CN117820340A - Atr抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一类式I所示的具有ATR抑制作用的化合物及其在制备药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类具有ATR抑制作用的新化合物及其在制备药物中的用途。
背景技术
共济失调毛细血管扩张突变基因和Rad3相关激酶ATR(ataxia telangiectasiamutated and Rad3-related，ATR)是磷脂酰肌醇3-激酶相关蛋白激酶(PIKK)家族的成员，该家族还包括共济失调毛细血管扩张突变激酶(ATM)、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)、生殖器形成抑制基因-1(SMG-1)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和转化/转录相关蛋白(TRAPP)。ATR和ATM是细胞DNA损伤应答(DDR)通路的关键调节因子，并参与响应于DNA损伤而维持基因组的完整性。ATR是对受损DNA复制应答的DDR的关键成员，它对于维持基因组的稳定性和完整性，促使细胞存活至关重要。当细胞内DNA损伤产生时，ATR被募集至DNA损伤部位，多种蛋白继而参与调控ATR的激活，ATR激活后调控一些重要的细胞过程。许多癌细胞缺乏关键肿瘤抑制基因，这可以使得癌细胞比正常细胞更加依赖ATR通路调控细胞DNA损伤修复促进细胞存活，使ATR成为有希望的癌症治疗靶点。抑制ATR可能增强复制抑制剂的效力。此外ATR抑制对于具有高RS水平的细胞，如表达原癌基因或缺乏肿瘤抑制因子的细胞可能有杀伤作用。在这些细胞中抑制ATR活性将产生致死量的RS，从而导致细胞死亡。
已有部分ATR抑制剂报道(WO2015/084384、WO2017/180723、WO2016/061097、WO2014/140644等)，目前已有的ATR抑制剂均还在临床试验过程中，未有对应的药物上市。因此可能需要开发更多效果更好、副作用更小的ATR抑制剂药物。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
A环选自3～10元碳环基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环；其中碳环基、杂环烃基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-SRA2、-C0～4亚烷基-S(O)2RA2、-C0～4亚烷基-S(O)RA2、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)RA3；或者，两个独立的RA1与相连的原子一起形成
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；
B环选自
RB1选自卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORB2、-C0～4亚烷基-OC(O)RB2、-C0～4亚烷基-C(O)RB2、-C0～4亚烷基-C(O)ORB2、-C0～4亚烷基-C(O)NRB2RB3、-C0～4亚烷基-NRB2RB3、-C0～4亚烷基-NRB2C(O)RB3；
RB2、RB3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
且R1和R2与相连的原子一起形成其中R1和R2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC2、-C0～4亚烷基-OC(O)RC2、-C0～4亚烷基-SRC2、-C0～4亚烷基-S(O)2RC2、-C0～4亚烷基-S(O)RC2、-C0～4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0～4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-C(O)RC2、-C0～4亚烷基-C(O)ORC2、-C0～4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-NRC2RC3、-C0～4亚烷基-NRC2C(O)RC3、-C0～4亚烷基-NRC2S(O)2RC3、-C0～4亚烷基-NRC2S(O)RC3、-C0～4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代；
或者，两个独立的RC1与相连的原子一起形成5～8元碳环基、5～8元杂环烷基、苯环、5～6元芳杂环；其中，碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC5、-C0～4亚烷基-OC(O)RC5、-C0～4亚烷基-SRC5、-C0～4亚烷基-S(O)2RC5、-C0～4亚烷基-S(O)RC5、-C0～4亚烷基-S(O)2NRC5RC6、-C0～4亚烷基-S(O)NRC5RC6、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RC5、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRC5RC6、-C0～4亚烷基-C(O)RC5、-C0～4亚烷基-C(O)ORC5、-C0～4亚烷基-C(O)NRC5RC6、-C0～4亚烷基-NRC5RC6、-C0～4亚烷基-NRC5C(O)RC6、-C0～4亚烷基-NRC5S(O)2RC6、-C0～4亚烷基-NRC5S(O)RC6、-C0～4亚烷基-P(O)RC5RC6、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC5)RC6、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC5)(ORC6)；或者，两个独立的RC4与相连的原子一起形成
RC5、RC6分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)。
进一步地，A环选自3元碳环基、4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的7元碳环基、饱和或不饱和的8元碳环基、饱和或不饱和的9元碳环基、饱和或不饱和的10元碳环基、4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烃基、饱和或不饱和的6元杂环烃基、饱和或不饱和的7元杂环烃基、饱和或不饱和的8元杂环烃基、饱和或不饱和的9元杂环烃基、饱和或不饱和的10元杂环烃基、6元芳环、10元芳环、5元芳杂环、6元芳杂环、7元芳杂环、8元芳杂环、9元芳杂环、10元芳杂环；其中杂环烃基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RA1取代。
更进一步地，A环选自4元单杂环烷基、5元单杂环烷基、6元单杂环烷基、6元稠杂环烷基、7元稠杂环烷基、8元稠杂环烷基、6元桥杂环烷基、7元桥杂环烷基、8元桥杂环烷基、9元桥杂环烷基、5元芳杂环、6元芳杂环；其中杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RA1取代。
进一步具体地，A环选自 其中所述A环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-ORA2、-SRA2、-NRA2RA3；或者，两个独立的RA1与相连的原子一起形成
所述RA2、RA3分别独立选自氢或-C1～6烷基。
更进一步具体地，
A环选自
进一步地，
B环选自其中，RB1选自卤素、氰基、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基。
更进一步地，
B环选自
在本发明的一些实施方案中，
R1和R2与相连的原子一起形成其中R1和R2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC2、-C0～4亚烷基-OC(O)RC2、-C0～4亚烷基-SRC2、-C0～4亚烷基-S(O)2RC2；
RC2选自氢或-C1～6烷基。
进一步地，式I所示的化合物如下所示：
RC11选自-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-S(O)2RC2、-C0～4亚烷基-S(O)RC2、-C0～4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0～4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-C(O)RC2、-C0～4亚烷基-C(O)ORC2、-C0～4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代；
每个RC12分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC2、-C0～4亚烷基-SRC2、-C0～4亚烷基-NRC2RC3、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；或者，两个独立的RC4与相连的原子一起形成
A环和B环定义如上述。
更进一步地，
RC11选自
每个RC12分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、
在本发明的一些优选实施方案中，式I所示的化合物如下所示：
A环选自
B环选自
RC11选自
每个RC12分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、
在本发明的一些具体实施方案中，式I所示的优选化合物包括，但不限于化合物：
本发明还提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备ATR抑制剂药物中的用途。
本发明还提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，包括任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
上述药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成
“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～6烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-O(C1～6烷基)。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。Ca～b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：/>
本发明的-C0～4亚烷基可以为C0亚烷基、C1亚烷基(例如-CH2-)、C2亚烷基(例如-CH2CH2-等)、C3亚烷基或C4亚烷基；C0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如A-C0亚烷基-B指的是A-B，即A基团与B基团直接通过化学键连接。
本发明中所述的“碳环基”是指具有多个碳原子且没有环杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和或非芳香性的部分饱和的环状基团。术语“碳环基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。单碳环基基团的实例包括例如环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。稠碳环基体系的碳环基基团实例包含双环己基、双环戊基、双环辛基等，下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：双环己基和/>双环己基。桥碳环基体系的碳环基基团的实例包括/>金刚烷基等。螺碳环基体系的碳环基基团的实例包括/>等。术语“碳环基”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子，实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基、5,6,7,8-四氢化萘-5-基。
“杂环烃基”是指含有杂原子的环烃基，其中杂原子可以是N、O或S，碳原子成环的烃基，包括饱和的环烃基和不饱和的环烃基。在本文中。在本文中，环烃基可为单环、双环形式的桥环、双环形式的螺环、双环形式的稠环，例如可为C3-C10单环、C5-C15螺环、C4-C12桥环的环烃基。
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。
“烯基”是指具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，Ca-b烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，C2-C6炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
本发明中所述的“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或多环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基等。稠杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例包括8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基等。桥杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含 等。螺杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含等。部分饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基等。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子，实例包括/>
本发明中所述的“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的C1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基；还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。
本发明中所述的“-OR”、“-NRR”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，R基团与氧原子或硫原子以单键相连；又例如“-S(O)(NH)R”是指氧原子和氮原子以双键与硫原子相连，R基团与硫原子以单键相连。
本发明中所述的是指氧原子、硫原子通过双键连接到取代位置。
本发明基团描述中的“---”、是用来描述基团取代的位置。例如/>是指四氢吡咯环通过“---”的位置与结构中的其它环进行稠合。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 600)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
DMF：二甲基甲酰胺；THF:四氢呋喃；DCM:二氯甲烷；
LiHMDS:二(三甲基硅基)氨基锂；DIPEA:N，N-二异丙基乙胺；
TPSCl:2,4,6-三异丙基苯磺酰氯；LDA:二异丙基氨基锂；
TFA:三氟乙酸；MsCl:甲烷磺酰氯；
DMA：二甲基乙酰胺。
实施例1
将化合物1i(25.0g,160.1mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入DMF-DMA(160.1mmol,15mL)，将上述反应液加热到90℃反应10小时。反应结束后，减压蒸馏去除溶剂得粗品1j(33g,crude)黑色固体，直接用于下一步反应。
第二步
化合物1j(33g,粗品)溶解在甲醇(1L)和水(100mL)中，依次加入铁粉(43.6g,781.3mmol)和氯化铵(41.41g,781.28mmol)，80℃反应10h，过滤后，滤液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物1k(8.0g,58.7mmol,两步收率＝37.61％)褐色固体
MS-ESI计算值[M+H]+137.0，实测值137.1。
第三步
将化合物1k(1g,7.3mmol)溶解在THF(20mL)中，在-70℃下加入LiHMDS(1M,11.02mL)，-70℃搅拌0.5h后缓慢加入TPSCl(1.3g,8.8mmol)。缓慢升温至室温，反应1h后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥过滤旋干得粗品，粗品经柱层析纯化得到化合物1l(1.3g,4.44mmol,收率＝60.5％)白色固体。
MS-ESI计算值[M+H]+293.2，实测值293.3
第四步
将化合物1l(800mg,2.7mmol)溶解在THF(20mL)中，-70℃加入LDA(2M,4.10mL)，-70℃搅拌0.5h,加入硼酸三甲酯(426.36mg,4.10mmol)，缓慢升至室温搅拌2h,LCMS显示原料未反应完,在-70℃下补加LDA (2M,2.74mL)升至室温反应1h,反应用氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，过滤旋干得到1m(1g,crude)黄色固体。
MS-ESI计算值[M+H]+337.2，实测值337.2
第五步
将化合物1a(10.0g,65.1mmol,盐酸盐)溶解在二氯甲烷(20.0mL)中，加入Boc2O(15.5g,71.6mmol)和三乙胺(14.5g,143.2mmol)，室温反应10h，旋干溶剂，所得粗品经柱层析纯化得化合物1b(11g,50.6mmol，收率：77.7％)白色固体。
MS-ESI计算值[M+H-56]+218.1，实测值218.2。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.23(br.s,1H),3.57(s,3H),1.35(s,9H),1.30(s,6H).
第六步
将化合物1b(11g,50.6mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，在0℃加入钠氢(4.0g,101.3mmol,60％purity)和丙烯酸甲酯(6.54g,75.95mmol)后加热至60℃反应10h，反应加水50ml淬灭后，旋掉四氢呋喃,水相直接过反相(TFA)得到化合物1c(8.0g,29.5mmol,收率：58.2％)白色固体。
第七步
将化合物1c(8g,29.49mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入乙酸铵(11.35g,147.43mmol)，室温反应过夜。溶剂旋干，乙酸乙酯溶解，水洗，合并有机相，干燥过滤，旋干得到化合物1d(7.8g,28.8mmol,收率＝97.8％)。
MS-ESI计算值[M+H]+271.2，实测值271.1
第八步
将化合物1d(4.0g,14.8mmol)溶解在DCM(50mL)中，在0℃加入吡啶(4.7g,59.1mmol,4.8mL)和三光气(4.4g,14.8mmol)(溶解在8ml甲苯中)。室温反应3h,加入氨水(40ml),加热至70℃，反应10h.乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥过滤旋干得到粗品，反相纯化(TFA)得到化合物1e(1.8g,6.4mmol,收率＝43.2％)白色固体
MS-ESI计算值[M+H]+282.1，实测值282.2
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.45(d,J＝17.6Hz,1H),11.10(d,J＝7.3Hz,1H),4.12(d,J＝20.8Hz,2H),1.55(d,J＝14.4Hz,6H),1.43(d,J＝18.9Hz,9H).
第九步
将化合物1e(1.8g,6.3mmol)溶解在乙腈(100.00mL)中，在0℃下加入三氯氧磷(30mL)。90℃反应10h，旋干溶剂，加入乙酸乙酯和水，用饱和碳酸钠调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，所得粗品经柱层析纯化得化合物1f(400mg,1.8mmol,收率＝29.0％)
MS-ESI计算值[M+H]+218.0，实测值218.1
第十步
将化合物1f(200mg,917.1μmol)溶解在DCM(10mL)中，在0℃依次加入DIPEA(355.6mg,2.7mmol,479.2μL)和MsCl(210.1mg,1.8mmol)，室温反应2h,加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤旋干所得粗品经柱层析纯化得化合物1g(100mg,337.6μmol,收率＝36.8％)黄色固体
MS-ESI计算值[M+H]+296.0，实测值296.1
第十一步
将化合物1g(100mg,337.6μmol)溶解在乙腈(10mL)中，依次加入(R)-3-甲基吗啉(51.2mg,506.4μmol)和DIPEA(87.2mg,675.2μmol,117.62μL)。35℃反应10h.溶剂旋干所得粗品经柱层析纯化得化合物1h(70mg,193.9μmol,收率＝57.4％)白色固体。
MS-ESI计算值[M+H]+361.1，实测值361.1
第十二步
将化合物1h(70mg,193.9μmol)和化合物14m(130.5mg,387.9μmol)溶解在二氧六环(10mL)和水(5mL)中，依次加入二苯基膦二氯化钯(14.2mg,19.4μmol)和碳酸钠(41.12mg,387.96μmol)，加热至100℃，氮气置换，反应2h，乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥过滤，旋干溶剂所得粗品经柱层析纯化和SFC拆分得到化合物1(40mg,86.8μmol,44.7％yield)白色固体。HPLC纯度：99.9％
MS-ESI计算值[M+H]+461.2，实测值461.3。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.41(s,1H),7.77(t,J＝2.8Hz,1H),6.84(t,J＝2.8Hz,1H),4.91(d,J＝12.4Hz,1H),4.80(d,J＝12.4Hz,1H),4.60-4.45(m,1H),4.21-4.05(m,1H),3.95(dd,J＝11.4,3.4Hz,1H),3.74(d,J＝11.4Hz,1H),3.65(dd,J＝11.5,3.1Hz,1H),3.51(td,J＝11.7,2.8Hz,1H),3.45-3.39(m,1H),3.11(s,3H),1.65(d,J＝4.0Hz,6H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H).
生物实施例
试验例1：细胞增殖试验
本发明中，运用细胞增殖实验法来评价化合物对肿瘤细胞的生物活性。分别将HT-29(成都中源共创科技有限公司)细胞和LOVO(南京科佰生物科技有限公司)细胞接种于96孔板中，其中HT-29细胞每孔接种5000个细胞，LOVO细胞每孔接种10000个细胞。HT-29细胞加入含10％胎牛血清和100μg/mL Normocin的RPMI-1640培养基培养，LOVO细胞加入含10％胎牛血清和100μg/mL Normocin的Dulbecco's Modified Eagle Medium(DMEM)培养基培养。在37℃及5％CO2条件下培养过夜，使细胞附着贴壁。次日，移除细胞中的培养基，先加入150μL新鲜培养基，再加入50μL含有4倍终浓度化合物(终浓度范围为1nM～10μM)的培养基，放入培养箱中，在37℃及5％CO2条件下继续培养72h。培养72h后再次移除细胞中的培养基，加入含有10％CCK8试剂的无血清RPMI-1640基础培养基。在37℃条件下孵育1h后使用酶标仪(BMG LABTECH)于450nm波长下读取吸光度(OD)值。使用GraphPad Prism软件对数据进行分析，拟合化合物抑制生长曲线并计算IC50值。
表1：
| 化合物编号 | IC50(HT-29,μM) | IC50(LOVO,μM) |
| AZD6738 | 1.556 | 0.797 |
| 1 | 0.718 | 0.095 |
实验结论：本申请化合物对HT-29和LOVO细胞抑制活性试验数据可知，本申请的化合物对HT-29和LOVO细胞的生长具有较强的抑制作用。
试验例2：pCHK1细胞水平检测
HT-29细胞按照每孔10000个细胞的密度接种到96孔透明底黑板(Greiner Bio-one,货号655090)中，于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。次日，移除细胞中的培养基，先加入150μL新鲜培养基，再加入50μL含有4倍终浓度化合物(终浓度范围为1nM～10μM)的培养基，放入培养箱中，在37℃及5％CO2条件下继续培养60min。然后每孔加入600μM的4NQO 1μL处理(终浓度为3μM)，并继续培养60min。阴性对照孔中加入等体积DMSO替代4NQO。之后，移除细胞中的培养基，使用4％多聚甲醛固定细胞，每孔150μL，室温孵育15min。细胞固定后使用0.1％(v/v)Triton X-100通透细胞，每孔150μL，室温孵育15min。细胞使用1％封闭试剂(罗氏)封闭，每孔100μL，室温孵育60min。封闭后每孔加入50μL使用1％(w/v)封闭试剂稀释后的pCHK1抗体(CST，货号：2348，稀释比例为1:250)，于2～8℃孵育过夜。次日，移除孔中的抗体，使用0.05％(v/v)PBST洗细胞，每孔200μL，重复3次。然后加入1％(w/v)封闭试剂稀释的羊抗兔荧光二抗(Invitrogen，货号：A32731)和DAPI染液(Thermofisher，货号：62247)(荧光二抗稀释比例为1:1000，DAPI的稀释比例为1:2000)，每孔50μL，室温环境下于振荡器上300rpm避光孵育2h。然后移除孔中的抗体，使用0.05％(v/v)PBST洗细胞，每孔200μL，重复3次(最后一次保留孔内的洗液)。使用高内涵成像分析系统(GE，In Cell Analyzer，型号：2200)获取细胞核内的pCHK1荧光值,使用GraphPad Prism软件对pCHK1相对水平进行分析，拟合化合物对pCHK1抑制曲线并计算IC50值。
表2：
| 化合物编号 | IC50(μM) |
| AZD6738 | 0.082 |
| 1 | 0.053 |
实验结论：本申请化合物在HT-29细胞中能抑制CHK1的磷酸化。
试验例3：化合物体外肝微粒体稳定性实验
对本发明化合物进行肝微粒体稳定性实验研究。将待测化合物
实验方法：
将待测化合物(终浓度1.5μM)在加入NADPH情况下与人/小鼠的肝微粒体进行共孵育，检测60分钟内孵育上清中的化合物浓度。代表性化合物的结果如下：
表3
| 化合物编号 | 人肝微粒T1/2(min) | 小鼠肝微粒T1/2(min) |
| AZD6738 | >120 | 52 |
| 1 | >120 | 18 |
实验结论：上述实验结果表明，本申请化合物在人、小鼠肝微粒体中具有较高的代谢稳定性，表现出良好的成药性。
试验例4：化合物体内药代动力学实验：
供试样品：在上述研究的基础上，进行化合物体内药代动力学研究。
实验方法：
该实验的目的是为了测定该化合物药代动力学参数，并计算其在雄性ICR小鼠中的口服生物利用度。该实验使用三只雄性ICR小鼠口服灌胃给药，给药剂量为10mg/kg，收集给药后(5，15，30分钟以及1,2,4,8,24小时)的血浆样品，对收集的样品进行LC/MS分析并采集数据，采集的分析数据用Winnolin 5.2软件计算相关药代动力学参数。
实验结果如下：
表4口服给药结果
| 化合物编号 | Cmax(ng/mL) | T1/2(h) | AUC(h*ng/mL) |
| AZD6738 | 1313 | 1.311 | 1912 |
| 1 | 2565 | 1.27 | 2347 |
注：Cmax为体内药物最高浓度；T1/2(h)为半衰期；AUC为体内药物暴露量。
实验结论：本发明化合物口服有较好的吸收与暴露量，适合于口服用药。并且本发明化合物与临床二期ATR抑制剂AZD6738相比较在药代动力学上优势明显，其中小鼠Cmax为1.95倍，AUC为1.23倍(p<0.05)。
Claims (10)
1.式I所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，
A环选自3～10元碳环基、4～10元杂环烷基、6～10元芳环、5～10元芳杂环；其中碳环基、杂环烃基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORA2、-C0～4亚烷基-OC(O)RA2、-C0～4亚烷基-SRA2、-C0～4亚烷基-S(O)2RA2、-C0～4亚烷基-S(O)RA2、-C0～4亚烷基-S(O)2NRA2RA3、-C0～4亚烷基-S(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-C(O)RA2、-C0～4亚烷基-C(O)ORA2、-C0～4亚烷基-C(O)NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2RA3、-C0～4亚烷基-NRA2C(O)RA3、-C0～4亚烷基-NRA2S(O)2RA3或-C0～4亚烷基-NRA2S(O)RA3；或者，两个独立的RA1与相连的原子一起形成
RA2、RA3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基或卤素取代的-C2～6炔基；
B环选自
RB1选自卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORB2、-C0～4亚烷基-OC(O)RB2、-C0～4亚烷基-C(O)RB2、-C0～4亚烷基-C(O)ORB2、-C0～4亚烷基-C(O)NRB2RB3、-C0～4亚烷基-NRB2RB3、-C0～4亚烷基-NRB2C(O)RB3；
RB2、RB3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；
且R1和R2与相连的原子一起形成其中R1和R2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC2、-C0～4亚烷基-OC(O)RC2、-C0～4亚烷基-SRC2、-C0～4亚烷基-S(O)2RC2、-C0～4亚烷基-S(O)RC2、-C0～4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0～4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-C(O)RC2、-C0～4亚烷基-C(O)ORC2、-C0～4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-NRC2RC3、-C0～4亚烷基-NRC2C(O)RC3、-C0～4亚烷基-NRC2S(O)2RC3、-C0～4亚烷基-NRC2S(O)RC3、-C0～4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代；
或者，两个独立的RC1与相连的原子一起形成5～8元碳环基、5～8元杂环烷基、苯环、5～6元芳杂环；其中，碳环基、杂环烷基、苯环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC5、-C0～4亚烷基-OC(O)RC5、-C0～4亚烷基-SRC5、-C0～4亚烷基-S(O)2RC5、-C0～4亚烷基-S(O)RC5、-C0～4亚烷基-S(O)2NRC5RC6、-C0～4亚烷基-S(O)NRC5RC6、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RC5、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRC5RC6、-C0～4亚烷基-C(O)RC5、-C0～4亚烷基-C(O)ORC5、-C0～4亚烷基-C(O)NRC5RC6、-C0～4亚烷基-NRC5RC6、-C0～4亚烷基-NRC5C(O)RC6、-C0～4亚烷基-NRC5S(O)2RC6、-C0～4亚烷基-NRC5S(O)RC6、-C0～4亚烷基-P(O)RC5RC6、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC5)RC6、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC5)(ORC6)；或者，两个独立的RC4与相连的原子一起形成
RC5、RC6分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述A环选自3元碳环基、4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的7元碳环基、饱和或不饱和的8元碳环基、饱和或不饱和的9元碳环基、饱和或不饱和的10元碳环基、4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烃基、饱和或不饱和的6元杂环烃基、饱和或不饱和的7元杂环烃基、饱和或不饱和的8元杂环烃基、饱和或不饱和的9元杂环烃基、饱和或不饱和的10元杂环烃基、6元芳环、10元芳环、5元芳杂环、6元芳杂环、7元芳杂环、8元芳杂环、9元芳杂环、10元芳杂环；其中杂环烃基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RA1取代；
优选地，所述A环选自4元单杂环烷基、5元单杂环烷基、6元单杂环烷基、6元稠杂环烷基、7元稠杂环烷基、8元稠杂环烷基、6元桥杂环烷基、7元桥杂环烷基、8元桥杂环烷基、9元桥杂环烷基、5元芳杂环、6元芳杂环；其中杂环烷基、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RA1取代；
优选地，所述A环选自 其中所述A环选自的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-ORA2、-SRA2、-NRA2RA3；或者，两个独立的RA1与相连的原子一起形成所述RA2、RA3分别独立选自氢或-C1～6烷基；
优选地，A环选自
3.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述RB1选自卤素、氰基、-C1～6烷基或卤素取代的-C1～6烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
B环选自
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1和R2与相连的原子一起形成其中R1和R2与相连的原子一起形成的环可进一步任选被一个、两个、三个或四个RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC2、-C0～4亚烷基-OC(O)RC2、-C0～4亚烷基-SRC2、-C0～4亚烷基-S(O)2RC2；
RC2选自氢或-C1～6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所示的化合物如下所示：
RC11选自-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-S(O)2RC2、-C0～4亚烷基-S(O)RC2、-C0～4亚烷基-S(O)2NRC2RC3、-C0～4亚烷基-S(O)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)RC2、-C0～4亚烷基-S(O)(NH)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-C(O)RC2、-C0～4亚烷基-C(O)ORC2、-C0～4亚烷基-C(O)NRC2RC3、-C0～4亚烷基-P(O)RC2RC3、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC2)RC3、-C0～4亚烷基-P(O)(ORC2)(ORC3)、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代；
每个RC12分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-ORC2、-C0～4亚烷基-SRC2、-C0～4亚烷基-NRC2RC3、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步任选被一个、两个、三个或四个独立的RC4取代；
RC2、RC3分别独立选自氢、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-C0～4亚烷基-(3～10元碳环基)、-C0～4亚烷基-(4～10元杂环烷基)、-C0～4亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～4亚烷基-(5～10元芳杂环)；
每个RC4分别独立选自氢、卤素、氰基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基；或者，两个独立的RC4与相连的原子一起形成
7.根据权利要求6所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，，其特征在于：
RC11选自
每个RC12分别独立选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、环丙基、
8.根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所示的化合物为：
9.权利要求1～8任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备ATR抑制剂药物中的用途；优选地，所述用途为在制备治疗癌症中的用途。
10.一种药物组合物，包括权利要求1～8任一项所述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂；优选地，所述药物组合物，进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
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