TW202408504A - 噻吩[2,3-d]咪唑類化合物的鹽及其晶型和在醫藥上的用途 - Google Patents

噻吩[2,3-d]咪唑類化合物的鹽及其晶型和在醫藥上的用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供了一種具有GLP-1R激動劑活性的化合物如式（I）所示的鹽和/或晶型及製備和在醫藥上應用，其中，可藥用鹽選自三羥甲基氨基甲烷鹽或三乙醇胺鹽：

Description

噻吩[2,3-d]咪唑類化合物的鹽及其晶型和在醫藥上的用途
本發明涉及醫藥領域，具體的說，是涉及一種噻吩[2,3-d]咪唑類化合物的鹽晶型和在醫藥上的用途。
糖尿病是一組以高血糖為特徵的代謝性疾病。高血糖則是由於胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起。糖尿病時長期存在的高血糖，導致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經的慢性損害、功能障礙，主要分為兩種類型。1型糖尿病：胰島B細胞破壞導致胰島素絕對缺乏。2型糖尿病：胰島素阻抗為主伴胰島素相對性缺乏或胰島素分泌受損為主伴胰島素阻抗。
針對2型糖尿病的藥物可分為六大類（胰島素，促胰島素分泌類，雙胍類，葡萄糖苷酶抑制劑，噻唑烷二酮類，SGLT2抑制劑），每一類通過不同的主要機制起作用。然而，除了GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑外，這些藥物的療效有限，不能解決最重要的問題，即細胞功能下降和相關的肥胖。
GLP-1是一種30氨基酸的長腸促胰島素激素，由腸內的L細胞分泌。GLP-1以生理和葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌，減少胰高血糖素分泌，抑制胃排空，減少食欲，刺激β細胞增殖。在非臨床實驗中，GLP-1通過刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌重要基因的轉錄和促進β細胞新生來促進β細胞的持續能力。在健康人中，GLP-1在調節餐後血液中起著重要作用，通過刺激胰腺的葡萄糖依賴性胰島素分泌而導致周圍葡萄糖吸收增加。GLP-1也抑制胰高血糖素的分泌，導致肝葡萄糖輸出減少。此外，GLP-1延緩胃排空，減緩小腸運動，延緩食物吸收。
GLP-1受體激動劑，如GLP-1、利拉魯肽和exendin-4，都為多肽類藥物，多用於注射。小分子GLP-1受體激動劑由於其具有口服生物利用度較高的潛力，成為近年來藥物開發的熱點。
本發明的目的是提供一種式(I)所示化合物的可藥用鹽(如三羥甲基氨基甲烷鹽或三乙醇胺鹽)及其溶劑化物、晶型和製備方法，其藥物組合物以及其在製備糖尿病或糖尿病相關的疾病的藥物中的用途。
本發明的晶體易於加工和結晶、處理；穩定性好、便於口服、具有較好的溶解度和生物利用度。
本發明提供一種式（I）所示化合物的可藥用鹽及其溶劑化物， (I) 。
在一些實施方案中，可藥用鹽選自三羥甲基氨基甲烷鹽或三乙醇胺鹽；
在一些實施方案中，式（I）所示化合物：可藥用鹽的摩爾比為1:0.9~1:1.1；
在一些實施方案中，式（I）所示化合物：可藥用鹽的摩爾比為1:1；
在一些實施方案中，溶劑化物為甲醇；
本發明提供式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰： 8.97°±0.2°、9.32°±0.2°、9.92°±0.2°、10.68°±0.2°、17.50°±0.2°、20.17°±0.2°；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.97°±0.2°、9.32°±0.2°、9.92°±0.2°、10.68°±0.2°、15.07°±0.2°、17.50°±0.2°、17.71°±0.2°、19.95°±0.2°、20.17°±0.2°、24.27°±0.2°、26.81°±0.2°；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.02°±0.2°、8.97°±0.2°、9.32°±0.2°、9.92°±0.2°、10.68°±0.2°、12.03±0.2°、13.77°±0.2°、15.07°±0.2°、16.18°±0.2°、17.50°±0.2°、17.71°±0.2°、18.27°±0.2°、18.70°±0.2°、19.15°±0.2°、19.95°±0.2°、20.17°±0.2°、20.90°±0.2°、21.89°±0.2°、22.35°±0.2°、24.05°±0.2°、24.27°±0.2°、24.65°±0.2°、25.03°±0.2°、25.54°±0.2°、26.81°±0.2°、28.03°±0.2°；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A，其差示掃描量熱分析曲線（DSC）顯示一條吸熱曲線，其中T 初始=159.5℃，T 峰值=164.6℃，△H=84.9 J/g，其熱重分析曲線(TGA)顯示在120℃ 之前失重 1.6%。
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A，其差示掃描量熱分析曲線、熱重分析曲線如圖2所示。
本發明提供式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.55°±0.2°、13.69°±0.2°、19.41°±0.2°、20.70±0.2°；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.55°±0.2°、10.92°±0.2°、13.69°±0.2°、17.98°±0.2°、19.41°±0.2°、20.70±0.2°、21.97±0.2°、22.31±0.2°、26.44±0.2°；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.44°±0.2°、8.12°±0.2°、10.17°±0.2°、10.55°±0.2°、10.92°±0.2°、11.56°±0.2°、13.08°±0.2°、13.69°±0.2°、14.49°±0.2°、15.26°±0.2°、17.06°±0.2°、17.78°±0.2°、17.98°±0.2°、18.41°±0.2°、19.41°±0.2°、20.70±0.2°、21.25±0.2°、21.97±0.2°、22.31±0.2°、23.27±0.2°、24.23±0.2°、25.24±0.2°、25.70±0.2°、26.44±0.2°、27.49±0.2°、28.71±0.2°；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C，其差示掃描量熱分析曲線（DSC）顯示三個吸熱峰，其中T 峰值=49.6℃、T 峰值=112.8℃和T 峰值=161.4℃，其熱重分析曲線(TGA)顯示在130℃ 之前失重 4.6%。
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C，其差示掃描量熱分析曲線、熱重分析曲線如圖4所示。
本發明提供式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.55°±0.2°、10.46°±0.2°、11.15°±0.2°、13.12°±0.2°、13.98°±0.2°、19.66°±0.2°、22.47°±0.2°；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D，使用Cu-Kα輻射， 5.55°±0.2°、8.34±0.2°、10.46°±0.2°、11.15°±0.2°、11.50±0.2°、13.12°±0.2°、13.98°±0.2°、19.66°±0.2°、20.80±0.2°、22.08±0.2°、22.47°±0.2°、23.26±0.2°、26.73±0.2°；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D，其差示掃描量熱分析曲線（DSC）顯示兩個吸熱曲線，其中T 峰值=119.2℃，T 峰值=133.9℃，其熱重分析曲線(TGA)顯示在140℃ 之前失重 3.7%。
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D，其差示掃描量熱分析曲線、熱重分析曲線如圖6所示。
本發明提供式（I）所示化合物的三乙醇胺鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.42°±0.2°、12.68°±0.2°、14.80°±0.2°、16.37°±0.2°、16.94°±0.2°、23.39°±0.2°；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三乙醇胺鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.42°±0.2°、10.42°±0.2°、12.68°±0.2°、13.28°±0.2°、14.80°±0.2°、16.37°±0.2°、16.94°±0.2°、18.04°±0.2°、22.26°±0.2°、23.39°±0.2°、24.98°±0.2°、25.55°±0.2°；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三乙醇胺鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.21±0.2°、6.30°±0.2°、8.42°±0.2°、10.42°±0.2°、12.68°±0.2°、13.28°±0.2°、14.35°±0.2°、14.80°±0.2°、15.11°±0.2°、16.10°±0.2°、16.37°±0.2°、16.94°±0.2°、17.32°±0.2°、18.04°±0.2°、18.72°±0.2°、19.83°±0.2°、20.96°±0.2°、21.23°±0.2°、21.39°±0.2°、21.70°±0.2°、21.85°±0.2°、22.26°±0.2°、22.61°±0.2°、23.39°±0.2°、24.22°±0.2°、24.55°±0.2°、24.98°±0.2°、25.55°±0.2°、26.48°±0.2°、28.07°±0.2°、29.90°±0.2°
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三乙醇胺鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示；
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三乙醇胺鹽晶型A，其差示掃描量熱分析曲線（DSC）顯示一個吸熱曲線，其中T 初始=146.2℃，T 峰值=149.9℃，△H=73.6 J/g，其熱重分析曲線(TGA)顯示在120℃ 之前失重 1%。
在一些實施方案中，前述的式（I）所示化合物的三乙醇胺鹽晶型A，其差示掃描量熱分析曲線、熱重分析曲線如圖8所示。
本發明還提供一種式（I）所示化合物的可藥用鹽的製備方法，其中，所述方法包括：以式（I）所示化合物和酸成鹽的步驟，所述的酸較佳三羥甲基氨基甲烷鹽或三乙醇胺鹽。
在一些實施方案中，前述製備方法中所使用的溶劑選自C 1-6鹵代烷烴類溶劑、C 2-6酯類溶劑、C 2-6醚類溶劑、C 1-6醇類溶劑或水中的一種或多種；
在一些實施方案中，前述製備方法中所使用的溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種。
又一方面，本發明還提供了一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有治療有效量的前述的式（I）所示化合物的可藥用鹽及其溶劑化物或者式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A、式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C、式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D、式（I）所示化合物的三乙醇胺鹽晶型A及藥學上可接受的載體或賦形劑。
本申請中所述“有效量”或“治療有效量”是指給予足夠量的本申請公開的化合物，其將在某種程度上緩解所治療的疾病或病症(例如糖尿病)的一種或多種症狀。
在一些實施方案中，結果是減少和/或緩和疾病的體征、症狀或原因，或生物系統的任何其它希望改變。
例如，針對治療用途的“有效量”是提供臨床上顯著的疾病症狀降低所需的包含本申請公開的化合物的組合物的量。治療有效量的實例(以游離堿形式計算)包括但不限於1-600mg、2-600mg、3-600mg、4-600mg、5-600mg、6-600mg、10-600mg、20-600mg、25-600mg、30-600mg、40-600mg、50-600mg、60-600mg、70-600mg、75-600mg、80-600mg、90-600mg、100-600mg、200-600mg、1-500mg、2-500mg、3-500mg、4-500mg、5-500mg、6-500mg、10-500mg、20-500mg、25-500mg、30-500mg、40-500mg、50-500mg、60-500mg、70-500mg、75-500mg、80-500mg、90-500mg、100-500mg、125-500mg、150-500mg、200-500mg、250-500mg、300-500mg、400-500mg、5-400mg、10-400mg、20-400mg、25-400mg、30-400mg、40-400mg、50-400mg、60-400mg、70-400mg、75-400mg、80-400mg、90-400mg、100-400mg、125-400mg、150-400mg、200-400mg、250-400mg、300-400mg、1-300mg、2-300mg、5-300mg、10-300mg、20-300mg、25-300mg、30-300mg、40-300mg、50-300mg、60-300mg、70-300mg、75-300mg、80-300mg、90-300mg、100-300mg、125-300mg、150-300mg、200-300mg、250-300mg、1-200mg、2-200mg、5-200mg、10-200mg、20-200mg、25-200mg、30-200mg、40-200mg、50-200mg、60-200mg、70-200mg、75-200mg、80-200mg、90-200mg、100-200mg、125-200mg、150-200mg、1-100mg、2-100mg、5-100mg、10-100mg、15-100mg、20-100mg、25-100mg、30-100mg、40-100mg、50-100mg、60-100mg、70-100mg、75-100mg、80-100mg、90-100mg；在一些實施方案中，治療有效量的實例包括但不限於1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、300mg。
再一方面，本發明還提供了前述的式（I）所示化合物的可藥用鹽及其溶劑化物或者式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A、式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C、式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D、式（I）所示化合物的三乙醇胺鹽晶型A、或者前述藥物組合物在製備用於治療糖尿病或或糖尿病相關的疾病藥物中的應用。
其中可以理解的是，本發明所述的“較佳地，……，其X-射線粉末繞射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵繞射峰”，或者“更佳地，……，其X-射線粉末繞射圖譜進一步在以下2θ位置具有特徵繞射峰”等等諸如此類的表達，是指在前面所述2θ位置具有特徵繞射峰的基礎上，進一步還在所述的“以下2θ位置”具有特徵繞射峰。
本發明公開的X-射線粉末繞射或DSC圖、TGA圖，與其實質上相同的也屬於本發明的範圍。
除非有相反的陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
“IC 50”指半數抑制濃度，指達到最大抑制效果一半時的濃度。
本發明所述的“醚類溶劑”是指含有醚鍵-O-且碳原子數為1至10個的鏈狀化合物或環狀化合物，具體實例包括但不限於：四氫呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或1,4-二氧六環。
本發明所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“C 1 - 6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“ 羥基”和“C 1 - 6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的“ 酯類溶劑”是指含碳原子數為1至4個的低級有機酸與含碳原子數為1至6個的低級醇的結合物，具體實例包括但不限於：乙酸乙酯、乙酸異丙酯或乙酸丁酯。
本發明所述的“酮類溶劑”是指羰基(-C(O)-)與兩個烴基相連的化合物，根據分子中烴基的不同，酮可分為脂肪酮、脂環酮、芳香酮、飽和酮和不飽和酮，具體實例包括但不限於：丙酮、苯乙酮、4-甲基-2-戊酮。
本發明所述的“腈類溶劑”是指一個或多個“氰基”取代“C 1 - 6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“氰基”和“ C 1 - 6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：乙腈或丙腈。
本發明所述的“鹵代烴類溶劑”是指一個或多個“鹵素原子”取代“C 1 - 6烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“ 鹵素原子”和“ C 1 - 6烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限於：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿或四氯化碳。
如本發明所用，“本發明的晶體”、“本發明的晶型”、“本發明的多晶型物”等可互換使用。
本發明晶型結構可以使用本領域普通技術人員已知的各種分析技術分析，包括但不限於，X-射線粉末繞射(XRD)、示差掃描熱法(DSC)和/或熱重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)，又叫熱重法（Thermogravimetry，TG）。
本發明所述的“2θ或2θ角度”是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度，所述2θ的誤差範圍可以是± 0.3、± 0.2或± 0.1。
可以理解的是，本發明描述的和保護的數值為近似值。數值內的變化可能歸因於設備的校準、設備誤差、晶體的純度、晶體大小、樣本大小以及其他因素。
可以理解的是，本發明的晶型不限於與本發明公開的附圖中描述的特徵圖譜完全相同的特徵圖譜，比如XRD、DSC、TGA，具有與附圖中描述的哪些圖譜基本上相同或本質上相同的特徵圖譜的任何晶型均落入本發明的範圍內。
可以理解的是，差示掃描量熱(DSC)領域中所熟知的，DSC曲線的熔融峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發明的結晶化合物的特徵在於具有特徵峰位置的DSC圖，具有與本發明附圖中提供的DSC圖實質上相同的性質，誤差容限為±3℃。
本發明公開的晶型可以經如下的常見的製備晶型的方法製備：
1、揮發實驗是將樣品澄清溶液在不同溫度下敞口揮發至溶劑乾。
2、晶漿實驗是將樣品的過飽和溶液 (有不溶固體存在) 在不同溶劑體系中某個溫度下進行攪拌。
3、抗溶劑實驗是取樣品溶解在良溶劑中，加入抗溶劑，析出固體短時攪拌後立即過濾處理。
4、冷卻結晶實驗是在高溫下將一定量的樣品溶解到相應溶劑中，然後直接在室溫或低溫攪拌析晶。
5、高分子範本實驗是在樣品澄清溶液中加入不同種類的高分子材料，置於室溫下敞口揮發至溶劑乾。
6、熱方法實驗是將樣品按一定熱方法結晶條件處理並冷卻至室溫。
7、水汽擴散實驗是將樣品在室溫下一定濕度環境中放置。
以下結合附圖及實施例詳細說明本發明的技術方案，但本發明的保護範圍包括但是不限於此。
化合物的結構是通過核磁共振 (NMR) 或 (和) 質譜 (MS) 來確定的。NMR 位移 (δ) 以10 -6(ppm) 的單位給出。NMR的測定是用 (Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d 6)，氘代氯仿 (CDCl 3)，氘代甲醇 (CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的測定使用LC-20AT (島津)高壓液相色譜儀 (Kromasil 100-5-C18, 4.6 mm×250mm )。
XRD的測定使用 X射線粉末繞射儀 Bruker D8 Advance Diffractometer進行分析。2θ掃描角度從3 º到45 º，掃描步長為0.02 º，曝光時間為0.08秒。測試樣品時光管電壓和電流分別為40 kV和40 mA，樣品盤為零背景樣品盤。
TGA測試條件：熱重分析儀的型號為TA Discovery 550（TA，US）。將1-10 mg樣品置於已平衡的樣品盤中，在TGA加熱爐內自動稱量。樣品以10 ºC/min的速率加熱至最終溫度，樣品處氮氣吹掃速度為60 mL/min，天平處氮氣吹掃速度為40 mL/min。
DSC測試條件：差示掃描量熱分析儀的型號為TA Discovery 250（TA，US）。1-2 mg樣品經精確稱重後置於標準盤或紮孔的DSC Tzero樣品盤中，以10 ºC/min的速率加熱至最終溫度，爐內氮氣吹掃速度為50 mL/min。
本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，室溫為20℃~30℃。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
實施例1：化合物I的製備
第一步：2-(4-溴-2-氟苯基)乙醯氨基甲酸乙酯鹽酸鹽 (1b)
ethyl 2-(4-bromo-2-fluorophenyl)acetimidate hydrochloride
將1a (5.0 g，26.04 mmol)加入到無水乙醇 (3.0 mL)中，將反應置於0 °C充分攪拌的同時，向反應中通入乾燥的氯化氫氣體直到飽和，反應繼續在該溫度下攪拌10小時。然後向反應加入乙醚 (40 mL) ，過濾，得到固體繼續用乙醚洗滌（100 mL × 2 ），將固體乾燥後得到1b (5.0 g，產率72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 12.04 (s, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.51 – 7.43 (m, 2H), 4.46 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 1.26 (t, 3H)。
19F NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 111.30。
第二步：4-溴-2-氟-1-(2,2,2-三乙氧基乙基)苯 (1c)
4-bromo-2-fluoro-1-(2,2,2-triethoxyethyl)benzene
將1b (5.0 g, 19.30 mmol)加入到無水乙醇（40 mL）中，置於室溫 (15 °C)攪拌48小時。再將反應液直接過濾得到濾液，將濾液旋乾後再用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑 (100 mL)（石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 10:1）打漿，過濾，將濾液旋乾後得到 1c (4.0 g，產率66%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) 7.45 (t, 1H), 7.23 – 7.14 (m, 2H), 3.50 (q, 6H), 3.07 (s, 2H), 1.16 (t, 9H)。
第三步：(S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-1-(惡烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(1e)
methyl(S)-2-(4-bromo-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
將1d (500 mg, 2.06  mmol)和1c（1.0 g, 3.19 mmol）加入到冰乙酸 (20 mL)中，置於60 °C攪拌10小時。將反應體系冷卻至室溫後緩慢加入到碳酸氫鈉的飽和水溶液（200 mL）中淬滅，再用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾，經過矽膠柱色譜分離純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到1e (430 mg，產率47%)。
LCMS m/z = 439.0 [M+1] +。
第四步：(S)-2-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代苯並呋喃-2-基)苄基)-1-(氧代烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯 (1f)
methyl(S)-2-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
將1e (400 mg, 0.98  mmol)和聯硼酸頻哪醇酯（262  mg, 1.0 mmol），Pd(dppf)Cl 2•DCM (81 mg, 0.1 mmol), 乙酸鉀（196 mg, 2.0 mmol）加入到1,4-二氧六環中 (20 mL)，將反應置換為氮氣保護後，置於100 °C攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後加入水（100 mL），再用乙酸乙酯萃取 (50 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾，經過矽膠柱色譜分離純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到1f (340 mg，產率71%)。
LCMS m/z = 487.2 [M+1] +。
第五步：(S)-2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧代烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸甲酯(1h)
methyl(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylate
將1f (340 mg, 0.70  mmol)和6g（220  mg, 0.84 mmol），Pd(dppf)Cl 2•DCM (83 mg, 0.1 mmol), 碳酸鉀（290 mg, 2.1 mmol）加入到1,4-二氧六環（10 mL）和水（2 mL）的混合溶液中，將反應置換為氮氣保護後，置於100°C攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後加入水（50 mL），再用乙酸乙酯萃取 (30 mL × 3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液旋乾，經過矽膠柱色譜分離純化(石油醚/乙酸乙酯 (v/v) = 1:1)，得到1h (200 mg，產率48%)。
LCMS m/z = 587.1 [M+1] +。
第六步：(S) -2-(4-(6-((4-氰基-2-氟苄基)氧基)吡啶-2-基)-2-氟苄基)-1-(氧代烷-2-基甲基)-1H-噻吩並[2,3-d]咪唑-5-羧酸（化合物I）
(S)-2-(4-(6-((4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy)pyridin-2-yl)-2-fluorobenzyl)-1-(oxetan-2-ylmethyl)-1H-thieno[2,3-d]imidazole-5-carboxylic acid
將1h（100 mg, 0.17 mmol）和1i (120 mg, 0.85 mmol)加入到乙腈 (5 mL)和水（1 mL）的混合溶液中，置於12 °C攪拌10小時。再將反應液用1M的鹽酸調pH=6，繼續攪拌至白色固體析出，過濾，用水洗滌固體，在將固體用二氯甲烷溶解後，經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相減壓濃縮後HPLC製備分離，得到化合物式I的三氟乙酸鹽，再經過矽膠柱純化得到化合物I(40 mg，產率41%)。
LCMS m/z = 573.1 [M+1] +。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 12.90 (br, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.88 – 7.80 (m, 4H), 7.79 – 7.68 (m, 2H) 7.64 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.06 – 4.98 (m, 1H), 4.60(dd, 1H), 4.54 – 4.44 (m, 2H), 4.43 – 4.28 (m, 3H), 2.73 – 2.61 (m, 1H), 2.40– 2.27 (m, 1H)。
實施例2：化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A的製備
稱取化合物式I（2.920 g），加入76.8 mL正丙醇，室溫（約25 °C）懸浮約10 min；稱取三羥甲基氨基甲烷(0.615 g)，加入7.68 mL水，室溫（約25 °C）懸浮並超聲至溶液澄清；將三羥甲基氨基甲烷的澄清水溶液滴加至游離態的正丙醇懸濁液中，室溫懸浮約16 h，離心分離後（10000 rpm, 4 min）將固體部分50 °C真空乾燥約17 h。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94-7.88 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 3H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.57-4.21 (m, 6H), 3.50-3.36 (m, 6H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.38–2.27 (m, 1H)。
LCMS m/z =573.1 [M+1] +。
實施例3：化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A的製備
稱取220.0 mg 三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C，加入0.5 mL 二甲基亞碸，在室溫（約25 °C）攪拌直至溶清；取60 μL澄清液，於室溫（約25 °C）下滴加至0.6 mL 4-甲基-2-戊酮中，攪拌約1 h，離心分離後（10000 rpm, 4 min）將固體部分室溫真空乾燥17 h。
實施例4：化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C的製備
稱取220.2 mg 三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A，加入0.8 mL N-甲基吡咯烷酮，在室溫（約25 °C）攪拌直至溶清；取70 μL澄清液，於室溫（約25 °C）向澄清液中滴加二氯甲烷3.0 mL，攪拌約1 h，離心分離後（10000 rpm, 4 min）將固體部分室溫真空乾燥17 h。
實施例5：化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D的製備
稱取220.0 mg 三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A，加入14.0 mL甲醇，室溫（約25 °C）懸浮約16 h，離心分離後（10000 rpm, 4 min）將固體部分室溫真空乾燥約17 h。
實施例6：化合物I的三乙醇胺鹽晶型A的製備
稱取20.5 mg 三乙醇胺鹽原料，加入6.5 mL氯仿，在室溫攪拌直至溶清；將澄清液體置於室溫（約25 ℃）敞口揮發8天至有固體析出。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.33 (m, 1 H), 2.64 (m, 7 H), 3.45 (t, 7 H), 4.40 (m, 5 H), 4.59 (m, 1 H), 5.00 (br dd, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 6.92 (d, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.75 (m, 3 H), 7.85 (m, 3 H), 7.93 (d, 1 H)。
晶型測試例
1．化合物的XRD 測試
將本發明化合物按照如下方法進行X-射線粉末繞射測試。
表1-1 XRD測試參數
設備名稱 X- 射線粉末繞射儀 (XRPD)
儀器 型號 Bruker D8 Advance Diffractometer
編號 SS-XRD-1
技術指標 銅靶波長為1.54 Å的Kα radiation (40 kV, 40 mA), θ-2θ測角儀，鎳過濾，SSD160探測器
採集軟體 Diffrac.measurement center
校準物質 剛玉 (Al 2O 3)
分析軟體 ID4
附件 無背景樣品板 規格 Ø 24.5 mm
廠家 Bruker
參數 檢測角度 3-45° 2θ
步長 0.02° 2θ
速度 0.08 s.step -1
檢測樣品量 ＞2 mg
備註 除非特別說明，樣品在檢測前未經研磨
2. 化合物的DSC測試
DSC圖譜在TA Instruments discovery DSC 2500和DSC 250差式掃描量熱儀上採集，化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽的測試參數如表2-1所示，化合物I的三乙醇胺鹽的測試參數如表2-2所示。
表2-1 DSC測試參數
儀器 型號 TA Instruments discovery DSC 2500 參數 檢測樣品量 0.5 mg-5 mg
編號 SS-DSC-1 保護氣體 氮氣
控制軟體 Trios 氣體流速 50 mL/min
分析軟體 Trios 常用檢測方法 Ramp 10℃/min to 200℃/210℃
樣品盤 鋁坩堝 (加蓋打孔)
表2-2 DSC測試參數
儀器 型號 TA Instruments discovery DSC 250 參數 檢測樣品量 0.5 mg-5 mg
編號 SS-DSC-2 保護氣體 氮氣
控制軟體 Trios 氣體流速 50 mL/min
分析軟體 Trios 常用檢測方法 Ramp 10℃/min to 185℃
樣品盤 鋁坩堝 (加蓋打孔)
3. 化合物的TGA測試
TGA圖譜在TA Instruments discovery TGA 55和TGA 550熱重分析儀上採集，化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽的測試參數如表3-1所示，化合物I的三乙醇胺鹽的測試參數如表3-2所示。
表3-1 TGA測試參數
儀器 型號 TA Instruments discovery TGA 55 參數 檢測樣品量 1 mg-10 mg
編號 SS-TGA-1 保護氣體 氮氣
控制軟體 Trios 氣體流速 60 mL/min
分析軟體 Trios 常用檢測方法 Ramp 10.00℃/min to 350℃
樣品盤 鉑金坩堝
表3-2 TGA測試參數
儀器 型號 TA Instruments discovery TGA 550 參數 檢測樣品量 1 mg-10 mg
編號 SS-TGA-2 保護氣體 氮氣
控制軟體 Trios 氣體流速 60 mL/min
分析軟體 Trios 常用檢測方法 Ramp 10.00℃/min to 350℃
樣品盤 鉑金坩堝
4. 化合物的XRD測試的具體峰值表徵結果
化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖譜(XRD)圖1所示。具體峰值如表4所示。
表4
Angle [°2Th.] d Value [Å] Rel.Intensity [%]
6.02 14.68984 29.2
8.97 9.87619 96.9
9.32 9.51728 100.0
9.92 8.94308 81.2
10.68 8.31208 83.5
12.03 7.38946 28.3
12.62 7.04884 19.6
13.77 6.47388 22.6
15.07 5.92666 59.8
16.18 5.52774 35.1
16.48 5.42921 16.0
17.50 5.12446 81.8
17.71 5.06557 45.3
18.27 4.91413 33.3
18.70 4.80422 36.8
19.15 4.69628 21.7
19.95 4.51498 42.4
20.17 4.46707 76.8
20.63 4.37177 19.1
20.90 4.31925 20.6
21.49 4.20587 17.6
21.89 4.13141 28.5
22.35 4.05070 29.0
23.04 3.93690 19.2
24.05 3.78062 30.4
24.27 3.74792 41.8
24.65 3.69356 21.7
25.03 3.64092 21.0
25.54 3.57269 31.2
26.14 3.49741 15.7
26.54 3.44758 17.0
26.81 3.41627 43.4
27.57 3.32899 17.1
28.03 3.27873 23.8
28.32 3.24800 17.0
28.76 3.20180 11.3
29.18 3.15967 18.8
30.11 3.07062 17.4
30.44 3.04063 11.9
31.14 2.97928 9.6
31.69 2.93269 12.6
33.06 2.82447 7.2
33.36 2.80182 7.5
34.53 2.71817 10.7
36.31 2.60159 7.8
38.98 2.44925 5.5
化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C的X-射線粉末繞射圖譜(XRD)圖3所示。具體峰值如表5所示。
表5
Angle [°2Th.] d Value [Å] Rel.Intensity [%]
5.44 16.24383 47.1
8.12 10.90605 21.9
10.17 8.72591 27.1
10.55 8.41434 67.2
10.92 8.13425 44.4
11.56 7.68723 24.2
13.08 6.80535 39.5
13.69 6.51043 100.0
14.49 6.15761 31.4
14.97 5.96219 18.7
15.26 5.85197 29.8
16.46 5.43763 17.5
17.06 5.25057 29.8
17.78 5.04385 32.6
17.98 4.99040 46.9
18.41 4.87691 21.3
19.41 4.63515 57.3
20.70 4.35851 52.7
21.25 4.25044 21.4
21.97 4.11733 42.1
22.31 4.05749 44.0
23.27 3.89911 29.2
24.23 3.75365 25.8
24.74 3.68070 18.1
25.24 3.61258 20.9
25.70 3.55226 30.2
26.44 3.46029 42.5
26.84 3.41163 15.9
27.49 3.33779 30.2
28.71 3.20716 20.0
30.22 3.06095 20.0
31.14 2.97928 11.4
33.71 2.77578 12.7
化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D的X-射線粉末繞射圖譜(XRD)圖5所示。具體峰值如表6所示。
表6
Angle [°2Th.] d Value [Å] Rel.Intensity [%]
5.55 15.93718 28.5
8.34 10.61628 5.9
10.05 8.82743 4.6
10.46 8.48746 10.8
11.15 7.96400 21.6
11.50 7.73053 5.6
13.12 6.78528 12.4
13.98 6.37847 100.0
14.52 6.14671 3.2
15.00 5.95199 2.9
15.32 5.83237 3.3
16.55 5.40827 4.6
17.25 5.19628 4.9
18.18 4.93813 3.5
18.39 4.88363 3.5
19.43 4.63214 4.7
19.66 4.57862 13.0
20.80 4.33748 5.3
21.05 4.28837 3.0
22.08 4.09872 6.9
22.47 4.03050 31.3
23.26 3.90119 5.3
24.35 3.73653 4.2
24.70 3.68620 2.6
25.31 3.60383 3.7
25.56 3.57098 3.7
26.41 3.46348 3.5
26.73 3.42560 8.0
27.40 3.34812 4.0
28.72 3.20581 3.7
30.15 3.06698 2.0
31.01 2.99063 1.7
31.76 2.92726 3.7
化合物I的三乙醇胺鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖譜(XRD)圖7所示。具體峰值如表7所示。
表7
Angle [°2Th.] d Value [Å] Rel.Intensity [%]
4.21 21.01040 6.8
6.30 14.03029 5.3
7.31 12.10022 1.6
8.42 10.51796 11.7
9.06 9.77927 1.4
10.42 8.51445 44.9
11.07 8.02658 2.0
12.04 7.38704 2.1
12.68 7.01902 27.8
13.28 6.70595 10.2
13.69 6.50966 3.5
13.85 6.43796 3.6
14.35 6.21577 8.1
14.80 6.03200 100.0
15.11 5.91065 6.7
16.10 5.55551 5.9
16.37 5.46564 63.0
16.94 5.28880 51.6
17.32 5.17365 8.5
18.04 4.97391 19.8
18.32 4.90250 3.8
18.72 4.79934 5.7
19.09 4.70987 9.6
19.29 4.66419 4.4
19.83 4.54114 7.4
20.06 4.49049 4.6
20.96 4.30702 5.7
21.23 4.25432 7.3
21.39 4.22483 5.3
21.70 4.16714 7.1
21.85 4.13892 6.9
22.26 4.06679 15.1
22.61 4.00709 9.4
23.39 3.88101 38.8
24.09 3.77471 4.9
24.22 3.75478 6.0
24.55 3.70732 5.2
24.98 3.64784 15.4
25.55 3.57258 18.3
26.48 3.45533 5.8
26.77 3.42044 3.2
27.06 3.38633 3.4
27.68 3.31606 2.2
28.07 3.27380 6.6
28.36 3.24291 2.8
29.10 3.16754 2.1
29.72 3.10714 3.9
29.90 3.09062 8.6
30.56 3.03005 2.6
31.01 2.99063 3.2
31.12 2.98054 3.5
31.71 2.93129 3.8
32.10 2.89951 27.5
32.56 2.86245 2.4
33.01 2.82799 3.5
33.57 2.78593 3.4
34.29 2.73444 23.2
34.97 2.68783 2.6
35.98 2.62212 1.5
36.53 2.58838 2.8
37.98 2.50322 1.9
38.61 2.46904 1.5
39.19 2.43809 1.5
41.00 2.34840 4.7
41.11 2.34292 2.8
41.81 2.31076 1.3
43.43 2.24112 2.9
5、化合物I的藥用鹽穩定性資料
取樣品分別在40℃+75%RH、30℃+60%RH條件下進行試驗，HPLC檢測純度 (百分數表示)，實驗結果見表10。
供試品溶液製備方法及HPLC檢測純度條件見表8、表9；
表8 供試品溶液製備方法
稀釋劑 甲醇
空白溶液 甲醇
供試品溶液 稱取供試品適量，精密稱定，加稀釋劑溶解並稀釋製成每1 mL中約含2mg供試品的溶液。      
表9 HPLC檢測純度條件
儀器 LC-20AT (島津)
色譜柱 Kromasil 100-5-C18, 4.6 mm×250mm，5μm或效能相當的色譜柱
流動相 A：0.1%磷酸水溶液B：乙腈
檢測波長 306 nm
流速 1.0 mL/min
柱溫 30℃
進樣體積 10 µL
執行時間 50 min
沖提程式      
表10 化合物1和不同種類的鹽及晶型在不同條件下的化學穩定性（採用HPLC測定純度）
考察物件 條件 天 HPLC純度
化合物1的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A 40℃+75%RH 0 98.63%
7 98.44%
17 98.31%
33 98.10%
化合物1的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A 30℃+60%RH 0 98.63%
7 98.54%
17 98.52%
33 98.34%
結論：化合物1的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A具有較好的化學穩定性。
6、溶解度測試
按照中國藥典2020年版的方法測試受試化合物的溶解度，結果見表11。
表11 化合物I游離態及藥用鹽溶解度數據
   pH6.8（ug/mL）
化合物I 0.11
化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A 102.20
結論：在pH6.8，化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A溶解度相比游離態有顯著提升。
生物測試例
1. HEK293/CRE-luc/GLP-1R 細胞活性
細胞：HEK293/CRE-luc/GLP-1R
細胞培養基：DMEM + 10% FBS + 400 μg/ml G418 + 100 μg/ml Hygromycin B
凍存液：90% FBS, 10% (V/V) DMSO
檢測buffer：DMEM+1%FBS
實驗步驟
細胞用DMEM培養基+10%FBS+400 μg/ml G418 + 100 μg/ml Hygromycin B於37℃ CO2培養箱中培養，3-4天傳代一次。
細胞鋪板：胰酶消化調整細胞密度為1.67×10 5cells/mL；384孔板化合物中每孔接種細胞60 μL（10000 cells/孔）；設置NC孔（陰性對照），背景孔（無細胞）。培養箱培養約18±2 h。
化合物用檢測buffer梯度稀釋，檢測濃度0.01nM~1000nM。
將細胞培養板取出，隨後從細胞中吸出全部上清。用1X PBS輕洗2遍。
將稀釋好的化合物加入384孔板中（10 μL/孔），每個濃度設置3個複孔。NC孔加10 μL檢測buffer，密封37℃培養6h。
將孔板取出，使細胞平衡至室溫（至少15 min），隨後從細胞中吸出全部上清液。
樣品孔中加入10μL/孔 Steady-Glo® Reagent，在室溫下培養5 min使細胞裂解。
用BMG酶標儀讀取檢測結果。
資料處理
計算平均背景值。
計算誘導倍數（Fold of induction, FI）=（誘導孔數值–背景值）/（陰性對照孔數值–背景值）。
用Graphpad Prim 8.0軟體採用四參數擬合分析，計算樣品的EC 50數值。
統計分析
所有結果都統計平均數和標準誤（Mean ± SEM），使用Graphpad Prism軟體進行統計分析。具體的資料以圖表形式呈現。P＜0.05被認為具有統計學差異。
結論：化合物I對GLP-1受體有良好的激動作用，其EC 50值小於10nM。
2.化合物對hERG鉀離子通道作用
實驗平臺：電生理手動膜片鉗系統
細胞系：穩定表達hERG 鉀離子通道的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞
實驗方法：穩定表達hERG 鉀通道的CHO (Chinese Hamster Ovary) 細胞，在室溫下試驗採用全細胞膜片鉗技術記錄hERG 鉀通道電流。玻璃微電極由玻璃電極毛胚 (BF150-86-10，Sutter) 經拉制儀拉制而成，灌注電極內液後的尖端電阻為2-5 MΩ左右，將玻璃微電極插入放大器探頭即可連接至膜片鉗放大器。鉗制電壓和資料記錄由pClamp 10 軟體通過電腦控制和記錄，採樣頻率為10 kHz，濾波頻率為2kHz。在得到全細胞記錄後，細胞鉗制在-80 mV，誘發hERG 鉀電流( I hERG) 的步階電壓從-80 mV 給予一個2 s 的去極化電壓到+20 mV，再複極化到-50 mV，持續1 s 後回到-80 mV。每10 s 給予此電壓刺激，確定hERG 鉀電流穩定後(至少1 分鐘) 開始給藥過程。化合物每個測試濃度的給藥時間為至少1分鐘，每個濃度至少測試2個細胞 (n≥2)。
資料處理：
資料分析處理採用pClamp 10，GraphPad Prism 5 和Excel 軟體。不同化合物濃度對hERG 鉀電流 (-50 mV 時誘發的hERG 尾電流峰值) 的抑制程度用以下公式計算：Inhibition % = [1 – ( I/ Io)]×100%。
其中，Inhibition %代表化合物對hERG鉀電流的抑制百分率， I和 Io分別表示在加藥後和加藥前hERG 鉀電流的幅度。
化合物IC 50使用GraphPad Prism 5 軟體通過以下方程擬合計算得出：
Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC 50-X)×HillSlope))
其中，X為供試品檢測濃度的Log 值，Y為對應濃度下抑制百分率，Bottom和Top分別為最小和最大抑制百分率。
結論：化合物I具有較小的hERG抑制作用, IC 50＞40μM。
3. 小鼠肝微粒體穩定性試驗
在37°C條件下，1 µM待測化合物與小鼠肝微粒體(0.5mg/mL)輔以NADPH再生體系培養5、10、20、30和60分鐘後，採用LC-MS/MS方法檢測所產生的樣品中待測化合物濃度。通過對相應的各時間點與化合物的剩餘百分比進行計算，得到化合物在小鼠肝微粒體溶液中的半衰期（T 1/2）和固有清除率(CL int(mic))。
生物測試結果：
化合物 結構 T 1/2  (min) CL int(mic)(μL/min/mg)
化合物I 296 4.69
化合物DZ-6 （見WO2020207474 中化合物84） 130 10.6
結論：本發明化合物具有較好的小鼠肝微粒體穩定性。例如化合物I、跟對照化合物相比在小鼠肝微粒體中清除率顯著趨緩，半衰期顯著延長。化合物I與化合物DZ-6的T 1/2比值大於2。
4. 人肝微粒體穩定性試驗
在37°C條件下，1 µM待測化合物與人肝微粒體(0.5mg/mL)輔以NADPH再生體系培養5、10、20、30和60分鐘後，採用LC-MS/MS方法檢測所產生的樣品中待測化合物濃度。通過對相應的各時間點與化合物的剩餘百分比進行計算，得到化合物在人肝微粒體溶液中的半衰期（T 1/2）和固有清除率(CL int(mic))。
生物測試結果：
化合物 結構 T 1/2  (min) CL int(mic)(μL/min/mg)
化合物I 554 2.50
化合物DZ-6 （見WO2020207474 中化合物84） 173 8.01
結論：本發明化合物具有較好的人肝微粒體穩定性。例如化合物1跟對照化合物相比在人肝微粒體中清除率顯著趨緩，半衰期顯著延長。化合物1與化合物DZ-6的T 1/2比值大於3。
5. 藥代動力學測試
小鼠藥代動力學評價
雄性C57小鼠(購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司，許可證號：SCXK(湘）2019-0004)，20-25g，禁食過夜。實驗當天18隻雄性C57小鼠分為2組，每組9隻，分別靜脈和灌胃給予劑量為5 mg/kg 和20 mg/kg的受試化合物，於給藥前及給藥後5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8和24 h經眼眶靜脈叢取血0.1 ml，置於EDTAK2離心管中，於6000 rpm，4℃離心5min後，收集血漿。血漿樣品加入含內標(地塞米松，500 ng/mL)的乙腈溶液，渦漩後於10000 rpm 離心10min，取上清進行LC-MS/MS分析。採用WinNonlin Version 8.0 (Pharsight, Mountain View, CA)藥動學軟體中的非房室模型計算藥動學參數。
結論：本發明的化合物具有良好的口服性能，例如化合物1在C57小鼠的生物利用度＞25%。
食蟹猴藥代動力學評價
雄性食蟹猴(飼養於蘇州萊奧生物技術有限公司)，體重3~5kg，禁食過夜（14~18h）。實驗當天6隻雄性食蟹猴分為2組，每組3隻，分別靜脈和灌胃給予劑量為2 mg/kg 和10 mg/kg的受試化合物，於給藥前及給藥後5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12和24 h經四肢靜脈取血1 ml，置於EDTAK2離心管中，於6000 rpm，4℃離心5min後，收集血漿。血漿樣品加入含內標(地塞米松，500 ng/mL)的乙腈溶液，渦漩後於10000 rpm 離心10min，取上清進行LC-MS/MS分析。採用WinNonlin Version 8.0 (Pharsight, Mountain View, CA)藥動學軟體中的非房室模型計算藥動學參數。
結論：本發明化合物具有良好的代謝性能。例如化合物I在猴體內清除率低，半衰期較長，具有藥物作用時間更長、給藥頻率更低的優勢。
6. 細胞色素 P450 同工酶抑制性測試
實驗目的：測定受試化合物對人肝微粒體細胞色素P450同工酶（CYP1A2、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）活性的抑制作用。
實驗操作：將培養濃度為0, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30和100 μM的受試化合物分別與含5個酶混合底物的人肝微粒體溶液（肝微粒體濃度：0.1mg/mL）在37 ℃水浴中預培養10 min後，加入輔酶因數（NADPH）啟動反應；於37 ℃水浴中繼續培養10 min後，加入含內標的冰乙腈溶液終止反應，振盪1 min，於4 ℃、10000 rpm條件下離心10 min後取上清液進行LC/MS/MS分析，檢測各CYP酶底物所產生的代謝物的量。
用各代謝物的生成速率體現各 CYP 同工酶的活性。設定不加受試物的溶劑對照培養體系中各同工酶的活性為 100%，將含不同濃度受試物時代謝物的生成速率與溶劑對照樣品代謝產物的生成速率的比值作為各同工酶的剩餘活性百分比。以剩餘活性百分比為縱坐標，抑制劑濃度為橫坐標，用Graphpad prism 5.0對資料進行作圖並計算受試物對各CYP同工酶的IC 50值。
結論：本發明的化合物對細胞色素P450同工酶抑制活性弱，例如化合物I對CYP2C19、CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4-M 抑制活性 IC 50＞50μM。
7. 食蟹猴中的靜脈糖耐量實驗
實驗動物：雄性食蟹猴(飼養於中美冠科生物技術（太倉）有限公司)，體重6.5-7.5Kg，共6隻。
實驗過程：在整個實驗期間，每次採血（ivGTT操作）前，實驗動物需過夜禁食，約16小時，按照如下表10-1進行動物分組及給藥。
靜脈葡萄糖耐量試驗（ivGTT）：動物麻醉後先採集基值血，然後開始靜脈推注，接著輸注。輸注15 min後開始採集給糖前血糖基值，輸注30 min後開始給與50%的葡萄糖溶液（0.25 g/kg, 0.5 mL/kg）。整個輸注時長為1.0 hr。
分別於給藥前、-15 min (給糖前15 min)、0 min (給糖前)、給糖後2、5、7、10、20、30 min採血，採集後的血液常溫放置至少30分鐘，然後在常溫下離心，3500 g/分鐘，離心10分鐘，取上清液分裝，置於2~8 ℃直至血糖和胰島素分析。所有的實驗資料均採用GraphPad Prism 9.3.1進行分析。
表10-1 分組及給藥
組別 數量 受試物 給藥 給藥（以游離堿計） 給藥 給藥
劑量 (mg/kg) 體積 (mL/kg) 途徑 頻率
G1 3 化合物I的Tris鹽 0.01 0.5 靜脈推注 單次
0.1 3 1 hr靜脈輸注* 單次，在靜脈推注後立即開始
G2 3 化合物I的Tris鹽 0.03 0.5 靜脈推注 單次
0.3 3 1 hr靜脈輸注* 單次，在靜脈推注後立即開始
注：* 靜脈輸注採用Harvard注射泵勻速進行。溶媒為5%聚乙二醇400（PEG400）+95%(20%磺丁基-β-環糊精（SEBCD）)，短暫超聲後，溶媒完全溶解後，一次性注射器篩檢程式過濾後，用於配置藥品；現配現用，並調整pH至7.0-7.4。
試驗結果見表10-2：
表10-2 血糖和胰島素分析結果
組別 G1 G2
ivGTT 基礎值 給藥後 變化率 基礎值 給藥後 變化率
血糖 AUC 0-30min （ mM*min/L ） 211.9±11.1 136.9±7.9 -35.4% 213.0±8.8 129.6±11.0 -39.2%
胰島素 AUC 0-30min （ mM*min/L ） 2160.2±745.4 5040.1±1970.0 133.3% 2396.4±337.3 10017.9±2278.9 318.0%
結論：化合物I可以促進胰島素的分泌、改善糖耐量和提高葡萄糖清除率。
8．Caco2滲透性測試
試驗使用單層Caco-2細胞，在96孔Transwell板中採用三平行培養。將含有本發明化合物（2 μM）或對照化合物：化合物DZ-6、地高辛（10 μM）、納多洛爾（2 μM）和美托洛爾（2 μM）的轉運緩衝溶液（HBSS，10 mM HEPES，pH 7.4±0.05）加入頂端側或基底側的給藥端孔中。對應接收端孔中加入含DMSO的轉運緩衝溶液。在37±1°C條件下培養2小時後，取出細胞板並從頂端和底端各取出適量樣品至新的96孔板中。隨後加入含內標的乙腈沉澱蛋白。使用LC MS/MS分析樣品並測定本發明化合物和對照化合物的濃度。濃度資料用於計算從單層細胞頂端側向基底側、以及基底側向頂端轉運的表觀滲透係數，從而計算外排率。用螢光黃的滲漏評價培養2小時後單層細胞的完整性。
表11-1. 本發明化合物的Caco2測試結果
測試化合物 Mean P app(10 -6cm/s) Efflux Ratio
A to B B to A
化合物I 1.67 12.6 7.57
化合物DZ-6 1.18 18.0 15.3
結論：化合物I為低滲透化合物，外排率低於對照化合物DZ-6。
無
圖1為化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖譜。
圖2為化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖3為化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C的X-射線粉末繞射圖譜。
圖4為化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C的差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖5為化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D的X-射線粉末繞射圖譜。
圖6為化合物I的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型D的差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
圖7為化合物I的三乙醇胺鹽晶型A的X-射線粉末繞射圖譜
圖8為化合物I的三乙醇胺鹽晶型A的差示掃描量熱分析曲線及熱重分析圖譜。
無

Claims (25)

  1. 一種式（I）所示化合物的可藥用鹽及其溶劑化物， (I) 所述可藥用鹽選自三羥甲基氨基甲烷鹽或三乙醇胺鹽。
  2. 如請求項1所述的可藥用鹽及其溶劑化物，式（I）所示化合物：可藥用鹽的摩爾比為1:0.9~1:1.1。
  3. 如請求項1所述的可藥用鹽及其溶劑化物，式（I）所示化合物：可藥用鹽的摩爾比為1:1。
  4. 如請求項1所述的可藥用鹽及其溶劑化物，溶劑化物為甲醇。
  5. 一種式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.97°±0.2°、9.32°±0.2°、9.92°±0.2°、10.68°±0.2°、17.50°±0.2°、20.17°±0.2°。
  6. 如請求項5所述的晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.97°±0.2°、9.32°±0.2°、9.92°±0.2°、10.68°±0.2°、15.07°±0.2°、17.50°±0.2°、17.71°±0.2°、19.95°±0.2°、20.17°±0.2°、24.27°±0.2°、26.81°±0.2°。
  7. 如請求項5所述的晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：6.02°±0.2°、8.97°±0.2°、9.32°±0.2°、9.92°±0.2°、10.68°±0.2°、12.03±0.2°、13.77°±0.2°、15.07°±0.2°、16.18°±0.2°、17.50°±0.2°、17.71°±0.2°、18.27°±0.2°、18.70°±0.2°、19.15°±0.2°、19.95°±0.2°、20.17°±0.2°、20.90°±0.2°、21.89°±0.2°、22.35°±0.2°、24.05°±0.2°、24.27°±0.2°、24.65°±0.2°、25.03°±0.2°、25.54°±0.2°、26.81°±0.2°、28.03°±0.2°。
  8. 如請求項5所述的晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
  9. 一種式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽晶型C，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.55°±0.2°、13.69°±0.2°、19.41°±0.2°、20.70±0.2°。
  10. 如請求項9所述的晶型C，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.55°±0.2°、10.92°±0.2°、13.69°±0.2°、17.98°±0.2°、19.41°±0.2°、20.70±0.2°、21.97±0.2°、22.31±0.2°、26.44±0.2°。
  11. 如請求項9所述的晶型C，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.44°±0.2°、8.12°±0.2°、10.17°±0.2°、10.55°±0.2°、10.92°±0.2°、11.56°±0.2°、13.08°±0.2°、13.69°±0.2°、14.49°±0.2°、15.26°±0.2°、17.06°±0.2°、17.78°±0.2°、17.98°±0.2°、18.41°±0.2°、19.41°±0.2°、20.70±0.2°、21.25±0.2°、21.97±0.2°、22.31±0.2°、23.27±0.2°、24.23±0.2°、25.24±0.2°、25.70±0.2°、26.44±0.2°、27.49±0.2°、28.71±0.2°。
  12. 如請求項9所述的晶型C，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
  13. 一種式（I）所示化合物的三羥甲基氨基甲烷鹽的晶型D，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.55°±0.2°、10.46°±0.2°、11.15°±0.2°、13.12°±0.2°、13.98°±0.2°、19.66°±0.2°、22.47°±0.2°。
  14. 如請求項13所述的晶型D，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：5.55°±0.2°、8.34±0.2°、10.46°±0.2°、11.15°±0.2°、11.50±0.2°、13.12°±0.2°、13.98°±0.2°、19.66°±0.2°、20.80±0.2°、22.08±0.2°、22.47°±0.2°、23.26±0.2°、26.73±0.2°。
  15. 如請求項13所述的晶型D，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
  16. 一種式（I）所示化合物的三乙醇胺鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：10.42°±0.2°、12.68°±0.2°、14.80°±0.2°、16.37°±0.2°、16.94°±0.2°、23.39°±0.2°。
  17. 如請求項16所述的晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：8.42°±0.2°、10.42°±0.2°、12.68°±0.2°、13.28°±0.2°、14.80°±0.2°、16.37°±0.2°、16.94°±0.2°、18.04°±0.2°、22.26°±0.2°、23.39°±0.2°、24.98°±0.2°、25.55°±0.2°。
  18. 如請求項16所述的晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜在以下2θ位置具有特徵繞射峰：4.21±0.2°、6.30°±0.2°、8.42°±0.2°、10.42°±0.2°、12.68°±0.2°、13.28°±0.2°、14.35°±0.2°、14.80°±0.2°、15.11°±0.2°、16.10°±0.2°、16.37°±0.2°、16.94°±0.2°、17.32°±0.2°、18.04°±0.2°、18.72°±0.2°、19.83°±0.2°、20.96°±0.2°、21.23°±0.2°、21.39°±0.2°、21.70°±0.2°、21.85°±0.2°、22.26°±0.2°、22.61°±0.2°、23.39°±0.2°、24.22°±0.2°、24.55°±0.2°、24.98°±0.2°、25.55°±0.2°、26.48°±0.2°、28.07°±0.2°、29.90°±0.2°。
  19. 如請求項16所述的晶型A，使用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
  20. 一種式（I）所示化合物的可藥用鹽的製備方法，其中，所述方法包括：以式（I）所示化合物和酸成鹽的步驟。
  21. 如請求項20所述的製備方法，其中，所用溶劑選自C 1-6鹵代烷烴類溶劑、C 2-6酯類溶劑、C 2-6醚類溶劑、C 1-6醇類溶劑或水中的一種或多種。
  22. 如請求項21所述的製備方法，其中，所用溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、乙醚、四氫呋喃和水中的一種或多種。
  23. 一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有治療有效量的請求項1~4任意一項所述的化合物的可藥用鹽及其溶劑化物或者請求項5-22任意一項所述的晶型、及藥學上可接受的載體或賦形劑。
  24. 如請求項23所述的藥物組合物，治療有效量以游離堿形式計算為1-600mg。
  25. 一種如請求項1~4任意一項所述的化合物的可藥用鹽及其溶劑化物或者請求項5-19任意一項所述的晶型或者請求項23-24任一項所述的藥物組合物在製備用於治療糖尿病或糖尿病相關的疾病的藥物中的應用。
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