EA044151B1 - Ингибитор irak и способ его получения и применения - Google Patents
Ингибитор irak и способ его получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA044151B1 EA044151B1 EA202192981 EA044151B1 EA 044151 B1 EA044151 B1 EA 044151B1 EA 202192981 EA202192981 EA 202192981 EA 044151 B1 EA044151 B1 EA 044151B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- solution
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 374
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 186
- -1 1-ethylethenyl Chemical group 0.000 claims description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 5
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 5
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 5
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 5
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 5
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 125000006233 propoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 claims description 2
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100191768 Caenorhabditis elegans pbs-4 gene Proteins 0.000 claims 2
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 claims 2
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUKANDNCRFGEHC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN=C=NCCCN(C)C WUKANDNCRFGEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 208
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 201
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 78
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 73
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 29
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 28
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 21
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 20
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 19
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 19
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 15
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 13
- 102000006940 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Human genes 0.000 description 13
- 108010072621 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Proteins 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 12
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 8
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 5
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000046735 human IRAK1 Human genes 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 5
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 4
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 4
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 102000046806 human IRAK4 Human genes 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 3
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 3
- 101000745711 Homo sapiens Cytochrome P450 3A4 Proteins 0.000 description 3
- 229940127590 IRAK4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 3
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000044284 human CYP3A4 Human genes 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxymidazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CO)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 2
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 2
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 2
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100298362 Homo sapiens PPIG gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 101710199010 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002337 electrophoretic mobility shift assay Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056262 human PPIG Human genes 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KGVXVPRLBMWZLG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxydiclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=C(O)C=C1Cl KGVXVPRLBMWZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- GWGIFLUFRLQAKE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCN1N=C(C=C(C(NC(C2=CC=CC(C)=[N+]2[O-])=O)=C2)OC)C2=C1)O Chemical compound CC(C)(CCN1N=C(C=C(C(NC(C2=CC=CC(C)=[N+]2[O-])=O)=C2)OC)C2=C1)O GWGIFLUFRLQAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXDYKCOGBDMTCP-UHFFFAOYSA-N CC1=[N+](C(=CC=C1)C(=O)NC2=CC3=CN(N=C3C=C2OC)C4CCCCC4)[O-] Chemical compound CC1=[N+](C(=CC=C1)C(=O)NC2=CC3=CN(N=C3C=C2OC)C4CCCCC4)[O-] VXDYKCOGBDMTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101150022946 CYP3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000010170 Death domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001718 Death domains Proteins 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- 101100137368 Dictyostelium discoideum cypD gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000852255 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100298359 Homo sapiens PPIF gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPLORUDZLXXPD-UHFFFAOYSA-N Hydroxymephenytoin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O OQPLORUDZLXXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000045959 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700003107 Interleukin-1 Receptor-Like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710199012 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100023530 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036433 Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- VCXAUUBPQXDQCM-UHFFFAOYSA-N O(C=1C(NC(=O)C2=[N+](C(=CC=C2)C)[O-])=CC2=CN(N=C2C=1)C1CCC(F)(F)CC1)C Chemical compound O(C=1C(NC(=O)C2=[N+](C(=CC=C2)C)[O-])=CC2=CN(N=C2C=1)C1CCC(F)(F)CC1)C VCXAUUBPQXDQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXADDPEWVTHIB-UHFFFAOYSA-N O(C=1C(NC(=O)C2=[N+](C(C)=CC=C2)[O-])=CC2=CN(N=C2C=1)C1CCCC1)C Chemical compound O(C=1C(NC(=O)C2=[N+](C(C)=CC=C2)[O-])=CC2=CN(N=C2C=1)C1CCCC1)C MHXADDPEWVTHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150009380 PPIF gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100034943 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101100222691 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CPR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100276454 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYC7 gene Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical class BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005390 cinnolyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YXRPHMVUMUKKOS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 YXRPHMVUMUKKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005837 radical ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет по китайской заявке на патент № 201910906833.7, поданной в Национальное управление интеллектуальной собственности Китая 24 сентября 2019 г., под названием Ингибитор IRAK и способ его получения и применения, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии, в частности, к соединению, подходящему для лечения рака и воспалительных заболеваний, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1 (IRAK), и, более конкретно, к соединению для регулирования функции IRAK-4.
Уровень техники
Семейство ассоциированных с рецептором интерлейкина-1 киназ (IRAK) представляет собой внутриклеточные серин-треониновые протеинкиназы, в том числе: IRAK1, IRAK2, IRAK-M и IRAK4. Общей особенностью этих четырех членов семейства является типичный N-концевой домен смерти, который опосредует взаимодействие между адаптером семейства MyD88 и центральным доменом киназы, при этом IRAK1 и IRAK4 обладают активностью. IRAK-4 является ключевым фактором ниже опосредованного Toll-подобным рецептором (TLR)/рецептором интерлейкина-1 (IL-1R) воспалительного сигнального пути. Когда связывание лиганда с патоген-специфической молекулой (например, липополисахаридом, полипептидом и вирусной ДНК) распознается внеклеточной частью TLR, внутриклеточная часть рекрутирует MyD88 и остальные факторы с образованием комплексов и инициирует аутофосфорилирование IRAK1, при этом активируется в прямом направлении серин-треонинкиназа TAK1, стимулируются сигнальные пути NF-кВ и MAPK, продуцируются провоспалительные цитокины, хемокины и деструктивные ферменты, что в конечном итоге приводит к воспалительным реакциям, опосредующим врожденный иммунитет. IL-1R задействован в иммунной защите организма и гемопоэзе и служит мостом, соединяющим врожденный и приобретенный иммунитет. (Flannery, et. al, Biochem. Pharmacol., 2010, 80 (12):1981-1991).
Ревматоидный артрит (РА) представляет собой хроническое, воспалительное, системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся явным негнойным воспалением в суставах и тканях суставов. РА в основном проявляется синовитом суставов, который в конечном итоге приводит к повреждению различных тканей (таких как хрящи суставов, связки и сухожилия) и некоторых органов. Исследования показали, что различные иммунные клетки участвуют и опосредуют аутоиммунное воспаление у пациентов с РА, в том числе Т/В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и т.п. Между тем, в большом количестве исследований была установлена прямая зависимость между цитокинами и РА, такими как интерлейкины (IL-1/IL-6) и ФНО-альфа.
Исследования показали, что ингибиторы IRAK4 могут эффективно блокировать продуцирование провоспалительного фактора некроза опухоли цитокинов (ФНО) в лейкоцитах человека, индуцированных LPS или CpG; у мышей с коллаген-индуцированным артритом ингибиторы IRAK4 могут значительно ингибировать высвобождение ФНО, при этом контролируется прогрессирование заболевания; у мышей с MyD88-зависимой воспалительной подагрой ингибиторы IRAK4 дозозависимо блокируют инфильтрацию лейкоцитов (Priscilla N, et al., J. Exp. Med., 2015, 13 (212):2189-2201).
Поэтому полагают, что чрезмерная активация IRAK4-зависимого сигнального пути TLR/IL-1R тесно связана с развитием и прогрессированием ревматоидного артрита. В различных исследованиях было установлено, что активация IRAK4 тесно связана с возникновением и прогрессированием таких заболеваний, как опухоли, подагра, системная красная волчанка, рассеянный склероз, метаболический синдром, атеросклероз, инфаркт миокарда, сепсис, воспалительное заболевание кишечника, астма и аллергия (Chaudhary D, et. al., J. Med. Chem. 2015, 58 (1):96-110).
Сущность изобретения
Для решения проблем уровня техники в настоящем изобретении предложены соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, изотопно меченое соединение, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
Формула I где кольцо А представляет собой 5-14-членный гетероарил или 5-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N;
R1, R2 и R3 каждый независимо выбран из водорода, галогена, CN, ОН и следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или более R: (С1-С12)алифатический гидрокарбил, (С1-С12)алифатический гидрокарбил, необязательно содержащий один, два или более гетероатомов, С3-12 циклоалкил, 3-12-членный ге
- 1 044151 тероциклил, С6-20 арил или 5-14-членный гетероарил и -NRaRb;
W выбран из О, S, NH и представляет собой одинарную связь;
каждый из Ra и Rb независимо выбран из Н и (С1-С12)алифатического гидрокарбила;
каждый R независимо выбран из галогена, CN, ОН, SH, NRaRb и следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или более R': (С1-С12)алифатический гидрокарбил, (С1-С12)алифатический гидрокарбил, необязательно содержащий один, два или более гетероатомов, С3.12 циклоалкил, 3-12членный гетероциклил и С6-20 арил или 5-14-членный гетероарил;
каждый R' независимо выбран из галогена, CN, ОН, SH и NRaRb; и n выбран из 1, 2 и 3; и m выбран из 1, 2, 3, 4, 5 и 6.
В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения (C1-С12)αлифатический гидрокарбил, необязательно содержащий один, два или более гетероатомов выбран из (С1-С12)алифатического гидрокарбилокси, (С1-С12)алифатического гидрокарбилтио, (С1-С6)алифатического гидрокарбилокси (С1-С6)алифатического гидрокарбила, (С1-С6)алифатического гидрокарбилтио (С1-С6)алифатического гидрокарбила, N-(С1-С3)алифатического гидрокарбиламино (С1-С6)алифатического гидрокарбила и N,Nди-(С1-С3)алифатического гидрокарбиламино (С1-С6)алифатического гидрокарбила;
5-14-членный гетероарил или 5-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один атом N соответствует гетероарилу или гетероциклилу, который содержит по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержит другой один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, например, выбранных из пиридина, пиррола, пиперидина и тетрагидропиррола;
(С1-С12)алифатический гидрокарбил выбран из (С1-С12)алкила, (С2-С12)алкенила и (С2-С12)алкинила, и предпочтительно (С1-С12)алифатический гидрокарбил выбран из (C1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила и (С2С6)алкинила; галоген выбран из F, Cl, Br и I; и
С3-12 циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила. В соответствии с одним вариантом реализации настоящего изобретения, каждый из R1, R2 и R3 независимо выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или более R: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, этенил, 1пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 1-этилэтенил, 1-метил-2-пропенил, 2-бутенил, 3бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 1-гексенил, этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 1-гексинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метокси, этоксил, пропокси, бутокси, пентилокси, метоксиметил, этоксилметил, пропоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, пропоксипропил, N-метиламинометил, N-метиламиноэтил, N-этиламиноэтил, N,N-диметиламинометил, N,Nдиметиламиноэтил, N,N-диэтиламиноэтил, амино, N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, тетрагидропирролил, пиперидинил, пиридил, пиразинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил,
G обозначает место присоединения группы.
В соответствии с вариантом реализации настоящего изобретения в соединении формулы I или его стереоизомере, рацемате, таутомере, изотопно меченом соединении, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы I выбрано из следующих структур формул Ia, Ib, Ic, Id и Ie:
- 2 044151
в формулах Ia, Ib, Ic, Id и Ie R1, R2, R3, m, n и W являются такими, как показано в формуле I. В соответствии с вариантом реализации настоящего изобретения в соединении формулы I или его стереоизомере, рацемате, таутомере, изотопно меченом соединении, пролекарстве или фармацевтически приемлемой соли соединение формулы I выбрано из следующих структур:
- 3 044151
- 4 044151
- 5 044151
- 6 044151
- 7 044151
- 8 044151
- 9 044151
- 10 044151
- 11 044151
- 12 044151
- 13 044151
- 14 044151
- 15 044151
- 16 044151
- 17 044151
- 18 044151
- 19 044151
- 20 044151
- 21 044151
- 22 044151
В настоящем изобретении предложен способ получения соединения формулы I (включающей формулы Ia-Ie) или его стереоизомера, рацемата, таутомера, изотопно меченого соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, но при этом способ получения не ограничивается способом, описанным ниже. В некоторых вариантах реализации способ получения включает:
(a1) приведение во взаимодействие М-1 и М-2 с получением М-3, при этом реакцию проводят в присутствии EDCl.HCl и пиридина; и (а2) приведение во взаимодействие М-3 и RxL1, где Rx выбран из R1 и группы R1, содержащей
- 23 044151 гидроксил, при этом указанный гидроксил замещен
, когда Rx представляет собой группу R1, содержащую гидроксил, при этом указанный гидроксил замещен
, реакцию проводят в присутствии кислоты и восстановителя с получением соединения формулы I, при этом кислота представляет собой HCl, а восстановитель представляет собой борогидрид натрия;
Ri, R2, R3, m и W на вышеуказанных стадиях являются такими, как определено в формуле I, L1 представляет собой уходящую группу и выбран из галогена и -OTs (тозилатная группа). В некоторых вариантах реализации способ получения включает:
(bi) приведение во взаимодействие N-1 и RxL1, где Rx выбран из R1 и группы R1, содержащей
гидроксил, при этом указанный гидроксил замещен О , когда Rx представляет собой груп-
пу R1, содержащую гидроксил, при этом указанный гидроксил замещен , реакцию проводят в присутствии кислоты и восстановителя с получением N-2, при этом кислота представляет собой HCl, а восстановитель представляет собой борогидрид натрия; (Ь2) восстановление N-2, полученного на предыдущей стадии, с получением N-3, при этом восстановитель представляет собой Pd/C; и (Ь3) приведение во взаимодействие N-3 и М-2 с получением соединения формулы I.
R1, R2, R3, m и W на вышеуказанных стадиях являются такими, как определено в формуле I, L1 представляет собой уходящую группу и выбран из галогена и -OTs.
В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, изотопно меченое соединение, пролекарство или фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем изобретении.
В некоторых вариантах реализации изобретения описанная фармацевтическая композиция дополнительно содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его стереоизомера, рацемата, таутомера, изотопно меченого соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ применения соединения формулы I или его стереоизомера, рацемата, таутомера, изотопно меченого соединения, пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингибитора IRAK. В настоящем изобретении дополнительно предложен способ применения соединения формулы I или его стереоизомера, рацемата, таутомера, изотопно меченого соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболеваний или расстройств, опосредуе мых IRAK. В соответствии с вариантом реализации настоящего изобретения IRAK-опосредуемые заболевания или расстройства выбраны из опухолей, подагры, системной красной волчанки, рассеянного склероза, метаболического синдрома, атеросклероза, инфаркта миокарда, сепсиса, воспалительного забо левания кишечника, астмы, аллергии и т.п.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ применения соединения формулы I или его стереоизомера, рацемата, таутомера, изотопно меченого соединения, пролекарства или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для проедотвращения и/или лечения заболеваний или расстройств, связанных с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ профилактики и/или лечения IRAKопосредуемых заболеваний или расстройств, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его стереоизомера, рацемата, таутомера, изотопно меченого соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции.
В некоторых вариантах реализации IRAK представляет собой IRAK4-ассоциированную киназу.
В настоящем изобретении дополнительно предложен способ профилактики и/или лечения заболе
- 24 044151 ваний, связанных с рецептором интерлейкина-1, включающий введение индивидууму, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его стереоизомера, рацемата, таутомера, изотопно меченого соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции. В соответствии с вариантом реализации настоящего изобретения заболевания или расстройства, связанные с киназой, ассоциированной с рецептором интерлейкина-1, выбраны из опухолей, подагры, системной красной волчанки, рассеянного склероза, метаболического синдрома, атеросклероза, инфаркта миокарда, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, астмы, ревматоидного артрита, септицемии, аутоиммунного заболевания, аллергии и т.п. Способ согласно настоящему изобретению может включать введение описанных соединений отдельно или в комбинации с одним или более другими химиотерапевтическими агентами. Несколько лекарственных средств могут быть введены одновременно или последовательно.
Определения и сокращения терминов
Если не указано иное, определения групп и терминов, приведенные в описании и формуле настоящего изобретения, включая их определения в примерах, типовые определения, предпочтительные определения, определения, указанные в таблицах, определения отдельных соединений в примерах и т.п., могут быть произвольно объединены и рассматриваться совместно. Определения групп и структур соединений в таких сочетаниях и объединениях также входит в объем описания настоящего изобретения.
Когда числовой диапазон, определяемый целым числом, приведен в описании и формуле изобретения в рамках настоящей заявки, его следует толковать как перечисление как конечных точек диапазона, так и каждого целого числа в пределах диапазона. Например, целое число от 0 до 6 должно толковаться как диапазон, включающий каждое целое число 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Термин больше означает три или более.
Необязательно замещенный заместителем согласно настоящему изобретению означает как незамещенный, так и замещенный одним или более заместителями, например, необязательно замещенный одним, двумя или более R означает, что соединение не может быть замещено (не замещено) одним R или замещено одним, двумя или более R.
Термин галоген относится к F, Cl, Br и I. Т.е. атомы F, Cl, Br и I относятся к термину галоген.
Термин алифатический гидрокарбил включает насыщенные или ненасыщенные и линейные или разветвленные или циклические углеводородные группы. Алифатический гидрокарбил выбран из алкила, алкенила, алкинила и т.п., содержит предпочтительно 1-12 или 1-10 атомов углерода и более предпочтительно 1-6 атомов углерода, и, в частности, включает, но без ограничения, следующие группы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, нгексил, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилфенил, 1-бутенил, 1-этилфенил, 1-метил-2-пропенил, 2бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 1-гексенил, этинил, 1пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 1-гексинил, циклопентил, циклопентил и циклогексил;
алифатический гидрокарбил необязательно содержит один, два или более гетероатомов (которые могут быть истолкованы как необязательное включение гетероатомов в любую связь С-С и связь С-Н алифатического гидрокарбила). Подходящие гетероатомы хорошо известны для специалистов в данной области техники и включают, например, серу, азот, кислород, фосфор и кремний. Алифатический гидрокарбил, содержащий гетероатомы, выбран из следующих групп: (С1-С6)алифатическая гидрокарбилокси, (С1-С6)алифатическая гидрокарбилтио, (С1-С6)алифатическая гидрокарбилокси (С1-С6)алифатическая гидрокарбилокси, (С1-С6)алифатическая гидрокарбилокси, N-(C1-C3)алифатическая гидрокарбиламино (С1-С6)алифатическая гидрокарбилокси и К,К-ди-(С1-С3)алифатическая гидрокарбиламино (С3С6)алифатическая гидрокарбилокси, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси, метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, метоксиэтил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, этоксипропил, пропоксипропил, N-метиламинометил, Nметиламиноэтил, N-этиламиноэтил, N,N-диметиламинометил, N,N-диметиламиноэтил и N,Nдиэтиламиноэтил; алифатическая группа содержит другие группы, описанные выше.
Термин С3-12 циклоалкил относится к насыщенному или ненасыщенному одновалентному моноциклическому или бициклическому углеводородному кольцу, имеющему 3-12 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой С3_10 циклоалкил. Термин С3_10 циклоалкил относится к насыщенному одновалентному моноциклическому или бициклическому углеводородному кольцу, содержащему 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. С3_10 циклоалкил представляет собой моноциклический гидрокарбил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, или представляет собой бициклический гидрокарбил, такой как декагидронафталиновое кольцо.
Термин 3-12-членный гетероциклил относится к насыщенному или ненасыщенному моновалентному моноциклическому или бициклическому кольцу, содержащему 1-5 гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S. Термин 3-10-членный гетероциклил относится к насыщенному одновалентному моноциклическому или бициклическому кольцу, содержащему 1-5, предпочтительно 1-3, гетероатомов, выбранных из N, О и S. Гетероциклил может быть соединен с остальной частью молекулы через любой
- 25 044151 из атомов углерода или азота (при их наличии). В частности, гетероциклил включает, но без ограничения: 4-членные кольца, такие как азетидинил или оксетанил; 5-членные кольца, такие как тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, диоксолил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил или пирролинил; 6членные кольца, такие как тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил или тритианил; или 7-членные кольца, такие как диазепанил. Необязательно, гетероциклил может быть бензоконденсированным. Г етероциклил может быть бициклическим, таким как, но без ограничения, 5,5-членное кольцо, такое как гексагидроциклопента [с]пиррол-2(Ш) -ильное кольцо, или 5,6членное бициклическое кольцо, такое как гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1H)-ильное кольцо. Кольцо, содержащее атомы азота, может быть частично ненасыщенным, то есть оно может содержать одну или более двойных связей, таких как, но без ограничения, 2,5-дигидро-Ш-пирролил, 4H-[1,3,4] тиадиазинил, 4,5-дигидрооксазолил или 4H-[1,4] тиазинил, или оно может быть бензоконденсированным, таким как, но без ограничения, дигидроизохинолинил. В соответствии с настоящим изобретением 3-12членный гетероциклил может быть дополнительно выбран из следующих групп:
Термин С6-20 арил предпочтительно относится к ароматическому или частично ароматическому моноциклическому, бициклическому или трициклическому одновалентному углеводородному кольцу, содержащему 6-20 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой С6-14 арил. Термин С6-14 арил предпочтительно относится к ароматическому или частично ароматическому одновалентному моноциклическому, бициклическому или трициклическому углеводородному кольцу, имеющему 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 атомов углерода (С6-14 арил), в частности, кольцу, имеющему 6 атомов углерода (С6 арил), такому как фенил; или бифенилу, кольцу, имеющему 9 атомов углерода (С9 арил), такому как инданил или инденил, кольцу, имеющему 10 атомов углерода (С10 арил), такому как тетрагидронафтил, дигидронафтил или нафтил, кольцу, имеющему 13 атомов углерода (C13 арил), такому как флуоренил, или кольцу, имеющему 14 атомов углерода (С14 арил), такому как антраценил.
Термин 5-14-членный гетероарил относится к ароматическому одновалентному моноциклическому, бициклическому или трициклическому кольцу, которое имеет 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 кольцевых атомов, в частности, 5, 6, 9 или 10 атомов углерода, содержит 1-5, предпочтительно 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и может быть бензоконденсированным в каждом отдельном случае. В частности, гетероарил выбран из тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, оксадиазолила, триазолила, тиадиазолила, тиа-4Нпиразолила и т.п. и их бензопроизводных, таких как бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, индазолил, индолил и изоиндолил; или пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п. и их бензопроизводных, таких как хинолил, хиназолинил и изохинолил; или азоцинил, индолизинил, пуринил и т.п. и их производных; или циннолил, финтазинил, хиназолил, хиназолил, ниназинил, нитридинил, карбаридинил, фенил, фенилазинил и т.п.
Если не указано иное, гетероциклил или гетероарил включает все возможные изомерные формы, например, позиционные изомеры. Поэтому для некоторых иллюстративных примеров без ограничения пиридинил или пиридинилен включает пиридин-2-ил, пиридинилен-2-ил, пиридин-3-ил, пиридинилен-3ил, пиридин-4-ил и пиридинилен-4-ил; тиенил или тиенилен включает тиен-2-ил, тиен-2-илен, тиен-3-ил и тиен-3-илен.
3-12-членный гетероциклил и 5-14-членный гетероарил, описанные в настоящем изобретении, могут дополнительно содержать 5-12-членный гетероциклил или 5-14-членный гетероарил, содержащий N, то есть азотсодержащий 5-12-членный гетероциклил или 5-14-членный гетероарил выбран из соответствующих групп под определением 3-12-членный гетероциклил и 5-14-членный гетероарил.
Согласно структуре соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть хиральными и, следовательно, могут существовать в различных энантиомерных формах. Поэтому эти соединения могут существовать в рацемической или оптически активной форме. Соединения, описанные в настоящем изобретении, или их промежуточные соединения могут быть разделены на энантиомеры с помощью химических или физических способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, или использованы в этой форме для синтеза. В случае рацемических аминов диастереоизомеры получают из смесей путем реакции с оптически активными разделяющими агентами. Примеры подходящих разделяющих агентов включают оптически активные кислоты, такие как R- или S-винная кислота, диацетилвинная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, подходящие N-защищенные аминокислоты (например, N-бензоилпролин или Nбензолсульфонилпролин) или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Энантиомерное разделение с помощью хроматографии преимущественно может быть осуществлено с помощью оптически активных разделяющих агентов, таких как динитробензоилфенилглицин, триацетат целлюло
- 26 044151 зы или другие производные углеводов или хирально дериватизированные метакрилатные полимеры, иммобилизованные на силикагеле. Подходящими элюентами для этого являются смеси растворителей, содержащих воду или спирт, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил.
Фармацевтически приемлемая соль представляет собой, например, кислотно-аддитивные соли соединений, описанных в настоящем изобретении, имеющие атом азота в цепи или кольце с достаточной основностью, например, кислотно-аддитивные соли, полученные со следующими неорганическими кислотами: хлористоводородная кислота, фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, пиросерная кислота, фосфорная кислота или азотная кислота; гидросульфаты; или кислотно-аддитивные соли со следующими органическими кислотами: муравьиная кислота, уксусная кислота, ацетоуксусная кислота, пировиноградная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, ундекановая кислота, лауриновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, камфоровая кислота, коричная кислота, циклопентанпропионовая кислота, диглюконовая кислота, 3гидрокси-2-нафтоновая кислота, никотиновая кислота, памовая кислота, пектиновая кислота, пероксосульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, пикановая кислота, пивалянсульфоновая кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, итаконовая кислота, сульфаминовая кислота, трифторметансульфоновая кислота, додецилсульфуровая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфокислота, метансульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, нафталиндисульфокислота, камфорсульфокислота, лимонная кислота, винная кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, D-глюконовая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, глюкогептоевая кислота, глицерофосфорная кислота, аспарагиновая кислота, сульфосалициловая кислота, полусерная кислота или тиоциановая кислота.
Кроме того, другая подходящая фармацевтически приемлемая соль соединений, описанных в настоящем изобретении, обладающая достаточной кислотностью, представляет собой соль щелочного металла (например, натриевая соль или калийная соль), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция или магния), соль аммония или соль, образованную органическим основанием, которое дает физиологически приемлемый катион, например, соль, образованную: ионом натрия, ионом калия, Nметилглюкамином, диметилглюкамином, этилглюкамином, лизином, дициклогексиламином, 1,6гександиамином, этаноламином, глюкозамином, меглюмином, саркозином, серинолом, тригидроксиметиламинометаном, аминопропандиолом или 1-амино-2,3,4-бутантриолом. В качестве примера могут служить фармацевтически приемлемые соли, которые включают соли, образованные группой -СООН, со следующими катионами: ион натрия, ион калия, ион кальция, ион магния, N-метилглю камин, диметилглюкамин, этилглюкамин, лизин, дициклогексиламин, 1,6-гександиамин, этаноламин, глюкозамин, меглюмин, саркозин, серинол, тригидроксиметиламинометан, аминопропандиол или 1-амино-2,3,4бутантриол. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы следующими агентами: низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметилсульфат, диэтилсульфат, дибутилсульфат и дипентилсульфат; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенилбромиды. Например, фармацевтически приемлемые соли включают гидрохлорид, сульфат, нитрат, бисульфат, гидробромид, ацетат, оксалат, цитрат, мезилат, формиат, меглюмин и т.п.
Поскольку соединения, описанные в настоящем изобретении, могут иметь множество солеобразующих фрагментов, фармацевтически приемлемая соль включает не только соль, образованную на 1 солеобразующем фрагменте соединений, описанных в настоящем изобретении, но и соли, образованные на 2, 3 или во всех солеобразующих фрагментах. Для этого молярное отношение соединения формулы I к радикальному иону (аниону) кислоты или катиону основания, необходимому для образования соли, может варьироваться в широком диапазоне и может составлять, например, от 4:1 до 1:4, например, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2 и 1:3. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтически приемлемые анионы включают анионы, выбранные из анионов, полученных в результате ионизации неорганических или органических кислот. Неорганическая кислота включает, но без ограничения, хлористоводородную кислоту, фтористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, иодистоводородную кислоту, серную кислоту, пиросерную кислоту, фосфорную кислоту или азотную кислоту. Органическая кислота включает, но без ограничения, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, ацетоуксусную кислоту, пировиноградную кислоту, трифторуксусную кислоту, пропионовую кислоту, масляную кислоту, гексановую кислоту, гептановую кислоту, ундекановую кислоту, лауриновую кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, 2-(4-гидроксибензоил)бензойную кислоту, камфоровую кислоту, коричную кислоту, циклопентанпропионовую кислоту, диглюконовую кислоту, 3-гидрокси-2-нафтоновую кислоту, никотиновую кислоту, памовую кислоту, пектиновую кислоту, пероксосульфоновую кислоту, 3-фенилпропионовую кислоту, пикановую кислоту, пивалянсульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, итаконовую кислоту, сульфаминовую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, додецилсульфуровую кислоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфокислоту, метансульфо
- 27 044151 кислоту, 2-нафталинсульфокислоту, нафталиндисульфокислоту, камфорсульфокислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, стеариновую кислоту, молочную кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, D-глюконовую кислоту, миндальную кислоту, аскорбиновую кислоту, глюкогептоевую кислоту, глицерофосфорную кислоту, аспарагиновую кислоту, сульфосалициловую кислоту, полусерную кислоту или тиоциановую кислоту.
В соответствии с положением и природой различных заместителей, соединения, описанные в настоящем изобретении, также могут содержать один или более асимметричных центров. Могут присутствовать асимметричные атомы углерода в (R) или (S) конфигурации. При наличии только одного асимметричного центра образуется рацемическая смесь, а при наличии нескольких асимметричных центров образуется диастереоизомерная смесь. В некоторых случаях асимметрия также может наблюдаться из-за затрудненного вращения относительно определенной связи, например, два замещенных ароматических кольца определенного соединения, соединенного простой связью, могут быть асимметричными. Кроме того, заместители могут существовать в цис- или транс-изомерных формах.
Соединения, описанные в настоящем изобретении, также включают все возможные их стереоизомеры, либо в форме одного стереоизомера, либо в форме любой смеси стереоизомеров (например, R- или S-изомеров, или Е- или Z-изомеров) в любом соотношении. Одиночные стереоизомеры (например, одиночные энантиомеры или диастереоизомеры) соединений, описанных в настоящем изобретении, могут быть разделены любым подходящим способом согласно известному уровню техники (например, хроматографией, в частности, например, хиральной хроматографией).
Термин таутомер относится к функциональным изомерам, образующимся в результате быстрого перемещения атома в молекуле между двумя положениями. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут проявлять таутомеризм. Таутомерные соединения могут существовать в двух или более взаимно превращающихся формах. Прототропные таутомеры являются результатом миграции ковалентно связанного атома водорода между двумя атомами. Таутомеры, как правило, находятся в равновесной форме. Попытка выделить один таутомер обычно приводит к образованию смеси, физико-химические свойства которой соответствуют смеси соединений. Положение равновесия зависит от химических свойств молекулы. Например, во многих алифатических альдегидах и кетонах, таких как ацетальдегид, преобладает кетоформа; тогда как в феноле - енольная форма. В объем настоящего изобретения входе все таутомерные формы соединения.
В настоящем изобретении рассматриваемые соединения также включают изотопно меченые соединения, которые аналогичны соединению формулы I, но имеют один или более атомов, замещенных атомами с атомной массой или массовым числом, отличным от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения, описанные в настоящем изобретении, включают изотопы Н, С, N, О, S, F и Cl, такие как 2Н, 3Н, 13С, nC, 14C, 15N, 18O, 17O, 32Р, 35S, 18F и 36Cl. Соединение или его пролекарство, или его фармацевтически приемлемые соли, содержащие вышеуказанные изотопы и/или изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые изотопно меченые соединения, описанные в настоящем изобретении, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, можно применять в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы трития (т.е. 3Н) и углерода 14 (т.е. 14С) являются более предпочтительными по причине простоты получения и обнаруживаемости. Кроме того, замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может давать определенные терапевтические преимущества (например, увеличение периода полувыведения in vivo или снижение дозы) по причине большей метаболической стабильности и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых вариантах. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть, в частности, ограничены соединениями с заменой на дейтерий или тритий. Кроме того, отсутствие отдельного описания для водорода в заместителе для термина дейтерий или тритий не означает, что дейтерий или тритий исключаются, наоборот, дейтерий или тритий могут быть включены в заместитель. Термин эффективное количество или терапевтически эффективное количество относится к количеству соединений, описанных в настоящем изобретении, достаточному для осуществления предполагаемого применения, включая, но без ограничения, лечение заболеваний, как указано ниже. Терапевтически эффективное количество может варьироваться в зависимости от следующих факторов: предполагаемого применения (in vitro или in vivo) или субъекта и заболеваний или состояний, подлежащих лечению, таких как масса тела и возраст субъекта, тяжесть заболеваний или состояний и способ применения, которые могут быть легко определены специалистом в данной области техники. Определенная доза может варьироваться в зависимости от следующих факторов: выбранное соединение, соблюдаемый режим дозирования, необходимость применения комбинации с другими соединениями, график применения, ткань, в которую вводится соединение, и физическая система доставки.
Термин вспомогательное вещество относится к фармацевтически приемлемому инертному ингредиенту. Примеры типов вспомогательных веществ включают, но без ограничения, связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, глиданты, стабилизаторы, наполнители, разбавители и т.п. Вспомогательные вещества способны улучшать рабочие характеристики фармацевтической композиции, т.е.
- 28 044151 повышать способность композиции к прямому сжатию за счет увеличения текучести и/или адгезии. Примеры типичных фармацевтически приемлемых носителей, подходящих для применения в вышеуказанных композициях, включают: сахариды, такие как лактоза, сахароза, маннитол и сорбитол; крахмалы, такие как кукурузный крахмал, тапиоковый крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза; фосфаты кальция, такие как гидрофосфат кальция и фосфат кальция; сульфат натрия; сульфат кальция; поливинилпирролидон; поливиниловый спирт; стеариновая кислота; стеарат щелочноземельного металла, такой как стеарат магния и стеарат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло и кукурузное масло; неионогенные, катионные и анионные поверхностноактивные вещества; гликолевый полимер; жирные спирты; и соли гидролиза зерна и другие нетоксичные совместимые вспомогательные вещества, обычно применяемые в фармацевтических композициях, например, наполнители, связующие вещества, дезинтегранты, консерванты, антиоксиданты и красители.
Термин сольват относится к формам соединений, описанных в настоящем изобретении, в которых комплекс образуется путем координации соединения в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя. Г идрат является определенной формой сольвата, в котором имеется координация с водой. В настоящем изобретении предпочтительным сольватом является гидрат. Кроме того, фармацевтически приемлемые сольваты (гидраты) соединения формулы I, описанного в настоящем изобретении, относятся к сокристаллам и клатратам, образованным из соединения формулы I и одной или более молекул воды или других растворителей в стехиометрических количествах. Доступные растворители для сольватов включают, но без ограничения, воду, метанол, этанол, этиленгликоль и уксусную кислоту.
Термин пролекарство, также известный под названием предшественник лекарственного средства, относится к соединению, которое превращается in vivo в соединение вышеуказанной общей формулы или определенное соединение. На подобное превращение оказывает влияние гидролиз пролекарства в крови или ферментативное превращение пролекарства в исходное соединение в крови или ткани. Пролекарство, описанное в настоящем документе, представляет собой сложные эфиры, а в настоящем изобретении сложные эфиры, которые применяют в качестве пролекарств, включают фениловые сложные эфиры, алифатические (С1-24) сложные эфиры, ацилоксиметиловые сложные эфиры, карбонаты, карбаматы и сложные эфиры аминокислот. Например, соединения, описанные в настоящем изобретении, содержащие гидроксил/карбоксил, могут быть ацилированы с получением пролекарства. Другие пролекарства включают фосфатные сложные эфиры, которые получают путем фосфорилирования по гидроксильной группе исходного соединения.
Названия реагентов, соответствующие сокращенным наименованиям реагентов
| Сокращенные наименования реагентов | Наименование реагента |
| ш-СРВА | л/-Хлорпероксибензойная кислота |
| DCM | Дихлорметан |
| DIPEA | Ν,Ν-Диизопропилэтиламин |
| DMF | ΛζΑ-Диметилформамид |
| HATU | О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-А, А,А,А- |
| тетраметилурония гексафторфосфат | |
| EDCI.HC1 | 1 -(3 -Диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида гидрохлорид |
| PY | Пиридин |
| DMAP | 4-Диметиламинопиридин |
| ЭА | Этилацетат |
| TsCl или TosCl | п -Толуолсульфонилхлорид |
| NMP | А-Метилпирролидин-2-он |
| ПЭ | Петролейный эфир |
| DAST | Трифторид диэтиламиносеры |
Благоприятные эффекты.
1) В настоящем изобретении предложено соединение общей формулы I с новой структурой, а в экспериментах показано, что соединение, описанное в настоящем изобретении, оказывает значительное ингибирующее действие на активность IRAK4 и обладает хорошим селективным ингибирующим действием в отношении активности IRAK4 в сравнении с другими киназами.
2) Соединение, описанное в настоящем изобретении, обладает высокой безопасностью при применении, широкой применимостью и низкой токсичностью, а эксперименты показывают, что соединение согласно настоящему изобретению имеет очень низкую степень ингибирования hERG человека, не имеет явного зависимого от времени ингибирования CYP3A4 человека, имеет умеренную скорость связывания белка с плазмой человека, крыс и мышей и небольшую разницу связывания между видами; в то же время
- 29 044151 соединения, описанные в настоящем изобретении, не оказывают явного ингибирующего эффекта на 5 подтипов CYP человека.
3) Соединение, описанное в настоящем изобретении, оказывает значительное ингибирующее действие на высвобождение ФНО-альфа у самок мышей линии Balb/c, индуцированных ЛПС.
4) Соединение, описанное в настоящем изобретении, имеет хорошие фармакокинетические характеристики, демонстрирует высокую экспозицию и удерживание у животных и имеет подходящий период полувыведения и хорошую абсорбцию лекарственного средства.
Подробное описание изобретения
Техническая схема согласно настоящему изобретению будет дополнительно подробно проиллюстрирована с указанием следующих конкретных примеров. Следует учитывать, что описанные примеры являются лишь демонстрацией и объяснением настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем правовой охраны настоящего изобретения. Все способы, реализованные с учетом вышеупомянутого содержания настоящего изобретения, входят в объем правовой охраны настоящего изобретения. Если не указано иное, исходные материалы и реагенты, используемые в описанных примерах, являются коммерчески доступными продуктами или могут быть получены известными способами.
Пример 1. Синтез соединения 001. Формула реакции:
1. Синтез соединения 3.
DMAP (42,5 г), соединение 2 (63,4 г) и триэтиламин (63,9 г) последовательно добавляли к раствору соединения 1 (50 г) в дихлорметане (500 мл) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. В реакционный раствор добавляли дихлорметан (200 мл) и промывали водой (300 мл х 2) и 1 М соляной кислотой (300 мл х 3). Органическую фазу дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 3 (98 г, выход: 99%).
2. Синтез соединения 4.
М соляную кислоту (300 мл) добавляли в раствор соединения 3 (50 г) в тетрагидрофуране (300 мл) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. При 0°С реакционный раствор доводили до рН = 9 с помощью 1 М раствора гидроксида натрия. Для выполнения экстракции добавляли этилацетат (200 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл), дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали с петролейным эфиром (150 мл), при этом получали соединение 4 (39 г, выход: 91%).
3. Синтез соединений 5 и 6.
Раствор соединения 4 (34,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляли к раствору бромида метилмагния (85,8 мл) в тетрагидрофуране (500 мл) при -40°С. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 4 ч. После того, как реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл), для экстракции добавляли этилацетат (500 мл х 3), а полученные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), обезвоживали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Указанный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = 5:1), в результате получали соединение 5 (4,3 г, выход: 10%), соединение 6 (7,0 г, выход: 17%) и смесь (12 г).
- 30 044151
Соединение 5.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,79 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 7,32 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 4,52-4,41 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,46-1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 3Н).
Соединение 6.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,79 (d, J= 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 4,74-4,64 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,23 (s, 3Н).
4. Синтез соединения 8.
Раствор азотной кислоты (1,6 мл, 70%) в концентрированной серной кислоте (1,6 мл, 98%) по каплям добавляли к раствору соединения 7 (2,0 г) в концентрированной серной кислоте (12 мл, 98%) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 2 ч после завершения добавления. Реакционный раствор медленно вливали в ледяную воду, перемешивали в течение 5 мин и фильтровали под вакуумом. Остаток на фильтре промывали водой, а твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении, в результате получали соединение 8 (2,5 г, выход: 97%).
5. Синтез соединения 9.
Гидразингидрат (2,4 мл, 98%) добавляли к раствору соединения 8 (2,0 г) в DMF (20 мл). После завершения добавления реакционную систему нагревали до 120°С, перемешивали в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную систему медленно вливали в ледяную воду, перемешивали и фильтровали под вакуумом. Остаток на фильтре промывали водой, а твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении, в результате получали соединение 9 (1,3 г, выход: 67%).
6. Синтез соединения 10.
Соединение 9 (12,4 г) и палладиевый катализатор на углеродном носителе (7 г, 10%) последовательно добавляли к 400 мл этилацетата при 15°С. Реакционную систему перемешивали в течение 18 ч при 15°С в атмосфере водорода после завершения добавления. После завершения фильтрации палладиевого катализатора на углеродном носителе в реакционном растворе фильтрат дегидратировали и концентрировали, при этом получали соединение 10 (10,4 г, выход: 99%).
7. Синтез соединения 12.
EDCI.HCl (2,6 г) добавляли к раствору соединения 10 (1,5 г) и соединения 11 (1,4 г) в Ру (15 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор дегидратировали и концентрировали, а остаток суспендировали с МеОН:H2O = 20 мл:20 мл, в результате получали соединение 12 (1,3 г, выход: 48%).
8. Синтез соединения 001 2-((2-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогекси)-6-метокси-2H-индазол-5ил)карбаомоил)-6-метилпиридин 1 -оксид.
001
Карбонат цезия (985 мг) добавляли в раствор соединения 12 (300 мг) и соединения 5 (344 мг) в DMF (5 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (30 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 15-45%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате чего получали соединение 001 (70 мг, выход: 17%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32-8,30 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,43-4,40 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 4H), 1,681,58 (m, 4H), 1,22 (s, 3Н). ЖХ-МС: Rt = 3,646 мин, [M+H]+ = 411,1.
9. Синтез соединения 11.
Добавляли m-CPBA (25 г) в раствор соединения 13 (10 г) в DCM (200 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали, а фильтрат блокировали насыщенным раствором сульфита натрия (15,6 г). Реакционную систему перемешивали в течение 2 ч и экстрагировали. Водную фазу доводили до рН < 7 соляной кислотой и экстрагировали DCM (50 мл х 3). Органические фазы объединяли и концентрировали, а остаток суспендировали с ЕА (300 мл), в результате получали соединение 11 (10,1 г, выход: 90%).
- 31 044151
Пример 2. Синтез соединения 010. Формула реакции:
1. Синтез соединения 2.
DMAP (42,5 г), TsCl (63,4 г) и триэтиламин (63,9 г) последовательно добавляли к раствору соединения 1 (50 г) в дихлорметане (500 мл) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. В реакционный раствор добавляли дихлорметан (200 мл) и промывали водой (300 мл х 2) и 1 М соляной кислотой (300 мл х 3). Органическую фазу дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 2 (98 г, выход: 99%).
2. Синтез соединения 3.
М соляную кислоту (300 мл) добавляли в раствор соединения 2 (50 г) в тетрагидрофуране (300 мл) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. При 0°С реакционный раствор доводили до рН = 9 с помощью 1 М раствора гидроксида натрия. Для выполнения экстракции добавляли этилацетат (200 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл), дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали с петролейным эфиром (150 мл), при этом получали соединение 3 (39 г, выход: 91%).
3. Синтез соединений 4 и 5.
Раствор соединения 3 (34,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляли к раствору бромида метилмагния (85,8 мл) в тетрагидрофуране (500 мл) при -40°С. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 4 ч. После того, как реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл), для экстракции добавляли этилацетат (500 мл х 3), а полученные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (300 мл), обезвоживали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Указанный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = 5:1), в результате получали соединение 4 (4,3 г, выход: 10%), соединение 5 (7,0 г, выход: 17%) и смесь (12 г).
Соединение 4.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,79 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 7,32 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 4,52-4,41 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,46-1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 3Н).
Соединение 5.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCls): δ 7,79 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 7,33 (d, J = 8,0 Гц, 2Н), 4,74-4,64 (m, 1H), 2,44 (s, 3Н), 1,92-1,79 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,23 (s, 3Н).
4. Синтез соединения 7.
m-СРВА (25 г) добавляли в раствор соединения 6 (10 г) в DCM (200 мл) при 25 °С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали, а фильтрат блокировали насыщенным раствором сульфита натрия (15,6 г). Реакционную систему перемешивали в течение 2 ч и экстрагировали. Водную фазу доводили до рН < 7 соляной кислотой и экстрагировали DCM (50 мл х 3). Органические фазы объединяли и концентрировали, а остаток суспендировали с ЕА (300 мл), в результате получали соединение 7 (10,1 г, выход: 90%).
5. Синтез соединения 9.
Добавляли 80 мл концентрированной серной кислоты в трехгорлую бутылку вместимостью 500 мл. Реакционную систему охлаждали до -7°С, медленно добавляли соединение 8 (10 г) и перемешивали в течение 5 мин при -7°С, а затем реакционную систему охлаждали до -15°С, медленно добавляли нитрат
- 32 044151 калия (8,9 г) и перемешивали при -15°С в течение 1 ч. Смешанный реакционный раствор вливали в 1,2 л ледяной воды. Выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали, а фильтровальный осадок растворяли в 2 л этилацетата. В реакционный раствор добавляли 4 л раствора бикарбоната натрия для доведения значения рН до > 7 и подвергали экстракции с использованием этилацетата (2 л х 3). Органическую фазу концентрировали и дегидратировали, а остаток очищали на колонке с силикагелем (DCM: МеОН = 300:1), в результате получали соединение 9 (12,3 г, выход: 27%).
6. Синтез соединения 11.
Соединение 9 (400 мг), соединение 10 (1,81 г) и DIPEA (2,86 г) последовательно добавляли к 20 мл DMF при комнатной температуре. Реакционный раствор быстро перемешивали при 80°С в закрытом контейнере. После завершения реакции добавляли воду с последующими тремя стадиями экстракции с использованием этилацетата. Экстракты концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (DCM: СН3ОН = 200:1), в результате получали соединение 11 (570 мг, выход: 83%).
7. Синтез соединения 12.
Соединение 11 (80 мг), Pd/C (5 мг) последовательно добавляли к 10 мл ДМФА при комнатной температуре. Реакционный раствор быстро перемешивали при 55°С в атмосфере водорода. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали на колонке с силикагелем (ДХМ: СН3ОН = 100:1), в результате получали соединение 12 (60 мг, выход: 65%).
8. Синтез соединения 13.
EDCI.HCl (950 мг) добавляли в раствор соединения 12 (580 мг) и соединения 7 (505 мг) в Ру (11 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали и выпаривали, а остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ: ЭА = 1:1), в результате получали соединение 13 (550 мг, выход: 55%).
9. Синтез соединения 010 2-((6-(диметиламино)-2-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2Hиндазол-5-ил) карбамоил)-6-метилпиридин-1-оксида.
\' '''
I
010
Карбонат цезия (936 мг) добавляли в раствор соединения 13 (300 мг) и соединения 4 (409 мг) в DMF (6 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (30 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 20-70%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 010 (59 мг, выход: 14%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,01 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,33-8,30 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,56 (t, J= 7,6 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,44-4,41 (m, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,52 (s, 3Н), 2,06-2,01 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,23 (s, 3Н). ЖХ-МС: Rt = 3,318 мин, [М+Н]+= 424,2.
Пример 3. Синтез соединения 013.
Формула реакции:
- 33 044151
1. Синтез соединения 2.
Раствор азотной кислоты (1,6 мл, 70%) в концентрированной серной кислоте (1,6 мл, 98%) по каплям добавляли к раствору соединения 1 (2,0 г) в концентрированной серной кислоте (12 мл, 98%) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 2 ч после завершения добавления. Реакционный раствор медленно вливали в ледяную воду, перемешивали в течение 5 мин и фильтровали под вакуумом. Остаток на фильтре промывали водой, а твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении, в результате получали соединение 2 (2,5 г, выход: 97%).
2. Синтез соединения 3.
Гидразингидрат (2,4 мл, 98%) добавляли к раствору соединения 2 (2,0 г) в ДМФА (20 мл). После завершения добавления реакционную систему нагревали до 120°С, перемешивали в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную систему медленно вливали в ледяную воду, перемешивали и фильтровали под вакуумом. Остаток на фильтре промывали водой, а твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении, в результате получали соединение 3 (1,3 г, выход: 67%).
3. Синтез соединения 4.
Соединение 3 (12,4 г) и палладиевый катализатор на углеродном носителе (7 г, 10%) последовательно добавляли к 400 мл этилацетата при 15°С. Реакционную систему перемешивали в течение 18 ч при 15°С в атмосфере водорода после завершения добавления. После завершения фильтрации палладиевого катализатора на углеродном носителе в реакционном растворе фильтрат дегидратировали и концентрировали, при этом получали соединение 4 (10,4 г, выход: 99%).
4. Синтез соединения 6.
EDCI.HCl (2,6 г) добавляли к раствору соединения 4 (1,5 г) и соединения 5 (1,4 г) в Ру (15 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор дегидратировали и концентрировали, а остаток суспендировали с МеОН:Н2О = 20 мл:20 мл, в результате получали соединение 6 (1,3 г, выход: 48%).
5. Синтез соединения 8.
Карбонат цезия (3,3 г) добавляли в раствор соединения 6 (1 г) и соединения 7 (1,3 г) в ДМФА (20 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. В реакционный раствор добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 20-60%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 8 (370 мг, выход: 25%).
6. Синтез соединения 9.
мл 2 М соляной кислоты добавляли в раствор соединения 8 (350 мг) в диоксане (5 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор доводили до рН>7 раствором карбоната натрия и экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 9 (150 мг, выход: 48%).
7. Синтез соединения 013 2-((2-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-6-метокси-2Н-индазол-5ил)карбамоил)-6-метилпиридин-1 -оксида.
Боргидрид натрия (25 мг) добавляли в раствор соединения 9 (130 мг) в метаноле (2 мл) при 0°С. Ре
- 34 044151 акционную смесь перемешивали при 25 °С в течение 2 ч. Реакционный раствор гасили раствором хлорида аммония (10 мл) и подвергали экстракции с использованием этилацетата (5 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 10-60%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 013 (54 мг, выход: 41%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,31-8,29 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J= 8,0 Гц, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,71 (d, J= 4,4 Гц, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,53 (s, 3Н), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 4H), 1,45-1,34 (m, 2H). ЖХ-МС: Rt = 2,541 мин, [М+Н]+= 397,2.
Пример 4. Синтез соединений 016 и соединения.
220 Формула реакции:
1. Синтез соединения 2.
Соединение 1 (2 г) и AlCl3 (4,13 г) последовательно добавляли в дихлорметан (150 мл) при 18 °С. Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 18 ч. Реакционный раствор гасили водой (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (150 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (150 мл х 3). Органическую фазу концентрировали и дегидратировали, а остаток суспендировали с дихлорметаном (30 мл), в результате получали соединение 2 (1,6 г, выход: 86%).
2. Синтез соединения 3.
Карбонат калия (93 мг) добавляли в раствор соединения 2 (0,1 г) и йодоэтана (105 мг) в ДМФА (2 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (20 мл). Реакционный раствор подвергали экстракции с использованием этилацетата (5 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир: этилацетат = 2:1), в результате получали соединение 3 (0,1 г, выход: 86%).
3. Синтез соединения 4.
Pd/C (0,3 г) добавляли в раствор соединения 3 (1,1 г) в метаноле (100 мл) при 25°С. Реакционную систему перемешивали при 25°С в течение 16 ч в атмосфере водорода при 760 Торр. Реакционный раствор фильтровали, а фильтрат концентрировали ротационным выпариванием, в результате получали соединение 4 (0,71 г, выход: 76%).
4. Синтез соединения 6.
Соединение 5 (558 мг) добавляли в раствор соединения 4 (710 мг) и EDCI (840 мг) в пиридине (25 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (100 мл). Реакционный раствор подвергали экстракции с использованием этилацетата (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (дихлорметан: метанол = 60:1), в результате получали соединение 6 (0,67 г, выход: 54%).
5. Синтез соединения 8.
Соединение 6 (630 мг) добавляли к раствору соединения 7 (945 мг) и карбоната цезия (1,97 г) в ДМФА (25 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (100 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1%NH4HCO3) = 5-95%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 8 (160 мг, выход: 18%).
6. Синтез соединения 9.
Соединение 8 (180 мг) растворяли в смешанном растворе диоксана (30 мл) и 2 М соляной кислоты (10 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 16 ч. Реакционный раствор доводили до рН > 7 насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали ротационным выпариванием, при этом получали соединение 9 (180 мг, выход: 97%).
7. Синтез соединения 016 2-((6-этокси-2-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-2H-индазол-5ил)карбамоил)-6-метилпиридин-1-оксида и соединения 220 2-((6-этокси-2-((1s,4s)-4-
- 35 044151 гидроксициклогексил)-2Н-индазол-5-ил)карбамоил)-6-метилпиридин-1-оксида.
Боргидрид натрия (50 мг) добавляли в раствор соединения 9 (180 мг) в метаноле (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционный раствор гасили раствором хлорида аммония (10 мл) и подвергали экстракции с использованием этилацетата (20 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3)=20-50%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 016 (время удерживания Rt = 11,25 мин, 123 мг, выход: 68%) и соединение 220 (время удерживания Rt = 11,75 мин, 30 мг, выход: 17%).
Соединение 016.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,30 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2Н), 7,03 (s, 1H) ,4,37-4,30 (m, 1H), 4,24 (q, J= 6,8 Гц, 2Н), 3,82-3,80 (m, 1H), 2,63 (s, 3Н), 2,28 (d, J= 12,8 Гц, 2Н), 2,18 (d, J= 14,8 Гц, 2Н), 2,06 (q, J= 13,2 Гц, 2Н), 1,65-1,56 (m, 3Н), 1,55-1,50 (m, 2H). ЖХМС:Rt = 2,486 мин, [М+Н]+ = 411,2.
Соединение 220.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,30 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2Н), 7,04 (s, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,24 (q, J = 8,8 Гц, 2Н), 4,14 (br s, 1H), 2,63 (s, 3Н), 2,35 (q, J = 8,8 Гц, 2Н), 2,08 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 1,98 (d, J = 13,2 Гц, 2Н), 1,75 (t, J = 13,2 Гц, 2Н), 1,64 (t, J = 6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС: Rt = 2,642 мин, [М+Н]+= 411,2.
Пример 5. Синтез соединения 025.
Формула реакции:
1. Синтез соединения 3.
К раствору соединения 1 (3 г) в тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляли раствор соединения 2 (45 мл) в тетрагидрофуране (100 мл) при -40°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 8 ч. После того, как реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (200 мл), для экстракции добавляли этилацетат (200 мл х 3), а полученные экстракты промывали насыщенным солевым раствором (400 мл), обезвоживали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = 5:1), в результате получали соединение 3 (1,5 г, выход: 44%).
2. Синтез соединения 025.
2-((2-((1r,4r)-4-цuклопропил-4-гидроксициклогексил)-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамоил)-6метилпиридин-1 -оксида.
Карбонат цезия (820 мг) добавляли в раствор соединения 4 (300 мг) и соединения 3 (374 мг) в NMP (30 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали и добавляли воду (100 мл). Добавляли этилацетат для проведения экстракции (80 мл х 4). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 5-95%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 025 (79 мг, выход: 18%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,13 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,45 (d J = 12 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,05 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 2,38-2,22 (m, 4H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,721,64 (m, 2H), 1,31-1,26 (m, 1H), 0,98 (s, 1H), 0,43-0,41 (m, 4H). ЖХ-МС: Rt = 3,198, [М+Н]+= 437,2.
- 36 044151
Пример 6. Синтез соединения 163. Формула реакции:
1. Синтез соединения 2.
п-Толуолсульфонилхлорид (11,8 г) добавляли в раствор соединения 1 (6,1 г), триэтиламина (14,8 г) и DMAP (7,2 г) в DCM (120 мл) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 16 ч. Реакционный раствор промывали 1 н. HCl (100 мл х 3). Органическую фазу сушили и концентрировали, в результате получали соединение 2 (13,1 г, выход: 84%).
2. Синтез соединения 9.
Раствор азотной кислоты (1,6 мл) в концентрированной серной кислоте (1,6 мл, 98%) по каплям добавляли к раствору соединения 8 (2,0 г) в концентрированной серной кислоте (12 мл, 98%) при -15°С. Реакционную смесь перемешивали при -15°С в течение 2 ч после завершения добавления. Реакционный раствор медленно вливали в ледяную воду, перемешивали в течение 5 мин и фильтровали под вакуумом. Остаток на фильтре промывали водой, а твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении, в результате получали соединение 9 (2,5 г, выход: 97%).
3. Синтез соединения 3.
Гидразингидрат (2,4 мл, 98%) добавляли к раствору соединения 8 (2,0 г) в DMF (20 мл). После завершения добавления реакционную систему нагревали до 120°С, перемешивали в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную систему медленно вливали в ледяную воду, перемешивали и фильтровали под вакуумом. Остаток на фильтре промывали водой, а твердое вещество собирали и сушили при пониженном давлении, в результате получали соединение 3 (1,3 г, выход: 67%).
4. Синтез соединения 4.
DIPEA (13,4 г) добавляли в раствор соединения 3 (4,0 г) и соединения 2 (10,7 г) в толуоле (80 мл) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 48 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (100 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (50 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 10-50%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 4 (2,5 г, выход: 43%).
5. Синтез соединения 5.
Pd/C (400 мг) добавляли к раствору соединения 4 (1,3 г) в этилацетате (30 мл) при 30°С и реакционную систему перемешивали в течение 16 ч в атмосфере водорода. Органические фазы объединяли, а реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 5 (1,9 г, выход: 95%).
6. Синтез соединения 163.
2-((2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-6-метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамоил)-6-метилпиридин-1-оксида.
HATU (273 мг) и Et3N (145 мг) добавляли в раствор соединения 5 (120 мг) и соединения 6 (81 мг) в DMF (2 мл) при 30°С. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный продукт дополнительно очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1 % NH4HCO3) = 5-95%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 163 (110 мг, выход: 60%).
- 37 044151
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,13 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,31-8,28 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,607,55 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,44-4,40 (m, 2H), 3,93 (s, 3Н), 2,53 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,15 (s, 6H). ЖХ-МС: Rt = 2,784 мин, [М+Н]+= 385,2.
Пример 7. Синтез соединения 284.
Формула реакции:
1. Синтез соединения 2.
п-Толуолсульфонилхлорид (2,3 г) добавляли к раствору соединения 1 (1 г), триэтиламина (2,9 г) и DMAP (1,4 г) в DCM (20 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор промывали 1 н. HCl (200 мл х 3). Органическую фазу сушили и концентрировали, в результате получали соединение 2 (2,1 г, выход: 75%).
2. Синтез соединения 284 2-((2-циkлопентuл-6-метокси-2H-индазол-5-ил)карбамоил)-6-метuлпuридин-1оксида.
Карбонат цезия (1,6 г) добавляли в раствор соединения 3 (500 мг) и соединения 2 (485 г) в DMF (10 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. В реакционный раствор добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1 % NH4HCO3) = 25-60%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 284 (123 мг, выход: 20%).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,15 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 3,96 (s, 3Н), 2,53 (s, 3Н), 2,22-2,13 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H). ЖХ-МС: Rt = 3,562 мин, [М+Н]+= 367,2.
Пример 8. Синтез соединения 285.
Формула реакции:
1. Синтез соединения 285 2-((2-циkлогексuл-6-метокси-2H-индазол-5-ил)карбамоил)-6-метuлпuридин-1оксида.
Карбонат цезия (1,3 г) добавляли в раствор соединения 2 (400 мг) и соединения 1 (511 мг) в NMP (8 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (30 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 25-75%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 285 (68 мг, выход: 13%).
- 38 044151 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,15 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 3,95 (s, 3Н), 2,53 (s, 3Н), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 4H), 1,70 (d, J = 12,8 Гц, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 1H). ЖХ-МС: Rt = 3,971 мин, [М+Н]+= 381,2.
Пример 9. Синтез соединения 286.
Формула реакции:
1. Синтез соединения 2.
DAST (6 г) добавляли в раствор соединения 1 (2 г) в DCM (70 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (50 мл). Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном (30 мл х 2). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ: ЭА = 10:1), в результате получали соединение 2 (1,8 г, выход: 82%).
2. Синтез соединения 286 2-((2-(4,4-дифторциклогексил)-6-метокси-2H-индазол-5-ил)карбамоил) -6метилпиридин-1 -оксида.
Карбонат цезия (1,6 г) добавляли в раствор соединения 3 (500 мг) и соединения 2 (731 мг) в NMP (10 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (30 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 40-70%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 286 (129 мг, выход: 18%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,17 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,68-4,57 (m, 1H), 3,97 (s, 3Н), 2,53 (s, 3Н), 2,32-2,07 (m, 8H). ЖХ-МС: Rt = 3,692 мин, [М+Н]+= 417,2.
Пример 10. Синтез соединения 287.
Формула реакции:
1. Синтез соединения 287 2-((6-(диметиламино)-2-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-2Hиндазол-5-ил) карбамоил)-6-метилпиридин-1-оксида.
Карбонат цезия (800 мг) добавляли в раствор соединения 1 (255 мг) и соединения 2 (350 мг) в NMP (5 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (30 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 35-60%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 287 (51 мг, выход: 15%).
- 39 044151
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,03 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 3H), 4,37-4,31 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,63 (s, 3Н), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,11-2,05 (m, 2Н), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,33 (s, 3Н). ЖХ-МС: Rt = 3,298 мин, [М+Н]+= 424,3.
Пример 11. Синтез соединений 015 и соединения 288.
Формула реакции:
1. Синтез соединения 3.
Соединение 1 (5 г), соединение 2 (26 г) и карбонат цезия (29 г) последовательно добавляли в DMF (400 мл) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 24 ч в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до 20°С, добавляли воду (800 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (800 мл х 3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (500 мл х 3), дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = 1:1) и суспендировали с помощью МТВЕ (50 мл), в результате получали соединение 3 (1,2 г, выход: 14%).
2. Синтез соединения 4.
Pd/C (0,1 г) добавляли к раствору соединения 3 (1,1 г) в этилацетате (200 мл) при 25°С и перемешивали реакционную систему в течение 16 ч в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 4 (901 г, выход: 90%).
3. Синтез соединения 6.
Соединение 5 (900 мг) растворяли в дихлорметане (20 мл) и медленно добавляли реакционный раствор с mCPBA (2,5 г). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали. Остаток гасили водным раствором сульфита натрия. Реакционный раствор доводили до рН<7 соляной кислотой и экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = 1:1), в результате получали соединение 6 (0,68 г, выход: 69%).
4. Синтез соединения 7.
HATU (376 мг) и DIPEA (128 мг) добавляли в раствор соединения 6 (164 мг) и соединения 4 (250 мг) в DMF (10 мл) при 25°С. Реакционную систему перемешивали в течение 16 ч. В реакционный раствор добавляли воду (100 мл) и экстрагировали с использованием ЭА (20 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан: метанол = 40:1) и суспендировали, в результате получали соединение 7 (480 мг, выход: 99%).
5. Синтез соединения 8.
М соляную кислоту (10 мл) добавляли к раствору соединения 7 (480 мг) в диоксане (10 мл) при 0°С. Реакционную систему перемешивали при 30°С в течение 16 ч, охлаждали до 0°С, доводили рН до 8 насыщенным раствором NaHCO3, экстрагировали ЭА (40 мл х 5), промывали насыщенным раствором NaCl (200 мл), дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 8 (435 мг, выход: 99%).
7. Синтез соединения 015.
2-((2-(( 1 r,4r)-4-гидроксициклогексил)-6-метокси-2H-индαзол-5 -ил)карбамоил)-6-изопропилпиридин-1 оксида и соединения 288 2-((2-(1s,4s)-4-гидроксuциклогексuл)-6-метокси-2H-индазол-5-ил)кaрбамоил)-6изопропилпиридин-1-оксида.
- 40 044151
Бор гидрид натрия (118 мг) добавляли в раствор соединения 8 (435 мг) в метаноле (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакционный раствор доводили до рН=7 насыщенным хлоридом аммония, подвергали экстракции с использованием DCM (40 мл х 5) и промывали насыщенным раствором NaCl (200 мл). Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 30-70%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 015 (время удерживания Rt = 28,13 мин, 171 мг, выход: 39 %) и соединение 288 (время удерживания Rt = 29, 25 мин, 44 мг, выход: 10%).
Соединение 015.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,44(d, J= 5,2 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,34-4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3Н), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 2Н), 2,19-2,16 (m, 2Н), 2,05 (q, J= 9,2 Гц, 2Н), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,36 (s, 3H). 1,35 (s, 3Н). ЖХ-МС: Rt =3,531, [М+Н]+= 425,2.
Соединение 288.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,2 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,39-4,37 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,05 (s, 3Н), 3,99-3,95 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 2H), 2,092,04 (m, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,36 (s, 3Н). 1,35 (s, 3Н). ЖХ-МС: Rt = 3,472, [М+Н]+= 425,2.
Пример 12. Синтез соединений 014 и соединения 218.
Формула реакции:
1. Синтез соединения 3.
Pd(dppf)Cl2 (113 мг) и K3PO4 (13,4 г) добавляли в раствор соединения 1 (7,3 г) и соединения 2 (6,5 г) в толуоле (70 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии (петролейный эфир: этилацетат = 20:1), в результате получали соединение 3 (1,2 г, выход: 20%).
2. Синтез соединения 4.
m-СРВА (5,7 г) добавляли в раствор соединения 3 (1,1 г) в DCM (100 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Реакционный раствор гасили насыщенным раствором сульфита натрия (2,4 г). Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл х 3), дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 4 (1,1 г, выход: 92%).
3. Синтез соединения 5.
Соединение 4 (1,2 г) и LiOH.H2O (730 мг) последовательно добавляли в THF/H2O (30 мл/10 мл) в атмосфере азота. Реакционную систему перемешивали при 30°С в течение 4 ч после завершения добавления. В реакционный раствор добавляли воду (50 мл). Значение рН водной фазу доводили до рН = 7 с помощью 1 н. HCl. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3), промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали под вакуумом и концентрировали при пониженном давлении, при этом получали соединение 5 (844 мг, выход 84%).
- 41 044151
4. Синтез соединения 7.
EDCI (427 мг) добавляли в раствор соединения 6 (450 мг) и соединения 5 (319 мг) в пиридине (35 мл) при 25°С. Реакционную систему перемешивали в течение 16 ч. Полностью удаляли растворитель при пониженном давлении. В реакционный раствор добавляли воду (100 мл) и экстрагировали с использованием DCM (100 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали с этилацетатом (10 мл), в результате получали соединение 7 (314 мг, выход: 45%).
5. Синтез соединения 8.
М соляную кислоту (250 мл) добавляли в раствор соединения 7 (289 мг) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С. Реакционную систему перемешивали при 30°С в течение 16 ч, охлаждали до 0°С, доводили до рН = 8 насыщенным раствором NaHCO3 и подвергали экстракции с использованием DCM (40 мл х 5). Экстракты промывали насыщенным NaCl (200 мл), дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 8 (249 мг, выход: 95%).
6. Синтез соединения 014 2-циклопропил-6-((2-((1r,4r)-4-гидроксициклогексил)-6-метокси-2Hиндазол-5-ил)карбамоил)пиридин-1-оксида и Соединения 218.
Синтез 2-циkлопропил-6-((2-((1s,4s)-4-гидроксициклогексил)-6-метокси-2H-индазол-5-ил)карбамоил)пиридин-1 -оксида.
014 218
Боргидрид натрия (67 мг) добавляли в раствор соединения 8 (249 мг) в метаноле (20 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. Реакционный раствор доводили до рН=7 насыщенным хлоридом аммония и подвергали экстракции с использованием DCM (40 мл х 5). Экстракты промывали насыщенным раствором NaCl (200 мл). Полученный остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 30-70%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 014 (время удерживания Rt=7,99 мин, 108 мг, выход: 43%) и соединение 218 (время удерживания Rt = 8,50 мин, 14 мг, выход: 5%).
Соединение 014.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,26 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,39 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,04 (s, 3Н), 3,83-3,75 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 2H), 0,84-0,82 (m, 2H).
ЖХ-МС: Rt=3,312, [M+H]+ = 423,2.
Соединение 218.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,20 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,40(d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,05 (s, 3Н), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,28-1,26 (m, 2H), 0,84-0,83 (m, 2H).
ЖХ-МС: Rt = 2,807, [M+H]+= 423,2.
- 42 044151
Пример 13. Синтез соединения 187. Формула реакции:
1. Синтез соединения 2.
DMAP (42,5 г), TsCl (63,4 г) и триэтиламин (63,9 г) последовательно добавляли к раствору соединения 1 (50 г) в дихлорметане (500 мл) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. В реакционный раствор добавляли дихлорметан (200 мл) и промывали водой (300 мл х 2) и 1 М соляной кислотой (300 мл х 3). Органическую фазу дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 2 (98 г, выход: 99%).
2. Синтез соединения 3.
М соляную кислоту (300 мл) добавляли в раствор соединения 2 (50 г) в тетрагидрофуране (300 мл) при 15°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 20 ч. При 0°С реакционный раствор доводили до рН = 9 с помощью 1 М раствора гидроксида натрия. Для выполнения экстракции добавляли этилацетат (200 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (300 мл), дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали с петролейным эфиром (150 мл), при этом получали соединение 3 (39 г, выход: 91%).
3. Синтез соединения 5.
Соединение 3 (74,6 мл) по каплям добавляли к раствору соединения 4 (5,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -40°С. Реакционную смесь перемешивали при -40°С в течение 4 ч. После окончания реакции согласно данным ТСХ реакцию останавливали при добавлении насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл), для экстракции добавляли этилацетат (100 мл х 3), а полученные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), обезвоживали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = 5:1), в результате получали соединение 5 (900 мг, выход: 16%).
4. Синтез соединения 7.
Концентрированную серную кислоту (80 мл) добавляли в трехгорлую колбу вместимостью 1 л. Реакционную систему перемешивали при -12°С в течение 5 мин (часть концентрированной серной кислоты находилась в состоянии обледенения), затем медленно добавляли соединение 6 (10 г) при -12°С и выполняли реакцию, не допуская значительных колебаний температуры. Реакционный раствор перемешивали при -12°С в течение 5 мин, затем по каплям медленно добавляли смешанный раствор азотной кислоты (8 мл) и концентрированной серной кислоты (8 мл) при температуре около -12°С и перемешивали в течение 1,5 ч приблизительно при -12°С. Осуществляли полное расходование исходного материала с контролем при помощи точечной пластины. Реакционный раствор медленно вливали в ледяную воду, перемешивали при низкой температуре в течение 20 мин, фильтровали и промывали водой. Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении, в результате получали соединение 7 (13 г, выход: 100%).
5. Синтез соединения 8.
Соединение 7 (30 г) растворяли в ДМФА (450 мл) и медленно по каплям добавляли гидразингидрат
- 43 044151 (36,3 мл, 98%) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при 120°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали, затем медленно вливали в ледяную воду, перемешивали в течение 10 мин, фильтровали и промывали водой. Фильтрат упаривали досуха при пониженном давлении, в результате получали соединение 8 (20 г, выход: 69%).
6. Синтез соединения 9.
Соединение 8 (10 г) и палладиевый катализатор на углеродном носителе (5 г, 10%) последовательно добавляли в этилацетат (200 мл). Реакционный раствор перемешивали при 20°С в течение 16 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции добавляли целит для фильтрации палладиевого катализатора на углеродном носителе и концентрировали реакционный раствор, сушили с получением соединения 9 (8 г, выход: 94%).
7. Синтез соединения 11.
Добавляли m-СРВА (25 г) в раствор соединения 12 (10 г) в DCM (200 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтровали, а фильтрат блокировали насыщенным раствором сульфита натрия (15,6 г). Реакционную систему перемешивали в течение 2 ч и экстрагировали. Водную фазу доводили до рН < 7 соляной кислотой и экстрагировали DCM (50 мл х 3). Органические фазы объединяли и концентрировали, а остаток суспендировали с ЕА (300 мл), в результате получали соединение 11 (10,1 г, выход: 90%).
8. Синтез соединения 10.
EDCI.HCl (2,6 г) добавляли к раствору соединения 9 (1,5 г) и соединения 11 (1,4 г) в Ру (15 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор дегидратировали и концентрировали, а остаток суспендировали с МеОН:Н2О = 20 мл:20 мл, в результате получали соединение 10 (1,3 г, выход: 48%).
9. Синтез соединения 187 2-((2-((1r,4r)-4-этинил-4-гидроксициклогексил)-6-метокси-2Н-индазол-5ил)карбамоил)-6-метилпиридин-1-оксида.
187
Соединение 10 (300 мг), соединение 5 (444 мг) и карбонат цезия (820 мг) последовательно добавляли в NMP (10 мл) при 30°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. После завершения реакции по данным ЖХМС реакционный раствор охлаждали до 30°С, добавляли воду (15 мл) для остановки реакции и экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), дегидратировали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1 % NH4HCO3) = 5-90%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 187 (85 мг, выход: 20%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,14 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,46 (dd, J1= 7,6 Гц, J2= 2,8 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,44-4,33 (m, 1H), 4,06 (s, 3Н), 2,69-2,60 (m, 4H), 2,33-2,27 (m, 4H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,90-1,79 (m, 2H). ЖХ-МС: Rt = 3,162 мин, [М+Н]+= 421,2.
- 44 044151
Пример 14. Синтез соединений 019 и соединения 292. Формула реакции:
1. Синтез соединения 3.
PPh3 (15 г) добавляли к раствору соединения 1 (7 г) и соединения 2 (3,37 г) в THF (200 мл) на ледяной бане. Реакционную систему перемешивали в течение 10 мин. DIAD (3,1 г) медленно по каплям добавляли к реакционному раствору, а реакционную систему перемешивали при 30°С в течение 18 ч. В реакционный раствор добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (40 мл х 4). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (РЕ:ЕА = 10:1-РЕ:ЕА = 2:1), в результате получали соединение 3 (6,0 г, выход: 66%).
2. Синтез соединения 4.
Pd/C (1,0 г, 10%) добавляли в раствор соединения 3 (6,5 г) в этилацетате (300 мл) при 15°С и реакционную систему перемешивали при 30°С в течение 18 ч в атмосфере водорода под давлением 760 Торр. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 4 (4,5 г, выход: 80%).
3. Синтез соединения 6.
EDCI.HCl (2,1 г) добавляли в раствор соединения 4 (1,5 г) и соединения 5 (1,1 г) в пиридине (30 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор концентрировали и выпаривали, а остаток очищали на колонке с силикагелем (ПЭ: ЭА = 1:1), в результате получали соединение 6 (810 мг, выход: 32%).
4. Синтез соединения 8.
Карбонат цезия (2,3 г) добавляли в раствор соединения 6 (810 мг) и соединения 7 (1,1 г) в DMF (15 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. В реакционный раствор добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 30-55%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 8 (320 мг, выход: 28%).
5. Синтез соединения 9.
мл 2 М соляной кислоты добавляли в раствор соединения 8 (320 мг) в диоксане (4 мл) при 25 °С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционный раствор доводили до рН>7 раствором бикарбоната натрия и экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х 2). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 9 (250 мг, выход: 86%).
6. Синтез соединения 019 2-((6-(циклопропилметокси)-2-((1г,4г)-4-гидроксициклогексил)-2Ниндазол-5-ил)карбамоил)-6-метилпиридин-1-оксида и соединения 292 2-((6-(циклопропилметокси)-2((1 s,4s)-4-гидроксициклогексил)-2Н-индазол-5-ил)карбамоил)-6-метилпиридин-1 -оксида.
- 45 044151
Боргидрид натрия (44 мг) добавляли в раствор соединения 7 (250 мг) в метаноле (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционный раствор гасили раствором хлорида аммония (10 мл) и подвергали экстракции с использованием этилацетата (5 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 35-60%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 019 (время удерживания Rt = 10,7 мин, 77 мг, выход: 31%) и соединение 292 (время удерживания Rt = 11,1 мин, 12 мг, выход: 5%).
Соединение 019.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,31 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,31-8,27 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,40-4,32 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 2,52 (s, 3Н), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 3Н), 0,66-0,61 (m, 2Н), 0,48-0,45 (m, 2H). ЖХ-МС: Rt = 3,391 мин, [М+Н]+ = 437,2.
Соединение 292.
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,31 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,31-8,29 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,49 (d, J = 6,8 Гц, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Гц, 2Н), 3,87 (s, 1H), 2,52 (s, 3Н), 2,33-2,22 (m, 2H), 1,56-1,75 (m, 4H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 1H), 0,65-0,61 (m, 2H), 0,49-0,45 (m, 2H). ЖХ-МС: Rt = 3,101 мин, [М+Н]+ = 437,2.
Пример 15. Синтез соединения 291.
Формула реакции:
5 291
1. Синтез соединения 2.
Соединение 1 (800 мг) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. LiHMDS (1 M раствор в THF, 5,50 мл) медленно по каплям добавляли в реакционный раствор при 0°С, затем перемешивали в течение 60 мин при 0°С и медленно добавляли йодометан (680 мг). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл) для гашения реакции, затем экстрагировали этилацетатом (25 мл х 2) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир: этилацетат = 7:1), в результате получали соединение 2 (420 мг, выход: 55%).
2. Синтез соединения 3.
Соединение 2 (700 мг) и 3 М HCl (18 мл) последовательно добавляли в тетрагидрофуран (18 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 5 ч. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли водный раствор гидроксида натрия (3 М) для доведения рН до 8, затем подвергали экстракции с использованием дихлорметана (20 мл х 2) и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке с силикагелем (петролейный эфир: этилацетат = 4:1), в результате получали соединение 3 (420 мг, выход: 78%).
3. Синтез соединения 4.
Соединение 3 (390 мг) растворяли в этаноле (8 мл) при 25°С. В реакционный раствор добавляли по каплям раствор боргидрида натрия (112 мг) в этаноле (1 мл) при -70°С и перемешивали при -70°С в течение 1 ч. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду (8 мл) для гашения реакции, а затем экстрагировали с использованием этилацетата (15 мл х 2). Органическую фазу концентриро
- 46 044151 вали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = 1:1), в результате получали соединение 4 (280 мг, выход: 66%).
4. Синтез соединения 5.
Соединение 4 (250 мг), TosCl (406 мг), ДМАП (261 мг) и триэтиламин (0,5 мл) последовательно до бавляли в дихлорметан (8 мл) при 28°С. Реакционную смесь перемешивали при 28°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали и выпаривали, а остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = 6:1), в результате получали соединение 5 (370 мг, выход: 64%).
5. Синтез соединения 291 2-((2-((1г,4г)-4-циано-4-метилциклогексил)-6-метокси-2Н-индазол-5ил)карбамоил)-6-метилпиридин-1 -оксида.
291
Соединение 5 (296 мг), соединение 6 (350 мг) и карбонат цезия (808 мг) последовательно добавляли в DMF (6 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч после завершения добавления. После завершения реакции добавляли воду (10 мл) для гашения реакции, дважды экстрагировали реакционный раствор с использованием этилацетата (40 мл). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 5-95%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 291 (80 мг, выход: 19%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,14 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,53-4,50 (m, 1H), 4,06 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,021,88 (m, 4H), 1,45 (s, 3Н). ЖХ-МС: Rt = 3,310 мин, [М+Н]+= 420,2.
Пример 16. Синтез соединения 002.
Формула реакции:
3 002
1. Синтез соединения 3.
Соединение 2 (1,0 г), соединение 1 (0,91 г) и EDCI (1,6 г) добавляли к пиридину (15 мл) при 28°С. Реакционную смесь перемешивали при 28°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток суспендировали с метанолом и водой, в результате получали соединение 3 (1,0 г, выход: 56%).
2. Синтез соединения 002 2-циклопропил-6-((2-((1г,4г)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-6-метокси2Н-индазол-5-ил)карбамоил)пиридин-1-оксида.
002
Соединение 3 (500 мг), соединение 4 (675 мг) и карбонат цезия (1,26 г) последовательно добавляли в DMF (10 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до 25°С, добавляли воду (5 мл) для гашения реакции и экстрагировали с использованием этилацетата (15 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O = 20-45%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 002 (130 мг, выход: 19%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,22 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,40 (dd, J1 = 2,0 Гц, J2 = 8,0 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,37 (t, J= 8,0 Гц, 1H), 7,14-7,01 (m, 2H), 4,46-4,34 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,30-2,08 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,39 (s, 3Н), 1,32-1,23 (m, 2H), 0,89-0,76 (m, 2H). ЖХ-МС: Rt = 2,859 мин, [М+Н]+ = 437,2.
- 47 044151
Пример 17. Синтез соединения 289. Формула реакции:
1. Синтез соединения 3.
Соединение 1 (5,0 г), соединение 2 (2,3 г), карбонат цезия (13,4 г), Pd2(dba)3 (0,25 г) и BINAP (0,51 г) последовательно добавляли в метилбензол (100 мл) при 26°С. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч в атмосфере азота. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до 26°С, добавляли воду (100 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (200 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с использованием колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир: этилацетат = 10:1), в результате получали соединение 3 (1,3 г, выход: 30%).
2. Синтез соединения 4.
Гидроксид калия (4,58 г) добавляли к раствору соединения 3 (1,3 г) в этаноле/воде (40 мл/10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор доводили до рН = 6 с помощью 1 М соляной кислоты и экстрагировали с использованием этилацетата (100 мл х 3). Экстракты промывали водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 4 (1,12 г, выход: 77%).
3. Синтез соединения 5.
m-СРВА (1,86 г) добавляли в раствор соединения 4 (360 мг) в дихлорметане (50 мл) при 26°С.
Реакционную смесь перемешивали при 26°С в течение 3 суток. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали, к фильтрату добавляли насыщенный раствор сульфита натрия, доводили рН до <7 с помощью соляной кислоты, перемешивали при 26°С в течение 2 ч и подвергали экстракции с использованием дихлорметана (200 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (дихлорметан: метанол = 20:1), в результате получали соединение 5 (60 мг, выход: 15%).
4. Синтез соединения 289 2-(циклопропиламино)-6-((2-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-6метокси-2Н-индазол-5-ил)карбамоил)пиридин-1-оксида.
Соединение 5 (49 мг), соединение 6 (69 мг), HATU (118 мг) и DIPEA (66 мг) добавляли в ДМФА (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O = 30-95%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 289 (95 мг, выход: 83%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,29 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,86 (t, J = 6,4 Гц, 2Н), 7,41 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,15(ss 2H), 7,07 (s, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 4,04 (s, 3Н), 2,61 (br s, 1H), 2,25-2,13 (m, 4H), 1,89-1,85 (m, 1H),
- 48 044151
1,75-1,64 (m, 4H), 1,39 (s, 3Н), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,74-0,72 (m, 2H). ЖХ-МС: Rt = 3,308 мин, [М+Н]+= 452,2.
5. Синтез соединения 9.
NaN3 (13,2 г) добавляли к раствору соединения 10 (34 г) в этаноле (350 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, а затем сразу использовали на следующей стадии после завершения реакции.
6. Синтез соединения 7.
Уксусную кислоту (30,6 г) и соединение 8 (22 г) добавляли в раствор соединения 9 (0,17 моль) в этаноле (350 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин. Реакционный раствор кипятили с обратным холодильником при 80°С и осуществляли реакцию в течение 16 ч. После завершения реакции часть реакционного раствора концентрировали, суспендировали с водой (70 мл) и фильтровали с получением твердого вещества. Твердое вещество добавляли в этанол (200 мл), нагревали с обратным холодильником и растворяли, добавляли н-гептан (200 мл), суспендировали в течение 2 ч и фильтровали с получением соединения 7 (35 г, выход 67 % за две стадии).
7. Получение соединения 6.
Pd/C (150 мг) добавляли в раствор соединения 7 (300 мг) в этилацетате (50 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате получали соединение 6 (260 мг, выход 96%).
Пример 18. Синтез соединения 175.
Формула реакции:
1. Синтез соединения 175
2-((2-((1r,4r)-4-(цианометил)-4-гидроксициклогексил)-6-метокси-2Ниндазол-5-ил)карбамоил)-6-метилпиридин-1-оксида.
Карбонат цезия (1,4 г) добавляли в раствор соединения 1 (520 мг) и соединения 2 (806 г) в DMF (10 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционный раствор добавляли в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл х 3). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 20-40%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 175 (64 мг, выход: 8%).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 14,16 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J= 8,0 Гц, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,53 (s, 3Н), 2,14-2,01 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H). ЖХ-МС: Rt = 9,367 мин, [М+Н]+ = 436,2.
Пример 19. Синтез соединения 176.
Формула реакции:
1. Синтез соединения 176
2-((2-((1r,4r)-4-(цианометил)-4-гидроксициклогексил)-6-метокси-2Ниндазол-5-ил)карбамоил)-6-циклопропилпиридин-1-оксида.
- 49 044151
176
Соединение 8 (420 мг), соединение 9 (601 мг) и карбонат цезия (1,06 г) последовательно добавляли в DMF (10 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После завершения реакции реакционный раствор охлаждали до 25°С, добавляли воду (5 мл) для гашения реакции и экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х 3).
Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O = 25-55%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин) и с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (дихлорметан: метанол = 20:1), в результате получали соединение 176 (25 мг, выход: 4%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,25 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 2,0 Гц, J2 = 8,0 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 4,53-4,43 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,33-2,17 (m, 4H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,99-1,93(m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,30-1,26 (m, 2H), 0,88-0,80 (m, 2H). ЖХ-МС: Rt = 3,553 мин, [М+Н]+= 462,2.
Пример 20. Синтез соединения 042.
Формула реакции:
I
1. Синтез соединения 2.
m-СРВА (13,3 г) добавляли в раствор соединения 1 (5,0 г) в дихлорметане (50 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционный раствор фильтровали, к фильтрату добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия (8,2 г), перемешивали при 25°С в течение 2 ч и подвергали экстракции дихлорметаном (50 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали с этилацетатом и очищали, в результате получали соединение 2 (600 мг, выход: 11%).
2. Синтез соединения 042 2-((2-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогекси)-6-метокси-2H-индазол-5ил)карбамоил)-6-метоксипиридин-1 -оксида.
042
Соединение 2 (92 мг), соединение 4 (150 мг), HATU (311 мг) и триэтиламин (165 мг) добавляли в DMF (5 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. После завершения реакции к реакционному раствору добавляли воду (5 мл) для гашения реакции и экстрагировали с использованием этилацетата (5 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O = 10-40%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин), в результате получали соединение 042 (96 мг, выход: 41%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 14,15 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 2,0 Гц, J2 = 8,0 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Гц, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 4,44-4,34 (m, 1H), 4,16 (s, 3Н), 4,03 (s, 3Н), 2,29-2,08 (m, 4H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,39 (s, 3Н). ЖХ-МС: Rt = 2,713 мин, [М+Н]+= 427,2.
Пример 21. Синтез соединения В N-(2-((1r,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)-6-метокси-2Hиндазол-5-ил)-6-метилпиколинамида.
- 50 044151
Соединение 1 (150 мг), соединение 2 (75 мг), HATU (249 мг) и DIPEA (141 мг) последовательно добавляли к DMF (5 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. В реакционный раствор добавляли воду (50 мл) и экстрагировали с использованием этилацетата (10 мл х 3). Экстракты промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), обезвоживали безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (CH3CN:H2O = 30-95%, УФ: 214 нм, скорость потока: 15 мл/мин) с получением твердого вещества белого цвета (170 мг, выход: 79%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 10,82 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,6 Гц, 1H), 7,32 (d, J = 7,2 Гц, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,43-4,37 (m, 1H), 4,03(s, 3Н), 2,66 (s, 3Н), 2,27-2,13 (m, 4H), 1,89 (br s, 1H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,40 (s, 3Н). ЖХ-МС: Rt = 3,604 мин, [М+Н]+ = 395,2. Биологическая оценка.
Следующие примеры испытаний используются для дальнейшего объяснения настоящего изобретения, но не предназначены для ограничения его объема. Структура соединения А в примерах биологических испытаний:
Структура соединения В, синтезированного в примере 21, в примерах биологических испытаний:
Пример испытания 1. Определение ингибирования IRAK4 человека соединениями, описанными в настоящем документе.
Основные материалы:
ATP (Sigma, № по каталогу A7699-1G),
ДМСО (Sigma, № по каталогу D2650),
EDTA (Sigma, № по каталогу Е5134),
HEPES (Sigma, № по каталогу V900477-500G),
DTT (Sigma, № по каталогу D0632-25g),
EDTA (Sigma, № по каталогу В4184),
96-луночный планшет (Corning, № по каталогу 3365),
384-луночный планшет (Corning, № по каталогу 3573).
Процедуры.
Ингибирующую активность соединений в отношении IRAK4 в концентрации АТФ на уровне Km измеряли методом MSA IRAK4 (анализ сдвига электрофоретической подвижности, определение подвижности с применением микрожидкостного чипа), как описано ниже. В качестве фермента использовали рекомбинантный слитый белок N-концевой GST (глутатион-S-трансфераза) и человеческой IRAK4 (GST-IRAK4, киназа IRAK4 (Carna, № по каталогу 09-145)) в конечной концентрации 1 нМ; АТФ (Sigma, № по каталогу A7699-1G) в конечной концентрации 37 мкМ;
субстраты, используемые для реакции киназы, представляли собой 5-FAM (5карбоксифлуоресцеин)-меченый полипептид (5-FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH) и субстратный пептид FAM-P8 (GL Biochem, № по каталогу 112396) в конечных концентрациях 5 мкМ.
В этом анализе готовили 500 мкМ исходных растворов соединений в 100% DMSO и серийно в 4 раза разбавляли до 10-го градиента концентрации 100% DMSO с последующим 10-кратным разбавлением в буферном растворе соединения (50 мМ HEPES, рН 7,5, 0,00015% Brij-35) с получением промежуточных разведений соединений в конечной концентрации 10 мкМ-0,04 нМ, содержащих 10 % DMSO. По 5 мкл
- 51 044151 промежуточного разведения переносили в черный 384-луночный планшет.
IRAK4 разбавляли до концентрации 2,5 нМ в киназном буфере (50 мМ HEPES, рН 7,5, 0,00015% Brij-35, 2 мМ DTT). Переносили по 10 мкл разведенного IRAK4 в 384-луночный планшет и совместно инкубировали с соединением в течение 10-15 мин. Субстрат и АТР разбавляли до 12,5 мкМ и 92,5 мкМ реакционным буфером (50 мМ HEPES, рН 7,5, 0,00015% Brij-35, 10 мМ MgCl2), соответственно. По 10 мкл каждого разведения переносили в 384-луночный планшет и инкубировали при 28°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали при добавлении 25 мкл 50 мМ ЭДТА в 384-луночный планшет. Степень ингибирования IRAK4 соединениями оценивали путем измерения уровня фосфорилированного субстрата с помощью Caliper EZ Reader (PerkinElmer), a IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения XL-fit.
Результаты показывают, что соединения, описанные в настоящем изобретении, оказывают значительное ингибирующее действие на активность IRAK4, а значение IC50 (нМ) составляет менее 100, предпочтительно менее 30.
В частности, некоторые примерные значения активности соединения показаны ниже.
Значения IC50 для соединений, описанных в настоящем изобретении, ингибирующих активность IRAK4 человека, приведены в табл. 1.
Таблица 1
IC5o при ингибировании активности
Пример испытания 2. Определение ингибирования IRAK1 человека соединениями, описанными в настоящем изобретении.
В данном анализе оценивали ингибирующее действие соединений на активность IRAK1 человека с использованием тех же материалов, что и в примере испытания 1. Ингибирующую активность соедине
- 52 044151 ний в отношении IRAKI в концентрации АТФ на уровне Km измеряли методом MSA IRAKI (анализ сдвига электрофоретической подвижности, определение подвижности с применением микрожидкостного чипа), как описано ниже. В качестве фермента использовали рекомбинантный слитый белок N-концевой GST (глутатион-S-трансфераза) и человеческой IRAK1 (GST-IRAK1, киназа IRAK1, Carna) в конечной концентрации 3 нМ; АТФ (Sigma) имел конечную концентрацию 97 мкМ; субстраты, используемые для реакции киназы, представляли собой 5-FAM (5-карбоксифлуоресцеин) - меченый полипептид (5-FAM-IPTSPITTYFFFKK-COOH) и субстратный пептид FAM-P8 (GL Biochem) в конечных концентрациях 5 мкМ.
В этом анализе готовили 500 мкМ исходных растворов соединений в 100% DMSO и серийно в 4 раза разбавляли до 10-го градиента концентрации 100% DMSO с последующим 10-кратным разбавлением в буферном растворе соединения (50 мМ HEPES, рН 7,5, 0,00015 % Brij-35) с получением промежуточных разведений соединений в конечной концентрации 10 мкМ-0,04 нМ, содержащих 10% DMSO. По 5 мкл промежуточного разведения переносили в черный 384-луночный планшет.
IRAK1 разбавляли до концентрации 7,5 нМ в киназном буфере (50 мМ HEPES, рН 7,5, 0,00015% Brij-35, 2 мМ DTT). Переносили по 10 мкл разведенного IRAK1 в 384-луночный планшет и совместно инкубировали с соединением в течение 10-15 мин. Субстрат и АТР разбавляли до 12,5 мкМ и 242,5 мкМ реакционным буфером (50 мМ HEPES, рН 7,5, 0,00015% Brij-35, 10 мМ MgCl2), соответственно. По 10 мкл каждого разведения переносили в 384-луночный планшет и инкубировали при 28°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали при добавлении 25 мкл 50 мМ ЭДТА в 384-луночный планшет. Ингибирование IRAK1 соединениями оценивали путем измерения уровня фосфорилированного субстрата с помощью Caliper EZ Reader (PerkinElmer), a IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения XL-fit.
Полученные результаты показывают, что соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают значительной селективной ингибирующей активностью в отношении IRAK4, а отношение IC50 (нМ) для IRAK1 и IRAK4 составляет более 500, предпочтительно более 200. В частности, некоторые примерные значения активности соединения показаны ниже: Значения IC50 для соединений, описанных в настоящем изобретении, ингибирующих активность IRAK1 человека, приведены в табл. 2.
Таблица 2
IC50 при ингибировании активности IRAK1 человека
| Идентификатор соединения | IRAKI ICso (нМ) | IRAKI ICso (нМ) / IRAK4 ICso (нМ) |
| 163 | 2993 | 130,1 |
| 001 | 4039 | 673,2 |
Как видно из табл. 2, соединения, описанные в настоящем изобретении, обладают значительной селективностью в отношении IRAK4 человека в сравнении с IRAK1.
Пример испытания 3. Эксперименты по определению hERG с использованием соединений, описанных в настоящем изобретении.
В данном эксперименте оценивали кардиологическую безопасность соединений, описанных в настоящем документе, при этом для обнаружения использовали клеточную линию HEK-293, стабильно экспрессирующую ионный канал калия hERG.
Приборы.
Амплификатор: поставщик HEKA (Германия), ЕРС10.
Микроманипулятор: поставщик Sutter Instruments (США), МР225.
Устройство для извлечения микропипеток: поставщик Sutter Instruments (США), Р97.
Микроскоп: поставщик Nikon, ТЕ300.
Стеклянные капиллярные трубки: поставщик Sutter Instruments (США), BF150-86-10.
Программное обеспечение для сбора и анализа данных: PatchMaster, Igor Pro 6.0 и GraphPad.
Prism 5.0.
Процедуры.
Исходные растворы исследуемого соединения разбавляли в DMSO с получением разведений 0,3 мМ, 1 мМ и 3 мМ. Исходные растворы исследуемого соединения разбавляли во внеклеточном буфере (140 мМ NaCl, 3,5 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 2 мМ CaCl2, 10 мМ глюкозы, 10 мМ HEPES, 1,25 мМ NaH2PO4, доведение до рН 7,4 с помощью NaOH) с получением рабочих растворов исследуемых соединений в концентрациях 0,3 мкМ, 1 мкМ, 3 мкМ, 10 мкМ и 30 мкМ. Рабочие растворы исследуемых соединений обрабатывали ультразвуком в течение 20 мин.
Фиксация потенциала.
При анализе с инвертированным микроскопом измерительные электроды управляли микроманипулятором для обеспечения контакта с клеткой. Для создания G-омега-образного соединения подавали отрицательное напряжение. После формирования G-омега-образного соединения обеспечивалась быстрая компенсация емкостного сопротивления. При воздействии непрерывного отрицательного напряжения клеточная мембрана разрывалась, при этом обеспечивалась возможность измерения цельной клетки. В
- 53 044151 варианте измерения цельной клетки обеспечивалась медленная компенсация емкости, при этом измерялись значения емкостного сопротивления мембраны и последовательного активного сопротивления.
Схема стимуляции фиксированным потенциалом для обеспечения клеточного калиевого тока hERG: Напряжение на зажиме для клеточной мембраны составляло -80 мВ; сначала напряжение повышали от -80 мВ до +30 мВ, удерживали в течение 2,5 с и быстро повышали и удерживали на уровне -50 мВ в течение 4 с для возбуждения следового тока канала hERG. Регистрацию данных выполняли каждые 10 сек. Напряжение -50 мВ использовали для обнаружения тока утечки.
Покровные стекла с посеянными на них клетками помещали в регистрирующую камеру инвертационного микроскопа. Отрицательный контроль и исследуемые соединения пропускали через регистрирующую камеру в порядке возрастания концентрации за счет гравитационной перфузии с быстрым воздействием на клетки. Во время измерения осуществлялась непрерывная циркуляция внеклеточного буфера с помощью вакуумного насоса. В качестве фонового для клеток использовали ток, обнаруженный в клетке отрицательного контроля. Период воздействия соединений каждой концентрации составлял 5 мин или до стабилизации тока. Все эксперименты проводили при комнатной температуре.
Анализ данных.
Сначала нормализовали ток для каждой концентрации
I .Соединение на уровне пикового следового тока.
Носитель на уровне пикового следового тока а затем рассчитывали степень ингибирования (1 Соединение на уровне пикового следового тока.
Носитель на уровне пикового следового тока J '.
Для каждой концентрации рассчитывали основные статистические показатели, в том числе среднее значение, стандартное отклонение (SD), среднеквадратичную ошибку (SE) и повторности (n). Кривую зависимости от дозы подбирали в соответствии с указанным уравнением и рассчитывали концентрацию полумаксимального ингибирования (IC50) изучаемых соединений.
Где С - концентрация исследуемого соединения, IC50 - полумаксимальная ингибирующая концентрация, a h- коэффициент Хилла. Подбор кривой и расчет IC50 выполняли с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 5.0.
Полученные результаты демонстрируют низкие степени ингибирования соединений, описанных в настоящем изобретения, в отношении hERG человека, которые даже значительно превосходят степени ингибирования контрольного соединения А. Степень ингибирования соединений в концентрации 30 мкМ в отношении hERG составляет менее 50%, предпочтительно менее 30% от степени ингибирования соединения А. В частности, некоторые примерные значения степени ингибирования соединения показаны ниже.
Таблица 3
Ингибирование hERG в концентрации 30 мкМ
| Идентификатор соединения | Ингибирование hERG (30 мкМ) |
| А | 27,10 %± 1,74% |
| 163 | 8,73 %± 1,37% |
| 001 | 5,09 % ± 2,43 % |
Как видно из табл. 3, соединения, описанные в настоящем изобретении, имеют низкие степени ингибирования hERG человека, и при этом обладают значительным преимуществом по сравнению с соединением А.
Пример испытания 4. Определение данных о зависимом от времени ингибировании (TDI) соединений, описанных в настоящем изобретении.
Данное исследование было направлено на изучение зависимого от времени ингибирующего действия соединений на суперсемейство CYP3 А4 Р450 человека. Смешанные микросомы печени человека, использованные в этом анализе, были приобретены у Corning (США). Исследуемые соединения совместно инкубировали с микросомами печени человека и зондовым субстратом мидазоламом (CYP3A4), при этом концентрацию исследуемых соединений устанавливали на уровне 30 мкМ. Реакцию инициировали добавлением кофермента НАДФН и останавливали добавлением ацетонитрила, растворенного во внутреннем стандарте. После осаждения белков супернатант центрифугировали. Характерный метаболит 1-гидроксимидазолам (CYP3A4) в супернатанте анализировали с помощью ЖХ-МС/МС. Влияние исследуемых соединений на выработку характерных метаболитов в конечном итоге анализировали на основании полученных данных. В качестве положительного контроля использовали селективный ингибитор (верапамил для CYP3A4-M). Полученные результаты демонстрируют, что соединения в примерах осуществления настоящего изобретения не обладают значительным зависимым от времени ингибированием CYP3A4 человека. В частности, значения TDI некоторых примерные соединений показаны ниже.
- 54 044151
Таблица 4
Зависимое от времени ингибирование (TDI) CYP3A4 человека в концентрации 30 мкМ
| Идентификатор соединения | TDI (ЗА4, ЗОмкМ) |
| 001 | -3,68 % |
| 014 | +3,85 % |
Пример испытания 5. Определение данных о связывании с белками плазмы (РРВ) для соединений, описанных в настоящем изобретении.
Эксперимент направлен на установление данных о связывании с белками плазмы (РРВ) изучаемых соединений, описанных в настоящем изобретении.
В эксперименте на РРВ матрица для конечного введения содержала исследуемое соединение или соединение сравнения с концентрацией 1 мкМ и содержанием ДМСО на уровне 0,2%.
Сбор образцов в начальный момент времени: 25 мкл матрицы, содержащей соединение, добавляли в пустой 96-луночный планшет для сбора и хранили при -20°С.
Подготавливали уравновешенное устройство для диализа. На принимающую сторону планшета для равновесного диализного добавляли по 100 мкл буферного раствора. Затем по 100 мкл матрицы для введения, содержащей соединение или соединение сравнения, добавляли на сторону введения планшета для равновесного диализа. Подготовленный планшет для равновесного диализа помещали в шейкер с температурой 37°С и встряхивали в течение 5 ч при 60 об/мин.
Образец готовили по завершении культивирования (5 ч).
Приготовление образца на принимающей стороне: 25 мкл образца с принимающей стороны отбирали и помещали в 96-луночный планшет для сбора образцов и добавляли по 25 мкл соответствующей матрицы (холостой образец плазмы) для смешивания; добавляли по 200 мкл ACN, содержащего внутренний стандарт, встряхивали в течение 10 мин при 600 об/мин и центрифугировали при 5594 g в течение 15 мин.
Приготовление образца на стороне введения: 25 мкл образца, содержащего исследуемое соединение и соединение сравнения со стороны введения, отбирали и добавляли по 25 мкл холостого образца буферного раствора для смешивания; добавляли по 200 мкл ACN, содержащего внутренний стандарт, встряхивали в течение 10 мин при 600 об/мин и центрифугировали при 5594 g в течение 15 мин.
Подготовка образца в начальный момент времени: образец, содержащий исследуемое соединение и эталонное соединение, повторно расплавляли при 37°С в начальный момент времени и затем смешивали с соответствующей матрицей (холостой буферный раствор) в том же объеме (25 мкл); добавляли по 200 мкл ACN, содержащего внутренний стандарт, встряхивали в течение 10 мин при 600 об/мин и центрифугировали при 5594 g в течение 15 мин.
После центрифугирования всех образцов отбирали по 50 мкл супернатанта и добавляли в 50 мкл сверхчистой воды для перемешивания, а образцы направляли на анализ методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией.
Результаты показывают, что соединения согласно примерам осуществления настоящего изобретения имеют умеренную скорость связывания белка с плазмой человека, крыс и мышей и имеют небольшую разницу в связывании между видами, которая даже может быть значительно меньше, чем у контрольного соединения А. В частности, данные о связывании с белками плазмы (РРВ) некоторых примерных соединений показаны ниже.
Таблица 5
Данные о связывании с белками плазмы (РРВ)
Связывание с белками плазмы (% связывание)
| ' ’—— . | Человек | Мыши | Крысы |
| Вид Идентификатор соединения | |||
| А | 99,02 | 85,18 | 86,99 |
| 013 | 80,90 | 76,20 | 81,70 |
| 001 | 81,00 | 79,90 | 84,70 |
| 163 | 81,66 | 83,78 | 80,59 |
| 016 | 86,90 | 87,70 | 90,10 |
- 55 044151
Пример испытания 6.
Ингибирование высвобождения цитокина ФНО-альфа у самок мышей линии Balb/c с ЛПСиндуцированным ответом соединениями, описанными в настоящем документе.
Процедуры.
Самки мышей линии Balb/c были рандомизированы в группы, каждая из которых содержала по 4 мыши, включая группу контроля + носителя, группу модели + носителя, группу модели + сравнения и группы модели + соединения. Контрольные животные получали внутрибрюшинную инъекцию физиологического раствора (10 мл/кг), а модельные животные стимуляцию ЛПС (№ по каталогу Sigma L2630, внутрибрюшинно, 10 мл/кг, 0,2 мг/кг). К изучаемым соединениям последовательно добавляли ДМСО, солютол и 10 мМ PBS для получения раствора или суспензии нужной концентрации для введения. Для приготовления носителя смешивали ДМСО, солютол и 10 мМ PBS в объемном соотношении 5:15:80. Животные получали препарат через пероральный зонд (10 мл/кг) за 16 часов до стимуляции ЛПС (или физиологическим раствором) в определенных дозах и подвергались эвтаназии с помощью СО2 через 1,5 ч после стимуляции для забора кардиальной крови. В цельную кровь не добавляли антикоагулянт, инкубировали на жидком льду в течение 1,5 ч и центрифугировали при 2000 х g при 4°С в течение 10 мин для отделения сыворотки. Сыворотку замораживали при -80°С для анализа на ФНО-альфа. Количественное определение ФНО-альфа проводили с помощью набора для ИФА ФНО-альфа в соответствии с инструкциями производителя. Показания поглощения А450 получали с помощью считывающего устройства для микропланшетов SpectraMax i3x (Molecular Device) для расчета ингибирования соединений, a IC50 определяли с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 7.0.
Результаты испытания показывают, что соединения в примерах согласно настоящему изобретению оказывают значительное ингибирующее действие на высвобождение цитокина ФНО-альфа у самок мышей линии Balb/c, индуцированных ЛПС, при этом степень ингибирования составляет более 50%, предпочтительно более 70%. В частности, некоторые примерные значения степени ингибирования соединения показаны ниже.
Таблица 6
Степень ингибирования высвобождения цитокина ФНО-альфа у самок мышей линии Balb/c, индуцированных ЛПС
| Идентификатор соединения | Степень ингибирования (%) ФНО-а |
| 013 | 76,29 |
| 001 | 74,00 |
| 163 | 71,56 |
| 016 | 78,71 |
Пример испытания 7. Определение ингибирования пяти основных подтипов фермента CYP450 в микросомах печени человека соединениями, описанными в настоящем изобретении.
Это исследование было направлено на изучение ингибирующего действия исследуемых соединений на 5 основных ферментов суперсемейства Р450 человека, CYP1A2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4-М. Смешанные микросомы печени человека, использованные в этом анализе, были приобретены у Corning (США). Исследуемое соединение (соединение 14) совместно инкубировали в 7 концентрациях с микросомами печени человека и пятью зондовыми субстратами (фенацетин для CYPla2, диклофенак для CYP2C9, мефенитоин для CYP2C19, декстрометорфан для CYP2D6, мидазолам для CYP3 А4-М, смесь). См. таблицу ниже. Реакцию инициировали добавлением кофермента НАДФН и останавливали добавлением внутреннего стандарта, содержащего ацетонитрил. После осаждения белков супернатант центрифугировали. Характерные метаболиты в супернатанте (ацетаминофен для CYP1A2, 4-гидроксидиклофенак для CYP2C9, 4-гидроксимефенитоин для CYP2C19, декстрорфан для CYP2D6, 1-гидроксимидазолам для CYP3A4-M) анализировали методом ЖХ-МС/МС. Влияние исследуемых соединений на выработку характерных метаболитов в конечном итоге анализировали на основании полученных данных. В качестве положительного контроля можно применять селективный ингибитор (кетоконазол для CYP3A4-M). Все образцы анализировали в двух повторностях.
Результаты испытаний показывают, что соединения согласно примерам осуществления настоящего изобретения не оказывают явного ингибирующего действия на 5 подтипов CYP человека, и ингибирующий эффект на 3 подтипа 1А2, 2С9 и 2С19, очевидно, меньше, чем у контрольного соединения А. В частности, некоторые примерные значения степени ингибирования соединения показаны ниже.
- 56 044151
Таблица 7
Ингибирование соединений пяти основных подтипов ферментов CYP450 в микросомах печени человека CYP1A2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4 (IC50, нМ)
| ’ ’ — ---- Подтип Идентификатор соединения— | 1А2 | 2С9 | 2С19 | 2D6 | ЗА4 |
| А | 2,91 | 19,06 | 23,48 | >30 | >30 |
| 001 | >30 | >30 | >30 | >30 | >30 |
| 163 | >30 | >30 | >30 | >30 | >30 |
Пример испытания 8. ФК соединений, описанных в настоящем изобретений, у крыс Крысы, использованные в рамках фармакокинетического исследования в предпочтительном примере осуществления настоящего изобретения, представляли собой самцов крыс линии SD статуса SPF (B&K Universal, Шанхай).
Способ применения: однократная доза перорально через желудочный зонд или внутривенно.
Точки отбора проб: 0,083 ч, 0,25 ч, 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч и 24 ч после применения.
Подготовка проб: отбирали по 0,2 мл венозной крови и перед центрифугированием оставляли на льду для отделения плазмы (условия центрифугирования: 8000 об/мин, 6 мин, 4°С). Отделенную плазму хранили при -80°С перед анализом.
Рабочий раствор внутреннего стандарта.
В мерную колбу добавляли соответствующее количество исходного раствора внутреннего стандарта толбутамида с концентрацией 645000 нг/мл и доводили до метки метанолом. Раствор хорошо перемешивали и получали рабочий раствор внутреннего стандарта с концентрацией 50 нг/мл.
Предварительная подготовка проб: по 50 мкл плазмы добавляли в центрифужную пробирку вместимостью 1,5 мл и вносили по 250 мкл раствора внутреннего стандарта (такой же объем метанола, что и для холостого контрольного образца). Раствор хорошо перемешивали с помощью вихревой мешалки и центрифугировали в течение 5 мин при 14000 об/мин. По 200 мкл супернатанта переносили в 96луночный планшет для подачи образца и загружали в систему ЖХ-МС/МС.
Условия ЖХ.
Колонка: ACQUITY UPLC ВЕН С18 1,7 мкм (50 мм х 2,10 мм).
Подвижная фаза: А: 0,1% водный раствор муравьиной кислоты; В: 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле.
Скорость потока: 0,5 мл/мин.
Система обработки данных представляла собой программное обеспечение Analyst (Applied Biosystems, США, версия 1.5.5).
Результаты показывают, что соединения в примерах согласно настоящему изобретению обладают хорошими фармакокинетическими характеристиками у мышей, демонстрируют очень хорошую экспозицию и время удерживания у животных и имеют подходящий период полувыведения и хорошую абсорбцию лекарственного средства. В частности, фармакокинетические данные некоторых примерных соединений показаны ниже.
-
Claims (14)
- Таблица 8Данные фармакокинетического исследования при однократном пероральном применении через зонд различных соединений мышам линии ICRНомер соедин ения ФК при пероральном применении через желудочный зондДоз а Соста в Время до максимал ьной концентр ации Максима льная концентр ация Площадь под фармакокинет ической кривой Площадь под фармакокинет ической кривой Период полувыве дения Среднее время удержив анияДоз а (мг/ кг) Соста в tmax (ч) Стах (нг/мл) AUCo-t (нг/мл*ч) AUCo-, (нг/мл* ч) tl/2 (ч) MRT (ч)163 40 15% солют ола HS15 + 85 % PBS 4 25875 206683 206702 3,62 6,75001 40 15% солют ола HS15 + 85 % PBS 4 24153 293784 375482 11,47 15,31013 40 15% солют ола HS15 + 85 % PBS 1 18924 160198 182133 7,23 10,41Описание примеров настоящего изобретения приводится выше. Однако настоящее изобретение не ограничивается приведенными выше примерами. Любая модификация, эквивалент, усовершенствование и тому подобное, внесенные без отступления от сущности и принципа настоящего изобретения, попадают в объем защиты настоящего изобретения.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, соединение с изотопной меткой, сложный эфир или фармацевтически приемлемая соль,Формула I где кольцо А представляет собой 5-14-членный гетероарил, содержащий один атом N;R1 независимо выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или тремя R: (С1-С12)алифатический гидрокарбил, С3-12 циклоалкил;R2 независимо выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или тремя R:- 58 044151 (С1-С12)алифатический гидрокарбил, С3-12 циклоалкил, 3-12-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом, выбранный из N, или 5-14-членный гетероарил, содержащий один или два гетероатома, выбранные из N и О, и -NRaRb;R3 независимо выбран из водорода, галогена и следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или тремя R: (С1-С12)алифатический гидрокарбил, (С1-С12)алифатический гидрокарбил, необязательно содержащий один гетероатом, выбранный из О, С3-12 циклоалкила и-NRaRb;W выбран из О и одинарной связи;каждый из Ra и Rb независимо выбран из Н и (С1-С12)алифатического гидрокарбила;каждый R независимо выбран из галогена, CN, ОН, NRaRb и следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или более R': (С1-С12)алифатический гидрокарбил, (С3-12 циклоалкил;каждый R' независимо выбран из CN, ОН и NRaRb; и n равен 1; и m равен 1.
- 2. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, соединение с изотопной меткой, сложный эфир или фармацевтически приемлемая соль по п.1, где (C1-С12)алифатический гидрокарбил, необязательно содержащий один гетероатом, выбранный из О, выбран из (С1-С12)алифатического гидрокарбилокси, (С1-С6)алифатического гидрокарбилокси (С1-С6)алифатического гидрокарбила;5-14-членный гетероарил, содержащий один N, выбран из пиридина, пиррола;(С1-С12)алифатический гидрокарбил выбран из (С1-С12)алкила, (С2-С12)алкенила и (С2-С12)алкинила; галоген выбран из F, Cl, Br и I; иС3-12 циклоалкил выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.
- 3. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, изотопно меченое соединение, сложный эфир или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где (C1-С12)алифатический гидрокарбил выбран из (С1-С12)алкила, (С2-С12)алкенила и (С2-С12)алкинила.
- 4. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, изотопно меченое соединение, сложный эфир или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, гдеR1 выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или тремя R: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 1-этилэтенил, 1-метил-2-пропенил, 2-бутенил, 3бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 1-гексенил, этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 1-гексинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил,R2 выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или тремя R: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 1-этилэтенил, 1-метил-2-пропенил, 2-бутенил, 3бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 1-гексенил, этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 1-гексинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, N-метиламинометил, N-метиламиноэтил, N-этиламиноэтил, N,Nдиметиламинометил, N,N-диметиламиноэтил, N,N-диэтиламиноэтил, амино, N,N-диметиламино, N,N диэтиламино, тетрагидропирролил, пиперидинил, пиридил, пиразинил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил,R3 выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или тремя R: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метилэтенил, 1-бутенил, 1-этилэтенил, 1-метил-2-пропенил, 2-бутенил, 3бутенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 1-пентенил, 1-гексенил, этинил, 1-пропинил, 2пропинил, 1-бутинил, 1-метил-2-пропинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 1-гексинил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метокси, этоксил, пропокси, бутокси, пентилокси, метоксиметил, эток симетил, пропоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиэтил, метоксипропил, этоксипропил, пропоксипропил, N-метиламинометил, N-метиламиноэтил, N-этиламиноэтил, N,N-диметиламинометил,- 59 044151Ν,Ν-диметиламиноэтил, Ν,Ν-диэтиламиноэтил, амино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино,и ? обозначает место присоединения группы.
- 5. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, изотопно меченое соединение, сложный эфир или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где R1 выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или тремя R: циклопентил, циклогексил,и ? обозначает место присоединения группы.
- 6. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, изотопно меченое соединение, сложный эфир или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где R2 выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или тремя R: метил, этил, изопропил, циклопропил, N,N-диметиламино, тетрагидропирролил, пиридил, пиразолил, оксазолил,и ? обозначает место присоединения группы.
- 7. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, изотопно меченое соединение, сложный эфир или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где R3 выбран из следующих групп, необязательно замещенных одним, двумя или тремя R: метил, изопропил, циклопропил, метокси, амино, Ν,Ν-диметиламино,? обозначает место присоединения группы.
- 8. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, изотопно меченое соединение, сложный эфир или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где соединение формулы I выбрано из следующих структур формулы Ia, формулы Ib, формулы Ic, формулы Id и формулы Ie:- 60 044151в формулах Ia, Ib, Ic, Id и Ie R1, R2, R3, m, n и W являются такими, как определено в формуле I.
- 9. Соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, изотопно меченое соединение, сложный эфир или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, где соединение формулы I выбрано из следующих структур:- 61 044151- 62 044151- 63 044151- 64 044151- 65 044151- 66 044151- 67 044151- 68 044151- 69 044151- 70 044151- 71 044151- 72 044151- 73 044151- 74 044151- 75 044151- 76 044151- 77 044151- 78 044151- 79 044151- 80 044151- 81 044151- 82 044151
- 10. Способ получения соединения формулы I или его стереоизомера, рацемата, таутомера, изотопно меченого соединения, сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9, включающий(a1) приведение во взаимодействие М-1 и М-2 с получением М-3, при этом реакцию проводят в присутствии EDCl-HCl и пиридина; и (а2) приведение во взаимодействие М-3 и RxL1, где Rx выбран из R1 и группы R1, содержащейкогда Rx представляет собой группу R1, содержащую реакцию проводят в присутствии кислоты и восстановителя с получением соединения формулы I, при этом кислота представляет собой HCl, а восстановитель представляет собой борогидрид натрия;- 83 044151Ri, R2, R3, m и W на вышеуказанных стадиях являются такими, как определено в формуле I, Lj представляет собой уходящую группу и выбран из галогена и -OTs (тозилатная группа).
- 11. Способ получения соединения формулы I или его стереоизомера, рацемата, таутомера, изотопно меченого соединения, сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что способ получения включает(Ы) приведение во взаимодействие N-1 и RxLb где Rx выбран из Ri и группы Rb содержащей ’ когда Rx представляет собой группу Rb содержащую ’ реакцию проводят в присутствии кислоты и восстановителя для получения N-2, при этом кислота представляет собой НС1, а восстановитель представляет собой борогидрид натрия;(Ь2) восстановление N-2, полученного на предыдущей стадии, с получением N-3, при этом восстановитель представляет собой Pd/C; и (ЬЗ) приведение во взаимодействие N-3 и М-2 с получением соединения формулы I,Rb R2, R3, ш и W на вышеуказанных стадиях являются такими, как определено в формуле I, Li представляет собой уходящую группу и выбран из галогена и -OTs (тозилатная группа).
- 12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I или его стереоизомер, рацемат, таутомер, изотопно меченое соединение, сложный эфир или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-9.
- 13. Применение соединения формулы I или его стереоизомера, рацемата, таутомера, изотопно меченого соединения, сложного эфира или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1 -9 или фармацевтической композиции по п.12 для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболеваний или расстройств, опосредованных IRAK.
- 14. Применение по п.13, где указанные заболевания или расстройства выбраны из опухолей, подагры, системной красной волчанки, рассеянного склероза, метаболического синдрома, атеросклероза, инфаркта миокарда, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, астмы, ревматоидного артрита и аллергии.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910906833.7 | 2019-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA044151B1 true EA044151B1 (ru) | 2023-07-26 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP4015513B1 (en) | Irak inhibitor and preparation method therefor and use thereof | |
| EP2220068B1 (en) | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors | |
| JP6165977B2 (ja) | ヘテロアリールピリドン及びアザ−ピリドンアミド化合物 | |
| JP5802677B2 (ja) | プロテインキナーゼｃ阻害剤およびその使用 | |
| EP3286191B1 (en) | Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders | |
| TW201803844A (zh) | 免疫調節劑化合物 | |
| CN105566321B (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
| BR112021016751B1 (pt) | Compostos, composições farmacêuticas e usos dos compostos | |
| CA2994644A1 (en) | Pyrazole pyrimidine derivative and uses thereof | |
| BR112016008276B1 (pt) | derivados bicíclicos de piridila fundidos ao anel, seus usos e seu intermediário, e composição farmacêutica | |
| BR112014029851B1 (pt) | Composto, inibidores da atividade da enzima ros1 quinase e da enzima ntrk quinase, composição farmacêutica, agente antitumor, agente terapêutico para um tumor, agente para tratamento de um tumor, e uso do referido composto | |
| UA119229C2 (uk) | Циклічні ефіри піразол-4-ілгетероциклілкарбоксамідних сполук та способи їх застосування | |
| EP2976338B1 (en) | N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
| CN109867676A (zh) | 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途 | |
| EP4269403A1 (en) | Aromatic heterocyclic compound, and pharmaceutical composition and application thereof | |
| CN111793064A (zh) | 一种作为irak抑制剂的化合物及其制备方法和用途 | |
| CN110028509A (zh) | 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途 | |
| EP4011865A1 (en) | Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof | |
| EA044151B1 (ru) | Ингибитор irak и способ его получения и применения | |
| CN112574208B (zh) | 取代的稠合三环衍生物及其组合物及用途 | |
| CN118146193A (zh) | 一种irak抑制剂及其制备方法和用途 | |
| TW202328104A (zh) | 羰基橋連雜環類化合物、及其組合物與應用 | |
| CN114853679A (zh) | 一种苯并咪唑类enl蛋白抑制剂及其制备方法和用途 |