UA124103C2 - Синтез індазолів - Google Patents

Синтез індазолів Download PDF

Info

Publication number
UA124103C2
UA124103C2 UAA201811516A UAA201811516A UA124103C2 UA 124103 C2 UA124103 C2 UA 124103C2 UA A201811516 A UAA201811516 A UA A201811516A UA A201811516 A UAA201811516 A UA A201811516A UA 124103 C2 UA124103 C2 UA 124103C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
formula
compound
reaction
mixture
solvent
Prior art date
Application number
UAA201811516A
Other languages
English (en)
Inventor
Тобіас Талер
Тобиас Талер
Йоганнес Платцек
Ніколя Гімон
Николя Гимон
Original Assignee
Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Байер Фарма Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт, Байер Фарма Акциенгезелльшафт filed Critical Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Publication of UA124103C2 publication Critical patent/UA124103C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до нового способу одержання 2-заміщеного індазолу структури: , (I) до проміжних сполук, і до застосування проміжних сполук для одержання зазначеного 2-заміщеного індазолу.

Description

до проміжних сполук, і до застосування проміжних сполук для одержання зазначеного 2- заміщеного індазолу.
Даний винахід належить до нового способу одержання 2-заміщеного індазолу з наступною структурою
Ес ще ше вия Де а
НМ, же ща де р х
У Зм но їе ! до новітньої поліморфної В форми зазначеного 2-заміщеного індазолу, до проміжних сполук, і до застосування проміжних сполук для одержання зазначеного 2-заміщеного індазолу.
Даний винахід належить до одержання заміщеного індазолу формули (І), який інгібує кіназу 4, асоційовану з рецептором інтерлейкіна-1 (ІВАКАа).
Людська ІВАКА (кіназа 4, асоційована з рецептором інтерлейкіна-1) відіграє роль в активації імунної системи. Тому, ця кіназа є важливою терапевтичною молекулярною мішенню для розробки речовин, інгібуючих запалення. ІВАКА експресується безліччю клітин і є проміжною ланкою сигнальної трансдукції Толл-подібних рецепторів (ТІ Р), за винятком ТІ ВАЗ, і рецепторів сімейства інтерлейкіна (І)-1ф8, що включає 1-12 (рецептор), І. -18Н, 1 -3З3А і І/-36А (Шапежау апа Меа?пйом, Аппи. Неу. Іттипої!., 2002; ОіпагеЇо, Аппи. Неу. Іттипої!., 2009; Ніаппегу апа
Воміє, Віоспетіса! Рпаптасоіоду, 2010).
Ні ІНАКА нокаутних мишей, ні людські клітини хворих, що не містять ІНАКА4, не реагують стимуляцією ТІ Аз (за винятком ТІ АЗ) і сімейства І -18 (5и2икКі,, єї аї., Майте, 2002; Ваміазоп,
Ситіе, еї аі., Те уоштпаї ої Іттипоіоду, 2006; Ки, моп Ве, еї аї!., "ЕМ, 2007; Кіт, 5іазсикКе, єї а!., "ЕМ, 2007).
Зв'язування лігандів ТІ В або лігандів сімейства ІІ -1фД із відповідним рецептором призводить до рекрутменту і зв'язування Му088 |Муєїоій ашегепіайоп ргітагу гезропбзе депе (88)| з рецептором. Як результат, Му088 взаємодіє з ІНАК4, призводячи до утворення активного комплексу, який взаємодіє і активує кінази ІВАКІ або ІВАКаЗ2 (КоїІємже, МасКепзеп, вї аї., Чоигпаї ої Віоіодіса! Спетівігу, 2004; Ргесіоиз еї аї., у. Віої. Снет., 2009). У результаті цього, активується сигнальний шлях МЕ-КВ (ядерний фактор "каппа-бі") і шлях передачі сигналу МАРК (мітоген- активована протеїнкіназа) (У/апо, Оепа, єї аї., Маїшге, 2001). Активація і сигнального шляху МЕ-
КВ ї сигнального шляху МАРК призводить до процесів, пов'язаних з різними імунними процесами. Наприклад, при цьому зростає експресія різних молекул запального сигналу і ферментів, таких як цитокіни, хемокіни і СОХ-2 (циклооксигеназа-2), і збільшується стійкість
МРНК генів, асоційованих запальним процесом, наприклад, СОХ-2, ІІ -6, 1-8 (Нойтапи, Еппіпда, еїаї., дошгпаї ої Віоіодіса! Спетівігу, 2001; Оана, Момоїпу, еї а!., Те дошгпаї ої Іттипоїіоду, 2004).
Більше того, ці процеси можуть бути асоційовані із проліферацією і диференціацією окремих типів клітин, наприклад, моноцитів, макрофагів, дендритних клітин, Т-клітин і В-клітин (Умап, СНі, еї а!., Маї Іттипої, 2006; Медейгіск апа 4). О'пеїїї, ВийізН дошгпаї! ої Наєтайіоау, 2007).
Ключова роль ІВАКА у патології різних запальних захворювань уже показана безпосереднім порівнянням немутантного типу (М/Т) мишей з генетично-модифікованими тваринами, що мають кіназаіїнактивовану форму ІНАКА (ІНАКА КОКІ). ІВНАКА КОКІ тварини мають поліпшену клінічну картину у тваринній моделі множинного склерозу, атеросклерозу, інфаркту міокарда і хвороби
Альцгеймера (Некнієг, еїазсНкКе, єї аї!., Віоспетіса! апа Віорпузіса! Везеагтсй Соттипісаїйоп, 2008; Маєкама, Мігие, еї аї., Сігсшайноп, 2009; єїазснКе, опо, еї аї., Те уоштаї ої Іттипо!іоду, 2009; Кіт, Рерьгаїо, єї а!., Тне уЧоштаї ої Іттипоіоду, 2011; Сатегоп, Тзе, єї аї., Те Уошгпаї ої
Мешгозсієпсє, 2012). Більше того, було знайдено, що видалення ІВАК4 у тваринній моделі захищає від міокардиту, обумовленого вірусами поліпшеною антивірусною реакцією з наступним зниженим системним запаленням (Маїарепі, Мівпії, еї аї., Сіксцайоп, 2013). Також було показано, що експресія ІВНАКА корелює зі ступенем синдрому Фогта-Коянаги-Харада (5ип,
Уапа, еїга!., Ріо ОМЕ, 2014).
Як і на важливу роль ІВАКА4 в уродженому імунітеті, також указують, що ІНАК4 викликає диференціацію, так званих ТИ17 Т-клітин, компонентів набутого імунітету. При відсутності активності ІВНАКА кінази, генерується менша кількість ІЇ/-17-продукующих Т-клітин (Тп17 Т- клітин) у порівнянні з М/Т мишами. Інгібування ІВНАКА4 тому підходить для профілактики і/або лікування атеросклерозу, діабету 1-го типу, ревматоїдного артриту, спондилоартриту,
червоного вовчака, псоріазу, вітиліго, хронічної запальної хвороби кишечнику і вірусних захворювань, наприклад, ВІЛ (вірус імунодефіциту людини), вірус гепатиту (еіазснке, єї аї!., Те ота! ої Іттипоіоду, 2009; 7атргапо-7агадога, єї аї., Іпіегпайопа! доштаї! ої Іпаттаїйоп, 2014).
Завдяки ключовій ролі ІНАК4- в Мур 88-опосередкованому сигнальному каскаді ТІ Н5 (за винятком ТІ АЗ) і сімействі рецепторів 1І-1, інгібування ІВНАК4 може бути застосоване для профілактики і/або лікування захворювань, опосередкованих згаданими рецепторами. ТІ В5, а також компоненти сімейства рецепторів ІЇ/-1 втягуються в патогенез ревматоїдного артриту, метаболічного синдрому, діабету, остеоартриту, синдрому Сегрена і сепсису (бсап2еїПю, Ріаав, еїгаї. Ситмт Оріп ВНештаїйо!, 2008; Водег, Егоіїдемаих, єї ам, РМАБ, 2009; Сатри?7а, І ісайа, сеї аї.,
Уоштаї ої Мешгоїттипоіоду, 2011; ЕРгезпо, Агспімез ОЇ РНпузіоїюду Апа Віоспетівігу, 2011; Моїїп апа Коси, У Іпіепегоп СуїокКіпе Нез, 2011; АКазп, Зпеп, евї аї., доиштаї ої Рпаптасешіса! 5сієепсев, 2012; бой апа Міджосд, АНпеитаїйоіоду, 2012; Оази, Ватіге, єї аї., Сііпісаї Зсієпсе, 2012;
Ватіге апа бази, Сит Оіабеїез Вем, 2012; Ії, Мапо, еї аІ., Рнаппасоіоду « ТНегареціїсв, 2013;
Бедітрі, Наяддіої, єї а!., СеїЇ Мої! І їе 5сі, 2013; Таїіарої-Аує, еї аї., СуїоКіпе, 2014). Хвороби шкіри, такі як псоріаз, атопічний дерматит, синдром Кіндлера, алергійний контактний дерматит, інверсні вугри і звичайні вугри пов'язані з ІВАК 4-опосередкованим ТІ А сигнальним шляхом (сіШієї, Сопгад, еї аї., Агспіме5 ої ЮОептаїйоіоду, 2004; Міеринг, І апопісКеї, єї аї., АЇПегду, 2008;
МіПег, Адм Оептаїйо!, 2008; Тетогві, Каїаї,, єї аІ., Ат . Сіїп Оептайо!, 2010; Мідшіег, Сциідие, еї аї.,
Аппаї?5 ої Іпієгтпа! Медісіпе, 2010; Семікрав, бівєїпНоїї, У Іпмевзі Оептаїйо!, 2012; МіпнКів, АКзепіїеміси, еї а. Агспіме5 ої ЮОегтаїйоіоду, 2012; ОРібврепга, Мо!реїї, еї аї., У Іпмев5і Оептаїйої, 2012; Міпків,
АКзепіїйемісн, єї аї., Атспімез ої ЮОептаїйоіоду, 2012; Стезпіді апа мап де МеегаопК, 5етіпагз іп
Іттипоіоаду, 2013; бемау, Кигслабр, єї аІ., ВМО Оептаїйоіоаду, 2013; бедітьі, Наддоіої, еї аї., Сеї
Мої! (те 5сі, 2013; МоїІпа, Коси, еї а!. Іпаіап ЮОептацй! Опіїпе, 2013; ЕРозівг, Ваїмад, єї аї., Те доитаї ої Іттипоіоду, 2014).
Захворювання легенів, такі як легеневий фіброз, обструктивне захворювання легенів (СОРБ), гострий респіраторний дистрес-синдром (АВКОБ5), гостре ушкодження легенів (АГ |), інтерстиціальна легенева хвороба (Ії 0), саркоїдоз і легенева гіпертензія також показують зв'язок з різними ТІ Р-опосередкованими сигнальними шляхами. Патогенез захворювань
Зо легенів може бути або інфекційно опосередкованим або неінфекційно опосередкованим процесом (НКатіге2 Сти7, Маідопадо Ветгпаї, єї аі!., Нєм АІегд Мех, 2004; деуазевєїап, Спи, еї аї.,
Іптестіоп апа Іттипійу, 2005; 5екКі, Тазака, єї аї., ІпПаттаїйоп Резвєагспі, 2010; Хіапо, Рап, евї аї.,
Меадіаюгвх ої ІпПаттаїйоп, 2010; Магдапоромцшіо5, Апіопіои, еї аї., Рірбгодепевзі5 « Тібвзце Нераї", 2010; Ніїбегаїн, Сапо, еї аі., Те РГАБЕВ доишгпаї, 2011; Мадідеї, Ргегопіаіпе, єї аї., Везрігайгу
Везеагси, 2011; Комасі апа 5іапаїйога, Іпіегаїйопаї! Іттипорнаптасоіоду, 2011; Вашйег, Зпаріго, еї аї,, Мої Меса, 2012; Оепа, Мапа, єї аї., Ріо Опе, 2013; Егеетап, Мапіпе?, єї аї., Везрігайгу
Везеагси, 2013; Юиврапієміс2, А., Нитап Іттипо/оду, 2013). ТІ Н5, а також члени сімейства І/-18 також залучені в патогенез інших запальних захворювань, таких як хвороба Бехчета, подагра, червоний вовчак, набута хвороба Стілла і хронічні запальні хвороби кишечнику, такі як ульцеративний коліт і хвороба Крона, і відторгнення трансплантата, і в такий спосіб інгібування
ІВАКА у цьому випадку є підходящим терапевтичним підходом (І іш-Вгуап, 5соїй, еї аї!., Ап в
Впєитаїїйвт, 2005; Спгізієпзеп, 5пПире, еї аї., Іттипйу, 2006; Саїпо, Іпїаттайюгу Вомеєї! Оізеазев, 2010; МісКегвоп, Спгівіепзеп, єї аї., Пе доштаї ої Іттипоіоду, 2010; Накопй-Мапошт, Нао, еї аї.,
Ітітипйу, 2006; Неітезааї, Різспег, еї аї., Ріо5 ОМЕ, 2007; Корботгі, Маді, єї аї., У Сазігоепієгої, 2010; Пі, Мисзі, еї аї., Іттипоіодіса! Веміему5, 2010; І емепіна! апа 5спгорреї, Кідпеу Іпі, 2012;
Снеп, І ій, еї аі., АйНийїїв Рез ТНег, 2013; Нас, Пи, еї аї., Си Оріп Сазігоєпієгої, 2013; Кгеїзе! апа
Соїдвівїп, Тгапзріапі Іпіегпайопа!, 2013; її, Мапа, еї аІ., Рнаптасоюду 5 ТНегарешіісв, 2013;
Ман, Сапну, еї аїІ., СуїоКіпе в Сптомлй ЕРасюг Неміємв, 2013; 2Ппи, діапд, еї а!., Ашоіїттипйу, 2013; Мар апа Гаї, Мерпгоіоду, 2013). Внаслідок механізму дії сполуки формули (І), вони також підходять для профілактики і/або терапевтичного застосування при ТІ В- і сімейства ІІ -ІВ- опосередкованих захворюваннях, ендометріозі і атеросклерозі (АКоцт, І амузоп, єї аїІ., Нитап
Вергодисійоп, 2007; АП, Воіпа, еї аї., Нергодисіїме Віоїоду апа ЕпадостгіпоІоду, 2008; І аму5оп,
Воигсієг, еї аї., Уоштаї ої Вергодисіїме Іттипоіоду, 2008; бепемігаіпе, б5імадигипаїйап, еї аї.,
Сііпіса Спітіса Асіа, 2012; 5ікога, МієЇсгагеКк-Раїасл, єї аї., Атегісап уЧоштаї ої Вергодисіїме
Іттипоїоду, 2012; Раіск-Напзеп, Каввіїегіаї, еї аї., Іпіегпайопа! Уоигпа! ої МоїІесшіаг З5сієепсев, 2013; Кнап, Кіїазйта, еї аїЇ., дУошитаї ої Обрзієїісв апі Супаєсоіоду Везєатгсп, 2013; Запшії,
Вогапезе, єї а!., Нитап Рергодисійоп, 2013; Зедітрбі, Надсоіої, єї а!., СеїЇ Мої! Піте 5сі, 2013).
На додаток до вже згаданих захворювань, ІВАК 4-опосередковані ТІ В процеси були описані в патогенезі захворювань очей, таких як ретинальна ішемія, кератит, алергійний кон'юнктивіт, бо сухий кератокон'юнктивіт, макулярна дегенерація і увеїт (Каатігапіа апа ЗаІтіпеп, У Мої Мед
(Вел), 2009; Б!ип апа Реагітап, Іпмевіїдайме ОрпіпаІтоїоду 4 Мівца! бсіепсе, 2009; Недієт апа
Мсдетптой, Ехрептепіа! Еує Везеагсі, 2010; Кегіс, Тауїог, еї аї., У ГеиКос Віої, 2011; Снапо,
МссішзкКеу, евї аї., Сіїпіса! 5. Ехрегітепіа! ОрпінаІтоїоаду, 2012; Спо, Сабо, єї аї., Іттипої Сеї! Віої, 2012; Геє, Нашоїї, єї аї., Іпуиевіїдайме ОрпіНаі!тоіоду 4 Мізца! Зсієпсе, 2012; Оі, 7Нао, єї аї.,
Іпуезіїдаїйме ОрпінаІтоїіоду 4. Мізца! Зсієпсе, 2014).
Завдяки ключовій ролі ІВАКА4 в ТІ В-опосередкованих процесах, інгібування ІНАК4 також дозволяє лікувати і/або попереджати кардіоваскулярні і неврологічні захворювання, наприклад, міокардіальне реперфузне ураження, інфаркт міокарда, гіпертонія (Оуата, Віаїб5, єї аї.,
Сіксцайоп, 2004; Тіттегв, ЗіціЙег, еї аї., Сієсцайноп Везеагсі, 2008; Рапд апа Ни, Меа 5сі Мопії, 102011; Відапі, Іпіегпайопаї! Неміємув ої Іттипоіоду, 2012; Вотіїт, бо5 Запіов, єї аї., Сіїп Зсі (опа), 2012; Спгівіа апа ЕРгапдодіаппі5, Еигореап уоштпаї ої Сіїпіса! Іпмевіїдайоп, 2013; Тпотрзоп апа
Муерр, Сіїп 5сі (опа), 20133, а також хвороба Альцгеймера, апоплексичний удар, черепно- мозкова травма і хвороба Паркінсона (Вгоцоп, Туттеї, єї а!., Ттепав іп Рнаптасоіодіса! Зсієпсев, 2011; Сапу апа Воуміє, Віоспетіса! Рнаптасоіоду, 2011; ЮОепев, Кпагаума, Спепа, еї аї., Те 15. ЧУоитаї ої Іттипоіоду, 2011; І іт, Кои, єї аі., Те Атетгісап дошттпаї ої Раїйоїоду, 2011; Вегаца апа
Мадциіге-2еїі55, Ражіпзопізт 4; Неїаїєйд Оізогаєгт5, 2012; Оепез, УМІКіпзоп, єї а)ї., Оізеазе Модеів 8
Меспапівтв, 2013; МоеєїКег, Мотгеїі, єї а!., сі. Вер., 2013; Мапа, єї аї., Бігоке, 2013).
Завдяки залученню сигналів ТІ А і сигналів опосередкованих сімейством рецепторів ІІ -1 через ІВАКА у випадку свербежу і болю, наприклад, раковому болю, післяопераційному болю, обумовленому запаленням і хронічному болю, вони можуть за замовчуванням бути терапевтичним ефектом за згаданих ознак через інгібування ІВАКА (МОЇ, І імеНіїв, єї аї., Вгаїп,
Вепаміої, апа Іттипійу, 2008; Кіт, Іеє, еї аї., ТоП-їКе Несеріог5: Ноїе5 іп Іптесіоп апа
Мешцгораїпоіоду, 2009; ає! Веу, АрКагіап, єї аї!., АппаїЇв5 ої Ше Мем ХоїК Асадету ої Зсієпсев, 2012;
Сиетего, Сипга, еї аї!., Ептореап доштаї ої Рпаптасоіоду, 2012; КмокК, Ниїспіпзоп, єї а!., Рі о5
ОМЕ, 2012; Місома, І огат, єї аїЇ., Ехрепйтепіа! Мецтоіоду, 2012; Спорга апа Соорег, У
Мешйгоїттипе Ріпагтасої, 2013; Оамід, Наїпауаке, єї а!ї., МеигобіоІоду ої Оізеазе, 2013; Нап, 7пао, еї а, Мешйигозсіеєпсе, 2013; (іш апа Ці, РПидеге Агсп., 2013; 5іоКе5, Спецпо, еї аї., Чошгпаї! ої
МешйгоіпПаттаїйіоп, 2013; 7Нао, 7Папо, еї аїЇ., Мешгозсієпсе, 2013; іш, М. 2Напа, еї аї., Сеї
Везеагси, 2014).
Зо Це також застосовують при деяких онкологічних захворюваннях. Деякі лімфоми, наприклад,
АВОС-РІВСІЇ (активовані В-клітини дифузійної крупноклітинної В-клітинної лімфоми), мантійноклітинна лімфома і макроглобулінемія Вальденстрема, а також хронічна лімфатична лейкемія, меланома і гепатокарцинома, характеризуються мутаціями в Му0р88 або змінами в активності МуУО88, можуть лікуватися інгібітором ІВАКА (Мдо, Мошпа, єї а!., Мате, 2011; Риепівє,
Ріпуої, єї аї., Майте, 2011; 5імазіама, Ссепа, єї а)І., Сапсег Везвєагсі, 2012; Тгеоп, Хи, єї аї., Мем/
Епаїапа ЧуЧоштаї ої Медісіпе, 2012; Спої, Кіт, єї аі., Нитап Раїйоіоду, 2013; (Гіапо, СНеп, еї аї.,
Сіїпісаї Сапсег Везеєагсі, 2013). На додаток, МуО88 відіграє важливу роль в газ-залежних пухлинах, і в такий спосіб інгібітори ІВАКА також підходять для їхнього лікування (Кіопгу, А., К.
Г. Сон, веї аї!., доштпаї ої їе Маїйопа! Сапсег Іпвійше, 2013).
Запальні захворювання, такі як САРБ5 (кріопірин-зв'язані періодичні синдроми), включаючи
ЕСАБ (сімейний холодовій аутозапальний синдром), ММУ5 (синдром Макла-Велса), МОМІЮ (мультисистемне запальне захворювання неонатального віку) і СОМСА (хронічний дитячий неврологічний шкірно-артикулярний) синдром; ЕМЕ (сімейна середземноморська лихоманка),
НІОЮ5 (синдром гіпер-Іда), ТВАРБЗ (періодичний синдром асоційований з рецептором фактора некрозу пухлини), ювенільний ідіопатичний артрит, набута хвороба Стілла, хвороба
Адамантіадеса-Бехчета, ревматоїдний артрит, остеоартрит, сухий кератокон'юнктивіт і синдром
Сегрена лікують шляхом блокування шляху передачі сигналу ІІ/-1; тому тут, також, інгібітор
ІВАКА підходить для лікування згаданих хвороб (Магауапап, Соітаїє5, єї аЇ., Согтєа, 2008;
Непадегзоп апа Соїдраси-МапзКу, Сіїпісаї Іттипоіоду, 2010; Оіпагейо, Еигореап дошгтаї! ої
Іттипоіоду, 2011; Сі, ТидаІ-ТиїКип, єї аі, Апп АНешйт Оів5, 2012; РейЦегззоп, Аппаї5 ої
Медісіперецегбоп, 2012; Нирепо, Вгиппег, еї аїЇ., Мем Епдіапа дошйгтпа! ої Меадісіпе, 2012;
Могавігот, Кпідні, еї а, Те дошгтаї ої ВНештаїйоіоду, 2012; Мі|)тавзі, СНеп, єї аї., Мої Мі, 2013;
Уатада, Агакакі, еї а!., Оріпіоп оп ТНегарешііс Тагдеїв, 2013). Ліганд ІІ -ЗЗА, 1-33, включається особливо в патогенез гострої ниркової недостатності, і в такий спосіб, інгібування ІВАКА для профілактики і/або лікування, є підходящим терапевтичним підходом (АКсау, Мацуєп, еї аї.,
Уоцтаї! ої Ше Атеїїсап Босієїу ої Мерпгоіоду, 2011). Компоненти сімейства рецепторів 1-1 зв'язують із інфарктом міокарда, різними захворюваннями легенів, такими як астма, СОРО, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія, алергійний риніт, фіброз легенів і синдром гострої дихальної недостатності (АВОБ), і в такий спосіб слід очікувати профілактики і/або
Ге) терапевтичної дії при згаданих ознаках через інгібування ІВАКА (Капо, Нотег", єї а)., Те Уоигпаї ої Іттипоіоду, 2007; ІтаокКа, Нозпіпо, єї аІ., ЕЄигореап Везрігайгу дошттаї, 2008; Сошйіп, Маззеиг, еї аі., Те доштпаї ої Іттипоіоду, 2009; Аббаїе, Копіов, єї аІ., Те Атегісап уошгпаї! ої Сагаіоіоду, 2010; Поуа, Ситепі Оріпіоп іп Іттипоіоду, 2010; Рашмиуєї!в, ВгаскКе, єї аІ., Епгореап Везрігаюгу
Уоштаї, 2011; Наєпикі, Маїзизвна, еї а!., УЧошгпаї ої АІПегау апа Сіїпіса! Іттипоїіоду, 2012; Міп, Гі, еї а!., Сііпіса! 5. Ехрегітепіа! Іттипоіоаду, 2012; Абраїє, Мап Таззеї, єї аіІ., Тпе Атегісап дошттаї ої
Сагаіоіоду, 2013; АіІехапае!-Вгеї, єї аї., Те уЧоштпаї ої Сіїпіса! Іпмевіїдайоп, 2013; Випііпд, Зпадіє, еї аІ.,, Віотей ВРезеагсі Іпіегпайопа!, 2013; Вуег5, Аіехапаег-Вгей, еї аі!., Те Чоштаї ої Сііпіса!
Іпуезіїдайоп, 2013; Кажауата, ОКатой, еї аї., / Іпіепегоп СуїоКіпе Вев, 2013; Мапіпе2-Сопла!1є?,
Воса, еї аї., Атегісап Чоцтта! ої ВНебзрігату Се апа Моїіесшіаг Віоіоду, 2013; МакКапівні,
Матадисні, єї аї., Ріо5 ОМЕ, 2013; Оіи, Ії, еї аї., Іттипоіоду, 2013; І ї, Схцабігаба, еї а!., доштаї ої
Аїегау апа Сіїпіса! Іттипоіоду, 2014; ЗаїІціа, Кеїе!ааг", єї аі., Моіесціаг Іттипоіоду, 2014).
Попередній рівень техніки розкриває безліч інгібіторів ІВАК4 (див., наприклад, Аппиаї!
Веротгіз іп Медісіпа! Спетівігу (2014), 49, 117-133). 58293923 і 0520130274241 розкривають інгібітори ІВАК4, що мають структуру 3- заміщеного індазолу. Там немає опису 2-заміщених індазолів.
МО2013/106254 і М/О2011/153588 розкривають 2,3-дизаміщені похідні індазолу.
МО2007/091107 описує 2-заміщені похідні індазолу для лікування м'язової дистрофії
Дюшенна. Розкриті сполуки не мають б6-гідроксіалкільного заміщення.
МО2015/091426 описує індазоли, їх алкільна група заміщена в положенні 2 карбоксіамідною структурою.
МО2015/104662 розкриває індазольні сполуки формули (І) те 4 їй ре шк : ЧчНИ
Ех у ДИ т в | ЕК які є терапевтично підходящими як інгібітор кінази, особливо інгібітори ІВАКА, і фармацевтично прийнятні солі або їх стереоізомери, які підходять для лікування і попередження хвороб або захворювань, особливо їх застосування при хворобі або захворюванні, опосередкованому ферментом кіназою, особливо ферментом ІНАКА.
МО2016/083433, опублікована після дати пріоритету даної заявки, описує нові заміщені індазоли наступної формули
Ше ак ЩІ
Зо способи їх одержання, їх застосування самостійне або в комбінаціях, щоб лікувати і/або запобігати хворобам, і їх застосування для одержання ліків для лікування і/або запобігання хвороб, особливо для лікування і/або запобігання ендометріоза і хвороб, пов'язаних з ендометріозом і інших симптомів, пов'язаних з ендометріозом, таких як дисменорея, диспареунія, дизурія і дисхезія, лімфоми, ревматоїдний артрит, спондилоартрити (особливо, псоріатичний спондилоартрит і хвороба Бехтерева), червоний вовчак, множинний склероз, макулярна дегенерація, СОРО, подагра, жирові хвороби печінки, резистентність до інсуліну, пухлинні захворювання і псоріаз.
Новий інгібітор ІВАКА повинен бути особливо підходящим для лікування і для запобігання проліферативних і запальних захворювань, що характеризуються надреактивною імунною системою. Окреме згадування випливають тут зробити для запальних захворювань шкіри, серцево-судинних захворювань, захворювань легенів, захворювань очей, автоіїмунних захворювань, гінекологічних захворювань, особливо ендометріоза, і рака.
Повинен бути розкритий процес, який дозволить одержання індазолу (І) у технологічному масштабі з особливою увагою на наступні вимоги:
- Вихід на промислові масштаби/збільшення масштабів виробничого процесу - Висока регіоселективність у реакції М2-алкшування - Обхід етапів хроматографічного поділу і очищення - Кінцева обробка шляхом кристалізації - Кінцеве коректування поліморфної форми застосуванням розчинників
Класу З (відповідно до рекомендацій ЕОА)
Примітно, що може бути розкритий процес, який відповідає всім вимогам згаданим вище.
Цей винахід описує одержання сполуки (І) через неочікувано високоселективне алкілування на М2:
А , ей ї цк й ех ще ща но) нем шк:
ІВ
Одержання Ма2-заміщених індазолів попередньо описувалися в літературі. Ці процедури, проте, мають безліч недоліків, перетворюючи їх у небажані для технологічного масштабу.
Можливо, щоб селективно одержати М2-заміщені індазоли через комплексні послідовності етапів синтезу, які не включають ніякого етапу безпосереднього алкілування. Ці послідовності, проте, є довгими і трудомісткими, і включають множину втрат, що неминуче приводять до низького загального виходу. Тому, шляхи синтезу, які дозволяють пряме одержання Ма2- заміщених індазолів з 1Н-індазольних вихідних речовин через пряме і селективне алкілування в
М2 становлять найбільший інтерес. При спробі безпосереднього алкілування 1Н-індазольної вихідної речовини загальної формули (ІІ), як правило одержують суміш, що складається з М1- (Ша) і М2-алкільованих (ІІІ) регіоізомерів. в х к де б з г б ж? Х Ж Ще й г слу й
Отче ї дв ояю, крклнаннкрнх НВ, ям. як т Ши -ї ! Ок 5 с чдею, щи ! 1 век
М Шо ши нас ших ще Ша ди В ях З Ж че Тк, цВ й
Не НОЯ
Індазол і його похідні, звичайно клас ароматичних М-гетероциклів, викликають істотний інтерес у хімії синтезу і медичній хімії через їх різносторонні біологічні активності. Більше того, різні гетероциклічні структури можуть бути досягнуті з індазол-похідних М-гетероциклічних карбінів. Серед індазолів, М1/М2-заміщені індазоли широко застосовують у якості протиракових, протизапальних, противо-ВІЛ, і антимікробних ліків. Як правило, синтез М2-заміщених індазолів включає процедури циклізації з різноманітних вихідних матеріалів. На жаль, загальні методології залишаються такими, що рідко зустрічаються в літературі. Там тільки одержують помірні виходи.
Зо Щодо поточного стану технології, відомі кілька публікацій і будуть обговорені в наступному розділі. Немає опублікованих процедур умов майбутніх реакцій, які призводять до безпосереднього М2-селективного алкілування, застосовуючи метилвінілсульфон як алкілуючий агент. Там або немає ніякого спостережуваного перетворення, або селективность і вихід низькі.
Проблема процедур попереднього рівня техніки включає застосування відносно простих алкілуючих агентів, які не несуть ніяких лабільних функціональних груп. Ці агенти головним чином прикріплені до 1Н-індазолу через нуклеофільний замісник з галідів, тозилатів, трифлатів або мезилатів. Якщо застосовують більш функціоналізовані речовини, вихід і селективность значно збільшуються. У наступному розділі, представлені причини, чому ці процедури попереднього рівня техніки не можуть бути застосовані до розв'язуваної проблеми: 1. МО 2011/043479: Реакції виконують в ТНЕ з дефлегмацією (див. схема 2). Це не працює для розв'язуваного випадку (метилвінілсульфон). Одержання відповідного трифлату,
наприклад, зі спирту неможливо, оскільки його розкладання відбувається миттєво. На додаток, застосовували тільки простий субстрат без якої-небудь функціональності в бічному ланцюзі. 2. 5.8. Ваддат, М.О. Китаг, А.Р. ВРедау, В. Вапаїснног, Теманеадгоп Гей. 2013, 54, 1661: У реакції застосовували тільки прості індазоли без функціональних груп. Як алкілуючий агент застосовували тільки метилтрихлорацетімідат. Спроби перенести умови, що каталізуються кислотою для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в К2-положенні структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсульфоном провалилися. Ця процедура не може бути легко збільшена в масштабі.
З. 0. Тіап, 2. Спепд, Н.Н. Марта, 5.У. Замаде, К.І. Стееп, Т. Нитрпгіє5, М.Е. ВНеупоїдв, 5.
Вари, Р. Созвзеїїп, Ю. А5Кіп, Ог9у. Ргосев55 Нез. ЮОеєу. 2013, 17, 97: Представляють одержання ТНР- простого ефіру з перевагою для М2 індазолу. Ця реакція відбувається за іншого механізму і не являє собою загальний спосіб, оскільки продукт ТНР-простого ефіру не може додатково легко перетворюватися. Більше того, представлені селективні способи захисту індазолів із застосуванням п-метоксибензильних похідних при кислотних умовах. Спроби перенести ці умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в К2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсульфоном провалилися. 4. 0.9. Біаде, М.Р. Реї!7, МУ. Водпаг, У.МУ. І атре, Р.5. М/аїзоп, У. Ог9у. Спет. 2009, 74, 6331:
ТНР-простий ефір і РМВ-захист із застосуванням кислотних умов (РРТ5: пара-толуолсульфонат піридинію), див. схема 2; спроби перенести ці умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в БІ2-положенні структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілтеульфоном провалилися. 5. М. Спеипо, А. Воі/сог, У. А. єтанога, У. Ога. Снет. 2003, 68, 4093: Застосовували високо реакційноздатні і високо канцерогенні солі Меервейна в якості алкілуючих агентів (див. схема 2).
Цей спосіб включає тільки прості не функціоналізовані етилові і метилові солі Меервейна.
Реакція протікає в полярному етилацетаті при температурі навколишнього середовища. Ці умови не можуть бути перенесені для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсоульфоном.
Аг Агов Авоню не -е нд - Х ве Не на сх, Ко НМ нт "ЩО ПД Пенн ши ле Ії Тк ка аа т Е 7 и М ва7 у бажаний небажаний |: я
Схема 1: М-Алкілування 1Н-індазолів ьо, ее Мун чОве ка ге те дія У М ов У
М
ОС УНИЗ ну ех ма чн (і гу ск нн й бе і од нивегм, де ня вон ви ША ян ; АД В ие нон
Кк я УТ петопурлеутьсмвева ВОТЕ. плапустувевонат придиню
МА
Ве вину РМЕОНО Вау рмаог еою Вт нн чнин ШИ п ин в НУО, ем нак б ту зм не, ЕК. СН че
ВМ: лометоюсвввнаний а ВІ кни Ви 7 «уд чо вач ! : М КК плн ан Ї ! ех кв В о кп ко
Ще Бе ЧЕ 2 є
СТ Я. Арві, ВИННУ
Схема 2: Способи М-алкілування індазолів, відомих з попереднього рівня техніки 6. М.-Н. Сп, Н.-У. Пи, М/.-6. Сп, С.-К. Кио, Т.-Н. Спцапо, Ога.
Віотої. Спет. 2015, 13, 11376: Процедура є М2-селективною; проте, вона не може бути збільшена в масштабі з металами Са і АЇІ, застосовуваними в стехіометричних кількостях. В описаних умовах реакції, формуються кислоти Бренстеда, які реагують із відповідними металами з одержанням газоподібного водню. У якості алкілуючих агентів застосовують тільки реакційноздатні прості речовини (не сульфонова група). Коли застосовували більш функціоналізовані речовини, спостерігали значне зменшення виходу. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсульфоном провалилися. 7. а. Го, М. Спеп, с. Юиромуспіск, У. Огу. Спет. 2006, 71, 5392: застосовували 2- (Триметилсиліл)етоксиметил хлорид (5БЕМ-С1) в ТНЕ для заміщення в М2 індазолів. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсоульфонового бічного ланцюга в Ма2- положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсульфоном провалилися.
Відповідними продуктами, описаними в цій публікації, є прості ефіри і вони не належать до нашої наміченої молекули. Застосування високо канцерогенного 2-(триметилсиліл)етоксиметил хлориду (5ЕМ-С1) так само як і бензилоксиметил хлориду (ВОМ-СІ) не являє собою масштабованого параметра для одержання наміченої сполуки. 8. А.Е. Зпитеїко, А.А. Ап'КіМ, М.С. Рагитома, М.І. КовніКіп, ВКив5. у). Ога. Спет. 2006, 42, 294: У цьому способі одержували тільки дуже прості речовини. Ні про яку істотну селективність не відомо. Спостерігали легку перевагу для М1-алкілування в індазолі. 9. а.А. дана, А. У. Мипп, У. Спет. бос. РегїКкіп 1 1973, 2371 Застосовували дуже прості речовини і тільки метилюючі агенти. Більш комплексна речовина, як, наприклад, комбінація формальдегіду із протонованим метанолом призводять тільки до М1-заміщеного продукту (простий ефір). 10. М.сх. Твуріп єї а!., Вив5. У. Огу. Спет. 2002, 55, 90: Реакція протікає в сірчаній кислоті і хлороформі. Описують тільки перетворення простих індазолів з адамантиловим спиртом у якості єдиного алкілуючого агента. Ці умови не можуть бути перенесені для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілтоульфоном. 11. 5.К. дане єї а ВС Айдмапсе5 2012, 2, 8929: Ця публікація обрисовує приклад М- бензилування індазолів з низкою селективністю відносно М1-заміщення. Цей спосіб, каталізований КЕ-/оксид алюмінію, не може бути ефективно застосований для синтезу М2- заміщених індазолів. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілтеульфоном провалилися. 12. Її. Самага єї аі). ТеманеагтМ2011, 67, 1633: застосовували тільки відносно прості речовини. Описане утворення кислотного ТНР-простого ефіру і бензилування при дефлегмації в
ТНЕ не може бути застосовано для нашої речовини. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілеоульфоном провалилися. 13. М. СпнакКтарапу єї аї. ТемйанедтоМ2008, 64, 6711: Спостерігали М2-алкілування, але переважно одержували М1-алкільований продукт. Описані умови застосування водного розчину гідроксиду натрію і каталізатора фазового переносу в ТНЕ не можуть бути застосовані для 2- заміщених індазолів. Спроби перенести умови для нашої системи (метилвінілсоульфон) провалилися. 14. М. Т. Ведау єї аІ. Оєг Рнапта Спетіса 2014, 6, 411: Реакція протікає у відповідному алкілуючому агенті в якості розчинника. Відображене тільки застосування високо реакційноздатного етилбромацетата в якості алкілуючого агента. Немає ніяких даних про селективності. Ці умови не можуть бути застосовані для селективного синтезу М2-заміщених індазолів. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілеоульфоном провалилися. 15. 5. М. Наудаг єї аІ. у. Мей. Спет. 2010, 55, 2521: Описані тільки прості нефункціоналізовані алкільні групи (метил, ізопропіл, ізобутил). Карбонат цезію застосовували в якості основи і реакція приводила до суміші М1- ії М2-алкільованим продуктам. Ці умови не можуть бути застосовані для сполук у вигляді 2-індазолів. Спроби перенести умови для
Зо селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсульфоном провалилися. 16. 78. М. Спіжома еї аї. Вив5. у). Огу. Сет. 2012, 48, 1557: В цьому способі, відносно прості речовини перетворюються з карбонатом калію в якості основи в ОМЕ. Одержують суміші М1- і
Ма2-алкільованих продуктів. Умови не можуть бути застосовані для селективного синтезу Ма2- заміщених індазолів. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілтеульфоном провалилися. 17. С Маїттіпоп еї аї. ТеманеадгомМ2007, 63, 735: Орто-замісник А у положенні 7 в індазолі направляє алкілування відносно М2 через екранування М1 від електрофильних атак. Умови, гідрид натрію в якості основи в ТНЕ, не можуть бути застосовані для селективного синтезу М2- заміщених індазолів, оскільки вони переважно призводять до алкілування біля МІ, за відсутності замісника в положенні 7 індазолу. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсоульфоном провалилися. 18. О.А. Місем/іс: єї а. Апдем/. Спет. Іпі. Ед. 2014, 53, 6198: Застосовували тільки прості субстрати. Цей спосіб описує фотохімічну реакцію, яка не може бути легко збільшена в масштабі і не може бути застосована до загального, селективного синтезу М2-заміщених індазолів. Застосовують дуже специфічні похідні стиролу в умовах радикальної реакції. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсоульфонового бічного ланцюга в Ма2- положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсульфоном провалилися. 19. А. Тодпі єї аі. Апдем/. Спет. Іпї. Ед. 2011, 50, 1059: Ця публікація описує винятково особливий тип замісника (надвалентний йод у вигляді трифторметилюючого реагенту в комбінації з ацетонітрилом). Цей особливий випадок не можна застосувати до загального, селективного синтезу М2-заміщених індазолів. 20. Її. Заїето єї аЇ. Етореап 4). Мей. Спет. 2012, 49, 118: Ця публікація описує перетворення індазолів у розплав с-бромкетонів. Умови реакції не можуть бути перенесені для селективного синтезу М2-заміщених індазолів.
Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілульфоном (516) провалилися.
21. КМ. Нипі, О. А. Могепо, М. Бийег, С.Т. Сіагк, С. Кіт, Ога. Гей. 2009, 11, 5054: Ця публікація в основному описує спосіб М1-селективного алкілування з додаванням різних основ.
Застосовували прості субстрати. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсульфоном провалилися. 22. ). Мапд єї аї). БЗупіпезів 2016, 48, 48, 1139: Ця публікація описує М1-селективну, каталізовану основою, аза-реакцію Міхаєля. Не спостерігається ніякого заміщення в М2. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсоульфонового бічного ланцюга в Ма2- положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілеульфоном провалилися. 23. Р.А. Кут еї аЇ. ). Мед. Спет. 2006, 49, 2339: В основному описані МІ -алкілування.
Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в Ма2г-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсоульфоном провалилися. 24. А.). Боцегз5 єї аї. У. Мед. Спет. 2005, 48, 1318: Ця публікація також описує застосування карбонату калію в якості основи. Цей спосіб проходить, як правило, з перевагою для заміщення в М1 і, тому, не може бути застосований для селективного синтезу М2-заміщених індазолів.
Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в Ма2г-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілсоульфоном провалилися. 25. Р. ВейШапатиаі еї а. Е-Уошитаї ої Спетівігу 2012, 9, 1676: Застосування іонних рідин разом з карбонатом калію в якості основи приводить до сумішей М1- і М2-алкільованих індазолів з низькими виходами. Селективність показує тенденцію щодо заміщення в М1. Застосування іонної рідини не може бути перенесене для нашої системи. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури індазольного ядра через реакцію з метилвінілтоульфоном провалилися. 26. 5. Раїї єї аІ. Зупінезіз 2015, 3371: Реакція, описана тут, є в значній мірі неселективною з легкою перевагою заміщення в М1 індазолу. Застосовували тільки прості нефункціоналізовані алкільні групи. Застосовували гідрид натрію і подібні сильні основи. Спроби перенести умови для селективного введення метилетилсульфонового бічного ланцюга в М2-положення структури
Зо індазольного ядра через реакцію з метилвінілтоульфоном провалилися.
Показано, що сполука формули (І) може бути синтезована аналогічно способам попередньо опублікованим у літературі, через, наприклад, пряме алкілування із застосуванням 2- брометилметилсульфону. Проте, суміш М1- і Ма2г-алкільованих продуктів одержують із перевагою для МІ1-регіоїзомера (МІ: М2 - прибл. 2:1). Бажаний Ма2-алкільований індазол формули (І) також може бути одержаний з дуже низьким виходом, як описано в М/О2016/083433, опублікованому після пріоритетної дати даної заявки, з наступною процедурою реакції:
Суспендували 160 мг (0.44 ммоль) /М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (Проміжна сполука 5-1) разом з 182 мг карбонату калію і 36 мг йодиду калію в 1.0 мл ОМЕ, і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. Потім, додавали 123 мг 2-брометилметилсульфону і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду, суміш екстрагували двічі етилацетатом і екстракти промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, фільтрували через гідрофобний фільтр і концентрували. Очищення залишку препаративною ВЕРХ дало 20 мг (9.7 905 вихід) зазначеної в заголовку сполуки.
Дорога препаративна ВЕРХ виявилася необхідною для ефективного відділення М1/М2- регіоізомерів. Ціль цього нового процесу винаходу включає запобігання відділення ВЕРХ, через досягнення кращої селективності в реакції на користь заміщення в М2, у наслідку нової винахідницької процедури перекристалізації.
Даний винахід забезпечує спосіб одержання сполук загальної формули (І) із сполук загальної формули (ІЇ)
я 5 ок що
УООе вия
С І ко «риб шана че" й Шана ши Шах щі но пи в но кл и
Й Ух й І К це п у якій
В! 2-(метилсульфоніл)етил;
В? являє собою дифторметил, трифторметил або метил; і
В» являє собою водень або фтор; з переважно В" - трифторметил і В? : Н: че іх
КАМ ою М КЕ щи зро в Фе, Шк Е Фа о
НО) бою во пода ; ше;
Н ? ! в г І
Всупереч очікуванням, ми знайшли, що метилвінілсульфон (ІХ) може заміщати відповідний алкілгалід у реакції. Застосування вінілсульфонів для алкілування індазолів в М2 неочікувано є безпрецедентним і тому високо винахідницьким. У результаті реакції сполук загальної формули (І) з метилвінілсоульфоном у толуолі, необов'язково з додаванням органічної основи, такої як
М,М-діїізопропілетиламін або триетиламін, одержують бажаний Ма2-ізомер згідно з формулами (І) ї () з дуже високою селективністю. Селективність у реакційній суміші, як знаходили, перебувала між 8:1-10:1 на користь М2-алкільованого продукту (Ії) так само як і (І). Небажаний
М1-заміщений побічний продукт залишається, як правило, у матковій рідині після виділення продукту реакції з реакційної суміші (найбільше « 2 95 після кристалізації).
Реакція працює без застосування додаткової основи. Сполуки загальної формули (ІІ) або (М) поміщають у реакційну посудину. Додають 1-2 еквівалентів метилвінілсульфону і реакційну суміш нагрівають при дефлегмації в толуолі (прибл. 110 "С температура усередині). Реакція може бути здійснена із застосуванням 5-30 об'ємів толуолу відносно кількості вихідного матеріалу (Ії) або (М). Переважно, реакція протікає з 8-15 об'ємами, а краще з 10 об'ємами толуолу. Час реакції охоплює 12-100 год. Вона протікає переважно між 48-72 год. У деяких випадках, виявилося вигідним додавати метилвінілсульфон частинами до реакційної суміші, наприклад, починаючи з 1 еквівалента, а потім додавати 0.3 еквівалента після 24 год. і додаткових 0.3 еквівалента після 48 год.
Необов'язково, реакція працює з каталітичними кількостями органічної допоміжної основи, наприклад, М,М-діїзопропілетиламіну. Сполуки загальної формули (Ії) або (М) поміщають у реакційну посудину разом з розчинником (толуол або ксилол) і каталітичними кількостями органічної основи.
Допоміжна органічна основа, наприклад, М,М-діїззопропілетиламін, М,М-дициклогексиламін або триетиламін, може бути додана в кількостях між 0.01 і 1 еквівалентом. Реакція протікає з 0.01-0.1 еквівалентами основи.
Примітно і звичайно неочікувано, що застосовуючи хлор- або етилбензолу в якості розчинника, при тій же температурі реакції, або ксилолу в якості розчинника, при більш високій температурі реакції, одержують алкен (ІМ) у більш високих кількостях через відщеплення води.
Разюче, це відщеплення спостерігається тільки в дуже малих кількостях, коли толуол застосовують як розчинник. Тому, толуол слід розглядати як розчинник винаходу з унікальними і зовсім непередбаченими властивостями, що належить до цієї специфічної реакції. Утворення (ІМ) також, як знайшли, залежить від якості (М). Якщо застосовували (У), то мали більш високий, ніж звичайно вміст води (1 мас. 95 замість «0.5 мас. 95), одержували більш істотну кількість (ІМ) у реакції. Примітно, що утворення продукту відщеплення (МІ) може бути ефективно пригнічене шляхом видалення надлишку води з (У) через азеотропну перегонку з толуолом і шляхом додавання каталітичних кількостей органічної основи, особливо М,М-діізопропілетиламіну. щ що ех
В о у в ке
ТЕ й (М)
Процедура виділення: Після закінчення реакції, толуол може бути частково відігнаний з реакційної суміші. Згодом, у реакційну суміш може бути доданий другий розчинник, такий як метил трет-бутиловий простий ефір (МТВЕ) або діїзопропіловий простий ефір (переважно метил трет-бутиловий простий ефір). У результаті додавання відповідного розчинника, продукт осаджується, практично кількісно, із суміші. У деяких випадках, виявилося корисним вводити затравку малими кількостями кристалів для того, щоб одержати відтворювану кристалізацію.
Після охолодження і тривалого перемішування одержаної суспензії, продукт виділяють шляхом фільтрування, промивають розчинником і висушують при 50-60"С у вакуумі, одержуючи звичайно вихід 59-67 95. Чистота сирого продукту звичайно становить 95-97 95 (площа) з менше, ніж 2 95 (площа) М1-регіоїзомера.
Потрібно підкреслити, що реакція заміщеного вінілсульфону для спрямованого високо селективного одержання Ма2-функціоналізованих індазолів є новітньою, без прецеденту в літературі і тому з наукового погляду високо значущим винаходом для одержання таких схем заміщення.
Одержання матеріалу СМР, який також буде застосовуватися в клінічних випробуваннях, вимагає додаткового етапу очищення. Крім того, оскільки активний фармацевтичний компонент будуть застосовувати для одержання фармацевтичної композиції, такої як пігулка, процедура повинна відтворено давати однакові кристалічні структури. Неочікувано, це можна було виконати, застосовуючи етанол або ізопропанол у якості розчинника для перекристалізації.
Етанол є кращим розчинником. Сполуки тому спочатку розчиняють в ацетоні, а згодом пропускають через фільтр тонкого очищення (фільтрування СМР). Потім, здійснюють заміну розчинника з ацетону на етанол шляхом перегонки. Перегонку продовжують доти, поки досягнуть кінцевого об'єму від б до 7 об'ємів етанола відносно вихідного матеріалу. Перегонку припиняють, коли досягають точки кипіння етанолу (прибл. 77-78 7С), що гарантує, що весь ацетон відігнали. Суміш потім охолоджують, перемішують і виділяють кристалізований продукт
Зо шляхом фільтрування і висушування у вакуумі при підвищеній температурі. Вихід кристалізації звичайно становить » 90 95. Продукт, який одержують із цієї процедури кристалізації має бажані поліморфні властивості, необхідні для одержання фармацевтичної композиції, такої як пігулка.
Продукт показує дуже високу чистоту, так само як і дуже високий вміст. Найбільш важливі аналітичні дані для звичайних партій подано в Таблиці 1: Таблиця 1: Аналітичні дані партій прикладів, як показано в Таблиці 7
Р 11111111 хм млн.
Поліморф, одержаний шляхом вищеописаної процедури кристалізації показує гарну стійкість під час зберігання. Також може бути легко подрібнений без втрати його кристалічних властивостей.
Одержання сполук відповідно загальної формули (ІІ) так само як і (М) описане в МО 2015/091426. Цей новий спосіб винаходу приділяє основну увагу сполуці, показаній формулою (М):
кон н че -в н (м
В опублікованій заявці на патент МО 2015/091426, сполуку згідно з формулою (М) одержують шляхом реакції сполуки метилового складного ефіру згідно з формулою (МІ):
Е ш ; ор ши ще. ни я М й Н
ЕВ:
В застосовуючи розчин броміду метилмагнію в діетиловому простому ефірі. Після виділення продукту реакції, сирий продукт піддають очищенню колонною хроматографією, що дає сполуку згідно з формулою (М) з виходом 45 95.
МО2016/083433, опублікована після пріоритетної дати даної заявки, описує шлях синтезу для одержання сполуки згідно з формулою (У) також, починаючи із сполуки згідно з формулою (МІ) реакцією Гриньяра шляхом застосування підходящих галідів алкілмагнію, наприклад, хлориду метилмагнію або броміду метилмагнію в ТНЕ або в діетиловому простому ефірі або ж у сумішах ТНЕ і діетилового простого ефіру.
Ця процедура не підходить для одержання сполуки формули (МУ) у технічному масштабі через наступні перешкоди: - Застосування дієтилового простого ефіру слід уникати через його низьку точку займання і його високо вибухонебезпечного потенціалу. - Відносно дорогий бромід метилмагнію застосовували замість більш простого хлориду метилмагнію, який легше одержати. - Хроматографічних виділень слід уникати в технічному масштабі, оскільки вони звичайно вимагають масового неекономного споживання органічних розчинників. - Ніякої процедури кристалізації не було описано. Згідно зі звичайною практикою в дослідницьких лабораторіях, сполуки формули (У) піддавали випарюванню досуха. Ця операція практично не можлива в технічному масштабі. - Вихід є незадовільним: для технічних цілей, слід досягати виходу, щонайменше, 75 95.
Неочікувано виявлено, що сполука формули (М) може бути одержана із суттєво більш високим виходом, якщо замість цього застосовували хлорид метилмагнію і хлорид літію (2:1) в
ТНЕ. Реакція протікала з меншою кількістю побічних продуктів, які, застосовуючи спосіб, описаний в МО 2015/091426 і М/О2016/083433, також повинні були бути вилучені через виснажливу колонну хроматографію. Виявили, що реакція протікає щонайкраще з ТНЕ у якості
Зо розчинника. Перемішували 6-10 екв. хлориду метилмагнію (прибл. З М в ТНЕ) і 3-5 еквівалентів хлориду літію і зберігали при -10-0 С. У межах 1-3 год., переважно 2 год., сполуки згідно з формулою (МІ) додавали по краплях до суміші у вигляді розчину в ТНЕ. Реакційну суміш перемішували протягом 5-30 хв, при певному температурному діапазоні (-10 "0-0 С), і згодом пригнічували шляхом виливання у воду. Одержану суміш інтенсивно перемішували. рН суміші потім коректували до прибл. 4 додаванням мінеральної або органічної кислоти (переважно лимонної кислоти) і додавали етилацетат. Фази відокремлювали і органічну фазу промивали кілька раз насиченим розчином солі (водний розчин хлориду натрію). Одержаний органічний розчин піддавали заміні розчинника на толуол шляхом перегонки. Під час цього процесу, сполука згідно з формулою (М) починає кристалізуватися і може бути виділена шляхом фільтрування. Осад висушували при підвищеній температурі (50-60 "С) у вакуумі. Звичайно, виходи на цій стадії перебували в діапазоні від 80 до 96 95, а чистота між 95-99 площабь (ВЕРХ).
Для одержання матеріалу з поточною належною виробничою практикою (сштепі доса тапиїасішйгіпуд ргасіїсе (СОМР)) якості, виявилося вигідним нарешті перемішати цей продукт у суміші ізопропанол/вода (1:1; 2-10 об'ємів щодо вихідного матеріалу). Матеріал перемішували протягом 1-5 год., переважно З год. Його потім фільтрували і промивали двічі малими кількостями суміші ізопропанол/вода 1:1. Продукт висушували при підвищеній температурі (50- 60 "С) у вакуумі. Звичайно досягають виходів » 90 95 і чистоти » 97 площабо (ВЕРХ).
У наступних прикладах в експериментальному розділі, також описують варіант (див., приклад й2, варіант ЖЗ3), у якому після обробки активованим вугіллям, здійснюють заміну розчинника безпосередньо на ізопропанол. Продукт кристалізують додаванням води. Таким чином, продукт одержують безпосередньо, з дуже високою чистотою.
Одержання сполуки згідно з формулою (МІ) також описували в заявці на патент МО 2015/091426. Таким чином, 6-(трифторметил)піридин-2-карбонову кислоту (МІ) (СА по.: 21190- 87-4) зв'язували з аніліноподібною сполукою формули (МІ!) (метил-5-аміно-1Н-індазол-6- карбоксилат; САБ по: 1000373-79-4), застосовуючи 1-|Ібіс(диметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3- триазоло!|4,5-б|піридиній 3-оксид гексафторфосфат (СА5 по.: 148893-10-1), у якості зв'язуючого агента. Одержували амід (МІ) з виходом 84 95. фе ном ех і
АК о. о ,/Ффі М в ве -х зу М
КЕ он ; й
Ен. м | ГІВ г г
Е зм св)
ЩЕ ще «о че І о (М
У зв'язку із причинами промислової безпеки, масштабування реагентів для спряження на основі уронію, неможливо, через їхній вибухонебезпечний потенціал. Тому, повинен бути знайдений альтернативний спосіб зв'язування.
Безпечний і придатний до масштабування спосіб одержання амідоподібної сполуки формули (МІ) базується на застосуванні ТР (2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид; СА по.: 68957-94-8) у якості агента для спряження.
Реакція протікає гладко і дає амідоподібну сполуку формули (МІ) з високими виходами. В однореакторному процесі, сполуку формули (МІ) подібну карбоновій кислоті (щонайкраще застосовувати з легким дефіцитом відносно аніліну (МІ), прибл. 0.90-0.95 еквівалентів) поміщають разом з 1.5 еквівалентами М,М-діїззопропілетиламіну в 16 об'ємів ТНЕ. Згодом,
Зо повільно додавали 2 еквівалента ТЗР (50 мас. до розчин в етилацетаті) при 0-5 С. Реакційну суміш додатково перемішують протягом 2-4 год., переважно 2 год. при 0-5 76.
Суміш потім охолоджували водою, її рН коректували водним розчином карбонату натрію до прибл. 7.4 і суміш ТНЕ/етилацетат переважно відганяли (200 мбар, 45-50 внутрішня температура). Згодом додавали воду і етанол, і рН коректували до прибл. 7.0 шляхом додавання водного розчину карбонату натрію. Суміш перемішували 1-5 год., переважно 1-2 год., при 50 "С, потім охолоджували до 20-25 "С і перемішували протягом 10-30 хв. Продукт виділяли шляхом фільтрування і згодом промивали сумішшю етанола і води, і нарешті висушували у вакуумі при 45 "С. Цим процесом одержували звичайно дуже високі виходи між 95-96 95. Чистота у всіх випадках становила » 98 площабо (ВЕРХ).
У деяких випадках, особливо, коли в якості вихідного матеріалу застосовували аніліноподібну сполуку формули (Мі) з поганою оптичною якістю (наприклад, темно- коричневого кольору), виявлялося підходящим робити обробку активованим вугіллям. Ця процедура описана в наступному розділі:
Сирий амід (МІ) розчиняли в суміші метанолу і ТНЕ (271), і додавали активоване вугілля.
Суміш нагрівали до 60-65 "С протягом 1-1.5 год. Активоване вугілля відфільтровували і фільтрат концентрували (аж до 2 об'ємів відносно вихідного матеріалу). Додавали воду і осаджений продукт фільтрували, промивали і висушували при 55-60 "С (у вакуумі).
Синтез сполук формул (МІЇ) і (МІ), описано в літературі, і обоє є комерційно доступними в більших кількостях.
Для сполуки згідно з формулою (МІІ): Сонеї, Раргісе; Магиї, Магс; І етермге, Оїїміег; Зспіоззег,
Мапітед, Ептореап доштаї ої Огдапіс Спетівігу, 2003, 8 р. 1559-1568; Сапег, Регсу Н.; Спегпеу,
Вобеп 9.; Ван, Роцйдіа5 С. Юипсіа, Чдонп У.; Сагапег, бапівї! 5.; Ко, 5оо 5.; 9гімавіама, Апигад 5.;
Мапду, Міснає! С. Раїепі: О52005/54627 А, 2005; Авпітогі; Опо; спіда; ОНіакі; ЕРиКауа;
Маїапаре; Мокоуата Спетісаї і Рнаптасеціїйса! ВиїІеїіп, 1990, мої. 38, 9 р. 2446-2458.
Для сполуки згідно з формулою (МІ): Міззап Спетіса! Іпдивійез, Я. СНОСАЇ ЗЕІЇМАКИ
КАВИЗНІКІ КАІЗНА, ЕР2О45253 АЇ, 2009.
Оцінка всього процесу;
Схема 2 зображає повний синтез чистого продукту формули (І) з аніліноподібної сполуки формули (МІ). Продукт формули (І) одержують із чистотою » 99 площа 95 (ВЕРХ). При обчисленні, коли досягаються кращі виходи для кожного етапу, одержують загальний вихід 50 95. Це також включає установку кінцевої кристалічної форми. " ІМ ще вою г в п яка в НЕ от», о ши Шен ваш Ше о Щ НКР шк й 7 Б вккновання ване їх жен
ВЕНУ НО га ще Но ой В
АВ в вл кОм пд що» гсяй і
ЦЮ я еко й К1 о
І Й в Аж сш
УВК А Я ом
МЕ і заан, КО,
Схема 2: Повний синтез чистого продукту формули (І) з аніліноподібної сполуки згідно з формулою (МІП)
При порівнянні цього загального виходу з опублікованими даними попереднього рівня техніки: 1. амідне зв'язування (одержання сполуки згідно з формулою (МІ)): вихід 84 905; 2. реакція Гриньяра, за якою іде хроматографічне очищення: вихід 45 9о;
Зо 3. алкілування 2-брометилметилсульфоном аналогічно способам, відомим у літературі, за яким іде хроматографічне очищення аналогічно способам, відомим у літературі, за яким іде хроматографічне очищення: вихід 9.68 95; переваги нового процесу стають дуже зрозумілими:
Способом, відомим з попереднього рівня техніки, і як описано вище, може бути досягнутий загальний вихід тільки 3.7 9о, не включаючи встановлення кінцевої кристалічної форми.
На закінчення, новий винахідницикий спосіб дає сполуки згідно з формулою (І) з в » 13 разів більшим загальним виходом у порівнянні з попереднім рівнем техніки. Він, крім того, включає пряме і відтворюване одержання цільового поліморфа для одержання фармацевтичної композиції, такої як пігулка.
Необхідно підкреслити, що реакція заміщеного вінілсульфона для безпосереднього високо селективного одержання М2-шляхом функціоналізованих індазолів є новою, без прецеденту в літературі, і тому це високовагомий винахід для одержання таких схем заміщення.
Отже, у першому об'єкті, даний винахід належить до способу одержання сполуки формули (І) шляхом наступних етапів, показаних у схемі реакції ІА, міде іпіта: водню Се і ж он и й у г о Мк СУ й на межа Бон й ї3. ЩА ни ай Я зи Й м КЗ ): й 1. я шо о вели що» й щі Ї Й М Зо
ГУ й !
Ї
; З о куде кро ; ; у: го
ПЕ Я жо гу х 7 Й НК, й ще
ААУ ДЕ Же Пили х здкадтичний зугивавдннй ркамаених н Мей Ще
Схема ІА: Одержання сполуки формули (І) із сполуки формули (МІ) як вихідний матеріал де АВ являє собою алкільну групу, таку як метильна, етильна або н-пропільна група, наприклад, або арильна група, така як фенільна група, наприклад, і ароматичний вуглеводневий розчинник являє собою розчинник, такий як толуол або ксилол, наприклад.
У варіанті здійснення першого об'єкта, даний винахід належить до способу одержання сполуки формули (І) шляхом наступних етапів, показаних в схемі реакції І, міде іпіта: : г де вки Со Ї Ї ; Р ду їее ї-і Я ї «бу ей "х їх Ж й В я оре ї т у с х З Й : Е: і ік а н
ГІВ ких
ТВ ГУ м а во к «КА о 1 нки --ЩО золевв - х щу
Схема І: Одержання сполуки формули (І) із сполуки формули (МІ) як вихідний матеріал
У варіанті здійснення першого об'єкта, даний винахід належить до способу одержання сполуки формули (1): с вия З
Кк ше.
НИЗ т » кос чсья гли; би ти и но 0 що включає наступний етап (А):
де сполуку формули (М): і
Е т Ех км ше й ня за юю і М що М «5 їх (0 вводять у реакцію з вінілтгульфоновою сполукою формули (ІХ"): і м! ра шле б КЗ С я ке;
ЩО у якій А являє собою алкільну групу, таку як метильна, етильна або н-пропільна група, наприклад, або арильну групу, таку як фенільна група, наприклад, необов'язково в ароматичному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол або ксилол, наприклад, переважно при температурі дефлегмації зазначеного розчинника, у такий спосіб забезпечуючи зазначену сполуку формули (1).
У варіанті здійснення першого об'єкта, даний винахід належить до способу одержання сполуки формули (І), як описано 5ирга, де зазначений ароматичний вуглеводневий розчинник являє собою толуол.
У варіанті здійснення першого об'єкта, даний винахід належить до способу одержання сполуки формули (І), як описано зирга, де зазначену сполуку формули (М):
Кей кУся а я ня ,
Ї М
(М ! одержують наступним етапом (В): де сполуку формули (МІ): шок себе їх ти а
НМ се і Зони Же св у . М шк ше М
М г і
ШК щі вводять у реакцію з відновлюючим метилюючим агентом, таким як метилметалічний агент, такий як галід метилмагнію, такий як хлорид метилмагнію, наприклад, необов'язково в присутності галіду лужного металу, такого як хлорид літію, наприклад, у такий спосіб забезпечуючи зазначену сполуку формули (М).
У варіанті здійснення першого об'єкта, даний винахід належить до способу одержання сполуки формули (І), як описано з5ирга, де зазначену сполуку формули (МІ):
ще і ще:
БМ еврей вх
НА є пр 20 ення т н г (мо одержують наступним етапом (С): де сполуку формули (МІП):
НОВ ; І
КУ З , й
Кк зо, М а й ; І
СІВ вводять у реакцію із сполукою формули (МІ): й Ї тові о
ОН в ГУ необов'язково в присутності органічної основи, особливо слабкої органічної основи, такої як третинний амін, такий як М,М-діззопропілетиламін, наприклад, необов'язково в присутності агента для спряження, такого як 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфінан 2,4,6-триоксид (ТЗР), наприклад, у такий спосіб забезпечуючи зазначену сполуку формули (МІ).
У додатковому варіанті здійснення першого об'єкта, даний винахід належить до способу одержання сполуки формули (І), як описано 5!,ирга, де зазначену сполуку формули (І) очищають кристалізацією, особливо з розчинника такого як етанол або ізопропанол, наприклад.
У версії зазначеного додаткового варіанта здійснення першого об'єкта, зазначений розчинник являє собою етанол.
У версії зазначеного додаткового варіанта здійснення першого об'єкта, зазначений розчинник являє собою ізопропанол.
У варіанті здійснення першого об'єкта, даний винахід належить до способу одержання полуки мули (І), як описано з5ирга, д начена сполук мули п в мі спо Ге | описано е зазначена сполука фо І) перебуває Ге поліморфа (В). відповідності із другим ктом, даний винахід належить до полім полуки
У овідності із об'єкто а а але о поліморфа (В) спо формули (1): ш їзе ях М щи й о
ММ «чай вес ен ся кмин
Фа й вин як одержано способом, як описано 5ирга.
Відповідно до третього об'єкта, даний винахід належить до поліморфа (В) сполуки формули (): й
Ек з во? мине о ня ва | Ра й
У х з ва н о
В .
Відповідно до варіанта здійснення третього об'єкта, даний винахід належить до зазначеного поліморфа (В), як описано 5ирга, що має наступний пік максимуму ПРСА Г2Тета) (Мідь (Си)):
Таблиця 2
ПРОСА поліморфа В сполуки (І) 88111111
Таблиця 2 (продовження)
Відбиття (Пік максимуму" 2Тета)
Поліморф В
Фігура 1 показує діаграму порошкового рентгеноструктурного аналізу (при 25 С і з Сби-К альфа 1 у якості джерела випромінювання) сполуки формули (І) у поліморфній формі В.
Відповідно до чотирьох об'єктів, даний винахід належить до застосування сполуки, вибраної 3: кт щи во
НМ я ни че ет под ної В
МР. ще Арйй
НМ ях / в; се ше УМ
А Не
СМ ,
Н.М : СС
А М
З Н в
КаЄ ВО а К. ан для одержання сполуки формули (1): ї г м ше й в;
У у, Є
Ве Ме х м ий жа ної
Ф , або поліморфа В сполуки формули (І), як описано зирга, способом, як описано зирга.
Відповідно до п'ятого об'єкта, даний винахід належить до застосування вінілсоульфонової сполуки формули (ІХ): пе ж
МД б -Е
ПК у якій А являє собою алкільну групу, таку як метильна, етильна або н-пропільна група, наприклад, або арильну групу, таку як фенільна група, наприклад, для одержання сполуки формули (1): ем З нЕ се
Ше - ТУ ні 0 . або поліморфа В сполуки формули (І), як описано зирга.
У варіанті здійснення п'ятого об'єкта, даний винахід належить до застосування, у якому зазначена вінільна сполука формули (ІХ") являє собою метилвінілсульфон.
Способи
ВЕРХ Спосіб А
Прилад: Адііепі Тесппоїодіє 1260 Іпііпйу з 1290 Іпіпйу Затрієг 5 Адіїепі 1100 бЗегієв 7ограх 5В-АО, 5074,6 мм, 1,5 мкм
Буфер: Дигідрофосфат амонію рн: 2.4
Ацетонітрил
О хв. 5 956 буфер 8.3 хв. 80 95 буфер 11 хв. 80 95 буфер 210 нм /4 нм
1.2 мл / хв.
Спосіб В 1. Адіїепі Тесппоіодієв, НРІС 1290 Іптпйпу (з рАВ):
Ультрависокоефективний рідинний хроматограф, термостатично регульований термостат колонок, УФ-детектор і система оцінки даних
Апарат 2. Колонка з нержавіючої сталі
Довжина: 5 см
Внутр. діаметр: 2.1 мм
Наповнення: 5В-ад Варій Незоїшіоп НО, 1.8 мкм 1. Ацетонітрил, для ВЕРХ
Реагенти 2. Тетрагідрофуран, для ВЕРХ 3. Вода, аналітичний ступінь чистоти 3. Фосфорна кислота 85 95, аналітичний ступінь чистоти
Розчинити зразок сполуки формули (І) у тетрагідрофурані з концентрацією
Тестовий розчин 0.5 мг/моль. (наприклад, розчинити прибл. 25 мг зразка сполуки формули (І), точно зваженого, в ацетонітрилі 50 мл)
Розчинити порівняльну стандартну сполуку" в ацетонітрилі при . - концентрації 0.5 мг/мл (наприклад, розчинити прибл. 25 мг порівняльного
Калібрований . . ж . оЗчиН стандарту, точно зваженого, в ацетонітрилі 50 мл). порівняльна
Р стандартна сполука означає сполуку, яка повинна бути проаналізована в якості високо чистої сполуки, тобто 297 площа9уо ВЕРХ - Одержати контрольний розчин, який ідентичний калібрувальному розчину.
Контрольний розчин М й Ні й . й
Додатково, контрольний розчин містить малі кількості органічних домішок. «Одержати розчин, що включає компонент Боїрго! Р (Са5-по.: 94-13-3;
Розчин чутливості й й й М щ пропіл-4-гідроксибензоат) (ВУ прибл. 2.80 мін) розведений до концентрації виявлення 0.76 мкг/мол.
Вищеописані умови наводяться для прикладу. Щоб досягти оптимальних
Умови ВЕРХ розділень, вони повинні, якщо потрібно, бути адаптованими до технічних можливостей хроматографа і властивостей відповідної колонки.
Епюент А. вода: тетрагідрофуран (06.: 06.) 9:1, потім додати 0.1 95 фосфорної кислоти 85 95 В. Ацетонітрил: тетрагідрофуран 91
Лінійна швидкість 0.8 мл/хв потоку
Температура 402с термостата колонок
Температура . кімнатна температура камери для проб
Вимірювання на довжині
Детектування хвилі: 220 нм
Ширина смуги: 6 нм об'єм проби, що 20Мп вводиться
Швидкість 200 мкл/хв. креслення кривих
Промивання голки Розчинник для порту для промивання: тетрагідрофур:
Швидкість потоку 10 Гц
Розмір гнізда 10 мм
Час установлення рівноваги 1б'хвінсрв початкавих умевних
Градієнтя ЧасЇїхнЯ БА о В ш
З 15 й ко 2 в 40 50 їх 28 5О 13 0 о
Чве запису хроматогтрами 12 хв
Розрахунки Оцінку розраховують, застосовуючи лінійну регресію і оцінки (вміст) беручи до уваги масу зразка, оцінку і масу порівняльного зразка і масу порівняльного стандарту, із затвердженою системою хроматографічних даних (наприклад, Етроучег).
ГХ-пФ
Залишковий розчинник аналізували шляхом парофазної газової хроматографії (ГХ-ПФ)
Газовий хроматограф Адіїєпі 6890 з введенням проби з розподілом потоку і ПІД (колонка:
Везієк Вхі 5іїЇ М5; довжина: 20 м; внутрішній діаметр: 0.18 мм; ді-1 мкм). темп, введення 160 "С, потік 1.2 мл/хв (Не) коефіцієнт розподілу потоку 18, темп, термостата 40 "С (4.5 хв) - 14 "С/хв - 70 76-90 "С/хв - 220 "С (1.69 хв). Детектор: темп. 300 "С, 400 мл/хв (синт. повітря), 40 мл/хв (Н»г), 30 мл/хв (М2г), швидкість 20 Гц.
Парофазний пробовідбіник Реїкіп ЕІтег Тигротаїйіх 40: термостат 80 "С, гніздо 150 "С, перехідна лінія 160 "С, системний тиск 140 кПа, рівноважний час 32 хв, нагнітання 4.0 хв, час введення проби 0.04 хв (Прилад для введення проб) 0.05 хв (ГХ).
Концентрація зразка: 20 мг речовини в 2 мл ОМЕ
Рентгеноструктурна кристалографія: умови вимірювання:
Матеріал анода Си
К-АїІрпа! ІА) 1,54060
Настроювання генератора 40 мА, 40 кВ
Монохроматор первинного пучка фокусування рентгенівського дзеркала
Повернений зразок Є
Вісь сканування Гоніо
Вихідне положення Г2ТП.)| 2.0066
Кінцеве положення ("2 п. 37.9906
Робочі приклади
Наступні приклади ілюструють даний винахід.
Одержання) М-16-(2-Гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (І)
Приклад Я
Метил 5-((6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-1Н-індазол-б6-карбоксилат (МІ) 2000 г (10.46 моль) метил 5-аміно-1Н-індазол-б-карбоксилату, 1899 г (9.94 моль) 6- (трифторметил)піридин-2-карбонової кислоти і 2028 г (15.69 моль) М,М-діїззопропілетиламіну змішують в 14.2 кг ТНЕ. При 0-5 С, 13.3 кг розчину ТЗР в етилацетаті (50 мас. 90) додають по краплях протягом 30 хв. Перемішування продовжують протягом 2 год. при тій же температурі.
Виділення продукту реакції:
Реакційну суміш нагрівають до температури навколишнього середовища (20 "С). Додають
З000 г води, в той час як температуру підтримують при 20-25 "С. Перемішування продовжують протягом 10 хв. рН коректують до прибл. 7.4 (7-8), застосовуючи 4 н. водний розчин карбонату натрію. Перемішування продовжують протягом 10 хв. Якщо необхідно рН знову коректують до 7.4, застосовуючи 4 н. водний розчин карбонату натрію.
Розчинники (ТНЕ/етилацетат) випаровують при зниженому тиску (прибл. 200 мбар, 45-50 7 внутрішня температура) доти, поки досягнуть границі перемішування. Додають суміш 4.7 кг етанолу і 14.0 кг води, їі рН знову коректують до рнН 7.4 (7-8), застосовуючи 4 н. водний розчин карбонату натрію.
Суміш перемішують протягом 1 год. при 50"С, згодом охолоджують до 20-25".
Перемішування продовжують протягом 10 хв при тій же температурі. Осаджені кристали фільтрують, промивають сумішшю етанолу і води (1.3 кг етанолу з 4 кг води) і висушують у вакуумі в сушильній шафі (45 "С, потік М», щонайменше 12 год.).
Згідно з вищеописаною процедурою в технічній лабораторії одержували чотири партії, застосовуючи 2 кг вихідного матеріалу (метил 5-аміно-1Н-індазол-б6-карбоксилат): Виходи:
Партія Я: 3476 г (95 95)
Партія 2: 3449 г (95 о)
Партія 23:3476 г (95 95)
Партія й4: 3494 г (96 95)
Визначали чистоту партій, вона становила » 98 площабь (ВЕРХ). ВЕРХ (Спосіб А): ВІ-6.5 хв.
МС (ЕБІ розв): т/2-365 (МН): "Н ЯМР (500 МГц, ОМ50-а6): б (млн.ч.|: 3.98 (5, З Н), 8.21 (а, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 8.91 (в, 1Н), 8.39 (І, 1Н), 8.48 (а, 1Н), 9.16 (5, 1Н), 12.57 (5, 1Н), 13.45 (рі 5, 1Н).
ІН ЯМР (300 МГц, ОМ50-абв): 6 (млн.ч.| - 3.97 (5, З Н), 8.13-8.27 (т, 2 Н), 8.30 (5, 1 Н), 8.33- 8.45 (т, 1 Н), 8.45-8.51 (т, 1 Н), 9.15 (в, 1 Н), 12.57 (5, 1 Н), 13.44 (рів, 1 Н).
Приклад 52
Зо М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6-(трифторметил)-піридин-2-карбоксамід (М)
У наступному розділі описані різні варіанти процедури реакції і виділення продукту реакції.
Ці процедури орієнтовані, за даних умов, на відповідні заводи.
Наступні експерименти здійснювали за виключенням води і повітря, застосовуючи інертний газ (Мег або АГ).
Варіант Ж 50 г (137.255 ммоль) метил 5-(Ц6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніліаміно)-1Н-індазол-6- карбоксилату (МІ) розчиняли в 800 мл ТНЕ. При нормальному тиску (1 атм) прибл. 300 мл ТНЕ відганяли при 70 "С. Розчин потім охолоджували до 0-3 70.
Розчин витримували при цій температурі і додавали по краплях протягом 120 хв в охолоджену суміш 457.5 мл (1372.6 ммоль) хлориду метилмагнію З М в ТНЕ і 29.1 г хлориду літію (686.3 ммоль) при 0-3 "С. Після того, як додавання було закінчено, зразок виймали із суміші і піддавали аналізу ВЕРХ, що показує, що перетворення було проведено повністю.
Суміш акуратно виливали протягом 25 хв при 0-3 "С в 500 мл ж5-нас. водного розчину хлориду натрію (увага: екзотермічний процес! Під час перших 50 мл спостерігається сильне підвищення температури до 29 7С3. Одержували суспензію, яка розчиняється, коли додавали 358 мл 20 мас. 9 водного розчину лимонної кислоти (рН доводили по краплях від 8.08 до 4.28).
Перемішування продовжували протягом 10 хв при 20-25 "С. Додавали 500 мл етилацетату і перемішування продовжували протягом 10 хв. Фази розділяли. До органічної фази додавали порошок. Додавали 5 г активованого вугілля до органічної фази. Суміш нагрівали до 78 "С (внутрішня температура), перемішували протягом 30 хв при такій температурі і згодом охолоджували до 50 "С (внутрішня температура). Теплий розчин відфільтровували через целіт і промивали двічі 125 мл етилацетату. Суміш концентрували до прибл. 150 мл при тиску навколишнього середовища (1 атм) і 110 "С. Додавали 350 мл толуолу і 200 мл відганяли при тиску навколишнього середовища (1 атм) і 110 "С. Продукт осаджували. При внутрішній температурі 60 "С додавали 200 мл н-гептану протягом 45 хв. Суміш охолоджували до 0-3 С і перемішували протягом 2 год. при цій температурі. Продукт відфільтровували і промивали двічі сумішшю 50 мл толуол/ н-гептан (1:11). Осаджений продукт висушували в сушильній шафі при 40 "С і 20 мбар протягом » 48 год. Вихід: 39.42 г (78.83 95, чистота 97.84 площадуо ВЕРХ) ВЕРХ (Спосіб А): ЧУ - 5.8 хв. МС (ЕБІров): т/2-365 (МН): 60 "Н-ЯМР (400МГц, ОМ5О-абв): б (млн.ч.|- 1.63 (5, 6Н), 5.99 (в, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н),
8.17 (0, 1Н), 8.37 (ї, 1Н), 8.46 (0, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 12.33 (5, 1Н), 12.97 (рг 5, 1Н).
Одержували 13 партій, слідуючи процедурі варіанта Ж1. У Таблиці 3, нижче, підсумовані відповідні виходи. Реакції здійснювали при масштабі 1 кг щодо застосування метил 5-(16- (трифторметил)піридин-2-ілІкарбоніл)аміно)-1Н-індазол-б6-карбоксилату (МІ) в якості вихідного матеріалу. У найбільшій кількості випадків, дві з партій зросталися після обробки активованим вугіллям:
Таблиця З
Виходи, одержані для партій 1-13 синтезом (М) з (МІ)
Партія Ж Вихід (кг) (901 1 1.60 кг 2 79.9 95
З 1,88 кг 4 94.0 95 5 1,82 кг б 90.8 95 7 1,66 кг 8 83.0 95 9 1,75 кг 87.6 95 11 1,85 кг 12 92.7 У я 0,92 кг 13 96.4 95 ху холоста партія
Варіант 2 10 30 г (82.4 ммоль) метил 5-(Ц6б-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніліаміно)-1Н-індазол-б- карбоксилату (МІ) розчиняли в 480 мл ТНЕ. При нормальному тиску (1 атм) прибл. 180 мл ТНЕ відганяли при 70 "С. Суміш (легка суспензія) потім охолоджували до 0-3 "С.
Розчин витримували при цій температурі і додавали по краплях протягом 120 хв в охолоджену суміш 274.5 мл (823.5 ммоль) хлориду метилмагнію З М в ТНЕ і 17.5 г хлориду літію (411.8 ммоль) при 0-3 "С. Через 15 хв після того, як додавання було закінчено, зразок виймали із суміші і піддавали аналізу ВЕРХ, що показує, що (МІ) повністю перетворений. Суміш акуратно виливали протягом 15 хв при 0-3"С в 300 мл води (увага: екзотермічний процес! Під час перших 50 мл спостерігається сильне підвищення температури!). Додавали 310 мл 20 мас. Фо водного розчину лимонної кислоти (рН доводили по краплях до 4.05). Перемішування продовжували протягом 60 хв при 20-25 "С. Додавали 300 мл етилацетату і перемішування продовжували протягом 30 хв. Фази розділяли. До органічної фази додавали порошок.
Органічну фазу промивали двічі 450 мл води. Органічну фазу концентрували до 350 мл при 65 "С (внутрішня температура) і тиску навколишнього середовища (1 атм). Додавали 250 мл етилацетату. До органічної фази додавали 6 г активованого вугілля. Суміш нагрівали до 657 (внутрішня температура), перемішували протягом 120 хв при такій температурі і згодом охолоджували до 50 "С (внутрішня температура). Теплий розчин відфільтровували через целії і промивали двічі 125 мл етилацетату. Суміш концентрували до прибл. 150 мл при тиску навколишнього середовища (1 атм) і 110 "С. Додавали 300 мл толуолу і 200 мл відганяли при тиску навколишнього середовища (1 атм) і 110 "С. Продукт осаджували. При внутрішній
Зо температурі 60 "С, додавали 200 мл н-гептану протягом 45 хв. Суміш охолоджували до 0-3 "С і перемішували протягом 2 год. при цій температурі. Продукт відфільтровували і промивали двічі сумішшю 50 мл толуол/ н-гептан (1:11). Осаджений продукт висушували в сушильній шафі при 40 С ії 20 мбар протягом » 48 год. Вихід: 24.0 г (80 95, чистота: 95.8 площауо ВЕРХ) ВЕРХ (Спосіб А): ЧУ - 5.8 хв. МС (Е5БІ розв): т/2-365 (МН) "Н-ЯМР (400МГц, ОМ5О-абв): б (млн.ч.|- 1.63 (5, 6Н), 5.99 (в, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.17 (0, 1Н), 8.37 (ї, 1Н), 8.46 (0, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 12.33 (5, 1Н), 12.97 (рг 5, 1Н).
Варіант ЯЗ
З0 г (82.4 ммоль) метил 5-(Ц6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніл)аміно)-1Н-індазол-6- карбоксилату (МІ) розчиняли в 600 мл ТНЕ. При нормальному тиску (1 атм) відганяли прибл. 150 мл ТНЕ при 70 "С. Суміш (легка суспензія) потім охолоджували до 0-3 70.
Розчин витримували при цій температурі і додавали по краплях протягом 120 хв в охолоджену суміш 274.5 мл (823.5 ммоль) хлориду метилмагнію З Мв ТНЕ і 17.5 г (411.8 ммоль) хлориду літію при 0-3 "С. Крапельну лійку промивали двічі 10 мл ТНЕ. Через 15 хв після того, як додавання закінчили, зразок виділили із суміші і піддали ВЕРХ, яка показує, що (МІ) повністю перетворений. Суміш акуратно виливали протягом 10 хв при 0-3"С в З00 мл води (увага: екзотермічний процес! Під час перших 50 мл спостерігається сильне підвищення температури до 25"С). Додавали 250 мл 20 мас. 96 водного розчину лимонної кислоти (рН доводили по краплях з 8 до 4). Перемішування продовжували протягом 30 хв при 20-25 "С. Додавали 300 мл етилацетату і перемішування продовжували протягом 10 хв. Фази розділяли. До органічної фази додавали порошок. Органічну фазу промивали двічі 200 мл 1 мас. 95 водного розчину хлориду натрію. Фази розділяли. Органічну фазу концентрували до 250 мл при 65 "С (внутрішня температура) і тиску навколишнього середовища (1 атм). До органічної фази додавали 150 мл етилацетату і 6 г активованого вугілля. Суміш нагрівали до 65 "С (внутрішня температура), перемішували протягом 120 хв при такій температурі і згодом охолоджували до 50" (внутрішня температура). Теплий розчин відфільтровували через целіт і промивали двічі 50 мл етилацетату. Суміш концентрували до прибл. 100 мл при тиску навколишнього середовища (1 атм) ії 110"С. Додавали 300 мл ізопропанола. Відганяли 300 мл при тиску навколишнього середовища (1 атм) і 110 "С. Знову додавали 300 мл ізопропанола і відганяли (прибл. 355 мол) при 110 "С. Одержану суспензію охолоджували до 20-25 "С. Додавали 45 мл води протягом 45 хв. Суміш перемішували протягом 1 год. Осаджений продукт відфільтровували і промивали 50 мл суміші вода/ізопропанол (1:1). Осаджений продукт висушували в сушильній шафі при 50 "С і 20 мбар протягом 248 год.
Вихід: 24.9 г (83 965, чистота: 97.84 площадуо ВЕРХ) ВЕРХ (Спосіб А): ЧУ - 5.8 хв. МС (Е5І роб): т/2-365 (МЕН). "Н-ЯМР (400МГц, ОМ50О-абв): 6 (млн.ч.|- 1.63 (5, 6Н), 5.99 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н),
Коо) 8.17 (0, 1Н), 8.37 (ї, 1Н), 8.46 (0, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 12.33 (5, 1Н), 12.97 (рг 5, 1Н).
Варіант 4
Цей варіант застосовували для одержання технічних партій при кг масштабі (210 кг) (див. таблиця 4). 60 г (164.7 ммоль) метил 5-(Ц6-(трифторметил)піридин-2-ілікарбоніліаміно)-1Н-індазол-6- карбоксилату (МІ) розчиняли в 1500 мл ТНЕ. При нормальному тиску (І атм) відганяли прибл. 600 мл ТНЕ при 70 "С. Суміш (жовтий розчин) потім охолоджували до 0-3 "С.
Розчин витримували при цій температурі і додавали по краплях протягом 120 хв в охолоджену суміш 550 мл (1647.1 ммоль) хлориду метилмагнію З М в ТНЕ ії 35 г (823.5 ммоль) хлориду літію при 0-3 "С. Через 15 хв після того, як додавання закінчили, зразок виділяли із суміші і піддавали ВЕРХ, що показує, що (МІ) повністю перетворений. Суміш акуратно виливали протягом 15 хв при 0-3 "С в 600 мл води (увага: екзотермічний процес! Під час перших 50 мл спостерігається сильне підвищення температури!). Додавали 600 мл 20 мас. 95 водного розчину лимонної кислоти (рН доводили по краплях до 4). Перемішування продовжували протягом З0 хв при 20-25 "С. Фази розділяли. Органічну фазу промивали двічі 400 мл 1 мас. 9о водного розчину хлориду натрію. До органічної фази додавали порошок. Фази розділяли. Органічну фазу концентрували до 700 мл при 65"С (внутрішня температура) і тиску навколишнього середовища (1 атм). До органічної фази додавали 500 мл етилацетату і 12 г активованого вугілля. Суміш нагрівали до 65 "С (внутрішня температура), перемішували протягом 120 хв при такій температурі і згодом охолоджували до 50 "С (внутрішня температура). Теплий розчин відфільтровували через целіт і промивали двічі 200 мл етилацетату. Продовжували концентрування при зниженому тиску (200 мбар). Здійснювали заміну розчинника на толуол (об'єм, що залишився, прибл. 850 мл). Одержану суспензію охолоджували до 0-3"6с.
Осаджений продукт відфільтровували і промивали 50 мл толуолу. Осаджений продукт висушували в сушильній шафі при 50 "С і 20 мбар протягом 248 год. Вихід: 51.2 г (85.3 Фо, чистота 96.51 площабдь ВЕРХ) ВЕРХ (Спосіб А): ЧУ - 5.8 хв. МС (ЕБІ роз): т/2-365 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50О-ав6): б (млн.ч.|- 1.63 (5, 6Н), 5.99 (в, 1Н), 7.50 (в, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.17 (0, 1Н), 8.37 (ї, 1Н), 8.46 (0, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 12.33 (5, 1Н), 12.97 (рг 5, 1Н).
Варіант Ж5
Очищення шляхом перемішування в ізопропанол/вода
Залежно від чистоти сирого продукту, може бути здійснений додатковий етап очищення шляхом перемішування в сумішах ізопропанола і води, переважно 1:1. Залежно від чистоти сирого продукту, перемішування здійснюють у діапазоні 2-10 об'ємів щодо сирого вихідного матеріалу. Наступний приклад описує перемішування в З об'ємах ізопропанол/вода:
Перемішували 7,5 г М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6-(трифторметил)піридин- 2-карбоксаміду (М) із чистотою 95 площаб»о (ВЕРХ) в 22.5 мл суміші води і ізопропанола 1:1 (об.) протягом 2 год. при 20 "С. Потім суспензію фільтрували і продукт промивали 4 мл такий же суміші розчинників. Продукт висушували в сушильній шафі при 50 "С у вакуумі («100 мбар).
Вихід: 6.8 г (90.7 95, чистота » 98 площабдо ВЕРХ) ВЕРХ (Спосіб А): ЧУ - 5.8 хв. МС (ЕбіІров): т/2-365 (МН); "Н-ЯМР (400МГц, ОМ5О-4): 6 |млн.ч.|- 1.63 (5, 6Н), 5.99 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 8.06 (5, 1Н), 8.17 (д, 1Н), 8.37 (І, 1Н), 8.46 (0, 1Н), 8.78 (5, 1Н), 12.33 (5, 1Н), 12.97 (рі 5, 1Н).
Здійснювали комбінацію варіанта 24 і 25 при масштабі 44 кг (див. таблиця 4, нижче).
Таблиця 4
Виготовлення сполуки згідно з формулою (М) додержуючись протоколів варіанта
А я
Приклад ЯЗ
М-16--2-Гідроксипропан-2мл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксамід (І)
Варіант Я
Цей варіант застосовували для одержання технічних партій при кг масштабі і додержуючись протоколу, описаному в МУО2016/083433.
Суспендували 2.5 кг (6.86 моль) М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (М) в 33 л (28.6 кг) толуолу. Суміш нагрівали до дефлегмації і прибл. 8 л толуолу відганяли із суміші. Суміш охолоджували до 90 "С і в суміш дозували 44 г (0.34 моль) М,М-дізопропілетиламіна. Суміш перемішували протягом додаткових 15 хв при 90 "С перед тим, як додавали 1.17 кг (10.98 ммоль) метилвінілсульфона. Реакційну суміш витримували при 112 "С (дефлегмація толуолу) і перемішували протягом, щонайменше,
Зо 72 год. Суміш охолоджували до 20 "С. Потім суміш нагрівали до дефлегмації і 8 л толуолу відганяли із суміші. Потім суміш охолоджували до 70"С і додавали 12.6 кг метил трет- бутилового простого ефіру (МТВЕ) протягом 30 хв. Суміш охолоджували до 20 "С у межах 2 год. і перемішували при 20 "С протягом ночі. Потім її охолоджували до 0 "С і перемішували протягом 1 год. Осад відфільтровували і промивали двічі З л холодного МТВЕ. Кристалічний продукт висушували в шафі при 50 "С у вакуумі.
Вихід: 2.39 кг (73.9 95, чистота: 97.8 площабдо ВЕРХ)
ВЕРХ (Спосіб В): ЧУ - 3.07 хв.
МС (ЕБІ роз): т/2-471 (МАН). "Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 (млн.ч.| - 1.63 (5, 6 Н), 2.90 (5, З Н), 3.85(1,2 Н), 4.86 (2 Н), 5.97 (в, 1 Н), 7.59 (5, 1 Н), 8.13-8.19 (т, 1 Н), 8.37 (в, 1 Н), 8.41-8.48 (т, 2 Н), 8.74 (5, 1 Н), 12.37 (5,1 Н).
Таблиця 5
Виходи і чистота (в 95 після ВЕРХ), одержані для трьох партій (І) З(М) - - - --- 5
Вихідний ШІ (М) Кількість Продукт (І) Вихід Гкг|, (961 Продукт (І) (ВЕРХ Гплоща?бо1 " Спосіб В
Для одержання матеріалу з дуже високою чистотою і з певною кристалічною формою (поліморф В), вводили додатковий етап очищення. 1.85 кг сирого М-/6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(-2-- метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-5-іл)-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (І) розчиняли в 36.6 кг (46.3 л) ацетону при температурі навколишнього середовища. Одержаний розчин дозували в дефлегмуючий етанол протягом 2.5 год. Під час процесу дозування відганяли 54 л розчинника і досягали внутрішньої температури 63 "С. Додавали додаткових 20.8 л етанола і відганяли із суміші 27 л розчинників. Додатково, додавали 10.2 л додаткового етанола і відганяли 9.3 л суміші. На кінець, додавали інших 10.2 л додаткового етанола і відганяли із суміші 10.2 л розчинників. Суміш охолоджували до 20 "С у межах 3 год. і перемішували протягом ночі. Суміш охолоджували до 0-2 "С у межах 1.5 год. і перемішували при цій температурі протягом додаткових З год. Суспензію відфільтровували і осад промивали 2 рази 0.93 л холодного етанола. Продукт висушували в сушильній шафі при 50 "С у вакуумі. Вихід: 1.59 кг (85.7 95, чистота: 99.0 площадо ВЕРХ) ВЕРХ (Спосіб В): ЧУ - 3.07 хв. МС (ЕБІ роз): т/2-471 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б (млн.ч.|- 1.63 (5, 6 Н), 2.90 (5, 3 НН), 3.851112 Н),4.86 (62 Н), 5.97 (5, 1 Н), 7.59 (5, 1 Н), 8.16 (й, 1 Н), 8.37 (Її, 1 Н), 8.41-8.48 (т, 2 Н), 8.74 (5, 1 Н), 12.37 (5, 1 Н).
Таблиця 6
Вихід і чистота, одержаних із синтезу, а так само чистота (95) після ВЕРХ для (І), синтезованого з (М)
Вихідний матеріал: Сирець (І)
Кількість Ікг)|, Чистота |площабр) Продукт (І) Вихід Ікгі, (де Продукт (І) Чистота (площа 5) (ВЕРХ) (ВЕРХ)
Варіант 2
Цей варіант застосовували для одержання технічних партій при кг масштабі.
Суспендували 10 г (27.448 ммоль) М-І6-(2-гідроксипропан-2-іл)-1Н-індазол-5-іл|-6- (трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (М) в 100 мл толуолу. Додавали 3.496 г (32.937 ммоль) метилвінілсульфона. Реакційну суміш нагрівали до ПОС (дефлегмація толуолу) і перемішували протягом, щонайменше, 15 год. Додавали додаткову порцію 583 мг (5.49 ммоль) метилвінілсульфона і реакційну суміш перемішували протягом 7 год. при дефлегмації.
Додатково додавали 583 мг (5.49 ммоль) метилвінілсульфона і реакційну суміш перемішували протягом 215 год. Згідно ВЕРХ аналізу, 2.5 95 вихідного матеріалу (М) усе ще було в реакційній
Зо суміші. Селективність М1/М2 склала 1:68. Відганяли ЗО мл толуолу. Суміш охолоджували до 707Сб. При цій температурі, додавали по краплях 7/0 мл МТВЕ у межах 5 хв до суміші, одержуючи суспензію. Суміш охолоджували до 20 "С протягом ночі. Потім її охолоджували до 0 С ї перемішували протягом 2 год. Осад відфільтровували і промивали двічі 10 мл холодного
МТВЕ. Кристалічний продукт висушували в сушильній шафі протягом, щонайменше, 48 год. при
С і «100мбар.
Вихід: 8.6 г (66.6 905, чистота: 94.7 площабдо
ВЕРХ) ВЕРХ (Спосіб В): ЧУ - 3.07 хв.
МС (ЕБІ роз): т/2-471 (МАН).
І"Н ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б (млн.ч.|- 1.63 (5, 6 Н), 2.90 (53,3 НН), 3.851112 Н),4.86 4,2 Н), 5.97 (5, 1 Н), 7.59 (5, 1 Н), 8.16 (й, 1 Н), 8.37 (Її, 1 Н), 8.41-8.48 (т, 2 Н), 8.74 (5, 1 Н), 12.37 (5, 1 Н).
Партії при технічному масштабі:
Слідуючи процедурі, описаній як варіант 22, одержували партії в масштабах 3.396 кг і 1.699 кг відносно вихідного матеріалу (М):
Таблиця 7
Вихід для сполуки (І), синтезованої з сполуки (М)
Вихідний матеріал (МУ) Кількість Продукт (І) Вихід 2.81 кг, 64.1 95 1.28 кг, 58.2 95
Для одержання матеріалу СІМР-якості і для одержання певної кристалічної форми (поліморф В) для виготовлення фармацевтичної композиції, такої як пігулка, вводили додатковий етап очищення.
Розчиняли 1.5 кг сирого М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-(2-(метилсульфоніл)етил|-2Н-індазол-
Б-іл)-6-«трифторметил)піридин-2-карбоксаміду (І), як одержано із синтезу, описаного у варіанті 2, в 45 кгацетону і піддавали фільтруванню з метою освітління (фільтрувальний картридж: 3.0 мкм о - СМР-фільтрування). Фільтрат концентрували і здійснювали заміну розчинника на етанол. Таким чином, етанол додавали під час одночасної відгонки доти, поки досягли внутрішньої температури 77 "С. Розчин концентрували до 6-7 об'ємів етанола щодо вихідного об'єму. Суміш охолоджували до 20 "С і перемішували протягом 12 год. при цій температурі.
Потім її охолоджували до 0"С і перемішували протягом додаткових З год. Продукт відфільтровували, і промивали двічі 1 кг холодного етанола. Продукт висушували в сушильній шафі при 60 "С у вакуумі («100 мбар).
Вихід: 1370 г (91.33 90). Аналогічно описаній процедурі, три партії виконували при технічному масштабі, див. таблиця 7.
Таблиця 8
Вихід чистої сполуки (І), одержаної очищенням, як описано 5ирга, із сирцю (1)
Вихідний матеріал (сирець І) (Гкгі Продукт (чистий І) Вихід Ікгі, (до 1.37(91.3 96 1.78 (87.5 95 1.86(91.4 95
Таблиця 9:
Дані аналізу об'єднаних трьох партій як показано в таблиці 8
Чистота (ВЕРХ) » 99 95 (площа)
Вміст (проба для застосування) » 97.7 У (маса) «0.25 Уб(маса)""
Ра 11111111 хімлня " Спосіб В; ГХ-Пф
Діаграма порошкового рентгеноструктурного аналізу надана на Фігурі 1.

Claims (1)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Зо 1. Спосіб одержання сполуки формули (1):
    Коя з й ее ше з т о рн х нат І ,() що включає наступний етап (А), де сполуку формули (М) ме ни ее пет, М З ЕМ их (М вводять у реакцію з вінілтгульфоновою сполукою формули (ІХ"): с З й шк хе ре дк В ха 5 ;(Х) у якій АВ являє собою метильну групу, необов'язково в ароматичному вуглеводневому розчиннику, такому як толуол, переважно при температурі дефлегмації зазначеного розчинника, у такий спосіб забезпечуючи зазначену сполуку формули (1).
    2. Спосіб за п. 1, де зазначений ароматичний вуглеводневий розчинник являє собою толуол.
    3. Спосіб за п. 1 або п. 2, де зазначену сполуку формули (М) о Б "і ев ле оон НМ г , вся М ше Си одержують наступним етапом (В), де сполуку формули (МІ) ок ж Ї дея З КМУ о тру ; що м з к обом їх М СВ вводять у реакцію з відновлюючим метилюючим агентом, таким як метилметалічний агент, такий як галід метилмагнію, такий як хлорид метилмагнію, необов'язково в присутності галіду лужного металу, такого як хлорид літію, у такий спосіб забезпечуючи зазначену сполуку формули (М).
    4. Спосіб за пп. 1-3, де зазначену сполуку формули (МІ)
    ен ше нм. окр, Й М що Еш В Н ще С одержують наступним етапом (С), де сполуку формули (МІ) Мі З ОМ с сх ка хх фа М ту і шко ще ем Е Н ЕФЕ ях 5. ту СУ 5 вводять у реакцію із сполукою формули (МІ!) шок . че: п ке г 35 (МІВ необов'язково в присутності органічної основи, особливо слабкої органічної основи, такої як третинний амін, такий як М,М-діїізопропілетиламін, необов'язково в присутності агента для спряження, такого як 2,4,6-трипропіл-1,3,5,2,4,6- триоксатрифосфінан-2,4,6б-триоксид (ТЗР), у такий спосіб забезпечуючи зазначену сполуку формули (МІ).
    5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де зазначену сполуку формули (І) одержують шляхом наступних етапів, показаних в схемі реакції ІА: г - Я вуде піч? С дай т У й Пет ун не НИ пеохком Х е Порт, ад Я там М й меня шк «- чо
    «5. Я Ся їх кою Мкхкксефве ий и й Не а 7 ле ше і ві Б 7 АХ Кк носа 7 Б Б М ГЕ Вию ов ;
    м а. м й У ож кни | З й Є - ше рн 3 З Щ-я ВМО ВТяНМИиМ вутевоууюня узхчинУих М тує ій Щі схема ІА, у якій АР і ароматичний вуглеводневий розчинник визначені у кожному із пп. 1-4. Зо б. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де зазначену сполуку формули (І) одержують шляхом наступних етапів, показаних в схемі реакції І: а вету т
    М.М, я ки Кк ТЕ ще - З гу МЕ се чув х Е МОН М кад За щ ій нн я НИ ЯМ се я 7 м Бе й хм в ох з КЕ Й Й зу Сх с---- рр е й «бук к Ж я ; М шо : х ГУ ов ; Б сл го ок не В уня г, 0 в човй т ГО й нив аб екю доомкімккнкккнкфх Ше Ще ве вч ЕН Мн х схема І.
    7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, де зазначену сполуку формули (І) очищають кристалізацією, особливо з розчинника, такого як етанол або ізопропанол.
    8. Спосіб за п. 7, у якому зазначений розчинник являє собою етанол.
    9. Спосіб за п. 7, у якому зазначений розчинник являє собою ізопропанол.
    10. Застосування сполуки, вибраної з: : пн со ЦИ вт р н тн М ди В но" М ; (М) Й х Е я зе тю В; ще митті М щ ; (МІ) НАМ й Вчену З І ок К я й КІ о я х і і Гж о ; СМ) і | Я- доки м у ще и ше он ; (МІ!) для одержання сполуки формули (І)
    їж СІЯ о о аа сова с ЗВ і З цк де ККУ оч рем
    Мей. 0х ши кт на ї (І) за будь-яким з пп. 1-9.
    11. Застосування вінілсульфонової сполуки формули (ІХ"): че ій м МК Ко: ;(ІХ) у якій В являє собою метильну групу, для одержання сполуки формули (І) кое жо. З її си у Ко й а м З жу ек ем м У ч М я мех ит жк ГЕТЕ (І) відповідно до способу за будь-яким з пп. 1-9. Мк я ул нн о ння ЗЕВС ДЕННЕ ї Не Енн В х Ддзнин нн ШТ ВШ ще шини ши І нишинишишниши ши ше : : : : : ПЕ НЕ ї : : : : Е М У : я ї ПЕ Ох З : : : : 1 : : ї І НИ: ІЗ : ї Н х : : : : НЗ М: І : Е : ШЕ : : ІЗ 5: І: : й В ха : ї : : Я СЕ х в. г їх Н з І Ге : КО: : НУК. ЗХ М : Н ї ї І її : : МЕ МІВ т їх : г о. БІ : : ЩЕ НЕ й їх : : і чі І ши ЕЕ іш ше т ; : : З Я НЕ; Ще : : : : є ЗЕ кН БВ ННЕЖК с : : : МИ АТ : В : В : : : : НН: Ж нн нн нн ї їй її КЗ КІ Ж с зак В й й
    Фіг. 1
UAA201811516A 2016-04-29 2017-04-25 Синтез індазолів UA124103C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16167652 2016-04-29
PCT/EP2017/059744 WO2017186689A1 (en) 2016-04-29 2017-04-25 Synthesis of indazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124103C2 true UA124103C2 (uk) 2021-07-21

Family

ID=55860769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201811329A UA123169C2 (uk) 2016-04-29 2017-04-25 Поліморфна форма n-{6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-[2-(метилсульфоніл)етил]-2н-індазол-5-іл}-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду
UAA201811516A UA124103C2 (uk) 2016-04-29 2017-04-25 Синтез індазолів

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201811329A UA123169C2 (uk) 2016-04-29 2017-04-25 Поліморфна форма n-{6-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-[2-(метилсульфоніл)етил]-2н-індазол-5-іл}-6-(трифторметил)піридин-2-карбоксаміду

Country Status (42)

Country Link
US (2) US10759758B2 (uk)
EP (4) EP4275754A3 (uk)
JP (2) JP6954924B2 (uk)
KR (2) KR102373220B1 (uk)
CN (3) CN109415340B (uk)
AR (1) AR108245A1 (uk)
AU (2) AU2017256626B2 (uk)
CA (1) CA3022324C (uk)
CL (2) CL2018003087A1 (uk)
CO (2) CO2018011644A2 (uk)
CU (1) CU20180131A7 (uk)
DK (2) DK3448848T3 (uk)
DO (1) DOP2018000237A (uk)
EA (2) EA038035B1 (uk)
EC (1) ECSP18081437A (uk)
ES (2) ES2883298T3 (uk)
FI (1) FI3448848T3 (uk)
GE (1) GEP20217214B (uk)
HR (2) HRP20211072T1 (uk)
HU (2) HUE056460T2 (uk)
IL (2) IL262414B2 (uk)
JO (2) JOP20170099B1 (uk)
LT (2) LT3448848T (uk)
MA (1) MA44759B1 (uk)
MX (2) MX380032B (uk)
MY (2) MY190319A (uk)
NI (1) NI201800112A (uk)
PE (1) PE20190107A1 (uk)
PH (1) PH12018502289B1 (uk)
PL (2) PL3448848T3 (uk)
PT (2) PT3448846T (uk)
RS (2) RS62112B1 (uk)
SA (1) SA518400333B1 (uk)
SG (2) SG11201808108XA (uk)
SI (2) SI3448848T1 (uk)
SV (1) SV2018005775A (uk)
TN (1) TN2018000352A1 (uk)
TW (2) TWI657084B (uk)
UA (2) UA123169C2 (uk)
UY (2) UY37216A (uk)
WO (2) WO2017186703A1 (uk)
ZA (1) ZA201808057B (uk)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
US10435396B2 (en) 2016-03-03 2019-10-08 Bayer Pharma Aktiegesellschaft 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs
SI3448848T1 (sl) * 2016-04-29 2024-01-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Polimorfna oblika N-(6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(2-(metilsulfonil)etil)-2H-indazol-5-il) -6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamida
PE20240651A1 (es) 2016-04-29 2024-04-04 Bayer Pharma AG Sintesis de indazoles
MA45089A (fr) 2016-06-01 2019-04-10 Bayer Pharma AG Utilisation d'indazoles 2-substitués pour le traitement et la prophylaxie de maladies auto-immunes
EP3464266B1 (en) * 2016-06-01 2021-10-20 Bayer Animal Health GmbH Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseases in animals
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
ES2978674T3 (es) 2018-06-25 2024-09-17 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Compuesto de isotiazolo[5,4-d]pirimidina como inhibidor de IRAK4
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
CN110981903A (zh) * 2019-11-28 2020-04-10 南京正济医药研究有限公司 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法
US10947552B1 (en) 2020-09-30 2021-03-16 Alpine Roads, Inc. Recombinant fusion proteins for producing milk proteins in plants
US10894812B1 (en) 2020-09-30 2021-01-19 Alpine Roads, Inc. Recombinant milk proteins
WO2022072718A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Nobell Foods, Inc. Recombinant milk proteins and food compositions comprising the same
CN114469979B (zh) * 2021-12-15 2024-04-09 安徽贝克生物制药有限公司 一种核糖核苷类似物的药物组合物、吸入剂及其应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20100048660A1 (en) 2006-02-10 2010-02-25 Graham Michael Wynne Treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2008001883A1 (en) 2006-06-29 2008-01-03 Nissan Chemical Industries, Ltd. α-AMINO ACID DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPRISING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
KR20090049076A (ko) 2006-09-07 2009-05-15 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 인터루킨-1 수용체-결합 키나제 조절물질로서 인다졸 유도체
WO2011043479A1 (ja) 2009-10-09 2011-04-14 田辺三菱製薬株式会社 脳梗塞治療薬
WO2011153588A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
HRP20161127T1 (hr) 2010-12-20 2016-11-18 Merck Serono S.A. Derivati indazolil triazola kao inhibitori irak
WO2013106254A1 (en) 2012-01-11 2013-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
EP3066090A1 (en) 2013-11-08 2016-09-14 iTeos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
US9126984B2 (en) 2013-11-08 2015-09-08 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
TWI667233B (zh) * 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
JP2017505337A (ja) 2014-01-10 2017-02-16 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ４阻害剤としてのインダゾール化合物
JO3705B1 (ar) * 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
EP3288558B1 (en) 2015-04-30 2022-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
CU20180006A7 (es) 2015-07-15 2018-06-05 Aurigene Discovery Tech Ltd Compuestos de indazaol y azaindazol como inhibidores de irak-4
US10435396B2 (en) 2016-03-03 2019-10-08 Bayer Pharma Aktiegesellschaft 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs
EP3219329A1 (en) 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
SI3448848T1 (sl) 2016-04-29 2024-01-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Polimorfna oblika N-(6-(2-hidroksipropan-2-il)-2-(2-(metilsulfonil)etil)-2H-indazol-5-il) -6-(trifluormetil)piridin-2-karboksamida
PE20240651A1 (es) 2016-04-29 2024-04-04 Bayer Pharma AG Sintesis de indazoles
MA45089A (fr) 2016-06-01 2019-04-10 Bayer Pharma AG Utilisation d'indazoles 2-substitués pour le traitement et la prophylaxie de maladies auto-immunes
EP3464266B1 (en) 2016-06-01 2021-10-20 Bayer Animal Health GmbH Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseases in animals

Also Published As

Publication number Publication date
IL262659A (en) 2018-12-31
RS64928B1 (sr) 2023-12-29
LT3448846T (lt) 2021-07-26
AU2017257211B2 (en) 2021-05-27
US20190112270A1 (en) 2019-04-18
IL262414B2 (en) 2023-10-01
SI3448848T1 (sl) 2024-01-31
EP3448848A1 (en) 2019-03-06
EP4275754A2 (en) 2023-11-15
CN109071489A (zh) 2018-12-21
DK3448846T3 (da) 2021-08-16
IL262414B1 (en) 2023-06-01
KR102373017B1 (ko) 2022-03-11
MY190319A (en) 2022-04-13
SI3448846T1 (sl) 2021-09-30
MX380032B (es) 2025-03-11
UY37216A (es) 2018-06-29
EA201892415A1 (ru) 2019-05-31
PT3448846T (pt) 2021-08-19
AR108245A1 (es) 2018-08-01
CN109071489B (zh) 2020-07-10
PE20190107A1 (es) 2019-01-15
TWI649314B (zh) 2019-02-01
AU2017257211A1 (en) 2018-10-11
CL2018003088A1 (es) 2019-01-25
HRP20211072T1 (hr) 2021-10-01
JOP20170100B1 (ar) 2022-03-14
TW201738230A (zh) 2017-11-01
TWI657084B (zh) 2019-04-21
PH12018502289A1 (en) 2019-07-15
KR20180137496A (ko) 2018-12-27
MA44759A (fr) 2019-03-06
MY187184A (en) 2021-09-09
ES2966772T3 (es) 2024-04-24
PL3448846T3 (pl) 2021-12-20
US10759758B2 (en) 2020-09-01
CO2018011644A2 (es) 2018-11-13
MX2018013234A (es) 2019-02-13
PL3448848T3 (pl) 2024-03-11
CA3022324A1 (en) 2017-11-02
TN2018000352A1 (en) 2020-06-15
CL2018003087A1 (es) 2019-02-22
LT3448848T (lt) 2023-11-27
TW201738232A (zh) 2017-11-01
EA038035B1 (ru) 2021-06-25
JP2019514923A (ja) 2019-06-06
EP4275754A3 (en) 2023-12-27
HUE056460T2 (hu) 2022-02-28
IL262414A (en) 2018-12-31
KR102373220B1 (ko) 2022-03-11
HUE064389T2 (hu) 2024-03-28
DK3448848T3 (da) 2023-12-18
EP3448846A1 (en) 2019-03-06
WO2017186689A1 (en) 2017-11-02
JP7068188B2 (ja) 2022-05-16
AU2017256626B2 (en) 2021-05-27
CO2018011622A2 (es) 2018-11-22
MX383591B (es) 2025-03-14
BR112018072246A2 (pt) 2019-02-12
KR20180137497A (ko) 2018-12-27
UY37215A (es) 2017-11-30
WO2017186703A1 (en) 2017-11-02
EP3448846B1 (en) 2021-05-26
US20190106407A1 (en) 2019-04-11
BR112018072242A2 (pt) 2019-04-09
IL262659B (en) 2021-05-31
GEP20217214B (en) 2021-01-25
PT3448848T (pt) 2024-01-02
CA3022324C (en) 2024-10-29
EP4275755A2 (en) 2023-11-15
ES2883298T3 (es) 2021-12-07
NI201800112A (es) 2019-08-29
SA518400333B1 (ar) 2022-06-05
JOP20170099B1 (ar) 2022-03-14
CA3022332A1 (en) 2017-11-02
PH12018502289B1 (en) 2022-04-06
ZA201808057B (en) 2023-05-31
JP2019514922A (ja) 2019-06-06
JP6954924B2 (ja) 2021-10-27
SG11201808566WA (en) 2018-11-29
FI3448848T3 (fi) 2023-12-21
EA201892430A1 (ru) 2019-05-31
MX2018013235A (es) 2019-02-13
NZ746469A (en) 2023-08-25
HRP20231454T1 (hr) 2024-03-01
US10501417B2 (en) 2019-12-10
DOP2018000237A (es) 2018-11-15
MA44759B1 (fr) 2024-01-31
EP3448848B1 (en) 2023-09-27
ECSP18081437A (es) 2018-11-30
SG11201808108XA (en) 2018-10-30
SV2018005775A (es) 2019-02-07
UA123169C2 (uk) 2021-02-24
RS62112B1 (sr) 2021-08-31
CU20180131A7 (es) 2019-06-04
NZ746526A (en) 2023-08-25
EP4275755A3 (en) 2023-12-27
CN109415340A (zh) 2019-03-01
AU2017256626A1 (en) 2018-10-11
CN113185457A (zh) 2021-07-30
CN109415340B (zh) 2021-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124103C2 (uk) Синтез індазолів
JP6911031B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環化合物
KR102460046B1 (ko) Bet 저해제의 결정질 고체 형태
JP2022058400A (ja) 免疫調節剤としての複素環化合物
JP2023055855A (ja) 新規なスルホンアミドカルボキサミド化合物
JP6849614B2 (ja) 増殖性、自己免疫性または炎症性疾患の処置に有用な１−［（シクロペンチルまたは２−ピロリジニル）カルボニルアミノメチル］−４−（１，３−チアゾール−５−イル）ベンゼンの誘導体
ES2751602T3 (es) Compuestos diaza y triaza tricíclicos sustituidos con (1-fluoro-ciclohex-1-il)-etilo como antagonistas de la indol-amina-2,3-dioxigenasa (ido) para el tratamiento del cáncer
RS66459B1 (sr) Heterociklična jedinjenja kao imunomodulatori
CN114401971A (zh) 用作nlrp3抑制剂的大环磺酰脲衍生物
US20180179179A1 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2017256659B2 (en) Synthesis of indazoles
UA128700C2 (uk) N-заміщені діоксоциклобутеніламіно-3-гідроксипіколінаміди, прийнятні як інгібітори ccr6
JP2020522553A (ja) Ａｔｆ４経路阻害剤としての化合物
EP4596539A1 (en) Fused ring compound and pharmaceutical containing same
JP2025517323A (ja) Ｃｆｔｒモジュレーターとしての大環状化合物の固体形態及びその調製
WO2019111980A1 (ja) シクロアルキル酢酸型ジアミド誘導体
WO2025026955A1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
JP7076845B2 (ja) ３，４－ジヒドロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン系化合物の結晶形およびその調製方法
WO2025024823A1 (en) Salts and solid forms of compounds that modulate ikzf2
WO2023039464A1 (en) Thienopyrrole compounds
JP2017088565A (ja) ミルタザピンの製造方法
HK40070699A (en) Macrocyclic sulfonylurea derivatives useful as nlrp3 inhibitors
EA035867B1 (ru) Синтез индазолов
BR112018072246B1 (pt) Método para preparação de um 2-indazol substituído, e usos de seus intermediários
NZ746469B2 (en) Synthesis of indazoles