JP2018514539A - Irak4の阻害剤とbtkの阻害剤の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
・成分A[本明細書で定義の式(I)のIRAK4阻害性化合物またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物];
・成分B[BTK阻害性化合物];
および適宜に
・医薬品である1以上の成分C;
の組み合わせであって、
上記で定義の化合物AおよびBのうちの一つまたは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤中に存在していても良い組み合わせに関する。
・成分Aは、本明細書で定義の式(I)のIRAK4阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物であり;
・成分Bは、次のリスト:
・イブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩;
・4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(4−メチル−6−{[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル]ベンズアミド(CGI−1746、CAS910232−84−7);
・N−{3−[(5−フルオロ−2−{[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]フェニル}アクリルアミド(AVL−292、CAS1202757−89−8);
・6−シクロプロピル−8−フルオロ−2−[2−(ヒドロキシメチル)−3−(1−メチル−5−{[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]イソキノリン−1(2H)−オン(RN486、CAS1242156−23−5);
・HM71224;
・N−{3−[6−({4−[(2R)−1,4−ジメチル−3−オキソピペラジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]−2−メチルフェニル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド(GDC−0834、CAS1133432−50−4);
・5−アミノ−1−[(3R)−1−シアノピペリジン−3−イル]−3−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(PF−06250112、J Immunol 2013;191:4540−4550);
・(2E)−4−(ジメチルアミノ)−N−{7−フルオロ−4−[(2−メチルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル}−N−メチルブタ−2−エンアミド(CAS1345250−62−5、Bioorg. Med. Chem. Lett. 21(2011) 6258−6262);
・N−[3−(8−アニリノイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェニル]−4−tert−ブチルベンズアミド(CGI−560、CAS845269−74−1);
・4−{4−[(4−{[3−(アリーロイルアミノ)フェニル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(CNX−774、CAS1202759−32−7);
・ONO−4059(Arthritis and rheumatism 2012, 64 Suppl 10:1660).
から選択されるBTK阻害性化合物である。
・本明細書で定義の式(I)のIRAK4阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物からなる1以上の成分A;
・BTK阻害性化合物である成分B、またはそれの医薬として許容される塩
の組み合わせを含むキットに関するものである。
・成分A[本明細書で定義の式(I)のIRAK4阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物];
・成分B[下記のリスト:
・イブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩;
・4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(4−メチル−6−{[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル]ベンズアミド(CGI−1746、CAS910232−84−7);
・N−{3−[(5−フルオロ−2−{[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]フェニル}アクリルアミド(AVL−292、CAS1202757−89−8);
・6−シクロプロピル−8−フルオロ−2−[2−(ヒドロキシメチル)−3−(1−メチル−5−{[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]イソキノリン−1(2H)−オン(RN486、CAS1242156−23−5);
・HM71224;
・N−{3−[6−({4−[(2R)−1,4−ジメチル−3−オキソピペラジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]−2−メチルフェニル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド(GDC−0834、CAS1133432−50−4);
・5−アミノ−1−[(3R)−1−シアノピペリジン−3−イル]−3−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(PF−06250112、J Immunol 2013;191:4540−4550);
・(2E)−4−(ジメチルアミノ)−N−{7−フルオロ−4−[(2−メチルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル}−N−メチルブタ−2−エンアミド(CAS1345250−62−5、Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (2011) 6258−6262);
・N−[3−(8−アニリノイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェニル]−4−tert−ブチルベンズアミド(CGI−560、CAS845269−74−1);
・4−{4−[(4−{[3−(アリーロイルアミノ)フェニル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(CNX−774、CAS1202759−32−7);
・ONO−4059(Arthritis and rheumatism 2012, 64 Suppl 10:1660)
から選択されるBTK阻害性化合物]
および適宜に、
・1以上の医薬品;
の組み合わせであって、
上記で定義の化合物AおよびBのうちの一つまたは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤中に存在していても良い組み合わせに関するものである。
ヒトIRAK4(インターロイキン−1受容体関連キナーゼ4)は、免疫系の活性化において主要な役割を果たす。従って、このキナーゼは、炎症阻害物質開発のための重要な標的分子である。IRAK4は多くの細胞によって発現され、TLR3を除くToll様受容体(TLR)およびIL−1R(受容体)、IL−18R、IL−33RおよびIL−36Rからなるインターロイキン(IL)−1βファミリーの受容体のシグナル伝達に介在する(Janeway and Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002;Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009; Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010)。
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)は、特定のタンパク質のリン酸化を触媒する哺乳動物における酵素である。それは、B細胞で特に発現されるTecファミリーのチロシンキナーゼのうちの一つである。BTKは、細胞内でのB細胞受容体シグナルの介在において重要な役割を担う。ヒトBTK遺伝子における突然変異は、ブルトン症候群(XLA)と称されるものの原因である。
・イブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩;
・4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(4−メチル−6−{[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル]ベンズアミド(CGI−1746、CAS910232−84−7);
・N−{3−[(5−フルオロ−2−{[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]フェニル}アクリルアミド(AVL−292、CAS1202757−89−8);
・6−シクロプロピル−8−フルオロ−2−[2−(ヒドロキシメチル)−3−(1−メチル−5−{[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]イソキノリン−1(2H)−オン(RN486、CAS1242156−23−5);
・HM71224;
・N−{3−[6−({4−[(2R)−1,4−ジメチル−3−オキソピペラジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]−2−メチルフェニル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド(GDC−0834、CAS1133432−50−4);
・5−アミノ−1−[(3R)−1−シアノピペリジン−3−イル]−3−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(PF−06250112、J Immunol 2013;191:4540−4550);
・(2E)−4−(ジメチルアミノ)−N−{7−フルオロ−4−[(2−メチルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル}−N−メチルブタ−2−エンアミド(CAS1345250−62−5、Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (2011) 6258−6262);
・N−[3−(8−アニリノイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェニル]−4−tert−ブチルベンズアミド(CGI−560、CAS845269−74−1);
・4−{4−[(4−{[3−(アリーロイルアミノ)フェニル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(CNX−774、CAS1202759−32−7);
・ONO−4059(Arthritis and rheumatism 2012, 64 Suppl 10:1660)
から選択されるBTK阻害剤である。
イブルチニブ(USAN(「米国一般名」))はPCI−32765とも称され、下記式(II)の1−{(3R)−3−[4−アミノ−3−(4−フェノキシフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]ピペリジン−1−イル}プロパ−2−エン−1−オン(CAS登録番号936563−96−1):
物質CGI−1746(CAS登録番号910232−84−7)が、J. A. Di Paolo et al, Nature Chemical Biology, 2011, 7, 1, 41−50, DOI:10.1038/nchembio.481において特異的BTK−阻害剤であると記載されている(製造に関しては、補足情報も参照する。)。
BTK−阻害剤RN486(CAS登録番号1242156−23−6、本記述では、「RN−486」という用語も用いられる)が、L. Yan et al, J. Med. Chem., 2015, 58, 512−516に、関節リウマチ治療に好適であると記載されている。
・成分Aが本明細書で定義の式(I)のIRAK4阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物であり;
・成分BがBTK阻害性化合物、例えばイブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩である
組み合わせに関するものである。
・成分Aが本明細書で定義の式(I)のIRAK4阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物であり;
・成分BがBTK阻害性化合物、例えばイブルチニブである
組み合わせに関するものである。
・成分Aが本明細書で定義の式(I)のIRAK4阻害性化合物であり;
・成分BがBTK阻害性化合物、例えばイブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩である
組み合わせに関するものである。
・成分Aが本明細書で定義の式(I)のIRAK4阻害性化合物であり;
・成分Bがイブルチニブである
組み合わせに関するものである。
・本明細書で定義の式(I)のIRAK4阻害性化合物、またはそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物からなる成分A;
・BTK阻害性化合物、例えばイブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩である成分B;
および適宜に
・1以上の医薬品からなる成分C
の組み合わせを含むキットであって、
上記の組み合わせのいずれかにおける上記で定義の化合物AおよびBの一つもしくは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤/組成物中に存在していても良いキットに関するものである。それら成分はそれぞれ独立に、経口、静脈、局所、腹腔内もしくは経鼻経路によって、またはデポーとして投与することができる。
R1はC1−C6−アルキルであり、そのC1−C6−アルキル基は、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていないまたはモノもしくは多ハロゲン置換されたC3−C6−シクロアルキル、またはR6、R7SO2、R7SOまたはR8O基、または下記のもの:
*は、分子の残りの部分への基の結合部位を表し;
R2およびR3は常に同一の定義を有し、両方とも水素またはC1−C6−アルキルであり;
R4は、ハロゲン、シアノ、置換されていないか、単一もしくは複数の同一もしくは異なって置換されたC1−C6−アルキルまたは置換されていないか、単一もしくは複数の同一もしくは異なって置換されたC3−C6−シクロアルキルであり、前記置換基は、ハロゲンおよびヒドロキシルの群から選択され;
R5は、水素、ハロゲンまたは置換されていないか多ハロゲン置換されたC1−C6−アルキルであり;
R6は、O、S、SOおよびSO2の群からのヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む、置換されていないかモノもしくはジ−メチル置換された4から6個の環原子を有する単環式飽和複素環であり;
R7は、C1−C6−アルキルであり、当該C1−C6−アルキル基は置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC3−C6−シクロアルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており;
またはR7はC3−C6−シクロアルキルであり、
R8はC1−C6−アルキルであり、当該C1−C6−アルキル基は置換されていないか、ハロゲンによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されている。
R1がC1−C6−アルキルであり、そのC1−C6−アルキル基が、置換されていないか、フッ素、ヒドロキシルまたはR6、R7SO2、R7SOまたはR8O基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており;
R2およびR3が常に同一の定義を有し、いずれも水素またはC1−C3−アルキルであり;
R4が、ハロゲン、シアノまたはC1−C3−アルキルであり、当該C1−C3−アルキル基が置換されていないか、ハロゲンまたはヒドロキシルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており;
R5が、水素、フッ素、塩素またはC1−C3−アルキルであり;
R6がオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり;
R7がC1−C4−アルキルであり、当該C1−C4−アルキル基が置換されていないか、ヒドロキシルもしくはシクロプロピルによってモノ置換されているか、3個のフッ素原子によって置換されており;
R8が、置換されていないC1−C4−アルキルまたはトリ−フッ素−置換されたC1−C4−アルキルである、本発明の組み合わせの構成要素としての式(I)の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
R1がC2−C6−アルキルであり(C2−C6−アルキルは置換されていないか、
C2−C6−アルキルはモノ−、ジ−もしくはトリ−フッ素−置換されており、または
C2−C6−アルキルはヒドロキシル、R6、R7SO2またはR8Oによってモノ置換されており、
またはR1はオキセタニル置換されたC1−C3−アルキルである。);
R2およびR3が常に同じ定義を有し、いずれも水素またはメチルであり;
R4が、置換されていないかモノもしくは多ハロゲン置換されたC1−C3−アルキル基または1個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C3−アルキル基または1個のヒドロキシル基および3個のフッ素原子によって置換されたC1−C3−アルキル基であり;
R5が水素、フッ素またはC1−C3−アルキルであり;
R7がC1−C3−アルキルであり;
R8がC1−C4−アルキルであり、当該C1−C4−アルキル基が置換されていないかモノ−、ジ−もしくはトリ−フッ素−置換されている、本発明の組み合わせの構成要素としての式(I)の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
R1が、ヒドロキシルまたはC1−C3−アルコキシまたはトリフルオロメトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されたC2−C5−アルキル基であり、または
メチル−SO2−置換されたC2−C4−アルキル基であり、または
オキセタン−3−イル−置換されたC1−C2−アルキル基
であり;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、両方とも水素またはメチルであり;
R4が、メチル、エチル、トリフルオロ−C1−C3−アルキル、ジフルオロ−C1−C3−アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イルおよび2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチルであり;
R5が水素、フッ素またはメチルである、本発明の組み合わせの構成要素としての式(I)の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物でもある。
R1が、4,4,4−トリフルオロブチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−トリフルオロメトキシプロピル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルホニル)エチルまたは3−(メチルスルホニル)プロピルであり;
R2およびR3がいずれもメチルまたは水素であり;
R4がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
R5が水素またはフッ素である、本発明の組み合わせの構成要素としての式(I)の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
R1が3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−(メチルスルホニル)プロピルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3がいずれもメチルであり;
R4がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R5が水素である、本発明の組み合わせの構成要素としての式(I)の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物でもある。
R1が3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−(メチルスルホニル)プロピルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3がいずれもメチルであり;
R4がメチルであり;
R5がフッ素であり、R5がR4に対してオルト位にある、本発明の組み合わせの構成要素としての式(I)の化合物
およびそれのジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である。
1)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
2)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
3)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−メトキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
4)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(3−メトキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
5)N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
6)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
7)N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(ヒドロキシメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
8)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
9)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
10)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
11)N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
12)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
13)6−(ジフルオロメチル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
14)6−(ジフルオロメチル)−N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2H−インダゾール−5−イル}ピリジン−2−カルボキサミド
15)6−(ジフルオロメチル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
16)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
17)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
18)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
19)5−フルオロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
20)N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
21)6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
を提供する。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシル−5−アミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンII、アンチトロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、ドロナビノール、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、葉酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン塩、ガドベルセタミド、ガドキセト酸・2ナトリウム塩(gd−EOB−DTPA・2ナトリウム塩)、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム(glutoxim)、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ−チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン(123I)、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドマイド、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシン−ナトリウム、リペグフィルグラスチム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド(nivolumab pentetreotide)、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペンブロリズマブ、Peg−インターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロミデプシン、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブ(nofetumomab)メルペンタン、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トラメチニブ、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トロンボポエチン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、バタラニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、イットリウム−90ガラスマイクロビーズ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどがある。
本発明の組み合わせの構成要素としての式(I)の化合物の製造を、下記の合成図式によって示す。
X1は塩素、臭素またはヨウ素である。
場合により、化合物およびそれらの前駆体および/または中間体は、LC−MSによって分析した。
装置:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.1体積%のギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B、1.6−2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DAD走査:210−400nm;MSESI+、ESI−、走査範囲160−1000m/z;ELSD。
装置:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.2体積%のアンモニア(32%)、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0−1.6分1−99%B、1.6−2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DAD走査:210−400nm;MSESI+、ESI−、走査範囲160−1000m/z;ELSD。
装置:Agilent 1290 Infinity LC;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.05体積%のギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.05体積%のギ酸;勾配:0−1.7分2−90%B、1.7−2.0分90%B;流量1.2mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DAD走査:190−390nm;MS:Agilent TOF6230。
装置:Waters Acquity;カラム:Kinetex(Phenomenex)、50×2mm;溶離液A:水+0.05体積%のギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.05体積%のギ酸;勾配:0−1.9分1−99%B、1.9−2.1分99%B;流量1.5mL/分;温度:60℃;注入:0.5μL;DAD走査:200−400nm。
メチル5−アミノ−2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート(中間体7−1)1.95g(7.03mmol)を最初に、THF 30mLに入れた。6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボン酸1.45g(7.73mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート2.71g(8.44mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1.47mL(8.44mmol)を加え、混合物を25℃で20.5時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、抽出液を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって分離した。これによって、標題化合物2.79gを得た。
メチル2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
メチル2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート
N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
段階A:
の製造N−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例6
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
段階A:
N−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミドの製造
N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(ヒドロキシメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
段階A:
N−[2−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−6−(ヒドロキシメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
メチル2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−5−({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−2H−インダゾール−6−カルボキシレート(中間体4−4)705mg(1.57mmol)を最初に、THF 10mLに入れ、氷−水冷却浴で冷却した。3Mメチルマグネシウムブロミド溶液(ジエチルエーテル中溶液)2.6mL(5.0当量)を加え、混合物を氷浴で冷却しながら1時間および室温で4.5時間撹拌した。追加の1当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を加え、混合物を室温で20.5時間撹拌した。再度追加の1当量のメチルマグネシウムブロミド溶液を加え、混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、撹拌し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。これによって、残留物790mgを得て、それを分取HPLCによって精製した。これによって、標題化合物234mgおよび生成物分画164mgを得て、それをジエチルエーテルとともに撹拌することで抽出した。吸引濾過およびそれに続く乾燥後に、さらなる標題化合物146mgを得た。
N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド(中間体5−1)500mg(1.37mmol)、炭酸カリウム569mgおよびヨウ化カリウム114mgのDMF(5mL)中混合物を室温で15分間撹拌した。4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オール344mg(1.5当量)を加え、混合物を加熱して100℃として2時間経過させた。追加の0.5当量の4−ブロモ−2−メチルブタン−2−オールを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水と混合し、酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、疎水性フィルターによって濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製した。これによって、生成物分画100mgを得て、それをジエチルエーテルとともに撹拌することで抽出した。脱水後、標題化合物60mgを得た。
MS(ESIpos):m/z=471(M+H)+;
1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ[ppm]=1.63(s、6H)、2.90(s、3H)、3.85(t、2H)、4.86(t、2H)、5.97(s、1H)、7.59(s、1H)、8.13−8.19(m、1H)、8.37(s、1H)、8.41−8.48(m、2H)、8.74(s、1H)、12.37(s、1H)。
6−(ジフルオロメチル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
段階A:
N−[2−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミドの製造
N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
IRAK4キナーゼアッセイ
本発明の組み合わせの構成要素としての式(I)の本発明の物質のIRAK4阻害活性を、下記に記載のIrak4 TR−FRETアッセイ(TR−FRET=時間分解蛍光共鳴エネルギー転移)で測定した。
この試験を用いて、THP−1細胞(ヒト単球性急性白血病細胞系)におけるTNF−α(腫瘍壊死因子α)の分泌を阻害する能力について、物質を調べることができる。TNF−αは、炎症プロセスに関与するサイトカインである。この試験では、細菌リポ多糖(LPS)とのインキュベーションによって、TNF−α分泌を誘発する。
ヒトPBMCでの誘発サイトカイン産生に対する本発明の組み合わせの構成要素としての一般式(I)の化合物の効果を調べた。ここで、IRAK4介在シグナル伝達経路の活性化を生じるLPS、TLR4リガンドによってサイトカイン産生が誘発された。
本発明の組み合わせの構成要素としての一般式(I)の化合物の抗腫瘍活性を、マウス異種移植モデルで調べた。このために、雌C.B−17 SCIDマウスを、ヒトB細胞リンパ腫、例えばTMD−8の腫瘍細胞系を皮下的に移植した。平均腫瘍サイズ20から30mm2で、単独療法治療または標準的なイブルチニブ治療と組み合わせた治療を開始し、そのそれぞれを経口投与した。これは、動物の無作為化によって始めた。未処置対照群が面積≦150mm2の腫瘍を有したらすぐに、治療を終了した。腫瘍サイズおよび体重を3週間にわたり週1回測定した。体重変化が、治療関連毒性の尺度であった(>10%=重篤、回復まで治療停止、>20%=有毒、終了)。腫瘍面積を電子キャリパーゲージによって検出した[長さ(mm)×幅(mm)]。抗腫瘍効力は、治療−対照の腫瘍面積比[第X日での治療群の腫瘍面積/第X日での対照群の腫瘍面積]と定義した。0.5より大きいT/Cを有する化合物を活性(有効)と定義した。一元配置ANOVAおよび対間(pair−by−pair)比較解析(ダネット検定)による対照群との比較を用いて、統計解析を行った。
#P<0.05(イブルチニブ単独療法と比較)
a)T/C=治療/対照の腫瘍面積の比[第X日での治療群の腫瘍面積/第X日での対照群の腫瘍面積
b)体重減少:治療開始時の初期体重と比較した体重変化(>10%=重篤、回復まで治療停止、>20%=有毒、終了)。
本発明の組み合わせの構成要素としての一般式(I)の化合物の抗増殖活性を、成長培地(RPMI(Biochrom:FG1215)、20%FCS(Biochrom:S0615))中30μL/キャビティでのヒトABC−DLBCL細胞でイン・ビトロで調べた。このために、4000 TMD−8またはHBL−1細胞(両方ともATCCから)またはOCI−LY10を、384キャビティプレート(Perkin Elmer、白色)に移し入れ、37℃で終夜インキュベートした。24時間後、1個のプレート(0時間プレート)上の細胞を30μL/キャビティのCTG溶液(Promega Cell Titer Glo(カタログ番号G755BおよびG756B))で処理し、室温で10分間インキュベートし、VICTORV(Perkin Elmer)によって発光を測定して、処置開始時の細胞生存率を求めた。試験プレート上の細胞を、本発明の組み合わせの構成要素としての一般式(I)の化合物で処理し、37℃で72時間インキュベートした。単独でのまたは異なる濃度の二つの化合物の組み合わせとして(物質1(本発明の組み合わせの構成要素としての一般式(I)の実施例化合物)および物質2(本発明の組み合わせの構成要素としてのBTK阻害剤イブルチニブまたはRN486またはAVL−292またはAVL−292)の比:1:0;0.85:0.15;0.7:0.3;0.5:0.5;0.3:0.7;0.15:0.85;0:1)、7倍連続希釈液中、HP D300デジタルディスペンサーによって、細胞に化合物を加えた。対照として、細胞を媒体(DMSO)で処理した。72時間後、細胞を30μL/キャビティのCTG溶液(Promega Cell Titer Glo(カタログ番号G755BおよびG756B))で処理し、室温で10分間インキュベートし、VICTOR V(Perkin Elmer)によって発光を測定して、処置終了後の細胞生存率を求めた。0時間プレート(=最大阻害)およびDMSO対照(=最小阻害)からの値を用いて、各試験物質について、細胞増殖に対する効果パーセントおよびそれから誘導されるIC50を求めた。IC50値を、4パラメータ適合を用いて計算した。試験物質に対する組み合わせ効果を、上記IC50測定に基づいて求めた。組み合わせ指数(CI)を、チョウの式(Chou′s formula)(Chou TC et al., Pharmacological Reviews September 2006)に基づいて計算した。この指数によって、物質相互作用を定量的に求めることができる。CI<1、=1、および>1はそれぞれ、相乗効果、相加効果および拮抗効果を説明するものである。肉眼観察を、アイソボログラムによって行う。
本発明の組み合わせの構成要素としての一般式(I)の化合物のNF−κBシグナル伝達経路に対する効果を、ヒトDLBCL細胞においてイン・ビトロで調べた。成長培地(RPMI(Biochrom:FG1215)、20%FCS(Biochrom:S0615))中の30μL/キャビティのTMD−8−NF−κB−luc細胞10000個またはHBL−1−NF−κB−lucレポーター細胞10000個を384キャビティプレート(Perkin Elmer、白色)に移し入れ、37℃で終夜インキュベートした。24時間後、細胞を試験物質で処理し、37℃で6時間インキュベートした。単独でのまたは異なる濃度の二つの化合物の組み合わせとして(物質1(本発明の組み合わせの構成要素としての一般式(I)の実施例化合物)および物質2(たは本発明の組み合わせの構成要素としてのBTK阻害剤イブルチニブ)の比:1:0;0.85:0.15;0.7:0.3;0.5:0.5;0.3:0.7;0.15:0.85;0:1)、7倍連続希釈液中、HP D300デジタルディスペンサーによって、細胞に化合物を加えた。対照として、細胞を媒体(DMSO)で処理した。6時間後、細胞を30μL/ウェルのOne−Glo溶液(Promega、E6110)で処理し、室温で10分間インキュベートし、VICTOR V(Perkin Elmer)を用いて発光を測定して、処置終了後のNF−κBレポーター活性を求めた。公知のNF−κB阻害剤(=最大阻害)およびDMSO対照(=最大阻害)についての値を用いて、各試験物質に関して、NF−κBレポーター活性に対する効果パーセントおよびそれから誘導されるIC50を求めた。IC50値を、4パラメータ適合を用いて計算した。試験物質に対する組み合わせ効果を、上記IC50測定に基づいて求めた。組み合わせ指数(CI)を、チョウの式(Chou′s formula)(Chou TC et al., Pharmacological Reviews September 2006)に基づいて計算した。この指数によって、物質相互作用を定量的に求めることができる。CI<1、=1、および>1はそれぞれ、相乗効果、相加効果および拮抗効果を説明するものである。肉眼観察を、アイソボログラムによって行った。
本発明の組み合わせの構成要素としての式(I)の化合物は、次のように医薬製剤に変換することができる。
組成:
実施例11の化合物または実施例12の化合物100mg、乳糖(1水和物)50mg、トウモロコシデンプン(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF, Ludwigshafen, Germanyから)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
本発明の組み合わせの構成要素としての式(I)の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、5%(質量基準)PVP水溶液を用いて造粒する。顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと5分間混和する。この混合物を慣用の打錠機で打錠する(錠剤の形態については上記を参照)。打錠のために用いられるガイド値は、打錠力15kNである。
組成:
実施例11の化合物または実施例12の化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(USA, PennsylvaniaのFMCからのキサンタンガム)400mgおよび水99g。
Rhodigelをエタノールに懸濁し、その懸濁液に化合物を加える。撹拌しながら水を添加する。その混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで約6時間撹拌する。
組成:
実施例11の化合物または実施例12の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400g。経口液剤20gは、化合物100mgの単一用量に相当する。
化合物を、ポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁させる。化合物が完全に溶解するまで、撹拌操作を継続する。
Claims (25)
- ・下記一般式(I)のIRAK4阻害性化合物または該化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、代謝物、塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物である成分A:
R1はC1−C6−アルキルであり、そのC1−C6−アルキル基は、置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていないまたはモノもしくは多ハロゲン置換されたC3−C6−シクロアルキル、またはR6、R7SO2、R7SOまたはR8O基、または下記のもの:
*は、分子の残りの部分への基の結合部位を表し;
R2およびR3は常に同一の定義を有し、両方とも水素またはC1−C6−アルキルであり;
R4は、ハロゲン、シアノ、置換されていないか、単一もしくは複数の同一もしくは異なって置換されたC1−C6−アルキルまたは置換されていないか、単一もしくは複数の同一もしくは異なって置換されたC3−C6−シクロアルキルであり、前記置換基は、ハロゲンおよびヒドロキシルの群から選択され;
R5は、水素、ハロゲンまたは置換されていないか多ハロゲン置換されたC1−C6−アルキルであり;
R6は、O、S、SOおよびSO2の群からのヘテロ原子もしくはヘテロ基を含む、置換されていないかモノもしくはジ−メチル置換された4から6個の環原子を有する単環式飽和複素環であり;
R7は、C1−C6−アルキルであり、当該C1−C6−アルキル基は置換されていないか、ハロゲン、ヒドロキシルまたはC3−C6−シクロアルキルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており;
またはR7はC3−C6−シクロアルキルであり、
R8はC1−C6−アルキルであり、当該C1−C6−アルキル基は置換されていないか、ハロゲンによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されている。];
・BTK阻害性化合物である成分B;
および適宜に、
・医薬品である1以上の成分C;
の医薬組み合わせであって、
上記で定義の化合物AおよびBのうちの一つまたは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤中に存在していても良い医薬組み合わせ。 - 成分Aが、
R1がC1−C6−アルキルであり、当該C1−C6−アルキル基が置換されていないか、フッ素、ヒドロキシルまたはR6、R7SO2、R7SOまたはR8O基によって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており;
R2およびR3が常に同一の定義を有し、両方とも水素またはC1−C3−アルキルであり;
R4が、ハロゲン、シアノまたはC1−C3−アルキルであり、当該C1−C3−アルキル基が置換されていないか、ハロゲンまたはヒドロキシルによって同一もしくは異なってモノ置換もしくは多置換されており;
R5が水素、フッ素、塩素またはC1−C3−アルキルであり;
R6がオキセタニルまたはテトラヒドロフラニルであり;
R7がC1−C4−アルキルであり、当該C1−C4−アルキル基が、置換されていないか、ヒドロキシルもしくはシクロプロピルによってモノ置換されているか、3個のフッ素原子によって置換されており;
R8が、置換されていないC1−C4−アルキル基またはトリ−フッ素置換されたC1−C4−アルキル基である
一般式(I)の化合物である、請求項1に記載の組み合わせ。 - 成分Aが、R4がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルである一般式(I)の化合物である、請求項1または2に記載の組み合わせ。
- 成分Aが、R5が水素またはフッ素である一般式(I)の化合物である、請求項1、2または3に記載の組み合わせ。
- 成分Aが、R2およびR3が両方とも水素またはメチルである一般式(I)の化合物である、請求項1、2、3または4に記載の組み合わせ。
- 成分Aが、
R1がC2−C6−アルキルであり、当該C2−C6−アルキル基が置換されていないか、
当該C2−C6−アルキル基がモノ−、ジ−もしくはトリ−フッ素置換されているか、
当該C2−C6−アルキル基がヒドロキシル、R6、R7SO2もしくはR8Oによってモノ置換されており、
または、R1が、オキセタニル置換されたC1−C3−アルキル基であり;
R2およびR3が常に同一の定義を有し、両方とも水素またはメチルであり;
R4が、置換されていないまたはモノもしくは多ハロゲン置換されたC1−C3−アルキル基または1個のヒドロキシル基によって置換されたC1−C3−アルキル基または1個のヒドロキシル基および3個のフッ素原子によって置換されたC1−C3−アルキル基であり;
R5が水素、フッ素またはC1−C3−アルキルであり;
R7がC1−C3−アルキルであり;
R8がC1−C4−アルキルであり、当該C1−C4−アルキル基が置換されていないか、モノ−、ジ−もしくはトリ−フッ素置換されている、一般式(I)の化合物である請求項2に記載の組み合わせ。 - 成分Aが、
R1が、ヒドロキシルまたはC1−C3−アルコキシまたはトリフルオロメトキシまたは2,2,2−トリフルオロエトキシまたはトリフルオロメチルによって置換されたC2−C5−アルキル基であるか、
メチル−SO2置換されたC2−C4−アルキル基であるか、
オキセタン−3−イル置換されたC1−C2−アルキル基であり;
R2およびR3が常に同じ定義を有し、両方とも水素またはメチルであり;
R4が、メチル、エチル、トリフルオロ−C1−C3−アルキル、ジフルオロ−C1−C3−アルキル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロパン−2−イルおよび2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチルであり;
R5が水素、フッ素またはメチルである、一般式(I)の化合物である請求項6に記載の組み合わせ。 - 成分Aが、
R1が、4,4,4−トリフルオロブチル、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−メトキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−トリフルオロメトキシプロピル、2−メトキシエチル、2−ヒドロキシエチル、2−(メチルスルホニル)エチルまたは3−(メチルスルホニル)プロピルであり;
R2およびR3が、両方ともメチルまたは水素であり;
R4がジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
R5が水素またはフッ素である、一般式(I)の化合物である請求項7に記載の組み合わせ。 - 成分Aが、
R1が、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−(メチルスルホニル)プロピルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3が両方ともメチルであり;
R4がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり;
R5が水素である、一般式(I)の化合物である請求項8に記載の組み合わせ。 - 成分Aが、
R1が、3−ヒドロキシ−3−メチルブチル、3−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル、3−(メチルスルホニル)プロピルまたは2−(メチルスルホニル)エチルであり;
R2およびR3が両方ともメチルであり;
R4がメチルであり;
R5がフッ素であり、R5がR4に対してオルト位にある、一般式(I)の化合物である請求項8に記載の組み合わせ。 - 成分Aが、一般式(I)の化合物、具体的には、
1)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
2)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(2−メトキシエチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
3)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−メトキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
4)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(3−メトキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
5)N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
6)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
7)N−[2−(2−ヒドロキシエチル)−6−(ヒドロキシメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
8)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
9)N−[6−(ヒドロキシメチル)−2−(オキセタン−3−イルメチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
10)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(メチルスルホニル)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
11)N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
12)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
13)6−(ジフルオロメチル)−N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
14)6−(ジフルオロメチル)−N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[2−(メチルスルホニル)エチル]−2H−インダゾール−5−イル}ピリジン−2−カルボキサミド
15)6−(ジフルオロメチル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
16)N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
17)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
18)N−{6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−[3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピル]−2H−インダゾール−5−イル}−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
19)5−フルオロ−N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
20)N−[2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2H−インダゾール−5−イル]−6−メチルピリジン−2−カルボキサミド
21)6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−[6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(4,4,4−トリフルオロブチル)−2H−インダゾール−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
である請求項1から10のいずれか1項に記載の組み合わせ。 - 成分Bが、下記リスト:
・イブルチニブ、またはそれの医薬として許容される塩;
・4−tert−ブチル−N−[2−メチル−3−(4−メチル−6−{[4−(モルホリン−4−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル)フェニル]ベンズアミド(CGI−1746、CAS910232−84−7);
・N−{3−[(5−フルオロ−2−{[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]アミノ}ピリミジン−4−イル)アミノ]フェニル}アクリルアミド(AVL−292、CAS1202757−89−8);
・6−シクロプロピル−8−フルオロ−2−[2−(ヒドロキシメチル)−3−(1−メチル−5−{[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル]イソキノリン−1(2H)−オン(RN486、CAS1242156−23−5);
・HM71224;
・N−{3−[6−({4−[(2R)−1,4−ジメチル−3−オキソピペラジン−2−イル]フェニル}アミノ)−4−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロピラジン−2−イル]−2−メチルフェニル}−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−2−カルボキサミド(GDC−0834、CAS1133432−50−4);
・5−アミノ−1−[(3R)−1−シアノピペリジン−3−イル]−3−[4−(2,4−ジフルオロフェノキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(PF−06250112、J Immunol 2013;191:4540−4550);
・(2E)−4−(ジメチルアミノ)−N−{7−フルオロ−4−[(2−メチルフェニル)アミノ]イミダゾ[1,5−a]キノキサリン−8−イル}−N−メチルブタ−2−エンアミド(CAS1345250−62−5、Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (2011) 6258−6262);
・N−[3−(8−アニリノイミダゾ[1,2−a]ピラジン−6−イル)フェニル]−4−tert−ブチルベンズアミド(CGI−560、CAS845269−74−1);
・4−{4−[(4−{[3−(アリーロイルアミノ)フェニル]アミノ}−5−フルオロピリミジン−2−イル)アミノ]フェノキシ}−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド(CNX−774、CAS1202759−32−7);
・ONO−4059(Arthritis and rheumatism 2012, 64 Suppl 10:1660)
から選択されるBTK阻害性化合物である請求項1から11のいずれか1項に記載の組み合わせ。 - BTK阻害剤である成分Bがイブツリニブ(ibturinib)またはそれの医薬として許容される塩である請求項1から12のいずれか1項に記載の組み合わせ。
- 成分Cが、下記リスト:
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシル−5−アミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンII、アンチトロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、ドロナビノール、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、葉酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン塩、ガドベルセタミド、ガドキセト酸・2ナトリウム塩(Gd−EOB−DTPA・2ナトリウム塩)、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム(glutoxim)、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ−チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン(123I)、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ランソプラゾール、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドマイド、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシン−ナトリウム、リペグフィルグラスチム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド(nivolumab pentetreotide)、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペンブロリズマブ、Peg−インターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロミデプシン、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブ(nofetumomab)メルペンタン、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トラメチニブ、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トロンボポエチン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、バタラニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、イットリウム−90ガラスマイクロビーズ、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンから選択される医薬である請求項1から13のいずれか1項に記載の組み合わせ。 - ・請求項1から14のいずれか1項に記載の一般式(I)のIRAK4阻害性化合物または該化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、互変異体、N−オキサイド、代謝物、塩、溶媒和物または塩の溶媒和物である成分A;
・請求項1から14のいずれか1項に記載のBTK阻害性化合物である成分B;
および適宜に
・請求項1から14のいずれか1項に記載の医薬である1以上の成分C;
の組み合わせであって、
上記で定義の化合物AおよびBのうちの一つまたは二つが同時、別個もしくは順次投与用の医薬製剤中に存在していても良い組み合わせからなるキット。 - 疾患の治療および/または予防のための請求項1から14のいずれか1項で定義の組み合わせ。
- 腫瘍性疾患の治療および/または予防方法で使用されるための、請求項1から14のいずれか1項で定義の組み合わせ。
- 非ホジキンリンパ腫(「NHL」と略する)の治療および/または予防方法で、特別には再発性もしくは難治性、緩慢性もしくは進行性非ホジキンリンパ腫(NHL)の、特別には濾胞性リンパ腫(「FL」と略する)、慢性リンパ性白血病(「CLL」と略する)、辺縁帯リンパ腫(「MZL」と略する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(「DLBCL」と略する)、特別には活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(「ABC−DLBCL」と略する)、マントル細胞リンパ腫(「MCL」と略する)、形質転換リンパ腫(「TL」と略する)、末梢T細胞リンパ腫(「PTCL」と略する)またはリンパ形質細胞性リンパ腫(ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(「WM」と略する))の一次療法もしくは二次療法で使用されるための、請求項1から14のいずれか1項で定義の組み合わせ。
- リンパ腫の治療および/または予防方法で使用されるための、請求項1から14のいずれか1項で定義の組み合わせ。
- 医薬製造のための請求項1から14のいずれか1項で定義の組み合わせの使用。
- 前記医薬が、腫瘍性疾患の治療および/または予防のために使用されるものである、請求項20に記載の使用。
- リンパ腫の治療および/または予防で使用されるための、請求項1から14のいずれか1項で定義の組み合わせ。
- 不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤と組み合わせて請求項1から14のいずれか1項で定義の組み合わせを含む医薬。
- 前記医薬が、非ホジキンリンパ腫(「NHL」と略する)の治療および/または予防方法で、特別には再発性もしくは難治性、緩慢性もしくは進行性非ホジキンリンパ腫(NHL)の、特別には濾胞性リンパ腫(「FL」と略する)、慢性リンパ性白血病(「CLL」と略する)、辺縁帯リンパ腫(「MZL」と略する)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(「DLBCL」と略する)、特別には活性化B細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(「ABC−DLBCL」と略する)、マントル細胞リンパ腫(「MCL」と略する)、形質転換リンパ腫(「TL」と略する)、末梢T細胞リンパ腫(「PTCL」と略する)またはリンパ形質細胞性リンパ腫(ヴァルデンストレームマクログロブリン血症(「WM」と略する))の一次療法もしくは二次療法での治療および/または予防のために使用されるものである、請求項20に記載の使用。
- 前記医薬が、制御されない細胞成長、細胞増殖および/または細胞生存、過度の細胞免疫応答または過度の細胞炎症反応によって引き起こされる疾患の治療および/または予防のために用いられ、特には、制御されない細胞成長、細胞増殖および/または細胞生存、過度の細胞免疫応答または過度の細胞炎症反応によって引き起こされる障害が、血液系腫瘍、固形腫瘍および/またはそれの転移、例えば白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞腫瘍を含む胸部の腫瘍、消化管腫瘍、内分泌腫瘍、乳房腫瘍および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫および/またはそれらの転移である、請求項20に記載の使用。
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