JP2019514923A - インダゾールの合成 - Google Patents

インダゾールの合成 Download PDF

Info

Publication number
JP2019514923A
JP2019514923A JP2018556409A JP2018556409A JP2019514923A JP 2019514923 A JP2019514923 A JP 2019514923A JP 2018556409 A JP2018556409 A JP 2018556409A JP 2018556409 A JP2018556409 A JP 2018556409A JP 2019514923 A JP2019514923 A JP 2019514923A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
journal
methyl
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018556409A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7068188B2 (ja
Inventor
トビアス・ターラー
ヨハネス・プラツェク
ニコラス・グイモント
Original Assignee
バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト filed Critical バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Publication of JP2019514923A publication Critical patent/JP2019514923A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7068188B2 publication Critical patent/JP7068188B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、構造(I)：の2−置換インダゾールを調製する新規な方法、中間体化合物、および前記2−置換インダゾールを調製するための中間体化合物の使用に関する。

Description

本発明は、以下の構造
Figure 2019514923
 を有する2−置換インダゾールを調製する新規な方法、前記2−置換インダゾールの新規な多形B形態、中間体化合物、および前記2−置換インダゾールを調製するための中間体化合物の使用に関する。
本発明は、インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4（IRAK4）を阻害する式（I）の置換インダゾールの調製に関する。
ヒトIRAK4（インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4）は、免疫系の活性化において重要な役割を果たす。したがって、このキナーゼは、炎症抑制物質を開発するための重要な治療標的分子である。IRAK4は、多数の細胞によって発現され、TLR3を除くToll様受容体（TLR）、ならびにIL−1R（受容体）、IL−18R、IL−33RおよびIL−36Rからなるインターロイキン（IL）−1βファミリーの受容体のシグナル伝達を媒介する（JanewayおよびMedzhitov、Annu．Rev．Immunol．、2002；Dinarello、Annu．Rev．Immunol．、2009；FlanneryおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2010）。
IRAK4ノックアウトマウスもIRAK4を欠く患者由来のヒト細胞も、TLR（TLR3を除く）およびIL−1βファミリーによる刺激に反応しない（Suzuki、Suzukiら、Nature、2002；Davidson、Currieら、The Journal of Immunology、2006；Ku、von Bernuthら、JEM、2007；Kim、Staschkeら、JEM、2007）。
TLRリガンドまたはIL−1βファミリーのリガンドとそれぞれの受容体の結合は、受容体へのMyD88［骨髄細胞分化一次応答遺伝子（88）］の動員および結合をもたらす。結果として、MyD88はIRAK4と相互作用し、キナーゼIRAK1またはIRAK2と相互作用し、これを活性化する活性複合体が形成される（Kollewe、Mackensenら、Journal of Biological Chemistry、2004；Preciousら、J．Biol．Chem．、2009）。この結果として、NF（核因子）−kBシグナル経路およびMAPK（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）シグナル経路が活性化される（Wang、Dengら、Nature、2001）。NF−kBシグナル伝達経路とMAPKシグナル伝達経路の両方の活性化によって、異なる免疫過程に関連する過程がもたらされる。例えば、種々の炎症性シグナル分子および酵素（サイトカイン、ケモカインおよびCOX−2（シクロオキシゲナーゼ−2）など）の発現増加、ならびに炎症関連遺伝子（例えば、COX−2、IL−6、IL−8）のmRNA安定性増加がある（Holtmann、Enningaら、Journal of Biological Chemistry、2001；Datta、Novotnyら、The Journal of Immunology、2004）。さらに、これらの過程は、特定の細胞型、例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞、T細胞およびB細胞の増殖および分化と関連し得る（Wan、Chiら、Nat Immunol、2006；McGettrickおよびJ．O’Neill、British Journal of Haematology、2007）。
種々の炎症性障害の病態におけるIRAK4の中心的な役割は、野生型（WT）マウスと、IRAK4のキナーゼ不活性化形態を有する遺伝子組換え動物（IRAK4 KDKI）を直接比較することによって既に示された。IRAK4 KDKI動物は、多発性硬化症、粥状動脈硬化、心筋梗塞およびアルツハイマー病の動物モデルで改善した臨床像を有する（Rekhter、Staschkeら、Biochemical and Biophysical Research Communication、2008；Maekawa、Mizueら、Circulation、2009；Staschke、Dongら、The Journal of Immunology、2009；Kim、Febbraioら、The Journal of Immunology、2011；Cameron、Tseら、The Journal of Neuroscience、2012）。さらに、動物モデルにおけるIRAK4の欠失は、全身性炎症の同時減少と共に抗ウイルス反応の改善によってウイルス誘発心筋炎から保護することが分かった（Valaperti、Nishiiら、Circulation、2013）。IRAK4の発現が、フォークト・小柳・原田症候群の程度と相関することも示されている（Sun、Yangら、PLoS ONE、2014）。
先天性免疫におけるIRAK4の本質的な役割と同様に、IRAK4が適応免疫の成分であるTh17T細胞と呼ばれるものの分化に影響するという暗示も存在する。IRAK4キナーゼ活性の非存在下では、WTマウスと比較して少ないIL−17産生T細胞（Th17T細胞）が生成される。そのため、IRAK4の阻害は、粥状動脈硬化、1型糖尿病、関節リウマチ、脊椎関節症、エリテマトーデス、乾癬、白斑、慢性炎症性腸疾患およびウイルス性障害、例えばHIV（ヒト免疫不全ウイルス）、肝炎ウイルスの予防および／または治療に適している（Staschkeら、The Journal of Immunology、2009；Zambrano−Zaragozaら、International Journal of Inflammation、2014）
TLR（TLR3を除く）およびIL−1レポーターファミリーのMyD88媒介シグナルカスケードにおけるIRAK4の中心的な役割のために、IRAK4の阻害を、言及される受容体により媒介される障害を予防および／または治療するために利用することができる。TLRおよび同様にIL−1受容体ファミリーの成分は、関節リウマチ、メタボリックシンドローム、糖尿病、骨関節炎、シェーグレン症候群および敗血症の病因に関与している（Scanzello、PlaasらCurr Opin Rheumatol、2008；Roger、Froidevauxら、PNAS、2009；Gambuzza、Licataら、Journal of Neuroimmunology、2011；Fresno、Archives Of Physiology And Biochemistry、2011；VolinおよびKoch、J Interferon Cytokine Res、2011；Akash、Shenら、Journal of Pharmaceutical Sciences、2012；GohおよびMidwood、Rheumatology、2012；Dasu、Ramirezら、Clinical Science、2012；RamirezおよびDasu、Curr Diabetes Rev、2012；Li、Wangら、Pharmacology＆Therapeutics、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013；Talabot−Ayeら、Cytokine、2014）。乾癬、アトピー性皮膚炎、キンドラー症候群、アレルギー性接触皮膚炎、化膿性汗腺炎および尋常性ざ瘡などの皮膚疾患は、IRAK4媒介TLRシグナル伝達経路に関連している（Gilliet、Conradら、Archives of Dermatology、2004；Niebuhr、Langnickelら、Allergy、2008；Miller、Adv Dermatol、2008；Terhorst、Kalaliら、Am J Clin Dermatol、2010；Viguier、Guigueら、Annals of Internal Medicine、2010；Cevikbas、Steinhoff、J Invest Dermatol、2012；Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012；Dispenza、Wolpertら、J Invest Dermatol、2012；Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012；Gresnigtおよびvan de Veerdonk、Seminars in Immunology、2013；Selway、Kurczabら、BMC Dermatology、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013；Wollina、KochらIndian Dermatol Online、2013；Foster、Baliwagら、The Journal of Immunology、2014）。
肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、間質性肺疾患（ILD）、サルコイドーシスおよび肺高血圧症などの肺障害も、種々のTLR媒介シグナル伝達経路との関連を示す。肺障害の発病は、伝染病的に媒介されるまたは非伝染病的に媒介される過程であり得る（Ramirez Cruz、Maldonado Bernalら、Rev Alerg Mex、2004；Jeyaseelan、Chuら、Infection and Immunity、2005；Seki、Tasakaら、Inflammation Research、2010；Xiang、Fanら、Mediators of Inflammation、2010；Margaritopoulos、Antoniouら、Fibrogenesis＆Tissue Repair、2010；Hilberath、Carloら、The FASEB Journal、2011；Nadigel、Prefontaineら、Respiratory Research、2011；KovachおよびStandiford、International Immunopharmacology、2011；Bauer、Shapiroら、Mol Med、2012；Deng、Yangら、PLoS One、2013；Freeman、Martinezら、Respiratory Research、2013；Dubaniewicz，A．、Human Immunology、2013）。TLRおよびIL−1Rファミリーメンバーはまた、ベーチェット病、痛風、エリテマトーデス、成人スティル病および慢性炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、および移植片拒絶反応などの他の炎症性障害の発病に関与するので、ここで、IRAK4の阻害は適切な治療的アプローチとなる（Liu−Bryan、Scottら、Arthritis＆Rheumatism、2005；Christensen、Shupeら、Immunity、2006；Cario、Inflammatory Bowel Diseases、2010；Nickerson、Christensenら、The Journal of Immunology、2010；Rakoff−Nahoum、Haoら、Immunity、2006；Heimesaat、Fischerら、PLoS ONE、2007；Kobori、Yagiら、J Gastroenterol、2010；Shi、Mucsiら、Immunological Reviews、2010；LeventhalおよびSchroppel、Kidney Int、2012；Chen、Linら、Arthritis Res Ther、2013；Hao、Liuら、Curr Opin Gastroenterol、2013；KreiselおよびGoldstein、Transplant International、2013；Li、Wangら、Pharmacology＆Therapeutics、2013；Walsh、Carthyら、Cytokine＆Growth Factor Reviews、2013；Zhu、Jiangら、Autoimmunity、2013；YapおよびLai、Nephrology、2013）。式（I）の化合物の作用機序のために、これらはまた、TLRおよびIL−1Rファミリー媒介障害である子宮内膜症および粥状動脈硬化の予防的および／または治療的使用にも適している（Akoum、Lawsonら、Human Reproduction、2007；Allhorn、Boingら、Reproductive Biology and Endocrinology、2008；Lawson、Bourcierら、Journal of Reproductive Immunology、2008；Seneviratne、Sivagurunathanら、Clinica Chimica Acta、2012；Sikora、Mielczarek−Palaczら、American Journal of Reproductive Immunology、2012；Falck−Hansen、Kassiteridiら、International Journal of Molecular Sciences、2013；Khan、Kitajimaら、Journal of Obstetrics and Gynaecology Research、2013；Santulli、Borgheseら、Human Reproduction、2013；Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013）。
既に挙げた障害に加えて、IRAK4媒介TLR過程は、網膜虚血、角膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、黄斑変性およびブドウ膜炎などの眼障害の発病において記載されている（KaarnirantaおよびSalminen、J Mol Med（Berl）、2009；SunおよびPearlman、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2009；RedfernおよびMcDermott、Experimental Eye Research、2010；Kezic、Taylorら、J Leukoc Biol、2011；Chang、McCluskeyら、Clinical＆Experimental Ophthalmology、2012；Guo、Gaoら、Immunol Cell Biol、2012；Lee、Hattoriら、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2012；Qi、Zhaoら、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2014）。
TLR媒介過程におけるIRAK4の中心的な役割のために、IRAK4の阻害はまた、心血管および神経障害、例えば、心筋再灌流傷害、心筋梗塞、高血圧（Oyama、Blaisら、Circulation、2004；Timmers、Sluijterら、Circulation Research、2008；FangおよびHu、Med Sci Monit、2011；Bijani、International Reviews of Immunology、2012；Bomfim、Dos Santosら、Clin Sci（Lond）、2012；ChristiaおよびFrangogiannis、European Journal of Clinical Investigation、2013；ThompsonおよびWebb、Clin Sci（Lond）、2013；）ならびにアルツハイマー病、脳卒中、頭蓋脳損傷およびパーキンソン病（Brough、Tyrrellら、Trends in Pharmacological Sciences、2011；CartyおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2011；Denes、Kitazawa、Chengら、The Journal of Immunology、2011；Lim、Kouら、The American Journal of Pathology、2011；BeraudおよびMaguire−Zeiss、Parkinsonism＆Related Disorders、2012；Denes、Wilkinsonら、Disease Models＆Mechanisms、2013；Noelker、Morelら、Sci．Rep．、2013；Wang、Wangら、Stroke、2013）の治療および／または予防を可能にする。
掻痒および疼痛、例えば、がん疼痛、術後疼痛、炎症誘発性および慢性疼痛の場合に、IRAK4を介したTLRシグナルおよびIL−1受容体ファミリー媒介シグナルの関与のために、IRAK4の阻害を通した言及される適応症における治療効果が存在すると推定され得る（Wolf、Livshitsら、Brain，Behavior，and Immunity、2008；Kim、Leeら、Toll−like Receptors：Roles in Infection and Neuropathology、2009；del Rey、Apkarianら、Annals of the New York Academy of Sciences、2012；Guerrero、Cunhaら、European Journal of Pharmacology、2012；Kwok、Hutchinsonら、PLoS ONE、2012；Nicotra、Loramら、Experimental Neurology、2012；ChopraおよびCooper、J Neuroimmune Pharmacol、2013；David、Ratnayakeら、Neurobiology of Disease、2013；Han、Zhaoら、Neuroscience、2013；LiuおよびJi、Pflugers Arch．、2013；Stokes、Cheungら、Journal of Neuroinflammation、2013；Zhao、Zhangら、Neuroscience、2013；Liu、Y．Zhangら、Cell Research、2014）。
これはいくつかの腫瘍学的障害にもあてはまる。特定のリンパ腫、例えば、ABC−DLBCL（活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫）、マントル細胞リンパ腫およびワルデンシュトレーム病、ならびに慢性リンパ性白血病、黒色腫および肝細胞癌は、IRAK4阻害剤によって治療することができるMyD88の突然変異またはMyD88活性の変化によって特徴付けられる（Ngo、Youngら、Nature、2011；Puente、Pinyolら、Nature、2011；Srivastava、Gengら、Cancer Research、2012；Treon、Xuら、New England Journal of Medicine、2012；Choi、Kimら、Human Pathology、2013；（Liang、Chenら、Clinical Cancer Research、2013）。さらに、MyD88はras依存性腫瘍において重要な役割を果たすので、IRAK4阻害剤はその治療にも適している（Kfoury，A．、K．L．Corfら、Journal of the National Cancer Institute、2013）。
FCAS（家族性感冒自己炎症性症候群）、MWS（マックル−ウェルズ症候群）、NOMID（新生児発症性多臓器性炎症性疾患）およびCONCA（慢性乳児神経皮膚関節炎）症候群を含むCAPS（クリオピリン関連周期性症候群）；FMF（家族性地中海熱）、HIDS（高IgD症候群）、TRAPS（腫瘍壊死因子受容体1関連周期性症候群）、若年性突発性関節炎、成人発症型スティル病、アダマンティアデス−ベーチェット病、関節リウマチ、骨関節炎、乾性角結膜炎およびシェーグレン症候群などの炎症性障害はIL−1シグナル経路を遮断することによって治療され、それゆえ、ここでは、IRAK4阻害剤は言及される疾患の治療にも適している（Narayanan、Corralesら、Cornea、2008；HendersonおよびGoldbach−Mansky、Clinical Immunology、2010；Dinarello、European Journal of Immunology、2011；Gul、Tugal−Tutkunら、Ann Rheum Dis、2012；Pettersson、Annals of MedicinePetterson、2012；Ruperto、Brunnerら、New England Journal of Medicine、2012；Nordstrom、Knightら、The Journal of Rheumatology、2012；Vijmasi、Chenら、Mol Vis、2013；Yamada、Arakakiら、Opinion on Therapeutic Targets、2013）。IL−33RのリガンドであるIL−33は、特に急性腎不全の病因に関与しているので、予防および／または治療のためのIRAK4の阻害が適切な治療手法である（Akcay、Nguyenら、Journal of American Society of Nephrology、2011）。IL−1受容体ファミリーの成分は、心筋梗塞、様々な肺障害、例えば喘息、COPD、特発性間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、肺線維症および急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に関与しているので、IRAK4の阻害を通した言及される適応症における予防的および／または治療的作用が期待される（Kang、Homerら、The Journal of Immunology、2007；Imaoka、Hoshinoら、European Respiratory Journal、2008；Couillin、Vasseurら、The Journal of Immunology、2009；Abbate、Kontosら、The American Journal of Cardiology、2010；Lloyd、Current Opinion in Immunology、2010；Pauwels、Brackeら、European Respiratory Journal、2011；Haenuki、Matsushitaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2012；Yin、Liら、Clinical＆Experimental Immunology、2012；Abbate、Van Tassellら、The American Journal of Cardiology、2013；Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013；Bunting、Shadieら、BioMed Research International、2013；Byers、Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013；Kawayama、Okamotoら、J Interferon Cytokine Res、2013；Martinez−Gonzalez、Rocaら、American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology、2013；Nakanishi、Yamaguchiら、PLoS ONE、2013；Qiu、Liら、Immunology、2013；Li、Guabirabaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2014；Saluja、Ketelaarら、Molecular Immunology、2014）。
先行技術は、多数のIRAK4阻害剤を開示している（例えば、Annual Reports in Medicinal Chemistry（2014）、49、117〜133参照）。
米国特許第8293923号明細書および米国特許出願公開第20130274241号明細書は、3−置換インダゾール構造を有するIRAK4阻害剤を開示している。2−置換インダゾールの記載はない。
国際公開第2013／106254号パンフレットおよび国際公開第2011／153588号パンフレットは2，3−二置換インダゾール誘導体を開示している。
国際公開第2007／091107号パンフレットは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための2−置換インダゾール誘導体を記載している。開示されている化合物は6−ヒドロキシアルキル置換を有さない。
国際公開第2015／091426号パンフレットはインダゾールを記載しており、そのアルキル基は2位がカルボキサミド構造によって置換されている。
国際公開第2015／104662号パンフレットは、疾患または障害の治療および予防に有用な、キナーゼ阻害剤、特にIRAK4阻害剤として治療的に有用な式（I）
Figure 2019514923
 のインダゾール化合物、およびその薬学的に許容される塩または立体異性体、特にキナーゼ酵素、特にIRAK4酵素によって媒介される疾患または障害におけるその使用を開示している。
本出願の優先日後に公開された国際公開第2016／083433号パンフレットは、以下の式
Figure 2019514923
 の新規な置換インダゾール、その製造方法、疾患を治療および／または予防するための単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に子宮内膜症および子宮内膜症関連疼痛および他の子宮内膜症に関連する症状、例えば月経困難症、性交疼痛症、排尿障害および排便障害、リンパ腫、関節リウマチ、脊椎関節炎（特に、乾癬性脊椎関節炎およびベクテレフ病）、エリテマトーデス、多発性硬化症、黄斑変性、COPD、痛風、脂肪肝疾患、インスリン抵抗性、腫瘍疾患ならびに乾癬を治療および／予防するための薬物を製造するためのその使用を記載している。
新規なIRAK4阻害剤は、過剰反応する免疫系を特徴とする増殖性および炎症性障害の治療および予防に特に適しているだろう。ここでは、炎症性皮膚障害、心血管障害、肺障害、眼障害、自己免疫障害、婦人科障害、特に子宮内膜症およびがんを特に挙げるべきである。
以下の要件に特に重点を置いた技術的スケールでのインダゾール（I）の製造を可能にする方法が開示された：
・製造方法のスケールアップ／スケーラビリティ
・N2−アルキル化反応における高い位置選択性
・クロマトグラフィー分離および精製ステップの回避
・結晶化を介した最終処理
・クラス3溶媒（FDAガイドラインによる）を使用した多形形態の最終調整
米国特許第8293923号明細書 米国特許出願公開第20130274241号明細書 国際公開第2013／106254号パンフレット 国際公開第2011／153588号パンフレット 国際公開第2007／091107号パンフレット 国際公開第2015／091426号パンフレット 国際公開第2015／104662号パンフレット 国際公開第2016／083433号パンフレット
JanewayおよびMedzhitov、Annu．Rev．Immunol．、2002 Dinarello、Annu．Rev．Immunol．、2009 FlanneryおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2010 Suzuki、Suzukiら、Nature、2002 Davidson、Currieら、The Journal of Immunology、2006 Ku、von Bernuthら、JEM、2007 Kim、Staschkeら、JEM、2007 Kollewe、Mackensenら、Journal of Biological Chemistry、2004 Preciousら、J．Biol．Chem．、2009 Wang、Dengら、Nature、2001 Holtmann、Enningaら、Journal of Biological Chemistry、2001 Datta、Novotnyら、The Journal of Immunology、2004 Wan、Chiら、Nat Immunol、2006 McGettrickおよびJ．O’Neill、British Journal of Haematology、2007 Rekhter、Staschkeら、Biochemical and Biophysical Research Communication、2008 Maekawa、Mizueら、Circulation、2009 Staschke、Dongら、The Journal of Immunology、2009 Kim、Febbraioら、The Journal of Immunology、2011 Cameron、Tseら、The Journal of Neuroscience、2012 Valaperti、Nishiiら、Circulation、2013 Sun、Yangら、PLoS ONE、2014 Staschkeら、The Journal of Immunology、2009 Zambrano−Zaragozaら、International Journal of Inflammation、2014 Scanzello、PlaasらCurr Opin Rheumatol、2008 Roger、Froidevauxら、PNAS、2009 Gambuzza、Licataら、Journal of Neuroimmunology、2011 Fresno、Archives Of Physiology And Biochemistry、2011 VolinおよびKoch、J Interferon Cytokine Res、2011 Akash、Shenら、Journal of Pharmaceutical Sciences、2012 GohおよびMidwood、Rheumatology、2012 Dasu、Ramirezら、Clinical Science、2012 RamirezおよびDasu、Curr Diabetes Rev、2012 Li、Wangら、Pharmacology ＆ Therapeutics、2013 Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013 Talabot−Ayeら、Cytokine、2014 Gilliet、Conradら、Archives of Dermatology、2004 Niebuhr、Langnickelら、Allergy、2008 Miller、Adv Dermatol、2008 Terhorst、Kalaliら、Am J Clin Dermatol、2010 Viguier、Guigueら、Annals of Internal Medicine、2010 Cevikbas、Steinhoff、J Invest Dermatol、2012 Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012 Dispenza、Wolpertら、J Invest Dermatol、2012 Minkis、Aksentijevichら、Archives of Dermatology、2012 Gresnigtおよびvan de Veerdonk、Seminars in Immunology、2013 Selway、Kurczabら、BMC Dermatology、2013 Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013 Wollina、KochらIndian Dermatol Online、2013 Foster、Baliwagら、The Journal of Immunology、2014 Ramirez Cruz、Maldonado Bernalら、Rev Alerg Mex、2004 Jeyaseelan、Chuら、Infection and Immunity、2005 Seki、Tasakaら、Inflammation Research、2010 Xiang、Fanら、Mediators of Inflammation、2010 Margaritopoulos、Antoniouら、Fibrogenesis＆Tissue Repair、2010 Hilberath、Carloら、The FASEB Journal、2011 Nadigel、Prefontaineら、Respiratory Research、2011 KovachおよびStandiford、International Immunopharmacology、2011 Bauer、Shapiroら、Mol Med、2012 Deng、Yangら、PLoS One、2013 Freeman、Martinezら、Respiratory Research、2013 Dubaniewicz，A．、Human Immunology、2013 Liu−Bryan、Scottら、Arthritis ＆ Rheumatism、2005 Christensen、Shupeら、Immunity、2006 Cario、Inflammatory Bowel Diseases、2010 Nickerson、Christensenら、The Journal of Immunology、2010 Rakoff−Nahoum、Haoら、Immunity、2006 Heimesaat、Fischerら、PLoS ONE、2007 Kobori、Yagiら、J Gastroenterol、2010 Shi、Mucsiら、Immunological Reviews、2010 LeventhalおよびSchroppel、Kidney Int、2012 Chen、Linら、Arthritis Res Ther、2013 Hao、Liuら、Curr Opin Gastroenterol、2013 KreiselおよびGoldstein、Transplant International、2013 Li、Wangら、Pharmacology ＆ Therapeutics、2013 Walsh、Carthyら、Cytokine ＆ Growth Factor Reviews、2013 Zhu、Jiangら、Autoimmunity、2013 YapおよびLai、Nephrology、2013 Akoum、Lawsonら、Human Reproduction、2007 Allhorn、Boingら、Reproductive Biology and Endocrinology、2008 Lawson、Bourcierら、Journal of Reproductive Immunology、2008 Seneviratne、Sivagurunathanら、Clinica Chimica Acta、2012 Sikora、Mielczarek−Palaczら、American Journal of Reproductive Immunology、2012 Falck−Hansen、Kassiteridiら、International Journal of Molecular Sciences、2013 Khan、Kitajimaら、Journal of Obstetrics and Gynaecology Research、2013 Santulli、Borgheseら、Human Reproduction、2013 Sedimbi、Hagglofら、Cell Mol Life Sci、2013 KaarnirantaおよびSalminen、J Mol Med（Berl）、2009 SunおよびPearlman、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2009 RedfernおよびMcDermott、Experimental Eye Research、2010 Kezic、Taylorら、J Leukoc Biol、2011 Chang、McCluskeyら、Clinical＆Experimental Ophthalmology、2012 Guo、Gaoら、Immunol Cell Biol、2012 Lee、Hattoriら、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2012 Qi、Zhaoら、Investigative Ophthalmology＆Visual Science、2014 Oyama、Blaisら、Circulation、2004 Timmers、Sluijterら、Circulation Research、2008 FangおよびHu、Med Sci Monit、2011 Bijani、International Reviews of Immunology、2012 Bomfim、Dos Santosら、Clin Sci（Lond）、2012 ChristiaおよびFrangogiannis、European Journal of Clinical Investigation、2013 ThompsonおよびWebb、Clin Sci（Lond）、2013 Brough、Tyrrellら、Trends in Pharmacological Sciences、2011 CartyおよびBowie、Biochemical Pharmacology、2011 Denes、Kitazawa、Chengら、The Journal of Immunology、2011 Lim、Kouら、The American Journal of Pathology、2011 BeraudおよびMaguire−Zeiss、Parkinsonism ＆ Related Disorders、2012 Denes、Wilkinsonら、Disease Models ＆ Mechanisms、2013 Noelker、Morelら、Sci．Rep．、2013 Wang、Wangら、Stroke、2013 Wolf、Livshitsら、Brain，Behavior，and Immunity、2008 Kim、Leeら、Toll−like Receptors：Roles in Infection and Neuropathology、2009 del Rey、Apkarianら、Annals of the New York Academy of Sciences、2012 Guerrero、Cunhaら、European Journal of Pharmacology、2012 Kwok、Hutchinsonら、PLoS ONE、2012 Nicotra、Loramら、Experimental Neurology、2012 ChopraおよびCooper、J Neuroimmune Pharmacol、2013 David、Ratnayakeら、Neurobiology of Disease、2013 Han、Zhaoら、Neuroscience、2013 LiuおよびJi、Pflugers Arch．、2013 Stokes、Cheungら、Journal of Neuroinflammation、2013 Zhao、Zhangら、Neuroscience、2013 Liu、Y．Zhangら、Cell Research、2014 Ngo、Youngら、Nature、2011 Puente、Pinyolら、Nature、2011 Srivastava、Gengら、Cancer Research、2012 Treon、Xuら、New England Journal of Medicine、2012 Choi、Kimら、Human Pathology、2013 Liang、Chenら、Clinical Cancer Research、2013 Kfoury，A．、K．L．Corfら、Journal of the National Cancer Institute、2013 Narayanan、Corralesら、Cornea、2008 HendersonおよびGoldbach−Mansky、Clinical Immunology、2010 Dinarello、European Journal of Immunology、2011 Gul、Tugal−Tutkunら、Ann Rheum Dis、2012 Pettersson、Annals of MedicinePetterson、2012 Ruperto、Brunnerら、New England Journal of Medicine、2012 Nordstrom、Knightら、The Journal of Rheumatology、2012 Vijmasi、Chenら、Mol Vis、2013 Yamada、Arakakiら、Opinion on Therapeutic Targets、2013 Akcay、Nguyenら、Journal of American Society of Nephrology、2011 Kang、Homerら、The Journal of Immunology、2007 Imaoka、Hoshinoら、European Respiratory Journal、2008 Couillin、Vasseurら、The Journal of Immunology、2009 Abbate、Kontosら、The American Journal of Cardiology、2010 Lloyd、Current Opinion in Immunology、2010 Pauwels、Brackeら、European Respiratory Journal、2011 Haenuki、Matsushitaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2012 Yin、Liら、Clinical ＆ Experimental Immunology、2012 Abbate、Van Tassellら、The American Journal of Cardiology、2013 Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013 Bunting、Shadieら、BioMed Research International、2013 Byers、Alexander−Brettら、The Journal of Clinical Investigation、2013 Kawayama、Okamotoら、J Interferon Cytokine Res、2013 Martinez−Gonzalez、Rocaら、American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology、2013 Nakanishi、Yamaguchiら、PLoS ONE、2013 Qiu、Liら、Immunology、2013 Li、Guabirabaら、Journal of Allergy and Clinical Immunology、2014 Saluja、Ketelaarら、Molecular Immunology、2014 Annual Reports in Medicinal Chemistry（2014）、49、117〜133
注目すべきことに、上記の要件の全てを満たす方法を開示することができた。
本発明は、N2での驚くほど高度に選択的なアルキル化を介した化合物（I）：
Figure 2019514923
 の調製を記載する。
N2−置換インダゾールの調製は、以前に文献に記載されている。しかしながら、これらの方法は、自身を技術的スケールに不適切にするかなりの欠点を有する。直接アルキル化ステップを伴わない複雑な順序の合成ステップを介して、N2−置換インダゾールを選択的に調製することが可能である。しかしながら、これらの順序は長く、退屈であり、最終的に総収率が低くなるかなりの損失を伴う。したがって、N2での直接的かつ選択的なアルキル化を介した1H−インダゾール前駆体からのN2−置換インダゾールの直接調製を可能にする合成経路が最も興味深い。一般式（II）の1H−インダゾール前駆体を直接アルキル化する試みにおいて、一般にN1−（IIIa）およびN2−アルキル化（III）位置異性体からなる混合物が得られる。
Figure 2019514923
芳香族N−複素環の典型的なクラスであるインダゾールおよびその誘導体は、それらの多様な生物学的活性のために、合成および医薬化学において重要な関心を呼んでいる。さらに、インダゾール由来のN−複素環式カルベンから多様な複素環構造を入手することができるだろう。インダゾールの中でも、N1／N2置換インダゾールが、抗がん剤、抗炎症薬、抗HIV薬および抗菌薬として広く使用されている。一般に、N2−置換インダゾールの合成は、種々の出発材料からの環化手順を含む。残念なことに、一般的な方法論は文献では不足のままである。そこでは、中程度の収率しか得られなかった。
現在の状態の技術に関しては、いくつかの刊行物が知られているので、以下の節で説明する。公開された手順のいずれも、アルキル化剤としてメチルビニルスルホンを使用した直接N2−選択的アルキル化をもたらす反応条件を特徴としない。変換が観察されないか、選択率および収率が低い。先行技術の手順の課題は、不安定な官能基を持たない比較的単純なアルキル化剤の使用にある。これらの薬剤は、そのハライド、トシラート、トリフラートまたはメシラートの求核置換を介して1H−インダゾールにほとんど結合している。より官能化された部分を使用すると、収率および選択性は劇的に低下する。以下の節で、これらの先行技術の手順が手元の課題に適用できない理由が提示されている。
1．国際公開第2011／043479号パンフレット：還流下、THF中で反応が行われる（スキーム2参照）。これは手元のケース（メチルビニルスルホン）では機能しない。例えば、アルコールからの対応するトリフラートの調製は、その分解が即座に起こるので、不可能である。さらに、側鎖に官能基を有さない単純な基質のみが使用された。
2．S．R．Baddam、N．U．Kumar、A．P．Reddy、R．Bandichhor、Tetrahedron Lett．2013、54、1661：官能基を有さない単純なインダゾールのみが反応に使用された。メチルトリクロロアセトイミデートのみがアルキル化剤として使用された。酸触媒条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。この手順は容易にスケールアップできない。
3．Q．Tian、Z．Cheng、H．H．Yajima、S．J．Savage、K．L．Green、T．Humphries、M．E．Reynolds、S．Babu、F．Gosselin、D．Askin、Org．Process Res．Dev．2013、17、97：インダゾールのN2を好むTHP−エーテルの調製が提示されている。THP−エーテル生成物を容易にはさらに変換することができないので、この反応は異なる機構を介して進行し、一般的な方法を示さない。さらに、酸性条件下でp−メトキシベンジル誘導体を用いてインダゾールを保護するための選択的方法が提示されている。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側の選択的導入に移す試みは失敗した。
4．D．J．Slade、N．F．Pelz、W．Bodnar、J．W．Lampe、P．S．Watson、J．Org．Chem．2009、74、6331：酸性条件を用いたTHP−エーテルおよびPMB−保護（PPTS：ピリジニウムパラ−トルエンスルホネート）、スキーム2参照；これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
5．M．Cheung、A．Boloor、J．A．Stafford、J．Org．Chem．2003、68、4093：高反応性および高発癌性メールワイン塩がアルキル化剤として使用された（スキーム2参照）。この方法は、単純な非官能化エチルおよびメチルメールワイン塩のみを含む。反応は、周囲温度で、極性酢酸エチル中で進行する。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移すことはできなかった。
Figure 2019514923
Figure 2019514923
6．M．−H．Lin、H．−J．Liu、W．−C．Lin、C．−K．Kuo、T．−H．Chuang、Org．Biomol．Chem．2015、13、11376：手順はN2−選択的である；しかしながら、化学量論的量で使用されるGaおよびAl金属を用いてスケールアップすることはできない。記載された反応条件下で、対応する金属と反応して水素ガスを生じるブレンステッド酸が形成される。比較的単純な基質のみがアルキル化剤（スルホン基なし）として使用される。より官能基化された基質を使用すると、収率の有意な低下が観察された。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
7．Luo、L．Chen、G．Dubowchick、J．Org．Chem．2006、71、5392：THF中2−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（SEM−Cl）がインダゾールのN2上の置換に使用された。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。この刊行物に記載される対応する生成物はエーテルであり、本発明者らの標的分子とは関連していない。高発癌性2−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（SEM−Cl）ならびにベンジルオキシメチルクロリド（BOM−Cl）の使用は、標的化合物を得るためのスケーラブルな選択肢とはならない。
8．A．E．Shumeiko、A．A．Afon’kin、N．G．Pazumova、M．L．Kostrikin、Russ．J．Org．Chem．2006、42、294：極めて単純な基質のみがこの方法で使用された。有意な選択性は報告されていない。インダゾールでのN1−アルキル化のわずかな選好性が観察された。
9．G．A．Jaffari、A．J．Nunn、J．Chem．Soc．Perkin 1 1973、2371：極めて単純な基質およびメチル化剤のみが使用された。より複雑な基板、例えば、ホルムアルデヒドとプロトン化メタノールの組み合わせは、N1−置換生成物（エーテル）のみを生じた。
10．V．G．Tsypinら、Russ．J．Org．Chem．2002、38、90：反応は硫酸およびクロロホルム中で進行する。唯一のアルキル化剤としてアダマンチルアルコールを用いた単純なインダゾールの転化のみが記載されている。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移すことはできなかった。
11．S．K．Jainsら、RSC Advances 2012、2、8929：この刊行物は、N1置換への選択性の低いインダゾールのN−ベンジル化の例を特徴とする。このKF−／アルミナ触媒法は、N2−置換インダゾールの合成に効率的に使用することはできない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
12．L．GavaraらTetrahedron 2011、67、1633：比較的単純な基質のみが使用された。記載された酸性THP−エーテル形成および還流THF中でのベンジル化は、本発明者らの基質には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
13．M．Chakrabartyら、Tetrahedron 2008、64、6711：N2−アルキル化が観察されたが、N1−アルキル化生成物が優先的に得られた。THF中水酸化ナトリウムおよび相間移動触媒を使用する記載された条件は、2−置換インダゾールには適用できない。これらの条件を本発明者らの系（メチルビニルスルホン）に移す試みは失敗した。
14．M．T．Reddyら、Der Pharma Chemica 2014、6、411：反応は溶媒としての対応するアルキル化剤中で進行する。アルキル化剤としての高反応性エチルブロモアセテートの使用のみが報告されている。選択性に関するデータは存在しない。これらの条件は、N2−置換インダゾールの選択的合成には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
15．S．N．Haydarら、J．Med．Chem．2010、53、2521：単純な非官能化アルキル基（メチル、イソプロピル、イソブチル）のみが記載されている。炭酸セシウムが塩基として使用され、反応によりN1−およびN2−アルキル化生成物の混合物が得られた。これらの条件は、2−インダゾール類としての化合物には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
16．Zh．V．ChirkovaらRuss．J．Org．Chem．2012、48、1557：この方法では、比較的単純な基質がDMF中で塩基として炭酸カリウムを用いて変換される。N1−およびN2−アルキル化生成物の混合物が得られる。この条件は、N2−置換インダゾールの選択的合成には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
17．C．MarminonらTetrahedron 2007、63、735：インダゾールの7位のオルト置換基Rは、N1を求電子攻撃から遮蔽することによってアルキル化をN2に向ける。インダゾールの7位に置換基が存在しないN1でのアルキル化が優先的にもたらされるので、条件、THF中塩基としての水素化ナトリウムは、N2−置換インダゾールの選択的合成には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
18．D．A．NicewiczらAngew．Chem．Int．Ed．2014、53、6198：単純な基質のみが使用された。この方法は、容易にスケールアップすることができず、N2−置換インダゾールの一般的な選択的合成には適用できない光化学反応を記載している。極めて特異的なスチレン誘導体がラジカル反応条件下で使用される。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
19．A．TogniらAngew．Chem．Int．Ed．2011、50、1059：この刊行物は、特別な種類の置換基（アセトニトリルと組み合わせたトリフルオロメチル化試薬としての超原子価ヨウ素）を記載しているだけである。この特別なケースは、N2−置換インダゾールの一般的な選択的合成には適用できない。
20．L．SalernoらEuropean J．Med．Chem．2012、49、118：この刊行物は、α−ブロモケトン溶融物中でのインダゾールの変換を記載している。反応条件を、N2−置換インダゾールの選択的合成に移すことはできない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
21．K．W．Hunt、D．A．Moreno、N．Suiter、C．T．Clark、G．Kim、Org．Lett．2009、11、5054：この刊行物は、本質的に、異なる塩基の付加によるN1−選択的アルキル化方法を記載している。単純な基質が使用された。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
22．J．YangらSynthesis 2016、48、48、1139：この刊行物は、N1選択的塩基触媒アザ−マイケル反応を記載している。N2での置換は観察されなかった。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
23．P．R．KymらJ．Med．Chem．2006、49、2339：本質的に、N1−アルキル化が記載されている。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
24．A．J．SouersらJ．Med．Chem．2005、48、1318：この刊行物は、塩基としての炭酸カリウムの使用も記載している。この方法は、主にN1での置換を好んで進行するため、N2−置換インダゾールの選択的合成には適用できない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
25．P．BethanamudiらE−Journal of Chemistry 2012、9、1676：塩基としての炭酸カリウムと共にイオン性液体を使用すると、N1−およびN2−アルキル化インダゾールの混合物が低収率で得られる。選択性は、N1での置換に向かう傾向を示す。イオン性液体の使用を本発明者らの系に移すことはできない。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
26．S．PalitらSynthesis 2015、3371：ここに記載される反応は、インダゾールのN1での置換をわずかに好むが本質的に非選択性である。単純な非官能化アルキル基のみが使用された。水素化ナトリウムおよび同様に強塩基が使用された。これらの条件を、メチルビニルスルホンとの反応を介したインダゾールコア構造のN2位でのメチルエチルスルホン側鎖の選択的導入に移す試みは失敗した。
式（I）の化合物を、例えば、2−ブロモエチルメチルスルホンを用いた直接アルキル化を介して、文献に以前に公開された方法と同様に合成することができることが示された。しかしながら、N1−およびN2−アルキル化生成物の混合物が、N1−位置異性体を好んで（N1：N2＝約2：1）得られた。式（I）の所望のN2−アルキル化インダゾールはまた、以下の反応手順で、本出願の優先日後に公開された国際公開第2016／083433号パンフレットに記載されるように極めて低収率で得ることもできた：
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（中間体5−1）160mg（0．44mmol）を、炭酸カリウム182mgおよびヨウ化カリウム36mgと一緒に、DMF1．0mlに懸濁し、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、2−ブロモエチルメチルスルホン123mgを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フィルタを通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製すると、標記化合物20mg（収率9．7％）が得られた。
消費分取HPLCが、N1−／N2−位置異性体の効率的な分離に不可欠であることが判明した。この新規な本発明の方法の目的は、N2での置換のために反応において優れた選択性を達成し、引き続いて新規な本発明の再結晶手順を行うことを介してHPLC分離を回避することにある。
本発明は、一般式（II）の化合物から一般式（III）の化合物を調製する方法
Figure 2019514923
 を提供する。
（式中、
R1は2−（メチルスルホニル）エチルであり；
R4はジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり；
R5は水素またはフッ素であり；
好ましくはR4＝トリフルオロメチルおよびR5＝Hである）：
Figure 2019514923
意外なことに、本発明者らは、メチルビニルスルホン（IX）が反応中に対応するハロゲン化アルキルを置き換えることができることを発見した。N2におけるインダゾールのアルキル化のためのビニルスルホンの使用は、驚くほど前例がなく、そのため非常に発明的である。一般式（II）の化合物をメチルビニルスルホンとトルエン中で、場合により有機塩基、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを添加して反応させると、式（III）および（I）による所望のN2−異性体が非常に高い選択性で得られる。反応混合物中の選択性が、N2−アルキル化生成物（III）ならびに（I）を支持して8：1〜10：1であることが分かった。望ましくないN1−置換副生成物は、反応混合物の後処理の後、主に母液中に残っていた（結晶化後概して2％未満）。
この反応は、追加の塩基を使用しないで働く。一般式（II）または（V）の化合物を反応容器に入れる。1〜2当量のメチルビニルスルホンを添加し、反応混合物をトルエン（約110℃の内部温度）中、還流で加熱する。出発材料（II）または（V）の量に対して5〜30容量のトルエンを用いて反応を行うことができる。好ましくは、反応を8〜15容量で実行し、最良には10容量のトルエンで行う。反応時間は12〜100時間に及ぶ。これを好ましくは48〜72時間実行する。場合によっては、メチルビニルスルホンを反応混合物に小分けで添加する、例えば、1当量で開始し、次いで24時間後に0．3当量を添加し、さらに48時間後に0．3当量を添加することが有利であることが判明した。
場合により、この反応は、触媒量の有機補助塩基、例えば、N，N−ジイソプロピルエチルアミンを用いて働く。一般式（II）または（V）の化合物を溶媒（トルエンまたはキシレン）および触媒量の有機塩基と共に反応容器に入れる。
補助有機塩基、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミン、N，N−ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミンを0．01〜1当量の量で添加することができる。反応は0．01〜0．1当量の塩基で進行する。
同じ反応温度で溶媒としてクロロベンゼンもしくはエチルベンゼンを使用するか、またはより高い反応温度で溶媒としてキシレンを使用すると、水の除去により多量のアルケン（IV）が得られたことは注目に値し、確かに驚くべきである。驚くべきことに、この除去は、トルエンを溶媒として使用した場合には、ごくわずかな量でしか観察されなかった。そのため、トルエンを、この得意的反応に関する独特かつ完全に予期しない特性を有する本発明の溶媒とみなされなければならない。（IV）の形成は、（V）の質に依存することも分かった。通常の水分含量より高い（V）（0．5重量％未満の代わりに1重量％）を使用した場合、反応においてより有意な量の（IV）が得られた。トルエンとの共沸蒸留を介して（V）から過剰の水を除去することにより、および触媒量の有機塩基、特にN，N−ジイソプロピルエチルアミンの添加により、除去生成物（VI）の形成を効率的に抑制することができることは注目に値する。
Figure 2019514923
単離手順：反応の完了後、トルエンを反応混合物から部分的に留去することができる。その後、メチルtert−ブチルエーテル（MTBE）またはジイソプロピルエーテル（好ましくはメチルtert−ブチルエーテル）などの第2の溶媒を反応混合物に添加することができる。それぞれの溶媒を添加すると、生成物が混合物からほぼ定量的に沈殿する。場合によっては、再現性のある結晶化を得るために、混合物に少量の結晶を播種することが有用であることが判明した。得られた懸濁液を冷却し、長時間撹拌した後、生成物を濾過を介して単離し、溶媒で洗浄し、真空下50〜60℃で乾燥させると、典型的には59〜67％の収率が得られる。粗生成物の純度は、典型的には2％（面積）未満のN1−位置異性体を含む95〜97％（面積）に達する。
N2−官能化インダゾールの指向性高度選択的調製のための置換ビニルスルホンの反応は文献での先例はなく新規であるので、このような置換パターンの調製に関する科学的に非常に重要な発明であることが強調されなければならない。
臨床試験にも使用されるGMP材料の調製は、追加の精製ステップを必要とする。さらに、活性医薬成分は、錠剤などの医薬組成物の製造に使用されるので、同一晶癖を再現可能に供給する手順が必要とされる。驚くべきことに、これは再結晶のための溶媒としてエタノールまたはイソプロパノールを使用して実現することができた。エタノールが好ましい溶媒である。そのため、化合物をまずアセトンに溶解し、その後粒子フィルタ（GMP濾過）に通過させる。次いで、アセトンからエタノールへの溶媒交換を蒸留を介して行う。投入材料に対して6〜7容量の最終体積のエタノールに達するまで、蒸留を続ける。エタノールの沸点に達して（約77〜78℃）、全てのアセトンが留去されたことを確認したら、蒸留を解消する。次いで、混合物を冷却し、撹拌し、結晶化生成物を濾過を介して単離し、真空下高温で乾燥させる。結晶化の収率は典型的には90％超である。この結晶化手順から得られる生成物は、錠剤などの医薬組成物の調製に必要な所望の多形特性を有する。この生成物は、極めて高い純度ならびに極めて高い含量を示す。典型的なバッチに関する最も重要な分析データを表1に示す：
Figure 2019514923
上記の結晶化手順を介して得られた多形は、貯蔵中に優れた安定性を示す。これを、結晶特性を失うことなく容易に微粒子化することもできる。
一般式（II）ならびに（V）による化合物の調製は、国際公開第2015／091426号パンフレットに記載されている。この新規な発明の方法は、式（V）：
Figure 2019514923
 で示される化合物に焦点を当てている。
公開特許出願国際公開第2015／091426号パンフレットにおいて、式（V）による化合物は、メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル中溶液を使用して、式（VI）：
Figure 2019514923
 によるメチルエステル化合物の反応を介して調製される。後処理後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製に供すると、式（V）による化合物が収率45％で得られる。
本出願の優先日後に公開された国際公開第2016／083433号パンフレットは、THF中またはジエチルエーテル中またはTHFとジエチルエーテルの混合物中、適切なアルキルマグネシウムハライド、例えばメチルマグネシウムクロリドまたはメチルマグネシウムブロミドを使用することによりグリニャール反応によって、同様に式（VI）による化合物から出発して、式（V）による化合物を調製するための合成経路を記載している。
この手順は、以下の欠点のために、技術的スケールでの式（V）の化合物の製造には適していない：
・ジエチルエーテルの使用は、発火点が低く、爆発性が高いために、回避しなければならない。
・製造が容易であるより一般的なメチルマグネシウムクロリドの代わりに、比較的高価なメチルマグネシウムブロミドを使用した。
・クロマトグラフィー分離は、通常、有機溶媒の大規模な不経済な消費を必要とするため、技術的スケールでは回避すべきである。
・結晶化手順が記載されていない。研究所での慣用手段によると、式（V）の化合物を乾燥するまで蒸発させた。この操作は、技術的スケールでは実行不可能である。
・収率は不満足である：技術的な目的のために、少なくとも75％の収率が達成されるべきである。
驚くべきことに、THF中メチルマグネシウムクロリドおよび塩化リチウム（2：1）を代わりに使用すると、式（V）の化合物をかなり高い収率で調製することができることが分かった。反応は、国際公開第2015／091426号パンフレットおよび国際公開第2016／083433号パンフレットにも記載されている方法を使用して、長々しいカラムクロマトグラフィーを介して除去しなければならなかった副産物が少ない状態で進行した。THFを溶媒として使用して反応が最も良好に進行することが分かった。6〜10当量のメチルマグネシウムクロリド（THF中約3M）および3〜5当量の塩化リチウムを撹拌し、−10〜0℃に保つ。1〜3時間以内、好ましくは2時間以内に、THF中溶液として、式（VI）による化合物を混合物に滴下する。反応混合物を指示された温度範囲（−10℃〜0℃）で5〜30分間撹拌し、その後、水に注ぎ入れることによってクエンチする。得られた混合物を激しく撹拌する。次いで、無機または有機酸（好ましくはクエン酸）を添加することを通して、混合物のpHを約4に調整し、酢酸エチルを添加する。相を分離し、有機相を食塩水（塩化ナトリウム水溶液）で数回洗浄した。得られた有機溶液を蒸留を介してトルエンとの溶媒交換に供した。この工程の間、式（V）による化合物が結晶化し始め、濾過を介して単離することができた。沈殿を真空下、高温（50〜60℃）で乾燥させた。典型的には、この段階での収率は80〜96％の範囲であり、純度は95〜99面積％（HPLC）であった。
現行の医薬品の製造管理および品質管理に関する基準（cGMP）品質を有する材料を調製するためには、イソプロパノール／水の混合物（投入材料に対して1：1、2〜10容量）中でこの生成物を最終的に撹拌することが有益であることが判明した。この材料を1〜5時間、好ましくは3時間撹拌する。次いで、これを濾過し、少量の1：1イソプロパノール／水混合物で2回洗浄する。生成物を真空下、高温（50〜60℃）で乾燥させる。典型的には、収率90％超および純度97面積％（HPLC）超が達成される。
実験節の以下の実施例では、活性炭による処理後、イソプロパノールへ直接溶媒交換を行う変形（実施例番号2、変形番号3参照）も記載する。生成物を水の添加によって結晶化する。このようにすると、生成物が極めて高純度で直接得られる。
式（VI）による化合物の調製はまた、特許出願国際公開第2015／091426号パンフレットにも記載されている。それによって、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸（VII）（CAS番号：21190−87−4）を、1−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−1H−1，2，3−トリアゾロ［4，5−b］ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート（CAS番号：148893−10−1）をカップリング剤として用いて、式（VIII）のアニリン様化合物（メチル−5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート；CAS番号：1000373−79−4）とカップリングさせた。アミド（VI）が収率84％で得られた。
Figure 2019514923
プロセスの安全性の理由により、爆発性のため、ウロニウム系カップリング試薬のスケールアップは不可能である。そのため、代替カップリング方法を見出さなければならなかった。
式（VI）のアミド様化合物を調製するための安全でスケーラブルな方法は、T3P（2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスホリナン−2，4，6−三酸化物；CAS番号：68957−94−8）をカップリング剤として使用することに基づく。
反応は円滑に進行し、式（VI）のアミド様化合物が高収率で得られる。ワンポット法では、式（VII）のカルボン酸様化合物（アニリン（VIII）に対してわずかに不足して使用するのが最良、約0．90〜0．95当量）を、1．5当量のN，N−ジイソプロピルエチルアミンと共に16容量のTHFに入れる。その後、2当量のT3P（酢酸エチル中50重量％溶液）を0〜5℃でゆっくり添加する。反応混合物を0〜5℃で2〜4時間、好ましくは2時間さらに撹拌する。
次いで、混合物を水でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液でそのpHを約7．4に調整し、THF／酢酸エチル混合物を大部分留去した（200mbar、内部温度45〜50℃）。その後、水およびエタノールを添加し、炭酸ナトリウム水溶液を添加することによってpHを約7．0に調整した。混合物を50℃で1〜5時間、好ましくは1〜2時間撹拌し、次いで、20〜25℃に冷却し、10〜30分間撹拌した。生成物を濾過を介して単離し、その後、エタノールと水の混合物で洗浄し、最後に、真空下45℃で乾燥させた。この方法では、典型的に95〜96％の極めて高い収率が得られた。純度は全ての場合において98面積％（HPLC）超であった。
場合によっては、特に、光学品質が悪い（例えば、暗褐色）式（VIII）のアニリン様化合物を出発材料として使用した場合、活性炭での処理を行うことが有用であることが判明した。この手順を以下の節で記載する。
粗アミド（VI）をメタノールとTHF（2：1）の混合物に溶解し、活性炭を添加した。混合物を1〜1．5時間60〜65℃に加熱した。活性炭を濾別し、濾液を濃縮した（投入材料に対して2容量まで）。水を添加し、生成物を沈殿させ、濾過し、洗浄し、55〜60℃（真空下）で乾燥させた。
式（VII）および式（VIII）の化合物の合成は文献に記載されており、共に大量に市販されている。
式（VII）の化合物について：Cottet、Fabrice；Marull、Marc；Lefebvre、Olivier；Schlosser、Manfred、European Journal of Organic Chemistry、2003、8 1559〜1568頁；Carter、Percy H．；Cherney、Robert J．；Batt、Douglas G．；Duncia、John V．；Gardner、Daniel S．；Ko、Soo S．；Srivastava、Anurag S．；Yang、Michael G．特許：米国特許出願公開第2005／54627号明細書、2005；Ashimori；Ono；Uchida；Ohtaki；Fukaya；Watanabe；Yokoyama Chemical and Pharmaceutical Bulletin、1990、第38巻、9 2446〜2458頁。
式（VIII）の化合物について：日産化学工業株式会社；中外製薬株式会社、欧州特許第2045253号明細書、2009。
方法全体の評価：
スキーム2は、式（VIII）のアニリン様化合物からの式（I）の純粋な生成物の合成全体を示す。式（I）の生成物は、99面積％（HPLC）超の純度で得られる。各ステップで達成された最良の収率で計算すると、50％の全収率が得られる。これには、最終的な結晶形態の設置も含まれる。
Figure 2019514923
この合計収率を公開された先行技術データと比較すると：
1．アミドカップリング（式（VI）による化合物の調製）：収率84％；
2．グリニャール反応、引き続いてクロマトグラフィー精製：収率45％；
3．文献で公知の方法と同様の2−ブロモエチルメチルスルホンによるアルキル化、引き続いてクロマトグラフィー精製：収率9．68％；
新規な方法の利点が非常に明確になる：
先行技術から公知の上記の方法では、最終結晶形態の設置を含めないで、わずか3．7％の全体収率しか達成することができなかった。
結論として、新規な本発明の方法は、先行技術と比較して13倍超高い全収率で式（I）による化合物を提供する。さらに、これは、錠剤などの医薬組成物を製造するための標的化多形の指向性および再現性のある調製を含む。
N2−官能化インダゾールの指向性高度選択的調製のための置換ビニルスルホンの反応は文献での先例はなく新規であるので、このような置換パターンの調製に関する非常に重要な発明であることが強調されなければならない。
したがって、第1の態様では、本発明は、反応スキームIA（下記参照）に示される以下のステップを介して、式（I）の化合物を調製する方法に関する。
Figure 2019514923
 （式中、Rはアルキル基、例えばメチル基、エチル基またはn−プロピル基、またはアリール基、例えばフェニル基を表し、芳香族炭化水素溶媒は例えばトルエンまたはキシレンなどの溶媒である）。
第1の態様の一実施形態では、本発明は、反応スキームI（下記参照）：
Figure 2019514923
 に示される以下のステップを介して、式（I）の化合物を調製する方法に関する。
第1の態様の一実施形態では、本発明は、式（I）：
Figure 2019514923
 の化合物を調製する方法であって、
以下のステップ（A）：
（式（V）：
Figure 2019514923
 の化合物を、式（IX’）：
Figure 2019514923
 のビニルスルホン化合物
（式中、Rはアルキル基、例えばメチル、エチルまたはn−プロピル基、またはアリール基、例えばフェニル基を表す）
と、場合により芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエンまたはキシレン中、好ましくは前記溶媒の還流温度で反応させ、
それによって、式（I）の前記化合物を得る）
を含む方法に関する。
第1の態様の一実施形態では、本発明は、前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
第1の態様の一実施形態では、本発明は、式（V）：
Figure 2019514923
 の前記化合物が、以下のステップ（B）：
（式（VI）：
Figure 2019514923
 の化合物を、還元的メチル化剤、例えばメチル金属試薬、例えばメチルマグネシウムハライド、例えばメチルマグネシウムクロリドと、
場合によりアルカリ金属ハライド、例えば塩化リチウムの存在下で反応させ、
それによって、式（V）の前記化合物を得る）
によって調製される、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
第1の態様の一実施形態では、本発明は、式（VI）：
Figure 2019514923
 の前記化合物が、以下のステップ（C）：
（式（VIII）：
Figure 2019514923
 の化合物を、式（VII）：
Figure 2019514923
 の化合物と、場合により有機塩基、特に弱有機塩基、例えば三級アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、
場合によりカップリング剤、例えば2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−三酸化物（T3P）の存在下で反応させ、
それによって、式（VI）の前記化合物を得る）
によって調製される、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、式（I）の前記化合物が、特に溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノールからの結晶化によって精製される、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
第1の態様の前記さらなる実施形態の変形では、前記溶媒がエタノールである。
第1の態様の前記さらなる実施形態の変形では、前記溶媒がイソプロパノールである。
第1の態様の一実施形態では、本発明は、式（I）の前記化合物が多形（B）の形態である、上記の式（I）の化合物を調製する方法に関する。
第2の態様によると、本発明は、上記の方法によって調製される式（I）：
Figure 2019514923
 の化合物の多形（B）に関する。
第3の態様によると、本発明は、式（I）：
Figure 2019514923
 の化合物の多形（B）に関する。
第3の態様の一実施形態によると、本発明は、以下の通りのXRPDピーク最大値［°2θ］（銅（Cu））を有する、上記の前記多形（B）に関する。
Figure 2019514923
Figure 2019514923
図1は、多形体Bの式（I）の化合物のX線粉末ディフラクトグラム（25℃および放射線源としてCu−Kα1を使用）を示す。
第4の態様によると、本発明は、上記の方法によって、式（I）：
Figure 2019514923
 の化合物、または上記の式（I）の化合物の多形Bを調製するための、
以下：
Figure 2019514923
 から選択される化合物の使用に関する。
第5の態様によると、本発明は、式（I）：
Figure 2019514923
 の化合物、または上記の式（I）の化合物の多形Bを調製するための、
式（IX’）：
Figure 2019514923
 のビニルスルホン化合物
（式中、Rはアルキル基、例えばメチル、エチルまたはn−プロピル基、またはアリール基、例えばフェニル基を表す）
の使用に関する。
第5の態様の一実施形態では、本発明は、式（IX’）の前記ビニル化合物がメチルビニルスルホンである使用に関する。
方法
HPLC
方法A
装置：1290 Infinity Sampler＆Agilent 1100シリーズを備えたAgilent Technologie 1260 Infinity
Zorbax SB−AQ、50＊4，6mm、1，5μm
緩衝液：リン酸二水素アンモニウムpH：2．4
アセトニトリル
0分。5％緩衝液
8．3分。80％緩衝液
11分。80％緩衝液
210nm／4nm
1．2ml／分。
方法B
装置 1．Agilent Technologies、HPLC 1290 Infinity（DAD付き）：超高速液体クロマトグラフサーモスタット制御カラムオーブン、UV検出器およびデータ評価システム
2．ステンレス鋼カラム
長さ：5cm
内径：2．1mm
充填：SB−Aq Rapid Resolution HD、1．8μm
試薬 1．アセトニトリル、HPLC用
2．テトラヒドロフラン、HPLC用
3．水、分析グレード
3．リン酸85％、分析グレード
試験溶液 式（I）の試料化合物を0．5mg／mlの濃度でテトラヒドロフランに溶解する。
（例えば、正確に秤量した式（I）の試料化合物約25mgを、アセトニトリル50mlに溶解する）
較正溶液 参照標準化合物＊を、0．5mg／mlの濃度でアセトニトリルに溶解する（例えば、正確に秤量した参照標準物質約25mgを、アセトニトリル50mlに溶解する）
＊参照標準化合物とは、高純度の化合物、すなわち97面積％HPLC超として分析されなければならない化合物を意味する
対照溶液 較正溶液と同一の対照溶液を調製する。さらに、対照溶液は少量の有機不純物を含有する。
検出感度溶液 0．76μg／mlの濃度に希釈した成分Solbrol P（CAS番号：94−13−3；プロピル4−ヒドロキシベンゾエート）（保持時間約2．80分）を含有する溶液を調製する。
HPLC条件 上記条件は、例えば以下である。最適な分離を達成するために、これらを、必要に応じて、クロマトグラフの技術的可能性およびそれぞれのカラムの特性に適合させるべきである。
溶離液 A．水：テトラヒドロフラン（v：v）9：1、次いで、0．1％リン酸85％
B．アセトニトリル：テトラヒドロフラン9：1
流量 0．8mL／分
カラムオーブンの温度 40℃
サンプルチャンバーの温度 室温
検出 測定波長：220 nm
帯域幅：6nm
注入体積 2．0μl
吸引速度 200μL／分
ニードル洗浄 フラッシュポート用溶媒：テトラヒドロフラン
Datenrate 10Hz
細胞寸法 10mm
平衡時間 10分（開始条件で）
勾配
Figure 2019514923
クロマトグラムの実行時間 12分
アッセイ（含量）の計算 アッセイを、線形回帰を使用し、有効なクロマトグラフデータシステム（例えば、Empower）を用いて、参照標準の試料重量、アッセイおよび重量を考慮して計算する。
GC−HS
ヘッドスペースガスクロマトグラフィー（GC−HS）を介した残留溶媒分析
分割注入およびFID（カラム：Restek Rxi Sil MS；長さ：20m；内径：0．18mm；df＝1μm）を用いるAgilent 6890ガスクロマトグラフ。インジェクター温度160℃、流量1．2ml／分（H2）分割比18、オーブン温度40℃（4．5分）−14℃／分−70℃−90℃／分−220℃（1．69分）。検出器：温度300℃、400ml／分（合成空気）、40ml／分（H2）、30ml／分（N2）、速度20Hz。
Perkin Elmer Turbomatrix 40ヘッドスペースサンプラー：オーブン80℃、ニードル150℃、移送ライン160℃、システム圧力140kPa、平衡時間32分、加圧4．0分、注入時間0．04分（サンプラー）0．05分（GC）。
試料濃度：DMF2ml中物質20mg
X線結晶学：測定条件：
アノード材料 Cu
K−α1［Å］ 1，54060
発生装置設定 40mA、40kV
一次ビームモノクロメータ 焦点を合わせるX線鏡
回転試料 はい
スキャン軸 gonio
開始位置［2θ°］ 2．0066
終了位置［2θ°］ 37．9906
化合物（I）の多形体BのX線粉末ディフラクトグラムを示す図である。
実施例
以下の実施例が本発明を説明する。
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）の調製
実施例番号1
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）
メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート2000g（10．46mol）、6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボン酸1899g（9．94mol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン2028g（15．69mol）をTHF14．2kg中で混合する。0〜5℃で、T3Pの酢酸エチル中溶液（50重量％）13．3kgを30分以内に滴加する。撹拌を同じ温度で2時間続ける。
後処理：
反応混合物を周囲温度（20℃）に加温する。温度を20〜25℃に保ちながら水3000gを添加する。撹拌を10分間続ける。4N炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを約7．4（7〜8）に調整する。撹拌を10分間続ける。必要であれば、4N炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを再び7．4に調整する。
撹拌の限界に達するまで、溶媒（THF／酢酸エチル）を減圧下（約200mbar、内部温度45〜50℃）で蒸発させる。エタノール4．7kgと水14．0kgの混合物を添加し、4N炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを再びpH7．4（7〜8）に調整する。
混合物を50℃で1時間撹拌し、その後、20〜25℃に冷却する。撹拌を同じ温度で10分間続ける。沈殿した結晶を濾過し、エタノールと水の混合物（エタノール1．3kgと水4kg）で洗浄し、乾燥オーブン（45℃、N2フラックス、少なくとも12時間）中、真空下で乾燥させる。
上記の手順に従って、出発物質（メチル5−アミノ−1H−インダゾール−6−カルボキシレート）2kgを使用する4つのバッチを技術実験室で製造した：
収量：
バッチ番号1：3476g（95％）
バッチ番号2：3449g（95％）
バッチ番号3：3476g（95％）
バッチ番号4：3494g（96％）
全てのバッチの純度は98面積％（HPLC）超と決定された。
HPLC（方法A）：Rt＝6．5分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H NMR（500 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］：3．98（s，3 H），8．21（d，1H），8．25（s，1H），8．31（s，1H），8．39（t，1H），8．48（d，1H），9．16（s，1H），12．57（s，1H），13．45（br s，1H）．
1H NMR（300 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝3．97（s，3 H），8．13−8．27（m，2 H），8．30（s，1 H），8．33−8．45（m，1 H），8．45−8．51（m，1 H），9．15（s，1 H），12．57（s，1 H），13．44（br s，1 H）．
実施例番号2
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（V）
以下の節で、反応手順および後処理の様々な変形を記載する。これらの手順は、それぞれの技術プラントの所定の条件で方向づけられる。
以下の実験を、不活性ガス（N2またはAr）を用いて水および空気を排除して行った。
変形番号1
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）50g（137．255mmol）をTHF800mlに溶解した。常圧（1気圧）下、THF約300mlを70℃で留去した。次いで、溶液を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド457．5ml（1372．6mmol）と塩化リチウム29．1g（686．3mmol）の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。添加が完了した後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、変換が完全に行われたことを示した。混合物を、0〜3℃で、25分間にわたって1／2飽和塩化ナトリウム水溶液500mlに慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、29℃までの強い温度上昇が観察された！）。懸濁液を受け、20重量％クエン酸水溶液358mlを添加した（pHは8．08から4．28に低下した）ら、これが溶解した。撹拌を20〜25℃で10分間続けた。酢酸エチル500mlを添加し、撹拌を10分間続けた。相を分離した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。活性炭5gを有機相に添加した。混合物を78℃（内部温度）に加熱し、その温度で30分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、酢酸エチル125mlで2回洗浄した。混合物を周囲圧力（1気圧）および110℃で約150mlに濃縮した。トルエン350mlを添加し、200mlを周囲圧力（1気圧）および110℃で留去した。生成物が沈殿した。60℃の内部温度で、n−ヘプタン200mlを45分間にわたって添加した。混合物を0〜3℃に冷却し、この温度で2時間撹拌した。生成物を濾過し、トルエン／n−ヘプタン（1：1）50mlの混合物で2回洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中40℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量：39．42g（78．83％、純度97．84面積％HPLC）
HPLC（方法A）：Rt＝5．8分。
MS（ESIpos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．50（s，1H），8．06（s，1H），
8．17（d，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．33（s，1H），12．97（br s，1H）．
変形番号1の手順に従って13のバッチを製造した。以下の表3は、それぞれの収率を要約している。メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）を出発材料として使用することに関して、1kgスケールで反応を行った。ほとんどの場合、バッチの2つを、活性炭で処理した後、合体させた：
Figure 2019514923
変形番号2
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）30g（82．4mmol）をTHF480mlに溶解した。常圧（1気圧）下、THF約180mlを70℃で留去した。次いで、混合物（わずかな懸濁液）を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド274．5ml（823．5mmol）と塩化リチウム17．5g（411．8mmol）の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。添加が完了した15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、（VI）が完全に変換されたことを示した。混合物を、0〜3℃で、15分間にわたって水300mlに慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、強い温度上昇が観察された！）。20重量％クエン酸水溶液310mlを添加した（pHは4．05に低下した）。撹拌を20〜25℃で60分間続けた。酢酸エチル300mlを添加し、撹拌を30分間続けた。相を分離した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。有機相を水450mlで2回洗浄した。有機相を65℃（内部温度）および周囲圧力（1気圧）で350mlに濃縮した。酢酸エチル250mlを添加した。活性炭6gを有機相に添加した。混合物を65℃（内部温度）に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、酢酸エチル125mlで2回洗浄した。混合物を周囲圧力（1気圧）および110℃で約150mlに濃縮した。トルエン300mlを添加し、200mlを周囲圧力（1気圧）および110℃で留去した。生成物が沈殿した。60℃の内部温度で、n−ヘプタン200mlを45分間にわたって添加した。混合物を0〜3℃に冷却し、この温度で2時間撹拌した。生成物を濾過し、トルエン／n−ヘプタン（1：1）50mlの混合物で2回洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中40℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量：24．0g（80％、純度：95．8面積％HPLC）
HPLC（方法A）：Rt＝5．8分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．50（s，1H），8．06（s，1H），
8．17（d，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．33（s，1H），12．97（br s，1H）．
変形番号3
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）30g（82．4mmol）をTHF600mlに溶解した。常圧（1気圧）下、THF約150mlを70℃で留去した。次いで、混合物（わずかな懸濁液）を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド274．5ml（823．5mmol）と塩化リチウム17．5g（411．8mmol）の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。滴下漏斗をTHF10mlで2回すすいだ。添加が完了した15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、（VI）が完全に変換されたことを示した。混合物を、0〜3℃で、10分間にわたって水300mlに慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、25℃までの強い温度上昇が観察された！）。20重量％クエン酸水溶液250mlを添加した（pHは8から4に低下した）。撹拌を20〜25℃で30分間続けた。酢酸エチル300mlを添加し、撹拌を10分間続けた。相を分離した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。有機相を1重量％塩化ナトリウム水溶液200mlで2回洗浄した。相を分離した。有機相を65℃（内部温度）および周囲圧力（1気圧）で250mlに濃縮した。酢酸エチル150mlおよび活性炭6gを有機相に添加した。混合物を65℃（内部温度）に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、酢酸エチル50mlで2回洗浄した。混合物を周囲圧力（1気圧）および110℃で約100mlに濃縮した。イソプロパノール300mlを添加した。300mlを周囲圧力（1気圧）および110℃で留去した。イソプロパノール300mlを再び添加し、110℃で留去した（約355ml）。得られた懸濁液を20〜25℃に冷却した。水45mlを45分間にわたって添加した。混合物を1時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、水／イソプロパノール（1：1）混合物50mlで洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中50℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量：24．9g（83％、純度：97．84面積％HPLC）
HPLC（方法A）：Rt＝5．8分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．50（s，1H），8．06（s，1H），
8．17（d，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．33（s，1H），12．97（br s，1H）．
変形番号4
この変形を、kgスケール（10kg超）の技術的バッチの製造に使用した（表4参照）。
メチル5−（｛［6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−イル］カルボニル｝アミノ）−1H−インダゾール−6−カルボキシレート（VI）60g（164．7mmol）をTHF1500mlに溶解した。常圧（1気圧）下、THF約600mlを70℃で留去した。次いで、混合物（黄色溶液）を0〜3℃に冷却した。
溶液をこの温度に保ち、THF中3Mのメチルマグネシウムクロリド550ml（1647．1mmol）と塩化リチウム35g（823．5mmol）の冷却混合物に0〜3℃で120分以内で滴加した。添加が完了した15分後、試料を混合物から取り出し、HPLC分析に供すると、（VI）が完全に変換されたことを示した。混合物を、0〜3℃で、15分間にわたって水600mlに慎重に注ぎ入れた（注意：発熱性！最初の50mlの間に、強い温度上昇が観察された！）。20重量％クエン酸水溶液600mlを添加した（pHは4に低下した）。撹拌を20〜25℃で30分間続けた。相を分離した。有機相を1重量％塩化ナトリウム水溶液400mlで2回洗浄した。ムルム（mulm）を有機相に添加した。相を分離した。有機相を65℃（内部温度）および周囲圧力（1気圧）で700mlに濃縮した。酢酸エチル500mlおよび活性炭12gを有機相に添加した。混合物を65℃（内部温度）に加熱し、その温度で120分間撹拌し、その後、50℃（内部温度）に冷却した。温溶液をcelite（登録商標）上で濾過し、酢酸エチル200mlで2回洗浄した。濃縮を減圧下（200mbar）で続けた。トルエンへの溶媒交換を行った（残っている体積は約850mL）。得られた懸濁液を0〜3℃に冷却した。沈殿した生成物を濾過し、トルエン50mlで洗浄した。沈殿した生成物を乾燥オーブン中50℃および20mbarで48時間超乾燥させた。
収量：51．2g（85．3％、純度96．51面積％HPLC）
HPLC（方法A）：Rt＝5．8分。
MS（ESI pos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．50（s，1H），8．06（s，1H），
8．17（d，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．33（s，1H），12．97（br s，1H）．
変形番号5
イソプロパノール／水中での撹拌を介した精製
粗生成物の純度に応じて、好ましくは1：1のイソプロパノールと水との混合物中での撹拌を介した追加の精製ステップを行うことができる。粗生成物の純度に応じて、粗出発材料に対して2〜10容量の範囲で撹拌を行う。以下の実施例は、3容量のイソプロパノール／水中での撹拌を記載する：
純度95面積％（HPLC）のN−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（V）7，5gを、水とイソプロパノールの1：1（体積）混合物22．5ml中、20℃で2時間撹拌する。次いで、懸濁液を濾過し、生成物を同じ溶媒混合物4mlで洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下（100mbar未満）50℃で乾燥させた。
収量：6．8g（90．7％、純度98面積％HPLC超）
HPLC（方法A）：Rt＝5．8分。
MS（ESIpos）：m／z＝365（M＋H）＋
1H−NMR（400MHz，DMSO−4）：δ［ppm］＝1．63（s，6H），5．99（s，1H），7．50（s，1H），8．06（s，1H），
8．17（d，1H），8．37（t，1H），8．46（d，1H），8．78（s，1H），12．33（s，1H），12．97（br s，1H）．
変形番号4と変形番号5の組み合わせを44kgスケールで行った（以下の表4参照）。
Figure 2019514923
実施例番号3
N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）
変形番号1
この変形を、kgスケールの技術的バッチの製造に使用し、これは国際公開第2016／083433号パンフレットに記載されるプロトコルに従う。
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（V）2．5kg（6．86mol）をトルエン33l（28．6kg）に懸濁した。混合物を加熱還流し、トルエン約8lを混合物から留去した。混合物を90℃に冷却し、N，N−ジイソプロピルエチルアミン44g（0．34mol）を混合物に添加した。混合物を90℃でさらに15分間撹拌した後、メチルビニルスルホン1．17kg（10．98mmol）を添加した。反応混合物を112℃（還流トルエン）に保ち、少なくとも72時間撹拌した。混合物を20℃に冷却した。次いで、混合物を加熱還流し、トルエン8lを混合物から留去した。次いで、混合物を70℃に冷却し、メチルtert−ブチルエーテル（MTBE）12．6kgを30分以内で添加した。混合物を2時間以内に20℃に冷却し、20℃で一晩撹拌した。次いで、これを0℃に冷却し、1時間撹拌した。沈殿を濾別し、冷MTBE3lで2回洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下50℃で乾燥させた。
収量：2．39kg（73．9％、純度：97．8面積％HPLC）
HPLC（方法B）：Rt＝3．07分。
MS（ESI pos）：m／z＝471（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6 H），2．90（s，3 H），3．85（t，2 H），4．86（t，2 H），5．97（s，1 H），7．59（s，1 H），8．13−8．19（m，1 H），8．37（s，1 H），8．41−8．48（m，2 H），8．74（s，1 H），12．37（s，1 H）．
Figure 2019514923
極めて高純度で、規定された結晶形態（多形B）を有する材料を得るために、追加の精製ステップを導入した。
粗N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）1．85kgを、周囲温度でアセトン36．6kg（46．3l）に溶解した。得られた溶液を2．5時間にわたって還流エタノール中に添加した。投与工程中、溶媒54lを留去し、63℃の内部温度に達した。さらにエタノール20．8lを添加し、溶媒27lを混合物から留去した。さらに、エタノール10．2lを添加し、9．3lを混合物から留去した。最後に、追加のエタノール10．2lを添加し、溶媒10．2lを混合物から留去した。混合物を3時間以内に20℃に冷却し、一晩撹拌した。混合物を1．5時間以内に0〜2℃に冷却し、この温度でさらに3時間撹拌した。懸濁液を濾過し、沈殿を冷エタノール2×0．93lで洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下50℃で乾燥させた。
収量：1．59kg（85．7％、純度：99．0面積％HPLC）
HPLC（方法B）：Rt＝3．07分。
MS（ESI pos）：m／z＝471（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6 H），2．90（s，3 H），3．85（t，2 H），4．86（t，2 H），5．97（s，1 H），7．59（s，1 H），8．16（d，1 H），8．37（t，1 H），8．41−8．48（m，2 H），8．74（s，1 H），12．37（s，1 H）．
Figure 2019514923
変形番号2
この変形を、kgスケールの技術的バッチの製造に使用した。
N−［6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−1H−インダゾール−5−イル］−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（V）10g（27．448mol）をトルエン100mlに懸濁した。メチルビニルスルホン3．496g（32．937mmol）を添加した。反応混合物を110℃（還流トルエン）に加熱し、少なくとも15時間撹拌した。メチルビニルスルホン583mg（5．49mmol）の追加分を添加し、反応混合物を還流で7時間撹拌した。メチルビニルスルホンさらに583mg（5．49mmol）を添加し、反応混合物を15時間超撹拌した。HPLC分析によると、出発材料（V）の2．5％が依然として反応混合物中に存在した。選択性N1／N2は1：8に達した。トルエン30mlを留去した。混合物を70℃に冷却した。この温度で、MTBE70mlを5分以内に混合物に滴下し、懸濁液を得た。混合物を一晩20℃に冷却した。次いで、これを0℃に冷却し、2時間撹拌した。沈殿を濾別し、冷MTBE10mlで2回洗浄した。結晶性生成物を50℃および100mbar未満で少なくとも48時間、乾燥オーブン中で乾燥させた。
収量：8．6g（66．6％、純度：94．7面積％HPLC）
HPLC（方法B）：Rt＝3．07分。
MS（ESI pos）：m／z＝471（M＋H）＋
1H NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ［ppm］＝1．63（s，6 H），2．90（s，3 H），3．85（t，2 H），4．86（t，2 H），5．97（s，1 H），7．59（s，1 H），8．16（d，1 H），8．37（t，1 H），8．41−8．48（m，2 H），8．74（s，1 H），12．37（s，1 H）．
技術的スケールでのバッチ：
変形番号2として記載される手順に従って、出発材料（V）に関して3．396kgおよび1．699kgのスケールのバッチを製造した：
Figure 2019514923
GMPグレードの材料を製造するため、および医薬組成物、例えば錠剤を製造するための定義された結晶形態（多形B）を得るために、さらなる精製ステップを導入した。
変形番号2に記載される合成から得られる粗N−｛6−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−［2−（メチルスルホニル）エチル］−2H−インダゾール−5−イル｝−6−（トリフルオロメチル）ピリジン−2−カルボキサミド（I）1．5kgをアセトン45kgに溶解し、清澄化濾過（フィルタカートリッジ：3．0μm→GMP濾過）に供した。濾液を濃縮し、エタノールへの溶媒交換を行った。それにより、77℃の内部温度に達するまで同時蒸留中にエタノールを添加した。出発体積に関して、溶液を6〜7容量のエタノールに濃縮した。混合物を20℃に冷却し、この温度で12時間撹拌した。次いで、これを0℃に冷却し、さらに3時間撹拌した。生成物を濾別し、冷エタノール1kgで2回洗浄した。生成物を、乾燥オーブン中、真空下60℃（100mbar未満）で乾燥させた。
収量：1370g（91．33％）。記載された手順と同様に、3つのバッチを技術的スケールで行った（表7参照）。
Figure 2019514923
Figure 2019514923
X線ディフラクトグラムを図1に示す。

Claims (12)

  1. 式（I）：
    Figure 2019514923
     の化合物を調製する方法であって、
    以下のステップ（A）：
    ［式（V）：
    Figure 2019514923
     の化合物を、式（IX’）：
    Figure 2019514923
     のビニルスルホン化合物
    （式中、Rは、アルキル基、例えばメチル、エチルもしくはn−プロピル基、またはアリール基、例えばフェニル基を表す）
    と、場合により芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン中、好ましくは前記溶媒の還流温度で反応させ、
    それによって、式（I）の前記化合物を得る］
    を含む、方法。
  2. 前記芳香族炭化水素溶媒が、トルエンである、請求項1に記載の方法。
  3. 式（V）：
    Figure 2019514923
     の前記化合物が、以下のステップ（B）：
    （式（VI）：
    Figure 2019514923
     の化合物を、還元的メチル化剤、例えばメチル金属試薬、例えばメチルマグネシウムハライド、例えばメチルマグネシウムクロリドと、
    場合によりアルカリ金属ハライド、例えば塩化リチウムの存在下で反応させ、
    それによって、式（V）の前記化合物を得る）
    によって調製される、請求項1または2に記載の方法。
  4. 式（VI）：
    Figure 2019514923
     の前記化合物が、以下のステップ（C）：
    （式（VIII）：
    Figure 2019514923
     の化合物を、式（VII）：
    Figure 2019514923
     の化合物と、場合により有機塩基、特に弱有機塩基、例えば三級アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、
    場合によりカップリング剤、例えば2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−三酸化物（T3P）の存在下で反応させ、
    それによって、式（VI）の前記化合物を得る）
    によって調製される、請求項1、2または3に記載の方法。
  5. 式（I）の前記化合物が、以下の反応スキームIA：
    Figure 2019514923
     （式中、Rおよび芳香族炭化水素溶媒は、請求項1から4のいずれか一項に定義される）
    に示される以下のステップを介して調製される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 式（I）の前記化合物が、以下の反応スキームI：
    Figure 2019514923
     に示される以下のステップを介して調製される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 式（I）の前記化合物が、特に溶媒、例えばエタノールまたはイソプロパノールからの、結晶化によって精製される、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記溶媒が、エタノールである、請求項7に記載の方法。
  9. 前記溶媒が、イソプロパノールである、請求項7に記載の方法。
  10. 請求項1から10のいずれか一項に従って、式（I）：
    Figure 2019514923
     の化合物を調製するための、
    以下：
    Figure 2019514923
     から選択される化合物の使用。
  11. 請求項1から10のいずれか一項に従って、式（I）：
    Figure 2019514923
     の化合物を調製するための、
    式（IX’）：
    Figure 2019514923
     のビニルスルホン化合物
    （式中、Rは、アルキル基、例えばメチル、エチルもしくはn−プロピル基、またはアリール基、例えばフェニル基を表す）
    の使用。
  12. 式（IX’）の前記ビニル化合物が、メチルビニルスルホンである、請求項11に記載の使用。
JP2018556409A 2016-04-29 2017-04-25 インダゾールの合成 Active JP7068188B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16167652 2016-04-29
EP16167652.3 2016-04-29
PCT/EP2017/059744 WO2017186689A1 (en) 2016-04-29 2017-04-25 Synthesis of indazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2019514923A true JP2019514923A (ja) 2019-06-06
JP7068188B2 JP7068188B2 (ja) 2022-05-16

Family

ID=55860769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018556408A Active JP6954924B2 (ja) 2016-04-29 2017-04-25 Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの多形体
JP2018556409A Active JP7068188B2 (ja) 2016-04-29 2017-04-25 インダゾールの合成

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018556408A Active JP6954924B2 (ja) 2016-04-29 2017-04-25 Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの多形体

Country Status (42)

Country Link
US (2) US10759758B2 (ja)
EP (4) EP4275755A3 (ja)
JP (2) JP6954924B2 (ja)
KR (2) KR102373017B1 (ja)
CN (3) CN109415340B (ja)
AR (1) AR108245A1 (ja)
AU (2) AU2017257211B2 (ja)
CA (2) CA3022324A1 (ja)
CL (2) CL2018003088A1 (ja)
CO (2) CO2018011644A2 (ja)
CU (1) CU20180131A7 (ja)
DK (2) DK3448848T3 (ja)
DO (1) DOP2018000237A (ja)
EA (2) EA201892415A1 (ja)
EC (1) ECSP18081437A (ja)
ES (2) ES2883298T3 (ja)
FI (1) FI3448848T3 (ja)
GE (1) GEP20217214B (ja)
HR (2) HRP20231454T1 (ja)
HU (2) HUE056460T2 (ja)
IL (2) IL262414B2 (ja)
JO (2) JOP20170100B1 (ja)
LT (2) LT3448848T (ja)
MA (1) MA44759B1 (ja)
MX (2) MX2018013235A (ja)
MY (2) MY190319A (ja)
NI (1) NI201800112A (ja)
PE (1) PE20190107A1 (ja)
PH (1) PH12018502289B1 (ja)
PL (2) PL3448846T3 (ja)
PT (2) PT3448848T (ja)
RS (2) RS62112B1 (ja)
SA (1) SA518400333B1 (ja)
SG (2) SG11201808108XA (ja)
SI (2) SI3448846T1 (ja)
SV (1) SV2018005775A (ja)
TN (1) TN2018000352A1 (ja)
TW (2) TWI657084B (ja)
UA (2) UA123169C2 (ja)
UY (2) UY37215A (ja)
WO (2) WO2017186703A1 (ja)
ZA (1) ZA201808057B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019514922A (ja) * 2016-04-29 2019-06-06 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの多形体

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
CA3016364A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs
CU24593B1 (es) 2016-04-29 2022-05-11 Bayer Pharma AG Formas cristalinas de n-[2-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2h-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)- piridin-2-carboxamida
MY199070A (en) * 2016-06-01 2023-10-12 Bayer Pharma AG Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseaes in animals
SG11201810769QA (en) 2016-06-01 2018-12-28 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
EP3816164B9 (en) 2018-06-25 2024-07-10 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Isothiazolo[5,4-d]pyrimidine compound as irak4 inhibitor
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
CN110981903A (zh) * 2019-11-28 2020-04-10 南京正济医药研究有限公司 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法
AU2021353004A1 (en) 2020-09-30 2023-04-13 Nobell Foods, Inc. Recombinant milk proteins and food compositions comprising the same
US10947552B1 (en) 2020-09-30 2021-03-16 Alpine Roads, Inc. Recombinant fusion proteins for producing milk proteins in plants
US10894812B1 (en) 2020-09-30 2021-01-19 Alpine Roads, Inc. Recombinant milk proteins
CN114469979B (zh) * 2021-12-15 2024-04-09 安徽贝克生物制药有限公司 一种核糖核苷类似物的药物组合物、吸入剂及其应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015067782A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
WO2015091426A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue indazolcarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2017157792A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
JP2018514539A (ja) * 2015-04-30 2018-06-07 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｉｒａｋ４の阻害剤とｂｔｋの阻害剤の組み合わせ
JP6496823B2 (ja) * 2014-11-26 2019-04-10 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 新規置換インダゾール、その製造方法、前記新規置換インダゾールを含む医薬製剤、および薬剤を製造するための前記新規置換インダゾールの使用
JP2019514922A (ja) * 2016-04-29 2019-06-06 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの多形体

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2007091107A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
EP2045253A4 (en) 2006-06-29 2013-01-23 Nissan Chemical Ind Ltd alpha-amino acid derivative and pharmaceutical agent containing it as an active ingredient
CN101616910A (zh) 2006-09-07 2009-12-30 比奥根艾迪克Ma公司 作为白细胞介素-1受体相关激酶调节剂的吲唑衍生物
JP5620393B2 (ja) 2009-10-09 2014-11-05 田辺三菱製薬株式会社 脳梗塞治療薬
WO2011153588A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
ES2592713T3 (es) 2010-12-20 2016-12-01 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil-triazol como inhibidores de IRAK
WO2013106254A1 (en) 2012-01-11 2013-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9126984B2 (en) * 2013-11-08 2015-09-08 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
JP2017505337A (ja) * 2014-01-10 2017-02-16 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ４阻害剤としてのインダゾール化合物
EA201890307A1 (ru) 2015-07-15 2018-10-31 Ориджин Дискавери Текнолоджиз Лимитед Индазольные и азаиндазольные соединения как ингибиторы irak-4
CA3016364A1 (en) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs
CU24593B1 (es) 2016-04-29 2022-05-11 Bayer Pharma AG Formas cristalinas de n-[2-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-(2-hidroxipropan-2-il)-2h-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)- piridin-2-carboxamida
MY199070A (en) 2016-06-01 2023-10-12 Bayer Pharma AG Substituted indazoles useful for treatment and prevention of allergic and/or inflammatory diseaes in animals
SG11201810769QA (en) 2016-06-01 2018-12-28 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015067782A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
WO2015091426A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue indazolcarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP6496823B2 (ja) * 2014-11-26 2019-04-10 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 新規置換インダゾール、その製造方法、前記新規置換インダゾールを含む医薬製剤、および薬剤を製造するための前記新規置換インダゾールの使用
JP2018514539A (ja) * 2015-04-30 2018-06-07 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｉｒａｋ４の阻害剤とｂｔｋの阻害剤の組み合わせ
WO2017157792A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
JP2019514922A (ja) * 2016-04-29 2019-06-06 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの多形体

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019514922A (ja) * 2016-04-29 2019-06-06 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｎ−｛６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−［２−（メチルスルホニル）エチル］−２ｈ−インダゾール−５−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドの多形体

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017256626A1 (en) 2018-10-11
AR108245A1 (es) 2018-08-01
CN109071489B (zh) 2020-07-10
TWI657084B (zh) 2019-04-21
BR112018072242A2 (pt) 2019-04-09
UA123169C2 (uk) 2021-02-24
CN109071489A (zh) 2018-12-21
DK3448848T3 (da) 2023-12-18
EP4275754A3 (en) 2023-12-27
MA44759B1 (fr) 2024-01-31
MX2018013234A (es) 2019-02-13
PT3448846T (pt) 2021-08-19
DOP2018000237A (es) 2018-11-15
SG11201808108XA (en) 2018-10-30
HUE064389T2 (hu) 2024-03-28
AU2017257211A1 (en) 2018-10-11
US20190112270A1 (en) 2019-04-18
PH12018502289A1 (en) 2019-07-15
CN109415340A (zh) 2019-03-01
DK3448846T3 (da) 2021-08-16
SA518400333B1 (ar) 2022-06-05
NZ746526A (en) 2023-08-25
PE20190107A1 (es) 2019-01-15
EA201892430A1 (ru) 2019-05-31
IL262659B (en) 2021-05-31
PH12018502289B1 (en) 2019-07-15
ZA201808057B (en) 2023-05-31
HRP20231454T1 (hr) 2024-03-01
EP3448846A1 (en) 2019-03-06
EP4275754A2 (en) 2023-11-15
SG11201808566WA (en) 2018-11-29
IL262414B1 (en) 2023-06-01
TN2018000352A1 (en) 2020-06-15
JOP20170099B1 (ar) 2022-03-14
TW201738230A (zh) 2017-11-01
CA3022324A1 (en) 2017-11-02
ECSP18081437A (es) 2018-11-30
EP3448848B1 (en) 2023-09-27
US10759758B2 (en) 2020-09-01
EA201892415A1 (ru) 2019-05-31
CL2018003088A1 (es) 2019-01-25
PL3448848T3 (pl) 2024-03-11
PL3448846T3 (pl) 2021-12-20
PT3448848T (pt) 2024-01-02
MY190319A (en) 2022-04-13
UY37216A (es) 2018-06-29
NZ746469A (en) 2023-08-25
MY187184A (en) 2021-09-09
AU2017257211B2 (en) 2021-05-27
RS62112B1 (sr) 2021-08-31
GEP20217214B (en) 2021-01-25
LT3448848T (lt) 2023-11-27
BR112018072246A2 (pt) 2019-02-12
ES2966772T3 (es) 2024-04-24
HUE056460T2 (hu) 2022-02-28
IL262414A (en) 2018-12-31
US10501417B2 (en) 2019-12-10
KR20180137497A (ko) 2018-12-27
RS64928B1 (sr) 2023-12-29
JOP20170100B1 (ar) 2022-03-14
KR20180137496A (ko) 2018-12-27
LT3448846T (lt) 2021-07-26
EP3448848A1 (en) 2019-03-06
CN113185457A (zh) 2021-07-30
CO2018011622A2 (es) 2018-11-22
MX2018013235A (es) 2019-02-13
JP6954924B2 (ja) 2021-10-27
UY37215A (es) 2017-11-30
MA44759A (fr) 2019-03-06
KR102373017B1 (ko) 2022-03-11
WO2017186703A1 (en) 2017-11-02
FI3448848T3 (fi) 2023-12-21
AU2017256626B2 (en) 2021-05-27
KR102373220B1 (ko) 2022-03-11
TWI649314B (zh) 2019-02-01
US20190106407A1 (en) 2019-04-11
HRP20211072T1 (hr) 2021-10-01
CL2018003087A1 (es) 2019-02-22
CO2018011644A2 (es) 2018-11-13
SI3448846T1 (sl) 2021-09-30
CU20180131A7 (es) 2019-06-04
EP4275755A2 (en) 2023-11-15
ES2883298T3 (es) 2021-12-07
UA124103C2 (uk) 2021-07-21
JP7068188B2 (ja) 2022-05-16
SV2018005775A (es) 2019-02-07
JP2019514922A (ja) 2019-06-06
IL262659A (en) 2018-12-31
EA038035B1 (ru) 2021-06-25
CA3022332A1 (en) 2017-11-02
NI201800112A (es) 2019-08-29
TW201738232A (zh) 2017-11-01
WO2017186689A1 (en) 2017-11-02
CN109415340B (zh) 2021-10-12
EP3448846B1 (en) 2021-05-26
SI3448848T1 (sl) 2024-01-31
IL262414B2 (en) 2023-10-01
EP4275755A3 (en) 2023-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7068188B2 (ja) インダゾールの合成
KR102409105B1 (ko) 인다졸의 합성
BRPI0716804A2 (pt) Derivados de dibenzofuranco como inibidores de pde-4 e pde-10
JP6964099B2 (ja) 新規［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体
NZ746469B2 (en) Synthesis of indazoles
BR112018072246B1 (pt) Método para preparação de um 2-indazol substituído, e usos de seus intermediários
EA035867B1 (ru) Синтез индазолов
BR112018072213B1 (pt) Método para preparação de indazóis, e usos de seus intermediários
EA042116B1 (ru) Полиморфная форма n-{6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-[2-(метилсульфонил)этил]-2н-индазол-5-ил}-6-(трифторметил)пиридин-2-карбоксамида

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190313

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200424

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200914

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201211

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210329

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210628

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210727

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211004

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20211223

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220328

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220404

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220428

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7068188

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150