5 mL)를 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. HPLC로 정제하였다. 2가지 분획물을 단리하였다: 제1 분획물은 시스- 및 트랜스-(3S)-3-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)-시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드, TFA 염의 3:1 혼합물 (10 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS 검출 (M + H)+ = 430.23. 제2 분획물은 100% 트랜스-(3S)-3-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)-시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드, TFA 염 (20 mg)을 백색 고체로서 제공하였다. LCMS 검출 (M + H)+ = 430.23.
표 1-A
하기 표의 화합물은 상기 예시된 방법을 이용하여 제조하였다. 각 표에 나열된 치환체는 표 상단에 포함된 구조와 쌍을 이룬다. 특정 실시예 화합물의 합성에서, 핵심 시약을 대체하여 상이한 화합물을 제조하며, 변경 부분은 "변경된 단계" 열에 나타냈다. 이러한 변법 중 일부는 시판되지 않는 시약을 필요로 하며, 이러한 특정 시약의 합성법은 상기의 "비-표준 시약의 제조 및 실시예에 사용된 합성 중간체"로 명칭된 섹션에 기재하였다. 임의의 주어진 별법의 특징은 당업자에게 명백할 것이며, 이 표의 전후 실시예에 제공되는 다량의 교시로 주어질 것이다. 변경된 단계 열의 기호 "n/a"는 절차를 변경하지 않고 기재된 대로 수행하는 것으로 "응용 불가"를 의미한다. "MS" 열의 데이타는 전기분무 질량 분석 실험의 (M + H)+ 이온에 대해 관찰된 값을 나타낸다.
Figure 112006012278730-pct00137
Figure 112006012278730-pct00138
Figure 112006012278730-pct00139
표 1-B
표 1-A에 예시된 특정 실시예의 화학명을 하기 표에 나타냈다.
실시예 화학명
1a 시스-(3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
1b 트랜스-(3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
1c 시스-(3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-tert-부틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)피롤리딘-2-온
1d 트랜스-(3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-tert-부틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)피롤리딘-2-온
1e 시스-(3S)-3-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드
1f 트랜스-(3S)-3-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드
1g 시스-및 트랜스-(3S)-4-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-피롤-2-카르복스아미드
1h 시스-및 트랜스-(3S)-4-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드
1i 시스-및 트랜스-(3S)-4-아다만트-1-일-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-피롤-2-카르복스아미드
1j 시스-및 트랜스-(3S)-4-아다만트-1-일-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드
실시예 2a-2bc
실시예 2a: N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필-메틸-아미노)-2-프로필-시클로헥실]-2-옥소-피롤리딘-3-일}-2-(3-이소프로필-우레이도)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드의 합성
실시예 2a, 단계 1: CH2Cl2 (100 mL) 중 (1R,2S,5R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.6 g, 12.3 mmol)의 냉각된 용액 (0℃)에 DIBAL-H (THF 중 1.0 M 용액 37 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 105분 동안 교반하였다. 반응을 1 N HCl로 켄칭시키고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하여 tert-부틸 (1R,2S,5R,7R/S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-7-히드록시-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. MS 실측치: (M - H2O+H)+ = 359.2. 상기 물질을 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 에틸트리페닐포스포늄 요오다이드 (6.4 g, 14.8 mmol) 및 KHMDS (톨루엔 중 0.5 M 용액 31 mL)의 미리 혼합하고 (15분) 미리 냉각시킨 (0℃) 용액에 캐뉼라 (THF 6 mL 세정)로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 25분 동안 교반한 다음 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭시켰다. 이상성 혼합물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 [(1R,3R,4S)-(4-벤질옥시카르보닐-아미노-3-프로페닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.44 g, 72% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 389.3.
실시예 2a, 단계 2: MeOH (50 mL) 중 [(1R,3R,4S)-(4-벤질옥시카르보닐-아미노-3-프로페닐-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.44 g)의 용액을 5% Pd/C, 데구사 (1 g)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기하고, 이어서 수소로 다시 충전하였다; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2의 1 atm하에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 진공하에서 농축하여 (1R,3R,4S)-(4-아미노-3-프로필-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (정량적)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 257.3.
실시예 2a, 단계 3: (1R,3R,4S)-(4-아미노-3-프로필-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.9 mmol)의 샘플을 1:1 CH2Cl2/DMF (40 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 N-Cbz 메티오닌 (591 mg, 2.1 mmol), N,N-디에틸이소프로필아민 (1 mL, 5.7 mmol) 및 BOP (1.0 g, 2.3 mmol)로 충전하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다; 수성 상을 EtOAc (1 x)로 다시 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3R,4S)-[4-((2S)--벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-3-프로필-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (375 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 522.3.
실시예 2a, 단계 4: 화합물 (1R,3R,4S)-[4-((2S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸술파닐-부티릴아미노)-3-프로필-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (375 mg)를 EtOAc로 "습윤"시키고, 이어서 대부분의 EtOAc를 질소 스트림하에서 제거하였다. 잔사를 요오도메탄 (6 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 생성된 용액을 농축하였다; 이를 반복하여 염을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 536.3. 상기 물질을 DMF (12 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 Cs2CO3 (470 mg, 1.4 mmol)으로 충전하고, 실온에서 12시간 동안 교반한 다음 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-프로필-시클로헥실]-2-옥소-피롤리딘-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르 (185 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 474.3.
실시예 2a, 단계 5: MeOH (8 mL) 중 {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-프로필-시클로헥실]-2-옥소-피롤리딘-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르 (185 mg, 0.54 mmol)의 용액을 5% Pd/C (데구사) (180 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기하고, 이어서 수소로 다시 충전하였다; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 1 atm하에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 진공하에서 농축하여 (1R,3R,4S)-{4-[(3S)-3-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-3-프로필-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 340.3.
실시예 2a, 단계 6: DMF (4 mL) 중 (1R,3R,4S)-{4-[(3S)-3-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-3-프로필-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (추정치 0.27 mmol)의 용액을 2-(3-이소프로필-우레이도)-5-트리플루오로메틸-벤조산(82 mg, 0.3 mmol), N,N-디에틸이소프로필아민 (0.19 mL, 1.1 mmol) 및 BOP (142 mg, 0.32 mmol)로 충전하였다. 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다; 수성 상을 EtOAc (1 x)로 다시 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하여 (1R,3R,4S)-(4-{(3S)-3-[2-(3-이소프로필-우레이도)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-3-프로필-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 612.3.
실시예 2a, 단계 7: CH2Cl2 (6 mL) 중 (1R,3R,45)-(4-{(3S)-3-[2-(3-이소프로필-우레이도)-5-트리플루오로메틸-벤조일아미노]-2-옥소-피롤리딘-1-일}-3-프로필-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 용액을 트리플루오로아세트산 (4 mL)로 처리하고 혼합하였다. 1시간 후에, 반응물을 진공하에서 농축하고, 생성된 잔사를 CH2Cl2 (6 mL)중에 다시 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (4 mL)으로 다시 충전하였다. 1시간 후에, 반응물을 진공하에서 농축하고, 생성된 잔사를 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하여 아민을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 512.3. 상기 아민을 MeOH (6 mL) 중에 용해시키고, 아세톤 (약 0.75 mL)로 충전하였다; 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 NaCNBH3 (약 100 mg)으로 충전하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 포름알데히드 (30% 수용액 약 0.3 mL)로 충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭시키고, EtOAC (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필-메틸-아미노)-2-프로필-시클로헥실]-2-옥소-피롤리딘-3-일}-2-(3-이소프로필-우레이도)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (또한 1-{2-[((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-3-에틸우레아로도 알려져 있음)의 TFA 염을 동결 건조 후 백색 분말 (9 mg)로서 수득하였다. MS 실측치: (유리 M + H)+ = 568.3.
실시예 2c: 1-{2-[((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-3-에틸우레아의 합성
실시예 2c, 단계 1: CH2Cl2 (90 mL) 중 {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-프로필-시클로헥실]-2-옥소-피롤리딘-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르 (3.88 g, 8.2 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (45 mL)를 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 1 N NaOH (100 mL)와 EtOAc (150 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하여 벤질(S)-1-[(1S,2R,4R)-4-아미노-2-프로필시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 374.3.
실시예 2c, 단계 2: 단계 1에서 제조한 전체 양의 벤질 (S)-1-[(1S,2R,4R)-4-아미노-2-프로필시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (추정치 8.2 mmol)를 메탄올 (40 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 아세톤 (6 mL, 82 mmol)으로 충전하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음 나트륨 시아노보로히드라이드 (2.6 g, 41 mmol)를 1회 분량으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반하고, 이어서 포름알데히드 (37 중량% 수용액 3.0 mL, 41 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.52 g, 8.2 mmol)를 순차적으로 충전하였다. 반응물을 실온에서 추가 9시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3 (150 mL)로 켄칭시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc (200 mL, 이어서 2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 생성된 오일을 정치한 후에, 특정 파라포름알데히드-관련 생성물을 산성화시켰다; 이들을 최소 용량의 EtOAc 중에 혼합물을 용해시키고 여과하여 제거하였다. 후속적으로 농축하여 벤질(S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 430.5.
실시예 2c, 단계 3: 단계 2에서 제조한 전체 양의 벤질(S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (추정치 8.2 mmol)을 EtOAc 3 mL 중에 용해시키고, 이어서 30% HBr/AcOH (30 mL)로 충전하였다. 반응 용기를 가온시키자 기체 발생이 격렬하게 일어났다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하고, 이어서 상기 플라스크를 냉수 욕조에 위치시킨 다음 1:1 Et2O/H2O 150 mL를 첨가하였다. 상기 혼합물을 혼합하고, 분리하고, 수성 상을 Et2O로 1회 추출하였다. 고체 NaOH를 첨가하여 수성 상을 pH 14로 염기성화시키고 (상기 발열 공정의 온도는 외부 빙욕조를 간헐적으로 사용하여 제어함), 생성된 혼합물을 EtOAc (75 mL, 이어서 2 x35 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하여 약간의 분말 백색 고체 (포름알데히드-관련물일 것으로 추정)로 오염된 오렌지 오일을 수득하였다. 혼합물을 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 여과하고, 농축하여 (S)-3-아미노-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]피롤리딘-2-온 (2.31 g; 1H NMR은 단계 1 내지 3으로부터의 생성물 추정치 7.0 mmol을 나타내면서 약 30% EtOAc를 나타냄). MS 실측치: (M + H)+ = 296.6.
실시예 2c, 단계 4: DMF (2 mL) 중 (S)-3-아미노-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]피롤리딘-2-온 (77 mg, 0.26 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.32 mL), 2-(3-에틸우레이도)-5-(트리플루오로메틸)벤조산(80 mg) 및 HATU (129 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 여과하고, RP-HPLC로 정제하여 1-{2-[((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-3-에틸우레아를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 554.4. [주: 대규모 제조의 경우, 반응물을 종종 공용매로서 CH2Cl2와 함께 작동시키고, 하기 수성물을 후처리에 사용한 다음 RP-HPLC로 정제함. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시킴. 유기 상을 포화 NaHCO3, 물, 1 N HCl, 포화 NaCl로 세척하고, 이어서 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축함]
실시예 2i: 6-tert-부틸-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드의 합성
실시예 2i, 단계 1: (3S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온 (41.7 mg, 0.14 mmol, 1 당량), 6-tert-부틸피콜린산 HCl 염 (37 mg, 0.168 mmol, 1.2 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT) (19 mg, 0.168 mmol, 1.2 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 HCl (EDCI) (28 mg, 0.168 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민 (24 ㎕ 0.282 mmol, 2 당량) 및 THF (5 mL)를 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. RP-HPLC로 정제하였다. 6-tert-부틸-N-((3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드, 비스 TFA 염의 TFA 염 41 mg을 동결건조시킨 후에 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 457.4.
실시예 2k: (S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 2k, 단계 1: EtOH (23 mL) 중 (S)-3-아미노-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]피롤리딘-2-온 (7.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.5 mL, 17.5 mol) 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (2.03 g, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 14시간 동안 가열하고, 이어서 진공하에서 농축하였다. [주: 소규모 반응의 경우, 잔사를 물/아세토니트릴로 희석하고, 여과하고, RP-HPLC로 바로 정제할 수 있음] 잔사를 2:1 H2O/AcOH 60 mL 중에 용해시키고, Et2O로 2회 추출하였다. 고체 NaOH를 사용하여 수성 상을 pH 14로 염기성화시키고 (상기 발열 공정의 온도를 외부 빙욕조를 간헐적으로 사용하여 제어하였음), 이어서 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공하에서 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 물질을 EtOAc로부터 2회 재결정화하여 표제 화합물인 (S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 (1.83 g, 52% 수율)을 백색 미세결정질 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 492.4. [주: RP-HPLC를 이용하여 모액을 정제함으로써 표제 화합물을 그의 비스-TFA 염으로서 수득하였음]
실시예 2p: (3S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 2p, 단계 1: 밀봉된 5 mL의 마이크로파 튜브 내 에탄올 (2 mL) 중 (3S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온 (38 mg, 0.13 mmol), 4-클로로-6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린 (42 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.054 mL, 0.39 mmol)의 용액을 마이크로파로 100℃에서 60분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하고, 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 TFA 염 (38 mg)을 동결건조시킨 후 백색 분말로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 530.
실시예 2r 및 2s: (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온 및 (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 2r 및 2s, 단계 1: EtOH (8 mL) 중 (1R,3R,4S)-{4-[(3S)-3-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일]-3-프로필-시클로헥실}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.66 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.3 mmol) 및 4,6-디클로로퀴나졸린 (200 mg, 1.0 mmol)으로 충전한 다음 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-프로필시클로헥실카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 502.2.
실시예 2r 및 2s, 단계 2: 포름알데히드를 아세트알데히드로 대체하면서 실시예 2a, 단계 7에 기재된 절차를 통해 tert-부틸(1R,3R,4S)-4-((S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-프로필시클로헥실카르바메이트의 분량을 수행하였다. RP-HPLC로 정제하여 2가지 생성물을 수득하였다: (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온의 TFA 염 [MS 실측치: (M + H)+ = 444] 및 (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온의 TFA 염 [MS 실측치: (M + H)+ = 472].
실시예 2t 및 2u: (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-부틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 및 (S)-1-((1S,2R,4S)-4-(tert-부틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 2t 및 2u, 단계 1: 톨루엔 (80 mL) 중 7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥트-2-일)-카르밤산 벤질 에스테르 (2.2 g, 8.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, DIBAL-H (톨루엔 중 1.5 M 용액 15 mL)로 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 4시간 동안 교반하고, 1 N HCl 용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사 THF (20 mL)를 중에 용해시키고, 에틸트리페닐포스포늄 요오다이드 (3.6 g, 9.8 mmol)와 KHMDS (톨루엔 중 0.5 M 용액 20.6 mL)를 미리 혼합하고 (30 분), 미리 냉각시킨 (0℃) 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 포화 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 을 수득하였다 그의 소량의 (E)-이성질체 (1.2 g)로 오염된 벤질 (1S,2S,4R)-4-히드록시-2-((Z)-프로프-1-에닐)시클로헥실카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 290.
실시예 2t 및 2u, 단계 2: 메틸렌 클로라이드 (60 mL) 중 벤질(1S,2S,4R)-4-히드록시-2-((Z)-프로프-1-에닐)시클로헥실카르바메이트 (6.0 g, 20.7 mmol)의 용액을 이미다졸 (2.1 g)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 생성된 용액을 tert-부틸클로로디메틸실란 (3.4 g, 22.8 mmol)으로 충전하고, 이어서 30℃에서 18시간 동안 교반한 다음 물로 켄칭시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (1S,2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-((Z)-프로프-1-에닐)시클로헥실카르바메이트 (6.0 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 404.
실시예 2t 및 2u, 단계 3: 7:3 EtOH:EtOAc 10 mL 중 벤질(1S,2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-((Z)-프로프-1-에닐)시클로헥실카르바메이트 (0.3 g, 0.74 mmol)의 용액을 수산화팔라듐으로 충전하고, 수소 분위기하에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 팔라듐을 여과하여 제거하고, 상기 용액을 새로운 수산화팔라듐으로 충전한 다음 다시 수소 분위기하에서 정치시켰다 (5 kg 압력). 3시간 후, EtOAc로 세척하는 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 DMF (3 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 (S)-Cbz 메티오닌 (0.31 g, 1.1 mmol), N-메틸 모르폴린 (0.24 mL, 2.2 mmol) 및 BOP 시약 (0.48 g, 1.1 mmol)을 순차적으로 충전하였다. 반응물을 서서히 30℃로 가온시키고, 이어서 12시간 동안 교반한 다음 물로 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질(S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-프로필시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (0.25 g)를 수득하였다. 흥미없는 물질. MS 실측치: (M + H)+ = 537.
실시예 2t 및 2u, 단계 4: 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-프로필시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (4.0 g, 7.45 mmol)의 샘플을 요오도메탄 (8 mL) 중에 용해시키고, 30℃에서 3일 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 생성된 용액을 진공하에서 다시 농축하였다; 상기 절차를 2회 반복한 다음 잔사를 고진공하에서 4시간 동안 정치시켰다. 생성된 담황색 발포성 고체를 THF (40 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 수소화나트륨 (0.9 g, 37 mmol)로 한번에 처리하였다. 혼합물을 서서히 30℃로 가온시키고, 12시간 동안 교반한 다음 포화 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질(S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (0.9 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 489.2.
실시예 2t 및 2u, 단계 5: 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (0.4 g, 0.82 mmol)의 샘플을 4:1:1 HOAc/THF/물 36 mL 중에 용해시키고, 실온에서 5일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 상을 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 (4 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 데스-마르틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) (0.54 g, 1.27 mmol)으로 충전하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 용액을 0℃로 다시 냉각시키고, 데스-마르틴 페리오디난 (0.27 g)으로 충전하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, Et2O로 처리하였다. 생성된 현탁액을 1 N NaOH, 포화 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축하여 벤질 (S)-2-옥소-1-((1S,2R)-4-옥소-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-3-일카르바메이트 (114 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M + Na)+ = 395.4.
실시예 2t 및 2u, 단계 6: 벤질 (S)-2-옥소-1-((1S,2R)-4-옥소-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-3-일카르바메이트 (114 mg)의 샘플을 Ti(OiPr)4 (1.5 mL, 5.0 mmol) 및 tert-부틸아민 (0.14 mL, 1.8 mmol) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, MeOH (2 mL) 및 NaBH4 (22.8 mg, 0.6 mmol)를 순차적으로 충전하였다. 상기 용액을 서서히 실온으로 가온시키면서 혼합물을 90분 동안 교반하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드 (10 mL)로 희석하고, 0.5 N NaOH를 첨가하였다. EtOAc로 세척하는 셀라이트 패드를 통해 생성된 현탁액을 여과하고, 여액을 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 벤질(S)-1-((1S,2R,4R/S)-4-(tert-부틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 부분입체이성질체의 불가분의 혼합물로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 430.5.
실시예 2t 및 2u, 단계 7: (S)-1-((1S,2R,4R/S)-4-(tert-부틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (110 mg)의 샘플을 MeOH 중에 용해시키고, 생성된 용액을 10% Pd/C (데구사형) (22 mg)로 충전한 다음 소기하고, 수소로 충전하였다. 혼합물을 수소 1 atm하에서 14시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 세척하는 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하여 잔사 (41 mg)를 수득하였으며 이를 EtOH 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 트리에틸아민 (0.15 mL) 및 4-클로로-6-트리플루오로메틸퀴나졸린으로 충전한 다음 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-부틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 TFA 염을 동결건조시킨 후에 백색 분말로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 492.4. 상기 생성물의 부분입체이성질체인 (S)-1-((1S,2R,4S)-4-(tert-부틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온을 RP-HPLC로부터 단리하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 492.4.
실시예 2ai: 1-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
실시예 2ai, 단계 1: 아세토니트릴 (1 mL) 중 (S)-3-아미노-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]피롤리딘-2-온 (33 mg, 0.11 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.66 mmol) 및 1-이소시아네이토-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.05 mL, 0.33 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 여과하였다. 생성된 용액을 RP-HPLC로 바로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (12.3 mg)을 동결건조시킨 후에 백색 분말로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 483.4.
실시예 2aj: 1-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아의 합성
실시예 2aj, 단계 1: MeOH (4 mL) 중 (S)-3-아미노-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]피롤리딘-2-온 (90 mg, 0.3 mmol)의 용액 을 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (0.061 mL, 0.46 mmol)로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음 나트륨 시아노보로히드라이드 (60 mg, 0.92 mmol)를 충전하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물의 TFA 염 (45 mg)을 동결건조시킨 후에 백색 분말로서 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 454.3.
실시예 2al 및 2am: (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 및 (R)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 2al 및 2am, 단계 1: 톨루엔 (2 mL) 중(S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온 (100 mg)의 용액에 나트륨 tert-부톡시드 (42 mg), 아세토(2'-디-t-부틸포스피노-1,1'-디페닐-2-일)팔라듐 (II) (7.8 mg) 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (102.3 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열한 다음 이를 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 키랄 크로마토그래피 (OD 컬럼, 이동상으로서 80/20/0.1 헥산/iPrOH/Et2NH)로 정제하여 (R)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 [8 mg; MS 실측치: (M + H)+ = 491.3] 및 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 [18 mg; MS 실측치: (M + H)+ = 491.3]을 수득하였다.
실시예 2bb: 3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-5-tert-부틸벤조산의 합성
실시예 2c, 단계 4에 기재된 방법에 따라 (S)-3-아미노-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]피롤리딘-2-온 (223 mg)을 DMF 8 mL 중 3-tert-부틸-5-(메톡시카르보닐)벤조산 (165 mg, 제조 H6, 단계 1 참조)과 커플링시켰다. 14시간 후에, 상기 반응 혼합물 2 mL를 제거하고, 정제하여 실시예 2ba를 수득하였다. 반응 혼합물의 잔류 부분에 수성 LiOH (물 2 mL 중 48 mg) 및 MeOH (1 mL)를 순차적으로 충전한 다음 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2.0% TFA/물로 희석하고, 여과하고, RP-HPLC로 바로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 500.4.
표 2-A
상기 예시된 방법을 이용하여 하기 표의 화합물들을 제조하였다. 표 상단의 온전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00140
Figure 112006012278730-pct00141
Figure 112006012278730-pct00142
Figure 112006012278730-pct00143
Figure 112006012278730-pct00144
Figure 112006012278730-pct00145
Figure 112006012278730-pct00146
Figure 112006012278730-pct00147
표 2-B
표 2-A에 예시된 특정 실시예의 화학명을 하기 표에 나타냈다.
실시예 화학명
2a N-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필-메틸-아미노)-2-프로필-시클로헥실]-2-옥소-피롤리딘-3-일}-2-(3-이소프로필-우레이도)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
2b 아제티딘-1-카르복실산 (2-{(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필-메틸-아미노)-2-프로필-시클로헥실]-2-옥소-피롤리딘-3-일카르바모일}-4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드
2c 1-{2-[((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-3-에틸우레아
2d 1-(2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-시클로프로필우레아
2e N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2f 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
2g 2-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
2h 3-tert-부틸-4-히드록시-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
2i 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드
2j 2-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드
2k (S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2l (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2m (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온
2n (S)-3-(6-플루오로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온
2o (S)-3-(6-tert-부틸피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온
2p (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2q 3-(4-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일아미노)퀴나졸린-6-일)벤조니트릴
2r (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온
2s (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4S)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온
2t (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-부틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2u (S)-1-((1S,2R,4S)-4-(tert-부틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2v (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2w (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2x 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드
2y N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2z N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드
2aa (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2ab 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드
2ac 5-(4-클로로페닐)-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드
2ad (S)-3-(6-tert-부틸피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온
2ae (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디에틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2af (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디에틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2ag N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디에틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2ah 2-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디에틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
2ai 1-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
2aj (S)-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온
2ak (S)-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온
2al (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2am (R)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
2an N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(3-트리플루오로메틸술폰아미도페닐)-벤즈아미드
2ao 4-히드록시-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐-벤즈아미드
2ap N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐-벤즈아미드
2aq N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-페닐-이소니코틴아미드 N-옥시드
2ar N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드
2as N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
2at N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-(메틸술폰아미도)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2au 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
2av N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드
2aw N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(트리플루오로메틸술폰아미도)벤즈아미드
2ax 5-이소프로필-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸술폰아미도)벤즈아미드
2ay 2-클로로-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
2az N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(티아졸-2-일)벤즈아미드
2ba 메틸 3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-5-tert-부틸벤조에이트
2bb 3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-5-tert-부틸벤조산
2bc 2-tert-부틸-1-옥소-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
실시예 3a-3e
실시예 3a: (S)-1-((1S,2S,4R)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 및 그의 부분입체이성질체인 (S)-1-((1S,2S,4S)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 3a, 단계 1: N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (5.7 g)를 CH2Cl2 (80 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 헥산 중 2.0 M AlMe3 (29.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시키고, 이어서 0℃로 냉각시킨 다음 CH2Cl2 (80 mL) 중 벤질(1R,2S,5R)-7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2-일카르바메이트 (8.0 g)를 첨가하였다. 0℃에서 5시간 후에, 반응물을 10% 로쉘(Rochelle) 염 용액으로 켄칭시키고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 DMF (100 mL) 중에 용해시킨 다음 이미다졸 (1.97 g) 및 TBSCl (4.4 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc와 포화 염수 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질(1S,2R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(메톡시(메틸)카르바모일)시클로헥실카르바메이트 (11.2 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 451.3.
실시예 3a, 단계 2: 벤질(1S,2R,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(메톡시(메틸)카르바모일)시클로헥실카르바메이트 (4.0 g)을 THF (40 mL) 중에 용해시키고, -22℃로 냉각시킨 다음 Et2O 중 1.6 M MeLi (14.5 mL)를 첨가하였다. -22℃에서 40분 후에, 반응물을 0.5 N HCl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질(1S,2R,4R)-2-아세틸-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실카르바메이트 (5.7 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 406.3.
실시예 3a, 단계 3: 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.2 g)을 톨루엔 (16 mL) 중에 현탁시킨 다음 톨루엔 중 0.5 M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.8 mL)를 첨가하였다. 1시간 후에, 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 톨루엔 (5.4 mL) 중 벤질 (1S,2R,4R)-2-아세틸-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실카르바메이트 (660 mg)를 첨가하였다. 0℃에서 20분 후에, 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭시키고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질(1S,2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(프로프-1-엔-2-일)시클로헥실카르바메이트 (380 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 404.2.
실시예 3a, 단계 4: MeOH (40 mL) 중 벤질(1S,2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-(프로프-1-엔-2-일)시클로헥실카르바메이트 (4.8 g)를 10% Pd/C (데구사) (600 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기하고, 이어서 수소로 다시 충전하였다; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2의 1 atm하에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 농축하여 (1S,2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-이소프로필시클로헥산아민 (2.9 g)을 수득하였다. MS(ES+) = 272.3 (M +H)+.
실시예 3a, 단계 5: (1S,2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-이소프로필시클로헥산아민 (2.9 g)을 DMF (36 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 N-Cbz 메티오닌 (5.5 g), 4-메틸 모르폴린 (3.8 g) 및 BOP (8.7 g)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 이어서 EtOAc와 1 N HCl 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 합하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (S)-1-((1S,2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-이소프로필시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (5.3 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 537.3.
실시예 3a, 단계 6: 벤질(S)-1-((1S,2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-이소프로필시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (5.3 g)을 요오도메탄 (90 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음 진공하에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 생성된 용액을 농축하였다; 이를 반복하여 염을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 586.5. 상기 물질을 DMSO (30 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 Cs2CO3 (12.7 g)으로 충전하였다. 6시간 후에, 반응물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질(S)-1-((1S,2S,4R)-4-히드록시-2이소프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 [580 mg; MS 실측치: (M + H)+ = 375.3] 및 벤질 (S)-1-((1S,2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-이소프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 [1.0 g; MS 실측치: (M + H)+ = 489.4]를 수득하였다.
실시예 3a, 단계 7: 벤질(S)-1-((1S,2S,4R)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-이소프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (1.0 g)을 AcOH/THF/H2O 4/1/1의 혼합물 (60 mL) 중에 용해시켰다. 72시간 후에, 추가의 AcOH/THF/H2O 4/1/1의 혼합물 (30 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 추가 24시간 동안 교반한 다음 이를 농축하였다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축하여 벤질 (S)-1-((1S,2S,4R)-4-히드록시-2-이소프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (750 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 375.3.
실시예 3a, 단계 8: 벤질(S)-1-((1S,2S,4R)-4-히드록시-2-이소프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (333 mg)을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음 데스-마르틴 시약 (678.9 mg)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시키고, 이어서 0℃로 냉각시킨 다음 데스-마르틴 시약 (260 mg)을 더 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응물을 Et2O 및 1 N NaOH으로 켄칭시켰다. 유기 추출물을 합하고, 포화 Na2S2O3 및 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 벤질(S)-1-((1S,2S)-2-이소프로필-4-옥소시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (350 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 373.4.
실시예 3a, 단계 9: 벤질(S)-1-((1S,2S)-2-이소프로필-4-옥소시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (350 mg)을 Ti(Oi-Pr)4 (2 mL) 중에 용해시킨 다음 iPr(Me)NH (642 mg)를 첨가하였다. 3시간 후, 상기 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 MeOH (3 mL) 및 NaBH4 (66.8 mg)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응물을 0.5 N NaOH 용액으로 켄칭시키고, CH2Cl2 (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 벤질(S)-1-((1S,2S,4R/S)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (162.4 mg)의 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다. MS 실측치: (M + H)+ = 430.5.
실시예 3a, 단계 10: 벤질(S)-1-((1S,2S,4R/S)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (160 mg)을 MeOH (6 mL) 중에 용해시킨 다음 파르 용기 내 20% Pd(OH)2 (50 mg)를 첨가하였다. 상기 용기를 소기하고, 이어서 수소로 다시 충전하였다; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 60 psi하에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 MeOH (6 mL) 중에 용해시킨 다음 파르 용기 내 20% Pd(OH) 2 (75 mg)를 첨가하였다. 상기 용기를 소기하고, 이어서 수소로 다시 충전하였다; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 50 psi하에서 24시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 농축하여 (S)-3-아미노-1-((1S,2S,4R/S)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (101 mg)을 수득하였다. MS(ES+) = 296.3 (M + H)+.
실시예 3a, 단계 11: EtOH (2.5 mL) 중 (S)-3-아미노-1-((1S,2S,4R/S)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)피롤리딘-2-온 (85 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.2 mL) 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (100.1 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열한 다음 이를 여과하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 키랄 크로마토그래피 (AD 컬럼, 이동상으로서 EtOH)로 정제하여 (S)-1-((1S,2S,4R)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 [52 mg; MS 실측치: (M + H)+ = 492.4] 및 (S)-1-((1S,2S,4S)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 [8 mg; MS 실측치: (M + H)+ = 492.4]을 수득하였다.
표 3-A
상기 예시된 방법을 이용하여 하기 표의 화합물들을 제조하였다. 표 상단의 온전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00148
표 3-B
표 3-A에 예시된 특정 실시예의 화학명을 하기 표에 나타냈다.
실시예 화학명
3a (S)-1-((1S,2S,4R)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
3b (S)-1-((1S,2S,4S)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
3c (S)-1-((1S,2S,4R)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
3d (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2S,4R)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온
3e 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2S,4R)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드
실시예 4a - 4d
실시예 4a: N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
실시예 4a, 단계 1: (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (2.0 g)를 THF (50 mL) 및 물 (15 mL) 중에 용해시킨 다음, NaBH4 (827 mg)를 첨가하였다. 5시간 후에, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(히드록시메틸)시클로헥실카르바메이트 (2.1 g)를 수득하였다. MS (ES+) = 462.5 (M+H)+.
실시예 4a, 단계 2: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(히드록시메틸)시클로헥실카르바메이트 (2.0 g)를 THF (50 mL) 중에 용해시킨 다음, 페닐 디술피드 (190 mg) 및 n-Bu3P (0.16 mL)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(페닐티오메틸)시클로헥실카르바메이트 (200 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 554.4.
실시예 4a, 단계 3: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(페닐티오메틸)시클로헥실카르바메이트 (150 mg)를 EtOH (2 mL) 중에 용해시킨 다음 물 중의 라니(Raney) 2800 니켈 (100 mg)을 첨가하였다. 반응물을 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (64 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 446.4.
실시예 4a, 단계 4: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메틸시클로헥실카르바메이트 (91 mg)를 CH2Cl2 (3 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 진공중에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (3 mL) 중에 용해시키고,아세톤 (0.15 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, NaCNBH3 (68 mg)으로 충전하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 다음, 포름알데히드 (37% 수용액 0.5 mL)로 충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (구배 용리, 물/아세토니트릴/TFA)로 정제하여 (S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)피롤리딘-2-온의 TFA 염 (81 mg)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 388.3.
실시예 4a, 단계 5: MeOH (5 mL) 중의 (S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)피롤리딘-2-온 (47 mg)을 20% Pd(OH)2 (70 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전시키고; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 1 atm 하에 4시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켜 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)피롤리딘-2-온 (30 mg)을 수득하였다. MS (ES+) = 268.3 (M+H)+.
실시예 4a, 단계 6: (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)피롤리딘-2-온 (28 mg)을 DMF (1 mL) 중에 용해시킨 다음, 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (37 mg), 4-메틸 모르폴린 (0.07 mL), 및 BOP (86 mg)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 이를 역상 HPLC (구배 용리, 물/아세토니트릴/TFA)로 직접 정제하여 N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 TFA 염 (6 mg)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 440.4.
실시예 4d: (S)-1-((1S,2R,4R)-2-에틸-4-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 4d, 단계 1: 실시예 2a, 단계 1 내지 4에 기재된 절차에 따라, 단계 1에서의 메틸 트리페닐포스포늄 요오다이드를 대체하여 (1R,2S,5R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 {(3S)-1-[(1S,2R,4R)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-에틸-시클로헥실]-2-옥소-피롤리딘-3-일}-카르밤산 벤질 에스테르로 전환하였다. 이 물질의 일부 (995 mg, 2.2 mmol)를 4:1 CH2Cl2/TFA 20 mL 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 진공 중에 농축시키고; 상기 과정을 2회 이상 반복하여 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-에틸시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 360.2.
실시예 4d, 단계 2: 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-에틸시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (추정치 2.2 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (27 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 아세트산 (0.27 mL), 아세톤, 및 NaHB(OAc)3 (1.15 g)으로 연속적으로 충전한 다음, 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 포름알데히드 및 나트륨 시아노보로히드라이드로 연속적으로 충전하였다. 반응물을 진공 중에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통해 여과하여 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-에틸-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (607 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 416.3.
실시예 4d, 단계 3: (S)-1-((1S,2R,4R)-2-에틸-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (100 mg)의 샘플을 33% HBr/AcOH 2.5 mL 중에 용해시키고, 25분 동안 교반한 다음, Et2O로 처리하였다. 고체 물질이 생성되었다. 에테르를 경사분리하고, 남아있는 고체를 진공하에 건조하여 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-에틸-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온, 비스-HBr 염을 백색 고체 (43 mg)로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 283.2.
실시예 4d, 단계 4: (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-에틸-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온의 비스-HBr 염 (147 mg)의 샘플을 EtOH (5 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 트리에틸아민 (0.55 mL) 및 4-클로로-6-트리플루오로메틸퀴나졸린 (183 mg)으로 충전한 다음, 80℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 감압하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 물 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물로 2회 추출하였다. 합한 수성 추출물을 냉동건조시키고, 생성된 분말을 RP-HPLC로 정제하여 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-에틸-4-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 478.4.
표 4-A
하기 표 중의 화합물을 상기 예시된 방법을 사용하여 제조하였다. 표 상부의 완전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00149
표 4-B
표 4-A에 도시된 구체적인 실시예의 화학명을 하기 표에 나타내었다.
실시예 화학명
4a N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
4b (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
4c (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
4d (S)-1-((1S,2R,4R)-2-에틸-4-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
실시예 5a - 5l
실시예 5a: N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
실시예 5a, 단계 1: 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 (1R,2S,5R)-2-벤질옥시카르보닐-아미노-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.0 g)의 용액을 물 (8 mL)로 처리한 다음, 나트륨 보로히드라이드 (1.01 g)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 이를 수성 수산화나트륨 (1.0 M, 100 mL)으로 처리하고, 60분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 (1R,3R,4S)-(4-벤질옥시-카르보닐아미노-3-히드록시메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 백색 고체 (1.44 g)로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 379.28.
실시예 5a, 단계 2: (1R,3R,4S)-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시메틸-시클로헥실)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g)를 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중에 용해시켰다. 요오도메탄 (50 mL)을 첨가한 다음, 산화은 (5.52 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1R,3R,4S)-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-메톡시메틸시클로헥실)카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 검 (1.78 g)으로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 393.
실시예 5a, 단계 3: (1R,3R,4S)-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-메톡시메틸시클로헥실)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.24 g)의 용액을 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 20 중량% Pd(OH)2/C (300 mg)로 충전한 다음, 이를 소기하고, 수소로 퍼징하였다. 반응물을 H2 1 atm 하에 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 세척하면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 중에 농축시켜 (1R,3R,4S)-(4-아미노-3-메톡시메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (815 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 259.2.
실시예 5a, 단계 4: MeCN (30 mL) 중의 (1R,3R,4S)-(4-아미노-3-메톡시메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.6 g, 6.2 mmol)의 용액을 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 mL, 12.4 mmol), N-Cbz 메티오닌 (1.75 g, 6.2 mmol) 및 HATU (2.59 g, 6.82 mmol)로 순차적으로 충전하였다. 반응물을 밤새 교반하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1N HCl, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피를 수행하여 (1R,3R,4S)-[4-(2S)-(2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-메틸술파닐부티릴아미노)-3-메톡시-메틸시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.74 g)를 백색 발포물로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 524.6.
실시예 5a, 단계 5: (1R,3R,4S)-[4-(2S)-(2-벤질옥시카르보닐아미노-4-메틸술파닐부티릴아미노)-3-메톡시메틸시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.95 g, 1.82 mmol)의 샘플을 요오도메탄 (50 mL) 중에 격렬한 기계적 작용으로 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 약 20시간 동안 교반한 다음, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 생성된 용액을 농축시키고; 상기 과정을 2회 이상 반복하여 한 다음, 물질을 고진공하에 12시간 동안 위치시켰다. 생성된 고체를 THF (50 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (218 mg, 9.1 mmol)으로 한번에 충전하였다. 반응을 2.5시간 동안 진행시킨 다음, 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (3S)-[1-(2S,2R,4R)-(4-tert-부톡시-카르보닐아미노-2-메톡시메틸시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르밤산 벤질 에스테르 (570 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 476.3.
실시예 5a, 단계 6: (3S)-[1-(1S,2R,4R)-(4-tert-부톡시-카르보닐아미노-2-메톡시메틸시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일]카르밤산 벤질 에스테르 (0.57 g)의 샘플을 실시예 2c, 단계 1 및 2에 기재된 절차를 수행하여 조생성물을 수득하였다. 이를 RP-HPLC로 정제하여 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 TFA 염을 백색 분말 (415 mg)로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 432.4.
실시예 5a, 단계 7: 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 TFA 염 (75 mg)의 샘플을 실시예 5a, 단계 3 (용매로서의 MeOH를 EtOH로 대체)에 개략된 방법을 사용하여 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (57 mg)으로 전환하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 298.3.
실시예 5a, 단계 8: 실시예 2c, 단계 4에 개략된 절차에 따라, (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온의 샘플을 표제 화합물로 전환하였다. RP-HPLC로 정제하여 N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 TFA 염을 백색 분말로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 470.3.
실시예 5j: N-((S)-1-((1S,2S,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-메톡시에틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
실시예 5j, 단계 1: 실시예 2a, 단계 1에 기재된 프로토콜에 따라, tert-부틸 (1R,2S,5R,7R/S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-7-히드록시-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 1.3 g를 메틸 트리페닐 포스포늄 요오다이드 1.7 g 및 0.5 M KHMDS 8.5 mL로부터 형성된 일라이드의 용액과 합하여 실리카겔 크로마토그래피 (0.50 g)를 한 이후에 [(1S,2R,4R)-[4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(비닐)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 375.2.
실시예 5j, 단계 2: 화합물 [(1S,2R,4R)-[4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(비닐)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르 (0.82 g, 2.2 mmol)를 THF (15 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃로 냉각시키고, 9-BBN (THF 중의 0.5 M 용액 11 mL)으로 충전하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 다음, 수성 나트륨 아세테이트 (1.5 mL 물 중의 0.6 g) 및 30% 과산화수소 (1.5 mL)로 순차적으로 켄칭하였다. 이를 실온에서 14시간 동안 교반하고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 [(1S,2R,4R)-[4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(히드록시에틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르 (0.42 g)를 백색 발포물로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 393.
실시예 5j, 단계 3: DMF (4 mL) 중의 [(1S,2R,4R)-[4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(히드록시에틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르 (0.42 g, 1.07 mmol)의 용액을 요오도메탄 (20 mL) 및 Ag2O (1.24 g, 5.35 mmol)로 충전하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 포화 NaHCO3 및 최소량의 EtOAc로 희석시켰다. 혼합물을 분리하였다 (바닥 상의 유기물). 수용액을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 [(1S,2R,4R)-[4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(메톡시에틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르 (0.255 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 429.2.
실시예 5j, 단계 4: [(1S,2R,4R)-[4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(메톡시에틸)-시클로헥실]-카르밤산 벤질 에스테르의 샘플을 실시예 5, 단계 3 내지 8에 상술된 절차를 통해 수행한 다음, RP-HPLC 정제 및 냉동건조시켜 표제 화합물, N-((S)-1-((1S,2S,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-메톡시에틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 백색 분말로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 484.4.
표 5-A
하기 표 중의 화합물을 상기 예시된 방법을 사용하여 제조하였다. 표 상부의 완전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00150
Figure 112006012278730-pct00151
Figure 112006012278730-pct00152
표 5-B
표 5-A에 예시하는 구체적인 실시예의 화학명을 하기 표에 나타내었다.
실시예 화학명
5a N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
5b 1-(2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에틸우레아
5c (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
5d (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온
5e (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
5f (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-3-(6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
5g N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
5h (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
5i 1-(2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에틸우레아
5j N-((S)-1-((1S,2S,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-메톡시에틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
5k (S)-1-((1S,2S,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-메톡시에틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
5l 1-(2-(((S)-1-((1S,2S,4R)-4-이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-메톡시에틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에틸우레아
실시예 6a - 6k
실시예 6a: 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 6a, 단계 1: 0℃에서 THF (16 mL) 중의 (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (520 mg, 1.14 mmol)의 교반된 용액에 THF (1.7 mL, 3.4 mmol) 중의 2.0 M 에틸 염화마그네슘을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 헤미-아미날을 오일로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 488.1.
실시예 6a, 단계 2: THF (12 mL) 및 물 (6 mL) 중의 단계 1의 헤미-아미날 (1.27 mmol)의 용액에 NaBH4 (85 mg, 2.25 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 40분 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 헥산 6:4, 7:3, 이어서 8:2로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 ((1R,3R,4S)-4-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(1-히드록시프로필)시클로헥실)카르밤산 tert-부틸 에스테르의 2개의 부분입체이성질체 (약 1:5 고속 이성질체 및 저속 이성질체)를 오일로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 490.3.
실시예 6a, 단계 3: CH2Cl2 (4 mL) 중의 단계 2의 히드록시프로필 화합물 (419 mg, 0.86 mmol)의 저속 이성질체의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.66 mL, 8.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75분 동안 교반하였다. 산 및 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 용액을 포화 Na2CO3으로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 목적하는 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-(1-히드록시프로필)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 오일로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 390.2.
실시예 6a, 단계 4: MeOH (5 mL) 중의 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-(1-히드록시프로필)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (0.86 mmol)의 용액에 아세톤 (0.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (544 mg, 2.58 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반의 마지막에 37% 수성 HCHO (0.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 마지막으로 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (181 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3을 첨가하여 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 1:9:90 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 목적하는 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (267 mg)를 오일로서 수득하였다.
실시예 6a, 단계 5: MeOH (15 mL) 중의 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (267 mg)의 용액을 10% Pd/C, 데구사 (약 100 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전하고; 이를 2회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 60 psi 하에 4시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 목적하는 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (190 mg)을 오일로서 수득하였다.
실시예 6a, 단계 6: EtOH (3 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (47.6 mg, 0.153 mmol)의 용액을 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (46.3 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.064 mL, 0.46 mmol)으로 충전하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 30분 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 0.8:7.2:92 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 (47.3 mg)을 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 508.3
실시예 6b: 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 6a, 단계 2의 히드록시프로필 화합물의 저속 이성질체를 실시예 6a, 단계 3 내지 6에 기재된 방법으로 표제 화합물 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온으로 전환하였으며, 이는 프로필 쇄의 히드록실 기에서의 실시예 6a에 대한 이성질체이다. MS 실측치: (M+H)+ = 508.3
실시예 6c: N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
CH3CN (2 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (47.6 mg, 0.153 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.46 mmol), 3-트리플루오로메틸벤조산 (38 mg, 0.2 mmol) 및 TBTU (73.7 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N-NaOH 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 0.8:7.2:92 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 N-(1-(1S,2R,4R)-2-((R)-1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (38.5 mg)를 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 484.3.
실시예 6f: 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시에틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
표제 화합물 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시에틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온을 (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트로부터 출발하여 실시예 6a, 단계 1 내지 6에 기재된 방법으로 단계 1 중에서 에틸염화마그네슘을 대신하여 메틸브롬화마그네슘을 사용하여 제조하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 494.3.
실시예 6g: N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시에틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
표제 화합물 N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시에틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 실시예 6f의 단계 5에서 제조한 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시에틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 6c에 기재된 방법으로 제조하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 470.3.
실시예 6h: 1-((1S,2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
MeOH (1 mL) 중의 ((1R,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트 (실시예 7a, 4 mg)의 용액에 1N-NaOH (0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 9시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 NH4Cl로 중화시킨 후에, 이를 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 0.8:7.2:92 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1-((1S,2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 480.2.
실시예 6i: 1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 6i, 단계 1: 0℃에서 에테르 (1.1 mL, 3.3 mmol) 중의 3M-메틸마그네슘 브로마이드에 THF 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (295 mg, 0.66 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 2.5시간 동안 0 내지 10℃에서 교반하고, 40분 동안 10 내지 25℃에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 0.8:7.2:92 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (164 mg)를 수득하고 출발 물질 (119 mg)을 회수하였다.
실시예 6i, 단계 2: MeOH (15 mL) 중의 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (224 mg)의 용액을 10% Pd/C, 데구사 (약 100 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전하고; 이를 2회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 60 psi 하에 7시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 목적하는 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온을 오일로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 312.2.
실시예 6i, 단계 3: 실시예 6a, 단계 6에 기재된 방법에 의해, (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온을 목적하는 1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온으로 전환하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 508.3.
실시예 6j: N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
실시예 6c에 기재된 방법에 의해, (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온을 목적하는 N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드로 전환하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 484.4.
표 6-A
하기 표 중의 화합물을 상기 예시된 방법을 사용하여 제조하였다. 표 상부의 완전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00153
Figure 112006012278730-pct00154
Figure 112006012278730-pct00155
표 6-B
표 6-A에 도시된 구체적인 실시예의 화학명을 하기 표에 나타내었다.
실시예 화학명
6a 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
6b
(6a의 부분입체이성질체)		 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
6c N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
6d N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-(tert-부틸)피리미딘-4-카르복스아미드
6e 5-(4-클로로페닐)-N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드
6f 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시에틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
6g N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시에틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
6h 1-((1S,2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
6i 1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
6j N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
6k 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드
실시예 7a - 7f
실시예 7a: ((1R,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트의 합성
실시예 7a, 단계 1: THF (50 mL) 및 물 (50 mL) 중의 (1R,2S,5R)-tert 부틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (4.55 g, 9.94 mmol)의 용액에 NaBH4를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO3으로 켄칭한 후에, 생성물을 EtOAc (2 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 4:6 EtOAc 및 헥산으로 연화처리하자 결정화되어 순수한 ((1R,3R,4S)-4-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(히드록시메틸)시클로헥실)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.61 g)를 수득하였다.
실시예 7a, 단계 2: CH2Cl2 (22 mL) 중의 단계 1의 히드록시메틸 화합물 (2.61 g, 5.66 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (4.36 mL, 56.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 산 및 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 용액을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc 및 물을 진공 중에 증발시켰다. 고체 잔류물을 MeOH 중에 처리하고, 여과하였다. 여액을 증발시켜 목적하는 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-(히드록시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 왁스성 고체로서 수득하였다.
실시예 7a, 단계 3: 디클로로에탄 (52 mL) 중의 단계 2의 조생성물의 용액에 아세톤 (4.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (3.9 g, 18.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 대량의 고체를 용액과 분리되었다. 교반된 마지막에 37% 수성 HCHO (2.9 mL)를 첨가하고, 또한 MeOH (20 mL)를 첨가하여 용액을 균질하게 하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2 g, 9.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 트리아세톡시보로히드라이드 (9.4 mmol) 또다른 일부 2 g을 첨가하고, 20시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3을 첨가하여 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 1:9:90 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2로 용리시키는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 0.8 g (MS 실측치: (M+H)+ = 418.2), 및 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-(히드록시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 1.1 g (MS 실측치: (M+H)+ = 390.2)을 결정으로서 수득하였다.
실시예 7a, 단계 4: 피리딘 (3 mL) 중의 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (300 mg, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 이소부티릴 클로라이드 (0.16 mL, 1.54 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (20 mg)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 MeOH (몇 방울)를 첨가하여 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (6 x)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 ((1R,2S,5R)-2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)메틸 이소부티레이트를 오일로서 수득하였다.
실시예 7a, 단계 5: MeOH (15 mL) 중의 단계 4의 조생성물 ((1R,2S,5R)-2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)메틸 이소부티레이트 (0.77 mmol)의 용액을 10% Pd/C, 데구사 (약 100 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전하고; 이를 2회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 60 psi 하에 4시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 목적하는 ((1R,2S,5R)-2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)메틸 이소부티레이트를 오일로서 수득하였다.
실시예 7a, 단계 6: 실시예 6a, 단계 6에 기재된 방법에 의해, ((1R,2S,5R)-2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)메틸 이소부티레이트를 목적하는 ((1R,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트로 전환하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 550.4.
실시예 7b: ((1R,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트의 합성
실시예 6c에 기재된 방법에 의해, ((1R,2S,5R)-2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)메틸 이소부티레이트를 목적하는 ((1R,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트로 전환하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 526.3.
실시예 7d: ((1R,2S,5R)-5-(디메틸아미노)-2-(2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트의 합성
실시예 7a, 단계 4 내지 6에 기재된 방법에 의해, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-(히드록시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트, 실시예 7a, 단계 3의 생성물을 목적하는 ((1R,2S,5R)-5-(디메틸아미노)-2-(2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트로 전환하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 522.3.
실시예 7e: ((1R,2S,5R)-5-(디메틸아미노)-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트의 합성
실시예 6c에 기재된 방법에 의해, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-(히드록시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트, 실시예 7a, 단계 3의 생성물을 목적하는 ((1R,2S,5R)-5-(디메틸아미노)-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트로 전환하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 498.3.
표 7-A
하기 표 중의 화합물을 상기 예시된 방법을 사용하여 제조하였다. 표 상부의 완전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00156
Figure 112006012278730-pct00157
표 7-B
표 7-A에 도시된 구체적인 실시예의 화학명을 하기 표에 나타내었다.
실시예 화학명
7a ((1R,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트
7b ((1R,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트
7c ((1R,2S,5R)-2-(3-(-3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)메틸 이소부티레이트
7d ((1R,2S,5R)-5-(디메틸아미노)-2-(2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트
7e ((1R,2S,5R)-5-(디메틸아미노)-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트
7f ((1R,2S,5R)-2-(3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)시클로헥실)메틸 이소부티레이트
실시예 8a - 8s
실시예 8a: N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
실시예 8a, 단계 1: (1R,2S,5R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.3 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (2.2 mL) 중에 용해시킨 다음, NaBH4 (252.4 mg)를 첨가하였다. 5시간 후에, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-(히드록시메틸)시클로헥실카르바메이트 (505 mg)를 수득하였다. MS (ES+) = 375.4 (M+H)+.
실시예 8a, 단계 2: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-(히드록시메틸)시클로헥실카르바메이트 (500 mg)를 CH2Cl2 (4.5 mL) 중에 용해시킨 다음, Et3N (186.9 mg)을 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, 메탄술포닐 클로라이드 (196.7 mg)를 적가하였다. 용액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, 이를 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CH2Cl2 (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 ((1R,2S,5R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-5-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (MS (ES+) = 457.4 (M+H)+)를 발포물로서 수득하였다. 이를 즉시 DMF 중에 용해시키고, DMF (7 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 나트륨 티오메톡시드 (370 mg)를 함유한 플라스크 내로 10℃에서 적가하였다. 20분 후에, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (15 mL) 및 물 (4 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 옥손 (2.1 g)을 첨가하였다. 이를 5시간 동안 교반한 다음, 이를 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-(메틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (348 mg)를 수득하였다. MS (ES+) = 441.2 (M+H)+.
실시예 8a, 단계 3: MeOH (40 mL) 중의 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-(메틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (5.5 g)의 용액을 10% Pd/C, 데구사 (800 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전하고; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 1 atm 하에 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMF (41 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, N-Cbz 메티오닌 (6.35 g), 4-메틸 모르폴린 (4.4 g) 및 BOP (9.92 g)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc 및 1N HCl 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 합하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-(메틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (6.9 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 572.4.
실시예 8a, 단계 4: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-(메틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (6.9 g)를 요오도메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 생성된 용액을 농축시키고; 이를 반복하여 염을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 586.5. 이 물질을 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 용액을 Cs2CO3 (12.0 g)으로 충전하였다. 12시간 후에, 반응물을 EtOAc 및 염수 사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(메틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (2.4 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 524.3.
실시예 8a, 단계 5: MeOH (5 mL) 중의 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(메틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (835 mg)의 용액을 10% Pd/C, 데구사 (800 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전하고; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 1 atm 하에 2시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(메틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (566 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 390.3.
실시예 8a, 단계 6: 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (252.4 mg)을 DMF (5 mL) 중에 용해시키고, 4-메틸 모르폴린 (0.42 mL)을 첨가한 다음, BOP (511 mg)를 첨가하였다. 10분 후에, tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(메틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (300 mg)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, 이를 EtOAc 및 1N HCl 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 합하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,4S)-3-(메틸술포닐메틸)-4-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실카르바메이트 (560 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 562.2.
실시예 8a, 단계 7: tert-부틸 (1R,3R,4S)-3-(메틸술포닐메틸)-4-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실카르바메이트 (560 mg)를 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 1시간 후에, 반응물을 진공 중에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고, 아세톤 (0.6 mL) 및 NaOAc (316 mg)로 충전하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, NaCNBH3 (261 mg)으로 충전하였다. 반응물을 4시간 동안 교반한 다음, 포름알데히드 (37% 수용액 약 0.3 mL)로 충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (구배 용리, 물/아세토니트릴/TFA)로 정제하여 N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 TFA 염 (347 mg)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 504.2.
실시예 8p: (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 8p, 단계 1: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(메틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (714 mg)를 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (7 mL)을 첨가하였다. 1시간 후에 실온에서, 반응물을 진공 중에 농축시켰다. 이 잔류물을 MeOH (15 mL) 중에 용해시키고, 아세톤 (1.0 mL) 및 NaOAc (558 mg)로 충전하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, NaCNBH3 (461 mg)으로 충전하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 포름알데히드 (37% 수용액 0.5 mL) 및 NaCNBH3 (461 mg)으로 충전하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (1.5 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 466.4.
실시예 8p, 단계 2: 상기 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트로부터의 물질 (600 mg)을 실온에서 33% HBr/AcOH (10 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 교반한 다음, Et2O를 첨가하였다. 침전된 물질을 단리하여 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (525 mg)의 비스-브롬화수소산 염을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 346.5.
실시예 8p, 단계 3: EtOH (5 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (100 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.14 mL) 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (68.7 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열한 다음, 이를 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (구배 용리, 물/아세토니트릴/TFA)로 정제하여 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 TFA 염 (30 mg)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 542.6.
표 8-A
하기 표 중의 화합물을 상기 예시된 방법을 사용하여 제조하였다. 표 상부의 완전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00158
Figure 112006012278730-pct00159
Figure 112006012278730-pct00160
표 8-B
표 8-A에 도시된 구체적인 실시예의 화학명을 하기 표에 나타내었다.
실시예 화학명
8a N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
8b 2-아미노-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
8c 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
8d 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드
8e N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
8f N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-6-페닐피콜린아미드
8g N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
8h N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(메틸술포닐메틸)-4-(네오펜틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
8i N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
8j 4-클로로-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
8k 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
8l 3-페닐-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
8m N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-6-페닐피라진-2-카르복스아미드
8n 3-플루오로-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
8o N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
8p (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
8q (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온
8r N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드
8s 3,5-디클로로-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
실시예 9a - 9m
실시예 9a: N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
실시예 9a, 단계 1: 0℃에서 ((1R,2S,5R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-5-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (12.1 g)를 DMF (50 mL) 및 HMPA (25 mL) 중에 용해시킨 다음, DMF (50 mL) 중의 나트륨 2-메틸-2-프로판티올레이트 (6.3 g)를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에, 반응물을 냉각수로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-(tert-부틸티오메틸)시클로헥실카르바메이트 (13.0 g)를 수득하였다. MS (ES+) = 451.4 (M+H)+.
실시예 9a, 단계 2: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-(tert-부틸티오메틸)시클로헥실카르바메이트 (12.1 g)를 MeOH (120 mL) 및 물 (60 mL) 중에 용해시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에, 옥손 (41.0 g)을 첨가하였다. 이를 5시간 동안 교반한 다음, 이를 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-(tert-부틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (7.35 g)를 수득하였다. MS (ES+) = 483.3 (M+H)+.
실시예 9a, 단계 3: MeOH (80 mL) 중의 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-(tert-부틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (7.3 g)의 용액을 10% Pd/C, 데구사 (5.0 g)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전하고; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 1 atm 하에 3시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(tert-부틸티오메틸)시클로헥실카르바메이트 (5.0 g)를 수득하였다. MS (ES+) = 349.3 (M+H)+.
실시예 9a, 단계 4: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(tert-부틸티오메틸)시클로헥실카르바메이트 (4.8 g)의 용액을 DMF (40 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, N-Cbz 메티오닌 (4.3 g), 4-메틸 모르폴린 (7.6 g) 및 BOP (7.9 g)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc 및 1N HCl 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 합하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-(tert-부틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (8.4 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 614.4.
실시예 9a, 단계 5: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-2-벤질옥시카르보닐아미노-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-(tert-부틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (6.2 g)를 요오도메탄 (60 mL) 및 CH2Cl2 (15 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 생성된 용액을 농축시키고; 이를 반복하여 염을 수득하였다. 이 물질을 DMF (60 mL) 중에 용해시키고, 용액을 Cs2CO3 (13.2 g)으로 충전하였다. 12시간 후에, 반응물을 EtOAc 및 염수 사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(tert-부틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (5.5 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 566.5.
실시예 9a, 단계 6: 0℃에서 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(tert-부틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (880 mg)를 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 1시간 후에 실온에서, 반응물을 진공 중에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물을 디클로로에탄 (6 mL) 및 아세톤 (6 mL) 중에 용해시킨 다음, NaBH(OAc)3 (637.6 mg)을 첨가하였다. 2시간 후에, 포름알데히드 (37% 수용액 6.0 mL)를 NaBH(OAc)3 (310 mg)과 함께 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 포화 Na2CO3으로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (1.0 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 522.5.
실시예 9a, 단계 7: 상기 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트로부터의 물질 (1.0 g)을 실온에서 33% HBr/AcOH (5 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 30분 동안 교반한 다음, Et2O를 첨가하였다. 침전된 물질을 단리하였다. 이 고체를 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (250 mg)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 388.4.
실시예 9a, 단계 8: (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (23 mg)을 DMF (1.5 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (23 mg), 4-메틸 모르폴린 (0.02 mL) 및 BOP (49 mg)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc 및 포화 Na2CO3 용액 사이에서 분배시켰다. 유기상을 합하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (구배 용리, 물/아세토니트릴/TFA)로 정제하여 N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 TFA 염 (8 mg)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 578.3.
실시예 9j: (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(tert-부틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 9j, 단계 1: EtOH (2 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(tert-부틸술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 비스브롬화수소산 (100 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.076 mL) 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (63 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열한 다음, 이를 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (구배 용리, 물/아세토니트릴/TFA)로 정제하여 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(tert-부틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 TFA 염 (63 mg)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 584.6.
표 9-A
하기 표 중의 화합물을 상기 예시된 방법을 사용하여 제조하였다. 표 상부의 완전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00161
Figure 112006012278730-pct00162
표 9-B
표 9-A에 도시된 구체적인 실시예의 화학명을 하기 표에 나타내었다.
실시예 화학명
9a N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
9b N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드
9c N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
9d 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드
9e N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
9f N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
9g 2-아미노-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드
9h 3-아미노-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
9i N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-페닐니코틴아미드 N-옥시드
9j (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
9k (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
9l 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드
9m N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-페닐니코틴아미드
실시예 10a - 10m
실시예 10a: N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
실시예 10a, 단계 1: 0℃로 냉각시킨 CH2Cl2 20 mL 중의 N-(1S,2R,4R)-4-(벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (440 mg, 1.16 mmol, 실시예 5a, 단계 1 참조)의 용액에 Et3N (0.3 mL, 2 mmol) 및 MsCl (0.1 mL, 1.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하였다. 수성상을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출하고, 추가 사용을 위해 오일로 농축시켰다. 분별 플라스크 내에서, 프로판-2-티올 (0.22 mL, 2.3 mmol)을 DMF 10 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaH (93 mg, 2.32 mmol) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, DMF 10 mL 중의 방금 제조된 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 EtOAc:헥산 (30:70)으로의 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1S,2R,4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이소프로필술파닐메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (160 mg, 33%)를 수득하였다. MS [M+H]+ 437.
실시예 10a, 단계 2: 실온에서 iPrOH (20 mL) 중의 N-(1S,2R,4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-이소프로필술파닐메틸-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 2.3 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중의 옥손 (2.8 g, 4.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조하고, 농축시켜 조질의 N-(1S,2R,4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-(프로판-2-술포닐메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (900 mg, 90%)를 수득하였다. MS [M+H]+ 469.
실시예 10a, 단계 3: MeOH (50 mL) 중의 N-(1S,2R,4R)-4-벤질옥시카르보닐아미노-3-(프로판-2-술포닐메틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2 g)의 용액을 10% Pd/C, 데구사 (1.5 g)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전하고; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 1 atm 하에 4시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 335.
실시예 10a, 단계 4: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1 g, 2.9 mmol)의 샘플을 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 N-Cbz 메티오닌 (850 mg, 2.9 mmol), N,N-디에틸이소프로필아민 (0.5 mL, 2.9 mmol) 및 HATU (1.1 g, 2.9 mmol)로 충전하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에서 분배시키고; 수성상을 EtOAc (1 x)로 역추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1.4 g, 82%)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 599.
실시예 10a, 단계 5: 화합물 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1.4 g)를 EtOAc로 "습윤"시킨 다음, 대부분의 EtOAc를 질소 스트림 하에 제거하였다. 잔류물을 요오도메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 생성된 용액을 농축시키고; 이를 반복하여 염을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 616. 이 물질을 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 Cs2CO3 (2.2 g)으로 충전하고, 12시간 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc 및 염수 사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (185 mg)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 552.
실시예 10a, 단계 6: MeOH (20 mL) 중의 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1 g)의 용액을 10% Pd/C, 데구사 (250 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전하고; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 1 atm 하에 12시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 418.
실시예 10a, 단계 7: DMF (10 mL) 중의 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (200 mg, 0.47 mmol)의 샘플을 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (109 mg, 0.57 mmol), N,N-디에틸이소프로필아민 (0.1 mL, 0.57 mmol) 및 HATU (216 mg, 0.57 mmol)으로 충전하였다. 반응물을 48시간 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에서 분배시키고; 수성상을 EtOAc (1 x)로 역추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-3-(이소프로필술포닐메틸)-4-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 590.
실시예 10a, 단계 8: CH2Cl2 (10 mL) 중의 tert-부틸 (1R,3R,4S)-3-(이소프로필술포닐메틸)-4-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실카르바메이트의 용액을 트리플루오로아세트산 (4 mL)으로 처리하였다. 1시간 후에, 반응물을 진공 중에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 아민을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 490. 아민 (30 mg, 0.06 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 아세톤 (약 2 mL)으로 충전하고; 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, NaCNBH3 (50 mg, 0.12 mmol)으로 충전하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반한 다음, 포름알데히드 (30% 수용액 2 mL)로 충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제한 후 냉동건조하여 표제 화합물, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 TFA 염을 백색 분말 (15 mg)로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 546.
실시예 10b: (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 10b, 단계 1: CH2Cl2 (30 mL) 중의 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1 g)의 용액에 TFA (6 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 1N NaOH (100 mL) 및 EtOAc (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기상을 합하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 452.
실시예 10b, 단계 2: 단계 1에서 제조한 벤질 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 전액 (1 당량)을 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 아세톤 (10 당량)으로 충전하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로히드라이드 (2 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 포름알데히드 (37 중량% 수용액 10 당량) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (2 당량)로 연속적으로 충전하였다. 반응물을 추가 9시간 동안 실온에서 교반한 다음, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (200 mL, 이어서 2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 생성된 오일을 정치시킨 후에, 일부 파라포름알데히드-관련 생성물을 고체화시키고; 이들을 최소량의 EtOAc 중의 혼합물에 용해시켜 제거하고, 여과하였다. 이후에 농축시켜 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 508.
실시예 10b, 단계 3: 단계 2에서 제조한 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 전액 (250 mg, 0.5 mmol)을 30% HBr/AcOH (5 mL)로 충전하였다. 반응 용기를 가온하자 기체가 격렬히 발생되었다. 혼합물을 25분 동안 실온에서 교반한 다음, 플라스크를 냉각수조 내에 위치시킨 다음, Et2O 20 mL를 첨가하였다. 생성된 고체를 모으고, Et2O로 2회 세척하고, 진공 중에 농축시켜 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (240 mg, 수율 91%)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 374.
실시예 10b, 단계 4: EtOH (2 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (75 mg, 0.14 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.84 mmol) 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (39 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열한 다음, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 (35 mg, 수율 44%)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 570.
실시예 10c: 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드의 합성
실시예 10c, 단계 1: DMF (2 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol), 3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (18 mg, 0.1 mmol) 및 HATU (38 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 부분적으로 농축시키고, RP-HPLC로 정제하여 표제 화합물 20 mg을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 538.
표 10-A
하기 표 중의 화합물을 상기 예시된 방법을 사용하여 제조하였다. 표 상부의 완전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00163
Figure 112006012278730-pct00164
표 10-B
표 10-A에 도시된 구체적인 실시예의 화학명을 하기 표에 나타내었다.
실시예 화학명
10a N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
10b (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
10c 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
10d N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(이소프로필술포닐메틸)-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
10e 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
10f (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
10g 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
10h 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
10i (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
10j (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
10k (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
10l N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드
10m N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드
실시예 11a - 11e
실시예 11a: N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
실시예 11a, 단계 1: 0℃에서 CH2Cl2 중의 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(히드록시메틸)시클로헥실카르바메이트 (5.60 g, 14.7 mmol)의 용액에 NEt3 (4.73 g, 44.2 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.71 mL, 22.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (250 mL) 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 중에 농축시켜 중간체를 황색 발포물로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112006012278730-pct00165
에탄티올 (908 ㎕, 12.3 mmol) 및 무수 DMF (31 mL)의 용액을 질소 분위기하에 0℃로 냉각시킨 다음, 수소화나트륨 (무기 오일 중 60% 분산; 491 mg, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 antn 을 (30 mL) 중의 상기에서 방금 제조된 중간체 (2.80 g, 6.1 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하고, 다시 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (200 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 추출하고, 유기층을 5% LiCl (2 x 250 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축시켜 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(에틸티오메틸)시클로헥실카르바메이트 (3.00 g)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00166
실시예 11a, 단계 2: 0℃에서 2-PrOH (16 mL) 중의 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(에틸티오메틸)시클로헥실카르바메이트 (3.00 g, 6.13 mmol)의 용액에 물 (30 mL) 중의 옥손 (Oxone (등록상표)) (23.0 g, 36.8 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 50 g, EtOAc)로 정제하여 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(에틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1.89 g, 68%)를 백색 고체로서 수득하였다: 융점 54 내지 58℃;
Figure 112006012278730-pct00167
실시예 11a, 단계 3: MeOH (30 mL) 중의 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(에틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1.7 g)의 일부를 10% Pd/C, 데구사 (300 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전하고; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 1 atm 하에 4시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(에틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1.1 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 321.
실시예 11a, 단계 4: tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(에틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1.1 g, 3.4 mmol)의 샘플을 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 N-Cbz 메티오닌 (1.15 g, 4.08 mmol), N,N-디에틸이소프로필아민 (0.7 mL, 4.08 mmol) 및 HATU (1.55 g, 4.08 mmol)로 충전하였다. 반응물을 12시간 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에서 분배시키고; 수성상을 EtOAc (1 x)로 역추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-(에틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (2.2 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 586.
실시예 11a, 단계 5: 화합물 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-2-아미노-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-(에틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (3.4 mmol)를 EtOAc로 "습윤"시킨 다음, 대부분의 EtOAc를 질소 스트림 하에 제거하였다. 잔류물을 요오도메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반한 다음, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해시키고, 생성된 용액을 농축시키고; 이를 반복하여 염을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 602. 이 물질을 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 상기 용액을 Cs2CO3 (2.2 g)으로 충전하고, 12시간 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc 및 염수 사이에서 분배시켰다. 유기상을 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(에틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1 g)를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 538.
실시예 11a, 단계 6: MeOH (20 mL) 중의 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(에틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1 g)의 용액을 10% Pd/C, 데구사 (250 mg)로 충전하였다. 반응 플라스크를 소기한 다음, 수소로 다시 충전하고; 이를 3회 이상 반복하였다. 반응물을 H2 1 atm 하에 12시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 중에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 404.
실시예 11a, 단계 7: DMF (10 mL) 중의 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(에틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (100 mg, 0.25 mmol)의 샘플을 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (57 mg, 0.29 mmol), N,N-디에틸이소프로필아민 (0.05 mL, 0.29 mmol) 및 HATU (114 mg, 0.29 mmol)로 충전하였다. 반응물을 48시간 동안 실온에서 교반한 다음, EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에서 분배시키고; 수성상을 EtOAc (1 x)로 역추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고, 진공 중에 농축시켜 tert-부틸 (1R,3R,4S)-3-(에틸술포닐메틸)-4-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 578.
실시에 11a, 단계 8: CH2Cl2 (10 mL) 중의 tert-부틸 (1R,3R,4S)-3-(에틸술포닐메틸)-4-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실카르바메이트 (0.25 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (4 mL)으로 처리하였다. 1시간 후에, 반응물을 진공 중에 농축시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에서 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 아민을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 476. 아민 (0.25 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 아세톤 (약 2 mL)으로 충전하고; 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, NaCNBH3 (1 mmol)으로 충전하였다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반한 다음, 포름알데히드 (30% 수용액 2 mL)로 충전하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2 x)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제한 후, 냉동건조하여 표제 화합물, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(에틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 TFA 염을 백색 분말 (42 mg)로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 532.
실시예 11b: (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(에틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 11b, 단계 1: CH2Cl2 (30 mL) 중의 벤질옥시카르보닐 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(에틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1 g)의 용액에 TFA (6 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 1N NaOH (100 mL) 및 EtOAc (150 mL) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기상을 합하고, 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-(에틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 438.
실시예 11b, 단계 2: 단계 1에서 제조한 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-(에틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 전액 (1 당량)을 CH2Cl2 (20 mL) 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 아세톤 (10 당량)으로 충전하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 시아노보로히드라이드 (2 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음, 포름알데히드 (37 중량% 수용액 10 당량) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (2 당량)로 연속적으로 충전하였다. 반응물을 추가 9시간 동안 실온에서 교반한 다음, 포화 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc (200 mL, 이어서 2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 생성된 오일을 정치시킨 후에, 일부 파라포름알데히드-관련 생성물을 고체화시키고; 이들을 최소량의 EtOAc 중의 혼합물에 용해시켜 제거하고, 여과하였다. 이후에 농축시켜 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(에틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 494.
실시예 11b, 단계 3: 단계 2에서 제조한 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(에틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 전액 (250 mg)을 30% HBr/AcOH (5 mL)로 충전하였다. 반응 용기를 가온하자 기체가 격렬히 발생되었다. 혼합물을 25분 동안 실온에서 교반한 다음, 플라스크를 냉각수조 내에 위치시킨 다음, Et2O 20 mL를 첨가하였다. 생성된 고체를 모으고, Et2O로 2회 세척하고, 진공 중에 농축시켜 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(에틸술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (150 mg)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 360.
실시예 11b, 단계 4: EtOH (2 mL) 중의 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(에틸술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.6 mmol) 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (27 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 가열한 다음, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(에틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 (35 mg)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 556.
표 11-A
하기 표 중의 화합물을 상기 예시된 방법을 사용하여 제조하였다. 표 상부의 완전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00168
표 11-B
표 11-A에 도시된 구체적인 실시예의 화학명을 하기 표에 나타내었다.
실시예 화학명
11a N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
11b (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
11c N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(페닐)벤즈아미드
11d N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드
11e 3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-5-tert-부틸벤조산
실시예 12a - 12bh
실시예 12a: (1R,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트의 합성
실시예 12a, 단계 1: 메탄올 중의 (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐-아미노)-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (9.6 g, 0.025 mmol)의 용액을 10% Pd/C 2.5 g으로 처리하고, 파르 진탕기 내에서 H2 55 psi로 밤새 수소화하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공중에 농축시켜 (1R,2S,5R)-메틸 2-아미노-5-(tert-부톡시-카르보닐아미노)시클로헥산카르복실레이트 및 (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-아미노-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트의 혼합물로 이루어진 오일을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS 실측치 2개 피크: (M+H)+ = 273 및 (M+H-BOC)+ = 141.
실시예 12a, 단계 2: CH2Cl2 중의 상기 단계 1로부터의 조질의 아민의 용액을 CBZ-1-Met (8.49 g, 0.03 mol), EDCI (5.7 g, 0.03 mol), HOBT (4.1 g, 0.03 mol) 및 Et3N (3.0 g 0.03 mol)으로 처리하고, 생성된 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (50 내지 70% 에틸 아세테이트/헥산)를 수행하여 (1R,2S,5R)-메틸-2-((R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(메틸티오)프로판아미도)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실레이트 5.5 그램 (수율 40%)을 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 538.
실시예 12a, 단계 3: MeI (및 최소량의 CH2Cl2) 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((R)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(메틸티오)프로판아미도)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르복실레이트의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반한 다음, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하고, 생성된 현탁액을 농축시키고; 이를 수회 반복하여 염 7 g을 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 552.2. 이 물질을 DMF (75 mL) 중에 용해시키고, 용액을 Cs2CO3 (6.6 g, 20 mmol)으로 충전하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 얼음/1N HCl의 혼합물 중으로 부은 다음, 추가로 물 (총 부피 1 L)을 사용하여 희석시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 공기 건조하여 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르복실레이트 1.6 g (수율 30%)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 490.3.
실시예 12a, 단계 4: CH2Cl2 (10 mL) 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르복실레이트의 용액을 TFA (15 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용액을 여과하고, 진공 중에 농축시켜 (1R,2S,5R)-메틸 5-아미노-2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 0.75 g (59%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 390.3.
실시예 12a, 단계 5: CH2Cl2 (10 mL) 중의 단계 4로부터의 (1R,2S,5R)-메틸 5-아미노-2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (0.75 g, 1.9 mmol)의 용액을 아세톤 (1 mL) 및 NaBH(OAc)3 (0.85 g, 4 mmol)으로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 37% 수성 포름알데히드 (2 mL)의 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시키고, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (1:9:90 NH4OH:MeOH:CH2Cl2)를 수행하여 (1R,2S,5R)-메틸-2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트 0.4 g (50%)을 백색 발포물로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 446.3.
실시예 12a, 단계 6: 메탄올 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (0.6 g, 1.3 mmol)의 용액을 10% Pd/C 150 mg으로 처리하고, 파르 진탕기 내에서 H2 55 psi로 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 0.4 g을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 312.3.
실시예 12a, 단계 7: CH2Cl2 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (50 mg, 0.16 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (38 mg, 0.20 mol), EDCI (38 mg, 0.20 mmol), HOBT (27 mg, 0.20 mmol) 및 Et3N (20 mg, 0.20 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (3%-5%-10% (NH4OH/MeOH)/CH2Cl2)를 수행하여 표제 생성물 30 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 484.25
실시예 12b: (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트의 합성
실시예 12b, 단계 1: 에틸 아세테이트 (125 mL) 중의 벤질 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2-일카르바메이트 (20 g, 72.6 mmol)의 용액을 10% Pd/C 1.3 g으로 처리하고, 파르 진탕기 내에서 H2 55 psi로 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 (1R,2S,5R)-2-아미노-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-7-온 10.2 g (100%)을 오일로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 142.06.
실시예 12b, 단계 2: CH2Cl2 중의 상기 단계 1로부터의 (1R,2S,5R)-2-아미노-6-옥사-비시클로-[3.2.1]옥탄-7-온 (10.2 g, 72.6 mmol)의 용액을 CBZ-L-Met (22.7 g, 80 mmol), EDCI (15.3 g, 80 mmol), HOBT (10.8 g, 80 mmol) 및 Et3N (8.1 g 80 mmol)으로 처리하고, 생성된 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켜 벤질 (R)-3-(메틸티오)-1-옥소-1-((1R,2S,5R)-7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 29.5 그램 (수율 100%)을 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 407.3.
실시예 12b, 단계 3: MeI (80 ml 및 최소량의 CH2Cl2) 중의 벤질 (R)-3-(메틸티오)-1-옥소-1-((1R,2S,5R)-7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (29.5 g, 72.6 mmol)의 용액을 24시간 동안 실온에서 교반한 다음, CH2Cl2로 희석시킨 다음, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하고, 생성된 현탁액을 농축시키고; 이를 수회 반복하여 염 40 g을 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 421.22. 이 물질을 DMF (150 mL) 중에 용해시키고, 용액을 Cs2CO3 (47.19 g, 145 mmol)으로 충전하고, 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 얼음/1N HCl의 혼합물 중으로 부은 다음, 추가로 물 (총 부피 1 L)을 사용하여 희석시켰다. 침전된 고체를 CH2Cl2 중으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 벤질 (S)-2-옥소-1-((1R,2S,5R)-7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트 11.3 g (43%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 모액을 진공 중에 농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피를 수행하여 추가 4.5 g (총 수율 61%)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 359.24
실시예 12b, 단계 4: 메탄올 중의 벤질 (S)-2-옥소-1-((1R,2S,5R)-7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트 (11.3 g, 31.5 mol)의 용액을 고체 NaHCO3 (4.0 g, 47.6 mol)으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 중으로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 농축시켜 락톤 및 목적하는 알콜 에스테르의 분명한 평형 혼합물 (40:60 비율) 12.3 g을 수득하였다. 이 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 391.29.
실시예 12b, 단계 5: 아세톤 중의 상기 단계 4로부터의 락톤 및 알콜 에스테르의 혼합물 (12.3 g, 31.5 mol)의 용액을 실온에서 교반하면서 존스 시약(Jone's Reagent) (35 mL)으로 처리하였다. 과량의 시약을 이소프로필 알콜로 켄칭하고, 혼합물을 포화 NaHCO3으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분배시키고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 2개의 수확물로 (1R,2S)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-옥소시클로헥산카르복실레이트 6.6 g (54 %)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 389.17. 모액은 주로 락톤, 단계 4에서 재순환된 벤질 (S)-2-옥소-1-((1R,2S,5R)-7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2-일)피롤리딘-3-일카르바메이트로 구성되었다.
실시예 12b, 단계 6: DMSO (7 mL) 중의 (1R,2S)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시-카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-옥소시클로-헥산카르복실레이트 (3.1 g, 8 mmol)의 용액을 t-부틸아민 (1.75 g, 24 mol)으로 처리하고, 10분 동안 교반한 다음, Ti(i-OPr)4 (6.8 g, 24 mol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, NaBH4 (0.3 g, 8 mol)를 첨가하고, 1.5시간 동안 교반한 다음, 메탄올로 서서히 희석시키고 (기체 발생), 생성된 용액을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 격렬히 교반하면서, NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과기 케이크를 CH2Cl2를 수회 통과시켜 세척하고, 합한 세척물을 분별 깔때기로 옮겼다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2 - 8% NH40H/MeOH/CH2Cl2)를 수행하여 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산-카르복실레이트 3.0 g (80%)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 446.3.
실시예 12b, 단계 7: 메탄올 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (2.42 g, 5.43 mmol)의 용액을 10% Pd/C 600 mg으로 처리하고, 파르 진탕기 내에서 H2 55 psi로 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)-시클로헥산카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 312.32.
실시예 12b, 단계 8: CH2Cl2 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (56 mg, 0.18 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (42 mg, 0.22 mol), EDCI (42 mg, 0.22 mmol), HOBT (30 mg, 0.21 mmol) 및 Et3N (22 mg 0.20 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (3%-5%-10% (NH4OH/MeOH)/CH2Cl2)를 수행하여 표제 생성물, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 34 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 484.24.
실시예 12c: (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트의 합성
실시예 12c, 단계 1: CH2Cl2 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산카르복실레이트 (460 mg, 1.0 mol) (상기 실시예 12b, 단계 6으로부터 수득함)의 용액을 37% 수성 포름알데히드 (1 mL) 및 NaBH(OAc)3 (436 mg, 2.0 mol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석시키고, 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (1:9:90 NH4OH:MeOH:CH2Cl2)를 수행하여 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트 330 mg (70%)을 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 460.49
실시예 12c, 단계 2: 메탄올 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (330 mg, 0.65 mmol)의 용액을 10% Pd/C 100 mg으로 처리하고, 파르 진탕기 내에서 H2 55 psi로 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 326.50
실시예 12c, 단계 3: CH2Cl2 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (58 mg, 0.18 mmol), 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (42 mg, 0.22 mol), EDCI (30 mg, 0.21 mmol), HOBT (30 mg, 0.21 mmol) 및 Et3N (21 mg 0.21 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 물 및 염수로 세척하고, 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (3%-5%-10% (NH4OH/MeOH)/CH2Cl2)를 수행하여 표제 생성물, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 34 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 498.40.
실시예 12d: (1R,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트의 합성
실시예 12d, 단계 1: EtOH (2 mL) 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (50 mg, 0.16 mol), 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (48 mg, 0.20 mol) 및 Et3N (100 mg, 1.0 mol)의 용액을 마이크로웨이브 반응 튜브에 첨가하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브 오븐 중에서 100℃로 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (3%-5% (NH4OH/MeOH)/CH2Cl2)를 수행하여 표제 생성물, (1R,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 25 mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 508.24.
실시예 12bh: (1R,2S,5S)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트의 합성
실시예 12bh, 단계 1: 메탄올 중의 (1R,2S,5S)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산카르복실레이트 (200 mg, 0.4 mmol, 상기 실시예 12b, 단계 6으로부터 수득함)의 용액을 10% Pd/C 60 mg으로 처리하고, 파르 진탕기 내에서 H2 55 psi로 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 중에 농축시켜 (1R,2S,5S)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)-시클로헥산카르복실레이트 130 mg을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 312.3.
실시예 12bh, 단계 2: (1R,2S,5S)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)-시클로헥산카르복실레이트의 샘플을 실시예 12b, 단계 8에 개략된 절차를 통해 수행하고, 플래쉬 크로마토그래피를 수행한 후, 표제 화합물, (1R,2S,5S)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다. MS 실측치: (M+H)+ = 484.2.
표 12-A
하기 표 중의 화합물을 상기 예시된 방법을 사용하여 제조하였다. 표 상부의 완전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조한다.
Figure 112006012278730-pct00169
Figure 112006012278730-pct00170
Figure 112006012278730-pct00171
Figure 112006012278730-pct00172
Figure 112006012278730-pct00173
Figure 112006012278730-pct00174
Figure 112006012278730-pct00175
Figure 112006012278730-pct00176
Figure 112006012278730-pct00177
표 12-B
표 12-A에 도시된 구체적인 실시예의 화학명을 하기 표에 나타내었다.
실시예 화학명
12a (1R,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12b (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12c (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12d (1R,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12e (1R,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12f (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(3-tert-부틸-4-히드록시벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트
12g (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트
12h (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(2-tert-부틸피콜린아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트
12i (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(3-tert-부틸-4-히드록시벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산카르복실레이트
12j (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(3-tert-부틸벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산카르복실레이트
12k (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-tert-부틸피리미딘-4-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12l (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-tert-부틸피콜린아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12m (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(3-페닐벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12n (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-페닐피라진-6-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12o (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12p (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸(메틸)아미노)-2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12q (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12r (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12s (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-(퍼플루오로에틸)티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12t (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(4-tert-부틸티아졸-2-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12u (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12v (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-페닐티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12w (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(4-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12x (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)티아졸-2-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산카르복실레이트
12y (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-(티오펜-3-일)티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12z (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-(티오펜-2-일)티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12aa (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(4-(아다만트-1-일)티아졸-2-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산카르복실레이트
12ab (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ac (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-페닐티아졸-4-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ad (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)티아졸-4-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ae (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(2-tert-부틸-5-메틸푸란-4-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산-카르복실레이트
12af (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ag (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ah (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ai (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12aj (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(2,5-디클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ak (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-이소프로필페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12al (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-플루오로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12am (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-페닐푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12an (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(3-플루오로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ao (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(3-시아노페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ap (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(3-메톡시페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12aq (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-시아노페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ar (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(3,4-디플루오로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12as (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12at (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(3-(4-메톡시페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12au (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12av (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-페닐푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12aw (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-페닐티오펜-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ax (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-(피리딘-2-일)티오펜-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ay (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-(티오펜-2-일)티오펜-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12az (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-페닐티오펜-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12ba (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-메톡시페닐)티오펜-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12bb (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12bc (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-페닐이속사졸-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12bd (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12be (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(6-tert-부틸피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12bf (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12bg (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메톡시)-퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
12bh (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
실시예 13a - 13f
실시예 13a: (1S,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트의 합성
실시예 13a, 단계 1 (시스 에스테르의 상응하는 트랜스 에스테르로의 이성질체화): 무수 DMF 중의 (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (281 mg, 0.573 mmol, 실시예 12a, 단계 3 참조)의 용액에 탄산세슘 (747 mg, 2.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반의 마지막에, 혼합물을 물 중으로 붓고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 물로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 용리시키는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수한 트랜스 이성질체, (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-시클로헥산카르복실레이트 (214 mg)를 오일로서 수득하였다.
실시예 13a, 단계 2: CH2Cl2 (7 mL) 중의 (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐)아미노-시클로헥산카르복실레이트 (677 mg, 1.383 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.07 mL, 13.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75분 동안 실온에서 교반하였다. 산 및 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공하에 건조하여 (1S,2S,5R)-메틸 5-아미노-2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트의 트리플루오로아세트산 염을 오일로서 수득하였다.
실시예 13a, 단계 3: MeOH (8 mL) 중의 단계 2의 조생성물 및 아세톤 (0.96 mL, 13.1 mmol)의 용액을 20분 동안 실온에서 교반하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (880 mg, 4.15 mmol)를 첨가하였다. 2.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 37% 수성 HCHO (1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 추가의 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (440 mg, 2.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 포화 Na2CO3으로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공하에 농축시켰다. 조 생성물의 질량 분광계로 상기 생성물이 주로 (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필아미노)시클로헥산카르복실레이트 및 (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)시클로헥산카르복실레이트의 혼합물임을 확인하였다. 상기 생성물을 CH2Cl2 (8 mL) 중에 재-용해시키고 37% 수성 HCHO (1 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (660 mg, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 이어서 16시간 동안 계속해서 교반하고 상기와 같이 후처리하였다. 농축 후에 잔류물을 0.5:4.5:95 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2 이어서 0.7:6.3:93 cNH4OH-MeOH-CH2Cl2로 용리하는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)아미노-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (224.4 mg, MS 실측치:(M+H)+ = 446.2), 및 (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)시클로헥산카르복실레이트 (238 mg)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00178
실시예 13a, 단계 4: 실시예 6a, 단계 5에 기재된 방법에 따라, (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)아미노-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (224 mg)를 (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (134 mg)로 전환시켰다.
실시예 13a, 단계 5: 실시예 6c에 기재된 방법에 따라, (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 (33.5 mg)를 표제 화합물인 (1S,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트 (19.3 mg)로 전환시켰다.
Figure 112006012278730-pct00179
실시예 13d: (1S,2S,5R)-에틸 2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트의 합성
실시예 13d, 단계 1: EtOH 중 (1R,2S,5R)-tert-부틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-옥소-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (0.80 g, 1.75 mol)의 용액을 실온에서 교반하면서 NaH (84 mg, 2.1 mol)로 분할하여 처리하였다. 10분 동안 교반한 후에, 상기 반응물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 이성질체화 에스테르 (1S,2S,5R)-에틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실레이트 810 mg을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00180
실시예 13d, 단계 2: CH2Cl2 (10 mL) 중 (1S,2S,5R)-에틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산카르복실레이트 (810 mg, 1.61 mol)의 용액을 TFA (15 mL)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고, 이를 여러 번 반복하였다. 최종 조 (1S,2S,5R)-에틸 5-아미노-2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트를 추가 정제하여 사용하였다.
실시예 13d, 단계 3: CH2Cl2 (10 ml) 중 단계 2로부터의 (1S,2S,5R)-에틸 5-아미노-2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트를 아세톤 (1 ml) 및 NaBH(OAc)3 (1.7 g, 8 mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 37% 수성 포름알데히드 (2 ml)의 용액을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 CH2Cl2 (50 ml)로 희석하고 1 N NaOH, 물, 염수로 세척하고, 진공하에 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피 (4% NH4OH:MeOH:CH2Cl2)하여 백색 발포체로서 (1S,2S,5R)-에틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트 540 mg (73%)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00181
실시예 13d, 단계 4: 메탄올 중 (1S,2S,5R)-에틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트 (530 mg, 1.1 mmol)의 용액을 10% Pd/C (150 mg)로 처리하고 파르 쉐이커 (Parr shaker) 내에서 H2 55 psi에서 수첨반응시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 (1S,2S,5R)-에틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트 360 mg을 수득하였다. 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006012278730-pct00182
실시예 13d, 단계 5: 실시예 12a, 단계 7에 요약된 방법을 사용하여 (및 5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복실산을 치환), (1S,2S,5R)-에틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트의 샘플을 표제 화합물, (1S,2S,5R)-에틸 2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트로 전환시켰다.
Figure 112006012278730-pct00183
실시예 13e: 에틸 3-((1S,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)프로파노에이트의 합성
실시예 13e, 단계 1: 디클로로메탄 (1.6 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 2.0 M, 370 ㎕, 735 μmol)의 용액을 -78℃에서 교반하였다. 디메틸 술폭시드 (108 ㎕, 1.51 mmol)를 약 2분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 35분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(히드록시메틸)시클로헥실카르바메이트 (219 mg, 475 μmol, 실시예 4a, 단계 1 참조)의 용액을 첨가하고, 상기 용액을 -78℃에서 65분 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (215 ㎕, 1.54 mmol)을 첨가하고, 10분 후에 혼합물을 0℃로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 수성 염화암모늄 이어서 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황갈색 유리질 발포체로서 tert-부틸 (1R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-포르밀시클로헥실카르바메이트 (220 mg)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00184
실시예 13e, 단계 2: 소듐 히드라이드 (광유 중 60%, 67 mg, 1.66 mmol)를 테트라히드로푸란 (1 mL) 중에 현탁시키고, 트리에틸 포스포노아세테이트 (330 ㎕, 1.66 mmol)로 적가 처리하였다. 약 20분 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 tert-부틸 (1R,4S)-4-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-포르밀시클로헥실카르바메이트 (220 mg, 475 μmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 21시간 동안 실온에서 교반한 다음, 포화된 수성 염화암모늄을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 3:7 헥산-에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 유리질 발포체로서 (E)-에틸 3-((2S,5R)-2-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실)아크릴레이트 및 (1R,2S,5R,7R)-tert-부틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트 (56 mg)의 혼합물을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00185
실시예 13e, 단계 3: 실시예 5a, 단계 3의 절차에 따라, 상기 단계 2에서 제조한 (E)-에틸 3-((2S,5R)-2-((S)-3-벤질옥시카르보닐아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥실)아크릴레이트 및 (1R,2S,5R,7R)-tert-부틸 2-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트의 혼합물을 회백색 고형물로서 에틸 3-((2S,5R)-2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실)프로파노에이트 및 (1R,2S,5R,7R)-tert-부틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트의 혼합물 (48 mg)로 전환시켰다.
Figure 112006012278730-pct00186
실시예 13e, 단계 4: 실시예 2a, 단계 6 및 7에 요약된 절차에 따라, 상기 단계 3에서 제조된 에틸 3-((2S,5R)-2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부톡시카르보닐아미노)시클로헥실)프로파노에이트 및 (1R,2S,5R,7R)-tert-부틸 2-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-7-(2-에톡시-2-옥소에틸)-6-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-6-카르복실레이트의 혼합물을 역상 HPLC 및 동결건조한 후에, 백색 분말로서 표제 생성물의 TFA 염인, 에틸 3-((1S,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)프로파노에이트 (12 mg)로 전환시켰다.
Figure 112006012278730-pct00187
실시예 13f: 3-((1S,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)프로판산의 합성
실시예 13f, 단계 1: 테트라히드로푸란 (0.5 mL) 중 에틸 3-((2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)-시클로헥실)프로파노에이트, 트리플루오로아세트산 염 (10 mg, 15 μmol)의 용액을 물 (1.0 M, 0.5 mL, 0.5 mmol) 중 수산화리튬의 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.0 N HCl (0.5 mL)로 처리하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하고 동결건조한 후에, 백색 분말로서 표제 생성물의 TFA 염인, 3-((1S,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)프로판산 (7 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00188
표 13-A
상기에 예시된 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다. 표 상부의 온전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조하시오.
Figure 112006012278730-pct00189
Figure 112006012278730-pct00190
표 13-B
표 13-A에 예시된 특정 실시예의 화학명은 하기에 도표되어 있다.
실시예 화학명
13a (1S,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트
13b (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트
13c (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(3-tert-부틸-4-히드록시벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트
13d (1S,2S,5R)-에틸 2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트
13e 에틸 3-((1S,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)프로파노에이트
13f 3-((1S,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)프로판산
실시예 14a-14g
실시예 14a: (S)-1-((1S,2R,4R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 14a, 단계 a: 소듐 히드라이드 (60% 분산액; 45 g, 1.17 mol)를 헥산 (2X) 500 ml로 세척하고, THF 750 mL 중에 현탁시키고 디에틸카르보네이트 (112.5 g, 0.94 mol)로 처리하였다. 현탁액을 환류로 가열하고 THF (250 mL) 중 1,4-시클로헥산디온 모노-에틸렌 케탈 (60.0 g, 0.384 mol)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가 완료 후에, 현탁액을 추가 4시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 빙조 내에서 0℃로 냉각시킨 다음, 격렬하게 교반하면서 얼음 (1 L), 물 (100 mL) 및 아세트산 (100 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 헥산 (총 2 L)으로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 헥산 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 연황색 오일로서 8-옥소-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112006012278730-pct00191
실시예 14a, 단계 b: 벤젠 (375 mL) 중 단계 1의 조 에스테르 (0.384 mol)의 용액을 (S)-1-페닐-에틸아민 (46.4 g, 0.384 mol) 및 Yb(OTf)3 촉매 (0.6 g)로 처리하고 딘-스타크 트랩 (Dean-Stark trap)으로 물을 제거하면서 2-3시간 동안 환류로 가열하였다. 생성된 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 4:6 EtOAc-헥산을 갖는 실리카 겔의 플러그에 통과시키고, 용매를 증발시켜 오일성 잔류물을 수득하고, 이를 헥산으로부터 결정화시켜 결정성 8-(S-1-페닐-에틸아미노)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-7-카르복실산 에틸 에스테르 (59 g)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00192
실시예 14a, 단계 c: 아세토니트릴 (110 mL) 및 아세트산 (54 mL) 중 8-(S-1-페닐-에틸아미노)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-7-카르복실산 에틸 에스테르 (59 g, 0.178 mol)의 용액을 빙조 내에서 냉각시키고 NaBH(OAc)3 (55.9 g, 0.263 mol)로 처리하고, 30분 동안 교반하고 빙조를 제거하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 회전 증발기 상에서 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 용액을 고체 NaHCO3으로 염기성으로 만들고, CH2Cl2와 물에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 4:6 EtOAc-헥산을 갖는 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켜 순수한 (7R,8S)-8-(S-1-페닐-에틸아미노)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 에틸 에스테르 (28.7 g)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00193
실시예 14a, 단계 d: THF (400 mL) 중 (7R,8S)-8-(S-1-페닐-에틸아미노)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 에틸 에스테르 (28.7 g, 0.086 mol)의 용액을 빙조 내에서 0℃로 냉각시키고 에테르 (86 mL, 0.086 mol) 중 1.O M-LAH로 천천히 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, Na2SO4?10H2O를 조금씩 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켜 무색의 시럽으로서 [(7R, 8S)-8-(S-1-페닐-에틸아미노)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-일]-메탄올 (정량 수율)을 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 14a, 단계 e: MeOH (250 mL) 중 조 [(7R,8S)-8-(S-1-페닐-에틸아미노)-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-일]-메탄올 (0.086 mol)의 용액을 20% Pd(OH)2/C 4 g으로 처리하고 55 psi에서 밤새 수첨반응시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 회전 증발기 상에서 농축시켜 시럽으로서, 바람직한 ((7R,8S)-8-아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-일)-메탄올을 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예14a, 단계 f: CH2Cl2 (300 mL) 중 조 ((7R,8S)-8-아미노-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-일)-메탄올 (0.086 mol)의 용액을 포화된 Na2CO3 (120 mL)로 처리하고, 빙조 내에서 냉각시켰다. 벤질 클로로포르메이트 (17.3 mL, 0.108 mol)를 천천히 첨가하면서 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 첨가가 완료된 후에, 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리시키고 물, 염수로 세척하고 농축시켜 조 생성물 (33 g)을 수득하였다. 이것을 헥산으로부터 재결정화하여 순수한 벤질 (1S,2R)-2-(히드록시메틸)-4-(1,3-디옥솔란)시클로헥실카르바메이트를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00194
실시예 14a, 단계 1: 벤질 (1S,2R)-2-(히드록시메틸)-4-(1,3-디옥솔란)시클로헥실카르바메이트를 무수 CH2Cl2 중에 용해시킨 후에 트리에틸아민 (9.4 mL)을 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 메탄술포닐 클로라이드 (3.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반하고 포화된 중탄산나트륨을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 이어서 여과하고 농축시키고 진공하에 건조시켜 연황색 오일로서 (1R,2S)-2-(벤질옥시카르보닐)-5-(1,3-디옥솔란)-시클로헥실)메틸 메탄술포네이트를 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 14a, 단계 2: 무수 DMF 중 이소프로판티올 (6.3 ml, 67.72 mMol)의 용액에 질소 플러쉬 하에 적은 분량씩 소듐 히드라이드 (2.7 g, 67.72 mMol)를 첨가하였다. 거품이 가라앉은 후에, 냉각물을 제거하고 ((1R,2S)-2-(벤질옥시카르보닐)-5-(1,3-디옥솔란)-시클로헥실)메틸메탄 술포네이트 (33.86 mMol)를 DMF (50mL) 중에 용해시키고 상기 반응물에 천천히 첨가한 후에 실온에서 90분 동안 계속 교반하였다. 4시간 후에, 포화된 NH4Cl을 반응물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고 농축시킨 후에, 플래쉬 컬럼으로 연한 색 오일로서 벤질 (1S,2R)-2-(이소프로필티오메틸)-4-(1,3-디옥솔란)시클로헥실 카르바메이트를 수득하였다 (8.16 mg, 2단계에 걸쳐 63% 수율).
실시예 14a, 단계 3: 벤질 (1S,2R)-2-(이소프로필티오메틸)-4-(1,3-디옥솔란)시클로헥실 카르바메이트의 샘플 (8.15 g)을 아세토니트릴 (50 mL) 중에 용해시키고 1 N HCl (50 mL)을 첨가하였다. 30시간 후에, 반응물에 포화된 NaHCO3를 조금씩 첨가하여 염기성으로 만들었다. 이어서 EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고 농축시키고 진공하에 건조시켜 투명한 오일로서 벤질 (1S,2R)-2-(이소프로필티오메틸)-4-옥소시클로헥실카르바메이트 (6.57 g, 정량 수율)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00195
실시예 14a, 단계 4: 벤질 (1S,2R)-2-(이소프로필티오메틸)-4-옥소시클로헥실카르바메이트의 샘플 (8.66 g, 25.81 mMol)을 iPrOH (50 mL) 및 트리이소프로필 오르토포르메이트 (50 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 후에, 캄포르술폰산 (1.2 g, 5.16 mMol)을 조금씩 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후에, 포화된 중탄산나트륨을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피하여 발포성 고형물로서 벤질 (1S,2R)-4,4-디이소프로폭시-2-(이소프로필티오메틸)시클로헥실카르바메이트 (8.376 g, 수율=74%)를 수득하였다.
실시예 14a, 단계 5: 벤질 (1S,2R)-4,4-디이소프로폭시-2-(이소프로필티오메틸)시클로헥실카르바메이트의 샘플 (8.376 g, 19.16 mMol)을 CH2Cl2 (75 mL) 중에 용해시켰다. 이것을 빙조 내에서 냉각시킨 후에, 트리에틸실란 (4.6 mL, 28.74 mMol) 이어서 BF3?Et2O (4.96 mL, 40.23 mMol)를 첨가하였다. 2시간 후에, 생성된 용액을 포화된 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 농축시켜 추가 정제 없이 사용되는 투명한 오일로서 벤질 (1S,2R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필티오메틸)시클로헥실 카르바메이트를 수득하였다.
실시예 14a, 단계 6: 벤질 (1S,2R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필티오메틸)시클로헥실카르바메이트의 샘플 (27.59 mMol)을 iPrOH (200 mL) 중에 용해시킨 후에 물 중 용액 (300 mL)으로서 옥손 (Oxone)(등록상표) (33.92 g, 55.18 mMol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성층을 EtOAc로 재추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피하여 투명한 오일로서 벤질 (1S,2R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (7.73 g, 단계 5 및 6에 걸쳐 68%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00196
실시예 14a, 단계 7: 벤질 (1S,2R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트의 샘플 (7.73 g, 18.8 mMol) 및 Pd/C (2 g)를 MeOH (250 mL) 중에 용해시키고 수소 50 psi 하에 실온에서 교반하였다. 2.5시간 후에, 반응물을 EtOAc를 갖는 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 진공하에 건조시켜 추가 정제 없이 사용되는 투명한 오일로서 (1S,2R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥산아민을 수득하였다.
실시예 14a, 단계 8: (1S,2R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥산아민 (18.8 mMol)의 샘플을 MeCN (60 mL) 중에 용해시킨 후에, 차례로 디이소프로필아민 (6.55 m1, 37.6 mMol), N-카르보벤질옥시-1-메티오닌 (5.86 g, 20.68 mMol) 및 TBTU (7.8 g, 24.44 mMol)를 첨가하였다. 생성된 연한 색의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 EtOAc로 희석하고 차례로 1 N HCl, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 벤질 (S)-1-((1S,2R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트(8.76 g, 86%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00197
실시예 14a, 단계 9: 벤질 (S)-1-((1S,2R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐 메틸)시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (2.8 g, 5.16 mMol)의 용액을 실온에서 교반하였다. 24시간 후에, 용액을 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 재용해시키고 증발시켰다. 이 과정을 4회 추가로 반복하였다. 잔류물을 진공하에 건조시켜 황색 발포성 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 DMSO 중에 재용해시키고 Cs2CO3 (3.36 g, 10.32 mMol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후에, 반응물을 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 2회 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고 크로마토그래피하여 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 A (패스터 (faster) 이성질체, 0.41 g, 오일) 및 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 B (슬로워 (slower) 이성질체, 0.62 g, 백색 고형물)를 수득하였다.
실시예 14a, 단계 10: 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 A (패스터 이성질체, 0.41 g)의 샘플 및 Pd/C (0.08 g)를 MeOH (20 mL) 중에 용해시키고 실온에서 수소압 50 psi 하에 교반하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 EtOAc를 사용하여 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시키고 진공하에 건조시켜, 투명한 점성의 오일로서 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온을 수득하였다.
실시예 14a, 단계 11: (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (0.04 g, 0.128 mMol), 트리에틸아민 (71 ㎕, 0.512 mMol) 및 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린 (0.035 g, 0.192 mMol)의 혼합물을 EtOH 중에 용해시키고 100℃에서 45분 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 크로마토그래피하여 백색 고형물로서 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐 메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로 메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 (0.04 g)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00198
실시예 14b: (S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 14b, 단계 1: 벤질 (1R,2S,5R)-7-옥소-6-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-2-일카르바메이트의 샘플 (2.8 g)을 무수 THF 중에 용해시킨 후에 한꺼번에 LiBH4 (0.44 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 농축시키고 크로마토그래피하여 백색 발포성 고형물로서 벤질 (1S,2R,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)시클로헥실카르바메이트를 수득하였다.
실시예 14b, 단계 2: 벤질 (1S,2R,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)시클로헥실카르바메이트의 샘플 (8.78 g, 31.42 mMol)을 무수 CH2Cl2 중에 용해시킨 후에 트리에틸아민 (11 mL, 78.55 mMol) 이어서 DMAP (0.05 g) 및 트리틸 클로라이드 (10.52 g, 37.7 mMol)를 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고 크로마토그래피하였다. 벤질 (1S,2R,4R)-4-히드록시-2-(트리틸옥시메틸)시클로헥실카르바메이트를 백색 발포성 고형물 (9.85 g, 수율=60%)로서 수득하였다.
실시예 14b, 단계 3: 벤질 (1S,2R,4R)-4-히드록시-2-(트리틸옥시메틸)시클로헥실카르바메이트의 샘플 (6.9 g, 13.24 mMol)을 MeI (12.4 mL, 198.6 mMol) 및 무수 DMF (15 mL)의 혼합물 중에 용해시킨 후에, Ag2O (6.1 g, 26.48 mMol)를 아르곤 플러쉬 하에 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 암 중에 교반하였다. 30시간 동안 교반한 후에 (반응이 완료되지 않음), CH2Cl2로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과하고 농축시켜 황색 오일을 수득하고 플래쉬 크로마토그래피하여 백색 발포성 고형물로서 벤질 (1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(트리틸옥시메틸)시클로헥실카르바메이트 (3.48 g)를 수득하고 출발 물질을 회수하였다.
실시예 14b, 단계 4: 벤질 (1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(트리틸옥시메틸)시클로헥실카르바메이트의 샘플 (0.53 g)을 70% 수성 아세트산 (10 mL) 및 MeCN (10 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 증발시켰다. EtOAc 중에 용해시키고 포화된 NaHCO3 이어서 염수로 세척한 다음 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 농축시키고 크로마토그래피하여 투명한 오일로서 벤질 (1S,2R,4R)-2-(히드록실 메틸)-4-메톡시시클로헥실카르바메이트 (0.24 g, 수율=83%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00199
실시예 14b, 단계 5: 벤질 (1S,2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-메톡시시클로헥실카르바메이트 (0.298 g)의 샘플을 사용하여 실시예 14a, 단계 1과 동일한 절차로 ((1R,2S,5R)-2-(벤질옥시카르보닐)-5-메톡시시클로헥실)메틸메탄 술포네이트를 합성하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하는 황색 발포성 고형물로서 수득하였다.
실시예 14b, 단계 6: 소듐 티오메톡시드의 샘플 (0.28 g, 4.04 mMol)을 0℃에서 질소하에 DMF (4 mL) 중에 용해시키고, 현탁액이 균질 혼합물이 될 때까지 물을 적가하였다. DMF (6 mL) 중 ((1R,2S,5R)-2-(벤질옥시카르보닐)-5-메톡시시클로헥실)메틸 메탄술포네이트의 샘플 (1.01 mMol)을 티올레이트 혼합물에 천천히 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 계속해서 교반한 다음 포화된 NaHCO3으로 켄칭하였다. EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물로 2회 이어서 염수로 세척하였다. 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 및 농축시켜 연한 색 고형물로서 벤질 (1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸티오메틸)시클로헥실 카르바메이트를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00200
실시예 14b, 단계 7: 실시예 14a, 단계 6의 절차에 따라, 벤질 (1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸티오메틸)시클로헥실카르바메이트 (1.01 mMol)의 샘플로부터 출발하여 백색 고형물로서 바람직한 생성물, 벤질 (1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (0.318 g, 수율=89%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00201
실시예 14b, 단계 8: 실시예 14a, 단계 7의 절차에 따라, 벤질 (1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐 메틸)시클로헥실카르바메이트 (0.318 g)의 샘플로부터 출발하여 오일로서 바람직한 생성물, (1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥산-아민 (0.2 g, 정량 수율)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00202
실시예 14b, 단계 9: 실시예 14a, 단계 8의 절차에 따라, (1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥산아민의 샘플 (5.1 mMol)로부터 출발하여 반투명의 점성 오일로서 바람직한 생성물, 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (1.5 g, 수율= 60.5%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00203
실시예 14b, 단계 10: 실시예 14a, 단계 9의 절차에 따라, 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐 메틸)시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트의 샘플 (1.5 g)로부터 출발하여 발포성 고형물로서 바람직한 생성물, 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (1.15 g, 수율=80%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00204
실시예 14b, 단계 11: 실시예 14a, 단계 10의 절차에 따라, 벤질 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 샘플 (0.65 g)로부터 출발하여 점성 오일로서 바람직한 생성물, (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (0.44 g, 정량 수율)을 수득하였다.
실시예 14b, 단계 12: 실시예 14a, 단계 11의 절차에 따라, (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온의 샘플로부터 출발하여 백색 고형물로서 바람직한 생성물 (0.0364 g), (S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 (0.0462 g, 수율=77%)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00205
실시예 14c: 2-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드의 합성
실시예 14c, 단계 13: 실시예 14a, 단계 8의 절차에 따라, (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온 (0.0364 g) 및 2-tert-부틸피리미딘-4-카르복실산의 샘플로부터 출발하여 백색 고형물로서 바람직한 생성물, 2-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드 (0.0403 g, 수율=74%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00206
실시예 14e: (S)-1-((1S,2R,4S)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 14e, 단계 1: 실시예 14a, 단계 10-11에 기재된 방법에 따라, 실시예 14a, 단계 9의 슬로워 이성질체인 벤질 (S)-1-((1S,2R,4S)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트를 표제의 (S)-1-((1S,2R,4S)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온으로 전환시켰다.
Figure 112006012278730-pct00207
실시예 14g: 5-(3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)페닐)페닐-3-카르복실산의 합성
MeOH (3.5 mL) 중 메틸 5-(3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)페닐)페닐-3-카르복실레이트 (27 mg, 실시예 14f)의 용액을 1 N NaOH (1.5 mL)로 충전하고 실온에서 3시간 동안 교반한 후에 EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성층을 1 N HCl로 산성화시키고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고 진공하에 농축시켜 백색 고형물로서 표제의 카르복실산을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00208
표 14-A
상기에 예시된 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다. 상기에 예시된 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다. 표 상부의 온전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조하시오.
Figure 112006012278730-pct00209
Figure 112006012278730-pct00210
표 14-B
표 14-A에 예시된 특정 실시예의 화학적 명칭을 하기에 도표화 하였다.
실시예 화학명
14a (S)-1-((1S,2R,4R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온)
14b (S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온)
14c 2-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드
14d 5-(4-클로로페닐)-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드
14e (S)-1-((1S,2R,4S)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온)
14f 메틸 5-(3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)페닐)페닐-3-카르복실레이트
14g 5-(3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)페닐)페닐-3-카르복실산
실시예 15a-15h
실시예 15a: (3S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 15a, 단계 a: 무수 에테르 (500 mL) 중 (3R,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-((S)-1-페닐에틸아미노)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (47 g, 0.13 mol, 이 화합물의 거울상 이성질체의 제조에 대해서는 문헌 [S. S. Ko, et al, WO PCT 2002002525]을 참조)의 용액에 1 M-LAH (100 mL, 0.1 mol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0 ~ 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 Na2SO4?10H2O (과량)를 조금씩 첨가하면서 켄칭하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 (3R,4S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-((S)-1-페닐에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (정량 수율)를 수득하였다.
실시예 15a, 단계 1: (3R,4S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)-4-((S)-1-페닐에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (38 g, 113.6 mMol) 및 Pd(OH)2 (5 g)의 혼합물을 실온에서 수소 50 psi하에 메탄올 (250 mL) 중에 교반하였다. 밤새 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용액을 농축시켜 연한 색 오일로서 바람직한 생성물, (3R,4S)-tert-부틸 4-아미노-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (정량 수율)를 수득하였다.
실시예 15a, 단계 2: (3R,4S)-tert-부틸 4-아미노-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (113.6 mMol)의 샘플을 CH2Cl2 중에 용해시킨 후에 포화된 탄산나트륨 (180 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 벤질 클로로포르메이트 (21.76 mL, 136.32 mMol)를 천천히 첨가하였다. 냉각물을 제거하고 밤새 계속해서 교반하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 농축시키고 진공하에 건조시켜 황색 오일로서 바람직한 생성물, (3R,4S)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 15a, 단계 3: CH2Cl2 (40 mL) 중 무수 DMSO (1.8 mL, 25.36 mMol)의 교반된 용액에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드 (2 mL, 23.78 mMol)를 천천히 첨가하였다. 20분 후에, CH2Cl2 (30 mL) 중에 용해시킨 (3R,4S)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 샘플 (5.78 g, 15.85 mMol)을 천천히 반응물에 첨가하였다. 1시간 동안 계속해서 교반하였다. 트리에틸아민 (6.6 mL, 47.55 mMol)을 적가하였다. 이어서 1시간 동안 0℃로 점진적으로 가온하면서 계속해서 교반하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2에 분배하였다. 수성층을 CH2Cl2로 재추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (Na2SO4). 여과하고, 농축시키고 크로마토그래피하여 연한 색 오일로서 바람직한 생성물, (3R,4S)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g, 수율=67%)를 수득하였다.
실시예 15a, 단계 4: 무수 THF (70 mL) 중 EtPPh3Br (4.7 g, 12.59 mMol)의 교반된 현탁액에 약 -5℃ 조에서 KHMDS (13.12 mMol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 20분 동안 교반하였다. 동일한 저온으로 유지하면서, 무수 THF (30 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화된 NH4Cl로 켄칭하였다. EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 농축시키고 크로마토그래피하여 연한 색 오일로서 뚜렷한 부분입체이성질체인 바람직한 생성물, (4S,E)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-(프로프-1-에닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.2 g, 수율=82%)를 수득하였다.
실시예 15a, 단계 5: MeOH (75 mL) 중 (3R,4S,E)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-(프로프-1-에닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.85 g), Pd/C (0.28 g)의 혼합물을 수소 50 psi 하에 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후에 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 연한 색 오일로서 바람직한 생성물, (4S)-tert-부틸 4-아미노-3-프로필피페리딘-1-카르복실레이트 (1.72 g, 수율=93%)를 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 15a, 단계 6: 실시예 14a, 단계 8의 절차에 따라, 출발 물질로서 (4S)-tert-부틸 4-아미노-3-프로필피페리딘-1-카르복실레이트 (1.72 g)를 사용하여 바람직한 생성물을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 후에, 백색 고형물로서 부분입체이성질체의 뚜렷한 혼합물인 바람직한 생성물, (4S)-tert-부틸 4-((S)-2-(벤질옥시카르보닐)-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-프로필피페리딘-1-카르복실레이트 (3.174 g, 수율=88%)를 수득하였다.
실시예 15a, 단계 7: 실시예 14a, 단계 9의 절차에 따라, 출발 물질로서 (4S)-tert-부틸 4-((S)-2-(-벤질옥시카르보닐)-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-프로필피페리딘-1-카르복실레이트 (3.174 g)를 사용하여 바람직한 생성물을 수득하였다. 조 생성물 혼합물을 크로마토그래피하였다. 이성질체로 확인된 2종의 생성물을 수득하였다. TLC를 기준으로, 이들을 하기: (3R,4S)-tert-부틸 4-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-프로필피페리딘-1-카르복실레이트 (패스터) 및 (3S,4S)-tert-부틸 4-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-프로필피페리딘-1-카르복실레이트 (슬로워)로 명명하였다.
실시예 15a, 단계 8: (3R,4S)-tert-부틸 4-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-프로필피페리딘-1-카르복실레이트의 샘플 (패스터, 0.341 g)을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시킨 후에 트리플루오로아세트산 (0.82 mL, 11.14 mMol)을 첨가하였다. 2.5시간 후에, 반응물을 증발시키고 CH2Cl2 중에 재용해시켰다. 용액을 포화된 NaHCO3 이어서 염수로 세척하였다. 이것을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시키고 진공하에 건조시켜 투명한 오일로서 바람직한 아민 (0.25 g, 수율=94%)을 수득하였다.
실시예 15a, 단계 9: 단계 8로부터의 아민의 샘플 (0.25 g)을 1,2-디클로로에탄 중에 용해시킨 후에 아세톤 (0.26 m1, 3.475 mMol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속해서 교반한 후에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.29 g, 1.39 mMol)를 반응물에 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반한 다음, 포화된 NaHCO3으로 켄칭하였다. CH2Cl2 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 농축시키고 진공하에 건조시켜 투명한 오일로서 바람직한 생성물, 벤질 (S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일 카르바메이트 (패스터) (0.262 g, 수율=94%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00211
실시예 15a, 단계 10: MeOH 중 벤질 (S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (패스터) (0.262 g) 및 Pd/C (0.056 g)의 혼합물을 수소 50 psi 하에 실온에서 교반하였다. 밤새 교반한 후에, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 농축시키고 진공하에 건조시켜 투명한 오일로서 바람직한 생성물, (3S)-3-아미노-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (패스터) (0.166 g, 수율=95%)을 수득하였다.
실시예 15a, 단계 11: 실시예 14a, 단계 11의 절차에 따라, 출발 물질로서 (3S)-3-아미노-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (패스터) (0.0399 g)을 사용하여 백색 고형물로서 바람직한 생성물, (3S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 (패스터) (0.045 g, 수율= 65%)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00212
실시예 15c: 5-(4-클로로페닐)-N-((S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드의 합성
실시예 15c, 단계 1: 실시예 14a, 단계 8의 절차에 따라, 출발 물질로서 (3S)-3-아미노-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)피롤리딘-2-온 (패스터) (0.036 g) 및 5-(4-클로로페닐)푸란-2-카르복실산 (0.027 g, 0.148 mMol)을 사용하여 백색 고형물로서 바람직한 생성물, 5-(4-클로로페닐)-N-((S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드) (패스터) (0.0401 g, 수율=63%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00213
실시예 15e: (S)-1-((3S,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 15e, 단계 1: (3S,4S)-tert-부틸 4-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-프로필피페리딘-1-카르복실레이트의 샘플 (실시예 15a, 단계 7에서로부터한 슬로워 이성질체)을 상기 실시예 15a, 단계 8-11에 요약된 절차에 따라 수행하였다.
실시예 15i: (3R,4S)-메틸 1-이소프로필-4-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-3-카르복실레이트의 합성
실시예 15i, 단계 1: 메틸 4-옥소피페리딘-3카르복실레이트 히드로클로라이드 (10.0 g, 51.6 mmol, 1 당량)를 실온에서 물 (60 mL) 중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시켰다. 탄산나트륨 (6.02 g, 56.8 mmol, 1.05 당량)를 첨가한 다음, THF (50 mL) 중 BOC 무수물 (11.84 g, 51.6 mmol, 1 당량)을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (50 mL)로 3회 추출하여 후처리하였다. 디에틸 에테르 추출물을 합하고 염수 (50 mL)로 1회 헹궜다. 디에틸 에테르층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 스트리핑하여 호박색 오일로서 1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (13.29 g)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00214
실시예 15i, 단계 2: 1-tert-부틸 3-메틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (13.29 g, 51.6 mmol, 1 당량), (S)-(-)-a-메틸벤질아민 (6.66 mL, 51.6 mmol, 1 당량), 아세트산 (5.91 mL, 103.0 mmol, 2 당량) 및 벤젠 (200 mL)을 실온에서 혼합한 다음 딘-스타크 트랩을 사용하여 4시간 동안 환류시켰다. 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 (23.66 mL, 412.8 mmol, 8 당량)을 첨가한 다음, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (21.90 g, 103.0 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 다음 반응물을 실온으로 가온하고 20시간 동안 교반하였다. pH가 10이 될 때까지 탄산나트륨을 첨가하여 조심스럽게 후처리하였다 (발포). 에틸 아세테이트로 수성층을 3회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합하고 염수로 1회 헹군 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 스트리핑하여 오일로서 (3R,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-((1S)-1-페닐에틸아미노)-피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (18.7 g)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00215
실시예 15i, 단계 3: 20% 팔라듐 수산화물 (1.87 g)을 이소프로판올 (50 mL)로 질소하에 조심스럽게 습윤시킨 다음, 이소프로판올 (50 mL) 중 (3R,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-((1S)-1-페닐에틸아미노)-피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (18.7 g, 51.6 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 쉐이커 상에 20시간 동안 수첨반응시켰다. 섬유유리 필터 페이퍼를 통해 촉매를 여과시켜 후처리하였다. 여액을 스트리핑하여 1:1 헥산/에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트에서 4:1 메틸렌 클로라이드/메탄올의 실리카 겔 상에서 정제하여 오일을 수득하였다. 무색의 오일로서 (3R,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-아미노피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (11.2 g)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00216
실시예 15i, 단계 4: (3R,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-아미노피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (10.0 g, 38.7 mmol, 1 당량), CBZ-L-메티오닌 (13.16 g, 46.5 mmol, 1.2 당량), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (HOBT) (6.28 g, 46.5 mmol, 1.2 당량), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 HCl (EDCI) (8.91 g, 46.5 mmol, 1.2 당량), 트리에틸아민 (10.79 mL, 77.4 mmol, 2 당량) 및 메틸렌 클로라이드 (100 mL)를 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 물로 3회 헹궈서 후처리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 스트리핑하여 오일을 수득하였다. 3:1에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트의 실리카 겔 상에서 정제하였다. 백색 글래스로서 (3R,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-((2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(메틸티오)부탄아미도)-피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (19.7 g)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00217
실시예 15i, 단계 5: (3R,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-((2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-4-(메틸티오)부탄아미도)-피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (19.7 g, 37.6 mmol, 1 당량) 및 요오도메탄 (23.5 m1, 376.0 mmol, 10 당량)을 메틸렌 클로라이드 중에 실온에서 20시간 동안 질소하에 교반하였다. 반응물을 클로로포름 (50 mL)으로부터 5회 스트리핑하였다. 회백색 글래스로서 술포늄 염 27.1 g을 수득하였다. 수율 =100%. LCMS 실측치 (M+H)+ = 538.38. 술포늄 염 (1.00 g, 1.50 mmol, 1 당량) 및 세슘 카르보네이트 (1.96 g, 6.01 mmol, 4 당량)를 DMF (10 mL) 중에 실온에서 20시간 동안 질소하에 교반하였다. 에틸 아세테이트 (25 mL)를 첨가하고 염수 (25 mL)로 3회 세척하여 후처리하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 스트리핑하여 호박색 오일로서 수득하였다. 3:1에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트 중 실리카 겔 상에서 정제하였다. 백색 글래스로서 (3R,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (450 mg)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00218
실시예 15i, 단계 6: (3R,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (7.45 g)를 실온에서 질소하에 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중에 용해시킨 다음, TFA (10 mL)를 첨가하였다. 3시간 후에, 반응물을 메틸렌 클로라이드 (25 mL)로부터 3회 스트리핑하였다. 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 용해시키고 1.000 N NaOH (25 mL)로 4회 헹구어 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 스트리핑하여 백색 글래스로서 (3R,4S)-메틸 4-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (4.30 g)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00219
실시예 15i, 단계 7: (3R,4S)-메틸 4-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-3-카르복실레이트 (1.00 g, 2.66 mmol, 1 당량), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.85 g, 4.00 mmol, 1.5 당량) 및 아세톤 (0.59 mL, 7.99 mmo1, 3 당량)을 메틸렌 클로라이드 (15 mL) 중에 혼합하고 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 1.000 N NaOH (20 mL)를 첨가하여 후처리하였다. 10분 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 스트리핑하여 백색 글래스로서 메틸 4-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-1-이소프로필-피페리딘-3-카르복실레이트 (1.10 g)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00220
실시예 15i, 단계 8: 20% 팔라듐 수산화물 (0.30 g)을 이소프로판올 (10 mL)로 질소하에 조심스럽게 습윤시킨 다음, 이소프로판올 (10 mL) 중 (3R,4S)-메틸 4-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소-피롤리딘-1-일)-1-이소프로필피페리딘-3-카르복실레이트 (1.10 g)를 첨가하였다. 혼합물을 파르 쉐이커 상에서 20시간 동안 수첨반응시켰다. 질소하에 섬유유리 필터 페이퍼를 통해 촉매를 여과하여 후처리하였다. 여액을 스트리핑하여 오일로서 (3R,4S)-메틸 4-((3S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-1-이소프로필피페리딘-3-카르복실레이트 (695 mg)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00221
실시예 15i, 단계 9: (3R,4S)-메틸 4-((3S)-3-아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)-1-이소프로필피페리딘-3-카르복실레이트 (50 mg, 0.176 mmol, 1 당량), 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-퀴나졸린 (45 mg, 0.194 mmol, 1.1 당량) 및 트리에틸아민 (98 ㎕, 0.706 mmol, 4 당량)을 실온에서 에탄올 (3 mL) 중에 용해시킨 다음, 100℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. HPLC로 정제하였다. (3R,4S)-메틸 1-이소프로필-4-(2-옥소-(3S)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-3-카르복실레이트, 비스 TFA 염 (88 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00222
실시예 15j: (3S,4S)-메틸 1-이소프로필-4-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-3-카르복실레이트의 합성
실시예 15j, 단계 1: 실시예 15i, 단계 5의 락탐 합성물을 21.5배로 스케일링하였다. 통상의 후처리를 하여 호박색 오일 대신 백색 고형물을 수득하였다. 백색 고형물을 디에틸 에테르 (50 mL) 중에 교반하고, 고형물을 여과하여 백색 고형물 7.00 g을 수득하였다. 이 생성물은 이전에 실시예 15i, 단계 5에서 단리한 락탐 (3R,4S)-(1-tert-부틸 3-메틸 4-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1,3-디카르복실레이트)와 동일하였다. 여액을 스트리핑하고 3:1에서 1:1 헥산/에틸 아세테이트 중 실리카 겔 상에서 정제하여 부분입체이성질체, (3S,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1,3-디카르복실레이트 2.77 g을 수득하였다.
실시예 15j, 단계 2: (3S,4S)-1-tert-부틸 3-메틸 4-((3S)-3-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 실시예 15i, 단계 6-9에 기재한 반응 순서대로 처리하여 (3S,4S)-메틸 1-이소프로필-4-(2-옥소-(3S)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-3-카르복실레이트, 비스 TFA 염을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00223
표 15-A
상기에 예시된 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다. 표 상부의 온전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조하시오.
Figure 112006012278730-pct00224
Figure 112006012278730-pct00225
표 15-B
표 15-A에 예시된 특정 실시예의 화학명은 하기에 도표되어 있다.
실시예 화학명
15a (S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
15b (S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
15c 5-(4-클로로페닐)-N-((S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드
15d N-((S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
15e (S)-1-((3S,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
15f (S)-1-((3S,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
15g N-((S)-1-((3S,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
15h 5-(4-클로로페닐)-N-((S)-1-((3S,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드
15i (3R,4S)-메틸 1-이소프로필-4-(2-옥소-(3S)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-3-카르복실레이트
15j (3S,4S)-메틸 1-이소프로필-4-(2-옥소-(3S)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)피페리딘-3-카르복실레이트
실시예 16a-16c
실시예 16a: N-((S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 합성
실시예 16a, 단계 1: 실시예 14a, 단계 1의 절차에 따라, 출발 물질로서 (3R,4S)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.38 g)를 사용하여 바람직한 생성물, (3R,4S)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-((메틸술포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 진공하에 건조시켜, 연황색 오일로서 추가 정제 없이 사용하는 바람직한 생성물을 수득하였다.
실시예 16a, 단계 2: 실시예 14a, 단계 2의 절차에 따라, 출발 물질로서 (3R,4S) tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-((메틸술포닐옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (14.76 mMol)를 사용하여 바람직한 생성물을 수득하였다. 진공하에 건조시켜, 황색 오일로서 추가 정제 없이 사용하는 바람직한 생성물. (3R,4S) tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-(이소프로필티오메틸)피페리딘-1-카르복실레이트을 수득하였다.
실시예 16a, 단계 3: 실시예 14a, 단계 6의 절차에 따라, 출발 물질로서 (3R,4S)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-(이소프로필티오메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (14.76 Mol)를 사용하는 바람직한 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 크로마토그래피하였다. 백색 발포성 고형물로서 바람직한 생성물, (3R,4S)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 3단계에 걸친 조 수득량은 3.16 g (수율=47%)이었다.
실시예 16a, 단계 4: EtOAc (200 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-(벤질옥시카르보닐)-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.15 g) 및 Pd/C (0.6 g)의 혼합물을 수소 50 psi 하에 실온에서 교반하였다. 24시간 동안 교반한 후에, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 연갈색 오일을 수득하였다. 정량 수율로 추정되었다. 바람직한 생성물, (3R,4S)-tert-부틸 4-아미노-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 16a, 단계 5: 실시예 14a, 단계 8의 정차에 따라, 출발 물질로서 (3R,4S)-tert-부틸 4-아미노-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.929 mMol)를 사용하여 "유리질" 고형물로서 바람직한 생성물, (3R,4S)-tert-부틸 4-((S)-2-(벤질옥시카르보닐)-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.46 g, 수율=85%)를 수득하였다.
실시예 16a, 단계 6: 실시예 14a, 단계 9의 절차에 따라, (3R,4S)-tert-부틸 4-((S)-2-(벤질옥시카르보닐)-4-(메틸티오)부탄아미도)-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.46 g, 5.9 mMol)를 사용하여 백색 결정성 고형물로서 바람직한 생성물, (3R,4S)-tert-부틸 4-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.92 g, 수율=60%)를 수득하였다.
실시예 16a, 단계 7: MeOH (20 mL) 중 (3R,4S)-tert-부틸 4-((S)-3-(벤질옥시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.7 g), Pd/C (0.14 g)의 혼합물을 수소 50 psi 하에 실온에서 교반하엿다. 2.5시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 이어서 농축시키고 진공하에 건조시켜 투명한 "유리질" 고형물로서 바람직한 생성물, (3R,4S)-tert-부틸 4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(이소프로필술포닐 메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (정량 수율로 추정됨)를 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 16a, 단계 8: 실시예 14a, 단계 8의 절차에 따라, 출발 물질로서 (3R,4S)-tert-부틸 4-((S)-3-아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 mMol) 및 3-(트리플루오로메틸)벤조산 (0.26 g, 1.365 mMol)을 사용하여 적색의 발포성 고형물로서 바람직한 생성물, (3R,4S)-tert-부틸 3-(이소프로필술포닐메틸)-4-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.688 g, 수율=92%)를 수득하였다.
실시예 16a, 단계 9: (3R,4S)-tert-부틸 3-(이소프로필술포닐메틸)-4-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 샘플 (0.688 g)을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 (0.92 mL, 11.9 mMol)을 첨가하였다. 4시간 후에, 반응물을 포화된 NaHCO3으로 염기성으로 만들었다. CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 농축시키고 진공하에 건조시켜 바람직한 생성물, N-((S)-1-((3R,4S)-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드) (0.482 g, 수율=85%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00226
실시예 16a, 단계 10: N-((S)-1-((3R,4S)-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드의 샘플 (0.05 g)을 1,2-디클로로에탄 (3 mL) 중에 용해시킨 다음, 아세톤 (0.38 mL, 0.525 mMol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.445 g, 0.21 mMol)를 상기 반응물에 첨가하였다. 반응물을 포화된 NaHCO3으로 켄칭하면서 2시간 동안 계속해서 교반하였다. EtOAc 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과하고, 농축시키고 크로마토그래피하였다. 백색 고형물로서 바람직한 생성물, N-((S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (0.0086 g, 수율=16%)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00227
표 16-A
상기에 예시된 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다. 표 상부의 온전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조하시오.
Figure 112006012278730-pct00228
Figure 112006012278730-pct00229
표 16-B
표 16-A에 예시된 특정 실시예의 화학명은 하기에 도표되어 있다.
실시예 화학명
16a N-((S)-1-(3R,4S)-1-이소프로필-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
16b N-((S)-1-(3R,4S)-1-이소부틸-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
16c N-((S)-1-(3R,4S)-1-에틸-3-(이소프로필술포닐메틸)피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
실시예 17a-17b
실시예 17a: 1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(에틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-2-(1H)-온의 합성
실시예 17a, 단계 1: 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 3-트리플루오로메틸벤즈알데히드 (6.7 mL)의 용액을 빙조 상에서 교반하고 25분에 걸쳐 테트라히드로푸란 (1.0 M, 60 mL) 중 비닐마그네슘 브로마이드의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온하면서 2시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 염화암모늄로 처리하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 1-(3-트리플루오로메틸페닐)프로프-2-엔-1-올 (2.33 g)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00230
실시예 17a, 단계 2: 아세톤 (10 mL) 중 1-(3-트리플루오로메틸페닐)프로프-2-엔-1-올 (1.0 g)의 용액을 빙조 상에서 교반하고 존스 시약 (1.4 mL)을 적가하였다. 30분 후에, 이소프로판올을 첨가하여 황색-오랜지색으로 탈색시키고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 액체로서 1-(3-트리플루오로메틸페닐)프로페논 (672 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00231
실시예 17a, 단계 3: 메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 (1R,3R,4S)-4-아미노-3-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실카르바메이트 (1.09 g, 실시예 10a, 단계 3 참조)의 용액을 빙조 상에서 교반하고 5분에 걸쳐 메탄올 (5 mL) 중 1-(3-트리플루오로메틸페닐)프로페논 (655 mg)의 용액으로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4.75시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 헥산 중 75% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 유리질 고형물로서 (1R,3R,4S)-[4-[3-옥소-3-(3-트리플루오로메틸페닐)프로필아미노]-3-(프로판-2-술포닐메틸)시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00232
실시예 17a, 단계 4: 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 소듐 히드라이드 (60%, 82 mg)의 현탁액을 빙조 상에서 교반하고 tert-부틸 디메틸-포스포노아세테이트 (0.37 mL)로 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한 다음, 얼음에서 냉각시키고 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중 (1R,3R,4S)-[4-[3-옥소-3-(3-트리플루오로-메틸페닐)프로필아미노]-3-(프로판-2-술포닐메틸)-시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (500 mg)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 염화암모늄로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 백색 유리질 고형물로서 5-[(1R,2R,4S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(프로판-2-술포닐메틸)-시클로헥실아미노]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)펜트-2-엔산 tert-부틸 에스테르 (300 mg)의 E 이성질체를 수득하였다. MS 실측치: (M + H) += 633.37. 추가로 용리하여 백색 유리질 고형물로서 동일한 화합물 (232 mg)의 Z 이성질체를 수득하였다.
실시예 17a, 단계 5: 디클로로메탄 (6 mL) 중 5-[(1R,2R,4S)-4-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(프로판-2-술포닐메틸)-시클로헥실아미노]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)펜트-2-엔산 tert-부틸 에스테르 (293 mg)의 E 이성질체의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 mL)으로 처리하고 실온에서 교반하였다. 2시간 후에, 혼합물을 진공하에 농축시켜 백색 유리질 분말로서 5-[(1R,2R,4S)-4-아미노-2-(프로판-2-술포닐메틸)시클로헥실아미노]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)펜트-2-엔산, 비스-트리플루오로아세트산 염 (387 mg)의 E 이성질체를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00233
실시예 17a, 단계 6: 디클로로메탄 (3 mL) 중 5-[(1R,2R,4S)-4-아미노-2-(프로판-2-술포닐메틸)시클로헥실아미노]-3-(3-트리플루오로메틸페닐)펜트-2-엔산, 비스-트리플루오로아세트산 염 (387 mg)의 E 이성질체의 용액을 디이소프로필에틸아민 (0.323 mL), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (57 mg) 및 TBTU (164 mg)로 차례로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4.75시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 중탄산나트륨, 물, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공하에 농축시키고 동결건조 후에 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 1-[(1R,2R,4S)-4-아미노-2-(프로판-2-술포닐메틸)시클로헥실]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온, 트리플루오로아세테이트 염 (143 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00234
실시예 17a, 단계 7: 1-[(1R,2R,4S)-4-아미노-2-(프로판-2-술포닐메틸)시클로헥실]-4-(3-트리플루오로-메틸페닐)-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온, 트리플루오로아세테이트 염으로부터 수득한 유리 염기 (94 mg)를 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중에 용해시키고 아세톤 (0.045 mL), 아세트산 (0.059 mL) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (130 mg)로 차례로 처리하였다. 혼합물을 4.5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화된 수성 중탄산나트륨에 분배하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 백색 유리질 고형물로서 1-[(1R,2R,4S)-4-이소프로필아미노-2-(프로판-2-술포닐메틸)시클로헥실]-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온 (103 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00235
실시예 17a, 단계 8: 메탄올 (1 mL) 중 1-[(1R,2R,4S)-4-이소프로필아미노-2-(프로판-2-술포닐메틸)시클로헥실]-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온 (43 mg)의 용액을 아세트알데히드 (0.025 mL)로 처리하고 실온에서 교반하였다. 35분 후에, 소듐 시아노보로히드라이드 (8 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 22.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 수성상을 추가 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 백색 유리질 고형물로서 1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(에틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-2-(1H)-온 (41 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00236
표 17-A
상기에 예시된 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다. 표 상부의 온전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조하시오.
Figure 112006012278730-pct00237
Figure 112006012278730-pct00238
표 17-B
표 17-A에 예시된 특정 실시예의 화학명은 하기에 도표되어 있다.
실시예 화학명
17a 1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(에틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
17b
 1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-5,6-디히드로피리딘-2(1H)-온
실시예 18a 및 18b
실시예 18a: (S)-1-((1R,2S,4S)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 18a, 단계 1: 디클로로메탄 (35 mL) 중 라세미체 4-시스-(벤질옥시)-2-트랜스-메톡시시클로헥산올 (3.24 g, 문헌 [J. Org. Chem. 1990, 55, 4265] 참조) 및 트리에틸아민 (5.73 mL)의 용액을 빙조 상에서 교반하고 메탄술포닐 클로라이드로 약 1분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 빙조에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화된 수성 NH4Cl로 처리하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 포화된 수성 NaHCO3, 이어서 염수로 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 오렌지색 검으로서, 추가 정제 없이 사용되는 라세미체 4-시스-(벤질옥시)-2-트랜스-메톡시시클로헥실 메탄술포네이트 (4.36 g)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00239
실시예 18a, 단계 2: 디메틸 술폭시드 (12 mL) 중 라세미체 4-시스-(벤질옥시)-2-트랜스-메톡시시클로헥실 메탄술포네이트 (1.0 g)의 용액을 소듐 아지드 (1.03 g)로 처리하고 60℃에서 16시간 동안, 이어서 80℃에서 4.5일 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 5회, 염수로 1회 세척하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 오일로서 추가 정제 없이 사용되는 라세미체 1-((4-트랜스-아지도-3-트랜스-메톡시시클로헥실옥시)메틸)벤젠 (756 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00240
실시예 18a, 단계 3: 에탄올 (20 mL) 중 라세미체 1-((4-트랜스-아지도-3-트랜스-메톡시시클로헥실옥시)메틸)벤젠 (750 mg)의 용액을 펄맨(Pearlman) 촉매 (챠콜 상 20% Pd(OH)2, 150 mg)로 처리하고 수소 대기 하에 (수소-충전된 밸룬으로 유지) 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 고형물을 에탄올로 헹궜다. 합한 여액을 진공하에 농축시켜 추가 정제 없이 사용되는 오일로서 라세미체 4-트랜스-(벤질옥시)-2-시스-메톡시시클로헥산아민 (678 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00241
실시예 18a, 단계 4: 디클로로메탄 (15 mL) 중 라세미체 4-트랜스-(벤질옥시)-2-시스-메톡시시클로헥산아민 (675 mg) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-(메틸티오)부탄산 (787 mg)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (1.1 mL) 및 TBTU (1.01 g)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석하였다. 혼합물을 1.0 M 수성 HCl, 포화된 수성 NaHCO3, 및 물로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 6:4 헥산-에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 점성의 백색 고형물로서 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4S)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (893 mg)를 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00242
실시예 18a, 단계 5: 디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 18a, 단계 4로부터의 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4S)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실아미노)-4-(메틸티오)-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (870 mg)의 혼합물의 용액을 요오도메탄 (20 mL)으로 처리하고 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 새로운 디클로로메탄 중에 용해시키고 진공하에 농축시켰다. 디클로로메탄 중에 용해시키고 추가 4회 농축시켜 연황색 분말로서 (S)-4-((1S,2R,4S)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실아미노)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부탄-1-디메틸술포늄 요오다이드 및 (S)-4-((1R,2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실아미노)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부탄-1-디메틸술포늄 요오다이드의 혼합물 (1.019 g)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00243
실시예 18a, 단계 6: 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 실시예 18a, 단계 5로부터의 (S)-4-((1S,2R,4S)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실아미노)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부탄-1-디메틸술포늄 요오다이드 및 (S)-4-((1R,2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실아미노)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소부탄-1-디메틸술포늄 요오다이드의 혼합물 (1.013 g)의 용액을 빙조 상에서 교반하고 NaH (광유 중 60%, 266 mg)로 처리하였다. 30분 후에, 상기 조를 제거하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 22시간 후에, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리시키고 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 35:65 헥산-에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 유리질 발포체로서 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4S)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 혼합물 (386 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00244
실시예 18a, 단계 7: 실시예 18a, 단계 3의 절차에 따라, 실시예 18a, 단계 6으로부터의 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4S)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4R)-4-(벤질옥시)-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 혼합물 (374 mg)을 2 배치에서 백색 유리질 발포체로서 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4S)-4-히드록시-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4R)-4-히드록시-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 혼합물 (293 mg)로 전환시켰다.
Figure 112006012278730-pct00245
실시예 18a, 단계 8: 실시예 18a, 단계 1의 절차에 따라, 실시예 18a, 단계 7로부터의 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4S)-4-히드록시-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4R)-4-히드록시-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 혼합물 (165 mg)을 연한 황갈색-오렌지색 유리질 발포체로서 (1S,3R,4S)-4-((S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메톡시시클로헥실 메탄술포네이트 및 (1R,3S,4R)-4-((S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메톡시시클로헥실 메탄술포네이트의 혼합물 (198 mg)로 전환시켰다.
Figure 112006012278730-pct00246
실시예 18a, 단계 9: 실시예 18a, 단계 2의 절차에 따라, 실시예 18a, 단계 8로부터의 (1S,3R,4S)-4-((S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메톡시시클로헥실 메탄술포네이트 및 (1R,3S,4R)-4-((S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피롤리딘-1-일)-3-메톡시시클로헥실 메탄술포네이트의 혼합물 (193 mg)을 고형물로서 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아지도-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4S)-4-아지도-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 혼합물 (145 mg)로 전환시켰다.
Figure 112006012278730-pct00247
실시예 18a, 단계 10: 실시예 18a, 단계 3의 절차에 따라, 실시예 18a, 단계 9로부터의 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아지도-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4S)-4-아지도-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 혼합물 (145 mg)을 추가 정제 없이 사용되는 암갈색 유리로서 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4S)-4-아미노-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 혼합물 (145 mg)로 전환시켰다.
Figure 112006012278730-pct00248
실시예 18a, 단계 11: 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 실시예 18a, 단계 10으로부터의 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-아미노-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4S)-4-아미노-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 혼합물 (145 mg)의 용액을 아세톤 (90 ㎕), 아세트산 (117 ㎕) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (348 mg)로 차례로 처리하였다. 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반한 다음, 37% 수성 포름알데히드 (153 ㎕)로 처리하고 실온에서 추가로 교반하였다. 17시간 후에, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3으로 처리하고, 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 추가 정제 없이 사용되는 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4S)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 (67 mg)의 조 혼합물을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00249
실시예 18a, 단계 12: 디클로로메탄 (2 mL) 중 실시예 18a, 단계 11로부터의 tert-부틸 (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트 및 tert-부틸 (S)-1-((1R,2S,4S)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일카르바메이트의 혼합물 (67 mg)의 용액을 트리플루오로아세트산 (2 mL)으로 처리하였다. 실온에서 1시간 동안 둔 후에, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 톨루엔 중에 용해시키고 다시 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물 중에 용해시키고 동결건조하여 추가 정제 없이 사용되는 분말 유리로서 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)피롤리딘-2-온의 비스-트리플루오로아세트산 염 및 (S)-3-아미노-1-((1R,2S,4S)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)피롤리딘-2-온의 비스-트리플루오로아세트산 염 (94 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00250
실시예 18a, 단계 13: 실시예 18a, 단계 12로부터의 (S)-3-아미노-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)피롤리딘-2-온의 비스-트리플루오로아세트산 염 및 (S)-3-아미노-1-((1R,2S,4S)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)피롤리딘-2-온의 비스-트리플루오로아세트산 염의 혼합물 (94 mg), 4-클로로-6-트리플루오로메틸퀴나졸린 (81 mg), 트리에틸아민 (97 ㎕) 및 에탄올 (1 mL)을 2.5시간 동안 환류로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 진공하에 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. 2종의 생성물 피크의 제1 용리 물질을 동결 건조로 단리시켜 백색 분말로서 표제 구조의 비스-트리플루오로아세트산 염으로 분배된 화합물, (S)-1-((1R,2S,4S)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온 (15 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00251
실시예 18b: (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온의 합성
실시예 18a, 단계 13의 역상 HPLC 정제로부터 2종의 생성물 피크의 제2-용리 물질을 동결 건조로 단리하여 백색 분말로서 표제 구조의 비스-트리플루오로아세트산 염으로 분배된 화합물 (9 mg)을 수득하였다.
Figure 112006012278730-pct00252
표 18-A
상기에 예시된 방법을 사용하여 하기 표의 화합물을 제조하였다. 표 상부의 온전한 기재에 대해서는 표 1-A를 참조하시오.
Figure 112006012278730-pct00253
표 18-B
표 18-A에 예시된 특정 실시예의 화학명은 하기에 도표되어 있다.
실시예 화학명
18a (S)-1-((1R,2S,4S)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
18b (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메톡시시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온
<유용성>
화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 분석을 사용하여 케모킨 수용체 활성 조절인자로서 보여진다. 이 단락에서, 본 발명자들은 상기 분석을 기재하고 이의 참고 문헌을 제공한다. 이러한 MCP-1 길항작용의 분석에서 활성을 보임으로써, 화학식 I의 화합물은 케모킨 및 이의 동족 수용체와 관련된 인간 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 본 분석에서 활성의 정의는 특정 분석으로 측정될 경우 농도 30 μM 이하의 IC50을 나타내는 화합물이다.
인간 PBMC에 결합하는 MCP-1의 길항작용
(문헌 [Yoshimura et al., J. Immunol. 1990, 145, 292])
본 발명의 화합물은 본원에 기재된, 인간 PBMC (인간 말초 혈액 단핵 세포)에 결합하는 MCP-1의 길항작용에서 활성을 갖는다.
Millipore(밀리포어) 필터 플레이트 (#MABVN1250)는 실온에서 30분 동안 결합 완충액 (RPMI 1640 배지 중 0.5% 소 혈청 알부민, HEPES 완충액 20 mM 및 염화마그네슘 5 mM) 100 ㎕로 처리하였다. 결합을 측정하기 위해, 알려진 농도로 존재하는 화합물을 사용하거나 사용하지 않고 50 ㎕의 결합 완충액을 50 ㎕의 125-I 표지된 인간 MCP-1 (최종 농도 150 pM의 방사리간드를 얻기 위함) 및 총 세포 5x105개를 함유하는 결합 완충액 50 ㎕와 합하였다. 이러한 결합 분석에 사용된 세포들은, 피콜-하이파크 (Ficoll-Hypaque) 구배 원심분리로 단리된 인간 말초 혈액 단핵 세포, 인간 단핵세포 (문헌 [Weiner et al., J. Immunol. Methods. 1980, 36, 89]), 또는 내인성 수용체를 발현하는 THP-1 세포주를 포함할 수 있다. 화합물, 세포 및 방사리간드의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 진공 매니폴드 (manifold)에 배치하여 진공을 인가하고, 플레이트를 0.5 M NaCl을 함유하는 결합 완충액으로 3회 세척하였다. 플라스틱 스커트를 플레이트로부터 제거하고, 플레이트를 공기 건조시키고 웰에 구멍을 뚫어 계수하였다. 임의의 경쟁 화합물 없이 얻어진 총 카운트 및 시험 화합물 대신 100 nM MCP-1을 첨가함으로써 측정한 백그라운드 (background) 결합 값을 사용하여 결합 억제율(%)을 계산하였다.
MCP-1-유도 칼슘 유입의 길항작용
(문헌 [Sullivan, et al. Methods Mol. Biol., 114,125-133 (1999)])
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 MCP-1-유도 칼슘 유입 분석의 길항작용에서 활성을 갖는다.
칼슘 이동은 형광 Ca2+ 지시 염료, Fluo-3을 사용하여 측정한다. 세포는 0.1% 소 혈청 알부민, 20 mM HEPES 완충액, 5 mM 글루코스, 1% 소 태아 혈청, 4 μM Fluo-3 AM 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 포스페이트-완충된 염수 중 8 x 105 세포/ml에서 60분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이러한 칼슘 분석에 사용된 세포는 문헌 [Weiner et al., J. Immunol. Methods, 36, 89-97 (1980)]에 기재된 바와 같이 단리된 인간 단핵세포 또는 내인성 CCR2 수용체, 예컨대 THP-1 및 MonoMac-6을 발현하는 세포주를 포함할 수 있다. 이어서 상기 세포를 0.1% 소 혈청 알부민, 20 mM HEPES, 5 mM 글루코스 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 포스페이트-완충 염수 중에서 3회 세척하였다. 상기 세포를 최종 농도 2-4 x 106 세포/ml에서 0.5% 소 혈청 알부민, 20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 포스페이트-완충 염수 중에 재현탁시켰다. 세포를 96-웰, 블랙-웰 마이크로플레이트 (100 ㎕/웰)에 플레이팅하고, 상기 플레이트를 5분 동안 200 x g에서 원심분리하였다. 다양한 농도의 화합물을 상기 웰 (50 ㎕/웰)에 첨가하고, 5분 후에 50 ㎕/웰의 MCP-1을 첨가하여 최종 농도 10 nM을 얻었다. 형광-이미지 플레이트 판독기를 사용하여 칼슘 이동을 판독하였다. 세포 단층을 아르곤 레이저 (488 nM)로 흥분시키고, 세포-관련된 형광도를 3분 동안 측정하였다 (처음 90초 동안은 매 초마다 및 다음 90초 동안은 매 10초 마다). 데이타를 임의의 형광 단위로 작성하고 각 웰에 대한 형광도의 변화는 최대-최소 미분으로 측정하였다. 화합물-의존성 억제는 MCP-1만의 반응에 상대적으로 계산하였다.
MCP-1-유도 인간 PBMC 화학주성의 길항작용
(문헌 [Bacon et al., Brit. J. Pharmacol.1988, 95, 966])
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 MCP-1-유도 인간 PBMC 화학주성 분석의 길항작용에서 활성을 갖는다.
뉴로프로브 MBA96-96-웰 화학주성 챔버, 폴리필트로닉 MPC 96 웰 플레이트, 및 뉴로프로브 폴리비닐피롤리돈-부재 폴리카르보네이트 PFD5 8-마이크론 필터를 37℃ 인큐베이터에서 가온하였다. 표준 피콜 밀도 분리법을 통해 새롭게 단리한 인간 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) (문헌 [Boyum et al., Scand. J. Clin. Lab Invest. Suppl. 1968, 97, 31])를 1 x 107 c/ml로 DMEM 중에 현탁시키고 37℃에서 가온하였다. 또한 인간 MCP-1의 60 nM 용액을 37℃에서 가온하였다. 시험 화합물을 DMEM에서 필요한 농도의 2x로 희석하였다. PBMC 현탁액 및 60 nm MCP-1 용액을 시험 화합물을 희석하거나 하지 않은채 가온된 DMEM과 폴리프로필렌 튜브에서 1:1로 혼합하였다. 이 혼합물을 37℃ 튜브 가온기에서 가온하였다. 분석을 시작하기 위해, MCP-1/화합물의 혼합물을 뉴로프로브 화학주성 챔버의 기저부에 위치한 폴리필트로닉스 MPC 96 웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 각 웰의 대략 부피는 400 ㎕이고 분배 후 메니스커스가 양임을 확인하였다. 8 마이크론 필터를 96 웰 플레이트의 상부에 부드럽게 장착하고, 고무 개스킷을 상부 챔버의 기저부에 부착하고, 상기 챔버를 조립하였다. 200 ㎕ 부피의 세포 현탁액/화합물의 혼합물을 상부 챔버의 적절한 웰에 첨가하였다. 상부 챔버를 플레이트 밀폐기로 덮고, 조립된 장치를 37℃ 인큐베이터에 45분 동안 두었다. 인큐베이션 후에, 플레이트 밀폐기를 제거하고 모든 잔류하는 세포 현탁액을 흡인시켰다. 상기 챔버를 분해하고 필터를 부드럽게 제거하였다. 필터를 90도 각도로 세우고, 포스페이트 완충 염수의 온화한 스트림을 사용하여 유주되지 않은 세포를 세척한 다음, 필터의 상단부를 끝에 고무롤러 (squeegee)의 첨단부로 닦아냈다. 이러한 세척을 2회 추가로 반복하였다. 필터를 공기 건조시킨 다음, 라이트 게임사 (Wright Geimsa) 염료에 45 초 동안 완전히 침지시켰다. 이어서 필터를 7 분 동안 증류수에 적셔서 세척하고, 새로운 증류수로 15초 동안 추가 세척하였다. 필터를 다시 공기 건조시켰다. 필터 상에 유주된 세포를 광학 현미경으로 계수하였다.
포유류 케모킨 수용체는 인간과 같은 포유동물에서 면역 세포 작용을 방해하거나 촉진하기 위한 표적을 제공한다. 케모킨 수용체 작용을 억제하거나 촉진하는 화합물은 특히 치료상 목적으로 면역 세포 작용을 조절하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명은 천식 및 알레르기성 질환, 병원균 (정의에 의해 바이러스를 포함함)에 의한 감염 뿐만 아니라 자가면역 병리학, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 아테롬성 경화증을 비롯한 다양한 염증성, 감염성 및 면역조절성 장애 및 질환의 예방 및(또는) 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
예를 들어, 포유류 케모킨 수용체 (예, 인간 케모킨 수용체)의 하나 이상의 작용을 억제하는 본 화합물은 투여되어 염증성 또는 감염성 질환을 억제 (즉, 저하 또는 예방)할 수 있다. 그 결과, 백혈구 유주, 부착, 화학주성, 세포외유출 (예, 효소, 히스타민의 세포외유출) 또는 염증성 조절인자 방출과 같은 하나 이상의 염증성 과정을 억제한다.
유사하게, 포유류 케모킨 수용체 (예, 인간 케모킨)의 하나 이상의 작용을 촉진하는 본 화합물을 투여함으로써, 예를 들어 백혈구 유주, 부착, 화학주성, 세포외유출 (예, 효소, 히스타민의 세포외유출) 또는 염증성 조절인자 방출과 같은 면역 또는 염증성 반응을 자극 (유도 또는 강화)하여, 염증 과정을 유리하게 자극한다. 예를 들어, 호산구는 기생충 감염을 제거하기 위해 동원될 수 있다. 또한, 케모킨 수용체 내재화 유도를 통해 세포에서 수용체 발현을 손실시킬 만큼 충분한 화합물을 전달하거나 또는 잘못된 방향으로의 세포 유주를 야기하는 방식으로 화합물을 전달한다면, 포유류 케모킨 수용체의 하나 이상의 작용을 촉진하는 본 화합물에 의해 상기 염증성, 알레르기성 및 자가면역 질환을 치료할 수도 있음을 예상할 수 있다.
인간과 같은 영장류 뿐만 아니라, 다양한 다른 포유류도 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니아 피그, 래트 또는 다른 소과, 양과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과 종들을 포함하는 포유류가 치료될 수 있다. 그러나, 이 방법은 또한 조류 종과 같은 다른 종에서도 실행될 수 있다. 상기 방법에서 치료하는 대상은 케모킨 수용체 활성의 조절이 요구되는 수컷 또는 암컷인 포유류이다. 본원에 사용된 "조절"은 길항작용, 작동작용, 부분적 길항작용 및(또는) 부분적 작동작용을 포함한다.
CCR5 결합 및 관능성 분석
세포 유도화 및 세포 배양: 내인성 CC 케모킨 수용체 5 (CCR5)를 안정하게 발현하는 HT1080 세포의 풀을 해링턴(Harrington), 쉐프(Sherf) 및 런들렛(Rundlett)이 요약한 방법을 사용하여 개발하였다 (미국 특허 제6,361,972호 및 제6,410,266호 참조). 가장 높이 발현되는 클론을 반복적 유동 세포측정, 이어서 서브-클로닝을 사용하여 단리하였다. 이어서 이러한 세포를 3 x 105 세포/웰에서 6-웰 접시에 배양하고 키메라 HA-태그된 G 단백질 Gqi5 (분자 디바이스 (Molecular Devices); 퍼멘티스(Fermentes)로부터 Ex-Gen 15 ㎕ 중 선형화 벡터 DNA 5 μg을 형질감염에 사용함)를 함유하는 DNA 벡터로 형질감염시켰다. 형질감염 2일 후, 상기 웰을 합하고 P100 플레이트에 배치하였다. 배치 7일 후, 콜로니를 피킹하고, 성장시키고, 웨스턴 블롯으로 Gqi5 함량에 대해 분석하였다. Gqi5 (형질감염로부터) 및 CCR5 (내인성)의 높은 발현율을 갖는 클론 (3559.1.6로 명명)을 선택하고 하기에 기재된 실험에 사용하였다. HT1080 세포 (클론 3559.1.6)를 10% 투석된 소 태아 혈청, 2% 페니실린/스트렙토마이신/글루타민 및 500 μg/mL 히그로마이신 B (최종 농도)를 보충한 알파-MEM과 함께 37℃에서 습한 대기에서 5% CO2로 배양하였다.
막 제조: 1 x 108 HT1080 세포 (클론 3559.1.6)를 함유하는 세포 펠렛을 빙냉 막 프랩 완충액 (50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2) 5 mL 중에 재현탁시키고, 폴리트론 균질기 상에서 고속으로 20초 동안 얼음에서 균질화하였다. 균질액을 추가의 막 프랩 완충액 25 mL로 희석하고 12분 동안 원심분리하였다 (4℃에서 48,000 x g). 세포 펠렛을 막 프랩 완충액 5 mL 중에 재현탁시킨 후에, 앞서 기재한 바와 같이 재균질화하였다. 균질액을 막 프랩 완충액 5 mL로 희석하고 CCR5 단백질 농도에 대해 분석하였다.
결합 분석: 상기 기재한 막 제조로부터 새롭게 제조된 균질액을 결합 완충액 (50 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2, 0.1% BSA; 1개의 완전 단백질분해효소 억제제 정제를 분석 전에 첨가함)으로 희석하여 최종 단백질 농도 10 μg/웰 (코닝사(Corning, Inc.)의 고형 백색 96-웰 플레이트)을 달성하였다. 이 막 제조물을 WGA-SPA 비드 (아머샴; 결합 완충액 중에 미리 담금)와 혼합하여 200 μg/웰의 농도를 얻었다. 이어서 막/SPA 비드 혼합물 (100 ㎕/웰)을, 다양한 농도의 시험 입자 (음성 대조군에 대한 순수한 DMSO; 시험 입자에 대한 본 발명의 다양한 농도의 실시예; 양성 대조군으로서 500 nM MIP-1 베타)를 함유하는 DMSO 2 ㎕로 미리 점을 찍은 플레이트에 첨가하였다. [125I]-MIP-1 베타 50 ㎕를 첨가하여 결합 분석을 개시하였다 (퍼킨 엘머; 물질을 결합 완충액으로 희석하여 50 ㎕/웰의 첨가는 최종 농도 0.1 nM [125I]-MIP-1 베타가 되게 함). 플레이트를 밀폐시키고 실온에서 4-6시간 동안 둔 후에 팩커드 탑카운트 상에서 계수하였다. 각 실험에 대한 윈도우를 정의하는 음성 및 양성 대조군을 사용하여 시험 입자에 결합한 비율%을 계산하였다.
형광 이미지 플레이트 판독기 (FLIPR)-기재 관능성 분석: HT1080 세포 (클론 3559.1.6)를 384-웰 플레이트 (흑색/투명한 기저부 바이오코트 PDL, 벡크톤 딕킨슨(Beckton Dickinson)) 내의 10,000 세포/웰 (30 ㎕)에 배치하고 플루로-4 AM 형광 염료 30 ㎕/웰로 충전하였다 (DMSO 440 ㎕ 중 플루로-4 AM 1 mg을 용해시키고 플루로닉 용액 100 ㎕로 희석한 후에 추가로 한스 완충액 10 mL로 희석하여 제조함). 상기 세포를 5% CO2와 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후에 3회 세척하고 분석 완충액 (20 mM HEPES, 1.2 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 2.5 mM 프로베네시드, 0.5% BSA, 1 x 한스) 중에 현탁하였다. 시험 입자를 DMSO 중에 차례로 희석한 다음 분석 완충액으로 1:10으로 희석한 후에, 세포 (10 ㎕/웰)를 첨가하였다. FLIPR을 사용하여, 유동의 유도에 대해 (즉, 아고니스트 활성) 플레이트를 판독하였다 (10-70 초). 이어서 세포를 아고니스트 용액 (30 ㎕/웰; 분석 완충액 100 mL 중 100 μM MIP-1 베타 30 ㎕를 희석하여 제조함; 이 프로토콜은 분석에서 최종 농도 5 nM MIP-1 베타로 이동시킴)으로 추가 충전하고, 1분 동안 FLIPR을 사용하여 플레이트를 판독하였다. 시험 입자의 안타고니스트 활성을 0.4% DMSO/완충액 음성 대조군에 대해 상대적으로 측정하였다.
본 발명의 화합물은 CCR2 및 CCR5 둘 다에 대한 억제제이고 이는 둘 중 어느 하나의 케모킨과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이중 안타고니스트로 고려된다.
케모킨 수용체 작용의 억제제로 치료될 수 있는 인간 또는 다른 종의 질환 또는 상태는 이에 제한되지는 않지만 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산구성 봉와직염 (예, 웰 (Well) 증후군), 호산구성 폐렴 (예, 뢰플러 (Loeffler) 증후군, 만성 호산구성 폐렴), 호산구성 근막염 (예, 슐만 (Shulman) 증후군), 지연형 과민반응, 간질성 폐 질환 (ILD) (예, 특발성 폐섬유화증, 또는 류마티스성 관절염 관련 ILD, 전신성 홍반 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 다발성근염 또는 피부근염)과 같은 호흡성 알레르기 질환; 전신성 아나필락시 또는 과민성 반응, 약물 알레르기 (예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린에 대한), 오염된 트립토판의 섭취에 의한 호산구증다성 근육통 증후군, 곤충 자상 알레르기; 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반 루푸스, 중증 근무력증, 연소성 당뇨병과 같은 자가면역 질환; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트 질환; 동종이계이식 거부반응, 또는 이식편대숙주 질환 등을 비롯한 이식 거부반응 (예, 이식술 수행시); 크론병, 궤양성 대장염과 같은 염증성 장 질환; 척추관절증; 피부경화증; 건선 (T-세포 매개 건선을 포함) 및 피부염, 습진, 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 두드러기와 같은 염증성 피부병; 맥관염 (예, 괴사성, 피부성 및 과민성 맥관염); 호산구성 근염, 호산구성 근막염; 피부 및 장기의 백혈구 침윤 암과 같은 염증성 또는 알레르기성 질환 및 상태를 포함한다. 바람직하지 않은 염증 반응을 억제하고자 하는 다른 질환 또는 상태는 이에 제한되지는 않지만 재관류 손상, 아테롬성 경화증, 특정 혈액암, 시토킨 유도된 독성 (예, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크), 다발성근염, 피부근염을 포함한다. 케모킨 수용체 작용의 억제제로 치료될 수 있는 인간 또는 다른 종의 감염성 질환 또는 상태는 이에 제한되지는 않지만 HIV를 포함한다.
케모킨 수용체 작용의 촉진제로 치료될 수 있는 인간 또는 다른 종의 질환 또는 상태는 이에 제한되지는 않지만, AIDS 또는 다른 바이러스성 감염과 같은 면역결핍 증후군이 있는 개인, 면역억제를 야기하는 방사선 요법, 화학요법, 자가면역 질환을 위한 치료법 또는 약물 요법 (예, 코르티코스테로이드 치료법)을 받는 개인에서의 면역 억제; 수용체 작용의 선천성 결핍증 또는 다른 원인에 의한 면역 억제; 및 이에 제한되지는 않지만 윤충성 감염, 예를 들어 선충류 (회충); (편충, 요충, 회충, 십이지장충, 분선충, 선모충, 사상충), 흡충강 (흡충) (주혈흡충증, 간 흡충증), 조충 (촌충) (포낭충증, 무구조충증, 낭미충증), 내장의 기생충, 내장 유충 이행증 (예, 개회충), 호산구성 위장염 (예, 아니사키스 종, 포카네마 종), 피내 유충 이행증 (브라질 구충, 개구충)을 비롯한 기생충 질환과 같은 염증성 질환을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 염증성, 감염성 및 면역조절성 장애 및 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 케모킨 수용체 내재화 유도를 통해 세포에서 수용체 발현을 손실시킬만큼 충분한 화합물을 전달하거나 잘못된 방향으로의 세포 유주를 야기하는 방식으로 화합물을 전달한다면, 케모킨 수용체 작용의 촉진제에 의해 상기 염증성, 알레르기성 및 자가면역 질환을 치료할 수도 있음을 예상할 수 있다.
또다른 면에서, 본 발명은 G 단백질 커플링된 수용체의 추정되는 특이성 아고니스트 또는 안타고니스트를 평가하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 케모킨 수용체의 활성을 조절하는 화합물의 제조 및 이들의 스크리닝 분석의 실행에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은, 다른 화합물의 케모킨 수용체에 대한 결합 부위를 예를 들어 경쟁적 억제를 통해 수립하거나 결정하는데 유용하거나, 또는 활성이 알려지지 않은 화합물을 활성이 알려진 화합물과 비교하기 위한 분석에서의 기준물질로서 유용하다. 새로운 분석법 또는 프로토콜을 개발할 경우, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 화합물들은, 예를 들어 상기 기재된 질환과 관련된 약제 연구에 사용하기 위한 시판용 키트로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 케모킨 수용체의 추정되는 특이성 조절인자를 평가하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 케모킨 수용체가 아니라고 여겨지는 G 단백질 커플링된 수용체와 상호작용의 특이적 부위 특정을 도울 수 있는 이들 수용체에 대해 결합하지 않는 화합물의 예로서, 또는 상기 수용체 대해 활성인 화합물의 구조적 변이체로서 제공함으로써 상기 G 단백질 커플링된 수용체의 특이성을 시험하기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 골관절염, 패혈성 쇼크, 아테롬성 경화증, 동맥류, 발열, 심혈관계 계통, 혈역학 쇼크, 패혈성 증후군, 허혈 후 재관류 손상, 말라리아, 크론병, 염증성 장 질환, 항산균성 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심부전증, 섬유성 질환, 악액질, 이식 거부반응, 자가면역 질환, 피부 염증성 질환, 다발성 경화증, 방사선 손상, 과산소 치조 손상, HIV, HIV 치매, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 특발성 폐 섬유화증, 수포성 유천포창, 윤충성 기생충 감염, 알레르기성 대장염, 습진, 결막염, 이식, 가족성 호산구 증가증, 호산구성 봉와직염, 호산구성 폐렴, 호산구성 근막염, 호산구성 위장염, 약물 유도성 호산구 증가증, 낭성 섬유증, 처크-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 림프종, 호즈킨병, 결장 암종, 펠티(Felty) 증후군, 유육종증, 포도막염, 알츠하이머, 사구체신염, 및 전신성 홍반 루푸스로부터 선택된 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다.
다른 면에서, 상기 화합물은 류마티스성 관절염, 골관절염, 아테롬성 경화증, 동맥류, 발열, 심혈관계 영향, 크론병, 염증성 장 질환, 건선, 울혈성 심부전증, 다발성 경화증, 자가면역 질환, 피부 염증성 질환으로부터 선택된 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다.
다른 면에서, 상기 화합물은 류마티스성 관절염, 골관절염, 아테롬성 경화증, 크론병, 염증성 장 질환, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 장애를 치료 또는 예방하는데 사용된다.
천식 및 알레르기성 질환 뿐만 아니라 자가면역 병리학, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 아테롬성 경화증 및 상기 기재된 병리학을 포함하는 염증성, 감염성 또는 면역조절성 장애 및 질환을 예방하고 치료하기 위한 조합 치료법은 본 발명의 화합물과 이러한 유용성이 알려진 다른 화합물의 조합에 의해 예시된다. 예를 들어, 염증의 치료 및 예방에서, 본 화합물은 소염제 또는 진통제, 예를 들어 오피에이트 작용제, 리폭시제나아제 억제제, 시클로옥시제나아제-2 억제제, 인터류킨 억제제, 예를 들어 인터류킨-1 억제제, 종양 괴사 인자 억제제, NMDA 안타고니스트, 질산 산화물의 억제제 또는 질산 산화물 합성의 억제제, 비스테로이드성 소염제, 포스포디에스테라아제 억제제, 또는 시토킨-억제성 소염제, 예를 들어 아세트아미노펜, 아스피린, 코데인, 펜타이닐, 이부프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 모르핀, 나프록센, 페나세틴, 피록시캄과 같은 화합물, 스테로이드성 진통제, 수펜타닐, 선린닥, 인터페론 알파 등과 조합되어 사용될 수 있다. 유사하게, 본 화합물들은 진통제; 상승제, 예를 들어 카페인, H2-안타고니스트, 시메티콘, 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘; 충혈제거제, 예를 들어 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나프타졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보데스옥시-에페드린; 진해제, 예를 들어 코데인, 히드로코돈, 카라미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트람토르판; 이뇨제; 및 진정 또는 비진정 항히스타민제와 함께 투여될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물이 유용한 질환 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 개선에 사용되는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물들은 소정 경로에 의해 이를 위해 통상적으로 사용되는 양으로, 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 1종 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이러한 다른 약물을 함유하는 제약 조성물이 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 1종 이상의 다른 활성 성분을 또한 함유하는 조성물을 포함한다.
개별적으로 투여되거나, 동일한 제약 조성물로 투여되어 본 발명의 화합물과 병용될 수 있는 다른 활성 성분의 예에는, 이에 제한되지는 않지만: (a) 예를 들어 셀렉틴, ICAM 및 VLA-4을 위한 인테그린 안타고니스트; (b) 스테로이드, 예를 들어 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 덱사메타손, 및 히드로코르티손; (c) 면역억제제, 예를 들어 시클로스포린, 타클롤리무스, 라파마이신 및 다른 FK-506 유형 면역억제제; (d) 항히스타민제 (H1-히스타민 안타고니스트), 예를 들어 브로모페니르아민, 클로르페니르아민, 덱스클로르페니르아민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니르아민, 피릴아민, 아스테미졸, 테르펜아딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘 등; (e) 비스테로이드성 항천식제, 예를 들어 b2-작용제 (테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테랄, 비톨테롤 및 피르부테롤), 테오필린, 크로몰린 나트륨, 아트로핀, 이프라트로피움 브로마이드, 류코트리엔 안타고니스트 (자피르류카스트, 몬텔류카스트, 프란류카스트, 이라류카스트, 포빌류카스트, SKB-102,203), 류코트리엔 생합성 억제제 (질류톤, BAY-1005); (f) 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 예를 들어 프로피온산 유도체 (알미노프로펜, 벤사프로펜, 부클록산, 카르프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜틀로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 오시피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남산 유도체 (플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트 (아세틸 살리실산, 술파살리진) 및 피라졸론 (아파존, 벤즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존); (g) 시클로옥시제나아제-2 (COX-2) 억제제; (h) 포스포디에트제라아제 유형 IV (PDE-IV)의 억제제; (i) 케모킨 수용체의 다른 안타고니스트; (j) 콜레스테롤 저하제, 예를 들어 HMG-COA 리덕타제 억제제 (로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르브스타틴 및 다른 스타틴), 격리제 (콜레스티르아민 및 콜레스티폴), 니코톤산, 페노피브르산 유도체 (겜피브로질, 클로피브래트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), 및 프로부콜; (k) 항당뇨제, 예를 들어 인슐린, 술포닐요소, 비구아니드 (메트포르민), α-글로코시다아제 억제제 (아카르보스) 및 글리타존 (트로글리타존 및 피오글리타존); (l) 인터페론 제제 (인터페론 알파-2a, 인터페론-2B, 인터페론 알파-N3, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마-1b); (m) 항바이러스성 화합물, 예를 들어 에파비렌즈, 네비라핀, 인디나비르, 간시클로비르, 라미부딘, 팜시클로비르 및 잘시타빈; (o) 다른 화합물, 예를 들어 5-아미노살리실산 및 그의 프로드러그, 항대사물질, 예를 들어 아자티오프린 및 6-머르캅토푸린, 및 세포독성 암 화학요법제가 포함된다. 본 발명의 화합물 대 제2 활성성분의 중량비는 달라질 수 있으며, 각 성분의 유효 투여량에 따를 것이다.
일반적으로, 각 화합물이 유효 투여량으로 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어 본 발명의 화합물을 NSAID와 조합할 경우, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 바람직하게 약 200:1 내지 약 1:200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합물은 또한 일반적으로 상기 기재된 범위내이지만, 각 경우에 각 활성 성분의 유효한 투여량이 사용되어야 한다.
본 화합물들은 치료 유효량으로 포유류에 투여된다. "치료 유효량"은 포유류에 단독으로 투여되거나, 추가의 치료제와 조합되어 투여될 경우, 혈전색전성 질환 상태 또는 질환의 진행을 예방하거나 개선하는데 유용한 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다.
투여량 및 제제
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐제 (각 경우 지연 방출형 또는 시간 지연형 제제), 환약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크 (tincture), 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여형으로 투여될 수 있다. 이들은 또한 정맥내 (볼러스 또는 주입), 복강내, 피하적 또는 근육내 형으로 투여될 수 있고, 모든 투여형은 제약 업계의 보통의 숙련자에게 잘 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실행을 기준으로 선택되는 제약상 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물을 위한 투여 요법은, 물론 공지된 인자, 예를 들어 특정 약품의 약역학적 특성, 및 그의 투여 방식, 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 체중; 징후의 특성 및 범위; 수반되는 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간장 기능 및 목적하는 효과에 따라 변화될 것이다. 의사 또는 수의사들은 혈전색전성 장애를 예방하고, 대항하거나, 저지하기 위한 약물의 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적 지침에 따라, 각 활성 성분의 1일 경구 투여량은 표시된 효과를 위해 사용할 경우 약 0.001 내지 1000 mg/체중 (kg), 또는 약 0.01 내지 100 mg/체중 (kg), 또는 별법으로 약 1.0 내지 20 mg/체중 (kg)의 범위일 것이다. 정맥내로, 투여량은 일정 주입 속도 동안 약 1 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 투여량으로 투여되거나, 또는 총 1일 투여량이 1일당 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로, 또는 경피성 피부 팻치를 사용한 경피적 경로를 통해 투여될 수 있다. 경피 전달계의 형태로 투여될 경우, 투여량 투여는 물론 투여량 요법에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
전형적으로, 본 화합물들은 의도된 투여형, 즉, 경구용 정제, 캡슐제, 엘릭시르, 시럽 등에서 적합하게 선택되고, 통상의 제약 실행과 일관된 적합한 제약상 희석제, 부형제 또는 담체 (본원에서는 총괄적으로 제약상 담체라 함)와 혼합되어 투여된다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분은 경구용 비독성인 제약상 허용되는 불활성 담체, 예를 들어 락토오스, 전분, 수크로오스, 글루코오즈, 메틸 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있고, 액체형의 경구 투여를 위해 경구 약물 성분은 임의의 경구용 비독성인 제약상 허용되는 불활성 담체, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 분해제 및 착색제도 또한 혼합물로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연당, 예를 들어 글루코오즈 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 고무, 또는 나트륨 알지네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 투여형에서 사용된 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 분해제는 이에 제한되지 않고, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달계, 예를 들어 소형 단일층판 소포, 대형 단일층판 소포, 및 다중층판 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체들은 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 폴리에틸렌옥시드폴리리신 (팔미토일 잔기로 치환됨)을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 통제된 방출을 달성하는데 유용한 생물분해성 중합체의 종, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 (amphipathic) 블록 공중합체와 커플링될 수 있다. 투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 보통 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
젤라틴 캡슐제는 활성 성분 및 분말형 담체, 예를 들어 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제가 압착 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐제 모두는 지연 방출형 생성물로 제조되어 수 시간에 걸쳐 약물이 연속적으로 방출되는 것을 제공할 수 있다. 압착된 정제는 당으로 코팅되거나, 필름으로 코팅되어 불쾌한 맛을 차폐하고, 대기로부터 정제를 보호하거나, 장용 코팅되어 위장관에서 선택적으로 분해될 수 있도록 한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 환자의 순응도를 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코즈) 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요할 경우, 완충 물질을 함유할 수 있다. 단독 또는 조합된 중아황산나트륨, 아황산나트륨, 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 적합한 안정화제이다. 또한 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 사용된다. 또한, 비경구 용액은 방부제, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
적합한 제약상 담체는 당 분야에서 표준 참고 문헌인 문헌 [Reminqton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 투여하기에 대표적으로 유용한 제약상 투여형을 하기와 같이 예시할 수 있다:
캡슐제
표준 두 조각 경질 젤라틴 캡슐제를 100 mg의 분말형 활성 성분, 150 mg의 락토오스, 50 mg의 셀룰로오스, 및 6 mg의 스테아르산마그네슘으로 충전시킴으로써 수많은 단위 캡슐제를 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 식용 오일 중 활성성분의 혼합물을 제조하고, 용적형 펌프 (positive displacement pump)에 의해 젤라틴으로 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐제를 형성할 수 있다. 이 캡슐제를 세척하고 건조해야 한다.
정제
정제를 통상의 공정으로 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미소결정질 셀룰로오스, 11 mg의 전분 및 98.8 mg의 락토오스가 되도록 제조할 수 있다. 적절한 코팅을 적용하여 맛 또는 지연 흡수성을 증가시킬 수 있다.
주사제
10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중 1.5 중량%의 활성 성분을 교반함으로써 주사 투여를 위한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 이 용액을 염화나트륨으로 등장성으로 만들고 살균하여야 한다.
현탁액제
경구 투여용 수성 현탁액을, 각 5 ml가 100 mg의 미분된 활성 성분, 200 mg의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 5 mg의 나트륨 벤조에이트, 1.0 g의 소르비톨 용액, U.S.P., 및 0.025 ml의 바닐린을 함유하도록 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 항응고제와 조합될 경우, 예를 들어 1일 투여량은 환자 체중 kg당 0.1 내지 100 mg의 화학식 I의 화합물 및 약 1 내지 7.5 mg의 제2 항응고제일 수 있다. 정제 투여형을 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 투여 단위당 약 5 내지 10 mg의 양으로, 제2 항응고제는 투여 단위당 약 1 내지 5 mg의 양으로 존재할 수 있다. 2종 이상의 상기 제2 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여될 경우에는, 조합 투여시의 치료제의 추가적 또는 상승적 효과 때문에, 일반적으로 전형적인 1일 투여량 및 전형적인 투여형 중 각 성분의 양이 단독으로 투여될 경우 통상의 약제 투여량에 비해 감소될 수 있다. 특히, 단일 투여 단위로 제공될 경우, 조합된 활성 성분간의 화학적 상호 작용은 잠재적으로 존재한다. 이러한 이유로, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합될 경우, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합됨에도 불구하고 활성 성분간 물리적 접촉을 최소화 (즉, 감소)하도록 제제화된다. 예를 들어, 한 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 한 활성 성분을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분간의 접촉을 최소화시키는 것 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나가 위에서 방출되지 않고, 장에서 방출되는 것과 같이 위장관 내에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어할 수 있다. 활성 성분 중 하나는 또한 위장관 전체에 지연 방출형이고, 조합된 활성 성분간의 물리적 접촉을 최소화하는 것을 도울 수 있는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 지연 방출형 성분은 추가적으로 장용 코팅되어 이 성분의 방출이 오직 장에서만 발생하도록 할 수 있다. 또다른 접근법은 한 성분이 지연 방출형 및(또는) 장 방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분은 저점도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 당업계에 공지된 다른 적절한 물질로 코팅된 조합 생성물의 제제를 포함할 수 있는데, 이는 활성 성분을 더 분리할 수 있다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 것을 돕는다.
본 발명의 조합 생성물의 성분간의 접촉을 최소화시키는 이러한 방법 및 다른 방법들에서는 단일 투여형으로 투여되거나 또는 개별 투여형으로 투여되거나, 동일한 조건의 동일한 시간에서 투여된다는 것은, 일단 본 명세서를 읽은 당업자에게는 명백할 것이다.
명확하게, 본 발명의 수많은 개질 및 변형이 상기 교시 면에서 가능하다. 따라서, 첨부된 청구항의 범위 내에서 본 발명은 본원에 특정하게 기재된 바와 다르게 실행될 수 있다는 것을 이해하여야 할 것이다.

Claims (28)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112011051794619-pct00315
    상기 식에서,
    Z는 결합, -NR8C(O)-, -NR8C(O)NH-, -C(O)NR8- 및 -NR9-에서 선택되고;
    R1은 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C6-10 아릴기, 및 0 내지 3개의 R6으로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계로부터 선택되며;
    단, R1이 H인 경우에, R5는 (CRR)rNR5aR5a이고;
    추가로, R5가 H인 경우에,
    R1은 H가 아니고;
    R2는 0 내지 5개의 R7로 치환된 C6-10 아릴기, 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계로부터 선택되고;
    R5는 각각의 경우에 H, =O, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR5d, (CRR)rSR5d, (CRR)rNR5aR5a, (CRR)rN(O)R5aR5a, (CRR)rC(O)OH, (CRR)rC(O)R5b, (CRR)rC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)R5b, (CRR)rOC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)OR5d, (CRR)rNR5aC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)H, (CRR)rC(O)OR5d, (CRR)rOC(O)R5b, (CRR)rS(O)pR5b, (CRR)rS(O)2NR5aR5a, (CRR)rNR5aS(O)2R5b, (CRR)rNR5aS(O)2NR5aR5a, C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R5c로 치환된 (CRR)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R5g로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 5개의 R5e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서, R5가 (CRR)rN(O)R5aR5a인 경우에, R5a는 H가 아니고;
    R5b는 각각의 경우에 0 내지 3개의 R5e로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 (CH2)r-C3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
    R5c는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, Cl, Br, I, F, (CF2)rCF3, NO2, CN, (CH2)rNR5fR5f, (CH2)rOH, (CH2)rOC1-4 알킬, (CH2)rSC1-4 알킬, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R5b, (CH2)rC(O)NR5fR5f, (CH2)rOC(O)NR5fR5f, (CH2)rNR5fC(O)R5b, (CH2)rC(O)OC1-4 알킬, (CH2)rNR5fC(O)OC1-4 알킬, (CH2)rOC(O)R5b, (CH2)rC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)pR5b, (CH2)rNHC(=NR5f)NR5fR5f, (CH2)rS(O)2NR5fR5f, (CH2)rNR5fS(O)2R5b, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
    R5d는 각각의 경우에 메틸, CF3, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C3-8 알키닐, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환된 C3-10 카르보시클릭 잔기로부터 선택되고;
    R5e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, C3-6 시클로알킬,
    Figure 112011051794619-pct00316
    및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
    R5f는 각각의 경우에 H, C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R5g는 -C(O)R5b, -C(O)OR5d, -C(O)NR5fR5f 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 각각의 경우에 H, R5e로 치환된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, 및 R5e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
    R6은 각각의 경우에 C1-8 알킬, (CH2)rC3-6 시클로알킬, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR'R')rNR6aR6a, (CR'R')rOH, (CR'R')rO(CR'R')rR6d, (CR'R')rSH, (CR'R')rC(O)H, (CR'R')rS(CR'R')rR6d, (CR'R')rSC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(O)OH, (CR'R')rC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(O)NR6aR6a, (CR'R')rNR6fC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(O)O(CR'R')rR6d, (CR'R')rOC(O)(CR'R')rR6b, (CR'R')rOC(O)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6aC(O)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6aC(S)NR6a(CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6fC(O)O(CR'R')rR6b, (CR'R')rC(=NR6f)NR6aR6a, (CR'R')rNHC(=NR6f)NR6fR6f, (CR'R')rS(O)p(CR'R')rR6b, (CR'R')rS(O)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS(O)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS(O)2(CR'R')rR6b, C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알키닐, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CR'R')r페닐, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되거나;
    또는, R1 상의 인접한 원자 상의 2개의 R6이 결합하여 시클릭 아세탈을 형성할 수 있고;
    R6a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R6g로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알케닐, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알키닐로부터 선택되고;
    R6b는 각각의 경우에 H, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알케닐, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알키닐로부터 선택되고;
    R6d는 각각의 경우에 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R6e로 치환된 C3-8 알키닐, 메틸, CF3, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 C2-6 알킬, 및 C2-4 할로알킬로부터 선택되고;
    R6e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
    Figure 112011051794619-pct00317
    및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
    R6f는 각각의 경우에 H, C1-5 알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    R6g는 -C(O)R6b, -C(O)OR6d, -C(O)NR6fR6f, 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
    Figure 112011051794619-pct00318
    C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알케닐, 0 내지 3개의 R'로 치환된 C2-8 알키닐, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CR'R')r페닐로부터 선택되거나;
    또는, R2 상의 인접한 원자 상의 2개의 R7은 결합하여 시클릭 아세탈을 형성할 수 있고;
    R7a는 각각의 경우에 H, 0 내지 1개의 R7g로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 5개의 R7e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계로부터 독립적으로 선택되고;
    R7b는 각각의 경우에 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알키닐, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)rC3-6 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 2개의 R7e로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
    R7d는 각각의 경우에 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알케닐, 0 내지 2개의 R7e로 치환된 C3-8 알키닐, 메틸, CF3, C2-4 할로알킬, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 C2-6 알킬, 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)r-C3-10 카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계로부터 선택되고;
    R7e는 각각의 경우에 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬,
    Figure 112011051794619-pct00319
    및 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
    R7f는 각각의 경우에 H, C1-5 알킬, 및 C3-6 시클로알킬, 및 페닐로부터 선택되고;
    R7g는 -C(O)R7b, -C(O)OR7d, -C(O)NR7fR7f, 및 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R'는 각각의 경우에 H, R6e로 치환된 C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 및 (CH2)rC3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R8은 H, C1-4 알킬, 및 C3-4 시클로알킬로부터 선택되고;
    R9는 H, C1-4 알킬, C3-4 시클로알킬, -C(O)H, 및 -C(O)-C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R14는 각각의 경우에 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는, 2개의 R14는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 결합하여 C3-6 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R15는 각각의 경우에
    Figure 112011051794619-pct00320
    로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는, 2개의 R15는 그들이 부착되어 있는 탄소 원자(들)와 함께 결합하여 C3-6 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R15a는 각각의 경우에 H 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R15b는 각각의 경우에 C1-4 알킬, C3-6 알케닐, 및 C3-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R15d는 각각의 경우에 C1-4 알킬, C3-6 알케닐, 및 C3-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R16은 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    p는 각각의 경우에 0, 1, 및 2로부터 독립적으로 선택되고;
    r은 각각의 경우에 0, 1, 2, 3, 및 4로부터 독립적으로 선택된다.
  3. 제2항에 있어서,
    R5가 각각의 경우에 H, C1-6 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CRR)rOH, (CRR)rSH, (CRR)rOR5d, (CRR)rSR5d, (CRR)rNR5aR5a, (CRR)rC(O)OH, (CRR)rC(O)R5b, (CRR)rC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)R5b, (CRR)rNR5aC(O)OR5d, (CRR)rOC(O)NR5aR5a, (CHR)rNR5aC(O)NR5aR5a, (CRR)rNR5aC(O)H, (CRR)rC(O)OR5d, (CRR)rOC(O)R5b, (CRR)rS(O)pR5b, (CRR)rS(O)2NR5aR5a, (CRR)rNR5aS(O)2R5b 및 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a가 각각의 경우에 H, 메틸, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C2-6 알킬 (여기서, 알킬은 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 선택됨), 0 내지 1개의 R5e로 치환된 C3 알케닐 (여기서, 알케닐은 알릴로부터 선택됨), 0 내지 1개의 R5e로 치환된 C3 알키닐 (여기서, 알키닐은 프로피닐로부터 선택됨), 0 내지 5개의 R5e로 치환된 (CH2)r-C3-4 카르보시클릭 잔기 (여기서, 카르보시클릭 잔기는 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    R5b가 각각의 경우에 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 선택됨), 및 0 내지 2개의 R5e로 치환된 (CH2)r-C3-4 카르보시클릭 잔기 (여기서, 카르보시클릭 잔기는 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    R5d가 각각의 경우에 메틸, CF3, 0 내지 2개의 R5e로 치환된 C2-6 알킬 (여기서, 알킬은 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 선택됨), C3-8 알케닐, C3-8 알키닐, 및 0 내지 3개의 R5e로 치환된 C3-10 카르보시클릭 잔기로부터 선택된 것인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    R이 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, 알릴, 프로피닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, 및 R5e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R5가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐, (CH2)rOH, (CH2)rOR5d, (CH2)rNR5aR5a, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R5b, (CH2)rC(O)NR5aR5a, (CH2)rNR5aC(O)R5b, (CH2)rOC(O)NR5aR5a, (CH2)rNR5aC(O)OR5d, (CH2)rC(O)OR5d, (CH2)rOC(O)R5b, (CH2)rNR5aS(O)2R5b, C1-6 할로알킬, 0 내지 2개의 R5c로 치환된 (CH2)r페닐, 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택되고;
    R5a가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 시클로부틸로부터 독립적으로 선택되고;
    r이 각각의 경우에 0, 1, 및 2로부터 선택된 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐, 0 내지 5개의 R6으로 치환된 C6-10 아릴기 (여기서, 아릴기는 페닐 및 나프틸로부터 선택됨), 및 0 내지 3개의 R6으로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소니코티닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피콜리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    R2가 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐, 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로트리아지닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 및 테트라졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    R6이 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CH2)rNR6aR6a, (CH2)rOH, (CH2)rO(CH2)rR6d, (CH2)rSH, (CH2)rC(O)H, (CH2)rS(CH2)rR6d, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)(CH2)rR6b, (CH2)rC(O)NR6aR6a, (CH2)rNR6fC(O)R6b, (CH2)rC(O)O(CH2)rR6d, (CH2)rNR6aC(O)NR6aR6d, (CH2)rNR6aC(S)NR6aR6d, (CH2)rOC(O)(CH2)rR6b, (CH2)rS(O)pR6b, (CH2)rS(O)2NR6aR6a, (CH2)rNR6fS(O)2(CH2)rR6b, (CH2)rNR6fS(O)2 NR6aR6a, C1-6 할로알킬, 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CH2)r페닐, 및 0 내지 2개의 R6e로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유한 (CH2)r-5 내지 6원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 피롤릴, 피페리디닐 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    R6a가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 독립적으로 선택되고;
    R6b가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 선택되고;
    R6d가 각각의 경우에 메틸, CF3, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 및 헥실로부터 선택되고;
    R6f가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 및 페닐로부터 선택되고;
    R7이 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, (CH2)rC3-6 시클로알킬, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CH2)rNR7aR7a, (CH2)rOH, (CH2)rO(CH2)rR7d, (CH2)rSH, (CH2)rC(O)H, (CH2)rS(CH2)rR7d, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)(CH2)rR7b, (CH2)rC(O)NR7aR7a, (CH2)rNR7fC(O)(CH2)rR7b, (CH2)rC(O)O(CH2)rR7d, (CH2)rOC(O)(CH2)rR7b, (CH2)rOC(O)NR7aR7a, (CH2)rNR7aC(O)NR7aR7a, (CH2)rNR7aC(O)O(CH2)rR7d, (CH2)rS(O)p(CH2)rR7b, (CH2)rS(O)2NR7aR7a, (CH2)rNR7fS(O)2(CH2)rR7b, C1-6 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
    R7a가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 프로프-2-에닐, 2-메틸-2-프로페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, CH2시클로프로필, 및 벤질로부터 선택되고;
    R7b가 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로펜틸, CH2-시클로펜틸, 시클로헥실, CH2-시클로헥실, 및 0 내지 1개의 R7e로 치환된 헤테로시클릴(피롤리디닐, 모르폴리닐, 및 피페리제닐로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    R7d가 각각의 경우에 메틸, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R7f가 각각의 경우에 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필 및 페닐로부터 선택되고;
    r이 0 또는 1인 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R6이 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CH2)rNR6aR6a, (CH2)rOH, (CH2)rOR6d, (CH2)rSH, (CH2)rC(O)H, (CH2)rSR6d, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R6b, (CH2)rC(O)NR6aR6a, (CH2)rNR6fC(O)R6b, (CH2)rC(O)OR6d, (CH2)rNR6aC(O)NR6aR6d, (CH2)rNR6aC(S)NR6aR6a, (CH2)rOC(O)R6b, (CH2)rS(O)pR6b, (CH2)rS(O)2NR6aR6a, (CH2)rNR6fS(O)2R6b, (CH2)rNR6fS(O)2 NR6aR6a, C1-6 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택되고;
    R7이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, 펜틸, 헥실, Cl, Br, I, F, CN, NO2, NR7aR7a, NHC(O)NHR7a, NR7fC(O)R7b, NR7aC(O)R7b, NR7aC(O)OR7d, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, OCF3, C(O)R7b, C(O)OR7d, NR7aC(O)NR7aR7a, NHS(O)2R7b,
    Figure 112011051794619-pct00321
    로부터 선택된 것인 화합물.
  8. 제2항에 있어서,
    Z는 -NR9-이고;
    R1이 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬 (여기서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택됨), 및 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
    R2가 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐이고;
    R6이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, F, Cl, Br, I, NO2, CN, (CH2)rOR6d, C(O)R6b, SR6d, NR6aR6a, C(O)NR6aR6a, NR6fC(O)R6b, OC(O)R6b, S(O)pR6b, (CH2)rS(O)2NR6aR6a 및 CF3으로부터 선택되고;
    R6a가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 또는 부틸이고;
    R6b가 H, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필 또는 부틸이고;
    R6d가 메틸 또는 CF3이고;
    r이 0 또는 1인 화합물.
  9. 제2항에 있어서,
    R7이 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, (CH2)rC3-6 시클로알킬, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CH2)rNR7aR7a, (CH2)rOH, (CH2)rOR7d, (CH2)rSH, (CH2)rC(O)H, (CH2)rSR7d, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R7b, (CH2)rC(O)NR7aR7a, (CH2)rNR7fC(O)R7b, (CH2)rC(O)OR7d, (CH2)rOC(O)R7b, (CH2)rOC(O)NR7aR7a, (CH2)rNR7aC(O)NR7aR7a, (CH2)rNR7aC(O)OR7d, (CH2)rS(O)pR7b, (CH2)rS(O)2S(O)2NR7aR7a, (CH2)rNR7aS(O)2NR7aR7a, (CH2)rNR7fS(O)2R7b, C1-2 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R7e로 치환된 (CH2)r페닐로부터 선택된 것인 화합물.
  10. 제2항에 있어서,
    Z는 -NH-이고,
    R1은 R6, 0 내지 1개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, 및 -C(O)O-C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R2는 0 내지 2개의 R7로 치환된 페닐, 및 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 헤테로아릴계는 퀴나졸리닐, 트리아지닐, 피리미디닐, 피콜리닐, 이소니코티닐, 푸라닐, 인돌릴, 피리디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 티아졸릴, 티오페닐, 및 이속사졸릴로부터 선택됨)로부터 선택되고;
    R5는 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, 알릴, 프로피닐, (CH2)rOH, (CH2)rOR5d, (CH2)rNR5aR5a, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R5b, (CH2)rC(O)NR5aR5a, (CH2)rNR5aC(O)R5b, (CH2)rOC(O)NR5aR5a, (CH2)rNR5aC(O)OR5d, (CH2)rOC(O)R5b, (CH2)rNR5aS(O)2R5b, C1-6 할로알킬, 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  11. 제2항에 있어서,
    R1은 H, R6, 0 내지 1개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬, 및 -C(O)O-C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5가 각각의 경우에 (CH2)rOH, (CH2)rOR5d, (CH2)rNR5aR5a, 및 0 내지 2개의 R5c로 치환되고 N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 (CRR)r-5 내지 10원 헤테로시클릭계 (여기서, 헤테로시클릭계는 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 모르폴리닐로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  12. 제2항에 있어서,
    Z는 -NR9-이고;
    R1은 H, R6, 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C1-6 알킬 (여기서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택됨), 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알케닐, 및 0 내지 3개의 R6으로 치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되고;
    R2는 0 내지 3개의 R7로 치환되고 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 5원 내지 10원 헤테로아릴계 (여기서, 상기 헤테로아릴은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이미다잘로닐, 신놀리닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피콜리닐 및 이소니코티닐로부터 선택됨)이고;
    R5는 NR5aR5a인 화합물.
  13. 제2항에 있어서,
    R6이 각각의 경우에 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, (CH2)rC3-6 시클로알킬, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CH2)rNR6aR6a, (CH2)rOH, (CH2)rOR6d, (CH2)rSH, (CH2)rC(O)H, (CH2)rSR6d, (CH2)rC(O)OH, (CH2)rC(O)R6b, (CH2)rC(O)NR6aR6a, (CH2)rNR6fC(O)R6b, (CH2)rC(O)OR6d, (CH2)rNR6aC(O)NR6aR6d, (CH2)rNR6aC(S)NR6aR6d, (CH2)rOC(O)R6b, (CH2)rS(O)pR6b, (CH2)rS(O)2NR6aR6a, (CH2)rNR6fS(O)2R6b, (CH2)rNR6fS(O)2NR6aR6a, C1-6 할로알킬, 및 0 내지 3개의 R6e로 치환된 (CHR')r페닐로부터 선택되고;
    R7이 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, s-부틸, 펜틸, 헥실, Cl, Br, I, F, NO2, NR7aR7a, NHC(O)NHR7a, NR7fC(O)R7b, NR7fC(O)OR7d, CF3, OCF3, C(O)OR7d, C(O)R7b, NR7aC(O)NR7aR7a, NHS(O)2R7b,
    Figure 112011051794619-pct00322
    로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, 하기 구조의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112011051794619-pct00323
  15. 제2항에 있어서, 하기 구조의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112011051794619-pct00324
  16. 제2항에 있어서, 하기 구조의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112011051794619-pct00325
  17. 제2항에 있어서, 하기 구조의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Cis-(3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, trans-(3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, Cis-(3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-tert-부틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)피롤리딘-2-온, trans-(3S)-1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-3-(6-tert-부틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)피롤리딘-2-온, cis-(3S)-3-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드, trans-(3S)-3-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드, Cis- 및 trans-(3S)-4-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-피롤-2-카르복스아미드, Cis- 및 trans-(3S)-4-tert-부틸-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드, cis- 및 trans-(3S)-4-아다만트-1-일-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1H-피롤-2-카르복스아미드, cis- 및 trans-(3S)-4-아다만트-1-일-N-(1-(4-(tert-부틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드, N-{(3S)-1-[(1S, 2R, 4R)-4-(이소프로필-메틸-아미노)-2-프로필-시클로헥실]-2-옥소-피롤리딘-3-일}-2-(3-이소프로필-우레이도)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드, 아제티딘-1-카르복실산 (2-{(3S)-1-[(1S, 2R, 4R)-4-(이소프로필-메틸-아미노)-2-프로필-시클로헥실]-2-옥소-피롤리딘-3-일카르바모일}-4-트리플루오로메틸-페닐)-아미드, 1-{2-[((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-3-에틸우레아, 1-(2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-시클로프로필우레아, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 2-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드, 3-tert-부틸-4-히드록시-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드, 2-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)이소니코틴아미드, (S)-1-[(1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실]-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온, (S)-3-(6-플루오로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온, (S)-3-(6-tert-부틸피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 3-(4-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일아미노)퀴나졸린-6-일)벤조니트릴, (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온, (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4S)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(tert-부틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4S)-4-(tert-부틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-카르복스아미드, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드, 5-(4-클로로페닐)-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드, (S)-3-(6-tert-부틸피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(디메틸아미노)-2-프로필시클로헥실)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디에틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디에틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디에틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(디에틸아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드, 1-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)우레아, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (R)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(3-트리플루오로메틸술폰아미도페닐)-벤즈아미드, 4-히드록시-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐-벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-페닐-벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-페닐-이소니코틴아미드 N-옥시드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-(메틸술폰아미도)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)-2-(트리플루오로메틸술폰아미도)벤즈아미드, 5-이소프로필-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸술폰아미도)벤즈아미드, 2-클로로-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(티아졸-2-일)벤즈아미드, 메틸 3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-5-tert-부틸벤조에이트, 3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-5-tert-부틸벤조산, 2-tert-부틸-1-옥소-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-프로필시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드, (S)-1-((1S,2S,4R)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2S,4S)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2S,4R)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2S,4R)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)피롤리딘-2-온, 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2S,4R)-2-이소프로필-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-메틸시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-2-에틸-4-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 1-(2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에틸우레아, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메톡시메틸)시클로헥실)-3-(6-(2-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 1-(2-(((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에톡시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에틸우레아, N-((S)-1-((1S,2S,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-메톡시에틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, (S)-1-((1S,2S,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-메톡시에틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 1-(2-(((S)-1-((1S,2S,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-메톡시에틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-4-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에틸우레아, 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-2-(tert-부틸)피리미딘-4-카르복스아미드, 5-(4-클로로페닐)-N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시프로필)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드, 1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시에틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, N-(1-((1S,2R,4R)-2-(1-히드록시에틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 1-((1S,2R,4R)-2-(히드록시메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(2-히드록시프로판-2-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드, ((1R,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트, ((1R,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트, ((1R,2S,5R)-2-(3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)메틸 이소부티레이트, ((1R,2S,5R)-5-(디메틸아미노)-2-(2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트, ((1R,2S,5R)-5-(디메틸아미노)-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)메틸 이소부티레이트, ((1R,2S,5R)-2-(3-(3-tert-부틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(디메틸아미노)시클로헥실)메틸 이소부티레이트, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-아미노-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-6-페닐피콜린아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(메틸술포닐메틸)-4-(네오펜틸아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 4-클로로-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 3-페닐-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-6-페닐피라진-2-카르복스아미드, 3-플루오로-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)피롤리딘-2-온, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 3,5-디클로로-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-6-(트리플루오로메틸)피콜린아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 6-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피콜린아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 2-아미노-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드, 3-아미노-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-페닐니코틴아미드 N-옥시드, (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-4-히드록시벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(tert-부틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-5-페닐니코틴아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(이소프로필술포닐메틸)-4-(피롤리딘-1-일)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드, 3-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(이소프로필(메틸)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복스아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-(에틸(이소프로필)아미노)-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(2H-테트라졸-5-일)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, (S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(페닐)벤즈아미드, N-((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(4-메틸티아졸-2-일)벤즈아미드, 3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-2-(에틸술포닐메틸)-4-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)-5-tert-부틸벤조산, (1R,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(3-tert-부틸-4-히드록시벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(2-tert-부틸피콜린아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(3-tert-부틸-4-히드록시벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(3-tert-부틸벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-tert-부틸피리미딘-4-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-tert-부틸피콜린아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(3-페닐벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-페닐피라진-6-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸(메틸)아미노)-2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-(퍼플루오로에틸)티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(4-tert-부틸티아졸-2-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-(3-(트리플루오로메틸)-페닐)티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-페닐티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(4-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(4-(벤조[d]티아졸-2-일)티아졸-2-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-(티오펜-3-일)티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-(티오펜-2-일)티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(4-(아다만트-1-일)티아졸-2-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(4-(피리딘-2-일)티아졸-2-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-페닐티아졸-4-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)티아졸-4-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(2-tert-부틸-5-메틸푸란-4-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(tert-부틸아미노)시클로헥산-카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-(3-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(2,5-디클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-이소프로필페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-플루오로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-페닐푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(3-플루오로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(3-시아노페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(3-메톡시페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-시아노페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(3,4-디플루오로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(3-(4-메톡시페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-페닐푸란-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-페닐티오펜-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-(피리딘-2-일)티오펜-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-(티오펜-2-일)티오펜-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(2-페닐티오펜-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(2-(4-메톡시페닐)티오펜-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-페닐이속사졸-5-카르복스아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(6-tert-부틸피리미도[5,4-d]피리미딘-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-3-(6-클로로퀴나졸린-4-일아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5R)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(6-(트리플루오로메톡시)-퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1R,2S,5S)-메틸 5-(tert-부틸아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)-벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1S,2S,5R)-메틸 5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥산카르복실레이트, (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트, (1S,2S,5R)-메틸 2-((S)-3-(3-tert-부틸-4-히드록시벤즈아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트, (1S,2S,5R)-에틸 2-((S)-3-(2-(4-클로로페닐)푸란-5-카르복스아미도)-2-옥소피롤리딘-1-일)-5-(이소프로필(메틸)아미노)시클로헥산카르복실레이트, 에틸 3-((1S,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)프로파노에이트, 3-((1S,2S,5R)-5-(이소프로필(메틸)아미노)-2-((S)-2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)피롤리딘-1-일)시클로헥실)프로파노산, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 2-tert-부틸-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)피리미딘-4-카르복스아미드, 5-(4-클로로페닐)-N-((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드, (S)-1-((1S,2R,4S)-4-이소프로폭시-2-(이소프로필술포닐메틸)시클로헥실)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 메틸 5-(3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)페닐)페닐-3-카르복실레이트, 5-(3-(((S)-1-((1S,2R,4R)-4-메톡시-2-(메틸술포닐메틸)시클로헥실)-2-옥소피롤리딘-3-일)카르바모일)페닐)페닐-3-카르복실산, (S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-3-(6-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, (S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-3-(6-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일아미노)피롤리딘-2-온, 5-(4-클로로페닐)-N-((S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)푸란-2-카르복스아미드, N-((S)-1-((3R,4S)-1-이소프로필-3-프로필피페리딘-4-일)-2-옥소피롤리딘-3-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드, 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