ES2967642T3 - Inhibidor de IRAK y método de preparación del mismo y uso del mismo - Google Patents

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Chenli Ding
Yawen Ding
Qian He
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Abstract

Se divulga un compuesto representado por la fórmula I, un estereoisómero, racemato, tautómero, marcador isotópico, profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que lo comprende, un método de preparación del mismo y su uso médico. La estructura es como se muestra en la fórmula I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de IRAK y método de preparación del mismo y uso del mismo
La presente solicitud reivindica prioridad para la Solicitud de Patente China No. 201910906833.7 presentada con la Administración de Propiedad Intelectual Nacional China el 24 de sep., 2019 y titulada "Inhibidor de irak y método de preparación del mismo y uso del mismo".
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la química farmacéutica, particularmente a un compuesto adecuado para el tratamiento del cáncer y enfermedades inflamatorias relacionadas con la quinasa asociada al receptor de interleuquina-1 (IRAK), y más particularmente a un compuesto para regular una función de IRAK-4.
Antecedentes
La familia de quinasas asociadas al receptor de interleuquina-1 (IRAK) son proteínas quinasas de serina-treonina intracelulares, que incluyen: IRAK1, IRAK2, IRAK-M e IRAK4. Una característica común de estos cuatro miembros es el típico dominio de muerte N-terminal que media la interacción entre el adaptador de la familia MyD88 y el dominio quinasa central, en donde IRAK1 e IRAK4 tienen actividad. IRAK4 es un factor clave aguas abajo de la vía de señalización inflamatoria mediada por el receptor tipo Toll (TLR)/receptor de interleuquina-1 (IL-1R). Cuando la unión del ligando a una molécula específica de un patógeno (p. ej., lipopolisacárido, polipéptido y ADN viral) es reconocida por la porción extracelular de TLR, la porción intracelular recluta MyD88 y otros factores para formar complejos e iniciar la autofosforilación de IRAK1, activando así la serina-treonina quinasa TAK1 aguas abajo, que promueve las vías de señalización NF-xB y MAPK, produciendo citoquinas proinflamatorias, quimioquinas y enzimas destructivas y, en última instancia, dando lugar a respuestas inflamatorias que median la inmunidad innata. El IL-1R está implicado en la defensa del huésped y en la hematopoyesis y sirve como un puente que conecta la inmunidad innata y la inmunidad adquirida. (Flannery, et. al, Biochem. Farmacol., 2010, 80 (12):1981-1991).
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica, inflamatoria y crónica que se caracteriza principalmente por una inflamación no supurativa en las articulaciones y los tejidos articulares. La AR se manifiesta principalmente por sinovitis de las articulaciones, que eventualmente causa daño a diversos tejidos (como cartílagos de las articulaciones, ligamentos y tendones) y múltiples órganos. Los estudios han mostrado que una variedad de células inmunes participan y median en la inflamación autoinmune en pacientes con AR, incluidos linfocitos T/B, macrófagos, neutrófilos y similares. Mientras tanto, un gran número de investigaciones han demostrado la asociación directa entre las citoquinas y la AR, como las interleuquinas (IL-1/IL-6) y el TNF-a.
Los estudios han mostrado que los inhibidores de IRAK4 pueden bloquear eficazmente la producción de la citoquina proinflamatoria factor de necrosis tumoral (TNF) en leucocitos humanos inducidos por LPS o CpG; en ratones con artritis inducida por colágeno, los inhibidores de IRAK4 pueden inhibir significativamente la liberación de TNF, controlando así la progresión de la enfermedad; en ratones con gota inflamatoria dependiente de MyD88, los inhibidores de IRAK4 pueden bloquear la infiltración de leucocitos de forma dosis dependiente (Priscilla N, et. al., J. Exp. Med., 2015, 13 (212):2189-2201).
Por lo tanto, se cree que la activación excesiva de la vía de señalización TLR/IL-1R dependiente de IRAK4 está estrechamente relacionada con el desarrollo y la progresión de la artritis reumatoide. Se ha confirmado en diversos estudios que la activación de IRAK4 está estrechamente relacionada con la aparición y progresión de enfermedades como tumores, gota, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome metabólico, aterosclerosis, infarto de miocardio, sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma y alergia (Chaudhary D, et. al., J. Med. Chem. 2015, 58 (1 ):96-110).
Resumen
Con el fin de resolver los problemas de la técnica anterior, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I o un estereoisómero, un racemato, un tautómero, un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
en donde, el anillo A es heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-12 miembros que contiene al menos uno de N; R<1>, R<2>y R<3>se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, c N, OH y los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R: hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>), hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos, cicloalquilo C<3-12>, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C<6-20>o heteroarilo de 5-14 miembros, y -NR<a>R<b>;
W se selecciona de O, S, NH y es un enlace sencillo;
R<a>y R<b>se selecciona cada uno independientemente de H e hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>);
cada R se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, SH, NR<a>R<b>y los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R': hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>), hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos, cicloalquilo C<3-12>, heterociclilo de 3-12 miembros y arilo C<6-20>o heteroarilo de 5-14 miembros;
cada R' se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, SH y NR<a>R<b>; y
n se selecciona de 1,2 y 3; y m se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
Según una realización de la presente invención, el "hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos" puede seleccionarse de hidrocarbiloxi alifático(C<1>-C<12>), hidrocarbiltio alifático(C<1>-C<12>), hidrocarbiloxi alifático(C<1>-C<6>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), hidrocarbiltio alifático(C<1>-C<6>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), N-hidrocarbilamino alifático(C<1>-C<3>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), y N,N-di-hidrocarbilamino alifático(C<1>-C<3>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>);
el "heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-12 miembros que contiene al menos un N" se refiere a que el heteroarilo o heterociclilo contiene al menos un átomo de nitrógeno, y además puede contener otro uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, por ejemplo, seleccionados de piridina, pirrol, piperidina y tetrahidropirrol;
el hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>) se puede seleccionar de alquilo(C<1>-C<12>), alquenilo(C<2>-C<12>) y alquinilo(C<2>-C<12>), y preferiblemente, el hidrocarbilo alifático(C<1>-C<12>) se puede seleccionar de alquilo(C<1>-C<6>), alquenilo(C<2>-C<6>) y alquinilo(C<2>-C<6>);
el "halógeno" se selecciona de F, Cl, Br e I; y
el “cicloalquilo C<3-12>" puede seleccionarse de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Según una realización de la presente invención,
el R<1>, R<2>y R<3>puede seleccionarse cada uno independientemente de los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferf-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 1-etiletenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 2 -metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 1-metil-2-propinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 1-hexinilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxi, etoxilo, propoxi, butoxi, pentiloxi, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metoxietilo, etoxiletilo, propoxietilo, metoxipropilo, etoxilpropilo, propoxipropilo, N-metilaminometilo, N-metilaminoetilo, N-etilaminoetilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dimetilaminoetilo, N,N-dietilaminoetilo, amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, piridilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
Y el "e" indica el sitio de conexión del grupo.
Según una realización de la presente invención, en el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto de fórmula I se puede seleccionar de las siguientes estructuras de fórmula Ia, fórmula Ib, fórmula Ic, fórmula Id y fórmula Ie:
en la fórmula Ia, fórmula Ib, fórmula Ic, fórmula Id y fórmula Ie, R1, R2, R3, m, n y W son como se definen en la fórmula I.
Según una realización de la presente invención, en el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto de fórmula I se puede seleccionar de las siguientes estructuras:
�
�
�
�
�
��
��
��
��
��
��
��
La presente invención proporciona un método de preparación para el compuesto de fórmula I (incluyendo la fórmula la-Ie) o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pero el método de preparación no se limita a el método que se describe a continuación.
En algunas realizaciones, el método de preparación puede comprender:
(a1) hacer reaccionar M-1 y M-2 para dar M-3, en donde la reacción se puede realizar en presencia de EDCl.HCl y piridina; y
(a2) hacer reaccionar M-3 y RxL-i, en donde Rxse selecciona de Ri y un grupo de Ri que tiene hidroxilo con el hidroxilo
se requiere que la reacción se realice en presencia de un ácido y un reductor para dar la fórmula I, en donde el ácido puede ser HCl y el reductor puede ser borohidruro de sodio;
R<1>, R<2>, R<3>, m y W en las etapas anteriores son como se definen en la fórmula I, el L<1>es un grupo saliente y puede seleccionarse de halógeno y -OTs.
En algunas realizaciones, el método de preparación puede comprender:
b1 hacer reaccionar N-1 RxL-i, donde Rxse selecciona de R1 un rupo de R1 que tiene hidroxilo con el hidroxilo
se requiere que la reacción se realice en presencia de un ácido y un reductor para dar N-2, en donde el ácido puede ser HCl y el reductor puede ser borohidruro de sodio;
(b2) reducir el N-2 obtenido en la etapa anterior para dar N-3, en donde un reductor puede ser Pd/C; y
(b3) hacer reaccionar el N-3 y M-2 para dar la fórmula I.
R<1>, R<2>, R<3>, m y W en las etapas anteriores son como se definen en la fórmula I, el L<1>es un grupo saliente y puede seleccionarse de halógeno y -OT.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado, el profármaco o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo divulgada en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la composición farmacéutica divulgada en la presente memoria comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo divulgado en la presente memoria, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además el uso del compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar el inhibidor de IRAK.
La presente invención proporciona además el uso del compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades o trastornos mediados por IRAK.
Según una realización de la presente invención, las enfermedades o trastornos mediados por IRAK se seleccionan de tumores, gota, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome metabólico, aterosclerosis, infarto de miocardio, sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, alergia y similares.
La presente invención proporciona además el uso del compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto isotópicamente marcado o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades o trastornos asociados con la quinasa asociada al receptor de interleuquina-1.
En algunas realizaciones, la IRAK es quinasa asociada a IRAK4.
Según una realización de la presente invención, las enfermedades o trastornos asociados con la quinasa asociada al receptor de interleuquina-1 se seleccionan de tumores, gota, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome metabólico, aterosclerosis, infarto de miocardio, sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, artritis reumatoide, septicemia, enfermedades autoinmunes, alergia y similares.
También se divulga un método que puede comprender administrar los compuestos divulgados en la presente memoria solos o en combinación con uno o más de otros agentes quimioterapéuticos. Se pueden administrar múltiples fármacos simultánea o sucesivamente.
Definiciones y abreviaturas de términos
A menos que se indique lo contrario, las definiciones de grupos y términos descritos en la memoria descriptiva y reivindicaciones de la presente solicitud, incluidas definiciones de los mismos como ejemplos, definiciones ejemplares, definiciones preferidas, definiciones documentadas en tablas, definiciones de compuestos específicos en los ejemplos, y similares, podrán combinarse e incorporarse arbitrariamente entre sí. Las definiciones de grupos y las estructuras de los compuestos en tales combinaciones e incorporaciones deberían estar dentro del alcance de la presente memoria descriptiva.
Cuando en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones de esta solicitud se menciona un rango numérico definido por "número entero", se interpretará que se citan ambos puntos finales del rango y cada número entero dentro del rango. Por ejemplo, se interpretará que "un número entero de 0 a 6" incluye todos los números enteros de 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6. El término "más" se refiere a tres o más.
El opcionalmente sustituido con un sustituyente descrito en la presente memoria abarca tanto no sustituido como sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, "opcionalmente sustituido con uno, dos o más R" significa que puede no estar sustituido (no sustituido) con un R o sustituido con uno, dos o más R.
El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br e I. En otras palabras, F, Cl, Br e I pueden describirse como "halógeno" en la memoria descriptiva.
El término "hidrocarbilo alifático" incluye grupos hidrocarbilo saturados o insaturados, lineales o ramificados o cíclicos. El hidrocarbilo alifático se puede seleccionar de alquilo, alquenilo, alquinilo y similares, tiene preferiblemente 1-12 o 1 10 átomos de carbono, y más preferiblemente 1-6 átomos de carbono, y específicamente puede incluir, pero no se limita a, los siguientes grupos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 1 -etiletenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 2 -metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 1 -hexinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
el "hidrocarbilo alifático" puede comprender opcionalmente uno, dos o más heteroátomos (que puede interpretarse como una inserción opcional de heteroátomos en cualquier enlace C-C y enlace C-H del hidrocarbilo alifático). Los heteroátomos adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, azufre, nitrógeno, oxígeno, fósforo y silicio. El hidrocarbilo alifático que comprende heteroátomos se puede seleccionar de los siguientes grupos: hidrocarbiloxi alifático(C<1>-C<6>), hidrocarbiltio alifático(C<1>-C<6>), hidrocarbiloxi alifático(C<1>-C<6>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), hidrocarbiltio alifático(C<1>-C<6>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), N-hidrocarbilamino alifático(C<1>-C<3>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), y N,N-di-hidrocarbilamino alifático(C<1>-C<3>)hidrocarbilo alifático(C<1>-C<6>), por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, metoxipropilo, etoxipropilo, propoxipropilo, N-metilaminometilo, N-metilaminoetilo, N-etilaminoetilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dimetilaminoetilo, y N,N-dietilaminoetilo; los restos de "hidrocarbilo alifático" contenidos en los otros grupos se definen como anteriormente.
El término "cicloalquilo C<3-12>" se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente saturado o insaturado que tiene 3-12 átomos de carbono, y es preferiblemente un "cicloalquilo C<3-10>". El término "cicloalquilo C<3-10>" se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico monovalente saturado que tiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono. El cicloalquilo C<3-10>puede ser un hidrocarbilo monocíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo, o puede ser un hidrocarbilo bicíclico tal como un anillo de decahidronaftaleno.
El término "heterociclilo de 3-12 miembros" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico monovalente saturado o insaturado que comprende 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S. Los grupos que comprenden heteroátomos no son aromáticos, y el heterociclilo de 3-12 miembros es preferiblemente un "heterociclilo de 3-10 miembros". El término "heterociclilo de 3-10 miembros" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico monovalente saturado que comprende 1-5, preferiblemente 1-3, heteroátomos seleccionados de N, O y S. El heterociclilo puede estar conectado al resto de la molécula a través de uno cualquiera de los átomos de carbono o el átomo de nitrógeno (si está presente). En particular, el heterociclilo puede incluir, pero no se limita a: anillos de 4 miembros tales como azetidinilo u oxetanilo; anillos de 5 miembros tales como tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, dioxolilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo o pirrolinilo; anillos de 6 miembros tales como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo o tritianilo; o anillos de 7 miembros tales como diazepanilo. Opcionalmente, el heterociclilo puede estar fusionado a benzo. El heterociclilo puede ser bicíclico, tal como, pero no limitado a, un anillo de 5,5 miembros tal como un hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilo, o un anillo bicíclico de 5,6 miembros tal como un anillo hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo. El anillo que contiene átomos de nitrógeno puede estar parcialmente insaturado, es decir, puede comprender uno o más dobles enlaces, tales como, pero no limitado a, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 4,5-dihidrooxazolilo o 4H-[1,4]tiazinilo, o puede estar fusionado a benzo, tal como, pero no limitado a, dihidroisoquinolinilo. Según la presente invención, el heterociclilo de 3-12 miembros puede seleccionarse además de los siguientes grupos:
El término "arilo C<6-20>" se refiere preferiblemente a un anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente, aromático o parcialmente aromático, que contiene 6-20 átomos de carbono, y es preferiblemente "arilo C<6-14>". El término "arilo C<6-14>" se refiere preferiblemente a un anillo de hidrocarburo monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente, aromático o parcialmente aromático, que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono ("arilo C<6-14>"), en particular un anillo que tiene 6 átomos de carbono ("arilo C<6>"), tal como fenilo; o un bifenilo, un anillo que tiene 9 átomos de carbono ("arilo C<9>") tal como indanilo o indenilo, un anillo que tiene 10 átomos de carbono ("arilo C<10>") tal como tetrahidronaftilo, dihidronaftilo o naftilo, un anillo que tiene 13 átomos de carbono ("arilo C<13>") tal como fluorenilo, o un anillo que tiene 14 átomos de carbono ("arilo C<14>") tal como antracenilo. El término "heteroarilo de 5 14 miembros" se refiere a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente aromático que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos en el anillo, en particular, 5, 6, 9 o 10 átomos de carbono, comprende de 1-5, preferentemente 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y en cada caso puede estar fusionado a benzo. En particular, el heteroarilo se selecciona de tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo y similares y derivados de benzo de los mismos, tales como benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo e isoindolilo; o piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares y derivados benzo de los mismos, tales como quinolilo, quinazolinilo e isoquinolilo; o azocinilo, indolizinilo, purinilo y similares y derivados benzo de los mismos; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, heterociclilo o heteroarilo incluye todas las formas isoméricas posibles de los mismos, p. ej., isómeros posicionales de los mismos. Por consiguiente, para algunos ejemplos ilustrativos no limitantes, piridinilo o piridinileno incluye piridin-2-ilo, piridinilen-2-ilo, piridin-3-ilo, piridinilen-3-ilo, piridin-4-ilo y piridinilen-4-ilo; tienilo o tienileno incluye tien-2-ilo, tien-2-ileno, tien-3-ilo y tien-3-ileno.
El "heterociclilo de 3-12 miembros" y el "heteroarilo de 5-14 miembros" divulgados en la presente memoria pueden comprender además heterociclilo de 5-12 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros que contiene N, es decir, el heterociclilo de 5-12 miembros o heterociclilo de 5-14 miembros que contiene N puede seleccionarse de los grupos correspondientes definidos por "heterociclilo de 3-12 miembros" y "heteroarilo de 5-14 miembros".
Según la estructura, los compuestos divulgados en la presente memoria pueden ser quirales y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas enantioméricas. Por tanto, estos compuestos pueden existir en forma racémica u ópticamente activa. Los compuestos divulgados en la presente memoria o los intermedios de los mismos pueden separarse en enantiómeros mediante métodos químicos o físicos bien conocidos por los expertos en la técnica, o usarse en esta forma para síntesis. En el caso de las aminas racémicas, los diastereoisómeros se preparan a partir de mezclas mediante reacción con agentes de resolución ópticamente activos. Los ejemplos de agentes de resolución adecuados son ácidos ópticamente activos tales como R o S-ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos con N protegido adecuados (p. ej., N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina) o diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos. La resolución enantiomérica mediante cromatografía se puede realizar ventajosamente con la ayuda de agentes de resolución ópticamente activos, tales como dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de carbohidratos o polímeros de metacrilato derivatizados quiralmente inmovilizados sobre gel de sílice. Como eluyentes adecuados para este fin son mezclas de disolventes que contienen agua o alcohol, por ejemplo, hexano/isopropanol/acetonitrilo.
Una sal farmacéuticamente aceptable puede ser, por ejemplo, sales de adición de ácido de los compuestos divulgados en la presente memoria que tienen un átomo de nitrógeno en la cadena o anillo con suficiente basicidad, por ejemplo, sales de adición de ácido formadas con los siguientes ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido pirosulfúrico, ácido fosfórico o ácido nítrico; hidrosulfatos; o sales de adición de ácidos con los siguientes ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido acetoacético, ácido pirúvico, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido canfórico, ácido cinámico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido diglucónico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido peroxosulfúrico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido itacónico, ácido sulfámico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido adípico, ácido algínico, ácido maleico , ácido fumárico, ácido D-glucónico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido glucoheptoico, ácido glicerofosfórico, ácido aspártico, ácido sulfosalicílico, ácido hemisulfúrico o ácido tiociánico.
Además, otra sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos divulgados en la presente memoria que tiene suficiente acidez es una sal de metal alcalino (p. ej., sal de sodio o sal de potasio), una sal de metal alcalinotérreo (p. ej., sal de calcio o sal de magnesio), una sal de amonio, o una sal formada con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, una sal formada con: un ion sodio, un ion potasio, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexanodiamina, etanolamina, glucosamina, meglumina, sarcosina, serinol, trihidroximetilaminometano, aminopropanodiol o 1-amino-2,3,4-butanotriol. A modo de ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales formadas por el grupo -COOH con lo siguiente: un ion sodio, un ion potasio, un ion calcio, un ion magnesio, N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexanodiamina, etanolamina, glucosamina, meglumina, sarcosina, serinol, trishidroximetilaminometano, aminopropanodiol o 1-amino-2,3,4-butanotriol.
Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con los siguientes agentes: haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfato de dimetilo, sulfato de dietilo, sulfato de dibutilo y sulfato de dipentilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo. Como ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen hidrocloruro, sulfato, nitrato, bisulfato, hidrobromuro, acetato, oxalato, citrato, mesilato, formiato, meglumina y similares.
Dado que los compuestos divulgados en la presente memoria pueden tener una pluralidad de sitios formadores de sal, la "sal farmacéuticamente aceptable" incluye no sólo una sal formada en 1 sitio formador de sal de los compuestos divulgados en la presente memoria sino también sales formadas en 2, 3 o todos los sitios formadores de sal de los mismos. Para este fin, la relación molar del compuesto de fórmula I a un ion radical (anión) de un ácido o un catión de una base, requerido para la formación de la sal puede variar dentro de un amplio rango y puede ser, por ejemplo, 4:1. a 1:4, como 3:1,2:1, 1:1, 1:2 y 1:3.
Según la presente invención, los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen aniones seleccionados de los generados por la ionización de ácidos inorgánicos u orgánicos. El "ácido inorgánico" incluye, pero no se limita a, ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido pirosulfúrico, ácido fosfórico o ácido nítrico. El "ácido orgánico" incluye, pero no se limita a, ácido fórmico, ácido acético, ácido acetoacético, ácido pirúvico, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido canfórico, ácido cinámico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido diglucónico, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido peroxosulfúrico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido itacónico, ácido sulfámico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido adípico, ácido algínico, ácido maleico , ácido fumárico, ácido D-glucónico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido glucoheptoico, ácido glicerofosfórico, ácido aspártico, ácido sulfosalicílico, ácido hemisulfúrico o ácido tiociánico.
Según la posición y la naturaleza de los diversos sustituyentes, los compuestos divulgados en la presente memoria también pueden comprender uno o más centros asimétricos. Los átomos de carbono asimétricos pueden existir en la configuración (R) o (S). Cuando hay un solo centro asimétrico, se genera una mezcla racémica, y cuando hay múltiples centros asimétricos se genera una mezcla diastereoisomérica. En algunos casos, también puede existir asimetría debido a una rotación obstaculizada alrededor de un enlace particular; por ejemplo, los dos anillos aromáticos sustituidos de un compuesto particular conectados por el enlace central pueden ser asimétricos. Además, los sustituyentes pueden existir en formas isoméricas cis o trans.
Los compuestos divulgados en la presente memoria también incluyen todos los estereoisómeros posibles de los mismos, ya sea en forma de un estereoisómero individual o en forma de cualquier mezcla de los estereoisómeros (p. ej., isómeros R o S, o isómeros E o Z) en cualquier proporción. Los estereoisómeros individuales (p. ej., enantiómeros individuales o diastereoisómeros individuales) de los compuestos divulgados en la presente memoria se pueden separar mediante cualquier método adecuado en la técnica anterior (p. ej., cromatografía, particularmente, p. ej., cromatografía quiral).
El término "tautómero" se refiere a isómeros funcionales resultantes del rápido movimiento de un átomo en una molécula entre dos posiciones. Los compuestos divulgados en la presente memoria pueden exhibir tautomerismo. Los compuestos tautoméricos pueden existir en dos o más formas interconvertibles. Los tautómeros prototrópicos resultan de la migración de un átomo de hidrógeno unido covalentemente entre dos átomos. Los tautómeros generalmente existen en forma de equilibrio. Intentar separar un solo tautómero generalmente conduce a una mezcla, cuyas propiedades fisicoquímicas son consistentes con la mezcla del compuesto. La posición del equilibrio depende de las propiedades químicas de la molécula. Por ejemplo, en muchos aldehídos y cetonas alifáticos como el acetaldehído, predomina la forma ceto; mientras que en el fenol predomina la forma enol. La presente invención comprende todas las formas tautoméricas del compuesto.
En la presente invención, los compuestos involucrados también incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos al compuesto de fórmula I, pero tienen uno o más átomos sustituidos con átomos con masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico de aquellos que se encuentran normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos divulgados en la presente memoria incluyen isótopos de H, C, N, O, S, F y Cl, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 32P, 35S, 18F, y 36Cl. El compuesto o el profármaco del mismo, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo que comprenden los isótopos anteriores y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente divulgados en la presente memoria, p. ej., aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritio (es decir, 3H) y carbono 14 (es decir, 14C) son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas (p. ej., mayor semividain vivoo dosis reducida) como resultado de una mayor estabilidad metabólica y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos divulgados en la presente memoria según se reivindican pueden limitarse particularmente a la sustitución con deuterio o tritio. Además, la falta de una especificación separada de un hidrógeno en un sustituyente como el término deuterio o tritio no significa que el deuterio o el tritio estén excluidos; al contrario, el deuterio o el tritio también pueden incluirse.
El término "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad de los compuestos divulgados en la presente memoria suficiente para efectuar el uso previsto, incluido, pero no limitado a, el tratamiento de una enfermedad como se define a continuación. La cantidad terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de los siguientes factores: el uso previsto(in vitrooin vivo),o el sujeto y las enfermedades o afecciones que se están tratando, tales como el peso y la edad del sujeto, la gravedad de las enfermedades o afecciones y el modo de administración, que pueden ser determinados fácilmente por un experto en la técnica. La dosificación específica variará dependiendo de los siguientes factores: el compuesto particular seleccionado, el régimen de dosificación a seguir, si se debe administrar en combinación con otros compuestos, el programa de administración, el tejido a administrar y el sistema de administración físico transportado.
El término "excipiente" se refiere a un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tipos de excipientes incluyen, sin limitación, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, estabilizadores, cargas, diluyentes y similares. Los excipientes son capaces de mejorar las características de manipulación de la formulación farmacéutica, es decir, hacer que la formulación sea más susceptible a la compresión directa aumentando la fluidez y/o la adhesividad. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables típicos adecuados para su uso en las formulaciones anteriores incluyen: sacáridos, tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de tapioca y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; fosfatos de calcio, tales como fosfato dicálcico y fosfato tricálcico; sulfato de sodio; sulfato de calcio; polivinilpirrolidona; alcohol de polivinilo; ácido esteárico; estearato de metal alcalinotérreo, tal como estearato de magnesio y estearato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz; tensioactivos no iónicos, catiónicos y aniónicos; un polímero de glicol; alcoholes grasos; y sólidos de hidrólisis de granos y otros excipientes compatibles no tóxicos comúnmente disponibles en formulaciones farmacéuticas, tales como rellenos, aglutinantes, desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes y colorantes.
El término "solvato" se refiere a formas de los compuestos divulgados en la presente memoria en las que se forma un complejo mediante la coordinación del compuesto en estado sólido o líquido con moléculas de disolvente. El hidrato es una forma particular de solvato en la que se produce la coordinación con el agua. En la presente invención, el solvato preferido es un hidrato. Además, los solvatos (hidratos) farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I divulgado en la presente memoria se refieren a cocristales y clatratos formados por el compuesto de fórmula I y una o más moléculas de agua u otros disolventes en cantidades estequiométricas. Los disolventes disponibles para solvatos incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, etilenglicol y ácido acético.
El término "profármaco", también conocido como "precursor de fármaco", se refiere a un compuesto que se conviertein vivoen el compuesto de la fórmula general anterior o de un compuesto particular. Dicha conversión se ve afectada por la hidrólisis del profármaco en la sangre o por la conversión enzimática del profármaco en la estructura parental en la sangre o el tejido. El profármaco divulgado en la presente memoria pueden ser ésteres, y en la presente invención, los ésteres que pueden usarse como profármacos incluyen ésteres fenílicos, ésteres alifáticos (C<1-24>), ésteres de aciloximetilo, carbonatos, carbamatos y ésteres de aminoácidos. Por ejemplo, los compuestos divulgados en la presente memoria que contienen hidroxilo/carboxilo se pueden acilar para dar un profármaco. Otros profármacos incluyen ésteres de fosfato, y esos ésteres de fosfato se obtienen fosforilando a través del hidroxilo en la estructura parental.
Nombres de reactivos correspondientes a las abreviaturas en inglés de los reactivos
Efectos beneficiosos
1) La presente invención proporciona un compuesto de fórmula general I con una estructura nueva, y los experimentos demuestran que el compuesto divulgado en la presente memoria tiene un efecto de inhibición significativo sobre la actividad de IRAK4 y tiene un buen efecto de inhibición selectiva sobre la actividad de IRAK4 en relación con otras quinasas; 2
2) el compuesto divulgado en la presente memoria tiene buena seguridad de medicación, amplia aplicabilidad y baja toxicidad, y los experimentos demuestran que el compuesto de la presente invención tiene una tasa de inhibición muy baja en hERG humano, no tiene una inhibición obvia dependiente del tiempo en CYP3A4 humano, tiene una moderada tasa de unión de proteínas al plasma de seres humanos, ratas y ratones, y tiene poca diferencia de unión entre especies; al mismo tiempo, los compuestos divulgados en la presente memoria no tienen un efecto de inhibición obvio sobre los 5 subtipos de CYP humano;
3) el compuesto divulgado en la presente memoria tiene un efecto inhibidor significativo sobre la liberación de TNF-a en ratones hembra Balb/c inducidos con LPS;
4) el compuesto divulgado en la presente memoria tiene buenas características farmacocinéticas, muestra un tiempo de exposición y retención excelente en animales y tiene una semivida adecuada y una buena absorción del fármaco.
Descripción detallada
El esquema técnico de la presente invención se ilustrará con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos específicos. Debe entenderse que los siguientes ejemplos son simplemente una ilustración y explicación ejemplar de la presente invención, y no deben interpretarse como limitativos del alcance de protección de la presente invención. Todas las técnicas implementadas en base a los contenidos antes mencionados de la presente invención están abarcadas dentro del alcance de protección de la presente invención.
A menos que se especifique lo contrario, los materiales de partida y los reactivos utilizados en los siguientes ejemplos son todos productos disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos conocidos.
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto 001
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 3
Se añadieron DMAP (42,5 g), compuesto2(63,4 g) y trietilamina (63,9 g) secuencialmente a una solución del compuesto1(50 g) en diclorometano (500 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. A la solución de reacción se le añadió diclorometano (200 mL) y se lavó con agua (300 mL x 2) y ácido clorhídrico 1 M (300 ml x 3). La fase orgánica se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto 3 (98 g, rendimiento: 99 %).
2. Síntesis del compuesto 4
Se añadió ácido clorhídrico 1 M (300 mL) a una solución del compuesto3(50 g) en tetrahidrofurano (300 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 20 h. A 0 °C, la solución de reacción se ajustó a pH 9 con una solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añadió acetato de etilo (200 mL x 3) para la extracción. Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (300 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió con éter de petróleo (150 mL) para dar el compuesto 4 (39 g, rendimiento: 91 %).
3. Síntesis de los compuestos 5 y 6
Una solución de compuesto4(34,5 g) en tetrahidrofurano (200 mL) se añadió gota a gota a una solución de bromuro de metilmagnesio (85,8 mL) en tetrahidrofurano (500 mL) a -40 °C. El sistema de reacción se agitó a -40 °C durante 4 h. Después de que la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL), se añadió acetato de etilo (500 mL x 3) para la extracción y los extractos se lavaron con solución salina saturada (300 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto5(4,3 g, rendimiento: 10 %), compuesto6(7,0 g, rendimiento: 17 %) y la mezcla (12 g).
Compuesto 5
1H RMN (400 MHz, CDCl<s>): 57,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,52-4,41 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,95 1,80 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,46-1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 3H).
Compuesto 6
1H RMN (400 MHz, CDCl<s>). 57,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,74-4,64 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,92 1,79 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).
4. Síntesis del compuesto 8
Una solución de ácido nítrico (1,6 mL, 70 %) en ácido sulfúrico concentrado (1,6 mL, 98 %) se añadió gota a gota a una solución del compuesto7(2,0 g) en ácido sulfúrico concentrado (12 mL, 98 %) a -15 °C. El sistema de reacción se agitó a -15 °C durante 2 h después de completarse la adición. La solución de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó durante 5 minutos y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto8(2,5 g, rendimiento: 97 %).
5. Síntesis del compuesto 9
Se añadió hidrato de hidrazina (2,4 mL, 98 %) a una solución del compuesto8(2,0 g) en DMF (20 mL). Una vez completada la adición, el sistema de reacción se calentó hasta 120 °C, se agitó durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El sistema de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto9(1,3 g, rendimiento: 67 %).
6. Síntesis del compuesto 10.
Se añadieron el compuesto9(12,4 g) y paladio sobre carbono (7 g, 10 %) secuencialmente a 400 mL de acetato de etilo a 15 °C. El sistema de reacción se agitó durante 18 h a 15 °C en una atmósfera de hidrógeno después de completarse la adición. Después de filtrar el paladio sobre carbono en la solución de reacción, el filtrado se deshidrató y se concentró para dar el compuesto10(10,4 g, rendimiento: 99 %).
7. Síntesis del compuesto 12
Se añadió EDCI.HCl (2,6 g) a una solución del compuesto10(1,5 g) y compuesto11(1,4 g) en Py (15 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se deshidrató y se concentró, y el residuo se suspendió con MeOH:H<2>O = 20 mL:20 mL para dar el compuesto12(1,3 g, rendimiento: 48 %).
8. Síntesis del compuesto 001 1-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (985 mg) a una solución del compuesto12(300 mg) y compuesto5(344 mg) en DMF (5 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 15-45 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto 001 (70 mg, rendimiento: 17 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 514,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,32-8,30 (m, 1H), 7,77 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,43-4,40 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 4H), 1,68-1,58 (m, 4H), 1,22 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,646 min, [M+H]+= 411,1.
9. Síntesis del compuesto 11
Se añadió m-CPBA (25 g) a una solución del compuesto13(10 g) en DCM (200 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se inactivó con una solución saturada preparada a partir de sulfito de sodio (15,6 g). El sistema de reacción se agitó durante 2 h y se extrajo. La fase acuosa se ajustó a pH < 7 con ácido clorhídrico y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron, y el residuo se suspendió con EA (300 mL) para dar el compuesto11(10,1 g, rendimiento: 90 %).
Ejemplo 2: Síntesis del Compuesto 010
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadieron secuencialmente DMAP (42,5 g), TsCl (63,4 g) y trietilamina (63,9 g) a una solución del compuesto 1 (50 g) en diclorometano (500 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. A la solución de reacción se le añadió diclorometano (200 mL) y se lavó con agua (300 mL x 2) y ácido clorhídrico 1 M (300 mL x 3). La fase orgánica se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto2(98 g, rendimiento: 99 %).
2. Síntesis del compuesto 3
Se añadió ácido clorhídrico 1 M (300 mL) a una solución del compuesto2(50 g) en tetrahidrofurano (300 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 20 h. A 0 °C, la solución de reacción se ajustó a pH = 9 con una solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añadió acetato de etilo (200 mL x 3) para la extracción. Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (300 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió con éter de petróleo (150 mL) para dar el compuesto3(39 g, rendimiento: 91 %).
3. Síntesis de los compuestos 4 y 5
Una solución de compuesto3(34,5 g) en tetrahidrofurano (200 mL) se añadió gota a gota a una solución de bromuro de metilmagnesio (85,8 mL) en tetrahidrofurano (500 mL) a -40 °C. El sistema de reacción se agitó a -40 °C durante 4 h. Después de que la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (100 mL), se añadió acetato de etilo (500 mL x 3) para la extracción y los extractos se lavaron con solución salina saturada (300 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto4
(4,3 g, rendimiento: 10 %), compuesto5(7,0 g, rendimiento: 17 %) y la mezcla (12 g).
Compuesto 4
<1>H RMN (400 MHz, CDCl<s>): 57,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,52-4,41 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,95
1,80 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 4H), 1,46-1,35 (m, 2H), 1,19 (s, 3H).
Compuesto 5
<1>H RMN (400 MHz, CDCl<s>): 57,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,74-4,64 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,92 1,79 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,23 (s, 3H).
4. Síntesis del compuesto 7
Se añadió m-CPBA (25 g) a una solución del compuesto6(10 g) en DCM (200 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se inactivó con una solución saturada preparada a partir de sulfito de sodio (15,6 g). El sistema de reacción se agitó durante 2 h y se extrajo. La fase acuosa se ajustó a pH < 7 con ácido clorhídrico y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron, y el residuo se suspendió con EA (300 mL) para dar el compuesto7(10,1 g, rendimiento: 90 %).
5. Síntesis del compuesto 9
Se añadieron 80 mL de ácido sulfúrico concentrado a una botella de tres bocas de 500 mL. El sistema de reacción se enfrió hasta -7 °C, se añadió lentamente el compuesto8(10 g) y se agitó durante 5 min a -7 °C, y luego el sistema de reacción se enfrió hasta -15 °C, se añadió lentamente nitrato de potasio (8,9 g), y se agitó a -15 °C durante 1 h. La solución de reacción mixta se vertió en 1,2 L de agua helada. El sólido precipitado se filtró y la torta del filtro se disolvió en 2 L de acetato de etilo. A la solución de reacción se le añadieron 4 L de solución de bicarbonato de sodio para ajustar el pH > 7 y se extrajo con acetato de etilo (2 L x 3). La fase orgánica se concentró y se deshidrató, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (DcM:MeoH = 300:1) para dar el compuesto9(12,3 g, rendimiento: 27
%).
6. Síntesis del compuesto 11
El compuesto9(400 mg), compuesto10(1,81 g) y DIPEA (2,86 g) se añadieron secuencialmente a 20 mL de DMF a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante la noche a 80 °C en un recipiente cerrado. Una vez completada la reacción, se añadió agua, seguido de tres extracciones con acetato de etilo. Los extractos se concentraron a presión reducida y se purificaron en una columna de gel de sílice (DCM:CH<3>OH = 200:1) para dar el compuesto11(570 mg, rendimiento: 83 %).
7. Síntesis del compuesto 12
El compuesto11(80 mg), Pd/C (5 mg) se añadieron secuencialmente a 10 mL de DMF a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante la noche a 55 °C en una atmósfera de hidrógeno. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó en una columna de gel de sílice (DCM:CH<3>OH = 100:1) para dar el compuesto12(60 mg, rendimiento: 65 %).
8. Síntesis del compuesto 13
Se añadió EDCI.HCl (950 mg) a una solución del compuesto12(580 mg) y compuesto7(505 mg) en Py (11 mL) a
25 °C. El sistema de reacción se agitó a 40 °C durante 16 h. La solución de reacción se concentró y se evaporó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto13(550 mg, rendimiento: 55
%).
9. Síntesis del compuesto 0101-óxido de 2-((6-(dimetilammo)-2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (936 mg) a una solución del compuesto13(300 mg) y compuesto4(409 mg) en DMF (6 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 20-70 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto010(59 mg, rendimiento: 14 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 14,01 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,33-8,30 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,44-4,41 (m, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 2,06-2,01 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,23 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,318 min, [M+H]+= 424,2.
Ejemplo 3: Síntesis del Compuesto 013
Fórmula de reacción:
Se añadió gota a gota una solución de ácido nítrico (1,6 mL, 70 %) en ácido sulfúrico concentrado (1,6 mL, 98 %) a una solución del compuesto1(2,0 g) en ácido sulfúrico concentrado (12 mL, 98 %) a -15 °C. El sistema de reacción se agitó a -15 °C durante 2 h después de completarse la adición. La solución de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó durante 5 min y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto2(2,5 g, rendimiento: 97 %).
2. Síntesis del compuesto 3
Se añadió hidrato de hidrazina (2,4 mL, 98 %) a una solución del compuesto2(2,0 g) en DMF (20 mL). Después de completarse la adición, el sistema de reacción se calentó hasta 120 °C, se agitó durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El sistema de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto3(1,3 g, rendimiento: 67 %).
3. Síntesis del compuesto 4
Se añadieron el compuesto3(12,4 g) y paladio sobre carbono (7 g, 10 %) secuencialmente a 400 mL de acetato de etilo a 15 °C. El sistema de reacción se agitó durante 18 h a 15 °C en una atmósfera de hidrógeno después de completarse la adición. Después de filtrar el paladio sobre carbono en la solución de reacción, el filtrado se deshidrató y se concentró para dar el compuesto4(10,4 g, rendimiento: 99 %).
4. Síntesis del compuesto 6
Se añadió EDCI.HCl (2,6 g) a una solución del compuesto4(1,5 g) y compuesto5(1,4 g) en Py (15 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se deshidrató y se concentró, y el residuo se suspendió con MeOH:H2O = 20 mL:20 mL para dar el compuesto6(1,3 g, rendimiento: 48 %).
5. Síntesis del compuesto 8
Se añadió carbonato de cesio (3,3 g) a una solución del compuesto6(1 g) y compuesto7(1,3 g) en DMF (20 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 20-60 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto8(370 mg, rendimiento: 25 %).
6. Síntesis del compuesto 9
Se añadieron 5 mL de ácido clorhídrico 2 M a una solución del compuesto8(350 mg) en dioxano (5 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH > 7 con solución de carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto9(150 mg, rendimiento: 48 %).
7. Síntesis del compuesto 0131-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió borohidruro de sodio (25 mg) a una solución del compuesto9(130 mg) en metanol (2 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La solución de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 10-60 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto013(54 mg, rendimiento: 41 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 514,16 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,31-8,29 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,71 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,97- 1,88 (m, 4H), 1,45-1,34 (m, 2H). LCMS: Rt = 2,541 min, [M+H]+= 397,2.
Ejemplo 4: Síntesis de los compuestos 016 y el compuesto 220
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 2
El compuesto1(2 g) y AlCb (4,13 g) se añadieron secuencialmente a diclorometano (150 mL) a 18 °C. El sistema de reacción se agitó a 55 °C durante 18 h. La solución de reacción se inactivó con agua (50 mL), se extrajo con diclorometano (150 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (150 mL x 3). La fase orgánica se concentró y se deshidrató, y el residuo se suspendió con diclorometano (30 mL) para dar el compuesto2(1,6 g, rendimiento: 86 %).
2. Síntesis del compuesto 3
Se añadió carbonato de potasio (93 mg) a una solución del compuesto2(0,1 g) y yodoetano (105 mg) en DMF (2 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (20 mL). La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 2:1) para dar el compuesto3(0,1 g, rendimiento: 86 %).
3. Síntesis del compuesto 4
Se añadió Pd/C (0,3 g) a una solución del compuesto3(1,1 g) en metanol (100 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno a 760 Torr. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto4(0,71 g, rendimiento: 76 %).
4. Síntesis del compuesto 6
Se añadió el compuesto 5 (558 mg) a una solución del compuesto4(710 mg) y EDCI (840 mg) en piridina (25 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (100 mL). La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 60:1) para dar el compuesto6(0,67 g, rendimiento: 54 %).
5. Síntesis del compuesto 8
Se añadió el compuesto6(630 mg) a una solución del compuesto7(945 mg) y carbonato de cesio (1,97 g) en DMF (25 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 5-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto8(160 mg, rendimiento: 18 %).
6. Síntesis del compuesto 9
El compuesto8(180 mg) se disolvió en una solución mixta de dioxano (30 mL) y ácido clorhídrico 2 M (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 45 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH > 7 con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró mediante evaporación rotatoria para dar el compuesto9(180 mg, rendimiento: 97 %).
7. Síntesis del Compuesto 016 1-óxido de 2-((6-etoxi-2-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina y Compuesto 220 1-óxido de 2-((6-etoxi-2-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-2W-indazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió borohidruro de sodio (50 mg) a una solución del compuesto9(180 mg) en metanol (20 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 1 h. La solución de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %)=20-50%, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar elcompuesto 016(tiempo de retención Rt = 11,25 min, 123 mg, rendimiento: 68 %) y elcompuesto 220(tiempo de retención Rt = 11,75 min, 30 mg, rendimiento: 17 %).
Compuesto 016
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,30 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 4,24 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82-3,80 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,28 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 2,06 (q, J = 13,2 Hz, 2H), 1,65-1,56 (m, 3H), 1,55-1,50 (m, 2H).
LCMS: Rt = 2,486 min, [M+H]+= 411,2.
Compuesto 220
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,30 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,24 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 4,14 (br s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,35 (q, J = 8,8 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 1,98 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,75 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 1,64 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS: Rt = 2,642 min, [M+H]+= 411,2.
Ejemplo 5: Síntesis del Compuesto 025
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 3
Una solución de compuesto1(3 g) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió gota a gota a una solución del compuesto2(45 mL) en tetrahidrofurano (100 mL) a -40 °C. El sistema de reacción se agitó a 0 °C durante 8 h. Después de que la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (200 mL), se añadió acetato de etilo (200 mL x 3) para la extracción y los extractos se lavaron con solución salina saturada (400 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto3(1,5 g, rendimiento: 44 %).
2. Síntesis del Compuesto 025 1-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-ciclopropil-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (820 mg) a una solución del compuesto4(300 mg) y compuesto3(374 mg) en NMP (30 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se enfrió y se añadió agua (100 mL). Se añadió acetato de etilo para la extracción (80 mL x 4). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 5-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto025(79 mg, rendimiento: 18 %).1 1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,13 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,45 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,49-4,41(m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,38-2,22 (m, 4H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,31 1,26 (m, 1H), 0,98 (s, 1H), 0,43-0,41 (m, 4H). LCMS: Rt = 3,198, [M+H]+= 437,2.
Ejemplo 6: Síntesis del compuesto 163
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (11,8 g) a una solución del compuesto1(6,1 g), trietilamina (14,8 g) y DMAP (7,2 g) en DCM (120 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 10 °C durante 16 h. La solución de reacción se lavó con HCl 1 N (100 mL x 3). La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto2(13,1 g, rendimiento: 84 %).
2. Síntesis del compuesto 9
Se añadió gota a gota una solución de ácido nítrico (1,6 mL) en ácido sulfúrico concentrado (1,6 mL, 98 %) a una solución del compuesto8(2,0 g) en ácido sulfúrico concentrado (12 mL, 98 %) a -15 °C. El sistema de reacción se agitó a -15 °C durante 2 h después de completarse la adición. La solución de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó durante 5 min y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto9(2,5 g, rendimiento: 97 %).
3. Síntesis del compuesto 3
Se añadió hidrato de hidrazina (2,4 mL, 98 %) a una solución del compuesto8(2,0 g) en DMF (20 mL). Una vez completada la adición, el sistema de reacción se calentó hasta 120 °C, se agitó durante 16 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. El sistema de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó y se filtró al vacío. La torta del filtro se lavó con agua y el sólido se recogió y se secó a presión reducida para dar el compuesto3(1,3 g, rendimiento: 67 %).
4. Síntesis del compuesto 4
Se añadió DIPEA (13,4 g) a una solución del compuesto3(4,0 g) y compuesto2(10,7 g) en tolueno (80 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 130 °C durante 48 h. La solución de reacción se añadió a agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 10-50 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto4(2,5 g, rendimiento: 43 %).
5. Síntesis del compuesto 5
Se añadió Pd/C (400 mg) a una solución del compuesto4(1,3 g) en acetato de etilo (30 mL) a 30 °C y el sistema de reacción se agitó durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. Se combinaron las fases orgánicas y la solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto5(1,9 g, rendimiento: 95 %).
6. Síntesis del Compuesto 163 1-óxido de 2-((2-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-metoxi-2H-indazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadieron HATU (273 mg) y Et3N (145 mg) a una solución del compuesto5(120 mg) y compuesto6(81 mg) en DMF (2 mL) a 30 °C. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 18 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el producto bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3c N:H2Ü (NH4HCO3 al 0,1 %) = 5-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar elcompuesto 163(110 mg, rendimiento: 60 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 14,13 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,31-8,28 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,60-7,55(m, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,44-4,40 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,15 (s, 6H). LCMS: Rt = 2,784 min, [M+H]+= 385,2.
Ejemplo 7: Síntesis del compuesto 284
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (2,3 g) a una solución del compuesto1(1 g), trietilamina (2,9 g) y DMAP (1,4 g) en DCM (20 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se lavó con HCl 1 N (200 mL x 3). La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto2(2,1 g, rendimiento: 75 %).
2. Síntesis de Compuesto 2841-óxido de 2-((2-ciclopentil-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridma
Se añadió carbonato de cesio (1,6 g) a una solución del compuesto3(500 mg) y compuesto2(485 mg) en DMF (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH<s>CN:H2Ü (NH4HCO3 al 0,1 %) = 25-60 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto284(123 mg, rendimiento: 20 %).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 514,15 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,22-2,13 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,562 min, [M+H]+= 367,2.
Ejemplo 8: Síntesis del Compuesto 285
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del Compuesto 2851-óxido de 2-((2-ciclohexil-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridma
Se añadió carbonato de cesio (1,3 g) a una solución del compuesto2(400 mg) y compuesto1(511 mg) en NMP (8 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 25-75 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto285(68 mg, rendimiento: 13 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 514,15 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 4H), 1,70 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 1H). LCMS: Rt = 3,971 min, [M+H]+= 381,2.
Ejemplo 9: Síntesis del compuesto 286
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadió DAST (6 g) a una solución del compuesto1(2 g) en DCM (70 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La solución de reacción se añadió a agua (50 mL). La solución de reacción se extrajo con diclorometano (30 mL x 2). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1) para dar el compuesto2(1,8 g, rendimiento: 82 %).
2. Síntesis del Compuesto 286 1-óxido de 2-((2-(4,4-difluorociclohexil)-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (1,6 g) a una solución del compuesto3(500 mg) y compuesto2(731 mg) en NMP (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (0,1% NH4HCO3) = 40-70 %, UV: 214 nm, caudal: 15 ml/min) para dar el compuesto 286 (129 mg, rendimiento: 18 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 14,17 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,68-4,57 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,32-2,07 (m, 8H). LCMS: Rt = 3,692 min, [M+H]+ = 417,2.
Ejemplo 10: Síntesis del Compuesto 287
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del Compuesto 287 1-óxido de 2-((6-(dimetilammo)-2-((1s,4s)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-2tfindazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (800 mg) a una solución del compuesto1(255 mg) y compuesto2(350 mg) en NMP (5 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 35-60 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto287(51 mg, rendimiento: 15 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,03 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,41-7,35 (m, 3H), 4,37 4,31 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,37-2,27 (m, 2H), 2,11-2,05 (m, 2H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H), 1,33 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,298 min, [M+H]+= 424,3.
Ejemplo 11: Síntesis de los Compuestos 015 y el Compuesto 288
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 3
Se añadieron el compuesto1(5 g), compuesto2(26 g) y carbonato de cesio (29 g) secuencialmente a DMF (400 mL) a 20 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta 20 °C, se le añadió agua (800 mL) y se extrajo con acetato de etilo (800 mL x 3). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio (500 mL x 3), se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) y se suspendió con MTBE (50 mL) para dar el compuesto3(1,2 g, rendimiento: 14 %).
2. Síntesis del compuesto 4
Se añadió Pd/C (0,1 g) a una solución del compuesto3(1,1 g) en acetato de etilo (200 mL) a 25 °C y el sistema de reacción se agitó durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto4(901 mg, rendimiento: 90 %).
3. Síntesis del compuesto 6
El compuesto5(900 mg) se disolvió en diclorometano (20 mL) y a la solución de reacción se le añadió lentamente mCPBA (2,5 g). El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró. El residuo se inactivó con sulfito sódico acuoso. La solución de reacción se ajustó a pH < 7 con ácido clorhídrico y se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). La fase orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto6(0,68 g, rendimiento: 69 %).
4. Síntesis del compuesto 7
Se añadieron HATU (376 mg) y DIPEA (128 mg) a una solución del compuesto6(164 mg) y compuesto4(250 mg) en DMF (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó durante 16 h. A la solución de reacción se le añadió agua (100 mL) y se extrajo con EA (20 mL x 3). Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (200 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano:metanol = 40:1) y se suspendió para dar el compuesto7(480 mg, rendimiento: 99 %).
5. Síntesis del compuesto 8
Se añadió ácido clorhídrico 4 M (10 mL) a una solución del compuesto7(480 mg) en dioxano (10 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h, se enfrió hasta 0 °C, se ajustó a pH = 8 con una solución saturada de NaHCO3, se extrajo con EA (40 mL x 5), se lavó con NaCl saturado (200 mL), se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto8(435 mg, rendimiento: 99 %).
7. Síntesis del Compuesto 0151-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2tf-mdazol-5-il)carbamoil)-6-isopropilpiridina y Compuesto 288 1-óxido de 2-((2-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2H-indazol-5-il)carbamoil)-6-isopropilpiridina
Se añadió borohidruro de sodio (118 mg) a una solución del compuesto8(435 mg) en metanol (20 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH = 7 con cloruro de amonio saturado, se extrajo con DCM (40 mL x 5) y se lavó con NaCl saturado (200 mL). El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 30-70 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto015(Tiempo de retenciónRt=28,13 min,171 mg, rendimiento: 39 %) y el compuesto288(Tiempo de retenciónRt=29,25 min,44 mg, rendimiento: 10 %).
Compuesto 015
1H RMN (400 MHz, CDCla): 814,18 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,44(d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 4,34-4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,82-3,80 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 2H), 2,05 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).1,35 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,531, [M+H]+= 425,2.
Compuesto 288
1H RMN (400 MHz, CDCb): 814,17 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,39-4,37 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99-3,95 (m, 1H), 2,38-2,34 (m, 2H), 2,09-2,04 (m, 2H), 2,01 1,96 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,36 (s, 3H).1,35 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,472, [M+H]+= 425,2.
Ejemplo 12: Síntesis de los Compuestos 014 y el Compuesto 218
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 3
Se añadieron Pd(dppf)Cl2 (113 mg) y K3PO4 (13,4 g) a una solución del compuesto1(7,3 g) y el compuesto2(6,5 g) en tolueno (70 mL). El sistema de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en capa fina (éter de petróleo:acetato de etilo = 20:1) para dar el compuesto3(1,2 g, rendimiento: 20 %).
2. Síntesis del compuesto 4
Se añadió m-CPBA (5,7 g) a una solución del compuesto3(1,1 g) en DCM (100 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 48 h. La solución de reacción se inactivó con una solución saturada preparada a partir de sulfito de sodio (2,4 g). La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (100 mL x 3), se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto4(1,1 g, rendimiento: 92 %).
3. Síntesis del compuesto 5
Se añadieron el compuesto4(1,2 g) y LOH.H2O (730 mg) secuencialmente a THF/H2O (30 mL/10 mL) en atmósfera de nitrógeno. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 4 h después de completarse la adición. A la solución de reacción se le añadió agua (50 mL). La fase acuosa se ajustó a pH = 7 con HCl 1 N. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3), se lavó con salmuera saturada (200 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró al vacío y se concentró a presión reducida para dar el compuesto5(844 mg, rendimiento del 84 %).
4. Síntesis del compuesto 7
Se añadió DECI (427 mg) a una solución del compuesto6(450 mg) y compuesto5(319 mg) en piridina (35 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó durante 16 h. El disolvente se eliminó completamente a presión reducida. A la solución de reacción se le añadió agua (100 mL) y se extrajo con DCM (100 mL x 3). Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (200 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió con acetato de etilo (10 mL) para dar el compuesto7(314 mg, rendimiento: 45 %).
5. Síntesis del compuesto 8
Se añadió ácido clorhídrico 4 M (250 mL) a una solución del compuesto7(289 mg) en tetrahidrofurano (25 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h, se enfrió hasta 0 °C, se ajustó a pH = 8 con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM (40 mL x 5). Los extractos se lavaron con NaCl saturado (200 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto8(249 mg, rendimiento: 95 %).
6. Síntesis del Compuesto 014 1-óxido de 2-ciclopropil-6-((2-((1r,4r)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2tf-mdazol-5- il)carbamoil)piridina y Compuesto 218 Síntesis de 1-óxido de 2-ciclopropil-6-((2-((1s,4s)-4-hidroxiciclohexil)-6- metoxi-2H-mdazol-5-il)carbamoil)piridina
Se añadió borohidruro de sodio (67 mg) a una solución del compuesto8(249 mg) en metanol (20 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH = 7 con cloruro de amonio saturado y se extrajo con DCM (40 mL x 5). Los extractos se lavaron con NaCl saturado (200 mL). El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 30-70 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto014(Tiempo de retención Rt = 7,99 min, 108 mg, rendimiento: 43 %) y el compuesto218(Tiempo de retención Rt = 8,50 min, 14 mg, rendimiento: 5 %).
Compuesto 014
1H RMN (400 MHz, CDCls): 514,26 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,39 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 4,37-4,29 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,83-3,75 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,28-2,25 (m, 2H), 2,18-2,15 (m, 2H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,29-1,26 (m, 2H), 0,84-0,82 (m, 2H).
LCMS: Rt = 3,312, [M+H]+= 423,2.
Compuesto 218
1H RMN (400 MHz, CDCh): 514,20 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,40(d, J =8,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,41-4,35 (m, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,89-2,80 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 2H), 2,08-2,04 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,28-1,26 (m, 2H), 0,84-0,83 (m, 2H).
LCMS: Rt = 2,807, [M+H]+= 423,2.
Ejemplo 13: Síntesis del Compuesto 187
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadieron secuencialmente DMAP (42,5 g), TsCI (63,4 g) y trietilamina (63,9 g) a una solución del compuesto1(50 g) en diclorometano (500 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. A la solución de reacción se le añadió diclorometano (200 mL) y se lavó con agua (300 mL x 2) y ácido clorhídrico 1 M (300 mL x 3). La fase orgánica se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto2(98 g, rendimiento: 99 %).
2. Síntesis del compuesto 3
Se añadió ácido clorhídrico 1 M (300 mL) a una solución del compuesto2(50 g) en tetrahidrofurano (300 mL) a 15 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 20 h. A 0 °C, la solución de reacción se ajustó a pH = 9 con una solución de hidróxido de sodio 1 M. Se añadió acetato de etilo (200 mL x 3) para la extracción. Los extractos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio (300 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió con éter de petróleo (150 mL) para dar el compuesto3(39 g, rendimiento: 91 %).
3. Síntesis del compuesto 5
El compuesto3(74,6 mL) se añadió gota a gota a una solución del compuesto4(5,0 g) en tetrahidrofurano (100 mL) a -40 °C. El sistema de reacción se agitó a -40 °C durante 4 h. Después del final de la reacción, según se detectó por TLC, la reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (50 mL), se añadió acetato de etilo (100 mL x 3) para la extracción y los extractos se lavaron con una solución saturada de cloruro de sodio (50 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 5:1) para dar el compuesto5(900 mg, rendimiento: 16 %).
4. Síntesis del compuesto 7
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (80 mL) a un matraz de tres bocas de 1 L. El sistema de reacción se agitó a -12 °C durante 5 min (parte del ácido sulfúrico concentrado estaba en estado de hielo), luego se añadió lentamente el compuesto6(10 g) a -12 °C, y reaccionó sin grandes fluctuaciones de temperatura. La solución de reacción se agitó a -12 °C durante 5 min, luego se añadió gota a gota lentamente una solución mixta de ácido nítrico (8 mL) y ácido sulfúrico concentrado (8 mL) a aproximadamente -12 °C y se agitó durante 1,5 h a aproximadamente -12 °C. El material de partida se consumió completamente según lo detectado por una placa de puntos. La solución de reacción se vertió lentamente en agua helada, se agitó a baja temperatura durante 20 min, se filtró y se lavó con agua. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto7(13 g, rendimiento: 100 %).
5. Síntesis del compuesto 8
El compuesto7(30 g) se disolvió en DMF (450 mL) y se añadió lentamente gota a gota hidrato de hidrazina (36,3 mL, 98 %) a 0 °C. La solución de reacción se agitó a 120 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción, se enfrió la solución de reacción, luego se vertió lentamente en agua helada, se agitó durante 10 min, se filtró y se lavó con agua. El filtrado se evaporó hasta sequedad a presión reducida para dar el compuesto8(20 g, rendimiento: 69 %).
6. Síntesis del compuesto 9
Se añadieron el compuesto8(10 g) y paladio sobre carbono (5 g, 10 %) secuencialmente a acetato de etilo (200 mL). La solución de reacción se agitó a 20 °C durante 16 h en una atmósfera de hidrógeno. Después de que se completó la reacción, se añadió celite para eliminar el paladio sobre carbón por filtración, y la solución de reacción se concentró y se secó para dar el compuesto9(8 g, rendimiento: 94 %).
7. Síntesis del compuesto 11
Se añadió m-CPBA (25 g) a una solución del compuesto12(10 g) en DCM (200 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se filtró y el filtrado se inactivó con una solución saturada preparada a partir de sulfito de sodio (15,6 g). El sistema de reacción se agitó durante 2 h y se extrajo. La fase acuosa se ajustó a pH < 7 con ácido clorhídrico y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las fases orgánicas se combinaron y concentraron, y el residuo se suspendió con EA (300 mL) para dar el compuesto11(10,1 g, rendimiento: 90 %).
8. Síntesis del compuesto 10.
Se añadió EDCI.HCl (2,6 g) a una solución del compuesto9(1,5 g) y compuesto11(1,4 g) en Py (15 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se deshidrató y se concentró, y el residuo se suspendió con MeOH:H2O = 20 mL:20 mL para dar el compuesto10(1,3 g, rendimiento: 48 %).
9. Síntesis del Compuesto 187 1-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-etiml-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadieron el compuesto10(300 mg), compuesto5(444 mg) y carbonato de cesio (820 mg) secuencialmente a NMP (10 mL) a 30 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción, según lo detectado por LCMS, la solución de reacción se enfrió hasta 30 °C, se añadió agua (15 mL) para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). Los extractos se lavaron con cloruro de sodio saturado (10 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 5-90 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto187(85 mg, rendimiento: 20 %).1
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,14 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,46 (dd, J1= 7,6 Hz, J2= 2,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45-7,37 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,44-4,33 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,69-2,60 (m, 4H), 2,33-2,27 (m, 4H), 2,25-2,17 (m, 2H), 1,90 1,79 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,162 min, [M+H]+= 421,2
Ejemplo 14: Síntesis de los Compuestos 019 y el Compuesto 292
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 3
Se añadió PPh3 (15 g) a una solución del compuesto1(7 g) y compuesto2(3,37 g) en THF (200 mL) en baño de hielo. El sistema de reacción se agitó durante 10 min. Se añadió lentamente gota a gota DIAD (3,1 g) a la solución de reacción y el sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 18 h. A la solución de reacción se le añadió agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (40 mL x 4). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EA = 10:1 a PE:EA = 2:1) para dar el compuesto3(6,0 g, rendimiento: 66 %).
2. Síntesis del compuesto 4
Se añadió Pd/C (1,0 g, 10 %) a una solución del compuesto3(6,5 g) en acetato de etilo (300 mL) a 15 °C y el sistema de reacción se agitó a 30 °C durante 18 h en una atmósfera de hidrógeno a 760 Torr. La solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto4(4,5 g, rendimiento: 80 %).
3. Síntesis del compuesto 6
Se añadió EDCI.HCl (2,1 g) a una solución del compuesto4(1,5 g) y compuesto5(1,1 g) en piridina (30 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se concentró y se evaporó, y el residuo se purificó en una columna de gel de sílice (PE:EA = 1:1) para dar el compuesto6(810 mg, rendimiento: 32 %).
4. Síntesis del compuesto 8
Se añadió carbonato de cesio (2,3 g) a una solución del compuesto6(810 mg) y el compuesto7(1,1 g) en DMF (15 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se añadió a agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 30-55 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto8(320 mg, rendimiento: 28 %).
5. Síntesis del compuesto 9
Se añadieron 4 mL de ácido clorhídrico 2 M a una solución del compuesto8(320 mg) en dioxano (4 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH > 7 con solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 2). La fase orgánica se concentró a presión reducida para dar el compuesto9(250 mg, rendimiento: 86 %).
6. Síntesis del Compuesto 019 1-óxido de 2-((6-(cidopropilmetoxi)-2-((1r,4r)-4-hidroxicidohexil)-2H-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina y Compuesto 292 1-óxido de 2-((6-(ddopropilmetoxi)-2-((1s,4s)-4-hidroxicidohexil)-2H-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridma
Se añadió borohidruro de sodio (44 mg) a una solución del compuesto7(250 mg) en metanol (5 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La solución de reacción se inactivó con solución de cloruro de amonio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 35-60 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto019(tiempo de retención Rt = 10,7 min, 77 mg, rendimiento: 31 %) y compuesto292(tiempo de retención Rt = 11,1 min, 12 mg, rendimiento: 5 %).
Compuesto 019:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 514,31 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,31-8,27 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,40-4,32 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09-2,05 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 4H), 1,44-1,34 (m, 3H), 0,66-0,61 (m, 2H), 0,48-0,45 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,391 min, [M+H]+= 437,2.
Compuesto 292:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 514,31 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,31-8,29 (m, 2H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,87 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,33 2,22 (m, 2H), 1,56-1,75 (m, 4H), 1,66-1,60 (m, 2H), 1,41- 1,34 (m, 1H), 0,65-0,61 (m, 2H), 0,49-0,45 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,101 min, [M+H]+= 437,2.
Ejemplo 15: Síntesis del compuesto 291
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 2
El compuesto1(800 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) a 0 °C. Se añadió lentamente gota a gota LiHMDS (solución de THF 1 M, 5,50 mL) a la solución de reacción a 0 °C, luego la solución de reacción se agitó durante 60 min a 0 °C y se añadió lentamente yodometano (680 mg). El sistema de reacción se hizo reaccionar a 0 °C durante 1,5 h. Una vez completada la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución saturada de cloruro de amonio (10 mL) para inactivar la reacción, luego se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 2) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 7:1) para dar el compuesto2(420 mg, rendimiento: 55 %).
2. Síntesis del compuesto 3
Se añadieron el compuesto2(700 mg) y HCl 3 M (18 mL) secuencialmente a tetrahidrofurano (18 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. Una vez completada la reacción, a la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (3 M) para ajustar a pH = 8, luego se extrajo con diclorometano (20 mL x 2) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 4:1) para dar el compuesto3(420 mg, rendimiento: 78 %).
3. Síntesis del compuesto 4
El compuesto3(390 mg) se disolvió en etanol (8 mL) a 25 °C. A la solución de reacción se le añadió gota a gota una solución de borohidruro de sodio (112 mg) en etanol (1 mL) a -70 °C y se agitó a -70 °C durante 1 h. Una vez completada la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (8 mL) para inactivar la reacción y luego se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 2). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto4(280 mg, rendimiento: 66 %).
4. Síntesis del compuesto 5
Se añadieron el compuesto4(250 mg), TosCl (406 mg), DMAP (261 mg) y trietilamina (0,5 mL) secuencialmente a diclorometano (8 mL) a 28 °C. El sistema de reacción se agitó a 28 °C durante 18 h. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se concentró y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 6:1) para dar el compuesto5(370 mg, rendimiento: 64 %).
5. Síntesis del Compuesto 291 1-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-ciano-4-metilciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadieron el compuesto5(296 mg), compuesto6(350 mg) y carbonato de cesio (808 mg) secuencialmente a DMF (6 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h después de completarse la adición. Después de que se completó la reacción, se añadió agua (10 mL) para inactivar la reacción y la solución de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo (40 mL). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CHaCN:H2Ü (NH4HCO3 al 0,1 %) = 5-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto291(80 mg, rendimiento: 19 %).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 514,14 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,53-4,50 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,46-2,39 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 4H), 1,45 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,310 min, [M+H]+= 420,2
Ejemplo 16: Síntesis del Compuesto 002
Fórmula de reacción: 1
1. Síntesis del compuesto 3
Se añadieron el compuesto 2 (1,0 g), el compuesto 1 (0,91 g) y EDCI (1,6 g) a piridina (15 mL) a 28 °C. El sistema de reacción se agitó a 28 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió con metanol y agua para dar el compuesto3(1,0 g, rendimiento: 56 %).
2. Síntesis del Compuesto 002 1-óxido de 2-cidopropil-6-((2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metMciclohexil)-6-metoxi-2H-indazol-5-il)carbamoil)piridina
Se añadieron el compuesto3(500 mg), compuesto4(675 mg) y carbonato de cesio (1,26 g) secuencialmente a DMF (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió hasta 25 °C, se añadió agua (5 mL) para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (15 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (CH3CN:H2O = 20-45 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto002(130 mg, rendimiento: 19 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,22 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 2,0 Hz,J2= 8,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14-7,01 (m, 2H), 4,46-4,34 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,30-2,08 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 2H), 0,89-0,76 (m, 2H). LCMS: Rt = 2,859 min, [M+H]+= 437,2Ejemplo 17: Síntesis del Compuesto 289
Fórmula de reacción:
Se añadieron el compuesto 1 (5,0 g), compuesto2(2,3 g), carbonato de cesio (13,4 g), Pd2(dba)3 (0.25 g) y BINAP (0,51 g) secuencialmente a metilbenceno (100 mL) a 26 °C. El sistema de reacción se agitó a 80 °C durante 18 h en una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió hasta 26 °C, se añadió agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo:acetato de etilo = 10:1) para dar el compuesto3(1,3 g, rendimiento: 30 %).
2. Síntesis del compuesto 4
Se añadió hidróxido de potasio (4,58 g) a una solución del compuesto3(1,3 g) en etanol/agua (40 mL/10 mL). El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se ajustó a pH = 6 con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Los extractos se lavaron con agua (50 mL) y salmuera saturada (100 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto4(l,12 g, rendimiento: 77 %).
3. Síntesis del compuesto 5
Se añadió m-CPBA (1,86 g) a una solución del compuesto4(360 mg) en diclorometano (50 mL) a 26 °C. El sistema de reacción se agitó a 26 °C durante 3 días. Una vez completada la reacción, se filtró la solución de reacción, al filtrado se le añadió una solución saturada de sulfito de sodio, se ajustó a pH < 7 con ácido clorhídrico, se agitó a 26 °C durante 2 h y se extrajo con diclorometano (200 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (100 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para dar el compuesto5(60 mg, rendimiento: 15 %).
4. Síntesis del Compuesto 289 1-óxido de 2-(cidopropilammo)-6-((2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-6-metoxi-2H-mdazol-5-il)carbamoil)piridma
Se añadieron el compuesto5(49 mg), el compuesto6(69 mg), HATU (118 mg) y DIPEA (66 mg) a DMF (5 mL). El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O = 30-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto289(95 mg, rendimiento: 83 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 14,29 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,86 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (br s, 1H), 2,25-2,13 (m , 4H), 1,89-1,85 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 4H), 1,39 (s, 3H), 0,93-0,90 (m, 2H), 0,74-0,72 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,308 min, [M+H]+= 452,2.
5. Síntesis del compuesto 9
Se añadió NaN3 (13,2 g) a una solución del compuesto10(34 g) en etanol (350 mL) a 0 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h, que se usó directamente en la siguiente etapa después de completar la reacción.
6. Síntesis de compuesto 7
Se añadieron ácido acético (30,6 g) y el compuesto8(22 g) a una solución del compuesto9(0,17 moles) en etanol (350 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 10 min. La solución de reacción se puso a reflujo a 80 °C y se hizo reaccionar durante 16 h. Una vez completada la reacción, se concentró parte de la solución de reacción, se suspendió con agua (70 mL) y se filtró para dar un sólido. El sólido se añadió a etanol (200 mL), se calentó a reflujo y se disolvió, se le añadió n-heptano (200 mL), se suspendió durante 2 h y se filtró para dar el compuesto7(35 g, 67 % de rendimiento en dos etapas).
7. Preparación del compuesto 6
Se añadió Pd/C (150 mg) a una solución del compuesto7(300 mg) en acetato de etilo (50 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Después de que se completó la reacción, la solución de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto6(260 mg, rendimiento del 96 %).
Ejemplo 18. Síntesis del Compuesto 175
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del Compuesto 1751-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-(cianometil)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metilpiridina
Se añadió carbonato de cesio (1,4 g) a una solución del compuesto1(520 mg) y compuesto2(806 mg) en DMF (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). La fase orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida preparativa de alta resolución (CH3CN:H2O (NH4HCO3 al 0,1 %) = 20-40 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto175(64 mg, rendimiento: 8 %).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 514,16 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,49-4,45 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,53 (s, 3H) , 2,14-2,01 (m, 4H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H). LCMS: Rt = 9,367 min, [M+H]+= 436,2
Ejemplo 19: Síntesis del compuesto 176
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del Compuesto 1761-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-(cianometil)-4-hidroxiciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-ciclopropilpiridina
Se añadieron secuencialmente el compuesto8(420 mg), el compuesto9(601 mg) y carbonato de cesio (1,06 g) a DMF (10 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió hasta 25 °C, se añadió agua (5 mL) para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (CH3CN:H2O = 25-55 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) y mediante cromatografía preparativa en capa fina de gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para dar el compuesto176(25 mg, rendimiento: 4 %).1
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,25 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,39 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 4,53-4,43 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,33- 2,17 (m, 4H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,89-1,73 (m, 2H), 1,30-1,26 (m, 2H), 0,88-0,80 (m, 2H). LCMS: Rt = 3,553 min, [M+H]+= 462,2
Ejemplo 20: Síntesis del Compuesto 042
Fórmula de reacción:
1. Síntesis del compuesto 2
Se añadió m-CPBA (13,3 g) a una solución del compuesto1(5,0 g) en diclorometano (50 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 18 h. La solución de reacción se filtró, al filtrado se le añadió una solución acuosa saturada de sulfito de sodio (8,2 g), se agitó a 25 °C durante 2 h y se extrajo con diclorometano (50 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (50 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió con acetato de etilo y se purificó para dar el compuesto2(600 mg, rendimiento: 11 %).
2. Síntesis del Compuesto 042 1-óxido de 2-((2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-6-metoxi-2W-mdazol-5-il)carbamoil)-6-metoxipiridina
Se añadieron el compuesto2(92 mg), el compuesto4(150 mg), HATU (311 mg) y trietilamina (165 mg) a DMF (5 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (5 mL) para inactivar la reacción y se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (CH3CN:H2O = 10-40 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar el compuesto042(96 mg, rendimiento: 41 %).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 514,15 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 2,0 Hz,J2= 8,0 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11-7,02 (m, 2H), 4,44-4,34 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,29-2,08 (m, 4H), 1,91- 1,82 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H), 1,39 (s, 3H). LCMS: Rt = 2,713 min, [M+H]+= 427,2
Ejemplo 21: Síntesis del Compuesto B W-(2-((1r,4r)-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-6-metoxi-2H-mdazol-5-il)-6-metilpicolinamida
Se añadieron secuencialmente el compuesto 1 (150 mg), el compuesto 2 (75 mg), HATU (249 mg) y DIPEA (141 mg) a DMF (5 mL) a 25 °C. El sistema de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. A la solución de reacción se le añadió agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3). Los extractos se lavaron con salmuera saturada (10 mL), se deshidrataron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (CH3CN:H2O = 30-95 %, UV: 214 nm, caudal: 15 mL/min) para dar un sólido blanco (170 mg, rendimiento: 79 %).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 10,82 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,43-4,37 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,27-2,13 (m, 4H), 1,89 (br s, 1H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,40 (s, 3H). LCMS: Rt = 3,604 min, [M+H]+ = 395,2.
Evaluación biológica
Los siguientes ejemplos de ensayo se utilizan para explicar mejor la presente invención, pero no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
La estructura del compuesto A en ejemplos de ensayos biológicos:
La estructura del compuesto B sintetizado en el Ejemplo 21 en ejemplos de ensayos biológicos:
Ejemplo de ensayo 1. Determinación de la inhibición de IRAK4 humana por los compuestos divulgados en la presente memoria
Materiales principales
ATP (Sigma, No. de CAT A7699-1G)
DMSO (Sigma, No. de CAT D2650)
EDTA (Sigma, No. de CAT E5134)
HEPES (Sigma, No. de CAT V900477-500G)
DTT (Sigma, No. de CAT D0632-25g)
Brij-35 (Sigma, No. de CAT B4184)
Placa de 96 pocillos (Corning, No. de CAT 3365)
Placa de 384 pocillos (Corning, No. de CAT 3573)
Procedimientos
La actividad inhibidora de los compuestos en IRAK4 a la concentración Km de ATP se midió en MSA de IRAK4 (Ensayo de Desplazamiento de la Movilidad, una detección de movilidad de tecnología de chip de microfluidos) como se describe a continuación.
Se usó como enzima una proteína de fusión recombinante de GST N-terminal (glutatión-S-transferasa) e IRAK4 humana (GST-IRAK4, quinasa IRAK4 (Carna, No. de CAT 09-145)) a una concentración final de 1 nM; ATP (Sigma, No. de CAT A7699-1G) estaba a una concentración final de 37 ^M; los sustratos utilizados para la reacción de la quinasa fueron el polipéptido marcado con 5-FAM (5-carboxifluoresceína) (5-FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH) y el péptido sustrato FAM-P8 (GL Biochem, No. de CAT 112396) a concentraciones finales de 5 ^M.
En este ensayo, se prepararon soluciones madre 500 ^M de los compuestos en DMSO al 100 % y se diluyeron en serie 4 veces hasta el 10° gradiente de concentración con DMSO al 100 %, seguido de una dilución de 10 veces en el tampón del compuesto (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %) para dar diluciones intermedias de los compuestos a una concentración final de 10 ^M-0,04 nM que contenía DMSO al 10 %. Se transfirieron 5 ^L de la dilución intermedia a una placa negra de 384 pocillos.
IRAK4 se diluyó a 2,5 nM en el tampón quinasa (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %, DTT 2 mM). Se transfirieron 10 ^L de la dilución de IRAK4 a la placa de 384 pocillos y se coincubó con el compuesto durante 10 15 min.
El sustrato y el ATP se diluyeron a 12,5 ^M y 92,5 ^M con tampón de reacción (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %, MgCl2 10 mM), respectivamente. Se transfirieron 10 ^L de la dilución a una placa de 384 pocillos y se incubaron a 28 °C durante 1 h. La reacción se terminó añadiendo 25 pL de EDTA 50 mM a la placa de 384 pocilios. La tasa de inhibición de IRAK4 por los compuestos se calculó midiendo la tasa de sustrato fosforilado utilizando un lector Caliper EZ (PerkinElmer) y la CI50 se calculó mediante el software XL-fit.
Los resultados muestran que los compuestos divulgados en la presente memoria tienen un efecto de inhibición significativo sobre la actividad de IRAK4, y la CI50 (nM) es inferior a 100, preferiblemente inferior a 30. En particular, algunos valores de actividad de compuestos ejemplares son los siguientes:
Loa valores de CI50 para los compuestos divulgados en la presente memoria que inhiben la actividad de IRAK4 humana se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1. CI50 para inhibir la actividad de IRAK4 humana
Ejemplo de ensayo 2. Determinación de la inhibición de IRAK1 humana por los compuestos divulgados en la presente memoria
Este ensayo evaluó el efecto inhibidor de los compuestos sobre la actividad de IRAK1 humana con los mismos materiales que en el Ejemplo de ensayo 1.
La actividad inhibidora de los compuestos en IRAK1 a la concentración Km de ATP se midió en MSA de IRAK1 (Ensayo de Desplazamiento de la Movilidad, una detección de movilidad de tecnología de chip de microfluidos) como se describe a continuación. Se utilizó como enzima una proteína de fusión recombinante de GST N-terminal (glutatión-S-transferasa) e IRAK1 humana (GST-IRAK1, quinasa IRAK1, Carna) a una concentración final de 3 nM; El ATP (Sigma) estaba a una concentración final de 97 pM; los sustratos utilizados para la reacción de la quinasa fueron el polipéptido marcado con 5-FAM (5-carboxifluoresceína) (5-FAM-IPTSPITTT<y>F<f>FKKK-COOH) y el péptido sustrato<f>A<m>-P8 (GL Biochem) a concentraciones finales de 5 pM.
En este ensayo, se prepararon soluciones madre 500 pM de los compuestos en DMSO al 100 % y se diluyeron en serie 4 veces hasta el 10° gradiente de concentración con DMSO al 100 %, seguido de una dilución 10 veces en el tampón del compuesto (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %) para dar diluciones intermedias de los compuestos a una concentración final de 10 pM-0,04 nM que contenía DMSO al 10 %. Se transfirieron 5 pL de la dilución intermedia a una placa negra de 384 pocillos.
IRAK1 se diluyó a 7,5 nM en el tampón quinasa (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %, DTT 2 mM). Se transfirieron 10 pL de la dilución de IRAK1 a la placa de 384 pocillos y se coincubó con el compuesto durante 10 15 min.
El sustrato y el ATP se diluyeron a 12,5 pM y 242,5 pM con tampón de reacción (HEPES 50 mM, pH 7,5, Brij-35 al 0,00015 %, MgCl2 10 mM), respectivamente. Se transfirieron 10 pL de la dilución a una placa de 384 pocillos y se incubaron a 28 °C durante 1 h. La reacción se terminó añadiendo 25 pL de EDTA 50 mM a la placa de 384 pocillos.
La inhibición de IRAK1 por los compuestos se calculó midiendo la tasa de sustrato fosforilado utilizando un lector Caliper EZ (PerkinElmer) y la CI50 Se calculó mediante el software XL-fit. Los resultados muestran que los compuestos divulgados en la presente memoria tienen una actividad inhibidora selectiva significativa en IRAK4 y la relación de CI50 (nM) de IRAK1 a IRAK4 es superior a 500, preferiblemente superior a 200. En particular, a continuación, se muestran algunos valores de actividad de compuestos ejemplares: los valores de CI50 para los compuestos divulgados en la presente memoria que inhiben la actividad de |RAK1 humana se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. CI50 para inhibir la actividad IRAK1 humana
Como puede verse en la Tabla 2, los compuestos divulgados en la presente memoria tienen una selectividad significativa para IRAK4 humana en comparación con IRAK1.
Ejemplo de ensayo 3. Experimentos para determinar hERG de los compuestos divulgados en la presente memoria
Este experimento evaluó la seguridad cardíaca de los compuestos divulgados en la presente memoria, y para la detección se utilizó una línea celular HEK-293 que expresa establemente el canal iónico de potasio hERG.
Instrumentos:
Amplificador: adquirido en HEKA (Alemania), EPC10
Micromanipulador: adquirido en Sutter Instruments (EE. UU.), MP225
Extractor de micropipetas: adquirido en Sutter Instruments (EE. UU.), P97
Microscopio: adquirido en Nikon, TE300
Tubo de vidrio capilar: adquirido en Sutter Instruments (EE. UU.), BF150-86-10
Software de adquisición y análisis de datos: PatchMaster, Igor Pro 6.0 y GraphPad Prism 5.0
Procedimientos:
Las preparaciones madre de los compuestos de ensayo se diluyeron en DMSO en diluciones de 0,3 mM, 1 mM y 3 mM. Las preparaciones madre de los compuestos de ensayo se diluyeron en un tampón extracelular (NaCl 140 mM, KCl 3,5 mM, MgCl2 1 mM), CaCh 2 mM, glucosa 10 mM,<h>E<p>ES 10 mM, NaH2PO4 1,25 mM, ajustado a pH 7,4 con NaOH) para dar soluciones de trabajo de los compuestos de ensayo a concentraciones de 0,3 pM, 1 pM, 3 pM, 10 pM y 30<ji>M. Las soluciones de trabajo de los compuestos de ensayo se trataron ultrasónicamente durante 20 min. Registro zonal: bajo un microscopio invertido, los electrodos de registro se controlaron mediante un micromanipulador para que entraran en contacto con la célula. Se aplicó un voltaje negativo para crear una conexión en forma de G-omega. Después de formar la conexión en forma de G-omega, se proporcionó una rápida compensación de capacitancia. Bajo el voltaje negativo continuo, la membrana celular se rompió para formar una configuración de registro de células completas. En la configuración de registro de células completas, se proporcionó una compensación de capacitancia lenta y se registraron los valores de capacitancia de membrana y resistencia en serie.
Esquema de estimulación de voltaje para la corriente de potasio hERG celular: el voltaje de sujeción de la membrana celular fue de -80 mV; primero se elevó el voltaje de -80 mV a 30 mV, se mantuvo durante 2,5 seg, y rápidamente se elevó y mantuvo en -50 mV durante 4 seg, excitando así la corriente de cola del canal hERG. La adquisición de datos se realizó cada 10 seg. Se utilizó -50 mV para la detección de corriente de drenaje.
Los cubreobjetos con células se colocaron en la cámara de registro de un microscopio invertido. Los compuestos de control negativo y de ensayo fluyeron a través de la cámara de registro en un orden ascendente de concentración por perfusión por gravedad para actuar rápidamente sobre las células. Durante el registro, el tampón extracelular se hizo circular continuamente mediante una bomba de vacío. La corriente detectada en una célula en el control negativo se usó como fondo para la célula. Cada concentración se dejó actuar durante 5 min o hasta que se estabilizara la corriente. Todos los experimentos fueron realizados a temperatura ambiente.
Análisis de los datos:
^Corriente de la cola del pico del compuesto^
La corriente de cada concentración se normalizó primeroComente de la cola del pico del vehículoi y luego se calculó la ^Corriente de la cola del pico del compuesto^
tasa de inhibiciónCorriente de la o te del pico del vehículoge calcularon estadísticas básicas para cada concentración, incluida la media, la desviación estándar (SD), el error estándar (SE) y las réplicas (n). La curva dependiente de la dosis se ajustó con la siguiente ecuación y se calculó la concentración inhibidora mitad de la máxima (CI50) de los compuestos de ensayo:
En donde C representa la concentración del compuesto de ensayo, CI50 representa la concentración inhibidora mitad de la máxima y h representa el coeficiente de Hill. El ajuste de las curvas y el cálculo de CI50 fueron realizados por el software GraphPad Prism 5.0.
Los resultados muestran bajas tasas de inhibición de los compuestos divulgados en la presente memoria para hERG humano, que son incluso significativamente superiores al compuesto de control A. La tasa de inhibición de los compuestos a 30 pM para hERG es inferior al 50 %, preferiblemente inferior al 30 % de la del compuesto A. En particular, algunos valores de tasa de inhibición de compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 3. Inhibición de 30 |jM para hERG
Como puede verse en la Tabla 3, los compuestos divulgados en la presente memoria tienen bajas tasas de inhibición para hERG humano mientras que tienen una superioridad significativa sobre el compuesto A.
Ejemplo de ensayo 4. Determinación de los datos de inhibición dependiente del tiempo (TDI) de los compuestos divulgados en la presente memoria
Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto de inhibición dependiente del tiempo de los compuestos sobre CYP3A4 en la superfamilia P450 humana. Los microsomas mixtos de hígado humano utilizados en este ensayo se adquirieron en Corning (EE. UU.).
Los compuestos de ensayo se coincubaron con los microsomas de hígado humano y un sustrato sonda midazolam (CYP3A4), y la concentración de los compuestos de ensayo se fijó en 30 j M. La reacción se inició añadiendo coenzima NADPH y se terminó añadiendo acetonitrilo disuelto previamente con patrón interno. Una vez precipitadas las proteínas, se centrifugó el sobrenadante. El metabolito característico 1-hidroximidazolam (CYP3A4) en el sobrenadante se analizó mediante LC-MS/MS. Finalmente, se analizó la influencia de los compuestos de ensayo sobre la producción de los metabolitos característicos basándose en los datos obtenidos. Se utilizó un inhibidor selectivo (verapamilo para CYP3A4-M) como control positivo.
Los resultados muestran que los compuestos en los ejemplos de la presente invención no tienen una inhibición significativa dependiente del tiempo sobre el CYP3A4 humano. En particular, los valores de TDI de algunos compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 4. Inhibición dependiente del tiempo (TDI) en CYP3A4 humano a una concentración de 30 j M
Ejemplo de ensayo 5. Determinación de los datos de unión a proteínas plasmáticas (PPB) de los compuestos divulgados en la presente memoria
El experimento está destinado a determinar los datos de unión a proteínas plasmáticas (PPB) de los compuestos de ensayo divulgados en la presente memoria.
En el experimento de PPB, la matriz de administración final contenía el compuesto de ensayo o un compuesto de referencia con una concentración de 1j My DMSO con un contenido del 0,2 %.
Recogida de muestras en el tiempo inicial: se añadieron 25j Lde la matriz que contenía el compuesto a una placa colectora de 96 pocillos en blanco y la placa se almacenó a -20 °C.
Se preparó un dispositivo de diálisis equilibrado. Se añadieron 100j Lde tampón al lado receptor de la placa de diálisis en equilibrio. Luego, se añadieron 100j Lde la matriz de administración que contenía el compuesto o el compuesto de referencia en un lado de administración de la placa de diálisis en equilibrio. La placa de diálisis en equilibrio preparada se colocó en un agitador a 37 °C y se agitó durante 5 h a 60 rpm. La muestra se preparó al final del cultivo (5 h):
Preparación de la muestra en el lado receptor: se tomaron 25j Lde muestra del lado receptor y se colocaron en una placa recolectora de muestras de 96 pocillos, y se añadieron 25j Lde una matriz correspondiente (plasma en blanco) para mezclar; se añadieron 200j Lde ACN que contenía un estándar interno, se agitó durante 10 minutos a 600 rpm y se centrifugó a 5.594 g durante 15 min.
Preparación de la muestra en el lado de administración: se tomaron 25 pL de la muestra que contenía el compuesto de ensayo y el compuesto de referencia del lado de administración y se añadieron 25 pL de un tampón en blanco para mezclar; se añadieron 200 pL de ACN que contenía un estándar interno, se agitó durante 10 minutos a 600 rpm y se centrifugó a 5.594 g durante 15 min.
Preparación de la muestra en el tiempo inicial: la muestra que contenía el compuesto de ensayo y el compuesto de referencia se volvió a fundir a 37 °C en el tiempo inicial y luego se mezcló con la matriz correspondiente (tampón en blanco) en el mismo volumen (25 pL); se añadieron 200 pL de ACN que contenía un estándar interno, se agitó durante 10 minutos a 600 rpm y se centrifugó a 5.594 g durante 15 min.
Después de centrifugar todas las muestras, se tomaron 50 pL de un sobrenadante y se añadieron a 50 pL de agua ultrapura para mezclar, y las muestras se enviaron a cromatografía líquida-espectrometría de masas. Los resultados muestran que los compuestos en los ejemplos de la presente invención tienen una tasa de unión a proteínas moderada en el plasma de seres humanos, ratas y ratones, y tienen poca diferencia de unión entre especies, que puede incluso ser significativamente menor que el compuesto de control A. En particular, los datos de PPB para algunos compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 5. Datos de unión a proteínas plasmáticas (PPB)
Ejemplo de ensayo 6. Inhibición de la liberación de la citoquina TNF-a en ratones hembra Balb/c inducidos por LPS mediante los compuestos divulgados en la presente memoria
Procedimientos
Se asignaron aleatoriamente ratones hembra Balb/c a grupos, cada uno de los cuales contenía 4 ratones, incluido un grupo control vehículo, un grupo modelo vehículo, un grupo modelo referencia y grupos modelo compuesto. Los animales de control recibieron una inyección intraperitoneal de solución salina normal (10 mL/kg) y los animales modelo recibieron estimulación con LPS (Sigma No. de CAT L2630, i.p., 10 mL/kg, 0,2 mg/kg). A los compuestos de ensayo, se añadieron secuencialmente DMSO, Solutol y PBS 10 mM para preparar una solución o suspensión de la concentración requerida para la administración. Para el vehículo, se mezclaron DMSO, Solutol y PBS 10 mM en una proporción de volumen de 5:15:80. Los animales se administraron mediante sonda oral (10 mL/kg) 16 h antes de la estimulación con LPS (o solución salina) en dosis predeterminadas y se sacrificaron con CO2 1,5 h después de la estimulación para la extracción de sangre cardíaca. La sangre completa no se anticoaguló, se incubó en hielo húmedo durante 1,5 h y se centrifugó a 2.000 x g a 4 ° C durante 10 min para separar el suero. El suero se congeló a -80 °C para el ensayo de TNF-a. La cuantificación de TNF-a se realizó mediante el kit de ELISA de TNF-a según las instrucciones del fabricante. Las lecturas de absorbancia a A450 se midieron con un lector de microplacas SpectraMax i3x (Molecular Device) para calcular la inhibición de los compuestos, y la CI50 se calculó con el software GraphPad Prism 7.0.
Los resultados de los ensayos muestran que los compuestos en los ejemplos de la presente invención tienen un efecto inhibidor significativo sobre la liberación de la citoquina TNF-a en ratones hembra Balb/c inducidos por LPS, y la tasa de inhibición es superior al 50 %, preferiblemente superior al 70 %. En particular, algunos valores de tasa de inhibición de compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 6. Tasa de inhibición de la liberación de la citoquina TNF-a en ratones hembra Balb/c inducidos por LPS
Ejemplo de ensayo 7. Determinación de la inhibición de cinco subtipos principales de enzima CYP450 en microsomas de hígado humano mediante los compuestos divulgados en la presente memoria.
Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto inhibidor de los compuestos de ensayo sobre 5 enzimas principales en la superfamilia P450 humana, CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4-M. Los microsomas mixtos de hígado humano utilizados en este ensayo se adquirieron en Corning (EE. UU.). El compuesto de ensayo (compuesto 14) se coincubó a 7 concentraciones con microsomas de hígado humano y cinco sustratos de sonda (fenacetina para CYP1a2, diclofenaco para CYP2C9, mefenitoína para CYP2C19, dextrometorfano para CYP2D6, midazolam para CYP3A4-M, mixto). Véase la tabla, a continuación. La reacción se inició añadiendo coenzima NADPH y se terminó añadiendo acetonitrilo que contenía patrón interno. Una vez precipitadas las proteínas, se centrifugó el sobrenadante. Los metabolitos característicos en el sobrenadante (acetaminofeno para CYP1A2, 4-hidroxidiclofenaco para CYP2C9, 4-hidroximefenitoína para CYP2C19, dextrorfano para CYP2D6, 1-hidroximidazolam para CYP3A4-M) se analizaron mediante LC-MS/MS. Finalmente, se analizó la influencia de los compuestos de ensayo sobre la producción de los metabolitos característicos basándose en los datos obtenidos. Se puede utilizar un inhibidor selectivo (ketoconazol para CYP3A4-M) como control positivo. Todas las muestras se ensayaron por duplicado.
Los resultados de los ensayos muestran que todos los compuestos de los ejemplos de la presente invención no tienen ningún efecto de inhibición obvio sobre los 5 subtipos de CYP humano, y el efecto de inhibición sobre los 3 subtipos 1A2, 2C9 y 2C19 es obviamente menor que el del compuesto de control A. En particular, algunos valores de la tasa de inhibición de compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 7. Inhibición de los compuestos de los cinco subtipos principales de enzima CYP450 en microsomas de hígado humano CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 (CI50, nM)
Ejemplo de ensayo 8. PK de los compuestos divulgados en la presente memoria en rata
Las ratas utilizadas para el estudio farmacocinético en el ejemplo preferido de la presente invención fueron ratas SD macho de grado SPF (B&K Universal, Shanghai).
Vía de administración: una dosis única mediante sonda oral o inyección intravenosa.
Puntos de muestreo: 0,083 h, 0,25 h, 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h y 24 h después de la administración
Procesamiento de las muestras: se recogieron 0,2 mL de sangre venosa y se dejaron reposar en hielo antes de la centrifugación para separar el plasma (condiciones de centrifugación: 8.000 rpm, 6 min, 4 °C). El plasma separado se almacenó a -80 °C antes del análisis.
Solución de trabajo de estándar interno: se añadió una cantidad adecuada de solución madre de estándar interno de tolbutamida a 645.000 ng/mL a un matraz volumétrico y se diluyó hasta el volumen con metanol. La solución se mezcló bien para dar una solución de trabajo de estándar interno con una concentración de 50 ng/mL.
Pretratamiento de las muestras: se añadieron 50 pL de plasma a un tubo de centrífuga de 1,5 mL y se añadieron 250 pL de solución de estándar interno (metanol del mismo volumen para el control en blanco). La solución se mezcló bien mediante vórtex y se centrifugó durante 5 min a 14.000 rpm. Se transfirieron 200 pL del sobrenadante a una placa de alimentación de muestras de 96 pocillos y se cargaron en un sistema LC-MS/MS.
Condiciones de LC:
Columna: ACQUITY UPLC BEH C18 1,7 pm (50 mm * 2,10 mm)
Fase móvil: A: ácido fórmico acuoso al 0,1 %; B: ácido fórmico al 0,1%en acetonitrilo
Caudal: 0,5 mL/min
El sistema de procesamiento de datos fue el software Analyst (Applied Biosystems, EE. UU., versión 1.5.5).
Los resultados muestran que los compuestos en los ejemplos de la presente invención tienen buenas características farmacocinéticas en ratones, muestran excelentes tiempos de exposición y retención en animales y tienen una semivida adecuada y una buena absorción del fármaco. En particular, los datos farmacocinéticos de algunos compuestos ejemplares son los siguientes:
Tabla 8. Datos de estudios farmacocinéticos para una dosis única por sonda oral de diferentes compuestos en ratones ICR

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I o un estereoisómero, un racemato, un tautómero, un compuesto marcado isotópicamente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde, el anillo A es heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-12 miembros que contiene al menos uno de N; R1, R2 y R3 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH y los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R: hidrocarbilo alifático(C1-C12), hidrocarbilo alifático(C1-C12) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-20 o heteroarilo de 5-14 miembros, y -NRaRb; W se selecciona de O, S, NH y es un enlace sencillo; Ra y Rb se selecciona cada uno independientemente de H e hidrocarbilo alifático(C1-C12); cada R se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, SH, NRaRb y los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R': hidrocarbilo alifático(C1-C12), hidrocarbilo alifático(C1-C12) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos, cicloalquilo C3-12, heterociclilo de 3-12 miembros y arilo C6-20 o heteroarilo de 5-14 miembros; cada R' se selecciona independientemente de halógeno, CN, OH, SH y NRaRb; y n se selecciona de 1,2 y 3; y m se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5 y 6.
  2. 2. El compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde el "hidrocarbilo alifático(C1-C12) que comprende opcionalmente uno, dos o más heteroátomos" puede seleccionarse de hidrocarbiloxi alifático(C1-C12), hidrocarbiltio alifático(C1-C12), hidrocarbiloxi alifático(C1-C6)hidrocarbilo alifático(C1-C6), hidrocarbiltio alifático(C1-C6)hidrocarbilo alifático(C1-C6), N-hidrocarbilamino alifático(C1-C3)hidrocarbilo alifático(C1-C6), y N,N-dihidrocarbilamino alifático(C1-C3)hidrocarbilo alifático(C1-C6); el "heteroarilo de 5-14 miembros o heterociclilo de 5-12 miembros que contiene al menos un N" se selecciona de piridina, pirrol, piperidina y tetrahidropirrol; el hidrocarbilo alifático(C1-C12) se puede seleccionar de alquilo(C1-C12), alquenilo(C2-C12) y alquinilo(C2-C12), y preferiblemente, el hidrocarbilo alifático(C1-C12) se puede seleccionar de alquilo(C1-C6), alquenilo(C2-C6) y alquinilo(C2-C6); el "halógeno" se selecciona de F, Cl, Br e I; y el “cicloalquilo C3-12" puede seleccionarse de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
  3. 3. El compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde el R1, R2 y R3 puede seleccionarse cada uno independientemente de los siguientes grupos opcionalmente sustituidos con uno, dos o más R: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 1-etiletenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 2 -metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 1-hexenilo, etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 1-metil-2-propinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 1-hexinilo, ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxi, etoxilo, propoxi, butoxi, pentiloxi, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metoxietilo, etoxiletilo, propoxietilo, metoxipropilo, etoxilpropilo, propoxipropilo, N-metilaminometilo, N-metilaminoetilo, N-etilaminoetilo, N,N-dimetilaminometilo, N,N-dimetilaminoetilo, N,N-dietilaminoetilo, amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, tetrahidropirrolilo, piperidinilo, piridilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
    y e l"?" indica el sitio de conexión del grupo.
  4. 4.El compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-3, en donde en el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente, el profármaco o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el compuesto de fórmula I se puede seleccionar de las siguientes estructuras de fórmula Ia, fórmula Ib, fórmula Ic, fórmula Id y fórmula Ie:
    en la fórmula Ia, fórmula Ib, fórmula Ic, fórmula Id y fórmula Ie, R1, R2, R3, m, n y W son como se definen en la fórmula I.
  5. 5. El compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto de fórmula I se puede seleccionar de las siguientes estructuras:
    ��
    ��
    ��
    ��
  6. 6. Un método de preparación para el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-5, en donde el método de preparación comprende:
    (a1) hacer reaccionar M-1 y M-2 para dar M-3, en donde la reacción se puede realizar en presencia de EDCl.HCl y piridina; y (a2) hacer reaccionar M-3 RxLi, en donde Rx se selecciona de Ri y un grupo de Ri que tiene hidroxilo con el hidroxilo sustituido con cuando Rx es un grupo de Ri tener que tiene hidroxilo con el hidroxilo sustituido con v<v* , se requiere que la reacción se realice en presencia de un acido y un reductor para dar la formula I, en>donde el ácido puede ser HCl y el reductor puede ser borohidruro de sodio; R1, R2, R3, m y W en las etapas anteriores son como se definen en la fórmula I, el L1 es un grupo saliente y puede seleccionarse de halógeno y -OT.
  7. 7. Un método de preparación para el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-5, en donde el método de preparación comprende:
    (b1) hacer reaccionar N-1 y RxLi, donde Rx se selecciona de R1 y un grupo de R1 que tiene hidroxilo con el hidroxilo
    sustituido con cuando R<x>es un grupo de R1 que tiene hidroxilo con el hidroxilo sustituido con se requiere que la reacción se realice en presencia de un ácido y un reductor para dar N-2, en donde el ácido puede ser HCl y el reductor puede ser borohidruro de sodio; (b2) reducir el N-2 obtenido en la etapa anterior para dar N-3, en donde un reductor puede ser Pd/C; y (b3) hacer reaccionar el N-3 y M-2 para dar la fórmula I. R1, R2, R3, m y W en las etapas anteriores son como se definen en la fórmula I, el L1 es un grupo saliente y puede seleccionarse de halógeno y -OT.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-5.
  9. 9. Uso del compuesto de fórmula I o el estereoisómero, el racemato, el tautómero, el compuesto marcado isotópicamente o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según las reivindicaciones 1-5 o la composición farmacéutica según la reivindicación 8 en la preparación de un medicamento para prevenir y/o tratar enfermedades o trastornos mediados por IRAK.
  10. 10. El uso según la reivindicación 9, en donde las enfermedades o trastornos se seleccionan entre tumores, gota, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, síndrome metabólico, aterosclerosis, infarto de miocardio, sepsis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma, artritis reumatoide, alergia y similares.
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