CN114437051A - 一类联苯类化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

一类联苯类化合物、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物，其结构如下所示：

Description

一类联苯类化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及一类作为PD-L1抑制剂的联苯类化合物及其制备方法和用途， 具体地，本发明涉及通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，它们 的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗癌症或者感染类疾病 的用途。
Figure BDA0003270745120000011
背景技术
恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病。目前来讲，肿瘤治疗的方式包括手术、放疗 、化疗及靶向治疗等。肿瘤免疫治疗，是指通过刺激机体免疫系统来提高抗肿瘤免疫效应，从而抑 制和杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。免疫治疗的研究已有近百年的历史，随着肿瘤学、免疫学以及 分子生物学的综合发张和交叉渗透，免疫治疗取得了多方面的成果，为肿瘤治疗带来了新希望。
程序性死亡受体-1(Programmed Cell Death-1,PD-1)及其配体PD-Ll(B7·H1)属于CD28/B7超家 族。PD-1主要表达在T细胞、B细胞、自然杀伤细胞(Natual Killer Cell，NK细胞)的膜表面，PD-L1 主要表达于成熟的CD4T细胞、CD8T细胞、B细胞、单核细胞、树突状细胞(Dendritic Cells,DCs) 、巨噬细胞等造血细胞及一些非造血细胞，如内皮细胞、胰岛细胞、肥大细胞等的膜表面。其中 PD-L1在多种肿瘤中高表达，如肺癌、胃癌、多发性骨髓、黑色素瘤和乳腺癌等。肿瘤细胞表面上 的PD-L1的表达与T细胞表面的配体相互作用，可诱导T细胞的凋亡或降低T细胞的反应活性， 从而抑制肿瘤免疫应答，使肿瘤细胞逃避免疫攻击。因此阻断PD1/PD-L1信号通路的拮抗剂，可 促进T细胞的激活、逆转肿瘤免疫微环境、增强内源性抗肿瘤免疫效应。靶向PD-1/PD-L1抑制剂 在肿瘤免疫治疗领域有着广阔的应用前景。目前抗PD-1/PD-L1抗体治疗在临床上己显示具有优势 作用，然而生物大分子也具有一些缺点，例如免疫原性以及给药途径的限制。因此，仍需要开发具 有更好药效的靶向PD-1/PD-L1抑制剂。本发明的发明人发现一类小分子药物能特异性地调控和/ 或调解PD-L1及其相关蛋白激酶的转导，从而用于治疗与PD-1/PD-L1相关的疾病。
发明内容
本发明的目的是提供一种通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢 产物、代谢前体、药物前体或溶剂化合物，
Figure BDA0003270745120000012
其中环A和环B独立地为芳环或芳杂环；
L为键、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-NH(C＝O)-、-(C＝O)NH-、-(S＝O)2NH-、-NH(S＝O)2-、 -O(C＝O)-、-(C＝O)O-，或者L、R2与它们相连的苯环上的两个原子共同形成一个5-7元的取代 或者未取代的碳环氧基、取代或者未取代的碳杂环氨基；
每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烷氧基；
每个R2独立地为氢、氘、卤素、氰基、或、取代或未取代的烷基；
每个R3独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烷氧基；
n为1、2或3；
o为1、2或3；
每个R1中，所述的取代的烷基或者所述的取代的烷氧基中的取代基为下列取代基中的一个或多个：卤 素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0003270745120000021
苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或 C1-C4酰胺基；所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基为下列取代基的一个或多个：C1-C4烷基、 苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时， 所述的取代基相同或者不同；
Figure BDA0003270745120000022
中，R5和R6独立地为氢、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟烷基或者氨基烷基；或者R5、R6和它 们相连的氮原子一起形成一个5-7元的取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氮，或氮和氧，杂 原子数为1-4个；
R5或R6中，所述的取代的烷基中的取代基为下列基团的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure BDA0003270745120000023
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；R5、R6和与它们相连的氮原子一起形成一个5-7 元的取代的碳杂环时。所述的取代的碳杂环中的取代基为下列基团的一个或多个：卤素、C1-C4烷基、羟 基、
Figure BDA0003270745120000024
C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代 基相同或者不同；
Figure BDA0003270745120000025
中，R7和R8独立地为氢或C1-C4的烷基。
环A或环B中，所述的芳环优选C6-C14芳环。所述的C6-C14芳环优选C6-C10芳环，更优选苯环；
环A或环B中，所述的杂芳环优选为杂原子选自氮、氧和硫，杂原子数为1-4个的C2-C10杂芳环。所 述的C2-C10杂芳环优选杂原子为氮或氧，杂原子数为1-3个的C2-C6杂芳环，所述的C2-C6杂芳环优选为 吡啶环；
在本发明一优选实施方式中，
Figure BDA0003270745120000026
优选：
Figure BDA0003270745120000031
在本发明一优选实施方式中，
Figure BDA0003270745120000032
优选：
Figure BDA0003270745120000033
在本发明一优选实施方式中，R1优选：
Figure BDA0003270745120000034
Figure BDA0003270745120000035
Figure BDA0003270745120000041
本发明典型的化合物包括但不限于：
Figure BDA0003270745120000042
Figure BDA0003270745120000051
Figure BDA0003270745120000061
Figure BDA0003270745120000071
Figure BDA0003270745120000081
Figure BDA0003270745120000091
Figure BDA0003270745120000101
Figure BDA0003270745120000111
Figure BDA0003270745120000121
本发明所述的联苯类化合物，包括其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物在制备作 为免疫检查点抑制剂中的应用。
本发明所述的联苯类化合物，包括其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物在制备具 PD-l/PD-L1信号通路的抑制活性的抑制剂中的应用。
本发明所述的联苯类化合物，包括其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物在制备抗 肿瘤药物中的应用。
本发明所述的联苯类化合物，包括其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物在制备抗 感染药物中的应用。
一种药物组合物，其中含有本发明所述的联苯类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体 或溶剂化合物作为活性成分和药学上可接受的载体。
所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、 栓剂或贴剂。
术语“免疫检查点抑制剂”是指抑制共抑制受体活性，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而 增强免疫应答的物质。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对 无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶 剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、 钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的 溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受 的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷 酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、 丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、 苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如 葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱 或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。 化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。 本发明的“药学上可接受的盐”可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下， 这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计 量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
术语“代谢产物”是指式I所示化合物或其盐通过体内代谢产生的药学活性产物。这种产物可以从例如 所给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、酯化、脱酯、葡糖醛酸化、酶促裂解等产生。因 此，本发明包括本发明的化合物的代谢产物，包括使本发明的化合物与哺乳动物接触足够得到其代谢产物 的一段时间的方法而产生的化合物。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条 件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。可在体内转化以提供生物活性物质(即式I所示化合物)的 任何化合物是在本发明的范围和主旨内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，其通 过在体内水解以得到式I所示化合物本身而充当前药。所述前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下 主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性或水解发生在血液中时，可使用肠胃外给药。
本发明中，所述的肿瘤包括但不限于非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、白血病、黑色素瘤、结肠癌、神经 胶质瘤、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤或宫颈癌。
本发明中，所述的感染病包括但不限于乙型肝炎、艾滋病或肺结核。
本发明的积极效果在于：本发明的联苯类化合物对于阻断PD1/PD-L1信号通路具有明显作用，能够有 效缓解和治疗癌症等相关疾病。
具体实施方式：
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列 实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：合成化合物:(S)-2-((5-氯-6-((4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基-1-醇
Figure BDA0003270745120000141
合成路线：
Figure RE-GDA0003512887440000152
步骤一：合成化合物2
称取化合物1(14.8g,100mmol)溶于DCM中，0℃条件下分别加入咪唑(7.48g,110mmol)， TBSCl(16.6g,110mmol)，缓慢升至室温，反应6h。待反应完全，加入水淬灭反应，DCM 萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得到化合物2(25.98g，99％)。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.16(dd,J＝7.6,2.1Hz, 1H),3.12(t,J＝8.1Hz,2H),2.70(t,J＝8.1Hz,2H),0.98(s,9H),0.21(s,6H).MS(ESI,m/z):263.4[M+1]+.
步骤二：合成化合物3
将R-甲基CBS-恶唑硼烷的甲苯溶液(1.5mL,1.5mmol)和BH3-SMe2的THF溶液(25mL,50 mmol)加入到两颈瓶中，室温搅拌1h，缓慢加入化合物2(2.62g,10mmol)的DCM溶液， 反应2h。待反应完全，加入甲醇淬灭反应，DCM萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干 燥，过滤，蒸干溶剂得到化合物3(2.51g，95％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.17(t,J＝7.4Hz, 1H),7.09(ddd,J＝7.6,2.2,1.0Hz,1H),6.87(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),4.94(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),2.73(qt,J＝17.6, 7.1Hz,2H),2.47–2.29(m,1H),2.02(dq,J＝13.1,7.1Hz,1H),0.98(s,9H),0.21(s,6H).MS(ESI,m/z):265.4 [M+1]+.
步骤三：合成化合物5
称取化合物3(2.64g,10mmol)和化合物4(4.29g,25mmol)溶于无水甲苯中，加入Pd(dppf)Cl2 (731mg,1.0mmol)，碳酸铯(8.15g,25mmol)，氩气保护，升温至40℃，反应15h。待反 应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝150:1)得到化合物26(3.24g， 81％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.83(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(ddd,J ＝7.6,2.2,1.1Hz,1H),6.90(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),6.41(d,J＝8.1Hz,1H),5.28(td,J＝6.9,1.0Hz,1H),3.96(s, 3H),2.86–2.63(m,2H),2.54–2.37(m,1H),2.22(dq,J＝13.1,7.1Hz,1H),0.98(s,9H),0.21(s,6H).MS(ESI, m/z):400.6[M+1]+.
步骤四：合成化合物6
称取化合物5(4.00g,10mmol)溶于DMF(15mL)和DCM(15mL)的混合溶液中，加入Palou’Chlor 2-氯-1,3-双(甲氧羰基)胍(2.52g,12mmol)，三氟乙酸(74uL,1.0mmol)， 氩气保护，室温条件下反应12h。加入Na2CO3饱和溶液(20mL)Na2S2O3饱和溶液(10mL)， 加入DCM(100mL)萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂， 柱层析纯化(PE:EA＝50:1)得到化合物6(3.52g，81％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.06(s,1H),8.15(s,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(ddd,J＝7.5,2.2,1.0Hz,1H),6.90(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),5.21(td,J ＝6.9,1.0Hz,1H),4.03(s,3H),2.90–2.62(m,2H),2.61–2.43(m,1H),2.23–2.04(m,1H),0.98(s,9H),0.21(s,6H). MS(ESI,m/z):435.0[M+1]+.
步骤五：合成化合物7
称取化合物6(4.34g,10mmol)溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(3.92g,15mmol)，室 温条件下反应2h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL)溶解，水洗，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到化合物7(3.17 g，99％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.06(s,1H),8.15(s,1H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(ddd,J＝7.4, 2.0,1.0Hz,1H),6.68(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),5.22(td,J＝6.9,1.0Hz,1H),4.03(s,3H),2.90–2.62(m,2H),2.59– 2.42(m,1H),2.15(dq,J＝13.2,7.1Hz,1H).MS(ESI,m/z):320.7[M+1]+.
步骤六：合成化合物8
称取化合物7(3.20g,10mmol)溶于二氯甲烷中，加入吡啶(2.01mL,25mmol)，三乙胺(2.78 mL,20mmol)，DMAP(122mg,1.0mmol)，氩气保护，在-20℃条件下缓慢加入三氟甲磺酸 酐(2.02mL,12mmol)，反应30min。升温至室温，反应6h。加入二氯甲烷(100mL)溶解， 水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝60:1) 得到化合物8(4.07g，90％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.07(s,1H),8.17(s,1H),7.49(dd,J＝7.5, 2.0Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(ddd,J＝7.6,2.0,0.9Hz,1H),5.22(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.00(s,3H), 2.87–2.67(m,2H),2.61–2.45(m,1H),2.19(dq,J＝13.2,7.1Hz,1H).MS(ESI,m/z):452.8[M+1]+.
步骤七：合成化合物9
称取化合物8(4.52g,10mmol)和苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(1.80g,10mmol)溶于二氧六环 (60mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(731mg,1.0mmol)，碳酸钾(6.52 g,20mmol)，氩气保护，升温至85℃，反应4h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝5:1) 得到化合物9(3.77g，86％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.86(s,1H),8.33(s,1H),7.57(dd,J＝6.1, 3.4Hz,1H),7.47–7.30(m,2H),6.85(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.79–6.63(m,2H),5.31–5.17(m,1H),4.32–4.10(m, 4H),4.06(s,3H),2.97(qt,J＝17.6,7.1Hz,2H),2.64–2.48(m,1H),2.21–2.03(m,1H).MS(ESI,m/z):438.9 [M+1]+.
步骤八：合成化合物JL001
称取化合物9(438mg,1.0mmol)，乙醇胺(180uL,3.0mmol)溶于5mL DCM和5mL MeOH中，加入乙酸(57uL,1.0mmol)，室温条件下反应。反应进行3h后，加入NaBH3CN(189mg,3.0mmol)，室温条件下反应12h。待反应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝8:1)得到化合物JL-001(343mg,71％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝6.1,3.3Hz,1H),7.45–7.32(m,2H),7.24–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.24(t,J＝7.0Hz,1H),4.41–4.06(m,4H),4.00(s,3H),3.96–3.80(m, 2H),3.51–3.31(m,2H),3.18–2.97(m,3H),2.89(dt,J＝17.6,7.0Hz,1H),2.67–2.48(m,1H), 2.04-2.15(m,1H).MS(ESI,m/z):483.1[M+1]+.
实施例2：合成化合物JL002:(S)-4-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0003270745120000161
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL002。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.88(s, 1H),7.58(dd,J＝6.3,3.2Hz,1H),7.47–7.33(m,2H),7.22–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.32–5.16(m, 1H),4.36(p,J＝7.0Hz,1H),4.29–4.10(m,4H),4.00(s,3H),3.57–3.34(m,2H),3.13–2.97(m,2H),2.96–2.72(m, 3H),2.55(td,J＝12.7,12.3,7.0Hz,2H),2.10(dq,J＝13.1,7.0Hz,1H).MS(ESI,m/z):541.2[M+1]+.
实施例3：合成化合物JL003:(R)-4-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0003270745120000162
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL003。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.81(d, J＝2.4Hz,1H),7.55(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.42–7.24(m,2H),7.10(dq,J＝4.2,2.0Hz,2H),6.93(d,J＝7.9Hz, 1H),5.25(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.43–4.09(m,5H),3.98(s,3H),3.47–3.26(m,2H),3.18–3.02(m,1H),3.02– 2.78(m,3H),2.65(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.47(ddd,J＝19.5,12.9,7.0Hz,2H),2.29–2.11(m,1H).MS(ESI,m/z): 541.2[M+1]+.
实施例4：合成化合物JL004:(S)-4-(((5-氯-6-((1R，2S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-氟-2，3- 二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0003270745120000163
参照实施例1的方法，将实施例1中的化合物1替换成化(S)-2-氟-4-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-酮，将乙醇胺 替换成相应的胺得化合物JL004。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.60(dd,J＝6.5, 3.0Hz,1H),7.45–7.33(m,2H),7.14(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),5.59 (ddd,J＝25.2,6.9,0.8Hz,1H),5.15(dq,J＝46.4,7.0Hz,1H),4.48(p,J＝7.0Hz,1H),4.33–4.09(m,4H),3.99(s, 3H),3.49–3.28(m,3H),3.27–2.96(m,2H),2.80(ddd,J＝12.4,6.9,4.1Hz,2H),2.54(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H).MS (ESI,m/z):559.2[M+1]+.
实施例5：合成化合物JL005:3-((S)-3-(1H-四唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-氯-6-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1， 4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶
Figure BDA0003270745120000171
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL005。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(s, 1H),7.56(dd,J＝6.3,3.2Hz,1H),7.42–7.28(m,2H),7.11(dq,J＝4.2,2.1Hz,2H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),5.40– 5.28(m,1H),4.32–4.09(m,4H),4.05(s,3H),3.71(d,J＝12.4Hz,1H),3.53(p,J＝7.0Hz,1H),3.31–3.20(m,2H),3.20–3.07(m,2H),3.07–2.98(m,1H),2.90(dt,J＝17.6,7.0Hz,1H),2.56–2.38(m,2H),2.35–2.18(m,2H),2.16 –2.01(m,1H),2.00–1.84(m,1H).MS(ESI,m/z):561.2[M+1]+.
实施例6：合成化合物JL006:(1S，2R)-2-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环戊-1-醇
Figure BDA0003270745120000172
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL006。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.85(d, J＝2.5Hz,1H),7.56(dd,J＝6.1,3.4Hz,1H),7.44–7.31(m,2H),7.10(dq,J＝4.6,2.0Hz,2H),6.98–6.85(m,1H), 5.22(t,J＝7.0Hz,1H),4.36–4.07(m,4H),3.99(s,3H),3.90(q,J＝6.9Hz,1H),3.61(d,J＝12.4Hz,1H),3.30(dd,J ＝12.4,2.4Hz,1H),3.09–2.83(m,2H),2.77(q,J＝6.8Hz,1H),2.69–2.49(m,1H),2.23–1.95(m,2H),1.85–1.54 (m,3H),1.42–1.24(m,1H).MS(ESI,m/z):523.2[M+1]+.
实施例7：合成化合物JL007:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000173
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL007。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.81(s, 1H),7.58(dd,J＝5.6,3.9Hz,1H),7.46–7.31(m,2H),7.23–7.03(m,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.24(t,J＝7.0Hz, 1H),4.43–4.08(m,4H),4.01(s,3H),3.74(p,J＝6.9Hz,1H),3.51(d,J＝1.2Hz,2H),3.24(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.12–2.80(m,3H),2.67–2.39(m,2H),2.35–2.03(m,3H),2.03–1.81(m,1H).MS(ESI,m/z):536.2[M+1]+.
实施例8：合成化合物JL008:(S)-2-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0003270745120000181
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL008。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.85(s, 1H),7.58(dd,J＝6.2,3.4Hz,1H),7.44–7.34(m,2H),7.19–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.28–5.19(m, 1H),4.30–4.09(m,5H),4.01(s,3H),3.81(s,2H),3.72(d,J＝12.4Hz,1H),3.04(dt,J＝17.6,7.1Hz,1H),2.89(dt,J ＝17.6,7.0Hz,1H),2.70–2.45(m,1H),2.10(dq,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.50(s,3H).MS(ESI,m/z):541.2[M+1]+.
实施例9：合成化合物JL009:(S)-2-((5-氯-6-((4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0003270745120000182
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL009。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.78(d, J＝0.8Hz,1H),7.58(dd,J＝6.1,3.5Hz,1H),7.46–7.33(m,2H),7.19–7.07(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.25(t, J＝7.0Hz,1H),4.32–4.08(m,4H),4.01(s,3H),3.83(d,J＝12.4Hz,1H),3.59(dd,J＝12.5,0.9Hz,1H),3.05(dt,J＝17.6,7.1Hz,1H),2.89(dt,J＝17.7,7.0Hz,1H),2.68–2.49(m,1H),2.10(dq,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.49(s,3H),1.44 (s,3H).MS(ESI,m/z):525.2[M+1]+.
实施例10：合成化合物JL010:(R)-1-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003270745120000183
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL010。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.84(s, 1H),7.58(dd,J＝6.1,3.3Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.20–7.05(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.36–5.14(m, 1H),4.32–4.09(m,4H),4.00(s,3H),3.80(p,J＝7.0Hz,1H),3.72–3.56(m,2H),3.37(dt,J＝9.5,7.1Hz,1H),3.17 (d,J＝12.4Hz,1H),3.05(dt,J＝17.7,7.1Hz,1H),2.96–2.79(m,2H),2.69(dd,J＝9.4,6.9Hz,1H),2.64–2.48(m, 1H),2.09(dq,J＝13.1,7.1Hz,1H),1.93–1.75(m,1H),1.66–1.48(m,1H).MS(ESI,m/z):509.2[M+1]+.
实施例11：合成化合物JL011:(2S，4S)-1-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸
Figure BDA0003270745120000191
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL011。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(s, 1H),7.56(dd,J＝5.9,3.6Hz,1H),7.48–7.30(m,2H),7.09(dd,J＝5.8,2.1Hz,2H),7.00–6.88(m,1H),5.23(t,J＝ 7.0Hz,1H),4.45(p,J＝7.0Hz,1H),4.32–4.09(m,4H),4.05–3.94(m,4H),3.29(d,J＝12.4Hz,1H),3.08–2.84(m,4H),2.82–2.70(m,1H),2.65–2.47(m,1H),2.33(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),2.11(dq,J＝13.1,7.0Hz,1H),2.00–1.86 (m,1H).MS(ESI,m/z):553.2[M+1]+.
实施例12：合成化合物JL012:(S)-1-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0003270745120000192
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL012。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.85(s, 1H),7.56(dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),7.47–7.32(m,2H),7.16–7.03(m,2H),7.00–6.89(m,1H),5.28–5.18(m,1H), 4.33–4.07(m,4H),4.00(s,3H),3.69(d,J＝12.4Hz,1H),3.28–3.13(m,2H),3.07(dd,J＝9.3,6.8Hz,1H),2.95(q, J＝7.2Hz,2H),2.79(p,J＝6.9Hz,1H),2.72–2.48(m,2H),2.40–2.03(m,3H),2.01–1.82(m,1H).MS(ESI,m/z): 537.2[M+1]+.
实施例13：合成化合物JL013:(S)-1-((5-氯-6-((4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-醇
Figure BDA0003270745120000193
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL013。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.83(s, 1H),7.58(dd,J＝6.2,3.4Hz,1H),7.44–7.30(m,2H),7.23–7.05(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.24(t,J＝7.0Hz, 1H),4.40(p,J＝6.9Hz,1H),4.33–4.08(m,4H),4.00(s,3H),3.87–3.61(m,4H),3.14(dd,J＝11.2,7.0Hz,2H), 3.10–2.98(m,1H),2.89(dt,J＝17.6,7.0Hz,1H),2.66–2.45(m,1H),2.09(dq,J＝13.1,7.1Hz,1H).MS(ESI,m/z): 495.2[M+1]+.
实施例14：合成化合物JL014:(S)-1-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure BDA0003270745120000201
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL014。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.99(s, 1H),7.58(dd,J＝5.6,4.0Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),7.16–7.07(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.23(t,J＝7.0Hz, 1H),4.36–4.07(m,4H),4.00(s,3H),3.57(d,J＝12.4Hz,1H),3.18(d,J＝12.4Hz,1H),3.12–2.96(m,2H),2.89(dt, J＝17.6,7.0Hz,1H),2.72(t,J＝6.9Hz,1H),2.65–2.49(m,1H),2.23(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),2.17–1.99(m,2H), 1.78(ddtd,J＝13.6,8.8,6.9,2.1Hz,2H),1.56(ddq,J＝21.8,13.2,6.8Hz,2H),1.43–1.24(m,1H).MS(ESI,m/z): 551.2[M+1]+.
实施例15：合成化合物JL015:(1R，2S)-2-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环戊-1-醇
Figure BDA0003270745120000202
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL015。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.92(d, J＝2.5Hz,1H),7.58(dd,J＝6.1,3.3Hz,1H),7.46–7.30(m,2H),7.19–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.26– 5.16(m,1H),4.29–4.05(m,5H),4.00(s,3H),3.79(dd,J＝12.4,2.5Hz,1H),3.26(d,J＝12.4Hz,1H),3.05(dt,J＝ 17.7,7.2Hz,1H),2.89(dt,J＝17.6,7.0Hz,1H),2.71–2.47(m,2H),2.09(dq,J＝13.0,7.1Hz,1H),1.89–1.44(m, 6H).MS(ESI,m/z):523.2[M+1]+.
实施例16：合成化合物JL016:(S)-1-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0003270745120000203
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL016。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.78(s, 1H),7.58(dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),7.46–7.30(m,2H),7.18–7.07(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.25(t,J＝7.0Hz, 1H),4.42–4.08(m,4H),3.99(s,3H),3.80(p,J＝7.0Hz,1H),3.65(d,J＝12.4Hz,1H),3.46(dt,J＝9.5,7.1Hz,1H),3.27(d,J＝12.5Hz,1H),3.14–2.81(m,4H),2.68–2.46(m,2H),2.29–2.03(m,2H),1.72(dq,J＝13.1,7.1Hz,1H). MS(ESI,m/z):509.2[M+1]+.
实施例17：合成化合物JL017:(S)-1-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0003270745120000211
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL017。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.88(s, 1H),7.56(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.23(ddd,J＝7.4,2.1,1.0Hz,1H),7.16–7.07(m,2H), 6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.27(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.35–4.09(m,4H),3.98(s,3H),3.69(d,J＝12.4Hz,1H),3.25 –3.04(m,3H),3.05–2.82(m,2H),2.67(p,J＝6.9Hz,1H),2.61–2.45(m,1H),2.38(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.28– 2.12(m,2H),2.02(dq,J＝12.1,6.7Hz,1H),1.88–1.72(m,1H),1.68–1.39(m,2H).MS(ESI,m/z):551.2[M+1]+.
实施例18：合成化合物JL018:(S)-1-((5-氯-6-((4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0003270745120000212
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL018。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.84(s, 1H),7.57(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.46–7.28(m,2H),7.24–7.05(m,2H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),5.26(td,J＝7.0, 0.9Hz,1H),4.33–4.09(m,4H),3.99(s,3H),3.80(tdd,J＝8.6,4.4,2.6Hz,2H),3.69(s,2H),3.31–3.09(m,3H),2.96(qt,J＝17.6,7.1Hz,2H),2.68–2.43(m,1H),2.32–2.10(m,1H).MS(ESI,m/z):523.2[M+1]+.
实施例19：合成化合物JL019:(R)-1-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0003270745120000213
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL019。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.85(s, 1H),7.56(dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),7.46–7.33(m,2H),7.21–7.06(m,2H),7.01–6.87(m,1H),5.37–5.16(m,1H), 4.32–4.10(m,4H),4.00(s,3H),3.69(d,J＝12.4Hz,1H),3.29–3.12(m,2H),3.07(dd,J＝9.3,6.8Hz,1H),2.95(q, J＝7.2Hz,2H),2.88–2.73(m,1H),2.69–2.46(m,2H),2.41–2.05(m,3H),2.01–1.83(m,1H).MS(ESI,m/z): 537.2[M+1]+.
实施例20：合成化合物JL020:((5-氯-6-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-L-脯氨酸
Figure BDA0003270745120000221
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL020。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.00(s, 1H),7.56(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),7.43–7.26(m,2H),7.20–7.07(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.26(td,J＝7.0, 0.9Hz,1H),4.32–4.10(m,4H),3.99(s,3H),3.84(d,J＝12.4Hz,1H),3.28–3.03(m,2H),3.03–2.80(m,3H),2.64 –2.43(m,1H),2.42–2.13(m,3H),2.13–1.86(m,2H),1.66(dt,J＝13.0,7.0Hz,1H).MS(ESI,m/z):537.2[M+1]+.
实施例21：合成化合物JL021:(S)-2-((5-氯-6-((4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2，5-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮
Figure BDA0003270745120000222
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL021。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.83(s, 1H),7.58(dd,J＝5.8,3.6Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.22–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.23(t,J＝7.0Hz, 1H),4.33–4.08(m,4H),4.02(s,3H),3.82–3.65(m,4H),3.05(dt,J＝17.6,7.1Hz,1H),2.97–2.81(m,3H),2.65– 2.49(m,1H),2.30–2.18(m,2H),2.10(dq,J＝13.1,7.0Hz,1H),2.01–1.94(m,2H).MS(ESI,m/z):548.2[M+1]+.
实施例22：合成化合物JL022:(R)-2-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0003270745120000223
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL022。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(s, 1H),7.58(dd,J＝5.3,4.2Hz,1H),7.42–7.32(m,2H),7.21–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.25(t,J＝7.0Hz, 1H),4.33–4.09(m,5H),3.98(s,3H),3.93–3.75(m,3H),3.03(dt,J＝17.6,7.2Hz,1H),2.89(dt,J＝17.7,7.0Hz, 1H),2.64–2.46(m,1H),2.22–2.02(m,1H),1.51(s,3H).MS(ESI,m/z):541.2[M+1]+.
实施例23：合成化合物JL023:(S)-3-氯-5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6- 基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-6-甲氧基吡啶
Figure BDA0003270745120000224
合成方法：称取化合物9(438mg,1.0mmol)，乙二胺(180uL,3.0mmol)溶于5mL DCM，加入NBS(178mg,1.0mmol)，室温条件下反应。反应进行3h后，加入NaBH3CN(189mg,3.0mmol)，室温条件下反应12h。待反应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到化合物JL-023(339mg,71％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.21(s, 1H),7.58(dd,J＝6.0,3.5Hz,1H),7.45–7.31(m,2H),7.21–7.03(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.28–5.17(m, 1H),4.33–4.09(m,4H),4.00(s,3H),3.83–3.55(m,4H),3.03(dt,J＝17.6,7.1Hz,1H),2.89(dt,J＝17.6,7.0Hz, 1H),2.68–2.48(m,1H),2.11(dq,J＝13.0,7.1Hz,1H).MS(ESI,m/z):478.2[M+1]+.
实施例24：合成化合物JL024:(R)-1-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-羧酸
Figure BDA0003270745120000231
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL024。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.84(s, 1H),7.58(dd,J＝5.6,3.9Hz,1H),7.44–7.33(m,2H),7.18–7.05(m,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.24(t,J＝6.9Hz, 1H),4.34–4.10(m,4H),4.00(s,3H),3.65(d,J＝12.4Hz,1H),3.27–3.10(m,2H),3.10–2.96(m,2H),2.89(dt,J＝ 17.7,7.0Hz,1H),2.70–2.48(m,3H),2.41–2.24(m,1H),2.13(ddq,J＝21.4,13.0,7.1Hz,2H),1.79–1.39(m,3H). MS(ESI,m/z):551.2[M+1]+.
实施例25：合成化合物JL025:(R)-1-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-羧酸
Figure BDA0003270745120000232
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL025。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.99(s, 1H),7.57(dd,J＝6.0,3.4Hz,1H),7.44–7.31(m,2H),7.17–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),5.29–5.16(m, 1H),4.33–4.10(m,4H),4.00(s,3H),3.57(d,J＝12.5Hz,1H),3.17(d,J＝12.5Hz,1H),3.13–2.83(m,3H),2.72(t, J＝6.8Hz,1H),2.64–2.48(m,1H),2.23(dt,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.17–1.98(m,2H),1.78(dddd,J＝13.7,11.6,6.9, 3.7Hz,2H),1.68–1.44(m,2H),1.44–1.25(m,1H).MS(ESI,m/z):551.2[M+1]+.
实施例26：合成化合物JL026:(S)-N-(2-((5-氯-6-((4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚 -1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003270745120000233
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL026。。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89 (d,J＝2.5Hz,1H),7.57(dd,J＝6.3,3.2Hz,1H),7.46–7.32(m,2H),7.23–7.07(m,2H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H), 5.34–5.17(m,1H),4.33–4.08(m,4H),4.00(s,3H),3.77–3.60(m,2H),3.33–3.18(m,2H),3.12–2.97(m,2H), 2.90(dt,J＝17.7,7.0Hz,1H),2.71(td,J＝12.1,3.5Hz,1H),2.65–2.49(m,1H),2.10(dq,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.86 (s,3H).MS(ESI,m/z):524.2[M+1]+.
实施例27：合成化合物JL027:(S)-3-((5-氯-6-((4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)丙酰胺
Figure BDA0003270745120000241
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL027。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d, J＝2.2Hz,1H),7.56(dd,J＝6.2,3.4Hz,1H),7.48–7.29(m,2H),7.20–7.04(m,2H),7.02–6.83(m,1H),5.33– 5.15(m,1H),4.33–4.08(m,4H),3.99(s,3H),3.59–3.38(m,3H),3.27(ddd,J＝12.4,10.6,4.9Hz,1H),3.08–2.84 (m,2H),2.65–2.41(m,3H),2.12(dq,J＝13.1,7.1Hz,1H).MS(ESI,m/z):510.2[M+1]+.
实施例28：合成化合物JL028:(S)-N1-((5-氯-6-((4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺
Figure BDA0003270745120000242
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL028。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d, J＝2.3Hz,1H),7.58(dd,J＝6.0,3.4Hz,1H),7.45–7.31(m,2H),7.22–7.07(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.24(t, J＝7.0Hz,1H),4.31–4.09(m,4H),4.00(s,3H),3.50–3.32(m,2H),3.23–2.97(m,2H),2.96–2.81(m,3H),2.66– 2.44(m,1H),2.36(s,6H),2.28–2.02(m,2H).MS(ESI,m/z):510.2[M+1]+.
实施例29：合成化合物JL029:甲基(S)-1-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸酯
Figure BDA0003270745120000243
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL029。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.86(s, 1H),7.56(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.45–7.27(m,2H),7.12(d,J＝6.8Hz,2H),6.93(d,J＝7.2Hz,1H),5.27(td,J＝ 7.0,1.0Hz,1H),4.34–4.09(m,4H),3.99(s,3H),3.69(d,J＝11.5Hz,4H),3.21(d,J＝12.4Hz,1H),3.10(ddt,J＝12.1,7.2,3.0Hz,2H),3.03–2.82(m,3H),2.64–2.41(m,2H),2.41–2.28(m,2H),2.26–2.12(m,1H),1.90–1.69 (m,1H).MS(ESI,m/z):551.2[M+1]+.
实施例30：合成化合物JL030:甲基(S)-2-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸酯
Figure BDA0003270745120000251
合成方法如实施例1，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL030。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(s, 1H),7.57(dd,J＝6.0,3.4Hz,1H),7.44–7.32(m,2H),7.17–7.04(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.23(t,J＝7.0Hz, 1H),4.31–4.03(m,5H),3.98(s,3H),3.84(d,J＝20.7Hz,3H),3.63(s,3H),3.12–2.80(m,2H),2.67–2.45(m,1H), 2.10(dq,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.57(s,3H).MS(ESI,m/z):555.2[M+1]+.
实施例31：合成化合物JL031:(S)-5-((((2-(苄氧基)-6-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000261
步骤一：合成化合物11
称取化合物3(2.64g,10mmol)和化合物10(6.44g,25mmol)溶于无水甲苯中，加入Pd(dppf)Cl2 (731mg,1.0mmol)，碳酸铯(8.15g,25mmol)，氩气保护，升温至40℃，反应15h。待反 应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝150:1)得到化合物11(3.98g， 82％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.95(s,1H),7.90(d,J＝7.47Hz,1H),7.20(t,J＝7.47Hz,1H),7.03 (ddd,J＝7.48,1.57,0.62Hz,1H),6.73–6.59(m,2H),5.10(td,J＝7.02,0.63Hz,1H),4.22–3.81(m,2H),3.21–2.97 (m,2H),2.50(q,J＝7.08Hz,2H),1.44–0.86(m,11H),0.21(s,6H),0.04(s,9H).MS(ESI,m/z):486.2[M+1]+.
步骤二：合成化合物12
称取化合物11(4.86g,10mmol)溶于DMF(15mL)和DCM(15mL)的混合溶液中，加入Palou’Chlor 2-氯-1,3-双(甲氧羰基)胍(2.52g,12mmol)，三氟乙酸(74uL,1.0mmol)， 氩气保护，室温条件下反应12h。加入Na2CO3饱和溶液(20mL)Na2S2O3饱和溶液(10mL)， 加入DCM(100mL)萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂， 柱层析纯化(PE:EA＝50:1)得到化合物6(4.42g，85％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.98(s, 1H),8.09(s,1H),7.19(t,J＝7.47Hz,1H),7.05(ddd,J＝7.48,1.57,0.62Hz,1H),6.67(dd,J＝7.30,1.54Hz,1H), 5.24(td,J＝7.00,0.62Hz,1H),4.04(td,J＝7.11,3.03Hz,2H),3.18–2.87(m,2H),2.49(q,J＝7.05Hz,2H),1.20– 0.90(m,11H),0.21(s,6H),0.04(s,9H).MS(ESI,m/z):520.2[M+1]+.
步骤三：合成化合物13
称取化合物12(5.20g,10mmol)溶于四氢呋喃中，在-80℃条件下加入四丁基氟化铵(3.92g, 15mmol)，反应2h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL)溶解，水洗，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到化合物13(4.02g，99％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),8.00(s,1H),7.11–6.96(m,2H),6.64(dd, J＝7.15,1.86Hz,1H),5.21(td,J＝6.96,0.56Hz,1H),4.13–3.93(m,2H),2.95(td,J＝7.12,2.02Hz,2H),2.52(q,J＝ 6.89Hz,2H),1.20–0.95(m,2H),0.04(s,9H).MS(ESI,m/z):406.1[M+1]+.
步骤四：合成化合物14
称取化合物13(4.06g,10mmol)溶于二氯甲烷中，加入吡啶(2.01mL,25mmol)，三乙胺 (2.78mL,20mmol)，DMAP(122mg,1.0mmol)，氩气保护，在-20℃条件下缓慢加入三氟 甲磺酸酐(2.02mL,12mmol)，反应30min。升温至室温，反应6h。加入二氯甲烷(100mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝60:1) 得到化合物14(5.00g，93％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),8.09(s,1H),7.34–7.07(m, 2H),7.01(dd,J＝7.16,1.86Hz,1H),5.11(td,J＝6.91,0.55Hz,1H),4.04(td,J＝7.11,3.03Hz,2H),3.29–2.88(m, 2H),2.49(q,J＝7.07Hz,2H),1.21–0.88(m,2H),0.04(s,9H).MS(ESI,m/z):538.1[M+1]+.
步骤五：合成化合物15
称取化合物14(5.38g,10mmol)和苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(1.80g,10mmol)溶于二氧六 环(60mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(731mg,1.0mmol)，碳酸钾(6.52 g,20mmol)，氩气保护，升温至85℃，反应4h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝5:1) 得到化合物15(4.25g，81％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),8.09(s,1H),7.45(dd,J＝5.05, 3.97Hz,1H),7.33–7.21(m,2H),7.16(dd,J＝7.44,1.37Hz,1H),6.97–6.74(m,2H),5.13(t,J＝6.99Hz,1H),4.27 (d,J＝1.50Hz,4H),4.04(td,J＝7.12,3.03Hz,2H),3.18–2.89(m,2H),2.49(q,J＝7.03Hz,2H),1.23–0.91(m,2H),0.04(s,9H).MS(ESI,m/z):524.2[M+1]+.
步骤六：合成化合物16
称取化合物15(5.24g,10mmol)和氟化铯(3.04g,20mmol)溶于DMF(60mL)中，升温至60℃，反应1h。冷却至室温，向容器中加入溴化苄(1.44mL g,12mmol)，碳酸钾(2.07g,15mmol)和碘化钠(150mg,1.0mmol)，待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL)溶 解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝5:1) 得到化合物16(3.75g，73％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.01(s,1H),8.10(s,1H),7.51–7.23(m, 8H),7.16(dd,J＝7.54,1.47Hz,1H),6.93–6.84(m,2H),5.40–5.19(m,2H),5.13(t,J＝6.99Hz,1H),4.27(q,J＝ 1.78Hz,4H),3.18–2.89(m,2H),2.49(q,J＝7.03Hz,2H).MS(ESI,m/z):514.1[M+1]+.
步骤七：合成化合物JL031
称取化合物16(514mg,1.0mmol)，化合物17(342mg,3.0mmol)溶于5mL DCM和5mLMeOH 中，加入乙酸(57uL,1.0mmol)，室温条件下反应。反应进行3h后，加入NaBH3CN(189mg,3.0mmol)，室温条件下反应12h。待反应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝8:1)得到化合物JL-031(318mg,52％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.69(dd, J＝8.0,1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝5.5,4.0Hz,1H),7.51–7.24(m,7H),6.83(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.73(dd,J＝4.7, 2.7Hz,2H),6.48(d,J＝7.9Hz,1H),5.59–5.40(m,2H),5.27(t,J＝7.0Hz,1H),4.34–4.09(m,4H),3.74(p,J＝7.0 Hz,1H),3.52–3.37(m,2H),3.16–2.98(m,2H),2.98–2.82(m,2H),2.60(dq,J＝14.0,7.1Hz,1H),2.53–2.37(m, 1H),2.33–2.03(m,1H),1.97–1.78(m,1H).MS(ESI,m/z):578.3[M+1]+.
实施例32：合成化合物JL032:(S)-5-((((5-溴-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000281
合成方法如实施例1，将Palau’s Cl替换成NBS，将乙醇胺替换成相应的胺得到化合物JL032。1H NMR(300 MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝0.9Hz,1H),7.58(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(ddd,J＝7.4, 2.1,1.0Hz,1H),7.16–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.27(td,J＝6.9,1.0Hz,1H),4.32–4.09(m,4H),3.98(s, 3H),3.73(p,J＝6.9Hz,1H),3.63–3.43(m,2H),3.24(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.10–2.79(m,3H),2.59–2.41(m, 2H),2.35–2.12(m,3H),2.06–1.84(m,1H).MS(ESI,m/z):580.1[M+1]+.
实施例33：合成化合物JL033:(S)-5-((((6-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000282
步骤一：合成化合物18
称取化合物5(4.00g,10mmol)溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(3.92g,15mmol)，室 温条件下反应2h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL)溶解，水洗，饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到化合物7(2.82 g，99％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H),7.93(d,J＝7.47Hz,1H),7.16–7.02(m,2H),6.72–6.50 (m,2H),5.08(t,J＝6.97Hz,1H),3.96(s,3H),3.10–2.87(m,2H),2.58–2.44(m,2H).MS(ESI,m/z):286.1 [M+1]+.
步骤六：合成化合物19
称取化合物18(2.85g,10mmol)溶于二氯甲烷中，加入吡啶(2.01mL,25mmol)，三乙胺 (2.78mL,20mmol)，DMAP(122mg,1.0mmol)，氩气保护，在-20℃条件下缓慢加入三氟 甲磺酸酐(2.02mL,12mmol)，反应30min。升温至室温，反应6h。加入二氯甲烷(100mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝60:1) 得到化合物8(3.88g，93％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(d,J＝0.64Hz,1H),7.92(d,J＝7.47 Hz,1H),7.22(t,J＝7.39Hz,1H),7.17–7.11(m,1H),7.03(dd,J＝7.16,1.72Hz,1H),6.59(d,J＝7.46Hz,1H),5.08 (td,J＝6.98,0.59Hz,1H),3.97(s,3H),3.13–2.89(m,2H),2.56–2.38(m,2H).MS(ESI,m/z):418.0[M+1]+.
步骤七：合成化合物20
称取化合物19(4.17g,10mmol)和苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(1.80g,10mmol)溶于二氧六 环(60mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(731mg,1.0mmol)，碳酸钾(6.52 g,20mmol)，氩气保护，升温至85℃，反应4h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝5:1) 得到化合物9(3.51g，87％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(d,J＝0.59Hz,1H),7.92(d,J＝7.47 Hz,1H),7.46(dd,J＝6.97,1.90Hz,1H),7.35–7.20(m,2H),7.15(dd,J＝7.51,1.45Hz,1H),6.99–6.82(m,2H), 6.67(d,J＝7.45Hz,1H),5.05(td,J＝6.97,0.57Hz,1H),4.38–4.21(m,4H),3.96(s,3H),3.19(td,J＝7.15,1.48Hz, 2H),2.61–2.39(m,2H).MS(ESI,m/z):404.1[M+1]+.
步骤八：合成化合物JL033
称取化合物20(403mg,1.0mmol)，化合物17(342mg,3.0mmol)溶于5mL DCM和5mLMeOH 中，加入乙酸(57uL,1.0mmol)，室温条件下反应。反应进行3h后，加入NaBH3CN(189mg,3.0mmol)，室温条件下反应12h。待反应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝8:1)得到化合物JL-033(296mg,59％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.68(dd, J＝8.0,2.3Hz,1H),7.57(dd,J＝5.4,4.1Hz,1H),7.44–7.32(m,2H),6.83(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.77–6.67(m, 2H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H),5.22(t,J＝7.0Hz,1H),4.32–4.09(m,4H),4.00(s,3H),3.81–3.67(m,2H),3.46(d,J＝ 12.4Hz,1H),3.23(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.11–2.81(m,3H),2.65–2.40(m,2H),2.34–2.19(m,2H),2.09(dq,J ＝13.1,7.0Hz,1H),1.97–1.81(m,1H).MS(ESI,m/z):502.2[M+1]+.
实施例34：合成化合物JL034:2-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)-3-((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧基)乙腈
Figure BDA0003270745120000291
合成方法如实施例31，将溴化苄替换成溴乙腈得到化合物JL034。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.86(d, J＝1.0Hz,1H),7.59(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(ddd,J＝7.5,2.1,1.0Hz,1H),7.20–7.07 (m,2H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),5.34(d,J＝0.8Hz,2H),5.20(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.37–4.09(m,4H),3.86(d,J ＝12.4Hz,1H),3.74(p,J＝7.0Hz,1H),3.51(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.21–3.05(m,1H),3.05–2.80(m,3H),2.63 –2.37(m,2H),2.35–2.11(m,3H),1.96–1.74(m,1H).MS(ESI,m/z):561.2[M+1]+.
实施例35：合成化合物JL035:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基)氧)-2-((5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000301
合成方法如实施例31，将溴化苄替换成3-(氯甲基)-5-(甲基磺酰基)吡啶得到化合物JL035。1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ9.23(d,J＝1.4Hz,1H),8.87(dd,J＝2.3,1.3Hz,1H),8.47(dt,J＝2.5,1.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.59 (dd,J＝6.0,3.6Hz,1H),7.48–7.33(m,2H),6.87(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.77–6.68(m,2H),5.70–5.49(m,2H), 5.31–5.20(m,1H),4.31–4.08(m,4H),3.73(p,J＝6.9Hz,1H),3.61(d,J＝2.8Hz,2H),3.32(dd,J＝12.4,7.0Hz, 1H),3.14(s,3H),3.12–2.99(m,2H),2.90(dt,J＝17.6,7.0Hz,1H),2.66–2.38(m,2H),2.38–2.21(m,2H),2.19– 1.93(m,2H).MS(ESI,m/z):691.2[M+1]+.
实施例36：合成化合物JL036:5-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧基)-3-((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003270745120000302
合成方法如实施例31，将溴化苄替换成5-(氯甲基)烟腈得到化合物JL036。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ 9.06(d,J＝1.2Hz,1H),8.90(t,J＝1.3Hz,1H),8.31(q,J＝1.3Hz,1H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(dd,J＝6.1,3.5 Hz,1H),7.47–7.33(m,2H),6.83(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),6.77–6.67(m,2H),5.65(d,J＝12.4Hz,1H),5.47(dt,J＝ 12.5,1.4Hz,1H),5.24(t,J＝6.8Hz,1H),4.34–4.08(m,4H),3.69(p,J＝7.0Hz,1H),3.56–3.39(m,2H),3.21(dd,J ＝12.4,6.9Hz,1H),3.08–2.84(m,3H),2.64–2.42(m,2H),2.36–1.94(m,4H).MS(ESI,m/z):638.2[M+1]+.
实施例37：合成化合物JL037:5-(((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧)-3-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧)甲基)间苯二甲腈
Figure BDA0003270745120000303
合成方法如实施例31，将溴化苄替换成5-(氯甲基)间苯二甲腈得到化合物JL037。1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ8.06(dt,J＝5.5,2.0Hz,2H),7.93–7.90(m,1H),7.84(t,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝7.5,2.0Hz, 1H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(ddd,J＝7.6,2.0,1.1Hz,1H),6.90(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(dd,J＝7.4,1.9Hz,1H), 6.73(d,J＝7.4Hz,1H),5.56(d,J＝1.4Hz,2H),5.10(td,J＝6.9,1.0Hz,1H),4.33–4.09(m,4H),3.72(p,J＝7.0Hz, 1H),3.61(d,J＝1.6Hz,2H),3.27(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.17–2.85(m,3H),2.62–2.45(m,2H),2.36–1.95(m, 4H).MS(ESI,m/z):662.2[M+1]+.
实施例38：合成化合物JL038:2-((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧)-3-(((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003270745120000311
合成方法如实施例31，将溴化苄替换成2-氯-N-甲基乙酰胺得到化合物JL038。1HNMR(300MHz,Chloroform-d) δ7.84(d,J＝0.9Hz,1H),7.60(dd,J＝5.5,3.9Hz,1H),7.48–7.34(m,2H),6.87(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.80–6.67 (m,2H),5.68(d,J＝12.4Hz,1H),5.38–5.20(m,2H),4.36–4.05(m,4H),3.74(dd,J＝12.4,0.9Hz,1H),3.62(p,J＝ 7.0Hz,1H),3.46(d,J＝12.4Hz,1H),3.19–2.98(m,2H),2.91(dt,J＝17.6,7.1Hz,1H),2.76(s,3H),2.69–2.40(m, 3H),2.36–1.94(m,4H).MS(ESI,m/z):593.2[M+1]+.
实施例39：合成化合物JL039:5-((6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧 基)-3-((((S)-5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)烟腈
Figure BDA0003270745120000312
步骤一：合成化合物21
称取化合物11(4.86g,10mmol)溶于四氢呋喃中，在-80℃条件下加入四丁基氟化铵(3.92g, 15mmol)，反应2h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL)溶解，水洗，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到化合物21(3.68g，99％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H),7.96–7.83(m,1H),7.17–6.98(m,2H), 6.75–6.55(m,2H),5.11(t,J＝6.97Hz,1H),4.17–3.87(m,2H),3.14–2.80(m,2H),2.51(q,J＝7.05Hz,2H),1.17– 0.96(m,2H),0.04(s,9H).MS(ESI,m/z):372.2[M+1]+.
步骤二：合成化合物22
称取化合物21(3.72g,10mmol)溶于二氯甲烷中，加入吡啶(2.01mL,25mmol)，三乙胺 (2.78mL,20mmol)，DMAP(122mg,1.0mmol)，氩气保护，在-20℃条件下缓慢加入三氟 甲磺酸酐(2.02mL,12mmol)，反应30min。升温至室温，反应6h。加入二氯甲烷(100mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝60:1) 得到化合物22(4.78g，95％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.95(s,1H),7.89(d,J＝7.47Hz,1H),7.32 –7.09(m,2H),7.00(dd,J＝7.19,1.84Hz,1H),6.64(d,J＝7.46Hz,1H),5.08(td,J＝7.01,0.63Hz,1H),4.17–3.95 (m,2H),3.20–2.95(m,2H),2.46(qd,J＝6.96,0.93Hz,2H),1.22–0.94(m,2H),0.04(s,9H).MS(ESI,m/z): 504.1[M+1]+.
步骤三：合成化合物23
称取化合物22(5.38g,10mmol)和苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(1.80g,10mmol)溶于二氧六 环(60mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(731mg,1.0mmol)，碳酸钾(6.52 g,20mmol)，氩气保护，升温至85℃，反应4h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝5:1) 得到化合物23(4.11g，84％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.95(s,1H),7.89(d,J＝7.47Hz,1H),7.47 (dd,J＝6.61,2.41Hz,1H),7.33–7.20(m,2H),7.16(dd,J＝7.51,1.46Hz,1H),6.97–6.81(m,2H),6.58(d,J＝7.62 Hz,1H),5.05(td,J＝7.03,0.57Hz,1H),4.27(d,J＝1.50Hz,4H),4.15–3.96(m,2H),3.29–3.07(m,2H),2.48(q,J ＝7.06Hz,2H),1.20–0.96(m,2H),0.04(s,9H).MS(ESI,m/z):524.2[M+1]+.
步骤四：合成化合物24
称取化合物23(4.50g,10mmol)和氟化铯(3.04g,20mmol)溶于DMF(60mL)中，升温至60℃，反应1h。冷却至室温，向容器中加入5-(氯甲基)烟腈(1.83g,12mmol)，碳酸钾(2.07g,15mmol)和碘化钠(150mg,1.0mmol)，待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝5:1) 得到化合物16(3.94g，78％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(d,J＝0.57Hz,1H),8.75(dd,J＝20.14, 1.51Hz,2H),8.13(t,J＝1.53Hz,1H),7.92(d,J＝7.47Hz,1H),7.47(dd,J＝6.85,2.02Hz,1H),7.35–7.19(m,2H), 7.14(dd,J＝7.44,1.37Hz,1H),6.93–6.82(m,2H),6.66(d,J＝7.45Hz,1H),5.25(d,J＝4.67Hz,2H),5.08(td,J＝ 6.98,0.56Hz,1H),4.36–4.22(m,4H),3.17(td,J＝7.08,1.68Hz,2H),2.48(q,J＝7.18Hz,2H).MS(ESI,m/z):506.2[M+1]+.
步骤五：合成化合物JL039
称取化合物24(506mg,1.0mmol)，化合物17(342mg,3.0mmol)溶于5mL DCM和5mLMeOH 中，加入乙酸(57uL,1.0mmol)，室温条件下反应。反应进行3h后，加入NaBH3CN(189mg,3.0mmol)，室温条件下反应12h。待反应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝8:1)得到化合物JL-039(376mg,59％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.06(d, J＝1.2Hz,1H),8.91(t,J＝1.0Hz,1H),8.31(q,J＝1.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.58(q,J＝4.0,3.2Hz, 1H),7.39(d,J＝5.1Hz,2H),6.87(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),6.78–6.61(m,2H),6.50(d,J＝7.9Hz,1H),5.80–5.38 (m,2H),5.26(t,J＝7.0Hz,1H),4.33–4.07(m,4H),3.75(p,J＝6.9Hz,1H),3.54–3.36(m,2H),3.18–2.98(m,2H), 2.98–2.82(m,2H),2.68–2.39(m,2H),2.34–2.04(m,3H),1.98–1.77(m,1H).MS(ESI,m/z):604.3[M+1]+.
实施例40：合成化合物JL040:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000331
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成3，4-二甲氧基苯硼酸，将乙醇胺替换成化合物17 得到化合物JL040。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝0.9Hz,1H),7.58(dd,J＝6.3,3.3Hz,1H),7.48 –7.37(m,2H),7.37–7.26(m,3H),5.27–5.19(m,1H),4.01(s,3H),3.89(d,J＝6.0Hz,6H),3.83–3.67(m,2H), 3.24(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.11–2.82(m,3H),2.66–2.40(m,2H),2.35–2.03(m,3H),2.01–1.83(m,1H).MS (ESI,m/z):538.2[M+1]+.
实施例41：合成化合物JL041:(S)-5-((((6-((S)-4-(苯并[d][1，3]二氧杂环己-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧)-5- 氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000332
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成3.4-(亚甲基二氧基)苯硼酸，将乙醇胺替换成化合 物17得到化合物JL041。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝2.33Hz,1H),7.57(dd,J＝7.27,2.18Hz, 1H),7.41–7.26(m,2H),7.14(dq,J＝3.59,1.93Hz,2H),7.01(d,J＝8.00Hz,1H),5.90(d,J＝1.14Hz,2H),5.28(td, J＝6.98,0.98Hz,1H),3.99(s,3H),3.89(d,J＝12.40Hz,1H),3.84–3.69(m,2H),3.24(dd,J＝12.36,7.01Hz,1H), 3.11–2.82(m,3H),2.60–2.40(m,2H),2.37–2.12(m,3H),2.02–1.84(m,1H).MS(ESI,m/z):522.2[M+1]+.
实施例42：合成化合物JL042:(S)-5-((((5-氯-2-甲氧基-6-((S)-4-苯基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基) 甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000333
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成苯硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得到化合物 JL042。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.76(s,1H),7.59(dd,J＝6.52,3.10Hz,1H),7.45–7.29(m,5H),7.24(tt, J＝4.87,2.13Hz,2H),5.24(td,J＝6.99,0.83Hz,1H),3.98(d,J＝18.42Hz,4H),3.78(p,J＝6.97Hz,1H),3.67(d,J ＝12.36Hz,1H),3.21(dd,J＝12.37,6.99Hz,1H),3.11–2.84(m,3H),2.65–2.40(m,2H),2.35–2.02(m,3H),1.99– 1.80(m,1H).MS(ESI,m/z):478.2[M+1]+.
实施例43：合成化合物JL043:(S)-5-((((5-氯-2-甲氧基-6-((S)-4-(萘-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3- 基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000341
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成2-萘硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得到化合物 JL043。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.02(tt,J＝5.37,1.46Hz,2H),7.99–7.88(m,2H),7.79(d,J＝1.53Hz, 1H),7.71–7.62(m,2H),7.54(dtd,J＝19.64,7.45,1.69Hz,2H),7.47–7.36(m,2H),5.26(t,J＝7.11Hz,1H),4.01(s, 3H),3.76(p,J＝6.92Hz,1H),3.57–3.42(m,2H),3.25(dd,J＝12.37,6.99Hz,1H),3.15–2.85(m,3H),2.66–2.40 (m,2H),2.36–2.21(m,2H),2.11(dq,J＝13.03,7.04Hz,1H),2.00–1.84(m,1H).MS(ESI,m/z):528.2[M+1]+.
实施例44：合成化合物JL044:(S)-5-((((5-氯-2-甲氧基-6-((S)-4-(3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基) 吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000342
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成3-甲氧基苯硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得到 化合物JL044。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝0.91Hz,1H),7.59(dd,J＝6.31,3.16Hz,1H),7.45– 7.34(m,3H),7.20(dd,J＝6.87,1.96Hz,2H),6.94(dt,J＝7.42,2.06Hz,1H),5.24(td,J＝6.98,0.80Hz,1H),4.01(s, 3H),3.87(s,3H),3.83–3.64(m,3H),3.24(dd,J＝12.36,7.00Hz,1H),3.15–2.82(m,3H),2.66–2.36(m,2H),2.35 –2.17(m,2H),2.09(dq,J＝13.05,7.08Hz,1H),2.01–1.82(m,1H).MS(ESI,m/z):508.2[M+1]+.
实施例45：合成化合物JL045:(S)-5-((((5-氯-2-甲氧基-6-((S)-4-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基) 吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000343
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成4-甲氧基苯硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得到 化合物JL045。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝2.27Hz,1H),7.57(dd,J＝6.15,3.33Hz,1H),7.51– 7.42(m,2H),7.42–7.34(m,2H),7.03–6.93(m,2H),5.28–5.18(m,1H),4.00(s,3H),3.84–3.67(m,6H),3.20(dd, J＝12.36,7.01Hz,1H),3.10–2.83(m,3H),2.64–2.41(m,2H),2.37–2.21(m,2H),2.19–2.05(m,1H),2.05–1.90 (m,1H).MS(ESI,m/z):508.2[M+1]+.
实施例46：合成化合物JL046:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(3，4-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧)-2-甲氧基 吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000351
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成3,4-二氟苯硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得到 化合物JL046。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝2.35Hz,1H),7.59(dd,J＝6.90,2.57Hz,1H),7.48– 7.32(m,4H),7.26(ddd,J＝7.63,5.73,2.01Hz,1H),5.32(td,J＝7.01,0.89Hz,1H),4.00(s,3H),3.84(d,J＝12.40Hz, 1H),3.81–3.69(m,2H),3.24(dd,J＝12.43,6.94Hz,1H),3.15–2.81(m,3H),2.56–2.41(m,2H),2.36–2.19(m, 3H),2.08–1.83(m,1H).MS(ESI,m/z):514.2[M+1]+.
实施例47：合成化合物JL047:(S)-5-((((6-((S)-4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧)-5-氯-2-甲氧基 吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000352
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成苯并[d]噻唑-6-硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得 到化合物JL047。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.25(s,1H),8.13(d,J＝1.46Hz,1H),7.84(d,J＝7.43Hz, 1H),7.79(d,J＝0.99Hz,1H),7.73–7.58(m,2H),7.44–7.34(m,2H),5.29(t,J＝7.00Hz,1H),4.01(s,3H),3.90(d, J＝12.51Hz,1H),3.86–3.71(m,2H),3.23(dd,J＝12.44,6.93Hz,1H),3.09(dt,J＝17.58,7.17Hz,1H),3.02–2.87 (m,2H),2.62–2.40(m,2H),2.35–2.10(m,3H),2.03–1.83(m,1H).MS(ESI,m/z):535.2[M+1]+.
实施例48：合成化合物JL048:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并呋喃-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧 基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000353
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸，将乙醇胺替换成 化合物17得到化合物JL048。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.87(d,J＝2.30Hz,1H),7.58(dd,J＝6.25,3.23 Hz,1H),7.46–7.30(m,3H),7.22(dd,J＝7.48,1.99Hz,1H),7.01(d,J＝2.08Hz,1H),5.30–5.17(m,1H),4.67– 4.49(m,2H),4.01(s,3H),3.86(d,J＝12.41Hz,1H),3.81–3.69(m,2H),3.29–3.13(m,2H),3.10–2.79(m,4H),2.65–2.40(m,2H),2.34–2.18(m,2H),2.10(dq,J＝13.02,7.03Hz,1H),2.00–1.82(m,1H).MS(ESI,m/z):520.2 [M+1]+.
实施例49：合成化合物JL049:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2-氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧)-2-甲氧基吡啶-3- 基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000361
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成2-氟苯硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得到化合 物JL049。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.80(d,J＝0.99Hz,1H),7.62–7.46(m,2H),7.45–7.30(m,3H), 7.30–7.16(m,2H),5.24(t,J＝6.99Hz,1H),4.04(d,J＝12.36Hz,1H),4.00(s,3H),3.92–3.74(m,2H),3.28–3.09 (m,2H),2.99(dd,J＝12.35,7.01Hz,1H),2.88(dt,J＝17.58,7.05Hz,1H),2.66–2.41(m,2H),2.36–2.17(m,2H),2.09(dq,J＝13.03,7.03Hz,1H),2.01–1.81(m,1H).MS(ESI,m/z):496.2[M+1]+.
实施例50：合成化合物JL050:(S)-5-((((5-氯-2-甲氧基-6-((S)-4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000362
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成1-甲基吲唑-4-硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得 到化合物JL050。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),7.78(d,J＝0.97Hz,1H),7.64(dd,J＝5.42,4.05 Hz,1H),7.59–7.46(m,2H),7.46–7.36(m,3H),5.28(t,J＝6.95Hz,1H),4.01(s,3H),3.92–3.77(m,5H),3.77– 3.67(m,1H),3.24(dd,J＝12.36,7.00Hz,1H),3.12(dt,J＝17.58,7.13Hz,1H),3.02–2.89(m,2H),2.69–2.40(m, 2H),2.32–2.07(m,3H),2.01–1.82(m,1H).MS(ESI,m/z):532.2[M+1]+.
实施例51：合成化合物JL051:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000363
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成2-氟-3-甲氧基苯硼酸，将乙醇胺替换成化合物17 得到化合物JL051。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J＝1.0Hz,1H),7.57(dd,J＝5.8,3.6Hz,1H),7.45 –7.32(m,2H),7.18(ddd,J＝7.9,5.6,2.4Hz,1H),7.14–6.99(m,2H),5.25(t,J＝7.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.92(s, 3H),3.86–3.66(m,3H),3.25–3.05(m,2H),3.01–2.81(m,2H),2.66–2.39(m,2H),2.35–2.18(m,2H),2.09(dq,J ＝13.2,7.0Hz,1H),2.02–1.86(m,1H).MS(ESI,m/z):526.2[M+1]+.
实施例52：合成化合物JL052:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(环己-1-烯-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧 基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000371
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成环己烯-1-基硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得到 化合物JL052。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.38(dd,J＝5.3,4.2Hz,1H),7.32– 7.25(m,2H),5.94(ddt,J＝4.7,2.3,1.1Hz,1H),5.21(t,J＝7.0Hz,1H),4.06–3.93(m,4H),3.83–3.60(m,2H),3.27 –3.02(m,2H),3.02–2.78(m,2H),2.66–1.90(m,9H),1.88–1.73(m,2H),1.71–1.49(m,2H).MS(ESI,m/z): 482.2[M+1]+.
实施例53：合成化合物JL053:(S)-5-(((((5-氯-6-(((S)-4-环己基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3- 基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000372
称取化合物JL052(482mg,1.0mmol)，溶于5mL MeOH中，加入10％Pd/C(100mg)，氢气条件下，70℃条件下反应3h。待反应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝8:1)得到化合物JL-039(460mg,95％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.84(d, J＝2.3Hz,1H),7.30(ddd,J＝6.8,2.7,1.0Hz,1H),7.24–7.10(m,2H),5.20(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.00(s,3H), 3.82(d,J＝12.5Hz,1H),3.78–3.63(m,2H),3.25(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.10–2.81(m,3H),2.73(tt,J＝12.7,2.9 Hz,1H),2.64–2.42(m,2H),2.36–1.93(m,6H),1.84–1.65(m,4H),1.55–1.43(m,2H),1.33(tq,J＝7.3,3.1Hz, 2H).MS(ESI,m/z):484.2[M+1]+.
实施例54：合成化合物JL054:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2，6-二氟苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧)-2-甲氧基 吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000373
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成2,6-二氟苯硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得到 化合物JL054。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.50(ddt,J＝13.3,7.5,4.0Hz,2H),7.35 (t,J＝7.4Hz,1H),7.28(ddd,J＝7.6,2.1,1.0Hz,1H),7.04(ddt,J＝8.9,7.6,1.2Hz,2H),5.26(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.85(d,J＝12.4Hz,1H),3.81–3.69(m,2H),3.27(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.16–2.84(m,3H),2.60– 2.42(m,2H),2.36–2.15(m,3H),2.04–1.85(m,1H).MS(ESI,m/z):514.2[M+1]+.
实施例55：合成化合物JL055:(S)-5-((((5-氯-2-甲氧基-6-((S)-4-(噻吩-3-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶 -3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000381
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成3-噻吩硼酸，将乙醇胺替换成化合物17得到化合 物JL055。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.71–7.64(m,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.6,2.2, 1.1Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.13(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.21(td,J＝7.0,1.0Hz,1H), 3.99(s,3H),3.83–3.62(m,3H),3.18(dd,J＝12.5,6.9Hz,1H),3.11–2.88(m,3H),2.70–2.48(m,1H),2.48–2.39 (m,1H),2.36–2.19(m,2H),2.11(dq,J＝13.1,7.1Hz,1H),2.03–1.87(m,1H).MS(ESI,m/z):484.1[M+1]+.
实施例56：合成化合物JL056:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000382
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸，将乙醇胺替换成化合物 17得到化合物JL056。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J＝0.9Hz,1H),7.45(dd,J＝5.6,3.9Hz,1H), 7.34–7.22(m,2H),5.82(ddt,J＝4.5,2.2,1.0Hz,1H),5.21(t,J＝7.0Hz,1H),4.69(dq,J＝18.1,1.1Hz,1H),4.51– 4.24(m,2H),4.10–3.92(m,4H),3.90–3.59(m,3H),3.24(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.16–2.87(m,3H),2.79(ddt,J ＝17.0,3.1,1.1Hz,1H),2.65–2.38(m,2H),2.36–2.15(m,3H),2.15–2.03(m,1H),2.00–1.85(m,1H).MS(ESI, m/z):484.2[M+1]+.
实施例57：合成化合物JL057:(S)-5-((((5-氯-2-甲氧基-6-((S)-4-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000383
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸，将乙醇胺替换成化合物 17得到化合物JL057。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.79(d,J＝0.9Hz,1H),7.59(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H), 7.37(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(ddd,J＝7.6,2.2,1.0Hz,1H),7.13(d,J＝1.1Hz,1H),6.86(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),5.27 (td,J＝7.0,1.0Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.90–3.66(m,3H),3.20(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.09–2.85(m, 3H),2.62–2.39(m,2H),2.24(dddd,J＝20.3,13.3,10.2,6.5Hz,3H),2.04–1.85(m,1H).MS(ESI,m/z):509.2 [M+1]+.
实施例58：合成化合物JL058:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(5-氟吡啶-2-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基 吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000391
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成(5-氟吡啶-2-基)硼酸，将乙醇胺替换成化合物17 得到化合物。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.62(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.84–7.74(m,2H),7.71(dd,J＝8.0, 5.0Hz,1H),7.48–7.25(m,3H),5.23(t,J＝7.0Hz,1H),4.00(s,3H),3.89–3.67(m,3H),3.25(dd,J＝12.4,7.0Hz, 1H),3.09–2.84(m,3H),2.66–2.53(m,1H),2.53–2.40(m,1H),2.37–2.07(m,3H),2.01–1.83(m,1H).MS(ESI, m/z):497.2[M+1]+.
实施例59：合成化合物JL059:(S)-5-((((5-氯-6-((R)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000392
合成方法如实施例1，将步骤二中的R-甲基CBS-恶唑硼烷替换成S-甲基CBS-恶唑硼烷，将乙醇胺替换成 化合物17得到化合物JL059。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.83(d,J＝1.0Hz,1H),7.58(dd,J＝6.1,3.4Hz, 1H),7.45–7.32(m,2H),7.16–7.07(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.24(t,J＝6.9Hz,1H),4.34–4.09(m,4H), 4.01(s,3H),3.75(p,J＝6.9Hz,1H),3.63(d,J＝12.4Hz,1H),3.44(dd,J＝12.3,1.0Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,7.0 Hz,1H),3.13–2.80(m,3H),2.65–2.38(m,2H),2.36–2.18(m,2H),2.10(dq,J＝13.2,7.0Hz,1H),1.99–1.84(m, 1H).MS(ESI,m/z):536.2[M+1]+.
实施例60：合成化合物JL060:(S)-5-(((6-((S)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-1，2，3，4-四氢萘-1- 基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000393
合成方法参考实施例1和实施例33，将实施例1中起始原料1替换成5-羟基-1-四氢萘酮，将乙醇胺替换成 化合物17得到化合物JL060。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.94(ddd,J＝6.4,3.0,1.0Hz,1H),7.56(dd,J＝ 8.0,1.4Hz,1H),7.47–7.31(m,2H),6.83(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H), 6.56(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(td,J＝6.9,1.0Hz,1H),4.36–4.09(m,4H),3.99(s,3H),3.82–3.58(m,2H),3.43(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.18(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),3.03–2.71(m,3H),2.60–2.40(m,1H),2.40–2.16(m,3H),2.14 –1.97(m,1H),1.97–1.74(m,3H).MS(ESI,m/z):516.2[M+1]+.
实施例61：合成化合物JL061:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-1，2，3，4-四 氢萘-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000401
合成方法参考实施例1，将实施例1中起始原料1替换成5-羟基-1-四氢萘酮，将乙醇胺替换成化合物17得 到化合物JL061。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(dd,J＝7.1,2.6Hz,2H),7.46–7.32(m,2H),6.84(dd,J ＝7.6,1.9Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),5.26(td,J＝6.9,1.1Hz,1H),4.34–4.10(m,4H), 4.01(s,3H),3.76(p,J＝6.9Hz,1H),3.53(d,J＝12.4Hz,1H),3.47(dd,J＝12.4,2.2Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,7.0 Hz,1H),2.99(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.87(td,J＝7.0,3.7Hz,2H),2.58–2.41(m,1H),2.37–2.12(m,3H),2.12– 1.82(m,4H).MS(ESI,m/z):550.2[M+1]+.
实施例62：合成化合物JL062:(S)-5-((((5-氯-6-((R)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-1，2，3，4-四氢 萘-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000402
合成方法参考实施例61，将R-甲基CBS-恶唑硼烷替换成S-甲基CBS-恶唑硼烷得到化合物JL062。1H NMR (300MHz,Chloroform-d)δ7.95(ddd,J＝6.3,3.0,1.0Hz,1H),7.80(d,J＝1.0Hz,1H),7.49–7.33(m,2H),6.83(dd, J＝7.6,1.9Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝2.0Hz,1H),5.14(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.33–4.09(m,4H), 4.00(s,3H),3.74(p,J＝7.0Hz,1H),3.59(d,J＝12.4Hz,1H),3.50(dd,J＝12.3,1.0Hz,1H),3.14(dd,J＝12.4,7.0 Hz,1H),3.03–2.75(m,3H),2.57–2.39(m,1H),2.38–2.13(m,3H),2.14–1.98(m,1H),1.98–1.76(m,3H).MS (ESI,m/z):550.2[M+1]+.
实施例63：合成化合物JL063:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂平-7-基)-2，3-二 氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000403
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧-7-基硼酸，将乙醇胺替 换成化合物17得到化合物JL063。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝2.5Hz,1H),7.56(q,J＝4.0,3.3 Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),7.28–7.19(m,2H),7.06(d,J＝7.3Hz,1H),5.24(t,J＝7.0Hz,1H),4.31(tdd,J＝9.1, 7.1,4.7Hz,2H),4.22–4.07(m,3H),4.00(s,3H),3.77(p,J＝6.9Hz,1H),3.62(d,J＝12.4Hz,1H),3.34(dd,J＝12.5, 7.0Hz,1H),3.09–2.84(m,3H),2.63–2.41(m,2H),2.37–2.09(m,3H),2.02(tdd,J＝7.2,5.8,3.5Hz,2H),1.95– 1.81(m,1H).MS(ESI,m/z):550.2[M+1]+.
实施例64：合成化合物JL064:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(5-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000411
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成(5-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)硼酸， 将乙醇胺替换成化合物17得到化合物JL064。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.58 (dd,J＝5.8,3.8Hz,1H),7.44–7.33(m,2H),7.28(dd,J＝7.5,5.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),5.25(t,J＝7.0Hz, 1H),4.34–4.14(m,4H),4.01(s,3H),3.76(p,J＝6.9Hz,1H),3.53(d,J＝12.3Hz,1H),3.46(dd,J＝12.4,2.2Hz,1H), 3.29–3.10(m,2H),2.99(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.86(dt,J＝17.6,7.1Hz,1H),2.64–2.39(m,2H),2.37–2.18(m, 2H),2.09(dq,J＝13.1,7.1Hz,1H),1.99–1.84(m,1H).MS(ESI,m/z):554.2[M+1]+.
实施例65：合成化合物JL065:(S)-5-((((5-氯-6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000412
步骤一：合成化合物26
称取化合物25(,10mmol)加入到单颈瓶中，加入适量无水DMF，在冰浴条件下缓慢加入氢 化钠(15mmol)，搅拌1h，缓慢加入化合物4(2.62g,12mmol)，反应2h。待反应完全，加入甲醇淬灭反应，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂得到化合物26(3.19g，95％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H),7.95–7.87(m,1H),7.47(dd, J＝7.46,1.56Hz,1H),7.27(t,J＝7.47Hz,1H),7.17–7.07(m,1H),6.63(d,J＝7.46Hz,1H),5.18(d,J＝1.04Hz, 2H),3.97(s,3H),2.48(s,3H).MS(ESI,m/z):336.0[M+1]+.
步骤二：合成化合物27
称取化合物26(3.36g,10mmol)和苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(1.80g,10mmol)溶于二氧六 环(60mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(731mg,1.0mmol)，碳酸钾(6.52 g,20mmol)，氩气保护，升温至85℃，反应4h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝5:1) 得到化合物27(3.44g，88％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(d,J＝0.59Hz,1H),7.96–7.82(m, 1H),7.63(dd,J＝7.46,1.56Hz,1H),7.35(t,J＝7.47Hz,1H),7.18(ddt,J＝7.47,3.72,1.27Hz,2H),6.98–6.84(m, 2H),6.61(d,J＝7.45Hz,1H),5.15(d,J＝0.86Hz,2H),4.29(d,J＝1.09Hz,4H),3.98(s,3H),2.37(s,3H).MS(ESI, m/z):392.1[M+1]+.
步骤三：合成化合物28
称取化合物27(3.91g,10mmol)溶于DMF(15mL)和DCM(15mL)的混合溶液中，加入Palau’s Cl 2-氯-1,3-双(甲氧羰基)胍(2.52g,12mmol)，三氟乙酸(74uL,1.0mmol)，氩 气保护，室温条件下反应12h。加入Na2CO3饱和溶液(20mL)Na2S2O3饱和溶液(10mL)， 加入DCM(100mL)萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂， 柱层析纯化(PE:EA＝50:1)得到化合物28(3.45g，81％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.98(d, J＝0.59Hz,1H),7.95(s,1H),7.62(dd,J＝7.46,1.56Hz,1H),7.36(t,J＝7.47Hz,1H),7.16(ddt,J＝7.62,3.72,1.29 Hz,2H),7.03–6.82(m,2H),5.19(d,J＝0.86Hz,2H),4.28(d,J＝1.05Hz,4H),3.96(s,3H),2.38(s,3H).MS(ESI, m/z):426.1[M+1]+.
步骤四：合成化合物JL065
称取化合物28(426mg,1.0mmol)，化合物17(342mg,3.0mmol)溶于5mL DCM和5mLMeOH 中，加入乙酸(57uL,1.0mmol)，室温条件下反应。反应进行3h后，加入NaBH3CN(189mg,3.0mmol)，室温条件下反应12h。待反应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝8:1)得到化合物JL-065(372mg,71％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.89(d, J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝6.4,3.1Hz,1H),7.42–7.29(m,2H),7.15–7.04(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.96– 5.84(m,1H),5.16(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),4.31–4.10(m,4H),4.01(s,3H),3.76(p,J＝7.0Hz,1H),3.54(d,J＝12.4 Hz,1H),3.47(dd,J＝12.5,2.2Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.98(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.57–2.40(m,1H),2.35–2.17(m,5H),2.00–1.84(m,1H).MS(ESI,m/z):524.2[M+1]+.
实施例66：合成化合物:(S)-5-((((5-溴-6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲氧 基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000421
合成方法如实施例65，将Palau’s Cl替换成NBS得到化合物JL066。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.05 (d,J＝2.2Hz,1H),7.69(dd,J＝6.5,3.0Hz,1H),7.45–7.26(m,2H),7.20–6.99(m,2H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H), 5.89(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),5.15(dt,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.31–4.09(m,4H),4.01(s,3H),3.76(p,J＝6.9Hz,1H), 3.52(d,J＝12.4Hz,1H),3.45(dd,J＝12.4,2.2Hz,1H),3.23(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.98(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H), 2.58–2.40(m,1H),2.35–2.16(m,5H),2.00–1.82(m,1H).MS(ESI,m/z):568.1[M+1]+.
实施例67：合成化合物JL067:(S)-5-((((6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲氧 基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000431
合成方法如实施例65，省去Palau’s Cl试剂氯代反应这一步骤得到化合物JL067。1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ7.68(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.43(ddt,J＝7.6,2.2,1.1Hz,1H),7.34(t, J＝7.4Hz,1H),6.82(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(d,J＝2.1Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,1H), 5.79(dt,J＝12.3,1.1Hz,1H),5.43(dt,J＝12.4,1.1Hz,1H),4.32–4.10(m,4H),4.00(s,3H),3.71–3.59(m,2H), 3.41(d,J＝12.5Hz,1H),3.15(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.93(dd,J＝12.4,7.1Hz,1H),2.58–2.39(m,1H),2.36– 2.13(m,5H),2.05–1.87(m,1H).MS(ESI,m/z):490.2[M+1]+.
实施例68：合成化合物JL068:(S)-5-(((6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧)-5-氟-2-甲 氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000432
合成方法如实施例65，将Palau’s Cl替换成N-氟代双苯磺酰胺得到化合物JL068。1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ7.69(dd,J＝5.9,3.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.41–7.28(m,2H),6.83(dd,J＝7.6,1.9 Hz,1H),6.78–6.66(m,2H),5.76(dt,J＝12.5,1.0Hz,1H),5.19(dt,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.33–4.10(m,4H),4.02(s, 3H),3.76(p,J＝6.9Hz,1H),3.56(d,J＝12.4Hz,1H),3.48(dd,J＝12.4,2.3Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H), 2.98(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.57–2.39(m,1H),2.36–2.16(m,5H),2.01–1.83(m,1H).MS(ESI,m/z):508.2 [M+1]+.
实施例69：合成化合物JL069:2-((5-氯-6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲氧 基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基-1-醇
Figure BDA0003270745120000433
合成方法如实施例65，将化合物17替换成乙醇胺得到化合物JL069。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.77 (s,1H),7.68(dd,J＝6.5,3.0Hz,1H),7.41–7.29(m,2H),7.15–7.04(m,2H),6.92(d,J＝7.4Hz,1H),5.12(d,J＝0.9 Hz,2H),4.28(d,J＝1.4Hz,4H),4.00(s,3H),3.69(t,J＝4.8Hz,2H),3.65(s,2H),2.74(t,J＝4.8Hz,2H),2.28(s, 3H).MS(ESI,m/z):471.2[M+1]+.
实施例70：合成化合物JL070:N-(2-((5-氯-6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)乙基)乙酰胺
Figure BDA0003270745120000441
合成方法如实施例65，将化合物17替换成相应的胺得到化合物JL070。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ 7.89(s,1H),7.68(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),7.42–7.27(m,2H),7.17–7.03(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.12(d,J ＝0.9Hz,2H),4.28(d,J＝1.5Hz,4H),4.01(s,3H),3.80(t,J＝7.4Hz,2H),3.65(s,2H),2.81(t,J＝7.4Hz,2H),2.29 (s,3H),1.86(s,3H).MS(ESI,m/z):512.2[M+1]+.
实施例71：合成化合物JL071:N1-((5-氯-6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2-甲 氧基吡啶-3-基)甲基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺
Figure BDA0003270745120000442
合成方法如实施例65，将化合物17替换成相应的胺得到化合物JL071。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ 7.88(s,1H),7.68(dd,J＝6.5,3.0Hz,1H),7.40–7.30(m,2H),7.15–7.05(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.12(d,J ＝0.9Hz,2H),4.28(d,J＝1.5Hz,4H),4.01(s,3H),3.65(s,2H),2.64(d,J＝1.7Hz,4H),2.36(s,6H),2.29(s,3H). MS(ESI,m/z):498.2[M+1]+.
实施例72：合成化合物JL072:(S)-4-((5-氯-6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0003270745120000443
合成方法如实施例65，将化合物17替换成乙醇胺得到化合物JL072。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.83 (d,J＝2.5Hz,1H),7.68(dd,J＝6.2,3.3Hz,1H),7.41–7.28(m,2H),7.16–7.04(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H), 5.89–5.79(m,1H),5.22–5.10(m,1H),4.31–4.09(m,4H),4.00(d,J＝3.6Hz,4H),3.59(dd,J＝12.3,2.5Hz,1H), 3.41(d,J＝12.4Hz,1H),3.11(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.84(ddd,J＝12.5,7.0,5.7Hz,2H),2.36(dd,J＝12.5,7.0Hz, 1H),2.28(d,J＝1.0Hz,3H).MS(ESI,m/z):529.2[M+1]+.
实施例73：合成化合物JL073:(S)-2-((5-氯-6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-3-羟基-2-甲基丙酸
Figure BDA0003270745120000451
合成方法如实施例65，将化合物17替换成乙醇胺得到化合物JL073。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.86 (s,1H),7.69(dd,J＝6.3,3.2Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),7.15–7.05(m,2H),6.97–6.89(m,1H),5.12(d,J＝0.9Hz, 2H),4.35–4.22(m,5H),4.02(s,3H),3.94(d,J＝12.5Hz,1H),3.81(s,2H),2.28(s,3H),1.49(s,3H).MS(ESI,m/z): 529.2[M+1]+.
实施例74：合成化合物JL074:(S)-1-((5-氯-6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0003270745120000452
合成方法如实施例65，将化合物17替换成乙醇胺得到化合物JL074。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.81 (s,1H),7.68(dd,J＝6.5,3.0Hz,1H),7.42–7.28(m,2H),7.17–7.03(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.89(dt,J＝ 12.4,1.1Hz,1H),5.16(dt,J＝12.4,1.0Hz,1H),4.34–4.07(m,4H),4.01(s,3H),3.68(d,J＝12.4Hz,1H),3.44(dd,J ＝9.5,7.0Hz,1H),3.20(d,J＝12.4Hz,1H),3.17–3.04(m,1H),2.91(p,J＝6.9Hz,1H),2.43–2.18(m,6H),2.05– 1.89(m,1H).MS(ESI,m/z):525.2[M+1]+.
实施例75：合成化合物JL075:(S)-5-((((5-氯-6-((2-氯-3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)苄基)氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000453
合成方法如实施例65，将化合物25替换成2-氯-3-溴苯甲醇得到化合物JL075。1HNMR(300MHz, Chloroform-d)δ7.82(d,J＝0.9Hz,1H),7.52(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.46(ddt,J＝7.4,2.0,1.0Hz,1H),7.34(t,J＝ 7.4Hz,1H),7.20–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.5Hz,1H),5.90(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),5.31(dd,J＝12.4,1.0Hz, 1H),4.32–4.08(m,4H),4.02(s,3H),3.74(p,J＝7.0Hz,1H),3.58–3.43(m,2H),3.24(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.97(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.57–2.40(m,1H),2.33–2.14(m,2H),1.99–1.83(m,1H).MS(ESI,m/z):544.1 [M+1]+.
实施例76：合成化合物JL076:(S)-2-(((3-氯-6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氧 基)甲基)-6-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)苯甲腈
Figure BDA0003270745120000461
合成方法如实施例65，将化合物25替换成2-氰基-3-溴苯甲醇得到化合物JL076。1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ7.81–7.60(m,4H),7.18–7.09(m,2H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),5.90(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),5.55 (dd,J＝12.5,1.0Hz,1H),4.34–4.09(m,4H),4.01(s,3H),3.71–3.56(m,2H),3.45(dd,J＝12.4,1.3Hz,1H),3.17 (dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.94(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.53–2.37(m,1H),2.35–2.11(m,2H),2.09–1.92(m,1H). MS(ESI,m/z):535.2[M+1]+.
实施例77：合成化合物JL077:(S)-5-((((5-氯-6-((3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2-氟苄基)氧基)-2- 甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000462
合成方法如实施例65，将化合物25替换成2-氟-3-溴苯甲醇得到化合物JL077。1HNMR(300MHz, Chloroform-d)δ7.81(d,J＝0.9Hz,1H),7.63–7.52(m,2H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.21–7.13(m,2H),6.99–6.89 (m,1H),5.70(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),5.57(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),4.32–4.09(m,4H),4.01(s,3H),3.73(p,J＝ 7.0Hz,1H),3.59–3.43(m,2H),3.24(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.96(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.55–2.39(m,1H),2.33–2.15(m,2H),1.97–1.82(m,1H).MS(ESI,m/z):528.2[M+1]+.
实施例78：合成化合物JL078:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基)氧基)-2-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000463
合成方法如实施例1，将化合物4替换成6-氯-2-氟烟碱醛得到化合物JL078。1HNMR(300MHz,Chloroform-d) δ8.10(dd,J＝5.0,2.1Hz,1H),7.58(dd,J＝5.6,3.8Hz,1H),7.45–7.32(m,2H),7.17–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.3 Hz,1H),5.25(t,J＝7.0Hz,1H),4.37(dd,J＝12.4,2.2Hz,1H),4.33–4.11(m,5H),3.68(p,J＝6.9Hz,1H),3.23(dd, J＝12.4,7.0Hz,1H),3.05(dt,J＝17.6,7.2Hz,1H),2.97–2.77(m,2H),2.62(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.55–2.41(m, 1H),2.33–2.03(m,3H),2.03–1.89(m,1H).MS(ESI,m/z):524.2[M+1]+.
实施例79：合成化合物JL079:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基)氧)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000471
合成方法如实施例1，将化合物4替换成6-氯-2-三氟甲基烟碱醛得到化合物JL079。1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ7.56(dd,J＝5.9,3.7Hz,1H),7.50(d,J＝1.7Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.09(dd,J＝5.7,2.0Hz, 2H),6.97–6.89(m,1H),5.23(t,J＝6.9Hz,1H),4.52(dd,J＝12.4,1.7Hz,1H),4.33–4.09(m,4H),4.04(d,J＝12.4 Hz,1H),3.73(p,J＝6.9Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.07–2.85(m,3H),2.61(dq,J＝14.2,7.1Hz,1H), 2.55–2.39(m,1H),2.37–2.19(m,2H),2.19–2.05(m,1H),2.02–1.86(m,1H).MS(ESI,m/z):574.2[M+1]+.
实施例80：合成化合物JL080:(S)-5-(((6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000472
合成方法如实施例1，将Palau’s Cl替换成N-氟代双苯磺酰胺，将乙醇胺替换成化合物17得到化合物JL080。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.57(q,J＝3.9,3.2Hz,1H),7.45(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.43–7.33(m,2H), 7.17–7.04(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.26(t,J＝7.0Hz,1H),4.32–4.10(m,4H),4.01(s,3H),3.87–3.68(m, 3H),3.26(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.11–2.83(m,3H),2.62–2.41(m,2H),2.37–2.20(m,2H),2.20–2.05(m,1H), 2.02–1.84(m,1H).MS(ESI,m/z):520.2[M+1]+.
实施例81：合成化合物JL081:(S)-5-((((5-氯-2-(二氟甲氧基)-6-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2， 3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000473
合成方法如实施例1，将化合物4替换成6-氯-2-二氟甲氧基烟碱醛，将乙醇胺替换成化合物17得到化合物 JL081。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝2.5Hz,1H),7.58(dd,J＝7.3,2.2Hz,1H),7.49–7.23(m, 3H),7.11(dt,J＝10.7,1.6Hz,2H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),5.27(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.31–4.11(m,4H),4.07(dd, J＝12.4,2.4Hz,1H),3.85–3.67(m,2H),3.27(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.11–2.83(m,3H),2.61–2.40(m,2H), 2.35–2.11(m,3H),2.00–1.83(m,1H).MS(ESI,m/z):572.2[M+1]+.
实施例82：合成化合物JL082:(S)-5-((((5-氯-2-环丙氧基-6-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2， 3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000481
合成方法如实施例31，将溴化苄替换成环丙氧基，得到化合物JL082。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.73 (d,J＝1.0Hz,1H),7.68–7.58(m,1H),7.37(d,J＝4.9Hz,2H),7.20(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H), 6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.51(t,J＝7.0Hz,1H),4.36–4.09(m,4H),3.94(dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.83–3.60(m, 2H),3.30–3.08(m,2H),3.06–2.76(m,3H),2.65(dq,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.55–2.38(m,1H),2.37–2.11(m,3H), 2.11–1.96(m,1H),0.68(tt,J＝7.2,4.2Hz,2H),0.42(tt,J＝7.3,4.3Hz,2H).MS(ESI,m/z):562.2[M+1]+.
实施例83：合成化合物JL083:(S)-5-(((6-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氧)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000482
合成方法如实施例1，将化合物4替换成6-氯-5-三氟甲基-2-甲氧基烟碱醛，将乙醇胺替换成化合物17得到 化合物JL083。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.71(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.36 (t,J＝7.4Hz,1H),7.28(ddd,J＝7.6,2.0,1.0Hz,1H),7.18–7.06(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.28(td,J＝7.0, 1.0Hz,1H),4.32–4.09(m,4H),4.07–3.94(m,4H),3.79(p,J＝6.9Hz,1H),3.68(d,J＝12.4Hz,1H),3.25(dd,J＝ 12.5,7.0Hz,1H),3.12–2.83(m,3H),2.61–2.39(m,2H),2.36–2.11(m,3H),2.02–1.83(m,1H).MS(ESI,m/z): 570.2[M+1]+.
实施例84：合成化合物JL084:(S)-5-((((5-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1- 基)氧)-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000483
合成方法如实施例1，将化合物4替换成5-氯-3-甲氧基-6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛，将乙醇胺替换成化合物 17得到化合物JL084。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.58(dd,J＝5.4,4.1Hz,1H),7.43–7.34(m,2H),7.17– 7.05(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.21(t,J＝7.0Hz,1H),4.34–4.09(m,4H),3.98(d,J＝9.8Hz,4H),3.78(p,J＝ 7.0Hz,1H),3.67(d,J＝12.4Hz,1H),3.21(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.11–2.83(m,3H),2.62–2.40(m,2H),2.36– 2.18(m,2H),2.18–2.03(m,1H),2.00–1.83(m,1H).MS(ESI,m/z):571.2[M+1]+.
实施例85：合成化合物JL085:(S)-5-(((5-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氧)-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000491
合成方法如实施例1，将化合物4替换成5-氯-3-甲氧基-6-甲基吡嗪-2-甲醛，将乙醇胺替换成化合物17得到 化合物JL085。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.56(dt,J＝7.3,3.6Hz,1H),7.44–7.31(m,2H),7.13–7.04(m, 2H),6.98–6.89(m,1H),5.20(t,J＝7.0Hz,1H),4.33–4.10(m,4H),3.97(d,J＝10.9Hz,4H),3.86–3.71(m,1H), 3.62(d,J＝12.4Hz,1H),3.23(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.07–2.83(m,3H),2.66–2.39(m,5H),2.36–2.18(m,2H), 2.18–2.03(m,1H),2.00–1.80(m,1H).MS(ESI,m/z):517.2[M+1]+.
实施例86：合成化合物JL086:(S)-5-(((5-氯-4-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H- 茚-1-基)氧基)-2-甲氧基苄基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000492
合成方法如实施例1，将化合物4替换成4-氯-2-甲氧基苯甲醛，将乙醇胺替换成化合物17得到化合物JL086。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.59(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),7.51–7.32(m,3H),7.14(d,J＝2.1Hz,1H),7.08 (dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.08(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.32–4.11(m,4H),4.08 (dd,J＝12.4,1.0Hz,1H),3.84(s,4H),3.71(p,J＝7.0Hz,1H),3.09(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.03–2.79(m,3H), 2.60–2.38(m,2H),2.34–2.06(m,3H),1.85(dq,J＝14.2,6.9Hz,1H).MS(ESI,m/z):535.2[M+1]+.
实施例87：合成化合物JL087:(S)-5-((4-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氧)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000493
合成方法如实施例1，将化合物4替换成4-三氟甲基-2-甲氧基苯甲醛，将乙醇胺替换成化合物17得到化合 物JL087。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.59(dd,J＝7.1,2.3Hz,1H),7.50–7.33(m,3H),7.19–7.06(m,2H), 6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.11(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.33–4.10(m,4H),3.93–3.78(m,4H),3.78–3.60 (m,2H),3.18(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.11–2.84(m,3H),2.60–2.39(m,2H),2.34–2.13(m,3H),2.07–1.87(m, 1H).MS(ESI,m/z):569.2[M+1]+.
实施例88：合成化合物JL088:(S)-5-((4-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氧基)-2-甲氧基-5-甲基苄基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000501
合成方法如实施例1，将化合物4替换成4-甲基-2-甲氧基苯甲醛，将乙醇胺替换成化合物17得到化合物 JL088。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.59(dd,J＝6.3,3.3Hz,1H),7.47–7.33(m,2H),7.19–7.06(m,2H), 7.00(q,J＝1.1Hz,1H),6.94(d,J＝7.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.11(t,J＝7.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.81–3.67(m,3H), 3.23(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.10–2.83(m,3H),2.56–2.39(m,2H),2.33–2.09(m,6H),2.00–1.85(m,1H).MS(ESI,m/z):515.3[M+1]+.
实施例89：合成化合物:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000502
步骤一：合成化合物30
称取化合物29(2.63g,10mmol)和化合物4(4.29g,25mmol)溶于无水甲苯中，加入Pd(dppf)Cl2 (731mg,1.0mmol)，碳酸铯(8.15g,25mmol)，氩气保护，升温至40℃，反应15h。待反 应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝150:1)得到化合物26(2.95g， 74％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.96(s,1H),8.20–8.08(m,1H),7.13(t,J＝7.47Hz,1H),7.09–6.98(m, 1H),6.74(dd,J＝7.31,1.71Hz,1H),5.91(d,J＝7.46Hz,1H),4.64(td,J＝7.01,0.63Hz,1H),4.01(s,3H),3.23–2.94(m,2H),2.53–2.19(m,2H),1.01(s,9H),0.21(s,6H).MS(ESI,m/z):399.2[M+1]+.
步骤二：合成化合物31
称取化合物30(4.00g,10mmol)溶于DMF(15mL)和DCM(15mL)的混合溶液中，加入Palou’Chlor 2-氯-1,3-双(甲氧羰基)胍(2.52g,12mmol)，三氟乙酸(74uL,1.0mmol)， 氩气保护，室温条件下反应12h。加入Na2CO3饱和溶液(20mL)Na2S2O3饱和溶液(10mL)， 加入DCM(100mL)萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂， 柱层析纯化(PE:EA＝50:1)得到化合物31(3.72g，86％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),8.01(s,1H),7.14(t,J＝7.47Hz,1H),7.02(ddd,J＝7.48,1.57,0.62Hz,1H),6.71(dd,J＝7.30,1.54Hz,1H), 5.55(td,J＝6.98,0.60Hz,1H),4.01(s,3H),2.97(td,J＝7.11,2.83Hz,2H),2.53–2.21(m,2H),1.01(s,9H),0.21(s, 6H).MS(ESI,m/z):433.2[M+1]+.
步骤三：合成化合物32
称取化合物31(4.33g,10mmol)溶于四氢呋喃中，加入四丁基氟化铵(3.92g,15mmol)， 室温条件下反应2h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL)溶解，水洗，饱和食盐水 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1)得到化合物 32(3.16g，99％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ10.02(s,1H),7.94(s,1H),7.08–6.88(m,2H),6.67(dd, J＝6.34,2.68Hz,1H),4.59(td,J＝6.93,0.49Hz,1H),4.01(s,3H),3.14–2.93(m,2H),2.52–2.25(m,2H).MS (ESI,m/z):319.1[M+1]+.
步骤四：合成化合物33
称取化合物32(3.19g,10mmol)溶于二氯甲烷中，加入吡啶(2.01mL,25mmol)，三乙胺 (2.78mL,20mmol)，DMAP(122mg,1.0mmol)，氩气保护，在-20℃条件下缓慢加入三氟 甲磺酸酐(2.02mL,12mmol)，反应30min。升温至室温，反应6h。加入二氯甲烷(100mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝60:1) 得到化合物33(3.79g，84％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),8.01(s,1H),7.29–7.10(m, 2H),7.00(dd,J＝6.00,3.02Hz,1H),5.54(t,J＝7.02Hz,1H),4.01(s,3H),3.13–2.81(m,2H),2.54–2.21(m,2H). MS(ESI,m/z):451.0[M+1]+.
步骤五：合成化合物34
称取化合物33(4.51g,10mmol)和苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(1.80g,10mmol)溶于二氧六 环(60mL)和水(10mL)的混合溶液中，加入Pd(dppf)Cl2(731mg,1.0mmol)，碳酸钾(6.52 g,20mmol)，氩气保护，升温至85℃，反应4h。待反应完全，旋干反应液，加入EA(150mL) 溶解，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，制砂，柱层析纯化(PE:EA＝5:1) 得到化合物9(3.98g，91％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.98(s,1H),8.00(s,1H),7.45(dd,J＝7.08, 1.95Hz,1H),7.36–7.21(m,2H),7.17(dd,J＝7.51,1.45Hz,1H),6.97–6.85(m,2H),5.57(td,J＝7.00,0.62Hz,1H), 4.35–4.21(m,4H),4.00(s,3H),3.13–2.94(m,2H),2.49–2.25(m,2H).MS(ESI,m/z):437.1[M+1]+.
步骤六：合成化合物JL089
称取化合物34(437mg,1.0mmol)，化合物17(342mg,3.0mmol)溶于5mL DCM和5mLMeOH 中，加入乙酸(57uL,1.0mmol)，室温条件下反应。反应进行3h后，加入NaBH3CN(189mg,3.0mmol)，室温条件下反应12h。待反应完全，抽滤反应液，滤液浓缩，制砂，柱层析纯化(DCM:MeOH＝8:1)得到化合物JL-089(262mg,49％)。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.78(d,J ＝2.2Hz,1H),7.45(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),7.23(ddd,J＝7.6,2.0,1.0Hz,1H),7.17–7.04(m, 2H),6.93(d,J＝7.3Hz,1H),4.86(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.31–4.09(m,4H),3.99(s,3H),3.90–3.70(m,3H),3.27 (dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.08–2.84(m,3H),2.58–2.36(m,2H),2.35–2.12(m,3H),2.02–1.85(m,1H).MS(ESI, m/z):535.2[M+1]+.
实施例90：合成化合物:(S)-5-((4-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2- 甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000521
合成方法如实施例89，将化合物4替换成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲醛，省去Palau’s Cl的氯代步骤 得到化合物JL090。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.48(dd,J＝6.6,2.9Hz,1H),7.40–7.26(m,3H),7.12(dd, J＝5.8,2.1Hz,2H),6.97–6.90(m,1H),6.37(s,1H),4.59(td,J＝7.0,0.9Hz,1H),4.31–4.09(m,4H),3.85–3.67(m, 6H),3.24(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.10–2.94(m,2H),2.85(dt,J＝17.7,7.1Hz,1H),2.57–2.39(m,1H),2.37– 2.18(m,3H),2.18–2.05(m,1H),2.01–1.84(m,1H).MS(ESI,m/z):568.2[M+1]+.
实施例91：合成化合物:(S)-5-((4-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2- 甲氧基苄基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000522
合成方法如实施例89，将化合物4替换成4-氯-2-甲氧基-苯甲醛，省去Palau’s Cl的氯代步骤得到化合物 JL091。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.50–7.29(m,3H),7.17–7.01(m,3H),6.98–6.86(m,1H),6.46(dd,J ＝7.5,2.0Hz,1H),6.34(d,J＝1.9Hz,1H),4.56(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.32–4.11(m,4H),3.84–3.65(m,6H),3.23 (dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.05–2.81(m,3H),2.54–2.39(m,1H),2.38–2.08(m,4H),2.01–1.83(m,1H).MS(ESI,m/z):500.3[M+1]+.
实施例92：合成化合物:(S)-5-((4-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2- 甲氧基-5-甲基苄基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000523
合成方法如实施例89，将化合物4替换成4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯甲醛，省去Palau’s Cl的氯代步骤得到化 合物JL092。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.46(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.40(s,0H),7.18–7.05(m,2H),7.00 –6.86(m,2H),6.32(s,1H),4.47(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.33–4.10(m,4H),3.84–3.64(m,6H),3.12(dd,J＝12.4, 7.0Hz,1H),3.07–2.81(m,3H),2.55–2.40(m,1H),2.40–1.96(m,7H),1.96–1.80(m,1H).MS(ESI,m/z):514.3 [M+1]+.
实施例93：合成化合物:(S)-1-(4-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基)-2- 甲氧基-5-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0003270745120000531
合成方法如实施例90，将化合物17替换成(S)-吡咯烷-3-羧酸得到化合物JL093。1H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ7.46(d,J＝7.7Hz,2H),7.39–7.28(m,2H),6.83(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),6.77–6.66(m,2H),6.35 (s,1H),4.49(t,J＝7.0Hz,1H),4.32–4.09(m,4H),3.86–3.70(m,4H),3.44(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),3.27(dd,J＝ 12.4,1.1Hz,1H),3.16–3.01(m,1H),3.01–2.80(m,3H),2.38(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),2.34–2.18(m,3H),2.17–2.05(m,1H),2.05–1.88(m,1H).MS(ESI,m/z):569.2[M+1]+.
实施例94：合成化合物JL094:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(5-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000532
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成(5-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)硼酸， 将乙醇胺替换成化合物17得到化合物JL094。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.56 (dd,J＝6.3,3.3Hz,1H),7.46–7.34(m,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),5.31–5.17(m,1H), 4.36–4.12(m,4H),4.00(s,3H),3.72(p,J＝6.9Hz,1H),3.53–3.36(m,2H),3.18–3.01(m,2H),2.95(dd,J＝12.4, 7.0Hz,1H),2.84(dt,J＝17.6,7.1Hz,1H),2.64–2.38(m,2H),2.38–2.21(m,2H),2.16–1.95(m,2H).MS(ESI, m/z):570.2[M+1]+.
实施例95：合成化合物:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2-氯-3-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡 啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000533
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成2-氯-3-甲氧基苯硼酸，将乙醇胺替换成化合物17 得到化合物JL095。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.84(d,J＝2.3Hz,1H),7.56(dd,J＝6.2,3.3Hz,1H),7.46 –7.31(m,2H),7.27–7.13(m,2H),6.99(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),5.30–5.16(m,1H),3.99(s,3H),3.86(s,3H),3.80– 3.58(m,3H),3.16–3.00(m,2H),2.93–2.77(m,2H),2.63–1.90(m,6H).MS(ESI,m/z):542.2[M+1]+.
实施例96：合成化合物JL096:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(7-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000541
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成(7-氟-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)硼酸， 将乙醇胺替换成化合物17得到化合物JL096。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.55 (dd,J＝5.5,4.1Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.16(d,J＝5.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.9Hz,1H),5.24(t,J＝7.0Hz,1H), 4.33–4.12(m,4H),4.00(s,3H),3.74(p,J＝7.0Hz,1H),3.55–3.41(m,2H),3.20(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.08– 2.84(m,3H),2.65–2.40(m,2H),2.37–2.20(m,2H),2.12(dq,J＝13.1,7.1Hz,1H),2.05–1.88(m,1H).MS(ESI, m/z):554.2[M+1]+.
实施例97：合成化合物JL097:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(7-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢 -1H-茚-1-基)氧基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000542
合成方法如实施例1，将苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸替换成(7-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)硼酸， 将乙醇胺替换成化合物17得到化合物JL097。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.55 (dd,J＝6.0,3.4Hz,1H),7.45–7.34(m,2H),7.13(s,2H),5.23(t,J＝7.0Hz,1H),4.33–4.10(m,4H),4.00(s,3H), 3.82–3.67(m,1H),3.55–3.41(m,2H),3.21(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.08–2.82(m,3H),2.63–2.39(m,2H),2.38 –2.20(m,2H),2.20–2.05(m,1H),2.05–1.89(m,1H).MS(ESI,m/z):570.2[M+1]+.
实施例98：合成化合物:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氧基)-2-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000543
合成方法如实施例1，将化合物4替换成6-氯-2-乙氧基烟醛，将乙醇胺替换成化合物17得到化合物JL098。。 1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.57(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),7.42–7.23(m,2H),7.19– 7.04(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.27(td,J＝7.0,1.0Hz,1H),4.54–4.35(m,2H),4.33–4.08(m,4H),3.71– 3.55(m,2H),3.42(dd,J＝12.4,2.2Hz,1H),3.15(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.03(dt,J＝17.7,7.2Hz,1H),2.96–2.75 (m,2H),2.60–2.44(m,2H),2.37(dt,J＝18.4,6.9Hz,1H),2.17(tt,J＝13.7,6.9Hz,2H),2.09–1.92(m,1H),1.56(t, J＝8.0Hz,3H).MS(ESI,m/z):550.2[M+1]+.
实施例99：合成化合物:(S)-5-((((5-氯-6-(((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基) 氧)-2-(哒嗪-3-基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000551
合成方法如实施例31，将溴化苄替换成3-(氯甲基)哒嗪得到化合物JL099。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ 9.38(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.79(d,J＝1.1Hz,1H),7.67–7.49(m,2H),7.48–7.30(m,2H), 7.18–7.04(m,2H),6.93(d,J＝7.4Hz,1H),5.95(dd,J＝12.3,1.5Hz,1H),5.53(d,J＝12.4Hz,1H),5.23(t,J＝7.0 Hz,1H),4.33–4.08(m,4H),3.70(p,J＝6.9Hz,1H),3.59–3.39(m,2H),3.22(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.12–2.82 (m,3H),2.68–2.42(m,2H),2.36–2.17(m,2H),2.17–1.96(m,2H).MS(ESI,m/z):614.2[M+1]+.
实施例100：合成化合物JL100:(S)-5-((((5-氯-2-(环丙基甲氧基)-6-((S)-4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二恶英-6- 基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氧基)吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0003270745120000552
合成方法如实施例31，将溴化苄替换成(氯甲基)环丙烷得到化合物JL100。1H NMR(300MHz,Chloroform-d) δ7.78(d,J＝0.8Hz,1H),7.57(q,J＝4.0,3.3Hz,1H),7.48–7.30(m,2H),7.19–7.05(m,2H),6.93(d,J＝7.2Hz, 1H),5.27(t,J＝7.0Hz,1H),4.33–4.08(m,4H),3.96(d,J＝7.0Hz,2H),3.81–3.60(m,2H),3.49(d,J＝12.3Hz, 1H),3.19(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.13–2.81(m,3H),2.65–2.39(m,2H),2.33–2.05(m,3H),2.00–1.82(m,1H), 1.33(hept,J＝7.0Hz,1H),0.65(tt,J＝7.2,4.3Hz,2H),0.53–0.31(m,2H).MS(ESI,m/z):576.2[M+1]+.
实验例1 PD1/PD-L1抑制活性测定实验
(一)实验设备与试剂
Figure BDA0003270745120000553
(二)实验过程
1.配制1×调制的TR-FRET测定缓冲液。
2.化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为10000nM起始，3倍稀释，10个浓度点，单孔检测。在 384孔板中稀释成100倍终浓度的溶液，然后用Echo550转移200nL到384反应板中备用。阴性对照孔和 阳性对照孔中分别加200nL的100％DMSO。
3.用1×调制的TR-FRET测定缓冲液配制4倍终浓度的PD-L1-Biotin溶液。
4.化合物孔和阳性对照孔分别加5μL的4倍终浓度的PD-L1-Biotin溶液；在阴性对照孔中加5μL的1×调制 的TR-FRET测定缓冲液。
5.1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育15分钟。
6.用1×调制的TR-FRET测定缓冲液配制4倍终浓度的PD-1-Eu和2倍终浓度的染料标记受体混合溶液。
7.加入15μL PD-1-Eu和染料标记受体混合溶液(其中含5μL的4倍终浓度的PD-1-Eu和10μL 2倍终浓度 的染料标记受体)。
8.1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育90分钟。
9.将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后用EnVision读取665nm和620nm的荧光强度，并计算 TR-FRET比率(665nm emission/620nm emission)。
(三)数据分析
计算公式：
Figure BDA0003270745120000561
其中：Ratiosample是样品孔的比值；Ratiomin：阴性对照孔比值均值，代表没有PD-1/PD-L1相互作用孔的读 数；Ratiomax：阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的读数。
拟合量效曲线：
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(抑制剂)vs.response -Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
(四)实验结果
PD1/PD-L1抑制活性测定实验结果如下表所示:
Figure BDA0003270745120000562
Figure BDA0003270745120000571
最后有必要说明的是，以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限 制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发 明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围 内。

Claims (11)

1.一种如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物，其特征在于，其结构如下所示：
Figure RE-343707DEST_PATH_IMAGE001
其中环A和环B独立地为芳环或芳杂环；
L为键、-CH2O-、-OCH2-、-CH2CH2-、-NH(C=O)-、-(C=O)NH-、-(S=O)2NH-、-NH(S=O)2-、-O(C=O)-、-(C=O)O-，或者L、R2与它们相连的苯环上的两个原子共同形成一个5-7元的取代或者未取代的碳环氧基、取代或者未取代的碳杂环氨基；
每个R1独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基；
每个R2独立地为氢、氘、卤素、氰基、或、取代或未取代的烷基；
每个R3独立地为氢、氘、取代或未取代的羟基、取代或未取代的氨基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基；
n为1、2或3；
o为1、2或3；
每个R1中，所述的取代的烷基或者取代的烷氧基中的取代基选自卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure RE-421253DEST_PATH_IMAGE002
、苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；所述的取代的羟基或所述的取代的氨基中的取代基选自C1-C4烷基、苄基、氰基取代基的苄基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或者不同；
所述
Figure RE-155991DEST_PATH_IMAGE003
中，R5和R6独立地为氢、取代或未取代的烷基、烷氧基、羟烷基或者氨基烷基；或者R5、R6和它们相连的氮原子一起形成一个5-7元的取代或未取代的碳杂环；所述碳杂环中，杂原子为氮、氮或氧，杂原子数为1-4个；
R5或R6中，所述的取代的烷基中的取代基选自卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure RE-718822DEST_PATH_IMAGE004
、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；R5、R6和与它们相连的氮原子一起形成一个5-7元的取代的碳杂环时；
所述的取代的碳杂环中的取代基选自卤素、C1-C4烷基、羟基、
Figure RE-829997DEST_PATH_IMAGE005
、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基或C1-C4酰胺基；当取代基为多个时，所述的取代基相同或者不同；
Figure RE-293208DEST_PATH_IMAGE006
中，R7和R8独立地为氢或C1-C4的烷基。
2.根据权利要求1如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物，其特征在于：
环A或环B中，所述的芳环选自C6-C14芳环，所述的C6-C14芳环更优选C6-C10芳环，更优选苯环。
3.根据权利要求1如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物，其特征在于：
环A或环B中，所述的杂芳环的杂原子选自氮、氧和硫，优选杂原子数为1-4个的C2-C10杂芳环，所述的C2-C10杂芳环优选杂原子为氮或氧，杂原子数为1-3个的C2-C6杂芳环，所述的C2-C6杂芳环优选为吡啶环。
4.如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物，其特征在于：
其中，
Figure RE-464427DEST_PATH_IMAGE007
优选：
Figure RE-498242DEST_PATH_IMAGE008
Figure RE-629752DEST_PATH_IMAGE009
优选：
Figure RE-681891DEST_PATH_IMAGE010
。
5.如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物，其特征在于：
其中，R1选自：
Figure RE-181268DEST_PATH_IMAGE011
。
6.如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物，其特征在于：其中，式I所示的化合物选自以下化合物中的至少一种：
Figure RE-171220DEST_PATH_IMAGE012
Figure RE-342308DEST_PATH_IMAGE013
Figure RE-747488DEST_PATH_IMAGE014
Figure RE-729350DEST_PATH_IMAGE015
Figure RE-987025DEST_PATH_IMAGE016
Figure RE-978115DEST_PATH_IMAGE017
Figure RE-506310DEST_PATH_IMAGE018
Figure RE-924653DEST_PATH_IMAGE019
Figure RE-404045DEST_PATH_IMAGE020
7.一种药物组合物，其包括如权利要求1-6中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物，和药用辅料。
8.一种如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物、或如权利要求6所述的药物组合物在制备作为免疫检查点抑制剂中的应用。
9.一种如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物、或如权利要求6所述的药物组合物在制备具PD-l/PD-L1信号通路的抑制活性的抑制剂中的应用。
10.一种如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体、代谢产物、代谢前体、药物前体或溶剂合物、或如权利要求6所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物或抗感染药物中的用途。
11.一种如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的制剂形式为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂中的任意一种。
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