JP2017501202A - ヘテロアリール置換のニコチンアミド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年1月3日付け出願の米国特許出願番号61/923,403の利益を主張するものであり、その中に含まれるすべての内容を本明細書に組み込むものとする。
本発明は、一般に、IRAK−4を調節することを含む、キナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール置換のニコチンアミド化合物に関する。本明細書においては、ヘテロアリール置換のニコチンアミド化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が提供される。本発明はさらには、キナーゼの調節と関連付けられる症状の治療に有用である本発明に係る少なくとも1つの化合物を含有する医薬組成物、および哺乳動物においてキナーゼ(IRAK−4を含む)の活性を阻害する方法に関する。
HETは、ピラゾリル、インドリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、およびプリニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはRaおよびRbで置換され;
Raは、H、F、Cl、Br、−CN、−OH、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−NH(C1−4ヒドロキシアルキル)、−NH(C1−4フルオロアルキル)、−NH(C1−6ヒドロキシフルオロアルキル)、−C(O)NH2、−CH2NHC(O)(C1−6アルキル)、−CH2NHC(O)(C1−6ヒドロキシアルキル)、−CH2NHC(O)NH(C1−6アルキル)、−CH2NHC(O)NHCH2(フェニル)、−CH2NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−CH2NHC(O)O(C1−4アルキル)、−CH2NHC(O)(C3−6シクロアルキル)、−CH2NHC(O)(テトラヒドロフラニル)、−CH2NHC(O)CH2(C3−6シクロアルキル)、−CH2NHC(O)CH2(テトラヒドロピラニル)、−CH2NHC(O)CH2(フェニル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、またはピリダジニルであり;
Rbは、H、または−NH2であり;
R1は
(i)C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−8ヒドロキシフルオロアルキル、−(C1−6アルキレニル)O(C1−4アルキル)、−(C1−6アルキレニル)O(C1−4フルオロアルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)O(C1−4アルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)O(C1−4重水素アルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)O(C1−4フルオロアルキル)、−(C1−4フルオロアルキレニル)C(C3−6シクロアルキル)2(OH)、−(C1−4アルキレニル)NHC(O)(C1−4アルキレニル)OC(O)(C1−3アルキル)、−(C1−6アルキレニル)NHS(O)2(C1−4アルキル)、−(C1−6アルキレニル)P(O)(C1−4アルコキシ)2、−(C1−6フルオロアルキレニル)NH(C1−4アルキル)、−(C1−6アルキレニル)C(O)NH(C1−4アルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)C(O)NH(C1−4アルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)C(O)NH(C1−4ヒドロキシアルキル)、または−(C1−6フルオロアルキレニル)OP(O)(OH)2であるか;
(ii)−(C1−3アルキレニル)Rx、−(C1−3フルオロアルキレニル)Rx、−(C1−3アルキレニル)C(O)Rx、−(C1−3アルキレニル)C(O)NHRx、−(C1−3フルオロアルキレニル)C(O)Rx、または−CH2CF=(テトラヒドロピラニル)であり、ここでRxはC3−6シクロアルキル、テトラゾリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、およびトリアジニルより選択される環状基であり、各環状基はF、−OH、−CH3、−C(CH2)2OH、−OCH3、−C(O)CH2CN、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−NHC(O)CH3、−N(S(O)2CH3)2、−CH2CH2(アセタミドフェニル)、−CH2CH2(メトキシフェニル)、−CH2CH2(スルファモイルフェニル)、オキセタニル、ベンジル、およびモルホリニルより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されるか;
(iii)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニルであり、各々、F、−OH、−CN、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−S(C1−3アルキル)、−NO2、−S(O)2(C1−3アルキル)、C1−4ヒドロキシアルキル、−C(C1−3アルキル)(OH)(C3−6シクロアルキル)、−CH2C(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)、−C(O)NH(C1−3アルキル)、−C(O)NH(C1−3重水素アルキル)、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−3アルキル)、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、およびチアゾリルより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されるか;
(iv)テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々、−OH、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)(C1−4アルキル)、−S(O)2(C1−4アルキル)、−S(O)2NH(C1−4アルキル)、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−O(C1−3アルキレニル)N(C1−3アルキル)2、−CH2(モルホリニル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペラジニル、メトキシピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、メチルスルホニルアゼチジニル、および−C(O)(メチルスルホニルアゼチジニル)より選択される0ないし1個の置換基で置換されるか;または
(v) ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オール、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、または1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンであり;および
R2は
(i)C1−7アルキルまたはC2−6アルケニルであり、各々、F、−OH、−CN、−(C1−4アルキレニル)O(C1−4アルキル)、−(C1−4アルキレニル)O(C1−4フルオロアルキル)、−(C1−6アルキレニル)NH2、−(C1−6アルキレニル)S(O)2(C1−3アルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)NH(C1−3アルキル)、または−(C1−6アルキレニル)NHC(O)(C1−4フルオロアルキル)より独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されるか;
(ii)(C1−4アルキレニル)Ryであり、ここでRyはC3−6シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルであって、各々、F、−OH、およびC1−3アルキルより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されるか;
(iii)C3−6シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々、F、−OH、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、−C(O)(C1−3アルキル)、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、−C(O)(C1−3シアノアルキル)、−C(O)O(C1−3アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)、−C(O)(ジフルオロフェニル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−NH(C1−3フルオロアルキル)、−NH(オキセタニル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−3フルオロアルキル)、−NHC(O)(C3−6シクロアルキル)、−NHC(O)(フルオロフェニル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、イミダゾリル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、クロロピリミジニル、およびメトキシピリミジニルより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されるか;
(iv)アダマンタニル、ヒドロキシアダマンタニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、またはヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるか;または
(v)フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはインダゾリルであり、各々、F、Cl、−OH、−CN、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4シアノアルキル、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−(C1−3アルキレニル)O(C1−3アルキル)、−(C1−3アルキレニル)O(C1−3フルオロアルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)S(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2、−S(O)2(C1−3アルキル)、ピラゾリル、メチルピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、エチルテトラゾリル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびテトラヒドロピラニルより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換される]
で示される少なくとも1つの化合物またはその塩を提供する。
HETが
Raが、H、F、Cl、Br、−CN、−OH、−CH3、−CHF2、−OCH3、−NH2、−N(CH3)2、−NHCH2CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OH、−NHCH2CHFC(CH3)2OH、−C(O)NH2、−CH2NHC(O)CH2CH2CH3、−CH2NHC(O)CH(CH3)2、−CH2NHC(O)CH2CH(CH3)2、−CH2NHC(O)CH2C(CH3)3、−CH2NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2、−CH2NHC(O)CH2C(CH3)2OH、−CH2NHC(O)NHCH2CH2CH3、−CH2NHC(O)NHCH2CH2CH2CH3、−CH2NHC(O)NHCH2(フェニル)、−CH2NHC(O)N(CH2CH3)2、−CH2NHC(O)OCH2CH3、−CH2NHC(O)OCH2CH(CH3)2、−CH2NHC(O)(シクロプロピル)、−CH2NHC(O)(テトラヒドロフラニル)、−CH2NHC(O)CH2(シクロペンチル)、−CH2NHC(O)CH2(シクロヘキシル)、−CH2NHC(O)CH2(テトラヒドロピラニル)、−CH2NHC(O)CH2(フェニル)、−NHC(O)CH3、ヒドロキシピロリジニル、またはピリダジニルであり;
Rbが、H、または−NH2であり;
R1が
(i)−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CHFCH3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2CHFCH(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2F、−CH2CH2CH(OH)CH3、−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFCH(CH3)OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2CH3)2OH、−CH2CHFC(シクロプロピル)2(OH)、−CH2CHFCH(OH)CH(CH3)2、−CH2CH2OCH2CH3、−(CH2)3OCH(CH3)2、−(CH2)3OC(CH3)3、−CH2CHFCH2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCD3、−CH2CHFC(CH3)2OCHF2、−CH2CHFC(CH3)2OCH2CH3、−CH2CH2C(O)OCH3、−CH2CH2NHC(O)C(CH3)2OC(O)CH3、−CH2CH2NHS(O)2CH3、−CH2CH2CH(CH3)NHS(O)2CH3、−CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3、−CH2CH2P(O)(OCH2CH3)2、−CH2CHFCH(CH3)NHCH(CH3)2、−CH2CHFC(O)NHCH3、−CH2CH2C(O)NHCH2CH3、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)CH2OH、または−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2であるか;
(ii)−(C1−3アルキレニル)Rx、−(C1−2フルオロアルキレニル)Rx、−(C1−2アルキレニル)C(O)Rx、−CH2C(O)NHRx、−CH2CHFC(O)Rx、または−CH2CF=(テトラヒドロピラニル)であり、ここでRxはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラゾリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、およびトリアジニルより選択される環状基であって、各環状基はF、−OH、−CH3、−C(CH2)2OH、−OCH3、−C(O)CH2CN、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−NHC(O)CH3、−N(S(O)2CH3)2、−CH2CH2(アセタミドフェニル)、−CH2CH2(メトキシフェニル)、−CH2CH2(スルファモイルフェニル)、オキセタニル、ベンジル、およびモルホリニルより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されるか;
(iii)シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、またはシクロヘキシルであり、各々、F、−OH、−CN、−CH3、−OCH3、−SCH3、−NO2、−S(O)2CH3、−C(CH3)2OH、−C(CH3)(OH)(シクロプロピル)、−CH2C(O)NHCH3、−NHC(O)CH(OH)CH3、−C(O)NHCD3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHS(O)2CH3、ピリジニル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、およびチアゾリルより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されるか;
(iv)テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々、−OH、−OCH3、−CH2CHF2、−C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2OH、−C(O)CH(CH3)2、−S(O)2CH3、−S(O)2CH2CH3、−S(O)2CH(CH3)2、−S(O)2NHCH3、−S(O)2NHCH(CH3)2、−N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH3)2、−CH2(モルホリニル)、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、メトキシピペリジニル、ピリミジニル、メチルスルホニルアゼチジニル、および−C(O)(メチルスルホニルアゼチジニル)より選択される0ないし1個の置換基で置換されるか;または
(v)ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オール、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、または1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンであり;および
R2は
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2OH、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH(OH)CH2CH(CH3)2、−CH2CH(OH)CH(CH3)2、−CH(CH2OH)CH2CH3、−CH(CH2OH)CH(CH3)2、−CH=CHC(CH3)2OH、−CH2CH2CN、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHFCH3、−CH(CH3)CF3、−CH2CH2CF3、−CH(CH3)CH2F、−CH2CH2CH2F、−CH2CHFCH2CH3、−CH2CH2CHFCH3、−CH(CH3)CHFCH3、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)FCH2OH、−CH(CH2F)CH2OH、−CH2CH2OCHF2、−CH2C(CH3)OCHF2、−CH2C(CH3)2OCHF2、−CH2C(CH3)2OCH3、−CH2C(CH3)2CH2NH2、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、−CH2CH2NHS(O)2CH3、または−CH2CH2NHC(O)OC(CH3)2CF3であるか;
(ii)−CH2(アゼチジニル)、−CH2(シクロプロピル)、−CH2(フルオロシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(オキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(オキサゾリル)、−CH2(メチルピリジニル)、−CH2(テトラヒドロピラニル)、−CH2CH2(メチルモルホリニル)−CH(CH3)(シクロプロピル)、−CH2CH2(モルホリニル)、−CH2CH(CH3)(モルホリニル)、または−CH2C(CH3)2(モルホリニル)であるか;
(iii)C3−6シクロアルキル(F、−OH、−CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−C(O)NH2、−C(O)NHCH(CH3)2、−NH2、−NHCH2CF3、−NH(オキセタニル)、−NHC(O)CHF2、−NHC(O)(シクロプロピル)、−NHC(O)(フルオロフェニル)、およびイミダゾリルより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換される);アゼチジニル(−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OC(CH3)3、−S(O)2CH3、フルオロピリミジニル、またはクロロピリミジニルで置換される);テトラヒドロフラニル(Fおよび−OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換される);ピロリジニル(−C(O)CH3、−C(O)CH2CF3、−C(O)CH2CN、−C(O)OCH3、−S(O)2CH3、−C(O)(ジフルオロフェニル)、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびメトキシピリミジニルより選択される0ないし1個の置換基で置換される);ピペリジニル(−S(O)2CH3、フェニル、またはフルオロピリミジニルで置換される);テトラヒドロピラニル;フルオロテトラヒドロピラニル、またはオキセタニルであるか;
(iv)アダマンタニル、ヒドロキシアダマンタニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、またはヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるか;あるいは
(v)フェニル(F、−OH、−CN、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−OCH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、−NHC(O)S(O)2CH3、−S(O)2NH2、ピラゾリル、メチル ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、およびエチルテトラゾリルより独立して選択される1ないし2個の置換基で置換される);ピラゾリル(−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHFCH3、−CH2CH2CH2F、−CH2C(CH3)2F、−CH2CF2CH3、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CH(CH3)OCHF2、−CH2CH2CN、−C(O)NHCH2CH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびテトラヒドロピラニルより独立して選択される1ないし2個の置換基で置換される);メチルチアジアゾリル、ヒドロキシプロピルチアゾリル;またはインダゾリルである
化合物、あるいはその塩を提供する。
該ヘテロアリールが、各々、RaおよびRbで置換され;ならびにR1、R2、Ra、およびRbが第1の態様にて定義されるとおりである、化合物、あるいはその塩を提供する。この実施態様に、Qが
R1が、
(i)−CH2CHFC(CH3)2F、−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFCH(CH3)OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−(CH2)3OCH(CH3)2、−(CH2)3OC(CH3)3、−CH2CHFCH2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCD3、−CH2CHFC(CH3)2OCH2CH3、−CH2CH2NHC(O)C(CH3)2OC(O)CH3、−CH2CH2NHS(O)2CH3、−CH2CHFCH(CH3)NHCH(CH3)2、または−CH2CHFC(O)NHCH3であるか;
(ii)(C1−2フルオロアルキレニル)Rx、−CH2C(O)Rx、または−CH2C(O)NHRxであって、ここでRxはシクロプロピル、ピペラジニル、オキセタニル、およびフェニルより選択される環状基であり、各環状基は−OH、−CH3、および−S(O)2NH2より独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されるか;
(iii)シクロペンチルまたはシクロヘキシルであって、各々、F、−OH、−CH3、−SCH3、−NO2、−S(O)2CH3、−C(CH3)2OH、−C(CH3)(OH)(シクロプロピル)、−C(O)NHCD3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)OCH3、ピリジニル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、およびチアゾリルより独立して選択される1ないし2個の置換基で置換されるか;
(iv)−S(O)2CH3で置換されるピペリジニルであるか;あるいは
(v)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オール、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、または1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンであり;および
R2が
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2OH、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH(CH3)CH(OH)CH2CH(CH3)2、−CH=CHC(CH3)2OH、−CH2CF3、−CH2CHFCH3、−CH2CH2CF3、−CH(CH3)CH2F、−CH(CH3)CHFCH3、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH(CH2F)CH2OH、または−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2であるか;
(ii)−CH2(アゼチジニル)、−CH2(フルオロシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(オキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(メチルピリジニル)、−CH2(テトラヒドロピラニル)、−CH2CH2(メチルモルホリニル)−CH(CH3)(シクロプロピル)、または−CH2CH2(モルホリニル)であるか;
(iii)C3−6シクロアルキル(F、−OH、−CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−C(O)NH2、−NH2、−NHCH2CF3、およびイミダゾリルより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換される);アゼチジニル(−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OC(CH3)3、−S(O)2CH3、またはフルオロピリミジニルで置換される);テトラヒドロフラニル(Fおよび−OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換される);ピロリジニル(−C(O)CH3、−C(O)CH2CF3、−C(O)CH2CN、−C(O)OCH3、−S(O)2CH3、およびフルオロピリミジニルより選択される0ないし1個の置換基で置換される);ピペリジニル(−S(O)2CH3、またはフェニルで置換される);テトラヒドロピラニル;フルオロテトラヒドロピラニル;またはオキセタニルであるか;
(iv)アダマンタニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、またはヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるか;あるいは
(v)フェニル(F、−OH、−CN、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−OCH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、−NHC(O)S(O)2CH3、−S(O)2NH2、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、メチル テトラゾリル、およびエチルテトラゾリルより選択される1ないし2個の置換基で置換される);ピラゾリル(−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH2CHF2、およびテトラヒドロピラニルより独立して選択される1ないし2個の置換基で置換される);またはインダゾリルである、
化合物も包含される。
R1が
(i)−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CHFCH3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2CHFCH(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2F、−CH2CH2CH(OH)CH3、−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(シクロプロピル)2(OH)、−CH2CHFCH(OH)CH(CH3)2、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2CHFCH2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCD3、−CH2CHFC(CH3)2OCH2CH3、−CH2CH2C(O)OCH3、−CH2CH2NHS(O)2CH3、−CH2CH2CH(CH3)NHS(O)2CH3、−CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3、−CH2CH2P(O)(OCH2CH3)2、−CH2CHFC(O)NHCH3、−CH2CH2C(O)NHCH2CH3、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)CH2OH、または−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2であるか;
(ii)−(C1−3アルキレニル)Rx、−(C1−2フルオロアルキレニル)Rx、−(C1−2アルキレニル)C(O)Rx、−CH2CHFC(O)Rx、または−CH2CF=(テトラヒドロピラニル)であり、ここでRxがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラゾリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、およびトリアジニルより選択される環状基であり、ここで各環状基がF、−OH、−CH3、−C(CH2)2OH、−OCH3、−C(O)CH2CN、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−NHC(O)CH3、−N(S(O)2CH3)2、オキセタニル、およびベンジルより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されるか;
(iii)シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、またはシクロヘキシルであり、各々、−CN、−CH3、−OCH3、−S(O)2CH3、−C(CH3)2OH、−CH2C(O)NHCH3、−NHC(O)CH(OH)CH3、−C(O)NHCD3、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、および−NHS(O)2CH3より独立して選択される0ないし1個の置換基で置換されるか;
(iv)テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々、−OH、−OCH3、−CH2CHF2、−C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2OH、−C(O)CH(CH3)2、−S(O)2CH3、−S(O)2CH2CH3、−S(O)2CH(CH3)2、−S(O)2NHCH3、−S(O)2NHCH(CH3)2、−N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH3)2、−CH2(モルホリニル)、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、メトキシピペリジニル、ピリミジニル、メチルスルホニルアゼチジニル、および−C(O)(メチルスルホニルアゼチジニル)より選択される置換基で置換されるか;または
(v)ピロロ[2,3−c]ピリジニル、またはテトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンであり;および
R2が
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH(CH3)CH2OH、−CH2CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH(OH)CH(CH3)2、−CH(CH2OH)CH2CH3、−CH(CH2OH)CH(CH3)2、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHFCH3、−CH(CH3)CF3、−CH2CH2CF3、−CH(CH3)CH2F、−CH2CH2CH2F、−CH2CHFCH2CH3、−CH2CH2CHFCH3、−CH(CH3)CHFCH3、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)FCH2OH、−CH2CH2OCHF2、−CH2C(CH3)OCHF2、−CH2C(CH3)2OCHF2、−CH2C(CH3)2OCH3、−CH2C(CH3)2CH2NH2、−CH2CH2NHS(O)2CH3、または−CH2CH2NHC(O)OC(CH3)2CF3であるか;
(ii)−CH2(シクロプロピル)、−CH2(フルオロシクロブチル)、−CH2(オキサゾリル)、または−CH2C(CH3)2(モルホリニル)であるか;
(iii)C3−6シクロアルキル(F、−OH、−CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−C(O)NHCH(CH3)2、−NH2、−NH(オキセタニル)、−NHC(O)CHF2、−NHC(O)(シクロプロピル)、および−NHC(O)(フルオロフェニル)より独立して選択される0ないし3個の置換基で置換される);アゼチジニル(−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、フルオロピリミジニル、またはクロロピリミジニルで置換される);テトラヒドロフラニル(Fより選択される0ないし2個の置換基で置換される);ピロリジニル(−C(O)(ジフルオロフェニル)、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、またはメトキシピリミジニルで置換される);ピペリジニル(フェニルまたはフルオロピリミジニルで置換される);テトラヒドロピラニル;またはオキセタニルであるか;
(iv)ヒドロキシアダマンタニル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、またはヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるか;または
(v)フェニル(F、−CN、トリアゾリル、およびメチルテトラゾリルより独立して選択される1ないし2個の置換基で置換される);ピラゾリル(−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CH2CH2F、−CH2C(CH3)2F、−CH2CF2CH3、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CH(CH3)OCHF2、−CH2CH2CN、−C(O)NHCH2CH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびテトラヒドロピラニルより独立して選択される1ないし2個の置換基で置換される);メチルチアジアゾリル;またはヒドロキシプロピルチアゾリルである、
化合物も包含される。
R1が
(i)−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CHFCH3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2CHFCH(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2F、−CH2CH2CH(OH)CH3、−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFCH(CH3)OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(シクロプロピル)2(OH)、−CH2CHFCH(OH)CH(CH3)2、−CH2CH2OCH2CH3、−(CH2)3OCH(CH3)2、−(CH2)3OC(CH3)3、−CH2CHFCH2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCD3、−CH2CHFC(CH3)2OCHF2、−CH2CHFC(CH3)2OCH2CH3、−CH2CH2C(O)OCH3、−CH2CH2NHC(O)C(CH3)2OC(O)CH3、−CH2CH2NHS(O)2CH3、−CH2CH2CH(CH3)NHS(O)2CH3、−CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3、−CH2CH2P(O)(OCH2CH3)2、−CH2CHFCH(CH3)NHCH(CH3)2、−CH2CHFC(O)NHCH3、−CH2CH2C(O)NHCH2CH3、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)CH2OH、または−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2であるか;
(ii)−(C1−3アルキレニル)Rx、−(C1−2フルオロアルキレニル)Rx、−(C1−2アルキレニル)C(O)Rx、−CH2C(O)NHRx、−CH2CHFC(O)Rx、または−CH2CF=(テトラヒドロピラニル)であり、ここでRxがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラゾリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、およびトリアジニルより選択される環状基であり、ここで各環状基がF、−OH、−CH3、−C(CH2)2OH、−OCH3、−C(O)CH2CN、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−NHC(O)CH3、−N(S(O)2CH3)2、オキセタニル、およびベンジルより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換されるか;
(iii)シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、またはシクロヘキシルであり、各々、F、−OH、−CN、−CH3、−OCH3、−SCH3、−NO2、−S(O)2CH3、−C(CH3)2OH、−C(CH3)(OH)(シクロプロピル)、−CH2C(O)NHCH3、−NHC(O)CH(OH)CH3、−C(O)NHCD3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHS(O)2CH3、ピリジニル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、およびチアゾリルより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換されるか;
(iv)テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々、−OH、−OCH3、−CH2CHF2、−C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2OH、−C(O)CH(CH3)2、−S(O)2CH3、−S(O)2CH2CH3、−S(O)2CH(CH3)2、−S(O)2NHCH3、−S(O)2NHCH(CH3)2、−N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH3)2、−CH2(モルホリニル)、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、メトキシピペリジニル、ピリミジニル、および−C(O)(メチルスルホニルアゼチジニル)より選択される0ないし1個の置換基で置換されるか;または
(v) ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オール、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、または1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンであり;および
R2が
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2OH、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH(OH)CH2CH(CH3)2、−CH2CH(OH)CH(CH3)2、−CH(CH2OH)CH(CH3)2、−CH=CHC(CH3)2OH、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHFCH3、−CH(CH3)CF3、−CH2CH2CF3、−CH(CH3)CH2F、−CH2CH2CH2F、−CH2CHFCH2CH3、−CH2CH2CHFCH3、−CH(CH3)CHFCH3、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)FCH2OH、−CH(CH2F)CH2OH、−CH2CH2OCHF2、−CH2C(CH3)2OCHF2、−CH2C(CH3)2OCH3、−CH2C(CH3)2CH2NH2、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、−CH2CH2NHS(O)2CH3、または−CH2CH2NHC(O)OC(CH3)2CF3であるか;
(ii)−CH2(アゼチジニル)、−CH2(シクロプロピル)、−CH2(フルオロシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(オキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(オキサゾリル)、−CH2(メチルピリジニル)、−CH2(テトラヒドロピラニル)、−CH2CH2(メチルモルホリニル)−CH(CH3)(シクロプロピル)、−CH2CH2(モルホリニル)、または−CH2C(CH3)2(モルホリニル)であるか;
(iii)C3−6シクロアルキル(F、−OH、−CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−C(O)NH2、−C(O)NHCH(CH3)2、−NH2、−NHCH2CF3、−NH(オキセタニル)、−NHC(O)CHF2、−NHC(O)(シクロプロピル)、−NHC(O)(フルオロフェニル)、およびイミダゾリルより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換される);アゼチジニル(−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OC(CH3)3、−S(O)2CH3、フルオロピリミジニル、またはクロロピリミジニルで置換される);テトラヒドロフラニル(Fおよび−OHより独立して選択される0ないし2個の置換基で置換される);ピロリジニル(−C(O)CH3、−C(O)CH2CF3、−C(O)CH2CN、−C(O)OCH3、−S(O)2CH3、−C(O)(ジフルオロフェニル)、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびメトキシピリミジニルより選択される0ないし1個の置換基で置換される);ピペリジニル(−S(O)2CH3、フェニル、またはフルオロピリミジニルで置換される);テトラヒドロピラニル;フルオロテトラヒドロピラニル;またはオキセタニルであるか;
(iv)アダマンタニル、ヒドロキシアダマンタニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、またはヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるか;または
(v)フェニル(F、−OH、−CN、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−OCH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、−NHC(O)S(O)2CH3、および−S(O)2NH2より独立して選択される1ないし2個の置換基で置換される);ピラゾリル(−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CH2CH2F、−CH2C(CH3)2F、−CH2CF2CH3、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2CN、−C(O)NHCH2CH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびテトラヒドロピラニルより独立して選択される1ないし2個の置換基で置換される);メチルチアジアゾリル;ヒドロキシプロピルチアゾリル;またはインダゾリルである、
化合物、あるいはその塩を提供する。
R1は
(i)C1−7アルキル(F、−OH、−OCH3、−OCH(CH3)2、−OC(CH3)3、−C(O)NHCH3、−NH(CH(CH3)2)、−NHS(O)2CH3、−NHC(O)C(CH3)2OC(O)CH3、−C(O)NH(テトラヒドロチオフェン 1,1−ジオキシド)、−OP(O)(OH)2、モルホリン、および−S(O)2NH2で置換されるフェニルより独立して選択される1ないし4個の置換基で置換される)であるか;
(ii)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オール、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、または1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンであるか;または
(iii)C3−6シクロアルキル(F、−OH、−NO2、−CH3、−C(CH3)2OH、−C(O)NH(CH3)、−C(O)NH(CD3)、−C(O)NH(CH2CH3)、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3)、−NHS(O)2CH3、−S(O)2CH3、−SCH3、ピリジン、メチルイミダゾール、メチルピラゾール、およびチアゾールより独立して選択される1ないし3個の置換基で置換される)であり;
R2は
(i)C2−6アルキル(Fおよび−OHより独立して選択される0ないし3個の置換基で置換される)であるか;
(ii)(CH2)0−3−Rxであり、ここでRxはC3−6シクロアルキル、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランであって、各々、F、−OH、および−CH3より選択される0ないし2個の置換基で置換されるか;
(iii)アダマンタン、ベンゾチアゾール、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オールであるか;または
(iv)フェニル(−OH、−CN、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−OCH3、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−NHC(O)CH3、−NHS(O)2CH3、−S(O)2NH2、ピラゾール、トリアゾール、またはメチルテトラゾールで置換される)である、
化合物、あるいはその塩を提供する。
HETが、F、Cl、Br、−OH、−CN、−CH3、−NH2、−N(CH3)2、−NHCH2C(CH3)2OH、−NHC(O)CH3、−NHCH2CH2OH、−C(O)NH2、ヒドロキシピロリジン、およびピリダジンより選択される0または1個の置換基で置換されるピラゾールである、化合物またはその塩を提供する。この実施態様には、HETがピリダジンで置換されるピラゾールである化合物が包含される。この実施態様にはまた、HETが
RaがH、F、Cl、Br、−OH、−CN、−CH3、−NH2、−N(CH3)2、−NHCH2C(CH3)2OH、−NHC(O)CH3、−NHCH2CH2OH、−C(O)NH2、またはヒドロキシピロリジンである、
化合物またはその塩を提供する。
(i)−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFCH(CH3)OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2CH3)2OH、−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2、−CH2CHFC(O)NHCH3、−CH2CHFCH(CH3)NH(CH(CH3)2)、−CH2CHFCH2OCH3、−(CH2)3−O−CH(CH3)2、−(CH2)3−O−C(CH3)3、−CH2CH2−モルホリン、−CH2CH2(フェニル−S(O)2NH2)、−CH2CH2NHC(O)C(CH3)2OC(O)CH3、−CH2CH2NHS(O)2CH3、または−CH2C(O)NH(テトラヒドロチオフェン 1,1−ジオキシド);
(ii)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オール、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、または1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;あるいは
(iii)シクロヘキシル(F、−OH、−NO2、−CH3、−C(CH3)2OH、−C(O)NH(CH3)、−C(O)NH(CD3)、−C(O)NH(CH2CH3)、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3)、−NHS(O)2CH3、−S(O)2CH3、−SCH3、ピリジン、メチルイミダゾール、メチルピラゾール、およびチアゾールより独立して選択される1ないし2個の置換基で置換される)
である、化合物またはその塩を提供する。
HETが
Raが、H、F、Cl、Br、−OH、−CN、−CH3、−NH2、−N(CH3)2、−NHCH2C(CH3)2OH、−NHC(O)CH3、−NHCH2CH2OH、−C(O)NH2、ヒドロキシピロリジン、またはピリダジンであり;
R1が
(i)−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFCH(CH3)OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2CH3)2OH、−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2、−CH2CHFC(O)NHCH3、−CH2CHFCH(CH3)NH(CH(CH3)2)、−CH2CHFCH2OCH3、−(CH2)3−O−CH(CH3)2、−(CH2)3−O−C(CH3)3、−CH2CH2−モルホリン、−CH2CH2(フェニル−S(O)2NH2)、−CH2CH2NHC(O)C(CH3)2OC(O)CH3、−CH2CH2NHS(O)2CH3、または−CH2C(O)NH(テトラヒドロチオフェン 1,1−ジオキシド);
(ii)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オール、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、または1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン;あるいは
(iii)シクロヘキシル(F、−OH、−NO2、−CH3、−C(CH3)2OH、−C(O)NH(CH3)、−C(O)NH(CD3)、−C(O)NH(CH2CH3)、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3)、−NHS(O)2CH3、−S(O)2CH3、−SCH3、ピリジン、メチルイミダゾール、メチルピラゾール、およびチアゾールより独立して選択される1ないし2個の置換基で置換される)であり;
R2が
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CF3、−CH(CH3)CH2F、−CH(CH3)CHF(CH3)、−CH(CH3)CH2CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、−CH(CH2F)CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH;
(ii)テトラヒドロピラン、フルオロテトラヒドロピラン、−CH2(フルオロシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(オキセタン)、−CH2(メチルオキセタン)、またはC3−6シクロアルキル(F、−OH、および−CH3より独立して選択される0ないし3個の置換基で置換される);
(iii)アダマンタン、ベンゾチアゾール、またはビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オール;または
(iv)フェニル(−OH、−CN、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−OCH3、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−NHC(O)CH3、−NHS(O)2CH3、−S(O)2NH2、ピラゾール、トリアゾール、およびメチルテトラゾールより選択される1個の置換基で置換される)
である、化合物またはその塩を提供する。
RaがF、Cl、Br、−OH、−CN、または−CH3であり;
R1が−CH2CHFCH(CH3)OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2CH3)2OH、または−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2であり;および
R2が−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、または−CH2CH2CH(CH3)2である、
化合物またはその塩を提供する。
RaがH、F、Cl、−CN、−CH3、または−C(O)NH2であり;
R1が−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2、−CH2CHFC(O)NHCH3、またはシクロヘキシル(−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、または−S(O)2CH3で置換される)であり;
R2がC3−6シクロアルキル(F、−OH、および−CH3より独立して選択される0ないし3個の置換基で置換される)である、
化合物またはその塩を提供する。
RaがF、Cl、Br、−OH、−CN、または−CH3であり;
R1が−CH2CHFCH(CH3)OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2CH3)2OH、または−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2であり;および
R2が−CH(CH3)2である、
化合物またはその塩を提供する。
Xが−CHまたはNであり;
RaがClまたは−CNであり;
R1が−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、または−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2であり;および
R2が−CH(CH3)2である、
化合物またはその塩を提供する。
ロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(54);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(55);(R)−4−((3−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(56);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(57);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−スルファモイルフェネチル)ニコチンアミド(58);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(59);(R)−4−((4−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(60);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(61);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((トランス)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(62);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ニコチンアミド(63);(R)−4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(64);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1−フルオロシクロブチル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(65);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((3−シアノフェニル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(66);(R)−4−((4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(67);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(68);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(69);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(70);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(71);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((2S)−3−フルオロブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(72);N−(2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(73);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(74);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(75);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(76);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ニコチンアミド(77);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(78);6−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(79);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(80);4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(81);N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(82);N−((トランス)−4−アセタミドシクロヘキシル)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(83);N−((トランス)−4−アセタミドシクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(84);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(85);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(86);N−((トランス)−4−アセタミドシクロヘキシル)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド(87);N−((トランス)−4−アセタミドシクロヘキシル)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(88);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−N−((1r,4S)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(89);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(90);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(91);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(92);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(93);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−((トランス)−4−((2H3)メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(94);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−ニトロシクロヘキシル)ニコチンアミド(95);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(96);((トランス)−4−(6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバミン酸メチル(97);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(98);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(99);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(エチルアミノ)−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(100);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルチオ)シクロヘキシル)ニコチンアミド(101);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(102);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(103);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(104);4−((3−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(105);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(106);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロテ
トラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(107);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(108);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(109);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(110);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(111);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(112);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(113);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(114);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(115);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(116);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(117);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(118);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(119);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(120);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(121);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−N−((1R,4S)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(122);(R)−1−(4−(エチルアミノ)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシアミド(123);(R)−1−(4−(シクロブチルアミノ)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシアミド(124);酢酸1−((2−(6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)エチル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル(125);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(126);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(127);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(128);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((2R)−2−フルオロ−3−(イソプロピルアミノ)ブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(129);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((2R)−2−フルオロ−3−(イソプロピルアミノ)ブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(130);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(131);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)ニコチンアミド(132);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(133);(R)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ニコチンアミド(134);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(135);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(136);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(137);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(138);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(139);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(140);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(141);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド:ジアステレオマー1(142);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド:ジアステレオマー2(143);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ニコチンアミド(144);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(145);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(146);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド(147);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(148);(R)−N−(3−エチル−2−フルオロ−3−ヒドロキシペンチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ニコチンアミド(149);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(150);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(151);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(152);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(5−ヒドロキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(153);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ニコチンアミド(154);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(155);(R)−4−(シクロプロピルアミノ)−6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(156);(R)−6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(157);(R)−6−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(158);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(159);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロ
ピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(160);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(161);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−((2H3)メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(162);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−フルオロシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(163);N−((トランス)−4−アセタミドシクロヘキシル)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(164);N−(2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(165);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド(166);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(167);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−(ピリダジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(168);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(169);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(9H−プリン−9−イル)ニコチンアミド(170);(R)−6−(2−アミノ−9H−プリン−9−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(171);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(172);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(173);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(174);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(175);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(176);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(177);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(178);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(179);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−フルオロ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(180);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(181);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(182);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(183);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)ニコチンアミド(184);(R)−6−(2−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(185);(R)−6−(2−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(186);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(187);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(188);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(189);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(190);および(R)−4−(6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−イル二水素ホスファートより選択される。
a=14.86Å
b=5.41Å
c=14.93Å
α=90.0°
β=115.7°
γ=90.0°
空間群:P21
実施例133の分子/非対称単位:2
単位格子中の分子の体積/数=540Å3
密度(計算値)=1.308g/cm3
ここで、形態N−1の単位格子パラメータは約296Kの温度で測定される。
a=36.08Å
b=6.72Å
c=22.77Å
α=90.0°
β=125.3°
γ=90.0°
空間群:C2
実施例133の分子/非対称単位:1
単位格子中の分子の体積/数=564Å3
密度(計算値)=1.253g/cm3
ここで、形態N−2の単位格子パラメータは296Kの温度で測定される。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解され得る。理由を明確にするために、別の実施態様との関連でその前後に記載される本発明の特定の特徴も組み合わされて、単一の実施態様を形成してもよいと理解されるべきである。反対に、理由を簡潔にするために、単一の実施態様との関連で記載される本発明の種々の特徴はそのサブコンビネーションを形成するように組み合わされてもよい。典型的な、または好ましい例としての本明細書に記載の実施態様は、例示であり、発明を限定するものではないものとする。
a)Wermuth, C.G.ら、The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press, (1996);
b)Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier (1985);
c)Bundgaard, H., Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途(Design and Application of Prodrugs)」, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krogsgaard−Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers (1991);および
d)Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003)
に記載される。
本発明の化合物は有機合成の分野における当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野にて公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者によって認識されるようにそれに変化を加えて合成され得る。好ましい方法は、限定されるものではないが、下記の方法を包含する。本明細書にて引用される文献はすべてその内容が出典明示により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物、および本発明の化合物の調製に使用される中間体は、以下の実施例に示される操作および関連する操作を用いて調製され得る。これらの実施例に使用される方法および条件、およびこれらの実施例にて調製される実際の化合物は、限定することを意図ととはせず、本発明の化合物がどのように調製され得るかを説明することを意図とする。これらの実施例にて使用される出発材料および試薬が、本明細書に記載の操作によって調製されていない場合、それらは、一般には、商業的に入手可能であるか、または化学文献に報告されており、化学文献に記載の操作を用いることで調製されてもよい。発明は以下の実施例にてさらに定義される。実施例は単なる例示として提供されることを理解すべきである。当業者は、上記の記載と、実施例とから、発明の本質的特徴を確認することができ、発明の精神および範囲を逸脱することなく、本発明を種々の使用および条件に適応させるのに種々の変形および修飾を行うことができる。その結果、本発明は下記の本明細書に開示される例示としての実施例によって限定されるものではなく、むしろ本明細書に添付の特許請求の範囲により規定されるものである。
PrettPhosプレ触媒=[2−(2−アミノエチル)フェニル](クロロ)パラジウム;ジシクロヘキシル({3,6−ジメトキシ−2−[2,4,6−トリス(プロパン−2−イル)フェニル]フェニル})ホスファン
Bn=ベンジル
(BOC)2O=ジ(tert−ブトキシカルボニル)エーテル
BOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート
ブライン=塩化ナトイウム飽和水溶液
DAST=(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド
DCM=ジクロロメタン
DIPRA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et=エチル
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
h=時間
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
LCMS=液体クロマトグラフィー−質量スペクトロスコピー
MeCN=アセトニトリル
MeOH=メタノール
MTBE=メチルt−ブチルエーテル
NaHCO3(水性)=炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
n−BuLi=n−ブチルリチウム
NH4OAc=酢酸アンモニウム
Pd2(dba)3=トリス−(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
PyBOP=ブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート
t−BuOH=tert−ブタノール
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Xantphos=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン
方法A:サンファイア(SunFire)C18(4.6x150mm)、3.5μ、移動相A:95:5 水/MeCN、0.05%TFA;移動相B:95:5 MeCN/水、0.05%TFA;1mL/分、12分間の勾配
6−クロロ−4−(シクロプロピルアミノ)ニコチン酸エチル
6−クロロ−4−(シクロプロピルアミノ)ニコチン酸
6−クロロ−4−(((1S)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチン酸エチル
6−クロロ−4−((1S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸
6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1S)−3−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−4−((1S)−3−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸エチル
6−クロロ−4−((1S)−3−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチン酸
6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1S)−3−フルオロシクロヘキシルアミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−4−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)ニコチン酸エチル
6−クロロ−4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチン酸
6−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−4−((1R)−2−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチン酸エチル
(R)−6−クロロ−4−(2−オキソシクロペンチルアミノ)ニコチン酸エチル
(R)−6−クロロ−4−(2,2−ジフルオロシクロペンチルアミノ)ニコチン酸エチル
6−クロロ−4−((1S)−3−ヒドロキシシクロペンチルアミノ)ニコチン酸エチル
6−クロロ−4−((1S)−3−フルオロシクロペンチルアミノ)ニコチン酸エチル
(S)−6−クロロ−4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチン酸エチル
(S)−6−クロロ−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチン酸エチル
(S)−6−クロロ−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチン酸
6−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド
(R)−6−クロロ−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
3−ビニルオキセタン−3−オール
3−(ベンジルオキシ)−3−ビニルオキセタン
3−(ベンジルオキシ)−3−(オキシラン−2−イル)オキセタン
2−アジド−1−(3−(ベンジルオキシ)オキセタン−3−イル)エタノール
3−(2−アジド−1−フルオロエチル)−3−(ベンジルオキシ)オキセタン
(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)カルバミン酸tert−ブチル
3−(2−アミノ−1−フルオロエチル)オキセタン−3−オール・TFA塩
1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン−2−カルボニトリル
4−(2−アミノエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール
6−クロロ−N−(2−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
4−ニトロ−1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール
1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン
(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−オール
(R)−6−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(100mg、0.315ミリモル)および1H−インドール−5−カルボニトリル(44.7mg、0.315ミリモル)の1,4−ジオキサン(5mL)中溶液に、Cs2CO3(308mg、0.944ミリモル)およびXantphos(72.8mg、0.126ミリモル)を添加した。反応容器にN2を20分間パージし、Pd2(dba)3(115mg、0.126ミリモル)を加え、再び5分間パージした。該容器を密封した管中にて110℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、セライト(登録商標)を通して濾過し、EtOAc(50mL)で希釈した。その粗混合物を水(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥させた。濾過した溶液を濃縮して粗化合物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%EtOAc)に付して精製し、(R)−6−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(20mg、収率15%)を得た。LCMS 424.2(M+H)+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.75(t,J=5.60Hz,1H)、8.62(s,1H)、8.57(d,J=8.00Hz,1H)、8.52(d,J=8.80Hz,1H)、8.26(d,J=3.60Hz,1H)、8.19(d,J=1.20Hz,1H)、7.62(dd,J=1.60、8.80Hz,1H)、6.87−6.89(m,2H)、4.84(s,1H)、4.37(ddd,J=2.00、9.20、49.20Hz,1H)、3.95−4.00(m,1H)、3.62−3.78(m,1H)、3.40−3.45(m,1H)、1.23(d,J=6.00Hz,6H)、1.18(d,J=6.80Hz,6H);LC/MS:424.2(M+H);HPLC rt 9.47分、条件A
6−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルチオ)シクロヘキシル)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
4−((3−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド
N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド
(R)−1−(4−(エチルアミノ)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシアミド
(R)−1−(4−(シクロブチルアミノ)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシアミド
酢酸1−((2−(6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)エチル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((2R)−2−フルオロ−3−(イソプロピルアミノ)ブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((2R)−2−フルオロ−3−(イソプロピルアミノ)ブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド
(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)ニコチンアミド
(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
1.15グラムの(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドの水(18mL)中スラリーに、アセトン(2mL)を添加した。該混合物を室温で18時間攪拌した。細かな白色固体を濾過で集め、水で濯いだ。乾燥後、1.10g(96%回収)の実施例133を白色結晶固体として得た。
実施例133(25mg)を60−70℃で2−プロパノール(2.5ml)に溶かした。その飽和溶液を冷却して針型結晶(needle shaped crystal)を得た。
(R)−6−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−(ピリダジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド
(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(9H−プリン−9−イル)ニコチンアミド
(R)−6−(2−アミノ−9H−プリン−9−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
少量のシス異性体の生成物が8%の収率で得られた。
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
別のHPLCフラクションはシス異性体を含有し、それも収率20%で単離された。
6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(S)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)ニコチンアミド
(R)−6−(2−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−6−(2−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−リン酸二水素4−(6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−イル
(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩
実施例133、(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(45mg、0.106ミリモル)のアセトニトリル(5mL)中溶液を−20℃に冷却した。HCl/ジエチルエーテル(0.106mL、0.106ミリモル)を添加した。その混合物を2分間攪拌し、次に−50℃に冷却した。水(5mL)を添加し、該混合物を凍結させた。溶媒を凍結乾燥により除去し、(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩(40mg、収率81%)を灰白色粉末として得た。
(R)−4−(sec−ブチルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(9.2mg)およびPd2(dba)3(7.3mg)のトルエン/ジオキサン(5:1、0.5mL)中混合物をN2でパージし、密封して120℃で5分間加熱し、次に室温に冷却した。(R)−4−(sec−ブチルアミノ)−6−クロロ−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリルおよびK3PO4の1,4−ジオキサン(0.5mL)中分離した混合物にN2をパージした。予め成形された結晶を加え、その混合物N2でパージし、110℃で4時間加熱した。反応混合物を冷却し、該生成物をプレパラティブHPLCに付して直接精製し、(R)−4−(sec−ブチルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(7.6mg、収率11%)を得た。LCMS 422.22、RT 1.56分、条件E;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.02(d,J=14.8Hz,2H)、8.68−8.48(m,4H)、7.31(s,1H)、4.39(s,1H)、3.64−3.50(m,2H)、3.36(m,1H)、1.74−1.50(m,4H)、1.20(d,J=6.4Hz,3H)、1.15(s,6H)、0.93(t,J=7.4Hz,3H)
(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド
加熱用バイアルにおいて、(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(34.5mg、0.104ミリモル)、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−6−カルボニトリル(15mg、0.104ミリモル)および三塩基性リン酸カリウム粉末(66.3mg、0.312ミリモル)のジオキサン(2mL)中混合物を窒素を5分間吹き込むことで脱気処理に供した。密封した分離バイアルにおいて、Pd2(dba)3(4.76mg、5.20マイクロモル)およびテトラメチルt−BuXPhos(6.00mg、0.012ミリモル)のトルエン/ジオキサン(5:1、0.2mL)中脱気処理に供した攪拌混合物を120℃で5分間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を反応混合物を含有するバイアルに移した。該バイアルを密封し、その反応混合物を80℃で4時間加熱し、その時点でにLCMSよれば反応混合物は反応が終了していると判断された。反応混合物を酢酸エチル(2mL)で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をHPLCに付して精製し、(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(13mg、収率26%)を得た。LCMS 440.3(M+H)+;HPLC RT 1.24分、条件E;1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.38(s,1H)、9.07(d,J=4.7Hz,1H)、9.00(d,J=1.7Hz,1H)、8.91(t,J=5.2Hz,1H)、8.87(d,J=1.3Hz,1H)、8.66(s,1H)、7.64(s,1H)、5.00(t,J=6.7Hz,2H)、4.81−4.73(m,1H)、4.57(t,J=6.2Hz,2H)、4.44(d,J=8.1Hz,1H)、4.35(d,J=7.7Hz,1H)、3.84−3.66(m,1H)、1.19(d,J=6.4Hz,7H)
(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
(R)−6−クロロ−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(0.1g、0.25ミリモル)および1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリル(0.043g、0.3ミリモル)の1,4−ジオキサン中溶液に、Xantphos(0.057g、0.1ミリモル)、K2CO3(0.102g、0.74ミリモル)、LiCl(10.45mg、0.246 5ミリモル)、およびZnCl2(6.72mg、0.05ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素でパージし、トリス(ジベンジリデン)ジパラジウム(0.090g、0.1ミリモル)を添加した。反応混合物を窒素で10分間再びパージした。その反応容器を密封し、110℃で加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)を通し、1:1 メタノールおよびジクロロメタンを用いて濾過し、1.5N HClおよび酢酸エチルで抽出した。水層を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル(3回)で抽出した。有機抽出液を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ついで無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色固体を得た。生成物をカラムクロマトグラフィーに付して精製し、(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(10mg、収率8%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ=10.04(s,1H)、9.09−8.95(m,3H)、8.75(s,1H)、8.64(s,1H)、8.02(s,1H)、7.69(s,1H)、7.65(s,1H)、6.55−6.13(m,1H)、4.87(s,1H)、4.67(td,J=15.2、3.8Hz,2H)、4.52−4.30(m,1H)、3.89−3.66(m,1H)、3.51−3.39(m,1H)、1.19(dd,J=5.3、1.3Hz,6H);LCMS m/z 514.2(M+H)
6−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)−N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(100mg、0.283ミリモル)、1H−インドール−5−カルボニトリル(60.3mg、0.424ミリモル)のジオキサン(10mL)および水(1mL)中溶液に窒素を2分間パージした。Xantphos(65.4mg、0.113ミリモル)、Cs2CO3(368mg、1.130ミリモル)およびPd2(dba)3(104mg、0.113ミリモル)を添加し、該容器に窒素を5分間パージした。反応物に栓をし、110℃で16時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、10%MeOH/CHCl3に溶かした。材料をセライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮した。該生成物をプレパラティブTLC(50%EtOAc:PE)に付して精製し、所望の生成物(20mg、収率14%)を得た。HPLC RT 9.33分、条件B;LCMS m/z 458.2(M+H);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 8.64−8.47(m,3H)、8.29(d,J=7.5Hz,1H)、8.25(d,J=3.5Hz,1H)、8.19(d,J=1.0Hz,1H)、7.61(dd,J=8.8、1.8Hz,1H)、6.91−6.81(m,2H)、4.03(s,1H)、3.96(d,J=7.5Hz,1H)、3.76−3.62(m,1H)、1.96−1.79(m,4H)、1.40−1.01(m,17H)
(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(0.1g、0.240ミリモル)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、3a,7a−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリル(0.035g、0.240ミリモル)およびXantphos(0.056g、0.096ミリモル)を添加した。混合物を10分間脱気処理に供した。K2CO3(0.133g、0.959ミリモル)およびPd2(dba)3(0.088g、0.096ミリモル)を添加した。混合物を15分間脱気処理に供し、次に110℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮して溶媒を除去した。粗材料をコンビフラッシュ(シリカゲル)に付して精製し、ついでプレパラティブHPLCに付して精製し、(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(8mg、収率6%)を白色固体として得た。HPLC RT 7.10、条件B;LCMS 525.2(M+H);1H NMR(400MHz、DMSO) δ=12.10−11.80(m,1H)、9.29−9.14(m,1H)、9.11−9.06(m,1H)、9.06−9.02(m,1H)、8.92−8.87(m,1H)、8.73−8.68(m,1H)、7.66−7.62(m,1H)、7.32−7.19(m,1H)、7.08−6.94(m,1H)、5.64−5.52(m,1H)、4.92−4.85(m,1H)、4.54−4.32(m,1H)、3.93−3.72(m,1H)、3.57−3.42(m,1H)、1.53(s,6H)、1.24−1.16(m,6H)
6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(65mg、0.147ミリモル)、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリル(21.25mg、0.147ミリモル)、Xantphos(85mg、0.147ミリモル)およびNa2CO3(46.9mg、0.442ミリモル)の1,4−ジオキサン(8mL)中攪拌溶液を窒素で5分間脱気処理に供し、次にPd2(dba)3(67.5mg、0.074ミリモル)を添加した。混合物を窒素で5分間さらに脱気処理に供し。次に該反応混合物を密封管において110℃で12時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、プレパラティブHPLCに付して直接精製し、6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(9mg、収率11%)を得た。HPLC RT 1.14分、条件D;LCMS 549.2(M+H);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.08−9.02(m,2H)、8.90−8.82(m,2H)、8.70−8.64(m,2H)、8.46(s,2H)、7.47(s,1H)、4.83(s,1H)、4.47−4.25(m,2H)、3.93(dd,J=11.5、6.0Hz,1H)、3.81−3.56(m,3H)、3.54−3.35(m,2H)、2.48−2.36(m,1H)、2.10(dd,J=12.3、7.3Hz,1H)、1.16(dd,J=6.3、1.3Hz,6H)
6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド・TFA塩
加熱用バイアルにおいて、6−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(30mg、0.087ミリモル)、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリル(15.01mg、0.104ミリモル)および三塩基性リン酸カリウム(55.3mg、0.260ミリモル)のジオキサン(2mL)中混合物を窒素を5分間吹き込むことで脱気処理に供した。密封した分離バイアルにて、Pd2(dba)3(3.97mg、4.34マイクロモル)およびテトラメチルt−XPhos(5.00mg、10.41マイクロモル)の脱気処理に供したトルエン/ジオキサン(5:1 0.2mL)中攪拌混合物を120℃で5分間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を反応混合物を含有するバイアルに移した。該バイアルを密封し、反応混合物を80℃で4時間加熱し。次に室温で一夜攪拌した。混合物を濾過し、濾液を高真空下で濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCに付して直接精製し、6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド・TFA塩(37mg、収率76%)を得た。HPLC RT 1.11分、条件E;LCMS 454.3(M+H);LCMS 346.1(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.09(s,1H)、9.04(s,1H)、8.93(m,1H)、8.70(s,1H)、8.67(s,1H)、7.48(s,1H)、4.43(d,J=8.1Hz,1H)、4.33(d,J=8.1Hz,1H)、4.26(brs,1H)、3.94(dd,J=9.1、5.4Hz,1H)、3.88(q,J=7.5Hz,1H)、3.82−3.74(m,2H)、3.69(d,J=6.4Hz,1H)、3.48−3.35(m,1H)、2.41−2.31(m,1H)、1.94−1.82(m,1H)、1.18(d,J=7.1Hz,6H)
6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド・TFA塩
加熱用バイアルにおいて、6−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(99645−090−01)(30mg、0.087ミリモル)、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリル(12.50mg、0.087ミリモル)、三塩基性リン酸カリウム(55.3mg、0.260ミリモル)のジオキサン(2mL)中混合物を、窒素を5分間吹き込むことで、脱気処理に供した。密封した分離バイアルにおいて、Pd2(dba)3(3.97mg、4.34マイクロモル)およびテトラメチルt−BuXPhos(5.00mg、10.41マイクロモル)の脱気処理に供したトルエン/ジオキサン(5:1、0.2mL)中攪拌混合物を120℃で5分間加熱した。室温に冷却した後、この溶液を反応混合物を含有するバイアルに移した。バイアルを密封し、80℃で4時間加熱し、室温で一夜維持した。該混合物を濾過し、濾液を高真空下で濃縮した。生成物をプレパラティブHPLCに付して直接精製し、6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド・TFA塩(49mg、収率85%)を得た。HPLC RT 1.12分、条件E;LCMS 454.3(M+H);1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δ 9.10(s,1H)、9.04(s,1H)、9.01−8.91(m,1H)、8.71(s,1H)、8.66(s,1H)、7.52(s,1H)、4.42(d,J=9.1Hz,1H)、4.32(d,J=9.1Hz,1H)、4.26(brs,1H)、3.94(dd,J=9.1、5.4Hz,1H)、3.88(q,J=7.4Hz,1H)、3.82−3.74(m,2H)、3.73−3.65(m,1H)、3.48−3.35(m,1H)、2.41−2.32(m,1H)、1.89(dd,J=7.9、4.5Hz,1H)、1.18(d,J=7.1Hz,7H)
(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(100mg、0.269ミリモル)のジオキサン(5mL)中溶液に、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリル(46.5mg、0.323ミリモル)、Xantphos(93mg、0.161ミリモル)およびNa2CO3(86mg、0.807ミリモル)を添加した。該混合物を10分間脱気処理に供し、Pd2(dba)3(99mg、0.108ミリモル)を加えた。該混合物を再度10分間脱気処理に供した。次に反応混合物をマイクロ波バイアルにおいて100℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、小パッドのセライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を濃縮し、その粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、24gのシリカゲルカラムを通し、溶出液として(1−6%)MeOH:CHCl3を用いて精製した。その生成物をプレパラティブHPLCでさらに精製し、(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(30mg、収率21%)を得た。HPLC RT 7.05分、条件A;LCMS 480.2(M+H);1H NMR(400MHz、DMSO−d6) δ 9.04−9.02(m,2H)、8.84(t,J=5.60Hz,1H)、8.71(t,J=5.60Hz,1H)、8.66(d,J=3.20Hz,2H)、7.40(s,1H)、4.85(s,1H)、4.38(ddd,J=2.00、9.20、49.20Hz,1H)、3.85−3.67(m,1H)、3.57(q,J=6.80Hz,2H)、3.50−3.39(m,1H)、2.74−2.66(m,2H)、1.19−1.15(m,6H)
6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,4S)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(50mg、0.120ミリモル)のジオキサン(10mL)中攪拌溶液に、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボニトリル(17.33mg、0.120ミリモル)、Xantphos(27.8mg、0.048ミリモル)およびNa2CO3(51.0mg、0.481ミリモル)を添加した。該混合物を3分間窒素を用いて脱気処理に供した。次に、Pd2(dba)3(44.0mg、0.048ミリモル)を加え、該混合物を窒素で5分間脱気処理に供した。反応容器を密封し、その混合物を110℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、セライト(登録商標)を通して10%MeOH/CHCl3を用いて濾過し、濃縮した。残渣をプレパラティブHPLCに付して精製し、6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,4S)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(5mg、収率8%)を淡黄色固体として得た。HPLC RT 1.34分、条件C;LCMS 524.2(M+H);1H NMR(400MHz、MeOD4) δ 8.99(d,J=2Hz、1H)、8.84(d,J=2Hz、1H)、8.53(m,1H)、7.78(s,1H)、4.39(dd,J=9.2、2.0Hz,1H)、3.87(m,1H)、3.51(m,2H)、2.31(m,2H)、2.02(m,2H)、1.40(m,5H)、1.35(s,6H)、1.31(s,6H)
本発明の化合物の薬理学的特性は多数の生物学的アッセイを用いて確かめることができる。以下に示される例示としての生物学的アッセイを本発明の化合物を用いて実施した。
該アッセイは底部がU字型の384ウェルプレートにおいて実施された。最終アッセイ容量は、酵素と基質(蛍光標識されたペプチドおよびATP)およびアッセイバッファー(20mM HEPES pH7.2、10mM MgCl2、0.015%Brijおよび4mM DTT)中の試験化合物を15μLで添加して調製した30μLであった。IRAK4を基質および試験化合物と合わせることで反応を開始させた。その反応混合物を室温で60分間インキュベートし、30mM EDTA(45μL)を各サンプルに添加することで反応を終えた。反応混合物は、キャリパー・ラブチップ(登録商標)(Caliper LABCHIP)3000(Caliper, Hopkinson, MA)で、蛍光基質とリン酸化生成物とを電気泳動による分離に付すことで解析された。阻害データは、100%阻害についての非酵素制御反応と、0%阻害についてのベヒクルだけの反応とを比較することが計算された。該アッセイにおける試薬の最終濃度はATP、500μM;FL−IPTSPITTTYFFFKKKペプチド、1.5μM;IRAK4、0.6nM;およびDMSO、1.6%であった。
抗凝固剤EDTA含有のヒト血液(2.5mM)をフィコール(FICOLL)(登録商標)上で遠心分離に供することでそれから末梢血単核細胞(PBMC)がグラジエントで単離された。PBMC(250000個細胞/ウェル)をアッセイ培地(10%熱不活化FCSを含むRPMI)にて、5%CO2インキュベーター中にて、化合物と一緒に37℃で30分間培養した。化合物での前処理に付した後、細胞を10μg/mlのリポタイコ酸(Invivogen, San Diego, CA)、TLR2アゴニストで5時間刺激した。培養の最後に、プレートを1800rpmで10分間遠心分離に供し、細胞をペレットにした。上澄を収集し、ELISA(BD Biosciences, San Jose, CA)によりIL−6レベルについて分析した。
0.025μMよりも低いIRAK IC50阻害値を示した。
単結晶x線回折データはブルカー(Bruker)APEXIIシステム(Bruker-AXS, Germany)を密封管X線源(Mo標的)と共に用いて得られた。その供給源は、標準的な小型のD8セイフティ・エンクロージャーにて、3軸D8ゴニオメーターに取り付けられた。データは電圧(50kV)および電流(35mA)で操作するX線源の装置で収集された。結晶化実験を用いて得られた単結晶をナイロン製ワイヤーロープに取り付け、296Kの温度で分析した。結晶を単色x線ビームに暴露した。散乱ビームを4K CCD検出装置を用いて分析した。測定された強度データのインデックス作成および処理は、一式のAPEX2ソフトウェアパッケージ/プログラム(APEX2 Data collection and processing user interface:APEX2 User Manual, v1. 27; Bruker AX2, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA)で実施された。その構造は直接的方法により解かれ、観察された反射光を基礎に、結晶学的パッケージ SHELXTL(Bruker AXS, 5465 East Cheryl Parkway, Madison、WI, 53711, USA)を用いて精密化された。
粉末回折データは、40kVおよび40mAの管負荷で作動する、密封管Cu源を備えた、ブルカーD8アドバンスシステム(Bruker AXS, Germany)を用いて得られた。その供給源は、標準的な小型のD8セイフティ・エンクロージャーにて、3軸D8ゴニオメーターに取り付けられた。粉末試料はシリコーン製低バックグラウンド試料ホルダー上に均一な薄層にて置かれた(20mmx0.5mmの試料腔で、51.5mm);データを収集する間中、試料ホルダーを回転させた。試料−検出装置の距離は280mmであった。データは、少なくとも1000秒の試料暴露時間で、2〜32°の2シータの範囲において0.03°の2シータの工程サイズで集められた。散乱ビームは、リンクスアイ(LynxEye)1次元位置感受的検出装置(PSD)を用いて分析された。
Claims (12)
- 式(I):
HETは、ピラゾリル、インドリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジニル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、イミダゾ[4,5−b]ピリジニル、およびプリニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはRaおよびRbで置換され;
Raは、H、F、Cl、Br、−CN、−OH、C1−4アルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)、−N(C1−4アルキル)2、−NH(C1−4ヒドロキシアルキル)、−NH(C1−4フルオロアルキル)、−NH(C1−6ヒドロキシ−フルオロアルキル)、−C(O)NH2、−CH2NHC(O)(C1−6アルキル)、−CH2NHC(O)(C1−6ヒドロキシアルキル)、−CH2NHC(O)NH(C1−6アルキル)、−CH2NHC(O)NHCH2(フェニル)、−CH2NHC(O)N(C1−4アルキル)2、−CH2NHC(O)O(C1−4アルキル)、−CH2NHC(O)(C3−6シクロアルキル)、−CH2NHC(O)(テトラヒドロフラニル)、−CH2NHC(O)CH2(C3−6シクロアルキル)、−CH2NHC(O)CH2(テトラヒドロピラニル)、−CH2NHC(O)CH2(フェニル)、−NHC(O)(C1−4アルキル)、ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、またはピリダジニルであり;
Rbは、Hまたは−NH2であり;
R1は
(i)C1−6アルキル、C1−6フルオロアルキル、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−8ヒドロキシ−フルオロアルキル、−(C1−6アルキレニル)O(C1−4アルキル)、−(C1−6アルキレニル)O(C1−4フルオロアルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)O(C1−4アルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)O(C1−4重水素アルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)O(C1−4フルオロアルキル)、−(C1−4フルオロアルキレニル)C(C3−6シクロアルキル)2(OH)、−(C1−4アルキレニル)NHC(O)(C1−4アルキレニル)OC(O)(C1−3アルキル)、−(C1−6アルキレニル)NHS(O)2(C1−4アルキル)、−(C1−6アルキレニル)P(O)(C1−4アルコキシ)2、−(C1−6フルオロアルキレニル)NH(C1−4アルキル)、−(C1−6アルキレニル)C(O)NH(C1−4アルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)C(O)NH(C1−4アルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)C(O)NH(C1−4ヒドロキシアルキル)、または−(C1−6フルオロアルキレニル)OP(O)(OH)2であるか;
(ii)−(C1−3アルキレニル)Rx、−(C1−3フルオロアルキレニル)Rx、−(C1−3アルキレニル)C(O)Rx、−(C1−3アルキレニル)C(O)NHRx、−(C1−3フルオロアルキレニル)C(O)Rx、または−CH2CF=(テトラヒドロピラニル)であり、ここでRxはC3−6シクロアルキル、テトラゾリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、およびトリアジニルより選択される環状基であり、各環状基はF、−OH、−CH3、−C(CH2)2OH、−OCH3、−C(O)CH2CN、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−NHC(O)CH3、−N(S(O)2CH3)2、−CH2CH2(アセタミドフェニル)、−CH2CH2(メトキシフェニル)、−CH2CH2(スルファモイルフェニル)、オキセタニル、ベンジル、およびモルホリニルより独立して選択される0〜3個の置換基で置換されるか;
(iii)C3−6シクロアルキルまたはC4−6シクロアルケニルであり、各々、F、−OH、−CN、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−S(C1−3アルキル)、−NO2、−S(O)2(C1−3アルキル)、C1−4ヒドロキシアルキル、−C(C1−3アルキル)(OH)(C3−6シクロアルキル)、−CH2C(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)、−C(O)NH(C1−3アルキル)、−C(O)NH(C1−3重水素アルキル)、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−3アルキル)、−NHS(O)2(C1−3アルキル)、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、およびチアゾリルより独立して選択される0〜3個の置換基で置換されるか;
(iv)テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々、−OH、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)(C1−4アルキル)、−S(O)2(C1−4アルキル)、−S(O)2NH(C1−4アルキル)、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−O(C1−3アルキレニル)N(C1−3アルキル)2、−CH2(モルホリニル)、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、メチルピペラジニル、メトキシピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、メチルスルホニルアゼチジニル、および−C(O)(メチルスルホニルアゼチジニル)より独立して選択される0〜1個の置換基で置換されるか;または
(v)ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オール、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、または1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンであり;および
R2は
(i)C1−7アルキルまたはC2−6アルケニルであり、各々、F、−OH、−CN、−(C1−4アルキレニル)O(C1−4アルキル)、−(C1−4アルキレニル)O(C1−4フルオロアルキル)、−(C1−6アルキレニル)NH2、−(C1−6アルキレニル)S(O)2(C1−3アルキル)、−(C1−6フルオロアルキレニル)NH(C1−3アルキル)、または−(C1−6アルキレニル)NHC(O)(C1−4フルオロアルキル)より独立して選択される0〜3個の置換基で置換されるか;
(ii)(C1−4アルキレニル)Ryであり、ここでRyはC3−6シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサゾリル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、またはモルホリニルであって、各々、F、−OH、およびC1−3アルキルより独立して選択される0〜2個の置換基で置換されるか;
(iii)C3−6シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、各々、F、−OH、C1−3アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、−C(O)(C1−3アルキル)、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、−C(O)(C1−3シアノアルキル)、−C(O)O(C1−3アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)、−C(O)(ジフルオロフェニル)、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−NH(C1−3フルオロアルキル)、−NH(オキセタニル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−3フルオロアルキル)、−NHC(O)(C3−6シクロアルキル)、−NHC(O)(フルオロフェニル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、イミダゾリル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、クロロピリミジニル、およびメトキシピリミジニルより独立して選択される0〜3個の置換基で置換されるか;
(iv)アダマンタニル、ヒドロキシアダマンタニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、またはヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるか;または
(v)フェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはインダゾリルであり、各々、F、Cl、−OH、−CN、C1−4アルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4フルオロアルキル、C1−4シアノアルキル、C1−3アルコキシ、C3−6シクロアルキル、−(C1−3アルキレニル)O(C1−3アルキル)、−(C1−3アルキレニル)O(C1−3フルオロアルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)S(O)2(C1−3アルキル)、−S(O)2NH2、−S(O)2(C1−3アルキル)、ピラゾリル、メチルピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、エチルテトラゾリル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびテトラヒドロピラニルより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される]
で示される化合物またはその塩。 - HETが
ここで該ヘテロアリールの各々がRaおよびRbで置換される、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - HETが、
RaがH、F、Cl、Br、−CN、−OH、−CH3、−CHF2、−OCH3、−NH2、−N(CH3)2、−NHCH2CH2OH、−NHCH2C(CH3)2OH、−NHCH2CHFC(CH3)2OH、−C(O)NH2、−CH2NHC(O)CH2CH2CH3、−CH2NHC(O)CH(CH3)2、−CH2NHC(O)CH2CH(CH3)2、−CH2NHC(O)CH2C(CH3)3、−CH2NHC(O)CH2CH2CH(CH3)2、−CH2NHC(O)CH2C(CH3)2OH、−CH2NHC(O)NHCH2CH2CH3、−CH2NHC(O)NHCH2CH2CH2CH3、−CH2NHC(O)NHCH2(フェニル)、−CH2NHC(O)N(CH2CH3)2、−CH2NHC(O)OCH2CH3、−CH2NHC(O)OCH2CH(CH3)2、−CH2NHC(O)(シクロプロピル)、−CH2NHC(O)(テトラヒドロフラニル)、−CH2NHC(O)CH2(シクロペンチル)、−CH2NHC(O)CH2(シクロヘキシル)、−CH2NHC(O)CH2(テトラヒドロピラニル)、−CH2NHC(O)CH2(フェニル)、−NHC(O)CH3、ヒドロキシピロリジニル、またはピリダジニルであり;
RbがHまたは−NH2であり;
R1が
(i)−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CHFCH3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2CHFCH(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2F、−CH2CH2CH(OH)CH3、−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFCH(CH3)OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2CH3)2OH、−CH2CHFC(シクロプロピル)2(OH)、−CH2CHFCH(OH)CH(CH3)2、−CH2CH2OCH2CH3、−(CH2)3OCH(CH3)2、−(CH2)3OC(CH3)3、−CH2CHFCH2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCD3、−CH2CHFC(CH3)2OCHF2、−CH2CHFC(CH3)2OCH2CH3、−CH2CH2C(O)OCH3、−CH2CH2NHC(O)C(CH3)2OC(O)CH3、−CH2CH2NHS(O)2CH3、−CH2CH2CH(CH3)NHS(O)2CH3、−CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3、−CH2CH2P(O)(OCH2CH3)2、−CH2CHFCH(CH3)NHCH(CH3)2、−CH2CHFC(O)NHCH3、−CH2CH2C(O)NHCH2CH3、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)CH2OH、または−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2であり;
(ii)−(C1−3アルキレニル)Rx、−(C1−2フルオロアルキレニル)Rx、−(C1−2アルキレニル)C(O)Rx、−CH2C(O)NHRx、−CH2CHFC(O)Rx、または−CH2CF=(テトラヒドロピラニル)であり、ここでRxがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラゾリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、およびトリアジニルより選択される環状基であって、各環状基はF、−OH、−CH3、−C(CH2)2OH、−OCH3、−C(O)CH2CN、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−NHC(O)CH3、−N(S(O)2CH3)2、−CH2CH2(アセタミドフェニル)、−CH2CH2(メトキシフェニル)、−CH2CH2(スルファモイルフェニル)、オキセタニル、ベンジル、およびモルホリニルより独立して選択される0〜3個の置換基で置換されるか;
(iii)シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、またはシクロヘキシルであり、各々、F、−OH、−CN、−CH3、−OCH3、−SCH3、−NO2、−S(O)2CH3、−C(CH3)2OH、−C(CH3)(OH)(シクロプロピル)、−CH2C(O)NHCH3、−NHC(O)CH(OH)CH3、−C(O)NHCD3、−C(O)NHCH3、−C(O)NHCH2CH3、−C(O)NH(シクロプロピル)、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHS(O)2CH3、ピリジニル、メチルイミダゾリル、メチルピラゾリル、およびチアゾリルより独立して選択される0〜2個の置換基で置換されるか;
(iv)テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々、−OH、−OCH3、−CH2CHF2、−C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2OH、−C(O)CH(CH3)2、−S(O)2CH3、−S(O)2CH2CH3、−S(O)2CH(CH3)2、−S(O)2NHCH3、−S(O)2NHCH(CH3)2、−N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH3)2、−CH2(モルホリニル)、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、メトキシピペリジニル、ピリミジニル、メチルスルホニルアゼチジニル、および−C(O)(メチルスルホニルアゼチジニル)より選択される0〜1個の置換基で置換されるか;または
(v)ピロロ[2,3−c]ピリジニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−オール、テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン、または1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオンであり;および
R2が
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)CH2OH、−CH2CH2CH(CH3)OH、−CH(CH3)CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH3)CH(OH)CH2CH(CH3)2、−CH2CH(OH)CH(CH3)2、−CH(CH2OH)CH2CH3、−CH(CH2OH)CH(CH3)2、−CH=CHC(CH3)2OH、−CH2CH2CN、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHFCH3、−CH(CH3)CF3、−CH2CH2CF3、−CH(CH3)CH2F、−CH2CH2CH2F、−CH2CHFCH2CH3、−CH2CH2CHFCH3、−CH(CH3)CHFCH3、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)FCH2OH、−CH(CH2F)CH2OH、−CH2CH2OCHF2、−CH2C(CH3)OCHF2、−CH2C(CH3)2OCHF2、−CH2C(CH3)2OCH3、−CH2C(CH3)2CH2NH2、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、−CH2CH2NHS(O)2CH3、または−CH2CH2NHC(O)OC(CH3)2CF3であり;
(ii)−CH2(アゼチジニル)、−CH2(シクロプロピル)、−CH2(フルオロシクロブチル)、−CH2(ヒドロキシシクロブチル)、−CH2(オキセタニル)、−CH2(メチルオキセタニル)、−CH2(オキサゾリル)、−CH2(メチルピリジニル)、−CH2(テトラヒドロピラニル)、−CH2CH2(メチルモルホリニル)−CH(CH3)(シクロプロピル)、−CH2CH2(モルホリニル)、−CH2CH(CH3)(モルホリニル)、または−CH2C(CH3)2(モルホリニル)であり;
(iii)C3−6シクロアルキル(F、−OH、−CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−C(O)NH2、−C(O)NHCH(CH3)2、−NH2、−NHCH2CF3、−NH(オキセタニル)、−NHC(O)CHF2、−NHC(O)(シクロプロピル)、−NHC(O)(フルオロフェニル)、およびイミダゾリルより独立して選択される0〜3個の置換基で置換される);アゼチジニル(−C(O)CH3、−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、−C(O)OC(CH3)3、−S(O)2CH3、フルオロピリミジニル、またはクロロピリミジニルで置換される);テトラヒドロフラニル(Fおよび−OHより独立して選択される0〜2個の置換基で置換される);ピロリジニル(−C(O)CH3、−C(O)CH2CF3、−C(O)CH2CN、−C(O)OCH3、−S(O)2CH3、−C(O)(ジフルオロフェニル)、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびメトキシピリミジニルより選択される0〜1個の置換基で置換される);ピペリジニル(−S(O)2CH3、フェニル、またはフルオロピリミジニルで置換される);テトラヒドロピラニル;フルオロテトラヒドロピラニル、またはオキセタニルであるか;
(iv)アダマンタニル、ヒドロキシアダマンタニル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]トリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、またはヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるか;あるいは
(v)フェニル(F、−OH、−CN、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−OCH3、−C(O)NH2、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、−NHC(O)S(O)2CH3、−S(O)2NH2、ピラゾリル、メチル ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、メチルテトラゾリル、およびエチルテトラゾリルより独立して選択される1〜2個の置換基で置換される);ピラゾリル(−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHFCH3、−CH2CH2CH2F、−CH2C(CH3)2F、−CH2CF2CH3、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CH(CH3)OCHF2、−CH2CH2CN、−C(O)NHCH2CH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびテトラヒドロピラニルより独立して選択される1〜2個の置換基で置換される);メチルチアジアゾリル、ヒドロキシプロピルチアゾリル、またはインダゾリルである、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - HETが
RaがF、Cl、Br、−CN、−OH、−CH3、−CHF2、−OCH3、−C(O)NH2、または−CH2NHC(O)CH2CH(CH3)2であり;
RbがHまたは−NH2であり;
R1が
(i)−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2CH2CH(CH3)2、−CH2CHFCH3、−CH2CH2CF2CH3、−CH2CHFCH(CH3)2、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CHFC(CH3)2F、−CH2CH2CH(OH)CH3、−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(シクロプロピル)2(OH)、−CH2CHFCH(OH)CH(CH3)2、−CH2CH2OCH2CH3、−CH2CHFCH2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCH3、−CH2CHFC(CH3)2OCD3、−CH2CHFC(CH3)2OCH2CH3、−CH2CH2C(O)OCH3、−CH2CH2NHS(O)2CH3、−CH2CH2CH(CH3)NHS(O)2CH3、−CH2CH2C(CH3)2NHS(O)2CH3、−CH2CH2P(O)(OCH2CH3)2、−CH2CHFC(O)NHCH3、−CH2CH2C(O)NHCH2CH3、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)2、−CH2CHFC(O)NHCH(CH3)CH2OH、または−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2であるか;
(ii)−(C1−3アルキレニル)Rx、−(C1−2フルオロアルキレニル)Rx、−(C1−2アルキレニル)C(O)Rx、−CH2CHFC(O)Rx、または−CH2CF=(テトラヒドロピラニル)であり、ここでRxがシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラゾリル、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、フェニル、およびトリアジニルより選択される環状基であり、各環状基がF、−OH、−CH3、−C(CH2)2OH、−OCH3、−C(O)CH2CN、−S(O)2CH3、−S(O)2NH2、−NHC(O)CH3、−N(S(O)2CH3)2、オキセタニル、およびベンジルより独立して選択される0〜3個の置換基で置換されるか;
(iii)シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンテニル、またはシクロヘキシルであり、その各々が−CN、−CH3、−OCH3、−S(O)2CH3、−C(CH3)2OH、−CH2C(O)NHCH3、−NHC(O)CH(OH)CH3、−C(O)NHCD3、−C(O)NHCH3、−NHC(O)CH3、および−NHS(O)2CH3より独立して選択される0〜1個の置換基で置換されるか;
(iv)テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、各々、−OH、−OCH3、−CH2CHF2、−C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)2OH、−C(O)CH(CH3)2、−S(O)2CH3、−S(O)2CH2CH3、−S(O)2CH(CH3)2、−S(O)2NHCH3、−S(O)2NHCH(CH3)2、−N(CH3)2、−OCH2CH2N(CH3)2、−CH2(モルホリニル)、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、メトキシピペリジニル、ピリミジニル、メチルスルホニルアゼチジニル、および−C(O)(メチルスルホニルアゼチジニル)より選択される置換基で置換されるか;あるいは
(v)ピロロ[2,3−c]ピリジニルまたはテトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−アミンであり;および
R2が
(i)−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−C(CH3)3、−CH2C(CH3)3、−CH(CH3)CH2CH3、−CH(CH3)CH2OH、−CH2CH2CH(CH3)OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH2CH(OH)CH(CH3)2、−CH(CH2OH)CH2CH3、−CH(CH2OH)CH(CH3)2、−CH2CHF2、−CH2CF3、−CH2CHFCH3、−CH(CH3)CF3、−CH2CH2CF3、−CH(CH3)CH2F、−CH2CH2CH2F、−CH2CHFCH2CH3、−CH2CH2CHFCH3、−CH(CH3)CHFCH3、−CH(CH3)CH2CH2F、−CH2CH2C(CH3)2F、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2C(CH3)FCH2OH、−CH2CH2OCHF2、−CH2C(CH3)OCHF2、−CH2C(CH3)2OCHF2、−CH2C(CH3)2OCH3、−CH2C(CH3)2CH2NH2、−CH2CH2NHS(O)2CH3、または−CH2CH2NHC(O)OC(CH3)2CF3であるか;
(ii)−CH2(シクロプロピル)、−CH2(フルオロシクロブチル)、−CH2(オキサゾリル)、または−CH2C(CH3)2(モルホリニル)であるか;
(iii)C3−6シクロアルキル(F、−OH、−CH3、−CH2OH、−C(CH3)2OH、−C(O)NHCH(CH3)2、−NH2、−NH(オキセタニル)、−NHC(O)CHF2、−NHC(O)(シクロプロピル)、および−NHC(O)(フルオロフェニル)より独立して選択される0〜3個の置換基で置換される);アゼチジニル(−C(O)OCH3、−C(O)OCH2CH3、フルオロピリミジニル、またはクロロピリミジニルで置換される);テトラヒドロフラニル(Fより選択される0〜2個の置換基で置換される);ピロリジニル(−C(O)(ジフルオロフェニル)、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、またはメトキシピリミジニルで置換される);ピペリジニル(フェニルまたはフルオロピリミジニルで置換される);テトラヒドロピラニル;またはオキセタニルであるか;
(iv)ヒドロキシアダマンタニル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、またはヒドロキシ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるか;または
(v)フェニル(F、−CN、トリアゾリル、およびメチルテトラゾリルより独立して選択される1〜2個の置換基で置換される);ピラゾリル(−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−CHF2、−CH2CHF2、−CH2CH2CH2F、−CH2C(CH3)2F、−CH2CF2CH3、−CH2C(CH3)2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2CH(CH3)OCHF2、−CH2CH2CN、−C(O)NHCH2CH3、−S(O)2CH3、シクロプロピル、オキセタニル、フェニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニル、およびテトラヒドロピラニルより独立して選択される1〜2個の置換基で置換される);メチルチアジアゾリル;またはヒドロキシプロピルチアゾリルである、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - HETが
RaがF、Cl、Br、−OH、−CN、または−CH3であり;
R1が−CH2CHFCH(CH3)OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、−CH2CF2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH2CH3)2OH、または−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2であり;および
R2が−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、または−CH2CH2CH(CH3)2である、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 - HETが
RaがClまたは−CNであり;
RbがHであり;
R1が−CH2CH2C(CH3)2OH、−CH2CHFC(CH3)2OH、または−CH2CHFC(CH3)2OP(O)(OH)2であり;および
R2が−CH(CH3)2である、
請求項1に記載の化合物またはその塩。 -
- (R)−6−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(1);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(2);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(3);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(4);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド(5);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(6);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(7);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(8);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(9);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロペンチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(10);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(11);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(12);4−((1s,3S)−アダマンタン−1−イルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(13);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(4−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(14);N−(3−(tert−ブトキシ)プロピル)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(15);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド(16);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(17);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(18);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソペンチルアミノ)ニコチンアミド(19);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(20);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(21);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(22);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(23);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(24):ジアステレオマー1;6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(25):ジアステレオマー2;6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(26):ジアステレオマー3;6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(27):ジアステレオマー4;(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(28);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((オキセタン−3−イルメチル)アミノ)ニコチンアミド(29);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(30);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(31);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(32);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(33);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(34);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ニコチンアミド(35);6−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(36);(R)−6−(5−クロロ−1H−インドール−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(37);(R)−6−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(38);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(39);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(40);(R)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(41);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(42);N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(43);N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(44);(R)−6−(5−アセタミド−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(45);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド(46);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−イソプロポキシプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(47);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(48);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((2S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(49);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−スルファモイルフェニル)アミノ)ニコチンアミド(50);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド(51);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)ニコチンアミド(52);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(53);(R)−4−((3−アセタミドフェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(54
);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(メチルカルバモイル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(55);(R)−4−((3−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(56);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(メチルスルホンアミド)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(57);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−スルファモイルフェネチル)ニコチンアミド(58);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(59);(R)−4−((4−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(60);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(61);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((トランス)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(62);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ニコチンアミド(63);(R)−4−(ベンゾ[d] チアゾール−6−イルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(64);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1−フルオロシクロブチル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(65);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((3−シアノフェニル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(66);(R)−4−((4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(67);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(68);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(69);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(70);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(71);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((2S)−3−フルオロブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(72);N−(2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(73);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(74);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(75);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(76);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ニコチンアミド(77);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(78);6−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(79);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(80);4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(81);N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(82);N−((トランス)−4−アセタミドシクロヘキシル)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(83);N−((トランス)−4−アセタミドシクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(84);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(85);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(86);N−((トランス)−4−アセタミドシクロヘキシル)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)ニコチンアミド(87);N−((トランス)−4−アセタミドシクロヘキシル)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(88);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−N−((1r,4S)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(89);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(90);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(91);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(92);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(93);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−((トランス)−4−((2H3)メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(94);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−ニトロシクロヘキシル)ニコチンアミド(95);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(96);((トランス)−4−(6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバミン酸メチル(97);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(98);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(99);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(エチルアミノ)−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(100);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルチオ)シクロヘキシル)ニコチンアミド(101);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(102);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(103);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(104);4−((3−カルバモイルフェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(105);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(106);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド
(107);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(108);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(109);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(110);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(111);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((3,3−ジフルオロ−2−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(112);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(113);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(114);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(115);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(116);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(117);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(118);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(119);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(120);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(121);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(((S)−1−フルオロプロパン−2−イル)アミノ)−N−((1r,4S)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(122);(R)−1−(4−(エチルアミノ)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシアミド(123);(R)−1−(4−(シクロブチルアミノ)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシアミド(124);酢酸1−((2−(6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)エチル)アミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル(125);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(126);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(127);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(128);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((2R)−2−フルオロ−3−(イソプロピルアミノ)ブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(129);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((2R)−2−フルオロ−3−(イソプロピルアミノ)ブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(130);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(131);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)ニコチンアミド(132);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(133);(R)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ニコチンアミド(134);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(135);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(136);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(137);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(138);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(139);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(140);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(141);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド:ジアステレオマー1(142);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((S)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド:ジアステレオマー2(143);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ニコチンアミド(144);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(145);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(146);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ニコチンアミド(147);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(148);(R)−N−(3−エチル−2−フルオロ−3−ヒドロキシペンチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ニコチンアミド(149);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(150);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(151);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(152);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(5−ヒドロキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(153);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ニコチンアミド(154);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(155);(R)−4−(シクロプロピルアミノ)−6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(156);(R)−6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(157);(R)−6−(5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(158);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((トランス)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(159);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルカルバモイル
)シクロヘキシル)ニコチンアミド(160);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(161);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−((2H3)メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(162);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−フルオロシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(163);N−((トランス)−4−アセタミドシクロヘキシル)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(164);N−(2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(165);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((トランス)−4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド(166);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(167);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(3−(ピリダジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチンアミド(168);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(169);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(9H−プリン−9−イル)ニコチンアミド(170);(R)−6−(2−アミノ−9H−プリン−9−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(171);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(172);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(173);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(174);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(175);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(176);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−3−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(177);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(178);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−ヒドロキシ−4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(179);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−フルオロ−4−(チアゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(180);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1s,4s)−4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(181);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((トランス)−4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(182);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(183);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−(ピリジン−4−イル)シクロヘキサ−3−エン−1−イル)ニコチンアミド(184);(R)−6−(2−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(185);(R)−6−(2−アミノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(186);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(187);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(188);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(189);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(190);(R)−リン酸二水素4−(6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−イル(191);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド・塩酸塩(192);(R)−4−(sec−ブチルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(193);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(5−ヒドロキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(194);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−メトキシ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(195);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(196);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(197);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−メトキシシクロヘキシル)ニコチンアミド(198);N−ブチル−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(199);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(200);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(3−モルホリノプロピル)ニコチンアミド(201);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((2S)−3−フルオロブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(202);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((2S)−3−フルオロブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(203);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−モルホリノエチル)ニコチンアミド(204);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−フルオロブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(205);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)ニコチンアミド(206);3−(6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)プロパン酸メチル(207);(2−(6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド)エチル)ホスホン酸ジエチル(208);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(209);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−トリ重水素メトキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(210);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(211);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−(エチルアミノ)−3−オキソプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(212);N−(3−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)プロピル)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(213);N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)ニコチ
ンアミド(214);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−エトキシ−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(215);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(6−モルホリノピリジン−3−イル)ニコチンアミド(216);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(5−ヒドロキシピリジン−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(217);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1R,4R)−4−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(218);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ニコチンアミド(219);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)エチル)ニコチンアミド(220);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)ニコチンアミド(221);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−モルホリノフェニル)ニコチンアミド(222);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)ニコチンアミド(223);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−モルホリノピリミジン−5−イル)ニコチンアミド(224);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(5−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(225);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−(モルホリノメチル)フェニル)ニコチンアミド(226);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(6−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ニコチンアミド(227);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(6−(ジメチルアミノ)ピリジン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(228);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(229);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−3−オキソプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(230);(R)−6−(5−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(231);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(232);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((2R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−4−メチルペンチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(233);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(234);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(235);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(236);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(3−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(237);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(238);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(239);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(240);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド(241);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)ニコチンアミド(242);ラセミ6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(243);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((1S,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(244);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)ニコチンアミド(245);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−3−イル)ニコチンアミド(246);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(6−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ニコチンアミド(247);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(248);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(249);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(4−ヒドロキシ−1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(250);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−スルファモイルフェネチル)ニコチンアミド(251);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(252);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(4−ヒドロキシ−1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(253);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル)ニコチンアミド(254);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−3−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(255);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−モルホリノ−3−オキソプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(256);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(257);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(258);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)ニコチンアミド(259);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(4−フルオロフェネチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(260);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−メトキシフェネチル)ニコチンアミド(261);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(262);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロプロピル)メチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(263);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(3−(メチルスルホンアミド)ブチル)ニコチンアミド(264);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(3−(メチルスルホンアミド)ブチル)ニコチンアミド(265);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル)ニコチンアミド(266);N−((3−ベンジル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(267);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド(268);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(4−(N−(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)フェネチル)ニコチンアミド(269);N−(4−アセタミドフェネチル)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(270);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(テトラヒドロ−
2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド(271);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(イソプロピルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(272);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(1−イソブチリルピペリジン−4−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(273);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((1S,4R)−4−((S)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(274);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(1−(2−シアノアセチル)ピペリジン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(275);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(ピリジン−3−イル)エチル)ニコチンアミド(276);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(1,4−ジヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(277);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(278);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(4,4−ジフルオロ−1−ヒドロキシシクロヘキシル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(279);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−((3−メチルブタンアミド)メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(280);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ニコチンアミド(281);(R)−6−(6−アミノ−5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(282);4−((R)−sec−ブチルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(283);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((S)−sec−ブチルアミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(284);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(285);(R)−4−(tert−ブチルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(286);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((1R,4R)−4−((R)−2−ヒドロキシプロパンアミド)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(287);4−(tert−ブチルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(288);4−((S)−sec−ブチルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(289);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(1−(エチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(290);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシ−4−メトキシシクロヘキシル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(291);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(292);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(tert−ブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(293);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−イリデン)−2−フルオロエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(294);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(295);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((3R,6S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(296);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(297);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−イソペンチル−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(298);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−シクロプロピルエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(299);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((R)−sec−ブチルアミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(300);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(301);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−シクロプロピルエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(302);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−イソペンチル−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(303);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(304);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−メチルニコチンアミド(305);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(3−メチル−3−(メチルスルホンアミド)ブチル)ニコチンアミド(306);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(307);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(308);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(N−イソプロピルスルファモイル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(309);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ニコチンアミド(310);N−(2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(311);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(312);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(N−メチルスルファモイル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(313);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−(ジフルオロメトキシ)−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(314);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3,3−ジシクロプロピル−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(315);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1R,4R)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(316);N−((1R,4R)−4−アセタミドシクロヘキシル)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(317);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−シクロプロピルエチル)−4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(318);(S)−N−ブチル−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(319);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−N−イソペンチルニコチンアミド(320);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(321);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−メチルシクロプロピル)ニコチンアミド(322);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(1−シクロプロピルエチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(323);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−シクロヘキシル−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(324);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(325);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−プロピルニコチンアミド(326);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(シクロペンタ−2−エ
ン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(327);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(328);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(329);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(330);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロプロピル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(331);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3,3−ジフルオロブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(332);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(333);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)−9H−プリン−9−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(334);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ [4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(335);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(336);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(337);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−(シクロブチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(338);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(339);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(340);(R)−6−(5−アミノ−6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(341);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(342);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチルシクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(343);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(344);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(345);(R)−6−(2−アミノ−9H−プリン−9−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(346);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(347);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(オキセタン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(348);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(349);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(350);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(351);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(352);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(353);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(354);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(355);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(356);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(357);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(358);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(359);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(360);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(361);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(362);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(363);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(364);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(365);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−メトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(366);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(3−フルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(367);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(3−フルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(368);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(369);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(3−フルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(370);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(371);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(372);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(373);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−((1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(374);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコ
チンアミド(375);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(376);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(377);ラセミ6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2−フルオロプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(378);6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−((1−(2−(ジフルオロメトキシ)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(379);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(380);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(381);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(382);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−プロピル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(383);(R)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(384);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(メチルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(385);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(エチルカルバモイル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(386);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(387);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−イソプロピルニコチンアミド(388);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−プロピルニコチンアミド(389);N−(tert−ブチル)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(390);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−イソブチルニコチンアミド(391);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−エトキシエチル)ニコチンアミド(392);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−エチルニコチンアミド(393);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(394);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(395);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(396);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(397);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(398);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(399);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(400);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−((1−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(401);(R)−6−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(402);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(403);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(404);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ニコチンアミド(405);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−イソプロピル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ニコチンアミド(406);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(407);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(408);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ニコチンアミド(409);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(410);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(411);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ニコチンアミド(412);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(413);6−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)−N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(414);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(4−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(415);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−スルファモイルフェニル)アミノ)ニコチンアミド(416);N−(3−(tert−ブトキシ)プロピル)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(417);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−メトキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド(418);(R,E)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシ−3−メチルブタ−1−エン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド(419);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1R,4R)−4−フルオロ−4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(420);(R)−4−(ベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(421);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(422);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(
((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(423);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)アミノ)ニコチンアミド(424);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(425);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−フルオロブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(426);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−フルオロブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(427);4−(シクロプロピルアミノ)−6−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(428);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(429);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((3−シアノ−2−フルオロフェニル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(430);(R)−4−((3−(1H−イミダゾール−2−イル)フェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(431);6−(5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−N−((1R,4S)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(432);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((4−(1−エチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(433);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−メトキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(434);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(((R)−2−フルオロ−3−(イソプロピルアミノ)−3−オキソプロピル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(435);(R)−4−((1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−イル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(436);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(437);(R)−4−((1H−インダゾール−5−イル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(438);(R)−4−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(439);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(440);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(441);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−トリ重水素メトキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(442);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−トリ重水素メトキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(443);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(4−(1−シクロプロピル−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(444);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(445);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(4−(1−シクロプロピル−1−ヒドロキシエチル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(446);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(447);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−エトキシ−2−フルオロ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(448);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(449);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(((R)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(450);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(((S)−1−シクロプロピルエチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(451);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(モルホリン−4−スルホンアミド)エチル)ニコチンアミド(452);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ニコチンアミド(453);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(454);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(455);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3R,4S)−4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(456);(R)−3−((2−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(457);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3R,4S)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(458);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3R,4S)−4−フルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(459);4−((2−(1H−イミダゾール−4−イル)シクロプロピル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(460);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(461);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(462);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(463);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−フェニルピペリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(464);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(メチルスルホニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(465);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((R)−ピロリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(466);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)ニコチンアミド(467);(R)−4−((1−アセチルアゼチジン−3−イル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(468);4−(((R)−1−アセチルピロリジン−3−イル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(469);(R)−4−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(470);(R)−4−((4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(471);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(472);6−(5−シアノ−
1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(473);(R)−3−((2−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸メチル(474);(R)−1−(4−((アゼチジン−3−イルメチル)アミノ)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシアミド(475);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(476);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(((R)−1−(2−シアノアセチル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(477);(S)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−N−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)ニコチンアミド(478);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(メチルスルホンアミド)エチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(479);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−モルホリノエチル)アミノ)ニコチンアミド(480);(R)−3−((2−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸メチル(481);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(482);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−(3−メチルモルホリノ)エチル)アミノ)ニコチンアミド(483);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(484);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(485);4−(((1R,4R)−4−カルバモイルシクロヘキシル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(486);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−(1−ヒドロキシシクロペンチル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(487);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(488);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)シクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(489);4−((3−アミノシクロペンチル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(490);4−((3−アミノシクロペンチル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(491);4−((3−アミノシクロペンチル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(492);4−((3−アミノシクロペンチル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(493);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(494);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−2−(3−ヒドロキシオキセタン−3−イル)エチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(495);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((2S)−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(496);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((1S,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(497);(R)−((1−(5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸イソブチル(498);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(5−((3−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(499);(R)−6−(5−((3,3−ジエチルウレイド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(500);(R)−((1−(5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸エチル(501);(R)−((1−(5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸イソプロピル(502);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−((3−メチルブタンアミド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(503);(R)−6−(5−((2−シクロペンチルアセタミド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(504);(R)−6−(5−(シクロプロパンカルボキシアミドメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(505);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−2−フルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(506);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−2−フルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(507);(R)−((1−(5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)メチル)カルバミン酸プロピル(508);6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,3R)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド(509);(R)−6−(5−(ブチラミドメチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(510);(R)−6−(5−((2−シクロヘキシルアセタミド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(511);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−((4−メチルペンタンアミド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(512);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−((3−プロピルウレイド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(513);(R)−6−(5−((3−ベンジルウレイド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(514);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−((2−フェニルアセタミド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(515);(R)−6−(5−((3−ブチルウレイド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(516);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド(517);(R)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−((2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセタミド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(518);(R)−6−(5−((3,3−ジメチルブタンアミド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(519);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)−6−(5−((テトラヒドロフラン−3−カルボキシアミド)メチル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)ニコチンアミド(520);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−
イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)チアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(521);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((3−シアノフェニル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(522);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((4−シアノフェニル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(523);(R)−4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(524);(R)−1−(4−(ベンゾ[d]オキサゾール−6−イルアミノ)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−5−カルボキシアミド(525);(R)−4−((4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(526);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(527);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((3−シアノ−2−フルオロフェニル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(528);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−((4−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(529);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(530);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アミノ)ニコチンアミド(531);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(532);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(533);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(534);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−フェニルピペリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(535);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(5−メトキシピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(536);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−1−(ピリミジン−2−イル)ピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(537);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(((R)−1−(2,4−ジフルオロベンゾイル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(538);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(539);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(5−フルオロピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(540);(R)−4−((1−(5−クロロピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−イル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(541);(R)−3−((2−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸メチル(542);(R)−3−((2−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)アゼチジン−1−カルボン酸エチル(543);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド・TFA塩(544);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド・TFA塩(545);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(546);6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(547);6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(548);(R)−6−(5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(549);(R)−6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(550);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(551);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((1R,4R)−4−メトキシシクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(552);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(553);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((4,4−ジフルオロテトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(554);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(555);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(556);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−イソペンチル−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(557);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−シクロプロピルエチル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(558);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−ブチル−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(559);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−イソペンチル−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(560);N−ブチル−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)ニコチンアミド(561);(R)−6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド(562);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(563);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(5−メトキシピラジン−2−イル)ニコチンアミド(564);N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−モルホリノプロピル)アミノ)−6−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)ニコチンアミド(565);N−((2H−テトラゾール−5−イル)メチル)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(566);(R)−6−(5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(567);(R)−6−(6−シアノ−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(568);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(569);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−メチル−2−モルホリノプロピル)アミノ)ニコチンアミド(5
70);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((オキサゾール−4−イルメチル)アミノ)ニコチンアミド(571);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−3−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(572);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−3−ヒドロキシブチル)アミノ)ニコチンアミド(573);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(574);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(575);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(ネオペンチルアミノ)ニコチンアミド(576);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(577);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(578);(R)−6−(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(579);(R)−6−(6−アミノ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−4−(エチルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(580);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1−フルオロシクロブチル)メチル)アミノ)ニコチンアミド(581);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−2−フルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(582);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−2−フルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(583);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(1−(1−(メチルスルホニル)アゼチジン−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)ニコチンアミド(584);(R)−4−((3−アミノ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(585);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−(メチルスルホンアミド)エチル)アミノ)ニコチンアミド(586);(R)−(2−((2−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)エチル)カルバミン酸1,1,1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル(587);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(588);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド(589);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((S)−2−フルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(590);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−2−フルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(591);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(プロピルアミノ)ニコチンアミド(592);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−メトキシ−2−メチルプロピル)アミノ)ニコチンアミド(593);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)ニコチンアミド(594);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(595);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)ニコチンアミド(596);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−ヒドロキシ−3−メチルブチル)アミノ)ニコチンアミド(597);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((2−(ジフルオロメトキシ)エチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(598);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロ−3−メチルブチル)アミノ)ニコチンアミド(599);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロ−3−メチルブチル)アミノ)ニコチンアミド(600);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((2−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルプロピル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(601);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((R)−2−フルオロブチル)アミノ)ニコチンアミド(602);(R)−6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((2−(ジフルオロメトキシ)−2−メチルプロピル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(603);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロブチル)アミノ)ニコチンアミド(604);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((シクロプロピルメチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(605);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(606);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,4S)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(607);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(608);6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(609);6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(610);6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(611);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(612);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド(613);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((3,3−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(614);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((3,3−ジフルオロシクロペンチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(615);(R)−6−(5−シアノ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(616);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(617);6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(618);6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(619)
;6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(620);6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(621);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−(オキセタン−3−イルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(622);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(((1R,4R)−4−(シクロプロパンカルボキシアミド)シクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(623);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,5S)−3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド(624);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(625);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(626);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−フルオロシクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(627);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロペンチル)アミノ)ニコチンアミド(628);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(((1R,2R)−2−フルオロシクロヘキシル)アミノ)−N−((1R,4R)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(629);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(((1S,2S)−2−フルオロシクロヘキシル)アミノ)−N−((1R,4S)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド(630);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(シクロプロピルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(631);6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,5S)−3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド(632);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(((1R,4R)−4−(2,2−ジフルオロアセタミド)シクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(633);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−(2−フルオロベンズアミド)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(634);(R)−4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−2−イルアミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(635);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2,3−ジフルオロ−3−メチルブチル)−4−(((1R,5S)−3−ヒドロキシアダマンタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド(636);(R)−6−(6−アミノ−5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−(ビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イルアミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(637);4−((3−アミノシクロペンチル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(638);4−((3−アミノシクロペンチル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(639);4−((3−アミノシクロペンチル)アミノ)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(640);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(641);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(642);6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(643);(R)−6−(5−シアノ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−4−((3,3−ジフルオロシクロブチル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(644);6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(645);および6−(5−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,2R)−2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド(646)
より選択される請求項1に記載の化合物またはその塩。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の1または複数の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈体とを含む医薬組成物。
- 炎症性疾患または自己免疫性疾患を治療する療法にて用いるための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 疾患がクローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、TNF受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人発症スチル病、全身型若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風および痛風性関節炎より選択される、請求項10に記載の化合物。
- 炎症性疾患または自己免疫性疾患を治療するための医薬の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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JP2020507601A (ja) * | 2017-02-16 | 2020-03-12 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ピロロ[1,2−b]ピリダジン誘導体 |
JP2021508703A (ja) * | 2017-12-26 | 2021-03-11 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Irak分解剤およびそれらの使用 |
KR20210031717A (ko) * | 2018-07-13 | 2021-03-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 피롤로[1,2-b]피리다진 유도체 |
JP2021535089A (ja) * | 2018-08-13 | 2021-12-16 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | チアジアゾールirak4阻害剤 |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6215338B2 (ja) | 2012-11-08 | 2017-10-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロ環置換ピリジル化合物 |
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GB201518456D0 (en) * | 2015-10-19 | 2015-12-02 | Galapagos Nv | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory, autoimmune and/or proliferative diseases |
WO2017133667A1 (en) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof |
WO2017133657A1 (en) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | Savira Pharmaceuticals Gmbh | Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza |
WO2018005863A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer |
JP7266576B2 (ja) * | 2017-08-04 | 2023-04-28 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | [1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジニル置換のインドール化合物 |
KR102616949B1 (ko) | 2017-09-14 | 2023-12-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 고리형 구조를 갖는 화합물 |
WO2019060693A1 (en) | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
JP7366031B2 (ja) | 2017-09-22 | 2023-10-20 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | タンパク質分解剤およびそれらの使用 |
JOP20180094A1 (ar) | 2017-10-18 | 2019-04-18 | Hk Inno N Corp | مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز |
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WO2019111218A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Cadila Healthcare Limited | Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors |
TW201927769A (zh) * | 2017-12-18 | 2019-07-16 | 德商歌林達有限公司 | 經取代之吡咯啶醯胺ii |
EP3737666A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF |
WO2019140387A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Crbn ligands and uses thereof |
EP3752504A4 (en) | 2018-02-14 | 2021-06-09 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | COMPOUNDS DEGRADING THE IRAQ AND USES OF THESE LATEST |
US11292792B2 (en) | 2018-07-06 | 2022-04-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic CRBN ligands and uses thereof |
KR20210111252A (ko) | 2018-11-30 | 2021-09-10 | 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | Irak 분해제 및 이의 용도 |
EP4076524A4 (en) | 2019-12-17 | 2023-11-29 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF |
TW202136251A (zh) | 2019-12-17 | 2021-10-01 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑及其用途 |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
KR20230019396A (ko) * | 2021-07-29 | 2023-02-08 | 프라비바이오 주식회사 | 신규 벤젠 유도체 및 이의 면역억제 관련 용도 |
CN117813307A (zh) | 2021-08-18 | 2024-04-02 | 新锐思生物制药股份有限公司 | 白介素-1受体相关激酶的双官能降解物及其治疗用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010061971A1 (ja) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | 興和株式会社 | ピリジン-3-カルボキシアミド誘導体 |
JP2012529535A (ja) * | 2009-06-12 | 2012-11-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物 |
WO2013106612A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors |
JP2016501186A (ja) * | 2012-11-08 | 2016-01-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼモジュレーターとして有用なヘテロアリール置換ピリジル化合物 |
JP2016506367A (ja) * | 2012-11-08 | 2016-03-03 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロ環置換ピリジル化合物 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7273868B2 (en) * | 2000-04-28 | 2007-09-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
JP4541695B2 (ja) | 2001-06-15 | 2010-09-08 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとしての5−(2−アミノピリミジン−4−イル)ベンズイソキサゾール |
AUPR688101A0 (en) | 2001-08-08 | 2001-08-30 | Luminis Pty Limited | Protein domains and their ligands |
GB0211019D0 (en) | 2002-05-14 | 2002-06-26 | Syngenta Ltd | Novel compounds |
AU2003244098A1 (en) | 2002-06-28 | 2004-01-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Diaminopyrimidinecarboxa mide derivative |
DE602004021558D1 (de) | 2003-01-17 | 2009-07-30 | Warner Lambert Co | 2-aminopyridin-substituierteheterocyclen als inhibitoren der zellulären proliferation |
EP1651636A1 (en) | 2003-07-10 | 2006-05-03 | Neurogen Corporation | Substituted heterocyclic diarylamine analogues |
GB0402653D0 (en) | 2004-02-06 | 2004-03-10 | Cyclacel Ltd | Compounds |
US7521457B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrimidines as PLK inhibitors |
FR2896503B1 (fr) | 2006-01-23 | 2012-07-13 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
CA2685588A1 (en) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Cropscience Sa | Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives |
WO2009046416A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Targegen Inc. | Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors |
BR112012010220A2 (pt) | 2009-10-30 | 2021-02-23 | Janssen Pharmaceutical N.V. | piridinas fenóxi-substituídas como modulares do receptor opioide |
KR20120130104A (ko) | 2010-02-01 | 2012-11-28 | 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 | Gpr119 작동약 |
RU2013148405A (ru) | 2011-04-29 | 2015-06-10 | Айкан Скул Оф Медисин Эт Маунт Синай | Ингибиторы киназ |
US9074384B2 (en) * | 2011-07-27 | 2015-07-07 | Intex Recreation Corp. | Combined swimming pool ladder structure |
JP6096219B2 (ja) | 2012-01-13 | 2017-03-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリルまたはトリアジアゾリル置換されたピリジル化合物 |
ES2630705T3 (es) | 2012-01-13 | 2017-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de piridilo sustituidos con triazolilo útiles como inhibidores de cinasas |
US9315494B2 (en) | 2012-11-08 | 2016-04-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl-amide-substituted pyridyl compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFNα responses |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010061971A1 (ja) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | 興和株式会社 | ピリジン-3-カルボキシアミド誘導体 |
JP2012529535A (ja) * | 2009-06-12 | 2012-11-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | キナーゼモジュレーターとして有用なニコチンアミド化合物 |
WO2013106612A1 (en) * | 2012-01-13 | 2013-07-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors |
JP2016501186A (ja) * | 2012-11-08 | 2016-01-18 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼモジュレーターとして有用なヘテロアリール置換ピリジル化合物 |
JP2016506367A (ja) * | 2012-11-08 | 2016-03-03 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | キナーゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロ環置換ピリジル化合物 |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017501200A (ja) * | 2014-01-01 | 2017-01-12 | メディベイション テクノロジーズ, インコーポレイテッド | 化合物及び使用方法 |
JP2020507601A (ja) * | 2017-02-16 | 2020-03-12 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ピロロ[1,2−b]ピリダジン誘導体 |
JP2021508703A (ja) * | 2017-12-26 | 2021-03-11 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Irak分解剤およびそれらの使用 |
KR20210031717A (ko) * | 2018-07-13 | 2021-03-22 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 피롤로[1,2-b]피리다진 유도체 |
JP2021530499A (ja) * | 2018-07-13 | 2021-11-11 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ピロロ[1,2−b]ピリダジン誘導体 |
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KR102583817B1 (ko) | 2018-07-13 | 2023-10-04 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 피롤로[1,2-b]피리다진 유도체 |
JP2021535089A (ja) * | 2018-08-13 | 2021-12-16 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | チアジアゾールirak4阻害剤 |
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