TW202115015A - Irak抑制劑及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽，以及包含其的醫藥組合物，其製備方法，及其醫藥用途，該式I結構如下：

Description

IRAK抑制劑及其製備方法和用途
本發明涉及藥物化學領域，具體的涉及一種適用於治療癌症和與白細胞介素-1受體相關激酶(IRAK)相關的炎性疾病的化合物，並且更具體地是調節IRAK-4的功能的化合物。
白細胞介素-1受體相關激酶(IRAK) 是存在於細胞內的一類絲/蘇胺酸蛋白激酶家族，有四個成員：IRAK1，IRAK2，IRAK-M和IRAK4，共同特徵是具有典型的N-末端死亡結構域，該結構域介導與MyD88-家族銜接蛋白和位於中心的激酶結構域之間的相互作用，其中IRAK1和IRAK4具有激酶活性。IRAK4是Toll樣受體(TLR)/白介素-1受體(IL-1R)介導的炎症信號轉導通路下游的關鍵因子，TLR細胞外部分識別病原特異性分子（如脂多醣，多肽，病毒DNA等），與配體結合後，細胞內部分招募MyD88等形成複合體，激活IRAK1自磷酸化，進而活化下游絲氨酸/蘇氨酸激酶TAK1，激活NF-κB及MAPK信號通路，隨後産生促炎細胞因子、趨化因子和破壞性酶，最終導致産生炎症反應，介導先天性免疫。IL-1R參與宿主防禦和造血，是連接先天免疫和獲得性免疫的橋梁。(Flannery, et. al. Biochem. Pharmacol., 2010, 80 (12): 1981-1991)。
類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種慢性、炎性、系統性的自身免疫性疾病，以關節和關節組織非化膿性炎症爲主要特徵, 主要表現爲關節滑膜炎，終致關節的軟骨、韌帶、肌腱等各種組織以及多臟器損害。研究顯示，在RA患者中有多種免疫細胞參與並介導了自身免疫性炎症，其中包括T/B淋巴細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等。同時也有大量研究證明細胞因子與RA疾病直接關聯，如白介素類（IL-1/IL-6等），TNF-α等。
研究表明，在LPS或CpG誘導的人白細胞中，IRAK4抑制劑能够有效地阻斷促炎細胞因子腫瘤壞死因子(TNF)的産生；在膠原蛋白誘導關節炎的小鼠模型中，IRAK4抑制劑能够顯著抑制TNF的釋放，從而控制疾病的進程；在MyD88依賴性炎症性痛風小鼠模型中，IRAK4抑制劑能够劑量依賴性地阻斷白細胞浸潤(Priscilla N, et. al. J. Exp. Med., 2015, 13 (212): 2189-2201)。
因此可以認爲，IRAK4依賴性的TLR/IL-1R信號通路的過度激活與類風濕性關節炎發生發展密切相關，另多項研究也證實，IRAK4酶活化與以下疾病的發生發展密切相關，如腫瘤、痛風、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、代謝綜合症、動脉粥樣硬化、心肌梗死、膿血症、炎症性腸病、哮喘和過敏等疾病(Chaudhary D, et. al., J. Med. Chem. 2015, 58 (1): 96-110)。
為解決現有技術中存在的問題，本發明提供如下式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽：
Figure 02_image001
式I
其中，環A爲含有至少一個含N的5-14元雜芳基或5-12元雜環基；
每個R1 、R2 、R3 各自獨立的選自氫、鹵素、CN、OH或任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子（C1 -C12 ）脂肪烴基，C3-12 環烷基、3-12元雜環基、C6-20芳基或5-14元雜芳基、-NRa Rb ；
W選自O，S，NH，單鍵；
每個Ra 、Rb 獨立的選自H、（C1 -C12 ）脂肪烴基；
每個R獨立的選自鹵素、CN、OH、SH、NRaRb或選自任選被一個、兩個或更多個R’取代的如下基團：（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子（C1 -C12 ）脂肪烴基，C3-12 環烷基、3-12元雜環基、C6-20 芳基或5-14元雜芳基；
每個R’獨立的選自鹵素、CN、OH、SH、NRa Rb ；
n選自1、2、3；m選自1、2、3、4、5、6。根據本明的實施方案，
所述“任選地包含一個、兩個或更多個雜原子（C1 -C12 ）脂肪烴基”可以選自（C1 -C12 ）脂肪烴基氧基、（C1 -C12 ）脂肪烴基巰基，（C1 -C6 ）脂肪烴基氧基（C1 -C6 ）脂肪烴基、（C1 -C6 ）脂肪烴基巰基（C1 -C6 ）脂肪烴基、N-（C1 -C3 ）脂肪烴基胺基（C1 -C6 ）脂肪烴基、N,N-二-（C1 -C3 ）脂肪烴基胺基（C1 -C6 ）脂肪烴基；
所述“含有至少一個含N的5-14元雜芳基或5-12元雜環基”是指所述雜芳基或雜環基中至少含有一個氮原子，還可以含有其他選自N、O、或S的一個或多個雜原子，例如選自選自吡啶，吡咯，呱啶，四氫吡咯。
所述（C1 -C12 ）脂肪烴基可以選自（C1 -C12 ）烷基、（C2 -C12 ）烯基、（C2 -C12 ）炔基，優選的，所述（C1 -C12 ）脂肪烴基可以選自（C1 -C6 ）烷基、（C2 -C6 ）烯基、（C2 -C6 ）炔基；
所述“鹵素”選自F、Cl、Br、I；
所述“C3-12 環烷基”可以選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
根據本發明的實施方案，
所述R1 、R2 、R3 可以各自獨立的選自任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、N-甲基胺甲基、N-甲基胺乙基、N-乙基胺乙基、N,N-二甲基胺甲基、N,N-二甲基胺乙基、N,N-二乙基胺乙基、氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、四氫吡咯基、呱啶基、吡啶基，吡嗪基、吡咯基，咪唑基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、
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；
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；所述
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示意所述基團的連接位點。
根據本發明的實施方案，如所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽中，式I所示的化合物可以選自如下式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie結構：
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式Ia                                    式Ib
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式Ic                                    式Id
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式Ie
所述式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie中，R1 ，R2 ，R3 ，m，n，W如式I所定義。
根據本發明的實施方案，所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽中，式I所示的化合物可以選自如下結構：
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。
本發明還提供所述的式I所示的化合物(包括式Ia~式Ie)、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽的製備方法，但不僅限於以下描述的方法。
在一些實施例中，所述製備方法可以包括如下步驟：
Figure 02_image632
（a1）採用M-1與M-2生成M-3，所述反應可以在EDCl.HCl、吡啶存在條件下進行；
（a2）M-3與Rx L1 反應，其中Rx 選自R1 或帶有羥基的R1 中羥基被
Figure 02_image634
取代的基團；且當Rx 選自帶有羥基的R1 中羥基被
Figure 02_image634
取代的基團時，反應需進一步包括經酸性、還原條件得到式I産品，所述酸性條件可以選自HCl，還原條件可以選自硼氫化鈉； 所述步驟中，R1 ，R2 ，R3 ，m，W如式I所定義；所述L1 爲離去基團，可以選自鹵素或OTs。
在一些實施例中，所述製備方法可以包括如下步驟：
Figure 02_image636
（b1）N-1與Rx L1 反應，其中Rx 選自R1 或帶有羥基的R1 中羥基被
Figure 02_image634
取代的基團；且當Rx 選自帶有羥基的R1 中羥基被
Figure 02_image634
取代的基團時，反應需進一步包括經酸性、還原條件得到N-2産品；該步驟中，所述酸性條件可以選自HCl，還原條件可以選自硼氫化鈉；
（b2）將上步反應得到的N-2還原得到N-3；所述還原劑可以選自Pd/C；
（b3）將N-3和M-2反應得到式I。
所述步驟中，R1 ，R2 ，R3 ，m，W如式I所定義；所述L1 爲離去基團，可以選自鹵素或OTs。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含如本發明所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方案中，本發明所述的醫藥組合物包含治療有效量的本發明所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽。
本發明進一步提供式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽在製備IRAK抑制劑中的用途。
本發明進一步提供式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽在製備預防/和治療IRAK介導的疾病或病症的藥用中的用途。
根據本發明的實施方案，所述IRAK介導的疾病或病症選自腫瘤、痛風、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、代謝綜合症、動脉粥樣硬化、心肌梗死、膿血症、炎症性腸病、哮喘、類風濕性關節炎和過敏等疾病。
本發明還提供式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽在製備預防和/或治療與白細胞介素-1受體相關激酶的疾病或病症的藥物中的用途。
本發明還提供一種IRAK介導的疾病或病症的預防和/或治療方法，包括向有此需要的個體施用治療有效量的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽或所述藥物組合物。
在一些實施方案中，所述IRAK選自IRAK4相關激酶。
本發明還提供一種與白細胞介素-1受體相關疾病的預防和/或治療方法，包括向有此需要的個體施用治療有效量的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽或所述藥物組合物。
根據本發明的實施方案，所述與白細胞介素-1受體相關激酶的疾病或病症選自腫瘤、痛風、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、代謝綜合症、動脉粥樣硬化、心肌梗死、膿血症、炎症性腸病、哮喘、類風濕性關節炎、敗血症、自身免疫性疾病和過敏等疾病。
本發明的方法可包括單獨給予本發明化合物、以及將本發明化合物與一種或多種其它化學治療劑組合給藥。多種藥物的給藥可以同時或相繼進行。
除非另有說明，本發明說明書和申請專利範圍中記載的基團和術語定義，包括其作爲實例的定義、示例性的定義、優選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結合。這樣的組合和結合後的基團定義及化合物結構，應當屬於本發明說明書記載的範圍內。
本發明說明書和申請專利範圍所記載的數值範圍，當該數值範圍被定義爲“整數”時，應當理解爲記載了該範圍的兩個端點以及該範圍內的每一個整數。例如，“0~6的整數”應當理解爲記載了0、1、2、3、4、5和6的每一個整數。“更多個”表示三個或三個以上。
本文所述任選的被取代基所取代的情形涵蓋了無取代以及被一個或多個取代基所取代的情形，例如“任選被一個、兩個或更多個R取代”意味著可以不被R取代（無取代）或被一個、兩個或更多個R取代。
術語“鹵素”指F、Cl、Br和I。換言之，F、Cl、Br和I在本說明書中可描述爲“鹵素”。
術語“脂肪烴基”包括飽和或不飽和，直鏈或支鏈的鏈狀或環狀烴基，所述脂肪烴基的類型可選自烷基、烯基、炔基等，所述脂肪烴基的碳原子數優選爲1~12，還可以爲1~10，進一步的優選範圍爲1~6，具體可包括但不限於如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基、1-己炔基、環丙基、環丁基、環戊基和環己基；
所述“脂肪烴基”可以任選地包含一個、兩個或更多個雜原子（或解釋爲任選地雜原子插入至脂肪烴基中任選地C-C鍵和C-H鍵）。適宜的雜原子對於本領域技術人員而言是顯而易見的，並且包括例如硫、氮、氧、磷和矽。所述包含雜原子的脂肪烴基基團可選自以下基團：（C1 -C6 ）脂肪烴基氧基、（C1 -C6 ）脂肪烴基巰基， (C1 -C6 )脂肪烴基氧基(C1 -C6 )脂肪烴基、(C1 -C6 )脂肪烴基巰基(C1 -C6 )脂肪烴基、N-(C1 -C3 )脂肪烴基胺基(C1 -C6 )脂肪烴基、N,N-二-(C1 -C3 )脂肪烴基胺基(C1 -C6 )脂肪烴基，例如可以爲甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、N-甲基胺甲基、N-甲基胺乙基、N-乙基胺乙基、N,N-二甲基胺甲基、N,N-二甲基胺乙基、N,N-二乙基胺乙基；其他基團中所含“脂肪烴基”部分同上述解釋。
術語“C3-12 環烷基”應理解爲表示飽和或不飽和的一價單環或雙環烴環，其具有3-12個碳原子，優選“C3-10 環烷基”。術語“C3-10 環烷基”應理解爲表示飽和的一價單環或雙環烴環，其具有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子。所述C3-10 環烷基可以是單環烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或者是雙環烴基如十氫化萘環。
術語“3-12元雜環基”意指飽和或不飽和的一價單環或雙環，其包含1-5個獨立選自N、O和S的雜原子，含雜原子的基團不具有芳香性，所述3-12元雜環基，優選“3-10元雜環基”。術語“3-10元雜環基”意指飽和的一價單環或雙環，其包含1-5個，優選1-3個選自N、O和S的雜原子。所述雜環基可以通過所述碳原子中的任一個或氮原子（如果存在的話）與分子的其餘部分連接。特別地，所述雜環基可以包括但不限於：4元環，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；5元環，如四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氧雜環戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元環，如四氫吡喃基、呱啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、呱嗪基或三噻烷基；或7元環，如二氮雜環庚烷基。任選地，所述雜環基可以是苯並稠合的。所述雜環基可以是雙環的，例如但不限於5,5元環，如六氫環戊並[c]吡咯-2(1H)-基環，或者5,6元雙環，如六氫吡咯並[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環。含氮原子的環可以是部分不飽和的，即它可以包含一個或多個雙鍵，例如但不限於2,5-二氫-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯並稠合的，例如但不限於二氫異喹啉基。根據本發明，所述3-12元雜環基可以進一步選自如下基團：
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。
術語“C6-20 芳基”應理解爲優選表示具有6-20個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環、雙環或三環烴環，優選“C6-14 芳基”。術語“C6-14 芳基”應理解爲優選表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子的一價芳香性或部分芳香性的單環、雙環或三環烴環（“C6-14 芳基”），特別是具有6個碳原子的環（“C6 芳基”），例如苯基；或聯苯基，或者是具有9個碳原子的環（“C9 芳基”），例如茚滿基或茚基，或者是具有10個碳原子的環（“C10 芳基”），例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基，或者是具有13個碳原子的環（“C13 芳基”），例如芴基，或者是具有14個碳原子的環（“C14芳基”），例如蒽基。
術語“5-14元雜芳基”應理解爲包括這樣的一價單環、雙環或三環芳族環系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子，特別是5或6或9或10個碳原子，且其包含1-5個，優選1-3各獨立選自N、O和S的雜原子並且，另外在每一種情况下可爲苯並稠合的。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它們的苯並衍生物，例如苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並咪唑基、苯並三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它們的苯並衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它們的苯並衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、哢唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有說明，雜環基或雜芳基包括其所有可能的異構形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性的非限制性實例，吡啶基或亞吡啶基包括吡啶-2-基、亞吡啶-2-基、吡啶-3-基、亞吡啶-3-基、吡啶-4-基和亞吡啶-4-基；噻吩基或亞噻吩基包括噻吩-2-基、亞噻吩-2-基、噻吩-3-基和亞噻吩-3-基。
在本文中，所述“3-12元雜環基”、“5-14元雜芳基”還可以進一步包括含N 的5-12元雜環基或5-14元雜芳基，即含N 的5-12元雜環基或5-14元雜芳基可選自“3-12元雜環基”、“5-14元雜芳基”術語定義範圍內的相應基團。
根據其分子結構，本發明的化合物可以是手性的，因此可能存在各種對映異構體形式。因而這些化合物可以以消旋體形式或光學活性形式存在。本發明的化合物或其中間體可以通過本領域技術人員通常知識的化學或物理方法分離爲對映異構體化合物，或者以此形式用於合成。在外消旋的胺的情况中，通過與光學活性的拆分試劑反應，從混合物制得非對映異構體。適當的拆分試劑的示例是光學活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙醯酒石酸、二苯甲醯酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當的N-保護的胺基酸（例如N-苯甲醯脯胺酸或N-苯磺醯基脯胺酸）或各種光學活性的樟腦磺酸。借助光學活性的拆分試劑（例如固定在矽膠上的二硝基苯甲醯基苯基甘氨酸、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的異丁烯酸酯聚合物），也可有利地進行色譜對映體拆分。用於此目的的適當的洗脫劑是含水或含醇的溶劑混合物，例如，己烷/異丙醇/乙腈。
藥學上可接受的鹽可以是例如在鏈或環中具有氮原子的具有足够鹼性的本發明的化合物的酸加成鹽，例如與如下無機酸形成的酸加成鹽：例如鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氫鹽、或者與如下有機酸形成的酸加成鹽：例如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、烟酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
另外，具有足够酸性的本發明的化合物的另一種適合的藥學上可接受的鹽是鹼金屬鹽（例如鈉鹽或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣鹽或鎂鹽）、銨鹽，或與提供生理學可接受的陽離子的有機碱形成的鹽，例如與如下物質形成的鹽：鈉離子、鉀離子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。作爲實例，所述藥學上可接受的鹽包括基團-COOH與如下物質形成的鹽：鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、賴氨酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、絲氨醇、三羥基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
另外，鹼性含氮基團可用如下試劑季銨化：低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物如苄基和苯乙基溴化物等。作爲實例，藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、甲酸鹽或葡甲胺鹽等。
由於本發明的化合物可存在多個成鹽位點，所述“藥學上可接受的鹽”不僅包括本發明化合物其中1個成鹽位點上形成的鹽，而且還包括其中2、3或全部成鹽位點上形成的鹽。爲此，所述“藥學上可接受的鹽”中式（I）化合物與成鹽所需的酸的根離子（陰離子）或鹼的陽離子莫耳比可以在較大的範圍內變化，例如可以是4:1~1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
根據本發明，藥學上可接受的陰離子包括選自由無機酸或有機酸電離生成的陰離子。所述“無機酸”包括但不限於鹽酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸。所述“有機酸”包括但不限於甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、烟酸、撲酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
根據不同取代基的位置和性質，本發明的化合物還可以包含一個或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)構型存在，僅有一個不對稱中心時，産生外消旋混合物，含有多個不對稱中心時，得到非對映異構體混合物。在某些情况下，由於圍繞特定鍵的旋轉受阻還可能存在不對稱性，例如該中心鍵連接特定化合物的兩個被取代的芳族環。並且，取代基還可以順式或反式異構的形式存在。
本發明化合物還包括其各自所有可能的立體異構體，其是單一立體異構體或所述立體異構體（例如R-異構體或S-異構體，或者E-異構體或Z-異構體）的任意比例的任意混合物的形式。可通過任意適合的現有技術方法（例如色譜法，特別是例如手性色譜法）實現本發明的化合物的單一立體異構體（例如單一對映異構體或單一非對映異構體）的分離。
術語“互變異構體”是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而産生的官能團異構體。本發明化合物可表現出互變異構現象。互變異構的化合物可以存在兩種或多種可相互轉化的種類。質子移變互變異構體來自兩個原子之間共價鍵合的氫原子的遷移。互變異構體一般以平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構體時通常産生一種混合物，其理化性質與化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决於分子內的化學特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占優勢；而在酚中，烯醇型占優勢。本發明包含化合物的所有互變異構形式。
在本發明中，所涉及的化合物亦包括經同位素標記的化合物，所述經同位素標記的化合物與式I中所示的那些相同，但是其中一或多個原子被原子質量或質量數不同於通常天然存在的原子質量或質量數的原子替代。可摻入本發明的化合物的同位素的實例包括H、C、N、O、S、F及Cl的同位素，分別諸如2 H、3 H、13 C、11 C、14 C、15 N、18 O、17 O、32 P、35 S、18 F及36 Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明的化合物、其前藥、或者所述化合物或所述前藥的藥學上可接受的鹽在本發明的範圍內。本發明的某些經同位素標記的化合物，例如摻入放射性同位素(諸如3 H和14 C)的化合物可用於藥物和/或底物組織分布測定。氚（即3 H）和碳14（即14 C）同位素因易於製備和可檢測性而成爲特別優選的。再者，以較重的同位素（諸如氘，即2 H）替代可提供源自更高的代謝穩定性的某些治療優勢(例如增加的體內半衰期或减少的劑量需求)，並因此可在某些情况下是優選的。如權利要求所請求保護的本發明化合物可特別地限定以氘或氚替代。此外，取代基中出現的氫未單獨列明術語氘或氚並不表示排除氘或氚，而是同樣也可以包含氘或氚。
術語“有效量”或者“治療有效量”是指足以實現預期應用（包括但不限於如下定義的疾病治療）的本發明所述化合物的量。治療有效量可以取决於以下因素而改變：預期應用（體外或者體內），或者所治療的受試者和疾病病症如受試者的重量和年齡、疾病病症的嚴重性和給藥方式等，其可以由本領域普通技術人員容易地確定。具體劑量將取决於以下因素而改變：所選擇的特定化合物、所依據的給藥方案、是否與其它化合物組合給藥、給藥的時間安排、所給藥的組織和所承載的物理遞送系統。
術語“輔料”是指可藥用惰性成分。賦形劑種類的實例非限制性地包括粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑和稀釋劑等。賦形劑能增强藥物製劑的操作特性，即通過增加流動性和/或粘著性使製劑更適於直接壓縮。適用於上述製劑的典型的藥學上可接受的載體的實例爲：糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；澱粉類，例如玉米澱粉、木薯澱粉和土豆澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和甲基纖維素；磷酸鈣類，例如磷酸二鈣和磷酸三鈣；硫酸鈉；硫酸鈣；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；硬脂酸鹼土金屬鹽，例如硬脂酸鎂和硬脂酸鈣；硬脂酸；植物油類，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油和玉米油；非離子、陽離子和負離子表面活性劑；乙二醇聚合物；脂肪醇類；和穀物水解固形物以及其它無毒的可相容的填充劑、粘合劑、崩解劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧劑、潤滑劑、著色劑等在藥物製劑中常用到的輔料。
術語“溶劑化物”是本發明的化合物的那些形式，其以固體或液體的狀態通過與溶劑分子的配位作用形成配合物。水合物是溶劑化物的特定形式，其中配位作用是與水進行。在本發明中，優選的溶劑化物是水合物。進一步的，本發明通式I化合物的藥學上可接受的溶劑化物（水合物）是指化合物I與化學計量學的一個或多個分子的水或其他溶劑形成的共晶和包合物。可用於溶劑化物的溶劑包括但不限於：水、甲醇、乙醇、乙二醇和醋酸。
術語“前藥”或稱爲“藥物前體”，代表化合物在體內轉化爲前述通式或具體化合物所示的化合物。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化爲母體結構的影響。本發明前藥可以是酯，在本發明中酯可以作爲前藥的有苯酯類，脂肪族(C1-24 )酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裏的一個化合物包含羥基/羧基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前藥形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。
試劑英文縮寫對應的試劑名稱
試劑英文縮寫 試劑名稱
m-CPBA 間氯過氧苯甲酸
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
HATU O-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽
EDCI.HCl 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
Py 吡啶
DMAP 4-二甲氨基吡啶
EA 乙酸乙酯
TsCl或TosCl 對甲苯磺醯氯
NMP N-甲基吡咯烷酮
PE 石油醚
DAST 二乙胺基三氟化硫
有益效果
1）本發明提供了一種具有新穎結構的通式I化合物，經實驗驗證，本發明化合物對于IRAK4激酶活性有明顯的抑制作用，且相對於其他激酶，針對IRAK4激酶活性具有良好的選擇性抑制作用；
2）本發明化合物具有良好的用藥安全性、廣泛的適用性和較低的毒副作用，經實驗驗證，本發明化合物對人hERG的抑制率很低，對於人CYP3A4無明顯的時間依賴性抑制，對人、大鼠、小鼠的血漿蛋白結合率適中，種屬間的差異很小，同時，對人的5種CYP亞型均無明顯的抑制作用；
3）本發明化合物對LPS誘導的Balb/c雌性小鼠釋放TNF-α具有明顯的抑制作用；
4）本發明化合物具有良好的藥代動力學特徵，在動物體內顯示出良好的暴露量和滯留時間，且具有適宜的半衰期和良好的藥物吸收性。
具體實施方式
下文將結合具體實施例對本發明的技術方案做更進一步的詳細說明。應當理解，下列實施例僅爲示例性地說明和解釋本發明，而不應被解釋爲對本發明保護範圍的限制。凡基於本發明上述內容所實現的技術均涵蓋在本發明旨在保護的範圍內。
除非另有說明，以下實施例中使用的原料和試劑均爲市售商品，或者可以通過已知方法製備。
實施例1化合物001的合成
反應式
Figure 02_image658
Figure 02_image660
1．化合物3的合成
15攝氏度下依次向化合物1（50g）的二氯甲烷溶液（500mL）中加入DMAP(42.5g)，化合物2（63.4 g），和三乙胺（63.9g），並在25攝氏度下攪拌反應18小時。向反應液中加入二氯甲烷（200 mL）用水洗滌（300 mL*2），1M的稀鹽酸(300 mL*3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得到化合物3（98g，收率：99%）。
2．化合物4的合成
15攝氏度下向化合物3(50g)的四氫呋喃溶液（300mL）中加入1M稀鹽酸（300mL）並在25攝氏度下攪拌反應20小時。冷却到0攝氏度，用1M的氫氧化鈉溶液調到PH=9，用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液（300mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用石油醚（150mL）打漿得化合物4（39g,收率91%）。
3．化合物5及6的合成
-40攝氏度下向甲基溴化鎂(85.8 mL)的四氫呋喃溶液(500mL)中滴加化合物4(34.5g)的四氫呋喃溶液(200mL)，並在-40攝氏度下攪拌反應4小時，用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，萃取液用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用矽膠色譜柱純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得化合物5(4.3 g,收率10%)，化合物6(7.0g,收率17%)和混合物12g。
化合物5
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
7.79 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.52-4.41 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。
化合物6
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
7.79 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 2H)，1.23 (s, 3H)。
4．化合物8的合成
零下15攝氏度下向化合物7（2.0g）的濃硫酸（12mL，98%）溶液中滴加硝酸（1.6 mL,70%）的濃硫酸（1.6mL,98%）混合溶液。加完後混合體系零下15攝氏度攪拌2小時，將反應液緩慢傾倒入冰水中並攪拌5分鐘，抽濾，用水洗滌，收集固體减壓乾燥得到化合物8（2.5g，收率：97%）。
5．化合物9的合成
室溫下向化合物8（2.0g）的DMF（20mL）溶液中加入水合肼（2.4 mL,98%），加完後混合體系加熱到120攝氏度攪拌16小時，冷却到室溫，混合體系慢慢倒入冰水中並攪拌，抽濾，用水洗滌固體，收集固體减壓濃縮得到化合物9（1.3 g,收率：67%）。
6．化合物10的合成
15攝氏度下將化合物9（12.4g）和鈀碳（7g,10%）依次加入到400mL乙酸乙酯中。加完後混合體系在15攝氏度氫氣保護下攪拌18小時，將反應液中鈀碳濾掉後將濾液濃縮蒸乾得到化合物10（10.4g, 收率99%）。
7．化合物12的合成
25攝氏度下將EDCI.HC (2.6g)加到化合物10（1.5g）和化合物11（1.4g）的Py(15mL)溶液中，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液濃縮蒸乾，殘留物通過MeOH/H2 O=20mL/20mL打漿得到化合物12（1.3g，收率48%）。
8．化合物001即2-（（2-（反式-4-羥基-順式-4-甲基環己基）-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基）氨甲醯基）-6-甲基吡啶1-氧化物的合成
Figure 02_image664
25攝氏度下將碳酸銫（985mg）加入到化合物12（300mg）和化合物5（344mg）的5mL的DMF溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。反應液加到30mL水中，乙酸乙酯萃取（10mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=15-45%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物001（70 mg, 收率17%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
Figure 02_image662
14.16 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 7.77 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 4H), 1.22 (s, 3H). LCMS: Rt = 3.646 min, [M+H]+ = 411.1.
9．化合物11的合成
25攝氏度下將m-CPBA（25g）加到化合物13（10g）的200mL DCM溶液中，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液過濾，濾液用15.6g亞硫酸鈉配成的飽和溶液淬滅，混合溶液攪拌2小時，萃取，水相用稀鹽酸調至PH＜7，DCM萃取（50 mL*3），有機相合並濃縮，殘餘物用300mL EA打漿得到化合物11（10.1 g,收率90%）。
實施例2化合物010的合成
反應式：
Figure 02_image667
Figure 02_image669
1．化合物2的合成
15攝氏度下依次向化合物1（50g）的二氯甲烷溶液（500mL）中加入DMAP(42.5g)，TsCl（63.4g），和三乙胺（63.9g），並在25攝氏度下攪拌反應18小時。向反應液中加入二氯甲烷（200mL）用水洗滌（300mL*2），1M的稀鹽酸(300mL*3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得到化合物2（98g, 收率：99%）。
2．化合物3的合成
15攝氏度下向化合物2(50g)的四氫呋喃溶液（300mL）中加入1M稀鹽酸（300mL）並在25攝氏度下攪拌反應20小時。冷却到0攝氏度，用1M的氫氧化鈉溶液調到PH=9，用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液（300mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用石油醚（150mL）打漿得化合物3（39g,收率91%）。
3．化合物4及5的合成
-40攝氏度下向甲基溴化鎂(85.8mL)的四氫呋喃溶液(500mL)中滴加化合物3(34.5 )的四氫呋喃溶液(200mL)，並在-40攝氏度下攪拌反應4小時，用飽和氯化銨溶液(100mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，萃取液用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用矽膠色譜柱純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得化合物4(4.3 g,收率10%)，化合物5(7.0 g, 收率17%)和混合物12g。
化合物4
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) :
Figure 02_image662
7.79 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.52-4.41 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.46-1.35 (m, 2H), 1.19 (s, 3H)。
化合物5
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) :
Figure 02_image662
7.79 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 2H)，1.23 (s, 3H)。
4．化合物7的合成
25攝氏度下將m-CPBA（25g）加到化合物6（10g）的200mL DCM溶液中，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液過濾，濾液用15.6g亞硫酸鈉配成的飽和溶液淬滅，混合溶液攪拌2小時，萃取，水相用稀鹽酸調至PH＜7，DCM萃取（50 mL*3），有機相合並濃縮，殘餘物用300mL EA打漿得到化合物7（10.1 g, 收率90%）。
5．化合物9的合成
將80mL濃硫酸加入到500 mL三口瓶，冷却至零下7攝氏度，緩慢加入化合物8（10g），在此溫度下攪拌5分鐘後，冷却至零下15攝氏度，緩慢加入硝酸鉀（8.9g），在此溫度下攪拌1小時。合並的反應液倒入1.2L冰水中，將析出的固體過濾，濾餅溶于2L乙酸乙酯，加入4L碳酸氫鈉溶液調至鹼性，乙酸乙酯萃取(2 L*3)，有機相濃縮蒸乾，殘留物通過矽膠柱（DCM/MeOH=300/1）純化得到化合物9（12.3g，收率27%）。
6．化合物11的合成
室溫下將化合物9(400mg)，化合物10(1.81g)和DIPEA (2.86 g)，依次加入到20mL的DMF溶液中，反應液在悶罐中80攝氏度攪拌過夜，反應結束後加入水，乙酸乙酯萃取三次，减壓濃縮通過矽膠柱純化（DCM/CH3 OH=200/1）得到化合物11（570mg，收率83%）。
7．化合物12的合成
室溫下將化合物11(80mg)和Pd/C(5mg)依次加入到10mL的甲醇溶液中，反應液在氫氣保護下55℃攪拌過夜，反應結束後過濾，濾液减壓濃縮後通過矽膠柱純化（DCM/CH3 OH=100/1）得到化合物12（60mg，收率65%）。
8．化合物13的合成
25攝氏度下將EDCI.HCl (950mg)加到化合物12（580mg）和化合物7（505mg）的Py(11mL)溶液中，反應液40攝氏度攪拌16小時。反應液濃縮蒸乾，殘餘物通過矽膠柱(PE:EA=1:1)純化得到化合物13（550 mg,收率55%）。
9．化合物010即2-（（2-（反式-4-羥基-順式-4-甲基環己基）-6-二甲基氨基-2H -吲唑-5-基）氨甲醯基）-6-甲基吡啶1-氧化物的合成
Figure 02_image672
25攝氏度下將碳酸銫（936mg）加入到化合物13（300mg）和化合物4（409mg）的6mL的DMF溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。反應液加到30mL水中，乙酸乙酯萃取（10mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=20-70%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物010（59 mg, 收率14%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
Figure 02_image662
14.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.44-4.41 (m, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 4H), 1.23 (s, 3H). LCMS: Rt = 3.318 min, [M+H]+ = 424.2.
實施例3化合物013的合成
反應式
Figure 02_image674
Figure 02_image676
1．化合物2的合成
零下15攝氏度下向化合物1（2.0g）的濃硫酸（12mL，98%）溶液中滴加硝酸（1.6mL, 70%）的濃硫酸（1.6mL,98%）混合溶液。加完後混合體系零下15攝氏度攪拌2小時，將反應液緩慢傾倒入冰水中並攪拌5分鐘，抽濾，用水洗滌，收集固體减壓乾燥得到化合物2（2.5g, 收率：97%）。
2．化合物3的合成
室溫下向化合物2（2.0g）的DMF（20mL）溶液中加入水合肼（2.4mL, 98%），加完後混合體系加熱到120攝氏度攪拌16小時，冷却到室溫，混合體系慢慢倒入冰水中並攪拌，抽濾，用水洗滌固體，收集固體减壓濃縮得到化合物3（1.3g, 收率：67%）。
3．化合物4的合成
15攝氏度下將化合物3（12.4g）和鈀碳（7g,10%）依次加入到400mL乙酸乙酯中。加完後混合體系在15攝氏度氫氣保護下攪拌18小時，將反應液中鈀碳濾掉後將濾液濃縮蒸乾得到化合物4（10.4 g,收率99%）。
4．化合物6的合成
25攝氏度下將EDCI.HCl (2.6g)加到化合物4（1.5g）和化合物5（1.4g）的Py (15mL)溶液中，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液濃縮蒸乾，殘留物通過MeOH/H2 O=20 mL/20mL打漿得到化合物6（1.3 g，收率48%）。
5．化合物8的合成
25攝氏度下將碳酸銫（3.3g）加入到化合物6（1g）和化合物7（1.3g）的20mL的DMF溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。反應液加到50 mL水中，乙酸乙酯萃取（30 mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=20-60%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物8（370 mg, 收率25%）。
6．化合物9的合成
25攝氏度下向化合物8（350 mg）的5 mL二氧六環溶液中加入5 mL 2 M 稀鹽酸，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液用碳酸鈉溶液調至鹼性，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），有機相减壓濃縮得到化合物9（150 mg, 收率48%）。
7．化合物013即2-（（2-（反式-4-羥基環己基）-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基）氨甲醯基）-6-甲基吡啶1-氧化物的合成
Figure 02_image678
0攝氏度下將硼氫化鈉（25mg）加到化合物9（130mg）的2mL甲醇溶液中，反應液25攝氏度攪拌2小時。反應液用10mL氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取（5 mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=10-60%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物013（54 mg, 收率41%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
Figure 02_image662
14.16 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.58 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.71 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.45-1.34 (m, 2H). LCMS: Rt = 2.541 min, [M+H]+ = 397.2.
實施例4化合物016和化合物220的合成
反應式
Figure 02_image680
Figure 02_image682
1．化合物2的合成
18攝氏度下將化合物1 (2 g)和AlCl3 （4.13g）依次加入到二氯甲烷(150mL)中，反應液55攝氏度攪拌18小時。反應液用50 mL水淬滅後用150 mL二氯甲烷萃取後再用乙酸乙酯萃取（150 mL*3），有機相濃縮蒸乾，殘留物用30 mL二氯甲烷打漿得到化合物2（1.6 g，收率86%）。
2．化合物3的合成
25攝氏度下將碳酸鉀（93mg）加入到化合物2（0.1g）和碘乙烷（105 mg）的2 mL的DMF溶液中，反應液60攝氏度攪拌16小時。反應液加到20 mL水中，乙酸乙酯萃取（5mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱純化（石油醚/乙酸乙酯=2/1）得到化合物3（0.1 g, 收率86%）。
3．化合物4的合成
25攝氏度下向化合物3（1.1g）的100 mL甲醇溶液中加入0.3g Pd/C，反應液25攝氏度，一個氫氣球壓力下（760 Torr）攪拌16小時。反應液過濾，濾液旋乾得到化合物4（0.71g, 收率76%）。
4．化合物6的合成
25攝氏度下將化合物5（558mg）加入到化合物4（710mg）和EDCI（840mg）的25mL的吡啶溶液中，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液加到100 mL水中，乙酸乙酯萃取（30 mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過矽膠柱純化（二氯甲烷/甲醇=60/1）得到化合物6（0.67 g, 收率54%）。
5．化合物8的合成
25攝氏度下將化合物6（630mg）加入到化合物7（945mg）和碳酸銫（1.97g）的25 mL的DMF溶液中，反應液氮氣保護下，90攝氏度攪拌16小時。將反應液加到100mL水中，乙酸乙酯萃取（30mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=5-95%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物8（160 mg, 收率18%）。
6．化合物9的合成
25攝氏度下將化合物8（180mg）溶於30mL二氧六環和10 mL 的2M的稀鹽酸混合溶液中，反應液45攝氏度下攪拌16小時。反應液用飽和碳酸氫鈉調PH＞7，再用乙酸乙酯萃取（30 mL*3），有機相旋幹得到化合物9（180 mg, 收率97%）。
7．化合物016即2-（（2-（反式-4-羥基環己基）-6-乙氧基-2H -吲唑-5-基）氨甲醯基）-6-甲基吡啶1-氧化物和化合物220即2-（（2-（順式-4-羥基環己基）-6-乙氧基-2H -吲唑-5-基）氨甲醯基）-6-甲基吡啶1-氧化物的合成
Figure 02_image684
0攝氏度下將硼氫化鈉（50mg）加到化合物9（180mg）的20mL甲醇溶液中，反應液25攝氏度攪拌1小時。反應液用10mL氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取（20 mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=20-50%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到保留時間Rt = 11.25 min的化合物016（123 mg, 收率68%）, 保留時間Rt = 11.75 min的化合物220（30 mg, 收率17%）。
化合物016
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.03 (s, 1H),4.37-4.30 (m, 1H), 4.24 (q,J = 6.8 Hz, 2H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 2.18 (d,J = 14.8 Hz, 2H), 2.06 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.55-1.50 (m, 2H).
LCMS: Rt = 2.486 min, [M+H]+ = 411.2.
化合物220
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.30 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.45 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.24 (q,J = 8.8 Hz, 2H), 4.14 (br s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (q,J = 8.8 Hz, 2H), 2.08 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 1.98 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 1.75 (t,J = 13.2 Hz, 2H), 1.64 (t,J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: Rt = 2.642 min, [M+H]+ = 411.2.
實施例5化合物025的合成
反應式
Figure 02_image686
1．化合物3的合成
-40攝氏度下向化合物2(45mL)的四氫呋喃溶液(100mL)中滴加化合物1(3g)的四氫呋喃溶液(10mL)，並在0攝氏度下攪拌反應8小時，用飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，萃取液用飽和食鹽水(400mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用矽膠色譜柱純化(石油醚:乙酸乙酯=5:1)得到化合物3 (1.5 g, 收率44%)。
2．化合物025即2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-環丙基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-甲基吡啶  1-氧化物的合成
Figure 02_image688
25攝氏度下將碳酸銫（820mg）加到化合物4（300mg）和化合物3（374mg）的NMP（30mL）溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。冷却加入水（100mL），乙酸乙酯萃取(80 mL*4)，有機相减壓濃縮，殘留物高效液相製備色譜柱（CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=5-95%，UV:214 nm，流速：15mL /min)得到化合物025 (79 mg, 收率18%)。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.45 (d,J = 12 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.49-4.41(m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.38-2.22 (m, 4H),1.92-1.88 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 1H) , 0.98 (s, 1H), 0.43-0.41 (m, 4H). LCMS: Rt =3.198, [M+H]+ = 437.2.
實施例6化合物163的合成
反應式
Figure 02_image690
Figure 02_image692
1．化合物2的合成
15攝氏度下將對甲苯磺醯氯（11.8g）加入到化合物1(6.1g)，乙胺(14.8g)和DMAP (7.2g)的DCM (120mL)溶液中，反應液10攝氏度攪拌16小時。反應液用1N HCl溶液洗滌(100mL*3)，有機相乾燥濃縮，得到化合物2（13.1 g, 收率84%）。
2．化合物9的合成
零下15攝氏度下向化合物8（2.0g）的濃硫酸（12mL，98%）溶液中滴加硝酸（1.6mL）的濃硫酸（1.6mL,98%）混合溶液。加完後混合體系零下15攝氏度攪拌2小時，將反應液緩慢傾倒入冰水中並攪拌5分鐘，抽濾，用水洗滌，收集固體减壓乾燥得到化合物9（2.5 g, 收率：97%）。
3．化合物3的合成
室溫下向化合物8（2.0g）的DMF（20mL）溶液中加入水合肼（2.4 mL,98%），加完後混合體系加熱到120攝氏度攪拌16小時，冷却到室溫，混合體系慢慢倒入冰水中並攪拌，抽濾，用水洗滌固體，收集固體减壓濃縮得到化合物3（1.3 g, 收率：67%）。
4．化合物4的合成
15攝氏度下將DIPEA（13.4g）加入到化合物3（4.0g）和化合物2（10.7g）的80mL的甲苯溶液中，反應液130攝氏度攪拌48小時，反應液加到100mL水中，乙酸乙酯萃取（50 mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=10-50%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物4（2.5 g, 收率43%）。
5．化合物5的合成
30 攝氏度下將400mg的Pd/C加入到化合物4（1.3g）的乙酸乙酯（30mL）溶液中，反應在一個氫氣球壓力下攪拌16小時, 反應液合並過濾，减壓濃縮，得到化合物5（1.9 g，收率95%）。
6．化合物163即2-（（2-（3-羥基-3-甲基丁基）-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基）氨基甲醯基）-6-甲基吡啶1-氧化物的合成
Figure 02_image694
30攝氏度下將HATU（273mg），Et3N（145mg）加入到化合物5（120mg）和化合物6（81mg）的DMF（2mL）溶液中，反應30攝氏度攪拌18小時，反應液减壓濃縮，粗品用高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O (0.1% NH4 HCO3 ) = 5-95%, UV: 214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物163 (110 mg, 60%).
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
Figure 02_image662
14.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 2H), 7.77-7.75(m, 1H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.44-4.40 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).  LCMS: Rt = 2.784 min, [M+H]+ = 385.2.
實施例7化合物284的合成
反應式
Figure 02_image696
1．化合物2的合成
25攝氏度下將對甲苯磺醯氯（2.3g）加入到化合物1 (1g), 三乙胺 (2.9g)和DMAP (1.4g)的DCM (20mL)溶液中，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液用1N HCl溶液洗滌 (200mL*3)，有機相乾燥濃縮，得到化合物2（2.1g， 收率75%）。
2．化合物284即2-（（2-環戊基-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基）氨基甲醯基）-6-甲基吡啶1-氧化物的合成
Figure 02_image698
25攝氏度下將碳酸銫（1.6g）加入到化合物3（500mg）和化合物2（485mg）的10mL的DMF溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。反應液加到 50mL水中，乙酸乙酯萃取（30 mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1% NH4 HCO3 )= 25-60%, UV: 214nm, 流動速率:15ml/min)純化得到化合物284（123 mg, 收率20%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
Figure 02_image662
14.15 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.57 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H).  LCMS: Rt = 3.562 min, [M+H]+ = 367.2.
實施例8化合物285的合成
反應式
Figure 02_image700
1．化合物285即2-（（2-環己基-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基）氨基甲醯基）-6-甲基吡啶1-氧化物的合成
Figure 02_image702
25攝氏度下將碳酸銫（1.3g）加入到化合物2（400mg）和化合物1（511mg）的8 mL的NMP溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。反應液加到30 mL水中，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=25-75%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物285（68 mg, 收率13%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
Figure 02_image662
14.15 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.58 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.70 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 1H). LCMS: Rt = 3.971 min, [M+H]+ = 381.2.
實施例9化合物286的合成
反應式
Figure 02_image704
1．化合物2的合成
0攝氏度下將DAST（6g）加入到化合物1 (2g)的DCM (70 mL)溶液中，反應液25攝氏度攪拌3小時。反應液倒入 50mL冰水中，二氯甲烷萃取（30mL*2），有機相减壓濃縮，殘留物通過矽膠柱（PE:EA=10:1）純化得到化合物2（1.8 g, 收率82%）。
2．化合物286即2-（（2-（4,4-二氟環己基）-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基）氨基甲醯基）-6-甲基吡啶1-氧化物的合成
Figure 02_image706
25攝氏度下將碳酸銫（1.6g）加入到化合物3（500mg）和化合物2（731mg）的10mL的NMP溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。反應液加到30mL水中，乙酸乙酯萃取（10 mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=40-70%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物286（129 mg, 收率18%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
Figure 02_image662
14.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H), 7.58 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32-2.07 (m, 8H). LCMS: Rt = 3.692 min, [M+H]+ = 417.2.
實施例10化合物287的合成
反應式
Figure 02_image708
1．化合物287即2-((2-(順式-4-羥基-反式-4-甲基環己基)-6-二甲基氨基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-甲基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image710
25攝氏度下將碳酸銫（800mg）加入到化合物1（255mg）和化合物2（350mg）的5mL的NMP溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。反應液加到30mL水中，乙酸乙酯萃取（10mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=35-60%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物287（51 mg, 收率15%）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.03 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 4.37-4.31 (m, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.33 (s, 3H). LCMS: Rt = 3.298 min, [M+H]+ = 424.3.
實施例11化合物15和化合物288的合成
反應式
Figure 02_image712
Figure 02_image714
1．化合物3的合成
20攝氏度下依次將化合物1（5g），化合物2（26g）和碳酸銫（29g）加入到DMF (400mL)，置換氮氣，90攝氏度下攪拌24小時，冷却至20攝氏度，加水（800 mL），乙酸乙酯（800mL×3）萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液(500 mL×3)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用矽膠色譜柱純化（石油醚：乙酸乙酯=1：1），MTBE（50mL）打漿，得到化合物3（1.2 g， 收率14%）。
2．化合物4的合成
25 攝氏度下將0.1g Pd/C加入到化合物3（1.1g）的乙酸乙酯（200mL）溶液中，氫氣球下攪拌16 小時，過濾，减壓濃縮，得到化合物4（901 mg，收率90%）。
3．化合物6的合成
將化合物5（900mg）溶于二氯甲烷（20mL）溶液中，慢慢加入 mCPBA（2.5g），反應液25攝氏度攪拌16小時。過濾，殘留物用亞硫酸鈉水溶液淬滅後再用稀鹽酸調節PH＜7，用二氯甲烷萃取（50mL*3），有機相濃縮並用（石油醚：乙酸乙酯=1：1）過柱純化得到化合物6（0.68 g，收率69%）。
4．化合物7的合成
在25攝氏度下向化合物6（164mg）和化合物4（250mg）的DMF（10mL）溶液中加入HATU (376mg) 和DIPEA (128mg)攪拌16h。反應相加水（100mL），EA（20mL×3）萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用（二氯甲烷：甲醇=40：1）過柱純化打漿得到化合物7（480 mg，收率99%）。
5．化合物8的合成
0攝氏度下，向化合物7 (480mg) 的二氧六環溶液(10mL)中加入4M鹽酸(10mL)，30攝氏度下攪拌反應16小時，冷却到0攝氏度，用飽和NaHCO3溶液調到pH = 8，EA（40 mL×5）萃取，飽和NaCl（200 mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得化合物8（435 mg, 收率99%）。
7．化合物015即2-((2-(反式-4-羥基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-異丙基吡啶 1-氧化物和化合物288即2-((2-(順式-4-羥基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-異丙基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image716
0攝氏度下將硼氫化鈉（118mg）加到化合物8（435mg）的20mL甲醇溶液中，30攝氏度攪拌16小時。反應液飽和氯化銨調到pH = 7，DCM（40 mL×5）萃取，飽和NaCl（200mL）洗，减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=30-70%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到保留時間Rt=28.13 min 的化合物015（171 mg, 收率39%）；保留時間Rt=29.25 min 的化合物288（44 mg, 收率10%）。
化合物015
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.44(d,J = 5.2 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 4.34-4.33 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.05 (q,J = 9.2 Hz, 2H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).1.35 (s, 3H). LCMS: Rt =3.531, [M+H]+ = 425.2.
化合物288
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.44 (d,J = 5.2 Hz, 1H) , 7.89 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.39-4.37 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.99-3.95 (m, 1H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).1.35 (s, 3H). LCMS: Rt =3.472, [M+H]+ = 425.2.
實施例12化合物014和化合物218的合成
反應式
Figure 02_image718
Figure 02_image720
1．化合物3的合成
將Pd(dppf)Cl2 （113mg）與K3 PO4 （13.4g）加到化合物1（7.3g）和化合物2（6.5g）的甲苯（70mL）溶液中，置換氮氣，反應液100攝氏度攪拌16小時。冷却，减壓濃縮，殘留物用薄層柱色譜（石油醚：乙酸乙酯=20：1）純化得到化合物3（1.2g，收率20%）。
2．化合物4的合成
25攝氏度下將m-CPBA（5.7g）加到化合物3（1.1g）的100mL DCM溶液中，反應液25攝氏度攪拌48小時，反應液用2.4g亞硫酸鈉配成的飽和溶液淬滅，有機相用飽和碳酸氫鈉(100 mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得到化合物4（1.1 g, 收率92%）。
3．化合物5的合成
依次將化合物4（1.2g）和LiOH.H2 O（730mg）加入到THF/H2 O (30mL/10mL)中，置換氮氣。加完後混合體系30℃攪拌4小時。加水（50mL），水相用1N HCl 緩慢調節pH至7，乙酸乙酯萃取(100 mL×3)，用飽和食鹽水洗滌(200mL)，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，减壓乾燥得到化合物5（844 mg, 收率84%）。
4．化合物7的合成
在25℃下向化合物6（450mg）和化合物5（319mg）的吡啶（35mL）溶液中加入DECI (427mg)，攪拌16小時。减壓濃縮至乾，加水（100mL），DCM（100 mL×3）萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯（10 mL）打漿得到化合物7（314 mg，收率45%）。
5．化合物8的合成
0攝氏度下，向化合物7(289mg) 的四氫呋喃溶液(25mL)中加入4M鹽酸(250mL)，30攝氏度下攪拌反應16小時，冷却到0攝氏度，用飽和NaHCO3 溶液調到pH=8，DCM（40mL×5）萃取，萃取液用飽和NaCl（200mL）洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得化合物8（249 mg, 收率95%）。
6．化合物014即2-((2-(反式-4-羥基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-環丙基吡啶 1-氧化物和化合物218即2-((2-(順式-4-羥基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-環丙基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image722
0攝氏度下將硼氫化鈉（67mg）加到化合物8（249mg）的20mL甲醇溶液中，30攝氏度攪拌16小時。反應液飽和氯化銨調到pH=7，DCM（40mL×5）萃取，萃取液用飽和NaCl（200 mL）洗，减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 ) =30-70%, UV:214nm，流動速率:15ml/min)純化得到保留時間Rt=7.99min 的化合物014（108 mg, 收率43%）；保留時間Rt=8.50min 的化合物218（14 mg, 收率5%）。
化合物014
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.26 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 (d,J =8.0 Hz, 1H) , 7.82 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.83-3.75 (m, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 2H), 0.84-0.82 (m, 2H).
LCMS: Rt =3.312, [M+H]+ = 423.2.
化合物218
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.20 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.40(d,J =8.0 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 1H), 7.06 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.28-1.26 (m, 2H), 0.84-0.83 (m, 2H).
LCMS: Rt =2.807, [M+H]+ = 423.2.
實施例13化合物187的合成
反應式
Figure 02_image725
Figure 02_image727
1．化合物2的合成
15攝氏度下依次向化合物1（50g）的二氯甲烷溶液（500 mL）中加入DMAP (42.5g)，TsCl（63.4g），和三乙胺（63.9g），並在25攝氏度下攪拌反應18小時。向反應液中加入二氯甲烷（200mL）用水洗滌（300mL×2），1M的稀鹽酸(300mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮得到化合物2（98 g。 收率：99%）。
2．化合物3的合成
15攝氏度下向化合物2(50g) 的四氫呋喃溶液（300mL）中加入1M稀鹽酸（300mL）並在25攝氏度下攪拌反應20小時。冷却到0攝氏度，用1M的氫氧化鈉溶液調到pH=9，用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液（300mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用石油醚（150mL）打漿得化合物3（39g, 收率91%）。
3．化合物5的合成
-40攝氏度下向化合物4（5.0g）的四氫呋喃（100mL）中滴加化合物3（74.6mL）並在-40攝氏度下攪拌反應4小時，TLC顯示反應完畢，用飽和氯化銨溶液（50mL）淬滅反應，乙酸乙酯（100mL×3）萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液（50mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用矽膠色譜柱（石油醚：乙酸乙酯=5:1）純化得化合物5（900 mg，收率：16%）。
4．化合物7的合成
將80mL濃硫酸加到1L的三口瓶中，零下12攝氏度攪拌5分鐘（部分濃硫酸結冰狀態），然後在此溫度下盡可能的慢慢加入化合物6（10g）保持溫度無大幅度波動，此溫度下攪拌五分鐘，然後在零下12攝氏度左右緩慢滴加硝酸8mL和濃硫酸8mL的混合液，保持溫度攪拌1.5小時。點板監測原料反應完全。將混合液慢慢倒入冰水中（保持低溫）攪拌20分鐘然後過濾，經過水洗滌後减壓蒸幹得到化合物7（13 g, 收率：100%）。
5．化合物8的合成
將化合物7（30g）溶解到450mL的DMF中，0攝氏度下慢慢滴入水合肼36.3mL（98%），然後混合液在120攝氏度攪拌18小時。反應完全後將冷却後的反應液慢慢倒入冰水中，攪拌10分鐘然後過濾，經過水洗滌後减壓蒸乾得到化合物8（20 g, 收率：69%）。
6．化合物9的合成
將化合物8（10g）和5g鈀碳（10%）依次加入到200mL乙酸乙酯中，20攝氏度下反應液在氫氣保護下攪拌16小時。反應完全後加入矽藻土將鈀碳濾掉，濾液濃縮乾燥得到化合物9（8 g, 收率：94%）。
7．化合物11的合成
25攝氏度下將m-CPBA（25g）加到化合物12（10g）的200mL DCM溶液中，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液過濾，濾液用15.6g亞硫酸鈉配成的飽和溶液淬滅，混合溶液攪拌2小時，萃取，水相用稀鹽酸調至pH＜7，DCM萃取（50 mL*3），有機相合並濃縮，殘餘物用300mL EA打漿得到化合物11（10.1 g, 收率90%）。
8．化合物10的合成
25攝氏度下將EDCI.HCl (2.6g)加到化合物9（1.5g）和化合物11（1.4g）的Py (15mL)溶液中，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液濃縮蒸乾，殘留物通過MeOH/H2 O=20mL/20mL打漿得到化合物10（1.3 g，收率48%）。
9．化合物187即2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-乙炔基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-甲基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image729
30攝氏度下依次向NMP(10mL)中加入化合物10（300mg），化合物5（444mg）和碳酸銫（820mg），並在90攝氏度下攪拌反應18小時，LCMS檢測反應完畢，降至30攝氏度加水（15mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取，萃取液用飽和氯化鈉溶液（10mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=5-90%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物187（85 mg, 收率20%）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.46 (dd,J 1 = 7.6 Hz，J 2 = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.33-2.27 (m, 4H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H). LCMS: Rt = 3.162 min, [M+H]+ = 421.2
實施例14化合物019和化合物292的合成
反應式
Figure 02_image731
1．化合物3的合成
冰浴下將PPh3（15g）加入到化合物1（7g）和化合物2（3.37g）的THF（200mL）溶液中，反應液攪拌10min後，將DIAD（3.1g）慢慢滴加到反應液中，反應在30攝氏度下攪拌18小時,向反應液加水50mL，乙酸乙酯萃取(40mL*4)，有機相减壓濃縮，殘留物用矽膠色譜柱純化（PE/EA=10/1 to PE/EA=2/1）得到化合物3（6.0 g，收率66%）。
2．化合物4的合成
15攝氏度下將Pd/C（1.0g，10%）加入到化合物3（6.5g）的乙酸乙酯（300mL）溶液中，反應在30攝氏度、氫氣球下(760 Torr)攪拌18小時，反應液過濾，减壓濃縮，得到化合物4（4.5g，收率80%）。
3．化合物6的合成
25攝氏度下將EDCI.HCl (2.1g) 加到化合物4（1.5g）和化合物5（1.1g）的吡啶(30mL)溶液中，反應液在25攝氏度攪拌16小時。反應液濃縮蒸乾，殘留物通過矽膠柱（PE:EA=1:1）純化得到化合物6（810 mg，收率32%）。
4．化合物8的合成
25攝氏度下將碳酸銫（2.3g）加入到化合物6（810mg）和化合物7（1.1g）的15mL的DMF溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。反應液加到50mL水中，乙酸乙酯萃取（30mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=30-55%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物8（320 mg, 收率28%）。
5．化合物9的合成
25攝氏度下向化合物8（320 mg）的4mL二氧六環溶液中加入4mL 2M稀鹽酸，反應液25攝氏度攪拌16小時。反應液用碳酸氫鈉溶液調至鹼性，乙酸乙酯萃取（10mL*2），有機相减壓濃縮得到化合物9（250 mg, 收率86%）。
6．化合物019即2-((2-(反式-4-羥基環己基)-6-環丙甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-甲基吡啶 1-氧化物和化合物292即2-((2-(順式-4-羥基環己基)-6-環丙甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-甲基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image733
0攝氏度下將硼氫化鈉（44mg）加到化合物7（250mg）的5mL甲醇溶液中，反應液25攝氏度攪拌2小時。反應液用10mL氯化銨溶液淬滅，乙酸乙酯萃取（5mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=35-60%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到保留時間Rt=10.7min的化合物019（77 mg, 收率31%）和保留時間Rt=11.1min 的化合物292（12 mg, 收率5%）。
化合物019：
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
Figure 02_image662
14.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.56 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.02 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.44-1.34 (m, 3H), 0.66-0.61 (m, 2H), 0.48-0.45 (m, 2H). LCMS: Rt = 3.391 min, [M+H]+ = 437.2.
化合物292：
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
Figure 02_image662
14.31 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.31-8.29 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.57 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.49 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 2H), 1.56-1.75 (m, 4H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 1H), 0.65-0.61 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H). LCMS: Rt = 3.101 min, [M+H]+ = 437.2.
實施例15化合物291的合成
反應式
Figure 02_image735
1．化合物2的合成
0攝氏度下將化合物1（800 mg）溶解到10mL四氫呋喃中，在0攝氏度下慢慢將LiHMDS（1M的THF溶液，5.50mL）慢慢滴加進去，0攝氏度下攪拌60分鐘後向反應液中慢慢加碘甲烷（680mg），此溫度下反應1.5小時。反應完畢後向反應液中加入氯化銨飽和溶液(10 mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(25 mL×2)萃取，减壓濃縮，殘留物用矽膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯=7：1）得到化合物2（420mg。收率：55%）。
2．化合物3的合成
0攝氏度下依次將化合物2（700mg）和3M HCl（18mL）加入到四氫呋喃（18mL）溶液中，50攝氏度攪拌5小時。反應完畢後，向反應液中加入3M氫氧化鈉水溶液調節pH=8，然後用二氯甲烷(20 mL×2)萃取，减壓濃縮，殘留物用矽膠柱純化（石油醚：乙酸乙酯=4：1）得到化合物3（420 mg，收率：78%）。
3．化合物4的合成
25攝氏度下將化合物3（390 mg）溶解到8mL乙醇中，零下70攝氏度下將硼氫化鈉（112mg）的乙醇（1mL）溶液滴入到反應液中，零下70攝氏度攪拌1小時。反應完畢後向反應液中加入8mL水淬滅反應，然後用乙酸乙酯（15mL×2）萃取，有機相减壓濃縮，殘留物用矽膠色譜柱純化（石油醚：乙酸乙酯=1：1）得到化合物4（280 mg，收率：66%）。
4．化合物5的合成
28攝氏度下依次將化合物4（250mg），TosCl（406mg），DMAP（261mg）和三乙胺（0.5mL）加入到二氯甲烷（8mL）中，在28攝氏度下攪拌反應18小時。反應完畢後將反應液濃縮蒸乾，殘留物用矽膠色譜柱純化（石油醚：乙酸乙酯=6：1）得到化合物5（370 mg，收率：64%）。
5．化合物291即2-((2-(反式-4-氰基-順式-4-甲基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-甲基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image737
25攝氏度下將化合物5（296mg），化合物6（350mg）和碳酸銫（808mg）加入到DMF（6mL）中，加完後混合體系加熱到90攝氏度並攪拌18小時。反應完畢後加10mL水淬滅反應，用40mL乙酸乙酯萃取兩次，有機相减壓濃縮，殘留物用高效液相製備色譜（CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=5-95%, UV:214nm, 流速:15ml/min）得到化合物291（80 mg，收率19%）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.14 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H) , 7.44-7.38 (m, 2H) , 7.06 (s, 1H) , 4.53-4.50 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 4H) , 1.45 (s, 3H). LCMS: Rt =3.310 min, [M+H]+ = 420.2
實施例16化合物002的合成
反應式
Figure 02_image739
1．化合物3的合成
28攝氏度下將化合物2（1.0g），化合物1（0.91g），EDCI (1.6g)加入到吡啶（15mL）中，並在28攝氏度下攪拌18小時，反應完成後，减壓濃縮，殘留物用甲醇和水打漿得化合物3（1.0 g，收率：56%）。
2．化合物002即2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-甲基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-環丙基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image741
25攝氏度下依次向DMF（10mL）中加入化合物3（500 mg），化合物4（675 mg），碳酸銫（1.26g），並在90攝氏度下攪拌反應18小時，反應完成後，冷却到25攝氏度，加水（5mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（15mL×3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（10mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用高效液相製備色譜（CH3 CN:H2 O=20-45%，UV:214nm，流速 15mL /min）得到化合物002（130 mg，收率19 %）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.40 (dd,J 1 = 2.0 Hz，J 2 = 8.0 Hz，1H), 7.87 (s, 1H), 7.37 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 2H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.30-2.08 (m, 4H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76-1.69(m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 2H), 0.89-0.76 (m, 2H).  LCMS: Rt = 2.859 min, [M+H]+ = 437.2
實施例17化合物289的合成
反應式
Figure 02_image743
Figure 02_image745
1．化合物3的合成
26攝氏度下依次將化合物1（5.0g），化合物2（2.3g），碳酸銫（13.4g）和Pd2(dba）3（0.25g），BINAP（0.51g）加入到甲苯（100mL）中，並在氮氣保護下80攝氏度攪拌反應18小時，反應完畢，降溫到26攝氏度，加水（100mL），用乙酸乙酯（200mL×3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（100mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，减壓濃縮，殘留物用矽膠色譜柱（石油醚：乙酸乙酯=10:1）純化得到化合物3（1.3 g，收率30 %）。
2．化合物4的合成
向化合物3（1.3g）的乙醇/水（40mL/10mL）溶液中加入氫氧化鉀（4.58g），並在90攝氏度下攪拌反應16小時，用1M稀鹽酸調PH=6，用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，萃取液用水（50mL），飽和食鹽水（100mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，减壓濃縮得到化合物4（1.12 g，收率77 %）。
3．化合物5的合成
26攝氏度下向化合物4（360 mg）的二氯甲烷溶液（50mL）中加入化合物m-CPBA（1.86g）並在26℃下攪拌反應3天。反應完畢後，過濾，濾液中加入亞硫酸鈉的飽和溶液，用稀鹽酸調節pH＜7，在26oC下攪拌2小時，用二氯甲烷（200mL×3）萃取，萃取液經飽和食鹽水（100mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物製備板純化（二氯甲烷：甲醇 = 20:1）純化得到化合物5（60 mg，收率15 %）。
4．化合物289即2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-甲基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-環丙基氨基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image747
將化合物5（49mg），化合物6（69mg），HATU (118mg)， DIPEA (66mg)，依次加入到DMF（5mL）中，並在25攝氏度下攪拌反應18小時，减壓濃縮，殘留物用高效液相製備色譜（CH3 CN:H2 O=30-95%，UV:214nm，流速 15mL /min）純化後得到化合物289（95 mg，收率83 %）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.29 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.86 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 7.41 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.15(s, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.61 (br s, 1H), 2.25-2.13 (m, 4H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.74-0.72 (m, 2H).  LCMS: Rt = 3.308 min, [M+H]+ = 452.2.
5. 化合物9的合成
0℃下向化合物10（34g）的乙醇溶液（350mL）中加入NaN3 （13.2g），在25℃下攪拌反應16小時，反應完後直接投入下一步。
6. 化合物7的合成
25℃下向化合物9（0.17mol）的乙醇溶液（350mL）中加入醋酸（30.6g），化合物8（22g）25℃攪拌10分鐘，80℃回流反應16 小時，反應完全後，反應液部分濃縮，加入水（70mL）進行打漿，過濾得固體，固體加入乙醇（200mL）加熱回流溶解，冷却至室溫，加入正庚烷（200 mL）打漿2小時，過濾兩步得化合物7（35 g，收率67%）。
7. 化合物6的製備
25℃下向化合物7（300mg）的乙酸乙酯溶液（50mL）中加入Pd/C（150mg）並在25℃下攪拌反應16小時。反應完成後，過濾，减壓濃縮得到化合物6（260 mg，收率96 %）。
實施例18化合物175的合成
反應式
Figure 02_image749
1．化合物175即2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-乙氰基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-甲基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image751
25攝氏度下將碳酸銫（1.4g）加入到化合物1（520mg）和化合物2（806mg）的10mL的DMF溶液中，反應液90攝氏度攪拌16小時。反應液倒入 50 mL水中，乙酸乙酯萃取（30mL*3），有機相减壓濃縮，殘餘物通過高效液相製備色譜柱(CH3 CN:H2 O(0.1%NH4 HCO3 )=20-40%, UV:214nm, 流速:15ml/min)純化得到化合物175（64 mg, 收率8%）。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ):
Figure 02_image662
14.16 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 1H),7.58 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.49-4.45 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 4H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H). LCMS: Rt = 9.367 min, [M+H]+ = 436.2
實施例19化合物176的合成
反應式
Figure 02_image753
1．化合物176即2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-乙氰基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-環丙基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image755
25攝氏度下依次向DMF（10mL）中加入化合物8（420 mg），化合物9（601mg），碳酸銫（1.06g），並在90攝氏度下攪拌反應16小時，反應完畢，冷却到25攝氏度，加水（5mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（10mL×3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（10mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用高效液相製備色譜（CH3 CN:H2 O=25-55%，UV:214nm，流速 15mL /min）純化後再用製備板（二氯甲烷：甲醇=20:1）純化得到化合物176（25 mg，收率4 %）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.25 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.39 (dd,J 1 = 2.0 Hz，J 2 = 8.0 Hz，1H), 7.86 (s, 1H), 7.38 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.33-2.17 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.99-1.93(m, 1H), 1.89-1.73 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H), 0.88-0.80 (m, 2H). LCMS: Rt = 3.553 min, [M+H]+ = 462.2
實施例20化合物042的合成
反應式
Figure 02_image757
1. 化合物2的合成
25℃下向化合物1（5.0g）的二氯甲烷溶液（50mL）中加入化合物m-CPBA（13.3g）並在25℃下攪拌反應18小時。過濾，濾液中加入亞硫酸鈉（8.2g）的飽和水溶液，在25℃下攪拌2小時，用二氯甲烷（50mL×3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（50mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯打漿純化得到化合物2（600 mg，收率11 %）
2. 化合物042即2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-甲基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-甲氧基吡啶 1-氧化物的合成
Figure 02_image759
25℃下向DMF(5mL)中加入化合物2（92mg），化合物4（150mg），HATU( 311mg)，三乙胺（165mg）並在25℃下攪拌反應16小時，反應完成後，加水（5mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（5mL×3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（10mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，减壓濃縮，殘留物用高效液相製備色譜（CH3 CN:H2 O=10-40%，UV:214nm，流速 15mL/min）得到化合物042（96 mg，收率41%）。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
14.15 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.22 (dd,J 1 = 2.0 Hz，J 2 = 8.0 Hz，1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 4.44-4.34 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.29-2.08 (m, 4H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.39 (s, 3H).  LCMS: Rt = 2.713 min, [M+H]+ = 427.2
實施例21 化合物B即2-((2-(反式-4-羥基-順式-4-甲基環己基)-6-甲氧基-2H -吲唑-5-基)氨甲醯基)-6-甲基吡啶的合成
Figure 02_image761
25攝氏度下依次向DMF（5mL）中加入化合物1（150 mg），化合物2（75mg），HATU（249mg），DIPEA（141mg），並在25攝氏度下攪拌反應16小時，加水（50mL），用乙酸乙酯（10mL×3）萃取，萃取液用飽和食鹽水（10mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，减壓濃縮，殘留物用高效液相製備色譜（CH3 CN:H2 O=30-95%，UV:214nm，流速 15mL /min）純化後得到白色固體170 mg，收率79%。
1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):
Figure 02_image662
10.82 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.10 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.03(s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.27-2.13 (m, 4H), 1.89 (br s, 1H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.40 (s, 3H).  LCMS: Rt = 3.604 min, [M+H]+ = 395.2.
生物學評價
以下測試例用於進一步解釋本發明，但這些測試例並非意味著限制本發明的範圍。
生物測試例中的化合物A結構：
Figure 02_image763
生物測試例中的化合物B爲實施例21合成的結構
Figure 02_image765
測試例1、測定本發明化合物對人IRAK4激酶活性的抑制作用
主要試驗材料
ATP（Sigma，貨號：A7699-1G）
DMSO（Sigma，貨號D2650）
EDTA（Sigma，貨號：E5134）
HEPES（Sigma，貨號：V900477-500G）
DTT（Sigma，貨號：D0632-25g）
Brij-35（Sigma，貨號：B4184）
96孔板（Corning，貨號：3365）
384孔板（Corning，貨號：3573）
實驗步驟
化合物在ATP 的Km濃度時對IRAK4抑制活性，在下文描述的IRAK4 MSA（Mobility-Shift Assay，微流體晶片技術的遷移率檢測技術）中進行測量。
使用N-末端GST（谷胱甘肽-S-轉移酶）和人IRAK4的重組融合蛋白作爲酶（GST-IRAK4，激酶IRAK4（Carna，貨號：09-145）），終濃度爲1nM；ATP ATP（Sigma，貨號：A7699-1G）。
終濃度爲37μM；用於激酶反應的底物爲5-FAM（5-羧基熒光素）標記的多肽（5-FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH)，底物肽FAM-P8（GL Biochem，貨號：112396），終濃度爲5μM。
在該試驗中，用100%DMSO配製成500μM的化合物溶液，並用100%DMSO 4倍稀釋10個濃度梯度，再用化合物緩衝液（50 mM HEPES，pH 7.5，0.00015% Brij-35）進一步稀釋10倍，配成含10%DMSO的化合物中間稀釋溶液，化合物終濃度在10μM-0.04nM範圍內，轉移5μl至黑色384孔板中。
將激酶IRAK4用激酶緩衝液（50 mM HEPES，pH 7.5，0.00015% Brij-35，2 mM DTT）稀釋成2.5nM的IRAK4溶液，並轉移10μl至384孔板中，與化合物共孵育10-15分鐘。
將底物和ATP分別用反應緩衝液（50 mM HEPES，pH 7.5，0.00015% Brij-35，10mM MgCl2）稀釋成12.5μM和92.5μM。轉移10μl至384孔板，起始反應，並於28攝氏度反應1小時。轉移25μl 50mM EDTA至384孔板，終止反應。
用Caliper EZ Reader（PerkinElmer）讀取底物磷酸化的轉化率，從而計算化合物對IRAK4的抑制率，用XL-fit軟件計算IC50 。
測試結果表明，本發明實施例化合物對IRAK4激酶活性均有較好的抑制作用，IC50 值小於100 nM，優選爲小於30nM。具體的，一些示例性的化合物活性數值如下所示：
本發明化合物對人IRAK4激酶活性的抑制IC50 值如表1所示，
表1對人IRAK4激酶活性的IC50
化合物 ID IC50 (nM)
化合物 B 30.0
001 6.0
002 3.7
010 11.0
013 7.6
014 2.5
015 5.4
016 8.1
019 8.1
025 13.0
163 23.0
175 7.1
176 4.3
187 9.2
218 8.3
220 14.0
284 28.0
285 5.9
286 14.0
287 13.0
288 13.0
289 1.7
291 14.0
292 14
測試例2、測定本發明化合物對人IRAK1激酶活性的抑制作用
本試驗用於評價化合物對人IRAK1激酶活性的抑制作用，主要試驗材料同測試例1。
化合物在ATP的Km濃度時對IRAK1抑制活性，在下文描述的IRAK1 MSA（Mobility-Shift Assay，微流體芯片技術的遷移率檢測技術）中進行測量。使用N-末端GST（谷胱甘肽-S-轉移酶）和人IRAK1的重組融合蛋白作爲酶（GST-IRAK1，激酶IRAK1，Carna），終濃度爲3nM；ATP（Sigma）終濃度爲97μM；用於激酶反應的底物爲5-FAM（5-羧基熒光素）標記的多肽（5-FAM-IPTSPITTTYFFFKKK-COOH)，底物肽FAM-P8（GL Biochem），終濃度爲5μM。
在該試驗中，用100%DMSO配製成500μM的化合物溶液，並用100%DMSO 4倍稀釋10個濃度梯度，再用化合物緩衝液（50 mM HEPES，pH 7.5，0.00015% Brij-35）進一步稀釋10倍，配成含10%DMSO的化合物中間稀釋溶液，化合物終濃度在10μM-0.04nM範圍內，轉移5μl至黑色384孔板中。
將激酶IRAK1用激酶緩衝液（50 mM HEPES，pH 7.5，0.00015% Brij-35，2 mM DTT）稀釋成7.5nM的IRAK1溶液，並轉移10μl至384孔板中，與化合物共孵育10-15分鐘。
將底物和ATP分別用反應緩衝液（50 mM HEPES，pH 7.5，0.00015% Brij-35，10mM MgCl2 ）稀釋成12.5μM和242.5μM。轉移10μl至384孔板，起始反應，幷于28攝氏度反應1小時。轉移25μl 50mM EDTA至384孔板，終止反應。
用Caliper EZ Reader（PerkinElmer）讀取底物磷酸化的轉化率，從而計算化合物對IRAK1的抑制率，用XL-fit軟件計算IC50 。
測試結果表明，本發明實施例化合物對IRAK4具有顯著的選擇性抑制活性，IRAK1與 IRAK4的IC50 (nM)比值大於500，優選爲大于200。具體的，一些示例性的化合物活性數值如下所示：本發明化合物對人IRAK1激酶活性的抑制IC50 值如表2所示。
表2對人IRAK1激酶活性的IC50
化合物 ID IRAK1 IC50 (nM) IRAK1 IC50 (nM) / IRAK4 IC50 (nM)
163 2993 130.1
001 4039 673.2
從表2中數據可以看出，對比人IRAK1活性，本發明化合物對人IRAK4具有顯著的選擇性。
測試例3、測定本發明化合物的hERG試驗
本試驗用於評價化合物的心臟安全性，採用了hERG鉀通道穩定表達的HEK-293細胞系進行實驗檢測。
儀器信息：
放大器：購自HEKA (Germany)， 型號EPC10
微操縱器：購自Sutter Instruments （USA），型號MP225
電極拉制儀：購自Sutter Instruments （USA），型號P97
顯微鏡：購自Nikon，型號TE300
毛細玻璃管：購自Sutter Instruments （USA），型號BF150-86-10
數據採集和分析軟件：PatchMaster， Igor Pro 6.0 以及 GraphPad Prism 5.0
實驗方法
用DMSO將測試化合物儲液依次稀釋爲0.3mM，1mM以及3mM的稀釋液。用細胞外液（140mM NaCl, 3.5mM KCl, 1mM MgCl2 , 2 mM CaCl2, 10 mM Glucose, 10 mM HEPES, 1.25 mM NaH2 PO4 , NaOH調節pH=7.4）稀釋待測試化合物儲液，得到濃度爲0.3µM，1µΜ，3µM，10µΜ，30µΜ的待測試化合物工作液，所有待測試化合物工作液進行超聲20min。
膜片鉗檢測:在倒置顯微鏡下，操縱玻璃電極微操縱器（微操）將記錄電極接觸到細胞，然後給予負壓作用，促進細胞形成GΩ封接。形成GΩ封接後，進行快速電容補償，然後持續給予負壓作用，吸破細胞膜，形成全細胞記錄模式。在全細胞記錄模式下，進行慢速電容補償並記錄膜電容及串聯電阻的數值。
細胞hERG鉀電流的電壓刺激方案如下：細胞膜鉗制電壓爲-80mV，然後由-80mV除極至+30mV維持2.5秒，然後迅速保持在-50mV維持4秒，激發出hERG通道的尾電流。每隔10秒重複採集數據。以-50mV爲漏電流檢測。
將種植細胞的蓋玻片，放置於倒置顯微鏡的記錄小室中，陰性對照以及測試化合物利用重力灌流的方法從低濃度到高濃度，依次流經記錄小室從而快速作用於細胞。在記錄中，利用真空泵進行外液的持續循環。以每個細胞陰性對照中，檢測到的電流，作爲細胞自己的對照組。每個藥物濃度作用5分鐘或者至電流穩定。所有實驗在室溫下進行。
數據分析：
首先標準化每一個藥物濃度作用後的電流（
Figure 02_image767
），然後計算對應的抑制率
Figure 02_image769
。對每一個濃度計算基本統計量，包括平均數（Mean），標準差（SD），標準誤差（SE）以及重複例數（n）。用以下的方程擬合劑量依賴曲線，並計算測試化合物的半抑制濃度（IC50 ）：
其中C代表測試化合物濃度，IC50 代表半抑制濃度，h代表希爾係數。曲綫擬合以及IC50 的計算利用GraphPad Prism5.0軟件完成。
測試結果表明，本發明實施例化合物對人hERG的抑制率很低，甚至可以顯著優於對比化合物A，對於hERG的抑制（30μM）小於50%，優選地，小於30%。具體的，一些示例性的化合物抑制率數值如下所示：
表3  30M濃度下對hERG的抑制
化合物 ID hERG抑制（30M）
A 27.10% ± 1.74%
163 8.73% ± 1.37%
001 5.09% ± 2.43%
從表3中數據可以看出，本發明化合物對人hERG的抑制率低，且對化合物A有一定優勢。
測試例4、測定本發明化合物的TDI（時間依賴性抑制）數據
本實驗研究的目的是研究化合物對人P450代謝酶CYP3A4的時間依賴性抑制作用。本實驗利用的人的混合肝微粒體來源于美國Corning公司。
受試化合物將與人肝微粒體以及探針底物咪達唑侖（CYP3A4）進行共孵育，受試化合物將設置爲30µM。反應將由輔酶NADPH的加入來啓動。在孵育體系中加入乙腈來終止反應，乙腈中已事先溶有內標。蛋白沉澱後，離心取上清。上清液中的特徵性代謝物1-羥基-咪達唑侖（CYP3A4）由LC-MS/MS方法分析。最後根據所得數據來研究受試化合物對這些特徵性代謝物生成的影響。選擇性抑制劑（維拉帕米對CYP3A4）將會作爲陽性對照。
測試結果表明，本發明實施例化合物對人CYP3A4無明顯的時間依賴性抑制，具體的，一些示例性的化合物的TDI數值如下所示：
表4  30µM濃度下對人CYP3A4的時間依賴性抑制（TDI）
化合物 ID TDI（3A4，30µM）
001 -3.68%
014 +3.85%
測試例5、測定本發明化合物的血漿蛋白結合率（PPB）數據
本試驗的目的是測定受試化合物的血漿蛋白結合率（PPB）數據。
在PPB試驗中，最終給藥基質中含受試化合物或參照化合物的濃度爲1µM DMSO含量0.2%。
收集0小時樣品：取25µL含化合物的基質加入到空白的96孔收集板中，儲存于-20°C。
準備平衡透析裝置。將100µL緩衝液加入到平衡透析板的接受側。再將100µL含化合物或參照化合物的給藥基質加入到平衡透析板的給藥側。將準備好的平衡透析板置于37°C搖床中以60轉/分鐘速度振搖5小時。
在培養結束時（5小時），進行樣品製備：
製備接受側樣品：由接受側的樣品取出25µL，置於96孔樣品收集板中，加入25µL相應的基質（空白血漿）混合。加入200μL含內標的ACN，於600轉/分鐘振盪10分鐘，然後在離心機上採用5594g離心15分鐘。
製備給藥側樣品：受試化合物及參照化合物給藥側樣品：取25µL給藥側樣品，加入25µL空白緩衝溶液混合。加入200μL含內標的ACN，於600轉/分鐘振盪10分鐘，然後在離心機上採用5594g離心15分鐘。
製備0小時樣品：受試化合物及參照化合物0小時樣品：37°C複融，與相同體積（25µL）相應的基質（空白緩衝溶液）混合。加入200μL含內標的ACN，於600轉/分鐘振盪10分鐘，然後在離心機上採用5594g離心15分鐘。
所有樣品離心後，取50µL上清加入50µL超純水混合，樣品送至液質聯用分析。
測試結果表明，本發明實施例化合物對人、大鼠、小鼠的血漿蛋白結合率適中，種屬間的差異很小，甚至可以顯著小於對比化合物A，具體的，一些示例性的化合物的PPB數據如下所示：
表5  血漿蛋白結合率（PPB）數據
  血漿蛋白結合率（Bound%）
              種屬  化合物 ID 人 小鼠 大鼠
A 99.02 85.18 86.99
013 80.90 76.20 81.70
001 81.00 79.90 84.70
163 81.66 83.78 80.59
016 86.90 87.70 90.10
測試例6、本發明化合物對LPS誘導的Balb/c雌性小鼠釋放TNF-α的抑制作用
實驗步驟
將雌性Balb/c小鼠隨機分成若干組，每組4只，組別包括正常對照+溶媒組、模型+溶媒組、模型+陽性藥組及其它模型+測試藥組。正常對照組動物接受腹腔注射生理鹽水(10ml/kg)，模型動物接收LPS刺激(Sigma貨號L2630，腹腔注射，10mL/kg，0.2mg/kg)。實驗中測試藥依次加入DMSO、Solutol、10mM PBS製成所需給藥濃度的溶液或濁液，溶媒各成分DMSO、Solutol、10mM PBS的終體積比爲5:15:80。各實驗組按設定劑量在LPS(或saline)刺激前16小時進行相應的灌胃給藥(10ml/kg)，各組動物在刺激後1.5小時用CO2 安樂死，進行心臟採血。所得全血不抗凝，於濕冰中靜置1.5小時後2000 g，4°C離心10min分離血清。血清-80°C凍存備TNFα測定。TNFα的定量通過TNFα ELISA試劑盒，按製造商的使用說明書完成測定。吸光度A450的讀值用酶標儀SpectraMax i3x（Molecular Device）檢測，從而計算化合物對的抑制率，用GraphPad Prism 7.0軟件計算IC50 。
測試結果表明，本發明實施例化合物對LPS誘導的Balb/c雌性小鼠釋放TNF-α具有明顯的抑制作用，抑制率大於50%，優選的，大於70%，具體的，一些示例性的化合物的抑制率如下所示：
表6 LPS誘導的Balb/c雌性小鼠釋放TNF-α的抑制率
化合物 ID TNF-α的抑制率%
013 76.29
001 74.00
163 71.56
016 78.71
測試例7、測定本發明化合物對人肝微粒體五種主要CYP450酶亞型的抑制
本實驗研究的目的是研究受試化合物對5種主要人P450代謝酶，即CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4-M的抑制作用進行研究。本實驗利用的人的混合肝微粒體來源於美國Corning公司。受試化合物（化合物14）將與人肝微粒體以及五種探針底物（非那西丁對CYP1A2，雙氯芬酸對CYP2C9，美芬妥英對CYP2C19，右美沙芬對CYP2D6，咪達唑侖對CYP3A4-M，爲混合底物）進行共孵育（見下表），受試化合物將設置7個濃度點。反應將由輔酶NADPH的加入來啓動。在孵育體系中加入含有內標的冰乙腈來終止反應。蛋白沉澱後，離心取上清。上清液中的特徵性代謝物（對乙醯氨基酚對CYP1A2，4-羥基雙氯芬酸對CYP2C9，4-羥基美芬妥英對CYP2C19，右啡烷對CYP2D6，1-羥基-咪達唑侖對CYP3A4-M）由LC-MS/MS方法分析。最後根據所得數據來研究受試化合物對這些特徵性代謝物生成的影響。選擇性抑制劑將（酮康唑對CYP3A4-M）會作爲陽性對照。所有的孵育均平行1份進行。
測試結果表明，本發明實施例化合物對人的5種CYP亞型均無明顯的抑制作用，且在1A2、2C9、2C19這3個亞型上的抑制作用顯著小於對比化合物A，具體的，一些示例性的化合物的抑制率如下所示：
表7對人肝微粒體五種主要CYP450酶亞型CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的抑制(IC50 , nM)
                                   亞型             化合物 ID 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
A 2.91 19.06 23.48 ＞30 ＞30
001 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
163 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30 ＞30
測試例8、本發明化合物對大鼠的PK分析測試
本發明優選實施例的小鼠藥物代謝動力學試驗，採用雄性SPF級的SD大鼠(上海西普爾-必凱實驗動物有限公司)進行。
給藥方式：單次灌胃口服給藥或單次靜脉注射
取樣點：給藥後0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時
樣品處理：靜脉採血0.2mL，血液樣本采集後置於冰上，離心分離血漿（離心條件：8000轉/分鐘，6分鐘，4℃）。收集的血漿分析前存放于-80℃。
內標工作液：吸取一定量的濃度爲645,000ng/mL的甲苯磺丁脲內標儲備液至一定體積的容量瓶中，用甲醇定容至刻度後混勻，制得濃度爲50ng/mL的內標工作溶液。
樣品前處理：取50μL血漿樣品至1.5mL離心管中，加入250μL內標溶液(空白不加內標補加相同體積的甲醇)，渦旋混勻，14000轉/分鐘離心5分鐘，取200μL上清液加入到96孔進樣板中，LC-MS/MS進樣分析。
液相條件：
色譜柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm (50 mm×2.10 mm)
移動相：A液爲0.1％甲酸水溶液，B液爲0.1%甲酸乙腈溶液
流速：0.5 mL/min
數據處理系統爲Analyst軟件 (美國應用生物系統公司，軟件版本號1.5.5)。
測試結果表明，本發明實施例化合物在小鼠上均表現出良好的藥代動力學特徵，在動物體內顯示出良好的暴露量和滯留時間，且具有適宜的半衰期和良好的藥物吸收性，具體的，一些示例性的化合物的藥代動力學數據如下所示：
表8單次灌胃口服給予ICR小鼠不同化合物的藥代動力學研究數據
化合物編號 口服給藥藥代實驗
劑量 配方 達峰時間 最高 濃度 曲綫面積 曲綫面積 半衰期 平均滯留時間
Dose (mpk) Formulation tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC0-t (ng/mL*h) AUC0- ∞ (ng/mL*h) t1/2 (h) MRT (h)
163 40 15%solutol HS15+85%PBS 4 25875 206683 206702 3.62 6.75
001 40 15%solutol HS15+85%PBS 4 24153 293784 375482 11.47 15.31
013 40 15%solutol HS15+85%PBS 1 18924 160198 182133 7.23 10.41
以上，對本發明的實施方式進行了說明。但是，本發明不限定於上述實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的保護範圍之內。
Figure 109132989-A0101-11-0002-3

Claims (10)

  1. 一種式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽：
    Figure 03_image001
    式I 其中，環A爲含有至少一個含N的5-14元雜芳基或5-12元雜環基； 每個R1 、R2 、R3 各自獨立的選自氫、鹵素、CN、OH或任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子（C1 -C12 ）脂肪烴基，C3-12 環烷基、3-12元雜環基、C6-20 芳基或5-14元雜芳基、-NRa Rb ； W選自O，S，NH，單鍵； 每個Ra 、Rb 獨立的選自H、（C1 -C12 ）脂肪烴基； 每個R獨立的選自鹵素、CN、OH、SH、NRa Rb 或選自任選被一個、兩個或更多個R’取代的如下基團：（C1 -C12 ）脂肪烴基，任選地包含一個、兩個或更多個雜原子（C1 -C12 ）脂肪烴基，C3-12 環烷基、3-12元雜環基、C6-20 芳基或5-14元雜芳基；及 每個R’獨立的選自鹵素、CN、OH、SH、NRa Rb ； n選自1、2、3；m選自1、2、3、4、5、6。
  2. 如請求項1所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中該“任選地包含一個、兩個或更多個雜原子（C1 -C12 ）脂肪烴基”可以選自（C1 -C12 ）脂肪烴基氧基、（C1 -C12 ）脂肪烴基巰基，(C1 -C6 )脂肪烴基氧基(C1 -C6 )脂肪烴基、(C1 -C6 )脂肪烴基巰基(C1 -C6 )脂肪烴基、N-(C1 -C3 )脂肪烴基胺基(C1 -C6 )脂肪烴基、N,N-二-(C1 -C3 )脂肪烴基胺基(C1 -C6 )脂肪烴基； 該“含N的5-14元雜芳基或5-12元雜環基”選自吡啶，吡咯，呱啶，四氫吡咯； 該（C1 -C12 ）脂肪烴基可以選自（C1 -C12 ）烷基、（C2 -C12 ）烯基、（C2 -C12 ）炔基，優選的，該（C1 -C12 ）脂肪烴基可以選自（C1 -C6 ）烷基、（C2 -C6 ）烯基、（C2 -C6 ）炔基； 該“鹵素”選自F、Cl、Br、I；以及 該“C3-12 環烷基”可以選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
  3. 如請求項1或2所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中該R1 、R2 、R3 可以各自獨立的選自任選被一個、兩個或更多個R取代的如下基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，甲氧基甲基，乙氧基甲基、丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、N-甲基胺甲基、N-甲基胺乙基、N-乙基胺乙基、N,N-二甲基胺甲基、N,N-二甲基胺乙基、N,N-二乙基胺乙基、氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、四氫吡咯基、呱啶基、吡啶基，吡嗪基、吡咯基，咪唑基、吡唑基、惡唑基、異惡唑基、
    Figure 03_image004
    、
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    、
    Figure 03_image016
    、
    Figure 03_image018
    、
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    ；
    Figure 03_image034
    ；其中該
    Figure 03_image036
    示意該基團的連接位點。
  4. 如請求項1或2所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中該式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽中，式I所示的化合物可以選自如下式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie結構：
    Figure 03_image038
    Figure 03_image040
    式Ia                                    式Ib
    Figure 03_image042
    Figure 03_image044
    式Ic                                    式Id
    Figure 03_image046
    式Ie 該式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式Ie中，R1，R2，R3，m，n，W如式I所定義。
  5. 如請求項1或2所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽，其中該式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽中，式I所示的化合物可以選自如下結構：
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    。
  6. 一種如請求項1至5其中任一項所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其包括：
    Figure 03_image632
    （a1）一反應是採用M-1與M-2生成M-3，該反應可以在EDCl.HCl、吡啶存在條件下進行；及 （a2）M-3與Rx L1 反應，其中Rx 選自R1 或帶有羥基的R1 中羥基被
    Figure 03_image634
    取代的基團；且當Rx 選自帶有羥基的R1 中羥基被
    Figure 03_image634
    取代的基團時，反應需進一步包括經酸性條件、還原條件得到式I産品，該酸性條件可以選自HCl，該還原條件可以選自硼氫化鈉； 該步驟中，R1 ，R2 ，R3 ，m，W如式I所定義；所述L1 爲離去基團，可以選自鹵素或OTs。
  7. 一種如請求項1至5其中任一項所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其包括：
    Figure 03_image636
    （b1）N-1與Rx L1 反應，其中Rx 選自R1 或帶有羥基的R1 中羥基被
    Figure 03_image634
    取代的基團；且當Rx 選自帶有羥基的R1 中羥基被
    Figure 03_image634
    取代的基團時，反應需進一步包括經酸性條件、還原條件得到N-2産品；該步驟中，該酸性條件可以選自HCl，該還原條件可以選自硼氫化鈉； （b2）將上步反應得到的N-2於一還原劑作用下還原得到N-3；該還原劑可以選自Pd/C；及 （b3）將N-3和M-2反應得到式I； 該步驟中，R1 ，R2 ，R3 ，m，W如式I所定義；該L1爲離去基團，可以選自鹵素或OTs。
  8. 一種醫藥組合物，包含如請求項1至5其中任一項所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽。
  9. 一種如請求項1至5其中任一項所述的式I所示的化合物、其立體異構體、消旋體、互變異構體、同位素標記物、前藥或其藥學上可接受的鹽或請求項8所述的醫藥組合物在製備預防/和治療IRAK介導的疾病或病症的藥用中的用途。
  10. 如請求項9所述的用途，該疾病或病症選自腫瘤、痛風、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症、代謝綜合症、動脉粥樣硬化、心肌梗死、膿血症、炎症性腸病、哮喘、類風濕性關節炎和過敏等疾病。
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