TW201803844A - 免疫調節劑化合物 - Google Patents

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維克漢姆 馬拉菘爾
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辛尼瓦斯 普納
羅瑾德 斯穎
菊 楊
朋烈 張
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Abstract

本發明提供可用作免疫調節劑之化合物。該等化合物具有下式(II)：
Figure TW201803844A_A0001
(II) 包含其立體異構體及醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6a、R6b、m及n係如本文所定義。亦揭示與該等化合物之製備及使用有關之方法，以及包括該等化合物之醫藥組合物。

Description

免疫調節劑化合物
程式性細胞死亡-1 (PD-1)係在與其兩種配體PD-L1或PD-L2相互作用時遞送負信號之CD28超家族之成員。PD-1及其配體廣泛表現且在T細胞活化及耐受性中發揮寬範圍之免疫調控作用。PD-1及其配體涉及減弱感染性免疫性及腫瘤免疫性及促進慢性感染及腫瘤進展。 PD-1路徑之調節在各種人類疾病中具有治療潛力(Hyun-Tak Jin等人，Curr Top Microbiol Immunol. (2011)；350:17-37)。阻斷PD-1路徑已成為癌症療法中之有吸引力靶。阻斷程式化細胞死亡蛋白-1 (PD-1)免疫檢查點路徑之治療抗體可防止T細胞下調且促進針對癌症之免疫反應。若干PD-1路徑抑制劑已在臨床試驗之各個階段展示穩健活性(RD Harvey, Clinical Pharmacology and Therapeutics (2014)；96(2), 214-223)。 因此，期望阻斷PD-L1與PD-1或CD80之相互作用之藥劑。已研發一些抗體且商業化。然而，仍需要可具有關於經口投與、穩定性、生物可用性、治療指數及毒性之有利特性之替代化合物(例如小分子)。已公開少數揭示非肽小分子之專利申請案(來自BMS之WO 2015/160641、WO 2015/034820及WO 2017/066227；來自Aurigene之WO 2015/033299及WO 2015/033301；來自Incyte之WO 2017/070089、US 2017/0145025及WO 2017/106634)。然而，仍需要可用作PD-1路徑之抑制劑之替代小分子。
在一態樣中，本文提供具有式(II)之化合物：
Figure TW201803844AD00001
(II) 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 、R2a 、R2b 、R2c 、R3 、R4 、R5 、R6a 、R6b 、m及n係如本文所定義。 除本文所提供之化合物外，本發明另外提供含有該等化合物中之一或多者之醫藥組合物以及與該等化合物之製備及使用有關之方法。在一些實施例中，將該等化合物用於治療方法中來治療與PD-1/PD-L1路徑有關之疾病。
相關申請案之交叉參考 本申請案2016年12月29日提出申請之美國臨時專利申請案第62/440,100號及2016年6月27日提出申請之美國臨時專利申請案第62/355,119號之優先權，該等案件之內容之全部內容皆以引用方式併入本文中。關於在聯邦政府發起之研究及研發下作出之發明權利之聲明 不適用對於以緊致型磁碟形式提交之「序列表」、表或電腦程式列表附錄之參考 不適用 縮寫及定義 本文所用之術語「一(a、an)」或「該(the)」不僅包含具有一個成員之態樣，且亦包含具有一個以上成員之態樣。舉例而言，除非上下文明確指示其他含義，否則單數形式 「一(a、an)」及「該(the)」包含複數個指示物。因此，舉例而言，在提及「一細胞」時包含複數個該等細胞，且在提及「該藥劑」時係指一或多種熟習此項技術者已知之藥劑，等等。 術語「約」及「大約」應通常意指考慮到量測之性質或精密度所量測量之可接受程度之誤差。通常，實例性誤差程度在給定值或值範圍之20個百分比(%)內、較佳地在10%內及更佳地在5%內。或者及尤其在生物系統中，術語「約」及「大約」可意指該等值在給定值之一個數量級內、較佳地在5倍內及更佳地在2倍內。除非另外陳述，否則本文所給出之數量係近似值，此意味著在未明確陳述時可對術語「約」或「大約」進行推斷。 除非另外陳述，否則術語「烷基」自身或作為另一取代基之一部分意指具有指定碳原子數(亦即，C1-8 意指1至8個碳)之直鏈或具支鏈烴基團。烷基之實例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及諸如此類。術語「烷基」在其最廣泛意義上亦意欲包含彼等不飽和基團，例如烯基及炔基。術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之不飽和烷基。類似地，術語「炔基」係指具有一或多個三鍵之不飽和烷基。該等不飽和烷基之實例包含乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-及3-丙炔基、3-丁炔基及更高同系物及異構體。術語「環烷基」係指具有指示環原子數(例如C3-6 環烷基)且完全飽和或在環定點之間具有不超過一個雙鍵之烴環。「環烷基」亦欲係指雙環及多環烴環(例如雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷等)。雙環或多環可為稠合環、橋接環、螺環或其組合。術語「雜環烷基」或「雜環基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子之環烷基，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜環烷基可為單環、雙環或多環系統。雙環或多環可為稠合環、橋接環、螺環或其組合。應理解，所列舉之C4-12 雜環基係指具有5至12個環成員之雜環烷基部分，其中至少一個環成員係雜原子。雜環烷基之非限制性實例包含吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、丁內醯胺、戊內醯胺、咪唑啶酮、乙內醯脲、二氧戊環、酞醯亞胺、六氫吡啶、1,4-二噁烷、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉-S-氧化物、硫嗎啉-S,S-氧化物、六氫吡嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氫呋喃、四氫噻吩、
Figure TW201803844AD00002
啶及諸如此類。雜環烷基可經由環碳或雜原子連接至分子之其他部分。 術語「伸烷基」自身或作為另一取代基之一部分意指衍生自烷烴之二價基團(例如-CH2 CH2 CH2 CH2 -)。通常，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，且具有10個或更少碳原子之基團在本發明中較佳。「低碳烷基」或「低碳伸烷基」係較短鏈烷基或伸烷基，其通常具有4個或較少碳原子。類似地，「伸烯基」及「伸炔基」係指分別具有雙鍵或三鍵之「伸烷基」之不飽和形式。 除非另外陳述，否則術語「雜烷基」自身或與另一術語組合係指由所陳述數量之碳原子及1至3個選自由O、N、Si及S組成之群之雜原子組成之穩定直鏈或具支鏈或環狀烴基團或其組合，且其中氮原子及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可置於雜烷基之任一內部位置。雜原子Si可置於雜烷基之任一位置，包含烷基連接至分子之其他部分之位置。實例包含-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-OCH3 及-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。可連續具有最多兩個雜原子，例如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。類似地，除非另外陳述，否則術語「雜烯基」及「雜炔基」本身或與另一術語組合分別意指含有所陳述數量之碳且具有一至三個選自由O、N、Si及S組成之群之雜原子之烯基或炔基，且其中氮及硫原子可視情況經氧化且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N及S可置於雜烷基之任一內部位置。 術語「伸雜烷基」自身或作為另一取代基之一部分意指衍生自雜烷基之飽和或不飽和或多不飽和之二價基團，例如-CH2 -CH2 -S-CH2 CH2 -及-CH2 -S-CH2 -CH2 -NH-CH2 -、-O-CH2 -CH=CH-、-CH2 -CH=C(H)CH2 -O-CH2 -及-S-CH2 -C≡C-。對於伸雜烷基而言，雜原子亦可佔據一或兩個鏈末端(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及諸如此類)。 術語「烷氧基」、「烷基胺基」及「烷硫基」 (或硫烷氧基)係以其習用意義使用，且係指分別經由氧原子、胺基或硫原子連接至分子之其他部分之烷基。另外，對於二烷基胺基而言，烷基部分可相同或不同且亦可與各自所連接之氮原子組合形成3-7員環。因此，表示為-NRa Rb 之基團意欲包含六氫吡啶基、吡咯啶基、嗎啉基、氮雜環丁基及諸如此類。 除非另外陳述，否則術語「鹵基」或「鹵素」自身或作為另一取代基之一部分意指氟、氯、溴或碘原子。另外，諸如「鹵烷基」等術語意欲包含單鹵烷基及多鹵烷基。舉例而言，術語「C1-4 鹵烷基」意欲包含三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及諸如此類。 術語「羥基烷基」或「烷基-OH」係指如上文所定義至少一個氫原子經羥基代替之烷基。對於烷基而言，羥基烷基可具有任一適宜碳原子數，例如C1-6 。實例性烷基羥基包含(但不限於)羥甲基、羥乙基(其中羥基位於1位或2位)、羥丙基(其中羥基位於1位、2位或3位)等。 術語「C1-3 烷基-胍基」係指如上文所定義至少一個氫原子經胍基(-NC(NH)NH2 )代替之C1-3 烷基。在一些實施例中，C1-3 烷基-胍基係指一個氫原子經胍基代替之C1-3 烷基。 除非另外陳述，否則術語「芳基」意指多不飽和、通常芳香族烴基團，其可為單環或稠合在一起或共價連接之多環(最多3個環)。術語「雜芳基」係指含有一至五個選自N、O及S之雜原子之芳基(或環)，其中氮及硫原子視情況經氧化，且氮原子視情況經四級銨化。雜芳基可經由雜原子連接至分子之其他部分。應理解，所列舉之C5-10 雜芳基係指具有5至10個環成員之雜芳基部分，其中至少一個環成員係雜原子。芳基之非限制性實例包含苯基、萘基及聯苯，而雜芳基之非限制性實例包含吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、㖕啉基、呔嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基及諸如此類。用於上述芳基及雜芳基環系統中之每一者之取代基係選自下文所闡述可接受取代基之群。 術語「碳環」或「碳環基」係指僅具有碳原子作為環頂點之環狀部分。碳環部分係飽和或不飽和的且可為芳香族。通常，碳環部分具有3至10個環成員。具有多個環結構之碳環部分(例如雙環)可包含稠合至芳香族環之環烷基環(例如1,2,3,4-四氫萘)。因此，碳環包含環戊基、環己烯基、萘基及1,2,3,4-四氫萘基。術語「雜環」係指「雜環烷基」及「雜芳基」部分。因此，雜環係飽和或不飽和的且可為芳香族。通常，雜環具有4至10個環成員且包含六氫吡啶基、四嗪基、吡唑基及吲哚基。 出於簡明性，在與其他術語組合使用時(例如芳基氧基、芳基硫氧基、芳基烷基)，術語「芳基」包含如上文所定義之芳基及雜芳基環。因此，術語「芳基烷基」意欲包含彼等芳基連接至烷基之基團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基及諸如此類)。 在一些實施例中，以上術語(例如「烷基」、「芳基」及「雜芳基」)將包含所指示基團之經取代及未經取代形式。用於每一類基團之較佳取代基提供於下文中。出於簡明性，術語芳基及雜芳基係指如下文所提供之經取代或未經取代形式，而除非指示為經取代，否則術語「烷基」及相關脂肪族基團意欲係指未經取代形式。 用於烷基(包含彼等通常稱為伸烷基、烯基、炔基及環烷基之基團)之取代基可為各種選自以下之基團：-鹵素、-OR’、-NR’R''、-SR’、-SiR’R''R'''、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2 R’、-CONR’R''、-OC(O)NR’R''、-NR''C(O)R’、-NR’-C(O)NR''R'''、-NR''C(O)2 R’、-NH-C(NH2 )=NH、-NR’C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR’、-S(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)2 NR’R''、-NR’S(O)2 R''、-CN及-NO2 ，該等取代基之數量介於0至(2 m’+1)之間，其中m’係該基團中之總碳原子數。R’、R''及R'''各自獨立地係指氫、未經取代之C1 -8 烷基、未經取代之雜烷基、未經取代之芳基、經1-3個鹵素取代之芳基、未經取代之C1 -8 烷基、C1 -8 烷氧基或C1 -8 硫基烷氧基或未經取代之芳基-C1 -4 烷基。在R’及R’’連接至同一氮原子時，其可與氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。舉例而言，-NR’R’’意欲包含1-吡咯啶基及4-嗎啉基。術語「醯基」 (如本身或作為另一基團之一部分所使用)係指碳上最接近基團連接點之兩個取代基經取代基=O代替之烷基(例如-C(O)CH3 、-C(O)CH2 CH2 OR’及諸如此類)。 類似地，用於芳基及雜芳基之取代基有所變化且通常選自：-鹵素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R’’、-SR’、-R’、-CN、-NO2 、-CO2 R’、-CONR’R’’、-C(O)R’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’’C(O)2 R’、 -NR’-C(O)NR’’R’’'、-NH-C(NH2 )=NH、-NR’C(NH2 )=NH、-NH-C(NH2 )=NR’、-S(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)2 NR’R’’、-NR’S(O)2 R’’、-N3 、全氟(C1 -C4 )烷氧基及全氟(C1 -C4 )烷基，該等取代基之數量介於0至芳香族環系統上之開放化合價之總數之間；且其中R’、R’’及R’’’獨立地選自氫、C1-8 烷基、C3-6 環烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基、未經取代之芳基及雜芳基、(未經取代之芳基)-C1 -4 烷基及未經取代之芳基氧基-C1 -4 烷基。其他適宜取代基包含藉由1至4個碳原子之伸烷基鏈連接至環原子之上述芳基取代基中之每一者。 芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-T-C(O)-(CH2 )q -U-之取代基代替，其中T及U獨立地係-NH-、-O-、-CH2 -或單鍵，且q係0至2之整數。或者，芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-A-(CH2 )r -B-之取代基代替，其中A及B獨立地係-CH2 -、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-S(O)2 NR’-或單鍵，且r係1至3之整數。由此形成之新環之一個單鍵可視情況經雙鍵代替。或者，芳基或雜芳基環之毗鄰原子上之兩個取代基可視情況經式-(CH2 )s -X-(CH2 )t -之取代基代替，其中s及t獨立地係0至3之整數，且X係-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -或-S(O)2 NR'-。-NR’-及-S(O)2 NR’-中之取代基R’係選自氫或未經取代之C1 -6 烷基。 如本文中所使用，術語「雜原子」意欲包含氧(O)、氮(N)、硫(S)及矽(Si)。 術語「離子液體」係指主要含有離子之任一液體。較佳地，在本發明中，「離子液體」係指熔點相對較低(例如低於250℃)之鹽。離子液體之實例包含(但不限於)四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑鎓、四氟硼酸1-己基-3-甲基咪唑鎓、四氟硼酸1-辛基-3-甲基咪唑鎓、四氟硼酸1-壬基-3-甲基咪唑鎓、四氟硼酸1-癸基-3-甲基咪唑鎓、六氟磷酸1-己基-3-甲基咪唑鎓及1-己基-3-甲基咪唑溴化鎓及諸如此類。 術語「患者」及「個體」包含靈長類動物(尤其人類)、家養伴侶動物(例如狗、貓、馬及諸如此類)及家畜(例如牛、豬、綿羊及諸如此類)。 如本文中所使用，術語「治療(treating或treatment)」涵蓋疾病改良性治療及症狀性治療，其中之任一者可為預防性(亦即在症狀發作之前，用以預防、延遲症狀或減小其嚴重程度)或治療(亦即在症狀發作之後，用以減小症狀之嚴重程度及/或持續時間)。 術語「醫藥上可接受之鹽」意欲包含使用相對無毒酸或鹼製得之活性化合物之鹽，此取決於在本文所闡述化合物上所發現之特定取代基。在本發明化合物含有相對酸性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足量之純淨或於適宜惰性溶劑中之期望鹼接觸來獲得鹼加成鹽。衍生自醫藥上可接受之無機鹼之鹽之實例包含鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。衍生自醫藥上可接受之有機鹼之鹽包含伯胺、仲胺及叔胺(包含經取代之胺、環狀胺、天然胺及類似胺)之鹽，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇等之鹽。在本發明化合物含有相對鹼性官能基時，可藉由使該等化合物之中性形式與足量之純淨或於適宜惰性溶劑中之期望酸接觸來獲得酸加成鹽。醫藥上可接受之酸加成鹽之實例包含彼等衍生自以下無機酸者：例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及諸如此類；以及衍生自以下相對無毒有機酸之鹽：例如乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸及諸如此類。亦包含胺基酸之鹽，例如精胺酸鹽及諸如此類，及諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及諸如此類等有機酸之鹽(例如參見Berge, S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science ,1977 ,66 , 1-19)。本發明之某些特定化合物含有容許將化合物轉化成鹼或酸加成鹽之鹼性及酸性官能基。 該等化合物之中性形式可藉由使鹽與鹼或酸接觸並以習用方式分離出母體化合物來重新生成。化合物之母體形式在某些物理性質(例如在極性溶劑中之溶解性)方面不同於各種鹽形式，然而出於本發明目的，該等鹽在其他方面卻與化合物之母體形式等效。 本發明之某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包含水合形式)存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化形式等效且意欲涵蓋於本發明範圍內。本發明之某些化合物可以多晶型或非晶型形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途而言係等效的且意欲涵蓋於本發明範圍內。 本發明之某些化合物具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵；外消旋物、非對映異構體、幾何異構體、區域異構體及個別異構體(例如分離之對映異構體)皆意欲涵蓋於本發明範圍內。本發明化合物亦可在構成該等化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素(例如氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C))放射性標記。本發明化合物之所有同位素變化形式(不論是否為放射性)皆意欲涵蓋於本發明範圍內。舉例而言，可製備化合物，從而任一數量之氫原子經氘(2 H)同位素代替。本發明化合物亦可在構成該等化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之原子同位素。同位素之非天然比例可定義為在自然界中所發現量至由100%所論述原子組成之量之範圍內。舉例而言，化合物可納入放射性同位素(例如氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C))或非放射性同位素(例如氘(2 H)或碳-13 (13 C))。該等同位素變化形式可提供關於本申請案內其他處所闡述彼等用途外之其他用途。舉例而言，本發明化合物之同位素變體可具有其他用途，包含(但不限於)作為診斷及/或成像試劑或作為細胞毒性/放射毒性治療劑。另外，本發明化合物之同位素變體可具有改變之藥物動力學及藥效動力學特性，此可有助於增強治療期間之安全性、耐受性或效能。本發明化合物之所有同位素變化形式(不論是否為放射性)皆意欲涵蓋於本發明範圍內。化合物 在一態樣中，本發明提供具有式(II)之化合物：
Figure TW201803844AD00003
(II) 或其醫藥上可接受之鹽；其中： R1 係選自由以下組成之群：鹵素、C5-8 環烷基、C6-10 芳基及噻吩基，其中C6-10 芳基及噻吩基視情況經1至5個Rx 取代基取代； 每一Rx 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 、-O-X1 -ORa 、-O- X1 -CO2 Ra 、-O-X1 -CONRa Rb 、-X1 -ORa 、-X1 -NRa Rb 、- X1 -CO2 Ra 、-X1 -CONRa Rb 、-SF5 及-S(O)2 NRa Rb ，其中每一X1 係C1-4 伸烷基；每一Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員之5或6員環，其中5或6員環視情況經側氧基取代；每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rx 取代基位於毗鄰原子上時，其組合形成視情況經1至3個獨立地選自鹵基、側氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基之取代基取代之稠合5、6或7員碳環或雜環； 每一R2a 、R2b 及R2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-Rd 、-CO2 Re 、-CONRe Rf 、-C(O)Re 、-OC(O)NRe Rf 、-NRf C(O)Re 、-NRf C(O)2 Rd 、-NRe -C(O)NRe Rf 、-NRe Rf 、-ORe 、-O-X2 -ORe 、-O-X2 -NRe Rf 、-O- X2 -CO2 Re 、-O-X2 -CONRe Rf 、-X2 -ORe 、-X2 -NRe Rf 、-X2 -CO2 Re 、-X2 -CONRe Rf 、-SF5 、-S(O)2 NRe Rf 、C6-10 芳基及C5-10 雜芳基，其中每一X2 係C1-4 伸烷基；每一Re 及Rf 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O及S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rd 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基； R3 係選自由-NRg Rh 及C4-12 雜環基組成之群，其中C4-12 雜環基視情況經1至6個Ry 取代； 每一Ry 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rj 、-CONRj Rk 、-CONHC1-6 烷基-OH、-C(O)Rj 、-OC(O)NRj Rk 、-NRj C(O)Rk 、-NRj C(O)2 Rk 、CONOH、PO3 H2 、-NRj -C1-6 烷基-C(O)2 Rk 、-NRj C(O)NRj Rk 、-NRj Rk 、-ORj 、-S(O)2 NRj Rk 、-O-C1-6 烷基-ORj 、-O-C1-6 烷基-NRj Rk 、-O-C1-6 烷基-CO2 Rj 、-O-C1-6 烷基-CONRj Rk 、-C1-6 烷基-ORj 、- C1-6 烷基-NRj Rk 、-C1-6 烷基-CO2 Rj 、-C1-6 烷基-CONRj Rk 及SF5 ， 其中Ry 之C1-6 烷基部分視情況進一步經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代，其中每一Rj 及Rk 獨立地選自氫、視情況經1至2個選自OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H之取代基取代之C1-8 烷基及視情況經1至2個選自OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H之取代基取代之C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時Rj 及Rk 可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Ri 獨立地選自由以下組成之群：-OH、C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基，其中之每一者可視情況經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代； Rg 係選自由以下組成之群：H、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基； Rh 係選自-C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基-COOH、C1-8 烷基-OH、C1-8 烷基-CONH2 、C1-8 烷基-SO2 NH2 、C1-8 烷基-PO3 H2 、C1-8 烷基-CONOH、C1-8 烷基-NRh1 Rh2 、-C(O)-C1-8 烷基、-C(O)-C1-8 烷基-OH、-C(O)-C1-8 烷基-COOH、C3-10 環烷基、-C3-10 環烷基-COOH、-C3-10 環烷基-OH、C4-8 雜環基、-C4-8 雜環基-COOH、-C4-8 雜環基-OH、-C1-8 烷基-C4-8 雜環基、-C1-8 烷基-C3-10 環烷基、C5-10 雜芳基、-C1-8 烷基-C5-10 雜芳基、C10 碳環基、-C1-8 烷基-C6-10 芳基、-C1-8 烷基-(C=O)-C6-10 芳基、-C1-8 烷基-NH(C=O)-C1-8 烯基、-C1-8 烷基-NH(C=O)-C1-8 烷基、-C1-8 烷基-NH(C=O)-C1-8 炔基、-C1-8 烷基-(C=O)-NH-C1-8 烷基-COOH及視情況經CO2 H取代之-C1-8 烷基-(C=O)-NH-C1-8 烷基-OH；或 與所連接N組合之Rh 係包括1-3個天然胺基酸及0-2個非天然胺基酸之單-、二-或三肽，其中 非天然胺基酸具有選自由以下組成之群之α碳取代基：C2-4 羥基烷基、C1-3 烷基-胍基及C1-4 烷基-雜芳基， 每一天然或非天然胺基酸之α碳視情況進一步經甲基取代，且 單-、二-或三肽之末端部分係選自由以下組成之群：C(O)OH、C(O)O-C1-6 烷基及PO3 H2 ，其中 Rh1 及Rh2 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基及C1-4 羥基烷基； Rh 之C1-8 烷基部分視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、COO-C1-8 烷基、PO3 H2 及視情況經1至2個C1-3 烷基取代基取代之C5-6 雜芳基， Rh 之C10 碳環基、C5-10 雜芳基及C6-10 芳基部分視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、B(OH)2 、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基-CONOH、C1-4 烷基- PO3 H2 、C1-4 烷基-COOH及苯基，且 Rh 之C4-8 雜環基及C3-10 環烷基部分視情況經1至4個Rw 取代基取代； 每一Rw 取代基獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-COOH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基- CONOH、C1-4 烷基-PO3 H、OH、COO-C1-8 烷基、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 及側氧基； R4 係選自由以下組成之群：O-C1-8 烷基、O-C1-8 鹵烷基、O-C1-8 烷基-Rz 、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、-O-C1-4 烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 烷基-C5-10 雜芳基，其中C6-10 芳基及C5-10 雜芳基視情況經1至5個Rz 取代； 每一Rz 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rm 、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-O-X3 -ORn 、-O-X3 -NRn Rp 、-O- X3 -CO2 Rn 、-O-X3 -CONRn Rp 、-X3 -ORn 、-X3 -NRn Rp 、- X3 -CO2 Rn 、-X3 -CONRn Rp 、-SF5 、-S(O)2 Rn Rp 、-S(O)2 NRn Rp 及3至7員碳環或4至7員雜環，其中3至7員碳環或4至7員雜環視情況經1至5個Rt 取代，其中每一Rt 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-O-X3 -ORn 、-O-X3 -NRn Rp 、-O- X3 -CO2 Rn 、-O-X3 -CONRn Rp 、-X3 -ORn 、-X3 -NRn Rp 、- X3 -CO2 Rn 、-X3 -CONRn Rp 、-SF5 及-S(O)2 NRn Rp ； 其中每一X3 係C1-4 伸烷基；每一Rn 及Rp 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rm 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rz 取代基位於毗鄰原子上時，其組合形成視情況經側氧基取代之稠合5或6員碳環或雜環； n為0、1、2或3； 每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rq 、-CO2 Rr 、-CONRr Rs 、-C(O)Rr 、-OC(O)NRr Rs 、-NRr C(O)Rs 、-NRr C(O)2 Rq 、-NRr -C(O)NRr Rs 、-NRr Rs 、-ORr 、-O-X4 -ORr 、-O-X4 -NRr Rs 、-O- X4 -CO2 Rr 、-O-X4 -CONRr Rs 、-X4 -ORr 、-X4 -NRr Rs 、-X4 -CO2 Rr 、-X4 -CONRr Rs 、-SF5 、-S(O)2 NRr Rs ，其中每一X4 係C1-4 伸烷基；每一Rr 及Rs 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rq 獨立地選自由C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基組成之群； R6a 係選自由以下組成之群：H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； 每一R6b 獨立地選自由以下組成之群：F、C1-4 烷基、O-Ru 、C1-4 鹵烷基、NRu Rv ，其中每一Ru 及Rv 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；且 m為０、1、2、3或4。 在一些實施例中，本發明提供具有式(II)之化合物：
Figure TW201803844AD00004
(II) 或其醫藥上可接受之鹽；其中： R1 係選自由C6-10 芳基及噻吩基組成之群，其中C6-10 芳基及噻吩基視情況經1至5個Rx 取代基取代； 每一Rx 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 、-O-X1 -ORa 、-O- X1 -CO2 Ra 、-O-X1 -CONRa Rb 、-X1 -ORa 、-X1 -NRa Rb 、- X1 -CO2 Ra 、-X1 -CONRa Rb 、-SF5 、-S(O)2 NRa Rb ，其中每一X1 係C1-4 伸烷基；每一Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員之5或6員環，其中5或6員環視情況經側氧基取代；每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rx 取代基位於毗鄰原子上時，其組合形成視情況經1至3個獨立地選自側氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基之取代基取代之稠合5、6或7員碳環或雜環； 每一R2a 、R2b 及R2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-Rd 、-CO2 Re 、-CONRe Rf 、-C(O)Re 、-OC(O)NRe Rf 、-NRf C(O)Re 、-NRf C(O)2 Rd 、-NRe -C(O)NRe Rf 、-NRe Rf 、-ORe 、-O-X2 -ORe 、-O-X2 -NRe Rf 、-O- X2 -CO2 Re 、-O-X2 -CONRe Rf 、-X2 -ORe 、-X2 -NRe Rf 、-X2 -CO2 Re 、-X2 -CONRe Rf 、-SF5 、-S(O)2 NRe Rf ，其中每一X2 係C1-4 伸烷基；每一Re 及Rf 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rd 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基； R3 係選自由NRg Rh 及C4-12 雜環基組成之群，其中C4-12 雜環基視情況經1至6個Ry 取代； 每一Ry 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rj 、-CONRj Rk 、-CONHC1-6 烷基-OH、-C(O)Rj 、-OC(O)NRj Rk 、-NRj C(O)Rk 、-NRj C(O)2 Rk 、-CONOH、-PO3 H2 、-NRj -C1-6 烷基-C(O)2 Rk 、-NRj C(O)NRj Rk 、-NRj Rk 、-ORj 、-S(O)2 NRj Rk 、-O-C1-6 烷基-ORj 、-O-C1-6 烷基-NRj Rk 、-O-C1-6 烷基-CO2 Rj 、-O-C1-6 烷基-CONRj Rk 、-C1-6 烷基-ORj 、- C1-6 烷基-NRj Rk 、-C1-6 烷基-CO2 Rj 、-C1-6 烷基-CONRj Rk 及SF5 ，其中C1-6 烷基視情況經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代，其中每一Rj 及Rk 獨立地選自氫、視情況經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代之C1-8 烷基及視情況經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代之C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時Rj 及Rk 可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Ri 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基，其中之每一者可視情況經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代； Rg 係選自由以下組成之群：H、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基； Rh 係選自-C1-8 烷基、-C1-8 烷基-N(C=O)-C1-8 烯基、-C1-8 烷基-N(C=O)-C1-8 烷基、-C1-8 烷基-N(C=O)-C1-8 炔基、視情況經CO2 H取代之-C1-8 烷基-(C=O)-N-C1-8 烷基-OH、-C1-8 烷基-(C=O)-N-C1-8 烷基-COOH、C3-10 環烷基、-C3-10 環烷基-COOH、C4-8 雜環基、-C4-8 雜環基-COOH、-C4-8 雜環基-OH、-C3-10 環烷基-OH、-C(O)-C1-8 烷基、-C(O)-C1-8 烷基-OH、-C(O)-C1-8 烷基-COOH、C1-8 鹵烷基、-C1-8 烷基-C4-8 雜環基、-C1-8 烷基-C3-10 環烷基、-C1-8 烷基-C5-10 雜芳基、-C1-8 烷基-C6-10 芳基、C1-8 烷基-OH、C1-8 烷基-CONH2 、C1-8 烷基-SO2 NH2 、C1-8 烷基-PO3 H2 、C1-8 烷基-CONOH、C3-10 環烷基及C1-8 烷基-COOH，其中C1-8 烷基視情況經1至3個獨立地選自OH、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、COO-C1-8 烷基及PO3 H2 之取代基取代，其中C5-10 雜芳基及C6-10 芳基視情況經1至3個獨立地選自OH、B(OH)2 、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基-CONOH、C1-4 烷基- PO3 H2 及C1-4 烷基-COOH之取代基取代，且其中C4-8 雜環基及C3-10 環烷基視情況經1至3個Rw 取代基取代； 每一Rw 取代基獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-COOH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基- CONOH、C1-4 烷基-PO3 H、OH、COO-C1-8 烷基、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 及側氧基； R4 係選自由以下組成之群：O-C1-8 烷基、O-C1-8 鹵烷基、O-C1-8 烷基-Rz 、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、-O-C1-4 烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 烷基-C5-10 雜芳基，其中C6-10 芳基及C5-10 雜芳基視情況經1至5個Rz 取代； 每一Rz 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rm 、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-O-X3 -ORn 、-O-X3 -NRn Rp 、-O- X3 -CO2 Rn 、-O-X3 -CONRn Rp 、-X3 -ORn 、-X3 -NRn Rp 、- X3 -CO2 Rn 、-X3 -CONRn Rp 、-SF5 、-S(O)2 NRn Rp 及3至7員碳環或4至7員雜環，其中3至7員碳環或4至7員雜環視情況經1至5個Rt 取代，其中每一Rt 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-O-X3 -ORn 、-O-X3 -NRn Rp 、-O- X3 -CO2 Rn 、-O-X3 -CONRn Rp 、-X3 -ORn 、-X3 -NRn Rp 、- X3 -CO2 Rn 、-X3 -CONRn Rp 、-SF5 及-S(O)2 NRn Rp ； 其中每一X3 係C1-4 伸烷基；每一Rn 及Rp 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rm 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rz 取代基位於毗鄰原子上時，其組合形成視情況經側氧基取代之稠合5或6員碳環或雜環； 下標n為0、1、2或3； 每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rq 、-CO2 Rr 、-CONRr Rs 、-C(O)Rr 、-OC(O)NRr Rs 、-NRr C(O)Rs 、-NRr C(O)2 Rq 、-NRr -C(O)NRr Rs 、-NRr Rs 、-ORr 、-O-X4 -ORr 、-O-X4 -NRr Rs 、-O- X4 -CO2 Rr 、-O-X4 -CONRr Rs 、-X4 -ORr 、-X4 -NRr Rs 、-X4 -CO2 Rr 、-X4 -CONRr Rs 、-SF5 、-S(O)2 NRr Rs ，其中每一X4 係C1-4 伸烷基；每一Rr 及Rs 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rq 獨立地選自由C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基組成之群； R6a 係選自由以下組成之群：H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； 每一R6b 獨立地選自由以下組成之群：F、C1-4 烷基、O-Ru 、C1-4 鹵烷基、NRu Rv ，其中每一Ru 及Rv 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；且 下標m為0、1、2、3或4。 在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽具有式(IIa)：
Figure TW201803844AD00005
(IIa)。 在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽具有式(IIb)：
Figure TW201803844AD00006
(IIb)。 在一些實施例中，R1 係選自由苯基及噻吩基組成之群，其中苯基及噻吩基視情況經1至5個Rx 取代基取代。在一些實施例中，R1 係視情況經1或2個Rx 取代之苯基，其中每一Rx 獨立地選自鹵素、C1-8 烷基、O-C1-8 烷基、O-C1-8 鹵烷基、-NRa Rb 及CN，且視情況在兩個Rx 取代基位於毗鄰原子上時，其組合形成視情況經1至3個獨立地選自側氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基之取代基取代之稠合6員雜環。在一些實施例中，R1 係視情況經F取代之苯基。在一些實施例中，R1 係選自由以下組成之群：
Figure TW201803844AD00007
Figure TW201803844AD00008
及
Figure TW201803844AD00009
。 在一些實施例中，R2a 、R2b 及R2c 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-Rd 、-NRe Rf 、-ORe 、-X2 -ORe 、-X2 -NRe Rf ，其中X2 係C1-4 伸烷基；每一Re 及Rf 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rd 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基。在一些實施例中，R2b 及R2c 皆係H且R2a 係選自由以下組成之群：鹵素、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C1-3 鹵烷基、-CN、-OMe及OEt。在一些實施例中，R2b 及R2c 皆係H且R2a 係鹵素。在一些實施例中，R2b 及R2c 皆係H且R2a 係Cl。 在一些實施例中，n為0、1或2且每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rq 、-NRr Rs 及-ORr ，其中每一Rr 及Rs 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基且每一Rq 獨立地選自由C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基組成之群。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，R6a 係H。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1且R6b 係選自由以下組成之群：F、C1-4 烷基、O-Ru 、C1-4 鹵烷基及NRu Rv ，其中每一Ru 及Rv 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基。在一些實施例中，m為1且R6b 係F。 在一些實施例中，
Figure TW201803844AD00010
係
Figure TW201803844AD00011
或
Figure TW201803844AD00012
。 在一些實施例中，
Figure TW201803844AD00013
係
Figure TW201803844AD00014
。 在一些實施例中，R4 係選自由以下組成之群：O-C1-4 烷基、O-C1-6 烷基-Rz 、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、-O-C1-4 烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 烷基-C5-10 雜芳基，其中C6-10 芳基及C5-10 雜芳基視情況經1至2個Rz 取代，其中每一Rz 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rm 、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-S(O)2 NRn Rp 、3至7員碳環及4至7員雜環，其中3至7員碳環或4至7員雜環視情況經1至2個Rt 取代，其中每一Rt 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 及-S(O)2 NRn Rp 。在一些實施例中，R4 係選自由以下組成之群：O-C1-4 烷基、O-C1-6 烷基-CN、苯基、吡啶基、-O-C1-2 烷基-吡啶基、-O-C1-2 烷基-嘧啶基、-O-C1-2 烷基-噠嗪基及-O-C1-2 烷基-苯基，其中吡啶基、苯基、嘧啶基及噠嗪基視情況經1至2個Rz 取代，其中每一Rz 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-CO2 Rn 、-NRn Rp 、-ORn 及視情況經OH取代之六氫吡啶基。 在一些實施例中，R4 係選自由以下組成之群：
Figure TW201803844AD00015
Figure TW201803844AD00016
Figure TW201803844AD00017
及
Figure TW201803844AD00018
。 在一些實施例中，R4 係
Figure TW201803844AD00019
或
Figure TW201803844AD00020
。 在一些實施例中，R3 係選自由NRg Rh 及C4-6 雜環基組成之群，其中C4-6 雜環基視情況經1至3個R取代y ，其中Rg 係選自由以下組成之群：H、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基，且其中Rh 係經1至3個獨立地選自OH、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、COO-C1-8 烷基、C5-6 雜芳基、C5-6 雜環基及PO3 H2 之取代基取代之-C1-8 烷基，其中C5-6 雜芳基及C5-6 雜環基視情況經1至3個獨立地選自OH、B(OH)2 、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基-CONOH、C1-4 烷基- PO3 H2 及C1-4 烷基-COOH之取代基取代且其中C5-6 雜環基進一步視情況經側氧基取代。在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、吡咯啶基及六氫吡啶基，其中氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基經由氮原子連接且其中氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基視情況經1至3個Ry 取代，其中每一Ry 獨立地選自由以下組成之群：-CO2 H、CONOH、PO3 H2 、OH、SO2 NH2 、CONH2 及COO-C1-8 烷基。在一些實施例中，R3 係NHRh ，其中Rh 係經1至2個獨立地選自OH、COOH、CONH2 、PO3 H2 、四唑基、四唑酮基及吡唑基之取代基取代之-C1-8 烷基。在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：
Figure TW201803844AD00021
Figure TW201803844AD00022
及
Figure TW201803844AD00023
。 在一些實施例中，R3 係-NRg Rh 。在一些實施例中，與所連接N組合之Rh 係包括1-3個天然胺基酸及0-2個非天然胺基酸之單-、二-或三肽，其中 非天然胺基酸具有選自由以下組成之群之α碳取代基：C2-4 羥基烷基、C1-3 烷基-胍基及C1-4 烷基-雜芳基， 每一天然或非天然胺基酸之α碳視情況進一步經甲基取代，且 單-、二-或三肽之末端部分係選自由以下組成之群：C(O)OH、C(O)O-C1-6 烷基及PO3 H2 。 在一些實施例中，Rh 之每一天然胺基酸獨立地選自由以下組成之群：絲胺酸、丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、精胺酸、蘇胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、天門冬胺酸鹽、天門冬醯胺、組胺酸及白胺酸。 在一些實施例中，R1 係視情況經1至3個Rx 取代之苯基，R6a 係H，R4 係選自由以下組成之群：O-C1-4 烷基、O-C1-6 烷基-CN、苯基、吡啶基、-O-C1-2 烷基-吡啶基、-O-C1-2 烷基-嘧啶基、-O-C1-2 烷基-噠嗪基及-O-C1-2 烷基-苯基，其中吡啶基、苯基、嘧啶基及噠嗪基視情況經1至2個Rz 取代，其中每一Rz 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-CO2 Rn 、-NRn Rp 、-ORn 及視情況經OH取代之六氫吡啶基，且R3 係選自由以下組成之群：NRg Rh 及C4-6 雜環基其中C4-6 雜環基視情況經1至3個Ry 取代，其中Rg 係選自由以下組成之群：H、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基，且其中Rh 係經1至3個獨立地選自OH、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、COO-C1-8 烷基、C5-6 雜芳基、C5-6 雜環基及PO3 H2 之取代基取代之-C1-8 烷基，其中C5-6 雜芳基及C5-6 雜環基視情況經1至3個獨立地選自OH、B(OH)2 、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基-CONOH、C1-4 烷基- PO3 H2 及C1-4 烷基-COOH之取代基取代且其中C5-6 雜環基進一步視情況經側氧基取代。 在一些實施例中，R1 係視情況經1或2個Rx 取代之苯基，其中每一Rx 獨立地選自鹵素、C1-8 烷基、O-C1-8 烷基、O-C1-8 鹵烷基、-NRa Rb 及CN，其中R2b 及R2c 皆係H，R2a 係選自由以下組成之群：鹵素、C1-4 烷基、C1-3 鹵烷基、-CN、-OMe及OEt，R6a 係H，m為0，n為0，R4 係
Figure TW201803844AD00024
或
Figure TW201803844AD00025
，且R3 係選自由以下組成之群：NHRh 、氮雜環丁基、吡咯啶基及六氫吡啶基，其中氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基經由氮原子連接且其中氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基視情況經1至3個Ry 取代，其中每一Ry 獨立地選自由以下組成之群：CO2 H、CONOH、PO3 H2 、OH、SO2 NH2 、CONH2 及COO-C1-8 烷基，且其中Rh 係經1至2個獨立地選自OH、COOH、CONH2 、PO3 H2 、四唑基、四唑酮基及吡唑基之取代基取代之C1-8 烷基。在一些實施例中，R2a 係鹵素。 在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自表2中具有活性++或+++之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自表2中具有活性+++之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自表2中具有活性++之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自表2中具有活性+之化合物。 在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自表3中具有活性++或+++之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自表3中具有活性+++之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自表3中具有活性++之化合物。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自表3中具有活性+之化合物。 在一態樣中，本發明提供具有式(I)之化合物：
Figure TW201803844AD00026
(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係選自由C6-10 芳基及噻吩基組成之群，其中C6-10 芳基及噻吩基視情況經1至5個Rx 取代基取代； 每一Rx 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 、-O-X1 -ORa 、-O- X1 -CO2 Ra 、-O-X1 -CONRa Rb 、-X1 -ORa 、-X1 -NRa Rb 、- X1 -CO2 Ra 、-X1 -CONRa Rb 、-SF5 及-S(O)2 NRa Rb ，其中每一X1 係C1-4 伸烷基；每一Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rx 取代基位於毗鄰原子上時，其組合形成視情況經側氧基取代之稠合5或6員碳環或雜環； 每一R2a 、R2b 及R2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-Rd 、-CO2 Re 、-CONRe Rf 、-C(O)Re 、-OC(O)NRe Rf 、-NRf C(O)Re 、-NRf C(O)2 Rd 、-NRe -C(O)NRe Rf 、-NRe Rf 、-ORe 、-O-X2 -ORe 、-O-X2 -NRe Rf 、-O- X2 -CO2 Re 、-O-X2 -CONRe Rf 、-X2 -ORe 、-X2 -NRe Rf 、-X2 -CO2 Re 、-X2 -CONRe Rf 、-SF5 及-S(O)2 NRe Rf ，其中每一X2 係C1-4 伸烷基；每一Re 及Rf 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rd 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基； R3 係選自由-NRg Rh 及C4-8 雜環基組成之群，其中C4-8 雜環基視情況經1至6個Ry 取代； Rg 係選自H或C1-8 烷基； Rh 係選自C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、-C1-8 烷基-C4-8 雜環基、-C1-8 烷基-C5-10 雜芳基、C1-8 烷基-OH及C1-8 烷基-COOH，其中C1-8 烷基視情況經OH或COOH取代，其中C5-10 雜芳基視情況經1至3個獨立地選自OH、COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH及C1-4 烷基-COOH之取代基取代，且其中C4-8 雜環基視情況經1至3個Rw 取代基取代； 每一Rw 取代基獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-COOH及側氧基； 每一Ry 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rj 、-CONRj Rk 、-CONHC1-4 烷基-OH、-C(O)Rj 、-OC(O)NRj Rk 、-NRj C(O)Rk 、-NRj C(O)2 Rk 、-NRj -C1-4 烷基-Rj C(O)2 Rk 、-NRj C(O)NRj Rk 、-NRj Rk 、-ORj 、-S(O)2 NRj Rk 、-O-C1-4 烷基-ORj 、-O-C1-4 烷基-NRj Rk 、-O-C1-4 烷基-CO2 Rj 、-O-C1-4 烷基-CONRj Rk 、-C1-4 烷基-ORj 、- C1-4 烷基-NRj Rk 、-C1-4 烷基-CO2 Rj 、-C1-4 烷基-CONRj Rk 及SF5 ，其中C1-4 烷基視情況經OH或CO2 H取代，其中每一Rj 及Rk 獨立地選自氫、視情況經OH或CO2 H取代之C1-8 烷基及視情況經OH或CO2 H取代之C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時Rj 及Rk 可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Ri 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基，其可視情況經OH或CO2 H取代； R4a 係選自-C1-4 烷基-C6-10 芳基及-C1-4 烷基-C5-10 雜芳基，其中C6-10 芳基及C5-10 雜芳基視情況經1至5個Rz 取代； 每一Rz 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rm 、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-O-X3 -ORn 、-O-X3 -NRn Rp 、-O- X3 -CO2 Rn 、-O-X3 -CONRn Rp 、-X3 -ORn 、-X3 -NRn Rp 、- X3 -CO2 Rn 、-X3 -CONRn Rp 、-SF5 及-S(O)2 NRn Rp ，其中每一X3 係C1-4 伸烷基；每一Rn 及Rp 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rm 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rz 取代基位於毗鄰原子上時，其組合形成視情況經側氧基取代之稠合5或6員碳環或雜環； 下標n為0、1、2或3； 每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rq 、-CO2 Rr 、-CONRr Rs 、-C(O)Rr 、-OC(O)NRr Rs 、-NRr C(O)Rs 、-NRr C(O)2 Rq 、-NRr -C(O)NRr Rs 、-NRr Rs 、-ORr 、-O-X4 -ORr 、-O-X4 -NRr Rs 、-O- X4 -CO2 Rr 、-O-X4 -CONRr Rs 、-X4 -ORr 、-X4 -NRr Rs 、-X4 -CO2 Rr 、-X4 -CONRr Rs 、-SF5 及-S(O)2 NRr Rs ，其中每一X4 係C1-4 伸烷基；每一Rr 及Rs 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rq 獨立地選自由C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基組成之群。 在一些實施例中，提供具有式(Ia)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure TW201803844AD00027
(Ia)。 在一些實施例中，提供具有式(Ib)之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
Figure TW201803844AD00028
(Ib)。 在一些實施例中，R1 係選自由C6-10 芳基及噻吩基組成之群，其中C6-10 芳基及噻吩基視情況經1至5個Rx 取代基取代。 在一些實施例中，R1 係選自由苯基及噻吩基組成之群，其中苯基及噻吩基視情況經1至5個Rx 取代基取代。在一些實施例中，R1 係經1至5個Rx 取代基取代之苯基。在一些實施例中，R1 係未經取代之苯基。 在一些實施例中，每一R2a 、R2b 及R2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-Rd 、-NRe Rf 、-ORe 、-X2 -ORe 、-X2 -NRe Rf ，其中X2 係C1-4 伸烷基；每一Re 及Rf 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rd 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基。 在一些實施例中，每一R2a 、R2b 及R2c 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C1-3 鹵烷基、-CN、-OMe及OEt。 在一些實施例中，R2b 及R2c 皆係H且R2a 係選自由以下組成之群：鹵素、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C1-3 鹵烷基、-CN、-OMe及OEt。 在一些實施例中，R2b 及R2c 皆係H且R2a 係鹵素。 在一些實施例中，R2b 及R2c 皆係H且R2a 係Cl。 在一些實施例中，n為0、1或2。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為0。 在一些實施例中，R3 係選自由NRg Rh 及C4-8 雜環基組成之群，其中Rg 係H且其中C4-8 雜環基經由N連接且視情況經1至6個Ry 取代。 在一些實施例中，R3 係選自由NRg Rh 及C4-8 雜環基組成之群，其中Rg 係H，Rh 係選自-C1-8 烷基-四唑、-C1-8 烷基-吡唑、-C1-8 烷基-吡咯啶、C1-8 烷基-OH及C1-8 烷基-COOH，其中C1-8 烷基視情況經OH或COOH取代，其中四唑視情況經OH取代，其中吡咯啶視情況經側氧基取代，其中C4-8 雜環基係氮雜環丁烷或六氫吡啶且經由N連接且視情況經OH或COOH取代。 在一些實施例中，R3 係選自由NRg Rh 及C4-8 雜環基組成之群，其中Rg 係H，Rh 係選自-C1-4 烷基-四唑、-C1-4 烷基-吡唑、-C1-4 烷基-吡咯啶、C1-4 烷基-OH及C1-4 烷基-COOH，其中C1-4 烷基視情況經OH或COOH取代，其中四唑視情況經OH取代，其中吡咯啶視情況經側氧基取代，其中C4-8 雜環基係氮雜環丁烷或六氫吡啶且經由N連接且視情況經OH或COOH取代。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：
Figure TW201803844AD00029
Figure TW201803844AD00030
及
Figure TW201803844AD00031
。 在一些實施例中，R3 係選自由以下組成之群：
Figure TW201803844AD00032
Figure TW201803844AD00033
及
Figure TW201803844AD00034
。 在一些實施例中，R4a 係選自-C1-2 烷基-C6-10 芳基及-C1-2 烷基-C5-10 雜芳基，其中C6-10 芳基及C5-10 雜芳基視情況經1至5個Rz 取代。在一些實施例中，R4a 係-C1-2 烷基-C5-6 雜芳基，其中C5-6 雜芳基視情況經1至3個Rz 取代。在一些實施例中，R4a 係視情況經1至3個Rz 取代之-CH2 -C5-10 雜芳基。在一些實施例中，R4a 係視情況經1至3個Rz 取代之-CH2 -C5-6 雜芳基。在一些實施例中，R4a 係視情況經1至2個Rz 取代之-CH2 -吡啶基。 在一些實施例中，R4a 係
Figure TW201803844AD00035
或
Figure TW201803844AD00036
。 除上文所提供之化合物外，亦提供彼等化合物之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係選自銨、鈣、鎂、鉀、鈉、鋅、精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、哈胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、普魯卡因、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇、鹽酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、精胺酸鹽、葡糖醛酸及半乳糖醛酸之鹽。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係選自銨、鈣、鎂、鉀、鈉、鹽酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、乙酸、丙酸、異丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、苦杏仁酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、精胺酸鹽、葡糖醛酸及半乳糖醛酸之鹽。在一些實施例中，醫藥上可接受之鹽係鈉或鹽酸鹽。 除鹽形式外，本發明亦提供呈前藥形式之化合物。本文所闡述化合物之前藥係彼等在生理條件下易於發生化學變化以提供本發明化合物之化合物。此外，前藥可藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化成本發明化合物。舉例而言，在將前藥與適宜酶或化學試劑一起置於經皮貼片儲存器中時，前藥可緩慢轉化成本發明化合物。 酯可用作相應羧酸之前藥。C1-10 烷基酯或C1-10 鹵烷基酯可用作相應羧酸之前藥。可使用下列酯：第三丁基酯、甲酯、乙酯、異丙酯。更具體而言，可使用酯前藥作為R3 基團，例如經由氮連接至分子之其餘部分之蘇胺酸或絲胺酸前藥酯。更具體而言，下列前藥可用於R3 ：
Figure TW201803844AD00037
或
Figure TW201803844AD00038
。 更具體而言，下列前藥可用於R3 ：
Figure TW201803844AD00039
Figure TW201803844AD00040
及
Figure TW201803844AD00041
。醫藥組合物 除本文所提供之化合物外，彼等化合物之組合物通常含有醫藥載劑或稀釋劑。 本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包括指定量指定成分之產品以及任一直接或間接地自指定量指定成分組合而成之產品。「醫藥上可接受」意指載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。 在另一實施例中，提供包括本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。 在一些實施例中，醫藥組合物進一步包括一或多種其他治療劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：抗微生物劑、抗病毒劑、細胞毒性劑、基因表現調節劑、化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、免疫治療劑、抗激素劑、抗纖維化劑、放射療法、放射治療劑、抗腫瘤劑及抗增殖劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168及CCX168-M1中之一或多者。 用於投與本發明化合物之醫藥組合物可以單位劑型來便利地呈現且可藉由醫藥及藥物遞送技術中熟知之任一方法來製備。所有方法皆包含使活性成分與構成一或多種輔助成分之載劑混合之步驟。一般而言，醫藥組合物係藉由以下方式來製備：使活性成分與液體載劑或精細固體載劑或二者均一且均勻地混合，且然後(視需要)將該產品形成期望調配物。在醫藥組合物中，以足以對疾病之過程或病狀產生期望效應之量包含活性目標化合物。 含有活性成分之醫藥組合物可呈適於口服使用之形式，例如錠劑、口含錠、菱形錠劑、水性或油性懸浮液、可分散粉劑或粒劑、乳液及自乳化物(如美國專利申請案2002-0012680中所闡述)、硬膠囊或軟膠囊、糖漿、酏劑、溶液、經頰貼劑、口服凝膠、口香糖、可咀嚼錠劑、發泡粉劑及發泡錠劑。意欲口服使用之組合物可根據業內已知用於製造醫藥組合物之任一方法來製備且該等組合物可含有一或多種選自由甜味劑、矯味劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑組成之群之試劑以提供醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑含有活性成分與適於製造錠劑且在醫藥上可接受之無毒賦形劑之混合物。舉例而言，該等賦形劑可為惰性稀釋劑，例如纖維素、二氧化矽、氧化鋁、碳酸鈣、碳酸鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如PVP、纖維素、PEG、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。錠劑可無包衣或其可藉由已知技術包衣(腸溶或其他方式)以延遲在胃腸道中之崩解及吸收並由此提供持續較長時間之作用。舉例而言，可採用諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯等延時材料。其亦可藉由美國專利第4,256,108號、第4,166,452號及第4,265,874號中所闡述之技術來塗覆以形成用於受控釋放之滲透治療錠劑。 用於口服使用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土、各種平均大小之聚乙二醇(PEG) (例如PEG400、PEG4000)及某些表面活性劑(例如克瑞莫福(cremophor)或色魯托(solutol)))混合；或其可呈現為軟質明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。另外，可使用非水可混溶性成分(例如油)來製備乳液且使用表面活性劑(例如單甘油酯或二甘油酯、PEG酯及諸如此類)穩定。 水性懸浮液含有活性材料與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。該等賦形劑係懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可為天然磷脂(例如卵磷脂)或環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物(例如十七碳伸乙基氧基鯨蠟醇)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己醣醇之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己醣醇酐之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種矯味劑；及一或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。 可藉由將活性成分懸浮於植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或懸浮於諸如液體石蠟等礦物油中來調配油性懸浮液。該等油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(例如陳述於上文中者)及矯味劑以提供可口口服製劑。該等組合物可藉由添加抗氧化劑(例如抗壞血酸)來保存。 適於藉由添加水來製備水性懸浮液之可分散粉劑及粒劑提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑例示為上文已提及者。亦可存在其他賦形劑，例如甜味劑、矯味劑及著色劑。 本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)或礦物油(例如液體石蠟)或該等物質之混合物。適宜乳化劑可為天然膠(例如阿拉伯樹膠或黃蓍膠)、天然磷脂(例如大豆、卵磷脂)及衍生自脂肪酸與己醣醇酐之酯或偏酯(例如山梨醇酐單油酸酯)及該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑及矯味劑。 糖漿及酏劑可使用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖)加以調配。該等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑以及矯味劑及著色劑。可組合(例如)環糊精、PEG及表面活性劑來製備口服溶液。 醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據習知技術使用彼等已於上文所提及之適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液。可用之可接受媒劑及溶劑尤其係水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。另外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和不揮發油，包含合成甘油單酯或甘油二酯。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。 本發明化合物亦可以栓劑形式投與以經直腸投與藥物。可藉由將藥物與適宜無刺激賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且由此在直腸中將熔化而釋放藥物。該等材料包含可可脂及聚乙二醇。另外，可經由眼部遞送藉助溶液或軟膏來投與化合物。另外，標的化合物之經皮遞送可藉助離子導入貼劑及諸如此類來達成。對於局部應用而言，採用含有本發明化合物之乳霜、軟膏、膠狀物、溶液或懸浮液等。如本文中所使用，局部施加亦意欲包含使用漱口藥水及漱口藥。 本發明化合物亦可偶合至載劑，該載劑係作為可靶向藥物載劑之適宜聚合物。該等聚合物可包含經棕櫚醯殘基取代之聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基-甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基-天門冬醯胺-苯酚或聚環氧乙烷-聚離胺酸。另外，本發明化合物可與載劑偶合，該載劑係一類用於達成受控釋放藥物之生物可降解聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸及聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚丙烯酸氰基酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。聚合物及半滲透性聚合物基質可呈成型物件形式，例如閥門、支架、管、假體及諸如此類。在本發明之一實施例中，將本發明化合物偶合至形成為支架或支架移植物器件之聚合物或半滲透性聚合物基質。治療疾病及病症之方法 可使用本發明化合物作為免疫調節劑。在各種背景下，可在活體外及在活體內使用本發明化合物作為PD-1及/或PD-L1之激動劑、拮抗劑、部分激動劑、反激動劑、抑制劑。在一些實施例中，可使用本發明化合物作為PD-1/PD-L1蛋白質-蛋白質相互作用之抑制劑。在一些實施例中，可使用本發明化合物作為PD-L1抑制劑。在一些實施例中，可使用本發明化合物作為CD80/PD-L1蛋白質-蛋白質相互作用之抑制劑。在一些實施例中，可在活體外或在活體內使用本發明化合物抑制PD-1與PD-L1及/或PD-1與CD80及/或PD-1與PD-L2之間之相互作用。在一些實施例中，可使用本發明化合物抑制VISTA及/或TIM-3。在一些實施例中，本發明化合物可為PD-1/PD-L1蛋白質-蛋白質相互作用之抑制劑及VISTA及/或TIM-3之抑制劑。在一些實施例中，除作為PD-1/PD-L1蛋白質-蛋白質相互作用之抑制劑外，本發明化合物可為CTLA-4及/或BTLA及/或LAG-3及/或KLRG-1及/或2B4及/或CD160及/或HVEM及/或CD48及/或E-鈣黏蛋白及/或MHC-II及/或半乳糖凝集素-9及/或CD86及/或PD-L2及/或VISTA及/或TIM-3及/或CD80之抑制劑。 可使本發明化合物與其相互作用之受體在水溶液中及在另外適於配體結合至受體之條件下接觸。受體可存在於懸浮液(例如經分離膜或細胞製劑)、經培養或分離細胞或組織或器官中。 較佳地，與受體接觸之本發明化合物之量應足以在活體外抑制PD-1/PD-L1結合，如(例如)使用ELISA所量測。受體可存在於溶液或懸浮液、經培養或分離細胞製劑中或患者內。 在一些實施例中，本發明化合物可用於恢復及增加T細胞活化。在一些實施例中，本發明化合物可用於增強患者中之免疫反應。在一些實施例中，本發明化合物可用於治療、預防各種治療區域中之疾病或病症(例如癌症及感染性疾病)或減緩其進展。 在一些實施例中，可使用本發明化合物來治療患有對PD-1/PD-L1蛋白質-蛋白質相互作用調節具有反應之病狀之患者。 在一些實施例中，提供調節個體中藉由PD-1信號傳導路徑介導之免疫反應之方法，其包括向個體投與治療有效量之本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽或包括本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 在一些實施例中，提供增強、刺激、調節及/或增加有需要之個體中之免疫反應之方法，其包括向個體投與治療有效量之本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽或本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 在一些實施例中，提供抑制有需要之個體中之癌細胞之生長、增殖或轉移之方法，其包括向個體投與治療有效量之本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽或本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 在一些實施例中，提供治療有需要之個體之方法，其包括向個體投與治療有效量之本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽或本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)或其醫藥上可接受之鹽之組合物。 在一些實施例中，個體患有選自由以下組成之群之疾病或病症：感染性疾病、細菌感染性疾病、病毒感染性疾病、真菌感染性疾病、實體腫瘤、血液學惡性病(hematological malignancy)、免疫病症、發炎疾病及癌症。在一些實施例中，疾病或病症係選自由以下組成之群：黑素瘤、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、鼻咽癌、葡萄膜黑素瘤、淋巴瘤、淋巴球性淋巴瘤、原發性CNS淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、前列腺癌、閹割抗性前列腺癌、慢性骨髓細胞性白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、腦脊髓膜瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、肉瘤、敗血症、膽管腫瘤、基底細胞癌、胸腺贅瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、子宮癌、腎上腺癌、肝感染、默克爾細胞(Merkel cell)癌、神經腫瘤、濾泡中心淋巴瘤(follicle center lymphoma)、結腸癌、何傑金氏病( Hodgkin’s disease)、非何傑金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)、白血病、慢性或急性白血病(包含急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病)、多發性骨髓瘤、卵巢腫瘤、骨髓發育不良症候群、皮膚或眼內惡性黑素瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、鱗狀非小細胞肺癌(SCLC)、非鱗狀NSCLC、結腸直腸癌、卵巢癌、胃癌(gastric cancer)、肝細胞癌、胰臟癌(pancreatic carcinoma)、胰臟癌(pancreatic cancer)、胰管腺癌、頭頸之鱗狀細胞癌、頭頸癌、胃腸道癌、胃癌(stomach cancer)、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、疱疹病毒、乳頭狀瘤病毒、流行性感冒、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門區癌、睪丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、尿道癌、陰莖癌、膀胱癌、腎癌、輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、腫瘤血管生成、脊椎腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、表皮樣癌、石棉肺(abestosis)、癌、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、支氣管癌、腎細胞癌、移行細胞癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆斯瘤(wilm's tumor)、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭狀瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤及纖維瘤。 在一些實施例中，將治療有效量之一或多種其他治療劑進一步投與個體。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：抗微生物劑、抗病毒劑、細胞毒性劑、基因表現調節劑、化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、免疫治療劑、抗激素劑、抗纖維化劑、放射療法、放射治療劑、抗腫瘤劑及抗增殖劑。在一些實施例中，一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：CCX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168及CCX168-M1中之一或多者。 在一些實施例中，可使用本發明化合物來抑制感染性疾病。感染性疾病包含(但不限於) HIV、流行性感冒、疱疹、梨形鞭毛蟲屬(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲(Leishmania)、由肝炎(A、B及C型)病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-I、HAV-6、HSV-II及CMV、艾伯斯坦-巴爾病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流行性感冒病毒、黃病毒、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、微小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳頭狀瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰質炎病毒、狂犬病毒、JC病毒及蟲媒腦炎病毒引起之病原性感染、由披衣菌屬(chlamydia)細菌、立克次體菌(rickettsial bacteria)、結核菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌屬(pseudomonas)、大腸桿菌(E. coli)、軍團菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門桿菌屬(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂菌(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒菌(botulism)、炭疽(anthrax)、鼠疫(plague)、鉤端螺旋體(leptospirosis)及萊姆病細菌(Lyme's disease bacteria)引起之病原性感染、由真菌假絲酵母(Candida) (白酵母(albicans)、克柔酵母(krusei)、光滑酵母(glabrata)、熱帶酵母(tropicalis)等)、新隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麯黴(Aspergillus) (煙麯黴(fumigatus)、黑麯黴(niger)等)、毛黴屬(Genus Mucorales) (毛黴(mucor)、犁頭黴(absidia)、根黴(rhizophus))、申克氏孢子菌絲(Sporothrix schenckii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、厭酷球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)引起之病原性感染及由寄生蟲溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、結腸小袋纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格裡阿米巴(Naegleriafowleri)、棘阿米巴(Acanthamoeba sp.)、藍氏賈第蟲(Giardia lambia)、隱孢子蟲(Cryptosporidium sp.)、卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、巴貝斯蟲(Babesia microti)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、枯西錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)、巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)引起之病原性感染。 在一些實施例中，可使用本發明化合物來抑制HIV感染，延遲AIDS進展，消耗HIV病毒儲存庫或降低症狀或HIV感染及AIDS之嚴重程度。 可使用本發明化合物來治療個體之癌症及癌症前期病狀。 一般而言，本文所提供之治療方法包含向患者投與有效量之一或多種本文所提供之化合物。適宜患者包含彼等患有或易患(亦即預防性治療)本文所鑑別之病症或疾病之患者。用於如本文所闡述之治療之典型患者包含哺乳動物、尤其靈長類動物、尤其人類。其他適宜患者包含家養伴侶動物(例如狗、貓、馬及諸如此類)或家畜動物(例如牛、豬、綿羊及諸如此類)。 一般而言，本文所提供之治療方法包括向患者投與有效量之本文所提供之一或多種化合物。在一較佳實施例中，較佳地，經靜脈內、經口或經局部將本發明化合物投與患者(例如人類)。有效量可為足以調節PD-1/PD-L1相互作用之量及/或足以減小或緩解由患者呈現之症狀之量。較佳地，所投與量足以產生足夠高以足以調節PD-1/PD-L1相互作用之化合物(或其活性代謝物，若化合物係前藥)之血漿濃度。治療方案可端視所用化合物及擬治療特定病狀而有所變化；為治療大部分病症，每天4次或更少之投與頻率較佳。一般而言，每天2次之劑量方案更佳，且每天投藥一次尤佳。應理解，針對任一特定患者之具體劑量值及治療方案將取決於各種因素，包含所採用具體化合物之活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑、排泄速率、藥物組合(亦即投與患者之其他藥物)及經受療法之特定疾病之嚴重程度以及開方從業醫師之判斷。一般而言，較佳使用足以提供有效療法之最低劑量。可通常使用適用於所治療或預防病狀之醫學或獸醫學準則來監測患者之治療有效性。組合 可以組合製劑(其中兩種組分含於單一調配物中)來投與包括本發明化合物及其他藥物之伴隨藥物或以分開調配物來投與。藉由分開調配物進行投與包含同時投與及以一定時間間隔投與。在以一定時間間隔投與之情形下，可首先投與本發明化合物，隨後投與另一藥物，或可首先投與另一藥物，隨後投與本發明化合物。各別藥物之投與方法可相同或不同。 可基於在臨床上使用之劑量來適當選擇其他藥物之劑量。可根據擬投與個體之年齡及重量、投與方法、投與時間、擬治療病症、症狀及其組合來適當選擇本發明化合物及其他藥物之複合比率。舉例而言，基於1質量份數之本發明化合物，可以0.01質量份數至100質量份數之量使用其他藥物。其他藥物可兩種或更多種任意藥物以適當比例之組合。 本文所闡述之化合物可與一或多種諸如以下等治療劑一起使用或加以組合：抗微生物劑、抗病毒劑、細胞毒性劑、基因表現調節劑、化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、免疫治療劑、抗激素劑、抗纖維化劑、放射療法、放射治療劑、抗腫瘤劑及抗增殖劑。該等治療劑可呈化合物、抗體、多肽或多核苷酸之形式。 本文所闡述之化合物可與以下中之一或多者一起使用或加以組合：治療抗體、雙特異性抗體及「抗體樣」治療蛋白(例如DARTs®、Duobodies®、Bites®、XmAbs®、TandAbs ®、Fab衍生物)、抗體-藥物偶聯物(ADC)、病毒、溶瘤病毒、基因修飾劑或編輯劑(例如CRISPR (包含CRISPR Cas9))、鋅指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)、CAR (嵌合抗原受體) T細胞免疫治療藥劑或其任一組合。 化學治療劑之實例包含烷基化劑、亞硝基脲藥劑、抗代謝物、抗癌抗生素、植物源鹼、拓撲異構酶抑制劑、激素藥物、激素拮抗劑、芳香酶抑制劑、P-醣蛋白抑制劑、鉑複合物衍生物、其他免疫治療藥及其他抗癌藥。 本文所闡述之化合物可與諸如以下等癌症治療輔助劑一起使用或加以組合(同時或以混合物形式)：白細胞減少症(嗜中性白血球減少症)治療藥物、血小板減少症治療藥物、止吐劑及癌症疼痛干預藥物。 本文所闡述之化合物可與激酶抑制劑一起使用或加以組合。 在一實施例中，本發明化合物可與其他免疫調節劑及/或加強劑同時或以混合物形式使用。免疫調節劑之實例包含各種細胞介素、疫苗及佐劑。該等刺激免疫反應之細胞介素、疫苗及佐劑之實例包含(但不限於) GM-CSF、M-CSF、G-CSF、干擾素-a、β或γ、IL-1、IL-2、IL- 3、IL-12、Poly (I:C)及CPG。加強劑包含環磷醯胺(cyclophosphamide)及環磷醯胺類似物、抗TGF及伊馬替尼(imatinib) (Gleevac)、有絲分裂抑制劑(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、舒尼替尼(sunitinib) (Sutent))或其他抗血管生成劑、芳香酶抑制劑(例如來曲唑(letrozole))、A2a腺苷受體(A2AR)拮抗劑、血管生成抑制劑、蒽環、奧沙利鉑(oxaliplatin)、多柔比星(doxorubicin)、TLR4拮抗劑及IL- 18拮抗劑。 在一些實施例中，本文所闡述之化合物可與一或多種以下物質之調節劑一起使用或加以組合：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CCR11、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、ChemR23、C5aR、C5a及C5。在一些實施例中，調節劑係拮抗劑。 在一些實施例中，本文所闡述之化合物可與以下中之一或多者一起使用或加以組合：CX354、CCX9588、CCX140、CCX872、CCX598、CCX6239、CCX9664、CCX2553、CCX 2991、CCX282、CCX025、CCX507、CCX430、CCX765、CCX224、CCX662、CCX650、CCX832、CCX168及CCX168-M1。劑量 約0.1 mg至約140 mg/公斤體重/天之劑量值可用於治療或預防涉及PD-1/PD-L1相互作用之病狀(約0.5 mg至約7 g/人類患者/天)。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量應端視所治療主體及特定投與模式而有所變化。劑量單位形式通常含有介於約1 mg至約500 mg之間之活性成分。對經口、經皮、經靜脈內或經皮下投與之化合物而言，較佳地投與足夠量之化合物以達成5 ng (毫微克)/mL-10 µg (微克)/mL血清之血清濃度，更佳地應投與投與足夠化合物以達成20 ng-1 µg/ml血清之血清濃度，最佳地應投與足夠化合物以達成50 ng/ml-200 ng/ml血清之血清濃度。為直接注射至滑膜(為治療關節炎)中，應投與足夠化合物以達成大約1微莫耳之局部濃度。 劑量頻率亦可端視所用化合物及特定疾病治療而有所變化。然而，對於大部分病症之治療而言，每天4次、每天3次或更小之劑量方案較佳，其中每天1次或每天2次之劑量方案尤佳。應理解，針對任一特定患者之具體劑量值將取決於各種因素，包含所採用具體化合物之活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄速率、藥物組合(亦即投與患者之其他藥物)、經受療法之特定疾病之嚴重程度及其他因素(包含開方從業醫師之判斷)。 在本發明之另一態樣中，本發明化合物可用於各種非醫藥活體外及活體內應用中。本發明化合物亦可用作PD-1/PD-L1相互作用活性分析中之陽性對照，亦即用作用於測定候選藥劑結合至PD-1及/或PD-L1之能力之標準，或用作用於正電子發射斷層攝影術(PET)成像或用於單一光子發射電腦化斷層攝影術(SPECT)之放射性示蹤劑。 亦在本發明範圍內者係包括本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽及使用說明書之套組。套組可進一步含有至少一種其他試劑。套組通常包含指示套組內容物之預期用途之標記。術語標記包含提供於套組上或與套組一起提供或以其他方式伴隨套組之任一書寫或記錄材料。一般合成程序 實施例亦係關於可用於製備標的化合物或其醫藥上可接受之鹽之製程及中間體。 現將藉由參照本文中用於一般製備及下文具體實例之闡釋性合成方案來闡述可用於實施例之方法中之實例性化學實體。熟習此項技術者將意識到，為獲得本文之眾多種化合物，可適宜地選擇起始材料，從而最終期望取代基係經由在適宜時具或不具保護之反應方案攜載以產生期望產物。或者，可能需要或期望採用可經由反應方案攜載且在適宜時經期望取代基代替之適宜基團來代替最終期望取代基。另外，熟習此項技術者認識到，下文反應圖中所展示之轉變可任一與特定懸垂基團之功能性相容之順序來實施。 本發明化合物之代表性合成闡述於下文反應圖及以下特定實例中。反應圖1及2提供為本發明之其他實施例且闡釋用於製備本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)及可用於製備具有式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之其他化合物之一般方法。該方法與眾多種功能性相容。反應圖 1
Figure TW201803844AD00042
可經由過渡金屬介導之偶合使用適當4-溴二氫茚醇及
Figure TW201803844AD00043
酸或酯來達成二氫茚環之4位之偶合。在後一步驟中，可使用適當試劑(例如三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙基酯或偶氮二甲酸二乙基酯)形成醚鍵。可使用相應烷基鹵或甲磺酸酯試劑來達成酚中間體之烷基化。可使用適當一級或二級胺(展示為H2 N-R’)及還原劑(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)在弱酸(例如乙酸)存在下來達成下列還原胺化。在還原胺化中添加之胺基團在上圖中展示為R3 。反應圖1中所展示之轉變可以任一與特定懸垂基團之功能性相容之順序來實施。反應圖 2
Figure TW201803844AD00044
可使用含有硼之對掌性還原劑將4-溴二氫茚酮化合物對映體選擇性還原至其光學純4-溴二氫茚醇衍生物。可經由過渡金屬介導之偶合使用4-溴二氫茚醇及
Figure TW201803844AD00045
酸或酯來達成二氫茚環之4位之偶合。在後一步驟中，可使用諸如三苯基膦及偶氮二甲酸二異丙基酯或偶氮二甲酸二乙基酯等試劑來形成醚鍵(在此情形下，該反應使得構形發生反轉，然而，觀察到一定程度之外消旋化)。可使用適當烷基鹵或甲磺酸酯試劑來達成酚中間體之烷基化。可使用適當一級或二級胺(展示為H2 N-R’)及還原劑(例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)在弱酸(例如乙酸)存在下來達成還原胺化。在還原胺化中添加之胺基團在上圖中展示為R3 。反應圖2中所展示之轉變可以任一與特定懸垂基團之功能性相容之順序來實施。可使用適當對掌性還原劑來製備第一步驟中所獲得與反應圖2中所表示之立體中心具有相反立體中心之二氫茚醇衍生物且該序列中之其餘合成步驟可在並無任何變化下來實施以獲得具有相反立體中心之最終化合物。反應圖 3
Figure TW201803844AD00046
作為一實例，可如反應圖3中所闡述來達成對掌性中間體之光學純度之富集。實例 下列實例闡釋製備本發明化合物(包含式(II)、(IIa)、(IIb)、(I)、(Ia)或(Ib)之化合物)之各種方法。提供下列實例以闡釋而非限制本發明。 下文所用之試劑及溶劑可獲自商業來源，例如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)。使用Varian Mercury 400 MHz NMR光譜儀記錄1 H-NMR光譜。相對於TMS提供顯著峰值且按順序製成表格：多樣性(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)及質子數。質譜結果記錄為質量對電荷之比率。在實例中，針對含有最常見原子同位素之M+H (或M-H，如所述)離子報告單一m/z 值。同位素模式對應於所有情形之預期式。在Hewlett-Packard MSD電噴霧質譜儀上使用HP1100 HPLC (用於試樣遞送)來實施電噴霧離子化(ESI)質譜分析。通常，將分析物以0.1 mg/mL溶於甲醇或CH3 CN中且使用遞送溶劑將1微升輸注至質譜儀中，其自100道爾頓至1000道爾頓掃描。可以正或負ESI模式使用乙腈/水(含有1%甲酸)作為遞送溶劑來分析所有化合物。 在實例及整個本發明說明中使用下列縮寫：TLC意指薄層層析。 可如下述使用熟習此項技術者已知之各種反應來合成本發明範圍內之化合物。熟習此項技術者亦認知，可採用替代方法來合成本發明之目標化合物，且本文件主體內所述之方式並非排他性的，而是為所關注化合物提供廣泛適用及實踐之途徑。 此專利中所主張之某些分子可以不同對映異構體及非對映異構體形式存在，且除非指定特定對映異構體，否則主張該等化合物之所有該等變體。 本文件中用於合成關鍵化合物之實驗程序之詳述闡述產生由鑑別其之物理數據以及由與其有關之結構繪示圖所闡述的分子。 熟習此項技術者亦認識到，在有機化學中之標準處理程序期間，通常使用酸及鹼。在此專利內所闡述之實驗程序期間，若母體化合物擁有所需固有酸性或鹼性，則有時產生母體化合物之鹽。實例 1 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-(4- 苯基二氫茚 -1- 基 ) 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00047
步驟a：向4-溴二氫茚-1-醇(500 mg, 2.34 mmol)於DME (10 mL)中之溶液中添加苯基
Figure TW201803844AD00048
酸(286 mg, 2.34 mmol)、K2 CO3 (969 mg, 7.02 mmol)且使用氮氣鼓泡所得懸浮液一分鐘。然後添加Pd(PPh3 )4 (271 mg, 0.234 mmol)且使用氮氣將反應混合物再鼓泡一分鐘並在80℃下攪拌過夜。使用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物，使用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之20% EtOAc)純化粗產物以獲得4-苯基二氫茚-1-醇。MS: (ES)m/z ，對於C15 H13 [M-OH]- ，計算值：193.1，實驗值：193.1。 步驟b：在室溫下，向4-苯基二氫茚-1-醇(418 mg, 1.99 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(309 mg, 1.791 mmol)及PPh3 (521 mg, 1.99 mmol)。將所得溶液冷卻至0℃，然後緩慢逐滴添加於THF (2 mL)中之DIAD (402 mg, 1.99 mmol)。將所得溶液升溫至室溫並攪拌。在室溫下12 h之後，在真空中蒸發揮發物。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化所得殘餘物以獲得5-氯-2-羥基-4-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯甲醛。MS: (ES)m/z ，對於C22 H16 ClO3 [M-H]+ ，計算值360.1，實驗值：360.0 (負模式)。 步驟c：向5-氯-2-羥基-4-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯甲醛(100 mg, 0.274 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加5-(溴甲基)吡啶-3-甲腈(108 mg, 0.549 mmol)，隨後添加Cs2 CO3 (178 mg, 0.549 mmol)。然後將所得懸浮液在65℃下攪拌2 h。使用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物，使用水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮。 藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之80% EtOAc)純化粗製殘餘物以獲得5-[[4-氯-2-甲醯基-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C29 H22 ClN2 O3 [M+H]+ ，計算值：481.1，實驗值：481.3。 步驟d：向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, xx mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加(2S )-2-胺基-3-羥基-丙酸(100 mg)及Na(OAc)3 BH (100 mg, xx mmol)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物，使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得(2S )-2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸。MS: (ES)m/z ，對於C32 H29 ClN3 O5 [M+H]+ ，計算值：570.2，實驗值：570.1。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.28 (m, 8H), 7.11 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 6.02 (dd,J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 5.45 - 5.33 (m, 2H), 4.35 (q,J = 13.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.34 - 3.14 (m, 1H), 2.98 (ddd,J = 16.2, 8.2, 5.3 Hz, 1H), 2.56 (dq,J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H)。實例 2 ： (3S )-4-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-(4- 苯基二氫茚 -1- 基 ) 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丁酸之合成
Figure TW201803844AD00049
向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(120 mg, 0.25 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加(3S )-4-胺基-3-羥基-丁酸(200 mg, 1 mmol)及AcOH (100 µL)，隨後添加NaCNBH3 (100 mg, 1.58 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物，使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製物以獲得(3S )-4-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丁酸。MS: (ES)m/z ，對於C33 H31 ClN3 O5 [M+H]+ ，計算值：584.2，實驗值：584.1。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 9H), 7.11 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.01 (dd,J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 5.51 - 5.34 (m, 2H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H)。實例 3 ： (3S )-4-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4- 苯基二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丁酸之合成
Figure TW201803844AD00050
步驟a：向4-溴二氫茚-1-酮(3 g, 2.34 mmol)於DME (15 mL)中之溶液中添加苯基
Figure TW201803844AD00051
酸(1.73 g, 14.2 mmol)及K2 CO3 (5.9 g, 42.6 mmol)。使用氮氣將所得懸浮液鼓泡一分鐘，然後添加Pd(PPh3 )4 (1.64 g, 1.42 mmol)。使用氮氣將反應混合物再鼓泡一分鐘且隨後在75℃下攪拌過夜。使用EtOAc (100 mL)稀釋混合物，使用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化粗產物以獲得4-苯基二氫茚-1-酮。MS: (ES)m/z ，對於C15 H13 O [M+H]+ ，計算值：209.1，實驗值：209.3。 步驟b：在氣氛氮下，向(S )-(-)-2-甲基-CBS (Corey-Bakshi-Shibata)-噁唑硼烷(900 µL, 0.887 mmol, 1 M於THF中)添加BH3 •DMS (443 µL, 0.887 mmol，於THF中之2 M溶液)且將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。使用CH2 Cl2 (5 mL)稀釋反應液，隨後添加BH3 •DMS (16.3 mL, 32.52 mmol，於THF中之2 M溶液)。將混合物冷卻至-20℃，然後逐滴添加於CH2 Cl2 (5 mL)中之4-苯基二氫茚-1-酮(1.23 g, 5.913 mmol)。在-20℃下攪拌2 h之後，藉由添加MeOH (10 mL)來小心終止反應。在真空中去除揮發物且藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化粗產物以獲得(1R )-4-苯基二氫茚-1-醇(er: 94/6)。藉由相應(S )-Mosher酯之19 F NMR分析測定對映異構體比率。MS: (ES)m/z ，對於C15 H13 [M-OH]- ，計算值：193.1，實驗值：193.1。 步驟c：在室溫下，向(1R )-4-苯基二氫茚-1-醇(840 mg, 4.0 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(690 mg, 4.0 mmol)，隨後添加PPh3 (1.05 g, 4 mmol)，且將所得溶液冷卻至0℃。緩慢逐滴添加於THF (3 mL)中之DIAD (808 mg, 4.0 mmol)且將所得溶液升溫至室溫並攪拌。在室溫下12 h之後，在真空中蒸發揮發物，藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化粗製物以獲得5-氯-2-羥基-4-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛。MS: (ES)m/z ，對於C22 H16 ClO3 [M+H]+ ，計算值：363.1，實驗值：363.0。在反應期間觀察到大約22%之外消旋化且所獲得產物之對映異構體比率(er)約為3.5:1。使用此中間體製備實例10、12、13、14及15中所闡述之所有最終化合物且er約為3.5:1。 步驟d：向5-氯-2-羥基-4-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛(178 mg, 0.489 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加5-(溴甲基)吡啶-3-甲腈(192 mg, 0.978 mmol)及Cs2 CO3 (318 mg, 0.978 mmol)且然後將所得懸浮液在75℃下攪拌2 h。使用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物，使用水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。 藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之80% EtOAc)純化粗製物以獲得5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈，er：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C29 H22 ClN2 O3 [M+H]+ ，計算值：481.1，實驗值：481.1。 步驟e：向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(66 mg, 0.1375 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加(2S )-2-胺基-3-羥基-丙酸(33 mg, 0.275 mmol)、AcOH (20 µL, 0.1375 mmol)，隨後添加NaCNBH3 (20 mg, 0.206 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋，使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。 藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製物以獲得(3S )-4-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丁酸，dr (非對映異構體比率)：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C33 H31 ClN3 O5 [M+H]+ ，計算值：584.2，實驗值：584.1。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 9H), 7.11 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.01 (dd,J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 5.51 - 5.34 (m, 2H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H)。實例 4 ： (3S )-4-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1R )-4- 苯基二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丁酸之合成
Figure TW201803844AD00052
步驟a：在氮氣氛及室溫下，向(R )-(+)-2-甲基-CBS (Corey-Bakshi-Shibata)-噁唑硼烷(900 µL, 0.887 mmol，於THF中之1 M溶液)中添加BH3 •DMS (443 µL, 0.887 mmol，於THF中之2 M溶液)並攪拌10分鐘。使用CH2 Cl2 (5 mL)稀釋反應混合物且添加BH3 •DMS (16.3 mL, 32.52 mmol，於THF中之2 M溶液)，然後冷卻至-20℃。然後逐滴添加於CH2 Cl2 (5 mL)中之4-苯基二氫茚-1-酮(1.23 g, 5.913 mmol)且將混合物在-20℃下攪拌2 h。藉由小心添加MeOH (10 mL)來終止反應。在真空中去除揮發物且藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化所得粗製物以獲得(1S )-4-苯基二氫茚-1-醇(er 92/8)。藉由相應(S )-Mosher酯之19 F NMR分析測定對映異構體比率。MS: (ES)m/z ，對於C15 H13 [M-OH]- ，計算值：193.1，實驗值：193.1。 步驟b：在室溫下，向(1S )-4-苯基二氫茚-1-醇(840 mg, 4 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(690 mg, 4 mmol)，隨後添加PPh3 (1.05 g, 4 mmol)。將所得溶液冷卻至0℃，然後緩慢逐滴添加於THF (3 mL)中之DIAD (808 mg, 4 mmol)。將溶液升溫至室溫並攪拌12 h。在真空中去除揮發物且藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化粗製物以獲得5-氯-2-羥基-4-[(1R )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛。MS: (ES)m/z ，對於C22 H16 ClO3 [M-H]- ，計算值：363.1，實驗值：363.0。在反應期間觀察到大約17%之外消旋化且所獲得產物之對映異構體比率約為5:1。 步驟c：向5-氯-2-羥基-4-[(1R )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛(340 mg, 0.934 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加5-(溴甲基)吡啶-3-甲腈(366 mg, 1.868 mmol)，隨後添加Cs2 CO3 (607 mg, 1.868 mmol)。然後將所得懸浮液在75℃下攪拌2 h。使用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物，使用水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。 藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之80% EtOAc)純化粗製物以獲得5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1R )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈，er約為5:1。MS: (ES)m/z ，對於C29 H22 ClN2 O3 [M+H]+ ，計算值：481.1，實驗值：481.0。 步驟d：向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1R )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(304 mg, 0.633 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加(2S )-2-胺基-3-羥基-丙酸(301 mg, 2.53 mmol)及AcOH (152 µL, 2.53 mmol)，隨後添加NaCNBH3 (159 mg, 2.53 mmol)，且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物，使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製物以獲得(3S )-4-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1R )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丁酸，dr約為5:1。MS: (ES)m/z ，對於C33 H31 ClN3 O5 [M+H]+ ，計算值：584.2，實驗值：584.2。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 - 8.34 (m, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 9H), 7.11 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 6.01 (dd,J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 5.51 - 5.34 (m, 2H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H)。實例 5 ： 5-[[4- 氯 -5-(4- 苯基二氫茚 -1- 基 ) 氧基 -2-[(1H - 四唑 -5- 基甲基胺基 ) 甲基 ] 苯氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 甲腈之合成 向5-[[4-氯-2-甲醯基5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.104 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加1H -四唑-5-基甲胺(100 mg, 0.99 mmol)、AcOH (100 µL, 1.66 mmol)，隨後添加Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.47 mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化以獲得5-[[4-氯-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-2-[(1H -四唑-5-基甲基胺基)甲基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C31 H27 ClN7 O2 [M+H]+ ，計算值：564.2，實驗值：564.2。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.94 (dd,J = 2.9, 2.1 Hz, 2H), 8.38 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 - 7.26 (m, 8H), 7.11 (s, 1H), 6.01 (dd,J = 6.5, 4.3 Hz, 1H), 5.38 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.43 - 3.14 (m, 1H), 2.98 (ddd,J = 16.2, 8.2, 5.3 Hz, 1H), 2.55 (ddt,J = 14.2, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.14 (ddt,J = 13.3, 8.2, 4.8 Hz, 1H)。實例 6 ： 5-[[4- 氯 -2-[(2- 羥乙基胺基 ) 甲基 ]-5-(4- 苯基二氫茚 -1- 基 ) 氧基 - 苯氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 甲腈之合成 向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.104 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加2-胺基乙醇(100 µL, 1.64 mmol)，隨後添加Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.47 mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化以獲得5-[[4-氯-2-[(2-羥乙基胺基)甲基]-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C31 H29 ClN3 O3 [M+H]+ ，計算值：526.2，實驗值：526.2。實例 7 ： (2S )-1-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-(4- 苯基二氫茚 -1- 基 ) 氧基 - 苯基 ] 甲基 ] 六氫吡啶 -2- 甲酸之合成 向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.104 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加(2S )-六氫吡啶-2-甲酸(100 mg, 0.775 mmol)，隨後添加Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.47 mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化成(2S )-1-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯基]甲基]六氫吡啶-2-甲酸。MS: (ES)m/z ，對於C35 H33 ClN3 O4 [M+H]+ ，計算值：594.2，實驗值：594.1。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 9.00 - 8.91 (m, 2H), 8.42 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 9H), 7.13 (d,J = 3.5 Hz, 1H), 6.03 (dd,J = 6.4, 4.3 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 4.89 - 4.68 (m, 1H), 4.46 (d,J = 13.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 2H), 2.57 (dt,J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.14 (tt,J = 8.8, 4.6 Hz, 1H), 1.86 (s, 2H), 1.61 (s, 2H)。實例 8 ： 5-[[2-( 氮雜環丁 -1- 基甲基 )-4- 氯 -5-(4- 苯基二氫茚 -1- 基 ) 氧基 - 苯氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 甲腈之合成
Figure TW201803844AD00053
向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.104 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷(100 µL, 1.49 mmol)、AcOH (100 µL, 1.64 mmol)，隨後添加Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.47 mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化以獲得5-[[2-(氮雜環丁-1-基甲基)-4-氯-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C32 H29 ClN3 O2 [M+H]+ ，計算值：522.2，實驗值：522.1。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.96 (dd,J = 15.9, 2.1 Hz, 2H), 8.40 (td,J = 2.0, 0.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.26 (m, 9H), 7.10 (s, 1H), 6.00 (dd,J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.25 - 4.04 (m, 4H), 3.36 - 3.13 (m, 1H), 2.97 (ddd,J = 16.2, 8.2, 5.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.41 (dt,J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H)。實例 9 ： 5-[[4- 氯 -2-[(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ]-5-(4- 苯基二氫茚 -1- 基 ) 氧基 - 苯氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 甲腈之合成 向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(140 mg, 0.292 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(127 mg, 1.2 mmol)、Et3 N (406 µL, 2.92 mmol)、AcOH (200 µL, 2.92 mmol)，隨後添加Na(OAc)3 BH (186 mg, 0.876 mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化以獲得5-[[4-氯-2-[(3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基]-5-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C32 H29 ClN3 O3 [M+H]+ ，計算值：538.2，實驗值：538.1。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.96 (dd,J = 19.5, 2.0 Hz, 2H), 8.41 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.28 (m, 9H), 7.11 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.01 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.57 (t,J = 6.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 4H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.34 - 3.13 (m, 1H), 2.98 (ddd,J = 16.2, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H)。實例 10 ： 5-[[4- 氯 -2-[[2-(5- 側氧基 -1H - 四唑 -4- 基 ) 乙基胺基 ] 甲基 ]-5-[(1S )-4- 苯基二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 甲腈之合成
Figure TW201803844AD00054
步驟a：在室溫下，將草醯氯(5.7 mL, 67.26 mmol)緩慢添加至溶於CH2 Cl2 (75 mL)中之3-(苄基氧基羰基胺基)丙酸(5 g, 22.42 mmol)中，隨後添加數滴DMF以催化反應(立即觀察到氣體逸出)。在2 h之後，在真空中濃縮反應混合物。添加另外CH2 Cl2 (50 mL)並在真空中濃縮，隨後在高真空幫浦上乾燥以獲得N -(3-氯-3-側氧基-丙基)胺基甲酸苄基酯，其未經任何進一步純化即由此用於下一步驟中。MS (在使用MeOH淬滅醯氯之後): (ES)m/z ，對於C12 H15 NO4 Na [甲酯，M+Na]+ ，計算值：260.1，實驗值：260.3。 步驟b：程序之安全須知：疊氮化物化合物具有潛在爆炸性。此反應係在防爆屏蔽後面實施。在室溫下，將TMSN3 (2.4 mL, 18 mmol)緩慢添加至N -(3-氯-3-側氧基-丙基)胺基甲酸苄基酯(723 mg, 6 mmol)中(觀察到氣體逸出)。加熱所得反應混合物並在100℃下攪拌過夜。在真空中去除揮發物且藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之80% EtOAc)直接純化粗產物以獲得N -[2-(5-側氧基-1H -四唑-4-基)乙基]胺基甲酸苄基酯。MS: (ES)m/z ，對於C11 H14 N5 O3 [M+H]+ ，計算值：264.1，實驗值：264.4 (亦觀察到關於[M+Na]+ 之顯著峰)。 步驟c：在帕爾振盪器燒瓶(Parr shaker flask)中，向於MeOH (10 mL)中之N -[2-(5-側氧基-1H -四唑-4-基)乙基]胺基甲酸苄基酯(250 mg, 0.95 mmol)中添加10% Pd/C (200 mg)，使用氫氣將所得懸浮吹掃兩次並在室溫及氫氣(60 psi)下攪動一小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，使用MeOH (15 mL)洗滌並在真空中濃縮以獲得4-(2-胺基乙基)-1H -四唑-5-酮，其未經任何進一步純化即由此用於下一步驟中。MS: (ES)m/z ，對於C3 H8 N5 O [M+H]+ ，計算值：130.1，實驗值：130.3。 步驟d：向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(100 mg, 0.208 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加4-(2-胺基乙基)-1H -四唑-5-酮(50 mg, 0.387 mmol)、AcOH (50 µL, 0.53 mmol)，隨後添加Na(OAc)3 BH (90 mg, 0.424 mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化以獲得5-[[4-氯-2-[[2-(5-側氧基-1H -四唑-4-基)乙基胺基]甲基]-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈，er:約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C32 H29 ClN7 O3 [M+H]+ ，計算值：594.2，實驗值：594.5。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.96 (dd,J = 27.3, 2.0 Hz, 2H), 8.47 - 8.38 (m, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 5H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 6.00 (dd,J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 5.45 - 5.40 (m, 2H), 4.39 - 4.30 (m, 4H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.98 (td,J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H)。實例 11 ： (2S )-2-[[5- 氯 -4-(4- 苯基二氫茚 -1- 基 ) 氧基 -2-(3- 吡啶基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00055
步驟a：在室溫下，向4-溴二氫茚-1-醇(5.3 g, 24.91 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(4.3 g, 24.91 mmol)，隨後添加PPh3 (6.5 g, 24.91 mmol)且在冰浴中冷卻所得溶液。在0℃下緩慢逐滴添加於THF (10 mL)中之DIAD (5.03 g, 24.91 mmol)且將所得溶液升溫至室溫並攪拌。在室溫下12 h之後，在真空中蒸發揮發物，藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化所得殘餘物以獲得4-(4-溴二氫茚-1-基)氧基-5-氯-2-羥基-苯甲醛。MS: (ES)m/z ，對於C16 H11 BrClO3 [M-H]- ，計算值：365.0，實驗值：364.9 (負模式)。 步驟b：向4-(4-溴二氫茚-1-基)氧基-5-氯-2-羥基-苯甲醛(250 mg, 0.683 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(225 mg, 1.37 mmol)，隨後添加Cs2 CO3 (444 mg, 1.37 mmol)。將所得懸浮液在75℃下攪拌2 h。使用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物並使用水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之80% EtOAc)純化以獲得4-(4-溴二氫茚-1-基)氧基-5-氯-2-(3-吡啶基甲氧基)苯甲醛。MS: (ES)m/z ，對於C22 H18 BrClNO3 [M+H]+ ，計算值：458.0，實驗值：458.4。 步驟c：向4-(4-溴二氫茚-1-基)氧基-5-氯-2-(3-吡啶基甲氧基)苯甲醛(312 mg, 0.683 mmol)於DME (5 mL)中之溶液中添加苯基
Figure TW201803844AD00056
酸(150 mg, 1.02 mmol)、K2 CO3 (283 mg, 2.05 mmol)且使用氮氣將所得懸浮液鼓泡一分鐘。然後添加Pd(PPh3 )4 (80 mg, 0.0683 mmol)，使用氮氣將反應混合物再鼓泡一分鐘，並在80℃下攪拌過夜。使用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物，使用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之80% EtOAc)純化所獲得粗產物以獲得5-氯-4-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-2-(3-吡啶基甲氧基)苯甲醛。MS: (ES)m/z ，對於C28 H23 ClNO3 [M+H]+ ，計算值：456.1，實驗值：456.2。 步驟d：向5-氯-4-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-2-(3-吡啶基甲氧基)苯甲醛(55 mg)於DMF (3 mL)中之溶液中添加(2S )-2-胺基-3-羥基-丙酸(100 mg)，隨後添加Na(OAc)3 BH (100 mg)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化以獲得(2S )-2-[[5-氯-4-(4-苯基二氫茚-1-基)氧基-2-(3-吡啶基甲氧基)苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸。MS: (ES)m/z ，對於C31 H30 ClN2 O5 [M+H]+ ，計算值：545.2，實驗值：545.4。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.97 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 8.49 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (dd,J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 5H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 7.13 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 6.01 (dd,J = 6.5, 4.3 Hz, 1H), 5.45 (t,J = 1.9 Hz, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.20 (ddd,J = 16.4, 8.3, 5.8 Hz, 1H), 2.99 (td,J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H)。實例 12 ： 5-[[4- 氯 -2-[[(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ) 胺基 ] 甲基 ]-5-[(1S )-4- 苯基二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 甲腈之合成 向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.104 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加1-胺基-2-甲基-丙烷-2-醇(100 mg, 0.89 mmol)、AcOH (100 µL, 1.64 mmol)，隨後添加Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.47 mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化以獲得5-[[4-氯-2-[[(2-羥基-2-甲基-丙基)胺基]甲基]-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈，er:約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C33 H33 ClN3 O3 [M+H]+ ，計算值：554.2，實驗值：554.5。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.96 (dd,J = 19.1, 2.0 Hz, 2H), 8.42 (dd,J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.27 (m, 9H), 7.12 (s, 1H), 6.02 (dd,J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 2.0 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 3H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.15 (ddt,J = 13.4, 8.8, 4.8 Hz, 1H), 1.24 (d,J = 8.6 Hz, 6H)。實例 13 ： 5-[[4- 氯 -2-[[(5- 側氧基吡咯啶 -2- 基 ) 甲基胺基 ] 甲基 ]-5-[(1S )-4- 苯基二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 甲腈之合成
Figure TW201803844AD00057
向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.104 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮(100 mg, 0.877 mmol)、AcOH (100 µL, 1.66 mmol)，隨後添加Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.47 mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化以獲得5-[[4-氯-2-[[(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基胺基]甲基]-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈，er：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C34 H32 ClN4 O3 [M+H]+ ，計算值：579.2，實驗值：579.5。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.97 (dd,J = 18.3, 2.0 Hz, 2H), 8.39 (td,J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.23 (m, 8H), 7.12 (s, 1H), 6.05 - 5.97 (m, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 2H), 4.36 - 4.20 (m, 2H), 3.99 (p,J = 6.3 Hz, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.47 - 2.26 (m, 3H), 2.13 (ddt,J = 13.2, 8.9, 4.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 1H)。實例 14 ： 5-[[4- 氯 -5-[(1S )-4- 苯基二氫茚 -1- 基 ] 氧基 -2-[(1H - 吡唑 -5- 基甲基胺基 ) 甲基 ] 苯氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 甲腈之合成
Figure TW201803844AD00058
向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.104 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加1H -吡唑-5-基甲胺鹽酸鹽(100 mg, 0.75 mmol)、Et3 N (100 µL, 0.723 mmol)、AcOH (100 µL, 1.66 mmol)，隨後添加Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.47 mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化以獲得5-[[4-氯-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-2-[(1H -吡唑-5-基甲基胺基)甲基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈，er：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C33 H29 ClN5 O2 [M+H]+ ，計算值：562.2，實驗值：562.5。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.93 (dd,J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 8.33 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.26 (m, 9H), 7.10 (s, 1H), 6.41 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 6.01 (dd,J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 5.42 - 5.30 (m, 2H), 4.25 (d,J = 10.5 Hz, 4H), 3.34 - 3.14 (m, 1H), 2.98 (ddd,J = 16.2, 8.2, 5.3 Hz, 1H), 2.55 (ddt,J = 13.9, 8.2, 6.1 Hz, 1H), 2.14 (ddt,J = 13.3, 8.5, 5.0 Hz, 1H)。實例 15 ： 3-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4- 苯基二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-2,2- 二甲基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00059
向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.104 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加3-胺基-2,2-二甲基-丙酸鹽酸鹽(100 mg, 0.653 mmol)、Et3 N (100 µL, 0.723 mmol)、AcOH (100 µL, 1.66 mmol)，隨後添加Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.47 mmol)且將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /IPA (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，在真空中濃縮並藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化以獲得3-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-2,2-二甲基-丙酸，er：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C34 H33 ClN3 O4 [M+H]，計算值：582.2，實驗值：582.5。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 9.02 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d,J = 2.0 Hz, 7H), 7.31 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.01 (dd,J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 5.43 (d,J = 2.2 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.09 (d,J = 15.0 Hz, 3H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.62 - 2.45 (m, 1H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 1.28 (d,J = 7.9 Hz, 6H)。實例 16 ： (5-[[4- 氯 -2-[(3- 羥基氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ]-5-[(1S )-4- 苯基二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 甲腈之合成
Figure TW201803844AD00060
步驟a：在氮及室溫下，向配備有內部溫度計之500 mL三頸圓底燒瓶中添加(S )-(-)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(7.1 mL, 7.1 mmol, 1M THF)及硼烷-二甲硫(3.6 mL, 7.2 mmol, 2M THF)。將混合物攪拌10 min，然後使用二氯甲烷(60 mL)稀釋。在室溫下添加硼烷-二甲硫(130 mL, 260 mmol, 2M THF)且將混合物冷卻至-30℃。經25 min緩慢添加4-溴二氫茚-1-酮(13.6 g, 64.4 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液同時維持內部溫度介於-30℃與-20℃之間。在1 h之後，藉由逐滴添加甲醇(50 mL)來小心終止反應。在真空中去除溶劑且藉由急速層析(於己烷中之15% EtOAc)純化粗製固體。將所得純(R )-4-溴二氫茚-1-醇自1:5 EtOAc/己烷(100 mL)重結晶以得到99.2% ee之產物。藉由對在RegisCell 250 × 4.6 mm管柱(1.2 mL/min之流速及於己烷中之5%異丙醇之恒強度移動相)上分離之峰進行積分來測定對映異構體過量。MS: (ES)m/z ，對於C9 H9 BrO [M-OH]+ ，計算值：197.0，實驗值：197.2。對掌性HPLC：使用於己烷中之5% IPA洗脫7(R )-4-溴二氫茚-1-醇：t R = 7.63 min。 步驟b：向(R )-4-溴二氫茚-1-醇(11.2 g, 52.6 mmol)、5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(9.1 g, 52.6 mmol)及三苯基膦(13.8 g, 52.6 mmol)於THF (100 mL)中之冷卻(0℃)溶液中緩慢添加於THF (25 mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(10.3 mL, 52.6 mmol)。將混合物逐漸升溫至室溫保持三天。在真空中去除揮發物且藉由急速層析(於己烷中之20% EtOAc)純化所得粗製殘餘物以提供4-[(1S )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-5-氯-2-羥基-苯甲醛。在反應期間觀察到大約22%之外消旋化且所獲得產物之對映異構體比率約為3.5:1。藉由對在RegisCell 250 × 4.6 mm管柱(1 mL/min之流速及於己烷中之50%異丙醇之恒強度移動相)上分離之峰進行積分來測定對映異構體比率(期望對映異構體t R = 6.68 min，不期望對映異構體t R = 5.45 min) 。使用此中間體製備實例17至36中所闡述之所有最終化合物且er約為3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C16 H12 BrClO3 [M-H]- ，計算值：365.0，實驗值：365.1。 步驟c：向4-[(1S )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-5-氯-2-羥基-苯甲醛(2.0 g, 5.4 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中添加甲烷磺酸(5-氰基-3-吡啶基)甲基酯(1.5 g, 7.1 mmol)，隨後添加Cs2 CO3 (3.5 g, 11 mmol)。將所得懸浮液在75℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物並使用水(20 mL)洗滌。使用EtOAc (2 × 25 mL)再萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化粗製物以獲得5-[[5-[(1S )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C23 H16 BrClN2 O3 [M+H]+ ，計算值：483.0，實驗值：483.2。 步驟d：向5-[[5-[(1S )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(0.83 g, 1.7 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)中之溶液中添加苯基
Figure TW201803844AD00061
酸(0.22 g, 1.8 mmol)、2M K2 CO3 水溶液(1.3 mL, 2.6 mmol)且使用氮氣將所得混合物鼓泡數分鐘。然後添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.10 g, 0.086 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之30% EtOAc)純化粗產物以獲得5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C29 H21 ClN2 O3 [M+H]+ ，計算值：481.1，實驗值：481.4。 步驟e：向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(150 mg, 0.31 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(130 mg, 1.2 mmol)、三乙胺(0.40 mL, 2.9 mmol)、乙酸(0.20 mL, 2.9 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(190 mg, 0.88 mmol)。在室溫下攪拌過夜之後，使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得二-三氟乙酸鹽形式之(5-[[4-氯-2-[(3-羥基氮雜環丁-1-基)甲基]-5-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。基於步驟b中所使用之中間體之對映異構體比率，最終化合物之非對映異構體比率假設約為3:1。er：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C32 H28 ClN3 O3 [M+H]+ ，計算值：538.2，實驗值：538.5。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d ) δ 8.98 (s, 1H), 8.94 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.11 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.01 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.40-4.28 (m, 2H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 3.04-2.88 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.13 (m, 1H)。實例 17 ： (2S ,3R )-2-[[5- 氯 -4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 -2-( 噠嗪 -3- 基甲氧基 ) 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丁酸之合成
Figure TW201803844AD00062
步驟a：藉由逐滴添加向噠嗪-3-基甲醇(500 mg, 4.5 mmol)及三乙胺(1.26 mL,9.1 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之冷(0℃)溶液中添加甲烷磺醯氯(0.60 mL, 7.8 mmol)。將所得混合物升溫至室溫並攪拌1 h。將反應混合物添加至水中且分離有機相。使用EtOAc萃取水相，且在真空中自合併之有機層去除溶劑。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化粗製殘餘物以獲得甲烷磺酸(2-氯嘧啶-5-基)甲基酯。 步驟b：向5-氯-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-羥基-苯甲醛(150 mg, 0.393 mmol)及甲烷磺酸噠嗪-3-基甲基酯(111 mg, 0.56 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加碳酸銫(255 mg, 0.8 mmol)。將混合物在70℃下攪拌過夜。在真空中去除溶劑，且藉由急速層析純化粗製殘餘物以獲得5-氯-2-[(2-氯嘧啶-5-基)甲氧基]-4-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛。MS: (ES)m/z ，對於C27 H21 ClFN2 O3 [M+H]+ ，計算值：475.1，實驗值：475.2。 步驟c：向5-氯-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-(噠嗪-3-基甲氧基)苯甲醛(50 mg, 0.1 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-丁酸(100 mg, 0.57 mmol)、Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.49 mmol)及乙酸(0.10 mL, 1.8 mmol)。將所得懸浮液在45℃下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (5 mL)稀釋反應混合物，使用水(1 mL)洗滌，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物。合併各部分且使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (30 mL)稀釋。使用飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，並在真空中濃縮以獲得(2S ,3R )-2-[[2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]乙醯基]胺基]-3-羥基-丁酸，dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C31 H30 ClFN3 O5 [M+H]+ ，計算值：578.2，實驗值：578.3。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.87 (d,J = 1.4 Hz, 1H), 8.66 (ddd,J = 2.5, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.59 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.14 (m, 8H), 7.10 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.94 (dd,J = 6.4, 4.3 Hz, 1H), 5.60 - 5.45 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.99 (p,J = 6.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.14 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.52 (dq,J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 2.07 (ddq,J = 13.3, 8.9, 5.0, 4.6 Hz, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 3H)。實例 18 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 -2- 甲基 - 丙酸之合成 向5-[[4-氯-5-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.1 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加(2S )-2-胺基-3-羥基-2-甲基-丙酸(100 mg, 0.84 mmol)、Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.49 mmol)及乙酸(0.10 mL, 1.8 mmol)。將所得懸浮液在45℃下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (5 mL)稀釋反應混合物，使用水(1 mL)洗滌，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物。合併各部分且使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (30 mL)稀釋。使用飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，並在真空中濃縮以獲得(2S )-2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-2-甲基-丙酸，dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C33 H30 ClFN3 O5 [M+H]+ ，計算值：602.2，實驗值：602.1。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ.1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.89 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dt,J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.14 (m, 7H), 7.06 (s, 1H), 6.00 (dd,J = 6.6, 4.4 Hz, 1H), 5.45 - 5.32 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.92 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.73 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.02 (ddd,J = 16.2, 8.4, 5.4 Hz, 1H), 2.82 (ddd,J = 16.2, 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.44 (s, 3H)。實例 19 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸 1- 甲基乙基酯之合成 向5-[[4-氯-5-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(67 mg, 0.13 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加L-絲胺酸異丙基酯鹽酸鹽(110 mg, 0.59 mmol，根據J. Med. Chem. 53(19), 6625-6837；2010中之程序製得)、N -乙基-N -(丙烷-2-基))丙烷-2-胺(0.09 mL, 0.50 mmol)、Na(OAc)3 BH (100 mg, 0.49 mmol)及乙酸(0.10 mL, 1.8 mmol)。將所得懸浮液在50℃下攪拌20分鐘。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (5 mL)稀釋反應混合物，使用水(1 mL)洗滌，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得三氟乙酸鹽形式之(2S )-2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸1-甲基乙基酯。藉由使純化部分通過Agilent Technologies PL-HCO3 MP SPE柱來中和鹽以獲得中性形式。dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C35 H33 ClFN3 O5 [M+H]+ ，計算值：630.2，實驗值：630.2。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d ) δ 8.97 (d,J = 2.2 Hz 1H), 8.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.45-7.17 (m, 7H), 7.08 (s, 1H), 6.04-5.99 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.97-3.85 (m, 3H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.29-1.22 (m, 6H)。實例 20 ： (2S)-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1R,2R)-2- 氟 -4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00063
步驟a：向溶於甲醇(110 mL)中之4-溴二氫茚-1-酮(10 g, 47 mmol)之溶液中添加1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化(diazonia)雙環[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽) (Selectfluor™, 25 g, 71 mmol)及98%硫酸(0.25 mL)。在將混合物在50℃下攪拌17 h之後，過濾以去除白色固體。在真空中自濾液去除溶劑且藉由急速層析(於己烷中之6% MTBE)純化粗製固體以獲得2-氟-4-溴二氫茚-1-酮。MS: (ES)m/z ，對於C9 H7 BrFO [M + H]+ ，計算值：279.0，實驗值：279.2。 步驟b：向4-溴-2-氟二氫茚-1-酮(2.0 g, 8.7 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(380 mg, 10 mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，然後藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)來驟冷。在真空中去除乙醇，且使用乙酸乙酯萃取殘餘物，使用鹽水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急速層析純化粗製固體以獲得4-溴-2-氟二氫茚-1-醇。MS: (ES)m/z ，對於C9 H7 BrF [M - OH]+ ，計算值：213.0，實驗值：213.0。將產物任意分配為反式構形(rel- (1R,2R)-4-溴-2-氟二氫茚-1-醇)。 步驟c：向rel -(1R,2R)-4-溴-2-氟二氫茚-1-醇(1.2 g, 5.3 mmol)、5-氯-2,4-二羥基苯甲醛(0.96 g, 5.6 mmol)及三苯基膦(1.5 g, 5.7 mmol)於THF (40 mL)中之經冷卻 (0℃)溶液中緩慢添加於THF (40 mL)中之DIAD (1.2 g, 5.6 mmol)。將混合物升溫至室溫並攪拌16 h。在真空中去除揮發物且藉由急速層析(於己烷中之20% EtOAc)純化所得粗製殘餘物以提供4-[rel -(1R,2R)-4-溴-2-氟-二氫茚-1-基]氧基-5-氯-2-羥基-苯甲醛。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d ) δ 11.25 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d,J = 8.8 Hz), 7.49 (d,J = 8.0 Hz), 7.33 (d,J = 7.6 Hz), 7.00 (s, 1H), 6.20 (dd,J = 16 Hz, 2.8 Hz), 5.65-5.47 (m, 1H), 3.62-3.46 (m, 1H), 3.21-3.03 (m, 1H)。 步驟d：向4-[rel -(1R,2R)-4-溴-2-氟-二氫茚-1-基]氧基-5-氯-2-羥基-苯甲醛(340 mg, 0.87 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加甲烷磺酸(5-氰基-3-吡啶基)甲基酯(300 mg, 1.4 mmol)，隨後添加Cs2 CO3 (1.0 g, 3.1 mmol)。將所得懸浮液在50℃下攪拌30 min。使用二氯甲烷稀釋反應混合物並使用水洗滌，且在真空中濃縮有機層。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化粗製殘餘物以獲得5-[[5-[rel -(1R,2R)-4-溴-2-氟-二氫茚-1-基]氧基-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C23 H16 BrClFN2 O3 [M + H]+ ，計算值：501.0，實驗值：501.0。 步驟e：向5-[[5-[rel -(1R,2R)-4-溴-2-氟-二氫茚-1-基]氧基-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(270 mg, 0.54 mmol)於DME (5 mL)中之溶液中添加2-氟苯基
Figure TW201803844AD00064
酸(120 mg, 0.86 mmol)、K2 CO3 (240 mg, 1.7 mmol)且使用氮氣將所得混合物鼓泡數分鐘。然後添加Pd(PPh3 )4 (110 mg, 0.096 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮反應混合物且藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之30% EtOAc)純化粗產物以獲得5-[[4-氯-5-[rel -(1R,2R)-2-氟-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C29 H20 ClF2 N2 O3 [M + H]+ ，計算值：517.1，實驗值：517.1。 步驟f：向5-[[4-氯-5-[rel -(1R,2R)-2-氟-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.097 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加L-絲胺酸(100 mg, 0.95 mmol)、Na(OAc)3 BH (105 mg, 0.50 mmol)及乙酸(0.10 mL, 1.8 mmol)。將所得混合物在50℃下攪拌2 h。使用2:1 CHCl3 /i-PrOH (5 mL)稀釋反應混合物，使用水(1 mL)洗滌，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得(2S)-2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[rel -(1R,2R)-2-氟-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸。為獲得中性形式，使用碳酸氫鈉鹼化經純化HPLC部分，且在真空中去除溶劑。將殘餘物溶於2:1 CHCl3 /i-PrOH中，藉由Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。最後自水/乙腈凍乾殘餘物以獲得粉末。MS: (ES)m/z ，對於C32 H27 ClF2 N3 O5 [M+H]+ ，計算值：606.2，實驗值：606.2。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d ) δ 8.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.31-7.19 (m, 3H), 6.11 (dd,J = 16 Hz, 3.7 Hz, 1H), 5.50-5.30 (m, 3H), 4.44-4.29 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.17-3.02 (m, 1H)。實例 21 ： N -[2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S)-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ] 乙基 ] 丙 -2- 烯醯胺之合成
Figure TW201803844AD00065
向5-[[4-氯-5-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(54 mg, 0.11 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加N -(2-胺基乙基)丙-2-烯醯胺鹽酸鹽(104 mg, 0.69 mmol，根據Analytical Chemistry , 86 (5), 2429-2435；2014中之程序製得)、N -乙基-N -(丙烷-2-基))丙烷-2-胺(0.12 mL, 0.69 mmol)、Na(OAc)3 BH (96 mg, 0.45 mmol)及乙酸(16 mg, 0.27 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌3.5小時。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (5 mL)稀釋反應混合物，使用水(1 mL)洗滌，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得三氟乙酸鹽形式之N -[2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]乙基]丙-2-烯醯胺。藉由使純化部分通過Agilent Technologies PL-HCO3 MP SPE柱來中和鹽以獲得中性形式。er：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C34 H31 ClFN4 O3 [M+H]+ ，計算值：597.2，實驗值：597.5。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d ) δ 9.00 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.42 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.20 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 6.02 (dd,J = 6.8Hz, 4.0 Hz), 5.71 (dd,J = 6.4 Hz, 5.6 Hz, 1H), 5.42 (m, 2H), 3.52 (t,J = 4.8 Hz, 2H), 3.22 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H)。實例 22 ： 1-[[2-[(2- 胺基嘧啶 -5- 基 ) 甲氧基 ]-5- 氯 -4-[(1S)-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基 ] 六氫吡啶 -4- 醇之合成
Figure TW201803844AD00066
步驟a：藉由逐滴添加向(2-氯嘧啶-5-基)甲醇(710 mg, 4.9 mmol)及三乙胺(1.8 mL, 13 mmol)於EtOAc (20 mL)中之冷(0℃)溶液中添加甲烷磺醯氯(0.60 mL, 7.8 mmol)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌2天。將反應混合物添加至水中且分離有機相。使用EtOAc萃取水相，且在真空中自合併之有機層去除溶劑。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之50% EtOAc)純化粗製殘餘物以獲得甲烷磺酸(2-氯嘧啶-5-基)甲基酯。MS: (ES)m/z ，對於C6 H8 ClN2 O3 S [M+H]+ ，計算值：223.0，實驗值：223.0。 步驟b：向5-氯-4-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-羥基-苯甲醛(200 mg, 0.52 mmol)及甲烷磺酸(2-氯嘧啶-5-基)甲基酯(200 mg, 0.90 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加碳酸銫(400 mg, 1.2 mmol)。將混合物在40℃下攪拌過夜。在真空中去除溶劑，且藉由急速層析純化粗製殘餘物以獲得5-氯-2-[(2-氯嘧啶-5-基)甲氧基]-4-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛。MS: (ES)m/z ，對於C27 H20 Cl2 FN2 O3 [M+H]+ ，計算值：509.1，實驗值：509.2。 步驟c：在4 mL玻璃小瓶中，向5-氯-2-[(2-氯嘧啶-5-基)甲氧基]-4-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛(50 mg, 0.098 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加於甲醇中之7M氨(1.4 mL, 9.8 mmol)。使用鐵氟龍(Teflon)內襯螺紋蓋固定小瓶且置於維持於100℃之鋁加熱區塊中保持4小時。自反應混合物去除溶劑且2-[(2-胺基嘧啶-5-基)甲氧基]-5-氯-4-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛之粗製殘餘物未經純化即使用。MS: (ES)m/z ，對於C27 H22 ClFN2 O3 [M+H]+ ，計算值：490.1，實驗值：490.2。 步驟d：向粗製2-[(2-胺基嘧啶-5-基)甲氧基]-5-氯-4-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛(50 mg, 0.1 mmol)於NMP (1 mL)中之溶液中添加4-羥基六氫吡啶 (113 mg, 1.1 mmol)、Na(OAc)3 BH (125 mg, 0.59 mmol)及乙酸(0.075 mL, 1.3 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，隨後在50℃下再攪拌6 h。將所得懸浮液在室溫下攪拌3.5小時。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (5 mL)稀釋反應混合物，使用水(1 mL)洗滌，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得三氟乙酸鹽形式之1-[[2-[(2-胺基嘧啶-5-基)甲氧基]-5-氯-4-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基]六氫吡啶-4-醇。藉由使純化部分通過Agilent Technologies PL-HCO3 MP SPE柱來中和鹽以獲得中性形式。er：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C32 H33 ClFN4 O3 [M+H]+ ，計算值：575.2，實驗值：575.4。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d ) δ 8.45 (d,J = 2.9 Hz, 2H), 7.52 (d,J = 4.8 Hz, 1H), 7.45-7.14 (m, 7H), 6.07 (dd,J = 6.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 5.14-5.10 (m, 2H), 4.23 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.70-2.58 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H)。實例 23 ： 5-[[4- 氯 -5-[(1S)-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 -2-[(4- 羥基 -1- 六氫吡啶基 ) 甲基 ] 苯氧基 ] 甲基 ] 吡啶 -3- 甲腈之合成
Figure TW201803844AD00067
向5-[[4-氯-5-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(170 mg, 0.34 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液中添加4-羥基六氫吡啶(256 mg, 2.5 mmol)、Na(OAc)3 BH (253 mg, 1.2 mmol)及乙酸(0.040 mL, 0.7 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌1天。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (12 mL)稀釋反應混合物，使用水(4 mL)洗滌，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得5-[[4-氯-5-[(1S)-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-[(4-羥基-1-六氫吡啶基)甲基]苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈，er：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C34 H32 ClFN3 O3 [M+H]+ ，計算值：584.2，實驗值：584.4。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d ) δ 8.90 (s, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.43 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 5H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.05 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.00-5.96 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 4.23 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.06-2.91 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 1H)。實例 24 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00068
步驟a：向5-[[5-[(1S )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(570 mg, 1.2 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)中之溶液中添加2-氟苯基
Figure TW201803844AD00069
酸(250 mg, 1.8 mmol)、2M K2 CO3 水溶液(1.20mL, 3.5 mmol)且使用氮氣將所得混合物鼓泡數分鐘。然後添加四(三苯基膦)鈀(0) (140 mg, 0.12 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌2 h。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之40% EtOAc)純化粗產物以獲得5-[[4-氯-5-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C29 H20 ClFN2 O3 [M+H]+ ，計算值：499.1，實驗值：499.1。 步驟b：向5-[[4-氯-5-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(50 mg, 0.10 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加L-絲胺酸(100 mg, 0.95 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(150 mg, 0.71 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (30 mL)稀釋反應混合物，使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得二-三氟乙酸鹽形式之(2S )-2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸，dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C32 H27 ClFN3 O5 [M+H]+ ，計算值：588.2，實驗值：588.4。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d ) δ 8.99 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.93 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.08-5.99 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.38 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 3H), 3.11-2.98 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H)。實例 25 ： (2S)-2-[[5- 氯 -2- 甲氧基 -4-[(1S)-4- 苯基二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00070
步驟a：向4-[(1S )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-5-氯-2-羥基-苯甲醛(200 mg, 0.54 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加碘甲烷(130 µL, 2.1 mmol)，隨後添加Cs2 CO3 (360 mg, 1.1 mmol)。將所得懸浮液在40℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，使用二氯甲烷(15 mL)稀釋反應液並使用水(20 mL)洗滌。使用二氯甲烷(2 × 20 mL)再萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮以獲得4-[(1S )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醛。MS: (ES)m/z ，對於C17 H14 BrClO3 [M+Na]+ ，計算值：403.0，實驗值：403.2。 步驟b：向4-[(1S )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-5-氯-2-甲氧基-苯甲醛(210 mg, 0.54 mmol)於DME (5 mL)中之溶液中添加苯基
Figure TW201803844AD00071
酸(79 mg, 0.65 mmol)、2M K2 CO3 水溶液(0.41 mL, 0.81 mmol)且使用氮氣將所得混合物鼓泡數分鐘。然後添加四(三苯基膦)鈀(0) (31 mg, 0.81 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc (10 mL)稀釋反應混合物並使用水(15 mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之20% EtOAc)純化粗產物以獲得5-氯-2-甲氧基-4-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛。MS: (ES)m/z ，對於C23 H19 ClO3 [M+Na]+ ，計算值：401.1，實驗值：401.3。 步驟c：向5-氯-2-甲氧基-4-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯甲醛(100 mg, 0.26 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加L-絲胺酸(100 mg, 0.95 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(150 mg, 0.71 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (30 mL)稀釋反應混合物，使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得二-三氟乙酸鹽形式之(2S )-2-[[5-氯-2-甲氧基-4-[(1S )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸，dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C26 H26 ClNO6 [M+Na]+ ，計算值：490.1，實驗值：490.3。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.48-7.37 (m, 6H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.01 (dd,J = 6.4, 4.2 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (t,J = 4.2 Hz, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.98 (ddd,J = 16.2, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (ddt,J = 13.9, 8.1, 6.0 Hz, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H)。實例 26 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(2- 氟 -3- 甲氧基 - 苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00072
以類似與實例24之途徑藉由使用2-氟-3-甲氧基苯基
Figure TW201803844AD00073
酸代替步驟a中之2-氟苯基
Figure TW201803844AD00074
酸來合成(2S )-2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S )-4-(2-氟-3-甲氧基-苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸。dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C33 H29 ClFN3 O6 [M+H]+ ，計算值：618.2，實驗值：618.4。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (dd,J = 19.5, 7.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.23-7.04 (m, 3H), 6.89 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 6.07-5.98 (m, 1H), 5.37 (d,J = 2.7 Hz, 2H), 4.38 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (d,J = 0.6 Hz, 2H), 3.07-2.97 (m, 1 H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H)。實例 27 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2- 乙氧基 -4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00075
以類似於實例25之途徑藉由使用碘乙烷代替步驟a中之碘甲烷且使用2-氟苯基
Figure TW201803844AD00076
酸代替步驟b中之苯基
Figure TW201803844AD00077
酸來合成(2S )-2-[[5-氯-2-乙氧基-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸。dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C27 H27 ClFNO5 [M+Na]+ ，計算值：522.2，實驗值：522.4。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51-7.39 (m, 4H), 7.36 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 4.14 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.72 (dd,J = 11.2, 4.5 Hz, 1H), 3.62 (dd,J = 11.2, 6.5 Hz, 1H), 3.31 (r s, 1H), 3.22- 3.09 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.83-2.66 (m, 1H), 2.57 (dt,J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.37 (t,J = 6.9 Hz, 3H)。實例 28 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-( 環丙基甲氧基 )-4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00078
以類似於實例25之途徑藉由使用環丙基甲基溴代替步驟a中之碘甲烷且使用2-氟苯基
Figure TW201803844AD00079
酸代替步驟b中之苯基
Figure TW201803844AD00080
酸來合成(2S )-2-[[5-氯-2-(環丙基甲氧基)-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸。dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C29 H29 ClFNO5 [M+Na]+ ，計算值：548.2，實驗值：548.4。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.45 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.21 (dd,J = 17.8, 8.2 Hz, 2H), 6.96 (d,J = 14.8 Hz, 1H), 6.06-5.94 (m, 1H), 4.36 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.08-3.88 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.67-2.50 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 1H), 1.39-1.26 (m, 1H), 0.75-0.60 (m, 2H), 0.45-0.40 (m, 2H)。實例 29 ： (2S )-2-[[5- 氯 -4-[(1S )-4-(2- 氟 -3- 甲氧基 - 苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 -2- 甲氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00081
以類似於實例25之途徑藉由使用2-氟-3-甲氧基苯基
Figure TW201803844AD00082
酸代替步驟b中之苯基
Figure TW201803844AD00083
酸來合成(2S )-2-[[5-氯-4-[(1S )-4-(2-氟-3-甲氧基-苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸。dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C27 H27 ClFNO6 [M+H]+ ，計算值：516.2，實驗值：516.4。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.44 (s, 1H), 7.43 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.12 (td,J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (ddd,J = 8.0, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 6.03 (dd,J = 6.5, 4.3 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.23 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.61 (dq,J = 13.7, 6.3 Hz, 1H), 2.17 (ddt,J = 13.3, 9.1, 5.0 Hz, 1H)。實例 30 ： (2S )-2-[[5- 氯 -4-[(1S )-4-(2- 氯 -3- 甲氧基 - 苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ] 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00084
以類似於實例24之途徑藉由使用2-氯-3-甲氧基苯基
Figure TW201803844AD00085
酸代替步驟a中之2-氟苯基
Figure TW201803844AD00086
酸來合成(2S )-2-[[5-氯-4-[(1S )-4-(2-氯-3-甲氧基-苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸。dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C33 H29 Cl2 N3 O6 [M+H]+ ，計算值：634.2，實驗值：634.4。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40-7.27(m, 2H), 7.18 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.15-7.07 (dd,J = 8.3, 1.4 Hz, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.02 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.38 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.01 (d,J = 0.9 Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.06-2.90 m, 2H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.68-2.49 (m, 2H), 2.19-2.02 (m, 1H)。實例 31 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(5- 氟 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00087
步驟a：向3-氟兒茶酚(5.30 g, 41.2 mmol)及K2 CO3 (17.1 g, 124 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(3.90 mL, 45.3 mmol)且將混合物在室溫下攪拌4天。添加水(50 mL)且使用EtOAc (3 × 50 mL)萃取混合物。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之20% EtOAc)純化粗產物以獲得5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 6.78-6.71 (m, 1H), 6.71-6.64 (m, 2H), 4.40-4.24 (m, 4H)。 步驟b：向5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯(1.0 g, 6.5 mmol)於甲醇(25 mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加溴(1.2 g, 0.40 mL, 7.8 mmol)，且將所得混合物升溫至室溫。在攪拌24 h之後，添加飽和偏亞硫酸氫鈉水溶液(100mL)且使用二氯甲烷(3 × 25 mL)萃取溶液。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之20% EtOAc)純化粗產物以獲得6-溴-5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 6.96 (ddt,J = 9.0, 7.0, 0.5 Hz, 1H), 6.59 (ddt,J = 9.0, 2.1, 0.5 Hz, 1H), 4.34-4.25 (m, 4H)。 步驟c：向6-溴-5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯(705 mg, 3.02 mmol)、雙(戊醯)二硼(1.53 g, 6.04 mmol)及乙酸鉀(890 mg, 9.06 mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液中添加[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物 (244 mg, 0.299 mmol)。將混合物在100℃下加熱並攪拌3 h。在冷卻至室溫之後，添加水(30 mL)且使用EtOAc (3 × 25 mL)萃取反應混合物。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之10% EtOAc)純化粗產物以獲得2-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.19-7.02 (m, 1H), 6.63 (ddd,J = 8.4, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 4.36-4.22 (m, 4H), 1.32 (d,J = 0.6 Hz, 12H)。 步驟d：向5-[[5-[(1S )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(100 mg, 0.20 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)及2M K2 CO3 水溶液(0.40 mL, 0.80 mmol)中之溶液中添加2-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(120 mg, 0.41 mmol)且使用氮氣將所得混合物鼓泡數分鐘。然後添加四(三苯基膦)鈀(0) (25 mg, 0.020 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌1 h。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(20 mL)洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之30% EtOAc)純化粗產物以獲得5-[[4-氯-5-[(1S )-4-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C31 H22 ClFN2 O5 [M+H]+ ，計算值：557.1，實驗值：557.4。 步驟e：向5-[[4-氯-5-[(1S )-4-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(47 mg, 0.084 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加L-絲胺酸(70 mg, 0.67 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(90 mg, 0.42mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (30 mL)稀釋反應混合物，使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得二-三氟乙酸鹽形式之(2S )-2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S )-4-(5-氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸，dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C34 H29 ClFN3 O7 [M+H]+ ，計算值：646.2，實驗值：646.4。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.92 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.18 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.84-6.69 (m, 3H), 6.05-5.98 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.38 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 4H), 4.01 (s, 4H), 3.07-2.90 (m, 1H), 2.90-2.69 (m, 1H), 2.65-2.43 (m, 1H), 2.25-1.97 (m, 1H)。實例 32 ： (2S ,3R )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丁酸之合成
Figure TW201803844AD00088
以類似於實例24之途徑藉由使用L-蘇胺酸代替步驟b中之L-絲胺酸來合成(2S ,3R )-2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丁酸。dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C33 H29 ClFN3 O5 [M+H]+ ，計算值：602.2，實驗值：602.5。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.43 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.32 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.03 (dd,J = 6.5, 4.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.38 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.28 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 4.06 (q,J = 6.4 Hz, 1H), 3.59 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 3.09-2.96 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 1H), 2.57 (dq,J = 13.5, 6.3 Hz, 1H), 2.14 (ddd,J = 13.4, 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.32 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。實例 33 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-(5- 氰基 -3- 吡啶基 )-4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00089
步驟a：向(R )-4-溴二氫茚-1-醇(5.0 g, 24 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(50 mL)及水(30 mL)中之溶液中添加2-氟苯基
Figure TW201803844AD00090
酸(4.3, 31 mmol)及K2 CO3 (8.1 g, 59 mmol)且使用氮氣將所得混合物鼓泡數分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.81g, 0.71 mmol)，且將反應混合物在80℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc (50 mL)稀釋反應混合物並使用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之30% EtOAc)純化粗產物以獲得(1R )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-醇。MS: (ES)m/z ，對於C15 H13 FO [M-OH]+ ，計算值：211.1，實驗值：211.2。 步驟b：向(R )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-醇(5.4 g, 24 mmol)、5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(4.1 g, 24 mmol)及三苯基膦(6.2 g, 24 mmol)於THF (100 mL)中之冷卻(0℃)溶液中緩慢添加於THF (10 mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(4.8 g, 24 mmol)。將混合物逐漸升溫至室溫保持兩天。在真空中去除揮發物且藉由急速層析(於己烷中之20% EtOAc)純化所得粗製殘餘物以提供5-氯-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-羥基-苯甲醛。在反應期間觀察到大約22%之外消旋化且所獲得產物之對映異構體比率約為3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C22 H16 ClFO3 [M+H]+ ，計算值：383.1，實驗值：383.3。 步驟c：向5-氯-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-羥基-苯甲醛(1.0 g, 2.6 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之冷卻(-78℃)溶液中依序添加吡啶(1.0 mL, 12 mmol)及三氟甲磺酸酐(0.87 mL, 5.2 mmol)。將反應混合物升溫至室溫。在2 h之後，藉由小心添加數毫升飽和NaHCO3 水溶液來終止反應。使用水(30 mL)稀釋混合物並使用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之20% EtOAc)純化粗產物以獲得三氟甲烷磺酸[4-氯-5-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯基]酯。MS: (ES)m/z ，對於C23 H15 ClF4 O5 S [M+Na]+ ，計算值：537.0，實驗值：537.2。 步驟d：向三氟甲烷磺酸[4-氯-5-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯基]酯(100 mg, 0.19 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(3 mL)及2M K2 CO3 (0.30 mL, 0.60 mmol)中之溶液中添加5-氰基吡啶-3-
Figure TW201803844AD00091
酸(35 mg, 0.23 mmol)，且使用氮氣將所得混合物鼓泡數分鐘。添加四(三苯基膦)鈀(0) (44 mg, 0.038 mmol)，且將反應混合物在70℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，使用二氯甲烷(20 mL)稀釋反應混合物並使用水(20 mL)洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之30% EtOAc)純化粗產物以獲得(5-[4-氯-5-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C28 H18 ClFN2 O2 [M+H]+ ，計算值：469.1，實驗值：469.4。 步驟e：向(5-[4-氯-5-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯基]吡啶-3-甲腈(30 mg, 0.064 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加L-絲胺酸(60 mg, 0.57 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(60 mg, 0.28 mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌過夜。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (30 mL)稀釋反應混合物，使用水(15 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，並在真空中濃縮。藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物以獲得二-三氟乙酸鹽形式之((2S )-2-[[5-氯-2-(5-氰基-3-吡啶基)-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸。dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C31 H25 ClFN3 O4 [M+H]+ ，計算值：558.2，實驗值：558.4。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54-7.11 (m, 8H), 6.05 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.03-3.84 (m, 3H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 1H)。實例 34 ： (2S ,3R )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1R )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丁酸之合成
Figure TW201803844AD00092
步驟a：在氮及室溫下，向配備有內部溫度計之1-L三頸圓底燒瓶中添加(R )-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(3.2mL, 3.2 mmol, 1M THF)及硼烷-二甲硫(1.6 mL, 3.2 mmol, 2M THF)。將混合物攪拌10 min，然後使用二氯甲烷(100 mL)稀釋。在室溫下添加硼烷-二甲硫(60 mL, 120 mmol, 2M THF)且將混合物冷卻至-30℃。經25 min緩慢添加4-溴二氫茚-1-酮(5.0 g, 23.6 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液同時維持內部溫度介於-30℃與‑20℃之間。在1 h之後，藉由逐滴添加甲醇(50 mL)來小心終止反應。在真空中去除溶劑且藉由急速層析(於己烷中之15% EtOAc)純化粗製固體。將所得純化固體自1:5 EtOAc/己烷(100 mL)重結晶以得到產物且對映異構體過量為98.2%。藉由對在RegisCell 250 × 4.6 mm管柱(1.2 mL/min之流速及於己烷中之5%異丙醇之恒強度移動相)上分離之峰進行積分來測定對映異構體過量。MS: (ES)m/z ，對於C9 H9 BrO [M-OH+H]+ ，計算值：197.0，實驗值：197.2。對掌性HPLC：使用於己烷中之5% IPA洗脫(S )-4-溴二氫茚-1-醇：t R = 6.62 min。 步驟b：向(S )-4-溴二氫茚-1-醇(1.7 g, 7.9 mmol)、5-氯-2,4-二羥基-苯甲醛(1.3g, 7.9 mmol)及三苯基膦(2.1 g, 7.9 mmol)於THF (25 mL)中之冷卻(0℃)溶液中緩慢添加於THF (5 mL)中之偶氮二甲酸二異丙基酯(1.7 mL, 8.7 mmol)。將混合物逐漸升溫至室溫保持三天。在真空中去除揮發物且藉由急速層析(於己烷中之20% EtOAc)純化所得粗製殘餘物以提供4-[(1R )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-5-氯-2-羥基-苯甲醛。在反應期間觀察到大約17%之外消旋化且所獲得產物之對映異構體比率約為5:1。MS: (ES)m/z ，對於C16 H12 BrClO3 [M-H]- ，計算值：365.0，實驗值：365.1。 步驟c：向4-[(1R )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-5-氯-2-羥基-苯甲醛(0.84 g, 2.29 mmol)於DMF (12 mL)中之溶液中添加5-(溴甲基)菸鹼甲腈(0.54 g, 2.75 mmol)，隨後添加Cs2 CO3 (1.5 g, 4.58 mmol)。在室溫下攪拌過夜之後，使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(20 mL)洗滌。使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (2 × 15 mL)再萃取水層。乾燥(MgSO4 )合併之有機層，過濾，並在真空中濃縮。將粗製物懸浮於1:1 CH2 Cl2 /己烷(10 mL)中並過濾以獲得5-[[5-[(1R )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C23 H16 BrClN2 O3 [M+H]+ ，計算值：483.0，實驗值：483.2。 步驟d：向5-[[5-[(1R )-4-溴二氫茚-1-基]氧基-4-氯-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(282 mg, 0.58 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(4 mL)中之溶液中添加2-氟苯基
Figure TW201803844AD00093
酸(122 mg, 0.87 mmol)、2M K2 CO3 水溶液(1.30 mL, 2.58 mmol)且使用氮氣將所得混合物鼓泡數分鐘。然後添加四(三苯基膦)鈀(0) (100 mg, 0.086 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，使用EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物並使用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾，並在真空中濃縮。藉由急速層析(SiO2 ，於己烷中之30% EtOAc)純化粗產物以獲得5-[[4-氯-5-[(1R )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-2-甲醯基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈。MS: (ES)m/z ，對於C29 H20 ClFN2 O3 [M+H]+ ，計算值：499.1，實驗值：499.1。 步驟e：向5-[[4-氯-2-甲醯基-5-[(1R )-4-苯基二氫茚-1-基]氧基-苯氧基]甲基]吡啶-3-甲腈(31 mg, 0.062 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加L-蘇胺酸(50 mg, 0.42 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(100 mg, 0.47 mmol)。在室溫下攪拌過夜之後，濃縮反應混合物且藉由反相製備型HPLC (含有0.1% TFA之CH3 CN-H2 O)純化粗製殘餘物。合併各部分且使用2:1 CHCl3 /i -PrOH (30 mL)稀釋。使用飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)洗滌有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾，並在真空中濃縮以獲得(2S ,3R )-2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1R )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丁酸，dr：約5:1。MS: (ES)m/z ，對於C33 H29 ClFN3 O5 [M+H]+ ，計算值：602.2，實驗值：602.5。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.46 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.00 (dd,J = 6.3, 4.4 Hz, 1H), 5.47-5.26 (m, 2H), 4.35-4.05 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.18 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 3.02 (ddd,J = 16.3, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 2.82 (ddd,J = 16.3, 8.2, 5.6 Hz, 1H), 2.63-2.46 (m, 1H), 2.13 (ddt,J = 13.3, 8.6, 5.3 Hz, 1H), 1.29 (d,J = 8.2 Hz, 3H)。實例 35 ： (2S ,3R )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丁烷醯胺之合成
Figure TW201803844AD00094
以類似於實例24之途徑藉由使用(2S ,3R )-2-胺基-3-羥基丁烷醯胺鹽酸鹽代替步驟b中之L-絲胺酸來合成(2S ,3R )-2-[[5-氯-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]-4-[(1S )-4-(2-氟苯基)二氫茚-1-基]氧基-苯基]甲基胺基]-3-羥基-丁烷醯胺。dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C33 H30 ClFN4 O4 [M+H]+ ，計算值：601.2，實驗值：601.2。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.96 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 2.4, 1.8 Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.01-5.85 (m, 1H), 5.29 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 3.80 (dJ = 13.5 Hz, 1H), 3.77 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 3.69 (d,J = 13.4 Hz, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.95 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.17 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。實例 36 ： (2S )-2-[[5- 氯 -4-[(1S )-4-(5- 氯 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ] 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00095
以類似於實例31之途徑藉由使用3-氯兒茶酚代替步驟a中之3-氟兒茶酚來合成(2S )-2-[[5-氯-4-[(1S )-4-(5-氯-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)二氫茚-1-基]氧基-2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氧基]苯基]甲基胺基]-3-羥基-丙酸。dr：約3.5:1。MS: (ES)m/z ，對於C34 H29 Cl2 N3 O7 [M+H]+ ，計算值：662.2，實驗值：662.1。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (dt,J = 14.9, 7.5 Hz, 2H), 7.16 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.06-5.92 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.39-4.35 (m, 3H), 4.35-4.18 (m, 3H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 1H), 3.62-3.49 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.17-1.92 (m, 1H)。實例 37 ： (2S )-2-[[2-[[3,5- 雙 ( 甲基磺醯基 ) 苯基 ] 甲氧基 ]-5- 氯 -4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成 藉由遵循類似於實例11之途徑且使用反應圖3中所闡述之光學富集中間體來製備標題化合物。MS: 718.1 [M+H],1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.47 (dd,J = 9.4, 1.6 Hz, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.51 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H)。實例 38 ： ((2S )-2-[[5- 氯 -2-[(3,5- 二氰基苯基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成 藉由遵循類似於實例11之途徑且使用反應圖3中所闡述之光學富集中間體來製備標題化合物。MS:652.1 [M+H]；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.27 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 5.95 (dd,J = 6.4, 4.3 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.39 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.00 (dd,J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.86 (dd,J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 6.9, 3.9 Hz, 1H), 3.39 - 3.11 (m, 2H), 2.96 (ddd,J = 16.2, 8.2, 5.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H)。實例 39 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(3,5- 二氰基苯基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(2- 氟 -3- 甲氧基 - 苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成 藉由遵循類似於實例11之途徑且使用反應圖3中所闡述之光學富集中間體來製備標題化合物。MS: 642.1 [M+H]；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.24 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 - 6.84 (m, 1H), 6.01 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (d,J = 2.0 Hz, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H)。實例 40 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(3,5- 二氰基苯基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(2- 氟苯基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成 藉由遵循類似於實例11之途徑且使用反應圖3中所闡述之光學富集中間體來製備標題化合物。MS: 612.1 [M+H]；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.24 (s, 2H), 8.19 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 - 7.14 (m, 7H), 7.03 (s, 1H), 6.01 (t,J = 5.4 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 3.99 (dd,J = 16.6, 4.2 Hz, 3H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H)。實例 41 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(3,5- 二氰基苯基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(5- 氟 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 -2- 甲基 - 丙酸之合成 藉由遵循類似於實例11之途徑且使用反應圖3中所闡述之光學富集中間體來製備標題化合物。MS: 684.1 [M+H]；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.26 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.75 (d,J = 6.3 Hz, 2H), 6.01 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 4.33 (d,J = 2.0 Hz, 6H), 4.04 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.09 - 2.96 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.56 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.27 (d,J = 7.5 Hz, 1H)。實例 42 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(3,5- 二氰基苯基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(5- 氟 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成 藉由遵循類似於實例11之途徑且使用反應圖3中所闡述之光學富集中間體來製備標題化合物。MS: 670.0 [M+H]；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.24 (dd,J = 1.4, 0.8 Hz, 2H), 8.19 (t,J = 1.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.84 - 6.69 (m, 2H), 6.07 - 5.94 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.48 - 4.23 (m, 6H), 4.09 - 3.85 (m, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H)。實例 43 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(3,5- 二氰基苯基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(5- 氟 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成 藉由遵循類似於實例11之途徑來製備標題化合物。MS: 646.2 [M+H]；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 6.70 (d,J = 10 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.37 - 4.17 (m, 6H), 4.01 - 3.78 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.16 - 2.06。實例 44 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(5- 氟 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00096
藉由遵循類似於實例11之途徑且使用反應圖3中所闡述之光學富集中間體來製備標題化合物。MS: 646.2 [M+H]；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.99 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.91 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 5H), 4.25 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 11.9, 3.9 Hz, 1H), 3.84 (dd,J = 11.8, 7.1 Hz, 1H), 3.55 (dd,J = 7.1, 3.9 Hz, 1H), 3.02 (dt,J = 14.1, 8.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H)。實例 45 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(5- 氟 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -6- 基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 -2- 甲基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00097
藉由遵循類似於實例11之途徑且使用反應圖3中所闡述之光學富集中間體來製備標題化合物。MS: 660.1 [M+H]；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ 8.99 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.90 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (t,J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.83 - 6.69 (m, 2H), 6.05 - 5.96 (m, 1H), 5.38 (d,J = 3.2 Hz, 2H), 4.33 (s, 4H), 4.25 (s, 2H), 3.94 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.74 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)。實例 46 ： (5- 氯 -4-(((S )-4-(5- 氟 -2,3- 二氫苯并 [b][1,4] 二氧雜環己烯 -6- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 氧基 )-2-((5-( 甲基磺醯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲氧基 ) 苄基 )-L- 絲胺酸之合成
Figure TW201803844AD00098
藉由遵循類似於實例3之途徑來製備標題化合物。MS: 699.0.1 [M+H]；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4 ) δ1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 9.08 (dd,J = 21.4, 2.1 Hz, 2H), 8.54 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 6.02 (dd,J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.34 (d,J = 15.1 Hz, 6H), 4.01 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.02 (ddd,J = 16.2, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.57 (td,J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H)。實例 47 ： (2S )-2-[[5- 氯 -2-[(5- 氰基 -3- 吡啶基 ) 甲氧基 ]-4-[(1S )-4-(5,6- 二氟 -2,3- 二氫 -1,4- 苯并二氧雜環己烯 -7- 基 ) 二氫茚 -1- 基 ] 氧基 - 苯基 ] 甲基胺基 ]-3- 羥基 - 丙酸之合成
Figure TW201803844AD00099
藉由遵循類似於實例11之途徑且使用反應圖3中所闡述之光學富集中間體來製備標題化合物。MS: 664.0 [M+H]；1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 8.99 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.90 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (t,J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.63 (dd,J = 6.6, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (dd,J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.39 - 4.27 (m, 5H), 4.20 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 3.96 (dd,J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 3.51 (dd,J = 6.9, 4.1 Hz, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 1H)。 製備藉由類似於上述方法之方法製得之其他化合物且提供於表1A、表1B及表1C中。 表1A
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 表1B
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表1C
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用於測定表1B及表1C中之滯留時間之反相HPLC條件： 管柱：ZORBAX (SB-C18 2.1 × 50 mm, 5 μm) 移動相A：95% H2 O、5% MeCN (含有0.1%甲酸) 移動相B：5% H2 O、95% MeCN (含有0.1%甲酸) 流速：1.0 mL/min 梯度：在3.5 min內20%至100% B (對於不具有*之Rt )或在5.5 min內20%至100% B (對於具有*之Rt )實例 48 ： 酶聯免疫吸附分析 - ELISA 使用1µg/mL人類PD-L1 (自R&D獲得)在4℃在於PBS中將板塗覆過夜。然後使用含有2% BSA之PBS於含有0.05 % TWEEN-20之PBS (W/V)中將孔在37℃下阻斷1小時。使用PBS/0.05% TWEEN-20將板洗滌3次且將試樣在ELISA板中之稀釋介質中稀釋至1:5。添加人類PD-1及0.3µg/mL生物素(ACRO Biosystems)且在37℃下培育1小時，然後使用PBS/0.05% TWEEN-20洗滌3次。使用含有2% BSA之PBS在37℃下於PBS (W/V)/0.05% TWEEN-20中實施第二阻斷10 min且使用PBS/0.05% TWEEN-20洗滌3次。在37℃下添加鏈黴抗生物素蛋白(Streptavidin) -HRP 1小時，然後使用PBS/0.05% TWEEN-20洗滌3次。添加TMB受質且在37℃下反應20 min。添加終止溶液(2 N H2 SO4 水溶液)。在450 nm下使用微量板分光光度計讀取吸光度。結果展示於表2及3中。 藉由如實例中所闡述之方法來製備表2及表3中之化合物，且根據下文分析進行評估。化合物之IC50 呈現於下表2及表3中： +，20000 nM ≥ IC50 ≥ 500 nM； ++，500 nM ＞ IC50 ≥ 100 nM； +++，100 nM ＞ IC50 。表 2
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表 3 ：結構及活性
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Claims (45)

  1. 一種式(II)化合物，
    Figure TW201803844AC00001
    (II) 或其醫藥上可接受之鹽；其中： R1 係選自由以下組成之群：鹵素、C5-8 環烷基、C6-10 芳基及噻吩基，其中該等C6-10 芳基及噻吩基視情況經1至5個Rx 取代基取代； 每一Rx 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 、-O-X1 -ORa 、-O-X1 -CO2 Ra 、-O-X1 -CONRa Rb 、-X1 -ORa 、-X1 -NRa Rb 、-X1 -CO2 Ra 、-X1 -CONRa Rb 、-SF5 及-S(O)2 NRa Rb ，其中每一X1 係C1-4 伸烷基；每一Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員之5或6員環，其中該5或6員環視情況經側氧基(oxo)取代；每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rx 取代基位於毗鄰原子上時，彼等組合形成視情況經1至3個獨立地選自鹵基、側氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基之取代基取代之稠合5、6或7員碳環或雜環； 每一R2a 、R2b 及R2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-Rd 、-CO2 Re 、-CONRe Rf 、-C(O)Re 、-OC(O)NRe Rf 、-NRf C(O)Re 、-NRf C(O)2 Rd 、-NRe -C(O)NRe Rf 、-NRe Rf 、-ORe 、-O-X2 -ORe 、-O-X2 -NRe Rf 、-O- X2 -CO2 Re 、-O-X2 -CONRe Rf 、-X2 -ORe 、-X2 -NRe Rf 、-X2 -CO2 Re 、-X2 -CONRe Rf 、-SF5 、-S(O)2 NRe Rf 、C6-10 芳基及C5-10 雜芳基，其中每一X2 係C1-4 伸烷基；每一Re 及Rf 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O及S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rd 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基； R3 係選自由-NRg Rh 及C4-12 雜環基組成之群，其中該C4-12 雜環基視情況經1至6個Ry 取代； 每一Ry 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rj 、-CONRj Rk 、-CONHC1-6 烷基-OH、-C(O)Rj 、-OC(O)NRj Rk 、-NRj C(O)Rk 、-NRj C(O)2 Rk 、CONOH、PO3 H2 、-NRj -C1-6 烷基-C(O)2 Rk 、-NRj C(O)NRj Rk 、-NRj Rk 、-ORj 、-S(O)2 NRj Rk 、-O-C1-6 烷基-ORj 、-O-C1-6 烷基-NRj Rk 、-O-C1-6 烷基-CO2 Rj 、-O-C1-6 烷基-CONRj Rk 、-C1-6 烷基-ORj 、-C1-6 烷基-NRj Rk 、-C1-6 烷基-CO2 Rj 、-C1-6 烷基-CONRj Rk 及SF5 ， 其中Ry 之C1-6 烷基部分視情況進一步經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代，其中每一Rj 及Rk 獨立地選自氫、視情況經1至2個選自OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H之取代基取代之C1-8 烷基，及視情況經1至2個選自OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H之取代基取代之C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時Rj 及Rk 可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Ri 獨立地選自由以下組成之群：-OH、C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基，其中之每一者可視情況經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代； Rg 係選自由以下組成之群：H、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基； Rh 係選自-C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、C1-8 烷基-COOH、C1-8 烷基-OH、C1-8 烷基-CONH2 、C1-8 烷基-SO2 NH2 、C1-8 烷基-PO3 H2 、C1-8 烷基-CONOH、C1-8 烷基-NRh1 Rh2 、-C(O)-C1-8 烷基、-C(O)-C1-8 烷基-OH、-C(O)-C1-8 烷基-COOH、C3-10 環烷基、-C3-10 環烷基-COOH、-C3-10 環烷基-OH、C4-8 雜環基、-C4-8 雜環基-COOH、-C4-8 雜環基-OH、-C1-8 烷基-C4-8 雜環基、-C1-8 烷基-C3-10 環烷基、C5-10 雜芳基、-C1-8 烷基-C5-10 雜芳基、C10 碳環基、-C1-8 烷基-C6-10 芳基、-C1-8 烷基-(C=O)-C6-10 芳基、-C1-8 烷基-NH(C=O)-C1-8 烯基、-C1-8 烷基-NH(C=O)-C1-8 烷基、-C1-8 烷基-NH(C=O)-C1-8 炔基、-C1-8 烷基-(C=O)-NH-C1-8 烷基-COOH，及視情況經CO2 H取代之-C1-8 烷基-(C=O)-NH-C1-8 烷基-OH；或 與所連接N組合之Rh 係包括1至3個天然胺基酸及0至2個非天然胺基酸之單、二或三肽，其中 該等非天然胺基酸具有選自由以下組成之群之α碳取代基：C2-4 羥基烷基、C1-3 烷基-胍基及C1-4 烷基-雜芳基， 每一天然或非天然胺基酸之α碳視情況進一步經甲基取代，且 該單、二或三肽之末端部分係選自由以下組成之群：C(O)OH、C(O)O-C1-6 烷基及PO3 H2 ，其中 Rh1 及Rh2 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基及C1-4 羥基烷基； Rh 之C1-8 烷基部分視情況進一步經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、COO-C1-8 烷基、PO3 H2 及視情況經1至2個C1-3 烷基取代基取代之C5-6 雜芳基， Rh 之C10 碳環基、C5-10 雜芳基及C6-10 芳基部分視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：OH、B(OH)2 、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基-CONOH、C1-4 烷基-PO3 H2 、C1-4 烷基-COOH及苯基，且 Rh 之C4-8 雜環基及C3-10 環烷基部分視情況經1至4個Rw 取代基取代； 每一Rw 取代基獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-COOH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基- CONOH、C1-4 烷基-PO3 H、OH、COO-C1-8 烷基、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 及側氧基； R4 係選自由以下組成之群：O-C1-8 烷基、O-C1-8 鹵烷基、O-C1-8 烷基-Rz 、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、-O-C1-4 烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 烷基-C5-10 雜芳基，其中該C6-10 芳基及該C5-10 雜芳基視情況經1至5個Rz 取代； 每一Rz 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rm 、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-O-X3 -ORn 、-O-X3 -NRn Rp 、-O-X3 -CO2 Rn 、-O-X3 -CONRn Rp 、-X3 -ORn 、-X3 -NRn Rp 、-X3 -CO2 Rn 、-X3 -CONRn Rp 、-SF5 、-S(O)2 Rn Rp 、-S(O)2 NRn Rp 及3至7員碳環或4至7員雜環，其中該3至7員碳環或4至7員雜環視情況經1至5個Rt 取代，其中每一Rt 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-O-X3 -ORn 、-O-X3 -NRn Rp 、-O- X3 -CO2 Rn 、-O-X3 -CONRn Rp 、-X3 -ORn 、-X3 -NRn Rp 、- X3 -CO2 Rn 、-X3 -CONRn Rp 、-SF5 及-S(O)2 NRn Rp ； 其中每一X3 係C1-4 伸烷基；每一Rn 及Rp 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rm 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rz 取代基位於毗鄰原子上時，彼等組合形成視情況經側氧基取代之稠合5或6員碳環或雜環； n為0、1、2或3； 每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rq 、-CO2 Rr 、-CONRr Rs 、-C(O)Rr 、-OC(O)NRr Rs 、-NRr C(O)Rs 、-NRr C(O)2 Rq 、-NRr -C(O)NRr Rs 、-NRr Rs 、-ORr 、-O-X4 -ORr 、-O-X4 -NRr Rs 、-O-X4 -CO2 Rr 、-O-X4 -CONRr Rs 、-X4 -ORr 、-X4 -NRr Rs 、-X4 -CO2 Rr 、-X4 -CONRr Rs 、-SF5 、-S(O)2 NRr Rs ，其中每一X4 係C1-4 伸烷基；每一Rr 及Rs 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rq 獨立地選自由C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基組成之群； R6a 係選自由以下組成之群：H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； 每一R6b 獨立地選自由以下組成之群：F、C1-4 烷基、O-Ru 、C1-4 鹵烷基、NRu Rv ，其中每一Ru 及Rv 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；且 m為0、1、2、3或4。
  2. 一種式(II)化合物，
    Figure TW201803844AC00002
    (II) 或其醫藥上可接受之鹽；其中： R1 係選自由C6-10 芳基及噻吩基組成之群，其中該等C6-10 芳基及噻吩基視情況經1至5個Rx 取代基取代； 每一Rx 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 、-O-X1 -ORa 、-O-X1 -CO2 Ra 、-O-X1 -CONRa Rb 、-X1 -ORa 、-X1 -NRa Rb 、-X1 -CO2 Ra 、-X1 -CONRa Rb 、-SF5 、-S(O)2 NRa Rb ，其中每一X1 係C1-4 伸烷基；每一Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員之5或6員環，其中該5或6員環視情況經側氧基取代；每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基、C2-8 炔基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rx 取代基位於毗鄰原子上時，彼等組合形成視情況經1至3個獨立地選自側氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基之取代基取代之稠合5、6或7員碳環或雜環； 每一R2a 、R2b 及R2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-Rd 、-CO2 Re 、-CONRe Rf 、-C(O)Re 、-OC(O)NRe Rf 、-NRf C(O)Re 、-NRf C(O)2 Rd 、-NRe -C(O)NRe Rf 、-NRe Rf 、-ORe 、-O-X2 -ORe 、-O-X2 -NRe Rf 、-O-X2 -CO2 Re 、-O-X2 -CONRe Rf 、-X2 -ORe 、-X2 -NRe Rf 、-X2 -CO2 Re 、-X2 -CONRe Rf 、-SF5 、-S(O)2 NRe Rf ，其中每一X2 係C1-4 伸烷基；每一Re 及Rf 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rd 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基； R3 係選自由-NRg Rh 及C4-12 雜環基組成之群，其中該C4-12 雜環基視情況經1至6個Ry 取代； 每一Ry 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rj 、-CONRj Rk 、-CONHC1-6 烷基-OH、-C(O)Rj 、-OC(O)NRj Rk 、-NRj C(O)Rk 、-NRj C(O)2 Rk 、CONOH、PO3 H2 、-NRj -C1-6 烷基-C(O)2 Rk 、-NRj C(O)NRj Rk 、-NRj Rk 、-ORj 、-S(O)2 NRj Rk 、-O-C1-6 烷基-ORj 、-O-C1-6 烷基-NRj Rk 、-O-C1-6 烷基-CO2 Rj 、-O-C1-6 烷基-CONRj Rk 、-C1-6 烷基-ORj 、- C1-6 烷基-NRj Rk 、-C1-6 烷基-CO2 Rj 、-C1-6 烷基-CONRj Rk 及SF5 ， 其中該C1-6 烷基視情況經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代，其中每一Rj 及Rk 獨立地選自氫、視情況經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代之C1-8 烷基，及視情況經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代之C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時Rj 及Rk 可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Ri 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基，其中之每一者可視情況經OH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基或CO2 H取代； Rg 係選自由以下組成之群：H、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基； Rh 係選自-C1-8 烷基、-C1-8 烷基-N(C=O)-C1-8 烯基、-C1-8 烷基-N(C=O)-C1-8 烷基、-C1-8 烷基-N(C=O)-C1-8 炔基、視情況經CO2 H取代之-C1-8 烷基-(C=O)-N-C1-8 烷基-OH、-C1-8 烷基-(C=O)-N-C1-8 烷基-COOH、C3-10 環烷基、-C3-10 環烷基-COOH、C4-8 雜環基、-C4-8 雜環基-COOH、-C4-8 雜環基-OH、-C3-10 環烷基-OH、-C(O)-C1-8 烷基、-C(O)-C1-8 烷基-OH、-C(O)-C1-8 烷基-COOH、C1-8 鹵烷基、-C1-8 烷基-C4-8 雜環基、-C1-8 烷基-C3-10 環烷基、-C1-8 烷基-C5-10 雜芳基、-C1-8 烷基-C6-10 芳基、C1-8 烷基-OH、C1-8 烷基-CONH2 、C1-8 烷基-SO2 NH2 、C1-8 烷基-PO3 H2 、C1-8 烷基-CONOH、C3-10 環烷基及C1-8 烷基-COOH，其中該C1-8 烷基視情況經1至3個獨立地選自OH、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、COO-C1-8 烷基及PO3 H2 之取代基取代，其中該C5-10 雜芳基及該C6-10 芳基視情況經1至3個獨立地選自OH、B(OH)2 、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基-CONOH、C1-4 烷基-PO3 H2 及C1-4 烷基-COOH之取代基取代，且其中該等C4-8 雜環基及C3-10 環烷基視情況經1至3個Rw 取代基取代； 每一Rw 取代基獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-COOH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基- CONOH、C1-4 烷基-PO3 H、OH、COO-C1-8 烷基、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 及側氧基； R4 係選自由以下組成之群：O-C1-8 烷基、O-C1-8 鹵烷基、O-C1-8 烷基-Rz 、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、-O-C1-4 烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 烷基-C5-10 雜芳基，其中該C6-10 芳基及該C5-10 雜芳基視情況經1至5個Rz 取代； 每一Rz 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rm 、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-O-X3 -ORn 、-O-X3 -NRn Rp 、-O-X3 -CO2 Rn 、-O-X3 -CONRn Rp 、-X3 -ORn 、-X3 -NRn Rp 、-X3 -CO2 Rn 、-X3 -CONRn Rp 、-SF5 、-S(O)2 NRn Rp 及3至7員碳環或4至7員雜環，其中該3至7員碳環或4至7員雜環視情況經1至5個Rt 取代，其中每一Rt 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-O-X3 -ORn 、-O-X3 -NRn Rp 、-O-X3 -CO2 Rn 、-O-X3 -CONRn Rp 、-X3 -ORn 、-X3 -NRn Rp 、-X3 -CO2 Rn 、-X3 -CONRn Rp 、-SF5 及-S(O)2 NRn Rp ； 其中每一X3 係C1-4 伸烷基；每一Rn 及Rp 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rm 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rz 取代基位於毗鄰原子上時，彼等組合形成視情況經側氧基取代之稠合5或6員碳環或雜環； n為0、1、2或3； 每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rq 、-CO2 Rr 、-CONRr Rs 、-C(O)Rr 、-OC(O)NRr Rs 、-NRr C(O)Rs 、-NRr C(O)2 Rq 、-NRr -C(O)NRr Rs 、-NRr Rs 、-ORr 、-O-X4 -ORr 、-O-X4 -NRr Rs 、-O-X4 -CO2 Rr 、-O-X4 -CONRr Rs 、-X4 -ORr 、-X4 -NRr Rs 、-X4 -CO2 Rr 、-X4 -CONRr Rs 、-SF5 、-S(O)2 NRr Rs ，其中每一X4 係C1-4 伸烷基；每一Rr 及Rs 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rq 獨立地選自由C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基組成之群； R6a 係選自由以下組成之群：H、C1-4 烷基及C1-4 鹵烷基； 每一R6b 獨立地選自由以下組成之群：F、C1-4 烷基、O-Ru 、C1-4 鹵烷基、NRu Rv ，其中每一Ru 及Rv 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；且 m為0、1、2、3或4。
  3. 如請求項1 之化合物，其具有式(I)：
    Figure TW201803844AC00003
    (I) 或其醫藥上可接受之鹽；其中： R1 係選自由C6-10 芳基及噻吩基組成之群，其中該等C6-10 芳基及噻吩基視情況經1至5個Rx 取代基取代； 每一Rx 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rc 、-CO2 Ra 、-CONRa Rb 、-C(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-NRb C(O)Ra 、-NRb C(O)2 Rc 、-NRa -C(O)NRa Rb 、-NRa Rb 、-ORa 、-O-X1 -ORa 、-O-X1 -CO2 Ra 、-O-X1 -CONRa Rb 、-X1 -ORa 、-X1 -NRa Rb 、-X1 -CO2 Ra 、-X1 -CONRa Rb 、-SF5 、-S(O)2 NRa Rb ，其中每一X1 係C1-4 伸烷基；每一Ra 及Rb 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rc 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rx 取代基位於毗鄰原子上時，彼等組合形成視情況經側氧基取代之稠合5或6員碳環或雜環； 每一R2a 、R2b 及R2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-Rd 、-CO2 Re 、-CONRe Rf 、-C(O)Re 、-OC(O)NRe Rf 、-NRf C(O)Re 、-NRf C(O)2 Rd 、-NRe -C(O)NRe Rf 、-NRe Rf 、-ORe 、-O-X2 -ORe 、-O-X2 -NRe Rf 、-O-X2 -CO2 Re 、-O-X2 -CONRe Rf 、-X2 -ORe 、-X2 -NRe Rf 、-X2 -CO2 Re 、-X2 -CONRe Rf 、-SF5 、-S(O)2 NRe Rf ，其中每一X2 係C1-4 伸烷基；每一Re 及Rf 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rd 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基； R3 係選自由NRg Rh 及C4-8 雜環基組成之群，其中該C4-8 雜環基視情況經1至6個Ry 取代； Rg 係選自H或C1-8 烷基； Rh 係選自C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、-C1-8 烷基-C4-8 雜環基、-C1-8 烷基- C5-10 雜芳基、C1-8 烷基-OH及C1-8 烷基-COOH； 其中該C1-8 烷基視情況經OH或COOH取代，其中該C5-10 雜芳基視情況經1至3個獨立地選自OH、COOH、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH及C1-4 烷基-COOH之取代基取代，且其中該C4-8 雜環基視情況經1至3個Rw 取代基取代； 每一Rw 取代基獨立地選自C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-COOH及側氧基； 每一Ry 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Ri 、-CO2 Rj 、-CONRj Rk 、-CONHC1-4 烷基-OH、-C(O)Rj 、-OC(O)NRj Rk 、-NRj C(O)Rk 、-NRj C(O)2 Rk 、-NRj -C1-4 烷基-Rj C(O)2 Rk 、-NRj C(O)NRj Rk 、-NRj Rk 、-ORj 、-S(O)2 NRj Rk 、-O-C1-4 烷基-ORj 、-O-C1-4 烷基-NRj Rk 、-O-C1-4 烷基-CO2 Rj 、-O-C1-4 烷基-CONRj Rk 、-C1-4 烷基-ORj 、-C1-4 烷基-NRj Rk 、-C1-4 烷基-CO2 Rj 、-C1-4 烷基-CONRj Rk 及SF5 ， 其中該C1-4 烷基視情況經OH或CO2 H取代，其中每一Rj 及Rk 獨立地選自氫、視情況經OH或CO2 H取代之C1-8 烷基，及視情況經OH或CO2 H取代之C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時Rj 及Rk 可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Ri 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基，其可視情況經OH或CO2 H取代； R4a 係選自-C1-4 烷基-C6-10 芳基及-C1-4 烷基-C5-10 雜芳基，其中該C6-10 芳基及該C5-10 雜芳基視情況經1至5個Rz 取代； 每一Rz 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rm 、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-O-X3 -ORn 、-O-X3 -NRn Rp 、-O-X3 -CO2 Rn 、-O-X3 -CONRn Rp 、-X3 -ORn 、-X3 -NRn Rp 、-X3 -CO2 Rn 、-X3 -CONRn Rp 、-SF5 、-S(O)2 NRn Rp ，其中每一X3 係C1-4 伸烷基；每一Rn 及Rp 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rm 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基；且視情況在兩個Rz 取代基位於毗鄰原子上時，彼等組合形成視情況經側氧基取代之稠合5或6員碳環或雜環； n為0、1、2或3； 每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rq 、-CO2 Rr 、-CONRr Rs 、-C(O)Rr 、-OC(O)NRr Rs 、-NRr C(O)Rs 、-NRr C(O)2 Rq 、-NRr -C(O)NRr Rs 、-NRr Rs 、-ORr 、-O-X4 -ORr 、-O-X4 -NRr Rs 、-O-X4 -CO2 Rr 、-O-X4 -CONRr Rs 、-X4 -ORr 、-X4 -NRr Rs 、-X4 -CO2 Rr 、-X4 -CONRr Rs 、-SF5 、-S(O)2 NRr Rs ，其中每一X4 係C1-4 伸烷基；每一Rr 及Rs 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rq 獨立地選自由C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基組成之群。
  4. 如請求項1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(IIa)：
    Figure TW201803844AC00004
    (IIa)。
  5. 如請求項1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其具有式(IIb)：
    Figure TW201803844AC00005
    (IIb)。
  6. 如請求項1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係-NRg Rh 。
  7. 如請求項6 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中與所連接N組合之Rh 係包括1至3個天然胺基酸及0至2個非天然胺基酸之單、二或三肽，其中 該等非天然胺基酸具有選自由以下組成之群之α碳取代基：C2-4 羥基烷基、C1-3 烷基-胍基及C1-4 烷基-雜芳基， 每一天然或非天然胺基酸之α碳視情況進一步經甲基取代，且 該單、二或三肽之末端部分係選自由以下組成之群：C(O)OH、C(O)O-C1-6 烷基及PO3 H2 。
  8. 如請求項1 至7 中任一項之化合物，其中Rh 之每一天然胺基酸獨立地選自由以下組成之群：絲胺酸、丙胺酸、甘胺酸、離胺酸、精胺酸、蘇胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、天門冬胺酸鹽、天門冬醯胺酸、組胺酸及白胺酸。
  9. 如請求項1 至8 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由苯基及噻吩基組成之群，其中該等苯基及噻吩基視情況經1至5個Rx 取代基取代。
  10. 如請求項1 至9 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係視情況經1或2個Rx 取代之苯基，其中每一Rx 獨立地選自鹵素、C1-8 烷基、O-C1-8 烷基、O-C1-8 鹵烷基、-NRa Rb 及CN，且視情況在兩個Rx 取代基位於毗鄰原子上時，彼等組合形成視情況經1至3個獨立地選自側氧基、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基之取代基取代之稠合6員雜環。
  11. 如請求項1 至9 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係視情況經F取代之苯基。
  12. 如請求項1 至9 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係選自由以下組成之群：
    Figure TW201803844AC00006
    Figure TW201803844AC00007
    及
    Figure TW201803844AC00008
    。
  13. 如請求項1 至12 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R2a 、R2b 及R2c 獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、-CN、-Rd 、-NRe Rf 、-ORe 、-X2 -ORe 、-X2 -NRe Rf ，其中X2 係C1-4 伸烷基；每一Re 及Rf 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基，或在連接至相同氮原子時可與該氮原子組合形成具有0至2個選自N、O或S之另外雜原子作為環成員且視情況經側氧基取代之5或6員環；每一Rd 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C2-8 烯基及C1-8 鹵烷基。
  14. 如請求項1 至12 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2b 及R2c 皆係H且R2a 係選自由以下組成之群：鹵素、C1-4 烷基、C2-4 烯基、C1-3 鹵烷基、-CN、-OMe及OEt。
  15. 如請求項1 至12 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2b 及R2c 皆係H且R2a 係鹵素。
  16. 如請求項1 至12 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2b 及R2c 皆係H且R2a 係Cl。
  17. 如請求項1 至16 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為0、1或2且每一R5 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-Rq 、-NRr Rs 及-ORr ，其中每一Rr 及Rs 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基且每一Rq 獨立地選自由C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基組成之群。
  18. 如請求項1 至16 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為0。
  19. 如請求項1 至18 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6a 係H。
  20. 如請求項1 至19 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為0。
  21. 如請求項1 至19 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為1且R6b 係選自由以下組成之群：F、C1-4 烷基、O-Ru 、C1-4 鹵烷基及NRu Rv ，其中每一Ru 及Rv 獨立地選自氫、C1-8 烷基及C1-8 鹵烷基。
  22. 如請求項1 至19 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中m為1且R6b 係F。
  23. 如請求項1 至19 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure TW201803844AC00009
    係
    Figure TW201803844AC00010
    或
    Figure TW201803844AC00011
    。
  24. 如請求項1 至23 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群：O-C1-4 烷基、O-C1-6 烷基-Rz 、C6-10 芳基、C5-10 雜芳基、-O-C1-4 烷基-C6-10 芳基及-O-C1-4 烷基-C5-10 雜芳基，其中該C6-10 芳基及該C5-10 雜芳基視情況經1至2個Rz 取代，其中每一Rz 獨立地選自由以下組成之群： 鹵素、-CN、-Rm 、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 、-S(O)2 NRn Rp 、3至7員碳環及4至7員雜環，其中該3至7員碳環或4至7員雜環視情況經1至2個Rt 取代，其中每一Rt 獨立地選自由以下組成之群：C1-8 烷基、C1-8 鹵烷基、-CO2 Rn 、-CONRn Rp 、-C(O)Rn 、-OC(O)NRn Rp 、-NRn C(O)Rp 、-NRn C(O)2 Rm 、-NRn -C(O)NRn Rp 、-NRn Rp 、-ORn 及-S(O)2 NRn Rp 。
  25. 如請求項1 至23 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群：O-C1-4 烷基、O-C1-6 烷基-CN、苯基、吡啶基、-O-C1-2 烷基-吡啶基、-O-C1-2 烷基-嘧啶基、-O-C1-2 烷基-噠嗪基及-O-C1-2 烷基-苯基，其中該等吡啶基、苯基、嘧啶基及噠嗪基視情況經1至2個Rz 取代，其中每一Rz 獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-CN、-CO2 Rn 、-NRn Rp 、-ORn 及視情況經OH取代之六氫吡啶基。
  26. 如請求項1 至23 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係選自由以下組成之群：
    Figure TW201803844AC00012
    Figure TW201803844AC00013
    及
    Figure TW201803844AC00014
    。
  27. 如請求項1 至23 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 係
    Figure TW201803844AC00015
    或
    Figure TW201803844AC00016
    。
  28. 如請求項1 至27 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係選自由NRg Rh 及C4-6 雜環基組成之群，其中該C4-6 雜環基視情況經1至3個Ry 取代，其中Rg 係選自由以下組成之群：H、C1-8 鹵烷基及C1-8 烷基，且其中Rh 係經1至3個獨立地選自OH、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、COO-C1-8 烷基、C5-6 雜芳基、C5-6 雜環基及PO3 H2 之取代基取代之-C1-8 烷基，其中該C5-6 雜芳基及該C5-6 雜環基視情況經1至3個獨立地選自OH、B(OH)2 、COOH、SO2 NH2 、CONH2 、CONOH、PO3 H2 、COO-C1-8 烷基、C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、C1-4 烷基-SO2 NH2 、C1-4 烷基CONH2 、C1-4 烷基-CONOH、C1-4 烷基-PO3 H2 及C1-4 烷基-COOH之取代基取代且其中該C5-6 雜環基另外視情況經側氧基取代。
  29. 如請求項1 至27 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係選自由以下組成之群：氮雜環丁基、吡咯啶基及六氫吡啶基，其中該氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基經由氮原子連接且其中該氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基視情況經1至3個Ry 取代，其中每一Ry 獨立地選自由以下組成之群：-CO2 H、CONOH、PO3 H2 、OH、SO2 NH2 、CONH2 及COO-C1-8 烷基。
  30. 如請求項1 至27 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係NHRh ，其中Rh 係經1至2個獨立地選自OH、COOH、CONH2 、PO3 H2 、四唑基、四唑酮基及吡唑基之取代基取代之-C1-8 烷基。
  31. 如請求項1 至27 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 係選自由以下組成之群：
    Figure TW201803844AC00017
    Figure TW201803844AC00018
    Figure TW201803844AC00019
    及
    Figure TW201803844AC00020
    。
  32. 如請求項5 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 係視情況經1或2個Rx 取代之苯基，其中每一Rx 獨立地選自鹵素、C1-8 烷基、O-C1-8 烷基、O-C1-8 鹵烷基、-NRa Rb 及CN，其中R2b 及R2c 皆係H，R2a 係選自由以下組成之群：鹵素、C1-4 烷基、C1-3 鹵烷基、-CN、-OMe及OEt，R6a 係H，m為0，n為0，R4 係
    Figure TW201803844AC00021
    或
    Figure TW201803844AC00022
    ，且R3 係選自由以下組成之群：NHRh 、氮雜環丁基、吡咯啶基及六氫吡啶基，其中該氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基經由氮原子連接且其中該氮雜環丁基、吡咯啶基或六氫吡啶基視情況經1至3個Ry 取代，其中每一Ry 獨立地選自由以下組成之群：CO2 H、CONOH、PO3 H2 、OH、SO2 NH2 、CONH2 及COO-C1-8 烷基，且其中Rh 係經1至2個獨立地選自OH、COOH、CONH2 、PO3 H2 、四唑基、四唑酮基及吡唑基之取代基取代之C1-8 烷基。
  33. 如請求項32 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2a 係鹵素。
  34. 如請求項1 之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自表2或表3且具有++或+++之活性。
  35. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1 至34 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
  36. 如請求項35 之醫藥組合物，其進一步包括一或多種其他治療劑。
  37. 如請求項36 之醫藥組合物，其中該一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：抗微生物劑、抗病毒劑、細胞毒性劑、基因表現調節劑、化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、免疫治療劑、抗激素劑、抗纖維化劑、放射療法、放射治療劑、抗腫瘤劑及抗增殖劑。
  38. 如請求項1 至34 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項35 至37 中任一項之組合物之用途，其用於製造用於調節個體中由PD-1信號傳導路徑介導之免疫反應之藥物。
  39. 如請求項1 至34 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項35 至37 中任一項之組合物之用途，其用於製造用於增強、刺激、調節及/或增加有需要個體中免疫反應之藥物。
  40. 如請求項1 至34 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項35 至37 中任一項之組合物之用途，其用於製造用於抑制有需要個體中癌細胞之生長、增殖或轉移之藥物。
  41. 如請求項1 至34 中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項35 至37 中任一項之組合物之用途，其用於製造用於治療患有或易患由PD-1信號傳導路徑介導之疾病或病症之藥物。
  42. 如請求項38 至41 中任一項之用途，其中該個體患有選自由以下組成之群之疾病或病症：感染性疾病、細菌感染性疾病、病毒感染性疾病、真菌感染性疾病、實體腫瘤、血液學惡性病(hematological malignancy)、免疫病症、發炎疾病及癌症。
  43. 如請求項41 之用途，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：黑素瘤、神經膠母細胞瘤、食道腫瘤、鼻咽癌、葡萄膜黑素瘤、淋巴瘤、淋巴球性淋巴瘤、原發性CNS淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、前列腺癌、閹割抗性前列腺癌、慢性骨髓細胞性白血病、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨原性肉瘤、血管肉瘤、淋巴管肉瘤、滑膜瘤、腦脊髓膜瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、軟組織肉瘤、肉瘤、敗血症、膽管腫瘤、基底細胞癌、胸腺贅瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、子宮癌、腎上腺癌、肝感染、默克爾細胞(Merkel cell)癌、神經腫瘤、濾泡中心淋巴瘤(follicle center lymphoma)、結腸癌、何傑金氏病(Hodgkin’s disease)、非何傑金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)、白血病，慢性或急性白血病，包含急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病，多發性骨髓瘤、卵巢腫瘤、骨髓發育不良症候群、皮膚或眼內惡性黑素瘤、腎細胞癌、小細胞肺癌、肺癌、間皮瘤、乳癌、鱗狀非小細胞肺癌(SCLC)、非鱗狀NSCLC、結腸直腸癌、卵巢癌、胃癌(gastric cancer)、肝細胞癌、胰臟癌(pancreatic carcinoma)、胰臟癌(pancreatic cancer)、胰管腺癌、頭頸之鱗狀細胞癌、頭頸癌、胃腸道癌、胃癌(stomach cancer)、HIV、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、疱疹病毒、乳頭狀瘤病毒、流行性感冒、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肛門區癌、睪丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、尿道癌、陰莖癌、膀胱癌、腎癌、輸尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、腫瘤血管生成、脊椎腫瘤(spinal axis tumor)、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、表皮樣癌、石棉肺(abestosis)、癌、腺癌、乳頭狀癌、囊腺癌、支氣管癌、腎細胞癌、移行細胞癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆斯瘤(wilm's tumor)、多形性腺瘤、肝細胞乳頭狀瘤、腎小管腺瘤、囊腺瘤、乳頭狀瘤、腺瘤、平滑肌瘤、橫紋肌瘤、血管瘤、淋巴管瘤、骨瘤、軟骨瘤、脂肪瘤及纖維瘤。
  44. 如請求項38 至43 中任一項之用途，其中該藥物係與一或多種其他治療劑組合使用。
  45. 如請求項44 之用途，其中該一或多種其他治療劑係選自由以下組成之群：抗微生物劑、抗病毒劑、細胞毒性劑、基因表現調節劑、化學治療劑、抗癌劑、抗血管生成劑、免疫治療劑、抗激素劑、抗纖維化劑、放射療法、放射治療劑、抗腫瘤劑及抗增殖劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012345746B2 (en) 2011-12-01 2016-12-08 Chemocentryx, Inc. Substituted anilines as CCR(4) antagonists
JP7185532B2 (ja) * 2016-06-27 2022-12-07 ケモセントリックス，インコーポレイティド 免疫調節化合物
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
US10919852B2 (en) * 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
KR20200110300A (ko) 2017-09-25 2020-09-23 케모센트릭스, 인크. 케모카인 수용체 2(ccr2) 길항제 및 pd-1/pd-l1 억제제를 사용하는 병용 요법
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
WO2019136368A2 (en) * 2018-01-08 2019-07-11 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
CN110092745B (zh) * 2018-01-29 2022-12-30 广州丹康医药生物有限公司 一种含芳环的化合物及其应用
MX2020008404A (es) 2018-02-13 2020-09-25 Gilead Sciences Inc Inhibidores de molecula de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de molecula de muerte programada 1 (pd-l1).
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
CN112041312A (zh) * 2018-03-01 2020-12-04 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的化合物
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
TW202017569A (zh) 2018-05-31 2020-05-16 美商佩樂敦治療公司 用於抑制cd73之組合物及方法
EP3843734A4 (en) * 2018-08-29 2022-05-25 ChemoCentryx, Inc. COMBINATION THERAPY USING C-CHEMOCINE RECEPTOR 4 (CCR4) ANTAGONISTS AND ONE OR MORE IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS
EP3843711A4 (en) * 2018-08-29 2022-08-03 ChemoCentryx, Inc. METHODS OF CANCER TREATMENT WITH SMALL MOLECULE PD-L1 INHIBITORS
JP7158577B2 (ja) * 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
CN111714628B (zh) 2019-03-22 2024-03-22 上海再极医药科技有限公司 小分子pd-1/pd-l1抑制剂、其与pd-l1抗体的药物组合物及其应用
CN114340633A (zh) 2019-05-15 2022-04-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的三芳基化合物
CN110128415B (zh) * 2019-05-31 2022-03-25 沈阳药科大学 用作免疫调节剂的吲哚啉类化合物及其制备方法
MX2021015708A (es) 2019-06-20 2022-02-03 Chemocentryx Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedades de pd-l1.
CA3145303A1 (en) * 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
CN112457305A (zh) * 2019-09-09 2021-03-09 上海长森药业有限公司 含三环结构的芳香杂环化合物，及其制备方法和应用
EP4045037A4 (en) 2019-10-16 2023-11-15 ChemoCentryx, Inc. HETEROARYL-BIPHENYLAMINES FOR THE TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
BR112022006018A2 (pt) 2019-10-16 2022-07-12 Chemocentryx Inc Heteroaril-bifenil amidas para o tratamento de doenças relacionadas à pd-l1
EP4151634A1 (en) 2020-05-11 2023-03-22 Shanghai Longwood Biopharmaceuticals Co., Ltd. Preparation of biaryl ring-linked aromatic heterocyclic derivative as immunomodulator and use thereof
AU2021340521A1 (en) 2020-09-10 2023-05-25 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing pd-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
CN114437051A (zh) * 2021-09-18 2022-05-06 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一类联苯类化合物、其制备方法和用途

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1268002A (en) 1917-09-12 1918-05-28 William M Goodwin Measuring instrument.
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
UA97474C2 (ru) 2006-03-31 2012-02-27 Новартис Аг Соединения для лечения нарушений, связанных с активностью dgat1
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
WO2008089307A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Delta 5 desaturase inhibitors for the treatment of pain, inflammation and cancer
CA2693495A1 (en) * 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US8338441B2 (en) * 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2368876A1 (en) * 2010-03-01 2011-09-28 Sanofi Derivatives of aminoindanes, their preparation and their application in therapeutics
TW201329025A (zh) * 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2015009977A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Novartis Ag Aminomethyl-biaryl derivatives as complement factor d inhibitors and uses thereof
WO2015034820A1 (en) * 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
MX365218B (es) 2013-09-06 2019-05-27 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores.
CU24345B1 (es) 2013-09-06 2018-05-08 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,3,4-oxadiazol y 1,3,4-tiadiazol como inmunomoduladores
US9850225B2 (en) * 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
WO2016088082A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Novartis Ag Amidomethyl-biaryl derivatives complement factor d inhibitors and uses thereof
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG10202004618TA (en) 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201805300QA (en) 2015-12-22 2018-07-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
CA3019391A1 (en) 2016-04-07 2017-10-12 Chemocentryx, Inc. Reducing tumor burden by administering ccr1 antagonists in combination with pd-1 inhibitors or pd-l1 inhibitors
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3459925B1 (en) 2016-05-23 2021-08-11 Tianjin Chase Sun Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PT3472167T (pt) 2016-06-20 2022-11-11 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
JP7185532B2 (ja) * 2016-06-27 2022-12-07 ケモセントリックス，インコーポレイティド 免疫調節化合物
AU2017294231B2 (en) 2016-07-05 2021-09-09 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd Aromatic acetylene or aromatic ethylene compound, intermediate, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
WO2018009505A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company 1,3-dihydroxy-phenyl derivatives useful as immunomodulators
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10144706B2 (en) 2016-09-01 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20180065917A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Polaris Pharmaceuticals, Inc. Immune checkpoint inhibitors, compositions and methods thereof
WO2018118848A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA47099A (fr) 2016-12-22 2021-05-12 Incyte Corp Composés hétéroaromatiques bicycliques utilisés en tant qu'immunomodulateurs
HUE060233T2 (hu) 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Tetrahidro imidazo[4,5-c]piridin-származékok mint a PD-L1 internalizációját indukáló szerek
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
US10654815B2 (en) 2016-12-29 2020-05-19 Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd. Urea compound and preparation method and application thereof
CN108395443B (zh) 2017-02-04 2021-05-04 广州丹康医药生物有限公司 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
KR20190133714A (ko) 2017-03-27 2019-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제로서 유용한 치환된 이소퀴놀린 유도체
JOP20180040A1 (ar) * 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
TW201841896A (zh) 2017-04-26 2018-12-01 大陸商南京聖和藥業股份有限公司 作為pd—l1抑制劑的雜環類化合物
CN108863963B (zh) 2017-05-08 2022-05-27 南京圣和药物研发有限公司 作为pd-l1抑制剂的杂环类化合物
US10919852B2 (en) * 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
EP3669872A4 (en) 2017-08-18 2021-05-05 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. FORMYL PYRIDINE DERIVATIVE WITH PD-L1 INHIBITORING EFFECT, MANUFACTURING METHOD FOR IT AND USE THEREOF
CN111051332A (zh) 2017-10-03 2020-04-21 百时美施贵宝公司 免疫调节剂
CN109665968B (zh) 2017-10-16 2022-02-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 并环化合物及其制备方法和用途
CN109678796B (zh) 2017-10-19 2023-01-10 上海长森药业有限公司 Pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和用途
CN109721527B (zh) 2017-10-27 2024-03-12 广州丹康医药生物有限公司 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
JP7279057B6 (ja) 2017-11-06 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１活性化の阻害剤としてのピリミジン誘導体
WO2019120297A1 (zh) 2017-12-22 2019-06-27 上海海雁医药科技有限公司 免疫调节剂及其制法与医药上的用途
EP3733659B1 (en) 2017-12-29 2023-12-20 Guangzhou Maxinovel Pharmaceuticals Co., Ltd. Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application
CN111868061A (zh) 2018-01-23 2020-10-30 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的2,8-二酰基-2,8-二氮杂螺[5.5]十一烷化合物
CN110092745B (zh) * 2018-01-29 2022-12-30 广州丹康医药生物有限公司 一种含芳环的化合物及其应用
WO2019149183A1 (zh) 2018-02-05 2019-08-08 上海和誉生物医药科技有限公司 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
MX2020008404A (es) 2018-02-13 2020-09-25 Gilead Sciences Inc Inhibidores de molecula de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de molecula de muerte programada 1 (pd-l1).
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
CN112041312A (zh) * 2018-03-01 2020-12-04 百时美施贵宝公司 用作免疫调节剂的化合物
MX2020009517A (es) 2018-03-13 2021-01-20 Jubilant Prodel LLC Compuestos biciclicos como inhibidores de la interaccion/activacio n de pdl/pd-l1.
CN111788193B (zh) 2018-03-13 2023-04-04 广东东阳光药业有限公司 Pd-1/pd-l1类小分子抑制剂及其在药物中的应用
DK3774791T3 (da) 2018-03-30 2023-01-23 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer
EP3774750A4 (en) 2018-04-03 2021-12-29 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PT3790877T (pt) 2018-05-11 2023-05-10 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores pd-l1
WO2020011209A1 (zh) 2018-07-11 2020-01-16 上海和誉生物医药科技有限公司 免疫抑制剂及其制备方法和在药学上的应用
US20220119411A1 (en) 2018-07-12 2022-04-21 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
AU2019301811B2 (en) 2018-07-13 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US20210269440A1 (en) 2018-07-19 2021-09-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2020015717A1 (en) 2018-07-19 2020-01-23 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
US20210347785A1 (en) 2018-08-01 2021-11-11 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and application of aromatic compound having immunoregulatory function
EP3843711A4 (en) 2018-08-29 2022-08-03 ChemoCentryx, Inc. METHODS OF CANCER TREATMENT WITH SMALL MOLECULE PD-L1 INHIBITORS
CN109336857A (zh) 2018-11-13 2019-02-15 南方医科大学 一种含取代联苯的黄酮及其应用
CN109438263A (zh) 2018-11-28 2019-03-08 南方医科大学 一种含取代联苯的萘及其应用
CN109503546A (zh) 2019-01-10 2019-03-22 南方医科大学 一种间苯二酚二苯甲醚及其应用
CN109776377B (zh) 2019-02-01 2021-08-24 沈阳药科大学 吲哚啉类化合物及其制备方法和应用
CN109776445B (zh) 2019-03-28 2022-12-06 中国药科大学 苯并噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
CN114340633A (zh) 2019-05-15 2022-04-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的三芳基化合物
CN110200959A (zh) 2019-05-30 2019-09-06 天津科技大学 一种黄酮类化合物的应用
CN110128415B (zh) 2019-05-31 2022-03-25 沈阳药科大学 用作免疫调节剂的吲哚啉类化合物及其制备方法
CA3145303A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI732245B (zh) * 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
TWI809427B (zh) * 2018-07-13 2023-07-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
TWI758300B (zh) 2022-03-21
IL263752A (en) 2019-01-31
JP7185532B2 (ja) 2022-12-07
AU2017289038A1 (en) 2019-02-07
KR20190053836A (ko) 2019-05-20
EP3474845A4 (en) 2020-02-26
EP3474845B1 (en) 2024-03-20
IL263752B (en) 2022-04-01
WO2018005374A1 (en) 2018-01-04
JP2019527202A (ja) 2019-09-26
US20230117425A1 (en) 2023-04-20
US11426364B2 (en) 2022-08-30
KR102401963B1 (ko) 2022-05-25
US20210052514A1 (en) 2021-02-25
EP3474845A1 (en) 2019-05-01
CN109803651A (zh) 2019-05-24
US10639284B2 (en) 2020-05-05
CA3029256A1 (en) 2018-01-04
US11793771B2 (en) 2023-10-24
AU2017289038B2 (en) 2021-07-22
US20180008554A1 (en) 2018-01-11
CN109803651B (zh) 2022-05-31

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