ES2967642T3 - Inhibidor de IRAK y método de preparación del mismo y uso del mismo - Google Patents
Inhibidor de IRAK y método de preparación del mismo y uso del mismo Download PDFInfo
- Publication number
- ES2967642T3 ES2967642T3 ES20869953T ES20869953T ES2967642T3 ES 2967642 T3 ES2967642 T3 ES 2967642T3 ES 20869953 T ES20869953 T ES 20869953T ES 20869953 T ES20869953 T ES 20869953T ES 2967642 T3 ES2967642 T3 ES 2967642T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- added
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 285
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 259
- -1 1-ethylethenyl Chemical group 0.000 claims description 72
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 10
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 10
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 3
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 3
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 claims description 3
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 claims description 3
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 3
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006233 propoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 199
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 77
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 76
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 75
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 29
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 101000977771 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Proteins 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 21
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 20
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 102100023533 Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 Human genes 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 11
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 11
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000006940 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Human genes 0.000 description 10
- 108010072621 Interleukin-1 Receptor-Associated Kinases Proteins 0.000 description 10
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 8
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 7
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 6
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 6
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 5
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 5
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 5
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000046806 human IRAK4 Human genes 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 5-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C21OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C21 NJYVEMPWNAYQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 4
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 102000046735 human IRAK1 Human genes 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 4
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 3
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 3
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 3
- 102100026533 Cytochrome P450 1A2 Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000745711 Homo sapiens Cytochrome P450 3A4 Proteins 0.000 description 3
- 229940127590 IRAK4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 3
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000044284 human CYP3A4 Human genes 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxymidazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(CO)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F QHSMEGADRFZVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 2
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 2
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 2
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 2
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101100298362 Homo sapiens PPIG gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056262 human PPIG Human genes 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003175 pectinic acid Polymers 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 JUSWZYFYLXTMLJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHYUUVUQGJUJC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylpyridine Chemical compound C1CC1C1=CC=CC=N1 SUHYUUVUQGJUJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KGVXVPRLBMWZLG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxydiclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=C(O)C=C1Cl KGVXVPRLBMWZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- GWGIFLUFRLQAKE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CCN1N=C(C=C(C(NC(C2=CC=CC(C)=[N+]2[O-])=O)=C2)OC)C2=C1)O Chemical compound CC(C)(CCN1N=C(C=C(C(NC(C2=CC=CC(C)=[N+]2[O-])=O)=C2)OC)C2=C1)O GWGIFLUFRLQAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000010170 Death domains Human genes 0.000 description 1
- 108050001718 Death domains Proteins 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000854346 Homo sapiens Inactive ribonuclease-like protein 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000852255 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQPLORUDZLXXPD-UHFFFAOYSA-N Hydroxymephenytoin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O OQPLORUDZLXXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036004 Inactive ribonuclease-like protein 9 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710199012 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100023530 Interleukin-1 receptor-associated kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100036433 Interleukin-1 receptor-associated kinase-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000005837 radical ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Se divulga un compuesto representado por la fórmula I, un estereoisómero, racemato, tautómero, marcador isotópico, profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que lo comprende, un método de preparación del mismo y su uso médico. La estructura es como se muestra en la fórmula I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidor de IRAK y método de preparación del mismo y uso del mismo
La presente solicitud reivindica prioridad para la Solicitud de Patente China No. 201910906833.7 presentada con la Administración de Propiedad Intelectual Nacional China el 24 de sep., 2019 y titulada "Inhibidor de irak y método de preparación del mismo y uso del mismo".
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica, particularmente a un compuesto adecuado para el tratamiento del cáncer y enfermedades inflamatorias relacionadas con la quinasa asociada al receptor de interleuquina-1 (IRAK), y más particularmente a un compuesto para regular una función de IRAK-4.
Antecedentes
La familia de quinasas asociadas al receptor de interleuquina-1 (IRAK) son proteínas quinasas de serina-treonina intracelulares, que incluyen: IRAK1, IRAK2, IRAK-M e IRAK4. Una característica común de estos cuatro miembros es el típico dominio de muerte N-terminal que media la interacción entre el adaptador de la familia MyD88 y el dominio quinasa central, en donde IRAK1 e IRAK4 tienen actividad. IRAK4 es un factor clave aguas abajo de la vía de señalización inflamatoria mediada por el receptor tipo Toll (TLR)/receptor de interleuquina-1 (IL-1R). Cuando la unión del ligando a una molécula específica de un patógeno (p. ej., lipopolisacárido, polipéptido y ADN viral) es reconocida por la porción extracelular de TLR, la porción intracelular recluta MyD88 y otros factores para formar complejos e iniciar la autofosforilación de IRAK1, activando así la serina-treonina quinasa TAK1 aguas abajo, que promueve las vías de señalización NF-xB y MAPK, produciendo citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y enzimas destructivas y, en última instancia, dando lugar a respuestas inflamatorias que median la inmunidad innata. El IL-1R está implicado en la defensa del huésped y en la hematopoyesis y sirve como un puente que conecta la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. (Flannery, et. al, Biochem. Farmacol., 2010, 80 (12):1981-1991).
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica, inflamatoria y crónica que se caracteriza principalmente por una inflamación no supurativa en las articulaciones y los tejidos articulares. La AR se manifiesta principalmente por sinovitis de las articulaciones, que eventualmente causa daño a diversos tejidos (como cartílagos de las articulaciones, ligamentos y tendones) y múltiples órganos. Los estudios han mostrado que una variedad de células inmunes participan y median en la inflamación autoinmune en pacientes con AR, incluidos linfocitos T/B, macrófagos, neutrófilos y similares. Mientras tanto, un gran número de investigaciones han demostrado la asociación directa entre las citoquinas y la AR, como las interleuquinas (IL-1/IL-6) y el TNF-a.
Los estudios han mostrado que los inhibidores de IRAK4 pueden bloquear eficazmente la producción de la citoquina proinflamatoria factor de necrosis tumoral (TNF) en leucocitos humanos inducidos por LPS o CpG; en ratones con artritis inducida por colágeno, los inhibidores de IRAK4 pueden inhibir significativamente la liberación de TNF, controlando así la progresión de la enfermedad; en ratones con gota inflamatoria dependiente de MyD88, los inhibidores de IRAK4 pueden bloquear la infiltración de leucocitos de forma dosis dependiente (Priscilla N, et. al., J. Exp. Med., 2015, 13 (212):2189-2201).
Por lo tanto, se cree que la activación excesiva de la vía de señalización TLR/IL-1R dependiente de IRAK4 está estrechamente relacionada con el desarrollo y la progresión de la artritis reumatoide. Se ha confirmado en diversos estudios que la activación de IRAK4 está estrechamente relacionada con la aparición y progresión de enfermedades como tumores, gota, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome metabólico, aterosclerosis, infarto de miocardio, sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma y alergia (Chaudhary D, et. al., J. Med. Chem. 2015, 58 (1 ):96-110).
Resumen
Con el fin de resolver los problemas de la técnica anterior, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o un estereoisómero, un racemato, un tautómero, un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
en donde, el anillo A es heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-12 miembros que contiene al menos uno de N; R<1>, R<2>y R<3>se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, c N, OH y los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R: hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>), hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos, cicloalquilo C<3-12>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-20>o heteroarilo de 5-14 miembros, y -NR<a>R<b>;
W se selecciona de O, S, NH y es un enlace sencillo;
R<a>y R<b>se selecciona cada uno independientemente de H e hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>);
cada R se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, SH, NR<a>R<b>y los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R': hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>), hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos, cicloalquilo C<3-12>, heterociclilo de 3-12 miembros y arilo C<6-20>o heteroarilo de 5-14 miembros;
cada R' se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, SH y NR<a>R<b>; y
n se selecciona de 1,2 y 3; y m se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
Según una realización de la presente invención, el "hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos" puede seleccionarse de hidrocarbiloxi alifático(C<1>-C<12>), hidrocarbiltio alifático(C<1>-C<12>), hidrocarbiloxi alifático(C<1>-C<6>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), hidrocarbiltio alifático(C<1>-C<6>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), N-hidrocarbilamino alifático(C<1>-C<3>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), y N,N-di-hidrocarbilamino alifático(C<1>-C<3>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>);
el "heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-12 miembros que contiene al menos un N" se refiere a que el heteroarilo o heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, y además puede contener otro uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, seleccionados de piridina, pirrol, piperidina y tetrahidropirrol;
el hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>) se puede seleccionar de alquilo(C<1>-C<12>), alquenilo(C<2>-C<12>) y alquinilo(C<2>-C<12>), y preferiblemente, el hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>) se puede seleccionar de alquilo(C<1>-C<6>), alquenilo(C<2>-C<6>) y alquinilo(C<2>-C<6>);
el "halógeno" se selecciona de F, Cl, Br e I; y
el “cicloalquilo C<3-12>" puede seleccionarse de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Según una realización de la presente invención,
el R<1>, R<2>y R<3>puede seleccionarse cada uno independientemente de los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferf-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 1-etiletenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 2 -metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 1-metil-2-propinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 1-hexinilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxi, etoxilo, propoxi, butoxi, pentiloxi, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metoxietilo, etoxiletilo, propoxietilo, metoxipropilo, etoxilpropilo, propoxipropilo, N-metilaminometilo, N-metilaminoetilo, N-etilaminoetilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dimetilaminoetilo, N,N-dietilaminoetilo, amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, piridilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
Y el "e" indica el sitio de conexión del grupo.
Según una realización de la presente invención, en el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto de fórmula I se puede seleccionar de las siguientes estructuras de fórmula Ia, fórmula Ib, fórmula Ic, fórmula Id y fórmula Ie:
en la fórmula Ia, fórmula Ib, fórmula Ic, fórmula Id y fórmula Ie, R1, R2, R3, m, n y W son como se definen en la fórmula I.
Según una realización de la presente invención, en el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto de fórmula I se puede seleccionar de las siguientes estructuras:
�
�
�
�
�
��
��
��
��
��
��
��
La presente invención proporciona un método de preparación para el compuesto de fórmula I (incluyendo la fórmula la-Ie) o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pero el método de preparación no se limita a el método que se describe a continuación.
En algunas realizaciones, el método de preparación puede comprender:
(a1) hacer reaccionar M-1 y M-2 para dar M-3, en donde la reacción se puede realizar en presencia de EDCl.HCl y piridina; y
(a2) hacer reaccionar M-3 y RxL-i, en donde Rxse selecciona de Ri y un grupo de Ri que tiene hidroxilo con el hidroxilo
se requiere que la reacción se realice en presencia de un ácido y un reductor para dar la fórmula I, en donde el ácido puede ser HCl y el reductor puede ser borohidruro de sodio;
R<1>, R<2>, R<3>, m y W en las etapas anteriores son como se definen en la fórmula I, el L<1>es un grupo saliente y puede seleccionarse de halógeno y -OTs.
En algunas realizaciones, el método de preparación puede comprender:
b1 hacer reaccionar N-1 RxL-i, donde Rxse selecciona de R1 un rupo de R1 que tiene hidroxilo con el hidroxilo
se requiere que la reacción se realice en presencia de un ácido y un reductor para dar N-2, en donde el ácido puede ser HCl y el reductor puede ser borohidruro de sodio;
(b2) reducir el N-2 obtenido en la etapa anterior para dar N-3, en donde un reductor puede ser Pd/C; y
(b3) hacer reaccionar el N-3 y M-2 para dar la fórmula I.
R<1>, R<2>, R<3>, m y W en las etapas anteriores son como se definen en la fórmula I, el L<1>es un grupo saliente y puede seleccionarse de halógeno y -OT.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado, el profármaco o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo divulgada en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica divulgada en la presente memoria comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo divulgado en la presente memoria, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además el uso del compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar el inhibidor de IRAK.
La presente invención proporciona además el uso del compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades o trastornos mediados por IRAK.
Según una realización de la presente invención, las enfermedades o trastornos mediados por IRAK se seleccionan de tumores, gota, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome metabólico, aterosclerosis, infarto de miocardio, sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, alergia y similares.
La presente invención proporciona además el uso del compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades o trastornos asociados con la quinasa asociada al receptor de interleuquina-1.
En algunas realizaciones, la IRAK es quinasa asociada a IRAK4.
Según una realización de la presente invención, las enfermedades o trastornos asociados con la quinasa asociada al receptor de interleuquina-1 se seleccionan de tumores, gota, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome metabólico, aterosclerosis, infarto de miocardio, sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, artritis reumatoide, septicemia, enfermedades autoinmunes, alergia y similares.
También se divulga un método que puede comprender administrar los compuestos divulgados en la presente memoria solos o en combinación con uno o más de otros agentes quimioterapéuticos. Se pueden administrar múltiples fármacos simultánea o sucesivamente.
Definiciones y abreviaturas de términos
A menos que se indique lo contrario, las definiciones de grupos y términos descritos en la memoria descriptiva y reivindicaciones de la presente solicitud, incluidas definiciones de los mismos como ejemplos, definiciones ejemplares, definiciones preferidas, definiciones documentadas en tablas, definiciones de compuestos específicos en los ejemplos, y similares, podrán combinarse e incorporarse arbitrariamente entre sí. Las definiciones de grupos y las estructuras de los compuestos en tales combinaciones e incorporaciones deberían estar dentro del alcance de la presente memoria descriptiva.
Cuando en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de esta solicitud se menciona un rango numérico definido por "número entero", se interpretará que se citan ambos puntos finales del rango y cada número entero dentro del rango. Por ejemplo, se interpretará que "un número entero de 0 a 6" incluye todos los números enteros de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. El término "más" se refiere a tres o más.
El opcionalmente sustituido con un sustituyente descrito en la presente memoria abarca tanto no sustituido como sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, "opcionalmente sustituido con uno, dos o más R" significa que puede no estar sustituido (no sustituido) con un R o sustituido con uno, dos o más R.
El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br e I. En otras palabras, F, Cl, Br e I pueden describirse como "halógeno" en la memoria descriptiva.
El término "hidrocarbilo alifático" incluye grupos hidrocarbilo saturados o insaturados, lineales o ramificados o cíclicos. El hidrocarbilo alifático se puede seleccionar de alquilo, alquenilo, alquinilo y similares, tiene preferiblemente 1-12 o 1 10 átomos de carbono, y más preferiblemente 1-6 átomos de carbono, y específicamente puede incluir, pero no se limita a, los siguientes grupos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 1 -etiletenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 2 -metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 1 -hexinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
el "hidrocarbilo alifático" puede comprender opcionalmente uno, dos o más heteroátomos (que puede interpretarse como una inserción opcional de heteroátomos en cualquier enlace C-C y enlace C-H del hidrocarbilo alifático). Los heteroátomos adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, azufre, nitrógeno, oxígeno, fósforo y silicio. El hidrocarbilo alifático que comprende heteroátomos se puede seleccionar de los siguientes grupos: hidrocarbiloxi alifático(C<1>-C<6>), hidrocarbiltio alifático(C<1>-C<6>), hidrocarbiloxi alifático(C<1>-C<6>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), hidrocarbiltio alifático(C<1>-C<6>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), N-hidrocarbilamino alifático(C<1>-C<3>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), y N,N-di-hidrocarbilamino alifático(C<1>-C<3>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, metoxipropilo, etoxipropilo, propoxipropilo, N-metilaminometilo, N-metilaminoetilo, N-etilaminoetilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dimetilaminoetilo, y N,N-dietilaminoetilo; los restos de "hidrocarbilo alifático" contenidos en los otros grupos se definen como anteriormente.
El término "cicloalquilo C<3-12>" se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente saturado o insaturado que tiene 3-12 átomos de carbono, y es preferiblemente un "cicloalquilo C<3-10>". El término "cicloalquilo C<3-10>" se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente saturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El cicloalquilo C<3-10>puede ser un hidrocarbilo monocíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, o puede ser un hidrocarbilo bicíclico tal como un anillo de decahidronaftaleno.
El término "heterociclilo de 3-12 miembros" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico monovalente saturado o insaturado que comprende 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Los grupos que comprenden heteroátomos no son aromáticos, y el heterociclilo de 3-12 miembros es preferiblemente un "heterociclilo de 3-10 miembros". El término "heterociclilo de 3-10 miembros" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico monovalente saturado que comprende 1-5, preferiblemente 1-3, heteroátomos seleccionados de N, O y S. El heterociclilo puede estar conectado al resto de la molécula a través de uno cualquiera de los átomos de carbono o el átomo de nitrógeno (si está presente). En particular, el heterociclilo puede incluir, pero no se limita a: anillos de 4 miembros tales como azetidinilo u oxetanilo; anillos de 5 miembros tales como tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, dioxolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo o pirrolinilo; anillos de 6 miembros tales como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o tritianilo; o anillos de 7 miembros tales como diazepanilo. Opcionalmente, el heterociclilo puede estar fusionado a benzo. El heterociclilo puede ser bicíclico, tal como, pero no limitado a, un anillo de 5,5 miembros tal como un hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, o un anillo bicíclico de 5,6 miembros tal como un anillo hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo. El anillo que contiene átomos de nitrógeno puede estar parcialmente insaturado, es decir, puede comprender uno o más dobles enlaces, tales como, pero no limitado a, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo o 4H-[1,4]tiazinilo, o puede estar fusionado a benzo, tal como, pero no limitado a, dihidroisoquinolinilo. Según la presente invención, el heterociclilo de 3-12 miembros puede seleccionarse además de los siguientes grupos:
El término "arilo C<6-20>" se refiere preferiblemente a un anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente, aromático o parcialmente aromático, que contiene 6-20 átomos de carbono, y es preferiblemente "arilo C<6-14>". El término "arilo C<6-14>" se refiere preferiblemente a un anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente, aromático o parcialmente aromático, que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono ("arilo C<6-14>"), en particular un anillo que tiene 6 átomos de carbono ("arilo C<6>"), tal como fenilo; o un bifenilo, un anillo que tiene 9 átomos de carbono ("arilo C<9>") tal como indanilo o indenilo, un anillo que tiene 10 átomos de carbono ("arilo C<10>") tal como tetrahidronaftilo, dihidronaftilo o naftilo, un anillo que tiene 13 átomos de carbono ("arilo C<13>") tal como fluorenilo, o un anillo que tiene 14 átomos de carbono ("arilo C<14>") tal como antracenilo. El término "heteroarilo de 5 14 miembros" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos en el anillo, en particular, 5, 6, 9 o 10 átomos de carbono, comprende de 1-5, preferentemente 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y en cada caso puede estar fusionado a benzo. En particular, el heteroarilo se selecciona de tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo y similares y derivados de benzo de los mismos, tales como benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo e isoindolilo; o piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares y derivados benzo de los mismos, tales como quinolilo, quinazolinilo e isoquinolilo; o azocinilo, indolizinilo, purinilo y similares y derivados benzo de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, heterociclilo o heteroarilo incluye todas las formas isoméricas posibles de los mismos, p. ej., isómeros posicionales de los mismos. Por consiguiente, para algunos ejemplos ilustrativos no limitantes, piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridinilen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridinilen-3-ilo, piridin-4-ilo y piridinilen-4-ilo; tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.
El "heterociclilo de 3-12 miembros" y el "heteroarilo de 5-14 miembros" divulgados en la presente memoria pueden comprender además heterociclilo de 5-12 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros que contiene N, es decir, el heterociclilo de 5-12 miembros o heterociclilo de 5-14 miembros que contiene N puede seleccionarse de los grupos correspondientes definidos por "heterociclilo de 3-12 miembros" y "heteroarilo de 5-14 miembros".
Según la estructura, los compuestos divulgados en la presente memoria pueden ser quirales y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas enantioméricas. Por tanto, estos compuestos pueden existir en forma racémica u ópticamente activa. Los compuestos divulgados en la presente memoria o los intermedios de los mismos pueden separarse en enantiómeros mediante métodos químicos o físicos bien conocidos por los expertos en la técnica, o usarse en esta forma para síntesis. En el caso de las aminas racémicas, los diastereoisómeros se preparan a partir de mezclas mediante reacción con agentes de resolución ópticamente activos. Los ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos tales como R o S-ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos con N protegido adecuados (p. ej., N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina) o diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. La resolución enantiomérica mediante cromatografía se puede realizar ventajosamente con la ayuda de agentes de resolución ópticamente activos, tales como dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivatizados quiralmente inmovilizados sobre gel de sílice. Como eluyentes adecuados para este fin son mezclas de disolventes que contienen agua o alcohol, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, sales de adición de ácido de los compuestos divulgados en la presente memoria que tienen un átomo de nitrógeno en la cadena o anillo con suficiente basicidad, por ejemplo, sales de adición de ácido formadas con los siguientes ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido pirosulfúrico, ácido fosfórico o ácido nítrico; hidrosulfatos; o sales de adición de ácidos con los siguientes ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido acetoacético, ácido pirúvico, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido canfórico, ácido cinámico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido diglucónico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido peroxosulfúrico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido itacónico, ácido sulfámico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido adípico, ácido algínico, ácido maleico , ácido fumárico, ácido D-glucónico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido glucoheptoico, ácido glicerofosfórico, ácido aspártico, ácido sulfosalicílico, ácido hemisulfúrico o ácido tiociánico.
Además, otra sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos divulgados en la presente memoria que tiene suficiente acidez es una sal de metal alcalino (p. ej., sal de sodio o sal de potasio), una sal de metal alcalinotérreo (p. ej., sal de calcio o sal de magnesio), una sal de amonio, o una sal formada con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal formada con: un ion sodio, un ion potasio, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexanodiamina, etanolamina, glucosamina, meglumina, sarcosina, serinol, trihidroximetilaminometano, aminopropanodiol o 1-amino-2,3,4-butanotriol. A modo de ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales formadas por el grupo -COOH con lo siguiente: un ion sodio, un ion potasio, un ion calcio, un ion magnesio, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexanodiamina, etanolamina, glucosamina, meglumina, sarcosina, serinol, trishidroximetilaminometano, aminopropanodiol o 1-amino-2,3,4-butanotriol.
Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con los siguientes agentes: haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, sulfato de dibutilo y sulfato de dipentilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo. Como ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen hidrocloruro, sulfato, nitrato, bisulfato, hidrobromuro, acetato, oxalato, citrato, mesilato, formiato, meglumina y similares.
Dado que los compuestos divulgados en la presente memoria pueden tener una pluralidad de sitios formadores de sal, la "sal farmacéuticamente aceptable" incluye no sólo una sal formada en 1 sitio formador de sal de los compuestos divulgados en la presente memoria sino también sales formadas en 2, 3 o todos los sitios formadores de sal de los mismos. Para este fin, la relación molar del compuesto de fórmula I a un ion radical (anión) de un ácido o un catión de una base, requerido para la formación de la sal puede variar dentro de un amplio rango y puede ser, por ejemplo, 4:1. a 1:4, como 3:1,2:1, 1:1, 1:2 y 1:3.
Según la presente invención, los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen aniones seleccionados de los generados por la ionización de ácidos inorgánicos u orgánicos. El "ácido inorgánico" incluye, pero no se limita a, ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido pirosulfúrico, ácido fosfórico o ácido nítrico. El "ácido orgánico" incluye, pero no se limita a, ácido fórmico, ácido acético, ácido acetoacético, ácido pirúvico, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido canfórico, ácido cinámico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido diglucónico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido peroxosulfúrico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido itacónico, ácido sulfámico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido adípico, ácido algínico, ácido maleico , ácido fumárico, ácido D-glucónico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido glucoheptoico, ácido glicerofosfórico, ácido aspártico, ácido sulfosalicílico, ácido hemisulfúrico o ácido tiociánico.
Según la posición y la naturaleza de los diversos sustituyentes, los compuestos divulgados en la presente memoria también pueden comprender uno o más centros asimétricos. Los átomos de carbono asimétricos pueden existir en la configuración (R) o (S). Cuando hay un solo centro asimétrico, se genera una mezcla racémica, y cuando hay múltiples centros asimétricos se genera una mezcla diastereoisomérica. En algunos casos, también puede existir asimetría debido a una rotación obstaculizada alrededor de un enlace particular; por ejemplo, los dos anillos aromáticos sustituidos de un compuesto particular conectados por el enlace central pueden ser asimétricos. Además, los sustituyentes pueden existir en formas isoméricas cis o trans.
Los compuestos divulgados en la presente memoria también incluyen todos los estereoisómeros posibles de los mismos, ya sea en forma de un estereoisómero individual o en forma de cualquier mezcla de los estereoisómeros (p. ej., isómeros R o S, o isómeros E o Z) en cualquier proporción. Los estereoisómeros individuales (p. ej., enantiómeros individuales o diastereoisómeros individuales) de los compuestos divulgados en la presente memoria se pueden separar mediante cualquier método adecuado en la técnica anterior (p. ej., cromatografía, particularmente, p. ej., cromatografía quiral).
El término "tautómero" se refiere a isómeros funcionales resultantes del rápido movimiento de un átomo en una molécula entre dos posiciones. Los compuestos divulgados en la presente memoria pueden exhibir tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir en dos o más formas interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido covalentemente entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en forma de equilibrio. Intentar separar un solo tautómero generalmente conduce a una mezcla, cuyas propiedades fisicoquímicas son consistentes con la mezcla del compuesto. La posición del equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos como el acetaldehído, predomina la forma ceto; mientras que en el fenol predomina la forma enol. La presente invención comprende todas las formas tautoméricas del compuesto.
En la presente invención, los compuestos involucrados también incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos al compuesto de fórmula I, pero tienen uno o más átomos sustituidos con átomos con masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico de aquellos que se encuentran normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos divulgados en la presente memoria incluyen isótopos de H, C, N, O, S, F y Cl, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F, y 36Cl. El compuesto o el profármaco del mismo, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprenden los isótopos anteriores y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente divulgados en la presente memoria, p. ej., aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritio (es decir, 3H) y carbono 14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas (p. ej., mayor semividain vivoo dosis reducida) como resultado de una mayor estabilidad metabólica y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos divulgados en la presente memoria según se reivindican pueden limitarse particularmente a la sustitución con deuterio o tritio. Además, la falta de una especificación separada de un hidrógeno en un sustituyente como el término deuterio o tritio no significa que el deuterio o el tritio estén excluidos; al contrario, el deuterio o el tritio también pueden incluirse.
El término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de los compuestos divulgados en la presente memoria suficiente para efectuar el uso previsto, incluido, pero no limitado a, el tratamiento de una enfermedad como se define a continuación. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de los siguientes factores: el uso previsto(in vitrooin vivo),o el sujeto y las enfermedades o afecciones que se están tratando, tales como el peso y la edad del sujeto, la gravedad de las enfermedades o afecciones y el modo de administración, que pueden ser determinados fácilmente por un experto en la técnica. La dosificación específica variará dependiendo de los siguientes factores: el compuesto particular seleccionado, el régimen de dosificación a seguir, si se debe administrar en combinación con otros compuestos, el programa de administración, el tejido a administrar y el sistema de administración físico transportado.
El término "excipiente" se refiere a un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tipos de excipientes incluyen, sin limitación, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, estabilizadores, cargas, diluyentes y similares. Los excipientes son capaces de mejorar las características de manipulación de la formulación farmacéutica, es decir, hacer que la formulación sea más susceptible a la compresión directa aumentando la fluidez y/o la adhesividad. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables típicos adecuados para su uso en las formulaciones anteriores incluyen: sacáridos, tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de tapioca y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; fosfatos de calcio, tales como fosfato dicálcico y fosfato tricálcico; sulfato de sodio; sulfato de calcio; polivinilpirrolidona; alcohol de polivinilo; ácido esteárico; estearato de metal alcalinotérreo, tal como estearato de magnesio y estearato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz; tensioactivos no iónicos, catiónicos y aniónicos; un polímero de glicol; alcoholes grasos; y sólidos de hidrólisis de granos y otros excipientes compatibles no tóxicos comúnmente disponibles en formulaciones farmacéuticas, tales como rellenos, aglutinantes, desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes y colorantes.
El término "solvato" se refiere a formas de los compuestos divulgados en la presente memoria en las que se forma un complejo mediante la coordinación del compuesto en estado sólido o líquido con moléculas de disolvente. El hidrato es una forma particular de solvato en la que se produce la coordinación con el agua. En la presente invención, el solvato preferido es un hidrato. Además, los solvatos (hidratos) farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I divulgado en la presente memoria se refieren a cocristales y clatratos formados por el compuesto de fórmula I y una o más moléculas de agua u otros disolventes en cantidades estequiométricas. Los disolventes disponibles para solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, etilenglicol y ácido acético.
El término "profármaco", también conocido como "precursor de fármaco", se refiere a un compuesto que se conviertein vivoen el compuesto de la fórmula general anterior o de un compuesto particular. Dicha conversión se ve afectada por la hidrólisis del profármaco en la sangre o por la conversión enzimática del profármaco en la estructura parental en la sangre o el tejido. El profármaco divulgado en la presente memoria pueden ser ésteres, y en la presente invención, los ésteres que pueden usarse como profármacos incluyen ésteres fenílicos, ésteres alifáticos (C<1-24>), ésteres de aciloximetilo, carbonatos, carbamatos y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, los compuestos divulgados en la presente memoria que contienen hidroxilo/carboxilo se pueden acilar para dar un profármaco. Otros profármacos incluyen ésteres de fosfato, y esos ésteres de fosfato se obtienen fosforilando a través del hidroxilo en la estructura parental.
Nombres de reactivos correspondientes a las abreviaturas en inglés de los reactivos
Efectos beneficiosos
1) La presente invención proporciona un compuesto de fórmula general I con una estructura nueva, y los experimentos demuestran que el compuesto divulgado en la presente memoria tiene un efecto de inhibición significativo sobre la actividad de IRAK4 y tiene un buen efecto de inhibición selectiva sobre la actividad de IRAK4 en relación con otras quinasas; 2
2) el compuesto divulgado en la presente memoria tiene buena seguridad de medicación, amplia aplicabilidad y baja toxicidad, y los experimentos demuestran que el compuesto de la presente invención tiene una tasa de inhibición muy baja en hERG humano, no tiene una inhibición obvia dependiente del tiempo en CYP3A4 humano, tiene una moderada tasa de unión de proteínas al plasma de seres humanos, ratas y ratones, y tiene poca diferencia de unión entre especies; al mismo tiempo, los compuestos divulgados en la presente memoria no tienen un efecto de inhibición obvio sobre los 5 subtipos de CYP humano;
3) el compuesto divulgado en la presente memoria tiene un efecto inhibidor significativo sobre la liberación de TNF-a en ratones hembra Balb/c inducidos con LPS;
4) el compuesto divulgado en la presente memoria tiene buenas características farmacocinéticas, muestra un tiempo de exposición y retención excelente en animales y tiene una semivida adecuada y una buena absorción del fármaco.
Descripción detallada
El esquema técnico de la presente invención se ilustrará con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos específicos. Debe entenderse que los siguientes ejemplos son simplemente una ilustración y explicación ejemplar de la presente invención, y no deben interpretarse como limitativos del alcance de protección de la presente invención. Todas las técnicas implementadas en base a los contenidos antes mencionados de la presente invención están abarcadas dentro del alcance de protección de la presente invención.
A menos que se especifique lo contrario, los materiales de partida y los reactivos utilizados en los siguientes ejemplos son todos productos disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos.
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto 001
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 3
Se añadieron DMAP (42,5 g), compuesto2(63,4 g) y trietilamina (63,9 g) secuencialmente a una solución del compuesto1(50 g) en diclorometano (500 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. A la solución de reacción se le añadió diclorometano (200 mL) y se lavó con agua (300 mL x 2) y ácido clorhídrico 1 M (300 ml x 3). La fase orgánica se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 3 (98 g, rendimiento: 99 %).
2. Síntesis del compuesto 4
Se añadió ácido clorhídrico 1 M (300 mL) a una solución del compuesto3(50 g) en tetrahidrofurano (300 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 20 h. A 0 °C, la solución de reacción se ajustó a pH 9 con una solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añadió acetato de etilo (200 mL x 3) para la extracción. Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (300 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió con éter de petróleo (150 mL) para dar el compuesto 4 (39 g, rendimiento: 91 %).
3. Síntesis de los compuestos 5 y 6
Una solución de compuesto4(34,5 g) en tetrahidrofurano (200 mL) se añadió gota a gota a una solución de bromuro de metilmagnesio (85,8 mL) en tetrahidrofurano (500 mL) a -40 °C. El sistema de reacción se agitó a -40 °C durante 4 h. Después de que la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL), se añadió acetato de etilo (500 mL x 3) para la extracción y los extractos se lavaron con solución salina saturada (300 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto5(4,3 g, rendimiento: 10 %), compuesto6(7,0 g, rendimiento: 17 %) y la mezcla (12 g).
Compuesto 5
1H RMN (400 MHz, CDCl<s>): 57,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,52-4,41 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,95 1,80 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,46-1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 3H).
Compuesto 6
1H RMN (400 MHz, CDCl<s>). 57,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,74-4,64 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,92 1,79 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).
4. Síntesis del compuesto 8
Una solución de ácido nítrico (1,6 mL, 70 %) en ácido sulfúrico concentrado (1,6 mL, 98 %) se añadió gota a gota a una solución del compuesto7(2,0 g) en ácido sulfúrico concentrado (12 mL, 98 %) a -15 °C. El sistema de reacción se agitó a -15 °C durante 2 h después de completarse la adición. La solución de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó durante 5 minutos y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto8(2,5 g, rendimiento: 97 %).
5. Síntesis del compuesto 9
Se añadió hidrato de hidrazina (2,4 mL, 98 %) a una solución del compuesto8(2,0 g) en DMF (20 mL). Una vez completada la adición, el sistema de reacción se calentó hasta 120 °C, se agitó durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El sistema de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto9(1,3 g, rendimiento: 67 %).
6. Síntesis del compuesto 10.
Se añadieron el compuesto9(12,4 g) y paladio sobre carbono (7 g, 10 %) secuencialmente a 400 mL de acetato de etilo a 15 °C. El sistema de reacción se agitó durante 18 h a 15 °C en una atmósfera de hidrógeno después de completarse la adición. Después de filtrar el paladio sobre carbono en la solución de reacción, el filtrado se deshidrató y se concentró para dar el compuesto10(10,4 g, rendimiento: 99 %).
7. Síntesis del compuesto 12
Se añadió EDCI.HCl (2,6 g) a una solución del compuesto10(1,5 g) y compuesto11(1,4 g) en Py (15 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se deshidrató y se concentró, y el residuo se suspendió con MeOH:H<2>O = 20 mL:20 mL para dar el compuesto12(1,3 g, rendimiento: 48 %).
8. Síntesis del compuesto 001 1-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (985 mg) a una solución del compuesto12(300 mg) y compuesto5(344 mg) en DMF (5 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 15-45 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto 001 (70 mg, rendimiento: 17 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 514,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32-8,30 (m, 1H), 7,77 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,43-4,40 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,22 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,646 min, [M+H]+= 411,1.
9. Síntesis del compuesto 11
Se añadió m-CPBA (25 g) a una solución del compuesto13(10 g) en DCM (200 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se inactivó con una solución saturada preparada a partir de sulfito de sodio (15,6 g). El sistema de reacción se agitó durante 2 h y se extrajo. La fase acuosa se ajustó a pH < 7 con ácido clorhídrico y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron, y el residuo se suspendió con EA (300 mL) para dar el compuesto11(10,1 g, rendimiento: 90 %).
Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 010
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadieron secuencialmente DMAP (42,5 g), TsCl (63,4 g) y trietilamina (63,9 g) a una solución del compuesto 1 (50 g) en diclorometano (500 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. A la solución de reacción se le añadió diclorometano (200 mL) y se lavó con agua (300 mL x 2) y ácido clorhídrico 1 M (300 mL x 3). La fase orgánica se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto2(98 g, rendimiento: 99 %).
2. Síntesis del compuesto 3
Se añadió ácido clorhídrico 1 M (300 mL) a una solución del compuesto2(50 g) en tetrahidrofurano (300 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 20 h. A 0 °C, la solución de reacción se ajustó a pH = 9 con una solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añadió acetato de etilo (200 mL x 3) para la extracción. Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (300 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió con éter de petróleo (150 mL) para dar el compuesto3(39 g, rendimiento: 91 %).
3. Síntesis de los compuestos 4 y 5
Una solución de compuesto3(34,5 g) en tetrahidrofurano (200 mL) se añadió gota a gota a una solución de bromuro de metilmagnesio (85,8 mL) en tetrahidrofurano (500 mL) a -40 °C. El sistema de reacción se agitó a -40 °C durante 4 h. Después de que la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL), se añadió acetato de etilo (500 mL x 3) para la extracción y los extractos se lavaron con solución salina saturada (300 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto4
(4,3 g, rendimiento: 10 %), compuesto5(7,0 g, rendimiento: 17 %) y la mezcla (12 g).
Compuesto 4
<1>H RMN (400 MHz, CDCl<s>): 57,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,52-4,41 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,95
1,80 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,46-1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 3H).
Compuesto 5
<1>H RMN (400 MHz, CDCl<s>): 57,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,74-4,64 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,92 1,79 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).
4. Síntesis del compuesto 7
Se añadió m-CPBA (25 g) a una solución del compuesto6(10 g) en DCM (200 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se inactivó con una solución saturada preparada a partir de sulfito de sodio (15,6 g). El sistema de reacción se agitó durante 2 h y se extrajo. La fase acuosa se ajustó a pH < 7 con ácido clorhídrico y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron, y el residuo se suspendió con EA (300 mL) para dar el compuesto7(10,1 g, rendimiento: 90 %).
5. Síntesis del compuesto 9
Se añadieron 80 mL de ácido sulfúrico concentrado a una botella de tres bocas de 500 mL. El sistema de reacción se enfrió hasta -7 °C, se añadió lentamente el compuesto8(10 g) y se agitó durante 5 min a -7 °C, y luego el sistema de reacción se enfrió hasta -15 °C, se añadió lentamente nitrato de potasio (8,9 g), y se agitó a -15 °C durante 1 h. La solución de reacción mixta se vertió en 1,2 L de agua helada. El sólido precipitado se filtró y la torta del filtro se disolvió en 2 L de acetato de etilo. A la solución de reacción se le añadieron 4 L de solución de bicarbonato de sodio para ajustar el pH > 7 y se extrajo con acetato de etilo (2 L x 3). La fase orgánica se concentró y se deshidrató, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DcM:MeoH = 300:1) para dar el compuesto9(12,3 g, rendimiento: 27
%).
6. Síntesis del compuesto 11
El compuesto9(400 mg), compuesto10(1,81 g) y DIPEA (2,86 g) se añadieron secuencialmente a 20 mL de DMF a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante la noche a 80 °C en un recipiente cerrado. Una vez completada la reacción, se añadió agua, seguido de tres extracciones con acetato de etilo. Los extractos se concentraron a presión reducida y se purificaron en una columna de gel de sílice (DCM:CH<3>OH = 200:1) para dar el compuesto11(570 mg, rendimiento: 83 %).
7. Síntesis del compuesto 12
El compuesto11(80 mg), Pd/C (5 mg) se añadieron secuencialmente a 10 mL de DMF a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante la noche a 55 °C en una atmósfera de hidrógeno. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó en una columna de gel de sílice (DCM:CH<3>OH = 100:1) para dar el compuesto12(60 mg, rendimiento: 65 %).
8. Síntesis del compuesto 13
Se añadió EDCI.HCl (950 mg) a una solución del compuesto12(580 mg) y compuesto7(505 mg) en Py (11 mL) a
25 °C. El sistema de reacción se agitó a 40 °C durante 16 h. La solución de reacción se concentró y se evaporó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto13(550 mg, rendimiento: 55
%).
9. Síntesis del compuesto 0101-óxido de 2-((6-(dimetilammo)-2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (936 mg) a una solución del compuesto13(300 mg) y compuesto4(409 mg) en DMF (6 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 20-70 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto010(59 mg, rendimiento: 14 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 14,01 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,33-8,30 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,44-4,41 (m, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 2,06-2,01 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,23 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,318 min, [M+H]+= 424,2.
Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto 013
Fórmula de reacción:
Se añadió gota a gota una solución de ácido nítrico (1,6 mL, 70 %) en ácido sulfúrico concentrado (1,6 mL, 98 %) a una solución del compuesto1(2,0 g) en ácido sulfúrico concentrado (12 mL, 98 %) a -15 °C. El sistema de reacción se agitó a -15 °C durante 2 h después de completarse la adición. La solución de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó durante 5 min y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto2(2,5 g, rendimiento: 97 %).
2. Síntesis del compuesto 3
Se añadió hidrato de hidrazina (2,4 mL, 98 %) a una solución del compuesto2(2,0 g) en DMF (20 mL). Después de completarse la adición, el sistema de reacción se calentó hasta 120 °C, se agitó durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El sistema de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto3(1,3 g, rendimiento: 67 %).
3. Síntesis del compuesto 4
Se añadieron el compuesto3(12,4 g) y paladio sobre carbono (7 g, 10 %) secuencialmente a 400 mL de acetato de etilo a 15 °C. El sistema de reacción se agitó durante 18 h a 15 °C en una atmósfera de hidrógeno después de completarse la adición. Después de filtrar el paladio sobre carbono en la solución de reacción, el filtrado se deshidrató y se concentró para dar el compuesto4(10,4 g, rendimiento: 99 %).
4. Síntesis del compuesto 6
Se añadió EDCI.HCl (2,6 g) a una solución del compuesto4(1,5 g) y compuesto5(1,4 g) en Py (15 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se deshidrató y se concentró, y el residuo se suspendió con MeOH:H2O = 20 mL:20 mL para dar el compuesto6(1,3 g, rendimiento: 48 %).
5. Síntesis del compuesto 8
Se añadió carbonato de cesio (3,3 g) a una solución del compuesto6(1 g) y compuesto7(1,3 g) en DMF (20 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 20-60 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto8(370 mg, rendimiento: 25 %).
6. Síntesis del compuesto 9
Se añadieron 5 mL de ácido clorhídrico 2 M a una solución del compuesto8(350 mg) en dioxano (5 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH > 7 con solución de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto9(150 mg, rendimiento: 48 %).
7. Síntesis del compuesto 0131-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió borohidruro de sodio (25 mg) a una solución del compuesto9(130 mg) en metanol (2 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La solución de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 10-60 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto013(54 mg, rendimiento: 41 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 514,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,31-8,29 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,97- 1,88 (m, 4H), 1,45-1,34 (m, 2H). LCMS: Rt = 2,541 min, [M+H]+= 397,2.
Ejemplo 4: Síntesis de los compuestos 016 y el compuesto 220
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 2
El compuesto1(2 g) y AlCb (4,13 g) se añadieron secuencialmente a diclorometano (150 mL) a 18 °C. El sistema de reacción se agitó a 55 °C durante 18 h. La solución de reacción se inactivó con agua (50 mL), se extrajo con diclorometano (150 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 3). La fase orgánica se concentró y se deshidrató, y el residuo se suspendió con diclorometano (30 mL) para dar el compuesto2(1,6 g, rendimiento: 86 %).
2. Síntesis del compuesto 3
Se añadió carbonato de potasio (93 mg) a una solución del compuesto2(0,1 g) y yodoetano (105 mg) en DMF (2 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (20 mL). La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto3(0,1 g, rendimiento: 86 %).
3. Síntesis del compuesto 4
Se añadió Pd/C (0,3 g) a una solución del compuesto3(1,1 g) en metanol (100 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno a 760 Torr. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto4(0,71 g, rendimiento: 76 %).
4. Síntesis del compuesto 6
Se añadió el compuesto 5 (558 mg) a una solución del compuesto4(710 mg) y EDCI (840 mg) en piridina (25 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (100 mL). La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 60:1) para dar el compuesto6(0,67 g, rendimiento: 54 %).
5. Síntesis del compuesto 8
Se añadió el compuesto6(630 mg) a una solución del compuesto7(945 mg) y carbonato de cesio (1,97 g) en DMF (25 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 5-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto8(160 mg, rendimiento: 18 %).
6. Síntesis del compuesto 9
El compuesto8(180 mg) se disolvió en una solución mixta de dioxano (30 mL) y ácido clorhídrico 2 M (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 45 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH > 7 con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto9(180 mg, rendimiento: 97 %).
7. Síntesis del Compuesto 016 1-óxido de 2-((6-etoxi-2-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina y Compuesto 220 1-óxido de 2-((6-etoxi-2-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-2W-indazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió borohidruro de sodio (50 mg) a una solución del compuesto9(180 mg) en metanol (20 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La solución de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %)=20-50%, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar elcompuesto 016(tiempo de retención Rt = 11,25 min, 123 mg, rendimiento: 68 %) y elcompuesto 220(tiempo de retención Rt = 11,75 min, 30 mg, rendimiento: 17 %).
Compuesto 016
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,30 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,24 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82-3,80 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,28 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,06 (q, J = 13,2 Hz, 2H), 1,65-1,56 (m, 3H), 1,55-1,50 (m, 2H).
LCMS: Rt = 2,486 min, [M+H]+= 411,2.
Compuesto 220
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,30 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,24 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,14 (br s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,35 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 1,98 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,75 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 1,64 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: Rt = 2,642 min, [M+H]+= 411,2.
Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto 025
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 3
Una solución de compuesto1(3 g) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió gota a gota a una solución del compuesto2(45 mL) en tetrahidrofurano (100 mL) a -40 °C. El sistema de reacción se agitó a 0 °C durante 8 h. Después de que la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (200 mL), se añadió acetato de etilo (200 mL x 3) para la extracción y los extractos se lavaron con solución salina saturada (400 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto3(1,5 g, rendimiento: 44 %).
2. Síntesis del Compuesto 025 1-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-ciclopropil-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (820 mg) a una solución del compuesto4(300 mg) y compuesto3(374 mg) en NMP (30 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se enfrió y se añadió agua (100 mL). Se añadió acetato de etilo para la extracción (80 mL x 4). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 5-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto025(79 mg, rendimiento: 18 %).1 1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,13 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,45 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,49-4,41(m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,38-2,22 (m, 4H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,31 1,26 (m, 1H), 0,98 (s, 1H), 0,43-0,41 (m, 4H). LCMS: Rt = 3,198, [M+H]+= 437,2.
Ejemplo 6: Síntesis del compuesto 163
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (11,8 g) a una solución del compuesto1(6,1 g), trietilamina (14,8 g) y DMAP (7,2 g) en DCM (120 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 10 °C durante 16 h. La solución de reacción se lavó con HCl 1 N (100 mL x 3). La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto2(13,1 g, rendimiento: 84 %).
2. Síntesis del compuesto 9
Se añadió gota a gota una solución de ácido nítrico (1,6 mL) en ácido sulfúrico concentrado (1,6 mL, 98 %) a una solución del compuesto8(2,0 g) en ácido sulfúrico concentrado (12 mL, 98 %) a -15 °C. El sistema de reacción se agitó a -15 °C durante 2 h después de completarse la adición. La solución de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó durante 5 min y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto9(2,5 g, rendimiento: 97 %).
3. Síntesis del compuesto 3
Se añadió hidrato de hidrazina (2,4 mL, 98 %) a una solución del compuesto8(2,0 g) en DMF (20 mL). Una vez completada la adición, el sistema de reacción se calentó hasta 120 °C, se agitó durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El sistema de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto3(1,3 g, rendimiento: 67 %).
4. Síntesis del compuesto 4
Se añadió DIPEA (13,4 g) a una solución del compuesto3(4,0 g) y compuesto2(10,7 g) en tolueno (80 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 130 °C durante 48 h. La solución de reacción se añadió a agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 10-50 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto4(2,5 g, rendimiento: 43 %).
5. Síntesis del compuesto 5
Se añadió Pd/C (400 mg) a una solución del compuesto4(1,3 g) en acetato de etilo (30 mL) a 30 °C y el sistema de reacción se agitó durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. Se combinaron las fases orgánicas y la solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto5(1,9 g, rendimiento: 95 %).
6. Síntesis del Compuesto 163 1-óxido de 2-((2-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-metoxi-2H-indazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadieron HATU (273 mg) y Et3N (145 mg) a una solución del compuesto5(120 mg) y compuesto6(81 mg) en DMF (2 mL) a 30 °C. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 18 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3c N:H2Ü (NH4HCO3 al 0,1 %) = 5-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar elcompuesto 163(110 mg, rendimiento: 60 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 14,13 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,31-8,28 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,60-7,55(m, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,44-4,40 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,15 (s, 6H). LCMS: Rt = 2,784 min, [M+H]+= 385,2.
Ejemplo 7: Síntesis del compuesto 284
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (2,3 g) a una solución del compuesto1(1 g), trietilamina (2,9 g) y DMAP (1,4 g) en DCM (20 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se lavó con HCl 1 N (200 mL x 3). La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto2(2,1 g, rendimiento: 75 %).
2. Síntesis de Compuesto 2841-óxido de 2-((2-ciclopentil-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridma
Se añadió carbonato de cesio (1,6 g) a una solución del compuesto3(500 mg) y compuesto2(485 mg) en DMF (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH<s>CN:H2Ü (NH4HCO3 al 0,1 %) = 25-60 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto284(123 mg, rendimiento: 20 %).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 514,15 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,22-2,13 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,562 min, [M+H]+= 367,2.
Ejemplo 8: Síntesis del Compuesto 285
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del Compuesto 2851-óxido de 2-((2-ciclohexil-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridma
Se añadió carbonato de cesio (1,3 g) a una solución del compuesto2(400 mg) y compuesto1(511 mg) en NMP (8 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 25-75 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto285(68 mg, rendimiento: 13 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 514,15 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 4H), 1,70 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 1H). LCMS: Rt = 3,971 min, [M+H]+= 381,2.
Ejemplo 9: Síntesis del compuesto 286
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadió DAST (6 g) a una solución del compuesto1(2 g) en DCM (70 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La solución de reacción se añadió a agua (50 mL). La solución de reacción se extrajo con diclorometano (30 mL x 2). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1) para dar el compuesto2(1,8 g, rendimiento: 82 %).
2. Síntesis del Compuesto 286 1-óxido de 2-((2-(4,4-difluorociclohexil)-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (1,6 g) a una solución del compuesto3(500 mg) y compuesto2(731 mg) en NMP (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 40-70 %, UV: 214 nm, caudal: 15 ml/min) para dar el compuesto 286 (129 mg, rendimiento: 18 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 14,17 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,68-4,57 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,32-2,07 (m, 8H). LCMS: Rt = 3,692 min, [M+H]+ = 417,2.
Ejemplo 10: Síntesis del Compuesto 287
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del Compuesto 287 1-óxido de 2-((6-(dimetilammo)-2-((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-2tfindazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (800 mg) a una solución del compuesto1(255 mg) y compuesto2(350 mg) en NMP (5 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 35-60 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto287(51 mg, rendimiento: 15 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,03 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 3H), 4,37 4,31 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,33 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,298 min, [M+H]+= 424,3.
Ejemplo 11: Síntesis de los Compuestos 015 y el Compuesto 288
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 3
Se añadieron el compuesto1(5 g), compuesto2(26 g) y carbonato de cesio (29 g) secuencialmente a DMF (400 mL) a 20 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta 20 °C, se le añadió agua (800 mL) y se extrajo con acetato de etilo (800 mL x 3). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (500 mL x 3), se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) y se suspendió con MTBE (50 mL) para dar el compuesto3(1,2 g, rendimiento: 14 %).
2. Síntesis del compuesto 4
Se añadió Pd/C (0,1 g) a una solución del compuesto3(1,1 g) en acetato de etilo (200 mL) a 25 °C y el sistema de reacción se agitó durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto4(901 mg, rendimiento: 90 %).
3. Síntesis del compuesto 6
El compuesto5(900 mg) se disolvió en diclorometano (20 mL) y a la solución de reacción se le añadió lentamente mCPBA (2,5 g). El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró. El residuo se inactivó con sulfito sódico acuoso. La solución de reacción se ajustó a pH < 7 con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto6(0,68 g, rendimiento: 69 %).
4. Síntesis del compuesto 7
Se añadieron HATU (376 mg) y DIPEA (128 mg) a una solución del compuesto6(164 mg) y compuesto4(250 mg) en DMF (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó durante 16 h. A la solución de reacción se le añadió agua (100 mL) y se extrajo con EA (20 mL x 3). Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (200 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 40:1) y se suspendió para dar el compuesto7(480 mg, rendimiento: 99 %).
5. Síntesis del compuesto 8
Se añadió ácido clorhídrico 4 M (10 mL) a una solución del compuesto7(480 mg) en dioxano (10 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h, se enfrió hasta 0 °C, se ajustó a pH = 8 con una solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EA (40 mL x 5), se lavó con NaCl saturado (200 mL), se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto8(435 mg, rendimiento: 99 %).
7. Síntesis del Compuesto 0151-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-isopropilpiridina y Compuesto 288 1-óxido de 2-((2-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2H-indazol-5-il)carbamoil)-6-isopropilpiridina
Se añadió borohidruro de sodio (118 mg) a una solución del compuesto8(435 mg) en metanol (20 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH = 7 con cloruro de amonio saturado, se extrajo con DCM (40 mL x 5) y se lavó con NaCl saturado (200 mL). El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 30-70 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto015(Tiempo de retenciónRt=28,13 min,171 mg, rendimiento: 39 %) y el compuesto288(Tiempo de retenciónRt=29,25 min,44 mg, rendimiento: 10 %).
Compuesto 015
1H RMN (400 MHz, CDCla): 814,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,44(d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,34-4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,05 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).1,35 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,531, [M+H]+= 425,2.
Compuesto 288
1H RMN (400 MHz, CDCb): 814,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,39-4,37 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99-3,95 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 2,01 1,96 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).1,35 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,472, [M+H]+= 425,2.
Ejemplo 12: Síntesis de los Compuestos 014 y el Compuesto 218
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 3
Se añadieron Pd(dppf)Cl2 (113 mg) y K3PO4 (13,4 g) a una solución del compuesto1(7,3 g) y el compuesto2(6,5 g) en tolueno (70 mL). El sistema de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto3(1,2 g, rendimiento: 20 %).
2. Síntesis del compuesto 4
Se añadió m-CPBA (5,7 g) a una solución del compuesto3(1,1 g) en DCM (100 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 48 h. La solución de reacción se inactivó con una solución saturada preparada a partir de sulfito de sodio (2,4 g). La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 3), se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto4(1,1 g, rendimiento: 92 %).
3. Síntesis del compuesto 5
Se añadieron el compuesto4(1,2 g) y LOH.H2O (730 mg) secuencialmente a THF/H2O (30 mL/10 mL) en atmósfera de nitrógeno. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 4 h después de completarse la adición. A la solución de reacción se le añadió agua (50 mL). La fase acuosa se ajustó a pH = 7 con HCl 1 N. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3), se lavó con salmuera saturada (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró al vacío y se concentró a presión reducida para dar el compuesto5(844 mg, rendimiento del 84 %).
4. Síntesis del compuesto 7
Se añadió DECI (427 mg) a una solución del compuesto6(450 mg) y compuesto5(319 mg) en piridina (35 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó durante 16 h. El disolvente se eliminó completamente a presión reducida. A la solución de reacción se le añadió agua (100 mL) y se extrajo con DCM (100 mL x 3). Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (200 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió con acetato de etilo (10 mL) para dar el compuesto7(314 mg, rendimiento: 45 %).
5. Síntesis del compuesto 8
Se añadió ácido clorhídrico 4 M (250 mL) a una solución del compuesto7(289 mg) en tetrahidrofurano (25 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h, se enfrió hasta 0 °C, se ajustó a pH = 8 con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (40 mL x 5). Los extractos se lavaron con NaCl saturado (200 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto8(249 mg, rendimiento: 95 %).
6. Síntesis del Compuesto 014 1-óxido de 2-ciclopropil-6-((2-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2tf-mdazol-5- il)carbamoil)piridina y Compuesto 218 Síntesis de 1-óxido de 2-ciclopropil-6-((2-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-6- metoxi-2H-mdazol-5-il)carbamoil)piridina
Se añadió borohidruro de sodio (67 mg) a una solución del compuesto8(249 mg) en metanol (20 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH = 7 con cloruro de amonio saturado y se extrajo con DCM (40 mL x 5). Los extractos se lavaron con NaCl saturado (200 mL). El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 30-70 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto014(Tiempo de retención Rt = 7,99 min, 108 mg, rendimiento: 43 %) y el compuesto218(Tiempo de retención Rt = 8,50 min, 14 mg, rendimiento: 5 %).
Compuesto 014
1H RMN (400 MHz, CDCls): 514,26 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,39 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,83-3,75 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 2H), 0,84-0,82 (m, 2H).
LCMS: Rt = 3,312, [M+H]+= 423,2.
Compuesto 218
1H RMN (400 MHz, CDCh): 514,20 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,40(d, J =8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,28-1,26 (m, 2H), 0,84-0,83 (m, 2H).
LCMS: Rt = 2,807, [M+H]+= 423,2.
Ejemplo 13: Síntesis del Compuesto 187
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadieron secuencialmente DMAP (42,5 g), TsCI (63,4 g) y trietilamina (63,9 g) a una solución del compuesto1(50 g) en diclorometano (500 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. A la solución de reacción se le añadió diclorometano (200 mL) y se lavó con agua (300 mL x 2) y ácido clorhídrico 1 M (300 mL x 3). La fase orgánica se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto2(98 g, rendimiento: 99 %).
2. Síntesis del compuesto 3
Se añadió ácido clorhídrico 1 M (300 mL) a una solución del compuesto2(50 g) en tetrahidrofurano (300 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 20 h. A 0 °C, la solución de reacción se ajustó a pH = 9 con una solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añadió acetato de etilo (200 mL x 3) para la extracción. Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (300 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió con éter de petróleo (150 mL) para dar el compuesto3(39 g, rendimiento: 91 %).
3. Síntesis del compuesto 5
El compuesto3(74,6 mL) se añadió gota a gota a una solución del compuesto4(5,0 g) en tetrahidrofurano (100 mL) a -40 °C. El sistema de reacción se agitó a -40 °C durante 4 h. Después del final de la reacción, según se detectó por TLC, la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (50 mL), se añadió acetato de etilo (100 mL x 3) para la extracción y los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio (50 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto5(900 mg, rendimiento: 16 %).
4. Síntesis del compuesto 7
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (80 mL) a un matraz de tres bocas de 1 L. El sistema de reacción se agitó a -12 °C durante 5 min (parte del ácido sulfúrico concentrado estaba en estado de hielo), luego se añadió lentamente el compuesto6(10 g) a -12 °C, y reaccionó sin grandes fluctuaciones de temperatura. La solución de reacción se agitó a -12 °C durante 5 min, luego se añadió gota a gota lentamente una solución mixta de ácido nítrico (8 mL) y ácido sulfúrico concentrado (8 mL) a aproximadamente -12 °C y se agitó durante 1,5 h a aproximadamente -12 °C. El material de partida se consumió completamente según lo detectado por una placa de puntos. La solución de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó a baja temperatura durante 20 min, se filtró y se lavó con agua. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto7(13 g, rendimiento: 100 %).
5. Síntesis del compuesto 8
El compuesto7(30 g) se disolvió en DMF (450 mL) y se añadió lentamente gota a gota hidrato de hidrazina (36,3 mL, 98 %) a 0 °C. La solución de reacción se agitó a 120 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción, se enfrió la solución de reacción, luego se vertió lentamente en agua helada, se agitó durante 10 min, se filtró y se lavó con agua. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto8(20 g, rendimiento: 69 %).
6. Síntesis del compuesto 9
Se añadieron el compuesto8(10 g) y paladio sobre carbono (5 g, 10 %) secuencialmente a acetato de etilo (200 mL). La solución de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. Después de que se completó la reacción, se añadió celite para eliminar el paladio sobre carbón por filtración, y la solución de reacción se concentró y se secó para dar el compuesto9(8 g, rendimiento: 94 %).
7. Síntesis del compuesto 11
Se añadió m-CPBA (25 g) a una solución del compuesto12(10 g) en DCM (200 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se inactivó con una solución saturada preparada a partir de sulfito de sodio (15,6 g). El sistema de reacción se agitó durante 2 h y se extrajo. La fase acuosa se ajustó a pH < 7 con ácido clorhídrico y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron, y el residuo se suspendió con EA (300 mL) para dar el compuesto11(10,1 g, rendimiento: 90 %).
8. Síntesis del compuesto 10.
Se añadió EDCI.HCl (2,6 g) a una solución del compuesto9(1,5 g) y compuesto11(1,4 g) en Py (15 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se deshidrató y se concentró, y el residuo se suspendió con MeOH:H2O = 20 mL:20 mL para dar el compuesto10(1,3 g, rendimiento: 48 %).
9. Síntesis del Compuesto 187 1-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-etiml-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadieron el compuesto10(300 mg), compuesto5(444 mg) y carbonato de cesio (820 mg) secuencialmente a NMP (10 mL) a 30 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción, según lo detectado por LCMS, la solución de reacción se enfrió hasta 30 °C, se añadió agua (15 mL) para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). Los extractos se lavaron con cloruro de sodio saturado (10 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 5-90 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto187(85 mg, rendimiento: 20 %).1
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,14 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,46 (dd, J1= 7,6 Hz, J2= 2,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,44-4,33 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 4H), 2,33-2,27 (m, 4H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,90 1,79 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,162 min, [M+H]+= 421,2
Ejemplo 14: Síntesis de los Compuestos 019 y el Compuesto 292
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 3
Se añadió PPh3 (15 g) a una solución del compuesto1(7 g) y compuesto2(3,37 g) en THF (200 mL) en baño de hielo. El sistema de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió lentamente gota a gota DIAD (3,1 g) a la solución de reacción y el sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 18 h. A la solución de reacción se le añadió agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 4). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1 a PE:EA = 2:1) para dar el compuesto3(6,0 g, rendimiento: 66 %).
2. Síntesis del compuesto 4
Se añadió Pd/C (1,0 g, 10 %) a una solución del compuesto3(6,5 g) en acetato de etilo (300 mL) a 15 °C y el sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 18 h en una atmósfera de hidrógeno a 760 Torr. La solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto4(4,5 g, rendimiento: 80 %).
3. Síntesis del compuesto 6
Se añadió EDCI.HCl (2,1 g) a una solución del compuesto4(1,5 g) y compuesto5(1,1 g) en piridina (30 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se concentró y se evaporó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto6(810 mg, rendimiento: 32 %).
4. Síntesis del compuesto 8
Se añadió carbonato de cesio (2,3 g) a una solución del compuesto6(810 mg) y el compuesto7(1,1 g) en DMF (15 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 30-55 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto8(320 mg, rendimiento: 28 %).
5. Síntesis del compuesto 9
Se añadieron 4 mL de ácido clorhídrico 2 M a una solución del compuesto8(320 mg) en dioxano (4 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH > 7 con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2). La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto9(250 mg, rendimiento: 86 %).
6. Síntesis del Compuesto 019 1-óxido de 2-((6-(cidopropilmetoxi)-2-((1r,4r)-4-hidroxicidohexil)-2H-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina y Compuesto 292 1-óxido de 2-((6-(ddopropilmetoxi)-2-((1s,4s)-4-hidroxicidohexil)-2H-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridma
Se añadió borohidruro de sodio (44 mg) a una solución del compuesto7(250 mg) en metanol (5 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La solución de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 35-60 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto019(tiempo de retención Rt = 10,7 min, 77 mg, rendimiento: 31 %) y compuesto292(tiempo de retención Rt = 11,1 min, 12 mg, rendimiento: 5 %).
Compuesto 019:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 514,31 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,31-8,27 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,40-4,32 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 3H), 0,66-0,61 (m, 2H), 0,48-0,45 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,391 min, [M+H]+= 437,2.
Compuesto 292:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 514,31 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,31-8,29 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,33 2,22 (m, 2H), 1,56-1,75 (m, 4H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,41- 1,34 (m, 1H), 0,65-0,61 (m, 2H), 0,49-0,45 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,101 min, [M+H]+= 437,2.
Ejemplo 15: Síntesis del compuesto 291
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 2
El compuesto1(800 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) a 0 °C. Se añadió lentamente gota a gota LiHMDS (solución de THF 1 M, 5,50 mL) a la solución de reacción a 0 °C, luego la solución de reacción se agitó durante 60 min a 0 °C y se añadió lentamente yodometano (680 mg). El sistema de reacción se hizo reaccionar a 0 °C durante 1,5 h. Una vez completada la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución saturada de cloruro de amonio (10 mL) para inactivar la reacción, luego se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 2) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 7:1) para dar el compuesto2(420 mg, rendimiento: 55 %).
2. Síntesis del compuesto 3
Se añadieron el compuesto2(700 mg) y HCl 3 M (18 mL) secuencialmente a tetrahidrofurano (18 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. Una vez completada la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M) para ajustar a pH = 8, luego se extrajo con diclorometano (20 mL x 2) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto3(420 mg, rendimiento: 78 %).
3. Síntesis del compuesto 4
El compuesto3(390 mg) se disolvió en etanol (8 mL) a 25 °C. A la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de borohidruro de sodio (112 mg) en etanol (1 mL) a -70 °C y se agitó a -70 °C durante 1 h. Una vez completada la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (8 mL) para inactivar la reacción y luego se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 2). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto4(280 mg, rendimiento: 66 %).
4. Síntesis del compuesto 5
Se añadieron el compuesto4(250 mg), TosCl (406 mg), DMAP (261 mg) y trietilamina (0,5 mL) secuencialmente a diclorometano (8 mL) a 28 °C. El sistema de reacción se agitó a 28 °C durante 18 h. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se concentró y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 6:1) para dar el compuesto5(370 mg, rendimiento: 64 %).
5. Síntesis del Compuesto 291 1-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-ciano-4-metilciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadieron el compuesto5(296 mg), compuesto6(350 mg) y carbonato de cesio (808 mg) secuencialmente a DMF (6 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h después de completarse la adición. Después de que se completó la reacción, se añadió agua (10 mL) para inactivar la reacción y la solución de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo (40 mL). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CHaCN:H2Ü (NH4HCO3 al 0,1 %) = 5-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto291(80 mg, rendimiento: 19 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 514,14 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,53-4,50 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 4H), 1,45 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,310 min, [M+H]+= 420,2
Ejemplo 16: Síntesis del Compuesto 002
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 3
Se añadieron el compuesto 2 (1,0 g), el compuesto 1 (0,91 g) y EDCI (1,6 g) a piridina (15 mL) a 28 °C. El sistema de reacción se agitó a 28 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió con metanol y agua para dar el compuesto3(1,0 g, rendimiento: 56 %).
2. Síntesis del Compuesto 002 1-óxido de 2-cidopropil-6-((2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metMciclohexil)-6-metoxi-2H-indazol-5-il)carbamoil)piridina
Se añadieron el compuesto3(500 mg), compuesto4(675 mg) y carbonato de cesio (1,26 g) secuencialmente a DMF (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió hasta 25 °C, se añadió agua (5 mL) para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (CH3CN:H2O = 20-45 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto002(130 mg, rendimiento: 19 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,22 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 2,0 Hz,J2= 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,01 (m, 2H), 4,46-4,34 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,30-2,08 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 2H), 0,89-0,76 (m, 2H). LCMS: Rt = 2,859 min, [M+H]+= 437,2Ejemplo 17: Síntesis del Compuesto 289
Fórmula de reacción:
Se añadieron el compuesto 1 (5,0 g), compuesto2(2,3 g), carbonato de cesio (13,4 g), Pd2(dba)3 (0.25 g) y BINAP (0,51 g) secuencialmente a metilbenceno (100 mL) a 26 °C. El sistema de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h en una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió hasta 26 °C, se añadió agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto3(1,3 g, rendimiento: 30 %).
2. Síntesis del compuesto 4
Se añadió hidróxido de potasio (4,58 g) a una solución del compuesto3(1,3 g) en etanol/agua (40 mL/10 mL). El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH = 6 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Los extractos se lavaron con agua (50 mL) y salmuera saturada (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto4(l,12 g, rendimiento: 77 %).
3. Síntesis del compuesto 5
Se añadió m-CPBA (1,86 g) a una solución del compuesto4(360 mg) en diclorometano (50 mL) a 26 °C. El sistema de reacción se agitó a 26 °C durante 3 días. Una vez completada la reacción, se filtró la solución de reacción, al filtrado se le añadió una solución saturada de sulfito de sodio, se ajustó a pH < 7 con ácido clorhídrico, se agitó a 26 °C durante 2 h y se extrajo con diclorometano (200 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (100 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para dar el compuesto5(60 mg, rendimiento: 15 %).
4. Síntesis del Compuesto 289 1-óxido de 2-(cidopropilammo)-6-((2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-6-metoxi-2H-mdazol-5-il)carbamoil)piridma
Se añadieron el compuesto5(49 mg), el compuesto6(69 mg), HATU (118 mg) y DIPEA (66 mg) a DMF (5 mL). El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O = 30-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto289(95 mg, rendimiento: 83 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 14,29 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (br s, 1H), 2,25-2,13 (m , 4H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 4H), 1,39 (s, 3H), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,74-0,72 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,308 min, [M+H]+= 452,2.
5. Síntesis del compuesto 9
Se añadió NaN3 (13,2 g) a una solución del compuesto10(34 g) en etanol (350 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h, que se usó directamente en la siguiente etapa después de completar la reacción.
6. Síntesis de compuesto 7
Se añadieron ácido acético (30,6 g) y el compuesto8(22 g) a una solución del compuesto9(0,17 moles) en etanol (350 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 10 min. La solución de reacción se puso a reflujo a 80 °C y se hizo reaccionar durante 16 h. Una vez completada la reacción, se concentró parte de la solución de reacción, se suspendió con agua (70 mL) y se filtró para dar un sólido. El sólido se añadió a etanol (200 mL), se calentó a reflujo y se disolvió, se le añadió n-heptano (200 mL), se suspendió durante 2 h y se filtró para dar el compuesto7(35 g, 67 % de rendimiento en dos etapas).
7. Preparación del compuesto 6
Se añadió Pd/C (150 mg) a una solución del compuesto7(300 mg) en acetato de etilo (50 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto6(260 mg, rendimiento del 96 %).
Ejemplo 18. Síntesis del Compuesto 175
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del Compuesto 1751-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-(cianometil)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (1,4 g) a una solución del compuesto1(520 mg) y compuesto2(806 mg) en DMF (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 20-40 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto175(64 mg, rendimiento: 8 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 514,16 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,53 (s, 3H) , 2,14-2,01 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H). LCMS: Rt = 9,367 min, [M+H]+= 436,2
Ejemplo 19: Síntesis del compuesto 176
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del Compuesto 1761-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-(cianometil)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-ciclopropilpiridina
Se añadieron secuencialmente el compuesto8(420 mg), el compuesto9(601 mg) y carbonato de cesio (1,06 g) a DMF (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió hasta 25 °C, se añadió agua (5 mL) para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (CH3CN:H2O = 25-55 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) y mediante cromatografía preparativa en capa fina de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para dar el compuesto176(25 mg, rendimiento: 4 %).1
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,25 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 4,53-4,43 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,33- 2,17 (m, 4H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,30-1,26 (m, 2H), 0,88-0,80 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,553 min, [M+H]+= 462,2
Ejemplo 20: Síntesis del Compuesto 042
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadió m-CPBA (13,3 g) a una solución del compuesto1(5,0 g) en diclorometano (50 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La solución de reacción se filtró, al filtrado se le añadió una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (8,2 g), se agitó a 25 °C durante 2 h y se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (50 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió con acetato de etilo y se purificó para dar el compuesto2(600 mg, rendimiento: 11 %).
2. Síntesis del Compuesto 042 1-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metoxipiridina
Se añadieron el compuesto2(92 mg), el compuesto4(150 mg), HATU (311 mg) y trietilamina (165 mg) a DMF (5 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 mL) para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (CH3CN:H2O = 10-40 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto042(96 mg, rendimiento: 41 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,15 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 2,0 Hz,J2= 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 4,44-4,34 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,29-2,08 (m, 4H), 1,91- 1,82 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,39 (s, 3H). LCMS: Rt = 2,713 min, [M+H]+= 427,2
Ejemplo 21: Síntesis del Compuesto B W-(2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-6-metoxi-2H-mdazol-5-il)-6-metilpicolinamida
Se añadieron secuencialmente el compuesto 1 (150 mg), el compuesto 2 (75 mg), HATU (249 mg) y DIPEA (141 mg) a DMF (5 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. A la solución de reacción se le añadió agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (CH3CN:H2O = 30-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar un sólido blanco (170 mg, rendimiento: 79 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 10,82 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,43-4,37 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,27-2,13 (m, 4H), 1,89 (br s, 1H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,40 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,604 min, [M+H]+ = 395,2.
Evaluación biológica
Los siguientes ejemplos de ensayo se utilizan para explicar mejor la presente invención, pero no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
La estructura del compuesto A en ejemplos de ensayos biológicos:
La estructura del compuesto B sintetizado en el Ejemplo 21 en ejemplos de ensayos biológicos:
Ejemplo de ensayo 1. Determinación de la inhibición de IRAK4 humana por los compuestos divulgados en la presente memoria
Materiales principales
ATP (Sigma, No. de CAT A7699-1G)
DMSO (Sigma, No. de CAT D2650)
EDTA (Sigma, No. de CAT E5134)
HEPES (Sigma, No. de CAT V900477-500G)
DTT (Sigma, No. de CAT D0632-25g)
Brij-35 (Sigma, No. de CAT B4184)
Placa de 96 pocillos (Corning, No. de CAT 3365)
Placa de 384 pocillos (Corning, No. de CAT 3573)
Procedimientos
La actividad inhibidora de los compuestos en IRAK4 a la concentración Km de ATP se midió en MSA de IRAK4 (Ensayo de Desplazamiento de la Movilidad, una detección de movilidad de tecnología de chip de microfluidos) como se describe a continuación.
Se usó como enzima una proteína de fusión recombinante de GST N-terminal (glutatión-S-transferasa) e IRAK4 humana (GST-IRAK4, quinasa IRAK4 (Carna, No. de CAT 09-145)) a una concentración final de 1 nM; ATP (Sigma, No. de CAT A7699-1G) estaba a una concentración final de 37 ^M; los sustratos utilizados para la reacción de la quinasa fueron el polipéptido marcado con 5-FAM (5-carboxifluoresceína) (5-FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH) y el péptido sustrato FAM-P8 (GL Biochem, No. de CAT 112396) a concentraciones finales de 5 ^M.
En este ensayo, se prepararon soluciones madre 500 ^M de los compuestos en DMSO al 100 % y se diluyeron en serie 4 veces hasta el 10° gradiente de concentración con DMSO al 100 %, seguido de una dilución de 10 veces en el tampón del compuesto (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %) para dar diluciones intermedias de los compuestos a una concentración final de 10 ^M-0,04 nM que contenía DMSO al 10 %. Se transfirieron 5 ^L de la dilución intermedia a una placa negra de 384 pocillos.
IRAK4 se diluyó a 2,5 nM en el tampón quinasa (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %, DTT 2 mM). Se transfirieron 10 ^L de la dilución de IRAK4 a la placa de 384 pocillos y se coincubó con el compuesto durante 10 15 min.
El sustrato y el ATP se diluyeron a 12,5 ^M y 92,5 ^M con tampón de reacción (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %, MgCl2 10 mM), respectivamente. Se transfirieron 10 ^L de la dilución a una placa de 384 pocillos y se incubaron a 28 °C durante 1 h. La reacción se terminó añadiendo 25 pL de EDTA 50 mM a la placa de 384 pocilios. La tasa de inhibición de IRAK4 por los compuestos se calculó midiendo la tasa de sustrato fosforilado utilizando un lector Caliper EZ (PerkinElmer) y la CI50 se calculó mediante el software XL-fit.
Los resultados muestran que los compuestos divulgados en la presente memoria tienen un efecto de inhibición significativo sobre la actividad de IRAK4, y la CI50 (nM) es inferior a 100, preferiblemente inferior a 30. En particular, algunos valores de actividad de compuestos ejemplares son los siguientes:
Loa valores de CI50 para los compuestos divulgados en la presente memoria que inhiben la actividad de IRAK4 humana se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. CI50 para inhibir la actividad de IRAK4 humana
Ejemplo de ensayo 2. Determinación de la inhibición de IRAK1 humana por los compuestos divulgados en la presente memoria
Este ensayo evaluó el efecto inhibidor de los compuestos sobre la actividad de IRAK1 humana con los mismos materiales que en el Ejemplo de ensayo 1.
La actividad inhibidora de los compuestos en IRAK1 a la concentración Km de ATP se midió en MSA de IRAK1 (Ensayo de Desplazamiento de la Movilidad, una detección de movilidad de tecnología de chip de microfluidos) como se describe a continuación. Se utilizó como enzima una proteína de fusión recombinante de GST N-terminal (glutatión-S-transferasa) e IRAK1 humana (GST-IRAK1, quinasa IRAK1, Carna) a una concentración final de 3 nM; El ATP (Sigma) estaba a una concentración final de 97 pM; los sustratos utilizados para la reacción de la quinasa fueron el polipéptido marcado con 5-FAM (5-carboxifluoresceína) (5-FAM-IPTSPITTT<y>F<f>FKKK-COOH) y el péptido sustrato<f>A<m>-P8 (GL Biochem) a concentraciones finales de 5 pM.
En este ensayo, se prepararon soluciones madre 500 pM de los compuestos en DMSO al 100 % y se diluyeron en serie 4 veces hasta el 10° gradiente de concentración con DMSO al 100 %, seguido de una dilución 10 veces en el tampón del compuesto (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %) para dar diluciones intermedias de los compuestos a una concentración final de 10 pM-0,04 nM que contenía DMSO al 10 %. Se transfirieron 5 pL de la dilución intermedia a una placa negra de 384 pocillos.
IRAK1 se diluyó a 7,5 nM en el tampón quinasa (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %, DTT 2 mM). Se transfirieron 10 pL de la dilución de IRAK1 a la placa de 384 pocillos y se coincubó con el compuesto durante 10 15 min.
El sustrato y el ATP se diluyeron a 12,5 pM y 242,5 pM con tampón de reacción (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %, MgCl2 10 mM), respectivamente. Se transfirieron 10 pL de la dilución a una placa de 384 pocillos y se incubaron a 28 °C durante 1 h. La reacción se terminó añadiendo 25 pL de EDTA 50 mM a la placa de 384 pocillos.
La inhibición de IRAK1 por los compuestos se calculó midiendo la tasa de sustrato fosforilado utilizando un lector Caliper EZ (PerkinElmer) y la CI50 Se calculó mediante el software XL-fit. Los resultados muestran que los compuestos divulgados en la presente memoria tienen una actividad inhibidora selectiva significativa en IRAK4 y la relación de CI50 (nM) de IRAK1 a IRAK4 es superior a 500, preferiblemente superior a 200. En particular, a continuación, se muestran algunos valores de actividad de compuestos ejemplares: los valores de CI50 para los compuestos divulgados en la presente memoria que inhiben la actividad de |RAK1 humana se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. CI50 para inhibir la actividad IRAK1 humana
Como puede verse en la Tabla 2, los compuestos divulgados en la presente memoria tienen una selectividad significativa para IRAK4 humana en comparación con IRAK1.
Ejemplo de ensayo 3. Experimentos para determinar hERG de los compuestos divulgados en la presente memoria
Este experimento evaluó la seguridad cardíaca de los compuestos divulgados en la presente memoria, y para la detección se utilizó una línea celular HEK-293 que expresa establemente el canal iónico de potasio hERG.
Instrumentos:
Amplificador: adquirido en HEKA (Alemania), EPC10
Micromanipulador: adquirido en Sutter Instruments (EE. UU.), MP225
Extractor de micropipetas: adquirido en Sutter Instruments (EE. UU.), P97
Microscopio: adquirido en Nikon, TE300
Tubo de vidrio capilar: adquirido en Sutter Instruments (EE. UU.), BF150-86-10
Software de adquisición y análisis de datos: PatchMaster, Igor Pro 6.0 y GraphPad Prism 5.0
Procedimientos:
Las preparaciones madre de los compuestos de ensayo se diluyeron en DMSO en diluciones de 0,3 mM, 1 mM y 3 mM. Las preparaciones madre de los compuestos de ensayo se diluyeron en un tampón extracelular (NaCl 140 mM, KCl 3,5 mM, MgCl2 1 mM), CaCh 2 mM, glucosa 10 mM,<h>E<p>ES 10 mM, NaH2PO4 1,25 mM, ajustado a pH 7,4 con NaOH) para dar soluciones de trabajo de los compuestos de ensayo a concentraciones de 0,3 pM, 1 pM, 3 pM, 10 pM y 30<ji>M. Las soluciones de trabajo de los compuestos de ensayo se trataron ultrasónicamente durante 20 min. Registro zonal: bajo un microscopio invertido, los electrodos de registro se controlaron mediante un micromanipulador para que entraran en contacto con la célula. Se aplicó un voltaje negativo para crear una conexión en forma de G-omega. Después de formar la conexión en forma de G-omega, se proporcionó una rápida compensación de capacitancia. Bajo el voltaje negativo continuo, la membrana celular se rompió para formar una configuración de registro de células completas. En la configuración de registro de células completas, se proporcionó una compensación de capacitancia lenta y se registraron los valores de capacitancia de membrana y resistencia en serie.
Esquema de estimulación de voltaje para la corriente de potasio hERG celular: el voltaje de sujeción de la membrana celular fue de -80 mV; primero se elevó el voltaje de -80 mV a 30 mV, se mantuvo durante 2,5 seg, y rápidamente se elevó y mantuvo en -50 mV durante 4 seg, excitando así la corriente de cola del canal hERG. La adquisición de datos se realizó cada 10 seg. Se utilizó -50 mV para la detección de corriente de drenaje.
Los cubreobjetos con células se colocaron en la cámara de registro de un microscopio invertido. Los compuestos de control negativo y de ensayo fluyeron a través de la cámara de registro en un orden ascendente de concentración por perfusión por gravedad para actuar rápidamente sobre las células. Durante el registro, el tampón extracelular se hizo circular continuamente mediante una bomba de vacío. La corriente detectada en una célula en el control negativo se usó como fondo para la célula. Cada concentración se dejó actuar durante 5 min o hasta que se estabilizara la corriente. Todos los experimentos fueron realizados a temperatura ambiente.
Análisis de los datos:
^Corriente de la cola del pico del compuesto^
La corriente de cada concentración se normalizó primeroComente de la cola del pico del vehículoi y luego se calculó la ^Corriente de la cola del pico del compuesto^
tasa de inhibiciónCorriente de la o te del pico del vehículoge calcularon estadísticas básicas para cada concentración, incluida la media, la desviación estándar (SD), el error estándar (SE) y las réplicas (n). La curva dependiente de la dosis se ajustó con la siguiente ecuación y se calculó la concentración inhibidora mitad de la máxima (CI50) de los compuestos de ensayo:
En donde C representa la concentración del compuesto de ensayo, CI50 representa la concentración inhibidora mitad de la máxima y h representa el coeficiente de Hill. El ajuste de las curvas y el cálculo de CI50 fueron realizados por el software GraphPad Prism 5.0.
Los resultados muestran bajas tasas de inhibición de los compuestos divulgados en la presente memoria para hERG humano, que son incluso significativamente superiores al compuesto de control A. La tasa de inhibición de los compuestos a 30 pM para hERG es inferior al 50 %, preferiblemente inferior al 30 % de la del compuesto A. En particular, algunos valores de tasa de inhibición de compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 3. Inhibición de 30 |jM para hERG
Como puede verse en la Tabla 3, los compuestos divulgados en la presente memoria tienen bajas tasas de inhibición para hERG humano mientras que tienen una superioridad significativa sobre el compuesto A.
Ejemplo de ensayo 4. Determinación de los datos de inhibición dependiente del tiempo (TDI) de los compuestos divulgados en la presente memoria
Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto de inhibición dependiente del tiempo de los compuestos sobre CYP3A4 en la superfamilia P450 humana. Los microsomas mixtos de hígado humano utilizados en este ensayo se adquirieron en Corning (EE. UU.).
Los compuestos de ensayo se coincubaron con los microsomas de hígado humano y un sustrato sonda midazolam (CYP3A4), y la concentración de los compuestos de ensayo se fijó en 30 j M. La reacción se inició añadiendo coenzima NADPH y se terminó añadiendo acetonitrilo disuelto previamente con patrón interno. Una vez precipitadas las proteínas, se centrifugó el sobrenadante. El metabolito característico 1-hidroximidazolam (CYP3A4) en el sobrenadante se analizó mediante LC-MS/MS. Finalmente, se analizó la influencia de los compuestos de ensayo sobre la producción de los metabolitos característicos basándose en los datos obtenidos. Se utilizó un inhibidor selectivo (verapamilo para CYP3A4-M) como control positivo.
Los resultados muestran que los compuestos en los ejemplos de la presente invención no tienen una inhibición significativa dependiente del tiempo sobre el CYP3A4 humano. En particular, los valores de TDI de algunos compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 4. Inhibición dependiente del tiempo (TDI) en CYP3A4 humano a una concentración de 30 j M
Ejemplo de ensayo 5. Determinación de los datos de unión a proteínas plasmáticas (PPB) de los compuestos divulgados en la presente memoria
El experimento está destinado a determinar los datos de unión a proteínas plasmáticas (PPB) de los compuestos de ensayo divulgados en la presente memoria.
En el experimento de PPB, la matriz de administración final contenía el compuesto de ensayo o un compuesto de referencia con una concentración de 1j My DMSO con un contenido del 0,2 %.
Recogida de muestras en el tiempo inicial: se añadieron 25j Lde la matriz que contenía el compuesto a una placa colectora de 96 pocillos en blanco y la placa se almacenó a -20 °C.
Se preparó un dispositivo de diálisis equilibrado. Se añadieron 100j Lde tampón al lado receptor de la placa de diálisis en equilibrio. Luego, se añadieron 100j Lde la matriz de administración que contenía el compuesto o el compuesto de referencia en un lado de administración de la placa de diálisis en equilibrio. La placa de diálisis en equilibrio preparada se colocó en un agitador a 37 °C y se agitó durante 5 h a 60 rpm. La muestra se preparó al final del cultivo (5 h):
Preparación de la muestra en el lado receptor: se tomaron 25j Lde muestra del lado receptor y se colocaron en una placa recolectora de muestras de 96 pocillos, y se añadieron 25j Lde una matriz correspondiente (plasma en blanco) para mezclar; se añadieron 200j Lde ACN que contenía un estándar interno, se agitó durante 10 minutos a 600 rpm y se centrifugó a 5.594 g durante 15 min.
Preparación de la muestra en el lado de administración: se tomaron 25 pL de la muestra que contenía el compuesto de ensayo y el compuesto de referencia del lado de administración y se añadieron 25 pL de un tampón en blanco para mezclar; se añadieron 200 pL de ACN que contenía un estándar interno, se agitó durante 10 minutos a 600 rpm y se centrifugó a 5.594 g durante 15 min.
Preparación de la muestra en el tiempo inicial: la muestra que contenía el compuesto de ensayo y el compuesto de referencia se volvió a fundir a 37 °C en el tiempo inicial y luego se mezcló con la matriz correspondiente (tampón en blanco) en el mismo volumen (25 pL); se añadieron 200 pL de ACN que contenía un estándar interno, se agitó durante 10 minutos a 600 rpm y se centrifugó a 5.594 g durante 15 min.
Después de centrifugar todas las muestras, se tomaron 50 pL de un sobrenadante y se añadieron a 50 pL de agua ultrapura para mezclar, y las muestras se enviaron a cromatografía líquida-espectrometría de masas. Los resultados muestran que los compuestos en los ejemplos de la presente invención tienen una tasa de unión a proteínas moderada en el plasma de seres humanos, ratas y ratones, y tienen poca diferencia de unión entre especies, que puede incluso ser significativamente menor que el compuesto de control A. En particular, los datos de PPB para algunos compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 5. Datos de unión a proteínas plasmáticas (PPB)
Ejemplo de ensayo 6. Inhibición de la liberación de la citoquina TNF-a en ratones hembra Balb/c inducidos por LPS mediante los compuestos divulgados en la presente memoria
Procedimientos
Se asignaron aleatoriamente ratones hembra Balb/c a grupos, cada uno de los cuales contenía 4 ratones, incluido un grupo control vehículo, un grupo modelo vehículo, un grupo modelo referencia y grupos modelo compuesto. Los animales de control recibieron una inyección intraperitoneal de solución salina normal (10 mL/kg) y los animales modelo recibieron estimulación con LPS (Sigma No. de CAT L2630, i.p., 10 mL/kg, 0,2 mg/kg). A los compuestos de ensayo, se añadieron secuencialmente DMSO, Solutol y PBS 10 mM para preparar una solución o suspensión de la concentración requerida para la administración. Para el vehículo, se mezclaron DMSO, Solutol y PBS 10 mM en una proporción de volumen de 5:15:80. Los animales se administraron mediante sonda oral (10 mL/kg) 16 h antes de la estimulación con LPS (o solución salina) en dosis predeterminadas y se sacrificaron con CO2 1,5 h después de la estimulación para la extracción de sangre cardíaca. La sangre completa no se anticoaguló, se incubó en hielo húmedo durante 1,5 h y se centrifugó a 2.000 x g a 4 ° C durante 10 min para separar el suero. El suero se congeló a -80 °C para el ensayo de TNF-a. La cuantificación de TNF-a se realizó mediante el kit de ELISA de TNF-a según las instrucciones del fabricante. Las lecturas de absorbancia a A450 se midieron con un lector de microplacas SpectraMax i3x (Molecular Device) para calcular la inhibición de los compuestos, y la CI50 se calculó con el software GraphPad Prism 7.0.
Los resultados de los ensayos muestran que los compuestos en los ejemplos de la presente invención tienen un efecto inhibidor significativo sobre la liberación de la citoquina TNF-a en ratones hembra Balb/c inducidos por LPS, y la tasa de inhibición es superior al 50 %, preferiblemente superior al 70 %. En particular, algunos valores de tasa de inhibición de compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 6. Tasa de inhibición de la liberación de la citoquina TNF-a en ratones hembra Balb/c inducidos por LPS
Ejemplo de ensayo 7. Determinación de la inhibición de cinco subtipos principales de enzima CYP450 en microsomas de hígado humano mediante los compuestos divulgados en la presente memoria.
Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto inhibidor de los compuestos de ensayo sobre 5 enzimas principales en la superfamilia P450 humana, CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4-M. Los microsomas mixtos de hígado humano utilizados en este ensayo se adquirieron en Corning (EE. UU.). El compuesto de ensayo (compuesto 14) se coincubó a 7 concentraciones con microsomas de hígado humano y cinco sustratos de sonda (fenacetina para CYP1a2, diclofenaco para CYP2C9, mefenitoína para CYP2C19, dextrometorfano para CYP2D6, midazolam para CYP3A4-M, mixto). Véase la tabla, a continuación. La reacción se inició añadiendo coenzima NADPH y se terminó añadiendo acetonitrilo que contenía patrón interno. Una vez precipitadas las proteínas, se centrifugó el sobrenadante. Los metabolitos característicos en el sobrenadante (acetaminofeno para CYP1A2, 4-hidroxidiclofenaco para CYP2C9, 4-hidroximefenitoína para CYP2C19, dextrorfano para CYP2D6, 1-hidroximidazolam para CYP3A4-M) se analizaron mediante LC-MS/MS. Finalmente, se analizó la influencia de los compuestos de ensayo sobre la producción de los metabolitos característicos basándose en los datos obtenidos. Se puede utilizar un inhibidor selectivo (ketoconazol para CYP3A4-M) como control positivo. Todas las muestras se ensayaron por duplicado.
Los resultados de los ensayos muestran que todos los compuestos de los ejemplos de la presente invención no tienen ningún efecto de inhibición obvio sobre los 5 subtipos de CYP humano, y el efecto de inhibición sobre los 3 subtipos 1A2, 2C9 y 2C19 es obviamente menor que el del compuesto de control A. En particular, algunos valores de la tasa de inhibición de compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 7. Inhibición de los compuestos de los cinco subtipos principales de enzima CYP450 en microsomas de hígado humano CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 (CI50, nM)
Ejemplo de ensayo 8. PK de los compuestos divulgados en la presente memoria en rata
Las ratas utilizadas para el estudio farmacocinético en el ejemplo preferido de la presente invención fueron ratas SD macho de grado SPF (B&K Universal, Shanghai).
Vía de administración: una dosis única mediante sonda oral o inyección intravenosa.
Puntos de muestreo: 0,083 h, 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h después de la administración
Procesamiento de las muestras: se recogieron 0,2 mL de sangre venosa y se dejaron reposar en hielo antes de la centrifugación para separar el plasma (condiciones de centrifugación: 8.000 rpm, 6 min, 4 °C). El plasma separado se almacenó a -80 °C antes del análisis.
Solución de trabajo de estándar interno: se añadió una cantidad adecuada de solución madre de estándar interno de tolbutamida a 645.000 ng/mL a un matraz volumétrico y se diluyó hasta el volumen con metanol. La solución se mezcló bien para dar una solución de trabajo de estándar interno con una concentración de 50 ng/mL.
Pretratamiento de las muestras: se añadieron 50 pL de plasma a un tubo de centrífuga de 1,5 mL y se añadieron 250 pL de solución de estándar interno (metanol del mismo volumen para el control en blanco). La solución se mezcló bien mediante vórtex y se centrifugó durante 5 min a 14.000 rpm. Se transfirieron 200 pL del sobrenadante a una placa de alimentación de muestras de 96 pocillos y se cargaron en un sistema LC-MS/MS.
Condiciones de LC:
Columna: ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 pm (50 mm * 2,10 mm)
Fase móvil: A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %; B: ácido fórmico al 0,1%en acetonitrilo
Caudal: 0,5 mL/min
El sistema de procesamiento de datos fue el software Analyst (Applied Biosystems, EE. UU., versión 1.5.5).
Los resultados muestran que los compuestos en los ejemplos de la presente invención tienen buenas características farmacocinéticas en ratones, muestran excelentes tiempos de exposición y retención en animales y tienen una semivida adecuada y una buena absorción del fármaco. En particular, los datos farmacocinéticos de algunos compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 8. Datos de estudios farmacocinéticos para una dosis única por sonda oral de diferentes compuestos en ratones ICR
Claims (10)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I o un estereoisómero, un racemato, un tautómero, un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,en donde, el anillo A es heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-12 miembros que contiene al menos uno de N; R1, R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH y los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R: hidrocarbilo alifático(C1-C12), hidrocarbilo alifático(C1-C12) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-20 o heteroarilo de 5-14 miembros, y -NRaRb; W se selecciona de O, S, NH y es un enlace sencillo; Ra y Rb se selecciona cada uno independientemente de H e hidrocarbilo alifático(C1-C12); cada R se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, SH, NRaRb y los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R': hidrocarbilo alifático(C1-C12), hidrocarbilo alifático(C1-C12) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 3-12 miembros y arilo C6-20 o heteroarilo de 5-14 miembros; cada R' se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, SH y NRaRb; y n se selecciona de 1,2 y 3; y m se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
- 2. El compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde el "hidrocarbilo alifático(C1-C12) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos" puede seleccionarse de hidrocarbiloxi alifático(C1-C12), hidrocarbiltio alifático(C1-C12), hidrocarbiloxi alifático(C1-C6)hidrocarbilo alifático(C1-C6), hidrocarbiltio alifático(C1-C6)hidrocarbilo alifático(C1-C6), N-hidrocarbilamino alifático(C1-C3)hidrocarbilo alifático(C1-C6), y N,N-dihidrocarbilamino alifático(C1-C3)hidrocarbilo alifático(C1-C6); el "heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-12 miembros que contiene al menos un N" se selecciona de piridina, pirrol, piperidina y tetrahidropirrol; el hidrocarbilo alifático(C1-C12) se puede seleccionar de alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C12) y alquinilo(C2-C12), y preferiblemente, el hidrocarbilo alifático(C1-C12) se puede seleccionar de alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) y alquinilo(C2-C6); el "halógeno" se selecciona de F, Cl, Br e I; y el “cicloalquilo C3-12" puede seleccionarse de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
- 3. El compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde el R1, R2 y R3 puede seleccionarse cada uno independientemente de los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 1-etiletenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 2 -metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 1-metil-2-propinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 1-hexinilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxi, etoxilo, propoxi, butoxi, pentiloxi, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metoxietilo, etoxiletilo, propoxietilo, metoxipropilo, etoxilpropilo, propoxipropilo, N-metilaminometilo, N-metilaminoetilo, N-etilaminoetilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dimetilaminoetilo, N,N-dietilaminoetilo, amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, piridilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,y e l"?" indica el sitio de conexión del grupo.
- 4.El compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-3, en donde en el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente, el profármaco o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto de fórmula I se puede seleccionar de las siguientes estructuras de fórmula Ia, fórmula Ib, fórmula Ic, fórmula Id y fórmula Ie:en la fórmula Ia, fórmula Ib, fórmula Ic, fórmula Id y fórmula Ie, R1, R2, R3, m, n y W son como se definen en la fórmula I.
- 5. El compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto de fórmula I se puede seleccionar de las siguientes estructuras:��������
- 6. Un método de preparación para el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-5, en donde el método de preparación comprende:(a1) hacer reaccionar M-1 y M-2 para dar M-3, en donde la reacción se puede realizar en presencia de EDCl.HCl y piridina; y (a2) hacer reaccionar M-3 RxLi, en donde Rx se selecciona de Ri y un grupo de Ri que tiene hidroxilo con el hidroxilo sustituido con cuando Rx es un grupo de Ri tener que tiene hidroxilo con el hidroxilo sustituido con v<v* , se requiere que la reacción se realice en presencia de un acido y un reductor para dar la formula I, en>donde el ácido puede ser HCl y el reductor puede ser borohidruro de sodio; R1, R2, R3, m y W en las etapas anteriores son como se definen en la fórmula I, el L1 es un grupo saliente y puede seleccionarse de halógeno y -OT.
- 7. Un método de preparación para el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-5, en donde el método de preparación comprende:(b1) hacer reaccionar N-1 y RxLi, donde Rx se selecciona de R1 y un grupo de R1 que tiene hidroxilo con el hidroxilosustituido con cuando R<x>es un grupo de R1 que tiene hidroxilo con el hidroxilo sustituido con se requiere que la reacción se realice en presencia de un ácido y un reductor para dar N-2, en donde el ácido puede ser HCl y el reductor puede ser borohidruro de sodio; (b2) reducir el N-2 obtenido en la etapa anterior para dar N-3, en donde un reductor puede ser Pd/C; y (b3) hacer reaccionar el N-3 y M-2 para dar la fórmula I. R1, R2, R3, m y W en las etapas anteriores son como se definen en la fórmula I, el L1 es un grupo saliente y puede seleccionarse de halógeno y -OT.
- 8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-5.
- 9. Uso del compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica según la reivindicación 8 en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades o trastornos mediados por IRAK.
- 10. El uso según la reivindicación 9, en donde las enfermedades o trastornos se seleccionan entre tumores, gota, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome metabólico, aterosclerosis, infarto de miocardio, sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, artritis reumatoide, alergia y similares.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910906833 | 2019-09-24 | ||
PCT/CN2020/117093 WO2021057785A1 (zh) | 2019-09-24 | 2020-09-23 | 一种irak抑制剂及其制备方法和用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2967642T3 true ES2967642T3 (es) | 2024-05-03 |
Family
ID=75165579
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES20869953T Active ES2967642T3 (es) | 2019-09-24 | 2020-09-23 | Inhibidor de IRAK y método de preparación del mismo y uso del mismo |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220298139A1 (es) |
EP (1) | EP4015513B1 (es) |
JP (1) | JP7353474B2 (es) |
KR (1) | KR20220035450A (es) |
CN (2) | CN114391013B (es) |
AU (1) | AU2020352311B2 (es) |
BR (1) | BR112022001568A2 (es) |
CA (1) | CA3152167C (es) |
CL (1) | CL2022000725A1 (es) |
CO (1) | CO2022004978A2 (es) |
DO (1) | DOP2022000054A (es) |
EC (1) | ECSP22032016A (es) |
ES (1) | ES2967642T3 (es) |
HR (1) | HRP20240122T8 (es) |
HU (1) | HUE065288T2 (es) |
IL (1) | IL291158A (es) |
LT (1) | LT4015513T (es) |
MX (1) | MX2022003504A (es) |
PE (1) | PE20220944A1 (es) |
PT (1) | PT4015513T (es) |
TW (1) | TWI832010B (es) |
WO (1) | WO2021057785A1 (es) |
ZA (1) | ZA202204441B (es) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230250064A1 (en) * | 2020-06-23 | 2023-08-10 | Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. | Preparation method for fused pyrazole-type compound |
TWI836379B (zh) * | 2021-03-19 | 2024-03-21 | 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 | 化合物的多晶型及其製備方法和應用 |
IL314800A (en) | 2022-02-14 | 2024-10-01 | Astrazeneca Ab | IRAK4 inhibitors |
CN114404415A (zh) | 2022-02-25 | 2022-04-29 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 吲唑类化合物用于治疗银屑病的用途 |
CN115252609B (zh) * | 2022-08-01 | 2023-05-26 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 一种irak4抑制剂的组合物及其制备方法、用途 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1038586C (zh) * | 1991-05-01 | 1998-06-03 | 大制药株式会社 | 吡嗪衍生物的制备方法 |
ES2616812T3 (es) | 2012-11-08 | 2017-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos piridilo sustituidos con heterociclo bicíclico útiles como moduladores de quinasa |
TWI667233B (zh) | 2013-12-19 | 2019-08-01 | 德商拜耳製藥公司 | 新穎吲唑羧醯胺,其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途 |
JO3705B1 (ar) | 2014-11-26 | 2021-01-31 | Bayer Pharma AG | إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية |
CA2984259C (en) | 2015-04-30 | 2024-02-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk |
WO2017108744A1 (de) * | 2015-12-22 | 2017-06-29 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
CA3016364A1 (en) * | 2016-03-03 | 2017-09-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New 2-substituted indazoles, methods for producing same, pharmaceutical preparations that contain same, and use of same to produce drugs |
WO2017207385A1 (de) * | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
KR102547834B1 (ko) * | 2016-06-01 | 2023-06-26 | 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 | 동물에서의 알레르기성 및/또는 염증성 질환의 치료 및 예방에 유용한 치환된 인다졸 |
EP3704108B1 (en) | 2017-10-31 | 2024-04-24 | Curis, Inc. | Irak4 inhibitor in combination with a bcl-2 inhibitor for use in treating cancer |
IL315310A (en) | 2017-12-26 | 2024-10-01 | Kymera Therapeutics Inc | IRAK joints and used in them |
WO2020135513A1 (zh) * | 2018-12-25 | 2020-07-02 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 一种作为irak抑制剂的化合物 |
CN111499612B (zh) * | 2019-01-30 | 2022-12-30 | 上海美悦生物科技发展有限公司 | 一种作为irak抑制剂的化合物及其制备方法和用途 |
US20230250064A1 (en) * | 2020-06-23 | 2023-08-10 | Shanghai Meiyue Biotech Development Co., Ltd. | Preparation method for fused pyrazole-type compound |
-
2020
- 2020-09-23 HU HUE20869953A patent/HUE065288T2/hu unknown
- 2020-09-23 CA CA3152167A patent/CA3152167C/en active Active
- 2020-09-23 US US17/754,121 patent/US20220298139A1/en active Pending
- 2020-09-23 CN CN202080062424.4A patent/CN114391013B/zh active Active
- 2020-09-23 PE PE2022000414A patent/PE20220944A1/es unknown
- 2020-09-23 HR HRP20240122TT patent/HRP20240122T8/hr unknown
- 2020-09-23 ES ES20869953T patent/ES2967642T3/es active Active
- 2020-09-23 PT PT208699538T patent/PT4015513T/pt unknown
- 2020-09-23 WO PCT/CN2020/117093 patent/WO2021057785A1/zh active Application Filing
- 2020-09-23 JP JP2022519127A patent/JP7353474B2/ja active Active
- 2020-09-23 TW TW109132989A patent/TWI832010B/zh active
- 2020-09-23 LT LTEPPCT/CN2020/117093T patent/LT4015513T/lt unknown
- 2020-09-23 BR BR112022001568A patent/BR112022001568A2/pt unknown
- 2020-09-23 AU AU2020352311A patent/AU2020352311B2/en active Active
- 2020-09-23 EP EP20869953.8A patent/EP4015513B1/en active Active
- 2020-09-23 CN CN202410250421.3A patent/CN118146193A/zh active Pending
- 2020-09-23 MX MX2022003504A patent/MX2022003504A/es unknown
- 2020-09-23 KR KR1020227005043A patent/KR20220035450A/ko not_active Application Discontinuation
-
2022
- 2022-03-07 IL IL291158A patent/IL291158A/en unknown
- 2022-03-10 DO DO2022000054A patent/DOP2022000054A/es unknown
- 2022-03-23 CL CL2022000725A patent/CL2022000725A1/es unknown
- 2022-04-20 CO CONC2022/0004978A patent/CO2022004978A2/es unknown
- 2022-04-20 ZA ZA2022/04441A patent/ZA202204441B/en unknown
- 2022-04-21 EC ECSENADI202232016A patent/ECSP22032016A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI832010B (zh) | 2024-02-11 |
DOP2022000054A (es) | 2022-07-15 |
AU2020352311B2 (en) | 2023-11-09 |
JP2022549870A (ja) | 2022-11-29 |
CA3152167C (en) | 2023-12-19 |
LT4015513T (lt) | 2023-12-11 |
TW202115015A (zh) | 2021-04-16 |
IL291158A (en) | 2022-05-01 |
CO2022004978A2 (es) | 2022-04-29 |
AU2020352311A1 (en) | 2022-04-14 |
HRP20240122T1 (hr) | 2024-04-12 |
EP4015513B1 (en) | 2023-11-01 |
CA3152167A1 (en) | 2021-04-01 |
EP4015513A1 (en) | 2022-06-22 |
ZA202204441B (en) | 2022-11-30 |
EP4015513A4 (en) | 2022-09-14 |
BR112022001568A2 (pt) | 2022-03-22 |
CN114391013B (zh) | 2024-01-26 |
CL2022000725A1 (es) | 2022-11-18 |
CN114391013A (zh) | 2022-04-22 |
HRP20240122T8 (hr) | 2024-05-24 |
WO2021057785A1 (zh) | 2021-04-01 |
US20220298139A1 (en) | 2022-09-22 |
PT4015513T (pt) | 2023-12-19 |
PE20220944A1 (es) | 2022-05-31 |
KR20220035450A (ko) | 2022-03-22 |
ECSP22032016A (es) | 2022-05-31 |
MX2022003504A (es) | 2022-07-19 |
JP7353474B2 (ja) | 2023-09-29 |
CN118146193A (zh) | 2024-06-07 |
HUE065288T2 (hu) | 2024-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2967642T3 (es) | Inhibidor de IRAK y método de preparación del mismo y uso del mismo | |
TWI758300B (zh) | 免疫調節劑化合物 | |
ES2560611T3 (es) | Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK | |
CN105566321B (zh) | 杂芳化合物及其在药物中的应用 | |
JP5579864B2 (ja) | N−9−置換プリン化合物、組成物及び使用の方法 | |
ES2951427T3 (es) | Macrociclo que contiene aminopirazol y pirimidina y composición farmacéutica y uso del mismo | |
BR112014029851B1 (pt) | Composto, inibidores da atividade da enzima ros1 quinase e da enzima ntrk quinase, composição farmacêutica, agente antitumor, agente terapêutico para um tumor, agente para tratamento de um tumor, e uso do referido composto | |
RU2515541C2 (ru) | N-7 замещенные пурины и пиразолопиримидины, их композиции и способы применения | |
ES2784308T3 (es) | N-(pirrolidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina sustituida como inhibidor de la Janus cinasa | |
CN111683662A (zh) | 取代嘧啶类化合物及其药物组合物和治疗方法 | |
JP2022551972A (ja) | Pd-l1疾患の治療のためのヘテロアリール-ビフェニルアミン | |
EP4365178A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compound, and preparation method therefor, intermediate thereof, and application thereof | |
JP2023531970A (ja) | ヘテロアリール-ビフェニルアミド誘導体を用いて癌を処置する方法 | |
ES2852123T3 (es) | Derivados de ((piridin-2-il)-amino)pirido[3,4-d]pirimidina y ((piridazin-3-il)-amino)pirido[3,4-d]pirimidina como inhibidores de CDK4/6 para tratar p. ej. artritis reumatoide, arteriosclerosis, fibrosis pulmonar, infarto cerebral o cáncer | |
EP4196125A1 (en) | Compounds, compositions and methods | |
WO2024002373A1 (zh) | 取代嘧啶并环类抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN110938104B (zh) | 环状二核苷酸类似物、其药物组合物及应用 | |
JP6605121B2 (ja) | ヤヌスキナーゼ1選択的阻害剤及びその医薬用途 | |
CN111793064A (zh) | 一种作为irak抑制剂的化合物及其制备方法和用途 | |
WO2023151635A1 (zh) | 基于喹唑啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用 | |
EA044151B1 (ru) | Ингибитор irak и способ его получения и применения | |
CN114853679A (zh) | 一种苯并咪唑类enl蛋白抑制剂及其制备方法和用途 | |
CN113286594A (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物在制备治疗鼻咽癌药物中的应用 |