BR112021016751B1 - Compostos, composições farmacêuticas e usos dos compostos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E USOS DOS COMPOSTOS. A presente invenção se refere a uma classe de compostos inibidores de JAK e seus usos. De forma específica, a presente invenção divulga um composto representado pela fórmula (G), composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo. A presente invenção também se refere à aplicação dos compostos na medicina.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção fornece uma classe de novos compostos com atividade farmacológica, que podem ser usados para inibir Janus quinase (JAK). A presente invenção também se refere a uma composição que compreende o composto e ao uso do composto e da composição na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios relacionados a JAK.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] As proteínas quinases são uma família de enzimas que catalisam a fosforilação de resíduos específicos em proteínas e são amplamente classificadas em tirosina e serina/treonina quinases. Atividades de quinase inadequadas causadas por mutações, superexpressão ou regulação inadequada, regulação ou desregulação anormal e produção excessiva ou insuficiente de fatores de crescimento ou citocinas estão envolvidas em muitas doenças, incluindo, mas não se limitando a câncer, doenças cardiovasculares, alergias, asma e outras doenças respiratórias, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, distúrbios metabólicos e distúrbios neurológicos e neurodegenerativos (como a doença de Alzheimer). A atividade da quinase inadequada desencadeia uma variedade de respostas celulares biológicas associadas ao crescimento celular, diferenciação celular, função celular, sobrevivência, apoptose e motilidade celular relacionadas às doenças acima mencionadas e outras doenças relacionadas. Portanto, as proteínas quinases se tornaram uma importante classe de enzimas como alvos para intervenções terapêuticas. Em particular, a família JAK de proteínas tirosina quinases celulares desempenha um papel importante na transdução de sinal de citocinas (Kisseleva et al., Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al., Genome Biology 2004, 5, 253).
[003] Desde que o primeiro inibidor de JAK foi descoberto no início de 1990, o desenvolvimento de inibidores de JAK passou por quase 30 anos. JAK é uma família de tirosina quinases intracelulares não receptoras, que desempenha um papel importante na via de sinalização do receptor de citocinas ao interagir com o transdutor de sinal e o ativador da transcrição (STAT). A via de sinalização JAK/STAT está envolvida em muitos processos biológicos importantes, como proliferação celular, diferenciação, apoptose e regulação imunológica. Em comparação com outras vias de sinal, o processo de transmissão dessa via de sinal é relativamente simples. É principalmente composto por três componentes, nomeadamente receptor associado à tirosina quinase, tirosina quinase JAK, transdutor de sinal e ativador de transcrição STAT.
[004] Muitas citocinas e fatores de crescimento transmitem sinais através da via de sinal JAK-STAT, incluindo interleucinas (como IL-2 a IL-7, IL- 9, IL-10, IL-15, IL-21 e semelhantes), GM-CSF (fator estimulador de colônia de granulócitos/macrófagos), GH (hormônio do crescimento), EGF (fator de crescimento epidérmico), PRL (prolactina), EPO (eritropoietina), TPO (trombopoietina), PDGF (fatores derivados de plaquetas) e interferons (incluindo IFN-α, IFN-β, IFN-Y e semelhantes) e assim por diante. Essas citocinas e fatores de crescimento têm receptores correspondentes na membrana celular. A característica comum desses receptores é que o próprio receptor não tem atividade quinase, mas seu segmento intracelular possui um local de ligação para a tirosina quinase JAK. Depois que o receptor se liga a um ligante, resíduos de tirosina de várias proteínas alvo são fosforilados pela ativação de JAK que se liga ao receptor para realizar a transferência de sinal do extracelular para o intracelular.
[005] JAK é uma tirosina quinase citoplasmática que transduz sinais de citocinas de receptores de membrana para fatores de transcrição STAT. Como mencionado acima, JAK é a abreviatura de Janus quinase em inglês. Na mitologia romana, Janus é o deus de dupla face encarregado do início e do fim. A razão pela qual é chamada de Janus quinase é que JAK pode fosforilar os receptores de citocinas aos quais se liga, e também fosforilar várias moléculas de sinal contendo domínios SH2 específicos. A família de proteínas JAK inclui 4 membros: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Eles têm 7 domínios de homologia JAK (JH) na estrutura, em que o domínio JH1 é um domínio quinase com a função de codificar proteínas quinase; O domínio JH2 é um domínio “pseudo” quinase, que regula a atividade de JH1; e JH3-JH7 constituem um domínio quatro em um, que regula a ligação das proteínas JAK aos receptores.
[006] STAT é um tipo de proteína citoplasmática que pode se ligar ao DNA na região reguladora de genes alvo e é um substrato a jusante de JAK. Sete membros da família STAT foram descobertos, nomeadamente STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B e STAT6. A proteína STAT pode ser dividida nos seguintes segmentos funcionais na estrutura, incluindo sequência conservada N-terminal, região de ligação ao DNA, domínio SH3, domínio SH2 e região de ativação da transcrição C-terminal. Dentre eles, o segmento dos mais conservados em sequência e mais importantes em função é o domínio SH2, que possui a mesma sequência central “GTFLLRFSS” do domínio SH2 da tirosina quinase Src.
[007] A via de sinalização JAK-STAT tem uma ampla gama de funções e está envolvida em muitos processos biológicos importantes, como proliferação celular, diferenciação, apoptose e regulação imunológica. No momento, a pesquisa relacionada à inovação de doenças e drogas concentra- se principalmente em doenças inflamatórias e doenças neoplásicas, em que as doenças inflamatórias incluem principalmente artrite reumatóide, dermatite canina, psoríase, colite ulcerosa e doença de Crohn; e as doenças neoplásicas envolvem principalmente mielofibrose, policitemia vera e hiperplasia primária de plaquetas. Além disso, as mutações na própria molécula de JAK também podem causar leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (LLA), carcinoma ductal de mama e câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (TE), mielofibrose idiopática (MFI), leucemia mieloide crônica (LMC) e semelhantes.
[008] JAK é um alvo de drogas muito importante. Os inibidores de JAK desenvolvidos para esse alvo são usados principalmente para rastrear drogas terapêuticas para doenças do sistema sanguíneo, tumores, artrite reumatóide e psoríase. JAK-1, JAK-2 e TYK-2 são expressos em várias células de tecido do corpo humano. O JAK-3 é expresso principalmente em várias células do tecido hematopoiético, principalmente nas células da medula óssea, timócitos, células NK e linfócitos B ativados e linfócitos T. Estudos demonstraram que os inibidores de JAK2 são adequados para doenças mieloproliferativas (Santos et al., Blood, 2010, 115: 1131; Barosi G. e Rosti V., Curr. Opin. Hematol., 2009, 16: 129; Atallah E. e Versotvsek S., 2009 Exp. Rev. Anticancer Ther. 9: 663) e os inibidores de JAK3 são adequados como agentes imunossupressores (tais como, Patente US N° 6,313,129; Borie et al., Curr. Opin. Investigational Drugs, 2003, 4: 1297).
[009] Atualmente, os inibidores de JAK aprovados pelo FDA e EMA incluem Tofacitinibe, Ruxolitinibe e Oclacitinibe. Os inibidores de JAK nos estágios intermediários e finais da pesquisa clínica incluem Filgotinibe, Peficitinibe e assim por diante.
[010] O tofacitinibe, um inibidor de JAK3, foi desenvolvido pela Pfizer e foi aprovado pelo FDA em novembro de 2012 para o tratamento de artrite reumatoide (AR) moderada a grave devido à resposta inadequada ou intolerância ao metotrexato em pacientes adultos. É o primeiro inibidor oral de JAK aprovado para tratamento de AR. D
[011] epois disso, foi aprovado pelo PMDA do Japão para listagem em março de 2013 sob o nome comercial Xeljanz. Em 16 de março de 2017, a Pfizer China anunciou que o CFDA havia aprovado formalmente o pedido da Pfizer para a comercialização do inibidor oral de JAK. Foi relatado que o medicamento foi aprovado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatóide moderada a grave, com resposta inadequada ou intolerância ao metotrexato. Atualmente, o Tofacitinibe está perto de ser aprovado para indicações como psoríase, colite ulcerativa, artrite idiopática juvenil; e os ensaios clínicos para o tratamento de indicações como a doença de Crohn e alopecia areata também entraram na fase média a tardia. Os principais efeitos colaterais do Tofacitinibe são a taxa de infecção grave e o aumento do nível de lipoproteína de baixa densidade. Os efeitos adversos mais comuns são infecção do trato respiratório superior, cefaleia, diarreia, congestão nasal, dor de garganta e nasofaringite. Além disso, foi relatado que o tofacitinibe pode causar efeitos colaterais como anemia e neutropenia em estudos clínicos: Tofacitinibe
[012] O ruxolitinibe, um inibidor de JAK1 e JAK2, foi desenvolvido conjuntamente pela Incyte e pela Novartis e foi aprovado pelo FDA dos EUA em novembro de 2011. É também o primeiro medicamento aprovado de forma específica para o tratamento da mielofibrose. Foi aprovado pela EMA em agosto de 2012 e aprovado pelo Japão PMDA para listagem em julho de 2014. O medicamento é vendido pela Incyte nos Estados Unidos sob o nome comercial Jakafi; e é vendido pela Novartis na Europa e no Japão com o nome comercial Jakavi. O ruxolitinibe está em uma série de ensaios clínicos nos estágios intermediário e tardio, em que as indicações incluem uma variedade de cânceres, GVHD (reação de rejeição), alopecia areata, dermatite alérgica, artrite reumatóide, vitiligo, psoríase e semelhantes. Os efeitos adversos hematológicos mais comuns com uma incidência de > 20% de Ruxolitinibe são baixas contagens de plaquetas e anemia. Os efeitos adversos não hematológicos mais comuns com uma incidência de > 10% são equimoses, tonturas e cefaleia: Ruxolitinibe
[013] O olatinibe, aprovado pelo FDA dos EUA em 2013, é usado para controlar o prurido e a dermatite atópica causada pela dermatite alérgica canina. Olatinibe é um novo tipo de inibidor de citocinas dependente de JAK e JAK1. O olatinibe não é apenas um inibidor de JAK1 muito eficaz, mas também pode inibir a função de citocinas dependentes de JAK1 em algumas reações antialérgicas, inflamatórias e pruriginosas. Tem pouco efeito sobre as citocinas que não estão envolvidas na ativação de JAK1. A administração oral de 0,4 a 0,6 mg/kg de Olatinibe duas vezes ao dia é segura e eficaz para o tratamento do prurido causado por dermatite alérgica. Durante o tratamento, o Olatinibe pode aliviar o prurido em 24 horas. Em experimentos, mais de 70% dos animais experimentais (cães) aliviaram a resposta à coceira em mais de 50% no 7° dia. No entanto, o olatinibe ainda não pode ser usado para tratar doenças humanas: Olatinibe
[014] Filgotinibe, um inibidor de JAK1, foi aprovado nos testes clínicos de Fase III em setembro de 2018 para o tratamento da artrite reumatóide. Ao mesmo tempo, o estudo de Filgotinibe para o tratamento de colite ulcerosa e doença de Crohn está atualmente em ensaios clínicos de fase II/III. Filgotinibe é um inibidor seletivo de JAK1 com IC50 de 10 nM, 28 nM, 810 nM e 116 nM para JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, respectivamente: Filgotinibe
[015] Peficitinibe, um inibidor de JAK1 e JAK3, desenvolvido pela Astellas, está atualmente em ensaio clínico de Fase III para o tratamento da artrite reumatóide. O estudo clínico de Fase II para o tratamento da psoríase foi concluído. Peficitinibe é um novo inibidor oral de JAK. Peficitinibe inibe as atividades enzimáticas de JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 com IC50 de 3,9 nM, 5,0 nM, 0,71 nM e 4,8 nM, respectivamente: Peficitinibe
[016] Embora alguns inibidores de JAK tenham sido aprovados para listagem e um grande número de inibidores de JAK ainda estejam em pesquisa clínica, esses inibidores de JAK não são satisfatórios em termos de eficácia ou segurança. Portanto, sempre há necessidade de inibidores de JAK com melhor eficácia e/ou menos efeitos colaterais.
DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO
[017] É um dos objetivos da presente invenção fornecer um novo inibidor de JAK alternativo aos inibidores de JAK existentes, de modo a fornecer mais opções para o tratamento de doenças relacionadas a JAK.
[018] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer um novo inibidor de JAK com melhor eficácia e/ou melhor segurança do que os inibidores de JAK existentes.
[019] Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula (G) como um inibidor de JAK: ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, em que: L é C=O, O=S=O, CH2 ou uma ligação; e X1 é N ou CR14; e X2 é N ou CR15; e X3 é N ou CR16; e R14, R15, R16 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, -OH, -SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, -N(R9)(R10), - N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, - N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S-C1-4 alquila, C16 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituíntes selecionados a partir de halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1-4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 alquila)2, -N(C1-4 alquila)(C(=O) C1-4 alquila), C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi; e R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -SR12, -OR12, -CN, halogênio, - NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila ou heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila, e heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros e são opcionalmente substituídos com um ou mais substituíntes, cada um, de forma independente, selecionado a partir de -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), - C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), - S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituíntes, cada um, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), - C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), - S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; ou R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 3 a 14 membros; e 0, 1, 2, 3 ou 4 R2(s) estão presentes na fórmula (G), e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, - N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, - OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S- C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C36 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; e R1 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, - SH, -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila, heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, - C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, e C1-8 alcoxi são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s); e R3 e R4 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, -N(R5)(R6), -N(R11)(C(=O)R12), - CON(R7)(R8), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), - S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, - OH, C1-4 alquila, C1-6 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, - N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)- N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; e R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são, cada um, de forma independente, H ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que os substituintes incluídos no grupo acima são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, oxo, C14 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1- 4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, - C(=O)-N(C1-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
[020] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G) mencionado acima é fornecido. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G) é fornecido, em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D.
[021] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é N. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é N. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é N. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é CR14, X2 é N ou CR15, e X3 é CR16. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é CR14, X2 é CR15, e X3 é CR16. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é CR14, X2 é CR15, X3 é CR16, e R14, R15, e R16 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, -OH, -CN, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é CR14, X2 é N, X3 é CR16, e R14 e R16 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, -OH, -CN, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2, e X3 são iguais. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são CH. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são N. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é C(CH3), X2 e X3 são CH. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é C(CH3), X1 e X3 são CH. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é C(CH3), X1 e X2 são CH. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é N, X2 e X3 são CH. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é N, X1 e X3 são CH. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é N, X1 e X2 são CH.
[022] Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os H são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X1, X2 e X3 são iguais. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X1, X2 e X3 são todos CH. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X1, X2 e X3 são N. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os H são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X1 é C(CH3), X2 e X3 são ambos CH. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X2 é C(CH3), X1 e X3 são ambos CH. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X3 é C(CH3), e X1 e X2 são ambos CH. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X1 é N, X2 e X3 são ambos CH. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X2 é N, X1 e X3 são ambos CH. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X3 é N, e X1 e X2 são ambos CH.
[023] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, O=S=O ou CH2. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é O=S=O. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é CH2. Em outras formas de realização da presente invenção, na fórmula (G), L é uma ligação.
[024] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos CH, e L é C=O.
[025] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos CH, e L é O=S=O.
[026] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos CH, e L é CH2.
[027] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos CH, e L é uma ligação.
[028] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos N, e L é C=O.
[029] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos N, e L é O=S=O.
[030] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos N, e L é CH2.
[031] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos N, e L é uma ligação.
[032] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos CR14, em que R14 é selecionado a partir de -OH, -CN, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, e L é C=O.
[033] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos CR14, em que R14 é selecionado a partir de -OH, -CN, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, e L é O=S=O.
[034] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos CR14, em que R14 é selecionado a partir de -OH, -CN, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, e L é CH2.
[035] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1, X2 e X3 são todos CR14, em que R14 é selecionado a partir de -OH, -CN, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, e L é uma ligação.
[036] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é C(CH3), X2 e X3 são ambos CH, e L é C=O.
[037] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é C(CH3), X2 e X3 são ambos CH, e L é O=S=O.
[038] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é C(CH3), X2 e X3 são ambos CH, e L é CH2.
[039] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é C(CH3), X2 e X3 são ambos CH, e L é uma ligação.
[040] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é C(CH3), X1 e X3 são ambos CH, e L é C=O.
[041] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é C(CH3), X1 e X3 são ambos CH, e L é O=S=O.
[042] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é C(CH3), X1 e X3 são ambos CH, e L é CH2.
[043] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é C(CH3), X1 e X3 são ambos CH, e L é uma ligação.
[044] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é C(CH3), X1 e X2 são ambos CH, e L é C=O.
[045] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é C(CH3), X1 e X2 são ambos CH, e L é O=S=O.
[046] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é C(CH3), X1 e X2 são ambos CH, e L é CH2.
[047] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é C(CH3), X1 e X2 são ambos CH, e L é uma ligação.
[048] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é N, X2 e X3 são ambos CH, e L é C=O.
[049] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é N, X2 e X3 são ambos CH, e L é O=S=O.
[050] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é N, X2 e X3 são ambos CH, e L é CH2.
[051] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X1 é N, X2 e X3 são ambos CH, e L é uma ligação.
[052] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é N, X1 e X3 são ambos CH, e L é C=O.
[053] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é N, X1 e X3 são ambos CH, e L é O=S=O.
[054] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é N, X1 e X3 são ambos CH, e L é CH2.
[055] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X2 é N, X1 e X3 são ambos CH, e L é uma ligação.
[056] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é N, X1 e X2 são ambos CH, e L é C=O.
[057] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é N, X1 e X2 são ambos CH, e L é O=S=O.
[058] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é N, X1 e X2 são ambos CH, e L é CH2.
[059] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), X3 é N, X1 e X2 são ambos CH, e L é uma ligação.
[060] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -OH, -SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila ou heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros, e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2-, e SF5, em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -OH, - SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros ou triciclila com 11 a 15 membros e R17 e R18 são definidos conforme acima, em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila ou heteroarila com 5 a 7 membros, e R17 e R18 são definidos conforme acima, em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, e R17 e R18 são definidos conforme acima, em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é -N(R17)(R18), C1-3 alcoxi, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros ou C1-4 alquila, e R17 e R18 são definidos conforme acima, em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é -N(H)(C1-3 alquila), -N(H)(cicloalquila com 3 a 6 membros), -N(H) (heterocicloalquila com 4 a 6 membros), -N(C1-3 alquila) (C1-3 alquila), C1-3 alcoxi, C3-6 cicloalquila, azacicloalquila ou oxacicloalquila com 4 a 6 membros, fenila, azaarila com 5 a 6 membros ou C1-4 alquila; ou R13 é - N(R17)(R18), e R17 e R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 4 a 10 membros (em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R1(s)). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, metila, etila, propila, butila, metoxi, etoxi, propoxi, -N(H)(CH3), -N(H)(CH2CH3), - N(H)(CH2CH2OH), -N(H)(CH2CH2CN), -N(CH3)(CH3), -N(H)(ciclopropila), - N(H)(ciclobutila), -N(H)(tetrahidrofuranila), pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, pirazolil, piperidinila, fenila, azetidinila, morfolinila, piperazinila ou tetrahidropiranila; ou R13 é -N(R17)(R18), e R17 e R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 7 membros (em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R1(s)). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é ciclopropila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é ciclobutila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é ciclopentila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é ciclohexila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é um grupo metila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é um grupo etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é propila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é um grupo butila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é pirazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é uma piridazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é uma pirrolidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é pirazolil. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é piperidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é fenila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é azetidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é morfolinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é piperazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é tetrahidropiranila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é metoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é etoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é - N(H)(CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é -N(H)(CH2CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é -N(H)(CH2CH2OH). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é -N(H)(CH2CH2CN). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é -N(CH3)(CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é -N(H) (ciclopropila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é -N(H) (ciclobutila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é -N(H) (tetrahidrofuranila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é - N(R17)(R18), e R17 e R18 e o átomo N conectado a eles juntos formam um anel com 7 membros.
[061] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros, e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2, e SF5. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C3-7 heterocicloalquila e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2, e SF5. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C3-7 heterocicloalquila e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH e -CN. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, metila, etila, propila, cicloalquila com 3 membros, cicloalquila com 4 membros, cicloalquila com 5 membros, heterocicloalquila com 5 membros, e heterocicloalquila com 6 membros, e opcionalmente substituído com um ou mais dentre -OH e -CN. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 4 a 10 membros. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 7 membros.
[062] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -OH, -SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5 ou -S-C1-4 alquila, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s) em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros, e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2-, e SF5 ou R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 3 a 14 membros. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é -N(R17)(R18), ou C1-6 alcoxi, em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C3-7 heterocicloalquila e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2-, e SF5 ou R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 3 a 10 membros. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é metoxi, etoxi, propoxi, -N(H)(CH3), -N(H)(CH2CH3), -N(H)(CH2CH2OH), - N(H)(CH2CH2CN), -N(CH3)(CH3), -N(H)(ciclopropila), -N(H) (ciclobutila), -N(H) (tetrahidrofuranila); ou R13 é -N(R17)(R18), e R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 7 membros. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é metoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é etoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é -N(H)(CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é -N(H)(CH2CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é -N(H)(CH2CH2OH). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é -N(H)(CH2CH2CN). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é -N(CH3)(CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é - N(H)(ciclopropila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é -N(H)(ciclobutila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é -N(H)(tetrahidrofuranila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), L é C=O, e R13 é -N(R17)(R18), e R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 7 membros.
[063] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), um, dois ou três R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, - SH, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que -S- C1-4 alquila, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C14 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), um, dois ou três R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), um, dois ou três R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de halogênio, e C16 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C14 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), um ou dois R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de halogênio, e C1-6 alquila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), um ou dois R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, e isobutila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), um ou dois R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor, cloro, metila, etila, n-propila, e isopropila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), um ou dois R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor, metila, e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), um ou dois R2 (s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), um R2 está presente, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), dois R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), dois R2(s) estão presentes, em que são, respectivamente, flúor e etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), um R2 está presente, e R2 é um grupo etila.
[064] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, em que -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, e C1-8 alcoxi são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C37 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros, em que -S-C1-4 alquila, e C1-8 alquila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -OH, -CN, C1-8 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, em que C1-8 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -OH, -CN, C1-8 alquila, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que C1-8 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é substituído com 0 ou 1 R1, e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -OH, -CN, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é substituído com 0 ou 1 R1, e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -OH, -CN, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 R3(s), e em que C3-6 cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 R4(s). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é substituído com 0 ou 1 R1, e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de metila, etila, hidroxila, -CN, piperidinila, morfolinila, piperazinila, e ciclopropila, em que a piperidinila, morfolinila, e piperazinila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R13 é substituído com 0 ou 1 R1, e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de metila, etila, hidroxi, -CN, piperidinila, morfolinila, 1-metilpiperazinila, e ciclopropila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R1 está ausente. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R1 é 1-metilpiperazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R1 é metila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R1 é etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R1 é piperidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R1 é morfolinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R1 é hidroxila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R1 é -CN. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G), R1 é ciclopropila.
[065] As opções preferidas dos respectivos substituintes mencionados nas várias formas de realização preferidas acima podem ser combinadas umas com as outras de qualquer maneira, e várias combinações das mesmas estão dentro do escopo da presente invenção. Nas formas de realização mais preferidas da presente invenção, o composto de fórmula (G) é cada composto específico mostrado no Exemplo 1 ao Exemplo 58 abaixo. Ou seja, o composto de fórmula (G) é selecionado a partir de: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-morfolinilpirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(1-metila-1H-pirazol-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperzin-1-il)pirazin-2- il)cetona; (2-(6-(2-etila-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperzin-1-il)pirazin-2-il)cetona; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(benzenosulfonila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(pirazin-2-ilmetila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopropilmetila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona; 4-(3-(5-(ciclobutilmetila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; Ciclobutila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(3-hidroxilciclobutila)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)- pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)- pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-3-il)cetona; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(4-hidroxilciclohexila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopropanosulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 4-(3-(5-(ciclobutilsulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 4-(3-(5-(ciclopentilsulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-((1-metila-1H-pirazol-4-il)metila)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopentila-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2- il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)etan-1-ona; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)propan-1-ona; (1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-2-metilpropan-1-ona); 2-ciclopropila-1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)etan-1-ona; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-3-metilbutan-1-ona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(pirrolidin-1-il)cetona; Azetidin-1-il((2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol- 3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(piperidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(morfolino)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-metilpiperzin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-etilpiperzin-1-il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- pirazol[4,3-b]piridin-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-4-metila-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-4-metila-1H-indazol- 3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol -5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1- il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- pirazol[4,3-c]piridin-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; (R)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilAzetidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(4-hidroxilpiperidin-1-il)cetona; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N-metila- 4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-carboxamida; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N-etila- 4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-carboxamida; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N-(2- hidroxiletila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)Azetidin-3-nitrila; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)pirrolidin-3-nitrila; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N- (tetrahidrofuran-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; Metila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato; Etila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-pirazol[3,4- b]piridin-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1- il)cetona; 3-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il) -4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)-3-oxipropionitrila; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N,N- dimetila-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; N-(2-cianoetila)-2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; N-ciclopropila-2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol- 3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; N-ciclobutila-2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol- 3-il) -4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)cetona; (S)-6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-3-(5-prolil-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol; e (R)-6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-3-(5-prolil-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol.
[066] No composto de fórmula (G), quando X1, X2, e X3 são iguais, o composto de fórmula (G) também pode ser representado como um composto de fórmula (G ’): em que X é N ou CR14, e R14, R13, Ri, L, e R2 são conforme definidos no composto de fórmula (G).
[067] Em uma forma de realização preferida, a presente invenção fornece um composto de fórmula (G’): ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, em que: X é N ou CH; L é C=O, O=S=O, CH2 ou uma ligação; e R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -SR12, -OR12, -CN, halogênio, - NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila ou heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila, e heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros e são opcionalmente substituídos com um ou mais substituíntes, cada um, de forma independente, selecionado a partir de -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C26 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), - C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), - S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituíntes, cada um, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), - C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), - S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; ou R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 3 a 14 membros; e 0, 1, 2, 3 ou 4 R2(s) estão presentes na fórmula (G’), e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, - N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, - OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S- C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C36 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; e R1 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, - SH, -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila, heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, - C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e - OR12, em que -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, e C1-8 alcoxi são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s); e R3 e R4 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, -N(R5)(R6), -N(R11)(C(=O)R12), - CON(R7)(R8), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), - S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-6 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C36 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; e R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são, cada um, de forma independente, H ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que os substituintes incluídos no grupo acima são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, oxo, C14 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1- 4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, - C(=O)-N(C1-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
[068] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G’) mencionado acima é fornecido. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G’) é fornecido, em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D.
[069] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), X é N. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, na fórmula (G’), X é CH.
[070] Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G’), em que todos os H são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X é N. Em algumas formas de realização de maior preferência da presente invenção, é fornecido um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G’), em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e opcional, substituídos com D, e X é CH.
[071] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, O=S=O ou CH2. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é O=S=O. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é CH2. Em outras formas de realização da presente invenção, na fórmula (G’), L é uma ligação.
[072] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), X é CH, e L é C=O.
[073] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), X é CH, e L é O=S=O.
[074] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), X é CH, e L é CH2.
[075] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), X é CH, e L é uma ligação.
[076] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), X é N, e L é C=O.
[077] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), X é N, e L é O=S=O.
[078] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), X é N, e L é CH2.
[079] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), X é N, e L é uma ligação.
[080] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -OH, -SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila ou heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros, e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2-, e SF5, em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -OH, - SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros ou triciclila com 11 a 15 membros e R17 e R18 são definidos conforme acima, em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é H, - N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila ou heteroarila com 5 a 7 membros, e R17 e R18 são definidos conforme acima, em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, e R17 e R18 são definidos conforme acima, em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(R17)(R18), C1-3 alcoxi, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros ou C1-4 alquila, e R17 e R18 são definidos conforme acima, em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(H)(C1-3 alquila), -N(H)(cicloalquila com 3 a 6 membros), -N(H) (heterocicloalquila com 4 a 6 membros), -N(C1-3 alquila) (C1-3 alquila), C1-3 alcoxi, C3-6 cicloalquila, azacicloalquila ou oxacicloalquila com 4 a 6 membros, fenila, azaarila com 5 a 6 membros ou C1-4 alquila; ou R13 é -N(R17)(R18), e R17 e R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 4 a 10 membros (em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R1). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, metila, etila, propila, butila, metoxi, etoxi, propoxi, -N(H)(CH3), -N(H)(CH2CH3), -N(H)(CH2CH2OH), - N(H)(CH2CH2CN), -N(CH3)(CH3), -N(H)(ciclopropila), -N(H)(ciclobutila), - N(H)(tetrahidrofuranila), pirazinila, piridazinila, pirrolidinila, pirazolil, piperidinila, fenila, azetidinila, morfolinila, piperazinila ou tetrahidropiranila; ou R13 é - N(R17)(R18), e R17 e R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 7 membros (em que R13 é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 R1 (s). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é ciclopropila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é ciclobutila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é ciclopentila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é ciclohexila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é um grupo metila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é um grupo etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é propila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é um grupo butila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é pirazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é uma piridazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é uma pirrolidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é pirazolil. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é piperidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é fenila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é azetidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é morfolinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é piperazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é tetrahidropiranila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é metoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é etoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(H)(CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(H)(CH2CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(H)(CH2CH2OH). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(H)(CH2CH2CN). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(CH3)(CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(H) (ciclopropila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(H) (ciclobutila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é -N(H) (tetrahidrofuranila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é - N(R17)(R18), e R17 e R18 e o átomo N conectado a eles juntos formam um anel com 7 membros.
[081] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros, e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2, e SF5. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C3-7 heterocicloalquila e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2, e SF5. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C3-7 heterocicloalquila e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH e -CN. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, metila, etila, propila, cicloalquila com 3 membros, cicloalquila com 4 membros, cicloalquila com 5 membros, heterocicloalquila com 5 membros, e heterocicloalquila com 6 membros, e opcionalmente substituído com um ou mais dentre -OH e -CN. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 4 a 10 membros. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 7 membros.
[082] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -OH, -SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5 ou -S-C1-4 alquila, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s) em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros, e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2-, e SF5 ou R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 3 a 14 membros. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é -N(R17)(R18), ou C1-6 alcoxi, em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C3-7 heterocicloalquila e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2-, e SF5 ou R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 3 a 10 membros. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é metoxi, etoxi, propoxi, -N(H)(CH3), -N(H)(CH2CH3), -N(H)(CH2CH2OH), - N(H)(CH2CH2CN), -N(CH3)(CH3), -N(H)(ciclopropila), -N(H) (ciclobutila), -N(H) (tetrahidrofuranila); ou R13 é -N(R17)(R18), e R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 7 membros. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é metoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é etoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é -N(H)(CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é -N(H)(CH2CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é -N(H)(CH2CH2OH). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é -N(H)(CH2CH2CN). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é -N(CH3)(CH3). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é - N(H)(ciclopropila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é -N(H)(ciclobutila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é -N(H)(tetrahidrofuranila). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), L é C=O, e R13 é -N(R17)(R18), e R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 7 membros.
[083] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), um, dois ou três R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, - SH, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que -S- C1-4 alquila, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), um, dois ou três R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), um, dois ou três R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de halogênio, e C16 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), 1 ou dois R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de halogênio, e C1-6 alquila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), um ou dois R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, e isobutila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), um ou dois R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor, cloro, metila, etila, n-propila, e isopropila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), um ou dois R2 (s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor, metila, e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), um ou dois R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), um R2 está presente, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), dois R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), dois R2(s) estão presentes, em que são, respectivamente, flúor e etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), um R2 está presente, e R2 é um grupo etila.
[084] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de H, halogênio, -OH, - NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, em que -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C28 alquinila, e C1-8 alcoxi são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C57 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de H, halogênio, -OH, - NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, em que -S-C1-4 alquila, e C1-8 alquila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -OH, -CN, C1-8 alquila, C37 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, em que C1-8 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -OH, -CN, C1-8 alquila, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que C1-8 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 R4. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é substituído com 0 ou 1 R1, e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -OH, -CN, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é substituído com 0 ou 1 R1, e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -OH, -CN, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C14 alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 R3, e em que C3-6 cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 R4(s). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é substituído com 0 ou 1 R1, e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de metila, etila, hidroxila, -CN, piperidinila, morfolinila, piperazinila, e ciclopropila, em que a piperidinila, morfolinila, e piperazinila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R13 é substituído com 0 ou 1 R1, e cada R1 é, de forma independente, selecionado a partir de metila, etila, hidroxi, -CN, piperidinila, morfolinila, 1- metilpiperazinila, e ciclopropila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R1 está ausente. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R1 é 1-metilpiperazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R1 é metila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R1 é etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R1 é piperidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R1 é morfolinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R1 é hidroxila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R1 é -CN. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (G’), R1 é ciclopropila.
[085] As opções preferidas dos respectivos substituintes mencionados nas várias formas de realização preferidas acima podem ser combinadas umas com as outras de qualquer maneira, e várias combinações das mesmas estão dentro do escopo da presente invenção.
[086] No composto de fórmula (G’), quando R13 é um anel, o composto de fórmula (G’) também pode ser representado como um composto da seguinte fórmula (I): em que o anel A é C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, grupo C5-11 alquila bicíclica ou heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, que pode ser opcionalmente substituído com R1, e L, R1, R2, e X são definidos conforme acima no composto de fórmula (G’).
[087] Em particular, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como um inibidor de JAK: ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, em que: L é C=O, O=S=O, CH2 ou uma ligação; e X é CH ou N; O anel A é C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros ou triciclila com 11 a 15 membros; 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s) estão presentes na fórmula (I), e R1 é selecionado a partir de H, halogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, em que C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, e C1-8 alcoxi são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s), 0, 1, 2, 3 ou 4 R2(s) estão presentes na fórmula (I), e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)- N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2- N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, -N(R9)(R10), - N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), - N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; R3 é selecionado a partir de halogênio, ciano, C1-3 alquila, hidroxi, C1-6 alcoxi, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s); R4 é selecionado a partir de halogênio, C1-3 alquila, hidroxila, C1-6 alcoxi, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2; R5, R6, R7, R8 são, cada um, de forma independente, hidrogênio ou C1-4 alquila; R9 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila ou C3-7 cicloalquila; R10 é H ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1-4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi; R11 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila e C3-7 cicloalquila; e R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4- a 14- membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, - CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, oxo, -S-C1-4 alquila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
[088] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), L é C=O, O=S=O ou CH2. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), L é C=O. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), L é O=S=O. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), L é CH2. Em outras formas de realização da presente invenção, na fórmula (I), L é uma ligação.
[089] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), X é CH. Em outras formas de realização da presente invenção, na fórmula (I), X é N.
[090] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), X é CH, e L é C=O.
[091] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), X é CH, e L é O=S=O.
[092] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), X é CH, e L é CH2.
[093] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), X é CH, e L é uma ligação.
[094] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), X é N, e L é C=O.
[095] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), X é N, e L é O=S=O.
[096] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), X é N, e L é CH2.
[097] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), X é N, e L é uma ligação.
[098] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, em que o anel A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é C5-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 6 membros, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, em que o anel A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é heterocicloalquila com 5 a 6 membros, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, em que o anel A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é azacicloalquila com 5 a 6 membros, fenila, azaarila com 5 a 6 membros, em que o anel A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é pirazinila, pirazolil, piperidinila ou fenila, em que o anel A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é pirazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é pirazolil. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é piperidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é fenila.
[099] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de C18 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros, em que C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, e C1-8 alcoxi são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R(s)3, e em que os grupos C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de C1-8 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, em que o grupo C1-8 alquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que os grupos C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de C1-8 alquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que C1-8 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de C1-6 alquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que a heterocicloalquila com 5 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de C1-6 alquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 R3, e em que a heterocicloalquila com 5 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de C1- 4 alquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 R3, e em que a heterocicloalquila com 5 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de metila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, em que a piperidinila, morfolinila, e piperazinila são opcionalmente substituídos com grupos 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de metila, piperidinila, morfolinila, e 1 - metilpiperazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 é 1-metilpiperazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 é metila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 é piperidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 é morfolinila.
[0100]Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), um, dois ou três R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila, e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, e C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, - OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), um, dois ou três R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de halogênio, e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), um ou dois R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, e isobutila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), um ou dois R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor, cloro, metila, etila, n-propila, e isopropila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), um ou dois R2 (s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor, metila, e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), um ou dois R2 (s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), um R2 está presente, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), dois R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), dois R2(s) estão presentes, em que são, respectivamente, flúor e etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), um R2 está presente, e R2 é um grupo etila.
[0101]As opções preferidas dos respectivos substituintes mencionados nas várias formas de realização preferidas acima podem ser combinadas umas com as outras de qualquer maneira, e várias combinações das mesmas estão dentro do escopo da presente invenção.
[0102]Em particular, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I) como um inibidor de JAK: ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, em que: L é C=O, e O=S=O; X é CH; O anel A é heteroarila com 5 a 7 membros ou C5-7 arila; 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s) estão presentes na fórmula (I), e R1 é selecionado a partir de C1-8 alquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que C1-8 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s), 1, 2 ou 3 R2(s) estão presentes na fórmula (I), e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 alquila, C16 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), - C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, - N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, - CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, - C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; R3 é selecionado a partir de halogênio, ciano, C1-3 alquila, hidroxi, C1-6 alcoxi, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s); R4 é selecionado a partir de halogênio, C1-3 alquila, hidroxila, C1-6 alcoxi, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2; R5, R6, R7, R8 são, cada um, de forma independente, hidrogênio ou C1-4 alquila; R9 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila ou C3-7 cicloalquila; R10 é H ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1- 4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)- C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C37 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1-4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, - C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi; R11 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila e C3-7 cicloalquila; e R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4- a 14- membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, - CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, oxo, -S-C1-4 alquila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
[0103] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), L é O=S=O. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), L é C=O.
[0104] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é heteroarila com 5 a 6 membros ou fenila em que o anel A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é pirazinila, pirazolil ou fenila, em que o anel A é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R1(s). Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é pirazinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), o anel A é fenila.
[0105] Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de C1-8 alquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que C1-8 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de C1-6 alquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que a heterocicloalquila com 5 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s). Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de C1-6 alquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 R3(s), e em que a heterocicloalquila com 5 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de C1-4 alquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-4 alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 R3, e em que a heterocicloalquila com 5 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de metila, piperidinila, morfolinila, em que a piperidinila, e morfolinila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 grupos C1-3 alquila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente ou R1 é selecionado a partir de metila, piperidinila, e morfolinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 está ausente. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 é metila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 é piperidinila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), R1 é morfolinila.
[0106] Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), um ou dois R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila, e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, e C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), um ou dois R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de halogênio, e C1-6 alquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C14 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), dois R2s estão presentes e R2 é selecionado a partir de flúor, cloro, bromo, metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, e isobutila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), dois R2s estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor, cloro, metila, etila, n-propila, e isopropila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), dois R2s estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor, metila, e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), dois R2s estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização preferidas da presente invenção, na fórmula (I), dois R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de flúor e etila. Em algumas formas de realização particularmente preferidas da presente invenção, na fórmula (I), dois R2(s) estão presentes, em que são, respectivamente, flúor e etila.
[0107] As opções preferidas dos respectivos substituintes mencionados nas várias formas de realização preferidas acima podem ser combinadas umas com as outras de qualquer maneira, e várias combinações das mesmas estão dentro do escopo da presente invenção.
[0108] Em uma forma de realização mais preferida da presente invenção, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir de: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-morfolinilpirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(1-metila-1H-pirazol-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperzin-1-il)pirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperzin-1-il)pirazin-2-il)cetona; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(benzenosulfonila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(pirazin-2-ilmetila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopropilmetila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; Ciclopropila (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona; 4-(3-(5-(ciclobutilmetila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2- il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; Ciclobutila (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-pirrolo[3,4- d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-pirrolo[3,4- d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-3-il)cetona; 4-(3-(5-(ciclopropanosulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 4-(3-(5-(ciclobutilsulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 4-(3-(5-(ciclopentilsulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-((1-metila-1H-pirazol-4-il)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopentila-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(pirrolidin-1-il)cetona; Azetidin-1-il((2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)- 4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(piperidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(morfolino)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-metilpiperzin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-etilpiperzin-1-il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-pirazol[4,3- b]piridin-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-4-metila-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-4-metila-1H-indazol-3-il)- 4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol -5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-pirazol[4,3- c]piridin-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; (R)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilAzetidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(4-hidroxilpiperidin-1-il)cetona; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)Azetidin-3-nitrila; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)pirrolidin-3-nitrila; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3- il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; (S)-6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-3-(5-prolil-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol; e (R)-6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-3-(5-prolil-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol.
[0109] Em algumas das formas de realização mais preferidas da presente invenção, o composto de fórmula (I) é cada composto específico mostrado no Exemplo 1 ao Exemplo 8 abaixo. Ou seja, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir de: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-morfolinpirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(1-metila-1H-pirazol-4-il)cetona; 5-etila-2-fluoro-4-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol; 5-etila-2-fluoro-4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol; 3-etila-4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H- pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(benzenosulfonila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; e 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(pirazin-2-metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0110] Para simplificar, a seguir, o termo “um composto como mostrado pela Fórmula (G)” ou “um composto da Fórmula (G)” ou “um composto da invenção” ou “um composto de acordo com a invenção” também abrange qualquer isômero ótico, isômero geométrico, tautômero ou uma mistura de vários isômeros do composto de Fórmula (G); o termo “um composto como mostrado pela Fórmula (G’)” ou “um composto da Fórmula (G')” ou “um composto da invenção” ou “um composto de acordo com a invenção” também abrange qualquer isômero ótico, isômero geométrico, tautômero ou uma mistura de vários isômeros do composto de Fórmula (G’); e o termo “um composto como mostrado pela Fórmula (I)” ou “um composto da Fórmula (I)” ou “um composto da invenção” ou “um composto de acordo com a invenção” também abrange qualquer isômero ótico, isômero geométrico, tautômero ou uma mistura de vários isômeros do composto de Fórmula (I).
[0111] O termo “isômero ótico” refere-se a quando um composto tem um ou mais centros quirais, cada centro quiral pode ter uma configuração R ou uma configuração S, e os vários isômeros assim constituídos são conhecidos como um isômero ótico. Os isômeros óticos compreendem todos os diastereômeros, enantiômeros, formas meso, racematos ou misturas dos mesmos. Por exemplo, os isômeros óticos podem ser separados por uma cromatografia quiral ou por síntese quiral.
[0112] O termo “isômero geométrico” refere-se que quando uma ligação dupla está presente em um composto, o composto pode existir como um isômero cis, um isômero trans, um isômero E ou um isômero Z. Um isômero geométrico compreende um isômero cis, isômero trans, isômero E, isômero Z ou uma mistura dos mesmos.
[0113] O termo “tautômero” refere-se a um isômero que é formado pelo movimento rápido de um átomo em duas posições em uma única molécula. Será entendido por os técnicos no assunto que os tautômeros podem ser mutuamente transformados e, em um determinado estado, podem coexistir atingindo um estado de equilíbrio. Como aqui utilizado, o termo “um composto como mostrado pela Fórmula (G)” também abrange qualquer tautômero do composto da Fórmula (G); “um composto como mostrado pela Fórmula (G’)” também abrange qualquer tautômero do composto de Fórmula (G'); e “um composto como mostrado pela Fórmula (I)” também abrange qualquer tautômero do composto de Fórmula (I).
[0114] A menos que indicado de outra forma, a referência a “um composto como mostrado pela Fórmula (G)” ou “um composto da Fórmula (G)” ou “um composto da invenção” ou “um composto de acordo com a invenção” aqui também abrange compostos marcados de forma isotópica obtidos pela substituição de qualquer átomo do composto pelo seu átomo isotópico; referência a “um composto como mostrado pela Fórmula (G’)” ou “um composto da Fórmula (G')” ou “um composto da invenção” ou “um composto de acordo com a invenção” aqui também abrange compostos marcados de forma isotópica obtidos substituindo qualquer átomo do composto por seu átomo isotópico; e a referência a “um composto como mostrado pela Fórmula (I)” ou “um composto da Fórmula (I)” ou “um composto da invenção” ou “um composto de acordo com a invenção” aqui também abrange compostos marcados de forma isotópica obtidos por substituição de qualquer átomo do composto por seu átomo isotópico.
[0115] A invenção compreende todos os compostos de Fórmula (G) marcados de forma isotópica farmaceuticamente aceitáveis, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas massa atômica ou número de massa diferente daqueles normalmente encontrados na natureza. A invenção compreende todos os compostos marcados de forma isotópica farmaceuticamente aceitáveis de Fórmula (G’), em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas massa atômica ou número de massa diferente daqueles normalmente encontrados na natureza. A invenção compreende todos os compostos de Fórmula (I) marcados de forma isotópica farmaceuticamente aceitáveis, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atômico, mas massa atômica ou número de massa diferente daqueles normalmente encontrados na natureza.
[0116] Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, como 2H (D) e 3H (T), de carbono, como 11C, 13C e 14C, de cloro, como 36Cl, de flúor, como 18F, de iodo, como 123I e 125I, de nitrogênio, como 13N e 15N, de oxigênio, como 15O, 17O e 18O, e de enxofre, como 35S.
[0117] Certos compostos de fórmula (G) marcados de forma isotópica, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de droga e/ou substrato em tecido. Certos compostos de fórmula (G’) marcados de forma isotópica, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de droga e/ou substrato em tecido. Certos compostos de fórmula (I) marcados de forma isotópica, por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de droga e/ou substrato em tecido. Os isótopos radioativos deutério, ou seja 2H, e carbono-14, ou seja 14C, são particularmente úteis para este fim devido à sua facilidade de incorporação e meios de detecção rápidos.
[0118] A substituição por isótopos mais pesados, como deutério, ou seja, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias.
[0119] A substituição por isótopos emissores de pósitrons, como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato.
[0120] Os compostos de fórmula (G) marcados de forma isotópica podem de forma geral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos técnicos no assunto ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes usando reagentes marcados de forma isotópica apropriados no lugar dos reagentes não marcados previamente empregado. Os compostos de fórmula (G’) marcados de forma isotópica podem de forma geral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos técnicos no assunto ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações acompanhantes usando reagentes marcados de forma isotópica apropriados no lugar dos reagentes não marcados previamente empregado. Os compostos de fórmula (I) marcados de forma isotópica podem de forma geral ser preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos técnicos no assunto ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações anexos usando reagentes marcados de forma isotópica apropriados no lugar dos reagentes não marcados previamente empregado.
[0121] O composto de fórmula (G) pode existir na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido e/ou um sal de adição de base do composto de fórmula (G). A menos que indicado de outra forma, “um sal farmaceuticamente aceitável”, conforme usado neste documento, inclui sais de adição de ácido ou sais de adição de base que podem aparecer no composto de fórmula (G). O composto de fórmula (G’) pode existir na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido e/ou um sal de adição de base do composto de fórmula (G'). A menos que indicado de outra forma, “um sal farmaceuticamente aceitável”, tal como aqui utilizado, inclui sais de adição de ácido ou sais de adição de base que podem aparecer no composto de fórmula (G’). O composto de fórmula (I) pode existir na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido e/ou um sal de adição de base do composto de fórmula (I). A menos que indicado de outra forma, “um sal farmaceuticamente aceitável”, tal como aqui utilizado, inclui sais de adição de ácido ou sais de adição de base que podem aparecer no composto de fórmula (I).
[0122] O sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (G), o composto de fórmula (G’) e o composto de fórmula (I) incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base dos mesmos. Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a: acetato, adipato, aspartato, benzoato, benzenosulfonato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, cânfora sulfonato, citrato, ciclohexamina sulfonato, etanodisulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, 2-(4- hidroxibenzila) benzoato, cloridrato/cloreto, hidrobrometo/brometo, hidroiodeto/iodeto, 2-isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, metila sulfato, naftalato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, fosfato/hidrogênio fosfato/dihidrogênio fosfato, piroglutamato, glucarato, estearato, salicilato, tanato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato. Os sais de adição de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos destes incluem, mas não estão limitados a: alumínio, arginina, cálcio, colina, dietilamina, dietanolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, etanolamina, potássio, sódio, trometamina, e sais de zinco. Também é possível formar meio-sais de ácidos e bases, como sais de hemisulfato e hemicálcio. Para uma revisão dos sais adequados, consulte o Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Seletion and Use de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Os métodos para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos são conhecidos dos técnicos no assunto.
[0123] Certos compostos da invenção podem existir na forma não solvatada, bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral, os compostos de fórmula (G), os compostos de fórmula (G’) e os compostos de fórmula (I), estejam presentes na forma solvatada ou na forma não solvatada, estão incluídos no escopo da invenção.
[0124] Certos compostos da invenção podem existir em diferentes formas cristalinas ou amorfas, e os compostos de fórmula (G), os compostos de fórmula (G’) e os compostos de Fórmula (I) presentes em quaisquer formas, estão incluídos no escopo da invenção.
[0125] Para evitar ambiguidade, as definições de alguns termos usados neste documento são fornecidos abaixo. Salvo indicação em contrário, os significados dos termos usados neste documento são os seguintes.
[0126] O termo “farmaceuticamente aceitável” significa que o composto, veículo ou molécula correspondente é adequado para administração a humanos. De preferência, o termo refere-se a ser aprovado por agências reguladoras, tais como CFDA (China), EMEA (Europa), FDA (Estados Unidos) e outras agências reguladoras nacionais para ser adequado para mamíferos, de preferência humanos.
[0127] O “pró-fármaco” refere-se a um derivado que é convertido em um composto da presente invenção por uma reação com enzimas, ácido gástrico e semelhantes no corpo vivo sob condições fisiológicas, por exemplo, através de oxidação, redução, hidrólise e como catalisado por enzimas.
[0128] O “metabólito” refere-se a todas as moléculas derivadas de qualquer composto da presente invenção em uma célula ou organismo, de preferência um ser humano.
[0129] O termo “hidroxi” refere-se a -OH.
[0130] O termo “halogênio” ou “halo” refere-se a -F, -Cl, -Br ou -I.
[0131] O termo “ciano” refere-se a -CN.
[0132] Na presente invenção, quando há vários substituintes de um certo tipo, cada substituinte é independentemente selecionado um do outro, e esses substituintes podem ser iguais ou diferentes. Por exemplo, quando há 2, 3 ou 4 R1s, estes R1s podem ser iguais ou diferentes. Por exemplo, quando há 2, 3 ou 4 R2s, estes R2s podem ser iguais ou diferentes. Por exemplo, quando R1 e R2 são ambos -N(R9)(R10), R9 e R10 contidos em R1 e R2 podem ser selecionados de forma independente, ou seja, R9 em R1 e R9 em R2 podem ser iguais ou diferentes, e R10 em R1 e R10 em R2 podem ser iguais ou diferentes. Por exemplo, quando há dois R1s, e os dois R1s são ambos -N(R9)(R10), R9 e R10 nos dois R1s podem ser selecionados de forma independente, ou seja, R9 no primeiro R1 e R9 no segundo R1 podem ser iguais ou diferentes, e R10 no primeiro R1 e R10 no segundo R1 podem ser iguais ou diferentes. A declaração acima se aplica a R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18.
[0133] Tal como aqui utilizado, o termo “substituído” significa que um ou mais (de forma preferencial 1 a 5, de forma mais preferencial 1 a 3) átomos de hidrogênio em um grupo são substituídos independentemente por um número correspondente de substituintes.
[0134] Tal como aqui utilizado, o termo “independentemente” significa que quando o número de substituintes é mais do que um, estes substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0135] Conforme usado neste documento, o termo “opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento aqui descrito pode ou não ocorrer. Por exemplo, um grupo “opcionalmente substituído” significa que o grupo pode ser não substituído ou substituído.
[0136] Tal como aqui utilizado, o termo “heteroátomo”, tal como aqui utilizado, refere-se a oxigênio (O), nitrogênio (N) ou S(O)m, em que m pode ser 0, 1 ou 2, ou seja, um átomo de enxofre S ou um grupo sulfóxido SO, ou um grupo sulfonila S(O)2).
[0137] Tal como aqui utilizado, o termo “alquila” refere-se a hidrocarbonetos alifáticos saturados, incluindo cadeias lineares e ramificadas. Em algumas formas de realização, o grupo alquila tem 1 a 8, ou 1 a 6, ou 1 a 3 átomos de carbono. Por exemplo, o termo “C1-8 alquila” refere-se a um grupo de átomos de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono. O termo “C1-8 alquila” inclui os termos “C1-6 alquila”, “C1-C3 alquila” e “C1-C4 alquila” em sua definição. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, 2- pentila, 3-pentila, isopentila, neopentila, (R)-2-metilbutila, (S)-2-metilbutila, 3- metilbutila, 2,3-dimetilpropila, 2,3-dimetilbutila, hexila e semelhantes. O grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequado (s).
[0138] Tal como aqui utilizado, o termo “alquenila” refere-se a um hidrocarboneto alifático com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, incluindo cadeias lineares e ramificadas com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Em algumas formas de realização, os grupos alquenila têm 2 a 8 átomos de carbono, 2 a 6 átomos de carbono, 3 a 6 átomos de carbono ou 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, o termo “C2-8 alquenila” refere-se a um grupo atômico insaturado linear ou ramificado (tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono) tendo 2 a 8 átomos de carbono. A dupla ligação pode ou não ser o ponto de ligação de outro grupo. Os grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, vinila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metila-2-propenila, butenila, pentenila, 3-hexenila e semelhantes. Os grupos alquenila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequado (s). Quando o composto de fórmula (I) contém um grupo alquenila, o grupo alquenila pode estar presente na forma E pura, na forma Z pura ou em qualquer mistura das mesmas.
[0139] Tal como aqui utilizado, o termo “alquinila” refere-se a um hidrocarboneto alifático com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, incluindo cadeias lineares e ramificadas com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Em algumas formas de realização, um grupo alquinila tem 2 a 8 átomos de carbono, 2 a 6 átomos de carbono, 3 a 6 átomos de carbono ou 2 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, o termo “C2-8 alquinila” refere-se a um grupo atômico insaturado linear ou ramificado (tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono) tendo 2 a 8 átomos de carbono. A ligação tripla pode ou não ser o ponto de ligação de outro grupo. Os grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 2-metila-2-propinila, butinila, pentinila, 3-hexinila e semelhantes. O grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais (por exemplo, 1 a 5) substituintes adequado (s).
[0140] Tal como aqui utilizado, o termo “C3-7 cicloalquila” refere-se a um grupo cicloalquila possuindo 3 a 7 átomos de carbono formando um anel, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexenila, cicloheptila. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes adequados.
[0141] Tal como aqui utilizado, o termo “heterocicloalquila com n membros” refere-se a um grupo cicloalquila tendo m átomos de carbono formadores de anel e (n-m) heteroátomos formadores de anel, sendo os heteroátomos selecionados a partir de O, S e N. Por exemplo, heterocicloalquila com 3 a 7 membros inclui, mas não se limita a, oxetano, tietano, azetidina, tetrahidrofuran, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropiran, tetrahidrotiopiran, piperidina, morfolina, piperazina, oxepano, tiepano, e azepina. A heterocicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes adequados.
[0142] Tal como aqui utilizado, o termo “C5-7 arila” refere-se a um grupo arila possuindo um anel aromático contendo 5 a 7 átomos de carbono, de forma preferencial fenila.
[0143] Tal como aqui utilizado, o termo “heteroarila com n membros” refere-se a um grupo heteroarila tendo m átomos de carbono formando um anel aromático e (n-m) heteroátomos formando um anel aromático, os heteroátomos sendo selecionados a partir de O, S e N. Por exemplo, heteroarila com 5 a 7 membros inclui, mas não se limita a pirazina, pirazol, pirrol, furan, tiofeno, tiazol, e piridina. A heteroarila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes adequados.
[0144] Tal como aqui utilizado, o termo “C7-11 arila bicíclica” refere- se a um grupo arila bicíclica com 7 a 11 átomos de carbono, tal como naftaleno, indeno e semelhantes. A arila bicíclica pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes adequados.
[0145] Tal como aqui utilizado, o termo “heteroarila bicíclica com n membros” refere-se a um grupo heteroarila bicíclica tendo m átomos de carbono formando um anel bicíclico aromático e (n-m) heteroátomos formando um anel bicíclico aromático, e os heteroátomos são selecionados a partir de O, S e N. exemplo, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros inclui, mas não se limita a, quinolina, isoquinolina, benzotiazol, e semelhantes. A heteroarila bicíclica pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes adequados.
[0146] Tal como aqui utilizado, o termo “triciclila com 11 a 15 membros” inclui, mas não se limita a, acridina e semelhantes. A triciclila com 11 a 15 membros pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes adequados.
[0147] Tal como aqui utilizado, o termo “haloalquila” refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, ou seja, cada átomo de hidrogênio da alquila é substituído por um átomo de halogênio). Por exemplo, o termo “C1-6 haloalquila” refere-se a um grupo C1-6 alquila com um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, ou seja, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio). Como outro exemplo, o termo “C1-4 haloalquila” refere-se a um grupo C1-4 alquila com um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, ou seja, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio); o termo “C1-3 haloalquila” refere-se a um grupo C1-3 alquila com um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, ou seja, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio); e o termo “C1-2 haloalquila” refere-se a um grupo C1-2 alquila (ou seja, metila ou etila) com um ou mais substituintes de halogênio (até perhaloalquila, ou seja, cada átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio). Como outro exemplo, o termo “C1 haloalquila” refere-se a um grupo metila com 1, 2 ou 3 substituintes de halogênio. Exemplos do grupo haloalquila incluem: CF3, C2F5, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2Cl, e semelhantes.
[0148] Tal como aqui utilizado, o termo “alcoxi” refere-se a alquila com uma ligação simples ligada a um átomo de oxigênio. O ponto de ligação do grupo alcóxi a uma molécula é através do átomo de oxigênio. O alcoxi pode ser descrito como alquila-O-. O termo “C1-6 alcoxi” refere-se a um grupo alcoxi linear ou ramificado contendo 1 a 6 átomos de carbono. O termo “C1-6 alcoxi” inclui o termo “C1-3 alcoxi” na sua definição. Alcoxi inclui, mas não se limita a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, hexoxi, e semelhantes. O grupo alcoxi pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes adequados.
[0149] Aqui, uma faixa numérica relativa ao número de substituintes, o número de átomos de carbono ou o número de membros do anel representa uma enumeração de todos os inteiros na faixa, e a faixa é apenas uma representação simplificada dos mesmos. Por exemplo: “1 a 4 substituintes” significa 1, 2, 3 ou 4 substituintes; “1 a 3 substituintes” significa 1, 2 ou 3 substituintes; “Anel com 3 a 12 membros” significa um anel com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 membros; “Anel com 3 a 14 membros” significa um anel com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros; “Anel com 3 a 8 membros” significa um anel com 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros; “1 a 12 átomos de carbono” ou “C1-12” significa 1 (C1), 2 (C2), 3 (C3), 4 (C4), 5 (C5), 6 (C6), 7 (C7), 8 (C8), 9 (C9), 10 (C10), 11 (C11) ou 12 (C12) átomos de carbono; “1 a 6 átomos de carbono” ou “C1-6” significa 1 (C1), 2 (C2), 3 (C3), 4 (C4), 5 (C5) ou 6 (C6) átomos de carbono; “1 a 4 átomos de carbono” ou “C1-4” significa 1 (C1), 2 (C2), 3 (C3), 4 (C4) átomos de carbono; “2 a 6 átomos de carbono” ou “C2-6” significa 2 (C2), 3 (C3), 4 (C4), 5 (C5) ou 6 (C6) átomos de carbono; “C3-8” significa 3 (C3), 4 (C4), 5 (C5), 6 (C6), 7 (C7), 8 (C8) átomos de carbono; e “3 a 8 membros do anel” significa 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 membros do anel.
[0150] Assim, uma faixa numérica associada ao número de substituintes, ao número de átomos de carbono ou ao número de membros do anel também abrange qualquer uma das suas subfaixas, e cada subfaixa é também considerada como divulgada neste documento.
[0151] Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo os compostos mencionados acima, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, e um ou mais veículos, adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0152] As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas como formas de dosagem adequadas para administração oral, externa (incluindo, mas não se limitando a aplicação externa, pulverização e semelhantes), parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intradérmica e intravenosa), administração brônquica ou nasal conforme desejado. De preferência, as composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas como formas de dosagem adequadas para administração oral ou externa. De forma mais preferencial, as composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas como formas de dosagem adequadas para administração oral.
[0153] Se for utilizado um veículo sólido, a preparação pode ser comprimida, colocada em uma cápsula de gelatina dura em pó ou pastilha, ou na forma de trocisco ou pastilha. O veículo sólido pode conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, cargas, lubrificantes para comprimidos, desintegrantes, agentes molhantes e semelhantes. O comprimido pode, se desejado, ser revestido com um filme por técnicas convencionais. Se um veículo líquido for empregado, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, pasta, cápsula de gelatina mole, veículo estéril para injeção, uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa, ou pode ser um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. As preparações líquidas podem conter aditivos convencionais, tais como agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes umectantes, veículos não aquosos (incluindo óleos comestíveis), conservantes, bem como agentes aromatizantes e/ou corantes. Para administração parentérica, um veículo normalmente compreenderá água estéril, pelo menos em grande parte, embora soluções salinas, soluções de glicose e semelhantes possam ser utilizadas. Suspensões injetáveis também podem ser utilizadas, caso em que podem ser empregados agentes de suspensão convencionais. Conservantes convencionais, agentes tamponantes e semelhantes também podem ser adicionados às formas de dosagem parenteral. As composições farmacêuticas são preparadas por técnicas convencionais apropriadas para a preparação desejada contendo quantidades apropriadas do ingrediente ativo, isto é, o composto de Fórmula (G), o composto de Fórmula (G’) ou o composto de Fórmula (I) de acordo com a invenção.
[0154] As composições adequadas para injeção parenteral podem compreender soluções aquosas ou não aquosas estéreis fisiologicamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões e pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol e semelhantes), misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (como azeite) e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila.
[0155] Estas composições também podem conter excipientes, tais como conservantes, molhantes, emulsionantes e agentes dispensadores. A prevenção da ação de microrganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, cloreto de sódio e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida pelo uso de agentes que retardam a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[0156] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente (ou veículo) habitual inerte, como citrato de sódio ou fosfato dicálcico ou (a) enchimentos ou extensores, tal como, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; (b) ligantes, tal como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginato, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; (c) umectantes, tal como, por exemplo, glicerol; (d) agentes desintegrantes, tal como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos e carbonato de sódio; (e) retardadores de solução, tal como, por exemplo, parafina; (f) aceleradores de absorção, tal como, por exemplo, compostos de amônio quaternário; (g) agentes molhantes, tal como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (h) adsorventes, tal como, por exemplo, caulino e bentonita; e (i) lubrificantes, tal como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio ou misturas dos mesmos.
[0157] As composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[0158] As formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e conchas, tais como revestimentos entéricos e outros bem conhecidos na técnica. Eles podem conter agentes opacificantes e também podem ser de tal composição que liberem o composto ou compostos ativos em uma determinada parte do trato intestinal de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser utilizadas são substâncias de polímero e ceras. Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
[0159] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tal como, por exemplo, álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gérmen de milho, azeite, óleo de rícino e óleo de gergelim, glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano ou misturas destas substâncias e semelhantes.
[0160] Além de tais diluentes inertes, a composição também pode incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsionantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes.
[0161] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, tal como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta- hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas dessas substâncias e semelhantes.
[0162] As formas de dosagem para administração tópica de um composto da invenção incluem pasta, pós, pulverizadores e inalantes. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo fisiologicamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propulsores que possam ser necessários. Formulações oftálmicas, unguentos, pós e soluções para os olhos também estão contemplados como estando dentro do escopo desta invenção.
[0163] A forma de dosagem externa do composto da presente invenção pode estar na forma de uma emulsão água-em-óleo (A/O) ou óleo-em- água (O/A), uma forma multi-emulsão, tal como um forma água-em-óleo-em- água (A/O/A) ou uma emulsão óleo-em-água-óleo (O/A/O), ou na forma de dispersão aquosa ou dispersão lipídica, gel ou aerossol.
[0164] A forma de dosagem externa do composto da presente invenção pode conter aditivos e auxiliares, tais como emulsificantes, espessantes, agentes gelificantes, fixadores de água, agentes de espalhamento, estabilizadores, corantes, fragrâncias e conservantes. Emulsionantes adequados incluem ácido esteárico, trietanolamina e estearato de PEG-40. Os espessantes adequados incluem monoestearato de glicerila e PEG600. Conservantes adequados incluem propil parabeno e clorocresol. Os agentes de espalhamento adequados incluem dimeticona e polidimetilciclosiloxano. Os fixadores de água adequados incluem polietilenoglicol, de preferência polietilenoglicol 600.
[0165] A forma de dosagem externa do composto da presente invenção pode incluir pastas, loções, géis, emulsões, microemulsões, pulverizadores, adesivos para a pele e semelhantes, que podem ser aplicados topicamente para tratar dermatite atópica, eczema, psoríase e esclerodermia, coceira, vitiligo, queda de cabelo e outras doenças de pele. Em particular, a forma de dosagem externa do composto da presente invenção são pastas, que podem ser aplicadas topicamente para tratar doenças de pele, como dermatite atópica, eczema, psoríase, esclerodermia, coceira, vitiligo e queda de cabelo e outras doenças de pele.
[0166] A quantidade do composto da fórmula (G), do composto da fórmula (G’) ou do composto da fórmula (I) na composição farmacêutica e forma de dosagem pode ser determinada apropriadamente pelos técnicos no assunto conforme necessário. Por exemplo, o composto de fórmula (G), o composto de fórmula (G’) ou o composto de fórmula (I) podem estar presentes na composição farmacêutica ou forma de dosagem em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0167] Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece o uso do composto conforme descrito acima, ou um composto isotopicamente marcado do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, ou a composição conforme descrita acima na preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios relacionados com JAK.
[0168] “Doenças ou distúrbios relacionados a JAK” incluem, mas não se limitam a: Artrite, incluindo artrite reumatóide, artrite juvenil e artrite psoriática; Doenças ou distúrbios autoimunes, incluindo distúrbios autoimunes de um único órgão ou tipo de célula única, como tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa de gastrite atrófica autoimune, encefalomielite autoimune, orquite autoimune, doença de Goodpasture, trombocitopenia autoimune, oftalmia simpática, miastenia gravis, doença de Graves, cirrose biliar primária, hepatite crônica agressiva, colite ulcerativa e glomerulopatia membranosa, aquelas envolvendo doenças autoimunes sistêmicas (por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, Síndrome de Reiter, polimiosite-dermatomiosite, esclerose sistêmica, poliarterite nodosa, esclerose múltipla e penfigóide bolhoso) e outras doenças autoimunes de células O (humoral) ou T (incluindo a síndrome de Kogan), espondilite anquilosante, granuloma de Wegener, alopecia autoimune, diabetes tipo I ou diabetes de início juvenil ou tireoidite; Câncer ou tumor, incluindo câncer digestivo / gastrointestinal, câncer colorretal, câncer de fígado, câncer de pele (incluindo tumor de mastócitos e carcinoma de células escamosas), câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, linfoma, leucemia (incluindo leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide crônica), câncer de rim, câncer de pulmão, câncer muscular, câncer ósseo, câncer de bexiga, câncer cerebral, melanoma (incluindo melanoma oral e metastático), sarcoma de Kaposi, mieloma (incluindo mieloma múltiplo), distúrbios mieloproliferativos, retinopatia diabética proliferativa ou distúrbios relacionados com angiogênese (incluindo tumores sólidos); Diabetes, incluindo diabetes tipo I ou complicações diabéticas; Doenças, distúrbios ou condições oculares, incluindo doenças autoimunes dos olhos, ceratoconjuntivite, conjuntivite primaveril, uveíte (incluindo uveíte e uveíte do cristalino relacionada à doença de Behçet), ceratite, ceratite herpética, ceratite conus, distrofia epitelial da córnea, leucoplasia, pênfigo ocular, úlcera de Moran, esclerite, doença do olho de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, ceratoconjuntivite seca (olho seco), bolhas, iridociclite, sarcoidose, oftalmopatia endócrina, oftalmia simpática, conjuntivite alérgica ou neovascularização ocular; Inflamação intestinal, alergias ou condições, incluindo doença de Crohn e/ou colite ulcerosa, doença inflamatória do intestino, doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica ou mastocitose; Doenças neurodegenerativas, incluindo doença do neurônio motor, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença neurodegenerativa causada por isquemia cerebral ou lesão traumática, acidente vascular cerebral, neurotoxicidade do glutamato ou hipóxia; acidente vascular cerebral isquemia/lesão de reperfusão, isquemia miocárdica, isquemia renal, ataque cardíaco, hipertrofia cardíaca, aterosclerose e arteriosclerose, hipóxia de órgãos ou agregação plaquetária; Doenças, condições ou distúrbios da pele, incluindo dermatite atópica, eczema, psoríase, esclerodermia, coceira ou outras condições pruriginosas, vitiligo, queda de cabelo; Alergias, incluindo dermatite alérgica em mamíferos (incluindo doenças alérgicas em equinos, como alergias a picadas), eczema de verão, síndrome da coceira do mosquito Culex (coceira doce), enfisema, doença inflamatória das vias aéreas, obstrução recorrente das vias aéreas, reação exagerada das vias aéreas ou doença pulmonar obstrutiva crônica; Asma e outras doenças obstrutivas das vias respiratórias, incluindo asma crônica ou refratária, asma avançada, bronquite, asma brônquica, asma alérgica, asma endógena, asma exógena ou asma poeirenta; e Rejeição de transplante, incluindo rejeição de transplante de ilhotas, rejeição de transplante de medula óssea, doença enxerto versus hospedeiro, rejeição de transplante de órgão e célula (por exemplo, medula óssea, cartilagem, córnea, coração, disco intervertebral, ilhotas pancreáticas, rim, membros, fígado, pulmão, músculo, mioblastos, nervo, pâncreas, pele, intestino delgado ou traqueia) ou xenotransplante.
[0169] Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de doenças ou distúrbios relacionados a JAK, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como descrito acima ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, ou a composição conforme descrita acima para pacientes em necessidade. Entre eles, o paciente é de forma preferencial um mamífero, e de forma mais preferencial um paciente humano. A via de administração pode ser oral, tópica (incluindo, mas não se limitando a aplicação externa, pulverização e semelhantes), administração parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, cortical e intravenosa), administração brônquica ou administração nasal. Entre eles, é de forma preferencial administrado por via oral ou tópica. É de forma mais preferencial administrado por via oral.
[0170] Inesperadamente, o composto da presente invenção demonstrou excelente eficácia como um inibidor de JAK quinase em experimentos que é superior aos inibidores de JAK quinase existentes, como Filgotinibe, e teve potencialmente boa segurança.
[0171] De preferência, a presente invenção fornece as seguintes formas de realização: 1. Um composto de Fórmula (G), ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, em que: L é C=O, O=S=O, CH2 ou uma ligação; e X1 é N ou CR14; e X2 é N ou CR15; e X3 é N ou CR16; e R14, R15, R16 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, -OH, -SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, -N(R9)(R10), - N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, - N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S-C1-4 alquila, C16 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituíntes selecionados a partir de halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1-4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 alquila)2, -N(C1-4 alquila)(C(=O) C1-4 alquila), C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi; e R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -SR12, -OR12, -CN, halogênio, - NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila ou heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), em que R17, e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila, e heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros e são opcionalmente substituídos com um ou mais substituíntes, cada um, de forma independente, selecionado a partir de -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2- 6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), - C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), - S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituíntes, cada um, de forma independente, selecionado a partir de halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), - C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), - S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; ou R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 3 a 14 membros; e 0, 1, 2, 3 ou 4 R2(s) estão presentes na fórmula (G), e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, - N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, - OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S- C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C36 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; e R1 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, - SH, -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila, heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, - C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, e C1-8 alcoxi são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s); e R3 e R4 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, -N(R5)(R6), -N(R11)(C(=O)R12), - CON(R7)(R8), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), - S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, - OH, C1-4 alquila, C1-6 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, - N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)- N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; e R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são, cada um, de forma independente, H ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que os substituintes incluídos no grupo acima são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, oxo, C14 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1- 4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, - C(=O)-N(C1-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
[0172] 2. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 1, que é um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os Hs são, cada um, de forma independente, opcionalmente substituídos com D.
[0173] 3. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 1, em que X1 é N.
[0174] 4. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 1, em que X2 é N.
[0175] 5. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 1, em que X3 é N.
[0176] 6. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 1, em que X1 é CR14, X2 é N ou CR15, e X3 é CR16.
[0177] 7. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 1, em que X1, X2 e X3 são iguais.
[0178] 8. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 2, em que X1, X2 e X3 são iguais.
[0179] 9. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 1, em que X1, X2 e X3 são CH.
[0180] 10. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 8, em que X1, X2 e X3 são CH.
[0181] 11. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que L é C=O, O=S=O ou CH2.
[0182] 12. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -OH, -SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila ou C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila ou heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros, e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, - NO2-, e SF5.
[0183] 13. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -OH, -SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros ou triciclila com 11 a 15 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s).
[0184] 14. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que R13 é H, -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila ou heteroarila com 5 a 7 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s).
[0185] 15. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que R13 é -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2 ou 3 R1(s).
[0186] 16. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e C3-7 heterocicloalquila, e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, - NO2-, e SF5.
[0187] 17. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 4 a 10 membros.
[0188] 18. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que L é C=O, e R13 é -N(R17)(R18), C1-6 alcoxi, -OH, -SH, -CN, halogênio, -NO2, -SF5 ou -S-C1-4 alquila, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s) em que R17 e R18 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C3-7 cicloalquila, C3-7 heterocicloalquila, C5-7 arila, e heteroarila com 5 a 7 membros, e são opcionalmente substituídos com um ou mais dentre -OH, -CN, -SH, halogênio, -NO2-, e SF5 ou R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 4 a 10 membros.
[0189] 19. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que 1, 2 ou 3 R2(s) estão presentes e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi.
[0190] 20. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que 1, 2 ou 3 R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila, e C3-6 cicloalquila em que C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C14 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi.
[0191] 21. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 15, em que 1 ou 2 R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de halogênio, e C1-6 alquila.
[0192] 22. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que R13 é substituído com 0 ou 1 R1, e R1 é selecionado a partir de halogênio, -OH, C1-6 alquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C3-7 cicloalquila, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 R3(s) e em que heterocicloalquila com 5 a 7 membros e C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila.
[0193] 23. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 10, em que o composto é selecionado a partir de um grupo que consiste em: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-morfolinilpirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(1-metila-1H-pirazol-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperzin-1-il)pirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperzin-1-il)pirazin-2-il)cetona; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(benzenosulfonila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(pirazin-2-ilmetila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopropilmetila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona; 4-(3-(5-(ciclobutilmetila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; Ciclobutila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(3-hidroxilciclobutila)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)- pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)- pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-3-il)cetona; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(4-hidroxilciclohexila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopropanosulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 4-(3-(5-(ciclobutilsulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 4-(3-(5-(ciclopentilsulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-((1-metila-1H-pirazol-4-il)metila)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopentila-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2- il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)etan-1-ona; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)propan-1-ona; (1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-2-metilpropan-1-ona); 2-ciclopropila-1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)etan-1-ona; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-3-metilbutan-1-ona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(pirrolidin-1-il)cetona; Azetidin-1-il((2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol- 3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(piperidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(morfolino)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-metilpiperzin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-etilpiperzin-1-il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- pirazol[4,3-b]piridin-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-4-metila-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-4-metila-1H-indazol- 3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol -5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1- il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- pirazol[4,3-c]piridin-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; (R)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilAzetidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(4-hidroxilpiperidin-1-il)cetona; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N-metila- 4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-carboxamida; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N-etila- 4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-carboxamida; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N-(2- hidroxiletila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)Azetidin-3-nitrila; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)pirrolidin-3-nitrila; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N- (tetrahidrofuran-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; Metila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato; Etila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-pirazol[3,4- b]piridin-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1- il)cetona; 3-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il) -4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)-3-oxipropionitrila; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N,N- dimetila-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; N-(2-cianoetila)-2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; N-ciclopropila-2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol- 3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; N-ciclobutila-2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol- 3-il) -4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)cetona; (S)-6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-3-(5-prolil-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol; e (R)-6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-3-(5-prolil-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol.
[0194]24. Uma composição farmacêutica, compreendendo o composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 23, e um ou mais veículos, adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0195]25. Uso do composto ou composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 1 a 23 ou a composição farmacêutica, de acordo com a forma de realização 23 na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou distúrbio relacionado com JAK.
[0196]26. O uso, de acordo com a forma de realização 25, em que a doença ou distúrbio relacionado com JAK é selecionado a partir do grupo que consiste em artrite, doenças ou distúrbios autoimunes, câncer ou tumor, diabetes, doenças oculares, distúrbios ou condições, inflamação intestinal, alergias ou condições, doenças neurodegenerativas, doenças de pele, condições ou distúrbios, alergias, asma e outras doenças obstrutivas das vias respiratórias, e rejeição de transplantes.
[0197] 27. Um composto de fórmula (I), ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, em que: L é C=O, O=S=O, CH2 ou uma ligação; e X é CH ou N; O anel A é C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros ou triciclila com 11 a 15 membros; 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s) estão presentes na fórmula (I), e R1 é selecionado a partir de H, halogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, em que C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, e C1-8 alcoxi são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s), 0, 1, 2, 3 ou 4 R2(s) estão presentes na fórmula (I), e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)- N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2- N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, -N(R9)(R10), - N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), - N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; R3 é selecionado a partir de halogênio, ciano, C1-3 alquila, hidroxi, C1-6 alcoxi, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s); R4 é selecionado a partir de halogênio, C1-3 alquila, hidroxila, C1-6 alcoxi, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2; R5, R6, R7, R8 são, cada um, de forma independente, hidrogênio ou C1-4 alquila; R9 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila ou C3-7 cicloalquila; R10 é H ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1-4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi; R11 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila e C3-7 cicloalquila; e R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4- a 14- membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, - CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, oxo, -S-C1-4 alquila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
[0198] 28. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 27, em que L é C=O, O=S=O ou CH2.
[0199] 29. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 27, em que X é CH.
[0200] 30. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 27 a 29, em que o anel A é C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila ou heteroarila com 5 a 7 membros.
[0201] 31. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 27 a 29, em que o anel A é heteroarila com 5 a 6 membros ou fenila.
[0202] 32. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 27 a 29, em que 0 ou 1 R1 está presente, e R1 é selecionado a partir de C1-6 alquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída com 1 ou 2 R3, e em que a heterocicloalquila com 5 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila.
[0203] 33. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 27 a 29, em que 1 ou 2 R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C14 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi.
[0204] 34. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 27 a 29, em que: L é C=O, e O=S=O; X é CH; O anel A é heteroarila com 5 a 7 membros ou C5-7 arila; 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s) estão presentes na fórmula (I), e R1 é selecionado a partir de C1-8 alquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que C1-8 alquila é opcionalmente substituída com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s), 1, 2 ou 3 R2(s) estão presentes na fórmula (I), e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e - OR12, em que C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C36 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; R3 é selecionado a partir de halogênio, ciano, C1-3 alquila, hidroxi, C1-6 alcoxi, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s); R4 é selecionado a partir de halogênio, C1-3 alquila, hidroxila, C1-6 alcoxi, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2; R5, R6, R7, R8 são, cada um, de forma independente, hidrogênio ou C1-4 alquila; R9 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila ou C3-7 cicloalquila; R10 é H ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1-4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi; R11 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila e C3-7 cicloalquila; e R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4- a 14- membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, - CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, oxo, -S-C1-4 alquila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
[0205] 35. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 34, em que o anel A é heteroarila com 5 a 6 membros ou fenila.
[0206] 36. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 34, em que 0 ou 1 R1 está presente, e R1 é selecionado a partir de C1-6 alquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1 ou 2 R3, e em que o grupo heterocicloalquila com 5 a 7 membros é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila.
[0207] 37. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a forma de realização 34, em que 1 ou 2 R2(s) estão presentes, e R2 é selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila e C36 cicloalquila, em que C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
[0208] 38. O composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 27 a 29, em que o composto é selecionado a partir de um grupo que consiste em: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-morfolinpirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(1-metila-1H-pirazol-4-il)cetona; 5-etila-2-fluoro-4-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol; 5-etila-2-fluoro-4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol; 3-etila-4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H- pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(benzenosulfonila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; e 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(pirazin-2-metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol.
[0209] 39. Uma composição farmacêutica, compreendendo o composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 27 a 38, e um ou mais veículos, adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0210] 40. Uso do composto ou composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das formas de realização 27 a 38 ou a composição farmacêutica, de acordo com a forma de realização 39 na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou distúrbio relacionado com JAK.
[0211] 41. O uso, de acordo com a forma de realização 40, em que a doença ou distúrbio relacionado com JAK é selecionado a partir do grupo que consiste em artrite, doenças ou distúrbios autoimunes, câncer ou tumor, diabetes, doenças oculares, distúrbios ou condições, inflamação intestinal, alergias ou condições, doenças neurodegenerativas, doenças de pele, condições ou distúrbios, alergias, asma e outras doenças obstrutivas das vias respiratórias, e rejeição de transplantes
[0212] A presente invenção será ainda ilustrada e descrita abaixo em conjunto com os desenhos e exemplos específicos.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0213] A Figura 1 mostra o espectro de NMR do composto MDI-2.
[0214] A Figura 2 mostra o espectro de NMR do composto MDI201.
[0215] A Figura 3 mostra o espectro de NMR do composto MDI202.
[0216] A Figura 4 mostra o espectro de NMR do composto MDI206.
[0217] A Figura 5 mostra a curva IC50 de experimentos JAK1 para MDI-201, MDI-202 e MDI-206, em que Filgotinibe foi usado como um controle positivo.
[0218] A Figura 6 mostra a curva IC50 de experimentos JAK2 para MDI-201, MDI-202 e MDI-206, em que Filgotinibe foi usado como um controle positivo.
[0219] A Figura 7 mostra a curva IC50 de experimentos JAK3 para MDI-201, MDI-202 e MDI-206, em que Filgotinibe foi usado como um controle positivo.
[0220] A Figura 8 mostra a curva IC50 de experimentos TYK2 para MDI-201, MDI-202 e MDI-206, em que Filgotinibe foi usado como um controle positivo.
EXEMPLOS
[0221] Os compostos de fórmula (G), os compostos de fórmula (G’) ou os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser sintetizados por vários métodos familiares para os técnicos no assunto de síntese orgânica. Os seguintes exemplos específicos fornecem alguns métodos de síntese exemplificativos dos compostos da fórmula (G), dos compostos da fórmula (G’) ou dos compostos da fórmula (I), e estes métodos são bem conhecidos no campo da química sintética. Obviamente, referindo-se às formas de realização de exemplo do presente pedido, os técnicos no assunto podem ajustar apropriadamente reagentes, condições de reação e grupos de proteção para projetar facilmente outras vias sintéticas para compostos de fórmula (G), fórmula (G’) ou fórmula (I).
[0222] O que se segue descreve ainda a presente invenção em conjunto com exemplos. No entanto, esses exemplos não limitam o escopo da presente invenção.
[0223] Exemplo 1: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2- il)cetona (MDI-2):
[0224] Via sintética do composto alvo 8 (isto é, MDI-2):
[0225] Via sintética do intermediário 10:
[0226] Via sintética do intermediário 16:
[0227] Via sintética do intermediário 20:
MÉTODO DE SÍNTESE: SÍNTESE DO INTERMEDIÁRIO 1 :6-BROMO-1H-INDAZOL-3-FORMALDEÍDO
[0228] Nitrito de sódio (14,00 g, 200 mmol) foi dissolvido em 75 ml de DMF e 100 ml de água e depois arrefecido a 0 °C. Sob proteção de nitrogênio, 3N HCl (23 mL, 68,9 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota e após a adição, a reação foi realizada durante 10 minutos. A 0 °C, à solução de reação, 6-bromoindol (5,00 g, 25,5 mmol) em DMF (35 mL) foi adicionado lentamente gota a gota. Depois de completada a adição gota a gota, a reação continuou à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila 3 vezes e, em seguida, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com água, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para gerar o intermediário 1, com um rendimento de 83,6%.
[0229] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.29 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H).
[0230] Síntese do intermediário 2: 6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metila) -1H-indazol-3-formaldeído.
[0231] O intermediário 1 (1,56 g, 6,93 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco e depois arrefecido a 0 °C. Foi adicionado hidreto de sódio (0,33 g, 8,32 mmol) lentamente, a reação foi realizada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, arrefecida a 0 °C. Depois disso, cloreto de 2- (trimetilsilil)etoximetila (1,73 g, 10,40 mmol) foi adicionado gota a gota e a reação foi realizada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de água. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter o Intermediário 2, com um rendimento de 49,2%.
[0232] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 7.88 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.04 (s, 9H).
[0233] Síntese do intermediário 16: Terc-butila 3,4- diaminopirrolidinila-1-carboxilato.
[0234] 1. Síntese do intermediário 11: Terc-butila 2,5-dihidro-1H- pirrol-1-carboxilato.
[0235] 3-pirrolina (10,0 g, 0,15 mol) foi dissolvida em 400 ml de diclorometano e trietilamina (40,6 ml, 0,29 mol) e depois arrefecida a 0 °C. (Boc)2O (37,9 g, 0,17 mol) foi adicionado lentamente. A reação foi realizada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água três vezes, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o Intermediário 11 com um rendimento de 91,0%.
[0236] 2. Síntese do intermediário 12: Terc-butila 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carboxilato.
[0237] O intermediário 11 (24,5 g, 0,15 mol) foi dissolvido em 450 ml de diclorometano e depois arrefecido a 0 °C. Ácido M-cloroperoxibenzóico (37,5 g, 0,22 mol) foi adicionado lentamente em lotes. A reação foi realizada à temperatura ambiente durante a noite. Depois disso, foi adicionado tiossulfato de sódio saturado (40 mL) e, em seguida, agitado durante 30 minutos. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, lavada com solução saturada de carbonato de potássio, água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por coluna de gel de sílica para fornecer o Intermediário 12 com um rendimento de 84,9%.
[0238] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
[0239] 3. Síntese do intermediário 13: Terc-butila 3-azido-4- hidroxila pirrolidinila-1-carboxilato.
[0240] O intermediário 12 (20,8 g, 0,12 mol) foi dissolvido em 150 ml de 1,4-dioxano e 50 ml de água e, em seguida, foi adicionada azida de sódio (24,0 g, 0,37 mol). A mistura foi aquecida a 106 °C e reagiu durante 18 horas, depois arrefecida à temperatura ambiente, seguida pela adição de 100 ml de salmoura saturada. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (250 mL * 4) e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer o Intermediário 13, com um rendimento de 100%.
[0241] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.27-4.24 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
[0242] 4. Síntese do intermediário 14: Terc-butila 3-azido-4- ((metanosulfonila) oxi)pirrolidinila-1-carboxilato.
[0243] O intermediário 13 (28,0 g, 0,12 mol) foi dissolvido em 350 ml de diclorometano e trietilamina (37,3 g, 0,37 mol) e arrefecido a 0 °C, seguido pela adição lenta de cloreto de metanosulfonila (16,9 g, 0,15 mol) gota a gota. Após a adição, a reação foi realizada à temperatura ambiente durante 2 horas, a reação foi extinta com água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer o Intermediário 14, com um rendimento de 98,0%.
[0244] 5. Síntese do intermediário 15: Terc-butila 3,4- diazidopirrolidinila-1-carboxilato.
[0245] O intermediário 14 (36,9 g, 0,12 mol) foi dissolvido em 250 ml de DMF, ao qual foi adicionada azida de sódio (23,5 g, 0,36 mol). A mistura foi aquecida a 90 °C, reagiu durante 2 dias e arrefecida à temperatura ambiente, seguindo-se a adição de 750 ml de água. A mistura resultante foi extraída com éter butil-terc-butílico (400 mL * 4), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o Intermediário 15 com um rendimento de 62,2%
[0246] 6. Síntese do intermediário 16: Terc-butila 3,4- diaminopirrolidinila-1-carboxilato.
[0247] O intermediário 15 (18,9 g, 0,08 mol) foi dissolvido em 200 mL de metanol, e 10% Pd/C foi adicionado onde foi substituído por hidrogênio 3 vezes. A mistura foi aquecida a 40 °C e reagiu durante 2 dias. A mistura resultante foi filtrada e concentrada para dar o Intermediário 16, com um rendimento de 78%.
[0248] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51-3.49 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
[0249] Síntese do intermediário 3: Terc-butila 2-(6-bromo1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)3,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol -5(1H)-carboxilato.
[0250] Intermediário 2 (1,56 g, 6,93 mmol) e 3,4-diaminopirrolina-1- carboxilato de terc-butil (1,56 g, 6,93 mmol) foram dissolvidos em 5ml de hexafluoroisopropanol e aquecidos a 40 °C durante 2 dias. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma coluna de gel de sílica para proporcionar o Intermediário 3 com um rendimento de 54,7%.
[0251] Síntese do intermediário 4: Terc-butila 2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxilato.
[0252] O cloreto de oxalila (0,53 g, 4,20 mmol) foi dissolvido em 15 mL de diclorometano seco e arrefecido a -78 °C sob a proteção de nitrogênio. DMSO (0,61 g, 7,84 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota. Depois de completada a adição, deixou-se reagir durante 30 minutos. O intermediário 3 (1,00 g, 1,87 mmol) em diclorometano foi adicionado lentamente gota a gota. Após a adição gota a gota, deixou-se reagir durante 30 minutos. Trietilamina seca (1,89 g, 18,66 mmol) foi adicionada lentamente gota a gota e foi deixada reagir durante 10 minutos. A temperatura foi aumentada lentamente e a reação foi realizada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio e a mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentrado e purificado por coluna de gel de sílica para proporcionar o Intermediário 4 com um rendimento de 36,3%.
[0253] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.64-4.52 (m, 4H), 3.67-3.56 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.03 (s, 9H).
[0254] Síntese do intermediário 5: Terc-butila 2-(6-bromo1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0255] O intermediário 4 (110 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco e arrefecido a 0 °C. Adicionou-se hidreto de sódio (12,3 mg, 0,31 mmol) e deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida a 0 °C. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (41,2 mg, 0,25 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota, e deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi extinta com água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para o intermediário 5 com um rendimento de 73,1%.
[0256] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.36 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.654.52 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 4H), 1.56 (s, 9H), 0.96-0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 18H)).
[0257] Síntese do intermediário 10: ácido 5-(piperidin-1-il)pirazina- 2 carboxílico.
[0258] 1. Síntese do intermediário 9: Metila 5-(piperidin-1- il)pirazina-2-carboxilato.
[0259] Metila 5-cloro-pirazina-2-carboxilato (1,72 g, 10 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DMF, e N,N-diisopropiletilamina (4,3 ml, 25,0 mmol) e cloridrato de piperidina (1,45 g, 12,0 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Sob agitação vigorosa, foi adicionada água. Um sólido foi precipitado, filtrado e o bolo do filtro foi lavado com água e seco para se obter o Intermediário 9 com um rendimento de 80,0%.
[0260] 2. Síntese do intermediário 10: ácido 5-(piperidin-1-il)pirazin- 2-carboxílico.
[0261] O intermediário 9 (430 mg, 1,95 mmol) foi dissolvido em 20 ml de tetrahidrofurano e 20 ml de água, ao qual foi adicionado hidróxido de lítio (163 mg, 3,88 mmol). A reação foi realizada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi concentrada por destilação do tetrahidrofurano sob pressão reduzida e o pH foi ajustado para 4 com HCl 1N. Precipitou um sólido, filtrou-se e o bolo do filtro foi lavado com água e seco para se obter o Intermediário 10 com um rendimento de 91,5%.
[0262] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.76-3.73 (m, 4H), 1.78-1.65 (m, 6H).
[0263] Síntese do intermediário 6 : (2-(6-bromo1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)cetona.
[0264] O intermediário 10 (34,3 mg, 0,17 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (58,2 mg, 0,45 mmol) foram dissolvidos em DMF, foi adicionado HATU (85,7 mg, 0,22 mmol) e a reação foi realizada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O intermediário 5 (100 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, ao qual foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF e foi então adicionado lentamente à solução de reação anterior. Foi permitido reagir durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi extinta com água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário 6 com um rendimento de 57,3%.
[0265] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.74-3.68 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 6H), 0.950.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
[0266] Síntese do intermediário 20: (2-((5-etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2-il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano.
[0267] 1. Síntese do intermediário 17: 5-etila-2-fluorofenol.
[0268] 5-bromo-2-fluorofenol (200,0 mg, 1,05 mmol) e bis (tri-terc- butilfósforo) paládio (10,7 mg, 0,02 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de THF. A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A temperatura foi baixada para 10-20 °C. Foi adicionada solução de dietila zinco 1 mol/L (2,3 mL, 2,30 mmol) gota a gota. Depois de completada a adição, a temperatura foi aquecida até 50 °C. Deixou-se reagir durante a noite e a temperatura foi arrefecida a 0 °C. A reação foi extinta com água e filtrada com celita. A almofada de celita foi lavada com acetato de etila. O filtrado resultante foi extraído com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio anidro. Após secagem, foi concentrado e separado por cromatografia em coluna para dar um líquido oleoso com um rendimento de 65,1%.
[0269] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.65 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 1.21 (t, J =8.0 Hz, 3H).
[0270] 2. Síntese do intermediário 18: 4-bromo-5-etila-2-fluorofenol.
[0271] O intermediário 17 (200,1 mg, 1,43 mmol) foi dissolvido em 6 mL de acetonitrila, ao qual foi adicionado CuBr2 (957,5 mg, 4,29 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi extinta com água, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Foi concentrado e separado por cromatografia em coluna para dar um óleo incolor, rendimento: 78,1%.
[0272] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 1.19 (t, J = 12.0 Hz, 3H).
[0273] 3. Síntese do intermediário 19: 2-((4-bromo-5-etila-2- fluorofenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano.
[0274] O intermediário 18 (220,0 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em 6 mL de DCM, DIPEA (130,5 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e a temperatura foi reduzida para 0 °C. SEMCl (168,2 mg, 1,10 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C. Após a adição, a temperatura foi elevada até à temperatura ambiente e foi deixada reagir durante 8 horas. A reação foi extinta com água e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Foi concentrado para dar um óleo incolor, o rendimento bruto: 99,1%.
[0275] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H) 3.82 - 3.78 (m, 2H) 2.67 - 2.62 (m, 2H), 1.19 (t, J = 12.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
[0276] 4. Síntese do intermediário 20: (2-((5-etila-2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2-il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano.
[0277] Composto 19 (280,0 mg, 0,80 mmol), pinacol borato (206,1 mg, 0,80 mmol), Pd(dppf)Cl2 (59,2 mg, 0,08 mmol) e KOAC(237,5 mg, 2,40 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C e foi deixada reagir durante a noite. Depois que a reação foi completada, foi extinta com água, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Foi concentrado e separado por cromatografia em coluna para dar um óleo incolor, rendimento: 56,2%.
[0278] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H) 2.89 - 2.83 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.17 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.94 (m, 2H), 0.01 (s, 9H).
[0279] Síntese do intermediário 7: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)hidroxifenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3- il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5- (piperidin-1-il)pirazin-2-il)cetona.
[0280] Intermediário 6 (65,0 mg, 0,09 mmol), (2 - ((5-etila-2-fluoro- 4- (4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2-il) fenoxi) metoxi) etila) trimetilsilano (40,9 mg, 0,10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (6,3 mg, 0,01 mmol) e fosfato de potássio (25,3 mg, 0,26 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10ml) e água (2ml)) A atmosfera foi substituída por nitrogênio 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e arrefecida à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a mistura foi extraída 2 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o Intermediário 7 com um rendimento de 52,8%.
[0281] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.01(s, 1H), 3.91 (t, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.64-3.62 (m, 4H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 2H), 1.74 -1.72 (m, 6H), 1.10-1.06 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 6H), 0.06 (s, 9H), 0.04 (s, 9H), 0.03 (s, 9H).
[0282] Síntese do composto 8 (ou seja, MDI-2): (2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)cetona.
[0283] O intermediário 7 (43,0 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em 1 ml de metanol, o pH foi ajustado para 8-9 com solução de bicarbonato de sódio e a mistura resultante foi extraída 4 vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e purificadas por uma placa de preparação para fornecer 4,5 mg do produto final com um rendimento de 18,0%.
[0284] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.67 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.76-3.73 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 12.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 6H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0285] Exemplo 2: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-morfolinepirazin-2- il)cetona (MDI-201):
[0286] Via sintética de MDI-201:
MÉTODO DE SÍNTESE: SÍNTESE DO INTERMEDIÁRIO MDI-201-1: METILA 5-MORFOLINA PIRAZIN-2- CARBOXILATO
[0287] Metila 5-cloro-pirazina-2-carboxilato (1,5 g, 8,7 mmol) foi dissolvido em 10 mL de DMF, e N,N-diisopropiletilamina (3,0 mL, 17,4 mmol) e morfolina (0,91 g, 10,4 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Sob agitação vigorosa, adicionou-se água e precipitou um sólido e filtrou-se. O bolo de filtro resultante foi lavado com água e seco para proporcionar o intermediário MDI-201-1 com um rendimento de 72,2%.
[0288] Síntese do intermediário MDI-201-2: ácido 5- morfolinepirazin-2-carboxílico.
[0289] O intermediário MDI-201-1 (1,4 g, 6,27 mmol) foi dissolvido em 20 ml de tetrahidrofurano e 20 ml de água, foi adicionado hidróxido de lítio (0,32 g, 7,53 mmol) e a reação foi realizada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada por destilação do tetrahidrofurano sob pressão reduzida e ajustada com 1N HCl para pH = 4. Um sólido precipitou e foi filtrado. O bolo de filtro resultante foi lavado com água e seco para proporcionar o intermediário MDI-201-2 com um rendimento de 99,1%.
[0290] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.88-3.86 (m, 4H), 3.80-3.77 (m, 4H).
[0291] Síntese do intermediário MDI-201-3: (2-(6-bromo1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-morfolinepirazin-2-il)cetona.
[0292] O intermediário MDI-201-2 (27,4 mg, 0,13 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (46,0 mg, 0,36 mmol) foi dissolvido em DMF, ao qual foi adicionado HATU (67,8 mg, 0,18 mmol). Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 10 minutos. Intermediário terc-butila 2-(6-bromo1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (80 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, ao qual foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF e, em seguida, adicionado lentamente à solução de reação anterior. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante a noite e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas em uma coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-201-3 com um rendimento de 47,8%.
[0293] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.44-8.36 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.46 -7.41 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.90-3.88 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 4H), 0.96-0.89 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
[0294] Síntese do intermediário MDI-201-4: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)hidroxifenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-il)(5-morfolinepirazin-2-il)cetona.
[0295] O intermediário MDI-201-3 (43,0 mg, 0,06 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)metoxi)etila) trimetilsilano (27,1 mg, 0,07 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,2 mg, 0,006 mmol) e fosfato de potássio (36,2 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10ml) e água (2ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente. Adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário MDI-201-4 com um rendimento de 40,9%.
[0296] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.02(s, 1H), 4.94 (s, 1H)), 3.91-3.86 (m, 6H), 3.76-3.72 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 4H), 2.58 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.10-1.03 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 6H), 0.06 (s, 9H), 0.04 (s, 9H), 0.03 (s, 9H).
[0297] Syntesis of MDI-201: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)- 1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-morfolinepirazin-2- il)cetona.
[0298] O intermediário MDI-201-4 (22,0 mg, 0,02 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido com 1 ml de metanol, ao qual foram adicionados 2 ml de amoníaco aquoso concentrado. A mistura resultante foi concentrada até um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi e purificado por uma placa de preparação para produzir 8 mg do produto final, com um rendimento de 61,9%.
[0299] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.66 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.71-3.68 (m, 4H), 2.52 (dd, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0300] Exemplo 3: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(1-metila-1H-pirazol-4- il)cetona (MDI-202):
[0301] Via sintética de MDI-202:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0302] Síntese do intermediário MDI-202-1: (2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(1-metila-1H-pirazol-4-il)cetona.
[0303] O intermediário ácido 1-metila-1H-pirazol-4-carboxílico (16,5 mg, 0,13 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (46,0 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em DMF, para o qual HATU (67,8 mg, 0,18 mmol) foi adicionado. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 10 minutos. Intermediário terc- butila 2-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (80 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, ao qual foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF e depois adicionado lentamente à solução de reação anterior. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante a noite e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter o intermediário MDI-202-1 com um rendimento de 41,3%.
[0304] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz,1H), 7.98 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.02-4.85 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.64-3.59 (m, 4H), 0.97-0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
[0305] Síntese do intermediário MDI-202-2: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)hidroxifenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-il)(1-metila-1H-pirazol-4-il)cetona.
[0306]O intermediário MDI-202-1 (33 mg, 0,05 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)metoxi)etila) trimetilsilano (23,3 mg, 0,06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,6 mg, 0,005 mmol) e fosfato de potássio (31,3 mg, 0,15 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10ml) e água (2ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes e a mistura foi aquecida a 100 °C, reagida durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário MDI-202-2 com um rendimento de 85,0%.
[0307]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.04-4.87 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (t, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz, 2H), 3.67-3.61 (m, 4H), 2.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.11-1.07 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 6H), 0.06 (s, 9H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
[0308]Síntese do composto MDI-202: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(1- metila-1H-pirazol-4-il)cetona.
[0309]O intermediário MDI-202-2 (36,0 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada. O sólido foi dissolvido com 1 ml de metanol, ao qual foram adicionados 2 ml de amoníaco aquoso concentrado. A mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi purificado por uma placa de preparação para fornecer 5,0 mg do produto final com um rendimento de 25,4%.
[0310]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.33 (s, 1H), 12.87 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.89(s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.51-2.48 (m, 2H), 1.05 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0311]Exemplo 4: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(1-metilpiperidin-4- il)cetona (MDI-203).
[0312]MDI-203 também pode ser nomeado como 5-etila-2- fluoro-4-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H-pirrolo[3,4- d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol:
[0313] Via sintética de MDI-203:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0314] Síntese do intermediário MDI-203-1: (2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila) pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)cetona.
[0315] Ácido 1- metilpiperidina-4-carboxílico (18,6 mg, 0,13 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (46,0 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em DMF, ao qual foi adicionado HATU (67,8 mg, 0,18 mmol). Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 10 minutos. Intermediário terc-butila 2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (80 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, ao qual foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e concentrado até à secura (para remover o ácido trifluoroacético), o que foi repetido 3 vezes. Em seguida, o resíduo resultante foi dissolvido em DMF, que foi adicionado lentamente à solução de reação anterior. Foi permitido reagir à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-203-1 com um rendimento de 40,2%
[0316] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.22 (m,1H), 7.76 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.88 -4.59 (m, 4H), 3.63-3.54 (m, 6H), 3.21-2.81 (m, 5H), 2.28-2.01 (m, 4H), 0.93-0.83 (m, 5H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
[0317]Síntese do intermediário MDI-203-2: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(1- metilpiperidin-4-il)cetona.
[0318]O intermediário MDI-203-1 (41,29 mg, 0,06 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (27,1 mg, 0,07 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,2 mg, 0,006 mmol) e fosfato de potássio (36,2 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10ml) e água (2ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário MDI-203-2 com um rendimento de 40,9%.
[0319]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.44 (m,1H),7.49 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 12.0Hz,2H), 7.04 (d, J = 12.0Hz,1H), 5.98 (d, J =12.0Hz,2H), 5.78(s, 2H), 5.34(s, 2H), 4.84-4.69 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 5H), 2.13-2.05 (m, 4H), 1.10-1.01 (m, 5H), 0.97-0.89 (m, 3H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 18H).
[0320]Síntese do composto MDI-203: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)cetona.
[0321]O intermediário MDI-203-2 (26,4 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrou-se. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol, ao qual foram adicionados 2 ml de amoníaco concentrado. Foi concentrado para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e concentrado até à secura (para remover a água com amoníaco), o que foi repetido 3 vezes. Após a separação, foram obtidos 5,0 mg do produto final com um rendimento de 34,2%.
[0322]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.01-0.98 (m, 3H). Os sinais dos dois H foram mascarados pelo pico da água (δ = 3,37).
[0323]Exemplo 5: (: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperazin-1- il)pirazin-2-il)cetona (MDI-204).
[0324]MDI-204 também pode ser nomeado como 5-etila-2- fluoro-4-{3-[5-(4-metilpiperazina-1-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H-pirrolo[3,4- d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol:
[0325]Via sintética do MDI-204:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0326] Síntese do intermediário MDI-204-1: (2-(6-bromo1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4- metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)cetona.
[0327] Ácido 5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazina-2-carboxílico (28,9 mg, 0,13 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (46,0 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em DMF, ao qual HATU (67,8 mg, 0,18 mmol) foi adicionado. Deixou- se reagir à temperatura ambiente durante 10 minutos. Intermediário terc-butila 2-(6-bromo1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (80 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, ao qual foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, e concentrado para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e concentrado até à secura (para remover o ácido trifluoroacético), que foi repetido 3 vezes. Em seguida, o resíduo resultante foi dissolvido em DMF, que foi adicionado lentamente à solução de reação anterior. deixou-se reagir à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada para extinguir a reação, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter o intermediário MDI-204-1 com um rendimento de 43%.
[0328] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86-8.84 (m,1H), 8.41-8.33 (m,1H), 8.07-8.05 (m,1H), 7.76 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.70(d, J = 4.0Hz, 2H), 5.23-4.88(m, 4H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.55 (t, J = 4.0Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 0.94-0.83 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
[0329] Síntese do intermediário MDI-204-2: (2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)cetona.
[0330] O intermediário MDI-204-1 (46,0 mg, 0,06 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (27,1 mg, 0,07 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,2 mg, 0,006 mmol) e fosfato de potássio (36,2 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10ml) e água (2ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário MDI-204-2 com um rendimento de 47,2%.
[0331] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86-8.84 (m,1H), 8.51-8.43 (m,1H), 8.08-8.06 (m,1H), 7.45 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.26 -7.23 (m, 1H), 7.217.14 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.75(d, J = 4.0Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.63-3.56 (m, 4H), 2.56-2.51 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.07-1.01 (m, 3H), 0.99-0.88 (m, 6H), 0.03 (s, 9H), -0.07(s, 9H), - 0.09 (s, 9H).
[0332] Síntese do composto MDI-204: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4- metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)cetona.
[0333] O intermediário MDI-204-2 (28,7 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrou-se. O sólido resultante foi dissolvido em 1 ml de metanol, ao qual foram adicionados 2 ml de água com amoníaco concentrado. Foi concentrado para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e concentrado até à secura (para remover a água com amoníaco), o que foi repetido 3 vezes. Após a separação, obteve-se 4,0 mg do produto final com um rendimento de 23,51%.
[0334] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 12.79 (d, J =16.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),8.34-8.30 (m, 1H),7.40 (s, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.08-4.65 (m, 4H), 2.55-2.49 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 4H), 1.041.02 (m, 3H).
[0335] Exemplo 6: (2-(6-(2-etila-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2- il)cetona (MDI-205).
[0336] MDI-205 também pode ser nomeado como 3-etila-4-{3-[5- (4-metilpiperazina-1-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-1H- indazol-6-il}fenol:
[0337]Via sintética de MDI-205:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0338] Síntese do intermediário MDI-205-1: 4-benziloxi-2-etila- iodobenzeno.
[0339] 3-etila-4-iodofenol (200 mg, 0,81 mmol), brometo de benzila (165,5 mg, 0,97 mmol) e carbonato de potássio (222,9 mg, 1,61 mmol) foram dissolvidos em DMF. Foi permitido reagir à temperatura ambiente durante duas horas. Foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EA. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 250 mg de produto oleoso incolor com um rendimento de 91,7%.
[0340] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46- 7.36(m, 5H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 4.0 Hz, J =8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.72 (dd, J = 8.0 Hz, J =16.0 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0341] Síntese do intermediário MDI-205-2: (2-(4-(fenoxi)-2-etila fenila)-4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborano.
[0342] MDI-205-1 (250,0 mg, 0,74 mmol), pinacol borato (225,1 mg, 0,89 mmol), Pd(dppf)Cl2 (54,0 mg, 0,07 mmol) e KOAC(217,6 mg, 2,22 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C e reagiu durante a noite. Depois que a reação foi completada, foi extinta com água, extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Foi concentrado e separado por cromatografia em coluna para dar um óleo incolor com um rendimento de 70%.
[0343] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47- 7.34(m, 5H), 6.86-6.80 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.93 (dd, J = 8.0 Hz, J =16.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H), 1.21 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0344] Síntese do composto MDI-205-3: (2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila) pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2- il)cetona.
[0345] O intermediário ácido -(4-metilpiperazin-1-il)pirazina-2 carboxílico (64,2 mg, 0,29 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (93,2 mg, 0,72 mmol) foram dissolvidos em DMF, ao qual HATU (109,7 mg, 0,29 mmol) foi adicionado. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 10 minutos. Intermediário terc- butila 2-(6-bromo1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsililetoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (160,0 mg, 0,24 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, ao qual foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e concentrado até à secura (para remover o ácido trifluoroacético), o que foi repetido 3 vezes. Em seguida, o resíduo resultante foi dissolvido em DMF, que foi adicionado lentamente à solução de reação anterior. Foi permitido para reagir à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada para extinguir a reação, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-205-3 com um rendimento de 49,2%.
[0346] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 8.42 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz 1H), 8.10 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.27 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.63-3.59 (m, 4H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 0.97-0.91(m, 4H), 0.03(s, 9H), 0.02(s, 9H).
[0347] Síntese do composto MDI-205-4: (2-(6-(4-(fenoxi)-2-etila- fenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metila)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2- il)cetona.
[0348] Intermediário MDI-205-3 (91,0 mg, 0,12 mmol), intermediário MDI-205-2 (48,1 mg, 0,14 mmol), Pd(PPh3)4 (13,6 mg, 0,01 mmol) e fosfato de potássio (75,4 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 mL) e água (4 mL). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e arrefecida à temperatura ambiente. Adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída 2 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário MDI-205-4 com um rendimento de 44,1%.
[0349] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 8.46 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz 1H), 8.11 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz 1H), 7.527.31 (m, 6H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H),6.00 (s, 2H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 4H), 3.65-3.61 (m, 4H), 2.62-2.57 (m, 6H), 2.40 (s, 3H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.95-0.91(m, 4H), 0.03(s, 9H), 0.02(s, 9H).
[0350] Síntese do composto MDI-205-5: (2-(6-(2-etila-4-hidroxifenila)1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila) pirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)cetona.
[0351] O intermediário MDI-205-4 (47,0 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol, ao qual foram adicionados 5 mg de Pd/C a 10%. A atmosfera foi substituída por hidrogênio, o que foi repetido três vezes. Foi permitido reagir à temperatura ambiente durante a noite. O paládio sobre carbono foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para proporcionar o intermediário MDI-205 -5 com um rendimento de 78,0%, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0352] Síntese do composto MDI-205: (2-(6-(2-etila-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2- il)cetona.
[0353] O intermediário MDI-205-5 (33,0 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 4ML de metanol, ao qual foram adicionados 2 mL de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura (para remover o ácido clorídrico), o que foi repetido 3 vezes. O produto resultante foi dissolvido em 1 ml de metanol e 2 ml de amoníaco aquoso foram adicionados para neutralização, e a mistura resultante foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura (para remover o amoníaco aquoso), o que foi repetido 2 vezes. O produto obtido foi purificado por uma placa de preparação para dar 6,2 mg do produto com um rendimento de 27,7%.
[0354] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz,2H), 7.40 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.83-3.81 (m, 4H), 2.67-2.64 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0355] Exemplo 7: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(benzenosulfonila)-1,4,5,6- tetrahidro pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol (MDI-206):
[0356] Via sintética do MDI-206:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0357] Síntese do intermediário MDI-206-1: (6-bromo-3-(5- (benzenosulfonila)-1-(2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1, 4, 5, 6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0358] Terc-butila 2-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxilato (100 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, ao qual foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo (para remover o ácido trifluoroacético). O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5ML DCM e Et3N (0,08 mL, 0,59 mmol), resfriado a 0 °C e cloreto de benzenossulfonil (28,6 mg, 0,16 mmol) foi adicionado lentamente. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com DCM, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI -206-1 com um rendimento de 41,4%.
[0359] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.66-4.58(m, 4H), 3.59-3.51 (m, 4H), 0.94-0.87 (m, 4H), 0.03 (s, 18H).
[0360] Síntese do intermediário MDI-206-2: (6-(2-etila-5-fluoro-4- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)hidroxifenila)-3-(5-benzenosulfonila)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0361] O intermediário MDI-206-1 (53,0 mg, 0,08 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (35,8 mg, 0,09 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5,5 mg, 0,008 mmol) e fosfato de potássio (47,9 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10ml) e água (2ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas em uma coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-206-2 com um rendimento de 74,3%.
[0362] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.67-4.60 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.62-3.51 (m, 4H), 2.58 (dd, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 2H), 1.09-1.05 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 6H), 0.06 (s, 9H), 0.03 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
[0363] Síntese do composto MDI-206: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5- (benzenosulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6- il)fenol.
[0364] O intermediário MDI-206-2 (50,0 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em 1 ml de metanol e o pH foi ajustado com solução de bicarbonato de sódio a 8-9. A mistura resultante foi extraída 4 vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e purificadas por uma placa de preparação para fornecer 13 mg do produto final com um rendimento de 46,2%.
[0365] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 4.61-4.52 (m, 4H), 2.57 (dd, J = 16.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0366] Exemplo 8: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(pirazin-2-ilmetila)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol (MDI-207):
[0367] Via sintética do MDI-207:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0368] Síntese do intermediário MDI-207-1: (6-bromo-3-(5-(pirazin- 2-ilmetila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0369] Terc-butila 2-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxilato (47,0 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, ao qual foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada e solução saturada de bicarbonato de sódio foi usada para ajustar o pH = 9. A mistura resultante foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em 1,2-dicloroetano, ao qual foi adicionado 2- pirazinocarboxaldeído (30,6 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, à qual foi adicionado triacetilborohidreto de sódio (60,0 mg, 0,28 mmol). Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 4 horas e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com DCM duas vezes e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter o produto MDI-207-1 com um rendimento de 49,5%.
[0370] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.12 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.0 Hz, 4H), 3.62-3.55 (m, 4H), 0.96-0.87 (m, 4H), 0.03(s, 9H), 0.02(s, 9H).
[0371] Síntese do intermediário MDI-207-2: (6-(2-etila-5-fluoro-4- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-3-(5-(pirazin-2-ilmetila)1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0372]O intermediário MDI-207-1 (20,0 mg, 0,03 mmol), o intermediário (2-((5-etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenoxi)metoxi)etila) trimetilsilano (14,5 mg, 0,04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2,3 mg, 0,003 mmol) e fosfato de potássio (19,4 mg, 0,09 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10ml) e água (2ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes, as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter o intermediário MDI-207-2 com um rendimento de 93,0%.
[0373]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.0 Hz, 4H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 2.57 (d, J = 8.0 Hz,2H), 1.07 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.92-0.90 (m, 6H), 0.06(s, 9H), 0.03(s, 9H), 0.02(s, 9H).
[0374]Síntese do composto MDI-207: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5- (pirazin-2-ilmetila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol- 6-il)fenol.
[0375]O intermediário MDI-207-2 (24,0 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 4ML de metanol, ao qual foram adicionados 2 mL de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O produto resultante foi dissolvido em 1 ml de metanol e 2 ml de amoníaco aquoso foram adicionados para neutralização, e a mistura resultante foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 2 vezes. O produto obtido foi purificado por uma placa de preparação para dar 8 mg do produto com um rendimento de 61,8%.
[0376]1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 4.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.17(dd, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91- 6.89(m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 2.56 (dd, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0377] Exemplo 9: 4-(3-(5-(ciclopropilmetila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol (MDI-208):
[0378] Via sintética de MDI-208:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0379] Síntese do intermediário MDI-208-1: (2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato Terc- butila.
[0380] Terc-butila 2-(6-bromo1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxilato (500,0 mg, 0,75 mmol), 2-(4-benziloxi-2-etila-5-fluorofenil- 4,4,5,5-tetrametila-1, 3,2-dioxaborano (401,9 mg, 1,13 mmol), Pd(PPh3)4 (86,9 mg, 0,08 mmol) e fosfato de potássio (478,9 mg, 2,26 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (30ml) e água (6ml)). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinados, lavados com água e salmoura saturada, secos sobre sulfato de sódio anidro, concentrados e purificados em uma coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário MDI-208-1 com um rendimento de 85,1%.
[0381] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.45 (m, 1H), 7.53-7.37 (m, 6H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.67-4.54 (m, 4H), 3.65-3.59 (m, 4H), 2.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.05 (t, J = 8.0Hz, 3H), 0.95-0.89 (m, 4H), 0.02(s, 9H), 0.01(s, 9H).
[0382] Síntese do intermediário MDI-208-2: (6-(4-(benziloxi)-2-etila- 5-fluorofenila)-3-(5-(ciclopropilmetila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0383] Terc-butila 2-(6-(4-(fenoxi)-2-etila-5-fluorofenila)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi) metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo [3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (80,0 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em 5ml de diclorometano, para o qual 1ml de ácido trifluoroacético foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada e solução saturada de bicarbonato de sódio foi usada para ajustar o pH = 9. A mistura resultante foi extraída com DCM e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O sólido obtido foi dissolvido em 2 mL de DMF e foram adicionados Et3N (0,1 mL) e bromometilciclopropano (27,0 mg, 0,20 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EA, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por coluna de gel de sílica para se obter MDI-208-2 com um rendimento de 33,5%.
[0384] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 6H), 7.23(dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J =4.0 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.13 (d, J = 36.0 Hz, 4H), 3.67-3.58 (m, 4H), 2.80(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55(dd, J = 12.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 1.06(t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.92-0.90 (m, 4H), 0.63(d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.27(d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.03(s, 9H), 0.02(s, 9H).
[0385] Síntese do composto MDI-208: 4-(3-(5-(ciclopropilmetila)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol.
[0386] O intermediário MDI-208-2 (28,0 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol, ao qual foram adicionados 5 mg de Pd/C a 10%. A atmosfera foi substituída por hidrogênio, o que foi repetido três vezes. A mistura foi aquecida a 40 °C e reagiu durante a noite, filtrada para remover o paládio sobre carbono e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em 4 ml de metanol, ao qual foram adicionados 2 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O produto resultante foi dissolvido em 1 ml de metanol e 2 ml de amoníaco aquoso foram adicionados para neutralização, e a mistura resultante foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura (para remover o amoníaco aquoso), o que foi repetido 2 vezes. O produto obtido foi purificado por uma placa de preparação para dar 2 mg do produto com um rendimento de 13,1%.
[0387] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz,1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 2.80(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.10(m, 4H), 0.66-0.61(m, 2H), 0.30-0.27(m, 2H).
[0388] Exemplo 10: ciclopropila (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona (MDI-209):
[0389] Via sintética de MDI-209:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0390] Síntese do intermediário MDI-209-1: (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila) pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(ciclopropila)cetona.
[0391] O intermediário terc-butila 2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (80 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5ml de diclorometano, ao qual foi adicionado 1ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de DCM, ao qual foi adicionada trietilamina (24,3 mg, 0,24 mmol). A temperatura foi baixada para 0 °C e cloreto de ciclopropilformila (18,8 mg, 0,18 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota. Depois de completada a adição gota a gota, a reação foi aquecida até à temperatura ambiente e foi deixada reagir durante 1-2h. Água foi adicionada para extinguir a reação e os líquidos foram separados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada por cromatografia em coluna para proporcionar o composto MDI-209-1 com um rendimento de 45%.
[0392] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (dd, J = 17.8Hz, J =8.6 Hz, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.97-5.92 (m, 2H), 5.71 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.96-4.66 (m, 4H), 3.62-3.54 (m, 4H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.10 - 1.07 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 6H), -0.05 (s, 9H), -0.08 (s, 9H).
[0393] Síntese do intermediário MDI-209-2: ciclopropila(2-(6-(2- etila-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metila)- 1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona.
[0394] O intermediário MDI-209-1 (50,5 mg, 0,08 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2-il)fenoxi)metoxi)etila) trimetilsilano (34,8 mg, 0,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5,9 mg, 0,008 mmol) e fosfato de potássio (50,9 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10ml) e água (2ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e arrefecida à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI- 209-2 com um rendimento de 76,1%.
[0395] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.43 (m,1H), 7.46-7.45 (m,1H), 7.25-7.22 (m,1H), 7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.99-5.94 (m, 2H), 5.76(s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.98-4.67(m, 4H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 6H), 0.95-0.87 (m, 5H), 0.03 (s, 9H), -0.06-0.08(m, 18H).
[0396] Síntese do composto MDI-209: ciclopropila (2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)- il)cetona.
[0397] O intermediário MDI-209-2 (50 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol, ao qual foram adicionados 2 ml de amoníaco aquoso concentrado. A mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi purificado por uma placa de preparação para fornecer 10,0 mg do produto final com um rendimento de 38,1%.
[0398] 1H NMR (400 MHz, MeOD -d4) δ 8.28(d, J = 8.0 Hz,1H), 7.43(s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J =12.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J =12.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02-1.00 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H).
[0399] Exemplo 11: 4-(3-(5-(ciclobutilmetila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol (MDI 210):
[0400] Via sintética de MDI-210:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0401] Síntese do intermediário MDI-210-1: (6-(4-(benziloxi)-2-etila- 5-fluorofenila)-3-(5-(ciclobutilmetila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0402] Terc-butila 2-(6-(4-(fenoxi)-2-etila-5-fluorofenila)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo [3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (80,0 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em 5ml de diclorometano, para o qual 1ml de ácido trifluoroacético foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada e solução saturada de bicarbonato de sódio foi usada para ajustar o pH = 9. A mistura resultante foi extraída com DCM, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O sólido obtido foi dissolvido em 3 mL de DMF, seguido pela adição de DIPEA (126,8 mg, 0,98 mmol) e bromometilciclobutano (29,3 mg, 0,20 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C, reagiu durante a noite e arrefecida à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com EA, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e purificada por coluna de gel de sílica para fornecer MDI-210-1 com um rendimento de 35,1%.
[0403] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 4H), 7.23(dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.06(d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.93(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.57(dd, J = 16.0 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 2.21-2.14(m, 2H), 1.971.67 (m, 4H), 1.06 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 4H), 0.02(s, 18H).
[0404] Síntese do composto MDI-210: 4-(3-(5-(ciclobutilmetila)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol.
[0405] O intermediário MDI-210-1 (35,0 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol, ao qual foram adicionados 5 mg de Pd/C a 10%. A atmosfera foi substituída por hidrogênio, o que foi repetido três vezes. A mistura foi aquecida a 40 °C e reagiu durante a noite, filtrada para remover o paládio sobre carbono e concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em 4 ml de metanol, ao qual foram adicionados 2 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O produto resultante foi dissolvido em 1 ml de metanol e 2 ml de amoníaco aquoso concentrado foram adicionados para neutralização, e a mistura resultante foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 2 vezes. O produto obtido foi purificado por uma placa de preparação para dar 4 mg do produto com um rendimento de 20,7%.
[0406] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz,1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.00(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.212.18 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 4H), 1.07 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0407] Exemplo 12: ciclobutila (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona (MDI211).
[0408] Via sintética de MDI-211:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0409] Síntese do intermediário MDI-211-1: (2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metila) pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(ciclobutila)cetona.
[0410] O intermediário terc-butila 2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (80 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5ml de diclorometano, ao qual foi adicionado 1ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de DCM, ao qual foi adicionada trietilamina (24,3 mg, 0,24 mmol). A temperatura foi reduzida para 0 °C e cloreto de ciclobutilcarbonila (21,3 mg, 0,18 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota. Depois de completada a adição gota a gota, a reação foi aquecida até à temperatura ambiente e foi deixada reagir durante 1-2h. Água foi adicionada para extinguir a reação e os líquidos foram separados. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada por cromatografia em coluna para proporcionar o composto MDI-211-1 com um rendimento de 43%.
[0411] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.31 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.92-5.89 (m, 2H), 5.71-5.70 (m, 2H), 4.73-4.57 (m, 4H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.34-2.20 (m, 3H), 2.10 -1.93 (m, 3H), 0.93-0.88 (m, 4H), -0.05 (s, 9H), -0.09 (s, 9H).
[0412] Síntese do intermediário MDI-211-2: ciclobutila (2-(6-(2-etila- 5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)- il)cetona.
[0413] O intermediário MDI-211-1 (51,6 mg, 0,08 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (34,8 mg, 0,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5,9 mg, 0,008 mmol) e fosfato de potássio (50,9 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10ml) e água (2ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e arrefecida à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-211-2 com um rendimento de 75,2%.
[0414] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.42 (m,1H),, 7.47-7.45 (m,1H), 7.25-7.22 (m,1H), 7.16 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12.0Hz, 1H), 5.96-5.93 (m, 2H), 5.75(s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.75-4.58(m, 4H), 3.88-3.83 (m, 2H)), 3.63-3.55 (m, 4H), 3.38-3.28 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.48-2.20 (m, 4H), 2.062.00 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.08-1.05 (m, 3H), 0.93-0.85 (m, 6H), 0.03 (s, 9H), -0.06-0.08 (m, 18H).
[0415] Síntese do composto MDI-211: ciclobutila (2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)- il)cetona.
[0416] O intermediário MDI-211-2 (45 mg, 0,054 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrou-se. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol, foram adicionados 2 ml de amoníaco aquoso concentrado e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi separado por uma placa de preparação para produzir 8,2 mg do produto final com um rendimento de 34,2%.
[0417] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H),, 7.17 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H), 4.68-4.63 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 2H), 2.43-2.26 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0418] Exemplo 13: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(3-hidroxilciclobutila)cetona (MDI-213):
[0419] Via sintética de MDI-213:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0420] Síntese do intermediário MDI-213-1: (3- (benziloxi)ciclobutila)(2-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona.
[0421] O intermediário ácido 3-benziloxi-ciclobutanocarboxílico (44,6 mg, 0,22 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (69,9 mg, 0,54 mmol) foram dissolvidos em DMF, ao qual foi adicionado HATU (82,3 mg, 0,22 mmol). A mistura reagiu à temperatura ambiente durante 10 minutos. Intermediário terc- butila 2-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (120,0 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, ao qual foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF e, em seguida, adicionado lentamente à solução de reação anterior. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante a noite e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter o intermediário MDI-213-1 com um rendimento de 35,3%.
[0422] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 6H), 5.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.76-4.61 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 4H)), 2.80-2.78 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 4H), 0.02(s, 9H), -0.03(s, 9H).
[0423] Síntese do intermediário MDI-213-2: (3- (benziloxi)ciclobutila)(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona.
[0424] Intermediário MDI-213-1 (48,0 mg, 0,06 mmol), intermediário MDI-10-2 (30,4 mg, 0,08 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,7 mg, 0,01 mmol) e fosfato de potássio (40,6 mg, 0,19 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 mL) e água (4 mL). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e arrefecida à temperatura ambiente. Água foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída 2 vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para gerar o intermediário MDI-213 -2 com um rendimento de 71,5%.
[0425] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.78-4.62 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H),2.80-2.78 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.95-0.90 (m, 6H), 0.06(s, 9H), -0.04(s, 18H).
[0426] Síntese do intermediário MDI-213-3: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3- il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(3- hidroxilciclobutila)cetona.
[0427] O intermediário MDI-213-2 (43,0 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 10 mL de metanol e foram adicionados 5 mg de Pd/C a 10%. A atmosfera foi substituída por hidrogênio, o que foi repetido três vezes. A mistura reagiu durante a noite à temperatura ambiente, filtrou-se o paládio sobre carbono e concentrou-se para se obter o intermediário MDI-213 -3, que foi usado diretamente na próxima etapa.
[0428] Síntese do composto MDI-213: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(3-hidroxila ciclobutila)cetona.
[0429] O intermediário MDI-213-3 (36,1 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 4ML de metanol e 2 mL de ácido clorídrico concentrado foram adicionados. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O produto resultante foi dissolvido em 1 ml de metanol e 2 ml de amoníaco aquoso foram adicionados para neutralização, e a mistura resultante foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 2 vezes. O produto obtido foi purificado por uma placa de preparação para dar 4 mg do produto com um rendimento de 16,4%.
[0430] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.28 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.72-4.62 (m, 4H), 4.23-4.20 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 4H), 2.26 -2.18 (m, 2H), 1.10(t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0431] Exemplo 14: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-4-il)cetona (MDI-214):
[0432] Via sintética de MDI-214:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0433] Síntese do intermediário MDI-214-1: (2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)- pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-4-il)cetona.
[0434] Terc-butila 2-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxilato (45 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 5ml de diclorometano, ao qual foi adicionado 1ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de DMF, seguido pela adição de ácido piridazina-4-carboxílico (9 mg, 0,07 mmol), HATU (32 mg, 0,08 mmol) e DIPEA (0,05 mL, 0,30 mmol). Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 16 horas e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura foi extraída duas vezes com EA, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 23 mg do intermediário MDI-214-1 com um rendimento de 51,2%.
[0435] 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.45 - 9.50 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 38.3Hz, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.92 (d, J = 31.9 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.95-4.93 (m, 2H), 4.68- 4.66 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 4H), 1.08-0.77 (m, 4H), 0.05-0.13 (m, 18H).
[0436] Síntese do intermediário MDI-214-2: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3- il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)- il)(piridazin-4-il)cetona.
[0437] O intermediário MDI-214-1 (23 mg, 0,03 mmol), (2 - ((5-etila- 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2 -il) fenoxi) metoxi) etila) trimetilsilano (20 mg, 0,05 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3 mg, 0,003 mmol) e fosfato de potássio (22 mg, 0,10 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 ml) e água (1 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu por 16 h e foi resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída 2 vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 25 mg de intermediário MDI- 214-2 com um rendimento de 84,7%.
[0438] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 - 9.42 (m, 2H), 8.62 - 8.31 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 31.6 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 5.02 - 4.95 (m, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 2H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 4H), 2.57 - 2.54 (m, 2H), 1.14 - 0.81 (m, 9H), 0.06 (d, J = 2.1 Hz, 9H), -0.04 (dd, J = 12.1Hz, J = 8.6 Hz, 18H).
[0439] Síntese do composto MDI-214: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-4- il)cetona.
[0440] O intermediário MDI-214-2 (25 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol, foi adicionado 1 mL de amoníaco aquoso e, em seguida, a mistura foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para proporcionar 4 mg do produto final com um rendimento de 29,4%.
[0441] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4)δ 9.48 (dd, J = 2.3, J = 1.3 Hz, 1H), 9.42 (dd, J = 5.2, J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 5.3, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 19.7, J = 10.4 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0442] Exemplo 15: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-3-il)cetona (MDI- 215):
[0443] Via sintética de MDI-215:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0444] Síntese do intermediário MDI-215-1: (2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)- pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-3-il)cetona.
[0445] Terc-butila 2-(6-bromo1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxilato (200 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano e foram adicionados 2 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 10 mL de DMF, seguido pela adição de ácido piridazina-3-carboxílico (45 mg, 0,36 mml), HATU (164 mg, 0,43 mmol) e DIPEA (0,18 mL, 1,08 mmol). Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 16 horas e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com EA, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 98 mg do intermediário MDI-215-1 com um rendimento de 49,2%.
[0446] 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.35 - 9.30 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 19.4Hz, J =8.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 4.0Hz, J =8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 3.1, J =1.5 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 5.95 (d, J = 21.7 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 5.40 - 5.24 (m, 2H), 5.06 - 4.98 (m, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 0.98 - 0.87 (m, 4H), 0.00-0.05 (m, 9H), -0.09 (s, 9H).
[0447] Síntese do intermediário MDI-215-2: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3- il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)- il)(piridazin-3-il)cetona.
[0448] O intermediário MDI-215-1 (98 mg, 0,15 mmol), (2-((5-etila- 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (100 mg, 0,25 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,015 mmol) e fosfato de potássio (110 mg, 0,50 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (25 ml) e água (5ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante 16 h e arrefecida à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas em uma coluna de gel de sílica para fornecer 97 mg de intermediário MDI - 215-2 com um rendimento de 77,1%.
[0449] 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.33 - 9.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.52 - 8.48 (m, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 2.8Hz, J =1.2 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4Hz, J =1.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4Hz, J =2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.6Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.25 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 2H), 3.90-3.88 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 - 0.77 (m, 9H), 0.06 (d, J = 1.2 Hz, 9H), -0.01 -0.10 (m, 18H).
[0450] Síntese do composto MDI-215: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-pirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin- 3-il)cetona.
[0451] O intermediário MDI-215-2 (97 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (5 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol, foi adicionado 1 mL de amoníaco aquoso e a mistura foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para proporcionar 10 mg do produto final com um rendimento de 18,9%.
[0452] 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 12.83 (d, J = 33.0 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.39 (dd, J = 5.0Hz, J =1.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.5Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.45 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0453] Exemplo 16: (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1- il)cetona (MDI-216):
[0454] Via sintética de MDI-216:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0455] Síntese do intermediário MDI-216-1: 6-(4-(benziloxi)-2-etila- 5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metila)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol.
[0456] Terc-butila 2-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxilato (500 mg, 0,75 mmol), 2-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)-4,4,5,5- tetrametila-1,3,2-dioxaborano (401 mg, 1,13 mmol), Pd(dppf)Cl2 (75 mg, 0,075 mmol) e fosfato de potássio (495 mg, 2,25 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (30 ml) e água (6 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante 16 horas e arrefecida à temperatura ambiente. Adicionou-se água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica. O produto purificado foi dissolvido em 25 ml de diclorometano e 5 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi purificado com coluna de gel de sílica para fornecer 210 mg do intermediário MDI-216-1 com um rendimento de 39,2%.
[0457] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 5H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-6.96(m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.21 (d, J = 35.1 Hz, 4H), 3.66 - 3.52 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
[0458] Síntese do intermediário MDI-216-2: (S)-(2-(6-(4-(benziloxi)- 2-etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(3- (benziloxi)pirrolidin-1-il)cetona.
[0459] Trifosgênio (25,8 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em 5 ml de tetrahidrofurano e o intermediário MDI-216-1 (80 mg, 0,09 mmol) em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e (S)-3- (benziloxi) pirrolidina (31,9 mg, 0,18 mmol) em tetrahidrofurano foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e foi adicionada água. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio aquoso, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 71 mg do intermediário MDI-216-2 com um rendimento de 86,1%.
[0460] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 6H), 7.24 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.92 - 4.88 (m, 2H), 4.76 - 4.69 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 6H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 2.02 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.91 (m, 4H), -0.01 -- 0.11(m, 18H).
[0461] Síntese do composto MDI-216: (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(3- hidroxilpirrolidin-1-il)cetona.
[0462] O intermediário MDI-216-2 (83 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), ao qual foram adicionados 10 mg de Pd/C e ácido clorídrico concentrado (5 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol, foi adicionado 1 mL de amoníaco aquoso e, em seguida, a mistura foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para proporcionar 8 mg do produto final com um rendimento de 15,2%.
[0463] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.81 - 4.61 (m, 4H), 4.46 - 4.44 (m, 1H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0464] Exemplo 17: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(4-hidroxilciclohexila)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol (MDI-217)
[0465] Via sintética de MDI-217:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0466] Síntese do intermediário MDI-217-1: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5- (4-hidroxilciclohexila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-d]imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-6-il)fenol.
[0467] Terc-butila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi) fenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi) metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (65,0 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 5ml diclorometano e 1 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água, o pH foi ajustado com bicarbonato de sódio saturado para pH = 9 e a mistura resultante foi extraída com DCM, lavada com água e salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O sólido obtido foi dissolvido em 1,2-dicloroetano e foi adicionada 4-hidroxiciclohexanona (17,4 mg, 0,15 mmol), a qual foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. E então triacetilborohidreto de sódio (32,3 mg, 0,15 mmol) foi adicionado, e foi permitido reagir à temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída com DCM duas vezes, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para gerar o produto MDI- 217-1 com um rendimento de 38,2%.
[0468] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.27-4.07 (m, 4H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.65-3.56 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 3H), 1.88-1.86 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 3H), 1.08 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 0.94-0.89 (m, 4H), 0.02(s, 9H), -0.05(s,9H).
[0469] Síntese do composto MDI-217: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(4- hidroxilciclohexila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6- il)fenol.
[0470] O intermediário MDI-217-1 (21,0 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 4 ml de metanol e foram adicionados 2 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. Ao resíduo resultante, foi adicionado 1 ml de metanol, 2 ml de amoníaco aquoso concentrado para neutralização e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 2 vezes. O resíduo resultante foi purificado por uma placa de preparação para fornecer 5,3 mg do produto com um rendimento de 39,5%.
[0471] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz,1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 4.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.93 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.58(q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.04-2.05 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 5H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 3H).
[0472] Exemplo 18: 4-(3-(5-(ciclopropanosulfonila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo [3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol (MDI-218):
[0473] Via sintética de MDI-218:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0474] Síntese do intermediário MDI-218-1: 6-bromo-3-(5- (ciclopropanosulfonila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0475] Terc-butila 2-(6-bromo1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxilato (100 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano e foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrada, temperada com bicarbonato de sódio e extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O composto obtido foi dissolvido em 5 mL de DCM e Et3N (0,08 mL, 0,59 mmol) e arrefecido a 0 °C. Cloreto de ciclopropilsulfonila (22,4 mg, 0,16 mmol) foi adicionado lentamente. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com DCM duas vezes e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-218-1 com um rendimento de 36,0%.
[0476] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.75-4.74 (m, 2H), 4.66-4.65 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 1H), 1.33-1.31 (m, 2H), 1.06-1.02 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 4H), 0.00-0.05 (m, 18H).
[0477] Síntese do intermediário MDI-218-2: 3-(5- ciclopropanosulfonila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-6-(2-etila-5-fluoro-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0478] O intermediário MDI-218-1 (36,0 mg, 0,05 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (25,5 mg, 0,06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,9 mg, 0,005 mmol) e fosfato de potássio (34,2 mg, 0,16 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 ml) e água (1 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário MDI-218 -2, o rendimento foi de 70,0%.
[0479] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.68- 3.57 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.12- 0.86 (m, 13H), -0.01-0.06 (m, 27H).
[0480] Síntese do composto MDI-218: 4-(3-(5- (ciclopropanosulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol- 6-il)-5-etila-2-fluorofenol.
[0481] O intermediário MDI-218-2 (36,0 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol e o pH foi ajustado com bicarbonato de sódio a 8-9, e a mistura resultante foi extraída 4 vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e purificadas por uma placa de preparação para fornecer 16 mg do produto final com um rendimento de 81,4%.
[0482] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20.0Hz, J = 12.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 4H), 2.76- 2.69(m, 1H), 2.60- 2.51 (m, 2H), 1.20- 1.18 (m, 2H), 1.10- 1.06 (m, 5H).
[0483] Exemplo 19: 4-(3-(5-(ciclobutilsulfonila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol (MDI219):
[0484] Via sintética de MDI-219:
MÉTODO DE SÍNTESE
[0485] Síntese do intermediário MDI-219-1: 6-bromo-3-(5- (ciclobutilsulfonila)-1-(2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1-(2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0486] Terc-butila 2-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- (1H)-carboxilato (100 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano e foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrada e extinta com bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O composto obtido foi dissolvido em 5 mL de DCM e Et3N (0,08 mL, 0,59 mmol) e arrefecido a 0 °C. Cloreto de ciclobutilsulfonila (24,6 mg, 0,16 mmol) foi adicionado lentamente. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com DCM duas vezes e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-219-1 com um rendimento de 32,1%.
[0487] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.03- 3.95 (m, 1H), 3.65- 3.56 (m, 4H), 2.75- 2.64 (m, 2H), 2.372.30 (m, 2H), 2.11- 2.04 (m, 2H), 0.95- 0.90 (m, 4H), 0.00-0.05 (m, 18H).
[0488] Síntese do intermediário MDI-219-2: 3-(5- (ciclobutilsulfonila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-6-(2- etila-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0489] O intermediário MDI-219-1 (33,0 mg, 0,05 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (22,6 mg, 0,06 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3,5 mg, 0,005 mmol) e fosfato de potássio (30,2 mg, 0,14 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 ml) e água (1 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada, a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-219-2 com um rendimento de 73,5%.
[0490] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.3Hz, J =1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07- 7.02 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.74- 4.70(m, 2H), 4.64- 4.60(m, 2H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.91- 3.86 (m, 2H), 3.66- 3.58 (m, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.58- 2.54 (m, 2H), 2.11- 2.02 (m, 4H), 1.10- 1.04 (m, 3H), 1.01- 0.96 (m, 6H), -0.02-0.05 (m, 27H).
[0491] Síntese do composto MDI-219: 4-(3-(5-(ciclobutilsulfonila)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol.
[0492] O intermediário MDI-219-2 (31,0 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol e o pH foi ajustado com bicarbonato de sódio para pH = 8-9. A mistura resultante foi extraída com diclorometano 4 vezes, e as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e purificadas por uma placa de preparação para fornecer 12 mg do produto final com um rendimento de 65,7%.
[0493] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4Hz, J =1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 4H), 4.26-4.18 (m, 1H), 2.68- 2.52 (m, 4H), 2.40- 2.31 (m, 2H), 2.13- 2.02 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0494] Exemplo 20: 4-(3-(5-(ciclopentilsulfonila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol (MDI 220):
[0495] Via sintética do MDI-220:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0496] Síntese do intermediário MDI-220-1: (ciclopentilsulfonila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrol[3,4- d]imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0497] Terc-butila 2-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- (1H)-carboxilato (100 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano e foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrada e extinta com bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O composto obtido foi dissolvido em 5 mL de DCM e Et3N (0,08 mL, 0,59 mmol) e arrefecido a 0 °C. Adicionou- se lentamente cloreto de ciclopentilsulfonila (26,8 mg, 0,16 mmol) e deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 2 horas. E então água foi adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com DCM duas vezes, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-220-1 com um rendimento de 38,1%.
[0498] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0Hz, J =1.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H)), 5.73 (s, 2H), 4.78- 4.72 (m, 2H), 4.68- 4.62 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.63- 3.57(m, 4H), 2.14- 2.03 (m, 4H), 1.75- 1.56 (m, 4H), 0.96-0.90 (m, 4H), -0.02-0.05 (m, 18H).
[0499] Síntese do intermediário MDI-220-2: 3-(5- (ciclopentilsulfonila)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-6-(2- etila-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol.
[0500] O intermediário MDI-220-1 (40 mg, 0,06 mmol), (2 - ((5-etila- 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2 -il) fenoxi) metoxi) etila) trimetilsilano (27,3 mg, 0,07 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,2 mg, 0,006 mmol) e fosfato de potássio (36,5 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (6 ml) e água (1 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI- 220-2 com um rendimento de 62,9%.
[0501] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s,1H), 7.26 (dd, J = 8.0Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.80- 4.75 (m, 2H), 4.70 - 4.65 (m, 2H), 4.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82- 3.80 (m, 2H), 3.73- 3.58 (m, 4H), 2.58- 2.53 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 4H), 1.79-1.58 (m, 4H), 1.11- 1.04 (m, 3H), 0.93- 0.90 (m, 6H), -0.02-0.06 (m, 27H).
[0502] Síntese do composto MDI-220: 4-(3-(5-(ciclopentilsulfonila)- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol.
[0503] O intermediário MDI-220-2 (32,0 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrou-se. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol e o pH foi ajustado com bicarbonato de sódio a 8-9. A mistura resultante foi extraída 4 vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e purificadas por uma placa de preparação para fornecer 10 mg do produto final com um rendimento de 55,8%.
[0504] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0Hz, J = 1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 4H), 3.91-3.83 (m, 1H), 2.58- 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 4H), 1.89- 1.78 (m, 2H), 1.75- 1.64 (m, 2H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0505] Exemplo 21: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-((1-metila-1H-pirazol-4- il)metila) -1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol (MDI-221):
[0506] Via sintética de MDI-221:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0507] Síntese do intermediário 21: Terc-butila 2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxilato.
[0508] O intermediário terc-butila 2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (39,8 mg, 0,06 mmol), intermediário (2-((5-etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (27,1 mg, 0,07 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4,2 mg, 0,006 mmol) e fosfato de potássio (36,2 mg, 0,17 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 mL) e água (2 mL). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter o Intermediário 21 com um rendimento de 78%.
[0509] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (dd, J = 12.0 Hz, J = 8.0Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24-7.21 (m,1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.01 (d, J = 12.0Hz,1H), 5.93 (d, J = 12.0Hz,2H), 5.75(s, 2H), 5.31(s, 2H), 4.65-4.50 (m, 4H)), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.07-1.03 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), -0.07 (s, 18H).
[0510] Síntese do intermediário 22: 5-etila-2-fluoro-4-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-3-((2-trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol.
[0511] O intermediário Terc-butila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (40 mg, 0,046 mmol) foi dissolvido em 5ml de diclorometano, ao qual foi adicionado 1ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi purificado por coluna de gel de sílica para proporcionar o Intermediário 22 com um rendimento de 43%.
[0512] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.0Hz,1H), 7.20 (dd, J = 8.3Hz, J = 1.4Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 20.0Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.26-4.16 (m, 4H), 3.64-3.55 (m, 4H), 2.53-2.47 (m, 2H), 1.04 (t, J = 8.0Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 4H), -0.07 (s, 9H), -0.08 (s, 9H).
[0513] Síntese do intermediário MDI-221-1: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5- ((1-metila-1H-pirazol-4-il)metila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-6- il)fenol.
[0514] 5-etila-2-fluoro-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-((2- trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol- 6-il)fenol (40 mg, 0,064 mmol) e 1-metila-1H-pirazol-4-formaldeído (8,5 mg, 0,077 mmol) foram dissolvidos em 5ml 1,2-dicloroetano. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi resfriada a 0 °C e triacetoxiborohidreto de sódio (26,9 mg, 0,128 mmol) foi adicionado. Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e reagiu durante 1- 2h. Após a conclusão da reação, foi adicionada água para extinguir a reação, a mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por sílica coluna de gel para se obter o intermediário MDI-221-1, rendimento 43,4%.
[0515] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 24.0 Hz, J = 12.0 Hz, 2H), 5.87 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.01-3.98(m, 4H), 3.95 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.62-3.52(m, 4H), 2.51-2.45(m, 2H), 1.01 (t, J = 6.0Hz, 3H), 0.91-0.85 (m, 4H), -0.08 (s, 9H), -0.09 (s, 9H).
[0516] Síntese do composto MDI-221: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-((1- metila-1H-pirazol-4-il)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H- indazol-6-il) fenol.
[0517] O intermediário MDI-221-1 (28 mg, 0,039 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrou-se. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol e 2 ml de amoníaco aquoso concentrado foram adicionados e concentrados para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi purificado por uma placa de preparação para fornecer 5,0 mg do produto final com um rendimento de 28%.
[0518] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (dd, J= 8.4Hz, J=1.4 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20.0Hz, J=12.0 Hz, 2H), 4.03-3.96 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 2.58-2.53 (m, 2H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0519] Exemplo 22: 4-(3-(5-ciclopentila-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol (MDI- 224):
[0520] Via sintética de MDI-224:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0521] Síntese do intermediário MDI-224-1: 4-(3-(5-(ciclopentila)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol.
[0522] 5-etila-2-fluoro-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-((2- trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol- 6-il)fenol (31,2 mg, 0,05 mmol) e ciclopentanona (5,1 mg, 0,06 mmol) foram dissolvidos em 5ml 1,2-dicloroetano. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 10 minutos. A reação foi resfriada a 0 °C e triacetoxiborohidreto de sódio (21 mg, 0,1 mmol) foi adicionado. Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e reagiu durante 1-2h. Após a conclusão da reação, foi adicionada água para extinguir a reação, a mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por sílica coluna de gel para se obter o intermediário MDI-221-1 com um rendimento de 56,8%.
[0523] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.3Hz, J = 1.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 24.0Hz, J = 12.0Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.62-3.55(m, 4H), 3.22 -3.19(m, 1H), 2.50-2.45(m, 2H), 1.98-1.89(m, 2H), 1.84-1.75(m, 2H),1.70-1.56(m, 4H), 1.01 (t, J = 8.0Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 4H), -0.08 (s, 9H), -0.09 (s, 9H).
[0524] Síntese do composto MDI-224: 4-(3-(5-(ciclopentila-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol.
[0525] O intermediário MDI-224-1 (25 mg, 0,036 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (5 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrou-se. O sólido foi dissolvido em metanol e 2 mL de amoníaco aquoso concentrado foram adicionados e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi purificado por uma placa de preparação para fornecer 7,0 mg do produto final com um rendimento de 45,1%.
[0526] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(s, 1H),7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.93 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H),4.05- 3.94 (m, 4H), 3.27-3.25 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.08-2.01(m, 2H), 1.87- 1.79(m, 2H), 1.73-1.56(m, 4H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0527] Exemplo 23: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(tetrahidro-2H-piran-4- il)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol (MDI-225):
[0528] Via sintética de MDI-225:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0529] Síntese do intermediário MDI-225-1: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-6- il)fenol.
[0530] 5-etila-2-fluoro-4-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol- 6-il)fenol (60 mg, 0,096 mmol) foi dissolvido em 5ml 1,2-dicloroetano e tetrahidropirona (14 mg, 0,14 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e foi adicionado triacetilborohidreto de sódio (41 mg, 0,19 mmol). Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com DCM, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI- 225-1 com um rendimento de 51,4%.
[0531] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0Hz, J =1.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 4.00 (s, 2H), 3.66- 3.56 (m, 4H), 3.55 -3.47 (m, 2H), 2.95- 2.86 (m, 1H), 2.54- 2.46 (m, 2H), 1.99- 1.90 (m, 2H), 1.801.71 (m, 2H), 1.04 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.95- 0.87 (m, 4H), -0.03-0.08 (m, 18H).
[0532] Síntese do composto MDI-225: 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol- 6-il)fenol.
[0533] O intermediário MDI-225-1 (35,0 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol e o pH foi ajustado com bicarbonato de sódio a 8-9. A mistura resultante foi extraída 4 vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e purificadas por uma placa de preparação para fornecer 12 mg do produto final com um rendimento de 64,1%.
[0534] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (dd, J = 12.0 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20.0Hz, J =12.0 Hz, 2H), 4.07- 3.99 (m, 6H), 3.52- 3.49 (m, 2H), 2.95- 2.90 (m, 1H), 2.582.53 (m, 2H), 2.00- 1.97 (m, 2H), 1.69- 1.59 (m, 2H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0535] Exemplo 24: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H) - il)etan-1-ona (MDI-226):
[0536] Via sintética de MDI-226:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0537] Síntese do intermediário MDI-226-1: 1-(2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)etan-1-ona.
[0538] Terc-butila 2-(6-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- (1H)-carboxilato (200 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano e foram adicionados 2 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrada e extinta com bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O composto obtido foi dissolvido em 10 mL de DCM e foi adicionado Et3N (0,16 mL, 1,18 mmol). A mistura foi arrefecida a 0 °C, e cloreto de acetila (25,0 mg, 0,32 mmol) foi adicionado lentamente. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com DCM duas vezes e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-226-1 com um rendimento de 54,8%.
[0539] 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8.36-8.29 (m, 1H), 7.78 7.77 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 5.93-5.88 (m, 2H), 5.71 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.76-4.73 (m, 2H), 4.67-4.63 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 0.94-0.88 (m, 4H)), -0.03-0.09 (m, 18H).
[0540] Síntese do intermediário MDI-226-2: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro- 4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol- 3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)- il)etan-1-ona.
[0541] O intermediário MDI-226-1 (100 mg, 0,16 mmol), (2-((5-etila- 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (78,3 mg, 0,20 mmol), Pd(dppf)Cl2 (12,0 mg, 0,016 mmol) e fosfato de potássio (104,8 mg, 0,49 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (12 ml) e água (2 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter o intermediário MDI-226- 2 com um rendimento de 76,2%.
[0542] 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12 Hz, 1H) 6.00 - 5.95 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.71-4.69 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.22 (d, J = 8 Hz, 3H), 1.10-1.06 (m, 3H), 1.03- 0.91 (m, 6H), -0.02-0.06 (m, 27H).
[0543] Síntese do composto MDI-226: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)etan-1- ona.
[0544] O intermediário MDI-226-2 (100 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2,5 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrouse. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol e o pH foi ajustado a 8-9 com amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada por coluna de gel de sílica para produzir 5 mg do produto final com um rendimento de 9,8%.
[0545] 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 22, 10 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0546] Exemplo 25: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)propan-1-ona (MDI-227)
[0547] Via sintética de MDI-227:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0548] Síntese do intermediário MDI-227-1: 1-(2-(6-bromo-1 -((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)propan-1-ona.
[0549] Terc-butila 2-(6-bromo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- (1H)-carboxilato (200 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano, e 2 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, concentrada e extinta com bicarbonato de sódio. A mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O composto obtido foi dissolvido em 10 mL de DCM e Et3N (0,16 mL, 1,18 mmol) e arrefecido a 0 °C. Adicionou-se lentamente cloreto de propionila (29 mg, 0,32 mmol). Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com DCM duas vezes e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-227-1 com um rendimento de 53,5%.
[0550] 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8.39-8.32 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.93-5.89 (m, 2H), 5.71 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.76-4.70 (m, 2H), 4.65-4.63 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.46-2.40 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 3H), 0.93-0.89 (m, 4H), -0.05-0.08(m, 18H).
[0551] Síntese do intermediário MDI-227-2: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro- 4 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol- 3-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)- il)propan-1-ona.
[0552] O intermediário MDI-227-1 (100 mg, 0,16 mmol), (2-((5-etila- 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (76,5 mg, 0,19 mmol), Pd(dppf)Cl2 (11,8 mg, 0,016 mmol) e fosfato de potássio (102,4 mg, 0,48 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (12 ml) e água (2 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada, a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter o intermediário MDI-227- 2 com um rendimento de 76,7%.
[0553] 1H NMR (400 MHz, clorofórmio-d) δ 8.52-8.45 (m, 1H), 7.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 12 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.69- 4.68 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 5H)), 1.10-1.05 (m, 3H), 0.96-0.91 (m, 4H), -0.02-0.05 (m, 27H).
[0554] Síntese do composto MDI-227: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il) propan - 1-ona.
[0555] O intermediário MDI-227-2 (100 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2,5 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrouse. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol e o pH foi ajustado a 8-9 com amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada por coluna de gel de sílica para produzir 18 mg de produto final com um rendimento de 34,8%.
[0556] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (s, 1H), 12.80 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.73-4.58 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.43-2.37 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 6H).
[0557] Exemplo 26: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-2-metilpropan-1-ona (MDI-228):
[0558] Via sintética de MDI-228:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0559] Síntese do intermediário MDI-228-1: (1-(2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-2-metilpropan-1-ona).
[0560] O intermediário terc-butila 2-(6-bromo1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (80 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5ml de diclorometano, ao qual foi adicionado 1ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de DCM e, em seguida, foi adicionada trietilamina (24,3 mg, 0,24 mmol). A temperatura foi reduzida para 0 °C, e cloreto de isobutirila (19,2 mg, 0,18 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota. Depois de completada a adição gota a gota, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e feita reagir durante 1-2h. Água foi adicionada à reação para extinguir a reação. Os líquidos foram separados e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada por cromatografia em coluna para proporcionar o composto MDI-228-1 com um rendimento de 58,7%.
[0561] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.32 (m, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 5.92-5.89 (m, 2H), 5.71-5.69 (m, 2H), 4.83-4.64 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 4H), 2.81-2.70 (m, 1H), 1.22 (d, J = 8Hz, 6H), 0.98-0.86 (m, 4H), -0.05-0.08 (m, 18H).
[0562] Síntese do intermediário MDI-228-2: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro- 4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol- 3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-2- metilpropan-1-ona.
[0563] O intermediário MDI-228-1 (50,65 mg, 0,08 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano o (34,8 mg, 0,1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5,9 mg, 0,008 mmol) e fosfato de potássio (50,9 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10ml) e água (2ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e arrefecida à temperatura ambiente. Água foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário MDI-228-2 com um rendimento de 77,5%.
[0564] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.42 (m, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12Hz, 1H), 5.975.92 (m, 2H), 5.76(s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.83-4.67 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.64 -3.56 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.57-2.51 (m, 2H), 1.22 (d, J = 8Hz, 6H), 1.08-0.99 (m, 5H), 0.93-0.88 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), -0.06-0.07(m, 18H).
[0565] Síntese do composto MDI-228: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-2- metilpropan-1-ona.
[0566] O intermediário MDI-228-2 (50 mg, 0,061 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (2 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol, foram adicionados 2 ml de amoníaco aquoso concentrado e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi purificado por uma placa de preparação para proporcionar 15 mg do produto final com um rendimento de 57,0%.
[0567] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 20, 12 Hz, 2H), 4.83-4.59 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.22 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0568] Exemplo 27: 2-ciclopropila-1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)etan-1- ona (MDI-229)
[0569] Via sintética de MDI-229:
MÉTODO DE SÍNTESE
[0570] Síntese do intermediário MDI-229-1: 1-(2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6— dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-2-ciclopropiletan-1-ona.
[0571] Ácido 2-ciclopropilacético (14,5 mg, 0,14 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (46,6 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em DMF e foi adicionado HATU (54,9 mg, 0,14 mmol). Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 10 minutos. Intermediário terc-butila 2-(6-bromo1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (80,0 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano, ao qual foi adicionado 1 mL de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF e, em seguida, foi adicionado lentamente à solução de reação anterior. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante a noite e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter o intermediário MDI-229-1 com um rendimento de 57,8%.
[0572] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz,1H), 7.80 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.78-4.66 (m, 4H), 3.63-3.58 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 0.96-0.91 (m, 4H), 0.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.27 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.02(s, 18H).
[0573] Síntese do intermediário MDI-229-2: 2-ciclopropila-1-(2-(6- (2-etila-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4- d]imidazol-5-(1H)-il)etan-1-ona.
[0574] O intermediário MDI-229-1 (45,0 mg, 0,07 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (33,1 mg, 0,08 mmol), Pd(dppf)Cl2 (5,1 mg, 0,007 mmol) e fosfato de potássio (44,3 mg, 0,21 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20ml) e água (4ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e arrefecida à temperatura ambiente. Água foi adicionada, a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer o intermediário MDI-229-1 com um rendimento de 55,0%.
[0575] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 8.0 Hz, J = 16.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.79-4.66 (m, 4H), 3.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66-3.58 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 1.05 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.96-0.91(m, 6H), 0.66-0.63(m, 2H), 0.28-0.26(m, 2H), 0.06-0.05(m, 27H).
[0576] Síntese do composto MDI-229: 2-ciclopropila-1-(2-(6-(2- etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- (1H)-il)etan-1-ona.
[0577] O intermediário MDI-229-4 foi dissolvido em 4ML de metanol e 2 mL de ácido clorídrico concentrado foram adicionados. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 1 ml de metanol e 2 ml de amoníaco aquoso foram adicionados para neutralização, e a mistura resultante foi concentrada para dar um resíduo. Dissolveu-se o resíduo em metanol e concentrou-se à secura, o que se repetiu 2 vezes, obtendo-se 3,8 mg do produto com rendimento de 12,2%.
[0578] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 6,98-6,90 (m, 2H), 4,73- 4,61 (m, 4H), 2,59-2,53 (m, 2H), 2,46 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,17 (m, 1H), 1,08 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 0,64-0,59 (m, 2H), 0,30-0,26 (m, 2H).
[0579] Exemplo 28: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-3-metilbutan-1-ona (MDI-230):
[0580] Via sintética de MDI-230:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0581] Síntese do intermediário MDI-230-1: 1-(2-(6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-3-metilbutan-1-ona.
[0582] Terc-butila 2-(6-bromo1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxilato (100 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e foi adicionado 1 ml de ácido trifluoroacético. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de diclorometano e trietilamina (0,08 mL, 0,59 mmol) e resfriado a 0 °C. Cloreto de 3-metilbutirila (36,6 mg, 0,30 mmol) foi adicionado lentamente. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 64 mg do intermediário MDI-230-1, com um rendimento de 65,8%.
[0583] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.80-7.79 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 5.96 - 5.91 (m, 2H), 5.74-5.73 (m, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 4H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 3H), 1.08 - 1.05 (m, 6H), 0.97 - 0.90 (m, 4H), - 0.02 --0.05 (m, 18H).
[0584] Síntese do intermediário MDI-230-2: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro- 4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol- 3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-3- metilbutan-1-ona.
[0585] O intermediário MDI-230-1 (98 mg, 0,15 mmol), (2-((5-etila- 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaboran-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (64 mg, 0,10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0,01 mmol) e fosfato de potássio (70 mg, 0,30 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (20 ml) e água (4 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu por 16 h e foi resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada, a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 50 mg de intermediário MDI- 230-2 com um rendimento de 59,7%.
[0586] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.78-4.72 (m, 4H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 2.60 - 2.56 (m, 2H), 2.32 - 2.30 (m, 3H), 1.111.01 (m, 6H), 0.99 - 0.89 (m, 7H), 0.03 (s, 9H), -0.03 --0.05 (m, 18H).
[0587] Síntese do composto MDI-230: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)-3- metilbutan-1-ona.
[0588] O intermediário MDI-230-2 (50 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (3 mL). Foi aquecido a 50 °C e deixado reagir por 6 horas. A mistura reacional foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e concentrado até à secura (para remover o ácido clorídrico), o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol, ao qual foi adicionado 1 ml de água com amoníaco. Em seguida, a mistura foi concentrada e filtrada, o filtrado foi concentrado e purificado por uma placa de preparação para fornecer 15 mg do produto final com um rendimento de 55,9%.
[0589] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.29 - 8.26 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.89 (m,2H), 4.75 - 4.70 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.10 - 1.05 (m, 9H).
[0590] Exemplo 29: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H) - il)(pirrolidin-1-il)cetona (MDI-231).
[0591] Via sintética de MDI-231:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0592] Síntese do intermediário MDI-231-1: (2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il) (pirrolidin-1- il)cetona.
[0593] Trifosgênio (64,4 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em 15 ml de diclorometano, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)- 1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(Trimetilsilil)etoxi)metila)-1-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (150 mg, 0,21 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, seguido pela adição de trietilamina (63,6 mg, 0,63 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e foi adicionada pirrolidina (29,8 mg, 0,42 mmol) em diclorometano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e foi adicionada água. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 140 mg do intermediário MDI-231-1 com um rendimento de 82,4%.
[0594] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.53-7.38 (m, 6H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 4H), 3.53-3.51 (m, 4H), 2.56-2.52 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 4H), 1.03 (t, J = 8 Hz, 3H), 0.93 -0.87 (m, 4H), -0.05-0.09 (m, 18H).
[0595] Síntese do composto MDI-231: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H) - il)(pirrolidin-1-il)cetona.
[0596] O intermediário MDI-231-1 (140 mg, 0,173 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL), ao qual foi adicionado 15 mg de Pd/C e ácido clorídrico concentrado (3 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol e foi adicionado 1 ml de amoníaco. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 21 mg do produto final com um rendimento de 26,3%.
[0597] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 12.69 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.57-4.56 (m, 2H), 4.49-4.48 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 4H), 2.48-2.44 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7 Hz, 3H).
[0598] Exemplo 30: Azetidin-1-il(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)cetona (MDI-232):
[0599] Via sintética de MDI-232:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0600] Síntese do intermediário MDI-232-1:Azetidin-1-il(2-(6-(4- (benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)cetona.
[0601] Trifosgênio (49,1 mg, 0,165 mmol) foi dissolvido em 15 ml de tetrahidrofurano, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5- fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (118 mg, 0,165 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C e, em seguida, foi adicionada trietilamina (50,0 mg, 0,495 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e foi adicionada azetidina (18,8 mg, 0,330 mmol) em tetrahidrofurano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 105 mg de intermediário MDI- 232-1, com um rendimento de 79,8%.
[0602] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 4H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.78-4.61 (m, 4H), 4.22 - 4.19 (m, 4H), 3.703.56 (m, 4H),2.62 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41-2.36(m, 2H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.94 (m, 4H), 0.07(d, J = 2.7 Hz, 18H).
[0603] Síntese do composto MDI-232: Azetidin-1-il (2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)- il)cetona.
[0604] O intermediário MDI-232-1 (105 mg, 0,132 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL), ao qual foi adicionado 11 mg de Pd/C e ácido clorídrico concentrado (3 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol e foi adicionado 1 ml de amoníaco. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 25 mg do produto final com um rendimento de 42,6%.
[0605] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.29 (dd, J = 8.4 Hz, J = 4.0 Hz,1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0606] Exemplo 31: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(piperidin-1-il)cetona (MDI-233):
[0607] Via sintética de MDI-233:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0608] Síntese do intermediário MDI-233-1: (2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(piperidin-1- il)cetona.
[0609] Trifosgênio (54,1 mg, 0,182 mmol) foi dissolvido em 5 ml de tetrahidrofurano, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5- fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (130 mg, 0,182 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, seguido pela adição de trietilamina (55,2 mg, 0,550 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e foi adicionado cloridrato de piperidina (44,4 mg, 0,364 mmol) em tetrahidrofurano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 105 mg de intermediário MDI- 233-1, com um rendimento de 66,6%.
[0610] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 4H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.69 (d, J = 54.8 Hz, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.31 (s, 4H),2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 4H), -0.07(d, J = 2.7 Hz, 18H).
[0611] Síntese do composto MDI-233: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)- il)(piperidin-1-il)cetona.
[0612] O intermediário MDI-233-1 (100 mg, 0,121 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL), ao qual foi adicionado 10 mg de Pd/C e ácido clorídrico concentrado (3 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol e foi adicionado 1 ml de amoníaco. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 33 mg do produto final com um rendimento de 57,3%.
[0613] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.83 - 4.65 (m, 4H), 3.35 - 3.33 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.65 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0614] Exemplo 32: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(morfolino)cetona (MDI 234):
[0615] Via sintética de MDI-234:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0616] Síntese do intermediário MDI-234-1: (2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)- il)(morfolino)cetona.
[0617] Trifosgênio (54,1 mg, 0,182 mmol) foi dissolvido em 5 ml de tetrahidrofurano, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5- fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (130 mg, 0,182 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, seguido pela adição de trietilamina (55,1 mg, 0,546 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e foi adicionada morfolina (31,7 mg, 0,364 mmol) em tetrahidrofurano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 120 mg de intermediário MDI- 234-1, com um rendimento de 79,7%.
[0618] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.68 (d, J = 54.8 Hz, 4H), 3.80 - 3.78 (m, 3H),3.67 - 3.59 (m, 4H), 3.43 - 3.40 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 6H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 4H), -0.04(d, J = 2.7 Hz, 18H).
[0619] Síntese do composto MDI-234: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)- il)(morfolino)cetona.
[0620] O intermediário MDI-234-1 (120 mg, 0,145 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL), ao qual foi adicionado 12 mg de Pd/C e ácido clorídrico concentrado (3 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol e foi adicionado 1 ml de amoníaco. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 42 mg do produto final com um rendimento de 60,9%.
[0621] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.71 - 4.66 (m, 4H), 3.78 - 3.75 (m, 4H), 3.41-3.39 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0622] Exemplo 33: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-metilpiperazin-1- il)cetona (MDI-235):
[0623] Via sintética de MDI-235:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0624] Síntese do intermediário MDI-235-1: (2-(6-(4-(benziloxi)-2-etila- 5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-metilpiperazin-1- il)cetona.
[0625] Trifosgênio (8,3 mg, 0,028 mmol) foi dissolvido em 5 ml de tetrahidrofurano, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (20 mg, 0,028 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, seguido pela adição de trietilamina (8,5 mg, 0,084 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e foi adicionada 1-metilpiperazina (5,60 mg, 0,056 mmol) em tetrahidrofurano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para produzir 20 mg de intermediário MDI- 235-1, com um rendimento de 85,1%.
[0626] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.70 (d, J = 54.8 Hz, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.43 - 3.41 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 4H), -0.07(d, J = 2.7 Hz, 18H).
[0627] Síntese do composto MDI-235: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4- metilpiperazin-1-il)cetona.
[0628] O intermediário MDI-235-1 (20 mg, 0,024 mmol) foi dissolvido em metanol (6 mL), ao qual foi adicionado 5 mg de Pd/C e ácido clorídrico concentrado (3 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol e foi adicionado 1 ml de amoníaco. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 3 mg do produto final com um rendimento de 14,8%.
[0629] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 4.83 - 4.66 (m, 4H), 3.44 - 3.41 (m, 4H), 2.56 - 2.51 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0630] Exemplo 34: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H) - il)(4-etilpiperazin-1-il)cetona (MDI-236):
[0631] Via sintética de MDI-236:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0632] Síntese do intermediário MDI-236-1: (2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-etila piperazin-1-il)cetona.
[0633] Trifosgênio (54,07 mg, 0,182 mmol) foi dissolvido em 15 ml de diclorometano, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5- fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (20 mg, 0,028 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, seguido pela adição de trietilamina (55,2 mg, 0,55 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e foi adicionada 1-etilpiperazina (41,5 mg, 0,364 mmol) em diclorometano. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Água foi adicionada e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para produzir 100 mg de intermediário MDI- 236-1, com um rendimento de 64,3%.
[0634] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.63-3.61 (m, 4H), 3.43 - 3.42 (m, 4H), 2.53 - 2.46 (m, 8H), 1.03 (t, J = 6 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 7H), -0.06 - -0.08 (m, 18H).
[0635] Síntese do composto MDI-236: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4- etilpiperazin-1-il)cetona.
[0636] O intermediário MDI-236-1 (100 mg, 0,117 mmol) foi dissolvido em metanol (10 mL), ao qual foi adicionado 10 mg de Pd/C e ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas, filtrada e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol e foi adicionado 1 ml de amoníaco. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 21 mg do produto final com um rendimento de 35,6%.
[0637] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 4H), 3.48 - 3.44 (m, 4H), 2.61 - 2.48 (m, 8H), 1.17 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 8 Hz, 3H).
[0638] Exemplo 35: ciclopropila (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-pirazol[4,3-b]piridina-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-il)cetona (MDI-237):
[0639] Via sintética de MDI-237:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0640] Síntese do intermediário pirazol[4,3-b]piridina-3-formaldeído.
[0641] Nitrito de sódio (2,81 g, 40,72 mmol) foi dissolvido em 12 ml de DMF e 16 ml de água e arrefecido a 0 °C. Sob proteção de nitrogênio, 2N HCl (17,7 mL, 35,4 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota, e após a adição estar completa, a reação continuou por 10 minutos. A 0 °C, 6-bromo-4-azaindol (1,0 g, 5,08 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado lentamente à solução de reação gota a gota. Depois de completada a adição, deixou-se reagir à temperatura ambiente durante a noite. Depois que a reação foi completada, 50 ml de água foram adicionados à reação. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas e filtrada com sucção para proporcionar 580 mg do intermediário MDI-237-1 com um rendimento de 50,5%.
[0642] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.52 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
[0643] Síntese do intermediário MDI-237-2: 6-bromo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-2H-pirazol[4,3-b]piridina-3-formaldeído.
[0644] O intermediário MDI-237-1 (250 mg, 1,11 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DMF e, em seguida, foi resfriado a 0 °C. NaH (60%) (53,1 mg, 1,33 mmol) foi adicionado em lotes a 0 °C. Depois de completada a adição, deixou-se reagir por 30 minutos e, em seguida, SEMCl (276,6 mg, 1,66 mmol) foi adicionado gota a gota à reação. Depois de completada a adição gota a gota, a temperatura foi elevada à temperatura ambiente para a reação. Depois que a reação foi completada, foi extinta com água e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada por cromatografia em coluna para fornecer 157,4 mg do intermediário MDI -237-2 com um rendimento de 39,9%.
[0645] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
[0646] Síntese do intermediário MDI-237-3: 6-(2-etila-5-fluoro-4-((2- (trimetilsilanila)etoxi)metoxi)fenila)-2-((2-(trimetilsilanila)etoxi)metila)-2H- pirazol[4,3-b]piridina-3-formaldeído.
[0647] O intermediário MDI-237-2 (176 mg, 0,49 mmol), (2-((5-etila- 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2 -dioxaborolan-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (196 mg, 0,49 mmol), Pd(dppf)Cl2 (36,1 mg, 0,05 mmol) e carbonato de potássio (205 mg, 1,48 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 ml) e água (4 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila duas vezes, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 169,5 mg de intermediário MDI- 237-3 com um rendimento de 62,7%.
[0648] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.10 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02-0.94 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), -0.03 (s, 9H).
[0649] Síntese do intermediário MDI-237-4: terc-butila 2-(6-(2-etila- 5-fluoro-4-((2-(trimetilsilanila)etoxi)metoxi)fenila)-2-((2- (trimetilsilanila)etoxi)metila)-2H-pirazol[4,3-b]piridina-3-il)-3a,4,6,6a- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0650] O intermediário MDI-237-3 (170 mg, 0,31 mmol) e terc-butila 3,4-diaminopirrolina-1-carboxilato (69,0 mg, 0,34 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de terc-butanol, ao qual I2 (98,8 mg, 0,39 mmol) e K2CO3 (129 mg, 0,93 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 70 °C e reagiu durante 3 horas. Depois que a reação foi completada, tiossulfato de sódio aquoso foi adicionado para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas com sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 150 mg do intermediário MDI-237-4 com um rendimento de 66,2%.
[0651] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.60-6.20 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.00-4.87 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.79-3.64 (m, 6H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02-0.96 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), -0.03 (s, 9H).
[0652] Síntese do intermediário MDI-237-5: Terc-butila 2-(6-(2-etila- 5-fluoro-4-((2-(trimetilsilanila)etoxi)metoxi)fenila)-2-((2- (trimetilsilanila)etoxi)metila)-2H-pirazol[4,3-b]piridina-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0653] Intermediário MDI-237-4 (100 mg, 0,14 mmol) e ácido 2- iodoil benzoico (77,0 mg, 0,28 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de DMSO, aquecido a 45 °C e reagido por 5 horas. Depois que a reação foi completada, a reação foi extinta por tiossulfato de sódio aquoso. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 75,0 mg do intermediário MDI-237-5, com um rendimento de 75,2%.
[0654] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.66-4.51 (m, 4H), 3.88-3.79 (m, 4H), 2.60-2.54 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.03-0.98 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), - 0.05 (s, 9H).
[0655] Síntese do intermediário MDI-237-6: terc-butila 2-(6-(2-etila- 5-fluoro-4-((2-(trimetilsilanila)etoxi)metoxi)fenila)-2-((2- (trimetilsilanila)etoxi)metila)-2H-pirazol[4,3-b]piridina-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0656] O intermediário MDI-237-5 (20,0 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 10 ml de THF, a temperatura foi reduzida para 0 °C e, em seguida, NaH (60%) (1,2 mg, 0,03 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 0,5 horas. SEMCl (5,1 mg, 0,03 mmol) foi adicionado à mistura, a qual foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Depois que a reação foi completada, foi adicionada água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 15,0 mg do intermediário MDI-237-6 com um rendimento de 63,5%.
[0657] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.66-4.50 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.82-0.77 (m, 2H), 0.03 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), -0.06 (s, 9H).
[0658] Síntese do intermediário MDI-237-7:ciclopropila (2-(6-(2- etila-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilanila)etoxi)metoxi)fenila)-2-((2- (trimetilsilanila)etoxi)metila)-2H-pirazol[4,3-b]piridina-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona.
[0659] O intermediário MDI-237-6 (30,0 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 10 ml de DCM, ao qual foi adicionado brometo de zinco (31,6 mg, 0,14 mmol). A mistura foi agitada durante 5 horas e foi adicionada água à reação para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com DCM e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com amônia aquosa, depois lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto em bruto foi dissolvido em 10 ml de DCM, ao qual foi adicionado DIPEA (5,4 mg, 0,04 mmol) e, em seguida, a mistura foi arrefecida a 0 °C. Em seguida, cloreto de ciclopropilformila (4,4 mg, 0,04 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois de completada a adição, a temperatura foi elevada à temperatura ambiente para a reação. Depois que a reação foi completada, água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com DCM, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 23,0 mg de MDI-237-7 bruto, que foi usado diretamente na próxima reação. O rendimento bruto foi de 79,6%.
[0660] Síntese do composto MDI-237: ciclopropila (2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-hidroxifenila)-1H-pirazol[4,3-b]piridina-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d] imidazol-5(1H)-il)cetona.
[0661] O intermediário MDI-237-7 (23,0 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 4 ml de MeOH, ao qual foram adicionados 2 ml de ácido clorídrico concentrado. Após a adição, a temperatura foi elevada para 50 °C para a reação. Após 6 horas de reação, a temperatura foi baixada até à temperatura ambiente e o solvente da reação foi evaporado por concentração sob pressão reduzida. Depois disso, foram adicionados 4 ml de metanol e 0,5 ml de amoníaco aquoso. Após concentração, o resíduo foi submetido a cromatografia em camada fina para proporcionar 3,2 mg de MDI-237 sólido branco com um rendimento de 26,5%.
[0662] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.60 (s, 1H), 12.60-12.48 (m, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.91-4.41 (m, 4H), 2.51-2.47 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H)), 1.03 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.87-0.80 (m, 4H). LC-MS m/z (ESI) [M+H]+ valor calculado para C23H22FN6O2: 433,2; valor medido: 433,2.
[0663] Exemplo 36: ciclopropila (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-4-metila-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- il)cetona(MDI-239):
[0664] Via sintética de MDI-239:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0665] Síntese do intermediário MDI-239-1: 6-bromo-4-metila-1H- indazol-3-formaldeído.
[0666] Nitrito de sódio (1,05 g, 15,2 mmol) foi dissolvido em 5 ml de DMF e 5 ml de água e arrefecido a 0 °C. Sob proteção de nitrogênio, 3N HCl (4,5 mL, 13,3 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota, e a reação foi completada gota a gota durante 10 minutos. A 0 °C, 6-bromo-4-metila-1H-indol (400 mg, 1,90 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado lentamente à solução de reação gota a gota. Depois de completada a adição gota a gota, deixou-se reagir à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila 3 vezes, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com água, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 388 mg de intermediário MDI- 239-1 com um rendimento de 84,3%.
[0667] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.61 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.58(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H).
[0668] Síntese do intermediário MDI-239-2: 6-bromo-4-metila-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-formaldeído.
[0669] O intermediário MDI-239-1 (388 mg, 1,62 mmol) foi dissolvido em 25 ml de tetrahidrofurano seco e arrefecido a 0 °C. Hidreto de sódio (60%) (117 mg, 4,86 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (540 mg, 3,24 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota, e a reação foi realizada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 371 mg de intermediário MDI-239-2 com um rendimento de 61,9%.
[0670] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 0.96-0.89 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
[0671] Síntese do intermediário MDI-239-3: terc-butila 2-(6-bromo- 4-metila-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-3a,4,6,6a- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0672] O intermediário MDI-239-2 (371 mg, 1,00 mmol) e terc-butila 3,4-diaminopirrolina-1-carboxilato (242 mg, 1,20 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de terc-butanol, seguido pela adição de iodo (317 mg, 1,25 mmol) e carbonato de potássio (414 mg, 3,00 mmol), e a reação foi realizada a 70 °C durante 3 horas. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 330 mg do intermediário MDI-239-3 com um rendimento de 60,0%.
[0673] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.77-4.66 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 4H), 3.57- 3.53 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 0.94-0.89 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
[0674] Síntese do intermediário MDI-239-4: terc-butila 2-(6-bromo- 4-metila-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0675] MDI-239-3 (330 mg, 0,60 mmol) foi dissolvido em 15 ml de DMSO e foi adicionado IBX (252 mg, 0,90 mmol). Foi permitido reagir a 50 °C durante 16 horas. A reação foi extinta pela adição de água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas em uma coluna de gel de sílica para fornecer 240 mg do intermediário MDI-239-4 com um rendimento de 73,0%.
[0676] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.62-4.50 (m, 4H), 3.67-3.54 (m, 2H), 2.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 0.98-0.89 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
[0677] Síntese do intermediário MDI-239-5: terc-butila 2-(6-bromo- 4-metila-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila) -4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0678] O intermediário MDI-239-4 (145 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em 15 ml de tetrahidrofurano seco e arrefecido a 0 °C. Hidreto de sódio (60%) (19,0 mg, 0,79 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (86,7 mg, 0,52 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota. Após a adição, a reação foi realizada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinta pela adição de água, a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 148 mg do intermediário MDI-239-5 com um rendimento de 84,0%.
[0679] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.44 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.65-4.51 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.38 -3.34 (m, 2H), 2.54 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H), 0.97-0.88 (m, 4H), -0.02 (s, 9H), - 0.11(s, 9H).
[0680] Síntese do intermediário MDI-239-6: (2-(6-bromo-4-metila-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4, 6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(ciclopropila)cetona.
[0681] O intermediário MDI-239-5 (148 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em 15 ml de diclorometano e foi adicionado brometo de zinco (197 mg, 0,87 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 4 horas e foram adicionados 10 ml de amoníaco aquoso à solução reacional. Após a separação líquida, a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O concentrado foi dissolvido em 10 ml de diclorometano e trietilamina (66,8 mg, 0,66 mmol) e arrefecido a 0 °C. Cloreto de ciclopropionila (46,0 mg, 0,44 mmol) foi adicionado lentamente, e foi deixado reagir à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinta pela adição de água. A mistura resultante foi extraída com diclorometano duas vezes, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para proporcionar o intermediário MDI-239-6 94 mg, com um rendimento de 65,8%.
[0682] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.48 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 5.00-4.69 (m, 4H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 2H), 2.57 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.09-1.00 (m, 4H), 0.98 - 0.89 (m, 4H), 0.00-0.05 (m, 18H).
[0683] Síntese do intermediário MDI-239-7: ciclopropila(2-(6-(2- etila-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilanila)etoxi)metoxi)fenila)-4-metila-1-((2- (trimetilsilanila) etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona.
[0684] O intermediário MDI-239-6 (40,0 mg, 0,06 mmol), (2-((5- etila-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (36,8 mg, 0,09 mmol), tetraquistrifenilfosfina paládio (6,9 mg, 0,01 mmol) e fosfato de potássio (39,4 mg, 0,19 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 ml) e água (2 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante 16 horas e resfriada à temperatura ambiente. Água foi adicionada, a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por uma coluna de gel de sílica para fornecer 27,3 mg de intermediário MDI -239-7 com um rendimento de 52,6%.
[0685] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 5.79 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.00-4.69 (m, 4H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 5H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.13- 1.07 (m, 4H), 1.05-1.01 (m, 3H), 0.95-0.89 (m, 6H), 0.02 (s, 9H), -0.03-0.12 (m, 18H).
[0686] Síntese do composto MDI-239: ciclopropila (2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-hidroxifenila)-4-metila-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-il)cetona.
[0687] O intermediário MDI-239-7 (27,3 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em metanol (6 ml), ao qual foi adicionado ácido clorídrico concentrado (3 ml). A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol e foi adicionado 1 ml de amoníaco aquoso. A mistura foi concentrada e filtrada. O filtrado resultante foi concentrado e purificado por uma placa de preparação para produzir 5,1 mg do produto final com um rendimento de 34,7%.
[0688] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 (s, 1H), 6.95-6.88 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.04-0.92 (m, 4H).
[0689] Exemplo 37: (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-4- metila-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3- hidroxilpirrolidin-1-il)cetona(MDI-240):
[0690] Via sintética de MDI-240:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0691] Síntese do intermediário MDI-240-1: terc-butila 2-(6-(4- (benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)-4-metila-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H- indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxilato.
[0692] Terc-butila 2-(6-bromo-4-metila-1-(((2- (trimetilsilanila)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-(((2-(trimetilsilanila)etoxi)metila)- 4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (60,0 mg, 0,09 mmol), 2-(4- (benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)-4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborano (47,2 mg, 0,13 mmol), tetraquistrifenilfosfina paládio (10,4 mg, 0,01 mmol) e fosfato de potássio (55,9 mg, 0,26 mmol) foram dissolvidos em 1,4- dioxano (10 ml) e água (2 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante 16 horas e foi resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se água, o resultado mistura foi extraída 2 vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por uma coluna de gel de sílica para se obter 63,2 mg do intermediário MDI-240-1 com um rendimento de 86,7%.
[0693] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.46-7.34 (m, 4H), 7.03-6.96 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 5.50 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.67-4.53 (m, 4H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.59-2.51 (m, 5H), 1.56 (s, 9H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98-0.89 (m, 4H), -0.04 (s, 9H), -0.12 (s, 9H).
[0694] Síntese do intermediário MDI-240-2: (S)-(2-(6-(4-(benziloxi)- 2-etila-5-fluorofenila)-4-metila-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxila pirrolidin-1-il)cetona.
[0695] O intermediário MDI-240-1 (63,2 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano e foi adicionado brometo de zinco (68,7 mg, 0,31 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 4 horas e foram adicionados 6 ml de amoníaco aquoso à solução reacional. Após a separação líquida, a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O concentrado foi dissolvido em 8 ml de diclorometano, a 0 °C trifosgênio (22,5 mg, 0,08 mmol) foi adicionado, e trietilamina (76,7 mg, 0,76 mmol) foi adicionada lentamente gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, e (S)-pirrolidina butan-3-ol (13,2 mg, 0,15 mmol) em diclorometano foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Água foi adicionada, a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 44,0 mg de intermediário MDI-240 -2 com um rendimento de 68,9%.
[0696] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.03- 6.95 (m, 3H), 5.77 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.76 - 4.53 (m, 4H), 4.46-4.44 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 5H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00- 0.88 (m, 4H), -0.04 (s, 9H), -0.13 (s, 9H).
[0697] Síntese do composto MDI-240: (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-4-metila-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona.
[0698] MDI-240-2 (44,0 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 6 ml de metanol, ao qual foi adicionado 5 mg de paládio a 10% sobre carvão. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C durante 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 6 ml de metanol e foram adicionados 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se reagir durante 7 horas a 50 °C e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 ml de metanol e foi adicionado 0,5 ml de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 5,7 mg do produto final com um rendimento de 22,3%.
[0699] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.27 (s, 1H), 6.95-6.88 (m, 3H), 4.85 -4.82 (m, 2H), 4.62-4.59 (m, 2H), 4.46-4.45 (m, 1H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09- 1.98 (m, 2H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0700] Exemplo 38: ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-pirazol[4,3-c]piridina-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-il)cetona (MDI-242):
[0701] Via sintética de MDI-242:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0702] Síntese do intermediário MDI-242-1 pirazol[4,3-c]piridina-3-formaldeído.
[0703] Nitrito de sódio (1,68 g, 24,4 mmol) foi dissolvido em 15 ml de DMF e 15 ml de água, e 3N HCl (7,1 ml, 21,3 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada durante 10 minutos, e 6-bromo-1H-pirrolo [3,2-c] piridina (600 mg, 3,04 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionada gota a gota a 0 °C. Deixou-se reagir à temperatura ambiente por 30 minutos e a 50 °C por 3 horas. A mistura resultante foi extraída 3 vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 350 mg do intermediário MDI-242-1 com um rendimento de 50,9%.
[0704] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.40 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.88 (s, 1H).
[0705] Síntese do intermediário MDI-242-2: terc-butila 2-(6-bromo- 1H-pirazol[4,3-c]piridina-3-il)-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxilato.
[0706] O intermediário MDI-242-1 (350 mg, 1,55 mmol) foi dissolvido em 15 ml de terc-butanol, seguido pela adição de terc-butila 3,4- diaminopirrolidina-1-carboxilato (3734 mg, 1,86 mmol), carbonato de potássio (775 mg, 5,57 mmol) e iodo (590 mg, 2,32 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C durante 3 horas e foi adicionado tiossulfato de sódio aquoso saturado. A mistura resultante foi extraída 3 vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 240 mg do intermediário MDI-242-2 com um rendimento de 38,1%.
[0707] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
[0708] Síntese do intermediário MDI-242-3: Terc-butila 2-(6-bromo- 1H-pirazol[4,3-c]piridina-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0709] O intermediário MDI-242-2 (240 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em 15 ml de DMSO e foi adicionado IBX (330 mg, 1,18 mmol). A mistura foi agitada durante a noite a 45 °C e extraída 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 100 mg do intermediário MDI-242-3, com um rendimento de 41,9%.
[0710] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.65-4.53(m, 4H), 1.54 (s, 9H).
[0711] Síntese do intermediário MDI-242-4: Terc-butila 2-(6-bromo- 1H-pirazol[4,3-c]piridina-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4 -d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0712] O intermediário MDI-242-3 (100 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em 15 mL de THF e resfriado a 0 °C. NaH (60%) (21,7 mg, 0,54 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. Depois disso, SEM-Cl (103 mg, 0,62 mmol) foi adicionado. Foi permitido reagir por 2 horas. A mistura resultante foi extraída 3 vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas em coluna de gel de sílica para se obter 100 mg do intermediário MDI-242-4 com um rendimento de 75,7%.
[0713] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53-9.51 (m, 1H), 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65-4.52 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 0.90-0.86 (m, 2H), -0.02 (s, 9H).
[0714] Síntese do intermediário MDI-242-5: (2-(6-bromo-1H- pirazol[4,3-c]piridina-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H)-il)(ciclopropila)cetona.
[0715] O intermediário MDI-242-4 (100 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e foi adicionado brometo de zinco (168 mg, 0,75 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e foi adicionado amoníaco aquoso. A mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O composto obtido foi dissolvido em 5 ml de diclorometano e foi adicionada trietilamina (56,6 mg, 0,56 mmol). A mistura foi arrefecida a 0 °C e foi adicionado cloreto de ciclopropilformila (29,3 mg, 0,28 mmol). Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para produzir 60,0 mg do intermediário MDI-242-5 com um rendimento de 63,8%.
[0716] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.97-4.67 (m, 4H), 3.68 -3.61 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 2H), 0.99-0.89 (m, 4H), -0.05 (s, 9H).
[0717] Síntese do intermediário MDI-242-6: ciclopropila (2-(6-(2- etila-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1H-pirazol[4,3-c]piridina-3-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona.
[0718] O intermediário MDI-242-5 (60 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em 5 ml de dioxano e 1 ml de água, seguido pela adição de (2 - ((5-etila-2-fluoro- 4- (4,4,5, 5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi) metoxi) etila) trimetilsilano (56,7 mg, 0,14 mmol), Pd(PPh3)4 (13,8 mg, 0,01 mmol) e carbonato de potássio (49,4 mg, 0,36 mmol). A atmosfera foi substituída por nitrogênio. A mistura foi agitada a 100 °C durante 2 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 40 mg de intermediário MDI-242-6 com um rendimento de 48,4%.
[0719] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 5.95-5.90 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.00-4.70 (m, 4H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 5H), 1.02-0.96 (m, 4H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.03 (s, 9H), -0.020.04 (m, 9H).
[0720] Síntese do composto MDI-242: ciclopropila (2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-hidroxifenila)-1H-pirazol[4,3-c]piridina-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H)-il)cetona(MDI-242).
[0721] O intermediário MDI-242-6 (40 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 4 ml de metanol e foram adicionados 2 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrou-se. O sólido foi dissolvido em 1 ml de metanol e o pH foi ajustado com amoníaco aquoso a 89. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 8,0 mg do produto final com um rendimento de 32,0%.
[0722] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.61 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07-4.88 (m, 2H), 4.68-4.62 (m, 2H), 2.69-2.64 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 3H)), 1.01-0.98 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 2H).
[0723] Exemplo 39: (R)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1- il)cetona (MDI-243):
[0724] Via sintética de MDI-243:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0725]Síntese do intermediário MDI-243-1: (R)-(2-(6-(4- (benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol- 3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)- il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona.
[0726]Trifosgênio (54,1 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano, e a 0 °C, o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5- fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)- 1-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (130 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado gota a gota. Após a adição, trietilamina anidra (55,2 mg, 0,55 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. (R)-Pirrolidin-3-ol (31,8 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 118 mg de intermediário MDI-243-1, com um rendimento de 78,4%.
[0727]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.73 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.95 - 4.56 (m, 4H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 5H), 3.46 - 3.42 (m, 1H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
[0728]Síntese do composto MDI-243 : (R)-(2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- (1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona.
[0729]MDI-243-1 (118 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 20 ml de metanol e foi adicionado 20 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 12 ml de metanol e foram adicionados 6 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 8 mL de metanol e foi adicionado 0,8 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para produzir 28 mg do produto final com um rendimento de 41,2%.
[0730]1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.82 - 4.60 (m, 4H), 4.47 - 4.45 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 1H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0731]Exemplo 40: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilAzetidin-1- il)cetona (MDI-244):
[0732] Via sintética de MDI-244:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0733] Síntese do intermediário MDI-244-1: (2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3- hidroxilAzetidin-1-il)cetona.
[0734] Trifosgênio (54,1 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano, e a 0 °C, o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (130 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (5 mL), foi adicionado gota a gota. Após a adição, trietilamina anidra (185 mg, 1,8 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. Azetidin-3-ol (26,7 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 110 mg de intermediário MDI-244-1, com um rendimento de 74,3%.
[0735] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.35(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.96(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.76 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.73 - 4.58 (m, 4H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 1H), 4.03 - 4.00 (m, 1H), 3.88 - 3.85 (m, 1H),3.65 - 3.57(m, 4H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
[0736] Síntese do composto MDI-244: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(3- hidroxilAzetidin-1-il)cetona.
[0737] MDI-241-1 (110 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 20 ml de metanol e foi adicionado 20 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 12 ml de metanol e foram adicionados 6 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 8 mL de metanol e foi adicionado 0,8 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para produzir 34 mg do produto final com um rendimento de 54,4%.
[0738] 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.62 - 4.56 (m, 4H), 4.00 - 3.94 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 1H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0739] Exemplo 41: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(4-hidroxilpiperidin-1- il)cetona(MDI-245):
[0740] Via sintética de MDI-245:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0741] Síntese do intermediário MDI-245-1: (2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4- hidroxilpiperidin-1-il)cetona.
[0742] Trifosgênio (54,1 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (130 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, seguido pela adição de trietilamina anidra (185 mg, 1,8 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. Foi adicionado piperidin-4-ol (36,9 mg, 0,36 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 116 mg de intermediário MDI-245-1, com um rendimento de 75,7%.
[0743] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06-6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.79 - 4.66 (m, 4H), 3.95 - 3.92 (m, 1H), 3.75 - 3.72 (m, 2H), 3.66-3.52 (m, 4H), 3.12 - 3.07 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
[0744] Síntese do composto MDI-245: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4- hidroxilpiperidin-1-il)cetona.
[0745] MDI-243-1 (116 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em 20 ml de metanol e foi adicionado 20 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 12 ml de metanol e foram adicionados 6 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 8 mL de metanol e foi adicionado 0,8 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para produzir 30 mg do produto final com um rendimento de 44,4%.
[0746] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.72 - 4.65 (m, 4H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.76 - 3.73 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.97 - 1.95 (m, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0747] Exemplo 42: 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-N-metila-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-carboxamida(MDI- 246):
[0748] Via sintética MDI-246:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0749] Síntese do intermediário MDI-246-1: 2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-N-metila-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)- carboxamida.
[0750] Trifosgênio (20,8 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano seco, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5- fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (50 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, em seguida, trietilamina anidra (70,9 mg, 0,70 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. Foi adicionado cloridrato de metilamina (9,5 mg, 0,14 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 42 mg de MDI intermediário -246-1, com um rendimento de 77,8%.
[0751] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.37(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 - 4.54 (m, 4H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.04 - -0.05 (m, 9H).
[0752] Síntese do composto MDI-246: 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila) -1H-indazol-3-il)-N-metila-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)- carboxamida.
[0753] MDI-246-1 (42 mg, 0,055 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol e foi adicionado 8 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 6 ml de metanol e foram adicionados 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de metanol e foi adicionado 0,5 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para produzir 10,3 mg do produto final com um rendimento de 45,1%.
[0754] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.56 (s, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0755] Exemplo 43: 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-N-etila-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-carboxamida(MDI- 247):
[0756] Via sintética de MDI-247:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0757] Síntese do intermediário MDI-247-1: 2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-N-etila-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-carboxamida.
[0758] Trifosgênio (22,9 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 6 ml de diclorometano seco, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5- fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (55 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, em seguida, trietilamina anidra (78,0 mg, 0,8 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. Foi adicionado cloridrato de etilamina (12,6 mg, 0,16 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 47 mg de intermediário MDI-247-1, com um rendimento de 77,7%.
[0759] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 - 4.54 (m, 4H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.18 - 1.14 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
[0760] Síntese do composto MDI-247: 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N-etila-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)- carboxamida.
[0761] MDI-247-1 (47 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol e foi adicionado 8 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 6 ml de metanol e foram adicionados 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de metanol e foi adicionado 0,5 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para produzir 11 mg do produto final com um rendimento de 42,4%.
[0762] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.57 (s, 4H), 3.38 - 3.28 (m, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0763] Exemplo 44: 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-N-(2-hidroxiletila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida(MDI-248):
[0764] Via sintética de MDI-248:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0765] Síntese do intermediário MDI-248-1: 2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-N-(2- hidroxiletila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- (1H)-carboxamida.
[0766] Trifosgênio (22,9 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 6 ml de diclorometano, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (55 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, em seguida, trietilamina anidra (78 mg, 0,8 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. Foi adicionada etanolamina (9,4 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 44 mg de intermediário MDI -248-1, com um rendimento de 71,3%.
[0767] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.35(m, 4H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.73 - 4.57 (m, 4H), 3.65 - 3.53 (m, 6H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.05 (s, 9H).
[0768] Síntese do composto MDI-248: 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N-(2-hidroxiletila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxamida.
[0769] MDI-248-1 (44 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol e foi adicionado 8 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 6 ml de metanol e foram adicionados 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de metanol e foi adicionado 0,5 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para produzir 14 mg do produto final com um rendimento de 56,6%.
[0770] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.59 (s, 4H), 3.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0771] Exemplo 45: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)Azetidin-3- nitrila(MDI-249):
[0772] Via sintética de MDI-249:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0773] Síntese do intermediário MDI-249-1: 1-(2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- carbonila)Azetidin-3-nitrila.
[0774] Trifosgênio (15,8 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano seco, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5- fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1- 1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (38 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, em seguida, trietilamina anidra (53,9 mg, 0,50 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. Foi adicionado cloridrato de Azetidin-3-nitrila (8,8 mg, 0,10 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 26 mg de MDI intermediário -249-1, com um rendimento de 59,4%.
[0775] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.36(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06- 6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 - 4.56 (m, 4H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.04 - -0.05 (m, 9H).
[0776] Síntese do composto MDI-249: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- carbonila)Azetidin-3-nitrila.
[0777] MDI-249-1 (26 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol e foi adicionado 6 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 6 ml de metanol e foram adicionados 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de metanol e foi adicionado 0,5 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para proporcionar 5,3 mg do produto final com um rendimento de 33,5%.
[0778] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.60 (s, 4H), 3.86 - 3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.19 - 3.13 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0779] Exemplo 46: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)pirrolidin-3- nitrila(MDI-250):
[0780] Via sintética de MDI-250:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0781] Síntese do intermediário MDI-250-1: 1-(2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- carbonila)pirrolidina-3-nitrila.
[0782] Trifosgênio (14,9 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em 6 ml de diclorometano, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (36 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, em seguida, trietilamina anidra (51,1 mg, 0,50 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. Foi adicionado cloridrato de pirrolidina-3-nitrila (9,7 mg, 0,10 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 26 mg de intermediário MDI-250-1, com um rendimento de 61,6%.
[0783] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 - 6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.80 - 4.67 (m, 4H), 3.79 - 3.46 (m, 8H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.05 (d, J = 3.4 Hz, 9H).
[0784] Síntese do composto MDI-250: 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- carbonila) pirrolidin-3-nitrila.
[0785] MDI-250-1 (26 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol e foi adicionado 6 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 4 ml de metanol e foram adicionados 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de metanol e foi adicionado 0,5 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para produzir 6 mg do produto final com um rendimento de 39,8%.
[0786] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.19 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0787] Exemplo 47: 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida(MDI- 251):
[0788] Via sintética de MDI-251:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0789] Síntese do intermediário MDI-251-1: 2-(6-(4-(benziloxi)-2-etila- 5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)- 1-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida.
[0790] Trifosgênio (19,1 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 6 ml de diclorometano seco, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (46 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, em seguida, trietilamina anidra (65,3 mg, 0,6 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. Foi adicionado cloridrato de tetra-hidrofuran-3-amina (16,4 mg, 0,13 mmol). Foi permitido reagir a 38 °C por 5 horas. Água foi adicionada para extinguir a reação e a mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 32 mg de MDI intermediário -251-1, com um rendimento de 60,3%.
[0791] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.35(m, 4H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 6.97(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.70 - 4.53 (m, 4H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 4.06 - 3.58 (m, 8H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 - 1.99 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.05 (s, 9H).
[0792] Síntese do composto MDI-251: 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N-(tetrahidrofuran-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxamida.
[0793] MDI-251-1 (32 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol e foi adicionado 6 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 6 ml de metanol e foram adicionados 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou- se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de metanol e foi adicionado 0,5 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para produzir 3 mg do produto final com um rendimento de 16,3%.
[0794] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.63 (s, 4H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.87 - 3.81 (m, 1H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 - 1.87 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0795] Exemplo 48: Metila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (MDI-252):
[0796] Via sintética de MDI-252:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0797] Síntese do intermediário MDI-252-1: Metila 2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- ((trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0798] Trifosgênio (16,6 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano seco, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (40 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, em seguida, trietilamina anidra (56,8 mg, 0,56 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. A mistura reacional foi concentrada e dissolvida em 10 ml de metanol. DMAP (6,9 mg, 0,06 mmol) foi adicionado. Foi permitido reagir a 70 °C por 4 horas. A mistura reacional foi concentrada à qual foi adicionada água. A mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 30 mg do intermediário MDI-252-1, com um rendimento de 69,4%.
[0799] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 - 8.39 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.36(m, 4H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.96(m, 2H), 5.95 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.75 - 4.59 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 4H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.88 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.04 - -0.05 (m, 9H).
[0800] Síntese do composto MDI-252: Metila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0801] MDI-252-1 (30 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 10 ml de metanol e foi adicionado 6 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 6 ml de metanol e foram adicionados 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou- se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de metanol e foi adicionado 0,5 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para produzir 8 mg do produto final com um rendimento de 48,9%.
[0802] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.83 (s, 3H), 2.56 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0803] Exemplo 49: Etila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (MDI-253):
[0804] Via sintética de MDI-253:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0805] Síntese do intermediário MDI-253-1: Etila 2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2 - (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0806] Trifosgênio (20,1 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano seco, para o qual o intermediário 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (48 mg, 0,07 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C, em seguida, trietilamina anidra (68,1 mg, 0,67 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O TLC monitorou o desaparecimento das matérias-primas. A mistura reacional foi concentrada e dissolvida em 10 ml de etanol. DMAP (8,2 mg, 0,07 mmol) foi adicionado. Foi permitido reagir a 80 °C por 4 horas. A mistura reacional foi concentrada à qual foi adicionada água. A mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 33 mg do intermediário MDI-253-1, com um rendimento de 62,5%.
[0807] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.45 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.37(m, 4H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96(m, 2H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.72 - 4.59 (m, 4H), 4.29 - 4.25 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.38 - 1.34 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 4H), 0.02 (s, 9H), -0.05 (s, 9H).
[0808] Síntese do composto MDI-253: Etila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0809] MDI-253-1 (33 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 10 ml de etanol e foi adicionado 6 mg de paládio sobre carbono. A atmosfera foi substituída por hidrogênio. Foi permitido reagir a 40 °C por 1 hora. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O concentrado foi dissolvido em 6 ml de etanol e foram adicionados 3 ml de ácido clorídrico concentrado. Deixou-se reagir a 50 °C durante 7 horas e a mistura foi concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em etanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de etanol e foi adicionado 0,5 mL de amoníaco aquoso. A mistura resultante foi concentrada e purificada para produzir 10 mg do produto final com um rendimento de 54,8%.
[0810] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 4.60 (s, 4H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.57 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0811] Exemplo 50: (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- pirazol[3,4-b]piridina-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3- hidroxilpirrolidin-1-il)cetona (MDI-255):
[0812] Via sintética de MDI-255:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0813] Síntese do intermediário MDI-551-1: 6-bromo-1H-pirazol[3,4- b]piridina-3-formaldeído.
[0814] Nitrito de sódio (2,80 g, 40,6 mmol) foi dissolvido em 15 ml de DMF e 20 ml de água e arrefecido a 0 °C. HCl 3 N (11,9 mL, 35,6 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota, e após a adição, a reação foi realizada durante 10 minutos. A 0 °C, 6-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridina (1,00 g, 5,08 mmol) em DMF (15 mL) foi lentamente adicionada à solução de reação gota a gota. Após a adição, a mistura foi aquecida a 50 °C. Foi permitido reagir por 5 horas. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila 3 vezes, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas 3 vezes com água, lavadas com salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para fornecer 540 mg de intermediário MDI -255-1 com um rendimento de 47,0%.
[0815] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.36 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
[0816] Síntese do intermediário MDI-255-2: Terc-butila 2-(6-bromo-1H- pirazol[3,4-b]piridina-3-il)-3a,4,6,6a-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0817] Intermediário MDI-255-1 (540 mg, 2,39 mmol) e terc-butila 3,4- diaminopirrolina-1-carboxilato (529 mg, 2,63 mmol) foram dissolvidos em 30 ml de terc-butanol e agitados à temperatura ambiente por 30 minutos, seguido pela adição de I2 (759 mg, 2,99 mmol) e K2CO3 (989,1 mg, 7,17 mmol). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 3 horas e arrefecida à temperatura ambiente. Foi adicionado tiossulfato de sódio saturado e a mistura foi agitada durante 20 minutos até a cor do iodo desaparecer. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 396 mg do intermediário MDI-255-2 com um rendimento de 40,7%.
[0818] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 3H), 3.60-3.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
[0819] Síntese do intermediário MDI-255-3: Terc-butila 2-(6-bromo-1H- pirazol[3,4-b]piridina-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0820] MDI-255-2 (396 mg, 0,97 mmol) foi dissolvido em 6 ml de DMSO e foi adicionado IBX (543 mg, 1,94 mmol). Foi permitido reagir a 50 °C durante 6 horas. A reação foi extinta pela adição de água. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas em uma coluna de gel de sílica para se obter 227 mg do intermediário MDI-255-3 com um rendimento de 57,6%.
[0821] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 8.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67-4.53 (m, 4H), 1.56 (s, 9H).
[0822] Síntese do intermediário MDI-255-4: Terc-butila 2-(6-bromo- 1H-pirazol[3,4-b]piridina-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo [3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0823] O intermediário MDI-255-3 (227 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em 15 ml de tetrahidrofurano seco e resfriado a 0 °C, ao qual hidreto de sódio (60%) (67,2 mg, 1,68 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada durante 10 minutos. Cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (280,3 mg, 1,68 mmol) foi adicionado lentamente gota a gota, e após a adição, a reação foi realizada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 126 mg do intermediário MDI-255-4 com um rendimento de 42,0%.
[0824] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (dd, J = 8.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0 Hz, J = 4.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.67-4.52 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.01-0.97 (m, 2H), 0.02 (s, 9H).
[0825] Síntese do intermediário MDI-255-5: Terc-butila 2-(6-(2-etila- 5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato.
[0826] Intermediário MDI-255-4 (126 mg, 0,24 mmol), (2-((5-etila-2- fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametila-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi)metoxi)etila)trimetilsilano (143 mg, 0,36 mmol), Pd(PPh3)4 (27,2 mg, 0,02 mmol) e carbonato de potássio (99,4 mg, 0,72 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (20 ml) e água (4 ml). A atmosfera foi substituída por nitrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 100 °C, reagiu durante 3 horas, resfriada à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas em uma coluna de gel de sílica para fornecer 83 mg do intermediário MDI-255-5 com um rendimento de 47,7%.
[0827] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (dd, J = 8.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.69-4.54 (m, 4H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H)), 1.59 (s, 9H), 1.18-1.12 (m, 3H), 1.04-0.99 (m, 4H), 0.05 (s, 9H), 0.02 (s, 9H).
[0828] Síntese do intermediário MDI-255-6: 6-(2-etila-5-fluoro-4-((2- (trimetilsilanila)etoxi)metoxi)fenila)-3-(1-((2-(trimetilsilanila)etoxi)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-pirazol[3,4-b]piridina.
[0829] O intermediário MDI-255-5 (83 mg, 0,11 mmol) foi dissolvido em 15 ml de diclorometano e foi adicionado brometo de zinco (103 mg, 0,46 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 4 horas e foram adicionados 10 ml de amoníaco aquoso à solução reacional. Após a separação líquida, a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para fornecer 65 mg do intermediário MDI-255-6, com um rendimento de 95,6%. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[0830] Síntese do intermediário MDI-255-7: (S)-(2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-3-il)-1-(((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxila pirrolidin-1-il)cetona.
[0831] O intermediário MDI-241-6 (20 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano seco e resfriado a 0 °C, ao qual foi adicionado trifosgênio (9,5 mg, 0,03 mmol) e trietilamina (32,3 mg, 0,32 mmol)) foi adicionado gota a gota. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, à qual foi adicionado cloridrato de (S)-3- hidroxipirrolidina (7,7 mg, 0,06 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 19 mg do intermediário MDI-255-7. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa.
[0832] Síntese do composto MDI-255: (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-pirazol[3,4-b]piridina-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona.
[0833] O intermediário MDI-255-1 (19 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em 4 ml de metanol, ao qual foram adicionados 2 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol ao qual foi adicionado 1 ml de amoníaco aquoso para neutralizar. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 4,9 mg do produto final 4,9 mg com um rendimento total das duas etapas de 32,0%.
[0834] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.75-4.42 (m, 4H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 2H), 2.01-1.79 (m, 2H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0835] Exemplo 51: 3-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il) -4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)-3-oxipropionitrila (MDI- 256):
[0836] Via sintética de MDI-256:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0837] Síntese do intermediário MDI-256-1: 3-(2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)-3- oxipropionitrila.
[0838] 6-(4-(benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metila)-3-(1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il)-1H-indol (50 mg, 0,07 mmol) foi dissolvido em 5 ml de diclorometano, ao qual Et3N (21,2 mg, 0,21 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada a 0 °C e ao qual cloreto de 2-cianoacetila (8,7 mg, 0,08 mmol) foi adicionado lentamente. Deixou-se reagir à temperatura ambiente durante 1 hora e adicionou-se água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com diclorometano e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro, concentradas e purificadas por coluna de gel de sílica para se obter 31 mg do intermediário MDI- 256-1 com um rendimento de 56,7%.
[0839] Síntese do composto MDI-256: 3-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)-3- oxipropionitrila.
[0840] O intermediário MDI-256-1 (31 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (6 ml) e foi adicionado 6 mg de Pd/C a 10%. A atmosfera foi substituída por hidrogênio 3 vezes. A mistura foi aquecida a 40 °C, reagiu durante 1 hora, filtrada e concentrada, à qual foram adicionados 4 ml de metanol e 1 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol, ao qual foi adicionado 1 ml de amoníaco aquoso para neutralizar. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 3 mg do produto final com um rendimento de 17,4%.
[0841] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0 Hz, J = 20.0 Hz, 2H), 4.77-4.70 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0842] Exemplo 52: 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-N,N-dimetila-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida(MDI-257):
[0843] Via sintética de MDI-257:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0844] Síntese do intermediário MDI-257-1: 2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-N,N-dimetila- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida.
[0845] O processo de síntese foi semelhante ao do intermediário MDI-246-1, com a exceção de que o cloridrato de dimetilamina foi usado em vez do cloridrato de metilamina.
[0846] Síntese do composto MDI-257: 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N,N-dimetila-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H)-carboxamida.
[0847] O intermediário MDI-257-1 (41 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em metanol (6 ml) e foi adicionado 8 mg de Pd/C a 10%. A atmosfera foi substituída por hidrogênio 3 vezes. A mistura foi aquecida a 40 °C, reagiu durante 1 hora, filtrada e concentrada, à qual foram adicionados 4 ml de metanol e 1 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol, ao qual foi adicionado 1 ml de amoníaco para neutralizar. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 8 mg do produto final com um rendimento de 35,2%.
[0848] 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.28 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.54-4.53 (m, 4H), 2.85 (s, 6H), 2.50-2.46 (m, 2H), 1.04 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0849] Exemplo 53: N-(2-cianoetila)-2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida(MDI-258):
[0850] Via sintética de MDI-258:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0851] Síntese do intermediário MDI-258-1: 2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-N-(2- cianoetila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida.
[0852] O processo de síntese foi semelhante ao do intermediário MDI-246-1, com a exceção de que 3-aminopropionitrila foi usado em vez de cloridrato de metilamina.
[0853] Síntese do composto MDI-258: N-(2-cianoetila)-2-(6-(2-etila- 5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida.
[0854] O intermediário MDI-258-1 (36 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL) e foi adicionado 3,6 mg de Pd/C a 10%. A atmosfera foi substituída por hidrogênio 3 vezes. A mistura foi aquecida a 40 °C, reagiu durante 1 hora, filtrada e concentrada. O produto concentrado foi dissolvido em 4 ml de metanol ao qual foram adicionados 2 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 60 °C, reagiu por 6 horas e concentrou-se. O sólido foi dissolvido em metanol, que foi ajustado com amoníaco aquoso para pH = 8-9. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 7,0 mg do produto final com um rendimento de 34,2%.
[0855] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 20,8, 10,3 Hz, 2H), 4,61 - 4,54 (m, 4H), 3,55 - 3,50 (m, 2H), 2,66 - 2,51 (m, 4H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[0856] Exemplo 54: N-ciclopropila-2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H) - carboxamida(MDI-259):
[0857] Via sintética de MDI-259:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0858] Síntese do intermediário MDI-259-1: 2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-N-ciclopropila- 1-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida.
[0859] O processo de síntese foi semelhante ao do intermediário MDI-246-1, com a exceção de que ciclopropilamina foi usada em vez de cloridrato de metilamina.
[0860] Síntese do composto MDI-259: N-ciclopropila-2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida.
[0861] O intermediário MDI-259-1 (36 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (4 mL) e foi adicionado 3,6 mg de Pd/C a 10%. A atmosfera foi substituída por hidrogênio 3 vezes. A mistura foi aquecida a 40 °C, reagiu durante 1 hora, filtrada e concentrada. O produto concentrado foi dissolvido em 4 ml de metanol ao qual foram adicionados 2 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 60 °C, reagiu por 6 horas e concentrou-se. O sólido foi dissolvido em metanol, que foi ajustado com amoníaco aquoso para pH = 8-9. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 8,0 mg do produto final com um rendimento de 39,6%.
[0862] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 20.6, 10.4 Hz, 2H), 4.66 - 4.48 (m, 4H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.76 - 0.71 (m, 2H), 0.60 - 0.56 (m, 2H).
[0863] Exemplo 55: N-ciclobutila-2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il) -4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida (MDI-260):
[0864] Via sintética do MDI-260:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0865] Síntese do intermediário MDI-260-1: 2-(6-(4-(benziloxi)-2- etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-N-ciclobutila- 1-(((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida.
[0866] O processo de síntese foi semelhante ao do intermediário MDI-246-1, com a exceção de que a ciclobutilamina foi usada em vez do cloridrato de metilamina.
[0867] Síntese do composto MDI-260:N-ciclobutila-2-(6-(2-etila-5- fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il) -4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)- carboxamida.
[0868] O intermediário MDI-260-1 (37 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em metanol (4 ml), e 3,7 mg de Pd/C a 10% foram adicionados. A atmosfera foi substituída por hidrogênio 3 vezes. A mistura foi aquecida a 40 °C, reagiu durante 1 hora, filtrada e concentrada. O produto concentrado foi dissolvido em 4 ml de metanol ao qual foram adicionados 2 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 60 °C, reagiu por 6 horas e concentrou-se. O sólido foi dissolvido em metanol, que foi ajustado com amoníaco aquoso para pH = 8-9. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 4,0 mg do produto final com um rendimento de 19,0%.
[0869] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01-6.85 (m, 2H), 4.57 (s, 4H), 4.35-4.31 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0870] Exemplo 56: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(2,6-diazaspiro[3.3]heptan- 2-il)cetona (MDI-261):
[0871] Via sintética de MDI-261:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0872] Síntese do intermediário MDI-261-1: Terc-butila 6-(2-(6-(4- (benziloxi)-2-etila-5-fluorofenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)- 1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5- carbonila)-2,6-diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato.
[0873] O processo de síntese foi semelhante ao do intermediário MDI-246-1, com a exceção de que oxalato de terc-butila 2,6- diazaspiro[3.3]heptano-2-carboxilato foi usado em vez de cloridrato de metilamina.
[0874] Síntese do composto MDI-261: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(2,6- diazaspiro[3.3]heptan-2-il)cetona.
[0875] O intermediário MDI-261-1 (52 mg, 0,06 mmol) foi dissolvido em metanol (6 ml) e foi adicionado 10,1 mg de Pd/C a 10%. A atmosfera foi substituída por hidrogênio, o que foi repetido 3 vezes. A mistura foi aquecida a 40 °C, reagiu durante 1 hora, filtrada e concentrada, seguida pela adição de 4 ml de metanol e 1 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura foi aquecida a 50 °C, reagiu durante 6 horas e concentrada para dar um resíduo. O resíduo foi dissolvido em metanol e foi concentrado até à secura, o que foi repetido 3 vezes. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol, ao qual foi adicionado 1 ml de amoníaco para neutralizar. A mistura resultante foi concentrada e purificada por uma placa de preparação para produzir 6 mg do produto final com um rendimento de 22,2%.
[0876] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 12.0 Hz, J = 12.0 Hz, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.02-3.94 (m, 4H), 3.60 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 2.59-2.54 (m, 2H), 1.09 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
[0877] Exemplo 57: (S)-6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-3-(5- prolil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol (MDI-262):
[0878] Via sintética de MDI-262:
MÉTODO DE SÍNTESE:
[0879] Síntese do intermediário MDI-262-1: Terc-butila (S)-2-(2-(6- (2-etila-5-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metoxi)fenila)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi) metila)-1H-indazol-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)pirrolidin-1-carboxilato.
[0880] Terc-butila 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-((2- (trimetilsilil)etoxi)metoxi) fenila)1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metila)-1H-indazol-3-il)-1- ((2-(trimetilsilil)etoxi) metila)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxilato (65,0 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em 10 ml DCM, ao qual foi adicionado brometo de zinco (68,6 mg, 0,31 mmol). A mistura foi agitada durante 5 horas e foi adicionada água para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída com DCM duas vezes e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com amônia aquosa, depois lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas. O produto em bruto obtido foi dissolvido em 10 ml de DMF, ao qual Boc-L-prolina (19,7 mg, 0,09 mmol), HATU (34,71 mg, 0,09 mmol) e DIPEA (11,8 mg, 0,09 mmol) foram adicionados. Após a adição, deixou- se reagir à temperatura ambiente. Água foi adicionada para extinguir a reação. A mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salmoura saturada, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para fornecer 43,0 mg do intermediário MDI-262-1 com um rendimento de 59,4%.
[0881] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.41 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.05-5.87 (m, 2H), 5.76-5.75 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.02-4.23 (m, 5H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.70-3.42 (m, 6H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.37-1.88 (m, 3H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.07-0.98 (m, 5H), 0.94-0.88 (m, 4H), 0.03(s, 9H), -0.06-0.08 (m, 18H).
[0882] Síntese do composto MDI-262: (S)-6-(2-etila-5-fluoro-4- hidroxifenila)-3-(5-prolil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol.
[0883] O intermediário MDI-262-1 (33,0 mg, 0,04 mmol) foi dissolvido em 4 ml de MeOH, ao qual foram adicionados 2 ml de ácido clorídrico concentrado. Após a adição, a temperatura foi elevada para 50 °C para reação. Após 6 horas de reação, a temperatura foi reduzida à temperatura ambiente e o solvente da reação foi evaporado por concentração sob pressão reduzida, seguido pela adição de 4 ml de metanol e 0,5 ml de amoníaco aquoso. Após concentração, o resíduo foi sujeito a cromatografia em camada fina para proporcionar 1,8 mg de MDI-262 sólido branco com um rendimento de 11,3%.
[0884] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.80-4.64 (m, 4H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.06-1.86 (m, 4H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS m/z (ESI) [M+H]+ valor calculado para C25H26FN6O2: 461,2; valor medido: 461,2 .
[0885] Exemplo 58: (R)-6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-3-(5- prolil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol(MDI-263):
[0886] O processo de síntese foi semelhante ao do MDI-262, com a exceção de que Boc-D-prolina foi usado em vez de Boc-L-prolina.
[0887] 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82-4.60 (m, 4H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.08-1.86 (m, 4H), 1.08 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
EXEMPLO 59: AVALIAÇÃO I DA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA 1. PRINCÍPIO EXPERIMENTAL
[0888] Um sistema de triagem de drogas com base nas quinases JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 foi usado para detectar a capacidade inibitória de compostos de moléculas pequenas na atividade da quinase. Uma quinase sofre uma reação enzimática com seus substratos IRS1, IGF1Rtide e Poly (4: 1 Glu, Tyr), consumindo ATP para produzir ADP, em que o reagente ADP-Glo e o método de luminescência podem ser usados para detectar a quantidade do produto para refletir a atividade da quinase. 2. ESQUEMA EXPERIMENTAL 2.1 MATERIAIS E INSTRUMENTOS EXPERIMENTAIS 2.2 MÉTODOS EXPERIMENTAIS 2.2.1 FORMULAÇÃO DE REAGENTE DE REAÇÃO DE QUINASE 2.2.1.1 TAMPÃO DE REAÇÃO DE QUINASE 1X (400 ML) 2 MM DTT, PRONTO PARA USAR 2.2.1.2 FORMULAÇÃO DE QUINASE 2X 2.2.1.3 2X FORMULAÇÃO DE MISTURA DE SUBSTRATO 2.2.1.4 COMPOSTOS A SEREM TESTADOS
2.2.2 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL DE REAÇÃO DE QUINASE
[0889] 2.2.2.1 Procedimento Experimental de Reação de Quinase JAK1 e JAK2: a) Diluir Filgotinibe (solução estoque 10 mM) em 10 vezes e diluir uma solução de composto a ser testado em 10 vezes com DMSO a 100% e, em seguida, realizar uma série de diluições na proporção de 1: 3 em uma diluição de 384 poços por placa (Labcyte, PP-0200). Concentrações de Filgotinibe: 1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05, 0,02, e 0 μM; e concentrações do composto a ser testado: 1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05, e 0 μM; b) Use o Echo para transferir 0,1 μL da solução do composto a ser testado (preparado na etapa a) para uma placa de reação de 384 poços (PE, 6007290) e centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min; c) Transfira 5μL de quinase (preparada de acordo com 2.2.1.2) para a placa de reação de 384 poços (preparada na etapa b), centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 15 min; d) Transfira 5μL da mistura de substrato (preparada de acordo com 2.2.1.3) para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 60 min. No sistema de reação, as concentrações finais de Filgotinibe são 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014, 0,0046, 0,0015, 0,0005, e 0 μM. As concentrações finais do composto a ser testado são: 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014, 0,0046, 0,0015, 0,0005, e 0 μM. A concentração final de DMSO é de 1%; e) Transfira 10 μL de ADP-Glo para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 40 min; f) Transfira 20 μL de solução de detecção para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 40 min; e g) Use o leitor de placa multifuncional Envision para ler o sinal ULR (Unidade de luminescência relativa). A intensidade do sinal é usada para caracterizar o grau de atividade da quinase.
[0890] 2.2.2.2 Procedimento Experimental de Reação de JAK3 Quinase: h) Diluir Filgotinibe (solução estoque 10 mM) e uma solução de composto a ser testado por 10 vezes com DMSO a 100% e, em seguida, realizar uma série de diluições na proporção de 1: 3 em uma placa de diluição de 384 poços (Labcyte, PP -0200). As concentrações de filgotinibe são: 10000, 3333,33, 1111,11, 370,37, 123,46, 41,15, 13,72, 4,57, 1,52, 0,51, 0,17, e 0 μM; e as concentrações do composto a ser testado são: 1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05, e 0 μM; i) Use o Echo para transferir 0,1 μL da solução do composto a ser testado (preparado na etapa a) para uma placa de reação de 384 poços (PE, 6007290) e centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min; j) Transfira 5 μL de quinase (preparada de acordo com 2.2.1.2) para a placa de reação de 384 poços (preparada na etapa b), centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 15 min; k) Transfira 5 μL da mistura de substrato (preparada de acordo com 2.2.1.3) para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 60 min. No sistema de reação, as concentrações finais de Filgotinibe são 100, 33,33, 11,11, 3,70, 1,23, 0,412, 0,137, 0,046, 0,015, 0,005, 0,002, e 0 μM. As concentrações finais do composto a ser testado são: 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014, 0,0046, 0,0015, 0,0005, e 0 μM. A concentração final de DMSO é de 1%; l) Transferir 10 μL de ADP-Glo para a placa de reação de 384 poços, centrifugar a 1000 rpm/min por 1 min e incubar a 25 °C por 40 min; m) Transfira 20 μL de solução de detecção para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 40 min; e n) Use o leitor de placa multifuncional Envision para ler o sinal ULR (Unidade de luminescência relativa). A intensidade do sinal é usada para caracterizar o grau de atividade da quinase.
[0891] 2.2.2.3 Procedimento Experimental de Reação de Quinase TYK2: a) Diluir Filgotinibe (solução estoque 10 mM) em 3,3 vezes e uma solução de composto a ser testada em 10 vezes com DMSO a 100% e, em seguida, realizar uma série de diluições na proporção de 1: 3 em uma placa de diluição de 384 poços (Labcyte, PP-0200). As concentrações de Filgotinibe são: 3000, 1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05, e 0 μM; e as concentrações do composto a ser testado são: 1000, 333,33, 111,11, 37,04, 12,35, 4,12, 1,37, 0,46, 0,15, 0,05, e 0 μM; b) Use o Echo para transferir 0,1 μL da solução do composto a ser testado (preparado na etapa a) para uma placa de reação de 384 poços (PE, 6007290) e centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min; c) Transfira 5 μL de quinase (preparada de acordo com 2.2.1.2) para a placa de reação de 384 poços (preparada na etapa b), centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 15 min; d) Transfira 5 μL da mistura de substrato (preparada de acordo com 2.2.1.3) para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 60 min. No sistema de reação, as concentrações finais de Filgotinibe são 30, 10, 3,3333, 1,1111, 0,3704, 0,1235, 0,0412, 0,0137, 0,0046, 0,0015, 0,0005, e 0 μM. As concentrações finais do composto a ser testado são: 10, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014, 0,0046, 0,0015, 0,0005, e 0 μM. A concentração final de DMSO é de 1%; e) Transfira 10 μL de ADP-Glo para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 40 min; f) Transfira 20 μL de solução de detecção para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 40 min; e g) Use o leitor de placa multifuncional Envision para ler o sinal ULR (Unidade de luminescência relativa). A intensidade do sinal é usada para caracterizar o grau de atividade da quinase.
2.2.3 MÉTODO DE PROCESSAMENTO DE DADOS EXPERIMENTAIS
[0892] Taxa de inibição do composto (% de inib.) = (controle negativo - composto)/(controle negativo - controle positivo) * 100%.
[0893] Controle negativo: DMSO.
[0894] Controle positivo: 10 μM/100 μM/30 μM de Filgotinibe.
[0895] IC50 (metade da concentração inibitória) do composto pode ser obtido usando a seguinte fórmula de ajuste não linear: Y = Fundo + (Topo-Fundo)/ (1 + 10 A ((LoglCδc-X) * HillSlope (ponto da curva))); X: valor log da concentração do composto; Y: Taxa de inibição do composto (% de inib.); Equação de cálculo do fator Z’: Z’= 1-3 (SDmin + SDmax)/(AVEmax-AVEmin) no qual: Min é o valor ULR do controle positivo 10 μM/100 μM/30 μM Filgotinibe e Max é o valor ULR do controle negativo; e SD é o erro padrão e AVE é o valor médio de ULR.
3. RESULTADOS EXPERIMENTAIS 3.1 RESULTADOS DO CONTROLE DE QUALIDADE DO EXPERIMENTO DE LIGAÇÃO 3.1.1 RESULTADO DO CONTROLE DE QUALIDADE DO EXPERIMENTO DE LIGAÇÃO JAK1
[0896] Z’= 0,77% de CV (min) = 0% de CV (max) = 6,2%.
3.1.2 RESULTADO DO CONTROLE DE QUALIDADE DO EXPERIMENTO DE LIGAÇÃO JAK2
[0897] Z’= 0,78% de CV (min) = 2,9% de CV (máximo) = 5,7%.
3.1.3 RESULTADO DO CONTROLE DE QUALIDADE DO EXPERIMENTO DE LIGAÇÃO JAK3
[0898] Z’= 0,71% de CV (min) = 7,0% de CV (máximo) = 11,3%.
3.1.4 RESULTADO DO CONTROLE DE QUALIDADE DO EXPERIMENTO DE LIGAÇÃO TYK2
[0899] Z’= 0,77% de CV (min) = 3,9% de CV (máximo) = 6,8%. 3.2 RESUMO DOS RESULTADOS DO TESTE CONFORME OBTIDO
[0900] Por brevidade, apenas os valores IC50 são mostrados para os compostos testados abaixo.
[0901] Os resultados experimentais acima demonstram que: MDI- 2, MDI-201, MDI-202, MDI-206, MDI-203, MDI-204, MDI-207, MDI-209, MDI-211, MDI-213 e MDI- 217 pode inibir JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2 em uma concentração extremamente baixa, e as atividades inibitórias dos compostos nestes exemplos são muito maiores do que a de Filgotinibe.
EXEMPLO 60: AVALIAÇÃO II DA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA 1. PRINCÍPIO EXPERIMENTAL
[0902] O princípio experimental da avaliação da atividade farmacológica neste exemplo é o mesmo que o descrito no Exemplo 59, mas os materiais ou instrumentos experimentais usados e/ou alguns parâmetros de condição de teste específicos (como a formulação de quinase, formulação de substrato, reação de quinase procedimentos experimentais e semelhantes) foram variados e ajustados. 2. ESQUEMA EXPERIMENTAL 2.1 MATERIAIS E INSTRUMENTOS EXPERIMENTAIS
2.2 MÉTODOS EXPERIMENTAIS 2.2.1 FORMULAÇÃO DE REAGENTE DE REAÇÃO DE QUINASE 2.2.1.1 TAMPÃO DE REAÇÃO DE QUINASE 1X (400 ML)
[0903] Era o mesmo que a formulação do tampão de reação de quinase 1X no Exemplo 59. 2.2.1.2 FORMULAÇÃO DE QUINASE 2X 2.2.1.3 FORMULAÇÃO DE MISTURA DE SUBSTRATO 4X 2.2.1.4 COMPOSTOS A SEREM TESTADOS
2.2.2 PROCEDIMENTO EXPERIMENTAL DE REAÇÃO DE QUINASE
[0904] 2.2.2.1 Procedimento Experimental de Reação de Quinase JAK1 e JAK2: a) Diluir uma solução do composto a ser testado 5 vezes com DMSO a 100%. Em seguida, usando DMSO a 100% como diluente, execute uma série de diluições na proporção de 1: 3 para Filgotinibe (solução estoque 10 mM) e a solução do composto a ser testado em uma placa de diluição de 96 poços. Retire 1 μL da solução do composto e adicione-o a 49 μL de tampão de reação da quinase e agite a mistura resultante em um agitador de microplaca por 20 minutos; b) Transferir 2 μL de quinase (preparada de acordo com 2.2.1.2) para uma placa de reação de 384 poços, adicionar 1 μL da solução do composto a ser testado (preparado na etapa a) para a placa de reação de 384 poços (Greiner, 784075), centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 10 min; c) Transferir 1 μL da mistura de substrato (preparada de acordo com 2.2.1.3) para a placa de reação de 384 poços, centrifugar a 1000 rpm/min por 1 min e incubar a 25 °C por 60 min. No sistema de reação, as concentrações finais de Filgotinibe são 50, 12,5, 3,125, 0,7812, 0,1953, 0,0488, 0,0122, 0,003, 0,00076, 0,00019, e 0,000047μM. As concentrações finais do composto a ser testado são: 10, 2,5, 0,625, 0,15625, 0,039, 0,0097, 0,0024, 0,0006, 0,0015, 0,000038, e 0,0000095 μM. A concentração final de DMSO é de 0,5%; d) Transfira 4 μL de ADP-Glo para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 40 min; e) Transfira 8 μL de solução de detecção para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 40 min; e f) Use o leitor de placa multifuncional Biotek para ler o sinal ULR (unidade de luminescência relativa). A intensidade do sinal é usada para caracterizar o grau de atividade da quinase.
[0905] 2.2.2.2 Procedimento Experimental de Reação de JAK3 e TYK2 quinase: g) Diluir uma solução do composto a ser testado 5 vezes com DMSO a 100%. Em seguida, usando DMSO a 100% como diluente, execute uma série de diluições na proporção de 1: 3 para Filgotinibe (solução estoque 10 mM) e a solução do composto a ser testado em uma placa de diluição de 96 poços. Retire 1 μL da solução do composto e adicione-o a 49 μL de tampão de reação da quinase e agite a mistura resultante em um agitador de microplaca por 20 minutos; h) Transferir 2 μL de quinase (preparada de acordo com 2.2.1.2) para uma placa de reação de 384 poços e adicionar 1 μL da solução do composto a ser testado (preparado na etapa a) para a placa de reação de 384 poços (Greiner, 784075), centrifugar a 1000 rpm/min por 1 min e incubar a 25 °C por 10 min; i) Transferir 1 μL da mistura de substrato (preparada de acordo com 2.2.1.3) para a placa de reação de 384 poços, centrifugar a 1000 rpm/min por 1 min e incubar a 25 °C por 60 min. No sistema de reação, as concentrações finais de Filgotinibe são 50, 16,67, 5,555, 1,851, 0,617, 0,205, 0,0686, 0,0228, 0,00762, e 0,0025 μM. As concentrações finais do composto a ser testado são 1010, 3,33, 1,11, 0,37, 0,12, 0,04, 0,014, 0,0046, 0,0015, e 0,0005 μM. A concentração final de DMSO é de 0,5%; j) Transfira 4 μL de ADP-Glo para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 40 min; k) Transfira 8 μL de solução de detecção para a placa de reação de 384 poços, centrifugue a 1000 rpm/min por 1 min e incube a 25 °C por 40 min; e l) Use o leitor de placa multifuncional Biotek para ler o sinal ULR (unidade de luminescência relativa). A intensidade do sinal é usada para caracterizar o grau de atividade da quinase.
2.2.3 MÉTODO DE PROCESSAMENTO DE DADOS EXPERIMENTAIS
[0906] O mesmo que o método de processamento de dados experimental usado no Exemplo 59.3. RESULTADOS EXPERIMENTAIS
[0907] Os resultados experimentais acima mostram que entre os compostos da presente invenção testados no Exemplo 60, exceto que poucos compostos de exemplo têm uma atividade comparável como Filgotinibe, a maioria dos compostos testados pode inibir JAK1, JAK2, JAK3 e TYK3 em concentrações muito baixas e as atividades inibitórias desses compostos são muito maiores do que a do Filgotinibe.
[0908] Embora formas de realização específicas da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, isso não significa que essas formas de realização ilustram e descrevem todas as formas de implementação possíveis da presente invenção. Mais precisamente, a linguagem usada neste relatório descritivo são apenas palavras descritivas e não restritivas. Será óbvio para os técnicos no assunto que vários tipos de mudanças e modificações podem ser feitos sem se afastar do escopo geral da presente invenção. Portanto, as reivindicações anexas se destinam a incluir todas essas mudanças e modificações dentro do escopo da presente invenção.

Claims (35)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula (G): ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, em que: L é C=O, O=S=O, CH2 ou uma ligação; e X1 é CH; e X2 é N ou CH; e X3 éCH; e R13 é -N(R17)(R18), C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila ou heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), em que R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 3 a 14 membros; e 0, 1, 2, 3 ou 4 R2(s) estão presentes na fórmula (G), e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, - N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, - OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que -S- C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são, cada um, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, - CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, - C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; e R1 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, - SH, -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, triciclila com 11 a 15 membros, C5-11 bicicloalquila, heteroalquila bicíclica com 5 a 11 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, - C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e - OR12, em que -S-C1-4 alquila, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, e C1-8 alcoxi são substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s); e R3 e R4 são, cada um, de forma independente, selecionados a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, -N(R5)(R6), -N(R11)(C(=O)R12), - CON(R7)(R8), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), - S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 10 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são, cada um, substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, - OH, C1-4 alquila, C1-6 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, - N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)- N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; e R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são, cada um, de forma independente, H ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que os substituintes incluídos no grupo acima são, cada um, substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, oxo, C1-4 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1-4 alquila, - C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(C1-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
2. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um composto marcado de forma isotópica do composto de fórmula (G), em que todos os Hs são, cada um, de forma independente e substituídos com D.
3. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X2 ser N.
4. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X1, X2 e X3 serem iguais.
5. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por X1, X2 e X3 serem iguais.
6. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X1, X2 e X3 serem CH.
7. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por X1, X2 e X3 serem CH.
8. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por L ser C=O, O=S=O ou CH2.
9. COMPOSTO ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R13 ser -N(R17)(R18), C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros ou triciclila com 11 a 15 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s).
10. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R13 ser -N(R17)(R18), C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila ou heteroarila com 5 a 7 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s).
11. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R13 ser -N(R17)(R18), C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 6 membros, fenila ou heteroarila com 5 a 6 membros, e R13 é substituído com 0, 1, 2 ou 3 R1(s).
12. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formarem um anel com 4 a 10 membros.
13. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por L ser C=O, e R13 ser -N(R17)(R18), e R13 ser substituído com 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s), em que R17, R18 e o átomo de N ligado ao mesmo juntos formam um anel com 3 a 14 membros.
14. COMPOSTO ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por 1, 2 ou 3 R2(s) estarem presentes e R2 ser selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, -SH, -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que -S-C1-4 alquila, C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada um, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi.
15. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por 1, 2 ou 3 R2(s) estarem presentes, e R2 ser selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila, e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila são, cada um, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, - OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi.
16. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por 1 ou 2 R2(s) estarem presentes, e R2 ser selecionado a partir de halogênio, e C1-6 alquila.
17. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por R13 ser substituído com 0 ou 1 R1, e R1 ser selecionado a partir de halogênio, -OH, C1-6 alquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros, e C3-7 cicloalquila, em que C1-6 alquila é substituída com 1, 2 ou 3 R3(s) e em que heterocicloalquila com 5 a 7 membros e C3-7 cicloalquila é substituída com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila.
18. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo composto ser selecionado a partir de um grupo que consiste em: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-morfolinilpirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(1-metila-1H-pirazol-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(1-metilpiperidin-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperzin-1-il)pirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4-d]imidazol- 5(1H, 4H, 6H)-il)(5-(4-metilpiperzin-1-il)pirazin-2-il)cetona; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(benzenosulfonila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(pirazin-2-ilmetila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopropilmetila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona; 4-(3-(5-(ciclobutilmetila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2- il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; Ciclobutila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3- il)pirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)pirrolo[3,4- d]imidazol-5(1H, 4H, 6H)-il)(3-hidroxilciclobutila)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-pirrolo[3,4- d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-4-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-pirrolo[3,4- d]imidazol-5-(1H, 4H, 6H)-il)(piridazin-3-il)cetona; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(4-hidroxilciclohexila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopropanosulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 4-(3-(5-(ciclobutilsulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol- 2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 4-(3-(5-(ciclopentilsulfonila)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4- d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-((1-metila-1H-pirazol-4-il)metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; 4-(3-(5-(ciclopentila-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)- 1H-indazol-6-il)-5-etila-2-fluorofenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(pirrolidin-1-il)cetona; Azetidin-1-il((2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)- 4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(piperidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(morfolino)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-metilpiperzin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-(1H)-il)(4-etilpiperzin-1-il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-pirazol[4,3- b]piridin-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-4-metila-1H- indazol-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-4-metila-1H-indazol-3-il)- 4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol -5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; Ciclopropila(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-pirazol[4,3- c]piridin-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)cetona; (R)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilAzetidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(4-hidroxilpiperidin-1-il)cetona; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)Azetidin-3-nitrila; 1-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-5-carbonila)pirrolidin-3-nitrila; 2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-N- (tetrahidrofuran-3-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-carboxamida; (S)-(2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-pirazol[3,4-b]piridin-3- il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(3-hidroxilpirrolidin-1-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-il)cetona; (S)-6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-3-(5-prolil-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol; e (R)-6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-3-(5-prolil-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol.
19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, e um ou mais veículos, adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
20. USO DO COMPOSTO, ou composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, ou da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 19, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou distúrbio relacionado com JAK.
21. USO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pela doença ou distúrbio relacionado com JAK ser selecionado a partir do grupo que consiste em artrite, doenças ou distúrbios autoimunes, câncer ou tumor, diabetes, doenças oculares, distúrbios ou condições, inflamação intestinal, alergias ou condições, doenças neurodegenerativas, doenças de pele, condições ou distúrbios, alergias, asma e outras doenças obstrutivas das vias respiratórias, e rejeição de transplantes.
22. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula (I): ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, em que: L é C=O, O=S=O, CH2 ou uma ligação; e X é CH; o anel A é C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros ou triciclila com 11 a 15 membros; 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s) estão presentes na fórmula (I), e R1 é selecionado a partir de H, halogênio, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 alcoxi, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, e heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros, em que C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, e C1-8 alcoxi são substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila, heteroarila com 5 a 7 membros, C7-11 arila bicíclica, heteroarila bicíclica com 7 a 11 membros são substituídos com 1, 2, 3 ou 4 R4(s), 0, 1, 2, 3 ou 4 R2(s) estão presentes na fórmula (I), e R2 é selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)- N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, -OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2- N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada um, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, - C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; R3 é selecionado a partir de halogênio, ciano, C1-3 alquila, hidroxila, C1-6 alcoxi, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s); R4 é selecionado a partir de halogênio, C1-3 alquila, hidroxila, C1-6 alcoxi, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2; R5, R6, R7, R8 são, cada um, de forma independente, hidrogênio ou C1-4 alquila; R9 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila ou C3-7 cicloalquila; R10 é H ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1-4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)- N(C1-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi; R11 é selecionado a partir de H, C1-4 alquila e C3-7 cicloalquila; e R12 é selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4- a 14- membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, oxo, -S-C1-4 alquila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
23. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por L ser C=O, O=S=O ou CH2.
24. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 23, caracterizado pelo anel A ser C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 3 a 7 membros, C5-7 arila ou heteroarila com 5 a 7 membros.
25. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 23, caracterizado pelo anel A ser heteroarila com 5 a 6 membros ou fenila.
26. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 23, caracterizado por 0 ou 1 R1 estarem presentes, e R1 ser selecionado a partir de C1-6 alquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-6 alquila é substituída com 1 ou 2 R3, e em que a heterocicloalquila com 5 a 7 membros é e substituído com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila.
27. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 23, caracterizado por 1 ou 2 R2(s) estarem presentes, e R2 ser selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila são, cada um, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, - NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi, e C1-4 haloalcoxi.
28. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 23, caracterizado por: L ser C=O, e O=S=O; X ser CH; o anel A ser heteroarila com 5 a 7 membros ou C5-7 arila; 0, 1, 2, 3 ou 4 R1(s) estarem presentes, e R1 ser selecionado a partir de C1-8 alquila, e heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que C1-8 alquila é substituída com 1, 2, 3 ou 4 R3(s), e em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s), 1, 2 ou 3 R2(s) estarem presentes, e R2 ser selecionado a partir de H, halogênio, -OH, -NO2, -CN, -SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, -N(R9)(R10), -N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-N(R9)(R10), -C(=O)-R12, -C(=O)-OR12, - OC(=O)R12, -N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12, em que C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada um, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CN, -OH, C1-4 alquila, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquila, -N(R9)(R10), - N(R11)(C(=O)R12), -C(=O)-OR12, -C(=O)H, -C(=O)R12, -C(=O)-N(R9)(R10), - N(R11)(S(=O)2R12), -S(=O)2-N(R9)(R10), -SR12 e -OR12; R3 ser selecionado a partir de halogênio, ciano, C1-3 alquila, hidroxila, C1-6 alcoxi, -N(R5)(R6), -CON(R7)(R8) ou heterocicloalquila com 3 a 7 membros, em que a heterocicloalquila com 3 a 7 membros é substituído com 1, 2, 3 ou 4 R4(s); R4 ser selecionado a partir de halogênio, C1-3 alquila, hidroxila, C1-6 alcoxi, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2; R5, R6, R7, R8 serem, cada um, de forma independente, hidrogênio ou C1-4 alquila; R9 ser selecionado a partir de H, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila ou C37 cicloalquila; R10 ser H ou selecionado a partir do grupo que consiste em C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -NH2, - NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-4 hidroxialquila, -S-C1-4 alquila, -C(=O)H, -C(=O)-C1-4 alquila, -C(=O)-O-C1-4 alquila, -C(=O)-NH2, -C(=O)- N(C1-4 alquila)2, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi; R11 ser selecionado a partir de H, C1-4 alquila e C3-7 cicloalquila; e R12 ser selecionado a partir do grupo que consiste em C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila com 4- a 14- membros, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, (C3-7 cicloalquila)-C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-4 alquila-, (C6-10 arila)-C1-4 alquila- e (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-4 alquila-, em que cada substituinte incluído no grupo acima é substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, oxo, -S-C1-4 alquila, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
29. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo anel A ser heteroarila com 5 a 6 membros ou fenila.
30. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por 0 ou 1 R1 estar presente, e R1 ser selecionado a partir de C1-6 alquila, e heterocicloalquila com 5 a 7 membros, em que C1-6 alquila é substituída por 1 ou 2 R3, e em que o grupo heterocicloalquila com 5 a 7 membros é substituído com 1, 2, 3 ou 4 C1-3 alquila.
31. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por 1 ou 2 R2(s) estarem presentes e R2 ser selecionado a partir de halogênio, C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila e C3-6 cicloalquila são, cada um, substituído com 1, 2 ou 3 substituinte(s) cada um, de forma independente, selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 alcoxi e C1-4 haloalcoxi.
32. COMPOSTO, ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 23, caracterizado pelo composto ser selecionado a partir de um grupo que consiste em: (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-(piperidin-1-il)pirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(5-morfolinpirazin-2-il)cetona; (2-(6-(2-etila-5-fluoro-4-hidroxifenila)-1H-indazol-3-il)-4,6- dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-5(1H)-il)(1-metila-1H-pirazol-4-il)cetona; 5-etila-2-fluoro-4-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol; 5-etila-2-fluoro-4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H-pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol; 3-etila-4-{3-[5-(4-metilpiperazin-1-carbonila)-1H, 4H, 5H, 6H- pirrolo[3,4-d]imidazol-2-il]-1H-indazol-6-il}fenol; 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(benzenosulfonila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol; e 5-etila-2-fluoro-4-(3-(5-(pirazin-2-metila)-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-d]imidazol-2-il)-1H-indazol-6-il)fenol.
33. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender o composto ou um composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 32, e um ou mais veículos, adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
34. USO DO COMPOSTO, ou composto marcado de forma isotópica do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo, um isômero geométrico do mesmo, um tautômero do mesmo, ou uma mistura de vários isômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 32 ou da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 33, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de uma doença ou distúrbio relacionado com JAK.
35. USO, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pela doença ou distúrbio relacionado com JAK ser selecionado a partir do grupo que consiste em artrite, doenças ou distúrbios autoimunes, câncer ou tumor, diabetes, doenças oculares, distúrbios ou condições, inflamação intestinal, alergias ou condições, doenças neurodegenerativas, doenças de pele, condições ou distúrbios, alergias, asma e outras doenças obstrutivas das vias respiratórias, e rejeição de transplantes.
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