JP7353474B2 - Irak阻害剤、その製造方法及び用途 - Google Patents
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Description
本発明は医薬品化学分野に関し、具体的にがん及びインターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)に関連する炎症性疾患の治療に適する化合物に関し、更に具体的にIRAK-4の機能を調節するための化合物に関する。
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ(IRAK)は、細胞内に存在するセリン/トレオニンプロテインキナーゼファミリーであり、IRAK1、IRAK2、IRAK-M及びIRAK4の4つのメンバーを有し、典型的なN端末デスドメインを有することを共通特徴とし、当該ドメインによりMyD88ファミリーアダプタータンパク質や中心に位置するキナーゼドメインとの相互作用が誘発されるが、そのうち、IRAK1及びIRAK4がキナーゼの活性を有する。IRAK4は、Toll様受容体(TLR)/インターロイキン-1受容体(IL-1R)により誘発される炎症のシグナル伝達経路下流にある鍵となる因子であり、TLR細胞外部が病原体に特異的な分子(例えば、リポ多糖、ポリペプチド、ウイルスDNAなど)を認識して、リガンドと結合した後に、細胞内部がMyD88などを動員して複合体を形成し、IRAK1の自己リン酸化を活性化させてから、更に下流のセリン/トレオニンキナーゼTAK1を活性化させ、NF-κB及びMAPKシグナル経路を活性化させ、その後、炎症促進性サイトカイン、ケモカイン及び破壊酵素を発生させ、最終的に炎症反応を発生させて、先天性免疫を誘発する。IL-1Rは、宿主防御及び造血に関与し、先天性免疫と後天性免疫とを繋ぐ架け橋である(Flannery, et. al. Biochem. Pharmacol., 2010, 80(12): 1981-1991)。
本発明は、従来技術における問題を解決するために、下記式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、プロドラッグ又はその薬学的に許容可能な塩を提供する:
環Aは、少なくとも1つのNを含む5-14員ヘテロアリール基又は5-12員ヘテロ環基である;
各R1、R2、R3は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、CN、OH又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRで置換された下記原子団から選ばれる:(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基、任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員ヘテロ環基、C6-20アリール基又は5-14員ヘテロアリール基、-NRaRb;
Wは、O、S、NH、単結合から選ばれる;
各Ra、Rbは、独立的に、H、(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基から選ばれる;
各Rは、独立的に、ハロゲン、CN、OH、SH、NRaRbから選ばれ、又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のR’で置換された下記原子団から選ばれる:(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基、任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員ヘテロ環基、C6-20アリール基又は5-14員ヘテロアリール基;
各R’は、独立的に、ハロゲン、CN、OH、SH、NRaRbから選ばれる;
nは、1、2、3から選ばれる;mは、1、2、3、4、5、6から選ばれる。本発明の実施形態によれば、
前記「任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基」は、(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビルオキシ基、(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビルメルカプト基、(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビルオキシ(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基、(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビルメルカプト(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基、N-(C1-C3)脂肪族ヒドロカルビルアミノ(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基、N,N-ジ-(C1-C3)脂肪族ヒドロカルビルアミノ(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基から選ばれてもよい;
前記「少なくとも1つのNを含む5-14員ヘテロアリール基又は5-12員ヘテロ環基」は、前記ヘテロアリール基又はヘテロ環基が少なくとも1つの窒素原子を含み、N、O又はSから選ばれる1つ又は複数のその他のヘテロ原子を更に含んでもよいことを指し、例えば、ピリジン、ピロール、ピペリジン又はテトラヒドロピロールなどから選ばれる。
前記「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iから選ばれる;
前記「C3-12シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基から選ばれてもよい。
前記R1、R2、R3は、それぞれ独立的に、任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRで置換された下記原子団から選ばれてもよい:メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-メチルビニル基、1-ブテニル基、1-エチルビニル基、1-メチル-2-プロペニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、2-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、3-ブチニル基、1-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、N-メチルアミノメチル基、N-メチルアミノエチル基、N-エチルアミノエチル基、N,N-ジメチルアミノメチル基、N,N-ジメチルアミノエチル基、N,N-ジエチルアミノエチル基、アミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、
(a2)M-3とRxL1を反応させ、そのうち、Rxは、R1又はヒドロキシル基を有するR1におけるヒドロキシル基が
且つ、Rxはヒドロキシル基を有するR1におけるヒドロキシル基が
前記ステップにおいて、R1、R2、R3、m、Wは、式Iと同義である;前記L1は、脱離基であり、ハロゲン又はOTsから選ばれてもよい。
且つ、Rxはヒドロキシル基を有するR1におけるヒドロキシル基が
(b2)上記反応により得られたN-2を還元させてN-3を得る;前記還元剤はPd/Cから選ばれてもよい;
(b3)N-3とM-2を反応させて式Iを得る。
[用語の定義及び略語]
特に明記しない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される基と用語の定義には、例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義等が含まれ、互いに任意に組み合わせたり、結合したりすることができる。このような組み合わせ又は結合した後の基の定義及び化合物の構造は、本願に記載される範囲に含まれるべきである。
前記「脂肪族ヒドロカルビル基」は、任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでもよい(又は、任意選択的なヘテロ原子が脂肪族ヒドロカルビル基における任意選択的なC-C結合とC-H結合に挿入されると解釈される)。適切なヘテロ原子は、当業者にとって明らかであり、例えば、硫黄、窒素、酸素、リン及びシリコンを含む。前記ヘテロ原子を含む脂肪族ヒドロカルビル基は、下記原子団から選ばれてもよい:(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビルオキシ基、(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビルメルカプト基、(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビルオキシ(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基、(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビルメルカプト(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基、N-(C1-C3)脂肪族ヒドロカルビルアミノ(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基、N,N-ジ-(C1-C3)脂肪族ヒドロカルビルアミノ(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、N-メチルアミノメチル基、N-メチルアミノエチル基、N-エチルアミノエチル基、N,N-ジメチルアミノメチル基、N,N-ジメチルアミノエチル基、N,N-ジエチルアミノエチル基であってもよい;その他の原子団に含まれる「脂肪族ヒドロカルビル基」の部分は上述した説明と同じである。
1)本発明は、新しい構造を有する、一般式Iで表される化合物を提供する。実験による検証によれば、本発明の化合物は、IRAK4キナーゼの活性に対して明らかな抑制効果を有し、且つその他のキナーゼと比較すれば、IRAK4キナーゼの活性に対して優れた選択性抑制効果を有する;
2)本発明の化合物は、優れた投与安全性、幅広い適用性及び低い毒性と副作用を有する。実験による検証によれば、本発明の化合物は、ヒトhERGに対して抑制率が低く、ヒトCYP3A4に対して明らかな時間依存的阻害がなく、ヒト、ラット、マウスに対して血漿タンパク結合率が適切であり、種による差異が小さく、更に、ヒトの5種のCYPサブタイプに対して明らかな抑制効果がない;
3)本発明の化合物は、LPSにより誘導されるBalb/c雌マウスのTNF-α放出に対して明らかな抑制効果を有する;
4)本発明の化合物は、優れた薬物動態的特徴を有し、動物の体内において優れた暴露量及び滞留時間を示し、且つ適切な半減期及び優れた医薬品吸収性を有する。
以下、具体的な実施例に合わせて、本発明の技術案をより詳細に説明する。下記の実施例は、単に本発明を例示的に説明し解釈するものであり、本発明の請求範囲を限定するものではないと理解すべきである。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、本発明により請求される範囲内に含まれる。
反応式:
15℃で化合物1(50g)のジクロロメタン溶液(500mL)に、DMAP(42.5g)、化合物2(63.4g)、トリエチルアミン(63.9g)を順に入れ、25℃で18時間攪拌しながら反応させた。反応液にジクロロメタン(200mL)を入れ、水(300mL×2)で洗浄し、1Mの希塩酸(300mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物3(98g、収率:99%)を得た。
15℃で化合物3(50g)のテトラヒドロフラン溶液(300mL)に、1M希塩酸(300mL)を入れ、25℃で20時間攪拌しながら反応させた。0℃に冷却し、1Mの水酸化ナトリウム溶液でPH=9となるまで調整し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル(150mL)でパルプ化させてから、化合物4(39g、収率91%)を得た。
-40℃でメチルマグネシウムブロミド(85.8mL)のテトラヒドロフラン溶液(500mL)に、化合物4(34.5g)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)を滴下し、-40℃で4時間攪拌しながら反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製してから、化合物5(4.3g、収率10%)、化合物6(7.0g、収率17%)及び混合物12gを得た。
化合物5
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),4.52-4.41(m,1H),2.44(s,3H),1.95-1.80(m,2H),1.77-1.61(m,4H),1.46-1.35(m,2H),1.19(s,3H)。
化合物6
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),4.74-4.64(m,1H),2.44(s,3H),1.92-1.79(m,2H),1.77-1.62(m,4H),1.49-1.38(m,2H),1.23(s,3H)。
-15℃で化合物7(2.0g)の濃硫酸(12mL、98%)溶液に、硝酸(1.6mL、70%)の濃硫酸(1.6mL、98%)混合溶液を滴下した。滴下完了後に、-15℃で混合系を2時間攪拌し、反応液を氷水にゆっくりと注ぎ、5分間攪拌し、吸引濾過し、水で洗浄し、固体を集め、減圧乾燥させてから、化合物8(2.5g、収率:97%)を得た。
室温で化合物8(2.0g)のDMF(20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(2.4mL、98%)を入れ、滴下完了後に、混合系を120℃まで加熱し、16時間攪拌し、室温に冷却し、混合系を氷水にゆっくりと注ぎ、攪拌し、吸引濾過し、水で固体を洗浄し、固体を集め、減圧濃縮してから、化合物9(1.3g、収率:67%)を得た。
15℃で400mL酢酸エチルに、化合物9(12.4g)及びパラジウム炭素(7g、10%)を順に入れた。滴下完了後に、15℃及び水素ガス保護で混合系を18時間攪拌し、反応液からパラジウム炭素を濾過で除去した後に、濾液を濃縮し、蒸発乾燥させてから、化合物10(10.4g、収率99%)を得た。
25℃で化合物10(1.5g)及び化合物11(1.4g)のPy(15mL)溶液に、EDCI.HCl(2.6g)を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をMeOH/H2O=20mL/20mLでパルプ化させてから、化合物12(1.3g、収率48%)を得た。
9.化合物11の合成
25℃で化合物13(10g)の200mLのDCM溶液に、m-CPBA(25g)を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を15.6g亜硫酸ナトリウムにより調製された飽和溶液でクエンチし、混合溶液を2時間攪拌し、抽出し、水相を希塩酸でPH<7となるまで調整し、DCM(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、濃縮し、残留物を300mLのEAでパルプ化させてから、化合物11(10.1g、収率90%)を得た。
反応式:
15℃で化合物1(50g)のジクロロメタン溶液(500mL)に、DMAP(42.5g)、TsCl(63.4g)及びトリエチルアミン(63.9g)を順に入れ、25℃で18時間攪拌しながら反応させた。反応液にジクロロメタン(200mL)を入れ、水(300mL×2)で洗浄し、1Mの希塩酸(300mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物2(98g、収率:99%)を得た。
15℃で化合物2(50g)のテトラヒドロフラン溶液(300mL)に、1M希塩酸(300mL)を入れ、25℃で20時間攪拌しながら反応させた。0℃に冷却し、1Mの水酸化ナトリウム溶液でPH=9となるまで調整し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル(150mL)でパルプ化させてから、化合物3(39g、収率91%)を得た。
-40℃でメチルマグネシウムブロミド(85.8mL)のテトラヒドロフラン溶液(500mL)に、化合物3(34.5g)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)を滴下し、-40℃で4時間攪拌しながら反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(500mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製してから、化合物4(4.3g、収率10%)、化合物5(7.0g、収率17%)及び混合物12gを得た。
化合物4
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.32(d,J=8.4Hz,2H),4.52-4.41(m,1H),2.44(s,3H),1.95-1.80(m,2H),1.77-1.61(m,4H),1.46-1.35(m,2H),1.19(s,3H)。
化合物5
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.0Hz,2H),4.74-4.64(m,1H),2.44(s,3H),1.92-1.79(m,2H),1.77-1.62(m,4H),1.49-1.38(m,2H),1.23(s,3H)。
25℃で化合物6(10g)の200mLのDCM溶液に、m-CPBA(25g)を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を15.6g亜硫酸ナトリウムにより調製された飽和溶液でクエンチし、混合溶液を2時間攪拌し、抽出し、水相を希塩酸でPH<7となるまで調整し、DCM(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、濃縮し、残留物を300mLのEAでパルプ化させてから、化合物7(10.1g、収率90%)を得た。
500mLの三つ口フラスコに濃硫酸80mLを入れ、-7℃に冷却し、化合物8(10g)をゆっくりと入れ、この温度で5分間攪拌した後に、-15℃に冷却し、硝酸カリウム(8.9g)をゆっくりと入れ、この温度で1時間攪拌した。1.2Lの氷水に合併された反応液を注ぎ、析出された固体を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル2Lに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液4Lを入れ、塩基性となるまで調整し、酢酸エチル(2L×3)で抽出し、有機相を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム(DCM/MeOH=300/1)で精製し、化合物9(12.3g、収率27%)を得た。
室温で20mLのDMF溶液に、化合物9(400mg)、化合物10(1.81g)及びDIPEA(2.86g)を順に入れ、80℃でポットに反応液を一晩攪拌し、反応終了後に、水を入れ、酢酸エチルで3回抽出し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム(DCM/CH3OH=200/1)で精製してから、化合物11(570mg、収率83%)を得た。
室温で10mLのメタノール溶液に、化合物11(80mg)及びPd/C(5mg)を順に入れ、55℃及び水素ガス保護で反応液を一晩攪拌し、反応終了後に濾過し、濾液を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラム(DCM/CH3OH=100/1)で精製してから、化合物12(60mg、収率65%)を得た。
25℃で化合物12(580mg)及び化合物7(505mg)のPy(11mL)溶液に、EDCI.HCl(950mg)を入れ、40℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=1:1)で精製してから、化合物13(550mg、収率55%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.01(s,1H),8.80(s,1H),8.34(s,1H),8.33-8.30(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.33(s,1H),4.44-4.41(m,2H),2.72(s,6H),2.52(s,3H),2.06-2.01(m,4H),1.68-1.55(m,4H),1.23(s,3H).LCMS:Rt=3.318min,[M+H]+=424.2.
[実施例3 化合物013の合成]
反応式:
-15℃で化合物1(2.0g)の濃硫酸(12mL、98%)溶液に、硝酸(1.6mL、70%)の濃硫酸(1.6mL、98%)混合溶液を滴下した。滴下完了後に、-15℃で混合系を2時間攪拌し、反応液を氷水にゆっくりと注ぎ、5分間攪拌し、吸引濾過し、水で洗浄し、固体を集め、減圧乾燥させてから、化合物2(2.5g、収率:97%)を得た。
室温で化合物2(2.0g)のDMF(20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(2.4mL、98%)を入れ、滴下完了後に、混合系を120℃まで加熱し、16時間攪拌し、室温に冷却し、混合系を氷水にゆっくりと注ぎ、攪拌し、吸引濾過し、水で固体を洗浄し、固体を集め、減圧濃縮してから、化合物3(1.3g、収率:67%)を得た。
15℃で400mL酢酸エチルに、化合物3(12.4g)及びパラジウム炭素(7g、10%)を順に入れた。滴下完了後に、15℃及び水素ガス保護で混合系を18時間攪拌し、反応液からパラジウム炭素を濾過で除去した後に、濾液を濃縮し、蒸発乾燥させてから、化合物4(10.4g、収率99%)を得た。
25℃で化合物4(1.5g)及び化合物5(1.4g)のPy(15mL)溶液に、EDCI.HCl(2.6g)を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をMeOH/H2O=20mL/20mLでパルプ化させてから、化合物6(1.3g、収率48%)を得た。
25℃で化合物6(1g)及び化合物7(1.3g)の20mLのDMF溶液に、炭酸セシウム(3.3g)を入れ、90℃で反応液を16時間攪拌した。50mLの水に反応液を入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(CH3CN:H2O(0.1%NH4HCO3)=20-60%、UV:214nm、流速:15ml/min)で精製してから、化合物8(370mg、収率25%)を得た。
25℃で化合物8(350mg)の5mLジオキサン溶液に、5mLの2M希塩酸を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を炭酸ナトリウム溶液で塩基性となるまで調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を減圧濃縮してから、化合物9(150mg、収率48%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.16(s,1H),8.78(s,1H),8.31-8.29(m,2H),7.78-7.76(m,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),7.10(s,1H),4.71(d,J=4.4Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),3.95(s,3H),3.57-3.50(m,1H),2.53(s,3H),2.09-2.06(m,2H),1.97-1.88(m,4H),1.45-1.34(m,2H).LCMS:Rt=2.541min,[M+H]+=397.2.
[実施例4 化合物016、化合物220の合成]
反応式:
18℃でジクロロメタン(150mL)に、化合物1(2g)及びAlCl3(4.13g)を順に入れ、55℃で反応液を18時間攪拌した。反応液を水50mLでクエンチし、ジクロロメタン150mLで抽出した後に、更に酢酸エチル(150mL×3)で抽出し、有機相を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をジクロロメタン30mLでパルプ化させてから、化合物2(1.6g、収率86%)を得た。
25℃で化合物2(0.1g)及びヨードエタン(105mg)の2mLのDMF溶液に、炭酸カリウム(93mg)を入れ、60℃で反応液を16時間攪拌した。20mLの水に反応液を入れ、酢酸エチル(5mL×3)で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=2/1)で精製してから、化合物3(0.1g、収率86%)を得た。
25℃で化合物3(1.1g)の100mLメタノール溶液に、0.3gのPd/Cを入れ、25℃及び1水素ガス気球圧(760°Torr)で反応液を16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を回転乾燥させてから、化合物4(0.71g、収率76%)を得た。
25℃で化合物4(710mg)及びEDCI(840mg)の25mLのピリジン溶液に、化合物5(558mg)を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。100mLの水に反応液を入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(ジクロロメタン/メタノール=60/1)で精製してから、化合物6(0.67g、収率54%)を得た。
25℃で化合物7(945mg)及び炭酸セシウム(1.97g)の25mLのDMF溶液に、化合物6(630mg)を入れ、90℃及び窒素ガス保護で反応液を16時間攪拌した。100mLの水に反応液を入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(CH3CN:H2O(0.1%NH4HCO3)=5-95%、UV:214nm、流速:15ml/min)で精製してから、化合物8(160mg、収率18%)を得た。
25℃で30mLのジオキサン及び10mLの2M希塩酸混合溶液に、化合物8(180mg)を溶解させ、45℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでPH>7となるまで調整し、更に酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を回転乾燥させてから、化合物9(180mg、収率97%)を得た。
化合物016
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.30(s,1H),8.88(s,1H),8.45(d,J=7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.03(s,1H),4.37-4.30(m,1H),4.24(q,J=6.8Hz,2H),3.82-3.80(m,1H),2.63(s,3H),2.28(d,J=12.8Hz,2H),2.18(d,J=14.8Hz,2H),2.06(q,J=13.2Hz,2H),1.65-1.56(m,3H),1.55-1.50(m,2H).
LCMS:Rt=2.486min,[M+H]+=411.2.
化合物220
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.30(s,1H),8.89(s,1H),8.45(d,J=7.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.43-7.36(m,2H),7.04(s,1H),4.41-4.35(m,1H),4.24(q,J=8.8Hz,2H),4.14(brs,1H),2.63(s,3H),2.35(q,J=8.8Hz,2H),2.08(d,J=8.4Hz,2H),1.98(d,J=13.2Hz,2H),1.75(t,J=13.2Hz,2H),1.64(t,J=6.8Hz,3H).LCMS:Rt=2.642min,[M+H]+=411.2.
[実施例5 化合物025の合成]
反応式:
-40℃で化合物2(45mL)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)に、化合物1(3g)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下し、0℃で8時間攪拌しながら反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製してから、化合物3(1.5g、収率44%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.13(s,1H),8.89(s,1H),8.45(d,J=12Hz,1H),7.89(s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.07(s,1H),4.49-4.41(m,1H),4.05(s,3H),2.64(s,3H),2.38-2.22(m,4H),1.92-1.88(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.31-1.26(m,1H),0.98(s,1H),0.43-0.41(m,4H).LCMS:Rt=3.198,[M+H]+=437.2.
[実施例6 化合物163の合成]
反応式:
15℃で化合物1(6.1g)、トリエチルアミン(14.8g)及びDMAP(7.2g)のDCM(120mL)溶液に、塩化パラトルエンスルホニル(11.8g)を入れ、10℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を1NのHCl溶液(100mL×3)で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮してから、化合物2(13.1g、収率84%)を得た。
-15℃で化合物8(2.0g)の濃硫酸(12mL、98%)溶液に、硝酸(1.6mL)の濃硫酸(1.6mL、98%)混合溶液を滴下した。滴下完了後に、-15℃で混合系を2時間攪拌し、反応液を氷水にゆっくりと注ぎ、5分間攪拌し、吸引濾過し、水で洗浄し、固体を集め、減圧乾燥させてから、化合物9(2.5g、収率:97%)を得た。
室温で化合物8(2.0g)のDMF(20mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(2.4mL、98%)を入れ、滴下完了後に、混合系を120℃まで加熱し、16時間攪拌し、室温に冷却し、混合系を氷水にゆっくりと注ぎ、攪拌し、吸引濾過し、水で固体を洗浄し、固体を集め、減圧濃縮してから、化合物3(1.3g、収率:67%)を得た。
15℃で化合物3(4.0g)及び化合物2(10.7g)の80mLのトルエン溶液に、DIPEA(13.4g)を入れ、130℃で反応液を48時間攪拌し、100mLの水に反応液を入れ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(CH3CN:H2O(0.1%NH4HCO3)=10-50%、UV:214nm、流速:15ml/min)で精製してから、化合物4(2.5g、収率43%)を得た。
30℃で化合物4(1.3g)の酢酸エチル(30mL)溶液に、400mgのPd/Cを入れ、1水素ガス気球圧で反応液を16h攪拌し、反応液を合併し、濾過し、減圧濃縮してから、化合物5(1.9g、収率95%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.13(s,1H),8.78(s,1H),8.31-8.28(m,2H),7.77-7.75(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.09(s,1H),4.50(s,1H),4.44-4.40(m,2H),3.93(s,3H),2.53(s,3H),2.04-2.00(m,2H),1.15(s,6H).LCMS:Rt=2.784min,[M+H]+=385.2.
[実施例7 化合物284の合成]
反応式:
25℃で化合物1(1g)、トリエチルアミン(2.9g)及びDMAP(1.4g)のDCM(20mL)溶液に、塩化パラトルエンスルホニル(2.3g)を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を1NのHCl溶液(200mL×3)で洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮してから、化合物2(2.1g、収率75%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.15(s,1H),8.78(s,1H),8.32-8.29(m,2H),7.77-7.75(m,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.13(s,1H),4.97-4.90(m,1H),3.96(s,3H),2.53(s,3H),2.22-2.13(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.74-1.65(m,2H).LCMS:Rt=3.562min,[M+H]+=367.2.
[実施例8 化合物285の合成]
反応式:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.15(s,1H),8.79(s,1H),8.32-8.29(m,2H),7.78-7.76(m,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),7.11(s,1H),4.40-4.34(m,1H),3.95(s,3H),2.53(s,3H),2.11-2.07(m,2H),1.90-1.80(m,4H),1.70(d,J=12.8Hz,1H),1.50-1.40(m,2H),1.31-1.23(m,1H).LCMS:Rt=3.971min,[M+H]+=381.2.
[実施例9 化合物286の合成]
反応式:
0℃で化合物1(2g)のDCM(70mL)溶液に、DAST(6g)を入れ、25℃で反応液を3時間攪拌した。50mLの氷水に反応液を注ぎ、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=10:1)で精製してから、化合物2(1.8g、収率82%)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.17(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),8.32-8.29(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),7.13(s,1H),4.68-4.57(m,1H),3.97(s,3H),2.53(s,3H),2.32-2.07(m,8H).LCMS:Rt=3.692min,[M+H]+=417.2.
[実施例10 化合物287の合成]
反応式:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.03(s,1H),8.92(s,1H),8.46(d,J=8.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.41-7.35(m,3H),4.37-4.31(m,1H),2.84(s,6H),2.63(s,3H),2.37-2.27(m,2H),2.11-2.05(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.33(s,3H).LCMS:Rt=3.298min,[M+H]+=424.3.
[実施例11 化合物015及び化合物288の合成]
反応式:
20℃でDMF(400mL)に、化合物1(5g)、化合物2(26g)及び炭酸セシウム(29g)を順に入れ、窒素ガスで置換し、90℃で24時間攪拌し、20℃に冷却し、水(800mL)を入れ、酢酸エチル(800mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(500mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製し、MTBE(50mL)をパルプ化させてから、化合物3(1.2g、収率14%)を得た。
25℃で化合物3(1.1g)の酢酸エチル(200mL)溶液に、0.1gのPd/Cを入れ、水素ガス気球で16h攪拌し、濾過し、減圧濃縮してから、化合物4(901mg、収率90%)を得た。
ジクロロメタン(20mL)溶液に、化合物5(900mg)を溶解させ、mCPBA(2.5g)をゆっくりと入れ、25℃で反応液を16h攪拌した。濾過し、残留物を亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、更に希塩酸でPH<7となるまで調整し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機相を濃縮し、カラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製してから、化合物6(0.68g、収率69%)を得た。
25℃で化合物6(164mg)及び化合物4(250mg)のDMF(10mL)溶液に、HATU(376mg)及びDIPEA(128mg)を入れ、16h攪拌した。反応相に水(100mL)を入れ、EA(20mL×3)で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラム(ジクロロメタン:メタノール=40:1)で精製し、パルプ化させてから、化合物7(480mg、収率99%)を得た。
0℃で化合物7(480mg)のジオキサン溶液(10mL)に、4M塩酸(10mL)を入れ、30℃で16時間攪拌しながら反応させ、0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液でpH=8となるまで調整し、EA(40mL×5)で抽出し、飽和NaCl(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物8(435mg、収率99%)を得た。
化合物015
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.18(s,1H),8.88(s,1H),8.44(d,J=5.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.05(s,1H),4.34-4.33(m,1H),4.04(s,3H),3.99-3.95(m,1H),3.82-3.80(m,1H),2.30-2.26(m,2H),2.19-2.16(m,2H),2.05(q,J=9.2Hz,2H),1.60-1.50(m,2H),1.36(s,3H).1.35(s,3H).LCMS:Rt=3.531,[M+H]+=425.2.
化合物288
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.17(s,1H),8.88(s,1H),8.44(d,J=5.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.47-7.40(m,2H),7.06(s,1H),4.39-4.37(m,1H),4.14(s,1H),4.05(s,3H),3.99-3.95(m,1H),2.38-2.34(m,2H),2.09-2.04(m,2H),2.01-1.96(m,2H),1.80-1.76(m,2H),1.36(s,3H).1.35(s,3H).LCMS:Rt=3.472,[M+H]+=425.2.
[実施例12 化合物014及び化合物218の合成]
反応式:
化合物1(7.3g)及び化合物2(6.5g)のトルエン(70mL)溶液に、Pd(dppf)Cl2(113mg)及びK3PO4(13.4g)を入れ、窒素ガスで置換し、100℃で反応液を16h攪拌した。冷却し、減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1)で精製してから、化合物3(1.2g、収率20%)を得た。
25℃で化合物3(1.1g)の100mLのDCM溶液に、m-CPBA(5.7g)を入れ、25℃で反応液を48時間攪拌し、反応液を2.4g亜硫酸ナトリウムにより調製された飽和溶液でクエンチし、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(100mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物4(1.1g、収率92%)を得た。
THF/H2O(30mL/10mL)に、化合物4(1.2g)及びLiOH.H2O(730mg)を順に入れ、窒素ガスで置換した。滴下完了後に、30℃で混合系を4時間攪拌した。水(50mL)を入れ、水相を1NのHClでpH値が7となるまでゆっくりと調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧乾燥させてから、化合物5(844mg、収率84%)を得た。
25℃で化合物6(450mg)及び化合物5(319mg)のピリジン(35mL)溶液に、DECI(427mg)を入れ、16h攪拌した。乾燥させるまで減圧濃縮し、水(100mL)を入れ、DCM(100mL×3)で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)でパルプ化させてから、化合物7(314mg、収率45%)を得た。
0℃で化合物7(289mg)のテトラヒドロフラン溶液(25mL)に、4M塩酸(250mL)を入れ、30℃で16時間攪拌しながら反応させ、0℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液でpH=8となるまで調整し、DCM(40mL×5)で抽出し、抽出液を飽和NaCl(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物8(249mg、収率95%)を得た。
化合物014
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.26(s,1H),8.87(s,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.39-7.35(m,1H),7.04(s,2H),4.37-4.29(m,1H),4.04(s,3H),3.83-3.75(m,1H),2.88-2.80(m,1H),2.28-2.25(m,2H),2.18-2.15(m,2H),2.09-2.00(m,2H),1.58-1.48(m,2H),1.29-1.26(m,2H),0.84-0.82(m,2H).
LCMS:Rt=3.312,[M+H]+=423.2.
化合物218
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.20(s,1H),8.88(s,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.38-7.26(m,1H),7.06(s,2H),4.69(s,1H),4.41-4.35(m,1H),4.14(s,1H),4.05(s,3H),2.89-2.80(m,1H),2.41-2.31(m,2H),2.08-2.04(m,2H),2.00-1.96(m,2H),1.80-1.72(m,2H),1.28-1.26(m,2H),0.84-0.83(m,2H).
LCMS:Rt=2.807,[M+H]+=423.2.
[実施例13 化合物187の合成]
反応式:
15℃で化合物1(50g)のジクロロメタン溶液(500mL)に、DMAP(42.5g)、TsCl(63.4g)及びトリエチルアミン(63.9g)を順に入れ、25℃で18時間攪拌しながら反応させた。反応液にジクロロメタン(200mL)を入れ、水(300mL×2)で洗浄し、1Mの希塩酸(300mL×3)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してから、化合物2(98g、収率:99%)を得た。
15℃で化合物2(50g)のテトラヒドロフラン溶液(300mL)に、1M希塩酸(300mL)を入れ、25℃で20時間攪拌しながら反応させた。0℃に冷却し、1Mの水酸化ナトリウム溶液でpH=9となるまで調整し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を石油エーテル(150mL)でパルプ化させてから、化合物3(39g、収率91%)を得た。
-40℃で化合物4(5.0g)のテトラヒドロフラン(100mL)に、化合物3(74.6mL)を滴下し、-40℃で4時間攪拌しながら反応させ、TLCにより反応終了が示され、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)で反応をクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)で精製してから、化合物5(900mg、収率:16%)を得た。
1Lの三つ口フラスコに80mL濃硫酸を入れ、-12℃で5分間攪拌した後(濃硫酸の一部が凍結した状態)に、この温度で温度が大幅に変動しないように、化合物6(10g)をなるべくゆっくりと入れ、この温度で5分間攪拌した後に、約-12℃で硝酸8mL及び濃硫酸8mLの混合液をゆっくりと滴下し、温度を保持しながら1.5時間攪拌した。薄層クロマトグラフィープレートにより原料が完全に反応したとモニターされた。氷水に混合液をゆっくりと注ぎ、(低温を保持したまま)20分間攪拌した後に、濾過し、水で洗浄し、減圧し、蒸発乾燥させてから、化合物7(13g、収率:100%)を得た。
450mLのDMFに化合物7(30g)を溶解させ、0℃でヒドラジン一水和物36.3mL(98%)をゆっくりと滴下した後に、120℃で混合液を18時間攪拌した。完全に反応させた後に、氷水に冷却された反応液をゆっくりと注ぎ、10分間攪拌した後に、濾過し、水で洗浄し、減圧し、蒸発乾燥させてから、化合物8(20g、収率:69%)を得た。
200mL酢酸エチルに、化合物8(10g)及び5gパラジウム炭素(10%)を順に入れ、20℃及び水素ガス保護で反応液を16時間攪拌した。完全に反応させた後に、セライトを入れ、パラジウム炭素を濾過で除去し、濾液を濃縮し、乾燥させてから、化合物9(8g、収率:94%)を得た。
25℃で化合物12(10g)の200mLのDCM溶液に、m-CPBA(25g)を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を15.6g亜硫酸ナトリウムにより調製された飽和溶液でクエンチし、混合溶液を2時間攪拌し、抽出し、水相を希塩酸でpH<7となるまで調整し、DCM(50mL×3)で抽出し、有機相を合併し、濃縮し、残留物を300mLのEAでパルプ化させてから、化合物11(10.1g、収率90%)を得た。
25℃で化合物9(1.5g)及び化合物11(1.4g)のPy(15mL)溶液に、EDCI.HCl(2.6g)を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をMeOH/H2O=20mL/20mLでパルプ化させてから、化合物10(1.3g、収率48%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.14(s,1H),8.89(s,1H),8.46(dd,J1=7.6Hz,J2=2.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.07(s,1H),4.44-4.33(m,1H),4.06(s,3H),2.69-2.60(m,4H),2.33-2.27(m,4H),2.25-2.17(m,2H),1.90-1.79(m,2H).LCMS:Rt=3.162min,[M+H]+=421.2
[実施例14 化合物019及び化合物292の合成]
反応式:
氷浴で化合物1(7g)及び化合物2(3.37g)のTHF(200mL)溶液に、PPh3(15g)を入れ、反応液を10min攪拌した後に、反応液にDIAD(3.1g)をゆっくりと滴下し、30℃で反応液を18h攪拌し、反応液に水50mLを入れ、酢酸エチル(40mL×4)で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(PE/EA=10/1 to PE/EA=2/1)で精製してから、化合物3(6.0g、収率66%)を得た。
15℃で化合物3(6.5g)の酢酸エチル(300mL)溶液に、Pd/C(1.0g、10%)を入れ、30℃及び水素ガス気球(760Torr)で反応液を18時間攪拌し、反応液を濾過し、減圧濃縮してから、化合物4(4.5g、収率80%)を得た。
25℃で化合物4(1.5g)及び化合物5(1.1g)のピリジン(30mL)溶液に、EDCI.HCl(2.1g)を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム(PE:EA=1:1)で精製してから、化合物6(810mg、収率32%)を得た。
25℃で化合物6(810mg)及び化合物7(1.1g)の15mLのDMF溶液に、炭酸セシウム(2.3g)を入れ、90℃で反応液を16時間攪拌した。50mLの水に反応液を入れ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(CH3CN:H2O(0.1%NH4HCO3)=30-55%、UV:214nm、流速:15ml/min)で精製してから、化合物8(320mg、収率28%)を得た。
25℃で化合物8(320mg)の4mLジオキサン溶液に、4mLの2M希塩酸を入れ、25℃で反応液を16時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性となるまで調整し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出し、有機相を減圧濃縮してから、化合物9(250mg、収率86%)を得た。
化合物019:
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.31(s,1H),8.78(s,1H),8.31-8.27(m,2H),7.77-7.75(m,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.07(s,1H),4.69(s,1H),4.40-4.32(m,1H),4.02(d,J=6.8Hz,1H),3.56-3.51(m,1H),2.52(s,3H),2.09-2.05(m,2H),1.97-1.87(m,4H),1.44-1.34(m,3H),0.66-0.61(m,2H),0.48-0.45(m,2H).LCMS:Rt=3.391min,[M+H]+=437.2.
化合物292:
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.31(s,1H),8.79(s,1H),8.31-8.29(m,2H),7.77-7.75(m,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),7.08(s,1H),4.49(d,J=6.8Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),4.02(d,J=6.8Hz,2H),3.87(s,1H),2.52(s,3H),2.33-2.22(m,2H),1.56-1.75(m,4H),1.66-1.60(m,2H),1.41-1.34(m,1H),0.65-0.61(m,2H),0.49-0.45(m,2H).LCMS:Rt=3.101min,[M+H]+=437.2.
[実施例15 化合物291の合成]
反応式:
0℃で10mLテトラヒドロフランに、化合物1(800mg)を溶解させ、0℃でLiHMDS(1MのTHF溶液、5.50mL)をゆっくりと滴下し、0℃で60分間攪拌した後に、反応液にヨードメタン(680mg)をゆっくりと入れ、この温度で1.5時間反応させた。反応終了後に、反応液に塩化アンモニウム飽和溶液(10mL)を入れ、反応をクエンチした後に、酢酸エチル(25mL×2)で抽出し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=7:1)で精製してから、化合物2(420mg、収率:55%)を得た。
0℃でテトラヒドロフラン(18mL)溶液に、化合物2(700mg)及び3MのHCl(18mL)を順に入れ、50℃で5時間攪拌した。反応終了後に、反応液に3M水酸化ナトリウム水溶液を入れ、pH=8となるまで調整した後に、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)で精製してから、化合物3(420mg、収率:78%)を得た。
25℃で8mLエタノールに、化合物3(390mg)を溶解させ、-70℃で反応液に水素化ほう素ナトリウム(112mg)のエタノール(1mL)溶液を滴下し、-70℃で1時間攪拌した。反応終了後に、反応液に8mL水を入れ、反応をクエンチした後に、酢酸エチル(15mL×2)で抽出し、有機相を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製してから、化合物4(280mg、収率:66%)を得た。
28℃でジクロロメタン(8mL)に、化合物4(250mg)、TosCl(406mg)、DMAP(261mg)及びトリエチルアミン(0.5mL)を順に入れ、28℃で18時間攪拌しながら反応させた。反応終了後に、反応液を濃縮し、蒸発乾燥させ、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=6:1)で精製してから、化合物5(370mg、収率:64%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.14(s,1H),8.88(s,1H),8.45(d,J=7.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.06(s,1H),4.53-4.50(m,1H),4.06(s,3H),2.63(s,3H),2.46-2.39(m,2H),2.28-2.20(m,2H),2.02-1.88(m,4H),1.45(s,3H).LCMS:Rt=3.310min,[M+H]+=420.2
[実施例16 化合物002の合成]
反応式:
28℃でピリジン(15mL)に、化合物2(1.0g)、化合物1(0.91g)、EDCI(1.6g)を入れ、28℃で18時間攪拌し、反応完了後に、減圧濃縮し、残留物をメタノール及び水でパルプ化させてから、化合物3(1.0g、収率:56%)を得た。
[実施例17 化合物289の合成]
反応式:
26℃でトルエン(100mL)に、化合物1(5.0g)、化合物2(2.3g)、炭酸セシウム(13.4g)及びPd2(dba)3(0.25g)、BINAP(0.51g)を順に入れ、80℃及び窒素ガス保護で18時間攪拌しながら反応させ、反応終了後に、26℃まで降温し、水(100mL)を入れ、酢酸エチル(200mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製してから、化合物3(1.3g、収率30%)を得た。
化合物3(1.3g)のエタノール/水(40mL/10mL)溶液に、水酸化カリウム(4.58g)を入れ、90℃で16時間攪拌しながら反応させ、1M希塩酸でPH=6となるまで調整し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、抽出液を水(50mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してから、化合物4(1.12g、収率77%)を得た。
26℃で化合物4(360mg)のジクロロメタン溶液(50mL)に、化合物m-CPBA(1.86g)を入れ、26℃で3日間攪拌しながら反応させた。反応終了後に、濾過し、濾液に亜硫酸ナトリウムの飽和溶液を入れ、希塩酸でpH<7となるまで調整し、26℃で2時間攪拌し、ジクロロメタン(200mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をプレート(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製してから、化合物5(60mg、収率15%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.29(s,1H),8.89(s,1H),7.86(t,J=6.4Hz,2H),7.41(t,J=8.0Hz,1H),7.15(s,2H),7.07(s,1H),4.43-4.38(m,1H),4.04(s,3H),2.61(brs,1H),2.25-2.13(m,4H),1.89-1.85(m,1H),1.75-1.64(m,4H),1.39(s,3H),0.93-0.90(m,2H),0.74-0.72(m,2H).LCMS:Rt=3.308min,[M+H]+=452.2.
5.化合物9の合成
0℃で化合物10(34g)のエタノール溶液(350mL)に、NaN3(13.2g)を入れ、25℃で16時間攪拌しながら反応させ、反応終了後に、そのまま次の工程に利用した。
25℃で化合物9(0.17mol)のエタノール溶液(350mL)に、酢酸(30.6g)を入れ、25℃で化合物8(22g)を10分間攪拌し、80℃で16h還流させながら反応させ、完全に反応させた後に、反応液の一部を濃縮し、水(70mL)を入れ、パルプ化させ、濾過し、固体を得て、固体をエタノール(200mL)に入れ、加熱させ、還流させ、溶解させ、室温に冷却し、n-ヘプタン(200mL)を入れ、2時間パルプ化させ、2回濾過してから、化合物7(35g、収率67%)を得た。
25℃で化合物7(300mg)の酢酸エチル溶液(50mL)に、Pd/C(150mg)を入れ、25℃で16時間攪拌しながら反応させた。反応完了後に、濾過し、減圧濃縮してから、化合物6(260mg、収率96%)を得た。
反応式:
[実施例19 化合物176の合成]
反応式:
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.25(s,1H),8.89(s,1H),8.39(dd,J1=2.0Hz,J2=8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.38(t,J=8.0Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),4.53-4.43(m,1H),4.05(s,3H),2.90-2.81(m,1H),2.76(s,2H),2.33-2.17(m,4H),2.13-2.03(m,2H),1.99-1.93(m,1H),1.89-1.73(m,2H),1.30-1.26(m,2H),0.88-0.80(m,2H).LCMS:Rt=3.553min,[M+H]+=462.2
[実施例20 化合物042の合成]
反応式:
25℃で化合物1(5.0g)のジクロロメタン溶液(50mL)に、化合物m-CPBA(13.3g)を入れ、25℃で18時間攪拌しながら反応させた。濾過し、濾液に亜硫酸ナトリウム(8.2g)の飽和水溶液を入れ、25℃で2時間攪拌し、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、抽出液を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルでパルプ化させ、精製してから、化合物2(600mg、収率11%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ14.15(s,1H),8.89(s,1H),8.22(dd,J1=2.0Hz,J2=8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.11-7.02(m,2H),4.44-4.34(m,1H),4.16(s,3H),4.03(s,3H),2.29-2.08(m,4H),1.91-1.82(m,2H),1.73-1.69(m,2H),1.39(s,3H).LCMS:Rt=2.713min,[M+H]+=427.2
[実施例21 化合物B即ち2-((2-(トランス-4-ヒドロキシル-シス-4-メチルシクロヘキシル)-6-メトキシ-2H-インダゾール-5-イル)カルバモイル)-6-メチルピリジンの合成]
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ10.82(s,1H),8.85(s,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(t,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=7.2Hz,1H),7.08(s,1H),4.43-4.37(m,1H),4.03(s,3H),2.66(s,3H),2.27-2.13(m,4H),1.89(brs,1H),1.76-1.68(m,4H),1.40(s,3H).LCMS:Rt=3.604min,[M+H]+=395.2.
[生物学的評価]
下記試験例は、本発明を更に詳しく説明するためのものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
主な試験材料
ATP(Sigma、品番:A7699-1G)
DMSO(Sigma、品番:D2650)
EDTA(Sigma、品番:E5134)
HEPES(Sigma、品番:V900477-500G)
DTT(Sigma、品番:D0632-25g)
Brij-35(Sigma、品番:B4184)
96ウェルプレート(Corning、品番:3365)
384ウェルプレート(Corning、品番:3573)
実験ステップ
ATPのKm濃度における化合物のIRAK4に対する阻害活性は、後述するIRAK4 MSA(Mobility-Shift Assay、マイクロ流体チップ技術による移動度測定技術)により測定される。
最終濃度が37μMである。キナーゼ反応に使用される基質が5-FAM(5-カルボキシフルオレセイン)により標識されたポリペプチド(5-FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH)であり、ペプチド基質FAM-P8(GL Biochem、品番:112396)最終濃度が5μMである。
ヒトIRAK4キナーゼの活性に対する本発明の化合物の抑制IC50値が表1に示される。
本試験は、ヒトIRAK1キナーゼの活性に対する化合物の抑制効果を評価するためのものであり、主な試験材料が試験例1と同じである。
本試験は、化合物の心臓安全性を評価するためのものであり、hERGカリウムチャンネルにより安定的に発現されるHEK-293細胞系で実験による測定を行った。
アンプ:HEKA(Germany)から購入、型番EPC10
マイクロマニピュレーター:Sutter Instruments(USA)から購入、型番MP225
ピペットプラー:Sutter Instruments(USA)から購入、型番P97
顕微鏡:Nikonから購入、型番TE300
ガラスキャピラリー:Sutter Instruments(USA)から購入、型番BF150-86-10
データ収集及び分析ソフト:PatchMaster、Igor Pro 6.0及びGraphPad Prism 5.0
実験方法
DMSOで被検化合物の貯蔵液を0.3mM、1mM及び3mMの希釈液に順に希釈させた。細胞外液(140mM NaCl、3.5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM Glucose、10mM HEPES、1.25mM NaH2PO4、NaOHでpH=7.4となるまで調整)で被検化合物の貯蔵液を希釈させ、濃度0.3μM、1μM、3μM、10μM、30μMの被検化合物の作業液を得て、全ての被検化合物の作業液に対して超音波を20min実施した。
最初に、各医薬品濃度で作用させた後の電流
そのうち、Cは被検化合物濃度を、IC50は半抑制濃度を、hはヒル係数を示す。曲線フィッティング及びIC50はGraphPad Prism 5.0ソフトにより算出された。
本実験の研究目的は、ヒトP450代謝酵素CYP3A4に対する化合物の時間依存的阻害効果を研究することである。本実験に使用されるヒトの混合肝臓ミクロソームは、アメリカCorning社から購入されるものである。
本試験の目的は、受検化合物の血漿タンパク結合率(PPB)データを測定することである。
受領側試料の製造:受領側の試料を25μL取り、96ウェル試料採集プレートに設置して、相応する基質(空白の血漿)を25μL入れて混合させる。内部標準液を含むACNを200μL入れ、600回転/分で10分間振とうさせた後に、遠心分離機により5594gで15分間遠心分離させた。
実験ステップ
雌Balb/cマウスを幾つかの群にランダムで分け、1群に4匹である。群別は、正常対照+溶媒群、モデル+溶媒群、モデル+陽性薬物群及びその他のモデル+測定薬物群である。正常対照群の動物に腹腔内注射により生理食塩水(10ml/kg)を投与し、モデルの動物にLPS刺激(Sigma品番L2630、腹腔内注射、10mL/kg、0.2mg/kg)を与える。実験中に測定薬物に、DMSO、Solutol、10mM PBSを順に入れて、必要とされる投与濃度の溶液又は懸濁液を調製するが、溶媒の各成分DMSO、Solutol、10mM PBSの最終体積比が5:15:80である。各実験群は、LPS(又はsaline)刺激前の16hに指定用量で対応する胃内灌流投与(10ml/kg)を実施し、刺激後の1.5hに各群の動物に対してCO2で安楽死を実施し、心臓から採血する。得られた全血に抗凝固剤を使用せず、湿った氷に1.5h静置した後に、2000g、4℃で10min遠心分離させ、血清を分離させる。-80℃で血清をTNFα測定用として凍結保存する。TNFα ELISA試薬キットによりTNFαを定量し、メーカーの取扱説明書に従って測定を実施した。マイクロプレートリーダーSpectraMax i3x(Molecular Device)により吸光度A450における読み値を検出することで、化合物の抑制率を算出して、GraphPad Prism 7.0ソフトでIC50を算出した。
本実験の研究目的は、主なヒトP450代謝酵素5種、即ち、CYP1A2、2C9、2C19、2D6及び3A4-Mに対する受検化合物の抑制効果を研究することである。本実験に使用されるヒトの混合肝臓ミクロソームは、アメリカCorning社から購入されるものである。受検化合物(化合物14)がヒト肝臓ミクロソーム及び5種のプローブ基質(フェナセチンとCYP1A2、ジクロフェナクとCYP2C9、メフェニトインとCYP2C19、デキストロメトルファンとCYP2D6、ミダゾラムとCYP3A4-M、混合基質である)と共にインキュベートされ(下記表を参照)、受検化合物が7つの濃度に設置される。反応はコエンザイムNADPHの添加により開始される。インキュベート系に内部標準液を含む氷アセトニトリルを入れて、反応を終了させた。タンパク質が沈殿した後に、上澄みを遠心分離した。上澄みにおける特徴的な代謝物(アセトアミノフェンとCYP1A2、4-ヒドロキシルジクロフェナクとCYP2C9、4-ヒドロキシルメフェニトインとCYP2C19、デキストロルファンとCYP2D6、1-ヒドロキシル-ミダゾラムとCYP3A4-M)はLC-MS/MS法により分析される。最後に、得られたデータによりこれらの特徴的な代謝物の生成に対する受検化合物の影響を研究した。選択的阻害剤(ケトコナゾールとCYP3A4-M)を陽性対照とする。インキュベートは全て平行で1分間実施する。
本発明の好ましい実施例のマウス薬物動態学試験は、SPF雄のSDラット(上海西普尓-必凱実験動物有限公司:B&K Universal Group Limited)で実施した。
サンプリング時点:投与後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24時間
試料処理:0.2mLで静脈採血を実施し、血液試料を採集した後に、氷の上に置き、血漿を遠心分離させる(遠心分離の条件:8000回転/分、6分間、4℃)。採集された血漿が-80℃で分析するまで保存する。
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm(50mm×2.10mm)
移動相:A液が0.1%ギ酸水溶液であり、B液が0.1%ギ酸アセトニトリル溶液である。
データ処理システムは、Analystソフト(アメリカApplied Biosystems社、ソフトバージョン1.5.5)である。
Claims (11)
- 式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩:
そのうち、
環Aは、1つのNを有する5-14員ヘテロアリール基又は5-12員ヘテロ環基である;
各R 1 およびR 3は、それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、CN、OH又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRで置換された下記原子団から選ばれる:(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基、任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員ヘテロ環基、C6-20アリール基又は5-14員ヘテロアリール基、-NRaRb;
R 2 は、ハロゲン、CN、OH又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRで置換された下記原子団から選ばれる:(C 1 -C 12 )脂肪族ヒドロカルビル基、任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む(C 1 -C 12 )脂肪族ヒドロカルビル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員ヘテロ環基、C 6-20 アリール基又は5-14員ヘテロアリール基、-NR a R b ;
Wは、O、S、NH、単結合から選ばれる;
各Ra、Rbは、独立的に、H、(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基から選ばれる;
各Rは、独立的に、ハロゲン、CN、OH、SH、NRaRbから選ばれ、又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のR’で置換された下記原子団から選ばれる:(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基、任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員ヘテロ環基、C6-20アリール基又は5-14員ヘテロアリール基;
各R’は、独立的に、ハロゲン、CN、OH、SH、NRaRbから選ばれる;
nは、1、2、3から選ばれる;mは、1、2、3、4、5、6から選ばれる。 - 前記「任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基」は、(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビルオキシ基、(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビルメルカプト基、(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビルオキシ(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基、(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビルメルカプト(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基、N-(C1-C3)脂肪族ヒドロカルビルアミノ(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基、N,N-ジ-(C1-C3)脂肪族ヒドロカルビルアミノ(C1-C6)脂肪族ヒドロカルビル基から選ばれる;
前記「Nを含む5-14員ヘテロアリール基又は5-12員ヘテロ環基」は、ピリジン、ピロール、ピペリジン、テトラヒドロピロールから選ばれる;
前記(C1-C12)脂肪族ヒドロカルビル基は、(C1-C12)アルキル基、(C2-C12)アルケニル基、(C2-C12)アルキニルから選ばれる;
前記「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iから選ばれる;
前記「C3-12シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基から選ばれる、ことを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記(C 1 -C 12 )脂肪族ヒドロカルビル基は、(C 1 -C 6 )アルキル基、(C 2 -C 6 )アルケニル基、(C 2 -C 6 )アルキニル基から選ばれる、ことを特徴とする、請求項1に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩。
- 前記R1、R2、R3は、それぞれ独立的に、任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRで置換された下記原子団から選ばれる:メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-メチルビニル基、1-ブテニル基、1-エチルビニル基、1-メチル-2-プロペニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、2-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-2-プロペニル基、1-ペンテニル基、1-ヘキセニル基、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、1-メチル-2-プロピニル基、3-ブチニル基、1-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチロキシ基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシプロピル基、プロポキシプロピル基、N-メチルアミノメチル基、N-メチルアミノエチル基、N-エチルアミノエチル基、N,N-ジメチルアミノメチル基、N,N-ジメチルアミノエチル基、N,N-ジエチルアミノエチル基、アミノ基、N,N-ジメチルアミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、テトラヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、
前記
は、前記原子団の連結部位を示す、ことを特徴とする、請求項1又は2に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩において、式Iで表される化合物は、下記式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ieの構造から選ばれる:
前記式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ieにおいて、R1、R2、R3、m、n、Wは、式Iと同義である、ことを特徴とする、請求項1-3の何れか1項に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 前記式Iで表される化合物は、下記構造から選ばれる、ことを特徴とする、請求項1-3の何れか1項に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩:
- 下記ステップを含む:
(a1)M-1とM-2を使ってM-3を生成する;前記反応がEDCl.HCl、ピリジンの存在の条件で行われる;
(a2)M-3とRxL1を反応させ、そのうち、Rxは、R1又はヒドロキシル基を有するR1におけるヒドロキシル基が
で置換された原子団から選ばれる;
且つ、Rxはヒドロキシル基を有するR1におけるヒドロキシル基が
で置換された原子団から選ばれる場合、反応は酸性、還元の条件で式Iの製品を得るステップを更に含むものとし、前記酸性条件はHClから選ばれ、還元条件は水素化ほう素ナトリウムから選ばれる;
前記ステップにおいて、R1、R2、R3、m、Wは、式Iと同義である;前記L1は、脱離基であり、ハロゲン又はOTsから選ばれる、ことを特徴とする、請求項1-6の何れか1項に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。 - 下記ステップを含む:
(b1)N-1とRxL1を反応させ、そのうち、Rxは、R1又はヒドロキシル基を有するR1におけるヒドロキシル基が
で置換された原子団から選ばれる;
且つ、Rxはヒドロキシル基を有するR1におけるヒドロキシル基が
で置換された原子団から選ばれる場合、反応は酸性、還元の条件でN-2の製品を得るステップを更に含むものとする;当該ステップにおいて、前記酸性条件はHClから選ばれ、還元条件は水素化ほう素ナトリウムから選ばれる;
(b2)上記反応により得られたN-2を還元させてN-3を得る;前記還元剤はPd/Cから選ばれる;
(b3)N-3とM-2を反応させて式Iを得る;
前記ステップにおいて、R1、R2、R3、m、Wは、式Iと同義である;前記L1は、脱離基であり、ハロゲン又はOTsから選ばれる、ことを特徴とする、請求項1-6の何れか1項に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩の製造方法。 - 請求項1-6の何れか1項に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1-8の何れか1項に記載の式Iで表される化合物、その立体異性体、ラセミ体、互変異性体、同位体標識、又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項9に記載の医薬組成物が、IRAKにより誘発される疾患又は病状を予防及び/又は治療するための医薬品の製造における使用。
- 前記疾患又は病状は、腫瘍、痛風、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、メタボリックシンドローム、粥状動脈硬化症、心筋梗塞、膿毒症、炎症性腸疾患、喘息、リューマチ性関節炎、アナフィラキシーから選ばれる、ことを特徴とする、請求項10に記載の使用。
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