CN118063464A - 一种pin1抑制剂及其在制备药物中的用途 - Google Patents

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程学敏
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Abstract

本发明公开了一种抑制剂，具体涉及一类PIN1抑制剂以及在制备药物中的用途。本发明公开了式I所示的化合物、或其立体异构体在制备抑制PIN1类药物中的用途，为临床上筛选和/或制备与PIN1活性相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

Description

一种PIN1抑制剂及其在制备药物中的用途
技术领域
本发明涉及一类PIN1的抑制剂以及在制备药物中的用途。
背景技术
随着人类生活水平的提高及医疗条件的改善，全球人均寿命有了很大的提高。但由于环境污染，不良生活、饮食习惯的盛行以及人口老龄化等因素的影响，癌症、老年痴呆症等疾病的发病率呈逐年攀升的趋势。根据世界卫生组织和国际癌症研究机构(IARC)预测未来全球的癌症发病率和死亡率从2018年的1800万到2040年2950万，增加幅度高达(63.4％)。癌症己成为仅次于心血管疾病的第二大死因。目前治疗癌症的化学治疗药物主要是烷化剂、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂等细胞毒性药物，这些抗肿瘤药物都是非特异性的抑制细胞生长并引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞，骨髓、消化道、肝、肾等正常组织也带来损害，副作用明显，治疗效果有限。
近几年来，随着分子肿瘤学、分子药理学等交叉学科的发展，使人类对肿瘤的认识逐渐深入。抗肿瘤药物的研究已从传统的细胞毒性药物，转向针对不同肿瘤以及同一肿瘤的不同亚型的发生发展过程中的某一重要靶标(往往是某种蛋白激酶)的分子靶向抗肿瘤药物。肿瘤治疗已经进入了靶向治疗及个体化治疗新阶段。肿瘤分子靶向治疗已凭其特异性、针对性强，患者耐受性较好，效果明显，毒副反应相对较低等优点，在肿瘤治疗领域取得了巨大成功，逐步成为国内外肿瘤治疗领域的新趋势。目前已上市的分子靶向抗肿瘤药物主要包括小分子蛋白激酶抑制剂和单克隆抗体两类。并且都取得了骄人战绩，为研发企业创造了巨大经济利益，其中伊马替尼，利妥昔单抗，贝伐单抗，曲妥珠单抗等已成为全球年销售额大于10亿美元的“重磅炸弹”。蛋白激酶是目前肿瘤靶向治疗中一类重要的作用靶点。
蛋白激酶与肿瘤、炎症、自身免疫病、神经性疾病等众多疾病的发病机制密切相关，近30多年来，激酶作为一个非常有潜力的药物靶点受到了广泛的研究。全世界高达20％～33％的药物发现都和蛋白激酶超家族相关，2001年FDA批准了由诺华公司开发的第一个激酶小分子抑制剂伊马替尼，作用靶点为Ab1激酶，用于慢性粒细胞白血病的治疗，这是肿瘤靶向治疗的一个重要突破。从2001年到2020年4月累计有59个激酶小分子抑制剂获得了FDA的批准，及处于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的121个(能检索到分子结构的)激酶小分子抑制剂，且每年的批准量呈现出总体上升的趋势。按适应证(肿瘤药和非肿瘤药)分类，其中肿瘤药占到了86％，即有51个用于肺癌、乳腺癌、白血病等肿瘤疾病的药物，有8个用于非肿瘤疾病。这些药物除了极个别外，几乎都是口服用药。
在细胞增殖和转化信号通路中，其主要共同机制是受诸多激酶和磷酸酶调控的脯氨酸指导的蛋白磷酸化作用，而磷酸化蛋白的结构和功能又进一步受到肽基脯氨酰异构酶(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase NIMA-interacting1，PIN1)的调节。PIN1是一种独特的依赖于磷酸化修饰的肽基脯氨酰顺反异构酶(peptidyl prolyl cis-transisomerase,PPIase)，PIN1在大部分肿瘤中过表达或高度活化，可同时激活超过40种癌基因和抑制超过20种抑癌基因。PIN1通过扰乱一系列致癌和抑癌因子平衡而促进肿瘤和肿瘤干细胞的生长。PIN1基因敲除小鼠正常发育和生长，这提示抑制PIN1活性对胚系基因影响较小。很多科研机构和公司通过肽基脯氨酰顺反异构酶试验法、结构或表型相似法、基于结构的设计法、基于底物模仿等多种方式开发PIN1抑制剂。但是，这些PIN1抑制剂的功效和细胞渗透性较差，不能满足要求。
发明内容
本发明提供了一种式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐：
式I
其中，
R1选自
X选自CH2或者O；n选自1或2；
所述R1可进一步被一个、两个或三个独立的R11取代；
R11选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自-NR21R22、-OH、
R21、R22分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
R23、R24选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-C(O)(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-NHC(O)(C1～6烷基)；
A环选自6～10元芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
RA1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RA2取代；
RA2选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
B环选自6～10元芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
RB1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
当R2选自-OH时，B环为：
当R2选自时，B环为：
作为优选：所述A环选自苯环、5～10元芳杂环、3～6元环烷基、3～10元杂环烷基，所述的苯环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
RA1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-(3～10元环烷基)、-(5～10元芳杂环)；所述的环烷基、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA2取代；
RA2选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基。
进一步优选地：A环选自苯环、5～10元芳杂环，所述的苯环、芳杂环任选被一个、两个或三个独立的RA1取代；
RA1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-(3～10元环烷基)、-(5～10元芳杂环)；所述的芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA2取代；
RA2选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基。
进一步地：所述A环选自
进一步优选地，所述A环选自
作为优选：R1选自
作为优选：所述R2选自-NR21R22；
R21、R22分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、异戊基。
作为优选：R23、R24选自氢、卤素、氰基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-NH2、-C(O)(C1～6烷基)、-NHC(O)(C1～6烷基)。
进一步地：所述R2选自-NHCH3、-NH2、-OH、
作为优选：所述B环选自5元含氮芳杂环、10元含氮芳杂环、苯环、10元芳环、3～6元环烷基；所述的苯环、芳环、芳杂环、环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；RB1选自氢、卤素、氰基、＝O、-OH、-C1～6烷基。
进一步地：所述B环选自
本发明式I所述的化合物具体为：
本发明还提供了前述化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐在制备治疗PIN1介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，所述PIN1介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明所定义的PIN1介导的疾病是PIN1在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病，尤其在治疗癌症或恶性肿瘤中的应用。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如S原子上的孤对电子可被O原子取代形成或
“可进一步任选被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。Ca～b亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：或
本发明的-C0～4亚烷基可以为C0亚烷基、C1亚烷基(例如-CH2-)、C2亚烷基(例如-CH2CH2-等)、C3亚烷基或C4亚烷基；C0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如A-C0亚烷基-B指的是A-B，即A基团与B基团直接通过化学键连接。
“环烷基”、“环烷烃”是指具有碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连、螺合)的饱和或部分饱和的环状基团。对于既具有不含环杂原子的芳族环和又具有不含环杂原子的非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。例如
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
本发明中所述的“杂环烷基”是指包含至少一个杂原子的具有单个环或多个环(稠合、桥连、螺合)的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或多环环系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪庚基等。稠杂环烷基体系的杂环烷基基团的实例包括8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基等。桥杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含等。螺杂环烷基体系的杂环烷基基团实例包含等。部分饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基等。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子，实例包括
本发明中所述的“芳环”、“芳基”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
本发明中所述的“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自O、N、S的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的C1～4烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基；还例如单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基。
本发明中所述的“卤素取代的烯基”是指烯基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的C2-6烯基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含2～6个碳原子的烯基；还例如单氟乙烯基、双氟乙烯基、三氟丙烯基。
本发明中所述的“卤素取代的炔基”是指炔基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取代的C2-6炔基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含2～6个碳原子的炔基；还例如单氟乙炔基、双氟乙炔基、三氟丙炔基。
本发明中所述的“-OR”、“-N(R)2”等是指R基团与氧原子或氮原子以单键相连。
本发明中所述的“＝O”是指氧原子通过双键取代分子中的两个氢原子。
本发明中所述的“-C(O)R”、“-S(O)2R”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连，R基团与氧原子或硫原子以单键相连；又例如“-S(O)(NH)R”是指氧原子和氮原子以双键与硫原子相连，R基团与硫原子以单键相连。
本发明基团描述中的 是用来描述基团取代的位置。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
“立体异构体”包括对映异构体、非对映异构体、阻旋异构体；
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买市售产品获得。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 600)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(Methol-d4)，内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例中所述试剂缩写如下：Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；Pd(OAc)3：醋酸钯；Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二；XPhos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；S-Phos：2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯；BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；HOBt：1-羟基苯并三唑；EDCI：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；DMAP：4-二甲氨基吡啶；TCDI：N,N'-硫羰基二咪唑；LiHMDS：双(三甲硅基)氨基锂；DMF：N,N-二甲基酰胺；THF：四氢呋喃；DMSO：N,N-二甲基亚砜；KOAc:醋酸钾。
实施例1、本发明系列A化合物A1的合成方法：
步骤1、化合物A-2的合成
在50mL反应瓶中加入化合物A-1(200.00mg,634.19μmol),SOCl2(226.35mg,1.90mmol,138.19μL)和MeOH(2mL)，常温搅拌至反应完成后，蒸干溶剂得到化合物A-2粗品(168.00mg,632.21μmol,99.69％产率)。
步骤2、化合物A-4的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-3(50.28mg,310.00μmol),DIPEA(100.16mg,775.00μmol,134.99μL)和HATU(117.80mg,310.00,DIPE溶于DMSO(1mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-2。反应完全后，粗品用MPLC纯化得到化合物A-4(110.00mg,294.56μmol,95.02％产率)。
步骤3、化合物A1的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-4(50.00mg,133.89μmol)，MeNH2(415.86mg,13.39mmol)和MeOH(1mL),室温下反应1h，用MPLC纯化后得到A1(6mg,16.09μmol,12.02％产率,99.9％产率)。LC-MS：C24H25N2O2,[M+H]+373.2；found 373.1。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(t,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.45(m,2H),7.40(s,1H),7.23 -7.21(m,1H),7.19-7.16(m,5H),4.59(dd,J＝7.8,6.0Hz,1H),3.14(dd,J＝13.8,5.4Hz,1H),2.94(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.66(s,3H),1.39-1.37(m,1H),1.29-1.28(m,1H),1.07-1.05(m,1H),0.91-0.88(m,1H).纯度>99％。
实施例2、本发明系列A化合物A2的合成方法：
步骤1、化合物A2的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-4(50.00mg,133.89μmol)，NaOH(16.07mg,401.67μmol)和MeOH/H2O(1mL),室温下反应1h，用MPLC纯化后得到A2(5mg,13.90μmol,10.38％产率)。LC-MS：C23H22NO3,[M+H]+360.19；found 360.1。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(m,2H),7.49-7.46(m,2H),7.42(s,1H),7.16-7.11(m,6H),4.69(s,1H),3.27(s,1H),3.12(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.39-1.37(m,1H),1.29-1.28(m,1H),1.05-1.03(m,1H),0.96-0.91(m,1H).纯度>99％。
实施例3、本发明系列A化合物A3的合成方法：
步骤1、化合物A-6的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-5(36.68mg,218.08μmol),DIPEA(100.16mg,775.00μmol,134.99μL)和HATU(117.80mg,310.00,DIPE溶于DMSO(3mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-2。反应完全后，粗品用MPLC纯化得到化合物A-6(82.00mg,216.10 310.00,DIPE产率)。
步骤2、化合物A3的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-6(40.00mg,105.42μmol)，MeNH2(654.84mg,21.08mmol)和MeOH(5mL),室温下反应1h，用MPLC纯化后得到A3(15.00mg,39.32μmol,37.30％产率,99.2％纯度)。LC-MS：C22H27N4O2,[M+H]+379.2；found 379.2。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.78-7.74(m,3H),7.60-7.43(m,3H),7.30&7.21(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),5.73(d,J＝7.8Hz,1H),4.75-4.72(m,1H),4.67-4.62(m,1H),3.25-3.22(m,1H),3.08-2.99(m,1H),2.73&2.69(s,3H),2.08(s,3H),1.95-1.93(s,3H),1.54(t,J＝6.6Hz,3H).纯度>99％。
实施例4、本发明系列A化合物A4的合成方法：
步骤1、化合物A4的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-6(30.00mg,79.06μmol)，NaOH(16.07mg,401.67μmol)和MeOH/H2O(1mL),室温下反应1h，用MPLC纯化后得到A4(8.00mg,20.67μmol,26.14％产率,94.4％纯度)。LC-MS：C21H24N3O3,[M+H]+366.2；found 366.2。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.82-7.74(m,3H),7.60-7.55(m,1H),7.47-7.44(m,2H),7.27-7.26(m,1H),5.94&5.85(s,1H),4.81-4.77(m,2H),3.41(td,J＝13.8,4.8Hz,1H),3.12(dd,J＝13.8,9.0Hz,1H),2.15&2.13(s,3H),2.07&1.89(s,3H),1.65&1.55(s,3H).纯度>90％。
实施例5、本发明系列A化合物A5的合成方法：
步骤1、化合物A-9的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-7(405.00mg,998.97μmol),DIPEA(1387.00mg,2.99mmol,521.56μL)和HATU(418.00mg,1.10mmol)溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-8。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂得到化合物A-9粗品(514.00mg).
步骤2、化合物A-10的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-9(418.00mg,998.90μmol)，Et2NH(998.90,998.90μmol)l和DCM(5mL)。室温下反应2h，蒸干溶剂得到A-10粗品(196.00mg)。
步骤3、化合物A-12的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-11(240.00mg,995.52μmol),DIPEA(387.00mg,2.99mmol,521.56μL)和HATU(114.00mg,2.99mmol)溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-10。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂并用MPLC纯化后得到化合物A-12(40mg,95.40μmol,9.55％产率).
步骤4、化合物A5的合成
氮气保护下将A-12(20.00mg,47.70μmol),K2CO3(13.80mg,47.70μmol),A-13(12.50mg,60.08μmol)和Pd(dppf)2Cl2(7.00mg,47.70μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和H2O(1mL)中。80℃反应2h后，加水并用EA萃取。有机相用Na2SO4干燥并过滤，经MPLC纯化后得A5(1.70mg,3.90μmol,8.18％产率,96.5％纯度)。LC-MS：C25H26N2O3F,[M+H]+421.2；found421.3。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.41-7.40(m,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.25-7.22(m,1H),7.05 -7.04(m,2H),6.99(t,J＝9.0Hz,1H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H),4.57-4.55(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.66(s,3H),2.45(s,3H),1.45-1.39(m,2H),1.11-1.08(m,1H),1.03-1.01(m,1H).纯度>95％。
参照化合物A5的合成方法，用下述列表1的原料替代化合物A-7，其它原料和操作方法不变，可得到化合物A6。
表1.化合物A6
实施例6、本发明系列A化合物A7的合成方法：
步骤1、化合物A-15的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-14(203.00mg,498.16μmol),DIPEA(193.50mg,1.50mmol,260.78μL)和HATU(209.00mg,498.16),DIP溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-8。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂得到化合物A-15粗品(210mg,crude)。LC-MS:C26H33N2O3,(ESI)[M+H]+421.24
步骤2、化合物A-16的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-15(210.00mg,499.35μmol)，Et2NH(499.35,499.35μmol),和DCM(5mL)。室温下反应2h，蒸干溶剂得到A-16粗品(99.00mg)。LC-MS:C11H23N2O,(ESI)[M+H]+199.17
步骤3、化合物A7的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-17(121mg,501.91μmol),DIPEA(194.00mg,1.50mmol,261.45uL)和HATU(209.00mg,499.23mmol)溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-16。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂并用MPLC纯化后得到化合物A7(6.80mg,15.54μmol,0.3％产率,90.5％纯度)。LC-MS：C21H30N2O2Br,[M+H]+423.1；found 423.0。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),4.23-422(m,1H),2.68(s,3H),1.68-1.64(m,6H),1.52-1.44(m,3H),1.27-1.01(m,8H),0.84-0.80(m,2H).纯度>90％。
参照化合物A7的合成方法，用下述列表2的原料替代化合物A-14和A-17，其它原料和操作方法不变，可得到化合物A8,A9和A10。
表2.化合物A8，A9和A10
实施例7、本发明系列A化合物A11的合成方法：
步骤1、化合物A-23的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-22(158.00mg,501.01H),2.68(s,3H),2.00(s,3H),1.45(m,2H),1和HATU(209.00mg,501.01 68(s,溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-8。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂得到化合物A-23粗品(164.53mg)。
步骤2、化合物A-24的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-23(170.78mg,520.04μmol)，4M盐酸乙酸乙酯溶液(4mL)。室温下反应2h，蒸干溶剂得到A-24粗品(118.72mg)。
步骤3、化合物A11的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-17(57.51mg,238.57 04μmol)8(s,3H),2.00(s,3H),1.45(m,2H),1和HATU(105.00mg,359.19)8(s,溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-24。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂经MPLC纯化后得到化合物A11(4.80mg,9.61μmol,2.68％产率,90.4％纯度)。LC-MS：C24H24N2O2Br,[M+H]+453.1；found 453.1。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz 1H),7.53-7.49(m,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.35-7.33(m,1H),7.10-7.05(m,3H),4.66-4.62(m,1H),3.47(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),3.29-3.26(m,1H),2.62(s,3H),1.41-1.33(m,2H),1.03-1.01(m,1H),0.93-0.90(m,1H).纯度>90％。
参照化合物A11的合成方法，用下述列表3的原料替代化合物A-17，其它原料和操作方法不变，可得到化合物A12。
表3.化合物A12
实施例8、本发明系列A化合物A13的合成方法：
步骤1、化合物A13的合成
氮气保护下将A11(30.00mg,66.47μmol),K2CO3(18.50mg,66.47μmol),A-25(8.20mg,73.26μmol)和Pd(PPh3)4(10mg)溶于dioxane(5mL)和H2O(2mL)中。80℃反应2h后，加水并用EA萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤，经MPLC纯化后得A13(5.00mg,11.5umol,17.17％产率，98.4％纯度)。LC-MS：C29H31N2O2,[M+H]+439.2；found 439.3。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.29(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),7.15-7.09(m,2H),7.06(d,J＝7.0Hz,1H),6.27-6.23(m,1H),4.63(q,J＝7.1Hz,1H),3.42(dd,J＝13.9,6.7Hz,1H),3.27(dd,J＝13.9,7.6Hz,1H),2.73(ddt,J＝10.7,4.8,2.2Hz,2H),2.59(d,J＝4.4Hz,3H),2.58-2.55(m,2H),2.07(q,J＝7.5Hz,2H),1.44-1.33(m,2H),1.03(m,1H),0.93(m,1H).纯度>95％。
实施例9、本发明系列A化合物A14的合成方法：
步骤1、化合物A-27的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-21(121.00mg,686.68-1.33(m,2H),1.03(m,1H),0.93(m,1H).1.06和HATU(260.94mg,686.68(m,2H溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-26。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂得到化合物A-27粗品(201.00mg)。
步骤2、化合物A-28的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-27(200.00mg,514.86μmol)，NaOH(61.78mg,1.54mmol)和MeOH/H2O(2mL)。室温下反应2h，蒸干溶剂得到A-28粗品(130.00mg)。
步骤3、化合物A14的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-28(10.00mg,26.71 1.54mmol),2H),1.03(m,1H),0.93(m,1H).和HATU(10.15mg,26.71mol),溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-29(2.33mg,26.71μmol)反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂经MPLC纯化后得到化合物A14(5.00mg,11.04μmol,41.32％产率,97.9％纯度)。LC-MS：C27H30N3O3,[M+H]+444.2；found 444.2。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.20-9.00(m,1H),8.78(t,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),7.86-7.70(m,2H),7.26(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),4.67(m,1H),3.97-3.86(m,1H),3.68(p,J＝9.0,1H),3.24-3.16(m,1H),3.04(dd,J＝13.8,7.8Hz,1H),2.62-2.59(m,1H),2.54-2.52(m,1H),2.16(s,1H),1.77(dd,J＝11.4,8.4Hz,2H),1.62(dd,J＝11.4,8.4Hz,2H),1.46(m,2H),1.00(m,2H).纯度>95％。
参照化合物A14的合成方法，用下述列表4的原料替代化合物A-21和A-29，其它原料和操作方法不变，可得到化合物A15和A16。
表4.化合物A15和A16
实施例10、本发明系列A化合物A17的合成方法：
步骤1、化合物A-35的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-28(60mg,160.24 1H),0.97-0.85(m,1H).(dd,H),4.36(m,1H),和HATU(60.89mg,160.24 -0.85(溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-34。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂得到化合物A-35粗品(40mg)。LC-MS:C32H39N4O4,(ESI)[M+H]+542.29
步骤2、中间体A-36的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-35(40mg,73.71μmol)和TFA(3mL)。室温下反应2h，蒸干溶剂得到A-36粗品(30mg)。LC-MS:C27H31N4O2,(ESI)[M+H]+443.24
步骤3、化合物A17的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-36(15mg,33.89μmol),Ac2O(10.38mg,101.68μmol),和DCM(5mL)。在室温下搅拌反应10min，加入TEA(10.29mg,101.68μmol,14.18μL)，并继续搅拌2h。反应完全后，用MPLC纯化得到A17(5.00mg,10.32μmol,30.44％产率,93.3％纯度)。LC-MS：C29H33N4O3,[M+H]+485.25；found 485.6。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.84(d,J＝4.2Hz,1H),8.29(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,4.1Hz,1H),7.63-7.49(m,3H),7.29-7.01(m,4H),5.22-5.13(m,1H),3.52-3.44(m,8H),3.15(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.97(dd,J＝13.8,7.4Hz,1H),2.13-2.00(m,6H),1.47(s,2H),1.08-0.92(m,2H).纯度>90％。
实施例11、本发明系列A化合物A18的合成方法：
步骤1、化合物A18的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-36(15.00mg,33.89μmol),CH2O/H2O(10.00mg,192.05μmol),NaBH3CN(10.00mg,135.58μmol)和MeOH(3mL).室温下反应2h，经MPLC纯化得到A18(6.00mg,13.14μmol,38.77％产率,95.8％纯度)。LC-MS：C28H33N4O2,[M+H]+457.2；found 457.5。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.84(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.32-8.25(m,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.61-7.51(m,3H),7.25(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.18(m 2H),7.08(d,J＝7.3Hz,1H),5.17(t,J＝7.2Hz,1H),3.60(m,2H),3.52(s,2H),3.10(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),2.99(dd,J＝13.8,7.2Hz,1H),2.43-2.34(m,2H),2.25(d,J＝12.6Hz,1H),2.18(s,3H),2.09(s,3H),2.02(s,1H),1.52-1.44(m,2H),1.07-0.94(m,2H).纯度>95％。
实施例12、本发明系列A化合物A19的合成方法：
步骤1、化合物A-39的合成
氮气保护下，在50mL反应瓶中将化合物A-37(2.73g,15.23mmol),Zn(1.48g,22.84mmol)1,2-Dibromoethane(476.73mg,2.54mmol)溶于THF中70 3g加热30分钟，再加入TMSCl(27.42mg,253.77(1.48。反应20分钟后，再加入A-38(500.00mg,2.54mmol),X-Phos(1.21g,2.54mmol)和Pd2(dba)3(2.32g,2.54mmol)。加1M HCl溶液淬灭反应，并用EA萃取，经MPLC纯化后得到A-39(240.00mg,1.11mmol,43.74％产率)。
步骤2、化合物A-40的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-39(240.00mg,1.11mmol)，NaOH(177.58mg,4.44mmol)和MeOH/H2O(4mL)。室温下反应2h，加入1M HCl溶液，蒸干溶剂得到A-40粗品(193.00mg)。
步骤3、化合物A-41的合成
在50mL反应瓶中将化合物A-40(40.44mg,0.2mmol),DIPEA(77.54mg,600.00mmol)romoethane和HATU(114.00mg,300.00EA(77溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入A-26。室温下反应2h后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂得到化合物A-41粗品(50.00mg)。
步骤4、化合物A19的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物A-41(50.00mg,120.64μmol)，MeNH2(187.00mg，6.03mmol)和MeOH(5mL),室温下反应1h，用MPLC纯化后得到A19(5.00mg,12.10μmol,10.00％产率,99.9％纯度)。LC-MS：C24H24N5O2,[M+H]+414.19；found 414.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),8.24(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.17(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.95(d,J＝4.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.58-7.48(m,2H),7.39(dd,J＝1.8,1.2Hz,1H),7.26(m,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.32(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),4.58(td,J＝8.4,4.8Hz,1H),3.12(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),3.01(dd,J＝13.8,8.4Hz,1H),2.57(d,J＝4.8Hz,3H),1.23-1.09(m,2H),1.01(m,1H),0.83(m,1H).纯度>99％。
参照化合物A19的合成方法，用下述列表5的原料替代化合物A-37或化合物A-40，其它原料和操作方法不变，可得到化合物A20和A21。
表5.化合物A20和A21
实施例13、本发明系列B化合物B1的合成方法：
步骤1、化合物B-3的合成
在50mL反应瓶中将化合物B-1(66.86mg,379.46μmol),DIPEA(147.12mg,1.14mmol,198.28μL)和HATU(144.19mg,379.46μmol)溶于DMSO(2mL)，在室温下搅拌反应30min，加入B-2(87.00mg,379.46μmol)。反应完全后，饱和氯化钠溶液(10mL)与乙酸乙酯(3×10mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，粗品用MPLC纯化得到化合物B-3(147.00mg,379.38μmol,99.98％产率).
步骤2、化合物B1的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物B-3(147.00mg,379.38μmol),MeNH2(187.00mg，6.03mmol)和MeOH(5mL),室温下反应1h，蒸干溶剂，用MPLC纯化后得到B1(115.32mg,81.19％产率)。LC-MS：C25H27N2O2,[M+H]+387.2；found 387.2。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.13(dd,J＝23.0,8.4Hz,1H),7.92-7.83(m,1H),7.76(dd,J＝13.0,8.3Hz,1H),7.57-7.44(m,2H),7.33(m,1H),7.19(m,3H),7.15-6.88(m,2H),4.74-4.63(m,1H),3.45(m,14.0,11.8,6.7Hz,1H),3.26(dd,J＝14.0,8.7Hz,1H),2.92-2.81(m,1H),2.77-2.50(m,4H),2.45-2.40(m,1H),1.86(m,1H),1.37(m,3H).纯度>99％。
参照中间体B1的合成方法，用下述列表6的原料替代化合物B-1，其它原料和操作方法不变，可得到化合物B2和B3。
表6.化合物B2和B3
实施例14、本发明系列B化合物B4的合成方法：
步骤1、化合物B-7的合成
在50mL反应瓶中将化合B-1(38.93mg,200.00μmol),DIPEA(77.54mg,600.00μmol,104.51μL)和HATU(20.90mg,501.01μmol)溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入B-6(56.00mg,200.00μmol)。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂得到化合物B-7粗品(70.00mg)。
步骤2、化合物B-8的合成
在50mL反应瓶中依次加入化合物B-7(170.78mg,520.04μmol)，NaOH(41.60mg,1.04mmol)和MeOH/H2O(4mL)。室温下反应2h，加入1M HCl溶液淬灭反应，蒸干溶剂得到B-8粗品(50.00mg)。
步骤3、化合物B4的合成
在50mL反应瓶中将化合物B-8(10.00mg,26.71μmol),DIPEA(10.35mg,80.12 73&2.70(s,μL)和HATU(10.15mg,26.71μmol)溶于DMF(5mL)，在室温下搅拌反应10min，加入B-9(2.16mg,32.05μmol)。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂，经MPLC纯化后得到化合物B4(4.30mg,11.10μmol,41.55％产率,99.9％纯度)。LC-MS：C23H23N3O2,[M+H]+388.2；found 388.2。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.85(d,J＝3.6Hz,1H),8.27(dd,J＝12.0,8.4Hz,1H),7.89(dd,J＝12.0,9.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.16-7.00(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.80-6.74(m,1H),4.61-4.60(m,1H),3.23-3.18(m,1H),3.05-3.01(m,1H),2.81-2.68(m,2H),2.64&2.61(s,3H),2.39-2.29(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.33&1.30(s,3H).纯度>99％。
参照化合物B4的合成方法，用下述列表7的原料替代化合物B-9，其它原料和操作方法不变，可得到化合物B5。
表7.化合物B5
实施例15、本发明B系列化合物B6的合成方法：
步骤1、化合物B-11的合成
在50mL烧瓶中分别加入B-10(800.00mg,2.65mmol),NaHCO3(556.05mg,6.62mmol),Pd(OAc)2(59.44mg,264.75μmol),P(tBu)3·HBF4(153.09mg,529.51μmol)，Mo(CO)6(2.10g,7.94mmol)和DME/H2O(5mL)。氮气保护下100℃加热回流，LCMS监测反应直到反应完全后，用硅藻土过滤，粗品用MPLC纯化得到B-11(680.00mg,2.54mmol,96.09％产率)。
步骤2、化合物B-13的合成
在50mL烧瓶中分别加入B-11(300.00mg,1.12mmol),HATU(426.52mg,1.12mmol),DIPEA(362.65mg,2.81mmol,488.75μL)和DMSO(3mL)。在室温下搅拌反应10min，加入B-12(131.38mg,1.35mmol)。反应完全后，用EA和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂，经MPLC纯化后得到化合物B-13(348.00mg,1.12mmol,99.90％产率)。
步骤3、化合物B-14的合成
氮气保护下，在50mL烧瓶中分别加入B-13(348.00mg,1.12mmol),LiAlH4(63.83mg,1.68mmol),和THF(3mL)。室温下搅拌10分钟后，LCMS监测反应完全，加入甲醇淬灭反应，蒸干溶剂后得到B-14粗品(281.00mg)。
步骤4、化合物B-15的合成
在50mL烧瓶中分别加入B-14(281.00mg,1.12mmol),MeNH2(347.33mg,11.18mmol)和MeOH(5mL)。室温下搅拌30分钟后，加入NaBH4(126.91mg,3.35mmol),LCMS监测反应完全后，粗品经MPLC纯化得到B-15(203.00mg,762.19μmol,68.16％产率)。
步骤5、化合物B-16的合成
在50mL烧瓶中分别加入B-8(20mg,53.40μmol),HATU(20.29mg,53.40μmol),DIPEA(17.25mg,133.50μmol,23.25μL)和DMSO(1mL)。在室温下搅拌反应10min，加入B-15(14.22mg,53.40μmol)。反应完全后，用乙酸乙酯和水萃取，有机相用Na2SO4干燥并过滤。蒸干溶剂，经MPLC纯化后得到化合物B-16(15.00mg,24.09μmol,45.11％产率)。
步骤6、化合物B-17的合成
在50mL烧瓶中分别加入B-16(20.00mg,32.12μmol),TFA(109.85mg,963.46μmol,1mL)和DCM(2mL)。室温下搅拌30分钟后，蒸干溶剂，得到B-17粗品(16.00mg)。
步骤6、化合物B6的合成
在50mL烧瓶中分别加入B-17(17.00mg,32.53μmol),多聚甲醛(19.54mg,650.54μmol)和MeOH/AcOH(3:1,2mL)。室温下搅拌30分钟后加入NaBH3CN(2.04mg,32.53μmol),LCMS监测反应完全后，粗品经MPLC纯化后得到B6(4mg,7.36μmol,22.64％产率,98.4％纯度)。LC-MS：C32H37N6O2,[M+H]+537.3；found 537.4。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ9.05-8.89(m,1H),8.58(m,1H),7.96(m,1H),7.81-7.61(m,3H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.19-6.97(m,4H),5.06(t,J＝7.0Hz,1H),4.59(t,J＝15.2Hz,1H),4.49-4.38(m,3H),4.29(t,J＝6.5Hz,1H),4.14(m,1H),3.75(dt,J＝11.8,5.9Hz,2H),3.27-3.07(m,2H),3.04-2.87(m,6H),2.78-2.64(m,1H),2.49-2.40(m,1H),1.98-1.68(m,2H),1.29(d,J＝5.6Hz,3H).纯度>95％。
试验例1：Pin1 SPR结合实验检测
1、实验材料与试剂：
2、SPR试验方法
配制运行缓冲液：将10x HBS-EP缓冲液稀释10倍，配置成1x HBS-EP缓冲液作为运行缓冲液A；将10x HBS-EP缓冲液稀释并在其中加入DMSO，配置成为含有1％DMSO的1x HBS-EP缓冲液作为运行缓冲液B。运行缓冲液准备好后用0.22μm滤膜过滤。
GST抗体固定：CM5芯片表面使用50mM NaOH清洗三次，流速为60.0μL/min，每次60秒；再用氨基偶联试剂盒中含有的EDC(75.00mg/mL)和NHS(11.50mg/mL)按照体积比为1：1配置成活化试剂，活化芯片650秒，活化流速为10.0μL/min；使用GST捕获试剂盒中自带的GST固定缓冲液配置50.0μg/mL GST抗体。将配置好的GST抗体以5.0μL/min流速进样600秒。GST抗体进样结束后，使用氨基偶联试剂盒中的1M乙醇胺以6.0μL/min的速度进样7分钟封闭芯片表面。GST抗体最终固定量约为13000.0RU。
Pin1蛋白固定：使用运行缓冲液A作为蛋白固定缓冲液。使用蛋白缓冲液将Pin1蛋白配置成40.0μg/mL溶液，以5.0μL/min进样1400秒，将Pin1蛋白使用GST抗体捕获在CM5芯片上。Pin1蛋白最终固定量约为2000.0RU。
化合物稀释：用100％ DMSO稀释受试化合物至所需终浓度的100倍，混匀后吸取4.0μL加入396.0μL运行缓冲液A中，15000rpm离心5分钟，得到含有1％ DMSO的1X化合物溶液用于后续稀释。化合物从起始浓度开始用运行缓冲液B连续稀释8个浓度及1个0浓度；将稀释好的化合物转移到96孔板，用于样品进样。
运行程序：实验在25℃环境下运行，运行程序时使用运行缓冲液B，流速为30.0μL/min。运行缓冲液B进样6次完成平衡后，化合物从最低浓度至最高浓度依次进样，结合时间和解离时间都为60秒，每次进样后用50％ DMSO清洗进样针。DMSO引起的溶剂差异通过0.50％，0.75％，1.00％，1.25％和1.50％的DMSO进行校正。
3、数据分析
化合物与Pin1结合的响应值扣除参比通道和0浓度后进行分析，亲和力Kd通过Biacore T200 Evaluation Software用steady state affinity model(1:1bindingmodel)进行拟合。
表1：化合物与PIN1蛋白结合强度表
其中，+代表200μM>Kd>100μM，++代表100μM>Kd>10μM，+++代表10μM>Kd>1μM，++++代表Kd<1μM。
试验例2：PIN1抑制活性的检测
1、实验仪器与试剂：
2、实验方法：
用DMSO将化合物干粉溶解成10.00mM溶液，使用仪器ECHO对化合物进行梯度稀释，加入384孔反应板中，使DMSO在整个反应体系(10.0μL)中的终浓度为1％，并加入同等量的DMSO分别作为空白对照。
将PIN1蛋白稀释于缓冲液10mM HEPES(pH 7.4),10mM NaCl,1％glycerol,10ug/ml BSA,0.01％ Tween-20,1mM DTT至所需终浓度的2倍(100nM)，分别吸取5.0μL加入已加好化合物的384孔反应板中，1000rpm离心1分钟，后将合成荧光小肽(系列为：TAMRA-peptide(sequence:Bth-D-pThr-Pip-L-2-NAL))稀释至缓冲液10mM HEPES(pH 7.4),10mMNaCl,1％glycerol,10ug/ml BSA,0.01％ Tween-20,1mM DTT中至所需终浓度的2倍(5nM)，吸取5.0μL小肽溶液加入384孔反应板中，1000rpm离心1分钟后放置于微孔板恒温振荡器上，25℃，280rpm，孵育0.5小时。反应结束后，酶标仪读取384孔反应板中的荧光偏振信号(Ex＝540nm Em＝590nm)。
3、数据分析
计算各浓度剩余活力百分比，公式如下：
剩余活力(％)＝100％×(mP化合物组-mP空白对照)/(mP阳性对照-mP空白对照)
之后用GraphPad 6.0拟合剂效曲线计算IC50值。
表2：化合物与PIN1蛋白抑制表
编号 IC50 编号 IC50 编号 IC50
A1 +++ A9 +++ B1 +++
A2 + A10 +++ B2 +++
A3 +++ A14 +++ B3 +
A4 + A15 + B4 ++
A5 + A16 ++ B5 ++
A6 + A17 ++ B6 +
A7 + A18 ++
其中，+代表200μM>IC50>100μM，++代表100μM>IC50>10μM，+++代表10μM>IC50>1μM，++++代表IC50<1μM。

Claims (13)

1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自
X选自CH2或者O；n选自1或2；
所述R1可进一步被一个、两个或三个独立的R11取代；
R11选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R2选自-NR21R22、-OH、
R21、R22分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基；
R23、R24选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-C(O)(C1～6烷基)、-C0～4亚烷基-NHC(O)(C1～6烷基)；
A环选自6～10元芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
RA1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RA2取代；
RA2选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
B环选自6～10元芳环、5～10元芳杂环、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基；所述的芳环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
RB1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、卤素取代的-C1～6烷基、卤素取代的-C2～6烯基、卤素取代的-C2～6炔基、-O(C1～6烷基)、-S(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(6～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
当R2选自-OH时，B环为：
当R2选自时，B环为：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述A环选自苯环、5～10元芳杂环、3～6元环烷基、3～10元杂环烷基，所述的苯环、芳杂环、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RA1取代；
RA1选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-C2～6烯基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-(3～10元环烷基)、-(5～10元芳杂环)；所述的环烷基、芳杂环可进一步被一个、两个或三个独立的RA2取代；
RA2选自氢、卤素、氰基、硝基、＝O、-OH、-C1～6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：A环选自
4.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自
5.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2选自-NR21R22；R21、R22分别独立选自氢、甲基、乙基、异丙基、异戊基。
6.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：R23、R24选自氢、卤素、氰基、＝O、-OH、-C1～6烷基、-NH2、-C(O)(C1～6烷基)、-NHC(O)(C1～6烷基)。
7.根据权利要求1或5所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R2选自-NHCH3、-NH2、-OH、
8.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环选自5元含氮芳杂环、10元含氮芳杂环、苯环、10元芳环、3～6元环烷基；所述的苯环、芳环、芳杂环、环烷基可进一步被一个、两个或三个独立的RB1取代；
RB1选自氢、卤素、氰基、＝O、-OH、-C1～6烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环选自
10.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所述的化合物具体为：
11.权利要求1-10任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，在制备治疗PIN1介导的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其特征在于：所述PIN1介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
13.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～10任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其互变异构体、或其多晶型物、或其溶剂合物、或其N-氧化物、或其同位素标记化合物、或其代谢产物、或其前药、或其药学上可接受的盐，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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