TW202333677A

TW202333677A - 蛋白質激酶C θ抑制劑

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Publication number: TW202333677A
Application number: TW111148846A
Authority: TW
Inventors: 彼得克萊兒鮑伊克斯; 賽巴斯汀坎波斯; 史提凡諾克羅西納尼; 奎格史蒂芬哈里斯; 約翰麥柯林; 艾瑞克道博
Original assignee: 瑞士商葛德瑪控股公司
Priority date: 2021-12-20
Filing date: 2022-12-20
Publication date: 2023-09-01
Also published as: WO2023119098A1

Abstract

本發明係關於式I之PKCθ抑制劑及其醫藥學上可接受之鹽，以及此類化合物之用途。化合物用途包括抑制需要此類治療之個體的PKCθ活性、治療T細胞介導之疾病或病症及治療自體免疫或發炎疾病或病症。由本文所描述之化合物靶向的特定疾病或病症之實例包括發炎性腸病、哮喘、關節炎、大腸炎、多發性硬化症、移植物宿主排斥、自體免疫腦脊髓炎、牛皮癬及皮膚炎。

Description

蛋白質激酶C　θ抑制劑

本發明係關於蛋白質激酶C θ抑制劑。蛋白質激酶C θ抑制劑可用於例如治療T細胞介導之疾病或病症的方法。

蛋白質激酶C (PKC)為影響不同細胞過程之絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。不同家族成員共用由鉸鏈區繫栓之N端調節區及C端催化域。(Hage-Sleiman等人, J. of Immunology Research, 2015, 第2015卷, 文章ID 348798。)

PKCθ在T細胞中高度表現且參與T細胞反應活化。PKCθ之抑制引起抑制T細胞活化及增強調節T細胞(Treg)。(George等人J. of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 222；及Brezar等人Frontiers in Immunology, 2015, 6: 文章530。)

基於PKCθ在T細胞活化及Treg抑制中之作用，PKCθ可用作治療多種不同疾病及病症，包括發炎疾病及自體免疫疾病的目標。提及可靶向之疾病及病症以及指示抑制PKCθ之化合物的參考文獻包括Hage-Sleiman等人J. of Immunology Research, 2015, 第2015卷, 文章ID 348798；George等人J. of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 222；Brezar等人, Frontiers in Immunology, 2015, 6, 文章530；Katoh等人, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27, 2497；Collier等人, ACDE Med Chem. Lett. 2019, 10, 1134；Chand等人, Current Pharmaceutical Design, 2012, 18, 第00期；美國專利公開案2017/0096422；及國際專利公開案第WO2014181813號。

本發明係關於式I之PKCθ抑制劑及其醫藥學上可接受之鹽。不同化合物抑制PKCθ活性、PKCα活性及IL2產生之能力說明於以下實例中。較佳化合物具有顯著IL-2抑制活性，且與抑制PKCα相比抑制PKCθ之活性較高。因此，本發明之第一態樣描述具有以下結構之化合物： (式I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經取代之5員至6員芳環或視情況經取代之9員至11員雙環；該視情況經取代之芳環含有0至4個N原子及0至4個取代，其中該等取代各自獨立地選自0至4個基團A取代及0至1個基團B取代；該視情況經取代之9員至11員雙環包含視情況經取代之5員至6員芳環稠合至5員至7員視情況經取代之雜環；其中該視情況經取代之芳環含有0至3個N原子及0至3個各自獨立地選自基團A之取代；且該視情況經取代之5員至7員雜環含有1至3個選自1至3個N原子及0至1個O原子之雜原子，具有0至5個各自獨立地選自基團A之取代且0至1個取代為=O，且該視情況經取代之5員至7員雜環係接合至Y； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為NR ₃、CR ₄R ₅或O； Z為未經取代之C ₁- ₄烷二基或經取代之C ₁- ₄烷二基，其中該經取代之C ₁- ₄烷二基經1至6個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₂選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₃、R ₄、R ₅、R _6a及R _6b獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；基團A取代各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、C ₁ _- ₂羥烷基、OH、NO ₂及NH ₂；基團B取代各自獨立地選自由以下組成之群：C(O)-NH ₂、5員至6員雜芳基、CN及鹵素；其限制條件為以下中之至少一者：(i) A不為3-鹵素單取代之吡啶或(ii) R _6a或R _6b中之至少一者為甲基。

本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。

本發明之其他態樣包括使用本文所提供之化合物及組合物的治療方法；用於治療方法的本文所描述之化合物及組合物；以及使用本文所描述之化合物及組合物製備藥劑。

本發明之其他特徵及優點自本文所提供的包括不同實例之額外描述而顯而易見。所提供的實例說明適用於實踐本發明之不同組分及方法。此類實例不限制所主張之發明。基於本發明，熟習此項技術者可識別且採用適用於實踐本發明之其他組分及方法。

相關申請案本申請案主張2021年12月20日申請之歐洲專利申請案第EP 21215840.6號及2022年8月22日申請之歐洲專利申請案第EP 22191529.1號的優先權，其兩者以全文引用之方式併入本文中。

本發明係關於式I之PKCθ抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽。提及式(I)化合物包括由式(I)通用結構涵蓋之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、由本文所提供之不同子通用結構(式II、IIa、IIb、III、IV、V及VI)涵蓋之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，及本文所描述之特定涵蓋的化合物。

式I之PKCθ抑制劑及其醫藥學上可接受之鹽具有多種不同用途，包括研究應用、充當其他抑制劑之先導物及治療使用。治療應用包括使用抑制劑抑制需要此類治療之個體的PKCθ活性、治療T細胞介導之疾病或病症及治療自體免疫或發炎疾病或病症。由本文所描述之化合物靶向的特定疾病或病症之實例包括發炎性腸病、哮喘、關節炎、大腸炎、多發性硬化症、移植物宿主排斥、自體免疫腦脊髓炎、牛皮癬及皮膚炎。

在先前技術及整個本說明書中引用或描述各種參考文獻，包括文章及專利公開案。此等參考文獻中之各者以全文引用之方式併入本文中。就所揭示或主張之任何發明而言，不承認任何參考文獻為先前技術。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同的含義。

本說明書已分成各種部分及段落，且提供各種實施例。此等分離不應視為一個段落或部分或實施例之主旨與另一段落或部分或實施例之主旨無關聯。所提供之描述具有廣泛應用且涵蓋可考慮之各種部分、段落及句子的所有組合。

I . PKCθ 抑制劑及相關實施例

本申請案描述能夠抑制PKCθ活性之多種不同化合物。較佳化合物具有顯著IL-2抑制活性，且與抑制PKCα相比抑制PKCθ之活性較高。不同化合物抑制PKCθ活性、PKCα及IL-12之能力說明於以下實例中。

與化合物相關之不同態樣及實施例的實例提供於本部分中。其他態樣及實施例在整個本申請案中提供。

因此，本發明之第一態樣描述具有以下結構之化合物： (式I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經取代之5員至6員芳環或視情況經取代之9員至11員雙環；該視情況經取代之芳環含有0至4個N原子及0至4個取代，其中該等取代各自獨立地選自0至4個基團A取代及0至1個基團B取代；該視情況經取代之9員至11員雙環包含視情況經取代之5員至6員芳環稠合至5員至7員視情況經取代之雜環；其中該視情況經取代之芳環含有0至3個N原子及0至3個各自獨立地選自基團A之取代；且該視情況經取代之5員至7員雜環含有1至3個選自1至3個N原子及0至1個O原子之雜原子，具有0至5個各自獨立地選自基團A之取代且0至1個取代為=O，且該視情況經取代之5員至7員雜環係接合至Y； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為NR ₃、CR ₄R ₅或O； Z為未經取代之C ₁- ₄烷二基或經取代之C ₁- ₄烷二基，其中該經取代之C ₁- ₄烷二基經1至6個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₂選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₃、R ₄、R ₅、R _6a及R _6b獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；基團A取代各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、C ₁ _- ₂羥烷基、OH、NO ₂及NH ₂；基團B取代各自獨立地選自由以下組成之群：C(O)-NH ₂、5員至6員雜芳基、CN及鹵素；其限制條件為以下中之至少一者：(i) A不為3-鹵素單取代之吡啶或(ii) R _6a或R _6b中之至少一者為甲基。

第一實施例進一步描述第一態樣，其中A為該視情況經取代之9員至11員雙環。在其他實施例中，與2-咪唑啉酮N形成鍵之雙環原子為來自與Y形成鍵之雙環原子的2或3個原子。舉例而言，在式II化合物中，與2-咪唑啉酮N形成鍵之雙環原子為來自與Y形成鍵之雙環原子的2個原子。

第二實施例進一步描述第一實施例，其中存在於該視情況經取代之9至11員雙環中之該視情況經取代之5員至6員芳環為視情況經取代之6員芳環，或為視情況經取代之5員環。在另一實施例中，A為視情況經取代之9員至10員雙環，其包含視情況經取代之6員芳環，該芳環含有0至3個N原子及0至3個各自獨立地選自基團A之取代，稠合至視情況經取代之5員至6員雜環，該雜環含有1至3個選自1至3個N原子、0至1個O原子之雜原子，且具有0至5個各自獨立地選自基團A之取代且0至1個取代為=O；其中該視情況經取代之5員至6員雜環係接合至Y。

第三實施例進一步描述第一態樣，其中A為該視情況經取代之芳環。在其他實施例中，視情況經取代之芳環為六員環及/或接合至2-咪唑啉酮N及Y之鍵為鄰位，或接合至該2-咪唑啉酮N及Y之鍵為間位。

第四實施例進一步描述第一態樣、第一實施例及第二實施例，其中化合物具有以下結構： (式II)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ₅為N、O或C(O)； X ₆為CR ₁₃或N； X ₇為C、CR ₁₄或N； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉、R ₁₀、R ₁₃、R ₁₄及R ₁₅獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； n為1、2、3或4；且a、b及c為視情況存在之鍵，其限制條件為若X ₅為C(O)，則b存在且X ₇為N或CR ₁₄；且若X ₅為N，則a及c存在且X ₇為C。

第五實施例進一步描述第四實施例，其中X ₅為C(O)，X ₆為CR ₁₃，X ₇為N，且鍵b存在。

第六實施例進一步描述第四實施例，其中化合物具有以下結構： (式IIa)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉、R ₁₀、R ₁₃及R ₁₅獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且n為1、2、3或4。

第七實施例進一步描述第四實施例，其中X ₅為N，X ₆為CR ₁₃，X ₇為C；且鍵a及c存在。

第八實施例進一步描述第四實施例，其中化合物具有以下結構： (式IIb)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉、R ₁₀、R ₁₃及R ₁₅獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且n為1、2、3或4。

第九實施例進一步描述第七或第八實施例，其中W為C且R ₁為H或鹵素。

第十實施例進一步描述第一態樣、第一實施例及第二實施例，其中化合物具有以下結構： (式III)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ₂為N或CR ₈； X ₇為-(CR ₁₇R ₁₈) _m-； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₃為H或CH ₃；各R ₂、R ₈、R ₉、R ₁₀、R ₁₆ _、R ₁₇及R ₁₈獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； m為1或2；且n為1、2、3或4。

第十一實施例進一步描述第十實施例，其中X ₂為N，R ₁₆為CH ₃，R ₁₇為CH ₃，且m為1。

第十二實施例進一步描述第一態樣、第一實施例及第二實施例，其中化合物具有以下結構： (式IV)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； V為O或CH ₂； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉、R ₁₀、R ₁₉、R ₂₀、R ₂₁及R ₂₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且n為1、2、3或4。

第十三實施例進一步描述第一態樣、第一實施例及第二實施例，其中化合物具有以下結構： (式V)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉及R ₁₀獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且n為1、2、3或4。

第十四實施例進一步描述第十三實施例，其中V為O；Y為CR ₄R ₅；W為C；R ₁為H或鹵素；且各R ₂、R ₉及R ₁₀獨立地選自由H、鹵素及C ₁ _- ₂烷基組成之群。

第十五實施例進一步描述第一態樣及第三實施例，其中化合物具有以下結構： (式VI)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ₁為CR ₇或N； X ₂為CR ₈或N； X ₃為CR ₉或N； X ₄為CR ₁₀或N； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為NR ₃或O； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₈、R ₉及R ₁₀獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₇選自由以下組成之群：C(O)-NH ₂、5員至6員雜芳基、CN、鹵素及H；各R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且 n為1、2、3或4；其限制條件為若R ₉為鹵素，則存在以下中之至少一者：(i) X ₁為CR ₇且R ₇為C(O)-NH ₂、5員至6員雜芳基、CN或鹵素，或(ii) R _6a或R _6b中之至少一者為甲基。

第十六實施例進一步描述第十五實施例，其中R ₇為咪唑或三唑。

第十七實施例進一步描述第十五實施例，其中R ₇為C(O)-NH ₂。

第十八實施例進一步描述第十五、第十六及第十七實施例，其中X ₂為N，X ₃為CR ₉，且X ₄為CR ₁₀。

第十九實施例進一步描述第十五實施例，其中X ₁為N；X ₂為N；X ₃為CR ₉；X ₄為CR ₁₀；V為O；W為C；R ₁為H或鹵素；且各R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由H、鹵素及C ₁ _- ₂烷基組成之群。

第二十實施例進一步描述第一態樣及第一至第十九實施例中之任一者，其中R ₂及R ₁₀為H；且R ₉為F或H。

第二十一實施例進一步描述第一態樣及第一至第二十實施例中之任一者，其中R _6a為H且R _6b為CH ₃。

第二十二實施例進一步描述第四至第二十一實施例中之任一者，其中n為2或3；各R ₁₁為H且各R ₁₂為H。

第二十三實施例進一步描述第一態樣及第一至第二十二實施例中之任一者，其中W為C且R ₁為H。

第二十四實施例進一步描述第一態樣及第一至第二十三實施例中之任一者，其中V為O。

第二十五實施例進一步描述第一態樣及第一至第二十四實施例中之任一者，其中一起形成選自由以下組成之群的結構：。

第二十六實施例進一步描述第二十五實施例，其中一起形成選自由以下組成之群的結構：。

第二十七實施例係關於選自由以下組成之群的化合物：，或其醫藥學上可接受之鹽。第二十八實施例進一步描述第二十二實施例之化合物，其中化合物係選自由以下組成之群：，或其醫藥學上可接受之鹽。

第二十九實施例進一步描述第二十八實施例，其中化合物係選自由以下組成之群：。

第三十實施例係關於實例1-9或表1中所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係如實例1-9或表1所提供；且化合物係以表1或實例1-9化合物之醫藥學上可接受之鹽的形式提供。

第三十一實施例係關於實例中之任一者中的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在其他實施例中，化合物係如實例中所提供；且化合物係以實例中所提供之化合物之醫藥學上可接受之鹽的形式提供。

第二態樣係關於一種醫藥組合物，其包含第一態樣或第一態樣之第一至第三十一實施例中之任一者的化合物及醫藥學上可接受之載劑。

第三態樣係關於一種抑制有需要之個體之PKCθ活性的方法，其包含以下步驟：向個體投與PKCθ抑制有效量之第一態樣及第一態樣之第一至第三十一實施例中之任一者的化合物；或第二態樣之醫藥組合物。個體較佳為人類。

第四態樣係關於一種治療個體之T細胞介導之疾病或病症的方法，其包含以下步驟：向個體投與有效量之第一態樣或第一態樣之第一至第三十一實施例中之任一者的化合物；或第二態樣之醫藥組合物。在其他實施例中，治療有效量用於指定疾病或病症及/或個體為人類。

第五態樣係關於治療個體之自體免疫或發炎性免疫疾病或病症的方法，其包含以下步驟：向個體投與有效量之第一態樣或第一態樣之第一至第三十一實施例中之任一者的化合物；或第二態樣之醫藥組合物。在其他實施例中，治療有效量用於指定疾病或病症且個體為人類。

第六態樣係關於一種治療個體之疾病或病症的方法，其包含向個體投與有效量之第一態樣或第一態樣之第一至第三十一實施例中之任一者的化合物或第二態樣之組合物的步驟，其中疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎性腸病、哮喘、關節炎、大腸炎、多發性硬化症、移植物宿主排斥、自體免疫腦脊髓炎、牛皮癬及皮膚炎。在不同實施例中，疾病或病症為牛皮癬；且疾病或病症為皮膚炎。在另一實施例中，個體為人類。

第七態樣係關於第一態樣或第一態樣之第一至第三十一實施例中之任一者的化合物或第二態樣之醫藥組合物，其用於醫藥或第三至第六態樣中之任一者。

第八態樣係關於第一態樣或第一態樣之第一至第三十一實施例中之任一者的化合物或第二態樣之醫藥組合物，其用於製備用於醫藥或第三至第六態樣中之任一者的藥劑。

提及「視情況經取代」指示化合物未經取代或一或多個氫經指定基團置換。經置換之氫可存在於相同或不同位置。所提供之取代維持穩定化合物價數。在=O取代之情況下，相同位置處之兩個氫經移除。除非另外指示，否則當任何既定結構中之多於一個位置可經多於一個選自指定基團之取代基取代時，取代基可在每一位置處相同或不同。

「C ₁ _- ₂烷基」係指飽和單價烴鏈，其可為甲基或乙基。

「OC ₁ _- ₂烷基」係指連接至氧基連接原子之C ₁ _- ₂烷基。

「C ₁ _- ₂鹵烷基」係指一或多個氫經鹵素取代之C ₁ _- ₂烷基，其中各鹵素可相同或不同。在不同實施例中，C ₁ _- ₂鹵烷基為經1至3個氟原子取代之甲基或經1至5個氟原子取代之乙基。

「C ₁ _- ₂羥烷基」係指一或多個氫經OH基團取代之C ₁ _- ₂烷基。在不同實施例中，C ₁ _- ₂羥烷基為甲醇或乙醇。

「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。在一實施例中，鹵素為氟或氯。

「烷二基」係指通式C _nH _2n之二價基團。烷二基可未經取代，或可為經取代，其中一或多個H經不同基團置換。在不同實施例中，烷二基為C ₁ _- ₄、C ₂ _- ₄或C ₂ _- ₃，其未經取代或經1至6、1至3、1或2個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂。

如本文所用，術語「芳環」係指視情況含有0至4個N雜原子環成員之指定大小的單環芳族烴。在不同實施例中，芳環為視情況經取代之苯基、吡啶或嘧啶。

如本文所用，術語「雜芳基」係指含有至少一個選自硫、氧或氮之雜原子環成員的單環芳族烴。雜芳基之碳及氮原子可未經取代或如所指示經取代。雜芳基之氮及硫雜原子可視情況氧化(亦即N→O及S(O) _r，其中r為0、1或2)。

如本文所用，術語「雜環」係指含有至少一個選自硫、氧或氮之雜原子環成員的單環烴。碳及氮原子可未經取代或如所指示經取代。雜環之氮及硫雜原子可視情況氧化(亦即N→O及S(O) _r，其中r為0、1或2)。

在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽中，原子可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可人工富集特定同位素。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕( ¹H)及氘( ²H或D)。氕為自然界中發現之主要氫同位素。富集氘可獲得某些治療優勢，諸如延長活體內半衰期或減少劑量需求，或可提供適用作表徵生物樣本之標準物的化合物。

在對掌性中心提供直線之不同結構及式指示(R)與(S)立體異構物及其混合物。除非另外規定(例如100%純化化合物)，否則提及某一位置處之特定立體化學提供具有指定立體化學之化合物，但不排除在指定位置處具有不同立體化學之立體異構物的存在。在不同實施例中，純化製劑具有至少80%、至少90%或至少95%之指定式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

立體異構物包括鏡像異構物及非鏡像異構物。鏡像異構物為彼此不可重疊之鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物之1:1混合物為外消旋體或外消旋混合物。非鏡像異構物(diastereomer) (或非鏡像異構物(diastereoisomer))為不為鏡像異構物之立體異構物，亦即其不為鏡像關係，且在化合物之兩種或更多種立體異構物在等效立體異構中心中之一或多者處具有不同組態且彼此不為鏡像時存在。

特定立體異構物可藉由此項技術中已知之技術鑒於本發明獲得。舉例而言，非鏡像異構物可藉由物理分離方法分離，諸如分步結晶及層析技術，且鏡像異構物可藉由非鏡像異構鹽與光學活性酸或鹼之選擇性結晶或藉由對掌性層析彼此分離。純立體異構物亦可以合成方式由適當純立體化學性的起始材料或藉由使用立體選擇性反應物製備。

在順/反異構的情況下，本發明包括順形式及反形式兩者，以及此等形式的所有比率之混合物。

本申請案之化合物亦可形成互變異構物。術語「互變異構物」係指為特定化合物結構之可互換形式且在氫原子及電子之位移方面存在變化之化合物。互變異構物係化合物之容易相互轉變，通常導致質子(氫)再定位之構造異構物。因此，兩個結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動處於平衡。本申請案之化合物之所有互變異構形式及互變異構物之混合物包括在本申請案之範疇內。

本申請案之化合物可以溶劑合及非溶劑合形式存在。術語「溶劑合物」意謂化合物與一或多個溶劑分子例如藉由氫鍵結物理性締合。溶劑合物中之溶劑分子可以有序排列及/或無序排列而存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之量的溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物兩者。本申請案之化合物可與水(亦即，水合物)或常用有機溶劑形成溶劑合物。例示性溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。

「醫藥學上可接受之鹽」係指適用於投與個體，較佳人類之指定化合物或式的鹽。醫藥學上可接受之鹽包括指定化合物中存在的酸性或鹼性基團之鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽(亦即1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。某些化合物可與各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。適合的鹼鹽包括鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅、鉍及二乙醇胺鹽。關於醫藥學上可接受之鹽的評述，參見Gupta等人, Molecules 2018, 23, 1719，其以引用之方式併入本文中。

如本文所用，在多個所述要素之間的連接性術語「及/或」應理解為涵蓋個別與組合選項。舉例而言，在兩個要素由「及/或」結合時，第一選項係指第一選項在無第二選項之情況下的適用性，第二選項係指第二選項在無第一選項之情況下的適用性，且第三選項係指第一選項及第二選項在一起之適用性。選項中之任一者應理解為屬於含義內，且因此滿足術語「及/或」之要求。選項中之多於一者的並行適用性亦應理解為屬於術語「及/或」之含義內。

除非上下文以其他方式明確地指示，否則術語「或」及「及」與「及/或」具有相同含義。

提及諸如「包括」、「例如(for example)」、「例如( e . g .)」、「諸如」等術語後接不同成員或實例為開放式描述，其中所列成員或實例係說明性的且可提供或使用其他成員或實例。

提及相對於一個要素或一組要素使用之「包含(comprise)」及變體諸如「包含(comprises)」及「包含(comprising)」係開放式的，且不排除其他未列舉之要素或方法步驟。諸如「包括」、「含有」及「特徵為」等術語與包含同義。在本文所描述之不同態樣及實施例中，提及諸如「包含」之開放式術語可經術語「組成」或「基本上由……組成」置換。

提及「由……組成」排除所列申請專利範圍要素中未規定的任何要素、步驟或成分，其中此類要素、步驟或成分與所主張之發明相關。

提及「基本上由……組成」將申請專利範圍之範疇限於規定材料或步驟及實質上不影響所主張發明之基礎及新穎特徵的材料或步驟。

術語「約」係指在基礎參數之10%內(亦即，加或減10%)的值。

本文所用之範圍係包括性的且包括所有子範圍。

II . 投藥

式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可投與個體以達成有益作用。特點投藥模式可視不同因素而變化，包括所治療之疾病或病症、特定化合物、劑量、特定調配物、總體治療方案及所治療之特定個體。

提及「個體」指示哺乳動物，諸如人類；非人類靈長類動物，諸如猿、長臂猿、大猩猩、黑猩猩、紅毛猩猩、獼猴；家畜，諸如狗及貓；農畜，諸如家禽及鴨、馬、牛、山羊、綿羊及豬；以及實驗動物，諸如小鼠、大鼠、兔及天竺鼠。較佳個體為人類。

化合物投藥係經由使用醫藥組合物來促進。醫藥組合物含有一或多種活性組分以及醫藥學上可接受之載劑。提及「醫藥學」或「醫藥學上可接受」係指適用於投藥及/或儲存之無毒性分子實體。醫藥組合物可包含多於一種治療活性劑。

投藥模式包括經口、舌下、經直腸、局部、經黏膜、鼻內及注射。注射包括非經腸注射，諸如靜脈內注射或輸注、皮下注射、皮內注射及肌肉內注射。

醫藥學上可接受之載劑可包括一或多種賦形劑，諸如黏合劑、崩解劑、膨潤劑、懸浮劑、乳化劑、潤濕劑、潤滑劑、調味劑、甜味劑、防腐劑、染料、增溶劑及包覆劑。載劑或其他材料之確切性質可視投藥途徑而定。液體可注射製劑可包括例如懸浮液及溶液，適合的載劑及添加劑包括水、二醇、油、醇、防腐劑及著色劑。固體口服製劑可包括散劑、膠囊、囊片、膠囊錠及錠劑，適合的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑。經鼻噴霧劑/吸入劑混合物可包括水溶液/懸浮液，其包含例如水、二醇、油、潤膚劑、穩定劑、潤濕劑、防腐劑、芳香物及調味劑。可注射調配物組分之實例包括等張、無菌、鹽水溶液(例如，磷酸單鈉或磷酸二鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣或氯化鎂及此類鹽之混合物)、緩衝鹽水、糖(例如，右旋糖)及注射用水。醫藥組合物包括乾燥，尤其冷凍乾燥組合物，其視情況而定在添加滅菌水或生理鹽水後，允許可注射溶液復原。

最佳劑量及時序視不同因素而定，諸如特定化合物之藥物動力學及藥效學、所治療之疾病或病症、個體之健康狀況、投藥途徑、個體之年齡及個體之性別。一般而言，日劑量範圍將在0.1至20 mg/kg個體身體之間。在不同實施例中，日劑量範圍為每天0.01 g至1.0 g或每天0.05 g至0.5 g。

視疾病或病症及個體而定，可採用多種給藥方案。不同給藥方案之實例包括每天一次、一天多次(例如1、2、3或5次)、每週一次、一週多次(例如1、2、3、4、5或6次)及兩週一次。

III . 治療

式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用於藉由向有需要之個體投與PKCθ抑制有效量之化合物來在個體內達成有益作用。如前述先前技術中所提及，多種不同疾病或病症為PKCθ相關，包括T細胞介導之疾病或病症。化合物之PKCθ「抑制有效量」為有效減少有需要之個體之PKCθ的量。有需要之個體患有與PKCθ活性相關之疾病或病症或可能具有感染與PKCθ活性相關之疾病或病症的風險(例如，與一般群體相比)。

包括治療個體之T細胞介導之疾病或病症的式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽的治療用途包含向個體投與有效量之化合物的步驟。

可治療之疾病及病症包括自體免疫及發炎疾病或病症。特定疾病或病症包括發炎性腸病、哮喘、關節炎、大腸炎、多發性硬化症、移植物宿主排斥、自體免疫腦脊髓炎、牛皮癬及皮膚炎。治療涉及投與治療有效量之化合物。

提及「治療(treating)」、「治療(treatment)」及「治療(treat)」係指對患有疾病或病症之個體的預防性治療及治療性治療兩者。提及「預防性」治療指示感染疾病或病症之似然度降低，或降低疾病或病症之潛在嚴重程度。提及「治療性」指示在至少一個與疾病或病症相關之症狀或病因方面的臨床上有意義的改善。因此，治療包括向具有感染疾病或病症之風險之個體、疑似已感染疾病或病症之個體以及患病或已診斷患有疾病或病症之個體投藥。

預防性應用可尤其適用於例如經歷器官移植之個體，其中化合物用於降低自體免疫反應之似然度或嚴重程度。

術語「改善(ameliorate)」及「改善(amelioration)」係指疾病或病症症狀或潛在細胞反應之可偵測或可量測改善。

化合物可單獨或與另一組合物(例如藥劑)、治療、方案或治療方案組合投與。量可例如基於個體之需要、所治療之疾病的類型、狀態及嚴重程度或副作用按比例增加。

其他實施例

實施例之其他實例包括例如以下：

1.一種化合物，其具有以下結構： (式I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經取代之5員至6員芳環或視情況經取代之9員至11員雙環；該視情況經取代之芳環含有0至4個N原子及0至4個取代，其中該等取代各自獨立地選自0至4個基團A取代及0至1個基團B取代；該視情況經取代之9員至11員雙環包含視情況經取代之5員至6員芳環稠合至5員至7員視情況經取代之雜環；其中該視情況經取代之芳環含有0至3個N原子及0至3個各自獨立地選自基團A之取代；且該視情況經取代之5員至7員雜環含有1至3個選自1至3個N原子、0至1個O原子之雜原子，具有0至5個各自獨立地選自基團A之取代且0至1個取代為=O，且該視情況經取代之5員至7員雜環係接合至Y； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為NR ₃、CR ₄R ₅或O； Z為未經取代之C ₁- ₄烷二基或經取代之C ₁- ₄烷二基，其中該經取代之C ₁- ₄烷二基經1至6個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₂選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₃、R ₄、R ₅、R _6a及R _6b獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；基團A取代各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、C ₁ _- ₂羥烷基、OH、NO ₂及NH ₂；基團B取代各自獨立地選自由以下組成之群：C(O)-NH ₂、5員至6員雜芳基、CN及鹵素；其限制條件為以下中之至少一者：(i) A不為3-鹵素單取代之吡啶或(ii) R _6a或R _6b中之至少一者為甲基。

2.如1之化合物，其中A為該經取代之9員至11員雙環。

3.如2之化合物，其中該化合物具有以下結構： (式II)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ₅為N、O或C(O)； X ₆為CR ₁₃或N； X ₇為C、CR ₁₄或N； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉、R ₁₀、R ₁₃、R ₁₄及R ₁₅獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； n為1、2、3或4；且 a、b及c為視情況存在之鍵，其限制條件為若X ₅為C(O)，則b存在且X ₇為N或CR ₁₄；且若X ₅為N，則a及c存在且X ₇為C。

4.如3之化合物，其中 X ₅為C(O)； X ₆為CR ₁₃； X ₇為N；且鍵b存在。

5.如3之化合物，其中 X ₅為N； X ₆為CR ₁₃； X ₇為C；且鍵a及c存在。

6.如1之化合物，其中該化合物具有以下結構： (式III)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ₂為N或CR ₈； X ₇為-(CR ₁₇R ₁₈) _m-； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₃為H或CH ₃；各R ₂、R ₈、R ₉、R ₁₀、R ₁₆、R ₁₇及R ₁₈獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； m為1或2；且 n為1、2、3或4。

7.如6之化合物，其中 X ₂為N； R ₁₆為CH ₃； R ₁₇為CH ₃；且 m為1。

8.如1之化合物，其具有以下結構： (式IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； V為O或CH ₂； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉、R ₁₀、R ₁₉、R ₂₀、R ₂₁及R ₂₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且n為1、2、3或4。

9.如1之化合物，其具有以下結構： (式V)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉及R ₁₀獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且n為1、2、3或4。

10.如1之化合物，其中該化合物具有以下結構： (式VI)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ₁為CR ₇或N； X ₂為CR ₈或N； X ₃為CR ₉或N； X ₄為CR ₁₀或N； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為NR ₃或O； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₈、R ₉及R ₁₀獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₇選自由以下組成之群：C(O)-NH ₂、5員至6員雜芳基、CN、鹵素及H；各R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且 n為1、2、3或4；其限制條件為若R ₉為鹵素，則存在以下中之至少一者：(i) X ₁為CR ₇且R ₇為C(O)-NH ₂、5員至6員雜芳基、CN或鹵素，或(ii) R _6a或R _6b中之至少一者為甲基。

11.如10之化合物，其中 X ₁為CR ₇，且R ₇為咪唑、三唑、C(O)-NH ₂或CN； X ₂為N； X ₃為CR ₉；且 X ₄為CR ₁₀。

12.如1至11中任一項之化合物，其中R ₁、R ₂及R ₁₀為H；且R ₉為F或H。

13.如1至12中任一項之化合物，其中R _6a為H且R _6b為CH ₃。

14.如3至13中任一項之化合物，其中n為2或3；且各R ₁₁為H且各R ₁₂為H。

15.如1至14中任一項之化合物，其中V為O。

16.如1至15中任一項之化合物，其中一起形成選自由以下組成之群的結構：。

17.如16之化合物，其中一起形成選自由以下組成之群的結構：。

18.如1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：，或其醫藥學上可接受之鹽。

19.如1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：，或其醫藥學上可接受之鹽。

20.如19之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：，或其醫藥學上可接受之鹽。

21.如20之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：。

22.一種醫藥組合物，其包含如1至21中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。

23.一種治療個體之T細胞介導之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如1至21中任一項之化合物或如22之醫藥組合物的步驟。

24.一種治療個體之自體免疫或發炎性免疫疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之如1至21中任一項之化合物或如22之醫藥組合物的步驟。

25.如24之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎性腸病、哮喘、關節炎、大腸炎、多發性硬化症、移植物宿主排斥、自體免疫腦脊髓炎、牛皮癬及皮膚炎。

26.如25之方法，其中該疾病或病症為牛皮癬。

27.如25之方法，其中該疾病或病症為皮膚炎。

28.如1至21中任一項之化合物或如22之醫藥組合物，其用於治療個體之T細胞介導之疾病或病症。

29.如1至21中任一項之化合物或如22之醫藥組合物，其用於治療自體免疫或發炎性免疫疾病或病症。

30.如28之化合物，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎性腸病、哮喘、關節炎、大腸炎、多發性硬化症、移植物宿主排斥、自體免疫腦脊髓炎、牛皮癬及皮膚炎。

製備方法

本文所描述之化合物可藉由如下文一般描述且更特定言之由下文實例中之例示性化合物實例說明之許多方法來製備。化合物可呈立體異構物(例如鏡像異構物、非鏡像異構物)之混合物形式合成，包括鏡像異構物之外消旋混合物，其可藉由例如使用對掌性固定相之液相層析彼此分離。另外或可替代地，化合物之純立體化學性異構形式可衍生自對應的適當起始材料、中間物或試劑之純立體化學性異構形式。舉例而言，若期望特定立體異構物，則化合物可藉由通常採用純立體化學性起始材料或中間化合物的立體特異性製備方法來合成。

化合物之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有酸性或鹼性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使游離酸或鹼形式之化合物與化學計量之適當酸或鹼於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備。適合有機溶劑之實例包括醚、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇、異丙醇或乙腈。

式(I)化合物可例如根據以下流程1至3中所示的通用製備程序製備，式(II)化合物可根據流程4及5中所示的通用製備程序製備，式(III)化合物可根據流程6及7中所示的通用製備程序製備，式(IV)化合物可根據流程8中所示的通用製備程序製備，式(V)化合物可根據流程9中所示的通用製備程序製備，且式(VI)化合物可根據流程10中所示的通用製備程序製備。可適當地選擇起始材料，以便依需要在存在或不存在保護之情況下攜帶最終所需取代基通過反應流程(亦即，在合成過程中維持穩定)，得到所需產物。替代地，基團可在合成期間經所需取代基置換。

除非另外規定，否則流程1至10中之變數如上文關於式(I)-(VI)化合物之各種實施例所定義。以下關於保護基(PG ₁或PG ₂)、脫離基(LG)、變數Y、Z、X及M以及取代基R ₁、R ₂、R ₃、R ₄、R ₅等之一般特徵在適當時係指流程1至10。

流程1至10中之術語「PG」表示保護基。適合使用之保護基的實例包括三甲基矽基乙氧基甲基(SEM)、乙醯基(Ac)、胺基甲酸三級丁酯(Boc)及三級丁基二甲基矽基(TBS)。

流程1至10中之術語LG表示脫離基。脫離基之實例包括鹵基(例如I、Cl、Br、F)、甲磺酸酯(-OM)、三氟甲磺酸酯(-OTf)、甲苯磺酸酯(OT)、硼酸(boronic acid)及硼酸酯。

當需要異構純樣品時，根據流程1至10合成之化合物之異構混合物可藉由高效液相層析(HPLC)分離。

通用流程 1：製備式(I)化合物

如流程1中所示，式(I-2)化合物可由式(I-1)化合物藉由與帶有脫離基之適合芳族化合物進行親核芳族取代反應(S _NAr)，或藉由與適合芳基鹵化物進行布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction)，或藉由與適合芳基鹵化物進行厄爾曼型反應(Ullman type reaction)製備。布赫瓦爾德反應之典型反應條件使用適合的鈀催化劑及適合的配位體以及厄爾曼型反應(亦稱為銅催化之親核芳族取代)的典型條件。

式(I-2)化合物藉由與諸如胺(當Y為NR ₃時)或醇(當Y為O時)之適合親核試劑反應進行S _NAr，或與適合的硼酸(當Y為CR ₄R ₅時)進行鈴木反應(Suzuki reaction)，得到式(I-3)化合物。

若V為O，則所得式(I-3)化合物經由一步或兩步法經歷適合的脫除保護基反應，獲得具有兩個末端羥基之式(I-4)化合物。隨後使式(I-4)化合物在適合條件下進行光延反應(Mitsunobo reaction)以形成大環，獲得式(I-5)化合物。此光延步驟之典型反應條件涉及在諸如四氫呋喃(THF)之適合溶劑中將三苯基膦(PPh ₃)及偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)添加至式(I-4)化合物中，且隨後在適合溫度下攪拌所得混合物。

若V為CH ₂，則可不需要獲得式(I-4)化合物之脫除保護基步驟，且可在適合成環條件下獲得式(I-5)化合物。

式(I-5)化合物向式(I)化合物之轉化係藉由適合的脫除保護基以移除氮原子上之保護基來達成。

流程 1 - 1：製備式(I)化合物

在一些實施例中，式(I-3)化合物中之端基之一，亦即-V-PG ₂基團可為脫離基。參見例如流程1-1中之式(I-3')化合物。因此，式(I)化合物可經由脫除保護基、取代及脫除保護基之序列自(I-3')化合物獲得。

通用流程 2：製備式(I)化合物

替代地，式(I-3)化合物可直接由式(I-1)化合物與式(I-6)化合物之間的反應製備，如流程2中所示。製備式(I)化合物之後續步驟與流程1中之步驟類似。

與流程1-1類似，(I-3)中之-V-PG ₂基團亦可為脫離基。

通用流程 3：製備式(I')化合物

替代地，當Y表示NH時，式(II)化合物(其為式(II')化合物)可根據流程3製備。如流程3中所示，在獲得式(I-2)化合物之後，脫除保護基且用適合的親電子試劑進行後續取代反應得到式(I-8)化合物。所得式(I-8)化合物隨後經歷適合的脫除保護基反應，接著在適合條件下進行S _NAr反應以形成大環，獲得式(I-10)化合物。式(I-10)化合物向式(I')化合物之轉化係藉由適合的脫除保護基來達成。

通用流程 4：製備式(II)化合物

如流程4中所示，式(II-2)化合物係由式(II-1)化合物藉由與帶有脫離基之適合芳族化合物進行親核芳族取代反應(S _NAr)，或藉由與適合芳基鹵化物進行布赫瓦爾德反應，或藉由與適合芳基鹵化物進行厄爾曼型反應製備。

若V為O，則所得式(II-2)化合物經由一步或兩步法經歷適合的脫除保護基反應，獲得具有兩個末端羥基之式(II-3)化合物。隨後使式(II-3)化合物在適合條件下進行光延反應以形成大環，獲得式(II-4)化合物。

若V為CH ₂，則可不需要獲得式(II-3)化合物之脫除保護基步驟，且可在任何適合的成環條件下獲得式(II-4)化合物。

式(II-4)化合物向式(II)化合物之轉化係藉由適合的脫除保護基以移除氮原子上之保護基來達成。

與流程1-1類似，(II-2)中之-O-PG ₂基團亦可為脫離基。

通用流程 5：製備式(II)化合物

替代地，當X ₇=Y=C時，式(II)化合物可根據流程5製備。如在流程5中，式(II-5)化合物係由式(II-1)化合物藉由與帶有脫離基之適合芳族化合物進行親核芳族取代反應(S _NAr)，或藉由與適合芳基鹵化物進行布赫瓦爾德反應，或藉由與適合芳基鹵化物進行厄爾曼型反應製備。式(II-5)化合物藉由與適合的硼酸反應進行鈴木偶合，得到式(II-2)化合物。獲得式(II)化合物之後續步驟與流程4中之步驟相同。

通用流程 6：製備式(III)化合物

如流程6中所示，式(III-2)化合物可由式(III-1)化合物藉由與帶有脫離基之適合芳族化合物進行親核芳族取代反應(S _NAr)，或藉由與適合芳基鹵化物進行布赫瓦爾德反應，或藉由與適合芳基鹵化物進行厄爾曼型反應製備。使式(III-2)化合物與適合的親核試劑進行S _NAr，得到式(III-3)化合物。

若V為O，則所獲得之式(III-3)化合物經由一步或兩步法經歷適合的脫除保護基反應，獲得具有兩個末端羥基之式(III-4)化合物。隨後使式(III-4)化合物在適合條件下進行光延反應以形成大環。

若V為CH ₂，則可不需要獲得式(III-4)化合物之脫除保護基步驟，且可在適合成環條件下獲得式(III-5)化合物。

所得式(III-5)化合物向式(III-6)化合物之轉化視R取代基而定。舉例而言，若R為-CONHR ₁₆，則不需要轉化；若R為-CN，則適合的水解可達成轉化以產生醯胺；若R為-Cl，則需要後期氰化及後續水解；且若R為CO ₂Me，則轉化可藉由直接醯胺形成或經由對應的羧酸作為中間物進行兩步法來達成。

隨後式(III-6)化合物經歷脫除保護基，得到式(III-7)化合物。式(III-7)化合物向式(III)化合物之轉化係藉由在適合反應條件下，諸如在對甲苯磺酸(TsOH)及丙酮存在下雜環形成來達成。

通用流程 7：製備式(IV)化合物

如流程7中所示，式(IV-2)化合物可由式(IV-1)化合物藉由與帶有脫離基之適合芳族化合物進行親核芳族取代反應(S _NAr)，或藉由與適合芳基鹵化物進行布赫瓦爾德反應，或藉由與適合芳基鹵化物進行厄爾曼型反應製備。

若V為O，則所得式(IV-2)化合物經由一步或兩步法經歷適合的脫除保護基反應，獲得具有兩個末端羥基之式(IV-3)化合物。隨後使式(IV-3)化合物在適合條件下進行光延反應以形成大環，獲得式(IV-4)化合物。

若V為CH ₂，則可不需要獲得式(IV-3)化合物之脫除保護基步驟，且可在適合成環條件下獲得式(IV-4)化合物。式(IV-4)化合物向式(IV)化合物之轉化係藉由適合的脫除保護基以移除氮原子上之保護基來達成。

通用流程 8：製備式(V)化合物

如流程8中所示，式(V-2)化合物可由式(V-1)化合物藉由與帶有脫離基之適合芳族化合物進行親核芳族取代反應(S _NAr)，或藉由與適合芳基鹵化物進行布赫瓦爾德反應，或藉由與適合芳基鹵化物進行厄爾曼型反應製備。

若V為O，則所得式(V-2)化合物經由一步或兩步法經歷適合的脫除保護基反應，獲得具有兩個末端羥基之式(V-3)化合物。隨後使式(V-3)化合物在適合條件下進行光延反應以形成大環，獲得式(V-4)化合物。

若V為CH ₂，則可不需要獲得式(V-3)化合物之脫除保護基步驟，且可在適合成環條件下獲得式(V-4)化合物。

式(V-4)化合物向式(V)化合物之轉化係藉由適合的脫除保護基以移除氮原子上之保護基來達成。

通用流程 9：製備式(VI)化合物

如流程9中所示，式(VI-2)化合物可由式(VI-1)化合物藉由與帶有脫離基之適合芳族化合物進行親核芳族取代反應(S _NAr)，或藉由與適合芳基鹵化物進行布赫瓦爾德反應，或藉由與適合芳基鹵化物進行厄爾曼型反應製備。式(VI-2)化合物藉由與諸如胺(當Y為NR ₃時)或醇(當Y為O時)之適合親核試劑反應進行S _NAr，得到式(VI-3)化合物。

若V為O，則所得式(VI-3)化合物經由一步或兩步法經歷適合的脫除保護基反應，獲得具有兩個末端羥基之式(II-4)化合物。隨後使式(VI-4)化合物在適合條件下進行光延反應以形成大環，獲得式(VI-5)化合物。

若V為CH ₂，則可不需要獲得式(VI-4)化合物之脫除保護基步驟，且可在適合成環條件下獲得式(VI-5)化合物。

式(VI-5)化合物向式(VI)化合物之轉化係藉由適合的脫除保護基以移除氮原子上之保護基來達成。

通用流程 10：製備式(VI')化合物

替代地，當Y表示NH且V為O時，式(VI)化合物(其為式(VI')化合物)亦可根據流程5製備。如流程5中所示，在獲得式(VI-2)化合物之後，脫除保護基且用適合的親電子試劑進行後續取代反應得到式(VI-7)化合物。所得式(VI-7)化合物隨後經歷適合的脫除保護基反應，接著在適合條件下進行S _NAr反應以形成大環，獲得式(VI-9)化合物。式(VI-9)化合物向式(VI')化合物之轉化係藉由適合的脫除保護基來達成。實例

下文提供關於用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽且進一步說明本發明之不同特徵及用於實踐本發明之方法的方法實例。所提供之實例不限制所主張之發明。

中間物 A ： 7 -[( 2 - 甲基丙 - 2 - 烯 - 1 - 基 ) 氧基 ]- 3 -{[ 2 -( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }- 1 , 3 - 二氫 - 2 H - 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 2 - 酮

合成中間物 A . 1 .在氮氣下在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中，25.3 g，633 mmol，2.2當量)添加至4-氯-3-硝基吡啶-2-胺(50 g，288 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(720 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物40分鐘。在0℃下將二碳酸二-三級丁酯(66 g，302 mmol，1.05當量)於四氫呋喃(240 ml)中之溶液逐滴添加至反應混合物中20分鐘。在0℃下攪拌混合物1小時。將混合物用飽和氯化銨水溶液(1000 mL)淬滅且隨後真空濃縮直至移除一半量之四氫呋喃。用水(300 mL)稀釋殘餘物，用乙酸將pH值調節至5至6且用乙酸乙酯(1500 mL)萃取有機物。用含有乙酸之水(pH值4至5)洗滌混合物，且用乙酸乙酯(2×1500 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(2×2000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，得到呈黃色固體狀之(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯( 中間物 A . 1，50 g，100%純度，63%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.71 (brs, 1H), 7.23 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 1.52 (s, 9 H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 218 [M+H-56] ⁺。

合成中間物 A.2.在0℃下向 中間物 A . 1(50 g，182 mmol，1.0當量)及(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(36.5 g，219 mmol，1.2當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(無水，400 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，8.78 g，219 mmol，1.2當量)。在室溫下在氮氣下攪拌混合物1.5小時。將混合物在室溫下用水(800 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×1500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×2000 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於DCM (100 mL)中且藉由急驟管柱矽膠層析(330 g×4，用0%至30%之EtOAc/石油醚溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之 N-(4-氯-3-硝基-2-吡啶基)- N-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)胺基甲酸三級丁酯( 中間物 A . 2，65.9 g，97%純度，89%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 8.50 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.99-0.89 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 426 [M+Na] ⁺。

合成中間物 A.3 .在0℃下向 中間物 A . 2(65.9 g，163 mmol，1.0當量)及2-甲基丙-2-烯-1-醇(35.2 g，489 mmol，3當量)於四氫呋喃(無水，600 mL)於中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，8.48 g，212 mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌混合物1小時。在室溫下將混合物傾入水(600 mL)中且用乙酸乙酯(3×1500 mL)萃取。分離有機層，用鹽水(2×2000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至20%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之{4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]-3-硝基吡啶-2-基}{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}胺基甲酸三級丁酯( 中間物 A . 3，62.9 g，71%純度，粗物質)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 8.41 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.10-5.04 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.00-0.90 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 440 [M+H] ⁺。

合成中間物 A.4 .在室溫下向 中間物 A . 3(21.5 g，48.9 mmol，1.0當量)及氯化銨(10 g，195 mmol)於乙醇(390 mL)及水(200 mL)中之溶液中添加鐵粉(27.3 g，489 mmol，10.0當量)。在90℃下攪拌混合物3小時。將反應混合物過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於水(1 L)中。用EtOAc (3×2 L)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(3 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗{3-胺基-4-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]吡啶-2-基}{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}胺基甲酸三級丁酯( 中間物 A . 4，17.8 g，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 410 [M+H] ⁺。

合成中間物 A.在室溫下向 中間物 A . 4(133 mmol，1.0當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(800 mL)中之溶液中添加含30%甲醇鈉之甲醇(29.5 mL，160 mmol，1.2當量)。在50℃下攪拌混合物2小時。用飽和氯化銨水溶液(1000 mL)淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(3×2000 mL)萃取產物。將合併之有機層用鹽水(2×3000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷(30 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠層析(330 g×4，用0%至35%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈白色固體狀之7-(2-甲基烯丙氧基)-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 A，34.5 g；94%純度；77%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 9.62-9.51 (brs, 1H), 8.01 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.02-0.97 (m, 2H), -0.04 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 336 [M+H] ⁺。

中間物 B ： 6 -(( 2 - 甲基烯丙基 ) 氧基 )- 9 -(( 2 -( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 7 , 9 - 二氫 - 8 H - 嘌呤 - 8 - 酮

合成中間物 B.1.在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中，5.0 g，126 mmol，2.2當量)添加至6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺(10.0 g，57 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(120 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌所得混合物30分鐘。歷經20分鐘逐滴添加二碳酸二-三級丁酯(13.1 g，60 mmol，1.05當量)於四氫呋喃(40 ml)中之溶液，保持反應混合物在0℃下。添加完成後，將所得混合物在0℃下攪拌1小時，隨後用飽和氯化銨水溶液(800 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×800 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水(800 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之粗(6-氯-5-硝基嘧啶-4-基)胺基甲酸三級丁酯( 中間物 B . 1, 17.5 g，粗物質)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 1.44 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 219 [M+H-56] ⁺。

合成中間物 B.2.在0℃下向 中間物 B . 1(17.5 g，63.7 mmol，1.0當量)及(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(12.7 g，76.4 mmol，1.2當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(280 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，3.0 g，76.4 mmol，1.2當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，隨後用水(1000 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水(1000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至7%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min流動速率溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之(6-氯-5-硝基嘧啶-4-基)((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺基甲酸三級丁酯( 中間物 B . 2，17 g，100%純度，66%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 8.88 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.85-3.73 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.01-0.91 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 405 [M+H] ⁺。

合成中間物 B.3.在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中，546 mg，13.6 mmol，1.3當量)添加至 中間物 B . 2(4.25 g，10.4 mmol，1.0當量)及2-甲基丙-2-烯-1-醇(2.58 mL，31.4 mmol，3.0當量)於四氫呋喃(70 mL)中之溶液中。將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘且在室溫下攪拌45分鐘。將混合物用水(600 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×600 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(600 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至10%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min流動速率溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(6-((2-甲基烯丙基)氧基)-5-硝基嘧啶-4-基)((2-(三甲基矽基)-乙氧基)甲基)胺基甲酸三級丁酯( 中間物 B . 3，4.87 g，90%純度，定量)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.82 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.02-5.00 (m, 1H), 4.96-4.94 (m, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.85-0.80 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 441 [M+H] ⁺。

合成中間物 B.4.在室溫下將鐵(6.05 g，108 mmol，10.0當量)添加至 中間物 B . 3(4.87 g，10.8 mmol，1.0當量)及氯化銨(2.32 g，43.3 mmol，4.0當量)於乙醇(36 mL)及水(12 mL)中之混合物中。將所得混合物加熱至90℃且攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫。濾出固體且真空濃縮濾液。將殘餘物用水(120 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×120 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(120 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之(5-胺基-6-((2-甲基烯丙基)氧基)嘧啶-4-基)((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)胺基甲酸三級丁酯( 中間物 B . 4，4.0 g，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 411 [M+H] ⁺。

合成中間物 B.在室溫下將甲醇鈉於甲醇中之溶液(30%，2.20 mL，11.9 mmol，1.2當量)添加至 中間物 B . 4(4.08 g，9.93 mmol，1.0當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液中。將混合物加熱至50℃且攪拌1小時。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至22%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-((2-甲基烯丙基)氧基)-9-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-7,9-二氫-8 H-嘌呤-8-酮( 中間物 B，2.5 g，88%純度，75%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.64 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.90 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 0.90-0.81 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 337 [M+H] ⁺。

實例 1 ： 16 - 甲基 - 10 , 18 - 二氧雜 - 2 , 4 , 6 , 15 - 四氮雜五環 [ 13 . 6 . 2 . 1 ² , 5 . 0 ¹⁹ , 23 . 0 ⁹ , 24 ] 二十四碳 - 1 ( 22 ), 5 , 7 , 9 ( 24 ), 19 ( 23 ), 20 - 六烯 - 3 - 酮

合成中間物 1.1.將1-氯丙-2-酮(6.36 g，68.8 mmol，1.5當量)、碘化鈉(6.87 g，45.8 mmol，1.0當量)及碳酸鈉(9.72 g，91.7 mmol，2.0當量)添加至4-溴-2-硝基-苯酚(10 g，45.8 mmol，1.0當量)於丙酮(88 mL)中之混合物中。將反應混合物加熱至40℃隔夜。濾出反應混合物且真空濃縮濾液。將殘餘物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物懸浮於異丙基醚中且濾出固體，得到呈淡黃色固體狀之1-(4-溴-2-硝基苯氧基)丙-2-酮( 中間物 1 . 1，8 g，96%純度，64%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 8.06 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.90-6.83 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 274/276 [M+H] ⁺。

合成中間物 1.2.將雷氏鎳(Raney nickel) (0.80 g；13.6 mmol，0.45當量)添加至 中間物 1 . 1(8 g；29.1 mmol，1.0當量)於甲醇(300 mL)中之混合物中。在氫氣氛圍下在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濾出反應混合物且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷(18 mL)中，且將溶液上載且藉由管柱層析(330 g；用0%至15%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min流動速率溶離)純化。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之6-溴-3-甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤( 中間物 1 . 2，3.2 g，92%純度，48%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl ₃) δ 6.93-6.34 (m, 3H), 4.29-4.10 (m, 1H), 3.83-3.67 (m, 1H), 3.64-3.32 (m, 1H), 1.19 (d, J= 5.7 Hz, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z =228/230 [M+H] ⁺。

合成中間物 1.3.在冰浴中將氫化鈉(60%於礦物油中，0.78 g，19.7 mmol，1.0當量)添加至 中間物 1 . 2(3 g，13.1 mmol，0.66當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後添加三級丁基(4-碘丁氧基)二甲基矽烷(6.20 g，19.7 mmol，1.0當量)且在70℃下攪拌所得混合物過週末。將反應混合物用飽和氯化銨水溶液(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷(15 mL)中，藉由管柱層析(330 g；用0%至15%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之6-溴-4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-3-甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤( 中間物 1 . 3，2 g，80%純度，粗物質)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 6.69 (s, 1H), 6.65-6.53 (m, 2H), 4.07-3.82 (m, 2H), 3.69-3.46 (m, 5H), 1.53-1.40 (m, 4H), 1.13-1.03 (m, 3H), 0.90-0.86 (m, 9H), 0.05-0.03 (m, 6H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 414/416 [M+H] ⁺。

合成中間物 1.4.在氮氣氛圍下將碳酸鉀(800 mg，5.79 mmol，2.4當量)及碘化銅(I) (551 mg，2.89 mmol，1.2當量)添加至 中間物 1 . 3(1 g，2.41 mmol，1.0當量)、 中間物 A(728 mg，2.17 mmol，0.9當量)及 N, N'-二甲基乙二胺(425 mg，4.82 mmol，2.0當量)於甲苯(15 mL)中之混合物中。將反應混合物加熱至115℃且在氮氣氛圍下攪拌2小時。濾出反應混合物且濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且藉由管柱層析(120 g；用0%至24%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-3-甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-6-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 1 . 4，460 mg，98%純度，29%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 669 [M+H] ⁺。

合成中間物 1.5.在氮氣氛圍下將肆(三苯基膦)鈀(71 mg，0.06 mmol，0.1當量)添加至 中間物 1 . 4(414 mg，0.61 mmol，1.0當量)及1,3-二甲基巴比妥酸(193 mg，1.23 mmol，2.0當量)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。直接藉由管柱層析(80 g，用0%至29%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min流動速率溶離)純化反應混合物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-(4-(4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丁基)-3-甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-6-基)-7-羥基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 1 . 5，365 mg，80%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 615 [M+H] ⁺。

合成中間物 1.6 .將 中間物 1 . 5(325 mg，0.52 mmol)添加至氟化四丁基銨於四氫呋喃中之溶液(1 M，5 mL，5 mmol)中，且在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。直接藉由管柱層析(80 g，用0%至89%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min流動速率溶離)純化反應混合物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之7-羥基-1-(4-(4-羥丁基)-3-甲基-3,4-二氫-2 H-苯并[ b][1,4]㗁𠯤-6-基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 1 . 6，250 mg，82%純度，粗物質)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.92-7.85 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.77-6.64 (m, 2H), 6.57 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 1H), 1.27-1.21 (m, 3H), 1.02-0.99 (m, 4H), 0.96-0.95 (m, 2H), -0.01 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 501 [M+H] ⁺。

合成中間物 1.7 .在氮氣氛圍下將偶氮二甲酸二異丙酯(121 mg，0.59 mmol，1.5當量)添加至 中間物 1 . 6(200 mg，0.39 mmol，1.0當量)及三苯基膦(157 mg，0.59 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中，在冰浴中攪拌。將反應混合物加熱至80℃且攪拌2小時。真空濃縮反應混合物，且藉由製備型TLC (石油醚:乙酸乙酯=2:1) (Rf=0.3)純化粗產物，得到呈黃色油狀之16-甲基-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-10,18-二氧雜-2,4,6,15-四氮雜五環[13.6.2.1 ²,5.0 ¹⁹,23.0 ⁹,24]二十四碳-1(22),5,7,9(24),19(23),20-六烯-3-酮( 中間物 1 . 7，40 mg，79%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 483 [M+H] ⁺。

合成 1.將 中間物 1 . 7(35 mg，0.07 mmol，1.0當量)添加至三氟乙酸(3 mL)中，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，隨後添加氨於甲醇中之溶液(7 M，3 mL，0.12 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物2小時。真空濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1% NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；220 nm)純化粗產物。將所需溶離份合併且凍乾，得到呈白色固體狀之16-甲基-10,18-二氧雜-2,4,6,15-四氮雜五環[13.6.2.1 ²,5.0 ¹⁹,23.0 ⁹,24]二十四碳-1(22),5,7,9(24),19(23),20-六烯-3-酮( 1，6.4 mg，95%純度，25%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, CD ₃OD) δ 7.95 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.55 (m, 1H), 4.23-4.05 (m, 2H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 2H), 1.94-1.67 (m, 4H), 1.23 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 353 [M+H] ⁺。

實例 2 ： ( 11 R )- 11 , 16 , 16 - 三甲基 - 10 - 氧雜 - 2 , 4 , 6 , 15 , 17 - 五氮雜五環 [ 13 . 6 . 2 . 1 ² , 5 . 0 ¹⁹ , 23 . 0 ⁹ , 24 ] 二十四碳 - 1 ( 22 ), 5 , 7 , 9 ( 24 ), 19 ( 23 ), 20 - 六烯 - 3 , 18 - 二酮及 ( 11 S )- 11 , 16 , 16 - 三甲基 - 10 - 氧雜 - 2 , 4 , 6 , 15 , 17 - 五氮雜五環 [ 13 . 6 . 2 . 1 ² , 5 . 0 ¹⁹ , 23 . 0 ⁹ , 24 ] 二十四碳 - 1 ( 22 ), 5 , 7 , 9 ( 24 ), 19 ( 23 ), 20 - 六烯 - 3 , 18 - 二酮。

如下文所描述製備化合物且藉由對掌性-HPLC分離。

合成中間物 2.1.在氮氣氛圍下將碘化銅(I) (2.04 g，10.73 mmol，1.2當量)添加至 中間物 A(3.00 g，8.94 mmol，1.0當量)、4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯(2.08 g，8.94 mmol，1.0當量)、碳酸鉀(2.97 g，21.46 mmol)及 N, N'-二甲基乙二胺(1.58 g，17.88 mmol，2.0當量)於甲苯(40 mL)中之混合物中。在115℃下攪拌反應混合物3小時。將混合物真空濃縮，用水(100 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠層析(120 g，用0%至40%之乙酸乙酯/石油醚以80 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈油狀之2-氟-4-[7-(2-甲基烯丙氧基)-2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基]苯甲酸甲酯( 中間物 2 . 1，3.17 g，91%純度，73%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ: 8.05 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.98 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.56-7.40 (m, 2H), 6.99 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72-3.60 (m, 2H), 1.50 (s, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 488 [M+H] ⁺。

合成中間物 2.2.在氮氣氛圍下將肆(三苯基膦)鈀(0) (352 mg，0.30 mmol，0.05當量)添加至 中間物 2 . 1(2.97 g，6.09 mmol，1.0當量)及1,3-二甲基巴比妥酸(1.99 g，12.79 mmol，2.1當量)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。真空濃縮混合物。將粗產物溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠層析(120 g，用0%至60%之乙酸乙酯/石油醚以80 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-氟-4-[7-羥基-2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基]苯甲酸甲酯( 中間物 2 . 2，2.13 g，96%純度，81%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 434 [M+H] ⁺。

合成中間物 2.3.將5-甲基-二氫-呋喃-2-酮(2.70 g，26.97 mmol)添加至氨於甲醇中之溶液(7 M，7.0 mL，49 mmol)中，在室溫下攪拌混合物5小時。真空濃縮混合物，得到呈黃色油狀之粗4-羥基戊醯胺( 中間物 2 . 3，3 g)，其按原樣用於下一步驟。未藉由LCMS對產物進行離子化。

合成中間物 2.4.在0℃下將氫化鋰鋁(1.95 g，51.22 mmol)添加至含 中間物 2 . 3(3.00 g)之四氫呋喃(40 mL)中。將混合物在65℃下攪拌6小時，隨後藉由添加氫氧化鈉水溶液(15%水溶液，10 mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，攪拌10分鐘，且隨後經由矽藻土過濾。用乙酸乙酯(50 mL)洗滌固體，將濾液合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗5-胺基戊-2-醇( 中間物 2 . 4，2.50 g)，其按原樣用於下一步驟。未藉由LCMS對產物進行離子化。

合成中間物 2.5.將三乙胺(6.71 mL，48.47 mmol)添加至含 中間物 2 . 4(2.50 g，24.23 mmol，1.0當量)及二碳酸二-三級丁酯(6.11 mL，26.66 mmol，1.1當量)之二氯甲烷(80 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物3小時。真空濃縮混合物，且藉由管柱層析(矽膠，80 g，用0%至5%之甲醇/二氯甲烷以70 mL/min流動速率溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗N-(4-羥戊基)胺基甲酸三級丁酯( 中間物 2 . 5，3.4 g)，其按原樣用於下一步驟。未藉由LCMS對產物進行離子化。

合成中間物 2.6 .在氮氣氛圍下將偶氮二甲酸二異丙酯(2.90 mL，14.74 mmol，3.00當量)添加至 中間物 2 . 2(2.13 g，4.91 mmol，1.0當量)、 中間物 2 . 5(1.20 g)及三苯基膦(3.87 g，14.74 mmol，3.00當量)於四氫呋喃(20 mL)中之混合物中。在60℃下攪拌反應混合物2小時。真空濃縮反應混合物。將粗產物溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠層析(120 g，用0%至40%之乙酸乙酯/石油醚以80 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈無色油狀之4-[7-[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-甲基-丁氧基]-2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯( 中間物 2 . 6，3.00 g，87%純度，99%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 6.97 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.88-6.79 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.83-3.62 (m, 4H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.28-3.24 (m, 2H), 1.80-1.54 (m, 4H), 1.38-1.13 (m, 12H), 0.93-0.84 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 619 [M+H] ⁺。

合成中間物 2.7 .將碘基三甲基矽烷(6.43 mL，45.25 mmol，10當量)逐滴添加至含 中間物 2 . 6(2.80 g，4.53 mmol，1.0當量)之氯仿(30 mL)中，且在室溫下攪拌混合物2小時。藉由添加三乙胺(30 mL)淬滅反應混合物。真空濃縮反應混合物，得到呈淡黃色固體狀之粗4-[7-(4-胺基-1-甲基-丁氧基)-2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基]-2-氟-苯甲酸甲酯( 中間物 2 . 7，2.10 g，65%純度，粗物質)，其按原樣用於下一步驟。LCMS (ESI-MS) m/z = 519 [M+H] ⁺。

合成中間物 2.8 .將碳酸鉀(0.84 g，6.07 mmol)添加至 中間物 2 . 7(2.10 g)於二甲亞碸(20 mL)中之混合物中。在130℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠層析(120 g，用0%至50%之乙酸乙酯/石油醚以80 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之7-甲基-1 ²-側氧基-1 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹ H-8-氧雜-3-氮雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(1,3)-苯雜環八蕃-2 ⁴-甲酸甲酯( 中間物 2 . 8，0.58 g，84%純度，粗物質)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.63-3.52 (m, 5H), 1.80-1.54 (m, 7H), 0.93-0.84 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 499 [M+H] ⁺。

合成中間物 2.9 .將氫氧化鈉水溶液(1 M，30 mL，30 mmol)添加至含 中間物 2 . 8(500 mg，1.00 mmol)之四氫呋喃(180 mL)中。將反應混合物在70℃下攪拌隔夜。在真空下移除四氫呋喃且用鹽酸水溶液(1 M，35 mL)將水溶液之pH值調節至5。添加水(20 mL)且用二氯甲烷(3×200 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈白色固體狀之粗7-甲基-1 ²-側氧基-1 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹H-8-氧雜-3-氮雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(1,3)-苯雜環八蕃-2 ⁴-甲酸( 中間物 2 . 9，480 mg，72%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 485 [M+H] ⁺。

合成中間物 2.10 .將 N, N-二異丙基乙胺(0.2 mL；1.15 mmol)添加至 中間物 2 . 9(430 mg；0.89 mmol)及2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N, N, N ', N '-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(438 mg；1.15 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘，接著添加碳酸氫銨(91 mg；1.15 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物真空濃縮，用水(20 mL)稀釋，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於中二氯甲烷(5 mL)，且藉由急驟管柱矽膠層析(120 g，用0%至8%之甲醇/二氯甲烷以80 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之7-甲基-1 ²-側氧基-1 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹ H-8-氧雜-3-氮雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(1,3)-苯雜環八蕃-2 ⁴-甲醯胺( 中間物 2 . 10，450 mg，77%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 484 [M+H] ⁺。

合成中間物 2.11 .將 中間物 2 . 10(430 mg，0.89 mmol)於三氟乙酸(3 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時，且隨後真空濃縮。添加氨於甲醇中之溶液(7.0 M，3 mL，21 mmol)且將混合物再攪拌1小時。真空濃縮所得混合物。將粗產物溶解於中二氯甲烷(5 mL)，且藉由急驟管柱矽膠層析(120 g，用0%至8%之甲醇/二氯甲烷以80 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之7-甲基-1 ²-側氧基-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹ H-8-氧雜-3-氮雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(1,3)-苯雜環八蕃-2 ⁴-甲醯胺( 中間物 2 . 11，260 mg，99%純度，83%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.74 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.62 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 4.71 (s, 1H) 1.72-1.69 (m, 5H), 1.21-1.19 (m, 4H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 354 [M+H] ⁺。

合成中間物 2.12.將單水合對甲苯磺酸(86 mg，0.45 mmol，1.0當量)添加至 中間物 2 . 11(160 mg，0.45 mmol，1.0當量)於丙酮(16 mL)中之混合物中。隨後在60℃下攪拌反應混合物2小時。真空濃縮反應混合物。將粗產物溶解於中二氯甲烷(5 mL)，且藉由急驟管柱矽膠層析(120 g，用0%至8%之甲醇/二氯甲烷以80 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈白色固體狀之外消旋11,16,16-三甲基-10-氧雜-2,4,6,15,17-五氮雜五環[13.6.2.1 ²,5.0 ¹⁹,23.0 ⁹,24]二十四碳-1(22),5,7,9(24),19(23),20-六烯-3,18-二酮( 中間物 2 . 12，120 mg，96%純度，67%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.75 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 7H), 1.51-1.41 (m, 3H) 1.24-1.22 (m, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 394 [M+H] ⁺。

分離 2 - 1 及異構物 2 - 2 . 中間物 2 . 12(120 mg，0.305 mmol)藉由對掌性-HPLC (管柱：CHIRALPAK ID，2×25 cm (5 µm)；移動相A：Hex分離： 2 - 1(第一溶離異構物) 35 mg，99.6%純度，100% e.e.，29%產率)及 2 - 2(第二溶離異構物)，30 mg，第二溶離異構物，98%純度，100% e.e.，25%產率)，均呈白色固體狀。

2-1： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.75 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 7H), 1.51-1.41 (m, 3H) 1.24-1.22 (m, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 394 [M+H] ⁺。

2-2： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.75 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 7H), 1.51-1.41 (m, 3H) 1.24-1.22 (m, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 394 [M+H] ⁺。

實例 3 ： ( R )- 7 - 羥基 - 7 - 甲基 - 2 ³ -(( 2 -( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 2 ² , 2 ³ - 二氫 - 2 ¹ H - 3 - 氧雜 - 1 ( 2 , 8 )- 㖠啶 - 2 ( 1 , 7 )- 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶雜環七 蕃 - 2 ² - 酮， 異構物 1 及 ( S )- 7 - 羥基 - 7 - 甲基 - 2 ³ -(( 2 -( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 2 ² , 2 ³ - 二氫 - 2 ¹ H - 3 - 氧雜 - 1 ( 2 , 8 )- 㖠啶 - 2 ( 1 , 7 )- 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶雜環七 蕃 - 2 ² - 酮， 異構物 2 。

如下文所描述製備化合物且藉由對掌性-HPLC分離。程序未確定哪一個為第一溶離出之異構物及哪一個為第二溶離出之異構物。

合成中間物 3.1.在0℃下在氮氣氛圍下將三級丁基二苯基氯矽烷(30.89 mL，118.88 mmol，1.0當量)添加至咪唑(16.19 g，237.76 mmol，2.0當量)及4-戊炔-1-醇(11.06 mL，118.88 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(200 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至10%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈油狀之三級丁基(戊-4-炔-1-基氧基)二苯基矽烷( 中間物 3 . 1，30.25 g，88%純度，79%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 323 [M+H] ⁺。

合成中間物 3.2.將 中間物 3 . 1(5 g，15.50 mmol，1.0當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(5.11 g，20.15 mmol，1.3當量)懸浮於1,4-二㗁烷(120 mL)中。在氮氣氛圍下將乙酸(0.88 mL，15.50 mmol，1.0當量)及肆(三苯基膦)鈀(0.89 g，0.77 mmol，0.05當量)添加至混合物中。在100℃下攪拌混合物4小時。將反應混合物冷卻至室溫且不經任何純化即按原樣用於下一步驟。LCMS (ESI-MS) m/z = 451 [M+H] ⁺。

合成中間物 3.3.向5-胺基-2-氟吡啶(50 g，445.99 mmol，1.0當量)於乙醇(500 mL)中之溶液中添加5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(83.03 g，445.99 mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌混合物2小時。過濾殘餘物。收集固體且乾燥，得到呈淡棕色固體狀之5-(((6-氟吡啶-3-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮( 中間物 3 . 3，88 g，68%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 227 [M+H-40 (異丙基)] ⁺。

合成中間物 3.4.在室溫下將 中間物 3 . 3(44 g，165.27 mmol，1.0當量)添加至苯氧基苯(800 mL，60.08 mmol，0.35當量)中。在220℃下攪拌混合物5分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且添加石油醚(800 mL)。將混合物攪拌20分鐘，過濾且真空濃縮濾液，得到6-氟-1,5-㖠啶-4-醇( 中間物 3 . 4，15 g，85%純度，55%產率)。未藉由LCMS對產物進行離子化。

合成中間物 3.5.在室溫下將 中間物 3 . 4(15 g，91.39 mmol，1.0當量)及三溴化磷(24.74 g，91.38 mmol，1.0當量)添加至 N, N-二甲基甲醯胺(200 mL)中。在50℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡棕色固體狀之粗8-溴-2-氟-1,5-㖠啶( 中間物 3 . 5，20.0 g，89%純度，96%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 227/229 [M+H] ⁺。

合成中間物 3.6 .將 中間物 3 . 5(20 g，88.09 mmol，1.0當量)添加至 中間物 A(29.55 g，88.09 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(36.53 g，264.28 mmol，3.0當量)於二甲亞碸(200 mL)中之溶液中。在130℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至20%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(8-溴-1,5-㖠啶-2-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 3 . 6，23.0 g，97%純度，48%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.89 (d, J= 4.64 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 4.64 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.05 (d, J= 6.04 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.49-4.47 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 0.97-0.93 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 542/544 [M+H] ⁺。

合成中間物 3.7 .在氮氣氛圍下將肆(三苯基膦)鈀(0) (0.89 g，0.78 mmol，0.05當量)及碳酸鉀(5.4 g，38.85 mmol)添加至 中間物 3 . 6(0.84 g，15.54 mmol，1.0當量)及 中間物 3 . 2(未分離，使用於120 mL 1,4二㗁烷中之混合物)於水(280 mL)之中之溶液中。將混合物在100℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至40%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈油狀之1-(8-(5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)戊-1-烯-2-基)-1,5-㖠啶-2-基)-7-羥基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 3 . 7，4.0 g，98%純度，35%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 732 [M+H] ⁺。

合成中間物 3.8.將 中間物 3 . 7(4.0 g，5.46 mmol，1.0當量)添加至偏過碘酸鈉(4.6 g，21.86 mmol，4.0當量)及2,4-二甲基吡啶(1.17 g，10.93 mmol，2.0當量)於水(20 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌3天。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至50%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(8-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丁醯基)-1,5-㖠啶-2-基)-7-羥基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 3 . 8，1.20 g，95%純度，30%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 734 [M+H] ⁺。

合成中間物 3.9.在室溫下將 中間物 3 . 8(1.1 g，1.50 mmol)添加至氟化四丁基銨於四氫呋喃中之溶液(1.0 M，10 mL，10 mmol)中2小時。真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(矽膠，用0%至3%之甲醇/二氯甲烷溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之7-羥基-1-(8-(4-羥基丁醯基)-1,5-㖠啶-2-基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 3 . 9，0.64 g，93%純度，86%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 496 [M+H] ⁺。

合成中間物 3.10 .在室溫下在氮氣氛圍下將三苯基膦(0.38 g，1.45 mmol，1.2當量)添加至 中間物 3 . 9(0.6 g，1.21 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中。在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.28 mL，1.45 mmol，1.2當量)添加至混合物中。在60℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至40%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2 ²,2 ³-二氫-2 ¹ H-3-氧雜-1(2,8)-㖠啶-2(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶雜環七蕃-2 ²,7-二酮( 中間物 3 . 10，0.25 g，68%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 478 [M+H] ⁺。

合成中間物 3.11 .在-30℃下將含溴化甲基鎂之四氫呋喃(3.0 M，0.28 mL，0.84 mmol，2.0當量)添加至 中間物 3 . 10(0.2 g，0.42 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中。在-30℃下攪拌混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫且在冰浴中添加至飽和氯化銨水溶液(100 mL)中。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至40%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之7-羥基-7-甲基-2 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2 ²,2 ³-二氫-2 ¹ H-3-氧雜-1(2,8)-㖠啶-2(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶雜環七蕃-2 ²-酮( 中間物 3 . 11，0.14 g，94%純度，64%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 494 [M+H] ⁺。

合成中間物 3.12 及 3.13. 中間物 3 . 11(140 mg，0.28 mmol)藉由製備型對掌性-HPLC (管柱CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm 3 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30；流動速率：1 mL/min)純化，得到( R)-7-羥基-7-甲基-2 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2 ²,2 ³-二氫-2 ¹ H-3-氧雜-1(2,8)-㖠啶-2(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶雜環七蕃-2 ²-酮，異構物1 ( 中間物 3 . 12，第一溶離異構物，60 mg，99%純度，43%產率)及( S)-7-羥基-7-甲基-2 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2 ²,2 ³-二氫-2 ¹ H-3-氧雜-1(2,8)-㖠啶-2(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶雜環七蕃-2 ²-酮，異構物2 ( 中間物 3 . 13，第二溶離異構物，60 mg，99%純度，43%產率)，均呈白色固體狀。 中間物 3.12：LCMS (ESI-MS) m/z = 494 [M+H] ⁺。 中間物 3.13：LCMS (ESI-MS) m/z = 494 [M+H] ⁺。

合成 3 ，異構物 1 .將 中間物 3 . 12(50 mg，0.10 mmol)及三氟乙酸(3 mL)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮混合物。用二氯甲烷(50 mL)稀釋殘餘物且再次真空濃縮溶液。將殘餘物溶解於氨於甲醇中之溶液(7 M，2.5 mL，17.5 mmol)中且在室溫下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇=10:1)純化殘餘物。將所需溶離份溶解於二氯甲烷:甲醇(10:1，50 mL)中且真空過濾。真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之( R)-7-羥基-7-甲基-2 ²,2 ³-二氫-2 ¹ H-3-氧雜-1(2,8)-㖠啶-2(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶雜環七蕃-2 ²-酮( 3 , 異構物 1，22 mg，96.7%純度，100% ee)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) 11.93 (s, 1H), 8.99 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.99 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.50-3.34 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.86-0.83 (m, 1H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 364 [M+H] ⁺。

合成 3 ，異構物 2.將 中間物 3 . 13(50 mg，0.10 mmol)及三氟乙酸(3 mL)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮混合物。用二氯甲烷(50 mL)稀釋殘餘物且再次真空濃縮溶液。將殘餘物溶解於氨於甲醇中之溶液(7 M，2.5 mL，17.5 mmol)中且在室溫下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇=10:1)純化殘餘物。將所需溶離份溶解於二氯甲烷:甲醇(10:1，50 mL)中且真空過濾。真空濃縮濾液，得到呈白色固體狀之( S)-7-羥基-7-甲基-2 ²,2 ³-二氫-2 ¹ H-3-氧雜-1(2,8)-㖠啶-2(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶雜環七蕃-2 ²-酮( 3 , 異構物 2，22 mg，99.3%純度，98% ee)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) 11.98 (s, 1H), 8.99 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06-8.03(m, 2H), 7.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 1H), 2.07-1.85 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.83-0.75 (m, 1H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 364 [M+H] ⁺。

實例 4 ： ( R )- 4 - 氟 - 9 - 甲基 - 2 - 側氧基 - 1 , 2 , 10 , 11 - 四氫 - 9 H - 8 , 12 - 二氧雜 - 1 , 2a , 15 , 16 - 四氮雜 - 3 , 7 -( 亞甲橋 ) 環十三碳 [ cd ] 茚 - 6 - 甲醯胺。

合成中間物 4.1.在0℃下在氮氣氛圍下將三級丁基氯二苯基矽烷(56.85 mL，221.93 mmol，1.0當量)添加至(R)-丁烷-1,3-二醇(19.90 mL，221.93 mmol，1.0當量)、咪唑(30.22 g，443.85 mmol，2.0當量)及4-二甲胺基吡啶(2.71 g，22.19 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用水(200 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至5%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之( R)-4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丁-2-醇( 中間物 4 . 1，40.0 g，90%純度，55%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.65-7.61 (m, 4H), 7.47-7.41 (m, 6H), 4.38 (s, 1H), 3.81-3.69 (m, 3H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 3H), 0.99-0.96 (m, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 329 [M+H] ⁺。

合成中間物 4.2.將碳酸鉀(12.3 g，89.4 mmol，3.0當量)添加至 中間物 A(10 g，29.8 mmol，1.0當量)及3-氯-2,5,6-三氟-吡啶(4.99 g，29.8 mmol，1.0當量)於二甲亞碸(200 mL)中之混合物中。將所得混合物在80℃下攪拌2小時。使所得溶液冷卻至室溫，用水(500 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，且藉由急驟管柱層析(120 g，用0%至31%之乙酸乙酯/石油醚以80 mL/min溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(5-氯-3,6-二氟吡啶-2-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 4 . 2，14.7 g，99%純度，定量)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.82-8.77 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.32-5.29 (m, 2H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.90-0.83 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 483 [M+H] ⁺。

合成中間物 4.3.在室溫下將三級丁醇鉀(1.39 g，12.42 mmol，1.7當量)添加至 中間物 4 . 1(2.45 g，7.45 mmol，1.0當量)於2-甲基丙-2-醇(37 mL, 31.01 mmol)中之溶液中。在20℃下攪拌混合物30分鐘。在室溫下將 中間物4.2 (3.01 g，6.21 mmol，0.8當量)於2-甲基丙-2-醇(37 mL，31.01 mmol)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。在90℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(500 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至20%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之( R)-1-(6-((4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)丁-2-基)氧基)-5-氯-3-氟吡啶-2-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 4 . 3，3.70 g，85%純度，75%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 791 [M+H] ⁺。

合成中間物 4.4.在室溫下將 中間物 4 . 3(3.0 g，3.79 mmol)添加至氟化四丁基銨於四氫呋喃中之溶液(1.0 M，10 mL，10 mmol)中。在室溫下攪拌混合物2小時。真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(矽膠，用0%至50%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之( R)-1-(5-氯-3-氟-6-((4-羥基丁-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 4 . 4，1.94 g，67%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 553 [M+H] ⁺。

合成中間物 4.5.將 中間物 4 . 4(1.80 g，3.25 mmol，1.0當量)及1,3-二甲基巴比妥酸(0.61 g，3.91 mmol，1.2當量)添加至四氫呋喃(無水，30 mL)中。在氮氣氛圍下添加肆(三苯基膦)鈀(0.45 g，0.39 mmol，0.1當量)，且在室溫下攪拌混合物1小時。用碳酸氫鈉(50 mL)稀釋殘餘物，用二氯甲烷及四氫呋喃之混合溶液(3:1，200 mL)萃取所得混合物。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至60%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之( R)-1-(5-氯-3-氟-6-((4-羥基丁-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-羥基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 4 . 5，1.80 g，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 499 [M+H] ⁺。

合成中間物 4.6.在室溫下在氮氣氛圍下將三苯基膦(1.07 g，4.08 mmol，1.2當量)添加至 中間物 4 . 5(1.70 g，3.41 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中。在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.79 mL，4.01 mmol，1.2當量)添加至混合物中。在60℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至40%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之粗產物( R)-6-氯-4-氟-9-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-10,11-二氫-9 H-8,12-二氧雜-1,2a,15,16-四氮雜-3,7-(亞甲橋)環十三碳[ cd]茚-2(1 H)-酮( 中間物 4 . 6，2.10 g，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 481 [M+H] ⁺。

合成中間物 4.7 .在氮氣氛圍下將2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基(0.20 g，0.50 mmol，0.1當量)及參[二苯亞甲基丙酮]二鈀(0) (0.38 g，0.42 mmol，0.1當量)添加至 中間物 4 . 6(2.0 g，4.16 mmol，1.0當量)及氰化鋅(0.53 g，4.57 mmol，1.1當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至20%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之粗產物( R)-4-氟-9-甲基-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,2,10,11-四氫-9 H-8,12-二氧雜-1,2a,15,16-四氮雜-3,7-(亞甲橋)環十三碳[ cd]茚-6-甲腈( 中間物 4 . 7，0.87 g，98%純度，44%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.63-8.61 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 2.19-1.91 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.47-1.45 (m, 3H), 0.91-0.87 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 472 [M+H] ⁺。

合成中間物 4.8 .將過氧化氫(30%，0.51 mL，5.09 mmol，3.0當量)添加至 中間物 4 . 7(0.80 g，1.69 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(0.70 g，5.08 mmol，3.0當量)於二甲亞碸(10 mL)中之溶液中。在30℃下攪拌混合物3小時。用水(200 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取有機物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，用0%至20%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈無色固體狀之( R)-4-氟-9-甲基-2-側氧基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,2,10,11-四氫-9 H-8,12-二氧雜-1,2a,15,16-四氮雜-3,7-(亞甲橋)環十三碳[ cd]茚-6-甲醯胺( 中間物 4 . 8，0.81 g，87%純度，98%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.24-8.22 (m, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.34-5.28 (m, 3H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.09-4.04 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.48-1.47 (m, 3H), 0.91-0.87 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 490 [M+H] ⁺。

合成 4.將 中間物 4 . 8(0.10 g；0.21 mmol)及三氟乙酸(9.5 mL，130.52 mmol)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮混合物。用二氯甲烷(500 mL)稀釋殘餘物且再次真空濃縮溶液。將殘餘物溶解於氨於甲醇中之溶液(7 M，12 mL，84 mmol)中且在室溫下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應物。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；波長：254 nm)純化粗產物。將所需溶離份合併且凍乾，得到呈白色固體狀之所需產物( R)-4-氟-9-甲基-2-側氧基-1,2,10,11-四氫-9 H-8,12-二氧雜-1,2a,15,16-四氮雜-3,7-(亞甲橋)環十三碳[ cd]茚-6-甲醯胺( 4，23 mg，99%純度，32%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) 11.97 (brs, 1H), 8.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.90 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.26-5.20 (m, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.4Hz, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 360 [M+H] ⁺。

實例 5 ： ( R )- 2 ⁵ -( 1 H - 咪唑 - 2 - 基 )- 4 - 甲基 - 1 ² , 1 ³ - 二氫 - 1 ¹ H - 3 , 8 - 二氧雜 - 1 ( 1 , 7 )- 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 2 ( 2 , 6 )- 吡啶雜環八 蕃 - 1 ² - 酮及 ( S )- 2 ⁵ -( 1 H - 咪唑 - 2 - 基 )- 4 - 甲基 - 1 ² , 1 ³ - 二氫 - 1 ¹ H - 3 , 8 - 二氧雜 - 1 ( 1 , 7 )- 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 2 ( 2 , 6 )- 吡啶雜環八 蕃 - 1 ² - 酮。

如下文所描述製備化合物且藉由對掌性-HPLC分離。該程序未確定哪一個為第一溶離出之異構物(指定為5.1)及哪一個為第二溶離出之異構物(指定為5-2)。

合成中間物 5.1.在0℃下將咪唑(13 g，192 mmol，2當量)添加至戊烷-1,4-二醇(10.14 mL，96 mmol，1.0當量)、DMAP (0.02 g，2 mmol，0.02當量)及三級丁基二苯基氯矽烷(27.43 mL，106 mmol，1.1當量)於二氯甲烷(200 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×400 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×500 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且藉由管柱層析(矽膠，330 g，用0%至30%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之5-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基戊-2-醇( 中間物 5 . 1，27 g，100%純度，82%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.73-7.69 (m, 4H), 7.49-7.39 (m, 6H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 2.09 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 1.75-1.51 (m, 4H), 1.23 (d, J= 9.0 Hz, 3 H), 1.09 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 343 [M+H] ⁺。

合成中間物 5.2.將碳酸鉀(28.8 g，208 mmol，2.0當量)添加至 中間物 A(35 g，104 mmol，1.0當量)及2,6-二氯吡啶-3-甲腈(19.8 g，115 mmol，1.1當量)於二甲亞碸(350 mL)中之混合物中。在130℃下攪拌所得混合物2小時。用水(1000 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水(2×1000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，且藉由急驟管柱層析(660 g，用0%至20%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之2-氯-6-[7-(2-甲基烯丙氧基)-2-側氧基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基]吡啶-3-甲腈( 中間物 5 . 2，15 g，91%純度，71%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.69 (d, J= 15.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 0.90-0.82 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 472 [M+H] ⁺。

合成中間物 5.3 .在氮氣氛圍下將三級丁醇鉀(0.81 g，7.20 mmol，1.0當量)添加至含 中間物 5 . 1(3.70 g，10.80 mmol，1.5當量)之三級丁醇(30 mL)中。在30℃下攪拌所得混合物20分鐘。在氮氣氛圍下添加 中間物 5 . 2(1.70 g，3.60 mmol，0.5當量)且在90℃下攪拌反應混合物2小時。將混合物分配於乙酸乙酯(200 mL)與水(200 mL)之間。用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，120 g，用0%至55%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈油狀之2-((5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)戊-2-基)氧基)-6-(7-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基)菸鹼腈( 中間物 5 . 3，1.12 g，82%純度，粗物質)。 ¹H NMR (DMSO- d ₆) δ 8.45 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 4H), 7.45-7.34 (m, 8H), 5.31-5.02 (m, 4H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.07-3.99 (m, 3H), 3.70-3.59 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.72-1.54 (m, 4H), 1.43 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.87-0.83 (m, 2H), -0.07 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 778 [M+H] ⁺。

合成中間物 5.4.在0℃下將氟化四丁基銨於四氫呋喃中之溶液(1.0 M，15 mL，15 mmol)添加至含 中間物 5 . 3(1.07 g，1.38 mmol)之四氫呋喃(5 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物2小時。將混合物分配於乙酸乙酯(200 mL)與水(200 mL)之間。用乙酸乙酯(2×200 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，120 g，用0%至75%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈油狀之2-((5-羥基戊-2-基)氧基)-6-(7-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)-甲基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基)菸鹼腈( 中間物 5 . 4，550 mg，97%純度，74%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 540 [M+H] ⁺。

合成中間物 5.5 .在氮氣氛圍下將1,3-二甲基巴比妥酸(304 mg，1.95 mmol，2.1當量)及肆(三苯基膦)鈀(107 mg，0.09 mmol，0.1當量)添加至含 中間物 5 . 4(500 mg，0.93 mmol，1.0當量)之四氫呋喃(8 mL)中。在室溫下攪拌所得混合物1小時。將混合物分配於乙酸乙酯(100 mL)與飽和碳酸氫鈉(100 mL)之間。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取水相。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(矽膠，40 g，用0%至5%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈油狀之6-(7-羥基-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基)-2-((5-羥基戊-2-基)氧基)菸鹼腈( 中間物 5 . 5，487 mg，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 486 [M+H] ⁺。

合成中間物 5.6 .在氮氣氛圍下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.26 mL，1.35 mmol，1.5當量)及三苯基膦(354 mg，1.35 mmol，1.5當量)添加至含 中間物 5 . 5(437 mg，0.90 mmol，1.0當量)之四氫呋喃(5 mL)中。在60℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮混合物。藉由管柱層析(矽膠，40 g，用0%至28%之乙酸乙酯/石油醚以80 mL/min溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之4-甲基-1 ²-側氧基-1 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹ H-3,8-二氧雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(2,6)-吡啶雜環八蕃-2 ⁵-甲腈( 中間物 5 . 6，484 mg，粗物質)。 ¹H NMR (DMSO- d ₆) δ 8.35 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.38-4.37 (m, 1H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 1.88-1.56 (m, 4H), 1.32 (d, J= 8.2 Hz, 3H), 0.92-0.84 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 468 [M+H] ⁺。

合成中間物 5.7 .在0℃下在氮氣氛圍下將三甲基鋁於庚烷中之溶液(1.0 M，0.9 mL，0.90 mmol，3.0當量)添加至 中間物 5 . 6(140 mg，0.30 mmol，1.0當量)及胺基乙醛二甲縮醛(94 mg，0.90 mmol)之混合物中。將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。用甲醇(8 mL)淬滅反應混合物。經由矽藻土過濾混合物且用二氯甲烷:甲醇(10:1，2×10 mL)洗滌固體。真空濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之 N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-1 ²-側氧基-1 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹ H-3,8-二氧雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(2,6)-吡啶雜環八蕃-2 ⁵-甲脒( 中間物 5 . 7，100 mg，50%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 573 [M+H] ⁺。

合成中間物 5.8 .將鹽酸水溶液(6 M，0.09 mL，0.54 mmol)添加至 中間物 5 . 7(100 mg，0.17 mmol)於甲醇(1 mL)中之混合物中。在67℃下攪拌所得混合物2小時。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色固體狀之粗2 ⁵-(1 H-咪唑-2-基)-4-甲基-1 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹ H-3,8-二氧雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(2,6)-吡啶雜環八蕃-1 ²-酮( 中間物 5 . 8，60 mg，36%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 509 [M+H] ⁺。

合成中間物 5.9 .將 中間物 5 . 8(60 mg)及三氟乙酸(0.5 mL)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮混合物且添加氨於甲醇中之溶液(7 M，2 mL，14 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1% NH ₃∙H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；254 nm)純化粗產物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2 ⁵-(1 H-咪唑-2-基)-4-甲基-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹ H-3,8-二氧雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(2,6)-吡啶雜環八蕃-1 ²-酮( 中間物 5 . 9，25 mg，100%純度)。LCMS (ESI-MS) m/z = 379 [M+H] ⁺。

分離 5-1 及 5-2. 中間物 5 . 9(25 mg，0.06 mmol)藉由製備型對掌性-HPLC (管柱：CHIRALPAK IA，2×25 cm，5 µm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2 M NH ₃-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在9 min內30 B至30 B；254/220 nm)分離，得到異構物1 ( 5 - 1，第一溶離異構物，2.0 85.2% ee)：

5-1： ¹H NMR (DMSO- d ₆) δ 11.89 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s,2H), 6.95-6.79 (m, 1H), 6.07-5.90 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 4.13-3.99 (m, 1H), 2.11-1.89 (m, 1H), 1.88-1.50 (m, 3H), 1.49-1.31 (m, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 379 [M+H] ⁺。

5-2： ¹H NMR (DMSO- d ₆) δ 11.89 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 6.88 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.08-5.91 (m, 1H), 4.45-4.32 (m, 1H), 4.12-4.01 (m, 1H), 2.17-1.90 (m, 1H), 1.89-1.50 (m, 3H),1.49-1.32 (m, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 379 [M+H] ⁺。

實例 6 ： ( R )- 7 - 甲基 - 2 ⁵ -( 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 )- 1 ² , 1 ³ - 二氫 - 1 ¹ H - 3 , 8 - 二氧雜 - 1 ( 1 , 7 )- 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 2 ( 2 , 6 )- 吡啶 雜環八蕃 - 1 ² - 酮及 ( S )- 7 - 甲基 - 2 ⁵ -( 4 H - 1 , 2 , 4 - 三唑 - 3 - 基 )- 1 ² , 1 ³ - 二氫 - 1 ¹ H - 3 , 8 - 二氧雜 - 1 ( 1 , 7 )- 咪唑并 [ 4 , 5 - b ] 吡啶 - 2 ( 2 , 6 )- 吡啶 雜環八蕃 - 1 ² - 酮。

如下文所描述製備化合物且藉由對掌性-HPLC分離。程序未確定哪一個為第一溶離出之異構物(指定為6-1)及哪一個為第二溶離出之異構物(指定為6-2)。

合成中間物 6.1.將碳酸鉀(49.4 g；357 mmol，2.0當量)添加至 中間物 A(60 g；178 mmol，1.0當量)及3-溴-2,6-二氟-吡啶(48.5 g；250 mmol，1.4當量)於二甲亞碸(700 mL)中之混合物中。在130℃下攪拌所得混合物2小時。使所得混合物其冷卻至室溫，用水(800 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×1000 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×2000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(100 mL)中，且溶液經急驟管柱矽膠-CS (330×4 g)且用0%至30%之乙酸乙酯/石油醚溶離純化。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-(3-溴-6-氟吡啶-2-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮及1-(5-溴-6-氟吡啶-2-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮之混合物( 中間物 6 . 1，81 g，粗物質)，其不經進一步分離直接用於下一步驟。LCMS (ESI-MS) m/z = 509/511 [M+H] ⁺。

合成中間物 6.2 .在氮氣氛圍下將三級丁醇鉀(22.7 g；203 mmol，1.5當量)添加至4-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基戊-1-醇(48.7 g；142 mmol，1.05當量)於2-甲基丙-2-醇(920 mL)中之混合物中。在30℃下攪拌30分鐘之後，添加 中間物 6 . 1(69 g；135 mmol，1當量)。在90℃下攪拌所得混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫，用水(1000 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×2000 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水(2×2000 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(3-溴-6-((4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)戊基)氧基)吡啶-2-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮及1-(5-溴-6-((4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)戊基)氧基)吡啶-2-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮之粗混合物( 中間物 6 . 2，6.81 g，粗物質) (不經進一步分離直接用於下一步驟)。LCMS (ESI-MS) m/z = 831/833 [M+H] ⁺。

合成中間物 6.3 .將 中間物 6 . 2(114 g，137 mmol)添加至氟化四丁基銨於四氫呋喃中之溶液(1.0 M，411 mL，411 mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1000 mL)中且用飽和氯化銨水溶液(10×2 L)洗滌。將粗產物溶解於二氯甲烷(300 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠-CS (330 g×6，用0%至3%之甲醇/二氯甲烷溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗1-(3-溴-6-((4-羥戊基)氧基)吡啶-2-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮及1-(5-溴-6-((4-羥戊基)氧基)吡啶-2-基)-7-((2-甲基烯丙基)氧基)-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1,3-二氫-2 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 6 . 3，66 g，粗物質) (不經進一步分離直接用於下一步驟)。LCMS (ESI-MS) m/z = 593/595 [M+H] ⁺。

合成中間物 6.4 及 6.4' .在氮氣氛圍下將肆(三苯基膦)鈀(6.42 g；5.56 mmol，0.05當量)添加至 中間物 6 . 3(66 g；111.1 mmol，1當量)及1,3-二甲基巴比妥酸(38.2 g；244 mmol，2.2當量)於四氫呋喃(400 mL)中之混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液(400 mL)稀釋，且用二氯甲烷:四氫呋喃(3:1，3×800 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(90 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠-CS (330×3 g，用0%至50%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化溶液，得到呈黃色固體狀之粗1-[5-溴-6-(4-羥戊氧基)-2-吡啶基]-7-羥基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 6 . 4，13.5 g；60%純度；粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 539/541 [M+H] ⁺。用甲醇/二氯甲烷(0%至10%)進一步溶離管柱，得到呈黃色油狀之1-[3-溴-6-(4-羥戊氧基)-2-吡啶基]-7-羥基-3-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)咪唑并[4,5- b]吡啶-2-酮( 中間物 6 . 4 '，52 g；97%純度；87%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 539/541 [M+H] ⁺。

合成中間物 6.5.在0℃下在氮氣氛圍下將偶氮二甲酸二異丙酯(5.84 mL；30 mmol，1.2當量)添加至 中間物 6 . 4(13.5 g；25 mmol，1.0當量)及三苯基膦(7.87 g；30 mmol，1.2當量)於四氫呋喃(220 mL)中之混合物中。將所得混合物在60℃下攪拌2小時，且隨後真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(120 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠-CS (330×3 g，用0%至40%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2 ⁵-溴-7-甲基-1 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹ H-3,8-二氧雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(2,6)-吡啶雜環八蕃-1 ²-酮( 中間物 6 . 5，6 g，98.8%純度；46%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 6 Hz, 1H), 5.49-5.41 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 2.02-1.76 (m, 2H), 1.70-1.28 (m, 2H), 1.21 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.92-0.85 (m, 2H), -0.05 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 521/523 [M+H] ⁺。

合成中間物 6.6 .在氮氣氛圍下將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (78 mg，0.09 mmol，0.1當量)添加至 中間物 6 . 5(500 mg，0.96 mmol，1.0當量)、雙(頻哪醇根基)二硼(487 mg，1.92 mmol，2.0當量)及乙酸鉀(188 mg，1.92 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(9 mL)中之混合物中。在100℃下攪拌所得混合物1小時。反應混合物未經純化且直接用於下一步驟。LCMS (ESI-MS) m/z = 569 [M+H] ⁺。

合成中間物 6.7 .將2-[(3-溴-1,2,4-三唑-4-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(533 mg，1.92 mmol，1.0當量)及碳酸鉀(397 mg，2.88 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(9 mL)及水(3 mL)中之混合物添加至來自上一步驟之 中間物 6 . 6的反應混合物中。最後在氮氣氛圍下添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II) (78 mg，0.09 mmol，0.05當量)且將所得混合物在100℃下攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物。藉由急驟管柱矽膠-CS (120 g，用0%至50%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化粗產物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之7-甲基-1 ³-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2 ⁵-(4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹ H-3,8-二氧雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(2,6)-吡啶雜環八蕃-1 ²-酮( 中間物 6 . 7，500 mg，95.4%純度，82%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 640 [M+H] ⁺。

合成中間物 6.8 .將 中間物 6 . 7(490 mg，0.77 mmol)及三氟乙酸(6 mL，76.57 mmol)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮混合物。用二氯甲烷(50 mL)稀釋殘餘物且再次真空濃縮溶液。將殘餘物溶解於氨於甲醇中之溶液(7 M，16.4 mL，114.86 mmol)中且在室溫下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應物。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 µm；移動相A：Water (10 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；254 nm)純化粗產物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈白色固體狀之7-甲基-2 ⁵-(4 H-1,2,4-三唑-3-基)-1 ²,1 ³-二氫-1 ¹ H-3,8-二氧雜-1(1,7)-咪唑并[4,5- b]吡啶-2(2,6)-吡啶雜環八蕃-1 ²-酮( 中間物 6 . 8，160 mg，基於 ¹H NMR 99%純度，55%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.88 (brs, 1H), 11.87 (brs, 1H), 8.62-8.48 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 380 [M+H] ⁺。

分離 6-1 及 6-2. 中間物 6 . 8(60 mg，0.16 mmol)藉由製備型對掌性-HPLC (管柱：(R,R)-WHELK-O1-Kromasil，2.11×25 cm, 5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2 M NH ₃-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；220/254 nm)分離，得到 6 - 1 ，第一溶離異構物，17 mg，99%純度，99.5% ee)及 6 - 2 ，第二溶離異構物，17 mg，100%純度，94.9% ee)。

6-1 ： ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.88 (brs, 1H), 11.87 (brs, 1H), 8.62-8.48 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 380 [M+H] ⁺。

6-2： ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 13.88 (brs, 1H), 11.87 (brs, 1H), 8.62-8.48 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.20-4.03 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.20 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 380 [M+H] ⁺。

實例 7 ： ( R )- 4 - 甲基 - 1 ⁸ - 側氧基 - 1 ⁹ -(( 2 -( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 ⁸ , 1 ⁹ - 二氫 - 1 ⁷ H - 3 , 8 - 二氧雜 - 1 ( 7 , 6 )- 嘌呤 - 2 ( 2 , 6 )- 吡啶 雜環八蕃 - 2 ⁵ - 甲醯胺及 ( S )- 4 - 甲基 - 1 ⁸ - 側氧基 - 1 ⁹ -(( 2 -( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 )- 1 ⁸ , 1 ⁹ - 二氫 - 1 ⁷ H - 3 , 8 - 二氧雜 - 1 ( 7 , 6 )- 嘌呤 - 2 ( 2 , 6 )- 吡啶 雜環八蕃 - 2 ⁵ - 甲醯胺。

如下文所描述製備化合物且藉由對掌性-HPLC分離。程序未確定哪一個為第一溶離出之異構物(指定為7-1)及哪一個為第二溶離出之異構物(指定為7-2)。

合成中間物 7.1.將碳酸鉀(2.76 g；19.97 mmol，2.0當量)添加至 中間物 B(3.36 g；9.98 mmol，1.0當量)及2,6-二氟吡啶-3-甲酸甲酯(1.72 g；9.98 mmol，1.0當量)於二甲亞碸(30 mL)中之混合物中。在50℃下攪拌所得混合物1小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由過濾收集殘餘物且用石油醚:乙酸乙酯(10:1)洗滌，在乾燥之後得到呈白色固體狀之2-氟-6-(6-((2-甲基烯丙基)氧基)-8-側氧基-9-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-8,9-二氫-7 H-嘌呤-7-基)菸鹼酸甲酯( 中間物 7 . 1，4 g；99%純度；82%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.65 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.81 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.84 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 0.92-0.89 (m, 2H), -0.06 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 490 [M+H] ⁺。

合成中間物 7.2.在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中，392 mg；9.80 mmol，1.5當量)添加至5-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基戊-2-醇之溶液(2.23 g；6.53 mmol，1.0當量)中且在室溫下攪拌1小時。將 中間物 7 . 1(3.2 g；6.53 mmol，1.0當量)添加至所得混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後用飽和氯化銨水溶液(100 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠-CS (120 g，用0%至20%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈白色固體狀之2-((5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)戊-2-基)氧基)-6-(6-((2-甲基烯丙基)氧基)-8-側氧基-9-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-8,9-二氫-7 H-嘌呤-7-基)菸鹼酸甲酯( 中間物 7 . 2，1.6 g；80%純度；粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 812 [M+H] ⁺。

合成中間物 7.3 .將氟化四丁基銨於四氫呋喃中之溶液(1.0 M，5.17 mL，5.17 mmol，3.0當量)添加至 中間物 7 . 2(1.4 g；1.72 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠-CS (120 g，用0%至4%之甲醇/二氯甲烷溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到2-((5-羥基戊-2-基)氧基)-6-(6-((2-甲基烯丙基)氧基)-8-側氧基-9-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-8,9-二氫-7 H-嘌呤-7-基)菸鹼酸甲酯( 中間物 7 . 3，900 mg；68%純度；粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 574 [M+H] ⁺。

合成中間物 7.4 .在氮氣氛圍下將肆(三苯基膦)鈀(64 mg；0.05 mmol，0.04當量)添加至 中間物 7 . 3(800 mg；1.39 mmol，1.0當量)及1,3-二甲基巴比妥酸(479 mg；3.06 mmol，2.2當量)於四氫呋喃(8 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠-CS (120 g，用0%至10%之甲醇/二氯甲烷溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之甲基6-(6-羥基-8-側氧基-9-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-8,9-二氫-7 H-嘌呤-7-基)-2-((5-羥基戊-2-基)氧基)菸鹼酸甲酯( 中間物 7 . 4 ，500 mg；90%純度；69%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 520 [M+H] ⁺。

合成中間物 7.5 .在氮氣氛圍下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.25 mL；1.2 mmol，1.4當量)添加至 中間物 7 . 4(450 mg；0.86 mmol，1.0當量)及三苯基膦(341 mg；1.3 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物中。在60℃下攪拌所得混合物2小時。真空濃縮混合物。將粗產物溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠-CS (120 g，用0%至30%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之4-甲基-1 ⁸-側氧基-1 ⁹-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 ⁸,1 ⁹-二氫-1 ⁷ H-3,8-二氧雜-1(7,6)-嘌呤-2(2,6)-吡啶雜環-八蕃-2 ⁵-甲酸甲酯( 中間物 7 . 5，150 mg；94%純度；35%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 502 [M+H] ⁺。

合成中間物 7.6 .將 中間物 7 . 5(130 mg；0.2592 mmol)添加至氨於甲醇中之溶液(7.0 M，20 mL，140 mmol)中。將所得混合物在70℃下攪拌隔夜。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之粗4-甲基-1 ⁸-側氧基-1 ⁹-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 ⁸,1 ⁹-二氫-1 ⁷ H-3,8-二氧雜-1(7,6)-嘌呤-2(2,6)-吡啶雜環八蕃-2 ⁵-甲醯胺( 中間物 7 . 6，80 mg；84%純度；粗物質)，其不經進一步純化即使用。LCMS (ESI-MS) m/z = 487 [M+H] ⁺。

合成中間物 7.7 及中間物 7.8 . 中間物 7 . 6(80 mg；0.1644 mmol)藉由製備型對掌性-HPLC (管柱：(R,R)-WHELK-O1 Kromasil，2.11×25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2 M NH ₃-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；254/220 nm)純化，得到( R)-4-甲基-1 ⁸-側氧基-1 ⁹-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 ⁸,1 ⁹-二氫-1 ⁷ H-3,8-二氧雜-1(7,6)-嘌呤-2(2,6)-吡啶雜環八蕃-2 ⁵-甲醯胺，異構物1 ( 中間物 7 . 7，第一溶離異構物，40 mg；90%純度；50%產率)及( S)-4-甲基-1 ⁸-側氧基-1 ⁹-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1 ⁸,1 ⁹-二氫-1 ⁷ H-3,8-二氧雜-1(7,6)-嘌呤-2(2,6)-吡啶雜環八蕃-2 ⁵-甲醯胺( 中間物 7 . 8，第二溶離異構物，30 mg；94%純度；38%產率)，均呈白色固體狀。 中間物 7.7 ：LCMS (ESI-MS) m/z = 487 [M+H] ⁺。 中間物 7.8 ：LCMS (ESI-MS) m/z = 487 [M+H] ⁺。

合成 7-1 .將 中間物 7 . 7(25 mg；0.05 mmol)添加至三氟乙酸(2 mL；26.11 mmol)中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於氨於甲醇中之溶液(7.0 M，3 mL，21 mmol)中且在25℃下攪拌混合物1小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：XSelect CSH Fluoro Phenyl，30 mm×150 mm，5 μm；移動相A：水(50 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；254 nm)純化殘餘物。將所需溶離份合併且凍乾，得到呈白色固體狀之 7 - 1，6.4 mg；98%純度；34%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.39 (brs, 1H), 8.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.80-5.75 (m, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.33 (s, 3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 357 [M+H]+。

合成 7-2.將 中間物 7 . 8(25 mg；0.05 mmol)添加至三氟乙酸(2 mL；26.11 mmol)中且在室溫下攪拌反應混合物1小時。在真空濃縮之後，將殘餘物溶解於氨於甲醇中之溶液(7.0 M，3 mL，21 mmol)中且在25℃下攪拌混合物1小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm 5 μm；移動相A：水(50 mmol/L NH ₄HCO ₃)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；254 nm)純化殘餘物。將所需溶離份合併且凍乾，得到呈白色固體狀之 7 - 2，6.7 mg；98%純度；36.6%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.39 (brs, 1H), 8.37 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H) 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.80-5.75 (m, 1H), 4.63-4.40 (m, 1H) 4.39-4.35 (m, 1H) 1.96-1.86 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 3H),1.33(s,3H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 357 [M+H]+。

實例 8 ： ( 11 R , 14 S )- 11 , 14 - 二甲基 - 10 - 氧雜 - 2 , 4 , 6 , 15 , 22 - 五氮雜五環 [ 13 . 6 . 2 . 12 , 5 . 019 , 23 . 09 , 24 ] 二十四碳 - 1 ( 22 ), 5 , 7 , 9 ( 24 ), 16 , 19 ( 23 ), 20 - 庚烯 - 3 , 18 - 二酮

合成中間物 8.1.在0℃下將氫化鈉(60%於礦物油中，3.04 g；76.16 mmol，1.0當量)緩慢添加至(2 S,5 S)-(+)-己二醇(9.14 mL；76.16 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(500 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後在0℃下添加三級丁基二苯基氯矽烷(19.8 mL；76.16 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4天，隨後用飽和氯化銨水溶液(1 L)稀釋且用乙酸乙酯(3×1 L)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將粗產物溶解於二氯甲烷(45 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠-CS (330 g，用0%至10%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之(2 S,5 S)-5-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基己-2-醇( 中間物 8 . 1，25 g；88%純度；92%產率)。 ¹H NMR (300MHz, DMSO- d ₆) δ 7.62-7.60 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 6H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 1H), 1.54-1.35 (m, 4H), 1.11-0.96 (m, 1H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 357 [M+H] ⁺。

合成中間物 8.2.在氮氣氛圍下將乙酸(1.60 mL；28.05 mmol，1.0當量)、偶氮二甲酸二異丙酯(6.90 mL；35.05 mmol，1.25當量)及三苯基膦(9.19 g；35.05 mmol，1.25當量)添加至含 中間物 8 . 1(5 g；14.02 mmol，0.5當量)之四氫呋喃(30 mL)中。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。真空濃縮混合物。藉由管柱層析(矽膠，120 g，用0%至7%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈油狀之乙酸[(2 R,5 S)-5-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-1-甲基-戊基]酯( 中間物 8 . 2，4.66 g；87%純度；83%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.63-7.60 (m, 4H), 7.52-7.38 (m, 6H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.49-1.38 (m, 4H), 1.08 (d, J= 6 Hz, 3H), 1.09-0.96 (m, 12 H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 399 [M+H] ⁺。

將氫氧化鋰(0.82 g；34.32 mmol，3.0當量)添加至含 中間物 8 . 2(4.56 g；11.44 mmol，1.0當量)之四氫呋喃(15 mL)及水(15 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用水(50 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈油狀之粗(2 R,5 S)-5-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基己-2-醇( 中間物 8 . 3，4 g；81%純度；粗物質)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.63-7.60 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 6H), 4.32 (dd, J= 4.5Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 1.50-1.23 (m, 4H), 1.05-0.93 (m, 15H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 357 [M+H] ⁺。

合成中間物 8.4.將5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(107.93 g；579.79 mmol，1.0當量)添加至6-氟吡啶-2-胺(65 g；579.79 mmol，1.0當量)於乙醇(1000 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。藉由過濾收集固體，用石油醚(3×600 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之粗5-[[(6-氟-2-吡啶基)胺基]亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮( 中間物 8 . 4，135 g；84%純度；粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 267 [M+H] ⁺。

合成中間物 8.5.在260℃下將 中間物 8 . 4(135 g；507.08 mmol)添加至苯氧基苯(3 L)中且在此溫度下攪拌反應混合物10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫且添加石油醚(7 L)。藉由過濾收集固體，用石油醚(4×800 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈棕色固體狀之粗7-氟-1 H-1,8-㖠啶-4-酮( 中間物 8 . 5，69.3 g；82%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 165 [M+H] ⁺。

合成中間物 8.6.在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(71.64 mL；363.9 mmol，1.1當量)添加至 中間物 8 . 5(54.3 g；330.82 mmol，1.0當量)、 中間物 8 . 3(117.96 g；330.82 mmol，1.0當量)及三苯基膦(95.46 g；363.9 mmol，1.1當量)於四氫呋喃(600 mL)中之混合物中。在60℃下攪拌所得混合物2小時。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱(用0%至50%之乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-[(1 S,4 S)-4-[三級丁基(二苯基)矽基]氧基-1-甲基-戊基]-7-氟-喹啉-4-酮( 中間物 8 . 6，103 g；95%純度；62%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.67 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 6H), 7.49-7.23 (m, 6H), 6.23 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.45-1.12 (m, 7H), 0.99 (d, J= 6 Hz, 3H), -0.90 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 503 [M+H] ⁺。

合成中間物 8.7.將碳酸鉀(37.35 g；270.28 mmol，2.0當量)添加至 中間物 8 . 6(67.8 g；135.14 mmol)及 中間物 A(45.33 g；135.14 mmol，1.0當量)於二甲亞碸(280 mL)中之混合物中。在130℃下攪拌所得混合物2小時。濾出固體。濾液用水(400 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2×800 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(用0%至50%之乙酸乙酯/石油醚，且隨後0%至5%之甲醇/二氯甲烷溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-((2 S,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)己-2-基)-7-(7-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基)-1,8-㖠啶-4(1 H)-酮( 中間物 8 . 7，27.7g；95%純度；25%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25-8.12 (m, 2H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 4H), 7.53-7.32 (m, 6H), 7.04 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 1.91-1.70 (m, 2H), 1.38-1.21 (m, 6H), 0.99 (s, 14H), -0.09 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 818 [M+H] ⁺。

合成中間物 8.8 .將 中間物 8 . 7(26.7 g；32.63 mmol，1.0當量)添加至氟化四丁基銨於四氫呋喃中之溶液(1.0 M，97.9 mL，97.9 mmol，3.0當量)中且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮混合物。將殘餘物用乙酸乙酯(600 mL)稀釋且用飽和氯化銨水溶液(5×400 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析(用0%至4%之甲醇/二氯甲烷溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色油狀之1-((2 S,5 S)-5-羥基己-2-基)-7-(7-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基)-1,8-㖠啶-4(1 H)-酮( 中間物 8 . 8，16.7 g；95%純度；88%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 6 Hz, 1H), 6.31 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.00-1.64 (m, 2H), 1.39 (s, 6H), 1.28-1.05 (m, 2H), 0.98-0.81 (m, 5H), -0.09 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 580 [M+H] ⁺。

合成中間物 8.9.在氮氣氛圍下將肆(三苯基膦)鈀(4.44 g；3.84 mmol)添加至 中間物 8 . 8(55.7 g；96.07 mmol，1.0當量)及1,3-二甲基巴比妥酸(30.0 g；192.15 mmol，2.0當量)於四氫呋喃(500 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌所得混合物1小時。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調節至8。用二氯甲烷:四氫呋喃(3:1，3×600 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(用0%至8%之甲烷/二氯甲烷溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之7-(7-羥基-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基)-1-((2 S,5 S)-5-羥基己-2-基)-1,8-㖠啶-4(1 H)-酮( 中間物 8 . 9，45.4 g；90%純度；90%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 10.85 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.49-5.26 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.36-4.21 (m, 1H), 3.68-3.51 (m, 2H), 3.48-3.33 (m, 1H), 1.87-1.70 (m,1H), 1.70-1.52 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.21-1.01 (m, 1H), 1.00-0.82 (m, 1H), 0.81-0.71 (m, 5H), -0.19 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 526 [M+H] ⁺。

合成中間物 8.10.在0℃下在氮氣氛圍下將偶氮二甲酸二異丙酯(18.28 mL；92.91 mmol，1.1當量)添加至 中間物 8 . 9(44.4 g；84.46 mmol，1.0當量)及三苯基膦(24.37 g；92.91 mmol，1.1當量)於四氫呋喃(600 mL)中之混合物中。將反應混合物在60℃下攪拌2小時，隨後真空濃縮。藉由管柱層析(用0%至4%之甲醇/二氯甲烷溶離)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈黃色固體狀之(11 R,14 S)-11,14-二甲基-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-10-氧雜-2,4,6,15,22-五氮雜五環[13.6.2.12,5.019,23.09,24]二十四碳-1(22),5,7,9(24),16,19(23),20-庚烯-3,18-二酮( 中間物 8 . 10，35 g；99%純度；82%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 8.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J= 6.0, 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.03-5.85 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.85-4.72 (m, 1H), 3.75 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.22-1.81 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.02 (m, 1H), 0.94 (t, J= 8.0 Hz, 2H), -0.09 (s, 9H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 508 [M+H] ⁺。

合成 8.將 中間物 8 . 10(24 g；47.27 mmol)及三氟乙酸(60 mL)之混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空濃縮混合物。用二氯甲烷(500 mL)稀釋殘餘物且再次真空濃縮溶液。將殘餘物溶解於氨於甲醇中之溶液(7 M，120 mL，840 mmol)中且在室溫下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮混合物。將殘餘物分配於飽和碳酸氫銨水溶液(100 mL)與二氯甲烷:四氫呋喃(3:1，400 mL)之間。進一步用二氯甲烷:四氫呋喃(3:1，9×400 mL)萃取水相。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(用0%至4%之甲醇/二氯甲烷溶離)純化粗產物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈白色固體狀之(11 R,14 S)-11,14-二甲基-10-氧雜-2,4,6,15,22-五氮雜五環[13.6.2.12,5.019,23.09,24]二十四碳-1(22),5,7,9(24),16,19(23),20-庚烯-3,18-二酮( 8 ，17.14 g；100%純度；96%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.97 (s, 1H), 8.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.00-5.85 (m, 1H), 4.80-4.66 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.90 Hz, 3H), 1.20-0.90 (m, 4H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 378 [M+H] ⁺。

實例 9 ： ( 11 R , 14 S )- 21 - 氟 - 11 , 14 - 二甲基 - 10 - 氧雜 - 2 , 4 , 6 , 15 , 22 五氮雜五環 [ 13 . 6 . 2 . 12 , 5 . 019 , 23 . 09 , 24 ] 二十四碳 - 1 ( 22 ), 5 , 7 , 9 ( 24 ), 16 , 19 ( 23 ), 20 - 庚烯 - 3 , 18 - 二酮

合成中間物 9.1 .將6-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸(8.22 g，46.8 mmol，1.0當量)及三乙胺(7.21 mL，51.9 mmol，1.1當量)於三級丁醇(47 mL)中之混合物冷卻至約5℃。在氮氣氛圍下逐滴添加疊氮磷酸二苯酯(15.1 g，54.9 mmol，1.17當量)。將所得混合物在85℃下在氮氣氛圍下攪拌2小時。使反應物冷卻至環境溫度，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(30 mL)中，且藉由急驟管柱矽膠-CS (330 g，用0%至10%之乙酸乙酯/石油醚以100 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈油狀之(6-氯-5-氟吡啶-2-基)胺基甲酸三級丁酯( 中間物 9 . 1，9.07 g，96%純度，50%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 191 [M+H-56] ⁺。

合成中間物 9.2.將三氟乙酸(7 mL)添加至 中間物 9 . 1(3.32 g，8.61 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(200 mL)中且用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由逆相急驟層析(管柱：C18矽膠，120 g；移動相A：水(含有0.05%碳酸氫銨)及B：乙腈(在13 min內0% B至33% B)；偵測器：UV 254/220 nm)純化殘餘物。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈淡粉色固體狀之6-氯-5-氟-吡啶-2-胺( 中間物 9 . 2，1.10 g，95%純度，83%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 7.49 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J= 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.29 (brs, 2H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 147 [M+H] ⁺。

合成中間物 9.3.將5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮(1.40 g，7.52 mmol，1.0當量)添加至 中間物 9 . 2(1.10 g，7.50 mmol，1.0當量)於乙醇(30 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌2小時且真空濃縮，得到呈深棕色固體狀之粗5-(((6-氯-5-氟吡啶-2-基)胺基)亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4,6-二酮( 中間物 9 . 3，2.20 g，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 301 [M+H] ⁺及261 [M+H-40 (異丙基)] ⁺。

合成中間物 9.4.在245℃下將 中間物 9 . 3(1.8 g，5.98 mmol)添加至1,1-聯苯;苯氧基苯(90.0 mL)中且在245℃下攪拌反應混合物10分鐘。使反應混合物冷卻至環境溫度且隨後用石油醚(200 mL)稀釋。在25℃下攪拌所得混合物0.5小時。藉由過濾收集固體，用石油醚(4×100 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈深棕色固體狀之7-氯-6-氟-1 H-1,8-㖠啶-4-酮( 中間物 9 . 4，734 mg，95%純度，62%產率)。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ 12.52 (brs, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J= 7.6 Hz, 1H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 199 [M+H] ⁺。

合成中間物 9.5.在0℃下在氮氣氛圍下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.70 mL，3.60 mmol，1.5添加至 中間物 8 . 3(857 mg，2.40 mmol，1.0當量)、 中間物 9 . 4(477 mg，2.40 mmol，1.0當量)及三苯基膦(945 mg，3.60 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(15 mL)中之混合物中。將反應混合物在60℃下攪拌2小時且隨後真空濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且藉由急驟管柱層析(120 g，用0%至25%之乙酸乙酯/石油醚以80 mL/min流動速率溶離)純化溶液。將所需溶離份合併且真空濃縮，得到呈棕色油狀之1-((2 S,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)己-2-基)-7-氯-6-氟-1,8-㖠啶-4(1 H)-酮( 中間物 9 . 5，300 mg，94%純度，23%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 537 [M+H] ⁺。

合成中間物 9.6 .將碳酸鉀(113 mg，0.81 mmol)添加至 中間物 9 . 5(220 mg，0.40 mmol，1.0當量)及 中間物 A(137 mg，0.40 mmol，1.0當量)於二甲亞碸(2.5 mL)中之混合物中。在130℃下攪拌所得混合物1小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，用水(20 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取有機物。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (乙酸乙酯:石油醚1:3，Rf=0.7)純化粗產物，得到呈黃色油狀之1-((2 S,5 S)-5-((三級丁基二苯基矽基)氧基)己-2-基)-6-氟-7-(7-((2-甲基烯丙基)氧基)-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)-乙氧基)-甲基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5-b]吡啶-1-基)-1,8-㖠啶-4(1H)-酮( 中間物 9 . 6，150 mg，84%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 836 [M+H] ⁺。

合成中間物 9.7 .將 中間物 9 . 6(130 mg；0.15 mmol)添加至氟化四丁基銨於四氫呋喃中之溶液(1 M，2 mL，2 mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌6小時，隨後用飽和氯化銨水溶液(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇10:1，Rf=0.7)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之粗6-氟-1-((2 S,5 S)-5-羥基己-2-基)-7-(7-((2-甲基烯丙基)-氧基)-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基)-1,8-㖠啶-4(1 H)-酮( 中間物 9 . 7，70 mg，75%純度，粗物質)。LCMS (ESI-MS) m/z = 598 [M+H] ⁺。

合成中間物 9.8 .在氮氣氛圍下將肆(三苯基膦)鈀(9.7 mg，0.008 mmol，0.1當量)添加至 中間物 9 . 7(50 mg，0.08 mmol，1.0當量)及1,3-二甲基巴比妥酸(26 mg，0.16 mmol，2.0當量)於四氫呋喃(1 mL)中之混合物中。將反應混合物在室溫下在氮氣氛圍下攪拌1小時，隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由製備型TLC (二氯甲烷:甲醇10:1，Rf=0.7)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之6-氟-7-(7-羥基-2-側氧基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2,3-二氫-1 H-咪唑并[4,5- b]吡啶-1-基)-1-((2 S,5 S)-5-羥基己-2-基)-1,8-㖠啶-4(1 H)-酮( 中間物 9 . 8，35 mg，97%純度，77%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 544 [M+H] ⁺。

合成中間物 9.9 .在氮氣氛圍下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.02 mL，0.08 mmol，1.0當量)添加至 中間物 9 . 8(30 mg，0.05 mmol，1.0當量)及三苯基膦(22 mg，0.08 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(1.2 mL)中之混合物中。將反應混合物在60℃下在氮氣氛圍下攪拌1小時且隨後真空濃縮。藉由製備型TLC (乙酸乙酯，Rf=0.7)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之(11 R,14 S)-21-氟-11,14-二甲基-4-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-10-氧雜-2,4,6,15,22-五氮雜五環[13.6.2.12,5.019,23.09,24]二十四碳-1(22),5,7,9(24),16,19(23),20-庚烯-3,18-二酮( 中間物 9 . 9，17 mg，96%純度，59%產率)。LCMS (ESI-MS) m/z = 526 [M+H] ⁺。

合成 9.將 中間物 9 . 9(12 mg，0.02 mmol)於三氟乙酸(1 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時且真空濃縮。將殘餘物添加至氨於甲醇中之溶液(7 M，1.0 mL，7 mmol)中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且真空濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH ₄HCO ₃+0.1% NH ₃.H ₂O)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；254 nm)純化粗產物。將所需溶離份合併且凍乾，得到呈白色固體狀之(11 R,14 S)-21-氟-11,14-二甲基-10-氧雜-2,4,6,15,22五氮雜五環[13.6.2.12,5.019,23.09,24]二十四碳-1(22),5,7,9(24),16,19(23),20-庚烯-3,18-二酮( 9，2.8 mg，97%純度，30.0%產率)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO- d ₆) δ 11.90 (s, 1H), 8.31 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.80-5.62 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 1H), 1.93-1.67 (m, 2H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.83-0.65 (m, 1H)。LCMS (ESI-MS) m/z = 396 [M+H] ⁺。

實例 10 ：其他化合物

其他化合物沿實例1至實例9中所描述之線路合成，且通用流程提供於表1中。例如對實例中所提供之流程作出修改，以考慮所需特定化合物。「通用合成流程」欄註明通用合成(S)及說明性實例編號(Ex)。

在立體異構物之情況下，化合物名稱(例如，1或2)提供化合物在對掌性層析期間溶離之次序。提供不同化合物之質量信號(m/s)資料。在一些情況下，提供立體異構物之一個m/s值，指示各化合物之讀數相同。在某些情況下，提供多於一個值，指示歸因於實驗變化之略微不同讀數。

表1

化合物名稱	結構	通用合成流程	質量信號[M+H] ⁺
10-1 10-2		S:9 Ex: 4-7	374.05 374.10
11		S:9 Ex: 4-7	342.05
12-1 12-2		S:4,5 Ex: 3	399.10
13-1 13-2		S:9 Ex: 4-7	379.35
14-1 14-2		S:9 Ex: 4-7	375.00
15-1 15-2		S:9 Ex: 4-7	342.00 342.10
16.1 16.2		S:4,5 Ex: 3	364.10 364.05
17-1 17-2		S:9 Ex: 4-7	388.05
18-1 18-2		S:4,5 Ex: 3	381.10
19		S:9 Ex: 4-7	392.10
20-1 20-2		S:4,5 Ex: 3	363.05 363.35
21-1 21-2		S:4,5 Ex: 3	733.10 [2M+H] ⁺
22-1 22-2		S:9 Ex: 4-7	379.15 379.10
23-1 23-2		S:9 Ex: 4-7	345.05 345.15
24-1 24-2		S:4,5 Ex: 3	365.30 365.35
25		S:8 Ex: 1	322.20
26-1 26-2 26-3 26-4		S:6 Ex: 2	362.15 362.15 362.10 362.10
27		S:9 Ex: 4	360.00
28-1 28-2		S:4,5 Ex: 3	348.10
29-1 29-2 29-3		S:4,5 Ex: 3	378.10
30		S:4,5 Ex: 3	381.15
31-1 31-2		S:6 Ex: 2	395.10
32-1 32-2		S:9 Ex: 4-7	375.10
33-1 33-2		S:8	336.10
34		S:9 Ex: 4-7	313.10
35-1 35-2		S:4,5 Ex: 3	368.10 368.05
36-1 36-2		S:4,5 Ex: 3	385.15
37-1 37-2		S:4,5 Ex: 3	365.15
38		S:9 Ex: 4-7	313.10
39		S:9 Ex: 4-7	365.25
40		S:4,5 Ex: 3	363.35
41		S:8	323.35
42		S:9 Ex: 4-7	360.10
43-1 43-2		S:9 Ex: 4-7	356.10
44-1 44-2		S:4,5 Ex: 3	364.10
45		S:6 Ex: 2	365.15
46		S:9 Ex: 4-7	355.15
47-1 47-2		S:9 Ex: 4-7	403.05
48		S:6 Ex: 2	380.10
49		S:6 Ex: 2	366.10
50-1 50-2		S:6 Ex: 2	381.10
51-1 51-2		S:6 Ex: 2	395.10 395.15
52-1 55-2		S:9 Ex: 4-7	351.10
53		S:9 Ex: 4-7	376.05
54		S:9 Ex: 4-7	354.25
55-1 55-2		S:9 Ex: 4-7	342.05
56		S:4,5 Ex: 3	336.20
57		S:4,5 Ex: 3	350.15
58-1 58-2		S:6 Ex: 2	395.25
59		S:6 Ex: 2	380.15
60		S:9 Ex: 4-7	372.25
61-1 61-2 61-3 61-4		S:9 Ex: 4-7	327.10

實例 11 ：PKC抑制

評估式I化合物抑制PKCθ及PKCα活性之能力。PKCα抑制與心肌收縮性之非所需增加相關。(George等人J. of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 222。)較佳化合物相比於PKCα優先靶向PKCθ。

人類PKCθ及PKCα酶獲自Carna Bioscience。螢光受質肽(FLPeptide19)獲自PerkinElmer。化學測試化合物製備為100% DMSO中之10 mM儲備溶液。自10 µM濃度起使用連續3倍稀釋，在10個濃度下一式兩份地測試化合物。分析中DMSO之最終濃度為0.1%。

使用如下所列之特定組分，在384孔盤中進行激酶分析。將化合物添加至PKC酶上，在室溫下培育30分鐘，隨後藉由添加ATP及受質肽FLPeptide19起始反應。在室溫下再培育90分鐘之後，用含有0.5 M EDTA之終止緩衝液終止酶反應。

表2
組分	最終濃度
MgCl ₂	10 mM
PS	10 µg/mL
PMA	10 µg/mL
Brij-35	0.002%
DTT	2 mM
BSA	0.05%
EGTA	1 mM
HEPES (pH7.5)	50 mM
FLPeptide19	1.5 µM
ATP	PKC-α：50 µM («Km ATP»)或1 mM PKC-θ：20 µM («Km ATP»)或1 mM
酶	PKC-α：0.1 nM PKC-θ：0.078 nM

使用基於螢光肽受質(FLPeptide19)在由PKC激酶磷酸化時之遷移率變化的微流道晶片技術，在EZ讀取器(PerkinElmer)上分析樣品。轉化比(CR)確定為各樣品中之磷酸化肽%，用於使用以下方程計算各樣品中之剩餘活性(以%表示)：剩餘活性(%)=100×(CR化合物/CR媒劑)。隨後使用Excel軟體之XLFit模組擬合剩餘活性與化合物濃度(用方程201曲線擬合)，且計算各化合物對兩種PKC酶之IC50 (nM)。結果示於表3中。

表3

化合物編號	IC ₅₀PKC θ (Km ATP)	IC ₅₀PKC θ (1 mM ATP)	IC ₅₀PKC α (Km ATP)	IC ₅₀PKC α (1 mM ATP)
1	57.7		2052
2-1	4.1	37.3	294	2567
2-2	79.2		443
3-1	0.9	12.4	234	2394
3-2	10.1	688.4	798	＞10000
4		1256.5		＞10000
5-1	33.3		2085
5-2	＜0.5	1.2	271	2177
6-1	3.3		1104
6-2	242.5		770
7-1	3.2	17.8	5249	＞10000
7-2	35.6		＞10000
8	＜0.5	1.6	145	787
9		0.5		551
10-1		173.8		＞10000
10-2		1.8		2177
11	＜0.5	9.2	＞10000	＞10000
12-1	＜0.5	1.2	56	934
12-2	47.8	551.6	＞10000	＞10000
13-1	46.8		8212
13-2	2893.8		2928
14-1	＜0.5	2.7	971	7590
14-2	365.8	122.0	＞10000	＞10000
15-1		9.9		＞10000
15-2		9999.0		＞10000
16-1	1.0	21.7	504	3938
16-2	722.7	2680.5	5141	＞10000
17-1		0.9		620
17-2		6.2		955
18-1	＜0.5	0.5	25	189
18-2	27.7		3775
19	3.5		＞10000
20-1	＜0.5	1.0	82	936
20-2	45.5		5931
21-1		14.4		＞10000
21-2		0.5		706
22-1	1.4	14.7	920	6741
22-2	208.2		903
23-1	227.3		8476
23-2	2.6	41.8	518	7944
24-1	4.0		4688
24-2	426.9		＞10000
25	6.6	98.3	1548	＞10000
26-1	1.4	11.6	261	＞10000
26-2	＜0.5	3.0	65	838
26-3	9.9		2861
26-4	9.6		2895
27		10.4		8561
28-1	＜0.5	0.5	59	554
28-2	5.5	45.4	1816	＞10000
29-1	1.5	16.5	152	1476
29-2	6.5	66.0	1062	＞10000
30	＜0.1	0.9	263	4807
31-1	＜0.5	2.6	296	3672
31-2	4.4		1148
33-1		3.1		1277
33-2		349.9		＞10000
34	1.9	33.8	394	6423
35-1	＜0.5	5.0	437	3671
35-2	107.9		9427
36-1		3238.5		＞10000
36-2		2.8		1449
37-1	＜0.5	1.9	538	5950
37-2	89.3		＞10000
38	9.2		＞10000
39	2.5	26.9	2881	＞10000
40	4.1	51.3	3057	＞10000
41	11.9		2328
42	0.7	8.0	1172	＞10000
43-1	0.9	11.5	772	6483
43-2	89.9	695.9	2704	＞10000
44-1	1.2	15.5	878	6601
44-2	78.7	550.8	2317	＞10000
45	30.5		5554
46	5.3	72.1	4178	＞10000
47-1	8.0	92.6	849	＞10000
47-2	677.0		＞10000
48	2.3	37.2	729	＞10000
49	1.3	10.1	320	＞10000
50-1	0.1	0.1	57	487
50-2	12.8	26.6	644
53	19.6		805
54	0.6	4.1	83	1278
55-1	0.8	9.6	408	＞10000
55-2	65.6		＞10000
56	24.9		＞10000
57	0.7	6.3	370	＞10000
58-1	0.5	0.1	74	643
58-2	1.8	16.7	507
60	0.9	5.6	84	1075
61-1	2.0	26.7	817	6005
61-2	2784.3		＞10000
61-3	161.9		5968
61-4	87.7		4933

實例 12 ： IL - 2 抑制

來自不同健康供體之人類周邊血液單核細胞(PBMC)獲自TPCS。靶向人類CD3及人類CD8之功能級純化抗體購自eBioscience。化學測試化合物製備為100% DMSO中之10 mM儲備溶液。自10 µM濃度起使用連續3倍稀釋，在10個濃度下一式兩份地測試化合物。分析中DMSO之最終濃度為0.1%。

將人類PBMC首先解凍，且在設定為37℃及5% CO ₂之細胞培養培育箱中含有10%胎牛血清及抗生素之RPMI-1640培養基中培養隔夜。次日，將細胞離心且再懸浮於相同培養基中，隨後以150000個細胞/孔接種於384孔盤中。將化合物添加至細胞上，在37℃下培育30分鐘，隨後用抗CD3及抗CD8抗體(最終濃度為5 μg/mL)活化細胞。在37℃及5% CO ₂下隔夜培育之後，使用HTRF人類IL-2套組(Cisbio)量測由細胞產生之IL-2的量。

將受體及供體抗IL2抗體添加至各孔中，且在室溫下對盤再進行3小時培育。藉由在Envision (PerkinElmer)上讀取盤來偵測信號。在移除由PBMC產生之基線IL-2含量(未用抗CD3及抗CD8抗體刺激)之後，使用以下方程計算各樣品中之IL-2產生(媒劑%)： IL-2產生(媒劑%)=100×(化合物信號/媒劑信號)

使用Excel軟體之XLFit模組擬合IL-2產生(媒劑%)與化合物濃度(用方程201曲線擬合)，且計算各化合物對人類PBMC之IL-2產生的IC50。結果示於表4中。

表4.

化合物編號	IC ₅₀(nM)
3-1	26
5-2	15
6-1	161
7-1	76
8	26
9	17
10-2	20
11	64
12-1	9
14-1	24
16-1	88
17-1	12
18-1	2
20-1	7
21-2	7
22-1	89
23-2	100
24-1	181
25	661
26-1	38
26-2	29
27	27
28-1	4
30	11
31-1	30
33-1	29
33-2	504
34	49
35-1	27
35-2	9999
36-1	5970
36-2	13
37-1	30
39	105
40	98
42	54
43-1	29
44-1	52
46	189
47-1	502
48	610
49	508
50-1	6
51-1	16
52-1	23
54	45
55-1	16
57	83
58-1	8
58-2	54
60	64
61-1	58

儘管本發明已參考其某些特定實施例進行描述及說明，但熟習此項技術者將瞭解，可在不背離本發明之精神及範疇的情況下對程序及方案作多種調適、變化、修改、替代、刪除或添加。

Claims

一種化合物，其具有以下結構： (式I)或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為視情況經取代之5員至6員芳環或視情況經取代之9員至11員雙環；該視情況經取代之芳環含有0至4個N原子及0至4個取代，其中該等取代各自獨立地選自0至4個基團A取代及0至1個基團B取代；該視情況經取代之9員至11員雙環包含視情況經取代之5員至6員芳環稠合至5員至7員視情況經取代之雜環；其中該視情況經取代之芳環含有0至3個N原子及0至3個各自獨立地選自基團A之取代；且該視情況經取代之5員至7員雜環含有1至3個選自1至3個N原子、0至1個O原子之雜原子，具有0至5個各自獨立地選自基團A之取代且0至1個取代為=O，且該視情況經取代之5員至7員雜環係接合至Y； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為NR ₃、CR ₄R ₅或O； Z為未經取代之C ₁- ₄烷二基或經取代之C ₁- ₄烷二基，其中該經取代之C ₁- ₄烷二基經1至6個各自獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₂選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₃、R ₄、R ₅、R _6a及R _6b獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；基團A取代各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、C ₁ _- ₂羥烷基、OH、NO ₂及NH ₂；基團B取代各自獨立地選自由以下組成之群：C(O)-NH ₂、5員至6員雜芳基、CN及鹵素；其限制條件為以下中之至少一者：(i) A不為3-鹵素單取代之吡啶或(ii) R _6a或R _6b中之至少一者為甲基。
如請求項1之化合物，其中A為視情況經取代之9員至10員雙環，其包含視情況經取代之6員芳環，該芳環含有0至3個N原子及0至3個各自獨立地選自基團A之取代，稠合至視情況經取代之5員至6員雜環，該雜環含有1至3個選自1至3個N原子、0至1個O原子之雜原子，且具有0至5個各自獨立地選自基團A之取代且0至1個取代為=O；其中該視情況經取代之5員至6員雜環係接合至Y。
如請求項2之化合物，其中該化合物具有以下結構： (式II)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ₅為N、O或C(O)； X ₆為CR ₁₃或N； X ₇為C、CR ₁₄或N； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉、R ₁₀、R ₁₃、R ₁₄及R ₁₅獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； n為1、2、3或4；且 a、b及c為視情況存在之鍵，其限制條件為若X ₅為C(O)，則b存在且X ₇為N或CR ₁₄；且若X ₅為N，則a及c存在且X ₇為C。
如請求項3之化合物，其中該化合物具有以下結構： (式IIa)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H及鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉、R ₁₀、R ₁₃及R ₁₅獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且n為1、2、3或4。
如請求項3之化合物，其中該化合物具有以下結構： (式IIb)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉、R ₁₀、R ₁₃及R ₁₅獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且n為1、2、3或4。
如請求項4或5之化合物，其中W為C且R ₁為H或鹵素。
如請求項1之化合物，其中該化合物具有以下結構： (式III)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ₂為N或CR ₈； X ₇為-(CR ₁₇R ₁₈) _m-； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₃為H或CH ₃；各R ₂、R ₈、R ₉、R ₁₀、R ₁₆ _、R ₁₇及R ₁₈獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； m為1或2；且 n為1、2、3或4。
如請求項7之化合物，其中 X ₂為N； R ₁₆為CH ₃； R ₁₇為CH ₃；且 m為1。
如請求項1之化合物，其具有以下結構： (式IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； V為O或CH ₂； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉、R ₁₀、R ₁₉、R ₂₀、R ₂₁及R ₂₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且n為1、2、3或4。
如請求項1之化合物，其具有以下結構： (式V)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為O、NR ₃或CR ₄R ₅； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₉及R ₁₀獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₄、R ₅、R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且n為1、2、3或4。
如請求項10之化合物，其中V為O； Y為CR ₄R ₅； W為C； R ₁為H或鹵素；且各R ₂、R ₉及R ₁₀獨立地選自由H、鹵素及C ₁ _- ₂烷基組成之群。
如請求項1之化合物，其中該化合物具有以下結構： (式VI)或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X ₁為CR ₇或N； X ₂為CR ₈或N； X ₃為CR ₉或N； X ₄為CR ₁₀或N； V為O或CH ₂； W為N或C，其限制條件為若W為N，則R ₁不存在； X為CR _6aR _6b； Y為NR ₃或O； Z為-(CR ₁₁R ₁₂) _n-； R ₃為H或CH ₃； R ₁若存在，則選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；各R ₂、R ₈、R ₉及R ₁₀獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂； R ₇選自由以下組成之群：C(O)-NH ₂、5員至6員雜芳基、CN、鹵素及H；各R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C ₁ _- ₂烷基、OC ₁ _- ₂烷基、CN、C ₁ _- ₂鹵烷基、OH、C ₁ _- ₂羥烷基、NO ₂及NH ₂；且 n為1、2、3或4；其限制條件為若R ₉為鹵素，則存在以下中之至少一者：(i) X ₁為CR ₇且R ₇為C(O)-NH ₂、5員至6員雜芳基、CN或鹵素，或(ii) R _6a或R _6b中之至少一者為甲基。
如請求項12之化合物，其中 X ₁為CR ₇；且R ₇為咪唑、三唑、C(O)-NH ₂或CN； X ₂為N； X ₃為CR ₉；且 X ₄為CR ₁₀。
如請求項12之化合物，其中 X ₁為N； X ₂為N； X ₃為CR ₉； X ₄為CR ₁₀； V為O； W為C； R ₁為H或鹵素；且各R _6a、R _6b、R ₁₁及R ₁₂獨立地選自由H、鹵素及C ₁ _- ₂烷基組成之群。
如請求項1至3、7至10、12及13中任一項之化合物，其中V為O。
如請求項1至15中任一項之化合物，其中R ₁、R ₂及R ₁₀為H。
如請求項1至16中任一項之化合物，其中R ₉為F或H。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中R _6a為H；R _6b為CH ₃；n為2或3；各R ₁₁為H且各R ₁₂為H。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中一起形成選自由以下組成之群的結構：。
如請求項1至17中任一項之化合物，其中一起形成選自由以下組成之群的結構：。
如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：。
如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：，或其醫藥學上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至24中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
如請求項1至24中任一項之化合物或如請求項25之醫藥組合物，其用於治療個體之T細胞介導之疾病或病症，較佳自體免疫或發炎性免疫疾病或病症、發炎性腸病、哮喘、關節炎、大腸炎、多發性硬化症、移植物宿主排斥、自體免疫腦脊髓炎、牛皮癬或皮膚炎。
一種治療患者之T細胞介導之疾病或病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或如請求項25之醫藥組合物的步驟。
一種治療患者之自體免疫或發炎性免疫疾病或病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至24中任一項之化合物或如請求項25之醫藥組合物的步驟。
如請求項28之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：發炎性腸病、哮喘、關節炎、大腸炎、多發性硬化症、移植物宿主排斥、自體免疫腦脊髓炎、牛皮癬及皮膚炎。
如請求項29之方法，其中該疾病或病症為牛皮癬。
如請求項29之方法，其中該疾病或病症為皮膚炎。