JP7216189B2 - チアジアゾールirak4阻害剤 - Google Patents
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Description
ゆえに、IRAK4の阻害剤は、リンパ腫を含むがんの処置において有用であり得る。
IRAK1は、IL-1RおよびTLRへのリガンドの結合によって開始されるサイトカインとして機能する。IL-1およびTLRシグナル伝達経路の活性化は、微生物病原体またはLPSなどの産生物の認識、活性酸素種の存在、DNA損傷の認識、慢性炎症により引き起こされる組織マトリックスにおける異常、ならびに1q21.3の増幅およびS100Aタンパク質の過剰産生などの遺伝的因子を含めた、様々な刺激が引き金となり得る。
本開示の1つの実施形態において、式(I)の化合物:
Xは、-H、-F、-Cl、-Brおよび-CNから選択され、
R1およびR2は、各々独立して、
a)必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキル、
b)必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキル、
c)必要に応じてZ1で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ1で置換されたC6~10アリール、
e)必要に応じてZ1で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12 -S(O)2N(R12)(R12)またはスルホキシミン
から選択され、
Z1は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換されており、
各R12は、独立して、H、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1bは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1~9アルキル)、-O(C2~6アルケニル)、-O(C2~6アルキニル)、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C2~6アルケニル)、-NH(C2~6アルキニル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C2~6アルケニル)2、-N(C2~6アルキニル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C1~8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルケニル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルキニル)、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C1~8ハロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(アリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1~9アルキル)、-C(O)(C2~6アルケニル)、-C(O)(C2~6アルキニル)、-C(O)(C3~15シクロアルキル)、-C(O)(C1~8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1~9アルキル)、-C(O)O(C2~6アルケニル)、-C(O)O(C2~6アルキニル)、-C(O)O(C3~15シクロアルキル)、-C(O)O(C1~8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~9アルキル)、-C(O)NH(C2~6アルケニル)、-C(O)NH(C2~6アルキニル)、-C(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1~9アルキル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2~6アルケニル)2、-C(O)N(C2~6アルキニル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1~8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1~9アルキル)、-NHC(O)(C2~6アルケニル)、-NHC(O)(C2~6アルキニル)、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルケニル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-NHC(O)NH(C2~6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2~6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1~9アルキル)、-S(C2~6アルケニル)、-S(C2~6アルキニル)、-S(C3~15シクロアルキル)、-S(C1~8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1~9アルキル)、-N(C1~9アルキル)(S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)N(C1~9アルキル)2、-S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、-S(O)(C2~6アルケニル)、-S(O)(C2~6アルキニル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C2~6アルケニル)、-S(O)2(C2~6アルキニル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、または-S(O)2N(C1~9アルキル)2であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C1~9アルキル、C1~8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、-S(O)2N(C1~9アルキル)2、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1~9アルキル)で置換されている)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログが提供される。
a)必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキル、
b)必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキル、
c)必要に応じてZ1で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ1で置換されたC6~10アリール、
e)必要に応じてZ1で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)、またはスルホキシミン
から選択され、
Z1は、独立して、イミノ、スルホキシミノ、オキソ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換されており、
各R12は、独立して、H、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1bは、独立して、イミノ、スルホキシミノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1~9アルキル)、-O(C2~6アルケニル)、-O(C2~6アルキニル)、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C2~6アルケニル)、-NH(C2~6アルキニル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C2~6アルケニル)2、-N(C2~6アルキニル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C1~8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルケニル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルキニル)、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C1~8ハロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(アリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1~9アルキル)、-C(O)(C2~6アルケニル)、-C(O)(C2~6アルキニル)、-C(O)(C3~15シクロアルキル)、-C(O)(C1~8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1~9アルキル)、-C(O)O(C2~6アルケニル)、-C(O)O(C2~6アルキニル)、-C(O)O(C3~15シクロアルキル)、-C(O)O(C1~8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~9アルキル)、-C(O)NH(C2~6アルケニル)、-C(O)NH(C2~6アルキニル)、-C(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1~9アルキル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2~6アルケニル)2、-C(O)N(C2~6アルキニル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1~8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1~9アルキル)、-NHC(O)(C2~6アルケニル)、-NHC(O)(C2~6アルキニル)、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルケニル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-NHC(O)NH(C2~6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2~6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1~9アルキル)、-S(C2~6アルケニル)、-S(C2~6アルキニル)、-S(C3~15シクロアルキル)、-S(C1~8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1~9アルキル)、-N(C1~9アルキル)(S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)N(C1~9アルキル)2、-S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、-S(O)(C2~6アルケニル)、-S(O)(C2~6アルキニル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C2~6アルケニル)、-S(O)2(C2~6アルキニル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、または-S(O)2N(C1~9アルキル)2であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C1~9アルキル、C1~8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、-S(O)2N(C1~9アルキル)2、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1~9アルキル)で置換されている)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物:
[式中、「Het」は、必要に応じてXで置換された二環式ヘテロアリールであり、
Xは、-H、-F、-Cl、-Brおよび-CNから選択され、
R 1 およびR 2 は、各々独立して、
a)必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキル、
b)必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキル、
c)必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ 1 で置換されたC 6~10 アリール、
e)必要に応じてZ 1 で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 、-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、またはスルホキシミン
から選択され、
Z 1 は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1a は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-CN、-N 3 、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )-C(O)R 12 、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 -N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換されており、
各R 12 は、独立して、H、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1b は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C 1~9 アルキル)、-O(C 2~6 アルケニル)、-O(C 2~6 アルキニル)、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 2~6 アルケニル)、-NH(C 2~6 アルキニル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 2~6 アルケニル) 2 、-N(C 2~6 アルキニル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-N(アリール) 2 、-N(ヘテロアリール) 2 、-N(ヘテロシクリル) 2 、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルケニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルキニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 1~8 ハロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(アリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C 1~9 アルキル)、-C(O)(C 2~6 アルケニル)、-C(O)(C 2~6 アルキニル)、-C(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C 1~9 アルキル)、-C(O)O(C 2~6 アルケニル)、-C(O)O(C 2~6 アルキニル)、-C(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1~9 アルキル)、-C(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-C(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-C(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 2~6 アルケニル) 2 、-C(O)N(C 2~6 アルキニル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-C(O)N(アリール) 2 、-C(O)N(ヘテロアリール) 2 、-C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、-NHC(O)(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C 1~9 アルキル)、-S(C 2~6 アルケニル)、-S(C 2~6 アルキニル)、-S(C 3~15 シクロアルキル)、-S(C 1~8 ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C 1~9 アルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(C 2~6 アルケニル)、-S(O)(C 2~6 アルキニル)、-S(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-S(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルケニル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルキニル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、または-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C 1~9 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、-OH、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C 1~9 アルキル)で置換されている]
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目2)
「Het」が、
から選択される、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目3)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目4)
R 1 が、必要に応じて-F、-OHまたは-CNで置換されたC 1~5 アルキルである、項目1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目5)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員の複素環である、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目6)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたオキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目7)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目8)
R 1 が、5~10員のヘテロアリールで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記5~10員のヘテロアリールが、必要に応じてZ 1a で置換されている、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目9)
R 1 が、C 1~3 アルキルで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記C 1~3 アルキルが、Z 1a でさらに置換される、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目10)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリールである、項目1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目11)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目12)
R 2 が、必要に応じて1つまたは複数の-F、-OH、またはそれらの組み合わせで置換されたC 1~10 アルキルである、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目13)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目14)
R 2 が、必要に応じて-OH、-N(R 12 )C(O)(R 12 )、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )または-C(O)N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 3~8 シクロアルキルである、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目15)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員のヘテロシクリルである、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目16)
R 2 が、-OH、-N(R 12 )C(O)(R 12 )、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )または-C(O)N(R 12 )(R 12 )で置換された4~8員のヘテロシクリルである、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目17)
R 2 が、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )である、項目1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目18)
式(Ia)の化合物:
[式中、R 1 およびR 2 は、各々独立して、
a)必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキル、
b)必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキル、
c)必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ 1 で置換されたC 6~10 アリール、
e)必要に応じてZ 1 で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 、-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、またはスルホキシミノ
から選択され、
Z 1 は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1a は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-CN、-N 3 、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )-C(O)R 12 、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 -N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換されており、
各R 12 は、独立して、H、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1b は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C 1~9 アルキル)、-O(C 2~6 アルケニル)、-O(C 2~6 アルキニル)、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 2~6 アルケニル)、-NH(C 2~6 アルキニル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 2~6 アルケニル) 2 、-N(C 2~6 アルキニル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-N(アリール) 2 、-N(ヘテロアリール) 2 、-N(ヘテロシクリル) 2 、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルケニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルキニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 1~8 ハロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(アリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C 1~9 アルキル)、-C(O)(C 2~6 アルケニル)、-C(O)(C 2~6 アルキニル)、-C(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C 1~9 アルキル)、-C(O)O(C 2~6 アルケニル)、-C(O)O(C 2~6 アルキニル)、-C(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1~9 アルキル)、-C(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-C(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-C(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 2~6 アルケニル) 2 、-C(O)N(C 2~6 アルキニル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-C(O)N(アリール) 2 、-C(O)N(ヘテロアリール) 2 、-C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、-NHC(O)(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C 1~9 アルキル)、-S(C 2~6 アルケニル)、-S(C 2~6 アルキニル)、-S(C 3~15 シクロアルキル)、-S(C 1~8 ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C 1~9 アルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(C 2~6 アルケニル)、-S(O)(C 2~6 アルキニル)、-S(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-S(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルケニル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルキニル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、または-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C 1~9 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、-OH、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C 1~9 アルキル)で置換されている]
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目19)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、項目18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目20)
R 1 が、必要に応じて-F、-OHまたは-CNで置換されたC 1~5 アルキルである、項目18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目21)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員の複素環である、項目18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目22)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたオキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、項目18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目23)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、項目18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目24)
R 1 が、5~10員のヘテロアリールで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記5~10員のヘテロアリールが、必要に応じてZ 1a で置換されている、項目18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目25)
R 1 が、C 1~3 アルキルで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記C 1~3 アルキルが、Z 1a でさらに置換される、項目18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目26)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリールである、項目18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目27)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、項目18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目28)
R 2 が、必要に応じて1つまたは複数の-F、-OH、またはそれらの組み合わせで置換されたC 1~10 アルキルである、項目18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目29)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、項目18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目30)
R 2 が、必要に応じて-OH、-N(R 12 )C(O)(R 12 )、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )または-C(O)N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 3~8 シクロアルキルである、項目18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目31)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員のヘテロシクリルである、項目18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目32)
R 2 が、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )である、項目18~26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目33)
項目1~32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む、薬学的組成物。
(項目34)
炎症状態を処置することを必要とする患者における炎症状態を処置する方法であって、前記患者に項目1~33のいずれか一項に記載の化合物または項目33に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目35)
前記炎症状態が、IBD、SLE、乾癬および関節リウマチから選択される、項目34に記載の方法。
定義
以下の記載は、例示的な方法、パラメータなどを説明する。しかしながら、そのような記載は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、その代わりに、例示的な実施形態の記載として提供されていることを認識するべきである。
の置換または非置換部分のことを指す。
併用
炎症性疾患および炎症性状態に対する併用
4236921;PF-547659;プレドニゾロン;PUR-0110;QBECO;RBX-2660;別の目的でのナルトレキソン;JKB-122;SB-012;ソトラスタウリン(sotrastaurin);STNM-01;TAK-114;テトミラスト(tetomilast);Debio-0512;TRK-170;TRX-318;バテリズマブ(vatelizumab);VB-201;ZP-1848;ズカプサイシン(zucapsaicin);ABT-494;アリカホルセン;Ampion;BI-655066;ブリアキヌマブ;カンナビジオール;カロテグラストメチル(carotegast methyl);コビトリモド(cobitolimod);デキサメタゾンリン酸ナトリウム;エラフィブラノール;エトロリズマブ(etrolizumab);GS-5745;HMPL-004;LP-02;メサラジン;メトロニダゾールモンゲルセン(metronidazole mongersen);オクレリズマブ(ocrelizumab);オザニモド;ペフィシチニブ;RHB-104;リファキシミン;チルドラキズマブ;トラロキヌマブ;ブロダルマブ;ラキニモド;プレカナチド;テロトリスタットエチプレート;インフリキシマブバイオシミラー,Samsung Bioepis;AZD-058;ならびにクラリスロマイシン併用、さらにはクロファジミン併用のリファブチンと併用され得る。
-68354);メタロプロテアーゼ-9阻害剤(例えば、GS-5745);MIP3アルファリガンド阻害剤(例えば、GSK-3050002);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV-103);単球分化抗原CD14阻害剤(例えば、CD14抗炎症薬,Cornell);mTOR阻害剤(例えば、P-2281);ムチン刺激物質(例えば、レバミピド);NAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1刺激物質(例えば、SRT-2104);ナトリウム利尿ペプチドレセプターCアゴニスト(例えば、プレカナチド);ニューレグリン-4リガンド(例えば、ニューレグリン4(クローン病/潰瘍性大腸炎/壊死性腸炎),Avexegen Therapeutics/Children’s Hospital of Los Angeles);ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト(例えば、TC-2403、ニコチンポラクリレックス、ニコチン);ニコチン性AChレセプターアルファ4サブユニット調節物質(例えば、TC-2403);ニコチン性AChレセプターアルファ7サブユニット刺激物質(例えば、GTS-21);ニコチン性AChレセプターベータ2サブユニット調節物質(例えば、TC-2403);NK1レセプターアンタゴニスト(例えば、KD-018、ベシル酸ノルピタンチウム(nolpitantium besilate));NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC-0142-002);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、KD-018、コビトリモド、CSA-13、HE-3286、HMPL-004、Avrina、メサラミン併用N-アセチルシステイン、P-54);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR-404);オピオイドレセプターアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン、IRT-103);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、KD-018);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、オルサラジン);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、RDP-58、ドラマピモド(doramapimod)、セマピモド、RWJ-68354);PARP阻害剤(例えば、EB-47、INO-1003);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト、テトミラスト、CC-1088);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン、YM-294);食作用刺激ペプチド調節物質(例えば、99mTc-RP-128);ホスホMurNAcペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、SQ-641);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、バレスプラジブ(varespladib)メチル);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、デルサラジン(dersalazine)ナトリウム);カリウムチャネル阻害剤(例えば、クロトリマゾール);PPARアルファアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT-1007));PPARデルタアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT-1007));PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、GED-0507-34-Levo、エタロシブ);タンパク質CYR61刺激物質(例えば、CSA-13);タンパク質fimH阻害剤(例えば、EB-8018);タンパク質キナーゼCアルファ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCベータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCデルタ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCイプシロン阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCエータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCシータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼG阻害剤(例えば、CEL-031);タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、TOP-1288);P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1阻害剤(例えば、SEL-K2);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト(例えば、タミバロテン);レチノイン酸レセプターベータアゴニスト(例えば、タミバロテン);レチノイドレセプターアゴニスト(例えば、タミバロテン);RNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、リファキシミン);SMAD-7阻害剤(例えば、モンゲルセン(GED-0301));ナトリウムチャネル阻害剤(例えば、ロピバカイン);ソマトスタチンレセプターアゴニスト(例えば、バプレオチド(vapreotide));スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質(例えば、APD-334);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤(例えば、ABC-294640);スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤(例えば、ABC-294640);スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アゴニスト(例えば、オザニモド(RPC-1063)、KRP-203);スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アンタゴニスト(例えば、アミセリモド(MT-1303));スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1調節物質(例えば、フィンゴリモド(FTY-720)、オザニモド(RPC-1063)、アミセリモド(MT-1303));スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-5調節物質(例えば、オザニモド);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、ビドフルジムス);STAT-3阻害剤(例えば、TAK-114);STAT-4阻害剤(例えば、STAT-4アンチセンスオリゴヌクレオチド(クローン病/大腸炎),NIAID);幹細胞抗原-1阻害剤(例えば、Ampion、DMI-9523);スーパーオキシドジスムターゼ調節物質(例えば、ミジスマーゼ、LT-0011);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、スーパーオキシドジスムターゼ);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト);TGFベータ1リガンド阻害剤(例えば、モンゲルセン、GED-0301);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn-1002);TLR-2アンタゴニスト(例えば、VB-201);TLR-4アンタゴニスト(例えば、JKB-122、VB-201);TLR-9アゴニスト(例えば、BL-7040、コビトリモド);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブバイオシミラー、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ISIS-104838、CSA-13、DLX-105、アダリムマブバイオシミラー、デルサラジンナトリウム、Debio-0512、HMPL-004、DLX-105、インフリキシマブ後継生物製剤、AZD-9773、CYT-020-TNFQb、DOM-0200);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、PUR-0110、CDP-571);TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、AVX-470、オネルセプト(onercept));トレフォイルファクター調節物質(例えば、AG-012);トリプターゼ阻害剤(例えば、APC-2059);トリプトファン5-ヒドロキシラーゼ阻害剤(例えば、テロトリスタットエチプレート);腫瘍壊死因子14リガンド調節物質(例えば、SAR-252067);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、DOM-0100);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト);不特定の成長因子レセプター調節物質(例えば、AP-005);バニロイドVR1アゴニスト(例えば、ズカプサイシン);ビタミンD3レセプターアゴニスト(例えば、カルシトリオール);ならびにゾヌリン阻害剤(例えば、ララゾチド酢酸塩、AT-1001)。
以下の化合物クラスおよび化合物の非網羅的リストも、本開示の化合物と併用され得る:14-3-3タンパク質エータ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、Ablチロシンキナーゼ阻害剤、ACTHレセプターアゴニスト、アデノシンA3レセプターアゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、ADPリボシルシクラーゼ-1調節物質、ADPリボシル化因子6阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、アグリカナーゼ-2阻害剤、アルブミン調節物質、AP1転写因子阻害剤、バシギン(Basigin)阻害剤、Bcrタンパク質阻害剤、B-リンパ球抗原CD19阻害剤、B-リンパ球抗原CD20阻害剤、B-リンパ球抗原CD20調節物質、B-リンパ球刺激物質リガンド阻害剤、ブラジキニンレセプター調節物質、BRAF遺伝子阻害剤、分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ1阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、カドヘリン-11アンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭酸脱水酵素阻害剤、カテプシンK阻害剤、カテプシンS阻害剤、CCR1ケモカインアンタゴニスト、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR3遺伝子調節物質、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CD126アンタゴニスト、CD29調節物質、CD3調節物質、CD39アゴニスト、CD4アゴニスト、CD4アンタゴニスト、CD40リガンド阻害剤、CD40リガンドレセプターアンタゴニスト、CD40リガンドレセプター調節物質、CD52アンタゴニスト、CD73アゴニスト、CD79b調節物質、CD80アンタゴニスト、CD86アンタゴニスト、CD95アンタゴニスト、細胞接着分子阻害剤、コリンキナーゼ阻害剤、クラスタリン刺激物質、補体C5因子阻害剤、補体因子刺激物質、C反応性タンパク質阻害剤、CSF-1アンタゴニスト、CXC10ケモカインリガンド阻害剤、CXCR4ケモカインアンタゴニスト、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1阻害剤(Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 inhibitors)、サイクリン依存性キナーゼ-2阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-4阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-5阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-6阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-7阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-9阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2調節物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、サイトゾルホスホリパーゼA2阻害剤、細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4調節物質、細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質、DHFR阻害剤、ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、伸長因子2阻害剤、エオタキシン2リガンド阻害剤、EP4プロスタノイドレセプターアンタゴニスト、エリトロポイエチンレセプターアゴニスト、Fasリガンド、FGF-2リガンド阻害剤、FK506結合タンパク質-12調節物質、葉酸アンタゴニスト、葉酸レセプターアゴニスト、葉酸レセプターベータアンタゴニスト、葉酸レセプター調節物質、フラクタルカインリガンド阻害剤、Fynチロシンキナーゼ阻害剤、Gタンパク質共役レセプター15アンタゴニスト、GABA Aレセプター調節物質、糖質コルチコイドアゴニスト、糖質コルチコイドアンタゴニスト、糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質、GM-CSFリガンド阻害剤、GM-CSFレセプターアンタゴニスト、GM-CSFレセプター調節物質、成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤、Hwith Kwith ATPアーゼ阻害剤、ヒスタミンH4レセプターアンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素-6阻害剤、HIV-1 gp120タンパク質阻害剤、HLAクラスII抗原DQ-2アルファ調節物質、HLAクラスII抗原阻害剤、HLAクラスII抗原調節物質、Hsp70ファミリー阻害剤、低酸素誘導因子-1阻害剤、IFNB遺伝子刺激物質、I-カッパーBキナーゼベータ阻害剤、I-カッパーBキナーゼ阻害剤、IL-1アンタゴニスト、IL-10アゴニスト、IL-11アゴニスト、IL-12アンタゴニスト、IL-15アンタゴニスト、IL-17アンタゴニスト、IL-17レセプター調節物質、IL-2アゴニスト、IL-2アンタゴニスト、IL-21アンタゴニスト、IL-23アンタゴニスト、IL-3アンタゴニスト、IL-4アゴニスト、IL-6アンタゴニスト、IL-6レセプター調節物質、免疫グロブリンアンタゴニスト、免疫グロブリンG1アゴニスト、免疫グロブリンG1アンタゴニスト、免疫グロブリンG1調節物質、免疫グロブリンG2アンタゴニスト、免疫グロブリンG2調節物質、免疫グロブリンガンマFcレセプターII調節物質、免疫グロブリンガンマFcレセプターIIBアンタゴニスト、免疫グロブリンカッパー調節物質、免疫グロブリンMアンタゴニスト、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ-1/ベータ-1アンタゴニスト、インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンガンマリガンド、インターロイキン17Aリガンド阻害剤、インターロイキン17Fリガンド阻害剤、インターロイキン23A阻害剤、インターロイキンリガンド、インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト、インターロイキン-1ベータリガンド阻害剤、インターロイキン-10リガンド、インターロイキン-2リガンド、インターロイキン-4リガンド、インターロイキン-6リガンド阻害剤、Itkチロシンキナーゼ阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、JAK3遺伝子阻害剤、Jak3チロシンキナーゼ阻害剤、Jun N末端キナーゼ阻害剤、KCNA電位開口型カリウムチャネル-3調節物質、Kelch様ECH関連タンパク質1調節物質、Kitチロシンキナーゼ阻害剤、LanC様タンパク質2調節物質、LITAF遺伝子阻害剤、リンパ球機能抗原-3レセプターアンタゴニスト、Lynチロシンキナーゼ阻害剤、マクロファージマンノースレセプター1調節物質、MAdCAM阻害剤、MAPキナーゼ調節物質、MAP3K2遺伝子阻害剤、MAPKAPK5阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、MCL1遺伝子阻害剤、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤、MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤、MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ-2阻害剤、メタロプロテアーゼ-9阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質、mTOR複合体1阻害剤、mTOR阻害剤、NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ刺激物質、NAMPT遺伝子阻害剤、NFカッパーB阻害剤刺激物質、NFAT遺伝子阻害剤、NFE2L2遺伝子刺激物質、ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト、NK細胞レセプター調節物質、NKG2 A B活性化NKレセプターアンタゴニスト、NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト、核赤血球2-関連因子2刺激物質、核内因子カッパーB阻害剤、核内因子カッパーB調節物質、核内因子カッパーB p105阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、破骨細胞分化因子アンタゴニスト、破骨細胞分化因子リガンド阻害剤、オキシドレダクターゼ阻害剤、P2X7プリン受容体アゴニスト、p38MAPキナーゼアルファ阻害剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDGFレセプターアゴニスト、PDGFレセプターアンタゴニスト、PDGF-Bリガンド阻害剤、PERK遺伝子阻害剤、ホスホイノシチド-3キナーゼデルタ阻害剤、ホスホイノシチド-3キナーゼガンマ阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、PPARガンマアゴニスト、プログラム細胞死タンパク質1調節物質、プロスタグランジンDシンターゼ刺激物質、タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、PurHプリン生合成タンパク質阻害剤、Rho関連タンパク質キナーゼ2阻害剤、セプラーゼ阻害剤、シグナル伝達物質CD24調節物質、シグナル伝達阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質、STAT3遺伝子阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、SYKファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、シンデカン-1阻害剤、T細胞レセプターアンタゴニスト、T細胞レセプター調節物質、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD28刺激物質、TAK1結合タンパク質調節物質、タリン調節物質、T細胞分化抗原CD6阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤、テネイシン調節物質、TGFベータアゴニスト、サイミュリンアゴニスト、TLR-2アンタゴニスト、TLR-4アンタゴニスト、TLR-9アンタゴニスト、TNFアルファリガンド阻害剤、TNFアルファリガンド調節物質、TNFアンタゴニスト、TNF遺伝子阻害剤、TNFレセプター調節物質、TNFSF11遺伝子阻害剤、転写因子p65阻害剤、転写因子RelB阻害剤、トランスフェリン調節物質、腫瘍壊死因子13Cレセプターアンタゴニスト、腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド13阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド阻害剤、I型IL-1レセプターアンタゴニスト、I型TNFレセプターアンタゴニスト、II型TNFレセプター調節物質、不特定のGPCRアゴニスト、VEGFレセプターアンタゴニスト、VEGF-2レセプターアンタゴニスト、VEGF-2レセプター調節物質、VEGF-Bリガンド阻害剤、アポトーシスタンパク質阻害剤のX連鎖阻害剤、Zap70チロシンキナーゼ阻害剤、99mTc標識アネキシンV-128、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ABBV-257、ABT-122、ABT-494、アカラブルチニブ、アセクロフェナク、アクタリット、MS-392、アダリムマブ、アダリムマブバイオシミラー、アダリムマブ後継生物製剤、AK-106、ALX-0061、アミノプテリン、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤、ARG-301、ASLAN-003、ASP-5094、AT-132、AZD-9567、バリシチニブ、BI-655064、ビメキズマブ(bimekizumab)、BiP(関節リウマチ)、Kings College London、BLHP-006、ブリシビモド(blisibimod)、BMS-986104、BMS-986142、ABBV-105、BTT-1023、カナキヌマブ、Cartistem、CCX-354、CD24-IgFc、セレコキシブ、セルデュラチニブ(cerdulatinib)、セルトリズマブペゴル、CF-101、CFZ-533、CHR-5154、シビネチド(cibinetide)、シクロスポリン、クラザキズマブ、CNTO-6785、コルチコトロピン、Mallinckrodt、CR-6086、CreaVax-RA、CWG-92、CWG-940、Cx-611、DE-098、デフラザコート、Rheumavax、デノスマブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、E-6011、エイコサペンタエン酸モノグリセリド、エタネルセプト、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、エトドラク、エトリコキシブ(etoricoxib)、フィルゴチニブ、フォスダグロコラト(fosdagrocorat)、ゲリリムズマブ(gerilimzumab)、ジンセノサイドC-K、ジビノスタット、ヤギポリクローナル抗体、ゴリムマブ、GS-5745、GS-9876、GSK-3196165、HM-71224、HMPL-523、ヒアルロン酸ナトリウム、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB
-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、イグラチモド、IMD-2560、サリチル酸イミダゾール、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、INSIX RA、インターフェロンガンマ後継生物製剤、インターロイキン-2(注射剤)、インターロイキン-2後継生物製剤、INV-103、IR-501、イトリズマブ、JNJ-40346527、Ka Shu Ning、KD-025、ケトプロフェン併用オメプラゾール、レフルノミド、レンジルマブ(lenzilumab)、LLDT-8、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、LY-3090106、マシチニブ(masitinib)、マブリリムマブ(mavrilimumab)、MBS-2320、MEDI-5117、メロキシカム、メトトレキサート、MGD-010、ミソプロストール併用ジクロフェナク、MM-A01-01、モナリズマブ(monalizumab)、MORAb-022、MPC-300-IV、MRC-375、ナブメトン、ナミルマブ(namilumab)、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ(ofatumumab)、OHR-118、オロキズマブ、OM-89、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ONO-4059、Oralgam、オゾラリズマブ(ozoralizumab)、ペフィシチニブ、ペルビプロフェン(pelubiprofen)、PF-06687234、ピペリドンヒドロクロリズム(piperidone hydrochloridum)、ピロキシカム、プレドニゾロン、プレドニゾン、Prosorba、PRT-2607、PRTX-100、PRX-167700、QBSAU、ラベキシモド(rabeximod)、RCT-18、組換えヒトCD22モノクローナル抗体(iv注入),Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience(Shenzhen)、組換えヒトインターロイキン-1レセプターアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical、組換えヒトインターロイキン-2組換えTNFレセプター2-Fc融合タンパク質変異体、RG-6125、RhuDex、リファブチン併用クラリスロマイシン併用クロファジミン、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、リツキシマブ後継生物製剤、RPI-78、SAN-300、サリルマブ、SBI-087、セリシクリブ(seliciclib)、SHR-0302、シルクマブ、スペブルチニブ(spebrutinib)、SSS-07、KDDF-201110-06、Syn-1002、T-5224、TAB-08、タクロリムス、TAK-020、TAK-079、タレンフルルビル(tarenflurbil)(経皮スプレーゲル、皮膚疾患/関節リウマチ),MIKA Pharma/GALENpharma、テクネチウムTc99mチルマノセプト、メチレンジホスホン酸テクネチウム[99Tc]、テノキシカム、Debio-0512、トシリズマブ、トファシチニブ、ブタ鞭虫卵、臍帯由来間葉系幹細胞(iv、RA/肝疾患),Alliancells/Zhongyuan Union、ウステキヌマブ、VAY-736、VB-201、WF-10、XmAb-5871、YHB-1411-2;14-3-3タンパク質エータ阻害剤(例えば、抗AGX-020mAb(関節リウマチ),Augurex);5-リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、テノキシカム、ダルブフェロン、テブフェロン(tebufelone)、リコフェロン(licofelone)、ZD-2138、エタロシブ、テニダプ、テポキサリン(tepoxalin)、フロブフェン(flobufen)、SKF-86002、PGV-20229、L-708780、WY-28342、T-0757、T-0799、ZM-216800、L-699333、BU-4601A、SKF-104351、CI-986);Ablチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ);ACTHレセプターアゴニスト(例えば、FAR-404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アデノシンA3レセプターアゴニスト(例えば、CF-101);アデノシンデアミナーゼ阻害剤(例えば、クラドリビン、ペントスタチン、FR-221647);ADPリボシルシクラーゼ-1調節物質(例えば、インダツキシマブ(indatuximab)ラブタンシン(ravtansine));ADPリボシル化因子6阻害剤(例えば、NAV-2729);副腎皮質刺激ホルモンリガンド(例えば、コルチコトロピン、Mallinckrodt、FAR-404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アグリカナーゼ-2阻害剤(例えば、GIBH-R-001-2);アルブミン調節物質(例えば、ALX-0061、ONS-1210);AP1転写因子阻害剤(例えば、T-5224、タレンフルルビル、SP-10030);バシギン(Basigin)阻害剤(例えば、ERG-240);Bcrタンパク質阻害剤(例えば、イマチニブ);B-リンパ球抗原CD19阻害剤(例えば、XmAb-5871、MDX-1342);B-リンパ球抗原CD20阻害剤(例えば、オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、ベルツズマブ(veltuzumab)、リツキシマブ後継生物製剤、オカラツズマブ、BLX-301、IDEC-102、ABP-798、GP-2013、MK-8808、HLX-01、CT-P10、TL-011、PF-05280586、IBPM-001RX、IBI-301、AME-133v、BCD-020、BT-D004、SAIT-101);B-リンパ球抗原CD20調節物質(例えば、リツキシマブバイオシミラー、SBI-087、TRU-015、DXL-625);B-リンパ球刺激物質リガンド阻害剤(例えば、ベリムマブ(belimumab)、RCT-18、ブリシビモド、タバルマブ(tabalumab)、アタシセプト、ブリオバセプト(briobacept));ブラジキニンレセプター調節物質(例えば、ジビノスタット);BRAF遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ(binimetinib));分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ1阻害剤(例えば、ERG-240);ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤(例えば、RVX-297、ZEN-003694);Btkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アカラブルチニブ、HM-71224、スペブルチニブ、BTK阻害剤(関節リウマチ),Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech、BMS-986142、TAK-020、ONO-4059、TAS-5315、ABBV-105、AC-0025、RN-486、CG-026806、GDC-0834);カドヘリン-11アンタゴニスト(例えば、RG-6125);カルシニューリン阻害剤(例えば、HS-378、シクロスポリン);カルシウムチャネル阻害剤(例えば、RP-3128);炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ポルマコキシブ(polmacoxib));カテプシンK阻害剤(例えば、CRA-013783、T-5224、AM-3876、VEL-0230、NPI-2019);カテプシンS阻害剤(例えば、MIV-247、AM-3876、RWJ-445380、NPI-2019);CCR1ケモカインアンタゴニスト(例えば、BX-471、BMS-817399、BI-638683、CCX-354、MLN-3701、MLN-3897、CP-481715、PS-375179);CCR2ケモカインアンタゴニスト(例えば、MK-0812、AZD-6942);CCR3遺伝子調節物質(例えば、CM-102);CCR5ケモカインアンタゴニスト(例えば、マラビロク(maraviroc)、OHR-118、NIBR-6465、AZD-5672、AZD-8566);CD126アンタゴニスト(例えば、サリルマブ);CD29調節物質(例えば、PF-06687234);CD3調節物質(例えば、オテリキシズマブ(otelixizumab));CD39アゴニスト(例えば、AAV5-CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD4アゴニスト(例えば、マラビロク);CD4アンタゴニスト(例えば、トレガリズマブ(tregalizumab)、ザノリムマブ、MTRX-1011A、BW-4162W94、EP-1645、クレノリキシマブ);CD40リガンド阻害剤(例えば、ダピロリズマブ(dapirolizumab)ペゴル);CD40リガンドレセプターアンタゴニスト(例えば、BI-655064、抗CD40-XTEN、テネリキシマブ(teneliximab));CD40リガンドレセプター調節物質(例えば、CFZ-533);CD52アンタゴニスト(例えば、アレムツズマブ);CD73アゴニスト(例えば、AAV5-CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD79b調節物質(例えば、MGD-010);CD80アンタゴニスト(例えば、RhuDex、XENP-9523、ASP-2408、アバタセプトバイオベター);CD86アンタゴニスト(例えば、ES-210、アバタセプトバイオスペリオル(biosuperior)、ASP-2408、XENP-9523);CD95アンタゴニスト(例えば、DE-098、CS-9507);細胞接着分子阻害剤(例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン、NPC-17923、TK-280、PD-144795);コリンキナーゼ阻害剤(例えば、コリンキナーゼ阻害剤(関節リウマチ),UC San Diego);クラスタリン刺激物質(例えば、アレムツズマブ);補体C5因子阻害剤(例えば、エクリズマブ、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center);補体因子刺激物質(例えば、CM-101);C反応性タンパク質阻害剤(例えば、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、ISIS-353512);CSF-1アンタゴニスト(例えば、マシチニブ、FPA-008、JNJ-27301937、JNJ-40346527、PLX-5622、CT-1578、PD-360324、JNJ-28312141);CXC10ケモカインリガンド阻害剤(例えば、946414-98-8、BMS-936557);CXCR4ケモカインアンタゴニスト(例えば、プレリキサホル);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1阻害剤(例えば、CDK-1/2/5/7/9阻害剤(がん/腫瘍形成/関節リウマチ),BioPatterns);サイクリン依存性キナーゼ-2阻害剤(例えば、セリシクリブ、BP-14);サイクリン依存性キナーゼ-4阻害剤(例えば、CDK-4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ-5阻害剤(例えば、BP-14);サイクリン依存性キナーゼ-6阻害剤(例えば、CDK-4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ-7阻害剤(例えば、BP-14、セリシクリブ);サイクリン依存性キナーゼ-9阻害剤(例えば、BP-14、セリシクリブ);シクロオキシゲナーゼ2阻害剤(例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ポルマコキシブ、ラフルニムス(laflunimus)、エトドラク、メロキシカム、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、SKLB-023、メロキシカム、ルミラコキシブ);シクロオキシゲナーゼ2調節物質(例えば、DRGT-46);シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、サリチル酸イミダゾール、ナプロキシノド、ナプロキセンエテ
メシル、ミソプロストール併用ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ペルビプロフェン、LY-210073、テノキシカム、リコフェロン、NS-398、ブロムフェナク、L-746483、LY-255283、テニダプ、テポキサリン、フロブフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、SKF-86002、SC-57666、WY-28342、CI-986、ベルモプロフェン(bermoprofen));サイトゾルホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX-002);細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4調節物質(例えば、ベラタセプト、ES-210);細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質(例えば、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、BMS-188667);DHFR阻害剤(例えば、メトトレキサート、MPI-2505、MBP-Y003);ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ジミナゼンアセチュレート);ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、DHODH阻害剤(関節リウマチ/自己免疫疾患),East China University of Science and Technology、ASLAN-003、ラフルニムス、レフルノミド、HWA-486、ABR-224050);伸長因子2阻害剤(例えば、デニロイキンジフチトクス);エオタキシン2リガンド阻害剤(例えば、CM-102);EP4プロスタノイドレセプターアンタゴニスト(例えば、CR-6086);エリトロポイエチンレセプターアゴニスト(例えば、シビネチド);Fasリガンド(例えば、AP-300);FGF-2リガンド阻害剤(例えば、RBM-007);FK506結合タンパク質-12調節物質(例えば、テムシロリムス);葉酸アンタゴニスト(例えば、メトトレキサート、MBP-Y003);葉酸レセプターアゴニスト(例えば、葉酸レセプター調節物質(キメラタンパク質、がん/関節リウマチ),Proda Biotech);葉酸レセプター調節物質(例えば、テクネチウム(99mTc)エタルフォラチド(etarfolatide));フラクタルカインリガンド阻害剤(例えば、E-6011);Fynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ、ラフルニムス);Gタンパク質共役レセプター15アンタゴニスト(例えば、GPR15アンタゴニスト(関節リウマチ/HIV媒介性腸疾患),Omeros);GABA Aレセプター調節物質(例えば、ラフルニムス);糖質コルチコイドアゴニスト(例えば、プレドニゾロン、フォスダグロコラト);糖質コルチコイドアンタゴニスト(例えば、REC-200);糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質(例えば、ART-G01);GM-CSFリガンド阻害剤(例えば、ナミルマブ、MORAb-022、レンジルマブ);GM-CSFレセプターアンタゴニスト(例えば、マブリリムマブ);GM-CSFレセプター調節物質(例えば、GSK-3196165);成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤(例えば、T-5224);Hwith Kwith ATPアーゼ阻害剤(例えば、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、ケトプロフェン併用オメプラゾール、KEO-25001、HC-1004、PN-40020);ヒスタミンH4レセプターアンタゴニスト(例えば、トレホラント(toreforant)、GD-48);ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、ジビノスタット、CHR-5154);ヒストン脱アセチル化酵素-6阻害剤(例えば、CKD-506);HIV-1gp120タンパク質阻害剤(例えば、マラビロク);HLAクラスII抗原DQ-2アルファ調節物質(例えば、NexVax2);HLAクラスII抗原阻害剤(例えば、HLA-DR1/DR4阻害剤(関節リウマチ)、Provid);HLAクラスII抗原調節物質(例えば、ARG-301、組換えT細胞レセプターリガンド(関節リウマチ),Artielle);Hsp70ファミリー阻害剤(例えば、グスペリムス三塩酸塩);低酸素誘導因子-1阻害剤(例えば、2-メトキシエストラジオール);IFNB遺伝子刺激物質(例えば、ART-102);I-カッパーBキナーゼベータ阻害剤(例えば、IMD-2560、IMD-0560);I-カッパーBキナーゼ阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル);IL-1アンタゴニスト(例えば、リロナセプト、IBPB-007-IL、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center、組換えヒトインターロイキン-1レセプターアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical);IL-10アゴニスト(例えば、peg-イロデカキン);IL-11アゴニスト(例えば、オプレルベキン);IL-12アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、ddRNAi治療(関節リウマチ),Medistem/Benitec);IL-15アンタゴニスト(例えば、AMG-714、BNZ-132-2);IL-17アンタゴニスト(例えば、イキセキズマブ、セクキヌマブ、KD-025);IL-17レセプター調節物質(例えば、CNTO-6785);IL-2アゴニスト(例えば、インターロイキン-2後継生物製剤);IL-2アンタゴニスト(例えば、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、BNZ-132-2);IL-21アンタゴニスト(例えば、NN-8828、BNZ-132-2);IL-23アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ);IL-3アンタゴニスト(例えば、抗IL-3mAb(関節リウマチ),University of Regensburg);IL-4アゴニスト(例えば、SER-130-AMI);IL-6アンタゴニスト(例えば、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、SA-237、トシリズマブ、ALX-0061、FB-704A、OP-R003、ペプチドIL-6アンタゴニスト、MEDI-5117、T-5224、ヒト化抗IL-6mAb、トシリズマブバイオシミラー、IL-6中和ヒト抗体、抗IL6抗体、RN-486、BLX-1002、AMG-220、FM-101、K-832、BLX-1025、エソナリモド、TA-383);IL-6レセプター調節物質(例えば、トシリズマブ、トシリズマブバイオシミラー、RO-4877533);免疫グロブリンアンタゴニスト(例えば、イグラチモド);免疫グロブリンG1アゴニスト(例えば、カナキヌマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、BX-2922、STI-002、HF-1020);免疫グロブリンG1アンタゴニスト(例えば、YHB-1411-2);免疫グロブリンG1調節物質(例えば、CFZ-533、レンジルマブ);免疫グロブリンG2アンタゴニスト(例えば、デノスマブ);免疫グロブリンG2調節物質(例えば、PF-547659);免疫グロブリンガンマFcレセプターII調節物質(例えば、MGD-010);免疫グロブリンガンマFcレセプターIIBアンタゴニスト(例えば、XmAb-5871);免疫グロブリンカッパー調節物質(例えば、レンジルマブ);免疫グロブリンMアンタゴニスト(例えば、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience);誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(例えば、SKLB-023);イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);インスリン感作物質(例えば、ロシグリタゾン、THR-0921、HE-3286、BLX-1002);インテグリンアルファ-1/ベータ-1アンタゴニスト(例えば、SAN-300);インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト(例えば、ナタリズマブ);インテグリンアンタゴニスト(例えば、PEG-HM-3、CY-9652);インターフェロンベータリガンド(例えば、組換えインターフェロンベータ-1a、TA-383);インターフェロンガンマリガンド(例えば、インターフェロンガンマ後継生物製剤);インターロイキン17Aリガンド阻害剤(例えば、ABT-122、ビメキズマブ、ABBV-257);インターロイキン17Fリガンド阻害剤(例えば、ビメキズマブ);インターロイキン23A阻害剤(例えば、グセルクマブ);インターロイキンリガンド(例えば、IBPB-007-IL);インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト(例えば、ブロダルマブ);インターロイキン-1ベータリガンド阻害剤(例えば、カナキヌマブ、リロナセプト、T-5224、ゲボキズマブ、BLX-1002、LY-2189102、PMI-001、K-832、CDP-484);インターロイキン-10リガンド(例えば、PF-06687234);インターロイキン-2リガンド(例えば、デニロイキンジフチトクス、組換えインターロイキン-2、インターロイキン-2後継生物製剤、組換えヒトインターロイキン-2、インターロイキン-2(注射剤));インターロイキン-4リガンド(例えば、Tetravil);インターロイキン-6リガンド阻害剤(例えば、ゲリリムズマブ、PF-4236921);Itkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ARN-4079);JAKチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、SHR-0302、セルデュラチニブ、ペフィシチニブ、重水素化トファシチニブアナログ、SD-900、CVXL-0074);Jak1チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ABT-494、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、トファシチニブ、イタシチニブ(itacitinib)、ペフィシチニブ、NIP-585、CS-944X、YJC-50018、GLPG-0555、MRK-12);Jak2チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、バリシチニブ、ルキソリチニブ、CT-1578);JAK3遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);Jak3チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デセルノチニブ(decernotinib)、トファシチニブ、ペフィシチニブ、AC-0025、CS-944X、DNX-04042、MTF-003、ARN-4079、PS-020613);Jun N末端キナーゼ阻害剤(例えば、IQ-1S);KCNA電位開口型カリウムチャネル-3調節物質(例えば、MRAD-P1);Kelch様ECH関連タンパク質1調節物質(例えば、フマル酸ジメチル);Kitチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ、マシチニブ);LanC様タンパク質2調節物質(例えば、BT-11);LITAF遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);リンパ球機能抗原-3レセプターアンタゴニスト(例えば、アレファセプト(alefacept));Lynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ);マクロファージマンノースレセプター1調節物質(例えば、テクネチウムTc99mチルマノセプト);MAdCAM阻害剤(例えば、PF-547659);MAPキナーゼ調節物質(例えば、SKLB-023);MAP3K2遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);MAPKAPK5阻害剤(例えば、GLPG-0259);マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(例えば、GLPG-0259);MCL1遺伝子阻害剤(例えば、セリシクリブ);MEKタンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ、AD-GL0001);MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、BTT-1023、PRX-167700、ベパリモマブ);メタロプロテ
アーゼ-2阻害剤(例えば、ERG-240);メタロプロテアーゼ-9阻害剤(例えば、GS-5745、ERG-240);ミッドカインリガンド阻害剤(例えば、CAB-102);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV-103);mTOR複合体1阻害剤(例えば、エベロリムス);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ刺激物質(例えば、デニロイキンジフチトクス);NAMPT遺伝子阻害剤(例えば、ART-D01);NFカッパーB阻害剤刺激物質(例えば、デノスマブ);NFAT遺伝子阻害剤(例えば、T-5224);NFE2L2遺伝子刺激物質(例えば、バルドキソロンメチル);ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト(例えば、RPI-78、RPI-MN);NK細胞レセプター調節物質(例えば、マシチニブ);NKG2 A B活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、モナリズマブ);NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC-0142-002);核赤血球2-関連因子2刺激物質(例えば、フマル酸ジメチル);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン(dehydroxymethylepoxyquinomicin)、HE-3286、IMD-0560、MP-42、タレンフルルビル、VGX-1027、SKLB-023、SP-650003、MG-132、SIM-916、VGX-350、VGX-300、GIT-027、SP-100030、MLN-1145、NVP-IKK-005);核内因子カッパーB調節物質(例えば、REM-1086);核内因子カッパーB p105阻害剤(例えば、REM-1086);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR-404);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、HS-378);破骨細胞分化因子アンタゴニスト(例えば、デノスマブ、環状ペプチド模倣物(関節リウマチ/骨粗鬆症),University of Michigan);破骨細胞分化因子リガンド阻害剤(例えば、デノスマブ);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、エトドラク、サリチル酸イミダゾール);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼアルファ阻害剤(例えば、VX-745、BMS-582949プロドラッグ、BMS-751324);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、BCT-197、ロスマピモド(losmapimod)、ARRY-797);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト);PDE5阻害剤(例えば、PDE5阻害剤(関節リウマチ),University of Rochester);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン);PDGFレセプターアンタゴニスト(例えば、イマチニブ、マシチニブ);PDGF-Bリガンド阻害剤(例えば、SL-1026);PERK遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ);ホスホイノシチド-3キナーゼデルタ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP-6503、CT-732、INK-007、GNE-293);ホスホイノシチド-3キナーゼガンマ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP-6503);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX-002、ヒト分泌型ホスホリパーゼA2タイプIIA-インテグリン結合阻害ペプチド(関節リウマチ/喘息/アルツハイマー病/がん),University of California、Davis、AK-106、バレスプラジブメチル、Ro-31-4493、BM-162353、Ro-23-9358、YM-26734);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、ピペリドンヒドロクロリズム);PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、THR-0921、ロシグリタゾンXR、エタロシブ);プログラム細胞死タンパク質1調節物質(例えば、INSIX RA);プロスタグランジンDシンターゼ刺激物質(例えば、HF-0220);タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤(例えば、PAD阻害剤(関節リウマチ),Leiden University Medical Center/LURIS);タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、レフルノミド);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);Rho関連タンパク質キナーゼ2阻害剤(例えば、KD-025);セプラーゼ阻害剤(例えば、抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)抗体放射性トレーサー(関節リウマチ),Hoffmann-La Roche/Radboud University);シグナル伝達物質CD24調節物質(例えば、CD24-IgFc);シグナル伝達阻害剤(例えば、イマチニブ);ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤(例えば、THR-0921);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、ビドフルジムス);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、イミソパセム(imisopasem)マンガン);SYKファミリーチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK-8457);Sykチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ホスタマチニブ(Fostamatinib)、エントスプレチニブ(entospletinib)、KDDF-201110-06、HMPL-523、セルデュラチニブ、AB-8779、GS-9876、PRT-2607、CVXL-0074、CG-103065およびCG-026806);シンデカン-1阻害剤(例えば、インダツキシマブラブタンシン);T細胞レセプターアンタゴニスト(例えば、TCR阻害SCHOOLペプチド(全身/局所、関節リウマチ/皮膚炎/強皮症),SignaBlok、CII改変ペプチド(関節リウマチ),Peking University);T細胞レセプター調節物質(例えば、ARG-301);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト、ベラタセプト、アバタセプトバイオシミラー、RhuDex、BMS-188667);T細胞表面糖タンパク質CD28刺激物質(例えば、TAB-08);TAK1結合タンパク質調節物質(例えば、エピガロカテキン3-没食子酸);タリン調節物質(例えば、短型タリン制御物質(関節リウマチ),KayteeBio);T細胞分化抗原CD6阻害剤(例えば、イトリズマブ);T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤(例えば、トレガリズマブ);テネイシン調節物質(例えば、Tetravil);TGFベータアゴニスト(例えば、トレガリズマブ);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn-1002);TLR-2アンタゴニスト(例えば、VB-201、P-13);TLR-4アンタゴニスト(例えば、VB-201、P-13);TLR-9アンタゴニスト(例えば、P-13);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブバイオシミラーYHB-1411-2、アダリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオシミラー、組換えヒト化抗TNF-アルファモノクローナル抗体、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、オゾラリズマブ、AT-132、エタネルセプトバイオシミラー、ISIS-104838、ISU-202、CT-P17、MB-612、Debio-0512、抗TNFアルファヒトモノクローナル抗体、インフリキシマブバイオベター、UB-721、KN-002、DA-3113、BX-2922、R-TPR-015、BOW-050、PF-06410293、CKD-760、CHS-1420、GS-071、ABP-710、STI-002、BOW-015、FKB-327、BAX-2200、HLX-03、BI-695501、CNTO-148、MYL-1401AABP-501、HOT-3010、BAX-2923、SCH-215596、ABT-D2E7、BAT-1406、XPro-1595、Atsttrin、SSS-07、ゴリムマブバイオシミラー、TA-101、アダリムマブ後継生物製剤、BLX-1002、ABX-0401、TAQ-588、ゴリムマブバイオシミラー、TeHL-1、プラクルマブ(placulumab)、PMI-001、tgAAV-TNFR:Fc、K-832、CYT-007-TNFQb、SSR-150106、PassTNF、Verigen、DOM-0200、DOM-0215、AME-527、抗TNF-アルファmAb、GENZ-38167、BLX-1028、CYT-020-TNFQb、CC-1080、CC-1069);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、MM-A01-01、CDP-571、カモブコール(camobucol));TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト後継生物製剤、エタネルセプトバイオシミラー、DNX-114、TNFアンタゴニスト併用IL-12アンタゴニスト(関節リウマチ),University of Oxford、BN-006、SCB-131、ペグスネルセプト(pegsunercept)、GBL-5b、ACE-772、オネルセプト、DE-096、PN-0615、レネルセプト、ITF-1779、MDL-201112、BAX-2200、SCB-808、DA-3853、HD-203);TNF遺伝子阻害剤(例えば、GIBH-R-001-2);TNFレセプター調節物質(例えば、組換えTNFレセプター2-Fc融合タンパク質変異体、T-0001、tgAAV-TNFR:Fc);TNFSF11遺伝子阻害剤(例えば、デノスマブ);転写因子p65阻害剤(例えば、REM-1086);転写因子RelB阻害剤(例えば、REM-1086);トランスフェリン調節物質(例えば、メトトレキサート、MBP-Y003);腫瘍壊死因子13Cレセプターアンタゴニスト(例えば、VAY-736);腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤(例えば、抗TL1A抗体(関節リウマチ/炎症性腸疾患)、NIAMS);腫瘍壊死因子リガンド13阻害剤(例えば、アタシセプト);腫瘍壊死因子リガンド阻害剤(例えば、ABBV-257、エタネルセプトバイオシミラー、ABT-122);I型IL-1レセプターアンタゴニスト(例えば、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤,AXXO);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、NM-9405);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト、SCB-131、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、BAX-2200、SCB-808、LBEC-0101、DMB-3853、DWP-422、BT-D001、DA-3853);不特定のGPCRアゴニスト(例えば、NCP-70X);VEGFレセプターアンタゴニスト(例えば、2-メトキシエストラジオールおよびNSC-650853、SL-1026);VEGF-2レセプターアンタゴニスト(例えば、CG-026806);VEGF-2レセプター調節物質(例えば、VEGFR2中和抗体(関節リウマチ),University of Rochester);VEGF-Bリガンド阻害剤(例えば、CSL-346);アポトーシスタンパク質阻害剤のX連鎖阻害剤(例えば、IAP阻害剤(経口),Pharmascience);およびZap70チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK-8457、CT-5332)。
代謝疾患または代謝状態に対する併用
薬学的組成物
投与経路
製剤例1
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を調製する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
製剤例2
下記の成分を用いて、錠剤処方(Formula)を調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
製剤例3
以下の構成要素を含む乾燥粉末吸入器用の製剤を調製する:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
製剤例4
各々30mgの活性成分を含む錠剤を、以下のとおり調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(滅菌水における10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
製剤例5
各々25mgの活性成分を含む坐剤を、以下のとおり作製する:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgになるまで
製剤例6
5.0mL用量につき各々50mgの活性成分を含む懸濁剤を、以下のとおり作製する:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および着色料 q.v.
精製水 5.0mLになるまで
製剤例7
皮下製剤を以下のとおり調製し得る:
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
製剤例8
以下の組成を有する注射可能な調製物を調製する:
成分 量
活性成分 2.0mg/mL
マンニトール,USP 50mg/mL
グルコン酸,USP q.s.(pH5~6)
水(滅菌蒸留水) 1.0mLまでq.s.
窒素ガス,NF q.s.
製剤例9
以下の組成を有する局所調製物を調製する:
成分 グラム
活性成分 0.2~10
Span60 2.0
Tween60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチルヒドロキシアニソール) 0.01
水 100までq.s.
製剤例10
徐放組成物
成分 重量範囲%
活性成分 50~95
微結晶性セルロース(充填剤) 1~35
メタクリル酸コポリマー 1~35
水酸化ナトリウム 0.1~1.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5~5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5~5.0
製剤例11
錠剤処方を、下記の成分を用いて調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 300.0
微結晶性セルロース 100.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
省略形および頭字語のリスト
省略形 意味
℃ 摂氏温度
Ac アセチル
aq. 水性
ATP アデノシン三リン酸
B2Pin2 ビス(ピナコラト)ジボロン
BOC tert-ブトキシカルボニル
Br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
d 二重線
DCM ジクロロメタン
Dd 二重線の二重線
Ddd 二重線の二重線の二重線
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMA ジメチルアセトアミド
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dt 二重線-三重線
DTT ジチオトレイトール(クリーランド試薬)
EC50 半数効果濃度
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGFR 上皮成長因子レセプター
Eq 当量
ES/MS エレクトロスプレー質量分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(エチルアルコール)
FBS ウシ胎仔血清
g グラム
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HEPES 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸
HCl 塩酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hrs 時間
HTRF(登録商標) 均一時間分解蛍光、Cisbio Bioassays(parc marcel boiteux 30200 codolet,France)の登録商標
Hz ヘルツ
IBD 炎症性腸疾患
IC50 半数阻害濃度
i-pr イソプロピル
J 結合定数(MHz)
K3PO4 リン酸三カリウム
KOtBu カリウムtert-ブトキシド
KOAc 酢酸カリウム
Lawesson’s Reagent 2,4-ビス-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン 2,4-ジスルフィド
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiOH 水酸化リチウム
LiI ヨウ化リチウム
LPS リポ多糖
M モル濃度
m 多重線
M+ 質量ピーク
M+H+ 質量ピーク+水素
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール(メチルアルコール)
MeLi メチルリチウム
MeMgX ハロゲン化メチルマグネシウム(グリニャール試薬)(Xは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである)
Me6Sn2 ヘキサメチルジスタンナン(ヘキサメチル二スズ)
mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
Min 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
mmol ミリモル
MS 質量分析
MsCl 塩化メシル
NBS N-ブロモスクシンイミド
n- ノルマル
nBu/Bu n-ブチル(ノルマルブチル)
n-BuLi n-ブチルリチウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaN3 アジ化ナトリウム
Na3PO4 リン酸三ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
nL ナノリットル
Nm ナノメートル
NMP 1-メチルピロリジン-2-オン
NMR 核磁気共鳴
NP-40 ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール
Pd-PEPPSITM-IPent [1,3-ビス(2,6-ジ-3-ペンチルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Pen-Strep ペニシリン-ストレプトマイシン(5,000単位のペニシリンGナトリウム塩および5,000μgの硫酸ストレプトマイシンを含む0.85%食塩水)
Ph フェニル
q 四重線
q.s. 述べている機能を達成するために十分な量
RP 逆相
RPMI ロズウェルパーク記念研究所培地
Rt 室温
S 一重線
sat. 飽和
Selectfluor(登録商標) 1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(Air Products and Chemicalsの登録商標)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SiliaMetS(登録商標)Thiol シリカベースのパラジウムスカベンジャー、Silicycleの登録商標
T 三重線
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
XPhos Pd G3 (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
スキーム2:
スキーム3:
スキーム4:
スキーム5:
スキーム6:
スキーム7:
中間体の合成
中間体I-1の調製:
ES/MS:285.9[M+H]+。
ES/MS:284.0[M+H]+。
ES/MS:184.1[M+H]+。
ES/MS:226.1[M+H]+。
以下の中間体は、適切な出発カルボン酸および適切な無水物、塩化カルボニルまたはアルキルトリフレートを使用して、I-1について記載されているとおりに合成した。
ES/MS:215.2(M+H+)
ES/MS:278.2(M+H+)
ES/MS:356.2(M+H+)
ES/MS:322.2(M+H+)
ES/MS:227.12[M+H+]。
ES/MS:305.1、307.0[M+H+]。
中間体I-5の調製:
ES/MS:290.3、292.0[M+H+]。
中間体I-6の調製:
ES/MS:284.0、285.9[M+H+]。
中間体I-7の調製:
ES/MS:229.9[M+H+]。
中間体I-8の調製:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).
中間体I-9の調製:
ES/MS:202.2(M+H+)。
ES/MS:280.0(M+H+)。
ES/MS:218.0(M+H+)。
中間体I-10の調製:
ES/MS:367.43、369.09[M+H+]。
中間体I-11の調製:
ES/MS:305.31、307.03[M+H+]。
ES/MS:289.17、291.07[M+H+]。
ES/MS:331.37、333.03[M+H+]。
中間体I-14の調製:
ES/MS:410.90、412.04[M+H+]。
ES/MS:376.21[M+H+]。
中間体I-15の調製:
ES/MS:375.44、377.07[M+H+]。
中間体I-16の調製:
ES/MS:331.19、333.10[M+H+]。
ES/MS:318.09、320.06[M+H+]。
中間体I-18の調製:
ES/MS:261.05、263.02[M+H+]。
ES/MS:347.04、349.03[M+H+]。
中間体I-19の調製:
ES/MS:303.15、305.08[M+H+]。
ES/MS:187.009(M+H+)
(±)メチルtrans-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(±I-20):
ES/MS:185.023[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 8.8, 5.7, 4.0 Hz, 1H), 1.76 (dddd, J = 19.3, 8.8, 6.0, 4.5 Hz, 2H).
中間体I-21の調製:
ES/MS:226.178[M+H]+。
中間体I-22の調製:
ES/MS:232.390[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.22 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 2.69 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 8.0, 2.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 1.29 (s, 3H).
中間体I-23の調製:
ES/MS:142.189[M+H]+。
ES/MS:304.309[M+H+]。
中間体I-24の調製:
ES/MS:273.250[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.53 (s, 3H).
ES/MS:183.203[M+H]+。
ES/MS:345.151[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.20 (s, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.62 (s, 3H).
中間体I-25およびI-26の調製:
I-25:ES/MS:403.851[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.75 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.99 - 1.63 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).
I-26:ES/MS:403.204[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.88 - 1.59 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).
中間体I-27の調製:
ES/MS:220.113[M+H+]。
中間体I-28およびI-29の調製:
ES/MS:233.69[M+H]+。
ES/MS:134.129[M+H+]。
I-28:ES/MS:296.039[M+H+]。
I-29:ES/MS:296.034[M+H+]。
ES/MS:233.198[M+H+]。
ES/MS:275.267[M+H+]。
ES/MS:185.213[M+H+]。
ES/MS:347.079[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (q, J = 2.2 Hz, 2H).
中間体I-31の調製:
ES/MS:233.924[M+H-tBu]+。
ES/MS:206.003[M+H-tBu]+。
ES/MS:247.979(M+H-tBu)+。
ES/MS:301.919(M+H+)
ES/MS:202.246[M+H+]。
ES/MS:244.045[M+H+]。
中間体I-32の調製:
ES/MS:258.948[M+H+]。
ES/MS:245.133[M+H+]。
ES/MS:287.211(M+H+)
ES/MS:285.226(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.37 (s, 1H), 3.65 (tt, J = 9.7, 8.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 1.52 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
ES/MS:171.049(M+H+)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (s, 1H), 3.63 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (td, J = 9.4, 2.9 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H).
中間体I-33の調製:
ES/MS:229.032(M+H+)
ES/MS:227.118(M+H+)
中間体I-34の調製:
ES/MS:311.183(M+H+)
ES/MS:409.199(M+H+)
ES/MS:365.131(M+H+)
異性体1:ES/MS:381.167[M+H]+。
異性体2:ES/MS:381.207[M+H]+。
中間体I-35の調製:
ES/MS:345.160[M+H]+。
中間体I-36の調製:
ES/MS:395.900[M+H]+。
ES/MS:359.160[M+H]+。
中間体I-37の調製:
ES/MS:367.210[M+H]+。
中間体I-38の調製:
ES/MS:384.349[M+H]+。
中間体I-39の調製:
ES/MS:292.095[M+H]+。
ES/MS:305.137[M+H]+。
中間体I-40の調製:
ES/MS:360.003[M+H]+。
中間体I-41の調製:
ES/MS:270.302[M+H]+。
中間体I-42の調製:
ES/MS:264.32、266.03[M+H+]。
中間体I-43の調製:
ES/MS:294.08[M+H+]。
中間体I-44の調製:
ES/MS:268.2[M+H]+。
中間体I-45の調製:
ES/MS:258.0(M+H+)。
ES/MS:216.1(M+H+)。
ES/MS:371.3、373.0(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (t, J = 60.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.33 (dtd, J = 11.3, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 1.64 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.16 (m, 2H).
ES/MS:512.14(M+H+)。
実施例手順および化合物実施例
7-(5-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例5)
ES/MS:285.1[M+H+]。
ES/MS:392.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.30 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順4:実施例6:
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(実施例6)
ES/MS:502.3[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.75 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
(S)-7-(5-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例16)
ES/MS:368.1[M+H+]。
ES/MS:475.3[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 3.0, 2.1 Hz, 0H), 4.54 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.11 (m, 3H), 3.86 (dt, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(実施例24)
ES/MS:501.3(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.33 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (qd, J = 13.0, 3.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 8H).
手順9:実施例25:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例25)
ES/MS:271.279[M+H+]。
ES/MS:269.145[M+H+]。
ES/MS:376.265[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 0H), 5.34 (s, 1H), 4.04 (s, 0H), 2.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 1.29 (s, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H).
手順8:実施例26:
7-(5-(5-(2-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例26)
ES/MS:405.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.82 - 8.63 (m, 3H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(ピロリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例29)
ES/MS:341.3(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 6H).
手順6:実施例30:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例30)
ES/MS:255.1[M+H+]。
ES/MS:362.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順3:実施例31:
7-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例31)
ES/MS:343.4[M+H]+。
ES/MS:341.3[M+H]+。
ES/MS:341.2[M+H]+。
ES/MS:448.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (s, 6H).
ES/MS:589.82(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.33 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.31 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.65 (m, 13H), 1.67 - 1.36 (m, 9H).
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(実施例53)
ES/MS:432.61(M+H+)
ES/MS:539.38(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 5H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H).
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(6-(2-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(実施例61)
ES/MS:627.53(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 6H), 1.93 - 1.72 (m, 8H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 1H).
(R)-N-(4-(5-(4-((1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アセトアミド(実施例72)
ES/MS:326.24(M+H+)
ES/MS:449.28(M+H+)
ES/MS:431.33(M+H+)
ES/MS:538.39(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 6H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H).
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド(実施例83)
ES/MS:482.67(M+H+)。
ES/MS:480.80(M+H+)。
ES/MS:422.32(M+H+)。
ES/MS:529.36(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 3H), 2.59 - 2.24 (m, 6H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド(実施例88)
ES/MS:411.45、413.19(M+H+)。
ES/MS:474.36(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(実施例90)
ES/MS:586.59(M+H+)。
ES/MS:486.60(M+H+)。
ES/MS:558.42(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(実施例96)
ES/MS:612.35(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 4H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).さらなるピークは溶媒により不明瞭。
4-アセチル-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(実施例104)
ES/MS:598.42(M+H+)
ES/MS:640.41(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 6H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
7-(5-(5-(6-(2-((ジメチル(オキソ)-16-スルファニリデン)アミノ)アセチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例107)
ES/MS:458.45(M+H+)
ES/MS:591.31(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 32.3, 11.3 Hz, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 3.02 (s, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 1.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順20:実施例108:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例108)
ES/MS:584.46(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 3H), 4.20 - 3.0 (br m, 8H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 1.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(実施例116)
ES/MS:654.43(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(実施例120)
ES/MS:585.62(M+H+)
ES/MS:485.47(M+H+)
ES/MS:571.49(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 12H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.34 (s, 6H).
1-アセチル-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(実施例123)
ES/MS:486.38(M+H+)
ES/MS:697.54(M+H+)。
ES/MS:697.39(M+H+)。
ES/MS:639.46(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.68 (td, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.58 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順24:実施例124:
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(実施例124)
ES/MS:653.42(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.29 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 7H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).さらなるピークは溶媒により不明瞭。
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例129)
ES/MS:445.530(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.26 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
±7-(5-(5-(trans-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例132)
ES/MS:460.550(M+H+)
ES/MS:460.413(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 9.3, 6.7, 4.6 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 7H), 1.43 - 1.28 (m, 7H).
7-(5-(5-(trans-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(±実施例136):
ES/MS:367.290(M+H+)
ES/MS:367.195(M+H+)
ES/MS:474.503(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 2H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.37 - 5.13 (m, 3H), 4.82 (dd, J = 6.7, 5.3 Hz, 2H), 2.65 (dt, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 9.3, 6.7, 4.6 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J = 8.8, 6.8, 4.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 7H).
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例148)
ES/MS:565.573(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.84 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 3H), 0.88 (dt, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 0.79 (dt, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H).
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド(実施例195および196)
異性体1(実施例195):ES/MS:533.319(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.22 (q, J = 6.8, 6.1 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 2.50 - 2.22 (m, 2H), 2.04 (d, J = 14.2 Hz, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 2H).
異性体2(実施例196):ES/MS:533.297(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.26 - 5.19 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 6.9, 5.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 2.53 (dddd, J = 23.8, 13.7, 9.2, 4.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.09 (ddd, J = 14.3, 9.3, 4.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 2H).
7-(5-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例206)
ES/MS:488.296(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 - 8.76 (m, 2H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 3H), 4.86 - 4.78 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 4H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.31 (s, 3H).
(S)-7-(5-(5-(2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例229)
ES/MS:481.6[M+H+]。
ES/MS:588.2[M+H+]。
ES/MS:488.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.35 - 2.08 (m, 4H), 1.94 (dq, J = 11.1, 5.2, 4.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
N-((1s,3s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例281)
ES/MS:431.3[M+H]+。
ES/MS:499.4[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 12.6, 7.6, 4.0 Hz, 2H), 2.67 (td, J = 12.8, 11.2, 8.3 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 7H), 0.87 (p, J = 4.2 Hz, 2H), 0.74 (dq, J = 7.4, 4.3, 3.9 Hz, 2H).
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-((1r,3r)-3-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例283)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 2H), 4.44 (h, J = 6.1, 5.6 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド(実施例314)
ES/MS:559.605[M+H]+。
ES/MS:459.622[M+H]+。
ES/MS:557.537[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 2.35 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.84 (qd, J = 13.1, 3.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 8H).さらなるピークは溶媒により不明瞭。
N-((1R,4r)-4-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(実施例316)
ES/MS:308.052[M+H]+。
ES/MS:405.213[M+H]+
ES/MS:512.397[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 (ddq, J = 12.1, 7.8, 4.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80 (qd, J = 12.7, 2.4 Hz, 3H), 1.47 (qd, J = 12.9, 12.4, 2.9 Hz, 3H).
手順36:実施例317:
7-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-(メチル-d3)ブチル-4,4,4-d3)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例317)
ES/MS:347.27[M+H]+
ES/MS:454.59(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.81 - 8.62 (m, 3H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
2-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)酢酸(実施例319)
ES/MS:420.19(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.58 (s, 1H), 8.87 - 8.74 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 6H).
手順38:実施例320:
7-(5-(5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例320)
ES/MS:434.36(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.82 - 8.74 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.49 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 6H), 1.31 (s, 5H).
7-(5-(5-(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例336):
ES/MS:271.24(M+H+)
ES/MS:271.20(M+H+)
ES/MS:522.89[M+H+]。
ES/MS:520.2[M+H]+。
ES/MS:539.38(M+H+)
ES/MS:527.33(M+H+)
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.90 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.05 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 7H).
手順40:実施例337:
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(実施例337)
ES/MS:613.40[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 - 8.60 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.01 (dt, J = 12.0, 3.8 Hz, 3H), 3.67 (ddd, J = 12.0, 10.6, 2.4 Hz, 3H), 2.19 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 6H), 2.10 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 6H), 1.32 (s, 6H).
IRAK4単球TNFα細胞ベースアッセイの手順:
%コントロール=100×(比サンプル-比0%刺激)/(比100%刺激-比0%刺激)
ここで、刺激されなかった細胞(0%刺激)が、ネガティブコントロールであり、刺激された細胞(100%刺激)をポジティブコントロールとして使用した。
IRAK4生化学的アッセイの手順:
%阻害=100×(比サンプル-比0%阻害)/(比100%阻害-比0%阻害)
Claims (32)
- 式(I)の化合物:
から選択される二環式ヘテロアリールであり、
Xは、-CNであり、
R1 は、
a)必要に応じて-CNで置換されたC 1~10 アルキル、
b)Z 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキル、および
c)必要に応じてC 1~9 アルキルで置換された酸素ヘテロ原子を有する4~12員のヘテロシクリル
から選択され、
R2は、
a)必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキル、
b)必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキル、
c)必要に応じてZ1で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ1で置換されたC6~10アリール、
e)必要に応じてZ1で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12、-S(O)2N(R12)(R12)、またはスルホキシミン
から選択され、
Z1は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換されており、
各R12は、独立して、H、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1bは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1~9アルキル)、-O(C2~6アルケニル)、-O(C2~6アルキニル)、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C2~6アルケニル)、-NH(C2~6アルキニル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C2~6アルケニル)2、-N(C2~6アルキニル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C1~8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルケニル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルキニル)、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C1~8ハロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(アリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1~9アルキル)、-C(O)(C2~6アルケニル)、-C(O)(C2~6アルキニル)、-C(O)(C3~15シクロアルキル)、-C(O)(C1~8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1~9アルキル)、-C(O)O(C2~6アルケニル)、-C(O)O(C2~6アルキニル)、-C(O)O(C3~15シクロアルキル)、-C(O)O(C1~8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~9アルキル)、-C(O)NH(C2~6アルケニル)、-C(O)NH(C2~6アルキニル)、-C(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1~9アルキル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2~6アルケニル)2、-C(O)N(C2~6アルキニル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1~8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1~9アルキル)、-NHC(O)(C2~6アルケニル)、-NHC(O)(C2~6アルキニル)、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルケニル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-NHC(O)NH(C2~6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2~6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1~9アルキル)、-S(C2~6アルケニル)、-S(C2~6アルキニル)、-S(C3~15シクロアルキル)、-S(C1~8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1~9アルキル)、-N(C1~9アルキル)(S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)N(C1~9アルキル)2、-S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、-S(O)(C2~6アルケニル)、-S(O)(C2~6アルキニル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C2~6アルケニル)、-S(O)2(C2~6アルキニル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、または-S(O)2N(C1~9アルキル)2であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C1~9アルキル、C1~8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、-S(O)2N(C1~9アルキル)2、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1~9アルキル)で置換されている]
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。 - R1が、必要に応じて-CNで置換されたC1~10アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じて-CNで置換されたC1~5アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてC 1~9 アルキルで置換された酸素ヘテロ原子を有する4~8員の複素環である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてC 1~9 アルキルで置換されたオキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、Z 1で置換されたC3~10シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、5~10員のヘテロアリールで置換されたC3~10シクロアルキルであり、前記5~10員のヘテロアリールが、必要に応じてZ1aで置換されている、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、C1~3アルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、前記C1~3アルキルが、Z1aでさらに置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じて1つまたは複数の-F、-OH、またはそれらの組み合わせで置換されたC1~10アルキルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じて-OH、-N(R12)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)O(R12)または-C(O)N(R12)(R12)で置換されたC3~8シクロアルキルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換された4~8員のヘテロシクリルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、-OH、-N(R12)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)O(R12)または-C(O)N(R12)(R12)で置換された4~8員のヘテロシクリルである、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、-C(O)-N(R12)(R12)である、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- 式(Ia)の化合物:
a)必要に応じて-CNで置換されたC 1~10 アルキル、
b)Z 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキル、および
c)必要に応じてC 1~9 アルキルで置換された酸素ヘテロ原子を有する4~12員のヘテロシクリル
から選択され、
R2は、
a)必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキル、
b)必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキル、
c)必要に応じてZ1で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ1で置換されたC6~10アリール、
e)必要に応じてZ1で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12、-S(O)2N(R12)(R12)、またはスルホキシミノ
から選択され、
Z1は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換されており、
各R12は、独立して、H、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1bは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1~9アルキル)、-O(C2~6アルケニル)、-O(C2~6アルキニル)、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C2~6アルケニル)、-NH(C2~6アルキニル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C2~6アルケニル)2、-N(C2~6アルキニル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C1~8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルケニル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルキニル)、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C1~8ハロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(アリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1~9アルキル)、-C(O)(C2~6アルケニル)、-C(O)(C2~6アルキニル)、-C(O)(C3~15シクロアルキル)、-C(O)(C1~8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1~9アルキル)、-C(O)O(C2~6アルケニル)、-C(O)O(C2~6アルキニル)、-C(O)O(C3~15シクロアルキル)、-C(O)O(C1~8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~9アルキル)、-C(O)NH(C2~6アルケニル)、-C(O)NH(C2~6アルキニル)、-C(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1~9アルキル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2~6アルケニル)2、-C(O)N(C2~6アルキニル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1~8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1~9アルキル)、-NHC(O)(C2~6アルケニル)、-NHC(O)(C2~6アルキニル)、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルケニル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-NHC(O)NH(C2~6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2~6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1~9アルキル)、-S(C2~6アルケニル)、-S(C2~6アルキニル)、-S(C3~15シクロアルキル)、-S(C1~8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1~9アルキル)、-N(C1~9アルキル)(S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)N(C1~9アルキル)2、-S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、-S(O)(C2~6アルケニル)、-S(O)(C2~6アルキニル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C2~6アルケニル)、-S(O)2(C2~6アルキニル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、または-S(O)2N(C1~9アルキル)2であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C1~9アルキル、C1~8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、-S(O)2N(C1~9アルキル)2、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1~9アルキル)で置換されている]
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。 - R1が、必要に応じて-CNで置換されたC1~10アルキルである、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じて-CNで置換されたC1~5アルキルである、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてC 1~9 アルキルで置換された4~8員の複素環である、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてC 1~9 アルキルで置換されたオキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、Z 1で置換されたC3~10シクロアルキルである、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、5~10員のヘテロアリールで置換されたC3~10シクロアルキルであり、前記5~10員のヘテロアリールが、必要に応じてZ1aで置換されている、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、C1~3アルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、前記C1~3アルキルが、Z1aでさらに置換される、請求項16に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキルである、請求項16~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じて1つまたは複数の-F、-OH、またはそれらの組み合わせで置換されたC1~10アルキルである、請求項16~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキルである、請求項16~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じて-OH、-N(R12)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)O(R12)または-C(O)N(R12)(R12)で置換されたC3~8シクロアルキルである、請求項16~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換された4~8員のヘテロシクリルである、請求項16~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、-C(O)-N(R12)(R12)である、請求項16~23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- 請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む、薬学的組成物。
- 炎症状態を処置することを必要とする患者における炎症状態を処置するための、請求項1~29のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログを含む、組成物、または請求項30に記載の組成物。
- 前記炎症状態が、IBD、SLE、乾癬および関節リウマチから選択される、請求項31に記載の組成物。
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