JP2016506367A - キナーゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロ環置換ピリジル化合物 - Google Patents

キナーゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロ環置換ピリジル化合物 Download PDF

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Abstract

次の式〔式中、Ｒ２は二環式ヘテロ環であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。〕を有する化合物または立体異性体もしくはその薬学的に許容される塩は、ＩＲＡＫ−４調節を含むキナーゼモジュレーターとして有用である。

Description

発明の分野
本発明は、ＩＲＡＫ−４の調節を含むキナーゼ阻害剤として有用な化合物に関する。ここで提供されるのは、二環式ヘテロ環置換ピリジル化合物、このような化合物を含む粗製物およびその使用方法である。本発明は、さらに、キナーゼ調節と関係する状態の処置に有用な、本発明の化合物を少なくとも１個含む医薬組成物および哺乳動物におけるＩＲＡＫ−４を含むキナーゼ群の活性を阻害する方法に関する。
発明の背景
Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体ファミリーメンバーは、炎症および宿主抵抗性の重要なレギュレーターである。Ｔｏｌｌ様受容体(ＴＬＲ)ファミリーは、細菌、真菌、寄生虫およびウイルスを含む感染性生物由来の分子パターンを認識する(Kawai, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)に総括)。本受容体に結合するリガンドは、本受容体に結合するリガンドは、アダプター分子と二量体化し、Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１受容体(ＴＩＲ)ドメインと呼ばれる受容体の保存細胞質モチーフへの動員を誘発する。ＴＬＲ３の全ＴＬＲはアダプター分子ＭｙＤ８８を動員する。ＩＬ−１受容体ファミリーはまた細胞質ＴＩＲモチーフを含み、リガンド結合によりＭｙＤ８８を動員する(Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol., 10:89-102 (2010)に総括)。
セリン／スレオニンキナーゼ群のＩＲＡＫファミリーのメンバーは、ＭｙＤ８８との相互作用を用いて受容体へ動員される。本ファミリーは４メンバーからなる。ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８依存的ＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒファミリーメンバーを介するシグナル伝達の開始に重要で、非冗長性の役割を有することを示すいくつかの証拠がある。構造データは、ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８と直接相互作用し、その後ＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ２のいずれかを当該受容体複合体に動員して下流シグナル伝達を促進することを確認する(Lin, S. et al., Nature, 465:885-890 (2010))。ＩＲＡＫ４はＩＲＡＫ１を直接リン酸化して、Ｅ３ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６への下流シグナル伝達を促進し、セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫ１の活性化と続くＮＦκＢ経路およびＭＡＰＫカスケードの活性化を誘発する(Flannery, S. et al., Biochem. Pharmacol., 80:1981-1991 (2010))。ＩＲＡＫ４発現を欠くヒト患者のサブセットが同定された(Picard, C. et al., Science, 299:2076-2079 (2003))。これらの患者からの細胞はＴＬＲ３を除く全ＴＬＲアゴニストならびにＩＬ−１βおよびＩＬ−１８を含むＩＬ−１ファミリーのメンバーに応答できない(Ku, C. et al., J. Exp. Med., 204:2407-2422 (2007))。マウスでのＩＲＡＫ４の欠失は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８ならびにＴＬＲ３以外の全ＴＬＲ依存性応答の重度の阻止を起こす(Suzuki, N. et al., Nature, 416:750-754 (2002))。対照的に、ＩＲＡＫ１(Thomas, J.A. et al., J. Immunol., 163:978-984 (1999); Swantek, J.L. et al., J. Immunol., 164:4301-4306 (2000))またはＩＲＡＫ２(Wan, Y. et al., J. Biol. Chem., 284:10367-10375 (2009))の欠失は、シグナル伝達の部分的喪失を起こす。さらに、ＩＲＡＫ４は、キナーゼ活性がシグナル伝達の開始に必要であることが示されているＩＲＡＫファミリーの唯一のメンバーである。マウスゲノムにおける野生型ＩＲＡＫ４のキナーゼ不活性変異体(ＫＤＫＩ)への置き換えは、ＩＬ−１、ＩＬ−１８およびＴＬＲ３以外の全ＴＬＲを含む、全てのＭｙＤ８８依存性受容体を介するシグナル伝達を障害する(Koziczak-Holbro, M. et al., J. Biol. Chem., 282:13552-13560 (2007); Kawagoe, T. et al., J. Exp. Med., 204:1013-1024 (2007); およびFraczek, J. et al., J. Biol. Chem., 283:31697-31705 (2008))。
野生型動物と比較して、ＩＲＡＫ４ ＫＤＫＩマウスは、多発性硬化症(Staschke, K.A. et al., J. Immunol., 183:568-577 (2009))、リウマチ性関節炎(Koziczak-Holbro, M. et al., Arthritis Rheum., 60:1661-1671 (2009))、アテローム性動脈硬化症(Kim, T.W. et al., J. Immunol., 186:2871-2880 (2011)およびRekhter, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 367:642-648 (2008))および心筋梗塞(Maekawa, Y. et al., Circulation, 120:1401-1414 (2009))のマウスモデルにおける疾患重症度の大きな減少を示す。報告されているように、ＩＲＡＫ４阻害剤は全ＭｙＤ８８依存性シグナル伝達を遮断する。ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲは、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、心血管疾患、メタボリック症候群、敗血症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、喘息、アレルギー、Ｉ型糖尿病および同種移植片拒絶反応の病因に貢献することが示されている(Keogh, B. et al., Trends Pharmacol. Sci., 32:435-442 (2011); Mann, D.L., Circ. Res., 108:1133-1145 (2011); Horton, C.G. et al., Mediators Inflamm., Article ID 498980 (2010), doi:10.1155/2010/498980; Goldstein, D.R. et al., J. Heart Lung Transplant., 24:1721-1729 (2005); and Cario, E., Inflamm. Bowel Dis., 16:1583-1597 (2010))。ＩＲＡＫ４阻害に感受性である、汎発性大Ｂ細胞リンパ腫における発癌性活性ＭｙＤ８８変異が同定されている(Ngo, V.N. et al., Nature, 470:115-121 (2011))。全ゲノム配列決定もまた慢性リンパ性白血病と関係するＭｙＤ８８における変異を同定しており、ＩＲＡＫ４阻害剤が白血病処置においても有用であり得ることを示唆する(Puente, X.S. et al., Nature, 475:101-105 (2011))。
ＴＬＲシグナル伝達遮断に加えて、ＩＲＡＫ４阻害剤はまたＩＬ−１ファミリーメンバーによるシグナル伝達も遮断する。ＩＬ−１の中和は、痛風；痛風関節炎；２型糖尿病；クリオピリン関連周期性症候群(ＣＡＰＳ)、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群(ＴＲＡＰＳ)、家族性地中海熱(ＦＭＦ)、成人スチル病を含む自己炎症性疾患；全身型若年性特発性関節炎；卒中；移植片対宿主病(ＧＶＨＤ)；くすぶり型多発性骨髄腫；再発性心膜炎；骨関節症；気腫を含む多数の疾患に有効であることが示されている(Dinarello, C.A., Eur. J. Immunol., 41:1203-1217 (2011)およびCouillin, I. et al., J. Immunol., 183:8195-8202 (2009))。アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、ＩＬ−１受容体の遮断は認知欠損を改善し、タウ病理を減弱し、アミロイド−βのオリゴマー形態を減少した(Kitazawa, M. et al., J. Immunol., 187:6539-6549 (2011))。ＩＬ−１はまた適応免疫と密接に関係し、ＴＨ１７エフェクターＴ細胞サブセットの分化を駆動することも示されている(Chung, Y. et al., Immunity, 30:576-587 (2009))。それゆえに、ＩＲＡＫ４阻害剤は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎およびリウマチ性関節炎を含むＴＨ１７関連疾患に効果を有すると予測される(Wilke, C.M. et al., Trends Immunol., 32:603-661 (2011))。
タンパク質キナーゼ群の調節を含む処置が有益であり得る状態を考慮すれば、ＩＲＡＫ−４のようなタンパク質キナーゼ群を調節できる新規化合物およびこれらの化合物の使用方法が、広汎な患者に相当な治療効果をもたらすことは容易にに分かる。
本発明は、ＩＲＡＫ−４を含むタンパク質キナーゼ群の有効な阻害剤であることが判明した新規ヘテロ環式置換ピリジル化合物群に関する。
発明の概要
一般にヘテロ環式置換ピリジル化合物として記載し得るキナーゼ活性のモジュレーターをここに提供する。
本発明は、ＩＲＡＫ−４の阻害剤として有用であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置に有用である式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
本発明はまた本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造のための方法および中間体も提供する。
本発明はまた薬学的に許容される担体および本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個を含む、医薬組成物も提供する。
本発明はまた、処置を必要とする宿主に本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、ＩＲＡＫ−４の阻害方法も提供する。
本発明はまた処置を必要とする宿主に本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置方法も提供する。
好ましい態様は炎症性疾患および自己免疫性疾患の処置方法であり、炎症性疾患の処置がさらに好ましい。特定の、炎症性疾患および自己免疫性疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎を含むが、これらに限定されない。
別の好ましい態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む代謝疾患の処置方法である。
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグも提供する。
本発明はまた、癌の処置用医薬の製造のための、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用も提供する。
本発明のこれらおよび他の特性は、開示が進むに連れて、拡張された形態で示される。
発明の態様の詳細な記載
ここに提供されるのは、式(Ｉ)
〔式中、
Ｒ１は０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜７個のＲ１ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−１０シクロアルキル、０〜７個のＲ１ａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ６−１０アリールまたは０〜７個のＲ１ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ１ａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２は、０〜４個のＲ２ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１員ヘテロ環であり；
Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、ハロ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環および０〜２個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環から選択され；
Ｒ３は０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ２−６アルケニル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ２−６アルキニル、０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ３−１０シクロアルキルまたは０〜３個のＲ３ａで置換されているＣ６−１０アリールであり；
Ｒ３ａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環であるかまたは；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素および０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ)ｒ−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であるか；または
第一のＲ１１が第二のＲ１１および両者が結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたは４−(Ｃ１−６アルキル)ピペラジニル環を形成してよく；
Ｒａは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲｆで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であるか、隣接するまたは同じ炭素原子上の２個のＲａは式−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここで、ｎは１または２であり；
Ｒｂは水素、０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｃは０〜３個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであるか；または
Ｒｄは各々独立して水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｃ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルから選択され；
Ｒｆは各々独立して水素、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＦ３または−Ｏ(Ｃ１−６アルキル)であり；
ｐは０、１または２であり；
ｒは０、１、２、３または４である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１個の化学物質である。
他の態様において提供されるのは、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であるＲ２は、ベンゾチアゾフェニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピリドピラジニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピリドピラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キノリニル、インドリル、チアゾロピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピロロピリジル、フロピリジルまたはイソインドリルである。
他の態様において、Ｒ４およびＲ５の両者が水素である、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、式(II)
〔式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＣ３−１０シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環または−(ＣＨ２)ｒフェニルであり、各基は０〜４個のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜４個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜４個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環(水素または−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＨ３)または０〜４個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ２はベンゾチアゾフェニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾイソチアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピリドピラジニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピリドピラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フタラジニル、キノリニル、インドリル、チアゾロピリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、ピロロピリジル、フロピリジルまたはイソインドリルであり、各基がＲ２ａから選択される０〜４個の基で置換されており；
Ｒ２ａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜１個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜１個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルまたは０〜３個のＲ３ａで置換されているＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ３ａは各々独立して水素、＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、０〜３個のＲａで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜３個のＲａで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または０〜３個のＲａで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜１０員ヘテロ環であり；
Ｒ１１は各々独立して水素、０〜１個のＲｆで置換されているＣ１−６アルキル、ＣＦ３、０〜１個のＲｆで置換されているＣ３−１０シクロアルキル、０〜３個のＲｄで置換されている−ＣＨ２−フェニルまたは０〜３個のＲｄで置換されている炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)−５〜７員ヘテロ環であり；
Ｒａは各々独立して水素、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＮ、ＮＯ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＳＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＯＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃ、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)ＯＲｃ、−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−Ｓ(Ｏ)ｐＮＲ１１Ｒ１１、−ＮＲｂＳ(Ｏ)ｐＲｃ、−Ｓ(Ｏ)Ｒｃ、−Ｓ(Ｏ)２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−(ＣＨ２)ｒ−３〜１４員炭素環または炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり；
２個のＲａは、それらが結合している炭素原子と一体となって、式−Ｏ−(ＣＨ２)ｎ−Ｏ−または−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−の環状アセタールを形成し、ここで、ｎは１または２であり；
Ｒｂは水素、０〜２個のＲｄで置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０〜２個のＲｄで置換されているＣ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｄで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｄは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｅ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｅ、−ＮＲｅＲｅ、−ＮＲｅＣ(Ｏ)ＯＲｃ、Ｃ１−６アルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｅは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは０〜３個のＲｆで置換されている−(ＣＨ２)ｒ−フェニルであり；
Ｒｆは水素、ハロ、ＮＨ２、ＯＨまたは−Ｏ(Ｃ１−６アルキル)であり；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ｐは０、１または２である。〕
の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、Ｒ２がベンゾチアゾフェニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピリドピラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キノリニル、インドリル、チアゾロピリジニル、イソキノリニルおよびシンノリニルから選択され、各基が０〜４個のＲ２ａで置換されている、化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
さらに他の態様において、Ｒ２がベンゾチアゾフェニルおよびピラゾロピリミジニルから選択され、各基が０〜４個のＲ２ａで置換されている、化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
好ましい態様において、Ｒ２ａは独立して＝Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)Ｒｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１、０〜２個のＲａで置換されているＣ１−６アルキルおよびピリジル(特にＲｂがエチルまたはメチルであり、Ｒ１１が水素であり、ｒが０である)から選択される。
より好ましい態様において、Ｒ２が
から選択される、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
さらに別のより好ましい態様において、
Ｒ１がＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒＣ３−１０シクロアルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−６員ヘテロ環または−(ＣＨ２)ｒフェニルであり、各基が０〜５個のＲ１ａで置換されており；
Ｒ１ａが各々独立してＦ、ＣＦ３、ＣＮ、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、−(ＣＨ２)ｒＮＲｂＣ(Ｏ)Ｒｃまたは−ＮＲｂＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１；またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル(特にシクロプロピルまたはシクロブチル)、フェニルまたは炭素原子およびＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環(特にピロリジニルまたはモルホリニル)であり、各基が０〜４個のＲａで置換されており；
Ｒａが独立して、水素、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１、Ｃ１−４アルキルまたは炭素原子およびＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環(特にトリアゾリル)であり；
Ｒｂが水素またはメチルであり；
Ｒｃが各々独立してＣ１−４アルキル、ＯＨまたはハロ；またはＣ５−１０シクロアルキル(特にシクロペンチルまたはシクロヘキシル)、フェニルまたはＮおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロ環(特にトリアゾリル、ピラニルまたはモルホリニル)であり；
Ｒ１１が各々独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；
ｒが０〜４である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはシクロヘキシルであり、各々０〜４個のＲ１ａで置換されている、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる態様において、Ｒ１がメチル、エチル、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(シクロプロピル)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(イソプロピル)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＯＨ)(ＣＦ３)ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(シクロプロピル)(ＯＨ)(ＣＦ３)、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２(ＯＨ)、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２(ＯＨ)、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)３ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)４Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、
から選択される、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
より好ましい態様において、
Ｒ３がＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の原子を含む５〜７員ヘテロ環(テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたはオキセタニル)であり、各基が場合により０〜３個のＲ３ａで置換されていてよく；
Ｒ３ａが独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−(ＣＨ２)ｒＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＯＲｂ、−(ＣＨ２)ｒＮＲ１１Ｒ１１または−(ＣＨ２)ｒＣ(Ｏ)ＮＲ１１Ｒ１１であるか；または
Ｒ３ａがＣ１−６アルキル、−(ＣＨ２)ｒ−フェニル、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは炭素原子およびＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−(ＣＨ２)ｒ−５〜７員ヘテロ環であり、各基が０〜３個のＲａで置換されており；
Ｒａが水素、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆまたは−(ＣＨ２)ｒＯＲｂであり；
Ｒｂが水素、ＣＨＦ２またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１が独立して、水素、Ｃ３−１０シクロアルキル、ＣＦ３または場合によりＯＨで置換されていてよいＣ１−４アルキルであり；
ｒが０〜４である、
式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
より好ましい態様において、Ｒ３がメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはピラニであり、各基が場合によりＦおよびＣＦ３から独立して選択される１〜２個の基で置換されていてよい、式(Ｉ)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、Ｒ３が−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２(シクロプロピル)、−ＣＨ２(シクロプロピル)、−ＣＨ(シクロプロピル)２、−ＣＨ２ＣＨ２(シクロプロピル)、シクロプロピル、シクロブチル、
から選択される、式(Ｉ)の化合物が提供される。
他の態様において、
Ｒ１が
(ａ) ０〜４個のＲ１ａで置換されているＣ２−３ヒドロキシアルキル(ここで、Ｒ１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３およびシクロプロピルから選択される)；
(ｂ) ０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ４−８アルキル(ここで、Ｒ１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３およびシクロプロピルから選択される)；
(ｃ) −(ＣＨ２)２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１(Ｃ３−６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１(Ｃ３−６フルオロシクロアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(フェニル)または−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１Ｒ(ここで、Ｒはフェニル、モルホリニル、ピロリジニル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルである)；
(ｄ)−ＯＨ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シアノシクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ピリジニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ヒドロキシビシクロ[２.２.１]ヘプタニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびメチルピラゾリルから選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシル；
(ｅ) −(ＣＨ２)２(フェニル)(ここで、該フェニルは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)または−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２で置換されている)；または
(ｆ)
であり；
Ｒ２がベンゾオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１,５−ナフチリニジニル、ピリドピラジニルまたはピリドピリミジニルであり、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、＝Ｏおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ３が
(ａ) Ｃ２−６アルキルまたはＣ２−６フルオロアルキル；
(ｂ) １〜２個のシクロプロピルで置換されているＣ１−３アルキル；
(ｃ) フェニル、テトラヒドロフラニルまたはモルホリニルで置換されているＣ１−３アルキル；
(ｄ) Ｆ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルおよびジクロロフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ２−６ヒドロキシアルキル；
(ｅ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される０〜２個の置換基で置換されている−(ＣＨ２)０−２(Ｃ３−７シクロアルキル)；
(ｆ) Ｆおよび−ＣＨ３から選択される０〜１個の置換基で置換されているテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル；
(ｇ) −(ＣＨ２)０−２フェニル(ここで、該フェニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−ＯＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３フルオロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−５シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３およびピラゾリルから選択される０〜２個の置換基で置換されている)；
(ｈ) Ｃ１−３ヒドロキシアルキルから選択される０〜２個の置換基で置換されているチアゾリル；または
(ｉ)
である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、
Ｒ１が
(ａ) ０〜３個のＲ１ａで置換されているヒドロキシプロピル(ここで、Ｒ１ａが独立してＦ、−ＣＦ３およびシクロプロピルから選択される)；
(ｂ) ０〜５個のＲ１ａで置換されているＣ４−８アルキル(ここで、Ｒ１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３およびシクロプロピルから選択される)；
(ｃ) −(ＣＨ２)２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１(Ｃ３−６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１(Ｃ３−６フルオロシクロアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(フェニル)または−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１Ｒ(ここで、Ｒがフェニル、モルホリニル、ピロリジニル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルである）；
(ｄ) −ＯＨ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−２アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−４シアノシクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ピリジニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ヒドロキシビシクロ[２.２.１]ヘプタニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびメチルピラゾリルから選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシル；
(ｅ) −(ＣＨ２)２(フェニル)（ここで、該フェニルは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)または−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２で置換されている)；または−ＣＨ２(フェニル)；または
(ｆ)
である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(シクロプロピル)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(シクロプロピル)(ＣＦ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)(ＣＦ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)４ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(シクロプロピル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(３−フルオロシクロペンチル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(３,３−ジフルオロシクロペンチル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(モルホリニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(フェニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ピロリジニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(テトラヒドロピラニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２,２−ジフルオロシクロヘキシル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(トリアゾリル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)３Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)４Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(フェニル)、
であり；
Ｒ２が
であり；
Ｒ３がＣ２−５アルキル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)(シクロプロピル)、−ＣＨ(シクロプロピル)２、−ＣＨ２(シクロプロピル)、−ＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２(シクロプロピル)、Ｃ３−７シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(フェニル)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(フェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(３−フルオロフェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(３,５−ジフルオロフェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(２,５−ジフルオロフェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(３,５−ジクロロフェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２(モルホリニル)、−(ＣＨ２)２(フェニル)、
である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(シクロプロピル)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(シクロプロピル)(ＣＦ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)(ＣＦ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)４ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(シクロプロピル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(３−フルオロシクロペンチル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(３,３−ジフルオロシクロペンチル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(モルホリニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(フェニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ピロリジニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(テトラヒドロピラニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２,２−ジフルオロシクロヘキシル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(トリアゾリル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)３Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)４Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(フェニル)である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。この態様に包含されるのは、Ｒ３が
(ａ) Ｃ２−６アルキルまたはＣ２−６フルオロアルキル；
(ｂ) １〜２個のシクロプロピルで置換されているＣ１−３アルキル；
(ｃ) フェニル、テトラヒドロフラニルまたはモルホリニルで置換されているＣ１−３アルキル；
(ｄ) Ｆ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルおよびジクロロフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ２−６ヒドロキシアルキル；または
(ｅ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される０〜２個の置換基で置換されている−(ＣＨ２)０−２(Ｃ３−６シクロアルキル)
である、式(II)の化合物である。
他の態様において、Ｒ１が
である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。この態様に包含されるのは、Ｒ３が
(ａ) Ｃ２−６アルキルまたはＣ２−６フルオロアルキル；
(ｂ) １〜２個のシクロプロピルで置換されているＣ１−３アルキル；
(ｃ) フェニル、テトラヒドロフラニルまたはモルホリニルで置換されているＣ１−３アルキル；
(ｄ) Ｆ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルおよびジクロロフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ２−６ヒドロキシアルキル；または
(ｅ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される０〜２個の置換基で置換されている−(ＣＨ２)０−２(Ｃ３−６シクロアルキル)
である、式(II)の化合物である。
他の態様において、Ｒ２が
である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。この態様に包含されるのは、Ｒ３が
(ａ) Ｃ２−６アルキルまたはＣ２−６フルオロアルキル；
(ｂ) １〜２個のシクロプロピルで置換されているＣ１−３アルキル；
(ｃ) フェニル、テトラヒドロフラニルまたはモルホリニルで置換されているＣ１−３アルキル；
(ｄ) Ｆ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルおよびジクロロフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ２−６ヒドロキシアルキル；または
(ｅ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される０〜２個の置換基で置換されている−(ＣＨ２)０−２(Ｃ３−６シクロアルキル)
である、式(II)の化合物である。
他の態様において、Ｒ２が
である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、Ｒ３が
(ａ) Ｃ２−６アルキルまたはＣ２−６フルオロアルキル；
(ｂ) １〜２個のシクロプロピルで置換されているＣ１−３アルキル；
(ｃ) フェニル、テトラヒドロフラニルまたはモルホリニルで置換されているＣ１−３アルキル；
(ｄ) Ｆ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルおよびジクロロフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ２−６ヒドロキシアルキル；または
(ｅ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される０〜２個の置換基で置換されている−(ＣＨ２)０−２(Ｃ３−６シクロアルキル)
である、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
一つの態様において、実施例５〜２０、２２〜５９、６１〜１４２、１４９〜２５９、２６１〜３７４および３７９〜５２７から選択される、式(II)の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物の１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、ＩＲＡＫ−４の調節(特に阻害)を含む、キナーゼ調節と関係する疾患の処置に有用な医薬組成物にも関する。
本発明は、さらに処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＩＲＡＫ−４の調節を含む、キナーゼ調節と関係する疾患の処置方法に関する。
本発明はまた本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの製造のための方法および中間体も提供する。
本発明はまた増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫性疾患および炎症性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、これらの疾患の処置を必要とする宿主に本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの少なくとも１個の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含み、該疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎である、方法も提供する。
本発明はまた炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、このような処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法も提供する。
本発明はまた炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、ここで、該疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎から選択される、方法も提供する。
さらに、本発明は処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、状態の処置方法(またはこれらの状態の処置用医薬の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、状態が急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、多発性脈管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ＩＴＰ)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(ＭＳ)、移植片拒絶、Ｉ型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温暖凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病(ＨＵＳ／ＴＴＰ)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢ニューロパシー、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法も提供する。
本発明はまた、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、リウマチ性関節炎の処置方法(またはリウマチ性関節炎の処置用医薬の製造のための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)も提供する。
本発明はまた、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＴＬＲ／ＩＬ−１介在疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)も提供する。
本発明はまた、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む、ＴＬＲ／ＩＬ−１介在疾患の処置方法(またはこれらの疾患の処置用医薬の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用)であって、ここで、ＴＬＲ／ＩＬ−１介在疾患がＩＲＡＫ−４から選択されるキナーゼにより調節される疾患である、方法も提供する。
本発明はまた他の治療剤と組み合わせて、処置を必要とする患者に式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、疾患の処置方法も提供する。
本発明はまた治療に使用するための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグも提供する。
他の態様において、式(Ｉ)の化合物は例示化合物または例示化合物の組み合わせまたはここでの他の態様の組み合わせから選択される。
他の態様において、化合物は下記ＩＲＡＫ−４アッセイでＩＣ５０＜１０００nMを有する。
本発明は、その精神または不可欠な属性から逸脱することなく他の形態に具現化し得る。本発明は、ここに記載する本発明の好ましい面および／または態様の全ての組み合わせを包含する。任意かつ全ての本発明の態様を任意の他の１個以上の態様と組み合わせて、より好ましい態様をさらに説明し得ると理解される。好ましい態様の個々の要素はそれ自体の独立した好ましい態様であることも理解される。さらに、態様の任意の要素を、任意の態様の任意のかつ他の全ての要素と組み合わせて、さらなる態様を説明することをも意図される。
発明の詳細な記載
次は、本明細書および添付する特許請求の範囲において使用する用語の定義である。特に断らない限り、ここに適用する基または用語についての最初の定義は、明細書および特許請求の範囲を通して、個々にまたは他の基の一部として該基または用語に適用される。
本発明の化合物は１カ所以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、本発明の化合物の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体がまた化合物に存在でき、全てのこのような安定な異性体は本発明で意図される。本発明の化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、異性体混合物としてまたは個々の異性形態として単離され得る。本化合物は光学活性またはラセミ体で単離できる。本化合物は光学活性体またはラセミ体で単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性出発物質からの合成によるような、光学活性形態をどのように形成するかは当分野で周知である。特定の立体化学または異性形態が示されていない限り、構造の全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体および全ての幾何異性形態が意図される。
ある可変基(例えば、Ｒ３)が化合物の構成部分または式において２回以上存在するときは、各位置におけるその定義は他の全ての位置におけるその定義と無関係である。それゆえに、例えば、基が０〜２個のＲ３で置換されていると説明されるならば、該基は場合により２個までのＲ３基で置換されていてよく、それぞれの位置のＲ３はＲ３の定義からそれぞれ独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じるときのみ許容される。
置換基への結合が環中の２個の原子を繋ぐ結合と交差して示されるならば、このような置換基は環上の任意の原子に結合し得る。置換基が、与えられた式の化合物の残りの部分に結合するために経由する原子を指定すことなく列挙されているならば、このような置換基は、このような置換基中の任意の原子を介して結合し得る。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じるときのみ許容される。
本発明の化合物に窒素原子が存在するとき(例えば、アミン類)、酸化剤(例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素類)での処理によりＮ−オキシドに変換でき、本発明における他の化合物を与える。それゆえに、ここに記載し、請求する窒素原子は、記載された窒素およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体を包含すると考慮される。
当分野で使用される慣習に従い、
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点を示すためにここでの構造式で使用する。
２個の文字または記号の間ではない一重線“−”は置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を用いて結合する。
式(Ｉ)の化合物の特定の部分に関して“場合により置換されていてよい”なる記載(例えば、場合により置換されていてよいヘテロアリール基)は、０個、１個、２個以上の置換基を有する部分を指称する。例えば、“場合により置換されていてよいアルキル”は、ここで定義する“アルキル”および“置換アルキル”の両者を含む。当業者には理解されるとおり、１個以上の置換基を有する何れかの基に関して、そのような基が立体的に実現不可能である、合成的に実施不可能であるおよび／または本質的に不安定である如何なる置換または置換パターンも包含することを意図しない。
ここで使用する用語“少なくとも１個の化学成分”は用語“化合物”と交換可能である。
ここで使用する用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定した炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖両者の飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、“Ｃ１−１０アルキル”(またはアルキレン)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を包含することを意図する。さらに、例えば、“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は非置換でも、その水素の１個以上が他の化学基に置き換えられるように置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含むが、これらに限定されない。
“アルケニル”または“アルケニレン”は、鎖に添った任意の安定な点で生じ得る１個以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分枝鎖形状の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルケニル”(またはアルケニレン)はＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどを含むが、これらに限定されない。
“アルキニル”または“アルキニレン”は、鎖に添った任意の安定な点で生じ得る１個以上の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖または分枝鎖形状の炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、“Ｃ２−６アルキニル”(またはアルキニレン)はエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのようなＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を含むことを意図する。
当業者は、“ＣＯ２”なる記載がここで使用されているとき、これが基
を意味するように意図されていることを理解する。
用語“アルキル”が“アリールアルキル”におけるように他の基と組み合わせて使用されるとき、この連結は、置換アルキルを含む置換基の少なくとも１個をより具体的に定義する。例えば、“アリールアルキル”は、ベンジルのような置換基の少なくとも１個がアリールである上に定義した置換アルキル基をいう。それゆえに、用語アリール(Ｃ０−４)アルキルは、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換低級アルキルおよびまた他の基に直接結合するアリール、すなわち、アリール(Ｃ０)アルキルを含む。用語“ヘテロアリールアルキル”は、置換基の少なくとも１個がヘテロアリールである上に定義した置換アルキル基をいう。
置換アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を参照するとき、これらの基は置換アルキル基について上に定義した１〜３個の置換基で置換されている。
用語“アルコキシ”は、ここに定義したアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、用語“アルコキシ”は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、３−メチルペントキシなどのような基−Ｏ−Ｃ１−６アルキルを含む。“低級アルコキシ”は、１〜４個の炭素を有するアルコキシ基をいう。
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含む全ての基の選択は、安定な化合物を提供するように当業者によりなされると理解すべきである。
ここで使用する用語“置換”は、示す原子または基上の１個以上の水素が、示す原子の通常の原子価を超えない限り、示す基から選択される基で置き換えられていることを意味する。置換基がオキソまたはケト(すなわち、＝Ｏ)であるならば、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。特に断らない限り、置換基はコア構造に向かって名付ける。例えば、(シクロアルキル)アルキルが可能な置換基として挙げられているとき、この置換基のコア構造への結合点はアルキル部分にある。環二重結合は、ここで使用するとき、２個の隣接環原子(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ)により形成される二重結合である。
置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物または有用な合成中間体を生じるときのみ許容される。安定な化合物または安定な構造は、有用な純度での反応混合物からの単離と、その後の有効な治療剤への製剤に残存するために十分に頑丈な化合物を意味することを意図する。ここで記載した化合物がＮ−ハロ基、Ｓ(Ｏ)２Ｈ基またはＳ(Ｏ)Ｈ基を有しないことが好ましい。
用語“シクロアルキル”は、単、二または多環式環系を含む環化アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキルはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を包含することを意図する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボロニルなどを含むが、これらに限定されない。ここで使用する“炭素環”または“炭素環式残基”は、あらゆる安定な３員、４員、５員、６員または７員単環式または二環式または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員または１３員二環式または三環式環を含むことを意図し、このいずれも飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも、芳香族でもよい。このような炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル(テトラリン)を含むが、これらに限定されない。上に示すとおり、架橋環もまた炭素環の定義に包含される(例えば、[２.２.２]ビシクロオクタン)。好ましいは、特に断らない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルである。用語“炭素環”を使用するとき、“アリール”を含むことを意図する。架橋環は、１個以上の炭素原子が２個の非隣接炭素原子に結合するとき生じる。好ましい架橋は１個または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を二環式環に変えることは注意すべきである。環が架橋されているならば、該環に関する置換基または架橋上にも存在し得る。
用語“アリール”は、フェニル基およびナフチル基のような環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基をいい、この各々は置換されていてよい。
従って、式(Ｉ)の化合物において、用語“シクロアルキル”はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチルなどならびに次の：
の環系などを含み、これは、場合により環上の利用可能な任意の原子で置換されていてよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
を含む。
用語“ハロ”または“ハロゲン”はクロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
用語“ハロアルキル”は、１個以上のハロ置換基を有する置換アルキルをいう。例えば、“ハロアルキル”はモノ、ビおよびトリフルオロメチルを含む。
用語“ハロアルコキシ”は、１個以上のハロ置換基を有するアルコキシ基をいう。例えば、“ハロアルコキシ”はＯＣＦ３を含む。
それゆえに、アリール基の例は
(フルオレニル)などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。好ましいアリール基は場合により置換されていてよいフェニルである。
用語“ヘテロ環”、“ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロシクロ”、“ヘテロ環式”または“ヘテロシクリル”は相互交換可能に使用してよく、置換および非置換３〜７員単環式基、７〜１１員二環式基および１０〜１５員三環式基を含み、ここで、環の少なくとも１個は少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有し、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むこのような基の各環は１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、さらに、該環は少なくとも１個の酸素原子を含む。窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により４級化されていてよい。二環式基および三環式基を構成する縮合環は炭素原子のみを含んでよく、飽和でも、一部飽和でも、完全に不飽和でもよい。ヘテロシクロ基は、任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。用語“ヘテロ環”は“ヘテロアリール”基を含む。原子価から可能である限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、それは場合によりさらに＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
単環式ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、１−ピリドニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。二環式ヘテロシクロ基の例はキヌクリジニルを含む。さらなる単環式ヘテロシクリル基は
を含む。
用語“ヘテロアリール”は、環の少なくとも１個に少なくとも１個のヘテロ原子(Ｏ、ＳまたはＮ)を有する置換および非置換芳香族５員または６員単環式基、９員または１０員二環式基および１１〜１４員三環式基をいい、該ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１個または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得るが、各環のヘテロ原子の総数は４個以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有する。二環式基および三環式基を構成する縮合環は炭素原子のみを含んでよく、飽和でも、一部飽和でも、完全に不飽和でもよい。窒素原子および硫黄原子は所望により酸化されていてよく、窒素原子は所望により４級化されていてよい。二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全芳香環を含まなければならないが、他の１個以上の縮合環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の任意の利用可能な窒素原子または炭素原子で結合し得る。原子価から可能である限り、該さらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、それは場合によりさらに＝Ｏ(オキソ)で置換されていてよい。
単環式ヘテロアリール基の例はピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。
二環式ヘテロアリール基の例はインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどを含む。
三環式ヘテロアリール基の例はカルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
式(Ｉ)の化合物、好ましいヘテロアリール基は
などを含み、これは、場合により任意の利用可能な炭素原子または窒素原子で置換されていてよい。
特に断らない限り、具体的に名前を挙げたアリール(例えば、フェニル)、シクロアルキル(例えば、シクロヘキシル)、ヘテロシクロ(例えば、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル)またはヘテロアリール(例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびフリル)を参照するとき、これらの言及は、適宜、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基および／またはヘテロアリール基について上に示したものから選択される０〜３個、好ましくは０〜２個の置換基を含むことを意図する。
用語“カルボシクリル”または“炭素環式”は、全環の全原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環をいう。それゆえに、用語はシクロアルキル環およびアリール環を含む。単環式炭素環は３〜６環原子、さらに典型的に５または６環原子を含む。二環式炭素は、例えば、ビシクロ[４,５]、[５,５]、[５,６]または[６,６]系として配置された７〜１２環原子またはビシクロ[５,６]または[６,６]系として配置された９または１０環原子を有する。単環および二環式炭素環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、フェニルおよびナフチルを含む。炭素環式環は置換されていてよく、この場合、置換基はシクロアルキル基およびアリール基について上に挙げたものから選択される。
用語“ヘテロ原子”は酸素、硫黄および窒素を含む。
用語“不飽和”を環または基に関して使用するとき、該環または基は完全不飽和でも一部不飽和でもよい
明細書をとおして、基およびその置換基は、安定な部分および化合物ならびに薬学的に許容される化合物として有用な化合物および／または薬学的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物を提供するように当業者により選択され得る。
式(Ｉ)の化合物は遊離形態で存在してよく(非イオン化)または同様に本発明の範囲内である塩も形成できる。特に断らない限り、本発明化合物を記載するとき、それは遊離形態およびその塩への言及を含むと理解される。用語“塩”は、無機および／または有機酸および塩基と形成される酸塩および／または塩基塩を意味する。さらに、用語“塩”は、例えば、式(Ｉ)の化合物がアミンまたはピリジンまたはイミダゾール環のような塩基性部分およびカルボン酸のような酸性部分の両者を含むとき、双性イオン(分子内塩)を含んでよい。例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に顕著に寄与しない許容される金属およびアミン塩のような、薬学的に許容される(すなわち、非毒性の、生理学的に許容される)塩が好ましい。しかしながら、他の塩が、例えば、製造中に用い得る単離または精製工程で有用である可能性があり、それゆえに、本発明の範囲内であることが意図される。式(Ｉ)の化合物の塩は、例えば、式(Ｉ)の化合物と、当量のような一定量の酸または塩基を、塩が沈殿するような媒体かまたは水性媒体中で形成させて、その後凍結乾燥し得る。
酸付加塩の例は、酢酸塩類(例えば酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるもの)、アジピン酸塩類、アルギン酸塩類、アスコルビン酸塩類、アスパラギン酸塩類、安息香酸塩類、ベンゼンスルホン酸塩類、重硫酸塩類、ホウ酸塩類、酪酸塩類、クエン酸塩類、樟脳酸塩類、カンファースルホン酸塩類、シクロペンタンプロピオン酸塩類、ジグルコン酸塩類、ドデシル硫酸塩類、エタンスルホン酸塩類、フマル酸塩類、グルコヘプトン酸塩類、グリセロリン酸塩類、ヘミ硫酸塩類、ヘプタン酸塩類、ヘキサン酸塩類、塩酸塩類(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩類(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩類、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩類、乳酸塩類、マレイン酸塩類(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩類(メタンスルホン酸と形成される)、２−ナフタレンスルホン酸塩類、ニコチン酸塩類、硝酸塩類、シュウ酸塩類、ペクチン酸塩類、過硫酸塩類、３−フェニルプロピオン酸塩類、リン酸塩類、ピクリン酸塩類、ピバル酸塩類、プロピオン酸塩類、サリチル酸塩類、コハク酸塩類、硫酸塩類(例えば硫酸と形成されるもの)、スルホン酸塩類(例えばここに記載のもの)、酒石酸塩類、チオシアン酸塩類、トシル酸塩類のようなトルエンスルホン酸塩類、ウンデカン酸塩類などを含む。
塩基性塩の例は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩、トリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは類似の薬学的に許容されるアミン類およびアルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などを含む。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド類(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸エステル類(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸エステル)、長鎖ハライド類(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド類(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)およびその他のような試薬で４級化し得る。好ましい塩は一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩を含む。
用語“薬学的に許容される”は、妥当な医学的判断において、過度な毒性、刺激、アレルギー反応またはその他の問題もしくは複合化がなく、ヒトおよび動物組織と接触させるのに適する、合理的利益／危険比に均衡する化合物、物質、組成物および／または投与形態をいうときに用いる。
ここで使用する“薬学的に許容される塩”は、その酸または塩基塩の製造により修飾されている、ここに開示した化合物の誘導体をいう。薬学的に許容される塩の例は、アミン類のような塩基性基の無機または有機酸塩およびカルボン酸類のような酸性基のアルカリまたは有機塩を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、本化合物慣用の非毒性塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、このような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸由来のものおよび酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸のような有機酸と製造される塩などを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む化合物から、慣用の化学法により合成できる。一般に、このような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基または酸を水中または有機溶媒中または２者の混合物中反応させることにより合成でき、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧は、その開示を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見ることができる。
本発明化合物の全ての立体異性体が、混合物または純粋または実質的に純粋な形態のいずれかで意図される。立体異性体は、１個以上のキラル原子を有することにより光学異性体である化合物ならびに１個以上の結合に関する回転制限により光学異性体である化合物(アトロプ異性体)を含み得る。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。特定する活性を有するラセミ体および単離した光学異性体が極めて具体的には包含される。ラセミ体を、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶、分離または結晶化のような物理的方法により分割できまたはキラルカラムクロマトグラフィーにより分離できる。個々の光学異性体は例えば、光学活性酸との塩形成と、続く結晶化のような、慣用の方法によりラセミ体から得られる。
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子数を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的な、限定を伴わない例として、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用の技術によりまたはここに記載するものに準じる方法により、適当な同位体標識した反応材を、他では用いた非標識反応材の代わりに用いて製造できる。例えば、メチル(−ＣＨ３)はまた−ＣＤ３のような重水素化メチル基も含む。
本発明化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も意図される。用語“プロドラッグ”は、対象への投与により代謝による化学変換または化学処理を受けて式(Ｉ)の化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を生じる化合物を意味する。インビボで変換して生物活性剤(すなわち、式(Ｉ)の化合物)を提供するあらゆる化合物が、本発明の範囲および精神のプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解して式(Ｉ)の化合物それ自体を生じるプロドラッグとして機能する生理学的に加水分解可能なエステル類を形成できる。このようなプロドラッグは、加水分解が多くの場合、主に消化酵素の作用下に起こるために、好ましくは経口で投与する。エステル自体が活性であるか、加水分解が血中で起こるとき、非経腸投与を使用し得る。式(Ｉ)の化合物の生理学的に加水分解可能なエステル類の例はＣ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチルおよび例えば、ペニシリンおよびセファロスポリン分野で使用される、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステル類を含む。このようなエステル類は、当分野で知られる慣用の技術により製造し得る。
種々の形態のプロドラッグが当分野で周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例として、各々引用により本明細書に包含させる
ａ) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985)およびWidder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985)；
ｂ) Bundgaard, H., Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991)；および
ｃ) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照のこと。
式(Ｉ)の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に輸送され、分子の原子間の化学結合が結果的に再編成される、その互変異性形態で存在し得る。全ての互変異性形態が、存在し得る限り、本発明に含まれると理解されるべきである。さらに、本発明化合物はｔｒａｎｓ−およびｃｉｓ−異性体を有し得る。
式(Ｉ)の化合物の溶媒和物(例えば、水和物)も本発明の範囲内であることはさらに理解されるべきである。溶媒和の方法は一般に当分野で知られる。
有用性
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ−４の調節を含み、キナーゼ活性を調節する。本発明の化合物により調節され得る他のタイプのキナーゼ活性は、Ｐｅｌｌｅ／ＩＲＡＫファミリーおよびその変異体を含むが、これらに限定されない。
従って、式(Ｉ)の化合物はキナーゼ活性の調節と関係する状態の処置、特にＩＲＡＫ−４の選択的阻害またはＩＲＡＫおよび他のＰｅｌｌｅファミリーキナーゼ群の阻害に有用性を有する。このような状態は、サイトカインレベルが細胞内シグナル伝達の結果として調節されるＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体と関係する疾患を含む。さらに、式(Ｉ)の化合物はＩＲＡＫ−４活性に対して有利な選択性を有し、好ましくは少なくとも２０倍から１０００倍を超えて選択的である。
ここで使用する“処置する”または“処置”は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の処置を含み、(ａ)特に、哺乳動物が疾患状態の素因を有するが、まだそれを有すると診断されていないとき、そのような哺乳動物における疾患状態の発症の予防または遅延；(ｂ)疾患状態の阻止、すなわち、その発生の停止；および／または(ｃ)症状または疾患状態の完全なまたは一部軽減および／または疾患または障害および／またはその症状の軽減、回復、軽減または治癒の達成を含む。
ＩＲＡＫ−４の選択的阻害剤としてのその活性に鑑み、式(Ｉ)の化合物は、、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫性疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝疾患；骨吸収疾患、骨関節症、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害のような破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病のような増殖性障害；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害のような血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢のような感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患のような神経変性疾患、それぞれ転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳのような腫瘍およびウイルス疾患を含むが、これらに限定されないＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患の処置に有用である。
より具体的に、本発明の化合物で処置し得る特定の状態または状態は、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、内毒素により誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；リウマチ性脊椎炎、痛風関節炎および他の関節炎状態、脳性マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に二次性のカヘキシー、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または外傷性傷害が原因の神経変性疾患；固形腫瘍、眼血管新生および小児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む)、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス疾患；卒中、心筋虚血、卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流傷害、血栓症、心肥大、トロンビン誘発血小板凝集、内毒血症および／または毒素ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ−２が関係する状態および尋常性天疱瘡を含むが、これらに限定されない。好ましい処置方法は、状態がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。あるいは好ましい処置方法は、状態が卒中が原因の脳虚血再灌流傷害および心筋梗塞が原因の心臓虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害から選択されるものである。他の好ましい処置方法は、状態が多発性骨髄腫であるものである。
さらに、本発明のキナーゼ阻害剤は、シクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)とも呼ばれるプロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２(ＰＧＨＳ−２)、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ケモカイン類のような誘導性炎症促進性タンパク質の発現を阻害する。従って、さらなるＩＲＡＫ−４関連状態は、浮腫、鎮痛、発熱および疼痛、例えば、神経筋疼痛、頭痛、癌が原因の疼痛、歯痛および関節炎疼痛を含む。本発明の化合物はまたウマ伝染性貧血ウイルスを含むが、これに限定されないレンチウイルス感染、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスおよびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染のような動物のウイルス感染の処置にも使用し得る。
用語“ＩＲＡＫ−４関連状態”または“ＩＲＡＫ−４関連疾患または障害”をここで使用するとき、各々、上に挙げた状態全てをその全てを繰り返したのと同程度にならびにＩＲＡＫ−４キナーゼ活性により影響を受けるあらゆる他の状態を含むことを意図する。
本発明は、それゆえに、処置を必要とする対象に少なくとも１個の式(Ｉ)の化合物またはその塩の治療有効量を投与することを含む、このような状態の処置方法を提供する。“治療有効量”は、単独でまたは組み合わせて投与したとき、ＩＲＡＫ−４を阻害するおよび／または疾患を処置するのに有効である本発明の化合物の量を含むことを意図する。
ＩＲＡＫ−４キナーゼ関連状態を処置する方法は、式(Ｉ)の化合物単独またはそれら互いのおよび／またはこのような状態の処置に有用である他の適切な治療剤と組み合わせた投与を含み得る。従って、“治療有効量”はまたＩＲＡＫ−４の阻害および／またはＩＲＡＫ−４と関係する疾患の処置に有効である請求する化合物の組み合わせた量を含むことを意図する。
このような他の治療剤の例は、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制性抗炎症剤(ＣＳＡＩＤ)、インターロイキン−１０、グルココルチコイド類、サリチレート、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(ＤＳＧ)のような核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンのようなステロイド類；アバカビルのような抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))のような抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性剤；テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体およびラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体のようなＴＮＦ−α阻害剤を含む。
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用したとき、例えば、Physician's Desk Reference(ＰＤＲ)に示された量でまたは当業者が他に決定した量で使用し得る。本発明の方法において、このような他の治療剤を本発明化合物の投与の前に、同時にまたは後に行い得る。本発明はまた、上記のＴＬＲおよびＩＬ−１ファミリー受容体介在疾患を含む、ＩＲＡＫ−４キナーゼ関連状態の処置が可能な医薬組成物も提供する。
本発明の組成物は上記のとおり他の治療剤を含んでよく、例えば、慣用の固体または液体媒体または希釈剤ならびに所望の投与方法に適する医薬添加剤(例えば、添加物、結合剤、防腐剤、安定化剤、香味剤など)を用いて、医薬製剤の分野で周知の技術に従い製剤し得る。
従って、本発明は、さらに、１個以上の式(Ｉ)の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を含む。
“薬学的に許容される担体”は、動物、特に、哺乳動物への生物学的活性剤の送達のために当分野で一般に許容される媒体をいう。薬学的に許容される担体を、十分に当業者の範囲内の多くの因子に従い製剤する。これらは製剤する活性剤のタイプおよび性質；薬剤含有組成物を投与する対象；組成物の意図する投与経路；および処置する治療適応症を含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体は水性および非水性両方の液体媒体ならびに多様な固体および半固体投与形態を含む。このような担体は、活性剤に加えて多くの種々の成分および添加剤を含んでよく、このようなさらなる成分は、当業者に周知の様々な理由で、例えば、活性剤の安定化、結合剤などのために製剤に含まれる。適切な薬学的に許容される担体およびその選択に含まれる因子の記載は、例えば、その全体を引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のような、多様な容易に入手できる情報源に見ることができる。
式(Ｉ)の化合物を、処置する状態に適する任意の手段で投与でき、これは、部位特異的処置または送達する薬剤の量により得る。皮膚関連疾患のために局所投与が一般に好ましく、癌性または前癌性状態のためには全身処置が好ましいが、他の送達方法も企図され得る。例えば、本化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤を含む液体製剤のような形で経口で；溶液剤、懸濁液剤、ゲル剤または軟膏剤のような形で局所的に；舌下で；頬側で；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴法のように非経腸的に(例えば、無菌注射可能水性または非水性溶液または懸濁液)；吸入スプレー剤のように経鼻で；クリーム剤または軟膏剤の形のように局所的に；坐薬の形のように直腸に；またはリポソームで送達し得る。非毒性の、薬学的に許容される媒体または希釈剤を含む投与単位製剤を投与し得る。本化合物を、即時放出または持続放出に適する形で投与し得る。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物でまたは特に持続放出に関しては、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのようなデバイスを用いて達成し得る。
局所投与用組成物の例は、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンでゲル化した鉱油)のような局所担体を含む。
経口投与用組成物の例は、例えば、量を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られるもののような甘味剤または風味剤を含み得る懸濁液；および例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られるもののような他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る即時放出錠剤を含む。本発明化合物はまた、例えば、鋳造した、圧縮したまたは凍結乾燥した錠剤で舌下および／または頬側投与し得る。組成物の例は、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリン類のような速溶性希釈剤を含み得る。このような製剤にまた包含されるのは、セルロース類(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール類(ＰＥＧ)のような高分子量添加物；ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ナトリウムカルボキシメチルセルロース(ＳＣＭＣ)および／またはマレイン無水物コポリマー(例えば、GANTREZ(登録商標))のような粘膜接着を助ける添加物；およびポリアクリルコポリマー(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))のような放出を制御する薬剤であり得る。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定化剤もまた製作および使用を容易にするために添加してよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用組成物の例は、例えば、当分野で知られるもののようなベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、吸収を増強するための吸収促進剤および／またはバイオアベイラビリティおよび／または他の溶解剤または分散剤を含み得る、溶液を含む。
非経腸投与用組成物の例は、例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液または他の適切な分散剤または湿潤剤および合成モノまたはジグリセライドおよびオレイン酸を含む脂肪酸を含む懸濁化剤のような適切な非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒を含み得る、注射可能溶液または懸濁液を含む。
直腸投与用組成物の例は、例えば、常温で固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を遊離するカカオバター、合成グリセライドエステル類またはポリエチレングリコール類のような適切な非刺激性添加物を含み得る、坐薬を含む。
本発明の化合物の治療有効量は当業者により決定されてよく、１日あたり活性化合物約０.０５〜１０００mg／kg；１〜１０００mg／kg；１〜５０mg／kg；５〜２５０mg／kg；２５０〜１０００mg／kg体重が哺乳動物の投与量例であり、これを１回でまたは１日１〜４回のような個々の分割投与の形態で投与してよい。ある特定の対象に対する特定の投与レベルおよび投与頻度は変わる可能性があり、用いる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的健康、性別および食習慣、投与方法および時間、排泄速度、併用薬および特定の状態の重症度を含む、多様な因子による。処置のための好ましい対象は動物、最も好ましくは哺乳動物種、例えばヒトおよびイヌ、ネコ、ウマなどのような家畜動物を含む。それゆえに、用語“患者”をここで使用するとき、本用語は、全ての対象、最も好ましくはＩＲＡＫ−４酵素レベルの調節により影響を受けている哺乳動物種を含むことを意図する。
生物学的アッセイ
ＩＲＡＫ４阻害アッセイ
本アッセイは、Ｕ字底３８４ウェルプレートで行った。最終アッセイ体積は、酵素および基質(蛍光標識ペプチドおよびＡＴＰ)の１５μL添加と、アッセイ緩衝液(２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.２、１０mM ＭｇＣｌ２、０.０１５％Ｂｒｉｊ３５および４mM ＤＴＴ)中の試験化合物から調製した３０μLであった反応を、ＩＲＡＫ４および基質と試験化合物を併せることにより開始した。反応を室温で６０分インキュベートし、各サンプルへの４５μLの３５mM ＥＤＴＡの添加により停止させた。反応混合物を、Caliper LABCHIP(登録商標)3000(Caliper, Hopkinton, MA)で、蛍光基質とリン酸化生成物の電気泳動的分離により分析した。阻害データを、無酵素対照反応物を１００％阻害および媒体のみの反応物を０％阻害として比較により計算した。アッセイ中の試薬の最終濃度はＡＴＰ、５００μM；ＦＬ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫペプチド１.５μM；ＩＲＡＫ４、０.６nM；およびＤＭＳＯ、１.６％。
ＰＢＭＣ ＴＬＲ２誘発ＩＬ−６アッセイ
末梢血単核細胞(ＰＢＭＣ)を、抗凝血剤ＥＤＴＡ(２.５mM)を含むヒト血液から、FICOLL(登録商標)勾配上の遠心分離により単離した。ＰＢＭＣ(２５００００細胞／ウェル)を、アッセイ培地(ＲＰＭＩと１０％熱不活性化ＦＣＳ)中、化合物と３０分、３７℃で５％ＣＯ２インキュベーター中で培養した。化合物との前処理後、細胞を、ＴＬＲ２アゴニストである１０μg／mlリポテイコ酸(Invivogen, San Diego, CA)で５時間刺激した。培養の最後に、プレートを１８００rpmで１０分遠心して、細胞をペレット化した。上清を回収し、ＩＬ−６レベルをＥＬＩＳＡ(BD Biosciences, San Jose, CA)で分析した。阻害はＩＣ５０またはＥＣ５０として計算した。ＥＣ５０決定値はアスタリスクで示す。
下の表はＩＲＡＫ４阻害アッセイおよびＰＢＭＣ ＴＬＲ２誘発ＩＬ−６アッセイで測定した、下記本発明実施例化合物のＩＲＡＫ４ ＩＣ５０値および細胞ＩＣ５０またはＥＣ５０値を記載する。実施例により例示される本発明の化合物は、０.０６μM未満のＩＲＡＫ ＩＣ５０阻害値を示した。
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の当業者が利用可能な多くの方法により合成し得る。本発明の化合物は、下記方法を、合成有機化学で知られる方法または当業者が認識するとおりその変法と共に使用して、合成できる。好ましい方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。ここで引用する全ての引用文献は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
この章で述べる反応および技術は、用いる反応材および物質に適し、実施する変換に適する溶媒中で行う。また、下記合成法の記載において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、反応時間および後処理法を含む全ての提案した反応条件は、当業者により容易に認識されるとおり、その反応に標準的な条件であるように選択すべきであると理解される。有機合成の当業者には理解されるとおり、分子の種々の部分に存在する官能基は提案する反応材および反応に適合性でなければならない。反応条件に適合性である置換基に対するこのような制限は当業者には容易に明らかであり、そうであれば別の方法を使用すべきである。所望の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を変えるまたはある特定のスキームを他のものから選択する判断が必要であることがある。また、この分野でのある合成経路の計画における他の大きな懸念事項は、本発明において記載した化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の選択であることも認識される。多くの熟練した施術者への多くの別法を提供する権威ある説明はGreene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley and Sons (1999))である。
一般式(Ｉ)の化合物はスキーム１に概略した方法に従い製造できる。エステル(１)の酸１.１への加水分解と、続く標準的アミド結合形成条件を使用した反応により、ジクロロアミド１.２を得ることができる。アミンと反応させることによるＣ４クロライドの選択的置換によりモノ−クロロ生成物１.３を得ることができる。１.３とアミンのような適当な求核試薬の、パラジウムのような触媒存在下での反応により、一般式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
あるいは、分子の異なる位置での製造の異なる段階での多様性を可能とするために、全体的合成を代えるために反応の順序を変えてよい。例えば、スキーム２において、クロライド１を始めにアミンと反応させて、モノ−クロロ化エステル２.１を得てよい。続いて、金属触媒存在下または加熱下に酸の存在下で、他のアミノと反応させて、二置換中間体２.２を形成できる。エステルから酸２.３への加水分解と、続くアミド結合形成により、最終類似体２.４を得ることができる。
置換順序のさらなる変更をスキーム３に示す。始めにジクロライドとアミンを反応させて、化合物３.１を得てよい。エステルのＮａＯＨまたはＫＯＨのような塩基での加水分解により、酸３.２を得ることができる。この酸を、スキーム１におけるアミド１.３に準じて、アミド３.３を形成するための、適当な溶媒中のＨＯＢｔ、ＥＤＣおよびＤＩＰＥＡのような標準的アミド形成反応条件を使用して、アミンと反応させ得る。続くパラジウムのような金属触媒存在下でのアリールアミンまたはヘテロアリールアミンカップリングにより、最終化合物３.４を得ることができる。
他の変法は、合成の最終段階でのＨＮＲ３Ｒ４置換基の多様性を可能にするために、異なってハロゲン化されたピリジンコアの合成を含む。６−ブロモ−４−クロロニコチン酸を塩化オキサリルのようなハロゲン化剤と反応させて、酸クロライド４.１を得ることができる。これをさらにＤＩＰＥＡまたはＴＥＡのような塩基と、ＤＣＭのような適当な溶媒中で反応させて、アミド４.２を得ることができる。アミド４.２を、Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３のような塩基およびＰｄのような金属触媒の存在下、溶媒中で他のアミンと反応させて、化合物４.３を得ることができる。最後に、化合物４.３を、塩基の存在下、アミンと、高温で反応させて、化合物４.４を得ることができる。
取り込まれたＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５基の取り込みの合成手法が可能であることも知られ、当業者には明らかである。説明的設例をスキーム５に示す。化合物５.１に取り込まれたブチルエステルを、ＴＦＡのような酸で、ＤＣＭのような適当な溶媒中処理することにより、酸５.２に変換し得る。さらに、アミド結合形成剤の存在下、５.２とアミンの反応により、５.３のような化合物が得られ得る。カルボキシレート以外の官能基が、続く官能基化のために存在し得ることは当業者には明らかである。例えば、ニトロ基を、アミン類に容易に変換し、続いて官能化でき、ハロゲン類をアリールアミン類またはニトリル類に容易に変換できる。
スキーム５の化学の他の変法をスキーム６に概説する。アルキル基を、アルコール６.１におけるように官能基化し、標準化学操作を用いてフルオロ類似体６.２のような化合物に変換できる。続くエステルの酸、続いてアミドへの変換、その後の残った塩化ピリジンでのアミンカップリングにより、６.３のような類似体を得ることができる。これらの変換は示した例に限定されず、所望の化合物を得るために多様な基質に適用できることは当業者には明らかである。
さらに、Ｒ１基の多様性は、ピリジン骨格への取り込み後の官能化によりなし得る。例えば、スキーム７において、適当に保護されたアミンを、標準的アミド結合形成条件を用いてピリジン酸とカップリングさせて、７.２を形成する。化合物７.２を脱保護して、アミン７.３を得て、これを、種々の反応剤(酸類、酸クロライド類、スルホニルクロライド類、イソシアネート類、アルデヒド類など)と反応させて、一般式７.４の化合物を形成し得る。
同様に、置換アミノエステルをピリジン酸コアとカップリングしてエステル８.１を得て、これを酸８.２に鹸化し得る。アミン類とのアミド結合形成反応条件下での反応により、化合物８.３を形成し得る。
Ｒ２またはＲ５での置換は、スキーム９に概略する方法を用いて達成し得る。化合物９.１のような適当に官能化された前駆体の製造と、アミン類、アリールクロスカップリング対およびシアニドのような多様な反応材との反応により、式９.２の化合物を形成し得る。
式(Ｉ)の化合物および式(Ｉ)の化合物の製造に使用する中間体を、次の実施例に示す方法および関連法を使用して製造できる。これらの実施例で使用した方法および条件ならびにこれらの実施例で製造した実際の化合物は限定する意図ではなく、どのように式(Ｉ)の化合物を製造するかを示すことを意図する。これらの実施例で使用した出発物質および反応材は、ここに製造法が記載されていないとき、市販されているか、または化学文献に報告されているかまたは化学文献に記載された方法を使用して製造し得る。
ここに示す実施例において、用語“濃縮乾固”は、一般に硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムでの有機溶媒溶液の乾燥、続く濾過および濾液からの溶媒の除去(一般に減圧下および製造する物質の安定性に適した温度で)をいう。カラムクロマトグラフィーは、Isco中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)を使用する、予充填シリカゲルカートリッジを用いて、それぞれに示す溶媒または溶媒混合物で溶出して行った。分取高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)は、分離する物質の量に適するサイズの逆相カラム(Waters SunFire C18、Waters XBridge C18、PHENOMENEX(登録商標)Axia C18、YMC S5 ODSなど)を使用して、一般に０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸または１０mM 酢酸アンモニウムも含む水中のメタノールまたはアセトニトリルの濃度を上げていく勾配で、カラムサイズおよび達成すべき分離に適する溶出速度で溶出する。化学名はChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を使用して決定した。次の略語を使用する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
塩水＝飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＡＳＴ＝三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＥＡ＝ジエチルアミン
ＤＩＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ＝１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ＥＤＣ＝Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間(ｓ)
ＨＡＴＵ＝Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
ＮａＨＣＯ３(水性)＝飽和重炭酸ナトリウム水溶液
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ４ＯＡｃ＝酢酸アンモニウム
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物
ＰｙＢｒＯＰ＝ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ＝環境室温(一般に約２０〜２５℃)
ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＰＬＣ条件
Ａ：XBridge Phenyl(１５０×４.６mm)、３.５μ；溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ：９５％Ｈ２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ：５％Ｈ２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；勾配１５分かけて０〜１００％Ｂ；流速：１.０μl／分。
Ｂ：SunFire C18(１５０×４.６mm)、３.５μ；溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ：９５％Ｈ２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ：５％Ｈ２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；勾配３０分かけて０〜１００％Ｂ。
Ｃ：Eclipse XDB C18(１５０×４.６mm)、５μ；溶媒Ａ＝２０mM ＮＨ４ＯＡｃの水溶液；溶媒Ｂ＝ＡＣＮ；勾配２０分かけて０〜１００％Ｂ；流速＝１.０mL／分。
Ｄ：ZORBAX(登録商標)SB C18、４.６×５０mm、５μm；溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ：１０％Ｈ２Ｏ：０.１％ＴＦＡ；勾配２分かけて０〜１００％Ｂ。
Ｅ：SunFire C18(１５０×４.６mm)、３.５μ；溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ：９５％Ｈ２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ：５％Ｈ２Ｏ：０.０５％ＴＦＡ ｐＨ＝２.５；勾配１５分かけて０〜１００％Ｂ。
Ｆ：Ascentis Express C18(４.６×５０)mm、２.７μm；溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ：９５％水：１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ：５％水：１０mM ＮＨ４ＯＡｃ。４分かけて０〜１００％Ｂ；流速＝４mL／分。カラム温度＝４５℃。
Ｇ：BEH C18(２.１×５０)mm、１.７μm；溶媒Ａ＝５％ＡＣＮ：９５％水：１０mM ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ＝９５％ＡＣＮ：５％水：１０mM ＮＨ４ＯＡｃ。４分かけて０〜１００％Ｂ；流速＝１.１mL／分。カラム温度＝４５〜５０℃。
Ｈ：Chiralcel(登録商標)-OJ-H(２５０×４.６×５.０μ)、ＣＯ２−３.０ ｇ(７０％)、共溶媒−３０％(０.５％ＤＥＡのメタノール溶液)。
Ｉ：Chiral-OD-H(２５０×４.６)mm ５μ 移動相Ａ：０.２ ＤＥＡのｎ−ヘキサン(８５)溶液；移動相Ｂ：エタノール(１５)；流速：１.０ml／分。
Ｊ：XBridge Phenyl(４.６×１５０mm) ３.５μ 移動相Ａ：１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ９.５、希ＮＨ３を使用して調節；移動相Ｂ：メタノール；流速：１ml／分
Ｋ：SunFire C18(４.６ｘ１５０)mm、３.５μ 移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡの水溶液：アセトニトリル：９５：０５；移動相Ｂ：アセトニトリル：０.０５％ＴＦＡの水溶液：９５：０５流速：１ml／分 時間；勾配１８分かけて０〜１００％Ｂ。
Ｌ：XBridge(１５０×４.６mm) ３.５μ ＳＣ／７４９緩衝液：０.０５％ＴＦＡの水溶液ｐＨ２.５ 移動相Ａ：緩衝液：アセトニトリル(９５：５) 移動相Ｂ：アセトニトリル：緩衝液(９５：５)；流速：１.０ml／分％Ｂ １００時間(分)１５。
Ｍ：SunFire C18(１５０×４.６mm) ３.５μ、緩衝液：０.０５％ＴＦＡの水溶液、希アンモニアを使用してｐＨ２.５に調節 溶媒Ａ：緩衝液：アセトニトリル(９５：５)、溶媒Ｂ：アセトニトリル：緩衝液(９５：５)、
Ｎ：Chiralpak(登録商標)-1Ａ(２５０×４.６mm)、５μ ＣＯ２−３.ｏｇ(７０％)、共溶媒−３０％移動相Ａ：０.５％ＤＥＡのメタノール溶液。
Ｏ：Waters Acquity UPLC BEH C18、２.１×５０mm：移動相Ａ：５：９５アセトニトリル：水と０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５アセトニトリル：水と０.０５％ＴＦＡ；勾配：３分かけて０〜１００％Ｂ、続いて０.７５分１００％Ｂに維持；流速：１.１１mL／分。
実施例１
工程１：４,６−ジクロロニコチン酸の合成：エチル４,６−ジクロロニコチネートのエタノール(２０mL)および水(１０mL)を環境温度で撹拌した。水酸化リチウムを反応混合物に添加し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水を添加した。水層を集め、クエン酸を使用してｐＨ３〜４に酸性化した。混合物を氷浴で１０分撹拌し、沈殿した生成物を濾取し、減圧下乾燥して、化合物を得た。
工程２：４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成：撹拌中の４,６−ジクロロニコチン酸(２)(１０ｇ、１当量)のＤＣＭ(１００mL)溶液に、ＤＭＦ(触媒量)を０℃で添加した。塩化オキサリル(１４mL、３当量)を反応混合物に添加した。反応を環境温度に温め、３０分撹拌し、２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して過剰の塩化オキサリルを除去し、ＤＣＭ(５０mL)に再溶解し、−２０℃に冷却した。メチルアミンを反応混合物に少量ずつ添加し、室温で３時間撹拌した。水、続いてＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の化合物、６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドを得た。LC/MS:ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:0.874分; LCMS(ES-API), m/z 205 (M+H)
工程３：６−クロロ−４−(シクロペンチルアミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成：撹拌中の４,６−ジクロロ−Ｎ−メチルニコチンアミド(０.２ｇ、１当量)、シクロペンチルアミン(０.１７ｇ、１.１当量)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.７mL、４当量)のＤＭＡ(２mL)溶液を、閉条件下、１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固して、反応物から過剰のＤＭＡを除去した。粗製の得られた物質をシリカゲル上で、溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.776分; LCMS(ES-API), m/z 252.2(M-H)
工程４：４−(シクロペンチルアミノ)−６−(３,３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−５−イルアミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成：６−クロロ−４−(シクロペンチルアミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミド(５０mg、１当量)および５−アミノ−３,３−ジフルオロインドリン−２−オン(４０mg、１.２当量)を封管に仕込み、封管中で、１５０℃で２時間加熱した。粗製の物質をシリカゲル上で、溶離剤としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、４−(シクロペンチルアミノ)−６−(３,３−ジフルオロ−２−オキソインドリン−５−イルアミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドを得た。1H NMR:400 MHz, CD3OD:δ 1.67 - 1.82 (m, 6H), 2.02 - 2.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.83 - 3.89 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H). LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.76分; LCMS(ES-API), m/z 402.4 (M+H). HPLC: XBridge Phenyl(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:7.43分
３,３−ジフルオロ−５−ニトロインドリン−２−オンの合成：５−ニトロインドリン−２,３−ジオン(ｉ)(１ｇ、１当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液を０℃に冷却した。反応混合物にＤＡＳＴ(１.７mL、２.５当量)を添加し、１６時間、環境温度で撹拌した。反応物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＤＣＭ(２回)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.495分; LCMS(ES-API), m/z 213 (M-H)
５−アミノ−３,３−ジフルオロインドリン−２−オンの合成：３,３−ジフルオロ−５−ニトロインドリン−２−オン(５０mg、１当量)のＥｔＯＡＣ：ＴＨＦ：ＤＩＰＥＡ(１６mL：４mL：０.１mL)溶液をＮ２で５分脱気した。Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ)(５０mg)を反応混合物に小さなオートクレーブで添加した。Ｈ２圧(４２psi)を適用し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)床で濾過し、減圧下濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。1H NMR 400 MHz, CD3OD:δ 6.74 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.00 Hz, 1H)
実施例２
実施例２の化合物は、実施例１に略記の方法により、６−クロロ−４−(シクロペンチルアミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドおよび６−アミノベンゾチアゾールを使用して製造した。LCMS m/z 368.21 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.56 (br s, 2H), 8.36 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 - 7.90 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 3H), 2.01 (dq, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.56 (m, 4H), 1.50 (dt, J = 12.1, 5.9 Hz, 2H)
実施例３
工程１：エチル７−ニトロベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−カルボキシレートの合成：６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(３ｇ、１当量)のＤＭＦ(６０mL)溶液をブロモピルビン酸エチル(３.３ｇ、１.１当量)で処理した。反応混合物を１５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、アンモニア水溶液で塩基性とした。生成物は徐々に析出し、濾取し、乾燥した。粗製の物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル７−ニトロベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−カルボキシレートを得た。
工程２：エチル７−アミノベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−カルボキシレートの合成：エチル７−ニトロベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−カルボキシレート(２ｇ、１当量)のエタノール：水２：１(３０mL)溶液に、塩化アンモニウム(３.６ｇ、１０当量)および鉄粉(１.５ｇ、４当量)を添加し、８０℃で２時間還流した。２時間後反応混合物をセライト(登録商標)床で濾過した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル７−アミノベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−カルボキシレートを得た。LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.273分; LCMS(ES-API), m/z 2.62.2 (M+H)
工程３：実施例３の化合物の合成：実施例３の化合物を、実施例１に略記の方法により、６−クロロ−４−(シクロペンチルアミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドおよびエチル７−アミノベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−カルボキシレートを使用して製造した。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.33 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 1.49 - 1.71 (m, 6H), 1.95 - 2.00 (m, 2H), 2.75 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 3.80 - 3.84 (m, 1H), 4.32 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.16 - 8.23 (m, 3H), 8.65 (bs, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.16 (bs, 1H), 9.99 (bs, 1H). LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.826分; LCMS(ES-API), m/z 479.2 (M+H). HPLC: XBridge Phenyl(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:7.85分
実施例４
工程１：５−クロロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−アミンの合成：撹拌中の６−クロロピリジン−３−アミン(７.５ｇ、１当量)の酢酸(３５mL)溶液に、０℃でチオシアン酸カリウム(４６ｇ、８.１当量)を添加し、Ｂｒ２(５mL、１.６当量)の酢酸(１５mL)溶液を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に１４時間温めた。反応物をアンモニア溶液で反応停止させて、これにより固体沈殿を得た。沈殿を濾取し、減圧下で乾燥して、精製５−クロロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−アミンを得た。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 7.31 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H)
工程２：６−(５−クロロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成：実施例４の化合物を、実施例１に略記の方法により、６−クロロ−４−(シクロペンチルアミノ)−Ｎ−メチルニコチンアミドおよび５−クロロチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−アミンを使用して製造した。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.31 - 1.32 (m, 6H), 2.89 (s, 3H), 3.70 - 3.77 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 1H), 7.88 - 7.90 (m, 1H), 8.38 (s, 1H). LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:2.38分; LCMS(ES-API), m/z 375.0 (M-H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配30分かけて0〜100%B (36分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:12.84分
メチル２−(ジベンジルアミノ)−３−ヒドロキシプロパノエートの合成：Ｋ２ＣＯ３(３４.８ｇ、２当量)のＤＭＦ(２８０mL)溶液に、Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩(１当量)、ヨウ化カリウム(１０.８ｇ、０.５当量)および臭化ベンジル(３８mL、２.５当量)を添加した。混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して過剰のＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を塩水および水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルを通すカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテル)で精製して、メチル２−(ジベンジルアミノ)−３−ヒドロキシプロパノエートを得た。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 2.49 (s, 1H), 3.58 - 3.59 (m, 1H), 3.67 - 3.70 (m, 2H), 3.73 - 3.75 (m, 2H), 3.77 - 3.80 (m, 3H), 3.90 - 3.94 (m, 2H), 7.24 - 7.38 (m, 10H)
(Ｒ)−メチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエートの合成：氷冷したメチル２−(ジベンジルアミノ)−３−ヒドロキシプロパノエート(１５ｇ、１当量)のＴＨＦ(９５mL)溶液に、ＤＡＳＴ(１３.１mL、１.２３当量)をＮ２雰囲気下滴下し、反応混合物を１４時間、室温で撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で０℃で反応停止させ、酢酸エチル(２回)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−メチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエートを得た。1H NMR:400 MHz, CDCl3:δ 2.93 - 3.11 (m, 2H), 3.51 - 3.55 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.82 - 3.85 (m, 2H), 4.98 - 5.13 (m, 1H), 7.22 - 7.34 (m, 10H)
(Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オールの合成：撹拌中のＬｉＢＨ４(３４.５mL、１.４当量)のＴＨＦ(３００mL)溶液に、(Ｒ)−メチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエート(１５ｇ、１当量)のＴＨＦ(１５０mL)をＮ２雰囲気下滴下した。反応混合物を１６時間、室温で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で０℃で反応停止させ、酢酸エチル(２回)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オールを得た。
(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールの合成：脱気した(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オール(２ｇ、１当量)のエタノール(５０mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.２当量)およびＰｄ(ＯＨ)２(０.２当量)を添加し、反応混合物を６０℃で１０Kg(１４０psi)圧のオートクレーブ中、１４時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を濃縮して、(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールを得た。
(Ｒ)−エチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエートの合成：(Ｒ)−メチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエートの合成について記載した方法により製造。
(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成：(Ｒ)−エチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエート(１５ｇ、１当量)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中３Ｍ)(１５mL、２.５当量)を、０℃でＮ２雰囲気下滴下した。反応混合物をゆっくり室温にし、１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で０℃で反応停止させ、酢酸エチル(２回)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールを得た。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 0.92 - 0.92 (m, 3H), 0.98 - 0.98 (m, 3H), 2.53 - 2.94 (m, 2H), 3.51 - 3.81 (m, 4H), 4.34 - 4.46 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 7.22 - 7.40 (m, 10H)
(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成：(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールを、(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールの合成について略記した方法を使用して脱保護した。
(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン酸の合成：(Ｒ)−エチル３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパノエート(５.５ｇ、１当量)のＥｔＯＨ(３０mL)溶液に、水(３０mL)に溶解したＬｉＯＨ(５当量)を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を最少量の水に溶解し、６Ｎ ＨＣｌで中和し、白色固体を得た。沈殿を濾取し、減圧下で乾燥して、(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン酸を得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.64分; LCMS(ES-API), m/z 288.8 (M+H)
(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドの合成：(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン酸(１.４ｇ、１当量)のＤＭＦ(５mL)溶液に、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン.ＨＣｌ(０.７ｇ、１.５当量)、ＥＤＣ.ＨＣｌ(１.８ｇ、２当量)およびＤＩＰＥＡ(４.５mL、５当量)を添加し、ＨＯＢＴ(０.６５ｇ、１当量)を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して過剰のＤＭＦを除去し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水溶液、続いて水で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルを通し、溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミドを得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.71分; LCMS(ES-API), m/z 331.8 (M+H)
(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オンの合成：(Ｒ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド(０.９ｇ、１当量)のＴＨＦ(１０mL)溶液を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(３当量、ジエチルエーテル中３Ｍ)を反応混合物に添加した。添加完了後反応物を室温に温め、１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オンを得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.73分; LCMS(ES-API), m/z 286.8 (M+H)
(Ｒ)−１−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オンおよび(Ｒ)−１−シクロプロピル−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オンの合成：これらの化合物は(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オンの合成について記載した方法を使用して、それぞれイソ−プロピルまたはシクロプロピルグリニャール反応材を用いて製造した。
(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−１,１,１,３−テトラフルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成：(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オン(１.２ｇ、１当量)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＣＦ３ＴＭＳ(３ｇ、５当量)を添加し、３０分撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＢＡＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、２１mL、５当量)を反応混合物に滴下した。反応混合物を１６時間、室温で撹拌し、２Ｍ ＨＣｌで反応停止させた。生成物をＭＴＢＥで抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲル上で、溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−１,１,１,３−テトラフルオロ−２−メチルブタン−２−オールをジアステレオマー混合物として得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.77分; LCMS(ES-API), m/z 356.8 (M+H)
(２Ｒ)−１−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オールの合成：(Ｒ)−１−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オン(０.９ｇ、１当量)のＴＨＦ：ＭｅＯＨ(２：１)(１０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(０.２ｇ、２当量)を０℃で少量ずつ添加し、１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で環境温度で反応停止させ、減圧下濃縮して、過剰の溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、(２Ｒ)−１−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オールをジアステレオマー混合物として得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.76分; LCMS(ES-API), m/z 316.8 (M+H)
(２Ｒ)−１−シクロプロピル−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オールおよび(３Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オールの合成：これらの化合物は(Ｒ)−１−シクロプロピル−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オンおよび(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−３−フルオロブタン−２−オンから出発して、(２Ｒ)−１−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オールの合成について記載した方法を使用して製造した。
(３Ｒ)−２−シクロプロピル−４−(ジベンジルアミノ)−１,１,１,３−テトラフルオロブタン−２−オールの合成：この化合物を、(Ｒ)−１−シクロプロピル−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オンから出発して、化合物(Ｒ)−４−(ジベンジルアミノ)−１,１,１,３−テトラフルオロ−２−メチルブタン−２−オールの合成について記載した方法を使用して製造した。
(３Ｒ)−４−アミノ−１,１,１,３−テトラフルオロ−２−メチルブタン−２−オール、(２Ｒ)−１−アミノ−２−フルオロ−４−メチルペンタン−３−オール、(２Ｒ)−３−アミノ−１−シクロプロピル−２−フルオロプロパン−１−オール、(３Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロブタン−２−オール、(３Ｒ)−４−アミノ−２−シクロプロピル−１,１,１,３−テトラフルオロブタン−２−オールの合成：これらの化合物は(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールの合成について記載したベンジル脱保護法を使用して製造した。
(３Ｒ)−４−アミノ−１,１,１,３−テトラフルオロ−２−メチルブタン−２−オール：LC/MS:ELSD方法. 保持時間:1.804分; LCMS(ES-API), m/z 175.6 (M-H)
実施例５
工程１：エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネートの合成：エチル４,６−ジクロロニコチネート(１ｇ、１当量)のＤＭＡ(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(３.９７mL、５当量)およびプロパン−２−アミン(０.５ｇ、２当量)を添加した。混合物を５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮して過剰の溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、塩水で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテル)により精製して、エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネートを得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.90分; LCMS(ES-API), m/z 243.7 (M+H)
工程２：エチル６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(５ｇ、２０.６６mmol)のジオキサン(３０mL)およびＨ２Ｏ(５mL)溶液に、６−アミノベンゾチアゾール(１当量)、Xanthphos(０.４当量)およびＮａ２ＣＯ３(４当量)を添加し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.４当量)を反応混合物に添加し、１１５℃で１２時間加熱した。反応物質を冷却し、濾過した。得られた濾液を濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の物質をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテル)により精製して、エチル６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(５ｇ、６８％収率)を得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.78分; LCMS(ES-API), m/z 357.8 (M+H). 1H NMR (400 MHz CD3OD) δ 1.20 - 1.32 (m, 6H), 1.34 - 1.41 (m, 3H), 4.27 - 4.36 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 2.80, 11.60 Hz, 1H), 7.95 - 7.98 (m, 1H), 8.33 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.08 (s, 1H)。
工程３：６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸の合成：エチル６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネート(１ｇ、１当量)のエタノール：水(２：１)(１０mL)溶液に、水酸化リチウム(５当量)を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水を添加した。水層を集め、氷中でクエン酸を使用してｐＨ３〜４に酸性化した。酸生成物が沈殿し、濾取し、減圧下で乾燥して、６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸を得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.65分; LCMS(ES-API), m/z 329.8 (M+H)
工程４：(Ｒ)−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドの合成：撹拌中の６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(０.２ｇ、１当量)および(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オール(１.２当量)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(４当量)およびＨＡＴＵ(１当量)を連続的に添加し、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して過剰のＤＭＦを除去した。得られた残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲル上で溶離剤としてＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例５の化合物を得た。1H NMR:400 MHz, CD3OD:δ 1.28 (d, J = 6.40 Hz, 6H), 1.99 (s, 2H), 3.54 - 3.84 (m, 5H), 4.60 - 4.75 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H). LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.613分; LCMS(ES-API), m/z 404.2 (M+H). HPLC: Eclipse XDB C18(150×4.6mm), 5μ; 溶媒A = 20mM NH4OAcの水溶液; 溶媒B = ACN; 勾配0〜100%B over 20分; 流速 = 1.0mL/分; 保持時間:7.39分
表１に記載した実施例化合物は、実施例５に略記した方法により、適切な出発物質およびアミンを使用して製造した。
表２に記載した実施例化合物は、実施例５に略記した方法により、適切な出発物質およびアミンを使用して製造した。
実施例３３
工程１：メチル６−クロロ−４−(シクロペンチルアミノ)ニコチネート：本化合物は、メチル４,６−ジクロロニコチネートから出発して、エチル６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネートの合成について記載した方法を使用して製造した。
工程２：メチル６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(シクロペンチルアミノ)ニコチネート：本化合物は、メチル６−クロロ−４−(シクロペンチルアミノ)ニコチネートから出発して、エチル６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチネートの合成について記載した方法を使用して製造した。
工程３：６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(シクロペンチルアミノ)ニコチン酸：本化合物は６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(実施例５に記載)の合成について記載した方法を使用して製造した。
工程４：(Ｒ)−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(シクロペンチルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミドの合成：実施例３３の化合物を、６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(シクロペンチルアミノ)ニコチン酸および(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(１５)から、実施例５の化合物の製造について略記したカップリング法を使用して製造した：1H NMR:400 MHz, CD3OD:δ 1.24 - 1.31 (m, 6H), 1.57 - 1.62 (m, 2H), 1.67 - 1.82 (m, 4H), 2.03 - 2.08 (m, 2H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 3.78 - 3.87 (m, 2H), 4.33 - 4.47 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H). LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.809分; LCMS(ES-API), m/z 458.0 (M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配0〜100%B over 15min (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:6.25分
次の表３に記載した実施例化合物は、所望の実施例化合物の製造に適する適切なアミンに替えて、実施例３３に略記した方法を使用して製造した。
実施例１４３
実施例１および５に略記した一般的方法により、(２Ｓ,３Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから出発して製造した。LCMS 450.12; HPLC RT 8.82分, XBridgeC18 (150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.0%TFA; 勾配15分かけて0〜100%B; 流速:1.0mL/分
実施例１４４
実施例１および５に略記した一般的方法により、(２Ｓ,３Ｓ)−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールから出発して製造した。LCMS:464.17; HPLC rt 9.39分, XBridgeC18 (150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.0%TFA; 勾配15分かけて0〜100%B; 流速:1.0mL/分. 1H NMR (400 MHz, メタノール - d4) δ 9.43 - 9.29 (m, 1H), 8.16 - 8.01 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 7H), 5.96 - 5.72 (m, 1H), 4.62 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.06 - 3.81 (m, 1H), 3.58 - 3.35 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例１４５
実施例１および５に略記した一般的方法により、(Ｓ)−２−アミノ−２−フェニルエタノールから出発して製造した。LCMS 420.14; HPLC rt 9.71分, XBridgeC18 (150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.0%TFA; 勾配15分かけて0〜100%B; 流速:1.0mL/分
実施例１４７
実施例１および５に略記した一般的方法により、(±)−４−アミノアダマンタン−１−オールから出発して製造して、キラルＨＰＬＣ後、実施例１４６の化合物(異性体Ｂ)を得た。LCMS:450.15; HPLC rt 10.44分; XBridgeC18 (150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.0%TFA; 勾配15分かけて0〜100%B; 流速:1.0mL/分
実施例１４８
実施例１および５に略記した一般的方法により、(±)−４−アミノアダマンタン−１−オールから出発し、キラルＨＰＬＣを行って、実施例１４７の化合物(異性体Ａ)を得た。LCMS 450.22; HPLC rt 9.81分; XBridgeC18 (150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.0%TFA; 勾配15分かけて0〜100%B; 流速:1.0mL/分
実施例１４９
実施例１４９の化合物は、６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(シクロペンチルアミノ)ニコチン酸および２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エタナミンから、実施例５、工程４に略記した方法を使用して製造した。
表４の実施例１５０〜１５８の化合物は、上記方法により製造した。
実施例１５９
工程１：２,２,６,６−テトラメチルピペリジン(２３.５ｇ、１６０mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液を、窒素雰囲気下−７８℃に冷却した。ブチルリチウム(９.７ｇ、１５１mmol)を滴下し、０℃で４５分撹拌した。ＬＴＭＰ溶液を−７８℃に冷却し、２−ブロモ−４−フルオロ−３−(トリメチルシリル)ピリジン(２０ｇ、７６mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液の滴下により処理した。反応混合物を−７８℃で３.５時間撹拌し、窒素雰囲気下、ドライアイスで反応停止させた。反応混合物を５％Ｈ２ＳＯ４溶液で酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。分離した有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製の生成物(６−クロロ−４−フルオロ−５−(トリメチルシリル)ニコチン酸(１８.７ｇ、８０％収率)を褐色油状物として得た。この粗製の生成物を直接次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 0.59 (s, 9H)
工程２：６−クロロ−４−ブロモ−５−(トリメチルシリル)ニコチン酸(４ｇ、１３mmol)のＭｅＯＨ(１００mL)溶液にＫ２ＣＯ３(４ｇ、２９mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応混合物を氷にゆっくり添加し、１０％Ｈ２ＳＯ４で酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ(５０mL)で２回抽出した。分離した有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、粗製の生成物６−クロロ−４−ブロモニコチン酸(２.３ｇ、７５％収率)を得た。LCMS m/z 233.9 (M)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.05 (br s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)
工程３：６−ブロモ−４−クロロニコチン酸(５ｇ、２１.１５mmol)のＤＣＭ(７５mL)懸濁液を０℃に冷却した。塩化オキサリル(３.７０ml、４２.３mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、過剰の塩化オキサリルおよびＤＣＭを蒸留により除去して、酸クロライドを褐色油状物として得て、これを直接次工程で使用した。
工程４：(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(２.８２ｇ、２３.２６mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液にＴＥＡ(８.８４mL、６３.４mmol)を０℃で添加した。先に製造した酸クロライドをＤＣＭ(７５mL)に溶解し、０℃でアミン溶液に滴下した。反応混合物を３０分撹拌し、ＲＴに３０分温めた。反応混合物をＤＣＭ(１５０mL)で希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、(Ｒ)−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２.７ｇ、７.９５mmol、３７.６％収率)を褐色油状物として得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：ＥＡ、１５〜２０％)で精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.31 (ddd, J = 49.6, 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 38.4, 14.8, 6.0 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 1.17 (s, sH), 1.15 (s, 3H)
工程５：(Ｒ)−６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(３.２ｇ、９.４２mmol)、ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(１.８４ｇ、１２.２５mmol)、ジオキサン(２０mL)およびＣｓ２ＣＯ３(６.１４ｇ、１８.８５mmol)を８０mL マイクロ波バイアルに入れ、５分アルゴンで脱気した。ＤＰＰＦ(０.５２２ｇ、０.９４２mmol)を添加し、再び５分脱気し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(０.６８９ｇ、０.９４２mmol)を添加し、さらに１５分脱気した。バイアルをマイクロ波中、１００℃で３時間加熱した。反応物をＥＡで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製の残渣を８０％ＥＡを使用してカラムで精製して、(Ｒ)−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１.１ｇ、２８％収率)を得た。LCMS m/z 409.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.32 (dd, J = 49.2, 9.2 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 1.17 (m, 6H)
工程６：一般法：マイクロ波バイアルで(Ｒ)−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２０mg、０.０５mmol)、ブチルアミン(０.１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(２０mg、０.１５mmol)およびＤＭＦ(０.５mL)を、１２時間、１２０℃で撹拌した。反応物を冷却し、生成物を次の条件のカラムを使用して逆相分取ＨＰＬＣで直接精製した：XBridge prep OBD C18、１９×１００mm、５μm、移動相：Ａ＝１０mM 酢酸アンモニウムの水溶液、Ｂ＝アセトニトリル、１５mL／分流、２０分勾配。これにより、５.７mg(２９％収率)の実施例１５９の化合物を単離した。
表５に記載する実施例化合物を、実施例１５９に略記する方法により製造した。
実施例１６９
工程１：エチル４,６−ジクロロニコチネート(５０ｇ、２２７mmol)のＤＭＡ(５００mL)溶液にＤＩＰＥＡ(３９.７mL、２２７mmol)およびシクロプロピルアミン(１７.６mL、２５０mmol)を添加した。混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を撹拌しながら破砕氷に入れ反応停止させた。得られたスラリーを撹拌し、濾取して、粗製の生成物(４２ｇ、９１％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 241.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)
工程２：エチル６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)ニコチネート(２ｇ、８.３１mmol)のＥｔＯＨ(１４mL)溶液に、ＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ(１.０２ｇ、２５mmol)および水(６mL、８.３１mmol)を添加した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ｐＨを１.５Ｎ ＨＣｌで３〜４に調節した。得られた固体を濾取し、乾燥して、６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)ニコチン酸(１.５ｇ、８２％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 213.2 (M+H)+
工程３：撹拌中の６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)ニコチン酸(０.３０ｇ、１.４mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、ＨＡＴＵ(０.６４４ｇ、１.７mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.７４mL、４.２３mmol)および(１Ｒ,４Ｒ)−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール(０.２１９ｇ、１.６９３mmol)を添加した。混合物を３時間、室温で撹拌した。ＤＭＦを反応混合物から蒸発させ、残渣を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を冷水(３回)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、粗製の化合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(３１０mg、６３％収率)を得た。LCMS m/z 324.2 (M+H)+
工程４：６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(０.１００ｇ、０.３０９mmol)のジオキサン(１０mL)溶液に、ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(０.０５６ｇ、０.３７mmol)、Xantphos(０.０７１ｇ、０.１２４mmol)および炭酸ナトリウム(０.１３１ｇ、１.２４mmol)を添加した。溶液にＮ２を１０分通気した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(０.１１３ｇ、０.１２４mmol)を添加し、混合物をさらに１０分Ｎ２を通気した。反応混合物を１１０℃で１８時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮して残渣をえて、これを分取ＨＰＬＣで精製して、６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル)ニコチンアミド(７mg、５％収率)を得た。
下の表の実施例化合物は実施例１６９に準じる方法で、合成工程において適宜アミンを替えて製造した。さらに、実施例５に略記した方法を用いて、合成工程において適宜アミンを替えて製造し得る。
実施例３１８
４−(イソプロピルアミノ)−６−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ)ニコチン酸(１０mg、０.０３２mmol)、ＰＹＢＯＰ(１６.６６mg、０.０３２mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.０１７mL、０.０９６mmol)およびビシクロ[２.２.２]オクタン−１,４−ジアミン(４.４９mg、０.０３２mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液を、２５℃で１時間撹拌した。さらにビシクロ[２.２.２]オクタン−１,４−ジアミン(４.４９mg、０.０３２mmol)を添加し、反応１時間撹拌した。生成物を直接分取ＨＰＬＣで単離して、Ｎ−(４−アミノビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)−４−(イソプロピルアミノ)−６−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イルアミノ)ニコチンアミド(３.１mg、２１％収率)を得た。LCMS m/z 435.2 (M+)+; HPLC rt 1.11, 条件G
実施例３１９
工程１：エチル４−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニルアミノ)−６−クロロニコチネートの合成：エチル４,６−ジクロロニコチネートおよびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンゾエートを使用し、実施例５、工程１の合成について概略のものと同じ方法に従った。LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:2.525分; LCMS(ES-API), m/z 377.0 (M+H)
工程２：エチル６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニルアミノ)ニコチネートの合成：エチル４−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニルアミノ)−６−クロロニコチネートおよびベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンを使用し、実施例５、工程２の合成について略記した方法によった。
工程３：６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニルアミノ)ニコチン酸の合成：エチル６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニルアミノ)ニコチネートを使用し、実施例５、工程３の合成について略記したじ方法によった。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−５−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチルカルバモイル)ピリジン−４−イルアミノ)ベンゾエートの合成：撹拌中の６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−((４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)フェニル)アミノ)ニコチン酸(０.４ｇ、０.８６５mmol)、ＤＩＰＥＡ(０.７６mL、４.３mmol)、ＨＡＴＵ(０.３３ｇ、０.８７mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(０.１０５ｇ、０.８７mmol)を添加した。反応物をｒｔで４時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の生成物を酢酸エチルに溶解し(３０mL)、水(１５mL)、塩水(１５mL)で洗浄し、濃縮乾固した。生成物をクロロホルム／メタノール(０〜１０％)で溶出するカラムクロマトグラフィー(１２ｇ REDISEP(登録商標)カラム)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−((２−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−５−((２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−４−イル)アミノ)ベンゾエート(０.３ｇ、６１.３％収率)を褐色固体として得た。LCMS(ES-API), m/z 566.0 (M+H)
工程５：４−(２−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−５−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチルカルバモイル)ピリジン−４−イルアミノ)安息香酸の合成：ｔｅｒｔ−ブチル４−(２−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−５−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチルカルバモイル)ピリジン−４−イルアミノ)ベンゾエート(２００mg)のＤＣＭ(１０mL)溶液を０℃に冷却した。ＴＦＡ(５mL)を反応混合物に滴下し、環境温度に温めた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。４時間経過後反応混合物を逆相(６０：４０：ＡＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ)で精製して、表題化合物を得た。LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.117分; LCMS(ES-API), m/z 510.2 (M+H)
工程６：(Ｒ)−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(４−(メチルカルバモイル)フェニルアミノ)ニコチンアミドの合成：４−(２−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−５−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチルカルバモイル)ピリジン−４−イルアミノ)安息香酸およびメチルアミンを使用して、実施例５、工程４(アミドカップリング)について記載した方法によった。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.18 - 1.19 (m, 6H), 2.80 (d, J = 4.40 Hz, 3H), 3.39 - 3.46 (m, 1H), 3.67 - 3.83 (m, 1H), 4.31 - 4.46 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.35 - 7.37 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 7.88 - 7.91 (m, 2H), 7.96 - 7.98 (m, 1H), 8.37 - 8.38 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.71 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.346分; LCMS(ES-API), m/z 523.2 (M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:5.02分。
下の表の実施例化合物は実施例３１９に準じる方法で、合成工程において適宜アミンを替えて製造した。
実施例３２７
工程１：エチル６−クロロ−４−(３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチネートの合成：エチル４,６−ジクロロニコチネートおよび(３Ｓ)−３−アミノシクロヘキサノールを使用し、実施例５、工程１の合成について略記した方法によった。LC/MS:ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:1.65分; LCMS(ES-API), m/z 299.0 (M+H)
工程２：６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸の合成：６−クロロ−４−(３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチネートを使用して、実施例５、工程３の合成について略記した方法によった。LC/MS:ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:1.095分; LCMS(ES-API), m/z 271.0 (M+H)
工程３：６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの合成：(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールおよび６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸を使用して、実施例５、工程４の合成について略記した方法によった。
工程４：６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの合成：６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１Ｓ)−３−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドおよびベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンを使用して、実施例５、工程２について記載した方法によった。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.01 - 1.82 (m, 9H), 1.72 - 1.77 (m, 1H), 1.83 - 1.86 (m, 1H), 1.94 - 1.99 (m, 1H), 2.20 - 2.23 (m, 1H), 2.90 - 2.91 (m, 1H), 3.34 (1H, 水ピークと融合), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.60 - 3.73 (m, 1H), 4.26 - 4.41 (m, 1H), 4.67 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 8.29 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.37 - 8.40 (m, 2H), 8.65 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H). LC/MS:ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:1.412分; LCMS(ES-API), m/z 488.2 (M+H). HPLC: XBridge Phenyl(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:5.69分
実施例３２８
他のアルコールジアステレオマーを実施例３２８の化合物として単離した：1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.01 - 1.82 (m, 8H), 1.72 - 1.77 (m, 1H), 1.83 - 1.86 (m, 1H), 1.94 - 1.99 (m, 1H), 2.20 - 2.23 (m, 1H), 2.90 - 2.91 (m, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.60 - 3.64 (m, 1H), 3.69 - 3.73 (m, 1H), 4.26 - 4.41 (m, 1H), 4.67 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.00, 9.00 Hz, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 8.29 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.37 - 8.40 (m, 2H), 8.65 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H). LC/MS:ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:1.403分; LCMS(ES-API), m/z 488.2 (M+H). HPLC: XBridge Phenyl(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:6.06分
実施例３２９
工程１：エチル６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−((３−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチネート(０.３ｇ、１当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液を−７８℃に冷却し、５分撹拌した。Xtal-Fluoro-E(１.２当量)を反応混合物に添加した。添加完了後反応物を５分撹拌した。反応混合物を飽和溶液で−７８℃で反応停止させ、ＤＣＭ(２回)で抽出した。有機層を一緒に集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の得られた物質をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル)で精製して、エチル６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチネートを得た。LC/MS:ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:1.981分; LCMS(ES-API), m/z 301 (M+H)
工程２：６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸の合成：６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチネートを使用して、実施例５、工程３の合成について略記した方法によった。LC/MS:ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:1.393分; LCMS(ES-API), m/z 273.0 (M+H)
工程３：６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの合成：(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オールおよび６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸を使用して、実施例５、工程４の合成について略記した方法によった。
工程４：６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドの合成：６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミドおよびベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンを使用して、実施例５、工程２について記載した方法によった。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.16 - 1.17 (m, 6H), 1.55 - 1.91 (m, 9H), 3.36 - 3.40 (m, 2H), 3 - .61 - 3.73 (m, 1H), 4.26 - 4.41 (m, 1H), 4.76 - 4.88 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 1H), 7.93 - 7.96 (m, 1H), 8.42 - 8.45 (m, 3H), 8.64 - 8.66 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.23 (s, 1H). LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.658分; LCMS(ES-API), m/z 490.2 (M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配30分かけて0〜100%B (36分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:6.395分
実施例３３０
工程１：エチル６−クロロ−４−((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)ニコチネート)の合成：エチル４,６−ジクロロニコチネートおよび(１Ｒ,２Ｒ)−２−アミノシクロペンタノールを使用して、実施例５、工程１の合成について略記した方法によった。LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.786分; LCMS(ES-API), m/z 285.2 (M+H)
工程２：エチル６−クロロ−４−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(１.３ｇ、４.５７mmol)のＴＨＦ(１０mL)、ＭｅＯＨ(４mL)および水(２mL)をＬｉＯＨ(０.３２８ｇ、１３.７mmol)に添加し、ｒｔで１８時間撹拌した。有機層を蒸発させ、粗製混合物のｐＨを１.５Ｎ ＨＣｌで６に調節して、粗製の酸を沈殿させた。固体を濾取し、減圧下で乾燥して、６−クロロ−４−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸(０.９５mg、８１％収率)を得た。LCMS(ES-API), m/z 257.4 (M+H)
工程３：６−クロロ−４−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸(９００mg、３.５１mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液および(Ｒ)−４−アミノ−３−フルオロ−２−メチルブタン−２−オール(４２５mg、３.５１mmol)に、ＨＡＴＵ(１３３３mg、３.５１mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.６１２mL、３.５１mmol)を添加した。反応混合物を１８時間、ｒｔで撹拌した。ＤＭＦを減圧下除去し、粗製の物質を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮乾固して、１.４ｇの粗製の物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー(ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：９.５／０.５)で精製して、生成物を得た。LCMS m/z 360.5 (M+H)
工程４：６−クロロ−Ｎ−((Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(((１Ｒ,２Ｒ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミドおよびキナゾリン−６−アミンを使用して、実施例５、工程２について記載した方法によった。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.16 - 1.17 (m, 6H), 1.39 - 1.44 (m, 1H), 1.54 - 1.87 (m, 5H), 2.17 - 2.21 (m, 1H), 3.35 - 3.39 (m, 1H), 3.50 - 3.52 (m, 1H), 3.55 - 3.65 (m, 1H), 3.91 - 3.94 (m, 1H), 4.27 - 4.42 (m, 1H), 4.81 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 4.97 - 4.98 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.90 - 7.92 (m, 1H), 8.03 - 8.05 (m, 1H), 8.40 - 8.42 (m, 1H), 8.48 - 8.50 (m, 2H), 8.62 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.57 (s, 1H). LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.658分; LCMS(ES-API), m/z 469.2 (M+H). HPLC: Eclipse XDB C18(150×4.6mm), 5μ; 溶媒A = 20mM NH4OAcの水溶液; 溶媒B = ACN; 勾配20分かけて0〜100%B; 流速 = 1.0ml/分; 保持時間:7.946分
表７の実施例化合物は、上記実施例３３０の製造について略記した一般法により製造し得る。
エチル６−クロロ−４−((１Ｒ)−２−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−(((２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(１.０ｇ、１当量)のＤＣＭ(１５mL)溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ(０.７mL、１.５当量)を滴下した。反応混合物を一夜、室温で撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。生成物をＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ(２回)で洗浄した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:2.013分; LCMS(ES-API), m/z 287.2 (M+H)
(Ｒ)−エチル６−クロロ−４−(２−オキソシクロペンチルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−(((２Ｓ)−２−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.５ｇ、１当量)のＤＣＭ(２０mL)溶液をDess - Martinペルヨージナン(２.９８ｇ、４当量)に添加し、反応混合物を室温で１０分撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、セライト(登録商標)床で濾過した。濾液を濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.863分; LCMS(ES-API), m/z 283.2 (M+H)
(Ｒ)−エチル６−クロロ−４−(２,２−ジフルオロシクロペンチルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−((２−オキソシクロペンチル)アミノ)ニコチネート(０.５７ｇ、１当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ(０.６７mL、２.５当量)を反応混合物に滴下し、一夜、室温に置いた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３で０℃で反応停止させた。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た。LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:2.017分; LCMS(ES-API), m/z 305 (M+H).
表８に示すようなフルオロ−シクロペンチル置換を含む実施例化合物を、エチル６−クロロ−４−((１Ｒ)−２−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチネートまたは(Ｒ)−エチル６−クロロ−４−(２,２−ジフルオロシクロペンチルアミノ)ニコチネートから、先に記載した方法の変法を使用して製造できる。個々の立体異性体を独立して製造しても、合成後の段階でキラルクロマトグラフィーで分離してもよい。
実施例３３９
1H NMR:400 MHz, CD3OD:δ 1.27 - 1.33 (m, 4H), 1.42 - 1.45 (m, 4H), 1.61 - 1.66 (m, 2H), 1.87 - 2.01 (m, 5H), 2.33 - 2.35 (m, 1H), 3.55 - 3.61 (m, 2H), 3.85 - 3.98 (m, 2H), 4.83 - 4.85 (m, 1H), 4.99 - 0.00 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.53 - 7.55 (m, 1H), 7.92 - 7.97 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H). LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:2.38分; LCMS(ES-API), m/z 530.2 (M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配30分かけて0〜100%B (36分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:6.878分
実施例３４０
1H NMR:400 MHz, CD3OD:δ 1.27 - 1.34 (m, 7H), 1.42 - 1.45 (m, 3H), 1.61 - 1.66 (m, 2H), 1.86 - 2.03 (m, 2H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 3.50 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.95 (m, 1H), 4.62 - 4.99 (m, 1H), 5.02 - 0.00 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.53 - 7.55 (m, 1H), 7.92 - 7.98 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H). LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:2.38分; LCMS(ES-API), m/z 530.2 (M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配30分かけて0〜100%B (36分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:6.759分
実施例３４１
1H NMR:400 MHz, CD3OD:δ 1.45 - 1.45 (m, 3H), 1.61 - 1.66 (m, 1H), 1.83 - 2.03 (m, 5H), 2.33 - 2.35 (m, 1H), 3.55 - 3.61 (m, 1H), 3.85 - 3.98 (m, 2H), 4.70 - 4.85 (m, 1H), 5.00 - 5.01 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.53 - 7.55 (m, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H). LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:2.38分; LCMS(ES-API), m/z 530.2 (M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配30分かけて0〜100%B (36分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:6.87分
実施例３４２
1H NMR:400 MHz, CD3OD:δ 1.42 - 1.45 (m, 3H), 1.61 - 1.66 (m, 1H), 1.86 - 2.04 (m, 5H), 2.32 - 2.37 (m, 1H), 3.48 - 3.69 (m, 2H), 3.90 - 3.95 (m, 3H), 4.62 - 4.89 (m, 1H), 4.99 - 5.00 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 7.53 - 7.55 (m, 1H), 7.97 - 7.99 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H). LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:2.38分; LCMS(ES-API), m/z 530.2 (M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配30分かけて0〜100%B (36分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:6.752分
実施例３５８
1H NMR:400 MHz, CD3OD:δ 1.30 (d, J = 1.60 Hz, 6H), 1.68 - 1.73 (m, 1H), 1.81 - 1.97 (m, 2H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 2.35 - 2.39 (m, 1H), 3.46 - 3.50 (m, 1H), 3.84 - 3.92 (m, 1H), 3.95 - 4.05 (m, 1H), 4.34 - 4.94 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.37 - 8.37 (m, 1H), 9.09 (s, 1H). LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.604分; LCMS(ES-API), m/z 494.2 (M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:9.10分
実施例３５９
1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.30 - 1.31 (m, 6H), 1.68 - 1.99 (m, 4H), 2.18 - 2.28 (m, 2H), 2.39 - 2.43 (m, 1H), 3.42 - 3.52 (m, 1H), 3.81 - 3.83 (m, 1H), 4.02 - 4.13 (m, 1H), 4.30 - 4.50 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.90 - 7.90 (m, 2H), 8.36 - 8.42 (m, 1H), 8.55 - 8.56 (m, 1H), 8.68 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.00 Hz, 1H). LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.658分; LCMS(ES-API), m/z 489.2 (M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配30分かけて0〜100%B (36分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:5.831分
実施例３６０
1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.31 - 1.31 (m, 6H), 1.70 - 1.95 (m, 3H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 2.18 - 2.41 (m, 3H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 3.81 - 3.90 (m, 1H), 4.03 - 4.07 (m, 1H), 4.36 - 4.48 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 1H), 7.79 - 7.82 (m, 1H), 7.94 - 7.96 (m, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.68 - 8.69 (m, 1H). LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.658分; LCMS(ES-API), m/z 488.2 (M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配30分かけて0〜100%B (36分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:5.165分
実施例３６１
工程１：エチル６−クロロ−４−(３−ホルミルシクロブチルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−((３−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)アミノ)ニコチネート(０.６ｇ、１当量)のＤＣＭ(３５mL)溶液に、Dess - Martinペルヨージナン(３.５７ｇ、４当量)を０℃で添加し、反応物を室温で３０分撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、セライト(登録商標)床で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を集め、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル６−クロロ−４−(３−ホルミルシクロブチルアミノ)ニコチネートを得た。LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.54分; LCMS(ES-API), m/z 281.2 (M-H)
工程２：エチル６−クロロ−４−(３−(ジフルオロメチル)シクロブチルアミノ)ニコチネートの合成：エチル６−クロロ−４−((３−ホルミルシクロブチル)アミノ)ニコチネート(０.１１ｇ、０.３８９mmol)のＤＣＭ(５mL)溶液を−１０℃に冷却した。ＤＡＳＴ(０.１０３mL、０.７８mmol)を反応混合物に滴下し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で０℃で反応停止させた。生成物をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質を溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル６−クロロ−４−(３−(ジフルオロメチル)シクロブチルアミノ)ニコチネートを得た。LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.975分; LCMS(ES-API), m/z 305.0 (M+H)
工程３：４−(３−(ジフルオロメチル)シクロブチルアミノ)−６−(３ａ,２７ａ−ジヒドロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミドの合成：この実施例の化合物は、ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンおよび(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールを使用して、実施例５、工程２〜４の合成について略記した一般法によった。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.30 - 1.30 (m, 6H), 1.97 - 2.08 (m, 4H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 3.21 - 3.25 (m, 2H), 3.38 - 3.41 (m, 1H), 3.80 - 3.94 (m, 3H), 4.34 - 4.49 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H). LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:2.38分; LCMS(ES-API), m/z 492.0 (M-H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:6.291分
実施例３６２
工程１：エチル６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)ニコチネートの合成：この中間体を３−アミノシクロペンタノールおよびエチル４,６−ジクロロニコチネートから、実施例５に略記した標準法により製造した。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.70分; LCMS(ES-API), m/z 285.1 (M+H)
工程２：エチル６−クロロ−４−((１Ｓ)−３−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチネートの合成：この中間体をエチル６−クロロ−４−((１Ｒ)−２−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチネートについて略記した方法により、エチル６−クロロ−４−(３−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)ニコチネートおよびＤＡＳＴの反応から製造した。LC/MS:XBridgePhe 8, 4.6×30mm, 3.5μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.165分; LCMS(ES-API), m/z 287.0 (M+H)
工程３：６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(３−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチンアミド(ジアステレオマー１)の合成：この実施例の化合物は、ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンおよび(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールを使用して、実施例５、工程２〜４の合成について略記した一般法によった。個々のジアステレオマーを分取キラルＨＰＬＣで分離した。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.29 - 1.33 (m, 6H), 1.61 (s, 2H), 1.84 - 1.92 (m, 1H), 1.94 - 1.98 (m, 1H), 2.17 - 2.22 (m, 3H), 3.05 - 3.14 (m, 1H), 3.43 - 3.51 (m, 2H), 3.73 - 3.90 (m, 3H), 4.30 - 4.50 (m, 1H), 5.10 - 5.35 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H). LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.658分; LCMS(ES-API), m/z 476.2(M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:5.904分。
実施例３６３
６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(３−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチンアミド(ジアステレオマー２)の合成：1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.29 - 1.34 (m, 6H), 1.83 - 1.98 (m, 2H), 2.17 - 2.22 (m, 2H), 3.06 (q, J = 21.60 Hz, 2H), 3.40 - 3.45 (m, 1H), 3.79 - 3.90 (m, 3H), 4.30 - 4.50 (m, 1H), 5.10 - 5.35 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 7.96 - 7.98 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H). LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.658分; LCMS(ES-API), m/z 476.2(M+H). HPLC: SunFire C18(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:5.906分
実施例３６４
６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(３−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチンアミド(ジアステレオマー３)の合成：1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.29 - 1.34 (m, 6H), 1.62 - 2.00 (m, 3H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 2.31 - 2.33 (m, 2H), 2.35 - 2.55 (m, 2H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 3.78 - 3.87 (m, 1H), 4.05 - 4.09 (m, 1H), 4.33 - 4.48 (m, 1H), 5.13 - 5.35 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.52 - 7.55 (m, 1H), 7.96 - 7.99 (m, 1H), 8.40 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H). LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.658分; LCMS(ES-API), m/z 476.2(M+H). HPLC: XBridge(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:7.099分。
実施例３６５
６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(３−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチンアミド(ジアステレオマー４)の合成：1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 1.24 - 1.29 (m, 6H), 1.30 - 1.40 (m, 3H), 1.64 - 1.90 (m, 1H), 1.97 - 2.26 (m, 2H), 2.28 - 2.47 (m, 1H), 2.49 - 2.54 (m, 1H), 3.03 - 3.09 (m, 2H), 3.40 - 3.50 (m, 1H), 3.65 - 3.95 (m, 1H), 4.01 - 4.12 (m, 1H), 4.30 - 4.50 (m, 1H), 5.15 - 5.35 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.52 - 7.55 (m, 1H), 8.03 - 8.05 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H). LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.658分; LCMS(ES-API), m/z 476.2(M+H). HPLC: XBridge(150×4.6mm), 3.5μ; 溶媒A = 5%ACN:95%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 溶媒B = 95%ACN:5%H2O:0.05%TFA pH = 2.5; 勾配15分かけて0〜100%B (23分操作時間); 流速:1.0μl/分; 保持時間:7.119分
実施例３６６
(Ｓ)−６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(１１０mg、０.３４８mmol)のジオキサン(１１mL)溶液に、ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(６２.８mg、０.４１８mmol)および水(２mL)を添加した。混合物を窒素で通気し、Xantphos(８１mg、０.４mmol)、炭酸ナトリウム(１４８mg、１.４mmol)を添加し、再び窒素で通気した。Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１２８mg、０.１３９mmol)を添加し、窒素を５分通気した。反応物を密閉し、１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３に溶解し、セライト(登録商標)床で濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。生成物を分取ＴＬＣで精製して、(Ｓ)−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(シクロプロピルアミノ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)ニコチンアミド(２２mg、１５％収率)を得た。LCMS(ES-API), m/z 430.3 (M+H); 1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 9.35 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 1.67 (2s, 6H), 0.78 (m, 2H), 0.56 (m, 2H); HPLC: 保持時間:5.70 min., 条件B
実施例３６７
(Ｒ)−６−クロロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(２ｇ、６.２９mmol)の１,４−ジオキサン(５０mL))溶液に、６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミン(０.９５７ｇ、６.２９mmol)およびキサントフォフ(１.４５７ｇ、２.５２mmol)を添加し、１０分脱気した。炭酸セシウム(８.２０ｇ、２５.２mmol)を添加し、１０分脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(２.３０５ｇ、２.５２mmol)および１５分脱気し、密閉し、１５０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。溶媒を減圧下除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(メタノール４％／クロロホルム)で精製し、生成物フラクションを集め、濃縮した。さらに分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−６−((６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−イル)アミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(１.２ｇ、４４％収率)を灰白色固体として得た。LCMS(ES-API), m/z 434.2 (M+H); 1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 9.56 (s, 1H), 9.27 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.81(s, 1H), 4.35 (dd, J = 2.0, 49 Hz, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.38 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.16 (m, 2H); HPLC: 保持時間:11.24 min., 条件B。
表９の実施例化合物を先に記載の方法により、適宜アミンを替えて製造した。
種々の中間体の合成：
工程１：((２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニルオキシラン−２−イル)メタノールの合成：(−)−ＤＩＰＴ(０.５２４ｇ、０.０７５当量)をＤＣＭ(２５０mL)に溶解し、−３０℃に冷却した。モレキュラー・シーブ(１.６ｇ)、チタニウム(IV)イソプロポキシド(０.４３７mL、０.０５当量)およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド(ＴＢＨＰのデカン溶液)(５.７８mL、２当量)を連続的に添加した。混合物を１時間撹拌し、(Ｅ)−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オール(４ｇ、１当量)のＤＣＭ(１０mL)を反応混合物に添加し、３時間、−３０℃で撹拌した。８mLの１０％ＮａＯＨ水溶液、続いて塩水溶液により反応停止させた。反応物を１０℃に温め、１０分、１０℃で撹拌した。無水硫酸ナトリウム(２ｇ)およびセライト(登録商標)(２ｇ)を反応混合物に添加し、さらに５０分撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドで濾過した。残渣をエーテルで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製の生成物を溶離剤として酢酸エチル：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、((２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニルオキシラン−２−イル)メタノールを得た。1H NMR:400 MHz, CDCl3:δ 1.19 - 1.29 (m, 1H), 4.33 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 6.34 - 6.41 (m, 1H), 6.61 - 6.65 (m, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 4H)
工程２：(２Ｒ,３Ｒ)−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールの合成：((２Ｓ,３Ｓ)−３−フェニルオキシラン−２−イル)メタノール(０.５ｇ、１当量)の２−プロパノール(５mL)溶液にＮＨ４ＯＨ水溶液(１０mL)を添加した。反応混合物を８４℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製の物質をトルエン(３×３０mL)と共沸して、(２Ｒ,３Ｒ)−３−アミノ−３−フェニルプロパン−１,２−ジオールを得た。本化合物を精製することなく次工程で使用した。
エチル３−(ジベンジルアミノ)シクロブタンカルボキシレートの合成：エチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート(５.０ｇ、１当量)を１０％酢酸水溶液(２５mL)およびＴＨＦ(２５mL)の混合物に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１４.９ｇ、２当量)およびジベンジルアミン(６.９４ｇ、１当量)を連続的に添加した。反応混合物を１４時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して過剰の溶媒を除去し、残渣をＤＣＭに溶解し、水、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水溶液で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、必要な生成物を得た。1H NMR 400 MHz, CD3OD:δ 1.22 - 1.26 (m, 3H), 2.03 - 2.12 (m, 2H), 2.19 - 2.26 (m, 2H), 2.69 - 2.71 (m, 1H), 3.11 - 3.15 (m, 1H), 3.51 (d, J = 2.40 Hz, 4H), 4.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 7.22 - 7.34 (m, 10H)
エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレートの合成：エタノール(４８mL)、水(３mL)および酢酸(０.２mL)の混合物に溶解したエチル３−(ジベンジルアミノ)シクロブタンカルボキシレート(１.０ｇ、１当量)をＮ２で脱気した。反応混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.５ｇ、１.１当量)を不活性条件下に添加した。反応混合物を反応混合物を４２psiのオートクレーブでｒｔで１８時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濃縮して、エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレートを得た。1H NMR 400 MHz, CD3OD:δ 1.29 - 1.30 (m, 3H), 2.23 - 2.29 (m, 2H), 2.56 - 2.63 (m, 2H), 2.96 - 3.01 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.20 Hz, 2H)
(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)メタノールの合成：エチル３−(ジベンジルアミノ)シクロブタンカルボキシレート(４.０ｇ、１当量)のＴＨＦ(５０mL)溶液を−１０℃に冷却した。リチウムボロハイドライド(０.４０４ｇ、１.５当量)を反応混合物に少量ずつ添加した。添加完了後、反応物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で反応停止させた。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、必要な生成物を得た(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)メタノールを得た。LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.955分; LCMS(ES-API), m/z 282.2 (M+H)
(３−アミノシクロブチル)メタノールの合成：エチル３−アミノシクロブタンカルボキシレートの製造について記載した還元法を使用して、(３−アミノシクロブチル)メタノールを(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)メタノールから得た。1H NMR 400 MHz, CD3OD:δ 3.61 - 3.66 (m, 1H), 3.55 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.33 - 3.34 (m, 2H), 2.40 - 2.47 (m, 2H), 2.22 - 2.38 (m, 2H), 1.92 - 1.98 (m, 3H)
２−(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)プロパン−２−オールの合成：エチル３−(ジベンジルアミノ)シクロブタンカルボキシレート(１.５ｇ、４.６mmol)をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、−５０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(１.６mL、１３.９mmol)を滴下し、混合物をｒｔで２０時間撹拌した。ＴＬＣは変換が一部であることを示した。反応混合物を再び−１５℃に冷却し、さらに３当量の臭化メチルマグネシウム(１.６０３mL、１３.９１mmol)を添加し、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。水層を酢酸エチル(３回)で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、液体を粗製の生成物として得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(ＥＡ／石油エーテル１５％)で精製して、２−(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)プロパン−２−オール(１.４ｇ、８８％収率)を無色液体として得た。LC/MS:PUROSPHER(登録商標)Star RP-18, 4×55mm, 3μm; 溶媒A = 10%ACN:90%H2O:20mM NH4OAc; 溶媒B = 90%ACN:10%H2O:20mM NH4COOAc; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:2.201分; LCMS(ES-API), m/z 310.2 (M+H)
２−(３−アミノシクロブチル)プロパン−２−オールの合成：２−(３−(ジベンジルアミノ)シクロブチル)プロパン−２−オール(１.６ｇ、５.１７mmol)をエタノール(４５mL)に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ(０.８ｇ、７.５２mmol)、ＡｃＯＨ(４.８mL)および水(０.３２mL)を添加した。反応混合物を３kgpsiのオートクレーブで１８時間水素化した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、無色液体として生成物(０.６３ｇ、９４％収率)を得た。LCMS m/z 130.1 (M+H); 1H NMR 400 MHz, CD3OD:δ 3.53 - 3.57 (m, 1H), 2.29 - 2.35 (m, 2H), 2.13 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 2.07 (m, 2H), 1.12 - 1.18 (m, 6H)
６−ニトロベンゾ[ｄ]オキサゾールの合成：撹拌中の２−アミノ−５−ニトロフェノール(０.５ｇ、１当量)のオルトギ酸トリエチル(２.７mL、５当量)溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物(０.０３１ｇ、０.５当量)を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、形成した沈殿を濾取し、氷冷エーテルおよび水で洗浄した。固体物質を減圧下乾燥して、６−ニトロベンゾ[ｄ]オキサゾール(０.３８ｇ、７２％収率)を得た。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 9.12 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.80 Hz, 1H)
ベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−アミンの合成：６−ニトロベンゾ[ｄ]オキサゾール(０.５ｇ、１当量)のトルエン(１０mL)溶液をＮ２で５分脱気した。Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗ／ｗ)(０.３２４ｇ、１当量)を反応混合物に添加し、Ｈ２雰囲気下、室温で１４時間撹拌した。出発物質消費が完了した後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、１：１：ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下蒸発して、ベンゾ[ｄ]オキサゾール−６−アミン(０.３１ｇ、７７％収率)を得た。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 8.32 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H)
ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンの合成：撹拌中のＣＤＩ(２.５９ｇ、１当量)のＴＨＦ(８mL)溶液に、２−アミノベンゼンチオール(２ｇ、１当量)のＴＨＦ(８mL)を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１.５Ｎ ＨＣｌ、１０％ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の得られた物質をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンを得た。LC/MS:XBridgePhe 8, 4.6×30mm, 3.5μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.329分; LCMS(ES-API), m/z 150.0 (M-H)
６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンの合成：撹拌中のベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(０.１５０ｇ、１当量)の酢酸(１mL)溶液に、ＨＮＯ３(０.１mL)を−１０℃で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、その時点で生成物が沈殿した。生成物を濾取し、減圧下で乾燥して、６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンを得た。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 8.66 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.80 Hz, 1H)
６−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンの合成：６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オン(０.１３ｇ、１当量)のエタノール(６mL)：水(３mL)溶液に、塩化アンモニウム(０.３６ｇ、１０当量)および鉄粉(０.１５ｇ、４当量)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をセライト(登録商標)床で濾過した。濾液を濃縮し、粗製の生成物をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６−アミノベンゾ[ｄ]チアゾール−２(３Ｈ)−オンを得た。LC/MS:XBridgePhe 8, 4.6×30mm, 3.5μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B(3.2分操作時間); 保持時間:1.052分; LCMS(ES-API), m/z 165.0 (M-H)
３−アジドシクロペンタノンの合成：シクロペント−２−エノン(１０ｇ、１当量)のＤＣＭ(１００mL)およびＡｃＯＨ(３５mL、５当量)溶液に、０℃でトリメチルシリルアジド(８１mL、５当量)、ＴＥＡ(３.４mL、０.２当量)を添加した。反応混合物を一夜、室温で撹拌した。出発物質の消費が完了した後、反応物を水の添加により反応停止させた。生成物をＤＣＭ(２回)で抽出し、有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の３−アジドシクロペンタノンを得た。GCMS:125 (M):保持時間:4.445分
Ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンチルカルバメートの合成：３−アジドシクロペンタノン(１０ｇ、１当量)のＥｔＯＡｃ(８０mL)溶液にＢｏｃ２Ｏ(２２.３mL、１.２当量)を添加した。溶液をＮ２で脱気し、Ｐｄ／Ｃ(０.８５０ｇ、０.１当量)を添加した。反応混合物を一夜、環境温度でＨ２雰囲気下撹拌した(１４psi)。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、セライト(登録商標)床を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を濃縮した。残渣をエーテル：ヘキサン１：１で摩砕し、固体を濾取し、乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル(３−オキソシクロペンチル)カルバメートを得た。LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.6分; LCMS(ES-API), m/z 200.9 (M+H)
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロペンチルカルバメートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル(３−オキソシクロペンチル)カルバメート(２.０ｇ、１当量)のＭｅＯＨ(２０mL)溶液に、０℃でＮａＢＨ４(０.７６０ｇ、２当量)を添加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。メタノールを減圧下除去し、残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２回)で抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の得られた物質をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシシクロペンチルカルバメートを得た。LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.6分; LCMS(ES-API), m/z 201.9 (M+H)
３−アミノシクロペンタノール)の合成：ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヒドロキシシクロペンチル)カルバメート(１.６ｇ、１当量)のＤＣＭ(２mL)溶液を０℃に冷却した。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(６mL)を反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ジオキサンを減圧下に除去して、３−アミノシクロペンタノール塩酸塩を得た。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 8.02 - 8.19 (m, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 2H), 3.43 - 3.58 (m, 1H), 2.04 - 2.10 (m, 1H), 1.88 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.75 (m, 2H), 1.49 - 1.60 (m, 1H)
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチルカルバメートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル(３−オキソシクロペンチル)カルバメート(０.２５ｇ、１当量)のＴＨＦ(１０mL)溶液を０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム(ＴＨＦ中３Ｍ)(０.４４９ｇ、３当量)を添加し、室温で４時間撹拌した。４時間経過後、反応混合物を飽和０℃で反応させで０℃で反応停止させ、室温で１０分撹拌した。生成物を酢酸エチル(２回)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル)カルバメートを得た。1H NMR:400 MHz, DMSO-d6:δ 7.19 (bs, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.72 - 3.85 (m, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 2H), 1.77 - 1.99 (m, 2H), 1.50 - 1.66 (m, 2H), 1.33 - 1.45 (m, 9H), 1.16 - 1.21 (m, 3H)
３−アミノ−１−メチルシクロペンタノールの合成：ｔｅｒｔ−ブチル(３−ヒドロキシ−３−メチルシクロペンチル)カルバメート(０.１２ｇ)のＤＣＭ(１０mL)溶液を、メタノール塩酸塩(１０mL)で０℃で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質消費が完了した後、反応混合物を濃縮した。得られた物質をＭｅＯＨ(２回)と共沸させ、減圧下濃縮して、３−アミノ−１−メチルシクロペンタノールを得た。
エチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチリデン)アセテートの合成：撹拌中のＮａＨ(７２.３mg、１.２当量)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に、０℃でトリエチルホスホノアセテート(０.５５mL、１.１当量)のＴＨＦ(５mL)を添加し、３０分撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル(３−オキソシクロペンチル)カルバメート(５００mg、１当量)のＴＨＦ(５mL)を反応混合物に０℃で添加した。反応物をゆっくり室温に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水溶液および水で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルを通し溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチリデン)アセテートを得た。GCMS:269 (M); 保持時間:9.051分
エチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチル)アセテートの合成：エチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチリデン)アセテート(５００mg、１当量)のＭｅＯＨ(１５mL)溶液をＮ２で脱気し、ＰｄＯＨ２(２６１mg、１当量)を添加した。反応混合物を環境温度で１２時間、Ｈ２雰囲気下に撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過した。得られた濾液を濃縮して、エチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチル)アセテートを得た。1H NMR:400 MHz, CDCl3:δ 4.12 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.66 (s, 1H), 2.25 - 2.41 (m, 4H), 1.85 - 1.99 (m, 3H), 1.72 - 1.78 (m, 1H), 1.61 - 1.65 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (t, J = 4.40 Hz, 3H)
ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−ヒドロキシエチル)シクロペンチルカルバメートの合成：氷冷したエチル２−(３−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンチル)アセテート(４００mg、１当量)のＴＨＦ溶液に、ＬＡＨ(１１２mg、２当量)を添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。１時間経過後、反応物を硫酸ナトリウム飽和溶液で反応停止させ、懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−ヒドロキシエチル)シクロペンチルカルバメートを得た。1H NMR:400 MHz, CDCl3:δ 3.64 - 3.61.89 - 1.99 (m, 2H),5 (m, 2H), 2.24 - 2.31 (m, 1H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 1.60 - 1.67 (m, 3H), 1.54 - 1.59 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.45 - 1.32 (m, 3H)
２−(３−アミノシクロペンチル)エタノールの合成：ｔｅｒｔ−ブチル３−(２−ヒドロキシエチル)シクロペンチルカルバメートを４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液で０℃で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮乾固して、２−(３−アミノシクロペンチル)エタノールを得た。
Ｎ,Ｎ’−(４−フルオロ−１,２−フェニレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホンアミド)の合成：４−フルオロベンゼン−１,２−ジアミン(４ｇ、１当量)のピリジン(４０mL)溶液を０℃に冷却した。塩化トシル(１５ｇ、２.５当量)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、１.５Ｎ ＨＣｌ溶液で反応停止させた。生成物を酢酸エチル(２回)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ,Ｎ’−(４−フルオロ−１,２−フェニレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホンアミド)を得た。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 9.34 - 9.38 (m, 2H), 7.66 - 7.68 (m, 2H), 7.53 - 7.55 (m, 2H), 7.35 - 7.39 (m, 4H), 6.80 - 6.90 (m, 3H), 2.37 (s, 6H)
Ｎ,Ｎ’−(４−フルオロ−５−ニトロ−１,２−フェニレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホンアミド)の合成：酢酸(４０mL)中のＮ,Ｎ’−(４−フルオロ−１,２−フェニレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホンアミド)(４ｇ、１当量)を０℃に冷却した。発煙ＨＮＯ３(０.９６mL、２.５当量)をゆっくり添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。４時間経過後、反応混合物を氷冷水に注加した。生成物が沈殿し、５分撹拌し、濾取して、Ｎ,Ｎ’−(４−フルオロ−５−ニトロ−１,２−フェニレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホンアミド)を得た。
４−フルオロ−５−ニトロベンゼン−１,２−ジアミンの合成：Ｎ,Ｎ’−(４−フルオロ−５−ニトロ−１,２−フェニレン)ビス(４−メチルベンゼンスルホンアミド)(０.４ｇ、０.８３mmol)の水(０.５mL)溶液に、Ｈ２ＳＯ４(１mL、３７.５mmol)を添加した。反応混合物を１時間、８０℃で加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、水を添加して固体を溶解した。アンモニア水溶液を添加して反応物を中和し、赤色溶液を形成した。混合物を酢酸エチル(３×)で抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、濃縮乾固して、４−フルオロ−５−ニトロベンゼン−１,２−ジアミン(０.１２ｇ、８４％収率)を得た。LCMS m/z 170.0 (M-H)
５−フルオロ−６−ニトロベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾールの合成：４−フルオロ−５−ニトロベンゼン−１,２−ジアミン(２ｇ、１当量)のＤＣＭ(４０mL)溶液をトリエチルアミン(２.３mL、４当量)で処理し、０℃に冷却した。塩化チオニル(０.６mL、２当量)を反応混合物に添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の物質をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５−フルオロ−６−ニトロベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾールを得た。
６−フルオロベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−アミンの合成：５−フルオロ−６−ニトロベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール(０.６ｇ、１当量)のエタノール(１０mL)：水(２mL)溶液に、塩化アンモニウム(２.２ｇ、５当量)および鉄粉(２.３ｇ、５当量)を添加した。反応混合物を８０℃で２時間還流した。２時間経過後反応混合物をセライト(登録商標)床で濾過した。濾液を濃縮して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、６−フルオロベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−５−アミンを得た。LC/MS:ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:1.197分; LCMS(ES-API), m/z 170.0 (M+H)
５−ブロモベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール１−オキシドの合成：撹拌中の４−ブロモ−２−ニトロアニリン(５０ｇ、２３０mmol)のエタノール(５００mL)溶液に、(３８.８ｇ、６９１mmol)を添加した。反応物は褐色になり、６０℃で２時間加熱した。０℃に冷却後、次亜塩素酸ナトリウム(５０１mL、８１１０mmol)溶液を５〜１０分かけて添加し、２０分撹拌した。冷却を維持しながら固体を濾取し、冷水(５００mL)で洗浄した。淡緑色がかった黄色固体を得て、減圧で乾燥して、５−ブロモベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール１−オキシド(４２ｇ、８３％収率)を得た。GCMS:214 (M); 保持時間:7.143分; 1H NMR 400 MHz, CDCl3:δ 7.76 (br s, 1H), 7.36 (br s, 2H)
５−ブロモベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾールの合成：撹拌中の５−ブロモベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール１−オキシド(４２ｇ、１９５mmol)のエタノール(４２０mL)のスラリーに、亜リン酸トリエチル(３５.２mL、２０１mmol)を添加した。亜リン酸トリエチル添加後、反応物は暗褐色となった。反応物を６０℃で１時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、石油エーテル(２００mL)を添加し、１０分撹拌した。反応物質を濃縮して、褐色液体を得た。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー(１％ＥＡ／ＰＥ)で精製して、５−ブロモベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール(２６ｇ、６６％収率)を明橙色綿毛状固体として得た。GCMS:198 (M); 保持時間:5.797分; 1H NMR 400 MHz, CDCl3:δ 8.09 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H)
ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−アミンの合成：撹拌中の５−ブロモベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール(２５ｇ、１２６mmol)のＮＭＰ(２８mL)溶液に、アンモニア溶液(３００mL)および銅粉末(１.６３ｇ、２６mmol)を添加した。反応混合物を６０℃で１４時間加熱した。反応物質をセライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチル(５００mL)で徹底的に洗浄した。濾液を水(５００mL)およびアンモニア溶液(２５０mL)でも洗浄した。酢酸エチル層を塩水溶液(２００mL)で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー(２０％ＥＡ／ＰＥ)で精製して、ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−アミン(１３.５ｇ、７９％収率)を帯緑色黄色綿毛状固体として得た。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 7.75 (dd, J = 0.4, 9.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 6.42 (br s, 2H), 6.35 (s, 1H)
５−ニトロベンゾ[ｃ]イソチアゾールの合成：５−ニトロベンゾ[ｃ]イソチアゾール−３−アミン(４.０ｇ、１当量)の１,４−ジオキサン(１２０mL)溶液を０℃に冷却した。反応混合物に、亜硝酸イソアミル(１１.５６mL、４.２当量)を添加した。反応混合物をゆっくり室温にし、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、過剰の溶媒を除去した。粗製の生成物をシリカおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５−ニトロベンゾ[ｃ]イソチアゾール(３.５ｇ、８０％収率)を得た。GCMS:180 (M); 保持時間:8.191分
ベンゾ[ｃ]イソチアゾール−５−アミンの合成：５−ニトロベンゾ[ｃ]イソチアゾール(４.０ｇ、１当量)のエタノール(２４mL)および水(６mL)溶液に、０℃で濃ＨＣｌ(０.３mL、９.８７mmol)および鉄粉(０.５ｇ、０.４当量)を添加した。反応混合物を２時間還流した。２時間経過後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、床をＤＣＭで徹底的に洗浄した。濾液を濃縮して、ベンゾ[ｃ]イソチアゾール−５−アミン(３.１ｇ、７４％収率)を得た。LC/MS:Ascentis Express C18, 5×2.1mm, 2.7μm; 溶媒A = 2%ACN:98%H2O:10mM NH4COOH; 溶媒B = 98%ACN:2%H2O:10mM NH4COOH; 勾配1.5分かけて0〜100%B; 保持時間:1.0分; LCMS(ES-API), m/z 10.4 (M+H)
６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの合成：６−クロロピリダジン−３−アミン(２ｇ、１５.４mmol)のｎ−ブタノール(１５mL)溶液に、２−クロロアセトアルデヒド(１.２ｇ、１５.４mmol)を添加した。反応混合物を１４時間加熱還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、これにより生成物が沈殿した。得られた固体を濾過し、冷ｎ−ブタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体物質を最少量の水に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液をゆっくり添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(２.１ｇ、８６％収率)を得た。LCMS m/z 154.5 (M+H); 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 8.35 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.20 Hz, 1H)
イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミンの合成：６−クロロイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(０.５ｇ、３.２６mmol)およびアンモニア(８mL、３.２６mmol)の混合物を１８０℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミン(１２０ｍｇ、２７％収率)を得た。LC/MS:ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:0.136分; LCMS(ES-API), m/z 135.2 (M+H); 1H NMR 400 MHz, CD3OD:δ 7.61 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.72 (m, 1H)
６−クロロ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの合成：撹拌中の６−クロロピリダジン−３−アミン(１ｇ、７.７２mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)溶液に、２−クロロプロパンａｌ(０.８５７ｇ、９.２６mmol)を添加した。混合物を１８時間加熱還流し、濃縮した。粗製の残渣を水に溶解し、固形重炭酸ナトリウムで中和した(ｐＨ＝７)。形成した沈殿を濾取し、水で洗浄して、６−クロロ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(０.９２０ｇ、６９％収率)を得た。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 8.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.60 Hz, 1H)
Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミンの合成：６−クロロ−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(０.９００ｇ、５.３７mmol)のＤＭＳＯ(３.００mL)溶液に、(４−メトキシフェニル)メタンアミン(３.６８ｇ、２６.９mmol)を添加し、混合物を１５０℃で５時間加熱した。化合物は水の添加により反応物から沈殿し、沈殿を濾過により集め、次いでエーテルで洗浄して、Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミン(０.９１０ｇ、６３％収率)を得た。
３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミンの合成：Ｎ−(４−メトキシベンジル)−３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミン(０.８ｇ、２.９８mmol)およびＴＦＡ(５mL)の混合物を６５℃で２時間加熱した。ＴＦＡを除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。中和処理中に、反応生成物がＥｔＯＡｃ溶液から沈殿した。生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄して、３−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミン(０.２７ｇ、５３％収率)を得た。LCMS m/z 149.2 (M+H)
６−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの合成：撹拌中の６−クロロピリダジン−３−アミン(０.５ｇ、３.８６mmol)のＥｔＯＨ(５mL)溶液に、１−クロロプロパン−２−オン(０.４２９ｇ、４.６３mmol)を添加し、混合物を１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を除去して、粗製の残渣を得て、これを水に溶解し、固形重炭酸ナトリウムで中和した(ｐＨ＝７)。形成した沈殿を濾取し、水で洗浄して、６−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(０.５１６ｇ、８０％収率)を得た。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)
Ｎ−(４−メトキシベンジル)−２−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミンの合成：(４−メトキシフェニル)メタンアミン(２.０４６ｇ、１４.９mmol)を６−クロロ−２−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(０.５ｇ、２.９８mmol)のＤＭＳＯ(２mL)溶液に添加し、混合物を１５０℃で５時間加熱した。化合物が水の添加により反応物から沈殿した。沈殿を濾過により集め、次いでエーテルで洗浄して、Ｎ−(４−メトキシベンジル)−２−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミン(０.６４８ｇ、６５％収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 269.2 (M+)
２−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミンの合成：Ｎ−(４−メトキシベンジル)−２−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミン(０.６ｇ、２.２４mmol)をＴＦＡ(３mL)と混合し、６５℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下蒸発した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。中和処理中に、反応生成物がＥｔＯＡｃ溶液から沈殿した。生成物を濾過により集め、エーテルで洗浄して、２−メチルイミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−アミン(０.２１ｇ、６０％収率)を得た。LCMS m/z 149.2 (M+H)
エチル５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボキシレートの合成：ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イルカルバメート(１０ｇ、１当量)およびＯ−(２,４−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(１１.２８ｇ、１.１当量)のＴＨＦ(１００mL)および水(１００mL)溶液を、封管中、密閉条件下、４５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗製の生成物をＤＭＦ(２００mL)に溶解した。Ｋ２ＣＯ３(１４.２３ｇ、２当量)およびプロピオル酸エチル(６.０６ｇ、１.２当量)を反応混合物に添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して過剰のＤＭＦを除去した。粗製の物質を水で希釈し、酢酸エチル(２回)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(７ｇ、４５％収率)を得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.96分; LCMS(ES-API), m/z 306.17 (M+H). 1H NMR 400 MHz, MeOD4:δ 8.51 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−アミンの合成：エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(４ｇ、１当量)を４０％Ｈ２ＳＯ４(４０mL)に溶解し、６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物を飽和水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(２回)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−アミン(１.３ｇ、７５％収率)を得た。LC/MS:ZORBAX(登録商標)SB C18, 4.6×50mm, 5μm; 溶媒A = 10%MeOH:90%H2O:0.1%TFA; 溶媒B = 90%MeOH:10%H2O:0.1%TFA; 勾配2分かけて0〜100%B(操作時間3分); 保持時間:0.27分; LCMS(ES-API), m/z 134.2 (M+H); 1H NMR 400 MHz, DMSO-d6:δ 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.55 (br s, 2H)
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセトアミドの合成：ＴＦＡＡ(０.６３６mL、１.２当量)をピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−アミン(０.５ｇ、１当量)およびＴＥＡ(０.６８０mL、１.３当量)のＤＣＭ(１０mL)溶液に０℃で添加した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を水で摩砕し、５分撹拌、濾取し、乾燥して、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセトアミドを褐色固体として得た(０.４２ｇ、４９％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 8.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4, 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 0.4, 2.2 Hz, 1H)
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセトアミドの合成：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセトアミド(０.２ｇ、１当量)のアセトニトリル(５mL)溶液に、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２,２,２]オクタン−ビス(テトラフルオロボレート(０.３０４ｇ、１当量)を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ(２５mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を溶離剤としてＥｔＯＡｃ：石油エーテル(３：７)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセトアミドａを灰白色固体として得た(０.０８ｇ、３７％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.49 - 11.58 (m, 1H), 8.60 - 8.72 (m, 1H), 8.12 - 8.14 (m, 1H), 7.99 - 8.07 (m, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 1H)
３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−アミンの合成：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセトアミド(０.２ｇ、０.８１mmol)のメタノール(２mL)：水(２mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.２２４ｇ、１.６２mmol)を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の生成物をＥｔＯＡｃ(２５mL)に溶解し、飽和ナトリウムＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−アミンを灰白色固体として得た(８０mg、６５％収率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 - 8.28 (m, 1H), 7.65 - 7.76 (m, 1H), 6.29 - 6.42 (m, 2H), 5.56 - 5.75 (m, 2H)
Ｎ−(３−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミドの合成：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)アセトアミド(０.２ｇ、０.８７mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液にＮＣＳ(０.１１７ｇ、０.８７mmol)を添加し、ＲＴで６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物をＥｔＯＡｃ(２５mL)に溶解し、飽和ナトリウムＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、Ｎ−(３−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(０.１８ｇ、７８％収率)を褐色固体として得た。LCMS 263.1 (M+)
３−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−アミンの合成：Ｎ−(３−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド(０.２ｇ、０.７６mmol)のメタノール(４mL)および水(４mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(０.２１０ｇ、１.５２mmol)を添加し、混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の生成物をＥｔＯＡｃ(２５mL)に溶解し、飽和ナトリウムＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−アミン(０.１ｇ、７１％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.92 (s, 2H), 6.31 (dd, J = 0.40, 2.60 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 2.00, 7.40 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.60 Hz, 1H)
エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボキシレートを、エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボキシレートに準じる方法で、出発物質の一つとしてプロピオル酸エチルの代わりにブタン酸エチルを使用して製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 0.4, 7.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.34 - 1.39 (m, 3H)
２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−アミンの合成：エチル５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−カルボキシレート(１ｇ、３.１３mmol)を４０％Ｈ２ＳＯ４(４０ml、７５０mmol)に溶解し、６時間加熱還流した。反応を濃縮し、飽和水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して、２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−５−アミン(０.２８ｇ、６１％収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 2.4, 7.60 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)
Ｎ−(２,５−ジフルオロフェニル)アセトアミドの合成：２,５−ジフルオロアニリン(３.５ｇ、１当量)のＤＣＭ(３０mL)溶液に、０℃でピリジン(３.３mL、１.５当量)を添加した。反応混合物を５分撹拌し、塩化アセチル(２.９mL、１.５当量)を添加し、１時間撹拌した。１時間経過後反応物を１.５Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。生成物をＤＣＭ(２回)で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−(２,５−ジフルオロフェニル)アセトアミドを得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.68分; LCMS(ES-API), m/z 172.6 (M+H)
Ｎ−(２,５−ジフルオロフェニル)エタンチオアミドの合成：Ｎ−(２,５−ジフルオロフェニル)アセトアミド(２.６ｇ、１当量)のベンゼン(１５mL)溶液に、Ｐ２Ｓ５(６.７ｇ、１当量)を添加し、８５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液で反応停止させた。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の得られた物質をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(２,５−ジフルオロフェニル)エタンチオアミドを得た。GCMS:187 (M); 保持時間:7.065分
５−フルオロ−２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾールの合成：撹拌中のＮ−(２,５−ジフルオロフェニル)エタンチオアミド(０.５ｇ、１当量)のキシレン(１０mL)溶液に炭酸セシウム(１.７４ｇ、２当量)を添加し、１５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応停止させた。生成物を酢酸エチルで抽出した、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の得られた物質をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、５−フルオロ−２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾールを得た。GCMS:167 (M); 保持時間:6.181分
５−フルオロ−２−メチル−６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾールの合成：５−フルオロ−２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(０.１ｇ、１当量)をＨ２ＳＯ４(５mL)に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物にＫＮＯ３(０.１２ｇ、２当量)を添加し、４時間撹拌した。反応物を１０％ＮａＯＨ溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、５−フルオロ−２−メチル−６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾールを得た。GCMS:212 (M); 保持時間:8.4分
５−フルオロ−２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンの合成：５−フルオロ−２−メチル−６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾール(０.２ｇ、１当量)の８０％ＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、濃ＨＣｌ(０.５mL)、鉄粉(０.２３ｇ、４.５当量)を添加した。反応混合物を９０℃で３０分加熱した。反応混合物をエタノールで希釈し、室温に冷却した。反応混合物をセライト(登録商標)床で濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルおよび１０％Ｎａ２ＣＯ３に分配した。生成物を酢酸エチルで抽出した、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の物質は、所望の生成物をその他の異性体(位置異性体)と共に含んだ。粗製の物質をシリカゲルおよび溶離剤としてＥｔＯＡＣ：石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.54 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.68 (s, 3H)
２−メチル−６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾールの合成：２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール(２ｇ、１当量)にＨ２ＳＯ４を０℃で添加し、５分撹拌した。反応混合物に、ニトロ化剤(ＨＮＯ３：Ｈ２ＳＯ４：２：１)を添加し、１５分激しく撹拌した。反応物をゆっくり環境温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物を冷水に注加することにより反応停止させた。化合物が析出し、濾取し、減圧下乾燥して、２−メチル−６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾールを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H)
２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンの合成：２−メチル−６−ニトロベンゾ[ｄ]チアゾール(１ｇ、５.１５mmol)のＥｔＯＨ／水(８：１、４５mL)溶液に鉄(０.８６ｇ、１５.５mmol)およびＨＣｌ(０.４７mL)を添加した。混合物を２時間加熱還流し、冷却し、セライト(登録商標)で濾過した。ＥｔＯＨを減圧下除去し、混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、有機層を１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３)で単離して、２−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(０.８ｇ、９５％収率)を得た。LCMS 165.3 (M+H)
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オールの合成：１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(８０ｇ、９６３mmol)を還流凝縮器、Ｎ２出口とメカニカルスターラーを備えた１Ｌ多首丸底フラスコに入れた。ＤＭＦ(１Ｌ)およびエチル３−エトキシアクリレート(１５３ｇ、１０５９mmol)、炭酸セシウム(４７１ｇ、１４４４mmol)を添加し、混合物を撹拌しながら１１０℃で１８〜２４時間加熱した。混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、水(２００mL)を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ(７００ml×３)およびＣＨＣｌ３(５００mL×２)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、粗製の所望の生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ(３体積)で摩砕し、濾取して、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オール(６０ｇ、４６％収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 136.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 12.08 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H)。
５−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンの合成：ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オール(６０ｇ、４４４mmol)のアセトニトリル(１８０mL)中の混合物に、還流凝縮器を備えた１Ｌ単首丸底フラスコ中、磁気撹拌下、Ｎ２排出と共にＰＯＣｌ３(１１２mL、１２０２mmol)を添加し、８０℃で３時間加熱した。混合物ｐＨ＝７〜８になるまで飽和ＮａＨＣＯ３の氷冷溶液に注加して反応停止させ、ＥｔＯＡＣ(７００mL)で抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄した。得られた有機層を１０％ＮａＨＣＯ３溶液(１５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して、５−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(６５ｇ、９５％収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 154.0 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.18 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H)
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミンの合成：１Ｌオートクレーブ中の５−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(６５ｇ、４２３mmol)にＮＨ４ＯＨ水溶液を添加し、１００℃で１８〜２４時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡＣ(２５０mL×４)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、濃縮して、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミン(５０ｇ、８８％収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 135.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H)
３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミンの合成：撹拌中のピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミン(０.３ｇ、２.２４mmol)のＴＨＦ(１５mL)懸濁液に、１−フルオロ−４−ヒドロキシ−１,４−ジアゾニアビシクロ[２,２,２]オクタン−ビステトラフルオロボレート(１.１７ｇ、３.３５mmol)を添加し、反応物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、灰白色固体の粗製の生成物を得て、これを分取ＴＬＣ(１００％ＥｔＯＡｃ)で精製して、３−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミンを白色固体として得た(７０mg、２０％収率)。LCMS m/z 153.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (dd, J = 1.60, 7.60 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 6.99 (bs, 2H), 6.22 (d, J = 7.60 Hz, 1H)
３−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミンの合成：撹拌中のピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミン(２００mg、１.５mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、−７８℃でＮＣＳ(２００mg、１.５mmol)を添加し、反応物をｒｔに温め、１６時間撹拌した。反応を濃縮し、水を添加し、固体沈殿を濾取し、乾燥して、３−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミン(１４０mg、５４％収率)を得た。LCMS m/z 169.0 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.16 (bs, 2H), 7.89 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.20 Hz, 1H)
２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オールの合成：撹拌中の３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(５.０ｇ、５１.５mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(３３.５ｇ、１０３mmol)および(Ｅ)−エチル３−エトキシアクリレート(８.９１ｇ、６１.８mmol)を添加した。混合物を１１０℃で１６時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、酢酸(５０mL)を添加し、３０分、ｒｔで撹拌した。粗製の固体を水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。固体をＥｔＯＡｃで処理して、２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オール(２.５ｇ、３０％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 148.2 (M-H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (bs, 1H), 8.33 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 2.21 (s, 3H)。
５−ブロモ−２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジンの合成：２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−オール(２.０ｇ、１３.４mmol)のＤＣＥ(４０mL)溶液にＰＯＢｒ３(１１.５３ｇ、４０.２mmol)をｒｔで添加し、１００℃で５時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、氷水で反応停止した。混合物をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を黄色固体として得た。物質をカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ：石油エーテル)で精製して、５−ブロモ−２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(１.６ｇ、５１％収率)を淡黄色固体として得た。LCMS m/z 212.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (dd, J = 0.40, 7.00 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)
２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミンの合成：５−クロロ−２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(１.６ｇ、７.５５mmol)をメタノール性アンモニア(３２ml、２２４mmol)中、１００℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３)で精製して、２−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミン(１.０ｇ、８３％収率)を得た。LCMS m/z 149.2 (M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.65 (bs, 2H), 6.10 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 2.23 (s, 3H)
工程１：６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７−ジオールの合成：撹拌中の１Ｈ−ピラゾール−５−アミン(１ｇ、１２mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液にジエチル２−フルオロマロネート(３.２２ｇ、１８mmol)およびナトリウムエトキシド(７.８ｇ、２４mmol、２１％溶液９mL)を添加した。混合物を１８時間加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、濃縮した。水を添加し、ｐＨを３に調節した。得られた沈殿を濾取し、乾燥して、６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７−ジオール(０.８ｇ、３９％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 168.2 (M-)。
工程２[前記参照]：６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７−ジオール(１ｇ、５.９１mmol)をＰＯＣｌ３(２.７６ml、２９.６mmol)に添加し、１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、粗製物をＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)で精製して、５,７−ジクロロ−６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.３５ｇ、３６％収率)を白色固体として得た。LCMS m/z 206.0 (M+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
工程３：５,７−ジクロロ−６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.８ｇ、３.８８mmol)に、密閉チューブ中、ＮＨ４ＯＨ(５mL、１２８mmol)を添加し、１２時間、８０℃で撹拌した。混合物をｒｔに冷却し、濃縮し、粗製の生成物、５−クロロ−６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン(０.７ｇ、９７％収率)をさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 187.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (br s, 2H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H)
工程４：５−クロロ−６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン(０.７ｇ、３.７５mmol)のジオキサン(１０mL)溶液に、亜硝酸イソアミル(１.０１mL、７.５０mmol)を添加し、１１０℃で２時間還流した。反応混合物を濃縮し、粗製の物質を水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、２２％)で分離して、５−クロロ−６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.６ｇ、９３％)を灰白色固体として得た。
工程５：５−クロロ−６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.６ｇ、３.５０mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液を、密閉チューブ中、アンモニアガスで５分、−２０℃で通気した。容器を密閉し、７５℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、粗製の生成物６−フルオロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５−アミン(０.５ｇ、９４％収率)を続く変換で直接した。LCMS m/z 152.5 (M+). (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20 (br s, 2H), 5.97 (dd, J = 1.2, 3.2 Hz, 1H)
２−ジュウテロベンゾチアゾールの合成：撹拌中のベンゾ[ｄ]チアゾール(１.５ｇ、１１.１０mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ(１.７８ｇ、２７.７mmol)を滴下した。滴下が完了する直前に、アニオン溶液は透明で、橙色溶液となった。この時点で反応混合物にＤ２Ｏを添加し、さらに半時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、ＤＣＭ(５０mL×３)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発して、粗製の化合物を得て、これをＥｔＯＡｃおよびヘキサン(２：３)を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、２−ジュウテロベンゾチアゾール(１.１４ｇ、７５％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 8.19 (m, 2H), 7.46 - 7.58 (m, 2H)
２−ジュウテロ−６−ニトロベンゾチアゾールの合成：ＨＮＯ３(０.８２mL、１８.３６mmol)およびＨ２ＳＯ４(０.９８mL、１８.３６mmol)の混合物に、２−ジュウテロベンゾチアゾール(０.５０ｇ、３.６７mmol)を１時間かけて、〜２５℃で添加した。得られた溶液を１２時間撹拌し、氷水に注加して黄色沈殿を形成させ、これを濾取し、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 8.28 - 8.31 (m, 1H)
２−ジュウテロ−６−アミノベンゾチアゾールの合成：２−ジュウテロ−６−ニトロベンゾチアゾール(０.３００ｇ、１.６５６mmol)および濃ＨＣｌ(０.０７５mL、２.４８４mmol)のエタノール(２０.００mL)中の混合物に鉄粉(０.３７０ｇ、６.６２mmol)を添加した。反応物を１時間、還流で撹拌し、室温に冷却した。鉄の酸化物および水酸化物塩の沈殿を濾過により除去した。溶媒をを除去し、得られた固体をＥｔＯＡｃ(５０mL×２)および１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５０mL)の不均一混合物で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下除去した。粗製の物質をＥｔＯＡｃおよびヘキサン(２：３)系を使用するcombiflashで精製して、２−ジュウテロ−６−アミノベンゾチアゾール(１１０mg、９７％収率)を得た。LCMS m/z 152.2 (M+H)
６−ブロモ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミンの合成：撹拌中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン(２ｇ、１０.５３mmol)の酢酸(２０mL)溶液に、ｒｔでチオシアン酸カリウム(４.０９ｇ、４２.１mmol)を添加し、Ｂｒ２(１.０８５mL、２１.０５mmol)の酢酸(５mL)溶液を滴下した。混合物を２時間撹拌し、濃縮乾固した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(２.１ｇ、８１％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 248.9 (M+2)
６−ブロモ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾールの合成：撹拌中の６−ブロモ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(２ｇ、８.０９mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ｒｔで亜硝酸イソアミル(３.２７mL、２４.２８mmol)を添加した。混合物を８０℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳで反応をモニターした。出発物質の消費が完了した後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の物質をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテル(２：８)系を使用するコンビフラッシュで精製して、６−ブロモ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(０.８ｇ、４２％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H)
４−フルオロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンの合成：撹拌中の６−ブロモ−４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(２００mg、０.８６２mmol)、４−メトキシベンジルアミン(０.１６９mL、１.２９mmol)、Xantphos(２４９mg、０.４３１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(５６２mg、１.７２４mmol)の１,４−ジオキサン(１６mL)溶液をＮ２で５分脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(１９７mg、０.２１５mmol)を添加した。混合物をさらにＮ２で５分脱気し、密閉し、１１０℃で１２時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(１０％ＥＡ：石油エーテル)で精製して、４−フルオロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(２００mg、８０％収率)を得た。LCMS m/z 289.1 (M+H)
４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンの合成：４−フルオロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(２００mg、０.６９４mmol)およびＴＦＡ(８mL)の混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(１５％ＥＡ：石油エーテル)で精製して、４−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(１００mg、７４％収率)を得た。LCMS m/z 168.9 (M+)
６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミンの合成：撹拌中の４−ブロモ−３−フルオロアニリン(２ｇ、１０.５３mmol)の酢酸(２０mL)溶液に、チオシアン酸カリウム(４.０９ｇ、４２.１mmol)をｒｔで添加し、Ｂｒ２(０.５４２mL、１０.５３mmol)の酢酸(５mL)溶液を滴下した。反応物を２時間撹拌し、濃縮乾固した。ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(２ｇ、７７％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾールの合成：撹拌中の６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−２−アミン(２ｇ、８.０９mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)溶液に、亜硝酸イソアミル(３.２７mL、２４.２８mmol)をｒｔで添加した。混合物を１１０℃で３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳで反応をモニターした。出発物質の消費が完了した後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の物質をシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ：石油エーテル(２：８)系を使用するコンビフラッシュで精製した。６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(１ｇ、５３％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.80 Hz, 1H)
５−フルオロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンの合成：撹拌中の６−ブロモ−５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール(１ｇ、４.３１mmol)、４−メトキシベンジルアミン(０.６７６mL、５.１７mmol)、Xantphos(１.２４７ｇ、２.１５４mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２.８１ｇ、８.６mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)溶液をＮ２で５分脱気し、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(０.９９ｇ、１.０８mmol)を添加した。混合物をさらにＮ２で５分脱気し、密閉し、１１０℃で１２時間加熱した。ｒｔに冷却後、混合物を濾過し、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(１０％ＥＡ：石油エーテル)で精製して、５−フルオロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(０.８ｇ、６４％収率)を得た。LCMS m/z 289.1 (M+H)
５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンの合成：５−フルオロ−Ｎ−(４−メトキシベンジル)ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(０.８ｇ、２.７７mmol)のＴＦＡ(１０mL)溶液を、１時間、ｒｔで撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィー(１５％ＥＡ：石油エーテル)で精製して、５−フルオロベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(０.２５ｇ、５２％収率)を得た。LCMS m/z 169.5 (M+H)
６−クロロ−２−((４−メトキシベンジル)チオ)−３−ニトロピリジンの合成：２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン(０.１ｇ、１当量)および４−メトキシベンゼンチオール(０.０８０ｇ、１.１当量)をＴＨＦ溶液(２mL)に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム(０.０２５ｇ、１.２当量)を反応混合物に少量ずつ添加し、３時間、０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮して、過剰のＴＨＦを除去した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、６−クロロ−２−((４−メトキシベンジル)チオ)−３−ニトロピリジンを黄色固体として得た(０.１２ｇ、７４.５％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.47 (m, 2H), 7.16 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.87 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
Ｎ−(４−メトキシベンジル)−６−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジン−２−アミンの合成：６−クロロ−２−((４−メトキシベンジル)チオ)−３−ニトロピリジン(０.５ｇ、１当量)および(４−メトキシフェニル)メタンアミン(２.２０７ｇ、１０当量)を加圧封管に入れ、密閉条件下、１２０℃で３０分加熱した。３０分後反応混合物を環境温度に冷却して、水を添加し、濾取した。得られた黄色の固体を水、石油エーテルで洗浄し、減圧下乾燥した。粗製の生成物をシリカゲルおよび酢酸エチル：石油エーテル(３：７)系を使用するコンビフラッシュで精製して、Ｎ−(４−メトキシベンジル)−６−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジン−２−アミンを黄色固体として得た(０.５ｇ、７６％収率)を得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:1.17分; LCMS(ES-API), m/z 412.2 (M+H)
Ｎ２−(４−メトキシベンジル)−６−((４−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−２,５−ジアミンの合成：Ｎ−(４−メトキシベンジル)−６−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジン−２−アミン(０.５ｇ、１.２１５mmol)のＭｅＯＨ(５mL)溶液に、塩化アンモニウム(０.６５０ｇ、１０当量)および亜鉛(０.３９７ｇ、５当量)を順次に添加し、環境温度で１時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)床で濾過し、メタノールで洗浄した。得られた濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル(２回)で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の生成物をシリカゲルおよび酢酸エチル：石油エーテル(３：７)系を使用するコンビフラッシュで精製して、Ｎ２−(４−メトキシベンジル)−６−((４−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−２,５−ジアミン(０.２５ｇ、５４％収率)を得た。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.88分; LCMS(ES-API), m/z 382.2 (M+H)
チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−アミンの合成：Ｎ２−(４−メトキシベンジル)−６−((４−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−２,５−ジアミン(０.３ｇ、０.７８６mmol)のギ酸(２mL)溶液を９０℃で１時間加熱した。ＴＦＡ(２mL)を添加し、再び１時間加熱した。ＴＦＡを減圧下除去し、シリカゲルおよびＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３(３％)系を使用するコンビフラッシュで精製して、チアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−５−アミンを暗色固体として得た(０.１ｇ、８４％収率)。LC/MS:Acquity BEH C18 2.1×50mm, 1.8μ; 溶媒A = 0.1%TFAの水溶液; 溶媒B = 0.1%TFAのACN溶液; 勾配2分かけて0〜100%B; 保持時間:0.52分; LCMS(ES-API), m/z 152.14 (M+H)
２−クロロ−４−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジンの合成：水素化ナトリウム(３.１１ｇ、７８mmol)のＴＨＦ(２０mL)懸濁液を、窒素下、−４０℃に冷却した。２,４−ジクロロ−５−ニトロピリジン(１５ｇ、７８mmol)および(４−メトキシフェニル)メタンチオール(１２ｇ、７８mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液をＮａＨ懸濁液に滴下した。−４０℃で１０分、次いでｒｔで撹拌した。反応完了後、混合物を氷で反応停止させ、酢酸エチル(３×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(８〜１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル)で精製して、２−クロロ−４−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジン(１５ｇ、６１％収率)を得た。LCMS m/z 311.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 3H), 6.90 - 6.93 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
Ｎ−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジン−２−アミンの合成：２−クロロ−４−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジン(５ｇ、１６.１mmol)および(４−メトキシフェニル)メタンアミン(１１ｇ、８０mmol)の混合物を１００℃で３０分加熱した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した。反応完了後、水を混合物に添加し、自由流動性固体が生じるまで撹拌した。固体を濾取して、Ｎ−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジン−２−アミン(５ｇ、７６％収率)を黄色固体として得た。LCMS m/z 412.6 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.37 (bs, 1H), 7.24 - 7.37 (m, 4H), 6.82 - 6.92 (m, 4H), 4.55 (bs, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 6H)
Ｎ２−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−２,５−ジアミンの合成：Ｎ−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジン−２−アミン(１５ｇ、３６.５mmol)のＥｔＯＨ(１５０mL)にＰｄ／Ｃ(６ｇ、５６.４mmol)を添加し、ＲＴで、水素下、一夜撹拌した。反応完了後、反応物をセライト(登録商標)で濾過し、エタノール(５００mL)で洗浄した。高減圧下に濃縮して、Ｎ２−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−２,５−ジアミン(１２ｇ、８６％収率)を褐色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。
チアゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−６−アミンの合成：Ｎ２−(４−メトキシベンジル)−４−((４−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−２,５−ジアミン(４ｇ、９.３３mmol)およびギ酸(６mL、９.３３mmol)を９０℃で１時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。ホルミル化の完了をＬＣＭＳで確認した。ギ酸除去後、ＴＦＡ(２５mL)およびテトラフルオロホウ酸銀(８００mg、４.１１mmol)を添加し、８０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳで判断して反応完了後、揮発物を除去し、残渣を水(２０mL)で希釈した。水層をＭＴＢＥ(３×２０mL)で洗浄した。水層のｐＨを重炭酸ナトリウム飽和溶液で８に調節し、塩基性溶液を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、高減圧下乾燥して、チアゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−６−アミン(１ｇ、７０％収率)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.70 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H)
さらなる中間体の製造
エチル４,６−ジクロロニコチネート(５０ｇ、２２７mmol)のＤＭＡ(５００mL)溶液に、ＤＩＰＥＡ(３９.７mL、２２７mmol)およびシクロプロピルアミン(１７.６mL、２５０mmol)を添加した。混合物を９０℃で５時間加熱した。反応混合物を撹拌しながら破砕氷に入れ反応停止させた。得られたスラリーを撹拌し、濾取して、粗製の生成物(４２ｇ、９１％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 241.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.58 (m, 2H)。
エチル６−クロロ−４−(シクロプロピルアミノ)ニコチネート(１０ｇ、４１.５mmol)およびベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミン(７.４９ｇ、４９.９mmol)を、封管中、１５０℃で３時間加熱した。この工程を再度繰り返し、両反応の粗製の生成物を合わせ、直接次工程で使用した。
エチル６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(シクロプロピルアミノ)ニコチネート(１９.２ｇ、５４.２mmol)をＥｔＯＨ(５０mL)、水(５０mL)およびＴＨＦ(４０ml)の混合物に溶解した。この撹拌中の溶液に、ＬｉＯＨ(３.９ｇ)を添加し、混合物をｒｔで１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、揮発性溶媒を除去した。水層をＥｔＯＡｃ(２×２００mL)で抽出し、分離した水層を１.５Ｎ ＨＣｌで中和した。沈殿した生成物を濾取し、乾燥して、６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(シクロプロピルアミノ)ニコチン酸(１７ｇ、９６％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z 327.0 (M+H)+
工程１：撹拌中の(１ｒ,４ｒ)−４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(２５０mg、１.０３mmol)、ＰｙＢＯＰ(５３５mg、１.０３mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.５３８mL、３.０８mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、２５℃でメタンアミン塩酸塩(１０４mg、１.５４１mmol)を添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＬｉＣｌ(３×)で濯いだ。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(２５０mg、８５％収率)の白色固体として生成物を得た。LCMS(TFA) 201.1 (M+H-t-ブチル)+
工程２：撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル((１ｒ,４ｒ)−４−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(２５０mg、０.９７５mmol)のジオキサン(５mL)溶液に、２５℃で４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液(２.４３８mL、９.７５mmol)を添加した。反応物を３時間撹拌し、塩化メチレン(５×)から濃縮して、(１ｒ,４ｒ)−４−アミノ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキサミド、ＨＣｌ(１５０mg、７１.８％収率)を黄褐色固体として得た。
撹拌中のトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(９９mg、０.３４１mmol)および酢酸パラジウム(３８.３mg、０.１７１mmol)のクメン(１０ｇ、８３mmol)溶液に、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン(２６６６mg、１３.６５mmol)、２−クロロ−５−フルオロピリジン−３−アミン(５００mg、３.４１mmol)およびアクリル酸ブチル(５２５mg、４.０９mmol)を添加した。混合物を排気により脱気し、Ｎ２を充填し、１５０℃で４時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、焼結グラスフィルターで濾過した。得られた固体はホスフィン不純物を含む生成物と同定され、これをＭＴＢＥに懸濁し、４Ｎ ＮａＯＨ溶液で処理した。有機層を分離し、水層を３Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた固体を濾取し、減圧下乾燥して、７−フルオロ−１,５−ナフチリジン−２−オール(３００mg、１.８２８mmol、５３.６％収率)を灰白色固体として得た。
撹拌中の７−フルオロ−１,５−ナフチリジン−２−オール(２４０mg、１.４６２mmol)のアセトニトリル(５mL)溶液に、ＰＯＣｌ３(０.５４５mL、５.８５mmol)を添加し、１００℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳは生成物形成を示した[m/z:183.0 (M+H) RT:0.76]。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製の化合物を得て、これを０℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した(１×)。合わせた有機層をＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮して、２−クロロ−７−フルオロ−１,５−ナフチリジン(２００mg、１.０９５mmol、７４.９％収率)を灰白色固体として得た。
２−クロロ−７−フルオロ−１,５−ナフチリジン(１２０mg、０.６５７mmol)のジオキサン(３mL)溶液に、ＮＨ４ＯＨ(５mL、６４.７mmol)を添加し、８０℃でオートクレーブ中、２４時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製の生成物を得て、これを水に懸濁し、固体ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチル(４×)で抽出した。合わせた有機層を減圧下濃縮して、７−フルオロ−１,５−ナフチリジン−２−アミン(８０mg、０.４９０mmol、７４.６％収率)を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳは生成物形成を示した[m/z:164.3; RT 0.46]。
窒素下、硫酸(５mL)を０℃に冷却した。４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−アミン(５ｇ、３４.１mmol)を添加し、１５分、０℃で撹拌した。ニトロペルオキソ酸カリウム(３.４５ｇ、３４.１mmol)を添加し、２時間、０℃で撹拌した。反応完了後、反応物質を５０℃で３０分加熱した。反応物を氷で反応停止させ、水酸化アンモニウムを使用してｐＨ７に塩基性化した。形成した淡黄色固体４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−アミン(２.５ｇ、３６％収率)を濾過した。
水素化ナトリウム(１.２５３ｇ、３１.３mmol)および４−クロロ−３−フルオロ−５−ニトロピリジン−２−アミン(３ｇ、１５.６６mmol)を、窒素下、０℃でＴＨＦ(３０mL)に添加した。４−メトキシ−アルファ−トルエンチオール(２.６２mL、１８.７９mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液を水素化ナトリウム溶液に滴下した。０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をゆっくり氷で反応停止させ、水で希釈した。形成した固体を濾取し、一夜乾燥した。自由流動性固体をＭＴＢＥでスラリー化し、濾取して、３−フルオロ−４−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジン−２−アミン(２.５２ｇ、３９％収率)を緑色固体として得た。
３−フルオロ−４−((４−メトキシベンジル)チオ)−５−ニトロピリジン−２−アミン(４ｇ、１２.９３mmol)のＭｅＯＨ(７０mL)溶液に、亜鉛(８.４５ｇ、１２９mmol)およびＮＨ４Ｃｌ(６.９２ｇ、１２９mmol)を添加した。混合物を３時間撹拌し、セライト(登録商標)でＭｅＯＨを用いて濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＤＣＭで希釈し、濾過して無機固体を除去した。ＤＣＭ層を濃縮して、３−フルオロ−４−((４−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−２,５−ジアミン(２.６ｇ、７２.０％収率)を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
３−フルオロ−４−((４−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−２,５−ジアミン(２.６ｇ、６.５２mmol)およびギ酸(３５mL、６.５２mmol)の混合物を、窒素下、９０℃で１時間加熱した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、精製することなく次工程で使用した。
Ｎ−(６−アミノ−５−フルオロ−４−((４−メトキシベンジル)チオ)ピリジン−３−イル)ホルムアミド(２.６ｇ、８.４６mmol)のＴＦＡ(２５mL)溶液に、テトラフルオロホウ酸銀(０.６５９ｇ、３.３８mmol)を添加し、８０℃で３時間加熱した。反応の完了をＬＣＭＳで確認した。反応完了後、反応物質を完全に留去し、水(２０mL)で希釈した。水層をＭＴＢＥ(３×２０mL)で洗浄した。水層のｐＨを重炭酸ナトリウム飽和溶液で８に調節した。塩基性溶液を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液を濃縮し、高減圧下に乾燥して、７−フルオロチアゾロ[４,５−ｃ]ピリジン−６−アミン(６５０mg、４５％収率)を淡褐色固体として得た。
撹拌中のＮ−(１,５−ナフチリジン−２−イル)アセトアミド(２ｇ、１０.６８mmol)のＣＣｌ４(３０mL)溶液に、ピリジン(２.５９mL、３２.１mmol)およびＢｒ２(０.６０５mL、１１.７５mmol)を０℃で添加した。混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３溶液に分配し、分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−(７−ブロモ−１,５−ナフチリジン−２−イル)アセトアミド(１.０ｇ、３７％収率)を得た。
撹拌中のＮ−(７−ブロモ−１,５−ナフチリジン−２−イル)アセトアミド(８００mg、３.０１mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に、亜鉛(５９.０mg、０.９０２mmol)およびシアン化亜鉛(７０６mg、６.０１mmol)を添加した。混合物をＮ２で５分脱気し、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)−ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２４６mg、０.３０１mmol)を添加した。混合物をＮ２で５分脱気し、１１０℃で１４時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×２０mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで単離して、６−アミノ−１,５−ナフチリジン−３−カルボニトリル(２５０mg、４９％収率)をＮ−(７−シアノ−１,５−ナフチリジン−２−イル)アセトアミド(２００mg、３１％収率)と共に得た。
撹拌中のＮ−(７−シアノ−１,５−ナフチリジン−２−イル)アセトアミド(２００mg、０.９４２mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３９１mg、２.８３mmol)を添加した。混合物を２時間、ｒｔで撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、６−アミノ−１,５−ナフチリジン−３−カルボキサミド(１００mg、５６％収率)を得た。LCMS 188.2 (M+)+
６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−５,７−ジオール(４.７ｇ、２８.５mmol)をＰＯＣｌ３(４０mL)に溶解し、１００℃で１６時間加熱した。ｒｔに冷却後、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下除去し、粗製の残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、塩水、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(１ｇ、１７％収率)を得た。LCMS 202.0 (M+2)+
５,７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(１ｇ、４.９５mmol)を密閉チューブに入れ、ＮＨ４ＯＨ(１０mL)に溶解した。反応混合物を２時間、８０℃で加熱し、室温に冷却した。溶媒を除去し、生成物さらに精製することなく使用した。LCMS 183.3 (M+H)+
撹拌中の５−クロロ−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−アミン(０.８ｇ、４.３８mmol)の１,４−ジオキサン(１５mL)溶液に、硝酸イソアミル(１.１８０mL、８.７６mmol)を０℃で滴下した。反応物を１００℃で１時間加熱した。溶媒をを除去し、生成物カラムクロマトグラフィーで単離して、５−クロロ−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(４１０mg、５５％収率)を得た。LCMS 168.0 (M+H)+。
撹拌中の５−クロロ−６−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(０.４１０ｇ、２.４４６mmol)のＮＨ４ＯＨ(１０mL)溶液を封管中、３時間、８０℃で加熱した。混合物を冷却し、濃縮して、粗製の生成物(３１０mg、７７％収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS 149.4 (M+H)+
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール(１.０１２mL、１２.１８mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ(４.８７mL、１２.１８mmol)を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル(４−オキソシクロヘキシル)カルバメート(１.２９９ｇ、６.０９mmol)のＴＨＦ(１０mL)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。反応物を水で反応停止させ、ＴＨＦを蒸発し、ＥｔＯＡｃを添加し、生成物を水(２×)で洗浄して、後処理した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、１.０６１ｇの粘性黄色油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィーで精製して、ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体混合物(０.８５ｇ、４６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3 - d) δ 7.40 - 7.33 (m, 1H), 6.24 - 6.00 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.48 (br. s., 1H), 4.12 - 4.00 (m, 3H), 2.23 - 1.80 (m, 6H), 1.73 - 1.59 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 9H)。注：ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ生成物比を示す３：１比のビニルピークが２セット存在する。
ｔｅｒｔ−ブチル(４−ヒドロキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)シクロヘキシル)カルバメート(０.８５ｇ、２.８８mmol)をＤＣＭ(２０mL)に溶解し、この溶液にＨＣｌ(ジオキサン中４Ｎ)(７.１９mL、２８.８mmol)を添加した。内容物をＲＴで撹拌した。反応物が沈殿が観察されたため、少量のＭｅＯＨを添加して、精製物をより可溶性とした。反応物を蒸発させ、残渣を塩化メチレン３×から蒸発させて、痕跡量のＨＣｌを除去した。こうして得た固体を実験室減圧下に乾燥して、０.７５ｇの明黄色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.14 (m, 3H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.82 (br. s., 5H)
４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)シクロヘキサノール、ＨＣｌ(２００mg、０.８６３mmol)、６−クロロ−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(１８５mg、０.８６３mmol)、ヒューニッヒ塩基(０.７５４mL、４.３２mmol)およびＰｙＢＯＰ(８９８mg、１.７２６mmol)を混合し、ＤＭＦ(３mL)中、ＲＴで撹拌した。反応物を１Ｎ ＮａＯＨで反応停止し、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、有機層を１Ｎ ＮａＯＨ(２×)、塩水(１×)で濯ぎ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、１.２５ｇの褐色油状固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、２４５mg(６９％収率)のｔｒａｎｓ対ｃｉｓ異性体４−５：１比の混合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 - 8.25 (m, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 1H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 6.25 - 6.02 (m, 1H), 5.22 - 5.08 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 3H), 3.88 - 3.69 (m, 2H), 2.11 - 1.60 (m, 7H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 5H), 1.09 - 1.09 (m, 1H)
３−フルオロピリジン−２,５−ジアミン(１ｇ、７.８７mmol)、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム塩(３.５４ｇ、１５.７３mmol)、グリセロール(２.８７mL、３９.３mmol)、Ｈ２ＳＯ４(４mL、７５mmol)の水(６mL)中の混合物を１５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、破砕氷に注加した。ｐＨを〜９に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、３−フルオロ−１,５−ナフチリジン−２−アミンを得た。LCMS 164.0 (M+H)+
工程１：還流しているｍＣＰＢＡ(０.４６０ｇ、１.８６７mmol)のＤＣＥ溶液にｔｅｒｔ−ブチル((ｔｒａｎｓ)−４−アミノシクロヘキシル)カルバメート(０.１ｇ、０.４６７mmol)のＤＣＥ溶液を添加した。混合物を３時間還流した。反応物をＥｔＯＡｃの添加により後処理し、１Ｎ ＮａＯＨ(３×)および塩水(１×)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、０.０６５４ｇのｔｅｒｔ−ブチル((ｔｒａｎｓ)−４−ニトロシクロヘキシル)カルバメートを黄色粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.51 (br. s., 1H), 2.42 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.33 - 1.19 (m, 4H)
ｔｅｒｔ−ブチル((ｔｒａｎｓ)−４−ニトロシクロヘキシル)カルバメート(０.０６５４ｇ、０.２６８mmol)をＤＣＭ(１mL)に溶解し、この溶液にＨＣｌ(０.６６９mL、２.６８mmol)を添加した。内容物を一夜、ｒｔで撹拌した。１００％ＥｔＯＡｃでのＴＬＣはベースライン生成物しか示さなかった。溶媒を減圧下除去し、残渣を塩化メチレン(３×)から再蒸発して、痕跡量のＨＣｌを除去した。０.０５９mgのｔｒａｎｓ−４−ニトロシクロヘキサンアミン、ＨＣｌを灰白色固体として得た。
表１０に示す実施例化合物は、既に上に記載した方法の変法を使用して製造できる。
実施例５２３
６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(０.０５５ｇ、０.１６６mmol)、ｔｒａｎｓ−４−ニトロシクロヘキサンアミン、ＨＣｌ(０.０３０ｇ、０.１６６mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.２９０mL、１.６６１mmol)をＤＭＦ(２mL)に溶解し、この混合物にＰｙＢＯＰ(０.１９０ｇ、０.３６５mmol)を添加した。混合物をＲＴで撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。反応混合物を濾過し、分取ＬＣ／ＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発させて、８.３mg(１１％)の６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−((ｔｒａｎｓ)−４−ニトロシクロヘキシル)ニコチンアミドを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 - 9.18 (m, 1H), 8.65 - 8.22 (m, 3H), 8.09 - 7.91 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.83 - 4.54 (m, 1H), 3.98 - 3.55 (m, 1H), 2.30 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.69 (m, 4H), 1.64 - 1.38 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 6H). HPLC rt, 1.87分, 条件G. LCMS 455.1 (M+H)+
実施例５２４
４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)シクロヘキサノール、ＨＣｌ(７９mg、０.３３９mmol)を６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(１１１mg、０.３４mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.５９２mL、３.３９mmol)のＤＭＦ(３mL)の混合物に添加し、この混合物にＰｙＢＯＰ(３８８mg、０.７４６mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで撹拌し、ＬＣＭＳでモニターした。翌日、反応物をＥｔＯＡｃの添加により後処理し、１Ｎ ＮａＯＨ(３×)、塩水(１×)で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下除去して、褐色油状物を得た。粗製の混合物を分取ＬＣ／ＭＳで精製して、精製物０２が最初に分離され、続いて得られた低純度精製物１を再精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発させて、位置異性性異性体６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(４−ヒドロキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)シクロヘキシル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドを得た。単離物１と２の重量はそれぞれ３９.０mg(２３％)および５.６mg(３％)であった。1H NMR単離物1(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (br. s., 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.90 (s, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 6H). HPLC rt単離物1, 1.60分, 条件G. LCMS 506.2 (M+H)+
実施例５２５
工程１：６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(０.０６６ｇ、０.２mmol)、１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−アミン(０.０３１ｇ、０.２００mmol)およびヒューニッヒ塩基(０.１７５ml、１.０００mmol)をＤＭＦに溶解した。この溶液にＰｙＢＯＰ(０.１０４ｇ、０.２００mmol)を添加し、内容物をｒｔで撹拌した。ＬＣＭＳで反応をモニターした。２時間後、反応物を水で反応停止させ、酢酸エチルを添加した。層を分離し、有機層を１.０００Ｎ ＮａＯＨ(３×)、塩水(１×)で洗浄し、有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、０.１５８ｇの６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)ニコチンアミドを褐色油状物として得た。LCMS 468.3 (M+H)+
工程２：６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−イル)ニコチンアミド(０.０９４ｇ、０.２mmol)をアセトニトリル(２mL)に溶解した。この溶液に１Ｎ ＨＣｌ(２.０００mL、２.０００mmol)を添加した。内容物をｒｔで撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳで生成物が検出された。翌日、反応物をを、２mL １.０Ｎ ＮａＯＨ、続いてＥｔＯＡｃの添加により後処理した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、褐色油状物を得た。生成物を１：１ ヘキサン／ＥｔＯＡ〜１００％ＥｔＯＡｃのフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物フラクションを集め、溶媒を減圧下に除去して、０.０７８４ｇの６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(４−オキソシクロヘキシル)ニコチンアミドを褐色ガム状物として得た。LCMS 424.3 (M+H)+
工程３：６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(４−オキソシクロヘキシル)ニコチンアミド(０.０７８４ｇ、０.１８５mmol)をＥｔＯＨ(１mL)にスラリー化した。炭酸アンモニウム塩(０.２３１ｇ、２.４０６mmol)(炭酸アンモニウム)およびシアン化カリウム(０.０３０ｇ、０.４６３mmol)を水(１mL)に溶解した。２混合物を合わせ、磁気撹拌子を備えた２０ドラムTeflon蓋バイアルで８０℃で２.５時間撹拌した。ＬＣＭＳで反応をモニターした：494.3 (M+H)+。水およびＥｔＯＡｃを混合物に添加し、不溶性物質を濾過した。層を分離し、有機層を水で洗浄し(２×)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、ピンク色固体を得た。粗製の混合物を分取ＬＣ／ＭＳで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発させて、位置異性性単離物Ｅ−またはＺ−６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−Ｎ−(２,４−ジオキソ−１,３−ジアザスピロ[４.５]デカン−８−イル)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドを得た。単離物１および２の重量はそれぞれ１１.０mg(１１％)および３.４mg(４％)であった。1H NMR単離物2 (500 MHz, 1:1 クロロホルム-d:メタノール - d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 2H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.15 - 1.91 (m, 4H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H). HPLC rt単離物2:1.17分, 条件O. LCMS単離物2, 494.2 (M+H)+
実施例５２６
６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(０.３１８ｇ、０.９６９mmol)、４−アミノシクロヘキサノン、ＨＣｌ(０.１４５０ｇ、０.９６９mmol)およびヒューニッヒ塩基(１.６９３mL、９.６９mmol)をＤＭＦ(９mL)に溶解し、この混合物にＰｙＢＯＰ(０.５５５ｇ、１.０６６mmol)を添加した。混合物をｒｔで撹拌した。翌日、生成物がＬＣＭＳにより検出され、反応物をＥｔＯＡｃの添加により後処理し、有機混合物を１Ｎ ＮａＯＨ(３×)および塩水(１×)で洗浄した。有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、溶媒を減圧下に除去して、０.５５７ｇの黄色固体を得た。粗製の生成物をシリカゲル上で１００％ＥｔＯＡｃでフラッシュクロマトグラフして、０.２７２ｇ(６４％)の６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(４−オキソシクロヘキシル)ニコチンアミドを灰白色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LCMS 424.2 (M+H)+. Rf (100%EtOAc) = 0.2
実施例５２７
６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(４−オキソシクロヘキシル)ニコチンアミド(０.０２０ｇ、０.０４７mmol)をアセトニトリル(１mL)に溶解し、これにナトリウムアジド(９.２１mg、０.１４２mmol)および最後に四塩化ケイ素(５.４２μl、０.０４７mmol)を添加した。内容物をブラストシールド内でｒｔで一夜撹拌した。翌日、ＬＣＭＳにより、生成物が出発物質および数種の他のピークと共に検出された。さらに１日の撹拌により、ＬＣＭＳで本質的に１個の生成物ピークとなった。反応物をＥｔＯＡｃに溶解し、水(１×)で洗浄した。有機層を蒸発し、粗製の生成物を分取ＬＣ／ＭＳで精製し、所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発させて、１.５mg(７％)の６−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ)−４−(イソプロピルアミノ)−Ｎ−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−テトラゾロ[１,５−ａ]アゼピン−７−イル)ニコチンアミドを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d) δ 9.25 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.85 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.18 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.08 (dt, J = 6.9, 3.4 Hz, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 12.1, 1.8 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.1 Hz, 6H). LCMS 464.2 (M+H)+. HPLC rt 1.06分, 条件O. LCMS 463.8 (M+H)+

Claims (12)

  1. 式(II)
    〔式中、
    Ｒ１は
    (ａ) ０〜４個のＲ１ａで置換されているＣ２−３ヒドロキシアルキル(ここで、Ｒ１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３およびシクロプロピルから選択される)；
    (ｂ) ０〜７個のＲ１ａで置換されているＣ４−８アルキル(ここで、Ｒ１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３およびシクロプロピルから選択される)；
    (ｃ) −(ＣＨ２)２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１ＮＨ(Ｃ１−６アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１(Ｃ３−６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１(Ｃ３−６フルオロシクロアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)(フェニル)または−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１Ｒ(ここで、Ｒがフェニル、モルホリニル、ピロリジニル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルである)；
    (ｄ) −ＯＨ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シアノシクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ピリジニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ヒドロキシビシクロ[２.２.１]ヘプタニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびメチルピラゾリルから選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシル；または
    (ｅ) −(ＣＨ２)２(フェニル)(ここで、該フェニルは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)または−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２で置換されている)；または
    (ｆ)
    であり；
    Ｒ２はベンゾオキサゾリル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリジニル、ベンゾチアゾリル、チアゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１、５−ナフチリニジニル、ピリドピラジニルまたはピリドピリミジニルであり、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、＝Ｏおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２から独立して選択される０〜２個の置換基で置換されており；
    Ｒ３は
    (ａ) Ｃ２−６アルキルまたはＣ２−６フルオロアルキル；
    (ｂ) １〜２個のシクロプロピルで置換されているＣ１−３アルキル；
    (ｃ) フェニル、テトラヒドロフラニルまたはモルホリニルで置換されているＣ１−３アルキル；
    (ｄ) Ｆ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルおよびジクロロフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ２−６ヒドロキシアルキル；
    (ｅ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される０〜２個の置換基で置換されている−(ＣＨ２)０−２(Ｃ３−７シクロアルキル)；
    (ｆ) Ｆおよび−ＣＨ３から選択される０〜１個の置換基で置換されているテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロチオピラニル；
    (ｇ) −(ＣＨ２)０−２フェニル(ここで、フェニルがＦ、Ｃｌ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−ＯＣＦ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３フルオロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−５シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３およびピラゾリルから選択される０〜２個の置換基で置換されている)；
    (ｈ) Ｃ１−３ヒドロキシアルキルから選択される０〜２個の置換基で置換されているチアゾリル；または
    (ｉ)
    である。〕
    の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が
    (ａ)０〜３個のＲ１ａで置換されているヒドロキシプロピル(ここで、Ｒ１ａが独立してＦ、−ＣＦ３およびシクロプロピルから選択される)；
    (ｂ) ０〜５個のＲ１ａで置換されているＣ４−８アルキル(ここで、Ｒ１ａが独立してＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３およびシクロプロピルから選択される)；
    (ｃ) −(ＣＨ２)２−４ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｏ(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１Ｎ(Ｃ１−３アルキル)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１(Ｃ３−６シクロアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１(Ｃ３−６フルオロシクロアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−６ヒドロキシアルキル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(フェニル)または−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)０−１Ｒ(ここで、Ｒがフェニル、モルホリニル、ピロリジニル、トリアゾリルまたはテトラヒドロピラニルである)；
    (ｄ) −ＯＨ、−ＯＣＨ３、＝Ｏ、−ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＨ３、−ＮＯ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−２アルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４ヒドロキシアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−６シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ３−４シアノシクロアルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−３アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ピリジニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(モルホリニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(ヒドロキシビシクロ[２.２.１]ヘプタニル)、−ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)およびメチルピラゾリルから選択される０〜２個の置換基で置換されているシクロヘキシル；
    (ｅ) −(ＣＨ２)２(フェニル)(ここで、該フェニルは−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−３アルキル)または−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２で置換されている)；または−ＣＨ２(フェニル)；または
    (ｆ)
    である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(シクロプロピル)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(シクロプロピル)(ＣＦ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)(ＣＦ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)４ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(シクロプロピル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(３−フルオロシクロペンチル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(３,３−ジフルオロシクロペンチル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(モルホリニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(フェニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ピロリジニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(テトラヒドロピラニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２,２−ジフルオロシクロヘキシル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(トリアゾリル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)３Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)４Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(フェニル)、
    であり；
    Ｒ２が
    であり；
    Ｒ３がＣ２−５アルキル、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ(ＣＨ３)２、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ(ＣＨ３)(シクロプロピル)、−ＣＨ(シクロプロピル)２、−ＣＨ２(シクロプロピル)、−ＣＨ２(テトラヒドロフラニル)、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２(シクロプロピル)、Ｃ３−７シクロアルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(フェニル)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(フェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(３−フルオロフェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(３,５−ジフルオロフェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(２、５−ジフルオロフェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(３,５−ジクロロフェニル)ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２(モルホリニル)、−(ＣＨ２)２(フェニル)、
    である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＣＨ(ＣＨ３)２)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(シクロプロピル)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ(シクロプロピル)(ＣＦ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ２ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨＦＣ(ＣＨ３)(ＣＦ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＦ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)３ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)４ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣ(ＣＨ３)３、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(シクロプロピル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(３−フルオロシクロペンチル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(３,３−ジフルオロシクロペンチル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(モルホリニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(フェニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ピロリジニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(テトラヒドロピラニル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(２,２−ジフルオロシクロヘキシル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ２(トリアゾリル)、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)３Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)(ＣＨ２)４Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨまたは−(ＣＨ２)２ＣＨ(ＣＨ３)ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ３)(フェニル)である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が
    である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２が
    である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ２が
    である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３が
    (ａ) Ｃ２−６アルキルまたはＣ２−６フルオロアルキル；
    (ｂ) １〜２個のシクロプロピルで置換されているＣ１−３アルキル；
    (ｃ) フェニル、テトラヒドロフラニルまたはモルホリニルで置換されているＣ１−３アルキル；
    (ｄ) Ｆ、フェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニルおよびジクロロフェニルから選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ２−６ヒドロキシアルキル；または
    (ｅ) Ｆ、−ＯＨ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、−ＣＨ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＮＨ２および−Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される０〜２個の置換基で置換されている−(ＣＨ２)０−２(Ｃ３−６シクロアルキル)
    である、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  9. 請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の１個以上および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  10. 炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置における治療に使用するための、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  11. 疾患がクローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患；グレーブス病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬；クリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期熱症候群、家族性地中海熱、成人スチル病、全身型若年性特発性関節炎、多発性硬化症、神経障害性疼痛、痛風および痛風関節炎から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. 炎症性疾患または自己免疫性疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の使用。
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