JP2023052514A - チアジアゾールirak4阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】 疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】 式(I)の化合物:TIFF2023052514000302.tif2652その薬学的に許容され得る塩、その重水素化アナログ、それらの組成物、およびそれらの化合物を使用する疾患を処置する方法が開示されている。さらに他の実施形態において、本開示は、炎症状態を処置することを必要とする患者における、炎症状態を処置する方法であって、前記患者に、式(I)もしくは(Ia)の化合物、または式(I)もしくは(Ia)の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。【選択図】 なし
Description
本開示は、キナーゼIRAK4の阻害剤である新規化合物に関する。本開示は、それらの化合物を調製するための方法およびそのような化合物を含む薬学的組成物にも関する。
インターロイキン-1レセプター関連キナーゼ-4(IRAK4)は、インターロイキン-1/Toll様レセプター(IL-1/TLR)シグナル伝達カスケードにおけるメディエーターとして作用する、セリン-トレオニンキナーゼである。より詳細には、IRAK4は、アダプタータンパク質であるミエロイド分化一次応答遺伝子88(MyD88)のシグナル伝達カスケードの活性化に関与し、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、痛風、ライム病、関節炎、乾癬、骨盤内炎症性疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、ウイルス性心筋炎、急性および慢性組織傷害、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、ならびに慢性腎疾患および糖尿病性腎疾患を含めた腎疾患などの、炎症および線維性障害において役割を果たすと仮定されている。さらに、IRAK4は、ある特定のがんにおいて役割を果たしており、C.difficileを含めた胃腸管感染に関連する炎症において役割を果たすと仮定されている。IL-1R/TLRによるシグナル伝達は、IRAK4およびIRAK1を動員して、シグナル伝達複合体を形成するMyD88の活性化をもたらす。この複合体は、次いで、一連のキナーゼ、アダプタータンパク質およびリガーゼと総合作用し、最終的に、活性化B細胞の核内因子カッパー軽鎖-エンハンサー(NF-κB)、活性化因子タンパク質-1(AP1)、サイクリックAMP応答配列結合タンパク質(CREB)、およびインターフェロン調節性因子(IRF)(IRF5およびIRF7を含む)の活性化をもたらし、炎症誘発性サイトカインおよびI型インターフェロンの産生を誘導する。
したがって、IRAK4の阻害剤は、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、痛風、ライム病、関節炎、乾癬、骨盤内炎症性疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、C.difficileを含めた胃腸管感染に関連する炎症、ウイルス性心筋炎、急性および慢性組織傷害、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、ならびに慢性腎疾患および糖尿病性腎疾患を含めた腎疾患(Joosten, L.A.B et al., TOLL-LIKE RECEPTORS AND CHRONIC INFLAMMATION IN RHEUMATIC DISEASES: NEW DEVELOPMENTS, Nat. Rev. Rheumatol., 346 | JUNE 2016 12; 344-357 Published online 12 May 2016))(Valaperti, A. et al., INNATE IMMUNE INTERLEUKIN-1RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 EXACERBATES VIRAL MYOCARDITIS BY REDUCING CCR5+CD11b+ MONOCYTE MIGRATION AND IMPAIRING INTERFERON PRODUCTION, Circulation, 128 | SEPTEMBER 2013 14; 1542-1554)、ならびにI型インターフェロン症(例えば、エカルディ-グティエール症候群、家族性凍瘡状狼瘡、および大脳白質萎縮症を伴う網膜脈管障害)(Lee-Kirsch et al., TYPE I INTERFERONOPATHIES-AN EXPANDING DISEASE SPECTRUM OF IMMUNODYSREGULATION, Semin. Immunopathol. (2015) 37:349-357)、(Leaf, I.A. et al., PERICYTE MYD88 AND IRAK4 CONTROL INFLAMMATORY AND FIBROTIC RESPONSES
TO TISSUE INJURY, The Journal of Clinical Investigation, 127 | JANUARY 2017 1; 321-334)、(Seki, E. et al., TLR4 ENHANCES
TGF-β SIGNALING AND HEPATIC FIBROSIS, Nature Medicine, 13 | NOVEMBER 2007 11; 1324-1332)、(Garcia-Martinez, I. et al., HEPATOCYTE MITOCHONDRIAL DNA DRIVES NONALCHOLIC STEATOHEPATITIS BY ACTIVATION OF
TLR9, The Journal of Clinical Investigation, 126 | MARCH 2016 3; 859-864)などの、炎症および線維性障害の処置に有用であり得る。
TO TISSUE INJURY, The Journal of Clinical Investigation, 127 | JANUARY 2017 1; 321-334)、(Seki, E. et al., TLR4 ENHANCES
TGF-β SIGNALING AND HEPATIC FIBROSIS, Nature Medicine, 13 | NOVEMBER 2007 11; 1324-1332)、(Garcia-Martinez, I. et al., HEPATOCYTE MITOCHONDRIAL DNA DRIVES NONALCHOLIC STEATOHEPATITIS BY ACTIVATION OF
TLR9, The Journal of Clinical Investigation, 126 | MARCH 2016 3; 859-864)などの、炎症および線維性障害の処置に有用であり得る。
さらに、リンパ腫を含むある特定のがんが、腫瘍細胞の生存を促進し得る構造的に活性なシグナル伝達カスケードをもたらす1つまたはそれより多くの変異をMYD88アダプタータンパク質に含むことがある(Kelly et al., IRAK4 inhibitors for autoimmunity and lymphoma,J.Exp.Med.2015 Vol.212 No.13 2189-2201)。
ゆえに、IRAK4の阻害剤は、リンパ腫を含むがんの処置において有用であり得る。
ゆえに、IRAK4の阻害剤は、リンパ腫を含むがんの処置において有用であり得る。
現在のところ、IRAK4を阻害する承認された医薬品は存在しない。ゆえに、医薬品として哺乳動物、特にヒトに投与するのに適した特性を有するIRAK4阻害化合物を提供することが有用だろう。医薬品化合物を選択するための考慮は多元的なものである。的確な効力、薬物動態、pKa、溶解度、安定性(例えば、代謝安定性)および標的外負荷を含めた化合物の特徴が、多くの場合、プロファイル化される。
WO2016210034、WO2016210036、WO2015150995、WO2016127024およびWO2016210037は、IRAK4阻害剤として有用であると言われている化合物を列挙している。
IRAK1は、IL-1RおよびTLRへのリガンドの結合によって開始されるサイトカインとして機能する。IL-1およびTLRシグナル伝達経路の活性化は、微生物病原体またはLPSなどの産生物の認識、活性酸素種の存在、DNA損傷の認識、慢性炎症により引き起こされる組織マトリックスにおける異常、ならびに1q21.3の増幅およびS100Aタンパク質の過剰産生などの遺伝的因子を含めた、様々な刺激が引き金となり得る。
IRAK1は、IL-1RおよびTLRへのリガンドの結合によって開始されるサイトカインとして機能する。IL-1およびTLRシグナル伝達経路の活性化は、微生物病原体またはLPSなどの産生物の認識、活性酸素種の存在、DNA損傷の認識、慢性炎症により引き起こされる組織マトリックスにおける異常、ならびに1q21.3の増幅およびS100Aタンパク質の過剰産生などの遺伝的因子を含めた、様々な刺激が引き金となり得る。
炎症性サイトカインsIL-17A、sIL-2およびsIL-6は、IRAK1により調節され、臨床後期の化合物であるパクリチニブによるIRAK1の阻害は、正常なヒトリンパ球における免疫グロブリン合成の誘導を抑制する。正常なヒト単球では、IRAK1は、LPSチャレンジすると、炎症性サイトカインを誘発する(例えば、Singer, J. et al. INHIBITION OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 1(IRAK1) AS A THERAPEUTIC STRATEGY, Oncotarget, Vol. 9, (No. 70), pp: 33416-33439 (2018)を参照されたい)。したがって、様々な炎症状態におけるIRAK1の役割を支持する確かな証拠が存在する。
Joosten, L.A.B et al., TOLL-LIKE RECEPTORS AND CHRONIC INFLAMMATION IN RHEUMATIC DISEASES: NEW DEVELOPMENTS, Nat. Rev. Rheumatol., 346 | JUNE 2016 12; 344-357 Published online 12 May 2016
Valaperti, A. et al., INNATE IMMUNE INTERLEUKIN-1RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 EXACERBATES VIRAL MYOCARDITIS BY REDUCING CCR5+CD11b+ MONOCYTE MIGRATION AND IMPAIRING INTERFERON PRODUCTION, Circulation, 128 | SEPTEMBER 2013 14; 1542-1554
Lee-Kirsch et al., TYPE I INTERFERONOPATHIES-AN EXPANDING DISEASE SPECTRUM OF IMMUNODYSREGULATION, Semin. Immunopathol. (2015) 37:349-357
Leaf, I.A. et al., PERICYTE MYD88 AND IRAK4 CONTROL INFLAMMATORY AND FIBROTIC RESPONSES TO TISSUE INJURY, The Journal of Clinical Investigation, 127 | JANUARY 2017 1; 321-334
Seki, E. et al., TLR4 ENHANCES TGF-β SIGNALING AND HEPATIC FIBROSIS, Nature Medicine, 13 | NOVEMBER 2007 11; 1324-1332
Garcia-Martinez, I. et al., HEPATOCYTE MITOCHONDRIAL DNA DRIVES NONALCHOLIC STEATOHEPATITIS BY ACTIVATION OF TLR9, The Journal of Clinical Investigation, 126 | MARCH 2016 3; 859-864
Kelly et al., IRAK4 inhibitors for autoimmunity and lymphoma,J.Exp.Med.2015 Vol.212 No.13 2189-2201
Singer, J. et al. INHIBITION OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 1(IRAK1) AS A THERAPEUTIC STRATEGY, Oncotarget, Vol. 9, (No. 70), pp: 33416-33439 (2018)
IRAK4もしくはIRAK1、またはIRAK4とIRAK1との両方の阻害剤として有用な化合物および薬学的組成物が本明細書において提供される。本開示のいくつかの化合物には、それを必要とする被験体を処置するための、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とともに薬学的組成物における用途を見出し得る。本開示の化合物は、そのすべてが、炎症および免疫応答のメディエーターである、炎症誘発性サイトカインであるTNFα、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-12、IL-23、ならびにI型イ
ンターフェロンであるIFNαおよびIFNβの産生を阻害することも見出されている。本開示は、薬学的組成物を含む組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用および作製する方法も提供する。
本開示の1つの実施形態において、式(I)の化合物:
(式中、「Het」は、必要に応じてXで置換された二環式ヘテロアリールであり、
Xは、-H、-F、-Cl、-Brおよび-CNから選択され、
R1およびR2は、各々独立して、
a)必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキル、
b)必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキル、
c)必要に応じてZ1で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ1で置換されたC6~10アリール、
e)必要に応じてZ1で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12
-S(O)2N(R12)(R12)またはスルホキシミン
から選択され、
Z1は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O
)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換されており、
各R12は、独立して、H、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1bは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1~9アルキル)、-O(C2~6アルケニル)、-O(C2~6アルキニル)、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C2~6アルケニル)、-NH(C2~6アルキニル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C2~6アルケニル)2、-N(C2~6アルキニル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C1~8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルケニル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルキニル)、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C1~8ハロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(アリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1~9アルキル)、-C(O)(C2~6アルケニル)、-C(O)(C2~6アルキニル)、-C(O)(C3~15シクロアルキル)、-C(O)(C1~8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1~9アルキル)、-C(O)O(C2~6アルケニル)、-C(O)O(C2~6アルキニル)、-C(O)O(C3~15シクロアルキル)、-C(O)O(C1~8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~9アルキル)、-C(O)NH(C2~6アルケニル)、-C(O)NH(C2~6アルキニル)、-C(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1~9アルキル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2~6アルケニル)2、-C(O)N(C2~6アルキニル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1~8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1~9アルキル)、-NHC(O)(C2~6アルケニル)、-NHC(O)(C2~6アルキニル)、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6ア
ルケニル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-NHC(O)NH(C2~6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2~6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1~9アルキル)、-S(C2~6アルケニル)、-S(C2~6アルキニル)、-S(C3~15シクロアルキル)、-S(C1~8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1~9アルキル)、-N(C1~9アルキル)(S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)N(C1~9アルキル)2、-S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、-S(O)(C2~6アルケニル)、-S(O)(C2~6アルキニル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C2~6アルケニル)、-S(O)2(C2~6アルキニル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、または-S(O)2N(C1~9アルキル)2であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C1~9アルキル、C1~8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、-S(O)2N(C1~9アルキル)2、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1~9アルキル)で置換されている)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログが提供される。
ンターフェロンであるIFNαおよびIFNβの産生を阻害することも見出されている。本開示は、薬学的組成物を含む組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用および作製する方法も提供する。
本開示の1つの実施形態において、式(I)の化合物:
Xは、-H、-F、-Cl、-Brおよび-CNから選択され、
R1およびR2は、各々独立して、
a)必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキル、
b)必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキル、
c)必要に応じてZ1で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ1で置換されたC6~10アリール、
e)必要に応じてZ1で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12
-S(O)2N(R12)(R12)またはスルホキシミン
から選択され、
Z1は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O
)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換されており、
各R12は、独立して、H、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1bは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1~9アルキル)、-O(C2~6アルケニル)、-O(C2~6アルキニル)、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C2~6アルケニル)、-NH(C2~6アルキニル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C2~6アルケニル)2、-N(C2~6アルキニル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C1~8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルケニル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルキニル)、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C1~8ハロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(アリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1~9アルキル)、-C(O)(C2~6アルケニル)、-C(O)(C2~6アルキニル)、-C(O)(C3~15シクロアルキル)、-C(O)(C1~8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1~9アルキル)、-C(O)O(C2~6アルケニル)、-C(O)O(C2~6アルキニル)、-C(O)O(C3~15シクロアルキル)、-C(O)O(C1~8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~9アルキル)、-C(O)NH(C2~6アルケニル)、-C(O)NH(C2~6アルキニル)、-C(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1~9アルキル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2~6アルケニル)2、-C(O)N(C2~6アルキニル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1~8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1~9アルキル)、-NHC(O)(C2~6アルケニル)、-NHC(O)(C2~6アルキニル)、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6ア
ルケニル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-NHC(O)NH(C2~6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2~6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1~9アルキル)、-S(C2~6アルケニル)、-S(C2~6アルキニル)、-S(C3~15シクロアルキル)、-S(C1~8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1~9アルキル)、-N(C1~9アルキル)(S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)N(C1~9アルキル)2、-S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、-S(O)(C2~6アルケニル)、-S(O)(C2~6アルキニル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C2~6アルケニル)、-S(O)2(C2~6アルキニル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、または-S(O)2N(C1~9アルキル)2であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C1~9アルキル、C1~8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、-S(O)2N(C1~9アルキル)2、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1~9アルキル)で置換されている)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログが提供される。
1つの実施形態において、R1は、必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキルである。
別の実施形態において、R1は、必要に応じて-F、-OHまたは-CNで置換されたC1~5アルキルである。
別の実施形態において、R1は、必要に応じてZ1で置換された4~8員の複素環である。
別の実施形態において、R1は、必要に応じてZ1で置換された、オキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである。
別の実施形態において、R1は、必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキルである。
さらに別の実施形態において、R1は、5~10員のヘテロアリールで置換されたC3~10シクロアルキルであり、前記5~10員のヘテロアリールは、必要に応じてZ1aで置換されている。
別の実施形態において、R1は、C1~3アルキルで置換されたC3~10シクロアルキルであり、前記C1~3アルキルは、Z1aでさらに置換される。
別の実施形態において、R1は、必要に応じてZ1で置換された5~10員のヘテロアリールである。
1つの実施形態において、R2は、必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキルである。
別の実施形態において、R2は、必要に応じて1つまたは複数の-F、-OH、またはそれらの組み合わせで置換されたC1~10アルキルである。
別の実施形態において、R2は、必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は、必要に応じて-OH、-N(R12)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)O(R12)または-C(O)N(R12)(R12)で置換されたC3~8シクロアルキルである。
別の実施形態において、R2は、必要に応じてZ1で置換された4~8員のヘテロシクリルである。
別の実施形態において、R2は、-OH、-N(R12)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)O(R12)または-C(O)N(R12)(R12)で置換された4~8員のヘテロシクリルである。
別の実施形態において、R2は、-C(O)-N(R12)(R12)である。
本開示はまた、式(Ia)の化合物:
(式中、R1およびR2は、各々独立して、
a)必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキル、
b)必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキル、
c)必要に応じてZ1で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ1で置換されたC6~10アリール、
e)必要に応じてZ1で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)、またはスルホキシミン
から選択され、
Z1は、独立して、イミノ、スルホキシミノ、オキソ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換されており、
各R12は、独立して、H、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1bは、独立して、イミノ、スルホキシミノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1~9アルキル)、-O(C2~6アルケニル)、-O(C2~6アルキニル)、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C2~6アルケニル)、-NH(C2~6アルキニル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C2~6アルケニル)2、-N(C2~6アルキニル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C1~8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルケニル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルキニル)、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C1~8ハロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(アリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1~9アルキル)、-C(O)(C2~6アルケニル)、-C(O)(C2~6アルキニル)、-C(O)(C3~15シクロアルキル)、-C(O)(C1~8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1~9アルキル)、-C(O)O(C2~6アルケニル)、-C(O)O(C2~6アルキニル)、-C(O)O(C3~15シクロアルキル)、-C(O)O(C1~8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~9アルキル)、-C(O)NH(C2~6アルケニル)、-C(O)NH(C2~6アルキニル)、-C(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1~9アルキル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2~6アルケニル)2、-C(O)N(C2~6アルキニル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1~8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1~9アルキル)、-NHC(O)(C2~6アルケニル)、-NHC(O)(C2~6アルキニル)、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルケニル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-NHC(O)NH(C2~6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2~6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリ
ル)、-SH、-S(C1~9アルキル)、-S(C2~6アルケニル)、-S(C2~6アルキニル)、-S(C3~15シクロアルキル)、-S(C1~8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1~9アルキル)、-N(C1~9アルキル)(S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)N(C1~9アルキル)2、-S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、-S(O)(C2~6アルケニル)、-S(O)(C2~6アルキニル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C2~6アルケニル)、-S(O)2(C2~6アルキニル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、または-S(O)2N(C1~9アルキル)2であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C1~9アルキル、C1~8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、-S(O)2N(C1~9アルキル)2、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1~9アルキル)で置換されている)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを提供する。
a)必要に応じてZ1で置換されたC1~10アルキル、
b)必要に応じてZ1で置換されたC3~10シクロアルキル、
c)必要に応じてZ1で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ1で置換されたC6~10アリール、
e)必要に応じてZ1で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)、またはスルホキシミン
から選択され、
Z1は、独立して、イミノ、スルホキシミノ、オキソ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1aは、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換されており、
各R12は、独立して、H、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換されており、
各Z1bは、独立して、イミノ、スルホキシミノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1~9アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~15シクロアルキル、C1~8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1~9アルキル)、-O(C2~6アルケニル)、-O(C2~6アルキニル)、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C2~6アルケニル)、-NH(C2~6アルキニル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C2~6アルケニル)2、-N(C2~6アルキニル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-N(C1~8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルケニル)、-N(C1~9アルキル)(C2~6アルキニル)、-N(C1~9アルキル)(C3~15シクロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(C1~8ハロアルキル)、-N(C1~9アルキル)(アリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1~9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1~9アルキル)、-C(O)(C2~6アルケニル)、-C(O)(C2~6アルキニル)、-C(O)(C3~15シクロアルキル)、-C(O)(C1~8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1~9アルキル)、-C(O)O(C2~6アルケニル)、-C(O)O(C2~6アルキニル)、-C(O)O(C3~15シクロアルキル)、-C(O)O(C1~8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~9アルキル)、-C(O)NH(C2~6アルケニル)、-C(O)NH(C2~6アルキニル)、-C(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1~9アルキル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2~6アルケニル)2、-C(O)N(C2~6アルキニル)2、-C(O)N(C3~15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1~8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1~9アルキル)、-NHC(O)(C2~6アルケニル)、-NHC(O)(C2~6アルキニル)、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルケニル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-NHC(O)NH(C2~6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2~6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリ
ル)、-SH、-S(C1~9アルキル)、-S(C2~6アルケニル)、-S(C2~6アルキニル)、-S(C3~15シクロアルキル)、-S(C1~8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1~9アルキル)、-N(C1~9アルキル)(S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)N(C1~9アルキル)2、-S(O)(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、-S(O)(C2~6アルケニル)、-S(O)(C2~6アルキニル)、-S(O)(C3~15シクロアルキル)、-S(O)(C1~8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C2~6アルケニル)、-S(O)2(C2~6アルキニル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、または-S(O)2N(C1~9アルキル)2であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C1~9アルキル、C1~8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~9アルキル)、-NH(C3~15シクロアルキル)、-NH(C1~8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1~9アルキル)2、-N(C3~15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1~9アルキル)、-NHC(O)O(C2~6アルキニル)、-NHC(O)O(C3~15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1~8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1~9アルキル)、-S(O)(NH)(C1~9アルキル)、S(O)2(C1~9アルキル)、-S(O)2(C3~15シクロアルキル)、-S(O)2(C1~8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1~9アルキル)、-S(O)2N(C1~9アルキル)2、-O(C3~15シクロアルキル)、-O(C1~8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1~9アルキル)で置換されている)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを提供する。
別の実施形態において、本開示は、式(I)もしくは(Ia)の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む薬学的組成物を提供する。
さらに他の実施形態において、本開示は、炎症状態を処置することを必要とする患者における、炎症状態を処置する方法であって、前記患者に、式(I)もしくは(Ia)の化合物、または式(I)もしくは(Ia)の化合物を含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。
一部の実施形態において、炎症状態は、IBD、SLE、乾癬および関節リウマチから選択される。
発明の詳細な説明
定義
以下の記載は、例示的な方法、パラメータなどを説明する。しかしながら、そのような
記載は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、その代わりに、例示的な実施形態の記載として提供されていることを認識するべきである。
定義
以下の記載は、例示的な方法、パラメータなどを説明する。しかしながら、そのような
記載は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、その代わりに、例示的な実施形態の記載として提供されていることを認識するべきである。
2つの文字または符号の間に存在するものではないダッシュ(「-」)は、置換基に対する結合点を示すために使用されている。例えば、-C(O)NH2は、炭素原子を介して結合される。化学基の最前部または最後部におけるダッシュは、便宜上の事であり;化学基は、それらの通常の意味を失わなければ、1つまたはそれより多くのダッシュを伴って表されてもよいし、伴わずに表されてもよい。ある構造において線を通って描かれる波線は、基の結合点を示す。化学的にまたは構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が記載もしくは命名される順序によって、示されることも暗示されることもない。
接頭辞「Cu~v」は、次に続く基がu~v個の炭素原子を有することを示す。例えば、「C1~6アルキル」は、そのアルキル基が1~6個の炭素原子を有することを示す。
本明細書中での「約」ある値(a value)またはパラメータへの言及は、その値自体またはそのパラメータ自体に関する実施形態を含む(および記載する)。ある特定の実施形態において、用語「約」は、示される量±10%を含む。他の実施形態において、用語「約」は、示される量±5%を含む。ある特定の他の実施形態において、用語「約」は、示される量±1%を含む。また、用語「約X」は、「X」の記載を含む。また、単数形「a」および「the」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「その化合物(the compound)」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ(the assay)」への言及は、1つまたはそれより多くのアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。
「アルキル」とは、非分枝状または分枝状の飽和炭化水素鎖のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アルキルは、1~20個の炭素原子(すなわち、C1~20アルキル)、1~8個の炭素原子(すなわち、C1~8アルキル)、1~6個の炭素原子(すなわち、C1~6アルキル)または1~4個の炭素原子(すなわち、C1~4アルキル)を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシルおよび3-メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名によって命名されるか、または分子式によって特定されるとき、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る;したがって、例えば、「ブチル」は、n-ブチル(すなわち、-(CH2)3CH3)、sec-ブチル(すなわち、-CH(CH3)CH2CH3)、イソブチル(すなわち、-CH2CH(CH3)2)およびtert-ブチル(すなわち、-C(CH3)3)を含み;「プロピル」は、n-プロピル(すなわち、-(CH2)2CH3)およびイソプロピル(すなわち、-CH(CH3)2)を含む。
「アルケニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含み、2~20個の炭素原子(すなわち、C2~20アルケニル)、2~8個の炭素原子(すなわち、C2~8アルケニル)、2~6個の炭素原子(すなわち、C2~6アルケニル)または2~4個の炭素原子(すなわち、C2~4アルケニル)を有するアルキル基のことを指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル(1,2-ブタジエニルおよび1,3-ブタジエニルを含む)が挙げられる。
「アルキニル」とは、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含み、2~20個の炭素原子(すなわち、C2~20アルキニル)、2~8個の炭素原子(すなわち、C2~8アルキニル)、2~6個の炭素原子(すなわち、C2~6アルキニル)または2~4個の炭素原子(すなわち、C2~4アルキニル)を有するアルキル基のことを指す。用語「アル
キニル」はまた、1つの三重結合および1つの二重結合を有する基も含む。
キニル」はまた、1つの三重結合および1つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」とは、基「アルキル-O-」のことを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシおよび1,2-ジメチルブトキシが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、1つまたは複数の水素原子がハロゲンによって置き換えられた、上で定義されたようなアルコキシ基のことを指す。
「アルキルチオ」とは、基「アルキル-S-」のことを指す。
「アミノ」とは、基-NRyRyのことを指し、ここで、各Ryは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々は、本明細書で定義されるように必要に応じて置換される。
「アリール」とは、単一の環(例えば、単環式)または縮合系を含む複数の環(例えば、二環式または三環式)を有する芳香族炭素環式基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アリールは、6~20個の環炭素原子(すなわち、C6~20アリール)、6~12個の炭素環原子(すなわち、C6~12アリール)または6~10個の炭素環原子(すなわち、C6~10アリール)を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、決して、下記に定義されるヘテロアリールを包含せず、ヘテロアリールと重複もしない。1つまたは複数のアリール基が、ヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。1つまたは複数のアリール基が、ヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系は、ヘテロシクリルである。
「シアノ」とは、基-CNのことを指す。
「ケト」または「オキソ」は、基=Oのことを指す。
「カルバモイル」とは、基-O-C(O)NRyRzのことを指す「O-カルバモイル」基と、基-NRyC(O)ORzのことを指す「N-カルバモイル」基の両方のことを指し、ここで、RyおよびRzは、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。
「カルボキシル」とは、-C(O)OHのことを指す。
「エステル」とは、-OC(O)Rおよび-C(O)ORの両方のことを指し、ここで、Rは、置換基であり、これらの各々は、本明細書中で定義されるように必要に応じて置換され得る。
「シクロアルキル」とは、単一の環、または縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含めた複数の環を有する、飽和または部分不飽和の環式アルキル基のことを指す。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有する環式基)を含む。本明細書中で使用されるとき、シクロアルキルは、3~20個の環炭素原子(すなわち、C3~20シクロアルキル)、3~12個の環炭素原子(すなわち、C3~12シクロアルキル)、3~10個の環炭素原子(すなわち、C3~10シクロアル
キル)、3~8個の環炭素原子(すなわち、C3~8シクロアルキル)、または3~6個の環炭素原子(すなわち、C3~6シクロアルキル)を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
キル)、3~8個の環炭素原子(すなわち、C3~8シクロアルキル)、または3~6個の環炭素原子(すなわち、C3~6シクロアルキル)を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。「ハロアルキル」は、1つまたは複数の水素原子がハロゲンによって置き換えられた、上で定義されたような非分岐状または分岐状のアルキル基のことを指す。例えば、ある残基が、1つより多いハロゲンで置換されている場合、この残基は、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を用いることによって呼ばれることがある。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルとは、2つの(「ジ」)または3つの(「トリ」)ハロ基で置換されたアルキルのことを指し、そのハロ基は、同じハロゲンであってもよいが必ずしも同じとは限らない。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル(-CHF2)およびトリフルオロメチル(-CF3)が挙げられる。
「ヘテロアルキル」とは、1つまたは複数の炭素原子(および任意の会合している水素原子)が各々独立して、同じまたは異なるヘテロ原子団で置き換えられているアルキル基のことを指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分枝状または分枝状の飽和鎖を含む。例として、1個、2個または3個の炭素原子は、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子団で置き換えられ得る。ヘテロ原子団としては、-NR-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Rは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それらの各々は、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、-OCH3、-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3および-CH2NRCH3が挙げられ、ここで、Rは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらの各々は、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアルキルは、1~10個の炭素原子、1~8個の炭素原子または1~4個の炭素原子;および1~3個のヘテロ原子、1~2個のヘテロ原子または1個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、1つまたは複数の環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環または複数の縮合した環を有する芳香族基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリールは、1~20個の環炭素原子(すなわち、C1~20ヘテロアリール)、3~12個の環炭素原子(すなわち、C3~12ヘテロアリール)または3~8個の炭素環原子(すなわち、C3~8ヘテロアリール):ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、1~5個のヘテロ原子、1~4個のヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子または1個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ[d]チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ[b]チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ[d]イミダゾリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジニルおよびイミダゾ[1,5-a]ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合し得る。少なくとも1個のヘテロ原子を含む単一または複数の縮合環を有するいずれの芳香環も、その分子の残部への結合に関係なく(すなわち、縮合環のいずれの1つを介しても)ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上で定義されたようなアリールを包含しないし、該アリールと重複もしない。
「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、1つまたは複数の環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環式アルキル基のことを指す。用語「
ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有するヘテロシクリル基)、二環式ヘテロシクリル基、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロ-ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環または複数の環であってもよく、複数の環は、縮合環、架橋環、またはスピロ環であり得る。少なくとも1個のヘテロ原子を含むいずれの非芳香環も、結合に関係なくヘテロシクリルとみなされる(すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる)。さらに、このヘテロシクリルという用語は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含することが意図されており、その環は、分子の残部への結合に関係なく、アリール環またはヘテロアリール環に縮合され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロシクリルは、2~20個の環原子(すなわち、4~20員のヘテロシクリル)、2~個の環原子(すなわち、4~12員のヘテロシクリル)、4~10個の環原子(すなわち、4~10員のヘテロシクリル)、4~8個の環原子(すなわち、4~8員のヘテロシクリル)または4~6個の環炭素原子(すなわち、4~6員のヘテロシクリル)を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される1~5個の環ヘテロ原子、1~4個の環ヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子または1個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルは、1つまたは複数のオキソおよび/またはチオキソ基を含み得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、4~7員のスルタム、4~7員の環式カルバメート、4~7員の環式カーボネート、4~7員の環式スルフィドおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、そのヘテロシクリルの隣接していない2つの原子において、少なくとも1つのヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される)を有する1つまたは複数の(例えば、1つまたは2つの)4~10員の環式部分と接続されている4~10員の環式部分のことを指す。本明細書中で使用されるとき、架橋ヘテロシクリルには、二環式環系および三環式環系が含まれる。用語「スピロ-ヘテロシクリル」も本明細書中で使用され、この用語は、3~10員のヘテロシクリルが1つまたは複数のさらなる環を有する環系であって、その1つまたは複数のさらなる環が、3~10員のシクロアルキルまたは3~10員のヘテロシクリルであり、その1つまたは複数のさらなる環の単一原子が、3~10員のヘテロシクリルの原子でもある、環系のことを指す。スピロ-ヘテロシクリル環の例としては、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニルおよび6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニルなどの、二環式環系および三環式環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニル(ここで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、二環式ヘテロシクリル基は、別の環式基に2点において結合したヘテロシクリル基であり、ここで、他の環式基は、それ自体が複素環式基または炭素環式基であり得る。
ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基(すなわち、少なくとも1つの二重結合を有するヘテロシクリル基)、二環式ヘテロシクリル基、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロ-ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環または複数の環であってもよく、複数の環は、縮合環、架橋環、またはスピロ環であり得る。少なくとも1個のヘテロ原子を含むいずれの非芳香環も、結合に関係なくヘテロシクリルとみなされる(すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる)。さらに、このヘテロシクリルという用語は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含することが意図されており、その環は、分子の残部への結合に関係なく、アリール環またはヘテロアリール環に縮合され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロシクリルは、2~20個の環原子(すなわち、4~20員のヘテロシクリル)、2~個の環原子(すなわち、4~12員のヘテロシクリル)、4~10個の環原子(すなわち、4~10員のヘテロシクリル)、4~8個の環原子(すなわち、4~8員のヘテロシクリル)または4~6個の環炭素原子(すなわち、4~6員のヘテロシクリル)を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される1~5個の環ヘテロ原子、1~4個の環ヘテロ原子、1~3個の環ヘテロ原子、1~2個の環ヘテロ原子または1個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルは、1つまたは複数のオキソおよび/またはチオキソ基を含み得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、4~7員のスルタム、4~7員の環式カルバメート、4~7員の環式カーボネート、4~7員の環式スルフィドおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、そのヘテロシクリルの隣接していない2つの原子において、少なくとも1つのヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される)を有する1つまたは複数の(例えば、1つまたは2つの)4~10員の環式部分と接続されている4~10員の環式部分のことを指す。本明細書中で使用されるとき、架橋ヘテロシクリルには、二環式環系および三環式環系が含まれる。用語「スピロ-ヘテロシクリル」も本明細書中で使用され、この用語は、3~10員のヘテロシクリルが1つまたは複数のさらなる環を有する環系であって、その1つまたは複数のさらなる環が、3~10員のシクロアルキルまたは3~10員のヘテロシクリルであり、その1つまたは複数のさらなる環の単一原子が、3~10員のヘテロシクリルの原子でもある、環系のことを指す。スピロ-ヘテロシクリル環の例としては、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニルおよび6-オキサ-1-アザスピロ[3.3]ヘプタニルなどの、二環式環系および三環式環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリニル、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニル(ここで、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、二環式ヘテロシクリル基は、別の環式基に2点において結合したヘテロシクリル基であり、ここで、他の環式基は、それ自体が複素環式基または炭素環式基であり得る。
本明細書中で使用されるとき、用語「窒素または硫黄含有ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の窒素原子もしくは少なくとも1個の硫黄原子または窒素原子と硫黄原子の両方をその環状構造内に含むヘテロシクリル部分を意味する。窒素、硫黄またはそれらの組み合わせに加えて、酸素をはじめとした他のヘテロ原子が存在し得ることが理解されるべきである。窒素または硫黄含有ヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリジノン 1,2ジチオリル、ピペリジニル、ピペラジニルなどが挙げられる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基-OHのことを指す。「ヒドロキシア
ルキル」とは、1つまたは複数の水素原子がヒドロキシルによって置き換えられた、上で定義されたような非分岐状または分岐状のアルキル基のことを指す。
ルキル」とは、1つまたは複数の水素原子がヒドロキシルによって置き換えられた、上で定義されたような非分岐状または分岐状のアルキル基のことを指す。
「ニトロ」とは、基-NO2のことを指す。
「イミノ」とは、基=N-Ryまたは=N-C(O)Ryのことを指し、Ryは、水素、アルキル、アリール、シアノ、ハロアルキルまたはヘテロアリールからなる群から選択され、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。
「スルホキシミン」または「スルホキシミノ」とは、一般式
(式中、Ryは、水素、アルキル、アミノ、アリール、シアノ、ハロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールからなる群から選択され;VおよびWは、各々独立して、結合、アルキル、アミノ、アリール、ハロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され、これらの各々は、必要に応じて置換され得、RyとV、RyとWおよびVとWは、それらが結合している原子と一緒になって、一緒に環を形成し得る)
の置換または非置換部分のことを指す。
の置換または非置換部分のことを指す。
「スルホニル」とは、基-S(O)2R(ここで、Rは、置換基または規定の基である)のことを指す。
「アルキルスルホニル」とは、基-S(O)2R(ここで、Rは、置換基または規定の基である)のことを指す。
「アルキルスルフィニル」とは、基-S(O)R(ここで、Rは、置換基または規定の基である)のことを指す。
「チオシアネート」-SCN。
「チオール」とは、基-SR(ここで、Rは、置換基または規定の基である)のことを指す。
「チオキソ」または「チオン」とは、基(=S)または(S)のことを指す。
通常使用されるある特定の代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などは、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも呼ばれ得る。また、別段明示的に示されない限り、基の組み合わせが、1つの部分、例えば、アリールアルキルとして本明細書中で呼ばれる場合、最後に述べられる基が、その部分がその分子の残部に結合する原子を含む。
用語「随意の」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が、生じてもよいし、生じなくてもよいこと、ならびにその記載には、前記事象または状況が生じる場合およびそれらが生じない場合が含まれることを意味する。また、用語「必要に応じて置換される」とは、指定の原子または基におけるいずれか1つまたはそれより多くの水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられてもよいし、置き換えられなくてもよいことを指す。「必要に応じて置換される」は、ゼロから、考えられる最大数までの置換
であり得、その発生の各々は、独立している。用語「置換される」が使用されるとき、その置換は、示されている置換基の置換可能な水素原子において行われる必要がある。随意の置換は、(必要とされる)置換と同じであってもよいし、異なってもよい。
であり得、その発生の各々は、独立している。用語「置換される」が使用されるとき、その置換は、示されている置換基の置換可能な水素原子において行われる必要がある。随意の置換は、(必要とされる)置換と同じであってもよいし、異なってもよい。
ある部分が、「必要に応じて置換される」とき、かつ任意の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」などの一般用語について言及するとき、その一般用語は、具体的に列挙される任意の先の用語(例えば、(C1~3アルキル)、(C4~6アルキル)、-O(C1~4アルキル)、(C3~10シクロアルキル)、O-(C3~10シクロアルキル)など)のことを指し得る。例えば、「任意のアリール」には、「アリール」と「-O(アリール)」の両方、ならびにアリールの例(例えば、フェニルまたはナフチルなど)が含まれる。また、用語「任意のヘテロシクリル」には、用語「ヘテロシクリル」と「O-(ヘテロシクリル)」の両方、ならびにヘテロシクリルの例(例えば、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、ピペリジニルなど)が含まれる。同様に、用語「任意のヘテロアリール」には、用語「ヘテロアリール」および「O-(ヘテロアリール(heteroryl))」、ならびに特定のヘテロアリール(例えば、ピリジンなど)が含まれる。
上記化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いと平衡している。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡して存在し得る。どの互変異性体が示されているかに関係なく、および互変異性体の間の平衡の性質に関係なく、それらの化合物は、アミド互変異性体とイミド酸互変異性体の両方を含むと当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本明細書中に与えられる任意の式または構造は、本化合物の未標識の形態ならびに同位体標識された形態を表すとも意図されている。同位体標識された化合物は、1つまたはそれより多くの原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は本明細書中に与えられる式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン(phosphorous)、フッ素および塩素の同位体(例えば、2H(ジュウテリウム、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iであるがこれらに限定されない)が挙げられる。様々な同位体標識された本開示の化合物、例えば、3H、13Cおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出もしくはイメージング技術(例えば、ポジトロン放出断層撮影法(PET)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)(薬物または基質の組織分布アッセイを含む))または患者の放射線処置において有用であり得る。
本開示は、炭素原子に結合した1~n個の水素がジュウテリウムによって置き換えられた式Iの化合物の「重水素化アナログ」も含む(nは、当該分子における水素の数である)。そのような化合物は、代謝に対して高い抵抗性を示すので、哺乳動物、特にヒトに投与されたとき、式Iの任意の化合物の半減期を延長するのに有用である。例えば、Foster,”Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)を参照のこと。そのような化合物は、当該分野で周知の手段によって、例えば、1つまたはそれより多くの水素がジュウテリウムによって置き換えられた出発原料を使用することによって、合成される。
ジュウテリウムで標識または置換された本開示の治療的化合物は、分布、代謝および排
出(ADME)に関する改善されたDMPK(薬物代謝および薬物動態)特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の延長、必要投与量の減少および/または治療指数の改善に起因する、ある特定の治療上の利点をもたらし得る。18F標識化合物は、PETまたはSPECT研究に有用であり得る。同位体標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグは、通常、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて、下記に記載されるスキームまたは実施例および調製法に開示されている手順を行うことによって調製され得る。この文脈におけるジュウテリウムは、式Iの化合物における置換基とみなされると理解される。
出(ADME)に関する改善されたDMPK(薬物代謝および薬物動態)特性を有し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、インビボ半減期の延長、必要投与量の減少および/または治療指数の改善に起因する、ある特定の治療上の利点をもたらし得る。18F標識化合物は、PETまたはSPECT研究に有用であり得る。同位体標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグは、通常、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて、下記に記載されるスキームまたは実施例および調製法に開示されている手順を行うことによって調製され得る。この文脈におけるジュウテリウムは、式Iの化合物における置換基とみなされると理解される。
そのようなより重い同位体、詳細にはジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として明確に指定されていないいずれの原子も、その原子の任意の安定な同位体であると意味されている。別段述べられない限り、ある位置が、「H」または「水素」として明確に指定されているとき、その位置は、その天然存在度の同位体組成の水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、ジュウテリウム(D)として明確に指定されているいずれの原子も、ジュウテリウムであると意味される。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および/もしくはカルボキシル基またはそれらに似ている基が存在することにより、酸塩および/または塩基塩を形成することができる。
本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形およびプロドラッグも提供される。「薬学的に許容され得る」または「生理的に許容され得る」とは、動物またはヒトにおける薬学的使用に適した薬学的組成物の調製において有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料のことを指す。
所与の化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的に望ましいかまたは別の理由で望ましい塩のことを指す。「薬学的に許容され得る塩」または「生理的に許容され得る塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が含まれる。さらに、本明細書中に記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、その酸塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が、遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に、薬学的に許容され得る付加塩が生成され得る。当業者は、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用してもよい様々な合成方法を認識している。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から得られる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から得られる塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸,シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエン-スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から得られる塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩(例えば、アルキルアミン(すなわち、NH2(アルキル))、ジアルキルアミン(すなわち、HN(アルキル)2)、トリアルキルアミン(すなわち、N(アルキル)3)、置換アルキルアミン(すなわち、NH2(置換アルキル))、ジ(置換アルキル)アミン(すなわち、HN(置換アルキル)2)、トリ(置換アルキル)アミン(すなわち、N(置換アルキル)3)、アルケニルアミン(すなわち、N
H2(アルケニル))、ジアルケニルアミン(すなわち、HN(アルケニル)2)、トリアルケニルアミン(すなわち、N(アルケニル)3)、置換アルケニルアミン(すなわち、NH2(置換アルケニル))、ジ(置換アルケニル)アミン(すなわち、HN(置換アルケニル)2)、トリ(置換アルケニル)アミン(すなわち、N(置換アルケニル)3、モノ-、ジ-もしくはトリ-シクロアルキルアミン(すなわち、NH2(シクロアルキル)、HN(シクロアルキル)2、N(シクロアルキル)3)、モノ-、ジ-もしくはトリ-アリールアミン(すなわち、NH2(アリール)、HN(アリール)2、N(アリール)3)または混合アミンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(iso-プロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが挙げられる。
H2(アルケニル))、ジアルケニルアミン(すなわち、HN(アルケニル)2)、トリアルケニルアミン(すなわち、N(アルケニル)3)、置換アルケニルアミン(すなわち、NH2(置換アルケニル))、ジ(置換アルケニル)アミン(すなわち、HN(置換アルケニル)2)、トリ(置換アルケニル)アミン(すなわち、N(置換アルケニル)3、モノ-、ジ-もしくはトリ-シクロアルキルアミン(すなわち、NH2(シクロアルキル)、HN(シクロアルキル)2、N(シクロアルキル)3)、モノ-、ジ-もしくはトリ-アリールアミン(すなわち、NH2(アリール)、HN(アリール)2、N(アリール)3)または混合アミンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(iso-プロピル)アミン、トリ(n-プロピル)アミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N-エチルピペリジンなどが挙げられる。
用語「置換される」は、指定の原子または基におけるいずれか1つまたはそれより多くの水素原子が水素以外の1つまたはそれより多くの置換基で置き換えられるが、ただし、その指定の原子の通常の原子価を超えないことを意味する。その1つまたはそれより多くの置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオンまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定の構造(例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、その置換アルキル自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基がさらに置換ヘテロアルキル基などによって置換される、置換アリール)は、本明細書中における包含に対して意図されていない。別段述べられない限り、本明細書中に記載される化合物における連続置換の最大数は、3である。例えば、他の2つの置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、((置換アリール)置換アリール)置換アリールまでに限定される。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン(例えば、5つのフッ素で置換されたメチルまたは隣接した2つの酸素環原子を有するヘテロアリール基)を含むと意図されない。そのような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。用語「置換される」は、化学基を修飾するために使用されるとき、本明細書中に定義される他の化学基を説明することがある。別段特定されない限り、ある基が、必要に応じて置換されると記載される場合、その基のいずれの置換基も、それ自体が非置換である。例えば、いくつかの実施形態において、用語「置換アルキル」とは、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含む1つまたはそれより多くの置換基を有するアルキル基のことを指す。他の実施形態において、その1つまたはそれより多くの置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール(これらの各々が置換される)でさらに置換され得る。他の実施形態において、上記の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール(これらの各々は、非置換である)でさらに置換され得る。当業者は、本明細書中の一般式の化合物の置換基および他の部分が、許容可能な程度に安定な薬学的組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するように選択されるべきであることを認識する。そのような安定性を有する化合物は、本発明の範囲内に入ると企図される。上に記載された定義および置換基の任意の組み合わせは、実行できない種または化合物をもたらすべきでないことが、当業者によって理解されるべきである。
本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得るキャリア」または「薬学的に許容され得る賦形剤」には、任意のおよびあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためにそのような媒体および作用物質を使用することは、当該分野で周知である。任意の従来の媒体または作用物質が、活性成分と不適合である場合を除いて、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物に組み込まれ得る。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書中に記載される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物も提供される。
併用
併用
本開示のIRAK4阻害剤の投与によって処置される患者は、他の治療薬による処置の恩恵を受ける疾患または状態を示していることが多い。これらの疾患または状態は、炎症性の性質であり得るか、またはがん、代謝障害、胃腸障害などに関連し得る。したがって、本開示の1つの態様は、炎症関連疾患もしくは炎症関連状態、または代謝障害、胃腸障害もしくはがんなどを処置する方法であり、その方法は、化合物をそのような疾患の処置に有用な1つまたはそれより多くの化合物とともに、それを必要とする被験体、特にヒト被験体に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、さらなる1つまたはそれより多くの活性成分と共製剤化される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、別個の剤形としてほぼ同時に投与される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、順次投与され、本開示の化合物に対して異なる時点において投与され得る。
炎症性疾患および炎症性状態に対する併用
炎症性疾患および炎症性状態に対する併用
例えば、本開示の化合物は、1つまたはそれより多くの5-リポキシゲナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラ-ゼ(ACC)阻害剤、ACTHレセプターアゴニスト、アクチビンレセプターアンタゴニスト、アシルトランスフェラーゼ阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、AKT1遺伝子阻害剤、アルカリホスファターゼ調節物質、アルカリホスファターゼ刺激物質、アンドロゲンレセプターアゴニスト、アポリポタンパク質C3アンタゴニスト、ASK1キナーゼ阻害剤、殺菌性透過性タンパク質刺激物質、ベータアドレノセプターアンタゴニスト、ベータ-グルクロニダーゼ阻害剤、B-リンパ球抗原CD20阻害剤、ブラジキニンレセプター調節物質、BTKキナーゼ阻害剤、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カンナビノイドCB1レセプター調節物質、カンナビノイドCB2レセプター調節物質、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、カンナビノイドレセプター調節物質、カスパーゼ阻害剤、カテプシンS阻害剤、CCNタンパク質刺激物質、CCR3ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CCR9ケモカインアンタゴニスト、CD3調節物質、CD40リガンド阻害剤、CD40リガンドレセプターアンタゴニスト、CD49bアンタゴニスト、CD49dアンタゴニスト、CD89アゴニスト、細胞接着分子阻害剤、ケモカインCXCリガンド阻害剤、CHST15遺伝子阻害剤、コラーゲン調節物質、CSF-1アゴニスト、CSF-1アンタゴニスト、CXC10ケモカインリガンド阻害剤、CXCR2ケモカインアンタゴニスト、サイクリックGMPホスホジエステラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ刺激物質、シトクロムP450 3A4阻害剤、細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質、ジヒドロセラミドデルタ4デサチュラーゼ阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、DPP-4阻害剤、EGFRファミリーチロシンキナーゼレセプター調節物質、好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、EP4プロスタノイドレセプターアゴニスト、上皮成長因子アゴニ
スト、上皮成長因子リガンド、エストロゲンレセプターベータアゴニスト、第XIII因子アゴニスト、FGF-10リガンド、FGF2レセプターアゴニスト、フラクタルカインリガンド阻害剤、遊離脂肪酸レセプター2アンタゴニスト、FXRアゴニスト、GATA3転写因子阻害剤、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、グルカゴン様ペプチド2アゴニスト、糖質コルチコイドアゴニスト、GM-CSFレセプターアゴニスト、Gタンパク質共役レセプター84アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニスト、ヒスタミンH2レセプターアンタゴニスト、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、HLAクラスII抗原調節物質、ヒドロラーゼ阻害剤、HSD17β13阻害剤、ICAM1遺伝子阻害剤、ICAM-1阻害剤、IL1遺伝子阻害剤、IL-10アゴニスト、IL10遺伝子刺激物質、IL-11アゴニスト、IL-12アンタゴニスト、IL12遺伝子阻害剤、IL-13アンタゴニスト、IL-17アンタゴニスト、IL-2アンタゴニスト、IL-2レセプターアルファサブユニット阻害剤、IL-21アンタゴニスト、IL-23アンタゴニスト、IL-6アンタゴニスト、IL6遺伝子阻害剤、IL-6レセプター調節物質、IL-7アンタゴニスト、IL-8アンタゴニスト、免疫グロブリンG1アゴニスト、免疫グロブリンG2調節物質、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト、インテグリンアルファ-4/ベータ-7アンタゴニスト、インテグリンアルファ-Eアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンベータ-7アンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターロイキン17Eリガンド阻害剤、インターロイキンリガンド阻害剤、インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト、インターロイキンレセプター17Bアンタゴニスト、インターロイキン-1ベータリガンド、インターロイキン-1ベータリガンド調節物質、インターロイキン-6リガンド阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、JAK2遺伝子阻害剤、Jak3チロシンキナーゼ阻害剤、Jun N末端キナーゼ阻害剤、LanC様タンパク質2調節物質、ロイコトリエンBLTレセプターアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ調節物質、L-セレクチンアンタゴニスト、MAdCAM阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質、メラノコルチン(Melanocortin)アゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ-2阻害剤、メタロプロテアーゼ-9阻害剤、MIP3アルファリガンド阻害剤、ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質、単球分化抗原CD14阻害剤、mTOR阻害剤、ムチン刺激物質、NAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1刺激物質、ナトリウム利尿ペプチドレセプターCアゴニスト、ニューレグリン-4リガンド、ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト、ニコチン性AChレセプターアルファ4サブユニット調節物質、ニコチン性AChレセプターアルファ7サブユニット刺激物質、ニコチン性AChレセプターベータ2サブユニット調節物質、NK1レセプターアンタゴニスト、NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト、核内因子カッパーB阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、オキシドレダクターゼ阻害剤、P2X7プリン受容体アゴニスト、p38 MAPキナーゼ阻害剤、PARP阻害剤、PDE4阻害剤、PDGFレセプターアゴニスト、食作用刺激ペプチド調節物質、ホスホMurNAcペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、カリウムチャネル阻害剤、PPARアルファアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、PPARガンマアゴニスト、タンパク質CYR61刺激物質、タンパク質fimH阻害剤、タンパク質キナーゼCアルファ阻害剤、タンパク質キナーゼCベータ阻害剤、タンパク質キナーゼCデルタ阻害剤、タンパク質キナーゼCイプシロン阻害剤、タンパク質キナーゼCエータ阻害剤、タンパク質キナーゼCシータ阻害剤、タンパク質キナーゼG阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1阻害剤、PurHプリン生合成タンパク質阻害剤、レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト、レチノイン酸レセプターベータアゴニスト、レチノイドレセプターアゴニスト、RNAポリメラーゼ阻害剤、SMAD-7阻害剤、ナトリウム
チャネル阻害剤、ソマトスタチンレセプターアゴニスト、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質、スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アンタゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1調節物質、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-5調節物質、STAT3遺伝子阻害剤、STAT-3阻害剤、STAT-4阻害剤、幹細胞抗原-1阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ調節物質、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、SYKキナーゼ阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、TGFベータ1リガンド阻害剤、サイミュリンアゴニスト、THR-βアゴニスト、TLR-2アンタゴニスト、TLR-4アンタゴニスト、TLR-9アゴニスト、TNFアルファリガンド阻害剤、TNFアルファリガンド調節物質、TNFアンタゴニスト、TPL2キナーゼ阻害剤、トレフォイルファクター調節物質、トリプターゼ阻害剤、トリプトファン5-ヒドロキシラーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子14リガンド調節物質、TYK2キナーゼ阻害剤、I型TNFレセプターアンタゴニスト、II型TNFレセプター調節物質、不特定の(Unspecified)成長因子レセプター調節物質、バニロイドVR1アゴニスト、ビ
タミンD3レセプターアゴニスト、ゾヌリン阻害剤、アバタセプト;アセマンナン(acemannan);アダリムマブ;DCCT-10;アプレミラスト(apremilast);AST-120;バルサラジド;バルサラジドナトリウム;バシリキシマブ;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;ブデソニド(budesonide);D-9421;ブデソニドMMX;カトリデカコグ;セルトリズマブペゴル;酪酸菌;エタネルセプト;フィンゴリモド(fingolimod);酢酸グラチラマー;ゴリムマブ(golimumab);インフリキシマブ;インフリキシマブバイオシミラー;インフリキシマブ後継生物製剤;インターフェロンベータ-1a;レナリドミド;メサラジン;GED-0001;AJG-501;metエンケファリン酢酸塩併用トリデカクチド酢酸塩(tridecactide acetat)、ミコフェノール酸モフェチル;ナルトレキソン;ナタリズマブ;ニタゾキサニド(nitazoxanide);オルサラジン;オプレルベキン;プロピオニル-L-カルニチン;組換えインターフェロンベータ-1a;レメステムセル(remestemcel)-L;リファキシミン;リツキシマブ;ロピバカイン;ロシグリタゾン;サルグラモスチン(sargramostim);セクキヌマブ;SPD-480;タクロリムス;タミバロテン;テデュグルチド;サリドマイド;トシリズマブ;RO-4877533;トファシチニブ;CP-690550;ブタ鞭虫卵(Trichuris suis ova);ASP-1002;ウステキヌマブ;バルガンシクロビル;ベドリズマブ;ジロートン(zileuton);抗CD3造影剤(抗体フラグメント、がん/自己免疫疾患),ImaginAb;AVX-470;シクロスポリン;CXCR1/2リガンドmAb(免疫学),Eli Lilly;FFP-102;GSK-3050002;INN-108;IR-777;SGM-1019;peg-イロデカキン(ilodecakin);PF-06480605;PF-06651600;SER-287;Syn-1002;Thetanix;寛容原性樹状細胞治療TOP-1288;VBY-036;VBY-129;946414-98-8;BMS-936557;99mTc-アネキシンV-128;ABC-294640;アブリルマブ(abrilumab);Alequel;AMG-139;アミセリモド(amiselimod);APD-334;ASP-3291;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;ベルチリムマブ(bertilimumab);シクロスポリン;クラザキズマブ(clazakizumab);DLX-105;ドルカナチド(dolcanatide);E-6011;ETX-201;FFP-104;フィルゴチニブ;フォラルマブ(foralumab);GED-0507-34-Levo;ジビノスタット(givinostat);GLPG-0974;GLPG-1205;イベロガスト(iberogast)N(潰瘍性大腸炎),Bayer;BAY98-7410;INV-103;JNJ-40346527;K(D)PT;KAG-308;KHK-4083;KRP-203;ララゾチド酢酸塩;CB-01-05-MMX;LY-3074828;メサラミン併用N-アセチル
システイン;ミジスマーゼ;モルグラモスチム(molgramostim)後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム,Reponex;多分化能成体前駆細胞治療(虚血/脳性麻痺),Athersys/Healios;NN-8828;オロキズマブ(olokizumab);OvaSave;P-28-GST;PDA-002;PF-
4236921;PF-547659;プレドニゾロン;PUR-0110;QBECO;RBX-2660;別の目的でのナルトレキソン;JKB-122;SB-012;ソトラスタウリン(sotrastaurin);STNM-01;TAK-114;テトミラスト(tetomilast);Debio-0512;TRK-170;TRX-318;バテリズマブ(vatelizumab);VB-201;ZP-1848;ズカプサイシン(zucapsaicin);ABT-494;アリカホルセン;Ampion;BI-655066;ブリアキヌマブ;カンナビジオール;カロテグラストメチル(carotegast methyl);コビトリモド(cobitolimod);デキサメタゾンリン酸ナトリウム;エラフィブラノール;エトロリズマブ(etrolizumab);GS-5745;HMPL-004;LP-02;メサラジン;メトロニダゾールモンゲルセン(metronidazole mongersen);オクレリズマブ(ocrelizumab);オザニモド;ペフィシチニブ;RHB-104;リファキシミン;チルドラキズマブ;トラロキヌマブ;ブロダルマブ;ラキニモド;プレカナチド;テロトリスタットエチプレート;インフリキシマブバイオシミラー,Samsung Bioepis;AZD-058;ならびにクラリスロマイシン併用、さらにはクロファジミン併用のリファブチンと併用され得る。
スト、上皮成長因子リガンド、エストロゲンレセプターベータアゴニスト、第XIII因子アゴニスト、FGF-10リガンド、FGF2レセプターアゴニスト、フラクタルカインリガンド阻害剤、遊離脂肪酸レセプター2アンタゴニスト、FXRアゴニスト、GATA3転写因子阻害剤、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、グルカゴン様ペプチド2アゴニスト、糖質コルチコイドアゴニスト、GM-CSFレセプターアゴニスト、Gタンパク質共役レセプター84アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニスト、ヒスタミンH2レセプターアンタゴニスト、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、HLAクラスII抗原調節物質、ヒドロラーゼ阻害剤、HSD17β13阻害剤、ICAM1遺伝子阻害剤、ICAM-1阻害剤、IL1遺伝子阻害剤、IL-10アゴニスト、IL10遺伝子刺激物質、IL-11アゴニスト、IL-12アンタゴニスト、IL12遺伝子阻害剤、IL-13アンタゴニスト、IL-17アンタゴニスト、IL-2アンタゴニスト、IL-2レセプターアルファサブユニット阻害剤、IL-21アンタゴニスト、IL-23アンタゴニスト、IL-6アンタゴニスト、IL6遺伝子阻害剤、IL-6レセプター調節物質、IL-7アンタゴニスト、IL-8アンタゴニスト、免疫グロブリンG1アゴニスト、免疫グロブリンG2調節物質、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト、インテグリンアルファ-4/ベータ-7アンタゴニスト、インテグリンアルファ-Eアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンベータ-7アンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターロイキン17Eリガンド阻害剤、インターロイキンリガンド阻害剤、インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト、インターロイキンレセプター17Bアンタゴニスト、インターロイキン-1ベータリガンド、インターロイキン-1ベータリガンド調節物質、インターロイキン-6リガンド阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、JAK2遺伝子阻害剤、Jak3チロシンキナーゼ阻害剤、Jun N末端キナーゼ阻害剤、LanC様タンパク質2調節物質、ロイコトリエンBLTレセプターアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ調節物質、L-セレクチンアンタゴニスト、MAdCAM阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質、メラノコルチン(Melanocortin)アゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ-2阻害剤、メタロプロテアーゼ-9阻害剤、MIP3アルファリガンド阻害剤、ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質、単球分化抗原CD14阻害剤、mTOR阻害剤、ムチン刺激物質、NAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1刺激物質、ナトリウム利尿ペプチドレセプターCアゴニスト、ニューレグリン-4リガンド、ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト、ニコチン性AChレセプターアルファ4サブユニット調節物質、ニコチン性AChレセプターアルファ7サブユニット刺激物質、ニコチン性AChレセプターベータ2サブユニット調節物質、NK1レセプターアンタゴニスト、NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト、核内因子カッパーB阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、オキシドレダクターゼ阻害剤、P2X7プリン受容体アゴニスト、p38 MAPキナーゼ阻害剤、PARP阻害剤、PDE4阻害剤、PDGFレセプターアゴニスト、食作用刺激ペプチド調節物質、ホスホMurNAcペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、カリウムチャネル阻害剤、PPARアルファアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、PPARガンマアゴニスト、タンパク質CYR61刺激物質、タンパク質fimH阻害剤、タンパク質キナーゼCアルファ阻害剤、タンパク質キナーゼCベータ阻害剤、タンパク質キナーゼCデルタ阻害剤、タンパク質キナーゼCイプシロン阻害剤、タンパク質キナーゼCエータ阻害剤、タンパク質キナーゼCシータ阻害剤、タンパク質キナーゼG阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1阻害剤、PurHプリン生合成タンパク質阻害剤、レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト、レチノイン酸レセプターベータアゴニスト、レチノイドレセプターアゴニスト、RNAポリメラーゼ阻害剤、SMAD-7阻害剤、ナトリウム
チャネル阻害剤、ソマトスタチンレセプターアゴニスト、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質、スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アンタゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1調節物質、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-5調節物質、STAT3遺伝子阻害剤、STAT-3阻害剤、STAT-4阻害剤、幹細胞抗原-1阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ調節物質、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、SYKキナーゼ阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、TGFベータ1リガンド阻害剤、サイミュリンアゴニスト、THR-βアゴニスト、TLR-2アンタゴニスト、TLR-4アンタゴニスト、TLR-9アゴニスト、TNFアルファリガンド阻害剤、TNFアルファリガンド調節物質、TNFアンタゴニスト、TPL2キナーゼ阻害剤、トレフォイルファクター調節物質、トリプターゼ阻害剤、トリプトファン5-ヒドロキシラーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子14リガンド調節物質、TYK2キナーゼ阻害剤、I型TNFレセプターアンタゴニスト、II型TNFレセプター調節物質、不特定の(Unspecified)成長因子レセプター調節物質、バニロイドVR1アゴニスト、ビ
タミンD3レセプターアゴニスト、ゾヌリン阻害剤、アバタセプト;アセマンナン(acemannan);アダリムマブ;DCCT-10;アプレミラスト(apremilast);AST-120;バルサラジド;バルサラジドナトリウム;バシリキシマブ;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;ブデソニド(budesonide);D-9421;ブデソニドMMX;カトリデカコグ;セルトリズマブペゴル;酪酸菌;エタネルセプト;フィンゴリモド(fingolimod);酢酸グラチラマー;ゴリムマブ(golimumab);インフリキシマブ;インフリキシマブバイオシミラー;インフリキシマブ後継生物製剤;インターフェロンベータ-1a;レナリドミド;メサラジン;GED-0001;AJG-501;metエンケファリン酢酸塩併用トリデカクチド酢酸塩(tridecactide acetat)、ミコフェノール酸モフェチル;ナルトレキソン;ナタリズマブ;ニタゾキサニド(nitazoxanide);オルサラジン;オプレルベキン;プロピオニル-L-カルニチン;組換えインターフェロンベータ-1a;レメステムセル(remestemcel)-L;リファキシミン;リツキシマブ;ロピバカイン;ロシグリタゾン;サルグラモスチン(sargramostim);セクキヌマブ;SPD-480;タクロリムス;タミバロテン;テデュグルチド;サリドマイド;トシリズマブ;RO-4877533;トファシチニブ;CP-690550;ブタ鞭虫卵(Trichuris suis ova);ASP-1002;ウステキヌマブ;バルガンシクロビル;ベドリズマブ;ジロートン(zileuton);抗CD3造影剤(抗体フラグメント、がん/自己免疫疾患),ImaginAb;AVX-470;シクロスポリン;CXCR1/2リガンドmAb(免疫学),Eli Lilly;FFP-102;GSK-3050002;INN-108;IR-777;SGM-1019;peg-イロデカキン(ilodecakin);PF-06480605;PF-06651600;SER-287;Syn-1002;Thetanix;寛容原性樹状細胞治療TOP-1288;VBY-036;VBY-129;946414-98-8;BMS-936557;99mTc-アネキシンV-128;ABC-294640;アブリルマブ(abrilumab);Alequel;AMG-139;アミセリモド(amiselimod);APD-334;ASP-3291;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;ベルチリムマブ(bertilimumab);シクロスポリン;クラザキズマブ(clazakizumab);DLX-105;ドルカナチド(dolcanatide);E-6011;ETX-201;FFP-104;フィルゴチニブ;フォラルマブ(foralumab);GED-0507-34-Levo;ジビノスタット(givinostat);GLPG-0974;GLPG-1205;イベロガスト(iberogast)N(潰瘍性大腸炎),Bayer;BAY98-7410;INV-103;JNJ-40346527;K(D)PT;KAG-308;KHK-4083;KRP-203;ララゾチド酢酸塩;CB-01-05-MMX;LY-3074828;メサラミン併用N-アセチル
システイン;ミジスマーゼ;モルグラモスチム(molgramostim)後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム,Reponex;多分化能成体前駆細胞治療(虚血/脳性麻痺),Athersys/Healios;NN-8828;オロキズマブ(olokizumab);OvaSave;P-28-GST;PDA-002;PF-
4236921;PF-547659;プレドニゾロン;PUR-0110;QBECO;RBX-2660;別の目的でのナルトレキソン;JKB-122;SB-012;ソトラスタウリン(sotrastaurin);STNM-01;TAK-114;テトミラスト(tetomilast);Debio-0512;TRK-170;TRX-318;バテリズマブ(vatelizumab);VB-201;ZP-1848;ズカプサイシン(zucapsaicin);ABT-494;アリカホルセン;Ampion;BI-655066;ブリアキヌマブ;カンナビジオール;カロテグラストメチル(carotegast methyl);コビトリモド(cobitolimod);デキサメタゾンリン酸ナトリウム;エラフィブラノール;エトロリズマブ(etrolizumab);GS-5745;HMPL-004;LP-02;メサラジン;メトロニダゾールモンゲルセン(metronidazole mongersen);オクレリズマブ(ocrelizumab);オザニモド;ペフィシチニブ;RHB-104;リファキシミン;チルドラキズマブ;トラロキヌマブ;ブロダルマブ;ラキニモド;プレカナチド;テロトリスタットエチプレート;インフリキシマブバイオシミラー,Samsung Bioepis;AZD-058;ならびにクラリスロマイシン併用、さらにはクロファジミン併用のリファブチンと併用され得る。
以下の化合物クラスおよび化合物の非網羅的リストも、本開示の化合物と併用され得る:5-リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、ジロートン、エタロシブム(etalocibm)FPL-64170、E-3040およびBU-4601A);アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、BL-7040);ACTHレセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、およびFAR-404);アクチビンレセプターアンタゴニスト(例えば、フォリスタチン);アシルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、AZD-0585);副腎皮質刺激ホルモンリガンド(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、およびFAR-404);AKT1遺伝子阻害剤(例えば、ビドフルジムス(vidofludimus));アルカリホスファターゼ調節物質(例えば、組換えヒトアルカリホスファターゼ(経口、潰瘍性大腸炎)、AM-Pharma);アルカリホスファターゼ刺激物質(例えば、ウシアルカリホスファターゼ);アンドロゲンレセプターアゴニスト(例えば、PB-005);アポリポタンパク質C3アンタゴニスト(例えば、AZD-0585);殺菌性透過性タンパク質刺激物質(例えば、オペバカン(opebacan));ベータアドレノセプターアンタゴニスト(例えば、NM-001);ベータ-グルクロニダーゼ阻害剤(例えば、KD-018);B-リンパ球抗原CD20阻害剤(例えば、オクレリズマブ、リツキシマブ);ブラジキニンレセプター調節物質(例えば、ジビノスタット);カルシニューリン阻害剤(例えば、タクロリムス、シクロスポリン);カルシウムチャネル阻害剤(例えば、クロトリマゾール);カンナビノイドCB1レセプター調節物質(例えば、GWP42003-P、カンナビジオール);カンナビノイドCB2レセプター調節物質(例えば、GWP42003-P、カンナビジオール);カンナビノイドレセプターアンタゴニスト(例えば、フィンゴリモド);カンナビノイドレセプター調節物質(例えば、GWP42003-P、カンナビジオール);カテプシンS阻害剤(例えば、VBY-129、VBY-036);CCNタンパク質刺激物質(例えば、CSA-13);CCR3ケモカインアンタゴニスト(例えば、ベルチリムマブ);CCR5ケモカインアンタゴニスト(例えば、HGS-1025);CCR9ケモカインアンタゴニスト(例えば、MLN-3126、ベルシルノン(vercirnon)、CCX-025);CD3調節物質(例えば、ビ
ジリズマブ(visilizumab));CD40リガンド阻害剤(例えば、FFP-104);CD40リガンドレセプターアンタゴニスト(例えば、FFP-104、FFP-102、トラリズマブ(toralizumab));CD49bアンタゴニスト(例えば、バテリズマブ);CD49dアンタゴニスト(例えば、ELND-004);CD89アゴニスト(例えば、HF-1020);細胞接着分子阻害剤(例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン(静脈内)、ASP-2002、ISIS-2302);ケモカインCXCリガンド阻害剤(例えば、CXCR1/2リガンドmAb(免疫学),Eli Lilly);CHST15遺伝子阻害剤(例えば、STNM-01);コラーゲン調節物質(例えば、脂肪由来幹細胞治療(Celution System)、Cytori、DCCT-10);CSF-1アゴニスト(例えば、サルグラモスチン、モルグラモスチム後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム(小腸内、クローン病),Reponex);CSF-1アンタゴニスト(例えば、JNJ-40346527);CXC10ケモカインリガンド阻害剤(例えば、946414-98-8、BMS-936557);CXCR2ケモカインアンタゴニスト(例えば、エルブリキシン(elubrixin));サイクリックGMPホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、CEL-031);シクロオキシゲナーゼ2阻害剤(例えば、P-54);シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、メサラジン、4-アミノサリチル酸ナトリウム、AJG-501、AGI-022);シクロオキシゲナーゼ刺激物質(例えば、ニコチンポラクリレックス);シトクロムP450 3A4阻害剤(例えば、KD-018);細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質(例えば、アバタセプト);ジヒドロセラミドデルタ4デサチュラーゼ阻害剤(例えば、ABC-294640);ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ビドフルジムス);DNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、バルガンシクロビル);EGFRファミリーチロシンキナーゼレセプター調節物質(例えば、ニューレグリン4(クローン病/潰瘍性大腸炎/壊死性腸炎),Avexegen Therapeutics/Children’s Hospital of Los Angeles);好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤(例えば、AWEPOPD-01、AWEPO-003);エオタキシンリガンド阻害剤(例えば、ベルチリムマブ);EP4プロスタノイドレセプターアゴニスト(例えば、KAG-308);上皮成長因子アゴニスト(例えば、ヘパリン-EGF様因子,Scios Nova);上皮成長因子リガンド(例えば、Hebervis);エストロゲンレセプターベータアゴニスト(例えば、プリナベレル(prinaberel));第XIII因子アゴニスト(例えば、カトリデカコグ);FGF-10リガンド(例えば、レピフェルミン(repifermin));FGF2レセプターアゴニスト(例えば、F2A);フラクタルカインリガンド阻害剤(例えば、E-6011);遊離脂肪酸レセプター2アンタゴニスト(例えば、GLPG-0974);GATA3転写因子阻害剤(例えば、SB-012);グルカゴン様ペプチド2アゴニスト(例えば、テデュグルチド、ZP-1848、NB-1002);糖質コルチコイドアゴニスト(例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、AJG-511、DOR-201、D-9421-C);GM-CSFレセプターアゴニスト(例えば、サルグラモスチン、モルグラモスチム後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム(小腸内、クローン病),Reponex);Gタンパク質共役レセプター84アンタゴニスト(例えば、GLPG-1205);グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニスト(例えば、ドルカナチド、SP-333);ヒスタミンH2レセプターアンタゴニスト(例えば、ビスマス,Medeva);ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、TIP60阻害剤(潰瘍性大腸炎/炎症性腸疾患/自己免疫疾患),University of Pennsylvania);ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、ジビノスタット);HLAクラスII抗原調節物質(例えば、HLAクラスIIタンパク質調節物質(クローン病),Nextera AS);ヒドロラーゼ阻害剤(例えば、SC-56938);ICAM1遺伝子阻害剤(例えば、アリカホルセン);ICAM-1阻害剤(例えば、アリカホルセン(静脈内)、ISIS-2302);IL1遺伝子阻害剤(例えば、PLR-14);IL-10アゴニスト(例えば、p
eg-イロデカキン、AM-0010);IL10遺伝子刺激物質、例えば、遺伝子治療(IL-10),Imperial College);IL-11アゴニスト(例えば、オプレルベキン、YM-294);IL-12アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、アピリモド(apilimod));IL12遺伝子阻害剤(例えば、RDP-58);IL-13アンタゴニスト(例えば、トラロキヌマブ、アンルキンズマブ(anrukinzumab));IL-17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ、ビドフルジムス);IL-2アンタゴニスト(例えば、ダクリズマブ);IL-2レセプターアルファサブユニット阻害剤(例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ、BSX-003、Ro-34-7375);IL-21アンタゴニスト(例えば、NN-8828、ATR-107);IL-23アンタゴニスト(例えば、チルドラキズマブ、ウステキヌマブ、BI-655066、AMG-139、ブリアキヌマブ、LY-3074828、アピリモド);IL-6アンタゴニスト(例えば、トシリズマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、HMPL-004、AMG-220、FM-101);IL6遺伝子阻害剤(例えば、YSIL6-T-PS);IL-6レセプター調節物質(例えば、トシリズマブ);IL-7アンタゴニスト(例えば、インターロイキン-7レセプター調節物質(潰瘍性大腸炎/T細胞急性リンパ芽球性白血病),Effimune);IL-8アンタゴニスト(例えば、エルブリキシン、クロトリマゾール);免疫グロブリンG1アゴニスト(例えば、HF-1020);免疫グロブリンG2調節物質(例えば、PF-547659);イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);インスリン感作物質(例えば、エラフィブラノール、ロシグリタゾン、HE-3286、EGS-21);インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト(例えば、ナタリズマブ、TRK-170、フィラテグラスト);インテグリンアルファ-4/ベータ-7アンタゴニスト(例えば、エトロリズマブ、ベドリズマブ、アブリルマブ、カロテグラストメチル、TRK-170、フィラテグラスト);インテグリンアルファ-Eアンタゴニスト(例えば、エトロリズマブ);インテグリンアンタゴニスト(例えば、バテリズマブ、ASP-2002);インテグリンベータ-7アンタゴニスト(例えば、エトロリズマブ);インターフェロンベータリガンド(例えば、インターフェロンベータ-1a、組換えインターフェロンベータ-1a,Serono);インターロイキン17Eリガンド阻害剤(例えば、抗IL-17BRヒト化抗体(肺線維症/喘息/潰瘍性大腸炎),Medical Research Council Technology);インターロイキンリガンド阻害剤(例えば、HE-3286);インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト(例えば、ブロダルマブ);インターロイキンレセプター17Bアンタゴニスト(例えば、抗IL-17BRヒト化抗体(肺線維症/喘息/潰瘍性大腸炎),Medical Research Council Technology);インターロイキン-1ベータリガンド(例えば、K(D)PT、PUR-0110、HMPL-004);インターロイキン-1ベータリガンド調節物質(例えば、PUR-0110、HMPL-004);インターロイキン-6リガンド阻害剤(例えば、PF-4236921);JAKチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、ペフィシチニブ);Jak1チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ABT-494、トファシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、GLPG-0555、ソルシチニブ(solcitinib));JAK2遺伝子阻害剤(例えば、ビドフルジムス);Jak3チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、ペフィシチニブ);Jun N末端キナーゼ阻害剤(例えば、セマピモド(semapimod));LanC様タンパク質2調節物質(例えば、BT-11);ロイコトリエンBLTレセプターアンタゴニスト(例えば、ONO-4057、エタロシブ(etalocib)、SC-53228、SC-52798);リポキシゲナーゼ調節物質(例えば、メサラジン);L-セレクチンアンタゴニスト(例えば、BNP-001);MAdCAM阻害剤(例えば、ベドリズマブ、PF-547659);マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(例えば、D-5410);マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質(例えば、D-5410);メラノコルチンアゴニスト(例えば、ASP-3291);膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、ベパリモマブ(ve
palimomab));メタロプロテアーゼ-2阻害剤(例えば、KD-018、RWJ
-68354);メタロプロテアーゼ-9阻害剤(例えば、GS-5745);MIP3アルファリガンド阻害剤(例えば、GSK-3050002);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV-103);単球分化抗原CD14阻害剤(例えば、CD14抗炎症薬,Cornell);mTOR阻害剤(例えば、P-2281);ムチン刺激物質(例えば、レバミピド);NAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1刺激物質(例えば、SRT-2104);ナトリウム利尿ペプチドレセプターCアゴニスト(例えば、プレカナチド);ニューレグリン-4リガンド(例えば、ニューレグリン4(クローン病/潰瘍性大腸炎/壊死性腸炎),Avexegen Therapeutics/Children’s Hospital of Los Angeles);ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト(例えば、TC-2403、ニコチンポラクリレックス、ニコチン);ニコチン性AChレセプターアルファ4サブユニット調節物質(例えば、TC-2403);ニコチン性AChレセプターアルファ7サブユニット刺激物質(例えば、GTS-21);ニコチン性AChレセプターベータ2サブユニット調節物質(例えば、TC-2403);NK1レセプターアンタゴニスト(例えば、KD-018、ベシル酸ノルピタンチウム(nolpitantium besilate));NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC-0142-002);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、KD-018、コビトリモド、CSA-13、HE-3286、HMPL-004、Avrina、メサラミン併用N-アセチルシステイン、P-54);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR-404);オピオイドレセプターアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン、IRT-103);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、KD-018);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、オルサラジン);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、RDP-58、ドラマピモド(doramapimod)、セマピモド、RWJ-68354);PARP阻害剤(例えば、EB-47、INO-1003);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト、テトミラスト、CC-1088);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン、YM-294);食作用刺激ペプチド調節物質(例えば、99mTc-RP-128);ホスホMurNAcペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、SQ-641);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、バレスプラジブ(varespladib)メチル);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、デルサラジン(dersalazine)ナトリウム);カリウムチャネル阻害剤(例えば、クロトリマゾール);PPARアルファアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT-1007));PPARデルタアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT-1007));PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、GED-0507-34-Levo、エタロシブ);タンパク質CYR61刺激物質(例えば、CSA-13);タンパク質fimH阻害剤(例えば、EB-8018);タンパク質キナーゼCアルファ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCベータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCデルタ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCイプシロン阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCエータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCシータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼG阻害剤(例えば、CEL-031);タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、TOP-1288);P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1阻害剤(例えば、SEL-K2);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト(例えば、タミバロテン);レチノイン酸レセプターベータアゴニスト(例えば
、タミバロテン);レチノイドレセプターアゴニスト(例えば、タミバロテン);RNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、リファキシミン);SMAD-7阻害剤(例えば、モンゲルセン(GED-0301));ナトリウムチャネル阻害剤(例えば、ロピバカイン);ソマトスタチンレセプターアゴニスト(例えば、バプレオチド(vapreotide));スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質(例えば、APD-334);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤(例えば、ABC-294640);スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤(例えば、ABC-294640);スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アゴニスト(例えば、オザニモド(RPC-1063)、KRP-203);スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アンタゴニスト(例えば、アミセリモド(MT-1303));スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1調節物質(例えば、フィンゴリモド(FTY-720)、オザニモド(RPC-1063)、アミセリモド(MT-1303));スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-5調節物質(例えば、オザニモド);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、ビドフルジムス);STAT-3阻害剤(例えば、TAK-114);STAT-4阻害剤(例えば、STAT-4アンチセンスオリゴヌクレオチド(クローン病/大腸炎),NIAID);幹細胞抗原-1阻害剤(例えば、Ampion、DMI-9523);スーパーオキシドジスムターゼ調節物質(例えば、ミジスマーゼ、LT-0011);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、スーパーオキシドジスムターゼ);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト);TGFベータ1リガンド阻害剤(例えば、モンゲルセン、GED-0301);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn-1002);TLR-2アンタゴニスト(例えば、VB-201);TLR-4アンタゴニスト(例えば、JKB-122、VB-201);TLR-9アゴニスト(例えば、BL-7040、コビトリモド);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブバイオシミラー、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ISIS-104838、CSA-13、DLX-105、アダリムマブバイオシミラー、デルサラジンナトリウム、Debio-0512、HMPL-004、DLX-105、インフリキシマブ後継生物製剤、AZD-9773、CYT-020-TNFQb、DOM-0200);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、PUR-0110、CDP-571);TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、AVX-470、オネルセプト(onercept));トレフォイルファクター調節物質(例えば、AG-012);トリプターゼ阻害剤(例えば、APC-2059);トリプトファン5-ヒドロキシラーゼ阻害剤(例えば、テロトリスタットエチプレート);腫瘍壊死因子14リガンド調節物質(例えば、SAR-252067);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、DOM-0100);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト);不特定の成長因子レセプター調節物質(例えば、AP-005);バニロイドVR1アゴニスト(例えば、ズカプサイシン);ビタミンD3レセプターアゴニスト(例えば、カルシトリオール);ならびにゾヌリン阻害剤(例えば、ララゾチド酢酸塩、AT-1001)。
以下の化合物クラスおよび化合物の非網羅的リストも、本開示の化合物と併用され得る:14-3-3タンパク質エータ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、Ablチロシンキナーゼ阻害剤、ACTHレセプターアゴニスト、アデノシンA3レセプターアゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、ADPリボシルシクラーゼ-1調節物質、ADPリボシル化因子6阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、アグリカナーゼ-2阻害剤、アルブミン調節物質、AP1転写因子阻害剤、バシギン(Basigin)阻害剤、Bcrタンパク質阻害剤、B-リンパ球抗原CD19阻害剤、B-リンパ球抗原CD20阻害剤、B-リンパ球抗原CD20調節物質、B-リンパ球刺激物質リガンド阻害剤、ブラジキニンレセプター調節物質、BRAF遺伝子阻害剤、分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ1阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、カドヘリン-11アンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭
酸脱水酵素阻害剤、カテプシンK阻害剤、カテプシンS阻害剤、CCR1ケモカインアンタゴニスト、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR3遺伝子調節物質、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CD126アンタゴニスト、CD29調節物質、CD3調節物質、CD39アゴニスト、CD4アゴニスト、CD4アンタゴニスト、CD40リガンド阻害剤、CD40リガンドレセプターアンタゴニスト、CD40リガンドレセプター調節物質、CD52アンタゴニスト、CD73アゴニスト、CD79b調節物質、CD80アンタゴニスト、CD86アンタゴニスト、CD95アンタゴニスト、細胞接着分子阻害剤、コリンキナーゼ阻害剤、クラスタリン刺激物質、補体C5因子阻害剤、補体因子刺激物質、C反応性タンパク質阻害剤、CSF-1アンタゴニスト、CXC10ケモカインリガンド阻害剤、CXCR4ケモカインアンタゴニスト、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1阻害剤(Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 inhibitors)、サイクリン依存性キナーゼ-2阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-4阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-5阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-6阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-7阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-9阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2調節物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、サイトゾルホスホリパーゼA2阻害剤、細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4調節物質、細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質、DHFR阻害剤、ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、伸長因子2阻害剤、エオタキシン2リガンド阻害剤、EP4プロスタノイドレセプターアンタゴニスト、エリトロポイエチンレセプターアゴニスト、Fasリガンド、FGF-2リガンド阻害剤、FK506結合タンパク質-12調節物質、葉酸アンタゴニスト、葉酸レセプターアゴニスト、葉酸レセプターベータアンタゴニスト、葉酸レセプター調節物質、フラクタルカインリガンド阻害剤、Fynチロシンキナーゼ阻害剤、Gタンパク質共役レセプター15アンタゴニスト、GABA Aレセプター調節物質、糖質コルチコイドアゴニスト、糖質コルチコイドアンタゴニスト、糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質、GM-CSFリガンド阻害剤、GM-CSFレセプターアンタゴニスト、GM-CSFレセプター調節物質、成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤、Hwith Kwith ATPアーゼ阻害剤、ヒスタミンH4レセプターアンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素-6阻害剤、HIV-1 gp120タンパク質阻害剤、HLAクラスII抗原DQ-2アルファ調節物質、HLAクラスII抗原阻害剤、HLAクラスII抗原調節物質、Hsp70ファミリー阻害剤、低酸素誘導因子-1阻害剤、IFNB遺伝子刺激物質、I-カッパーBキナーゼベータ阻害剤、I-カッパーBキナーゼ阻害剤、IL-1アンタゴニスト、IL-10アゴニスト、IL-11アゴニスト、IL-12アンタゴニスト、IL-15アンタゴニスト、IL-17アンタゴニスト、IL-17レセプター調節物質、IL-2アゴニスト、IL-2アンタゴニスト、IL-21アンタゴニスト、IL-23アンタゴニスト、IL-3アンタゴニスト、IL-4アゴニスト、IL-6アンタゴニスト、IL-6レセプター調節物質、免疫グロブリンアンタゴニスト、免疫グロブリンG1アゴニスト、免疫グロブリンG1アンタゴニスト、免疫グロブリンG1調節物質、免疫グロブリンG2アンタゴニスト、免疫グロブリンG2調節物質、免疫グロブリンガンマFcレセプターII調節物質、免疫グロブリンガンマFcレセプターIIBアンタゴニスト、免疫グロブリンカッパー調節物質、免疫グロブリンMアンタゴニスト、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ-1/ベータ-1アンタゴニスト、インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンガンマリガンド、インターロイキン17Aリガンド阻害剤、インターロイキン17Fリガンド阻害剤、インターロイキン23A阻害剤、インターロイキンリガンド、インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト、インターロイキン-1ベータリガンド阻害剤、インターロイキン-10リガンド、インターロイキン-2リガンド、インターロイキン-4リガンド、インターロイキン-6リガンド阻害剤、Itkチロシンキナーゼ阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、Jak
2チロシンキナーゼ阻害剤、JAK3遺伝子阻害剤、Jak3チロシンキナーゼ阻害剤、Jun N末端キナーゼ阻害剤、KCNA電位開口型カリウムチャネル-3調節物質、Kelch様ECH関連タンパク質1調節物質、Kitチロシンキナーゼ阻害剤、LanC様タンパク質2調節物質、LITAF遺伝子阻害剤、リンパ球機能抗原-3レセプターアンタゴニスト、Lynチロシンキナーゼ阻害剤、マクロファージマンノースレセプター1調節物質、MAdCAM阻害剤、MAPキナーゼ調節物質、MAP3K2遺伝子阻害剤、MAPKAPK5阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、MCL1遺伝子阻害剤、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤、MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤、MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ-2阻害剤、メタロプロテアーゼ-9阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質、mTOR複合体1阻害剤、mTOR阻害剤、NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ刺激物質、NAMPT遺伝子阻害剤、NFカッパーB阻害剤刺激物質、NFAT遺伝子阻害剤、NFE2L2遺伝子刺激物質、ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト、NK細胞レセプター調節物質、NKG2 A B活性化NKレセプターアンタゴニスト、NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト、核赤血球2-関連因子2刺激物質、核内因子カッパーB阻害剤、核内因子カッパーB調節物質、核内因子カッパーB p105阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、破骨細胞分化因子アンタゴニスト、破骨細胞分化因子リガンド阻害剤、オキシドレダクターゼ阻害剤、P2X7プリン受容体アゴニスト、p38MAPキナーゼアルファ阻害剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDGFレセプターアゴニスト、PDGFレセプターアンタゴニスト、PDGF-Bリガンド阻害剤、PERK遺伝子阻害剤、ホスホイノシチド-3キナーゼデルタ阻害剤、ホスホイノシチド-3キナーゼガンマ阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、PPARガンマアゴニスト、プログラム細胞死タンパク質1調節物質、プロスタグランジンDシンターゼ刺激物質、タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、PurHプリン生合成タンパク質阻害剤、Rho関連タンパク質キナーゼ2阻害剤、セプラーゼ阻害剤、シグナル伝達物質CD24調節物質、シグナル伝達阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質、STAT3遺伝子阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、SYKファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、シンデカン-1阻害剤、T細胞レセプターアンタゴニスト、T細胞レセプター調節物質、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD28刺激物質、TAK1結合タンパク質調節物質、タリン調節物質、T細胞分化抗原CD6阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤、テネイシン調節物質、TGFベータアゴニスト、サイミュリンアゴニスト、TLR-2アンタゴニスト、TLR-4アンタゴニスト、TLR-9アンタゴニスト、TNFアルファリガンド阻害剤、TNFアルファリガンド調節物質、TNFアンタゴニスト、TNF遺伝子阻害剤、TNFレセプター調節物質、TNFSF11遺伝子阻害剤、転写因子p65阻害剤、転写因子RelB阻害剤、トランスフェリン調節物質、腫瘍壊死因子13Cレセプターアンタゴニスト、腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド13阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド阻害剤、I型IL-1レセプターアンタゴニスト、I型TNFレセプターアンタゴニスト、II型TNFレセプター調節物質、不特定のGPCRアゴニスト、VEGFレセプターアンタゴニスト、VEGF-2レセプターアンタゴニスト、VEGF-2レセプター調節物質、VEGF-Bリガンド阻害剤、アポトーシスタンパク質阻害剤のX連鎖阻害剤、Zap70チロシンキナーゼ阻害剤、99mTc標識アネキシンV-128、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ABBV-257、ABT-122、ABT-494、アカラブルチニブ、アセクロフェナク、アクタリット、MS-392、アダリムマブ、アダリムマブバイオシミラー、アダリムマブ後継生物製剤、AK-106、ALX-0061、アミノプテリン、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤、ARG-301、ASLAN-003、ASP-5094
、AT-132、AZD-9567、バリシチニブ、BI-655064、ビメキズマブ(bimekizumab)、BiP(関節リウマチ)、Kings College London、BLHP-006、ブリシビモド(blisibimod)、BMS-986104、BMS-986142、ABBV-105、BTT-1023、カナキヌマブ、Cartistem、CCX-354、CD24-IgFc、セレコキシブ、セルデュラチニブ(cerdulatinib)、セルトリズマブペゴル、CF-101、CFZ-533、CHR-5154、シビネチド(cibinetide)、シクロスポリン、クラザキズマブ、CNTO-6785、コルチコトロピン、Mallinckrodt、CR-6086、CreaVax-RA、CWG-92、CWG-940、Cx-611、DE-098、デフラザコート、Rheumavax、デノスマブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、E-6011、エイコサペンタエン酸モノグリセリド、エタネルセプト、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、エトドラク、エトリコキシブ(etoricoxib)、フィルゴチニブ、フォスダグロコラト(fosdagrocorat)、ゲリリムズマブ(gerilimzumab)、ジンセノサイドC-K、ジビノスタット、ヤギポリクローナル抗体、ゴリムマブ、GS-5745、GS-9876、GSK-3196165、HM-71224、HMPL-523、ヒアルロン酸ナトリウム、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB
-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、イグラチモド、IMD-2560、サリチル酸イミダゾール、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、INSIX RA、インターフェロンガンマ後継生物製剤、インターロイキン-2(注射剤)、インターロイキン-2後継生物製剤、INV-103、IR-501、イトリズマブ、JNJ-40346527、Ka Shu Ning、KD-025、ケトプロフェン併用オメプラゾール、レフルノミド、レンジルマブ(lenzilumab)、LLDT-8、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、LY-3090106、マシチニブ(masitinib)、マブリリムマブ(mavrilimumab)、MBS-2320、MEDI-5117、メロキシカム、メトトレキサート、MGD-010、ミソプロストール併用ジクロフェナク、MM-A01-01、モナリズマブ(monalizumab)、MORAb-022、MPC-300-IV、MRC-375、ナブメトン、ナミルマブ(namilumab)、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ(ofatumumab)、OHR-118、オロキズマブ、OM-89、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ONO-4059、Oralgam、オゾラリズマブ(ozoralizumab)、ペフィシチニブ、ペルビプロフェン(pelubiprofen)、PF-06687234、ピペリドンヒドロクロリズム(piperidone hydrochloridum)、ピロキシカム、プレドニゾロン、プレドニゾン、Prosorba、PRT-2607、PRTX-100、PRX-167700、QBSAU、ラベキシモド(rabeximod)、RCT-18、組換えヒトCD22モノクローナル抗体(iv注入),Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience(Shenzhen)、組換えヒトインターロイキン-1レセプターアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical、組換えヒトインターロイキン-2組換えTNFレセプター2-Fc融合タンパク質変異体、RG-6125、RhuDex、リファブチン併用クラリスロマイシン併用クロファジミン、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、リツキシマブ後継生物製剤、RPI-78、SAN-300、サリルマブ、SBI-087、セリシクリブ(seliciclib)、SHR-0302、シルクマブ、スペブルチニブ(spebrutinib)、SSS-07、KDDF-201110-06、Syn-1002、T-5224、TAB-08、タクロリムス、TAK-020、T
AK-079、タレンフルルビル(tarenflurbil)(経皮スプレーゲル、皮膚疾患/関節リウマチ),MIKA Pharma/GALENpharma、テクネチウムTc99mチルマノセプト、メチレンジホスホン酸テクネチウム[99Tc]、テノキシカム、Debio-0512、トシリズマブ、トファシチニブ、ブタ鞭虫卵、臍帯由来間葉系幹細胞(iv、RA/肝疾患),Alliancells/Zhongyuan
Union、ウステキヌマブ、VAY-736、VB-201、WF-10、XmAb-5871、YHB-1411-2;14-3-3タンパク質エータ阻害剤(例えば、抗AGX-020mAb(関節リウマチ),Augurex);5-リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、テノキシカム、ダルブフェロン、テブフェロン(tebufelone)、リコフェロン(licofelone)、ZD-2138、エタロシブ、テニダプ、テポキサリン(tepoxalin)、フロブフェン(flobufen)、SKF-86002、PGV-20229、L-708780、WY-28342、T-0757、T-0799、ZM-216800、L-699333、BU-4601A、SKF-104351、CI-986);Ablチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ);ACTHレセプターアゴニスト(例えば、FAR-404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アデノシンA3レセプターアゴニスト(例えば、CF-101);アデノシンデアミナーゼ阻害剤(例えば、クラドリビン、ペントスタチン、FR-221647);ADPリボシルシクラーゼ-1調節物質(例えば、インダツキシマブ(indatuximab)ラブタンシン(ravtansine));ADPリボシル化因子6阻害剤(例えば、NAV-2729);副腎皮質刺激ホルモンリガンド(例えば、コルチコトロピン、Mallinckrodt、FAR-404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アグリカナーゼ-2阻害剤(例えば、GIBH-R-001-2);アルブミン調節物質(例えば、ALX-0061、ONS-1210);AP1転写因子阻害剤(例えば、T-5224、タレンフルルビル、SP-10030);バシギン(Basigin)阻害剤(例えば、ERG-240);Bcrタンパク質阻害剤(例えば、イマチニブ);B-リンパ球抗原CD19阻害剤(例えば、XmAb-5871、MDX-1342);B-リンパ球抗原CD20阻害剤(例えば、オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、ベルツズマブ(veltuzumab)、リツキシマブ後継生物製剤、オカラツズマブ、BLX-301、IDEC-102、ABP-798、GP-2013、MK-8808、HLX-01、CT-P10、TL-011、PF-05280586、IBPM-001RX、IBI-301、AME-133v、BCD-020、BT-D004、SAIT-101);B-リンパ球抗原CD20調節物質(例えば、リツキシマブバイオシミラー、SBI-087、TRU-015、DXL-625);B-リンパ球刺激物質リガンド阻害剤(例えば、ベリムマブ(belimumab)、RCT-18、ブリシビモド、タバルマブ(tabalumab)、アタシセプト、ブリオバセプト(briobacept));ブラジキニンレセプター調節物質(例えば、ジビノスタット);BRAF遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ(binimetinib));分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ1阻害剤(例えば、ERG-240);ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤(例えば、RVX-297、ZEN-003694);Btkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アカラブルチニブ、HM-71224、スペブルチニブ、BTK阻害剤(関節リウマチ),Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech、BMS-986142、TAK-020、ONO-4059、TAS-5315、ABBV-105、AC-0025、RN-486、CG-026806、GDC-0834);カドヘリン-11アンタゴニスト(例えば、RG-6125);カルシニューリン阻害剤(例えば、HS-378、シクロスポリン);カルシウムチャネル阻害剤(例えば、RP-3128);炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ポルマコキシブ(polmacoxib));カテプシンK阻害剤(例えば、CRA-013783、T-5224、AM-3876、VEL-0230、NPI-2019);カテプシンS阻害剤(例えば、MIV-247、AM-3876、RWJ-445380、NPI-2019);CCR1ケモカインアンタゴニス
ト(例えば、BX-471、BMS-817399、BI-638683、CCX-354、MLN-3701、MLN-3897、CP-481715、PS-375179);CCR2ケモカインアンタゴニスト(例えば、MK-0812、AZD-6942);CCR3遺伝子調節物質(例えば、CM-102);CCR5ケモカインアンタゴニスト(例えば、マラビロク(maraviroc)、OHR-118、NIBR-6465、AZD-5672、AZD-8566);CD126アンタゴニスト(例えば、サリルマブ);CD29調節物質(例えば、PF-06687234);CD3調節物質(例えば、オテリキシズマブ(otelixizumab));CD39アゴニスト(例えば、AAV5-CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD4アゴニスト(例えば、マラビロク);CD4アンタゴニスト(例えば、トレガリズマブ(tregalizumab)、ザノリムマブ、MTRX-1011A、BW-4162W94、EP-1645、クレノリキシマブ);CD40リガンド阻害剤(例えば、ダピロリズマブ(dapirolizumab)ペゴル);CD40リガンドレセプターアンタゴニスト(例えば、BI-655064、抗CD40-XTEN、テネリキシマブ(teneliximab));CD40リガンドレセプター調節物質(例えば、CFZ-533);CD52アンタゴニスト(例えば、アレムツズマブ);CD73アゴニスト(例えば、AAV5-CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD79b調節物質(例えば、MGD-010);CD80アンタゴニスト(例えば、RhuDex、XENP-9523、ASP-2408、アバタセプトバイオベター);CD86アンタゴニスト(例えば、ES-210、アバタセプトバイオスペリオル(biosuperior)、ASP-2408、XENP-9523);CD95アンタゴニスト(例えば、DE-098、CS-9507);細胞接着分子阻害剤(例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン、NPC-17923、TK-280、PD-144795);コリンキナーゼ阻害剤(例えば、コリンキナーゼ阻害剤(関節リウマチ),UC San Diego);クラスタリン刺激物質(例えば、アレムツズマブ);補体C5因子阻害剤(例えば、エクリズマブ、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center);補体因子刺激物質(例えば、CM-101);C反応性タンパク質阻害剤(例えば、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、ISIS-353512);CSF-1アンタゴニスト(例えば、マシチニブ、FPA-008、JNJ-27301937、JNJ-40346527、PLX-5622、CT-1578、PD-360324、JNJ-28312141);CXC10ケモカインリガンド阻害剤(例えば、946414-98-8、BMS-936557);CXCR4ケモカインアンタゴニスト(例えば、プレリキサホル);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1阻害剤(例えば、CDK-1/2/5/7/9阻害剤(がん/腫瘍形成/関節リウマチ),BioPatterns);サイクリン依存性キナーゼ-2阻害剤(例えば、セリシクリブ、BP-14);サイクリン依存性キナーゼ-4阻害剤(例えば、CDK-4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ-5阻害剤(例えば、BP-14);サイクリン依存性キナーゼ-6阻害剤(例えば、CDK-4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ-7阻害剤(例えば、BP-14、セリシクリブ);サイクリン依存性キナーゼ-9阻害剤(例えば、BP-14、セリシクリブ);シクロオキシゲナーゼ2阻害剤(例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ポルマコキシブ、ラフルニムス(laflunimus)、エトドラク、メロキシカム、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、SKLB-023、メロキシカム、ルミラコキシブ);シクロオキシゲナーゼ2調節物質(例えば、DRGT-46);シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、サリチル酸イミダゾール、ナプロキシノド、ナプロキセンエテ
メシル、ミソプロストール併用ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン併用エソメプ
ラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ペルビプロフェン、LY-210073、テノキシカム、リコフェロン、NS-398、ブロムフェナク、L-746483、LY-255283、テニダプ、テポキサリン、フロブフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、SKF-86002、SC-57666、WY-28342、CI-986、ベルモプロフェン(bermoprofen));サイトゾルホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX-002);細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4調節物質(例えば、ベラタセプト、ES-210);細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質(例えば、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、BMS-188667);DHFR阻害剤(例えば、メトトレキサート、MPI-2505、MBP-Y003);ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ジミナゼンアセチュレート);ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、DHODH阻害剤(関節リウマチ/自己免疫疾患),East China University of Science and Technology、ASLAN-003、ラフルニムス、レフルノミド、HWA-486、ABR-224050);伸長因子2阻害剤(例えば、デニロイキンジフチトクス);エオタキシン2リガンド阻害剤(例えば、CM-102);EP4プロスタノイドレセプターアンタゴニスト(例えば、CR-6086);エリトロポイエチンレセプターアゴニスト(例えば、シビネチド);Fasリガンド(例えば、AP-300);FGF-2リガンド阻害剤(例えば、RBM-007);FK506結合タンパク質-12調節物質(例えば、テムシロリムス);葉酸アンタゴニスト(例えば、メトトレキサート、MBP-Y003);葉酸レセプターアゴニスト(例えば、葉酸レセプター調節物質(キメラタンパク質、がん/関節リウマチ),Proda Biotech);葉酸レセプター調節物質(例えば、テクネチウム(99mTc)エタルフォラチド(etarfolatide));フラクタルカインリガンド阻害剤(例えば、E-6011);Fynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ、ラフルニムス);Gタンパク質共役レセプター15アンタゴニスト(例えば、GPR15アンタゴニスト(関節リウマチ/HIV媒介性腸疾患),Omeros);GABA Aレセプター調節物質(例えば、ラフルニムス);糖質コルチコイドアゴニスト(例えば、プレドニゾロン、フォスダグロコラト);糖質コルチコイドアンタゴニスト(例えば、REC-200);糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質(例えば、ART-G01);GM-CSFリガンド阻害剤(例えば、ナミルマブ、MORAb-022、レンジルマブ);GM-CSFレセプターアンタゴニスト(例えば、マブリリムマブ);GM-CSFレセプター調節物質(例えば、GSK-3196165);成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤(例えば、T-5224);Hwith Kwith ATPアーゼ阻害剤(例えば、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、ケトプロフェン併用オメプラゾール、KEO-25001、HC-1004、PN-40020);ヒスタミンH4レセプターアンタゴニスト(例えば、トレホラント(toreforant)、GD-48);ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、ジビノスタット、CHR-5154);ヒストン脱アセチル化酵素-6阻害剤(例えば、CKD-506);HIV-1gp120タンパク質阻害剤(例えば、マラビロク);HLAクラスII抗原DQ-2アルファ調節物質(例えば、NexVax2);HLAクラスII抗原阻害剤(例えば、HLA-DR1/DR4阻害剤(関節リウマチ)、Provid);HLAクラスII抗原調節物質(例えば、ARG-301、組換えT細胞レセプターリガンド(関節リウマチ),Artielle);Hsp70ファミリー阻害剤(例えば、グスペリムス三塩酸塩);低酸素誘導因子-1阻害剤(例えば、2-メトキシエストラジオール);IFNB遺伝子刺激物質(例えば、ART-102);I-カッパーBキナーゼベータ阻害剤(例えば、IMD-2560、IMD-0560);I-カッパーBキナーゼ阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル);IL-1アンタゴニスト(例えば、リロナセプト、IBPB-007-IL、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center、組換えヒトインターロイキン-1レセプタ
ーアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical);IL-10アゴニスト(例えば、peg-イロデカキン);IL-11アゴニスト(例えば、オプレルベキン);IL-12アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、ddRNAi治療(関節リウマチ),Medistem/Benitec);IL-15アンタゴニスト(例えば、AMG-714、BNZ-132-2);IL-17アンタゴニスト(例えば、イキセキズマブ、セクキヌマブ、KD-025);IL-17レセプター調節物質(例えば、CNTO-6785);IL-2アゴニスト(例えば、インターロイキン-2後継生物製剤);IL-2アンタゴニスト(例えば、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、BNZ-132-2);IL-21アンタゴニスト(例えば、NN-8828、BNZ-132-2);IL-23アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ);IL-3アンタゴニスト(例えば、抗IL-3mAb(関節リウマチ),University of Regensburg);IL-4アゴニスト(例えば、SER-130-AMI);IL-6アンタゴニスト(例えば、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、SA-237、トシリズマブ、ALX-0061、FB-704A、OP-R003、ペプチドIL-6アンタゴニスト、MEDI-5117、T-5224、ヒト化抗IL-6mAb、トシリズマブバイオシミラー、IL-6中和ヒト抗体、抗IL6抗体、RN-486、BLX-1002、AMG-220、FM-101、K-832、BLX-1025、エソナリモド、TA-383);IL-6レセプター調節物質(例えば、トシリズマブ、トシリズマブバイオシミラー、RO-4877533);免疫グロブリンアンタゴニスト(例えば、イグラチモド);免疫グロブリンG1アゴニスト(例えば、カナキヌマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、BX-2922、STI-002、HF-1020);免疫グロブリンG1アンタゴニスト(例えば、YHB-1411-2);免疫グロブリンG1調節物質(例えば、CFZ-533、レンジルマブ);免疫グロブリンG2アンタゴニスト(例えば、デノスマブ);免疫グロブリンG2調節物質(例えば、PF-547659);免疫グロブリンガンマFcレセプターII調節物質(例えば、MGD-010);免疫グロブリンガンマFcレセプターIIBアンタゴニスト(例えば、XmAb-5871);免疫グロブリンカッパー調節物質(例えば、レンジルマブ);免疫グロブリンMアンタゴニスト(例えば、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience);誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(例えば、SKLB-023);イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);インスリン感作物質(例えば、ロシグリタゾン、THR-0921、HE-3286、BLX-1002);インテグリンアルファ-1/ベータ-1アンタゴニスト(例えば、SAN-300);インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト(例えば、ナタリズマブ);インテグリンアンタゴニスト(例えば、PEG-HM-3、CY-9652);インターフェロンベータリガンド(例えば、組換えインターフェロンベータ-1a、TA-383);インターフェロンガンマリガンド(例えば、インターフェロンガンマ後継生物製剤);インターロイキン17Aリガンド阻害剤(例えば、ABT-122、ビメキズマブ、ABBV-257);インターロイキン17Fリガンド阻害剤(例えば、ビメキズマブ);インターロイキン23A阻害剤(例えば、グセルクマブ);インターロイキンリガンド(例えば、IBPB-007-IL);インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト(例えば、ブロダルマブ);インターロイキン-1ベータリガンド阻害剤(例えば、カナキヌマブ、リロナセプト、T-5224、ゲボキズマブ、BLX-1002、LY-2189102、PMI-001、K-832、CDP-484);インターロイキン-10リガンド(例えば、PF-06687234);インターロイキン-2リガンド(例えば、デニロイキンジフチトクス、組換えインターロイキン-2、インターロイキン-2後継生物製剤、組換えヒトインターロイキン-2、インターロイキン-2(注射剤));インターロイキン-4リガンド(例えば、Tetravil
);インターロイキン-6リガンド阻害剤(例えば、ゲリリムズマブ、PF-4236921);Itkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ARN-4079);JAKチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、SHR-0302、セルデュラチニブ、ペフィシチニブ、重水素化トファシチニブアナログ、SD-900、CVXL-0074);Jak1チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ABT-494、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、トファシチニブ、イタシチニブ(itacitinib)、ペフィシチニブ、NIP-585、CS-944X、YJC-50018、GLPG-0555、MRK-12);Jak2チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、バリシチニブ、ルキソリチニブ、CT-1578);JAK3遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);Jak3チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デセルノチニブ(decernotinib)、トファシチニブ、ペフィシチニブ、AC-0025、CS-944X、DNX-04042、MTF-003、ARN-4079、PS-020613);Jun N末端キナーゼ阻害剤(例えば、IQ-1S);KCNA電位開口型カリウムチャネル-3調節物質(例えば、MRAD-P1);Kelch様ECH関連タンパク質1調節物質(例えば、フマル酸ジメチル);Kitチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ、マシチニブ);LanC様タンパク質2調節物質(例えば、BT-11);LITAF遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);リンパ球機能抗原-3レセプターアンタゴニスト(例えば、アレファセプト(alefacept));Lynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ);マクロファージマンノースレセプター1調節物質(例えば、テクネチウムTc99mチルマノセプト);MAdCAM阻害剤(例えば、PF-547659);MAPキナーゼ調節物質(例えば、SKLB-023);MAP3K2遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);MAPKAPK5阻害剤(例えば、GLPG-0259);マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(例えば、GLPG-0259);MCL1遺伝子阻害剤(例えば、セリシクリブ);MEKタンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ、AD-GL0001);MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、BTT-1023、PRX-167700、ベパリモマブ);メタロプロテ
アーゼ-2阻害剤(例えば、ERG-240);メタロプロテアーゼ-9阻害剤(例えば、GS-5745、ERG-240);ミッドカインリガンド阻害剤(例えば、CAB-102);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV-103);mTOR複合体1阻害剤(例えば、エベロリムス);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ刺激物質(例えば、デニロイキンジフチトクス);NAMPT遺伝子阻害剤(例えば、ART-D01);NFカッパーB阻害剤刺激物質(例えば、デノスマブ);NFAT遺伝子阻害剤(例えば、T-5224);NFE2L2遺伝子刺激物質(例えば、バルドキソロンメチル);ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト(例えば、RPI-78、RPI-MN);NK細胞レセプター調節物質(例えば、マシチニブ);NKG2 A B活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、モナリズマブ);NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC-0142-002);核赤血球2-関連因子2刺激物質(例えば、フマル酸ジメチル);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン(dehydroxymethylepoxyquinomicin)、HE-3286、IMD-0560、MP-42、タレンフルルビル、VGX-1027、SKLB-023、SP-650003、MG-132、SIM-916、VGX-350、VGX-300、GIT-027、SP-100030、MLN-1145、NVP-IKK-005);核内因子カッパーB調節物質(例えば、REM-1086);核内因子カッパーB p105阻害剤(例えば、REM-1086);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリ
ン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR-404);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、HS-378);破骨細胞分化因子アンタゴニスト(例えば、デノスマブ、環状ペプチド模倣物(関節リウマチ/骨粗鬆症),University of
Michigan);破骨細胞分化因子リガンド阻害剤(例えば、デノスマブ);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、エトドラク、サリチル酸イミダゾール);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼアルファ阻害剤(例えば、VX-745、BMS-582949プロドラッグ、BMS-751324);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、BCT-197、ロスマピモド(losmapimod)、ARRY-797);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト);PDE5阻害剤(例えば、PDE5阻害剤(関節リウマチ),University of Rochester);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン);PDGFレセプターアンタゴニスト(例えば、イマチニブ、マシチニブ);PDGF-Bリガンド阻害剤(例えば、SL-1026);PERK遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ);ホスホイノシチド-3キナーゼデルタ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP-6503、CT-732、INK-007、GNE-293);ホスホイノシチド-3キナーゼガンマ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP-6503);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX-002、ヒト分泌型ホスホリパーゼA2タイプIIA-インテグリン結合阻害ペプチド(関節リウマチ/喘息/アルツハイマー病/がん),University of California、Davis、AK-106、バレスプラジブメチル、Ro-31-4493、BM-162353、Ro-23-9358、YM-26734);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、ピペリドンヒドロクロリズム);PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、THR-0921、ロシグリタゾンXR、エタロシブ);プログラム細胞死タンパク質1調節物質(例えば、INSIX RA);プロスタグランジンDシンターゼ刺激物質(例えば、HF-0220);タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤(例えば、PAD阻害剤(関節リウマチ),Leiden University Medical Center/LURIS);タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、レフルノミド);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);Rho関連タンパク質キナーゼ2阻害剤(例えば、KD-025);セプラーゼ阻害剤(例えば、抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)抗体放射性トレーサー(関節リウマチ),Hoffmann-La Roche/Radboud University);シグナル伝達物質CD24調節物質(例えば、CD24-IgFc);シグナル伝達阻害剤(例えば、イマチニブ);ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤(例えば、THR-0921);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、ビドフルジムス);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、イミソパセム(imisopasem)マンガン);SYKファミリーチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK-8457);Sykチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ホスタマチニブ(Fostamatinib)、エントスプレチニブ(entospletinib)、KDDF-201110-06、HMPL-523、セルデュラチニブ、AB-8779、GS-9876、PRT-2607、CVXL-0074、CG-103065およびCG-026806);シンデカン-1阻害剤(例えば、インダツキシマブラブタンシン);T細胞レセプターアンタゴニスト(例えば、TCR阻害SCHOOLペプチド(全身/局所、関節リウマチ/皮膚炎/強皮症),SignaBlok、CII改変ペプチド(関節リウマチ),Peking University);T細胞レセプター調節物質(例えば、ARG-301);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト、ベラタセプト、アバタセプトバイオシミラー、RhuDex、BMS-188667);T細胞表面糖タンパク質CD28刺激物質(例えば、TAB-08);TAK1結合タンパク質調節物質(例えば、エピガロカテキン3-没食子酸);タリン調節物質(例えば、短型タリン制御物質(関節リウマチ),Kayt
eeBio);T細胞分化抗原CD6阻害剤(例えば、イトリズマブ);T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤(例えば、トレガリズマブ);テネイシン調節物質(例えば、Tetravil);TGFベータアゴニスト(例えば、トレガリズマブ);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn-1002);TLR-2アンタゴニスト(例えば、VB-201、P-13);TLR-4アンタゴニスト(例えば、VB-201、P-13);TLR-9アンタゴニスト(例えば、P-13);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブバイオシミラーYHB-1411-2、アダリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオシミラー、組換えヒト化抗TNF-アルファモノクローナル抗体、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、オゾラリズマブ、AT-132、エタネルセプトバイオシミラー、ISIS-104838、ISU-202、CT-P17、MB-612、Debio-0512、抗TNFアルファヒトモノクローナル抗体、インフリキシマブバイオベター、UB-721、KN-002、DA-3113、BX-2922、R-TPR-015、BOW-050、PF-06410293、CKD-760、CHS-1420、GS-071、ABP-710、STI-002、BOW-015、FKB-327、BAX-2200、HLX-03、BI-695501、CNTO-148、MYL-1401AABP-501、HOT-3010、BAX-2923、SCH-215596、ABT-D2E7、BAT-1406、XPro-1595、Atsttrin、SSS-07、ゴリムマブバイオシミラー、TA-101、アダリムマブ後継生物製剤、BLX-1002、ABX-0401、TAQ-588、ゴリムマブバイオシミラー、TeHL-1、プラクルマブ(placulumab)、PMI-001、tgAAV-TNFR:Fc、K-832、CYT-007-TNFQb、SSR-150106、PassTNF、Verigen、DOM-0200、DOM-0215、AME-527、抗TNF-アルファmAb、GENZ-38167、BLX-1028、CYT-020-TNFQb、CC-1080、CC-1069);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、MM-A01-01、CDP-571、カモブコール(camobucol));TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト後継生物製剤、エタネルセプトバイオシミラー、DNX-114、TNFアンタゴニスト併用IL-12アンタゴニスト(関節リウマチ),University of Oxford、BN-006、SCB-131、ペグスネルセプト(pegsunercept)、GBL-5b、ACE-772、オネルセプト、DE-096、PN-0615、レネルセプト、ITF-1779、MDL-201112、BAX-2200、SCB-808、DA-3853、HD-203);TNF遺伝子阻害剤(例えば、GIBH-R-001-2);TNFレセプター調節物質(例えば、組換えTNFレセプター2-Fc融合タンパク質変異体、T-0001、tgAAV-TNFR:Fc);TNFSF11遺伝子阻害剤(例えば、デノスマブ);転写因子p65阻害剤(例えば、REM-1086);転写因子RelB阻害剤(例えば、REM-1086);トランスフェリン調節物質(例えば、メトトレキサート、MBP-Y003);腫瘍壊死因子13Cレセプターアンタゴニスト(例えば、VAY-736);腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤(例えば、抗TL1A抗体(関節リウマチ/炎症性腸疾患)、NIAMS);腫瘍壊死因子リガンド13阻害剤(例えば、アタシセプト);腫瘍壊死因子リガンド阻害剤(例えば、ABBV-257、エタネルセプトバイオシミラー、ABT-122);I型IL-1レセプターアンタゴニスト(例えば、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤,AXXO);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、NM-9405);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト、SCB-131、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、BAX-2200、SCB-808、LBEC-0101、DMB-3853、DWP-422、BT-D001、DA-3853);不特定のGPCRアゴニスト(例えば、NCP-70X);VEGFレセプターアンタゴニスト(例えば、2-メトキシエストラジオールおよびNSC-650853、SL-1026);VEGF-2レセプターアンタゴニスト(例えば、CG-026806);VEGF-2レセプター調節物質(例えば、VEGFR2中和抗体(
関節リウマチ),University of Rochester);VEGF-Bリガンド阻害剤(例えば、CSL-346);アポトーシスタンパク質阻害剤のX連鎖阻害剤(例えば、IAP阻害剤(経口),Pharmascience);およびZap70チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK-8457、CT-5332)。
代謝疾患または代謝状態に対する併用
ジリズマブ(visilizumab));CD40リガンド阻害剤(例えば、FFP-104);CD40リガンドレセプターアンタゴニスト(例えば、FFP-104、FFP-102、トラリズマブ(toralizumab));CD49bアンタゴニスト(例えば、バテリズマブ);CD49dアンタゴニスト(例えば、ELND-004);CD89アゴニスト(例えば、HF-1020);細胞接着分子阻害剤(例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン(静脈内)、ASP-2002、ISIS-2302);ケモカインCXCリガンド阻害剤(例えば、CXCR1/2リガンドmAb(免疫学),Eli Lilly);CHST15遺伝子阻害剤(例えば、STNM-01);コラーゲン調節物質(例えば、脂肪由来幹細胞治療(Celution System)、Cytori、DCCT-10);CSF-1アゴニスト(例えば、サルグラモスチン、モルグラモスチム後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム(小腸内、クローン病),Reponex);CSF-1アンタゴニスト(例えば、JNJ-40346527);CXC10ケモカインリガンド阻害剤(例えば、946414-98-8、BMS-936557);CXCR2ケモカインアンタゴニスト(例えば、エルブリキシン(elubrixin));サイクリックGMPホスホジエステラーゼ阻害剤(例えば、CEL-031);シクロオキシゲナーゼ2阻害剤(例えば、P-54);シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、メサラジン、4-アミノサリチル酸ナトリウム、AJG-501、AGI-022);シクロオキシゲナーゼ刺激物質(例えば、ニコチンポラクリレックス);シトクロムP450 3A4阻害剤(例えば、KD-018);細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質(例えば、アバタセプト);ジヒドロセラミドデルタ4デサチュラーゼ阻害剤(例えば、ABC-294640);ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ビドフルジムス);DNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、バルガンシクロビル);EGFRファミリーチロシンキナーゼレセプター調節物質(例えば、ニューレグリン4(クローン病/潰瘍性大腸炎/壊死性腸炎),Avexegen Therapeutics/Children’s Hospital of Los Angeles);好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤(例えば、AWEPOPD-01、AWEPO-003);エオタキシンリガンド阻害剤(例えば、ベルチリムマブ);EP4プロスタノイドレセプターアゴニスト(例えば、KAG-308);上皮成長因子アゴニスト(例えば、ヘパリン-EGF様因子,Scios Nova);上皮成長因子リガンド(例えば、Hebervis);エストロゲンレセプターベータアゴニスト(例えば、プリナベレル(prinaberel));第XIII因子アゴニスト(例えば、カトリデカコグ);FGF-10リガンド(例えば、レピフェルミン(repifermin));FGF2レセプターアゴニスト(例えば、F2A);フラクタルカインリガンド阻害剤(例えば、E-6011);遊離脂肪酸レセプター2アンタゴニスト(例えば、GLPG-0974);GATA3転写因子阻害剤(例えば、SB-012);グルカゴン様ペプチド2アゴニスト(例えば、テデュグルチド、ZP-1848、NB-1002);糖質コルチコイドアゴニスト(例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、AJG-511、DOR-201、D-9421-C);GM-CSFレセプターアゴニスト(例えば、サルグラモスチン、モルグラモスチム後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム(小腸内、クローン病),Reponex);Gタンパク質共役レセプター84アンタゴニスト(例えば、GLPG-1205);グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニスト(例えば、ドルカナチド、SP-333);ヒスタミンH2レセプターアンタゴニスト(例えば、ビスマス,Medeva);ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、TIP60阻害剤(潰瘍性大腸炎/炎症性腸疾患/自己免疫疾患),University of Pennsylvania);ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、ジビノスタット);HLAクラスII抗原調節物質(例えば、HLAクラスIIタンパク質調節物質(クローン病),Nextera AS);ヒドロラーゼ阻害剤(例えば、SC-56938);ICAM1遺伝子阻害剤(例えば、アリカホルセン);ICAM-1阻害剤(例えば、アリカホルセン(静脈内)、ISIS-2302);IL1遺伝子阻害剤(例えば、PLR-14);IL-10アゴニスト(例えば、p
eg-イロデカキン、AM-0010);IL10遺伝子刺激物質、例えば、遺伝子治療(IL-10),Imperial College);IL-11アゴニスト(例えば、オプレルベキン、YM-294);IL-12アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、アピリモド(apilimod));IL12遺伝子阻害剤(例えば、RDP-58);IL-13アンタゴニスト(例えば、トラロキヌマブ、アンルキンズマブ(anrukinzumab));IL-17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ、ビドフルジムス);IL-2アンタゴニスト(例えば、ダクリズマブ);IL-2レセプターアルファサブユニット阻害剤(例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ、BSX-003、Ro-34-7375);IL-21アンタゴニスト(例えば、NN-8828、ATR-107);IL-23アンタゴニスト(例えば、チルドラキズマブ、ウステキヌマブ、BI-655066、AMG-139、ブリアキヌマブ、LY-3074828、アピリモド);IL-6アンタゴニスト(例えば、トシリズマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、HMPL-004、AMG-220、FM-101);IL6遺伝子阻害剤(例えば、YSIL6-T-PS);IL-6レセプター調節物質(例えば、トシリズマブ);IL-7アンタゴニスト(例えば、インターロイキン-7レセプター調節物質(潰瘍性大腸炎/T細胞急性リンパ芽球性白血病),Effimune);IL-8アンタゴニスト(例えば、エルブリキシン、クロトリマゾール);免疫グロブリンG1アゴニスト(例えば、HF-1020);免疫グロブリンG2調節物質(例えば、PF-547659);イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);インスリン感作物質(例えば、エラフィブラノール、ロシグリタゾン、HE-3286、EGS-21);インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト(例えば、ナタリズマブ、TRK-170、フィラテグラスト);インテグリンアルファ-4/ベータ-7アンタゴニスト(例えば、エトロリズマブ、ベドリズマブ、アブリルマブ、カロテグラストメチル、TRK-170、フィラテグラスト);インテグリンアルファ-Eアンタゴニスト(例えば、エトロリズマブ);インテグリンアンタゴニスト(例えば、バテリズマブ、ASP-2002);インテグリンベータ-7アンタゴニスト(例えば、エトロリズマブ);インターフェロンベータリガンド(例えば、インターフェロンベータ-1a、組換えインターフェロンベータ-1a,Serono);インターロイキン17Eリガンド阻害剤(例えば、抗IL-17BRヒト化抗体(肺線維症/喘息/潰瘍性大腸炎),Medical Research Council Technology);インターロイキンリガンド阻害剤(例えば、HE-3286);インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト(例えば、ブロダルマブ);インターロイキンレセプター17Bアンタゴニスト(例えば、抗IL-17BRヒト化抗体(肺線維症/喘息/潰瘍性大腸炎),Medical Research Council Technology);インターロイキン-1ベータリガンド(例えば、K(D)PT、PUR-0110、HMPL-004);インターロイキン-1ベータリガンド調節物質(例えば、PUR-0110、HMPL-004);インターロイキン-6リガンド阻害剤(例えば、PF-4236921);JAKチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、ペフィシチニブ);Jak1チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ABT-494、トファシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、GLPG-0555、ソルシチニブ(solcitinib));JAK2遺伝子阻害剤(例えば、ビドフルジムス);Jak3チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、ペフィシチニブ);Jun N末端キナーゼ阻害剤(例えば、セマピモド(semapimod));LanC様タンパク質2調節物質(例えば、BT-11);ロイコトリエンBLTレセプターアンタゴニスト(例えば、ONO-4057、エタロシブ(etalocib)、SC-53228、SC-52798);リポキシゲナーゼ調節物質(例えば、メサラジン);L-セレクチンアンタゴニスト(例えば、BNP-001);MAdCAM阻害剤(例えば、ベドリズマブ、PF-547659);マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(例えば、D-5410);マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質(例えば、D-5410);メラノコルチンアゴニスト(例えば、ASP-3291);膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、ベパリモマブ(ve
palimomab));メタロプロテアーゼ-2阻害剤(例えば、KD-018、RWJ
-68354);メタロプロテアーゼ-9阻害剤(例えば、GS-5745);MIP3アルファリガンド阻害剤(例えば、GSK-3050002);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV-103);単球分化抗原CD14阻害剤(例えば、CD14抗炎症薬,Cornell);mTOR阻害剤(例えば、P-2281);ムチン刺激物質(例えば、レバミピド);NAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1刺激物質(例えば、SRT-2104);ナトリウム利尿ペプチドレセプターCアゴニスト(例えば、プレカナチド);ニューレグリン-4リガンド(例えば、ニューレグリン4(クローン病/潰瘍性大腸炎/壊死性腸炎),Avexegen Therapeutics/Children’s Hospital of Los Angeles);ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト(例えば、TC-2403、ニコチンポラクリレックス、ニコチン);ニコチン性AChレセプターアルファ4サブユニット調節物質(例えば、TC-2403);ニコチン性AChレセプターアルファ7サブユニット刺激物質(例えば、GTS-21);ニコチン性AChレセプターベータ2サブユニット調節物質(例えば、TC-2403);NK1レセプターアンタゴニスト(例えば、KD-018、ベシル酸ノルピタンチウム(nolpitantium besilate));NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC-0142-002);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、KD-018、コビトリモド、CSA-13、HE-3286、HMPL-004、Avrina、メサラミン併用N-アセチルシステイン、P-54);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR-404);オピオイドレセプターアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン、IRT-103);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、KD-018);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、オルサラジン);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、RDP-58、ドラマピモド(doramapimod)、セマピモド、RWJ-68354);PARP阻害剤(例えば、EB-47、INO-1003);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト、テトミラスト、CC-1088);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン、YM-294);食作用刺激ペプチド調節物質(例えば、99mTc-RP-128);ホスホMurNAcペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、SQ-641);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、バレスプラジブ(varespladib)メチル);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、デルサラジン(dersalazine)ナトリウム);カリウムチャネル阻害剤(例えば、クロトリマゾール);PPARアルファアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT-1007));PPARデルタアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT-1007));PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、GED-0507-34-Levo、エタロシブ);タンパク質CYR61刺激物質(例えば、CSA-13);タンパク質fimH阻害剤(例えば、EB-8018);タンパク質キナーゼCアルファ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCベータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCデルタ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCイプシロン阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCエータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCシータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼG阻害剤(例えば、CEL-031);タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、TOP-1288);P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1阻害剤(例えば、SEL-K2);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト(例えば、タミバロテン);レチノイン酸レセプターベータアゴニスト(例えば
、タミバロテン);レチノイドレセプターアゴニスト(例えば、タミバロテン);RNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、リファキシミン);SMAD-7阻害剤(例えば、モンゲルセン(GED-0301));ナトリウムチャネル阻害剤(例えば、ロピバカイン);ソマトスタチンレセプターアゴニスト(例えば、バプレオチド(vapreotide));スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質(例えば、APD-334);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤(例えば、ABC-294640);スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤(例えば、ABC-294640);スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アゴニスト(例えば、オザニモド(RPC-1063)、KRP-203);スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アンタゴニスト(例えば、アミセリモド(MT-1303));スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1調節物質(例えば、フィンゴリモド(FTY-720)、オザニモド(RPC-1063)、アミセリモド(MT-1303));スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-5調節物質(例えば、オザニモド);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、ビドフルジムス);STAT-3阻害剤(例えば、TAK-114);STAT-4阻害剤(例えば、STAT-4アンチセンスオリゴヌクレオチド(クローン病/大腸炎),NIAID);幹細胞抗原-1阻害剤(例えば、Ampion、DMI-9523);スーパーオキシドジスムターゼ調節物質(例えば、ミジスマーゼ、LT-0011);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、スーパーオキシドジスムターゼ);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト);TGFベータ1リガンド阻害剤(例えば、モンゲルセン、GED-0301);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn-1002);TLR-2アンタゴニスト(例えば、VB-201);TLR-4アンタゴニスト(例えば、JKB-122、VB-201);TLR-9アゴニスト(例えば、BL-7040、コビトリモド);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブバイオシミラー、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ISIS-104838、CSA-13、DLX-105、アダリムマブバイオシミラー、デルサラジンナトリウム、Debio-0512、HMPL-004、DLX-105、インフリキシマブ後継生物製剤、AZD-9773、CYT-020-TNFQb、DOM-0200);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、PUR-0110、CDP-571);TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、AVX-470、オネルセプト(onercept));トレフォイルファクター調節物質(例えば、AG-012);トリプターゼ阻害剤(例えば、APC-2059);トリプトファン5-ヒドロキシラーゼ阻害剤(例えば、テロトリスタットエチプレート);腫瘍壊死因子14リガンド調節物質(例えば、SAR-252067);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、DOM-0100);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト);不特定の成長因子レセプター調節物質(例えば、AP-005);バニロイドVR1アゴニスト(例えば、ズカプサイシン);ビタミンD3レセプターアゴニスト(例えば、カルシトリオール);ならびにゾヌリン阻害剤(例えば、ララゾチド酢酸塩、AT-1001)。
以下の化合物クラスおよび化合物の非網羅的リストも、本開示の化合物と併用され得る:14-3-3タンパク質エータ阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、Ablチロシンキナーゼ阻害剤、ACTHレセプターアゴニスト、アデノシンA3レセプターアゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、ADPリボシルシクラーゼ-1調節物質、ADPリボシル化因子6阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、アグリカナーゼ-2阻害剤、アルブミン調節物質、AP1転写因子阻害剤、バシギン(Basigin)阻害剤、Bcrタンパク質阻害剤、B-リンパ球抗原CD19阻害剤、B-リンパ球抗原CD20阻害剤、B-リンパ球抗原CD20調節物質、B-リンパ球刺激物質リガンド阻害剤、ブラジキニンレセプター調節物質、BRAF遺伝子阻害剤、分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ1阻害剤、ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤、Btkチロシンキナーゼ阻害剤、カドヘリン-11アンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、炭
酸脱水酵素阻害剤、カテプシンK阻害剤、カテプシンS阻害剤、CCR1ケモカインアンタゴニスト、CCR2ケモカインアンタゴニスト、CCR3遺伝子調節物質、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CD126アンタゴニスト、CD29調節物質、CD3調節物質、CD39アゴニスト、CD4アゴニスト、CD4アンタゴニスト、CD40リガンド阻害剤、CD40リガンドレセプターアンタゴニスト、CD40リガンドレセプター調節物質、CD52アンタゴニスト、CD73アゴニスト、CD79b調節物質、CD80アンタゴニスト、CD86アンタゴニスト、CD95アンタゴニスト、細胞接着分子阻害剤、コリンキナーゼ阻害剤、クラスタリン刺激物質、補体C5因子阻害剤、補体因子刺激物質、C反応性タンパク質阻害剤、CSF-1アンタゴニスト、CXC10ケモカインリガンド阻害剤、CXCR4ケモカインアンタゴニスト、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1阻害剤(Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 inhibitors)、サイクリン依存性キナーゼ-2阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-4阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-5阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-6阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-7阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ-9阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2調節物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、サイトゾルホスホリパーゼA2阻害剤、細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4調節物質、細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質、DHFR阻害剤、ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、伸長因子2阻害剤、エオタキシン2リガンド阻害剤、EP4プロスタノイドレセプターアンタゴニスト、エリトロポイエチンレセプターアゴニスト、Fasリガンド、FGF-2リガンド阻害剤、FK506結合タンパク質-12調節物質、葉酸アンタゴニスト、葉酸レセプターアゴニスト、葉酸レセプターベータアンタゴニスト、葉酸レセプター調節物質、フラクタルカインリガンド阻害剤、Fynチロシンキナーゼ阻害剤、Gタンパク質共役レセプター15アンタゴニスト、GABA Aレセプター調節物質、糖質コルチコイドアゴニスト、糖質コルチコイドアンタゴニスト、糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質、GM-CSFリガンド阻害剤、GM-CSFレセプターアンタゴニスト、GM-CSFレセプター調節物質、成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤、Hwith Kwith ATPアーゼ阻害剤、ヒスタミンH4レセプターアンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素-6阻害剤、HIV-1 gp120タンパク質阻害剤、HLAクラスII抗原DQ-2アルファ調節物質、HLAクラスII抗原阻害剤、HLAクラスII抗原調節物質、Hsp70ファミリー阻害剤、低酸素誘導因子-1阻害剤、IFNB遺伝子刺激物質、I-カッパーBキナーゼベータ阻害剤、I-カッパーBキナーゼ阻害剤、IL-1アンタゴニスト、IL-10アゴニスト、IL-11アゴニスト、IL-12アンタゴニスト、IL-15アンタゴニスト、IL-17アンタゴニスト、IL-17レセプター調節物質、IL-2アゴニスト、IL-2アンタゴニスト、IL-21アンタゴニスト、IL-23アンタゴニスト、IL-3アンタゴニスト、IL-4アゴニスト、IL-6アンタゴニスト、IL-6レセプター調節物質、免疫グロブリンアンタゴニスト、免疫グロブリンG1アゴニスト、免疫グロブリンG1アンタゴニスト、免疫グロブリンG1調節物質、免疫グロブリンG2アンタゴニスト、免疫グロブリンG2調節物質、免疫グロブリンガンマFcレセプターII調節物質、免疫グロブリンガンマFcレセプターIIBアンタゴニスト、免疫グロブリンカッパー調節物質、免疫グロブリンMアンタゴニスト、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ-1/ベータ-1アンタゴニスト、インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンガンマリガンド、インターロイキン17Aリガンド阻害剤、インターロイキン17Fリガンド阻害剤、インターロイキン23A阻害剤、インターロイキンリガンド、インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト、インターロイキン-1ベータリガンド阻害剤、インターロイキン-10リガンド、インターロイキン-2リガンド、インターロイキン-4リガンド、インターロイキン-6リガンド阻害剤、Itkチロシンキナーゼ阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、Jak
2チロシンキナーゼ阻害剤、JAK3遺伝子阻害剤、Jak3チロシンキナーゼ阻害剤、Jun N末端キナーゼ阻害剤、KCNA電位開口型カリウムチャネル-3調節物質、Kelch様ECH関連タンパク質1調節物質、Kitチロシンキナーゼ阻害剤、LanC様タンパク質2調節物質、LITAF遺伝子阻害剤、リンパ球機能抗原-3レセプターアンタゴニスト、Lynチロシンキナーゼ阻害剤、マクロファージマンノースレセプター1調節物質、MAdCAM阻害剤、MAPキナーゼ調節物質、MAP3K2遺伝子阻害剤、MAPKAPK5阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、MCL1遺伝子阻害剤、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤、MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤、MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ-2阻害剤、メタロプロテアーゼ-9阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質、mTOR複合体1阻害剤、mTOR阻害剤、NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ刺激物質、NAMPT遺伝子阻害剤、NFカッパーB阻害剤刺激物質、NFAT遺伝子阻害剤、NFE2L2遺伝子刺激物質、ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト、NK細胞レセプター調節物質、NKG2 A B活性化NKレセプターアンタゴニスト、NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト、核赤血球2-関連因子2刺激物質、核内因子カッパーB阻害剤、核内因子カッパーB調節物質、核内因子カッパーB p105阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、破骨細胞分化因子アンタゴニスト、破骨細胞分化因子リガンド阻害剤、オキシドレダクターゼ阻害剤、P2X7プリン受容体アゴニスト、p38MAPキナーゼアルファ阻害剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDGFレセプターアゴニスト、PDGFレセプターアンタゴニスト、PDGF-Bリガンド阻害剤、PERK遺伝子阻害剤、ホスホイノシチド-3キナーゼデルタ阻害剤、ホスホイノシチド-3キナーゼガンマ阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、PPARガンマアゴニスト、プログラム細胞死タンパク質1調節物質、プロスタグランジンDシンターゼ刺激物質、タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、PurHプリン生合成タンパク質阻害剤、Rho関連タンパク質キナーゼ2阻害剤、セプラーゼ阻害剤、シグナル伝達物質CD24調節物質、シグナル伝達阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質、STAT3遺伝子阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、SYKファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、シンデカン-1阻害剤、T細胞レセプターアンタゴニスト、T細胞レセプター調節物質、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD28刺激物質、TAK1結合タンパク質調節物質、タリン調節物質、T細胞分化抗原CD6阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤、テネイシン調節物質、TGFベータアゴニスト、サイミュリンアゴニスト、TLR-2アンタゴニスト、TLR-4アンタゴニスト、TLR-9アンタゴニスト、TNFアルファリガンド阻害剤、TNFアルファリガンド調節物質、TNFアンタゴニスト、TNF遺伝子阻害剤、TNFレセプター調節物質、TNFSF11遺伝子阻害剤、転写因子p65阻害剤、転写因子RelB阻害剤、トランスフェリン調節物質、腫瘍壊死因子13Cレセプターアンタゴニスト、腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド13阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド阻害剤、I型IL-1レセプターアンタゴニスト、I型TNFレセプターアンタゴニスト、II型TNFレセプター調節物質、不特定のGPCRアゴニスト、VEGFレセプターアンタゴニスト、VEGF-2レセプターアンタゴニスト、VEGF-2レセプター調節物質、VEGF-Bリガンド阻害剤、アポトーシスタンパク質阻害剤のX連鎖阻害剤、Zap70チロシンキナーゼ阻害剤、99mTc標識アネキシンV-128、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ABBV-257、ABT-122、ABT-494、アカラブルチニブ、アセクロフェナク、アクタリット、MS-392、アダリムマブ、アダリムマブバイオシミラー、アダリムマブ後継生物製剤、AK-106、ALX-0061、アミノプテリン、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤、ARG-301、ASLAN-003、ASP-5094
、AT-132、AZD-9567、バリシチニブ、BI-655064、ビメキズマブ(bimekizumab)、BiP(関節リウマチ)、Kings College London、BLHP-006、ブリシビモド(blisibimod)、BMS-986104、BMS-986142、ABBV-105、BTT-1023、カナキヌマブ、Cartistem、CCX-354、CD24-IgFc、セレコキシブ、セルデュラチニブ(cerdulatinib)、セルトリズマブペゴル、CF-101、CFZ-533、CHR-5154、シビネチド(cibinetide)、シクロスポリン、クラザキズマブ、CNTO-6785、コルチコトロピン、Mallinckrodt、CR-6086、CreaVax-RA、CWG-92、CWG-940、Cx-611、DE-098、デフラザコート、Rheumavax、デノスマブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、E-6011、エイコサペンタエン酸モノグリセリド、エタネルセプト、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、エトドラク、エトリコキシブ(etoricoxib)、フィルゴチニブ、フォスダグロコラト(fosdagrocorat)、ゲリリムズマブ(gerilimzumab)、ジンセノサイドC-K、ジビノスタット、ヤギポリクローナル抗体、ゴリムマブ、GS-5745、GS-9876、GSK-3196165、HM-71224、HMPL-523、ヒアルロン酸ナトリウム、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB
-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、イグラチモド、IMD-2560、サリチル酸イミダゾール、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、INSIX RA、インターフェロンガンマ後継生物製剤、インターロイキン-2(注射剤)、インターロイキン-2後継生物製剤、INV-103、IR-501、イトリズマブ、JNJ-40346527、Ka Shu Ning、KD-025、ケトプロフェン併用オメプラゾール、レフルノミド、レンジルマブ(lenzilumab)、LLDT-8、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、LY-3090106、マシチニブ(masitinib)、マブリリムマブ(mavrilimumab)、MBS-2320、MEDI-5117、メロキシカム、メトトレキサート、MGD-010、ミソプロストール併用ジクロフェナク、MM-A01-01、モナリズマブ(monalizumab)、MORAb-022、MPC-300-IV、MRC-375、ナブメトン、ナミルマブ(namilumab)、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ(ofatumumab)、OHR-118、オロキズマブ、OM-89、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ONO-4059、Oralgam、オゾラリズマブ(ozoralizumab)、ペフィシチニブ、ペルビプロフェン(pelubiprofen)、PF-06687234、ピペリドンヒドロクロリズム(piperidone hydrochloridum)、ピロキシカム、プレドニゾロン、プレドニゾン、Prosorba、PRT-2607、PRTX-100、PRX-167700、QBSAU、ラベキシモド(rabeximod)、RCT-18、組換えヒトCD22モノクローナル抗体(iv注入),Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience(Shenzhen)、組換えヒトインターロイキン-1レセプターアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical、組換えヒトインターロイキン-2組換えTNFレセプター2-Fc融合タンパク質変異体、RG-6125、RhuDex、リファブチン併用クラリスロマイシン併用クロファジミン、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、リツキシマブ後継生物製剤、RPI-78、SAN-300、サリルマブ、SBI-087、セリシクリブ(seliciclib)、SHR-0302、シルクマブ、スペブルチニブ(spebrutinib)、SSS-07、KDDF-201110-06、Syn-1002、T-5224、TAB-08、タクロリムス、TAK-020、T
AK-079、タレンフルルビル(tarenflurbil)(経皮スプレーゲル、皮膚疾患/関節リウマチ),MIKA Pharma/GALENpharma、テクネチウムTc99mチルマノセプト、メチレンジホスホン酸テクネチウム[99Tc]、テノキシカム、Debio-0512、トシリズマブ、トファシチニブ、ブタ鞭虫卵、臍帯由来間葉系幹細胞(iv、RA/肝疾患),Alliancells/Zhongyuan
Union、ウステキヌマブ、VAY-736、VB-201、WF-10、XmAb-5871、YHB-1411-2;14-3-3タンパク質エータ阻害剤(例えば、抗AGX-020mAb(関節リウマチ),Augurex);5-リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、テノキシカム、ダルブフェロン、テブフェロン(tebufelone)、リコフェロン(licofelone)、ZD-2138、エタロシブ、テニダプ、テポキサリン(tepoxalin)、フロブフェン(flobufen)、SKF-86002、PGV-20229、L-708780、WY-28342、T-0757、T-0799、ZM-216800、L-699333、BU-4601A、SKF-104351、CI-986);Ablチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ);ACTHレセプターアゴニスト(例えば、FAR-404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アデノシンA3レセプターアゴニスト(例えば、CF-101);アデノシンデアミナーゼ阻害剤(例えば、クラドリビン、ペントスタチン、FR-221647);ADPリボシルシクラーゼ-1調節物質(例えば、インダツキシマブ(indatuximab)ラブタンシン(ravtansine));ADPリボシル化因子6阻害剤(例えば、NAV-2729);副腎皮質刺激ホルモンリガンド(例えば、コルチコトロピン、Mallinckrodt、FAR-404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アグリカナーゼ-2阻害剤(例えば、GIBH-R-001-2);アルブミン調節物質(例えば、ALX-0061、ONS-1210);AP1転写因子阻害剤(例えば、T-5224、タレンフルルビル、SP-10030);バシギン(Basigin)阻害剤(例えば、ERG-240);Bcrタンパク質阻害剤(例えば、イマチニブ);B-リンパ球抗原CD19阻害剤(例えば、XmAb-5871、MDX-1342);B-リンパ球抗原CD20阻害剤(例えば、オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、ベルツズマブ(veltuzumab)、リツキシマブ後継生物製剤、オカラツズマブ、BLX-301、IDEC-102、ABP-798、GP-2013、MK-8808、HLX-01、CT-P10、TL-011、PF-05280586、IBPM-001RX、IBI-301、AME-133v、BCD-020、BT-D004、SAIT-101);B-リンパ球抗原CD20調節物質(例えば、リツキシマブバイオシミラー、SBI-087、TRU-015、DXL-625);B-リンパ球刺激物質リガンド阻害剤(例えば、ベリムマブ(belimumab)、RCT-18、ブリシビモド、タバルマブ(tabalumab)、アタシセプト、ブリオバセプト(briobacept));ブラジキニンレセプター調節物質(例えば、ジビノスタット);BRAF遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ(binimetinib));分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ1阻害剤(例えば、ERG-240);ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤(例えば、RVX-297、ZEN-003694);Btkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アカラブルチニブ、HM-71224、スペブルチニブ、BTK阻害剤(関節リウマチ),Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech、BMS-986142、TAK-020、ONO-4059、TAS-5315、ABBV-105、AC-0025、RN-486、CG-026806、GDC-0834);カドヘリン-11アンタゴニスト(例えば、RG-6125);カルシニューリン阻害剤(例えば、HS-378、シクロスポリン);カルシウムチャネル阻害剤(例えば、RP-3128);炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ポルマコキシブ(polmacoxib));カテプシンK阻害剤(例えば、CRA-013783、T-5224、AM-3876、VEL-0230、NPI-2019);カテプシンS阻害剤(例えば、MIV-247、AM-3876、RWJ-445380、NPI-2019);CCR1ケモカインアンタゴニス
ト(例えば、BX-471、BMS-817399、BI-638683、CCX-354、MLN-3701、MLN-3897、CP-481715、PS-375179);CCR2ケモカインアンタゴニスト(例えば、MK-0812、AZD-6942);CCR3遺伝子調節物質(例えば、CM-102);CCR5ケモカインアンタゴニスト(例えば、マラビロク(maraviroc)、OHR-118、NIBR-6465、AZD-5672、AZD-8566);CD126アンタゴニスト(例えば、サリルマブ);CD29調節物質(例えば、PF-06687234);CD3調節物質(例えば、オテリキシズマブ(otelixizumab));CD39アゴニスト(例えば、AAV5-CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD4アゴニスト(例えば、マラビロク);CD4アンタゴニスト(例えば、トレガリズマブ(tregalizumab)、ザノリムマブ、MTRX-1011A、BW-4162W94、EP-1645、クレノリキシマブ);CD40リガンド阻害剤(例えば、ダピロリズマブ(dapirolizumab)ペゴル);CD40リガンドレセプターアンタゴニスト(例えば、BI-655064、抗CD40-XTEN、テネリキシマブ(teneliximab));CD40リガンドレセプター調節物質(例えば、CFZ-533);CD52アンタゴニスト(例えば、アレムツズマブ);CD73アゴニスト(例えば、AAV5-CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD79b調節物質(例えば、MGD-010);CD80アンタゴニスト(例えば、RhuDex、XENP-9523、ASP-2408、アバタセプトバイオベター);CD86アンタゴニスト(例えば、ES-210、アバタセプトバイオスペリオル(biosuperior)、ASP-2408、XENP-9523);CD95アンタゴニスト(例えば、DE-098、CS-9507);細胞接着分子阻害剤(例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン、NPC-17923、TK-280、PD-144795);コリンキナーゼ阻害剤(例えば、コリンキナーゼ阻害剤(関節リウマチ),UC San Diego);クラスタリン刺激物質(例えば、アレムツズマブ);補体C5因子阻害剤(例えば、エクリズマブ、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center);補体因子刺激物質(例えば、CM-101);C反応性タンパク質阻害剤(例えば、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、ISIS-353512);CSF-1アンタゴニスト(例えば、マシチニブ、FPA-008、JNJ-27301937、JNJ-40346527、PLX-5622、CT-1578、PD-360324、JNJ-28312141);CXC10ケモカインリガンド阻害剤(例えば、946414-98-8、BMS-936557);CXCR4ケモカインアンタゴニスト(例えば、プレリキサホル);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1阻害剤(例えば、CDK-1/2/5/7/9阻害剤(がん/腫瘍形成/関節リウマチ),BioPatterns);サイクリン依存性キナーゼ-2阻害剤(例えば、セリシクリブ、BP-14);サイクリン依存性キナーゼ-4阻害剤(例えば、CDK-4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ-5阻害剤(例えば、BP-14);サイクリン依存性キナーゼ-6阻害剤(例えば、CDK-4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ-7阻害剤(例えば、BP-14、セリシクリブ);サイクリン依存性キナーゼ-9阻害剤(例えば、BP-14、セリシクリブ);シクロオキシゲナーゼ2阻害剤(例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ポルマコキシブ、ラフルニムス(laflunimus)、エトドラク、メロキシカム、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、SKLB-023、メロキシカム、ルミラコキシブ);シクロオキシゲナーゼ2調節物質(例えば、DRGT-46);シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、サリチル酸イミダゾール、ナプロキシノド、ナプロキセンエテ
メシル、ミソプロストール併用ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン併用エソメプ
ラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ペルビプロフェン、LY-210073、テノキシカム、リコフェロン、NS-398、ブロムフェナク、L-746483、LY-255283、テニダプ、テポキサリン、フロブフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、SKF-86002、SC-57666、WY-28342、CI-986、ベルモプロフェン(bermoprofen));サイトゾルホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX-002);細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4調節物質(例えば、ベラタセプト、ES-210);細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質(例えば、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、BMS-188667);DHFR阻害剤(例えば、メトトレキサート、MPI-2505、MBP-Y003);ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ジミナゼンアセチュレート);ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、DHODH阻害剤(関節リウマチ/自己免疫疾患),East China University of Science and Technology、ASLAN-003、ラフルニムス、レフルノミド、HWA-486、ABR-224050);伸長因子2阻害剤(例えば、デニロイキンジフチトクス);エオタキシン2リガンド阻害剤(例えば、CM-102);EP4プロスタノイドレセプターアンタゴニスト(例えば、CR-6086);エリトロポイエチンレセプターアゴニスト(例えば、シビネチド);Fasリガンド(例えば、AP-300);FGF-2リガンド阻害剤(例えば、RBM-007);FK506結合タンパク質-12調節物質(例えば、テムシロリムス);葉酸アンタゴニスト(例えば、メトトレキサート、MBP-Y003);葉酸レセプターアゴニスト(例えば、葉酸レセプター調節物質(キメラタンパク質、がん/関節リウマチ),Proda Biotech);葉酸レセプター調節物質(例えば、テクネチウム(99mTc)エタルフォラチド(etarfolatide));フラクタルカインリガンド阻害剤(例えば、E-6011);Fynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ、ラフルニムス);Gタンパク質共役レセプター15アンタゴニスト(例えば、GPR15アンタゴニスト(関節リウマチ/HIV媒介性腸疾患),Omeros);GABA Aレセプター調節物質(例えば、ラフルニムス);糖質コルチコイドアゴニスト(例えば、プレドニゾロン、フォスダグロコラト);糖質コルチコイドアンタゴニスト(例えば、REC-200);糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質(例えば、ART-G01);GM-CSFリガンド阻害剤(例えば、ナミルマブ、MORAb-022、レンジルマブ);GM-CSFレセプターアンタゴニスト(例えば、マブリリムマブ);GM-CSFレセプター調節物質(例えば、GSK-3196165);成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤(例えば、T-5224);Hwith Kwith ATPアーゼ阻害剤(例えば、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、ケトプロフェン併用オメプラゾール、KEO-25001、HC-1004、PN-40020);ヒスタミンH4レセプターアンタゴニスト(例えば、トレホラント(toreforant)、GD-48);ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、ジビノスタット、CHR-5154);ヒストン脱アセチル化酵素-6阻害剤(例えば、CKD-506);HIV-1gp120タンパク質阻害剤(例えば、マラビロク);HLAクラスII抗原DQ-2アルファ調節物質(例えば、NexVax2);HLAクラスII抗原阻害剤(例えば、HLA-DR1/DR4阻害剤(関節リウマチ)、Provid);HLAクラスII抗原調節物質(例えば、ARG-301、組換えT細胞レセプターリガンド(関節リウマチ),Artielle);Hsp70ファミリー阻害剤(例えば、グスペリムス三塩酸塩);低酸素誘導因子-1阻害剤(例えば、2-メトキシエストラジオール);IFNB遺伝子刺激物質(例えば、ART-102);I-カッパーBキナーゼベータ阻害剤(例えば、IMD-2560、IMD-0560);I-カッパーBキナーゼ阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル);IL-1アンタゴニスト(例えば、リロナセプト、IBPB-007-IL、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center、組換えヒトインターロイキン-1レセプタ
ーアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical);IL-10アゴニスト(例えば、peg-イロデカキン);IL-11アゴニスト(例えば、オプレルベキン);IL-12アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、ddRNAi治療(関節リウマチ),Medistem/Benitec);IL-15アンタゴニスト(例えば、AMG-714、BNZ-132-2);IL-17アンタゴニスト(例えば、イキセキズマブ、セクキヌマブ、KD-025);IL-17レセプター調節物質(例えば、CNTO-6785);IL-2アゴニスト(例えば、インターロイキン-2後継生物製剤);IL-2アンタゴニスト(例えば、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、BNZ-132-2);IL-21アンタゴニスト(例えば、NN-8828、BNZ-132-2);IL-23アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ);IL-3アンタゴニスト(例えば、抗IL-3mAb(関節リウマチ),University of Regensburg);IL-4アゴニスト(例えば、SER-130-AMI);IL-6アンタゴニスト(例えば、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、SA-237、トシリズマブ、ALX-0061、FB-704A、OP-R003、ペプチドIL-6アンタゴニスト、MEDI-5117、T-5224、ヒト化抗IL-6mAb、トシリズマブバイオシミラー、IL-6中和ヒト抗体、抗IL6抗体、RN-486、BLX-1002、AMG-220、FM-101、K-832、BLX-1025、エソナリモド、TA-383);IL-6レセプター調節物質(例えば、トシリズマブ、トシリズマブバイオシミラー、RO-4877533);免疫グロブリンアンタゴニスト(例えば、イグラチモド);免疫グロブリンG1アゴニスト(例えば、カナキヌマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、BX-2922、STI-002、HF-1020);免疫グロブリンG1アンタゴニスト(例えば、YHB-1411-2);免疫グロブリンG1調節物質(例えば、CFZ-533、レンジルマブ);免疫グロブリンG2アンタゴニスト(例えば、デノスマブ);免疫グロブリンG2調節物質(例えば、PF-547659);免疫グロブリンガンマFcレセプターII調節物質(例えば、MGD-010);免疫グロブリンガンマFcレセプターIIBアンタゴニスト(例えば、XmAb-5871);免疫グロブリンカッパー調節物質(例えば、レンジルマブ);免疫グロブリンMアンタゴニスト(例えば、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience);誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(例えば、SKLB-023);イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);インスリン感作物質(例えば、ロシグリタゾン、THR-0921、HE-3286、BLX-1002);インテグリンアルファ-1/ベータ-1アンタゴニスト(例えば、SAN-300);インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト(例えば、ナタリズマブ);インテグリンアンタゴニスト(例えば、PEG-HM-3、CY-9652);インターフェロンベータリガンド(例えば、組換えインターフェロンベータ-1a、TA-383);インターフェロンガンマリガンド(例えば、インターフェロンガンマ後継生物製剤);インターロイキン17Aリガンド阻害剤(例えば、ABT-122、ビメキズマブ、ABBV-257);インターロイキン17Fリガンド阻害剤(例えば、ビメキズマブ);インターロイキン23A阻害剤(例えば、グセルクマブ);インターロイキンリガンド(例えば、IBPB-007-IL);インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト(例えば、ブロダルマブ);インターロイキン-1ベータリガンド阻害剤(例えば、カナキヌマブ、リロナセプト、T-5224、ゲボキズマブ、BLX-1002、LY-2189102、PMI-001、K-832、CDP-484);インターロイキン-10リガンド(例えば、PF-06687234);インターロイキン-2リガンド(例えば、デニロイキンジフチトクス、組換えインターロイキン-2、インターロイキン-2後継生物製剤、組換えヒトインターロイキン-2、インターロイキン-2(注射剤));インターロイキン-4リガンド(例えば、Tetravil
);インターロイキン-6リガンド阻害剤(例えば、ゲリリムズマブ、PF-4236921);Itkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ARN-4079);JAKチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、SHR-0302、セルデュラチニブ、ペフィシチニブ、重水素化トファシチニブアナログ、SD-900、CVXL-0074);Jak1チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ABT-494、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、トファシチニブ、イタシチニブ(itacitinib)、ペフィシチニブ、NIP-585、CS-944X、YJC-50018、GLPG-0555、MRK-12);Jak2チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、バリシチニブ、ルキソリチニブ、CT-1578);JAK3遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);Jak3チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デセルノチニブ(decernotinib)、トファシチニブ、ペフィシチニブ、AC-0025、CS-944X、DNX-04042、MTF-003、ARN-4079、PS-020613);Jun N末端キナーゼ阻害剤(例えば、IQ-1S);KCNA電位開口型カリウムチャネル-3調節物質(例えば、MRAD-P1);Kelch様ECH関連タンパク質1調節物質(例えば、フマル酸ジメチル);Kitチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ、マシチニブ);LanC様タンパク質2調節物質(例えば、BT-11);LITAF遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);リンパ球機能抗原-3レセプターアンタゴニスト(例えば、アレファセプト(alefacept));Lynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ);マクロファージマンノースレセプター1調節物質(例えば、テクネチウムTc99mチルマノセプト);MAdCAM阻害剤(例えば、PF-547659);MAPキナーゼ調節物質(例えば、SKLB-023);MAP3K2遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);MAPKAPK5阻害剤(例えば、GLPG-0259);マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(例えば、GLPG-0259);MCL1遺伝子阻害剤(例えば、セリシクリブ);MEKタンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ、AD-GL0001);MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、BTT-1023、PRX-167700、ベパリモマブ);メタロプロテ
アーゼ-2阻害剤(例えば、ERG-240);メタロプロテアーゼ-9阻害剤(例えば、GS-5745、ERG-240);ミッドカインリガンド阻害剤(例えば、CAB-102);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV-103);mTOR複合体1阻害剤(例えば、エベロリムス);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ刺激物質(例えば、デニロイキンジフチトクス);NAMPT遺伝子阻害剤(例えば、ART-D01);NFカッパーB阻害剤刺激物質(例えば、デノスマブ);NFAT遺伝子阻害剤(例えば、T-5224);NFE2L2遺伝子刺激物質(例えば、バルドキソロンメチル);ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト(例えば、RPI-78、RPI-MN);NK細胞レセプター調節物質(例えば、マシチニブ);NKG2 A B活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、モナリズマブ);NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC-0142-002);核赤血球2-関連因子2刺激物質(例えば、フマル酸ジメチル);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン(dehydroxymethylepoxyquinomicin)、HE-3286、IMD-0560、MP-42、タレンフルルビル、VGX-1027、SKLB-023、SP-650003、MG-132、SIM-916、VGX-350、VGX-300、GIT-027、SP-100030、MLN-1145、NVP-IKK-005);核内因子カッパーB調節物質(例えば、REM-1086);核内因子カッパーB p105阻害剤(例えば、REM-1086);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリ
ン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR-404);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、HS-378);破骨細胞分化因子アンタゴニスト(例えば、デノスマブ、環状ペプチド模倣物(関節リウマチ/骨粗鬆症),University of
Michigan);破骨細胞分化因子リガンド阻害剤(例えば、デノスマブ);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、エトドラク、サリチル酸イミダゾール);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼアルファ阻害剤(例えば、VX-745、BMS-582949プロドラッグ、BMS-751324);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、BCT-197、ロスマピモド(losmapimod)、ARRY-797);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト);PDE5阻害剤(例えば、PDE5阻害剤(関節リウマチ),University of Rochester);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン);PDGFレセプターアンタゴニスト(例えば、イマチニブ、マシチニブ);PDGF-Bリガンド阻害剤(例えば、SL-1026);PERK遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ);ホスホイノシチド-3キナーゼデルタ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP-6503、CT-732、INK-007、GNE-293);ホスホイノシチド-3キナーゼガンマ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP-6503);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX-002、ヒト分泌型ホスホリパーゼA2タイプIIA-インテグリン結合阻害ペプチド(関節リウマチ/喘息/アルツハイマー病/がん),University of California、Davis、AK-106、バレスプラジブメチル、Ro-31-4493、BM-162353、Ro-23-9358、YM-26734);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、ピペリドンヒドロクロリズム);PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、THR-0921、ロシグリタゾンXR、エタロシブ);プログラム細胞死タンパク質1調節物質(例えば、INSIX RA);プロスタグランジンDシンターゼ刺激物質(例えば、HF-0220);タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤(例えば、PAD阻害剤(関節リウマチ),Leiden University Medical Center/LURIS);タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、レフルノミド);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);Rho関連タンパク質キナーゼ2阻害剤(例えば、KD-025);セプラーゼ阻害剤(例えば、抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)抗体放射性トレーサー(関節リウマチ),Hoffmann-La Roche/Radboud University);シグナル伝達物質CD24調節物質(例えば、CD24-IgFc);シグナル伝達阻害剤(例えば、イマチニブ);ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤(例えば、THR-0921);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、ビドフルジムス);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、イミソパセム(imisopasem)マンガン);SYKファミリーチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK-8457);Sykチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ホスタマチニブ(Fostamatinib)、エントスプレチニブ(entospletinib)、KDDF-201110-06、HMPL-523、セルデュラチニブ、AB-8779、GS-9876、PRT-2607、CVXL-0074、CG-103065およびCG-026806);シンデカン-1阻害剤(例えば、インダツキシマブラブタンシン);T細胞レセプターアンタゴニスト(例えば、TCR阻害SCHOOLペプチド(全身/局所、関節リウマチ/皮膚炎/強皮症),SignaBlok、CII改変ペプチド(関節リウマチ),Peking University);T細胞レセプター調節物質(例えば、ARG-301);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト、ベラタセプト、アバタセプトバイオシミラー、RhuDex、BMS-188667);T細胞表面糖タンパク質CD28刺激物質(例えば、TAB-08);TAK1結合タンパク質調節物質(例えば、エピガロカテキン3-没食子酸);タリン調節物質(例えば、短型タリン制御物質(関節リウマチ),Kayt
eeBio);T細胞分化抗原CD6阻害剤(例えば、イトリズマブ);T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤(例えば、トレガリズマブ);テネイシン調節物質(例えば、Tetravil);TGFベータアゴニスト(例えば、トレガリズマブ);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn-1002);TLR-2アンタゴニスト(例えば、VB-201、P-13);TLR-4アンタゴニスト(例えば、VB-201、P-13);TLR-9アンタゴニスト(例えば、P-13);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブバイオシミラーYHB-1411-2、アダリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオシミラー、組換えヒト化抗TNF-アルファモノクローナル抗体、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、オゾラリズマブ、AT-132、エタネルセプトバイオシミラー、ISIS-104838、ISU-202、CT-P17、MB-612、Debio-0512、抗TNFアルファヒトモノクローナル抗体、インフリキシマブバイオベター、UB-721、KN-002、DA-3113、BX-2922、R-TPR-015、BOW-050、PF-06410293、CKD-760、CHS-1420、GS-071、ABP-710、STI-002、BOW-015、FKB-327、BAX-2200、HLX-03、BI-695501、CNTO-148、MYL-1401AABP-501、HOT-3010、BAX-2923、SCH-215596、ABT-D2E7、BAT-1406、XPro-1595、Atsttrin、SSS-07、ゴリムマブバイオシミラー、TA-101、アダリムマブ後継生物製剤、BLX-1002、ABX-0401、TAQ-588、ゴリムマブバイオシミラー、TeHL-1、プラクルマブ(placulumab)、PMI-001、tgAAV-TNFR:Fc、K-832、CYT-007-TNFQb、SSR-150106、PassTNF、Verigen、DOM-0200、DOM-0215、AME-527、抗TNF-アルファmAb、GENZ-38167、BLX-1028、CYT-020-TNFQb、CC-1080、CC-1069);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、MM-A01-01、CDP-571、カモブコール(camobucol));TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト後継生物製剤、エタネルセプトバイオシミラー、DNX-114、TNFアンタゴニスト併用IL-12アンタゴニスト(関節リウマチ),University of Oxford、BN-006、SCB-131、ペグスネルセプト(pegsunercept)、GBL-5b、ACE-772、オネルセプト、DE-096、PN-0615、レネルセプト、ITF-1779、MDL-201112、BAX-2200、SCB-808、DA-3853、HD-203);TNF遺伝子阻害剤(例えば、GIBH-R-001-2);TNFレセプター調節物質(例えば、組換えTNFレセプター2-Fc融合タンパク質変異体、T-0001、tgAAV-TNFR:Fc);TNFSF11遺伝子阻害剤(例えば、デノスマブ);転写因子p65阻害剤(例えば、REM-1086);転写因子RelB阻害剤(例えば、REM-1086);トランスフェリン調節物質(例えば、メトトレキサート、MBP-Y003);腫瘍壊死因子13Cレセプターアンタゴニスト(例えば、VAY-736);腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤(例えば、抗TL1A抗体(関節リウマチ/炎症性腸疾患)、NIAMS);腫瘍壊死因子リガンド13阻害剤(例えば、アタシセプト);腫瘍壊死因子リガンド阻害剤(例えば、ABBV-257、エタネルセプトバイオシミラー、ABT-122);I型IL-1レセプターアンタゴニスト(例えば、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤,AXXO);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、NM-9405);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト、SCB-131、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、BAX-2200、SCB-808、LBEC-0101、DMB-3853、DWP-422、BT-D001、DA-3853);不特定のGPCRアゴニスト(例えば、NCP-70X);VEGFレセプターアンタゴニスト(例えば、2-メトキシエストラジオールおよびNSC-650853、SL-1026);VEGF-2レセプターアンタゴニスト(例えば、CG-026806);VEGF-2レセプター調節物質(例えば、VEGFR2中和抗体(
関節リウマチ),University of Rochester);VEGF-Bリガンド阻害剤(例えば、CSL-346);アポトーシスタンパク質阻害剤のX連鎖阻害剤(例えば、IAP阻害剤(経口),Pharmascience);およびZap70チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK-8457、CT-5332)。
代謝疾患または代謝状態に対する併用
代謝障害の例としては、糖尿病(I型およびII型糖尿病を含む)、代謝症候群、異脂肪血症、肥満症、グルコース不耐性、高血圧症、高血清コレステロールおよび高トリグリセリドが挙げられるがこれらに限定されない。代謝障害を処置するために用いられる治療薬の例としては、血圧降下薬および脂質低下薬が挙げられる。代謝障害を処置するために使用される追加の治療剤としては、インスリン、ピオグリタゾンなどのチアゾリジンジオンなどのスルホニルウレアペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターガンマ(PPAR-γ)アゴニスト、ビグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、ビタミンEおよびインクレチン模倣物が挙げられる。したがって、本開示の1つの態様は、代謝疾患を処置する方法であり、その方法は、それを必要とする被験体、特にヒト被験体に本開示の化合物を、代謝疾患の処置に有用な1つまたはそれより多くの化合物と併用して投与することを含む。
薬学的組成物
薬学的組成物
活性成分を単独で投与することは可能であるが、それらを薬学的製剤(組成物)として提供することが好ましい場合がある。獣医学的な使用とヒトにおける使用の両方に向けた本発明の製剤は、上記で定義されたような少なくとも1つの活性成分を、それらに対する1つまたはそれより多くの許容され得るキャリアおよび必要に応じて他の治療的成分とともに含む。そのキャリア(複数可)は、その製剤の他の成分と適合性であるという意味およびそのレシピエントにとって生理的に無害であるという意味において、「許容され得る」ものでなければならない。
製剤には、前述の投与経路に適した製剤が含まれる。製剤は、好都合にも単位剤形で提供され得、薬学分野で周知の任意の方法によって調製され得る。技法および製剤化は、通常、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)に見られる。そのような方法は、1つまたはそれより多くの副成分を構成する不活性成分(例えば、キャリア、薬学的賦形剤など)と活性成分を合わせる工程を含む。一般に、製剤は、液体キャリアもしくは微粉化固体キャリアまたはその両方と活性成分を均一かつ密接に合わせ、次いで、必要であれば生成物を成形することによって、調製される。
ある特定の実施形態において、経口投与に適した製剤は、各々が所定の量の活性成分を含む個別単位(例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤)として提供される。
ある特定の実施形態において、薬学的製剤は、1つまたはそれより多くの本発明の化合物を、1つまたはそれより多くの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤および必要に応じて他の治療薬とともに含む。活性成分を含む薬学的製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であってよい。経口で使用されるとき、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が、調製され得る。経口使用が意図された組成物は、薬学的組成物の製造のための当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そのような組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤をはじめとした1つまたはそれより多くの作用物質を含み得る。錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で活性成分を含む錠剤が、許容され得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤
(例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム);造粒剤および崩壊剤(例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸);結合剤(例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア);および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、消化管における崩壊および吸着を遅らせることにより、より長期間にわたって持続作用を提供するための、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延(time delay)材料(例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル)は、単独でまたはろうとともに使用され得る。
(例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム);造粒剤および崩壊剤(例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸);結合剤(例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア);および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、消化管における崩壊および吸着を遅らせることにより、より長期間にわたって持続作用を提供するための、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延(time delay)材料(例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル)は、単独でまたはろうとともに使用され得る。
剤形を作製するために不活性成分と併用される活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変動する。例えば、いくつかの実施形態において、ヒトへの経口投与用の剤形は、適切かつ好都合な量のキャリア材料(例えば、不活性成分または賦形剤材料)を用いて製剤化された、およそ1~1000mgの活性材料を含む。ある特定の実施形態において、キャリア材料は、全組成の約5~約95%(重量:重量)で変動する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約1~800mg、1~600mg、1~400mg、1~200mg、1~100mgまたは1~50mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約400mg以下の式Iの化合物を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約100mgの式Iの化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
特に上で述べた成分に加えて、本明細書中に開示される製剤は、対象の製剤のタイプを考慮して当該分野における従来の他の作用物質も含み得ること、例えば、経口投与に適した製剤は香味剤を含み得ることが理解されるべきである。
上で定義されたような少なくとも1つの活性成分を獣医学的キャリアとともに含む獣医学的組成物がさらに提供される。
獣医学的キャリアは、組成物を投与する目的のために有用な材料であり、不活性であるかまたは獣医学分野において許容され得、かつ活性成分と適合性である、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口的に、非経口的に、または他の任意の所望の経路によって投与され得る。
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、当該化合物が予防的に使用される(低用量)かどうか、送達の方法および薬学的製剤に依存し、従来の用量漸増研究を用いて臨床医によって決定される。
投与経路
投与経路
1つまたはそれより多くの式Iの化合物(本明細書中で活性成分と呼ばれる)またはその薬学的に許容され得る塩は、処置される状態に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内(intrathecal)および硬膜外を含む)などが
挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口的に投与できる点である。したがって、1つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口剤形である。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口固形剤形である。
製剤例1
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を調製する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口的に投与できる点である。したがって、1つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口剤形である。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口固形剤形である。
製剤例1
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を調製する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに詰める。
製剤例2
下記の成分を用いて、錠剤処方(Formula)を調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
製剤例2
下記の成分を用いて、錠剤処方(Formula)を調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
これらの構成要素をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。
製剤例3
以下の構成要素を含む乾燥粉末吸入器用の製剤を調製する:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
製剤例3
以下の構成要素を含む乾燥粉末吸入器用の製剤を調製する:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
活性成分をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
製剤例4
各々30mgの活性成分を含む錠剤を、以下のとおり調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(滅菌水における10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
製剤例4
各々30mgの活性成分を含む錠剤を、以下のとおり調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(滅菌水における10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
活性成分、デンプンおよびセルロースを、No.20メッシュU.S.シーブに通し、十分に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、次いでそれを16メッシュU.S.シーブに通す。そのように作製された顆粒を50℃~60℃で乾燥させ、16メッシュU.S.シーブに通す。次いで、予めNo.30メッシュU.S.シーブに通しておいた、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをその顆粒に加え、混合した後、錠剤機において圧縮して、各々120mgの重量の錠剤を得る。
製剤例5
各々25mgの活性成分を含む坐剤を、以下のとおり作製する:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgになるまで
製剤例5
各々25mgの活性成分を含む坐剤を、以下のとおり作製する:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgになるまで
活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、必要最小限の熱を用いて予め融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、その混合物を、2.0gという名目上の容量の坐剤型に注ぎ込み、冷却する。
製剤例6
5.0mL用量につき各々50mgの活性成分を含む懸濁剤を、以下のとおり作製する:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および着色料 q.v.
精製水 5.0mLになるまで
製剤例6
5.0mL用量につき各々50mgの活性成分を含む懸濁剤を、以下のとおり作製する:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および着色料 q.v.
精製水 5.0mLになるまで
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの予め作製しておいた水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料をいくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、必要な体積が得られるまで十分な水を加える。
製剤例7
皮下製剤を以下のとおり調製し得る:
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
製剤例8
以下の組成を有する注射可能な調製物を調製する:
成分 量
活性成分 2.0mg/mL
マンニトール,USP 50mg/mL
グルコン酸,USP q.s.(pH5~6)
水(滅菌蒸留水) 1.0mLまでq.s.
窒素ガス,NF q.s.
製剤例9
以下の組成を有する局所調製物を調製する:
成分 グラム
活性成分 0.2~10
Span60 2.0
Tween60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチルヒドロキシアニソール) 0.01
水 100までq.s.
製剤例7
皮下製剤を以下のとおり調製し得る:
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
製剤例8
以下の組成を有する注射可能な調製物を調製する:
成分 量
活性成分 2.0mg/mL
マンニトール,USP 50mg/mL
グルコン酸,USP q.s.(pH5~6)
水(滅菌蒸留水) 1.0mLまでq.s.
窒素ガス,NF q.s.
製剤例9
以下の組成を有する局所調製物を調製する:
成分 グラム
活性成分 0.2~10
Span60 2.0
Tween60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチルヒドロキシアニソール) 0.01
水 100までq.s.
水以外のすべての上記成分を合わせ、撹拌しながら60℃に加熱する。次いで、60℃
の十分量の水を激しく撹拌しながら加えて、成分を乳化し、次いで、水を適量加えて100gにする。
製剤例10
徐放組成物
成分 重量範囲%
活性成分 50~95
微結晶性セルロース(充填剤) 1~35
メタクリル酸コポリマー 1~35
水酸化ナトリウム 0.1~1.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5~5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5~5.0
の十分量の水を激しく撹拌しながら加えて、成分を乳化し、次いで、水を適量加えて100gにする。
製剤例10
徐放組成物
成分 重量範囲%
活性成分 50~95
微結晶性セルロース(充填剤) 1~35
メタクリル酸コポリマー 1~35
水酸化ナトリウム 0.1~1.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5~5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5~5.0
本開示の徐放製剤は、以下のとおり調製され得る:化合物およびpH依存性結合剤および任意の随意の賦形剤を密接に混合する(乾式ブレンド)。次いで、乾式ブレンドした混合物を、ブレンドされた粉末に噴霧される強塩基の水溶液の存在下において造粒する。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、随意の滑沢剤(例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム)と混合し、錠剤に圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは、水酸化ナトリウム)の水溶液(必要に応じて、低級アルコールなどの水混和性溶媒を最大25%含む)である。
得られた錠剤は、識別、テイストマスキングの目的のため、および容易な嚥下を改善するために、随意のフィルム形成剤でコーティングされ得る。そのフィルム形成剤は、通常、錠剤重量の2%~4%の範囲の量で存在する。好適なフィルム形成剤は、当該分野で周知であり、それらとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性メタクリレート共重合体(ジメチルアミノエチルメタクリレート/メチル-ブチルメタクリレート共重合体-Eudragit(登録商標)E-Roehm.Pharma)などが挙げられる。これらのフィルム形成剤は、必要に応じて、着色料、可塑剤および他の補助的成分を含み得る。
圧縮錠は、好ましくは、8Kpの圧縮に耐えるのに十分な硬度を有する。錠剤サイズは、主にその錠剤中の化合物の量に依存する。錠剤は、300~1100mgの化合物遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、400~600mg、650~850mgおよび900~1100mgの範囲の量の化合物遊離塩基を含む。
溶解速度に影響するために、化合物を含む粉末を湿式混合する間の時間が制御される。好ましくは、粉末混合の総時間、すなわち、粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される間の時間は、1~10分、好ましくは、2~5分の範囲である。造粒の後、粒子を造粒機から取り出し、乾燥のために約60℃の流動床乾燥機に入れる。
製剤例11
錠剤処方を、下記の成分を用いて調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 300.0
微結晶性セルロース 100.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
製剤例11
錠剤処方を、下記の成分を用いて調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 300.0
微結晶性セルロース 100.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
上記構成要素をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含められる。この後の実施例に開示される技法は、本開示の実施において十分機能する技法であること、およびゆえにそれらは、その実施のための特定の様式を構成するとみなされ得ることが、当業者によって理解されるべきである。しかしながら、当業者は、開示されるそれらの特定の実施形態において多くの変更が行われ得ること、ならびにその変更が本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくなおも同様または類似の結果をもたらすことを、本開示に鑑みて理解するはずある。
省略形および頭字語のリスト
省略形 意味
℃ 摂氏温度
Ac アセチル
aq. 水性
ATP アデノシン三リン酸
B2Pin2 ビス(ピナコラト)ジボロン
BOC tert-ブトキシカルボニル
Br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
d 二重線
DCM ジクロロメタン
Dd 二重線の二重線
Ddd 二重線の二重線の二重線
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMA ジメチルアセトアミド
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dt 二重線-三重線
DTT ジチオトレイトール(クリーランド試薬)EC50 半数効果濃度
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGFR 上皮成長因子レセプター
Eq 当量
ES/MS エレクトロスプレー質量分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(エチルアルコール)
FBS ウシ胎仔血清
g グラム
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HEPES 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸
HCl 塩酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hrs 時間
HTRF(登録商標) 均一時間分解蛍光、Cisbio Bio
assays(parc marcel boiteux 30200 codolet,France)の登録商標
Hz ヘルツ
IBD 炎症性腸疾患
IC50 半数阻害濃度
i-pr イソプロピル
J 結合定数(MHz)
K3PO4 リン酸三カリウム
KOtBu カリウムtert-ブトキシド
KOAc 酢酸カリウム
Lawesson’s Reagent 2,4-ビス-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン 2,4-ジスルフィド
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミドLiOH 水酸化リチウム
LiI ヨウ化リチウム
LPS リポ多糖
M モル濃度
m 多重線
M+ 質量ピーク
M+H+ 質量ピーク+水素
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール(メチルアルコール)
MeLi メチルリチウム
MeMgX ハロゲン化メチルマグネシウム(グリニャール試薬)(Xは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである)
Me6Sn2 ヘキサメチルジスタンナン(ヘキサメチル二スズ)
mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
Min 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
mmol ミリモル
MS 質量分析
MsCl 塩化メシル
NBS N-ブロモスクシンイミド
n- ノルマル
nBu/Bu n-ブチル(ノルマルブチル)
n-BuLi n-ブチルリチウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaN3 アジ化ナトリウム
Na3PO4 リン酸三ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
nL ナノリットル
Nm ナノメートル
NMP 1-メチルピロリジン-2-オン
NMR 核磁気共鳴
NP-40 ノニルフェノキシポリエトキシルエタノールPd-PEPPSITM-IPent [1,3-ビス(2,6-ジ-3-ペンチルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Pen-Strep ペニシリン-ストレプトマイシン(5,000単位のペニシリンGナトリウム塩および5,000μgの硫酸ストレプトマイシンを含む0.85%食塩水)
Ph フェニル
q 四重線
q.s. 述べている機能を達成するために十分な量
RP 逆相
RPMI ロズウェルパーク記念研究所培地
Rt 室温
S 一重線
sat. 飽和
Selectfluor(登録商標) 1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(Air Products and Chemicalsの登録商標)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SiliaMetS(登録商標)Thiol シリカベースのパラジウムスカベンジャー、Silicycleの登録商標
T 三重線
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
XPhos Pd G3 (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
省略形および頭字語のリスト
省略形 意味
℃ 摂氏温度
Ac アセチル
aq. 水性
ATP アデノシン三リン酸
B2Pin2 ビス(ピナコラト)ジボロン
BOC tert-ブトキシカルボニル
Br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
d 二重線
DCM ジクロロメタン
Dd 二重線の二重線
Ddd 二重線の二重線の二重線
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMA ジメチルアセトアミド
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dt 二重線-三重線
DTT ジチオトレイトール(クリーランド試薬)EC50 半数効果濃度
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGFR 上皮成長因子レセプター
Eq 当量
ES/MS エレクトロスプレー質量分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(エチルアルコール)
FBS ウシ胎仔血清
g グラム
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HEPES 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸
HCl 塩酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hrs 時間
HTRF(登録商標) 均一時間分解蛍光、Cisbio Bio
assays(parc marcel boiteux 30200 codolet,France)の登録商標
Hz ヘルツ
IBD 炎症性腸疾患
IC50 半数阻害濃度
i-pr イソプロピル
J 結合定数(MHz)
K3PO4 リン酸三カリウム
KOtBu カリウムtert-ブトキシド
KOAc 酢酸カリウム
Lawesson’s Reagent 2,4-ビス-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン 2,4-ジスルフィド
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミドLiOH 水酸化リチウム
LiI ヨウ化リチウム
LPS リポ多糖
M モル濃度
m 多重線
M+ 質量ピーク
M+H+ 質量ピーク+水素
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール(メチルアルコール)
MeLi メチルリチウム
MeMgX ハロゲン化メチルマグネシウム(グリニャール試薬)(Xは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである)
Me6Sn2 ヘキサメチルジスタンナン(ヘキサメチル二スズ)
mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
Min 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
mmol ミリモル
MS 質量分析
MsCl 塩化メシル
NBS N-ブロモスクシンイミド
n- ノルマル
nBu/Bu n-ブチル(ノルマルブチル)
n-BuLi n-ブチルリチウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaN3 アジ化ナトリウム
Na3PO4 リン酸三ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
nL ナノリットル
Nm ナノメートル
NMP 1-メチルピロリジン-2-オン
NMR 核磁気共鳴
NP-40 ノニルフェノキシポリエトキシルエタノールPd-PEPPSITM-IPent [1,3-ビス(2,6-ジ-3-ペンチルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Pen-Strep ペニシリン-ストレプトマイシン(5,000単位のペニシリンGナトリウム塩および5,000μgの硫酸ストレプトマイシンを含む0.85%食塩水)
Ph フェニル
q 四重線
q.s. 述べている機能を達成するために十分な量
RP 逆相
RPMI ロズウェルパーク記念研究所培地
Rt 室温
S 一重線
sat. 飽和
Selectfluor(登録商標) 1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(Air Products and Chemicalsの登録商標)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SiliaMetS(登録商標)Thiol シリカベースのパラジウムスカベンジャー、Silicycleの登録商標
T 三重線
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
XPhos Pd G3 (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
スキーム1に概説されている方法に従って、式1.5の化合物に到達し得る。好適な触媒(例えば、HClなど)および好適な溶媒(例えば、EtOHなど)を使用して、1-アミノピロール1.1を好適なカップリングパートナーと縮合することにより、置換ピロロ[1,2-b]ピリダジン1.2が生成され得る。示されている位置における、公知の
ハロゲン化試薬(例えば、NBSなど)を使用するハロゲン化により、中間体1.3が形成され得、中間体1.3を、C-H活性化、または求電子芳香族置換を介して好適な試薬(例えば、セレクトフルオルなど)でさらに置換することにより、中間体1.4が生成され得る。次いで、好適な試薬(例えば、n-BuLiなど)を用いて-Xから-Mへのハロゲン金属交換を達成するか、またはパラジウム触媒および金属源(例えば、B2Pin2、Me6Sn2など)を用いて遷移金属カップリングを達成することにより、中間体1.5が生じ得る。
スキーム2:
ハロゲン化試薬(例えば、NBSなど)を使用するハロゲン化により、中間体1.3が形成され得、中間体1.3を、C-H活性化、または求電子芳香族置換を介して好適な試薬(例えば、セレクトフルオルなど)でさらに置換することにより、中間体1.4が生成され得る。次いで、好適な試薬(例えば、n-BuLiなど)を用いて-Xから-Mへのハロゲン金属交換を達成するか、またはパラジウム触媒および金属源(例えば、B2Pin2、Me6Sn2など)を用いて遷移金属カップリングを達成することにより、中間体1.5が生じ得る。
スキーム2:
スキーム2に概説されている方法に従って、式2.3の化合物に到達し得る。酸2.1は、塩基(例えば、DIPEAなど)の存在下で、カップリング試薬(例えば、HATUなど)を使用して、対応するアシルヒドラジンに変換することができる。化合物2.2の環化は、チオ化試薬(例えば、Lawesson試薬など)の存在下で加熱することによって実現され、化合物2.3を得ることができる。
スキーム3:
スキーム3:
スキーム3に概説されている方法に従って、式3.6の化合物に到達し得る。ジハロピリジン3.1は、ハロゲン基のうちの1つの置き換え(例えば、求核芳香族置換など)により、化合物3.2に変換することができる。パラジウム触媒などの好適な触媒を用いる、金属含有複素環式種(例えば、化合物1.5)を使用する化合物3.2のさらなる官能基化により化合物3.3を得ることができる。示されている位置における、公知のハロゲン化試薬(例えば、NBSなど)を使用するハロゲン化により、中間体3.4を形成することができ、これは、パラジウム触媒などの好適な触媒を使用するクロスカップリング反応によりさらに置換されて、化合物3.5を得ることができる。
スキーム4:
スキーム4:
式4.2の化合物は、スキーム4に従いアセンブルされ得る。ハロチアジアゾール4.1のハロゲン基を求核剤(例えば、アミンなど)により置き換える(例えば、求核芳香族置換など)と、化合物2.3を得ることができる。示されている位置における、公知のハロゲン化試薬(例えば、NBSなど)を使用するハロゲン化により、中間体4.2を形成することができる。
スキーム5:
スキーム5:
式3.5の化合物はまた、スキーム5に従いアセンブルされ得る。次いで、好適な試薬(例えば、n-BuLiなど)、またはパラジウム触媒および金属源(例えば、B2Pin2、Me6Sn2など)を使用する遷移金属カップリングを使用して、-Xの-Mへのハロゲン金属交換を実現して、中間体5.1を得ることができる。化合物5.1の官能基化は、パラジウム触媒などの好適な触媒を使用する、化合物4.2とのクロスカップリング反応を利用して行い、化合物3.5を得ることができる。
スキーム6:
スキーム6:
到達化合物3.5の代替方法が、スキーム6に示されている。対応するアシルヒドラジンは、ニコチン酸6.1から始めて、塩基(例えば、DIPEAなど)の存在下、カップリング試薬(例えば、HATUなど)を使用して調製することができる。化合物6.3の環化は、チオ化試薬(例えば、Lawesson試薬など)の存在下で加熱することによって実現され、化合物6.4を得ることができる。パラジウム触媒などの好適な触媒を用いる、金属含有複素環式種(例えば、化合物1.5)を使用する化合物6.4のさらなる官能基化により化合物3.5を得ることができる。
スキーム7:
スキーム7:
組み込まれたR基の合成操作は、その組み込みの後に可能であることにも留意されたい。R2基に変化させる具体的な例示的な例が、スキーム7に示されており、ここでは、二級カルバメート7.1が、一級アミン7.2に変換されている。他の官能基もまた、R2中に存在することがあり、操作され得る。これらの基および操作は、以下に限定されないが、当業者に公知の好適な試薬を使用した、酸化、脱離または置換を含むことができる。合成操作の順序は、スキーム1~6に概説されている方法に一致するように行ってもよく、化合物調製の最終工程まで限定されるべきではない。
中間体の合成
中間体I-1の調製:
中間体の合成
中間体I-1の調製:
tert-ブチル((1r,4r)-4-(2-ホルミルヒドラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート:DMF(2mL)中の(1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボン酸(250mg、1.0mmol)の溶液に、ホルモヒドラジド(80mg、1.3mmol)、HATU(469mg、1.2mmol)および最後に、DIPEA(0.45mL、2.6mmol)を加え、得られた混合物を室温で15分間撹拌した。完了したら、反応混合物を水(5mL)に注ぎ込み、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。ES/MS:285.9[M+H]+。
tert-ブチル((1r,4r)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメート:ジオキサン(5mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(2-ホルミルヒドラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート(193mg、0.68mmol)の溶液に、Lawesson試薬(301mg、0.74mmol)を加え、得られた反応混合物を3時間、100℃に加熱した。完了したら、反応混合物を水(5mL)に注ぎ込み、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:284.0[M+H]+。
ES/MS:284.0[M+H]+。
(1r,4r)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩:次いで、tert-ブチル((1r,4r)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメート(59mg、0.21mmol)をHCl(ジオキサン中の4.0M、4mL、16mmol)に溶解し、室温で7時間撹拌し、その後、この反応混合物を直接、濃縮乾固し、所望の生成物をHCl塩として得て
、これをさらに精製することなく使用した。
ES/MS:184.1[M+H]+。
、これをさらに精製することなく使用した。
ES/MS:184.1[M+H]+。
N-((1r,4r)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(I-1):(1r,4r)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(175mg、0.8mmol)をCH2Cl2(4mL)に溶解し、この反応混合物を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(0.33mL、2.39mmol)、次いで無水酢酸(0.094mL、1mmol)を加えた。この反応物を0℃で30分間撹拌し、その後、この混合物をCH2Cl2で希釈し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン、次いでメタノール/EtOAc)によって精製することにより、I-1を得た。
ES/MS:226.1[M+H]+。
以下の中間体は、適切な出発カルボン酸および適切な無水物、塩化カルボニルまたはアルキルトリフレートを使用して、I-1について記載されているとおりに合成した。
中間体I-2の調製:
ES/MS:226.1[M+H]+。
以下の中間体は、適切な出発カルボン酸および適切な無水物、塩化カルボニルまたはアルキルトリフレートを使用して、I-1について記載されているとおりに合成した。
2-ブロモ-N-イソプロピルピリジン-4-アミン:NMP(10mL)中の2-ブロモ-4-フルオロピリジン(1.0g、5.68mmol)の溶液に、イソプロピルアミン(0.8mL、12.02mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.25mL、7.18mmol)を加えた。得られた混合物をマイクロ波中、150℃で30分間加熱し、その後、この反応の内容物をEtOAcで希釈し、水で3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質を順相SiO2クロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:215.2(M+H+)
ES/MS:215.2(M+H+)
7-(4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル:DME(12.3mL)中の2-ブロモ-N-イソプロピルピリジン-4-アミン(1.18g、5.14mmol)、(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ボロン酸(2.1g、10.34mmol)(この変換では、対応するピナコールボロン酸エステルが、等しく適用可能である)およびXphos
Pd G3(0.31g、0.37mmol)の溶液に、リン酸カリウム水溶液(2M、4.9mL、9.9mmol)を加えた。得られた溶液を2分間、アルゴンで脱気し、マイクロ波条件下、120℃で40分間加熱し、その後、シリカゲルを加え、得られたスラリーをセライトで濾過し、EtOAcでリンスした。この物質を濃縮して、得られた粗製物質を順相SiO2クロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:278.2(M+H+)
Pd G3(0.31g、0.37mmol)の溶液に、リン酸カリウム水溶液(2M、4.9mL、9.9mmol)を加えた。得られた溶液を2分間、アルゴンで脱気し、マイクロ波条件下、120℃で40分間加熱し、その後、シリカゲルを加え、得られたスラリーをセライトで濾過し、EtOAcでリンスした。この物質を濃縮して、得られた粗製物質を順相SiO2クロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:278.2(M+H+)
7-(5-ブロモ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-2):DCM:MeCN(1:1、60mL)中の7-[4-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(0.75g、2.4mmol)の溶液に、0℃で9mLの1:1 DCM:MeCN中のN-ブロモスクシンイミド(0.433g、2.4mmol)の溶液を加え、得られた混合物を0度で撹拌した。30分後、多量の沈殿物が観察され、反応混合物を真空下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-2を得た。
ES/MS:356.2(M+H+)
ES/MS:356.2(M+H+)
(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)ボロン酸(I-3):7-(5-ブロモ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-2)(120mg、0.34mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(171mg、0.674mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(37mg、0.05mmol)および酢酸カリウム(9
9mg、1mmol)を含有するマイクロ波用バイアルに、1,4-ジオキサン(1mL)およびDMF(0.5mL)を加えた。この混合物を1分間、アルゴンで脱気し、密封し、マイクロ波条件下、120℃で20分間加熱し、その後、得られた粗製物質を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物(I-3)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:322.2(M+H+)
9mg、1mmol)を含有するマイクロ波用バイアルに、1,4-ジオキサン(1mL)およびDMF(0.5mL)を加えた。この混合物を1分間、アルゴンで脱気し、密封し、マイクロ波条件下、120℃で20分間加熱し、その後、得られた粗製物質を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物(I-3)をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:322.2(M+H+)
N-(1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド:n-ブタノール(1.2mL)中の2-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール(100.0mg、0.61mmol)およびN-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩(270.7mg、1.5mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.42mL、2.4mmol)を加えた。この反応混合物を、120℃において
1時間、熱により加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮することにより、粗生成物を得て、これを精製することなく使用した。
ES/MS:227.12[M+H+]。
1時間、熱により加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮することにより、粗生成物を得て、これを精製することなく使用した。
ES/MS:227.12[M+H+]。
N-(1-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(I-4):DCM(0.5mL)およびMeCN(0.5mL)中の粗N-(1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(50.0mg、0.22mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(118.0mg、0.66mmol)を1回で加えた。室温で5分間撹拌した後、この反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-4を得た。
ES/MS:305.1、307.0[M+H+]。
中間体I-5の調製:
ES/MS:305.1、307.0[M+H+]。
中間体I-5の調製:
7-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン(I-5):7-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナンは、N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩を2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナンに置き換えて、中間体I-4の調製に記載されているとおりに調製した。
ES/MS:290.3、292.0[M+H+]。
中間体I-6の調製:
ES/MS:290.3、292.0[M+H+]。
中間体I-6の調製:
(R)-4-((5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-3-フルオロ-2-メチルブタン-2-オール(I-6):(R)-4-((5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-3-フルオロ-2-メチルブタン-2-オールは、N-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩を(R)-4-アミノ-3-フルオロ-2-メチルブタン-2-オール塩酸塩に置き換えて、中間体I-4の調製に記載されているとおりに調製した。
ES/MS:284.0、285.9[M+H+]。
中間体I-7の調製:
ES/MS:284.0、285.9[M+H+]。
中間体I-7の調製:
tert-ブチル(2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)カルバメート(I-7):THF中の2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エタン-1-アミン(100.0mg、0.77mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(186mg、0.85mmol)の溶液に、0℃でトリエチルアミン(0.13m
L、0.93mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、90分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-7を得た。
ES/MS:229.9[M+H+]。
中間体I-8の調製:
L、0.93mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、90分間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-7を得た。
ES/MS:229.9[M+H+]。
中間体I-8の調製:
3,3-ジエトキシ-2-ホルミルプロピオニトリルカリウム塩(I-8C):10℃の無水THF(1.1L)中の、3,3-ジエトキシプロパン-ニトリル(I-8A,283.80g,1.98モル)およびギ酸メチル(I-8B,148.80g,2.48モル)の撹拌溶液に、THF中1.0Mカリウムtert-ブトキシド(2.2L,2.2モル)を加えた。45分間の添加中にわたって、その温度を10℃~15℃の範囲内で維持した。添加後、得られたスラリーを周辺温度で2時間撹拌した。次いで、ヘキサン(400mL)を加え、さらに20分間、撹拌を続けた。そのスラリーを濾過し、ケークを1/1ヘキサン/THFで洗浄し、真空オーブンにおいて60℃で一晩乾燥させることにより、I-8Cを得た。1H-NMR(CD3OD)は、所望の構造と一致した。
ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8E):3,3-ジエトキシ-2-ホルミルプロピオニトリルカリウム塩(I-8C,5.10g,24.36mmol)の撹拌懸濁液を、0℃に冷却し、濃HCl(7.11mL,85.26mmol)を、反応物の内部温度が20℃より高くならないような速度で滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を室温で20分間撹拌した。この反応混合物に、メタノール(4.0mL)中の1-アミノピロール(I-8D,1.00g,12.18mmol)の溶液を加えた。添加後、その反応混合物を90℃で2時間還流した。加熱が完了したら、反応物を室温に冷却し、元の体積の約半分まで濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を、発泡が止むまで慎重に加えた。その溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-8Eを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (ddd,
J = 2.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84
(dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H).
J = 2.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84
(dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H).
7-ブロモピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8F):室温のMeCN(30mL)中のピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8E,840.0mg,5.9mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミドを一度に加えた。その反応物を室温で30分間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ込んだ。その溶液を真空中で濃縮して、アセトニトリルを除去した。得られた水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-8Fを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-8Fを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8):マイクロ波用バイアルに、7-ブロモピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8F,416.5mg,1.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(762.1mg,3.0mmol)、酢酸カリウム(552.3mg,5.6mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(65.8mg,0.094mmol)を投入した。ジオキサン(8.0mL)およびDMF(4.0mL)を加え、アルゴンを2分間バブリングして、反応混合物を脱気した。バイアルを密封し、その反応物をマイクロ波反応器において60分間、120℃で加熱した。冷却後、その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をEtOAcと水とに分配した。水層を第2の部分のEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトのプラグで濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-8を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).
中間体I-9の調製:
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).
中間体I-9の調製:
tert-ブチル((1r,4r)-4-(ヒドラジンカルボニル)シクロヘキシル)カルバメート:THF(360mL)中の(1r,4r)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボン酸(10.0g、41.1mmol)の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(10.7g、65.8mmol)を一度に加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、ヒドラジン水和物(10.0mL、206mmol)を一度に加えた。15分後、約200mLのTHFを回転蒸発により除去し、得られたスラリーを濾過し、THFでリンスした。この固体を真空下で乾燥させることにより、tert-ブチル((1r,4r)-4-(ヒドラジンカルボニル)シクロヘキシル)カルバメートを得て、これをさらに精製することなく使用した。ES/MS:202.2(M+H+)。
tert-ブチル((1r,4r)-4-(2-(2,2-ジフルオロアセチル)ヒドラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート:THF(20mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(ヒドラジンカルボニル)シクロヘキシル)カルバメート(1.50g、5.83mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.6mL、14.9mmol)の溶液に、無水ジフルオロ酢酸(0.93mL、7.43mmol)を加え、この反応混合物を室温で撹拌した。30分後、追加の無水ジフルオロ酢酸(0.40mL、3.20mmol)を加え、この反応混合物を30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水(20mL)に注ぎ込み、EtOAc(2×40mL)で抽出し、ブライン(1×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、粗tert-ブチル((1r,4r)-4-(2-(2,2-ジフルオロアセチル)
ヒドラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)カルバメートを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES/MS:280.0(M+H+)。
ヒドラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)カルバメートを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES/MS:280.0(M+H+)。
tert-ブチル((1r,4r)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメート:乾燥アセトニトリル(40mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(2-(2,2-ジフルオロアセチル)ヒドラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート(1.66g、4.96mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(3.90g、14.9mmol)、ヘキサクロロエタン(1.76g、7.34mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.2mL、29.7mmol)を逐次加え、得られた溶液を室温で15分間撹拌した。完了したら、この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(30mL)に注ぎ込み、EtOAc(2×60mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(1×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、粗残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)を使用してさらに精製することにより、生成物tert-ブチル((1r,4r)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメートを得た。
(1r,4r)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(I-9):tert-ブチル((1r,4r)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメート(1.26g、3.96mmol)をHCl溶液(ジオキサン中の4.0M、12mL、48mmol)に溶解し、得られた混合物を事前に加熱した50℃の加熱用ブロック中、30分間撹拌した。完了したら、懸濁液を直接濾過して、ジオキサン(1×4mL)で洗浄し、固体を真空下で乾燥させることにより、(1r,4r)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(I-9)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES/MS:218.0(M+H+)。
中間体I-10の調製:
ES/MS:218.0(M+H+)。
中間体I-10の調製:
(R)-7-(5-ブロモ-4-((1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-10):THF(6.5mL)中の(R)-2-((5-ブロモ-2-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-4-イル)アミノ)プロパンアミド(工程1において適切なアミンを使用して、I-2に関して記載されているとおりに調製した)(500mg、1.30mmol)の溶液を0℃に冷却した。冷却した溶液に、ピリジン(0.52mL、6.49mmol)、次いで無水トリフルオロ酢酸(0.27mL、1.95mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温めた。2時間後、無水トリフルオロ酢酸(trifluoroacetic 1anhydride)(36μL、0.26mmol)を加えた。この反応混合物を
室温でさらに30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-10を得た。
ES/MS:367.43、369.09[M+H+]。
中間体I-11の調製:
室温でさらに30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-10を得た。
ES/MS:367.43、369.09[M+H+]。
中間体I-11の調製:
(S)-8-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン(I-11):1,4-オキサジン(1.0mL)中の2,5-ジブロモ-1,3,4-チアジアゾール(100mg、0.41mmol)および(S)-オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン二塩酸塩(106mg、0.49mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.29mL、1.64mmol)を加えた。この反応混合物を密封したバイアル中、1時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-11を得た。
ES/MS:305.31、307.03[M+H+]。
ES/MS:305.31、307.03[M+H+]。
(1R,5S,8r)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン塩酸塩:1,4-ジオキサン(0.5mL)中のtert-ブチル((1R,5S,8r)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバメート(I-11に関して記載されているとおりに合成)(40.0mg、0.10mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4M、0.13mL、0.51mmol)を加えた。この反応混合物を40℃で90分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ES/MS:289.17、291.07[M+H+]。
ES/MS:289.17、291.07[M+H+]。
N-((1R,5S,8r)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(I-12):DCM(1.0mL)中の(1R,5S,8r)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン塩酸塩(29.7mg、0.10mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(57μL、0.41mmol)、次いで無水酢酸(11.7μL、0.12mmol)を加えた。この反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-12を得た。
ES/MS:331.37、333.03[M+H+]。
ES/MS:331.37、333.03[M+H+]。
以下の中間体は、工程1において適切なアミン、および工程2において適切な無水物、酸塩化物、クロロギ酸エステルまたは塩化スルホニルを使用して、I-12に関して記載されているとおりに合成した。
中間体I-13の調製:
1-((1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-オール(I-13):1-ブタノール(1.2mL)中の2-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール(100mg、0.61mmol)および1-アミノ-2-メチル-プロパン-2-オール(56μL、0.91mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(264μL、1.52mmol)を加えた。この反応混合物を密封したバイアル中、120℃で1時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-13を得た。
中間体I-14の調製:
中間体I-14の調製:
tert-ブチル((1S,2R)-2-((7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート:DMA(2.0mL)中の7-ブロモ-2-クロロピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン(150mg、0.65mmol)およびtert-ブチル((1S,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバメート(152mg、0.71mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを加えた。この反応混合物を、マイクロ波用反応器中、1時間、160℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3×抽出した。
合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過によって単離し、真空中で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の物質を得た。
ES/MS:410.90、412.04[M+H+]。
合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過によって単離し、真空中で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の物質を得た。
ES/MS:410.90、412.04[M+H+]。
tert-ブチル((1S,2R)-2-((7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(I-14):マイクロ波用バイアルにtert-ブチル((1S,2R)-2-((7-ブロモピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(150mg、0.37mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(149mg、0.59mmol)、trans-ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(12.9mg、0.018mmol)および酢酸カリウム(109mg、1.11mmol)を投入した。ジオキサン(0.82mL)およびDMF(0.4mL)を加え、この反応混合物に60秒間、アルゴンをバブリングすることによって、この混合物を脱気した。バイアルを密封して反応混合物をマイクロ波用反応器中、150℃で20分間加熱した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-14を得た。質量のフラグメント化は、ボロン酸の質量をもたらした。
ES/MS:376.21[M+H+]。
中間体I-15の調製:
ES/MS:376.21[M+H+]。
中間体I-15の調製:
N-((1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(I-15):MeCN(0.5mL)中の2-ヒドロキシイソ酪酸(35.2mg、0.34mmol)およびHATU(128mg、0.34mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.65mmol)を加えた。この混合物を5分間撹拌し、次いで、MeCN(0.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン塩酸塩(100mg、0.31mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.16mL、0.92mmol)の溶液を加えた。完了したら、この反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-15を得た。
ES/MS:375.44、377.07[M+H+]。
中間体I-16の調製:
ES/MS:375.44、377.07[M+H+]。
中間体I-16の調製:
N-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド塩酸塩:DCM(2.0mL)中のtert-ブチル4-アミノ-2-アザビシクロ[2.2.2]
オクタン-2-カルボキシレート(200mg、0.88mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.25mL、1.77mmol)、次いで無水酢酸(92μL、0.97mmol)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた油状物に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、2.2mL、8.8mmol)を加えた。この懸濁液を40℃で2時間撹拌し、次いで、濃縮し、さらに精製することなく使用した。
オクタン-2-カルボキシレート(200mg、0.88mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.25mL、1.77mmol)、次いで無水酢酸(92μL、0.97mmol)を加えた。この反応混合物を30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた油状物に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、2.2mL、8.8mmol)を加えた。この懸濁液を40℃で2時間撹拌し、次いで、濃縮し、さらに精製することなく使用した。
N-(2-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド(I-16):ジオキサン(2mL)中のN-(2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド塩酸塩(132mg、0.65mmol)の粗懸濁液に、2,5-ジブロモ-1,3,4-チアジアゾール(75.0mg、0.31mmol)、次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.5mmol)を加えた。この反応混合物を、120℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-16を得た。
ES/MS:331.19、333.10[M+H+]。
ES/MS:331.19、333.10[M+H+]。
2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-オン塩酸塩:tert-ブチル7-オキソ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボキシレート(150mg、0.63mmol)をHCl(1,4-ジオキサン中4M、1.6mL、6.27mmol)に溶解し、40℃で30分間加熱した。この反応混合物を濃縮して、精製することなく使用した。
2-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-オン:ジオキサン(2.0mL)中の粗2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-オン塩酸塩(110mg、0.63mmol)の懸濁液に、2,5-ジブロモ-1,3,4-チアジアゾール(125mg、0.51mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.56mmol)を加えた。この反応混合物を120℃で1時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、精製することなく使用した。
2-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-7-メチル-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-オール(I-17):THF(1.0mL)中の粗2-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-オン(155mg、0.51mmol)の溶液に、0℃で臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.26mL、0.77mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過により単離し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-17を得た。
ES/MS:318.09、320.06[M+H+]。
中間体I-18の調製:
、濾過により単離し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-17を得た。
ES/MS:318.09、320.06[M+H+]。
中間体I-18の調製:
2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール(2.2mL、20.8mmol)中のtert-ブチル3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(適切なアミンを使用して、I-11のプロトコールに従い合成した)(150mg、0.42mmol)の溶液をマイクロ波用反応器中、150℃で30分間加熱した。冷却した反応物を真空中で濃縮することにより、所望の生成物を得て、これを精製することなく使用した。
ES/MS:261.05、263.02[M+H+]。
ES/MS:261.05、263.02[M+H+]。
1-(3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-1-オン(I-18):DMF(0.5mL)中の粗2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール(108mg、0.42mmol)および2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(56.2mg、0.54mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.66mmol)、次いで、DMF(0.5mL)中のHATU(237mg、0.62mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、水とEtOAcとに分配した。水層をEtOAcでさらに2回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過により単離し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-18を得た。
ES/MS:347.04、349.03[M+H+]。
中間体I-19の調製:
ES/MS:347.04、349.03[M+H+]。
中間体I-19の調製:
1-(3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル)エタン-1-オン(I-19):DCM(3.2mL)中の粗2-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール(41.9mg、0.16mmol)の溶液に、トリエチルアミン(92μL、0.66mmol)、次いで、無水酢酸(16.7μL、0.18mmol)を加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、I-19を得た。
ES/MS:303.15、305.08[M+H+]。
ES/MS:303.15、305.08[M+H+]。
(±)メチルtrans-2-(2-ホルミルヒドラジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート:THF(50mL)中のラセミtrans-2-メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸(2g、13.9mmol)およびN-メチルモルホリン(1.68mL、15.3mmol)の懸濁液に、0℃でクロロギ酸イソブチル(1.98mL、15.3mmol)を滴下添加した。この懸濁液を0℃で15分間撹拌し、次いで、ホルモヒドラジド(917mg、15.3mmol)を1回で加えた。この懸濁液を、0℃で10分間撹拌し、次いで、室温で30分間撹拌した。メタノール(10mL)をこの反応混合物に加え、スラリーを濾過し、メタノールでリンスした。この濾液を濃縮して、さらに精製することなく使用した。
ES/MS:187.009(M+H+)
(±)メチルtrans-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(±I-20):
ES/MS:187.009(M+H+)
(±)メチルtrans-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(±I-20):
THF(50mL)中のメチル(1S,2S)-2-(2-ホルミルヒドラジン-1-カルボニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(2g、10.7mmol)の溶液に、65℃でLawesson試薬(6.52g、16.1mmol)を1回で加えた。出発原料の所望の生成物への変換がLCMSによって観察されるまで、この反応物を65℃で20分間撹拌した。フラスコを冷却して、EtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×50mL)で逆抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン、次いでメタノール/EtOAc)により2回精製することにより、±I-20を透明で粘稠な油状物として得た。
ES/MS:185.023[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13
- 2.98 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 8.8, 5.7, 4.0 Hz, 1H), 1.76 (dddd, J = 19.3, 8.8, 6.0, 4.5 Hz, 2H).
中間体I-21の調製:
ES/MS:185.023[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.32 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13
- 2.98 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 8.8, 5.7, 4.0 Hz, 1H), 1.76 (dddd, J = 19.3, 8.8, 6.0, 4.5 Hz, 2H).
中間体I-21の調製:
2-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール(I-21):CH2Cl2(5mL)中の2-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール塩酸塩(適切なカルボン酸を使用して、I-1に関して記載したとおりに合成した)(200mg、0.97mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.97mmol)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、次いで、オキセタン-3-オン(0.14g、1.94mmol)、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(618mg、2.92mmol)を加えた。この混合物を窒素下、90分間撹拌し、この時点で、出発原料の所望の生成物への変換がLCMSによって観察された。反応を5滴の飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、粗反応物をシリカに乾式ロードした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン、次いでメタノール/EtOAc)によって精製することにより、I-21を得た。
ES/MS:226.178[M+H]+。
中間体I-22の調製:
ES/MS:226.178[M+H]+。
中間体I-22の調製:
(1R,5S,8r)-3-ベンジル-8-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール(I-22):オーブン乾燥した250mLの丸底フラスコに、3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オン(3g、13.9mmol)を加え、このフラスコをN2雰囲気下に置いた。THF(100mL)を加え、この溶液を-78℃に冷却した。MeMgBr(エーテル中3M、13.9mL、41.8mmol)を滴下添加し、この反応物を-78℃で30分間撹拌した。一定分量のLCMSにより所望の生成物への変換が示された。10mL飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加し、この混合物を室温まで温めた。この混合物を200mLのEtOAcおよび50mLの水で希釈し、これらの層を分離した。水層を50mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-22を得た。
ES/MS:232.390[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.22 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 2.69 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 8.0, 2.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 1.29 (s, 3H).
中間体I-23の調製:
ES/MS:232.390[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.22 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 2.69 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 8.0, 2.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 1.29 (s, 3H).
中間体I-23の調製:
(1R,5S,8r)-8-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール:25mLの丸底フラスコにI-22(0.75g、3.24mmol)およびエタノール(10mL)を加えた。炭素担持Pd(10重量%、0.1g)を1回で加え、この混合物をH2で脱気した後、H2雰囲気下で一晩撹拌した。LCMSにより所望の生成物への完全な変換が示され、この混合物をアルゴンで脱気した。この混合物をセライトで濾過し、固体を除去してEtOHによりリンスした。この濾液を濃縮し、次の工程に直接、使用した。
ES/MS:142.189[M+H]+。
ES/MS:142.189[M+H]+。
(1R,5S,8r)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール(I-23):DMF(2.0mL)中の2,5-ジブロモ-1,3,4-チアジアゾール(777mg、3.19mmol)および(1R,5S,8r)-8-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール(450mg、3.19mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.11mL、6.37mmol)を加えた。この反応混合物を密封したバイアル中、1時間、120℃で撹拌した。冷却した反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(15mL)で2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-23を得た。
ES/MS:304.309[M+H+]。
中間体I-24の調製:
ES/MS:304.309[M+H+]。
中間体I-24の調製:
N-((1R,5S,8s)-3-ベンジル-8-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド:250mLの丸底フラスコに3-ベンジル-8-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オール(I-22)(2g、8.65mmol)およびアセトニトリル(15mL)を加え、次いで、この溶液を0℃に冷却した。濃硫酸(12mL)を滴下添加し、この反応物を室温まで温めて、一晩撹拌した。この反応混合物を氷に注ぎ込み、得られた溶液を飽和KOH水溶液でpH10に調整(注意深く)した。かなりの沈殿物が現れた。混合物をEtOAc(3×200mL)で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/EtOAc)によって精製することにより、生成物を得た。
ES/MS:273.250[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 5.11 (s, 1
H), 3.56 (s, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 1.94 (s, 3H),
1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.53 (s, 3H).
ES/MS:273.250[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 5.11 (s, 1
H), 3.56 (s, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 1.94 (s, 3H),
1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.53 (s, 3H).
N-((1R,5S,8s)-8-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド:25mLの丸底フラスコに、N-((1R,5S,8s)-3-ベンジル-8-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(0.14g、0.514mmol)およびエタノール(6mL)を加えた。炭素担持Pd(10重量%、55mg)を1回で加え、この混合物をH2で脱気した後、H2雰囲気下で一晩撹拌した。LCMSにより所望の生成物への完全な変換が示され、この混合物をアルゴンで脱気した。この混合物をセライトで濾過し、固体を除去してEtOHでリンスした。この濾液を濃縮して、次の工程に直接、使用した。
ES/MS:183.203[M+H]+。
ES/MS:183.203[M+H]+。
N-((1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-8-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(I-24):1,4-ジオキサン(0.5mL)中の2,5-ジブロモ-1,3,4-チアジアゾール(132mg、0.543mmol)およびN-((1R,5S,8s)-8-メチル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(90mg、0.494mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.22mL、1.23mmol)を加えた。この反応混合物を密封したバイアル中、1時間、120℃で撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/EtOAc)によって精製することにより、I-24を得た。
ES/MS:345.151[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.20 (s, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.62 (s, 3H).
中間体I-25およびI-26の調製:
ES/MS:345.151[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.20 (s, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.62 (s, 3H).
中間体I-25およびI-26の調製:
exo-N-((1R,5S,9r)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)アセトアミド(I-SEA6)およびendo-N-((1R,5S,9s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)アセトアミド(I-26):1,4-ジオキサン(1mL)中の2,5-ジブロモ-1,3,4-チアジアゾール(250mg、1.02mmol)およびtert-ブチルN-(3-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)カルバメート(246mg、1.02mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.36mL、2.05mmol)を加えた。この反応混合物を密封したバイアル中、1時間、120℃で撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、エンド異性体(I-25)とエキソ異性体(I-26)の両方を分離した。エンドおよびエキソ異性体は、2D NOESY分光法により区別した。
I-25:ES/MS:403.851[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.75 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.99 - 1.63 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).
I-26:ES/MS:403.204[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95
- 3.80 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.88 - 1.59 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).
中間体I-27の調製:
I-25:ES/MS:403.851[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.75 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.99 - 1.63 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).
I-26:ES/MS:403.204[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95
- 3.80 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.88 - 1.59 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).
中間体I-27の調製:
N-(4-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)フェニル)アセトアミド(I-27):CH2Cl2(5mL)およびTHF(5mL)中の4-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アニリン(200mg、1.13mmol)の懸濁液に、0℃でトリエチルアミン(0.315mL、2.26mmol)、次いで無水酢酸(0.11mL、1.13mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間、次いで40℃で30分間撹拌した。この反応物を20mLのEtOAcで希釈し、10mLの水で洗浄した。水層をEtOac(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/EtOAc)によって精製することにより、I-27を得た。
ES/MS:220.113[M+H+]。
中間体I-28およびI-29の調製:
ES/MS:220.113[M+H+]。
中間体I-28およびI-29の調製:
tert-ブチル(3R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート:オーブン乾燥した100mLの丸底フラスコに、tert-ブチル(3S)-3-フルオロ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボキシレート(1g、4.6mmol)を加え、このフラスコをN2雰囲気下に置いた。THF(40mL)を加え、この溶液を-78℃に冷却した。MeMgBr(エーテル中3M、3.84mL、11.5mmol)を滴下添加し、この反応物を-78℃で5分間撹拌した。一定分量のLCMSにより所望の生成物への変換が示された。5mL飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加し、この混合物を室温まで温めた。この混合物を100mLのEtOAcおよび50mLの水で希釈し、これらの層を分離した。水層を50mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、生成物をジアステレオマー混合物として得た。
ES/MS:233.69[M+H]+。
ES/MS:233.69[M+H]+。
(3R)-3-フルオロ-4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩:1,4-ジオキサン(8mL)およびメタノール(3mL)中のtert-ブチル(3R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(ジアステレオマー
の混合物)(1.03g、4.42mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4M、4.7mL、18.7mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ES/MS:134.129[M+H+]。
の混合物)(1.03g、4.42mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4M、4.7mL、18.7mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ES/MS:134.129[M+H+]。
(3R,4R)-1-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フルオロ-4-メチルピペリジン-4-オール(I-28)および(3R,4S)-1-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-フルオロ-4-メチルピペリジン-4-オール(I-29):DMF(4.0mL)中の2,5-ジブロモ-1,3,4-チアジアゾール(800mg、3.28mmol)および(3R)-3-フルオロ-4-メチルピペリジン-4-オール塩酸塩(700mg、4.13mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.71mL、9.84mmol)を加えた。この反応混合物を密封したバイアル中、1時間、120℃で撹拌した。冷却した反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)で洗浄した。水層をEtOAc(20mL)で3回逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、ジアステレオマーの混合物を得て、これをSFCによりさらに分離した。
I-28:ES/MS:296.039[M+H+]。
I-29:ES/MS:296.034[M+H+]。
I-28:ES/MS:296.039[M+H+]。
I-29:ES/MS:296.034[M+H+]。
以下の中間体は、工程1においてtert-ブチル(3S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを使用して、I-28に関して記載したとおり合成した。
中間体I-30の調製:
endo-7-ベンジル-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オンオキシム:エタノール(20mL)中の7-ベンジル-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-オン(2g、8.65mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(900mg、13mmol)およびピリジン(1.2mL、14.9mmol)を2時間、100℃に加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物に2.5N水酸化ナトリウム水溶液(10mL)を加えた。得られた溶液を酢酸エチル(50mL)で2回抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン混合物)によって精製することにより、生成物を得た。
7-ベンジル-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-アミン:エタノール(50mL)中の7-ベンジル-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]
ノナン-9-オンオキシム(1.77g、7.19mmol)の脱酸素化した溶液に、アルゴン雰囲気下、ラネーニッケル(水中、0.6gの懸濁物)を加えた。水素バルーンを使用して、この反応物を一晩水素化した。この反応物をセライト床で濾過し、濾液を濃縮乾固した。濾過したニッケル触媒の乾燥を回避するよう、注意を払った。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製した。エキソ異性体およびエンド異性体の混合物が得られた。
ES/MS:233.198[M+H+]。
ノナン-9-オンオキシム(1.77g、7.19mmol)の脱酸素化した溶液に、アルゴン雰囲気下、ラネーニッケル(水中、0.6gの懸濁物)を加えた。水素バルーンを使用して、この反応物を一晩水素化した。この反応物をセライト床で濾過し、濾液を濃縮乾固した。濾過したニッケル触媒の乾燥を回避するよう、注意を払った。粗残留物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製した。エキソ異性体およびエンド異性体の混合物が得られた。
ES/MS:233.198[M+H+]。
N-(7-ベンジル-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)アセトアミド:CH2Cl2(20mL)中の7-ベンジル-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-アミン(1.43g、6.16mmol)の懸濁液に、0℃でトリエチルアミン(1.72mL、12.3mmol)、次いで無水酢酸(0.64mL、6.77mmol)を加えた。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、EtOAc(50mL)および飽和NH4Cl水溶液で希釈した。層を分離して、水層をEtOAc(5×20mL)で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/EtOAc)によって精製することにより、生成物を得た。
ES/MS:275.267[M+H+]。
ES/MS:275.267[M+H+]。
N-(3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)アセトアミド:100mLの丸底フラスコに、N-(7-ベンジル-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)アセトアミド(1.35g、4.92mmol)およびエタノール(20mL)を加えた。炭素担持Pd(10重量%、524mg)を1回で加え、この混合物をH2で脱気した後、H2雰囲気下で一晩撹拌した。LCMSにより所望の生成物への完全な変換が示され、この混合物をアルゴンで脱気した。この混合物をセライトで濾過し、固体を除去してEtOHでリンスした。この濾液を濃縮して、次の工程に直接、使用した。
ES/MS:185.213[M+H+]。
ES/MS:185.213[M+H+]。
endo-N-(7-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)アセトアミド(I-30):1,4-ジオキサン(6mL)中の2,5-ジブロモ-1,3,4-チアジアゾール(1.13g、4.64mmol)およびN-(3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-9-イル)アセトアミド(900mg、4.89mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.7mL、9.77mmol)を加えた。この反応混合物を密封したバイアル中、1時間、120℃で撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、エンド異性体およびエキソ異性体の混合物(約1:4のエンド:エキソ)を得た。この混合物をSFCによってさらに精製することにより、エンド異性体1-30を単離した。
ES/MS:347.079[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (q, J = 2.2 Hz, 2H).
中間体I-31の調製:
ES/MS:347.079[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (q, J = 2.2 Hz, 2H).
中間体I-31の調製:
メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキサン-1-カルボキシレート:THF(50mL)中のtrans-4-アミノシクロヘキサン-1-フルオロ-1-カルボン酸メチルエステル塩酸塩(3g、14.2mmol)の溶液に、室温でトリエチルアミン(4.35mL、31.2mmol)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(3.4g、15.6mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(50mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、生成物を得た。物質をさらに精製することなく使用した。
ES/MS:233.924[M+H-tBu]+。
ES/MS:233.924[M+H-tBu]+。
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキサン-1-カルボン酸:メチル4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキサン-1-カルボキシレート(3.9g、14.2mmol)を含む250mLの丸底フラスコに、THF(50mL)、MeOH(10mL)および水(5mL)を加えた。LiOH(1M水溶液、42.5mL、42.5mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を回転式蒸発器で濃縮し、EtOAc(100mL)に溶解した。この混合物を50%クエン酸で酸性にし、これらの層を分離した。水層を2×50mLのEtOAcで逆抽出した、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をさらに精製することなく使用した。
ES/MS:206.003[M+H-tBu]+。
ES/MS:206.003[M+H-tBu]+。
tert-ブチル(4-フルオロ-4-(2-ホルミルヒドラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート:THF(50mL)中の4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキサン-1-カルボン酸(3.6g、13.8mmol)およびN-メチルモルホリン(1.67mL、15.2mmol)の懸濁液に、0℃でクロロギ酸イソブチル(1.97mL、15.2mmol)を滴下添加した。この懸濁液を0℃で20分間撹拌し、次いで、ホルモヒドラジド(1.24mg、20.7mmol)を1回で加えた。この懸濁液を室温で1時間撹拌した。メタノール(10mL)をこの反応混合物に加え、スラリーを濾過して、メタノールでリンスした。この濾液を濃縮して、さらに精製することなく使用した。
ES/MS:247.979(M+H-tBu)+。
ES/MS:247.979(M+H-tBu)+。
tert-ブチル(4-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメート:THF(100mL)中のtert-ブチル(4-フルオロ-4-(2-ホルミルヒドラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート(3.79g、12.5mmol)の溶液に、65℃でLawesson試薬(7.58g、18.7mmol)を1回で加えた。出発原料の所望の生成物への変換がLCMSによって観察されるまで、この反応物を65℃で60分間撹拌した。フラスコを冷却して、E
tOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×50mL)で逆抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン、次いでメタノール/EtOAc)によって精製することにより、生成物を得た。
ES/MS:301.919(M+H+)
tOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(50mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×50mL)で逆抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン、次いでメタノール/EtOAc)によって精製することにより、生成物を得た。
ES/MS:301.919(M+H+)
4-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩:1,4-ジオキサン(20mL)およびメタノール(4mL)中のtert-ブチル(4-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメート(2.5g、8.3mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4M、10mL、40mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1分間、次いで55℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
ES/MS:202.246[M+H+]。
ES/MS:202.246[M+H+]。
N-(4-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(I-31):CH2Cl2(50mL)中の4-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(2.1g、8.83mmol)の懸濁液に、0℃でトリエチルアミン(3.70mL、26.5mmol)、次いで無水酢酸(0.835mL、8.83mmol)を加えた。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで、EtOAc(100mL)および飽和NH4Cl水溶液(30mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(5×40mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/EtOAc)によって、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/EtOAc)によって精製することにより、生成物I-31をジアステレオマーの混合物として得た。
ES/MS:244.045[M+H+]。
中間体I-32の調製:
ES/MS:244.045[M+H+]。
中間体I-32の調製:
メチルtrans-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボキシレート:メタノール(15mL)中のtrans-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボン酸(850mg、6.53mmol)の溶液に濃硫酸(0.142mL)を加えた。この混合物を、一晩還流し、次いで濃縮した。この残留物を水(10mL)に溶解し、この混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濃縮するとメチルエステルが得られ、これを進めた。
メチルtrans-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタン-1-カルボキシレート:無水DMF(15mL)中のメチルtrans-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブタン-1-カルボキシレート(900mg、6.24mmol)に、イミダゾール(1.27g、18.7mmol)および塩化tert-ブチルジメチルシリル(2.82g、18.7mmol)を加えた。得られた混合物を、80℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、水(20mL)を加え、この水層を酢酸エチル(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4
で乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
ES/MS:258.948[M+H+]。
で乾燥させた。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
ES/MS:258.948[M+H+]。
trans-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタン-1-カルボン酸:50mLの丸底フラスコに、メチルtrans-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタン-1-カルボキシレート(1.36g、5.26mmol)を加え、MeOH(15mL)および水(1mL)に溶解した。固体のLiOH(378mg、15.8mmol)加え、この混合物を50℃で一晩撹拌した。メタノールの大部分を減圧下で蒸発させて、残留物をEtOAc(100mL)に溶解した。この混合物を50%クエン酸水溶液で酸性にし、これらの層を分離した。水層を2×50mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この物質をさらに精製することなく進めた。
ES/MS:245.133[M+H+]。
ES/MS:245.133[M+H+]。
N-[[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-メチル-シクロブタンカルボニル]アミノ]ホルムアミド:2-MeTHF(15mL)中のtrans-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブタン-1-カルボン酸(1.17g、4.79mmol)およびN-メチルモルホリン(0.579mL、5.27mmol)の懸濁液に、0℃でクロロギ酸イソブチル(0.683mL、5.27mmol)を滴下添加した。この懸濁液を0℃で20分間撹拌し、次いで、ホルモヒドラジド(575mg、9.57mmol)を1回で加えた。この懸濁液を室温で1時間撹拌した。得られたスラリーを濾過した。この濾液を濃縮して、さらに精製することなく使用した。
ES/MS:287.211(M+H+)
ES/MS:287.211(M+H+)
2-(trans-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブチル)-1,3,4-チアジアゾール:THF(20mL)中のN-[[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-メチル-シクロブタンカルボニル]アミノ]ホルムアミド(1.3g、4.54mmol)の溶液に、65℃でLawesson試薬(2.75g、6.81mmol)を1回で加えた。出発原料の所望の生成物への変換がLCMSによって観察されるまで、この反応物を65℃で10分間撹拌した。フラスコを冷却して、シリカに乾式ロードした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン、次いでメタノール/EtOAc)によって精製することにより、生成物を得た。
ES/MS:285.226(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.37 (s, 1H), 3.65 (tt, J = 9.7,
8.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 1.52 (d,
J = 0.9 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
ES/MS:285.226(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.37 (s, 1H), 3.65 (tt, J = 9.7,
8.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 1.52 (d,
J = 0.9 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
trans-1-メチル-3-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-オール(I-32):2-MeTHF(5mL)中の2-(trans-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-メチルシクロブチル)-1,3,4-チアジアゾール(660mg、2.32mmol)の溶液に、TBAF(1M THF、2.3mL、2.32mmol)を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物に水(5mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン、次いでメタノール/EtOAc)によって精製することにより、生成物I-32を得た。
ES/MS:171.049(M+H+)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (s, 1H), 3.63 (p, J = 8.5
Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (td, J = 9.4, 2.9 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H).
中間体I-33の調製:
ES/MS:171.049(M+H+)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (s, 1H), 3.63 (p, J = 8.5
Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (td, J = 9.4, 2.9 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H).
中間体I-33の調製:
N’-ホルミル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボヒドラジド:THF(15mL)中の1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸(0.8g、4.3mmol)およびN-メチルモルホリン(0.496mL、4.51mmol)の懸濁液に、0℃でクロロギ酸イソブチル(0.585mL、4.51mmol)を滴下添加した。この懸濁液を0℃で30分間撹拌し、次いで、ホルモヒドラジド(387mg、6.44mmol)を1回で加えた。この懸濁液を室温で30分間撹拌した。得られたスラリーを濾過した。この濾液を濃縮して、さらに精製することなく使用した。
ES/MS:229.032(M+H+)
ES/MS:229.032(M+H+)
2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,3,4-チアジアゾール(I-33):THF(20mL)中のN’-ホルミル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボヒドラジド(0.9g、3.94mmol)の溶液に、65℃でLawesson試薬(1.91g、4.73mmol)を1回で加えた。出発原料の所望の生成物への変換がLCMSによって観察されるまで、この反応物を65℃で20分間撹拌した。フラスコを冷却して、シリカに乾式ロードした。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン、次いでメタノール/EtOAc)によって2回精製することにより、生成物I-33を得た。
ES/MS:227.118(M+H+)
中間体I-34の調製:
ES/MS:227.118(M+H+)
中間体I-34の調製:
2-クロロ-5-ヨード-N-(オキセタン-3-イル)ピリジン-4-アミン:NMP(4.0mL)中の2-クロロ-4-フルオロ-5-ヨード-ピリジン(750mg、2.91mmol)およびオキセタン-3-アミン(4.23g、68.0mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(319mg、4.37mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波中、150℃で60分間加熱し、次いで、冷却して、EtOAc(50mL)および水(10mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(4×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、生成物を得た。
ES/MS:311.183(M+H+)
ES/MS:311.183(M+H+)
5-(5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-クロロ-N-(オキセタン-3-イル)ピリジン-4-アミン:バイアルに2-クロロ-5-ヨード-N-(オキセタン-3-イル)ピリジン-4-アミン(250mg、0.805mmol)、2-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,3,4-チアジアゾール(I-33)(219mg、0.0.966mmol)、Pd(OAc)2(45mg、0.2mmol)、Xantphos(234mg、0.4mmol)、ヨウ化銅(I)(92mg、0.48mmol)および炭酸セシウム(787mg、2.4mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(3mL)を加え、この混合物を1分間、アルゴンで脱気した。バイアルを密封して、105℃で1時間撹拌した。その後、このバイアルを冷却してシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/EtOAc)によって精製することにより、生成物を得た。
ES/MS:409.199(M+H+)
ES/MS:409.199(M+H+)
4-(5-(6-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン:5-(5-(1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-クロロ-N-(オキセタン-3-イル)ピリジン-4-アミン(159mg、0.389mmol)を含むバイアルに、アセトニトリル(5mL)およびHCl(1N水溶液、2mL、2mmol)を加えた。この反応物を室温で4時間撹拌し、次いで、EtOAc(40mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。層を分離して、水層を20mLのEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/EtOAc)によって精製することにより、生成物を得た。
ES/MS:365.131(M+H+)
ES/MS:365.131(M+H+)
4-(5-(6-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(I-34):オーブン乾燥したバイアルに、4-(5-(6-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-オン(110mg、0.3mmol)を加え、このフラスコをN2雰囲気下に置いた。THF(5mL)を加え、この溶液を-78℃に冷却した。MeMgBr(エーテル中3M、0.4mL、1.2mmol)を滴下添加し、この反応物を-78℃で15分間撹拌した。一定分量のLCMSにより所望の生成物への変換が示された。5mL飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加し、この混合物を室温まで温めた。この混合物を30mLのEtOAcおよび5mLの水で希釈し、これらの層を分離した。水層を10mLのEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/EtOAc)によって精製することにより、分離可能な生成物I-34の両方の異性体を得た。
異性体1:ES/MS:381.167[M+H]+。
異性体2:ES/MS:381.207[M+H]+。
中間体I-35の調製:
異性体1:ES/MS:381.167[M+H]+。
異性体2:ES/MS:381.207[M+H]+。
中間体I-35の調製:
N-((1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-N-メチルアセトアミド(I-35):THF(1.5mL)中のN-((1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(50mg、0.15mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(5mg、0.22mmol)を加えた。ガスの放出が観察され、得られた混合物を室温で5分間撹拌した後、ヨードメタン(0.011mL、0.18mmol)を加えた。この反応物を室温で3日間撹拌した後、さらなる水素化ナトリウム(5mg、0.22mmol)およびヨードメタン(0.011mL、0.18mmol)を加えた。完了したら、この反応混合物を水/NH4Clに注ぎ込み、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製することにより、I-35を得た。
ES/MS:345.160[M+H]+。
中間体I-36の調製:
ES/MS:345.160[M+H]+。
中間体I-36の調製:
2-クロロエチル((1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバメート:THF(4.5mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン塩酸塩(150mg、0.46mmol)の溶液に、炭酸カリウム(190mg、1.37mmol)およびクロロギ酸2-クロロエチル(98mg、0.68mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で2日間撹拌した。追加のクロロギ酸2-クロロエチル(98mg、0.68mmol)を加え、4.5時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮乾固した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:395.900[M+H]+。
ES/MS:395.900[M+H]+。
3-((1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)オキサゾリジン-2-オン(I-36):MeOH(0.75mL)中の2-クロロエチル((1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバメート(24.5mg、0.062mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド(0.023mL、0.10mmol)を加えた。3日
間、室温で撹拌した後、この反応物を濃縮し、EtOAcに溶解した。有機層をNH4Cl/H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製することにより、I-36を得た。
ES/MS:359.160[M+H]+。
中間体I-37の調製:
間、室温で撹拌した後、この反応物を濃縮し、EtOAcに溶解した。有機層をNH4Cl/H2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製することにより、I-36を得た。
ES/MS:359.160[M+H]+。
中間体I-37の調製:
(1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(I-37):NMP(0.4mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン塩酸塩(25mg、0.077mmol)の溶液に、2-クロロピリジン(19mg、0.17mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.40mmol)を加えた。この反応物を密封し、マイクロ波中、30分間、150℃に加熱した。反応混合物をRP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。得られた生成物の画分を合わせ、濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2に溶解し、炭酸水素塩水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で逆抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮することにより、I-37を得た。
ES/MS:367.210[M+H]+。
中間体I-38の調製:
ES/MS:367.210[M+H]+。
中間体I-38の調製:
(1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N-(ピリミジン-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン(I-38):NMP(1.2mL)中の(1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-アミン塩酸塩(75mg、0.23mmol)の溶液に、2,3-ジフルオロピリジン(82mg、0.71mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1.15mmol)を加えた。この反応物を密封し、120℃で4日間加熱した。反応混合物をRP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。得られた生成物の画分を合わせ、濃縮乾固した。残留物をCH2Cl2に溶解し、炭酸水素塩水溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で逆抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮することにより、I-38を得た。
ES/MS:384.349[M+H]+。
中間体I-39の調製:
ES/MS:384.349[M+H]+。
中間体I-39の調製:
1-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸:MeOH(0.15mL)およびTHF(0.3mL)中のメチル1-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(22mg、0.073mmol)の溶液に、水酸化リチウム水溶液(1M、0.15mL、0.15mmol)を加えた。得られた溶液を、室温で3日間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、粗製物を次の工程に使用した。
ES/MS:292.095[M+H]+。
ES/MS:292.095[M+H]+。
1-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド(I-39):DMF(0.3mL)中の1-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(21mg、0.72mmol)の溶液に、メチルアミンのTHF溶液(2M、0.35mL、0.7mmol)、HATU(33mg、0.087mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.57mmol)を加えた。この反応物を室温で1.5時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製することにより、I-39を得た。
ES/MS:305.137[M+H]+。
中間体I-40の調製:
ES/MS:305.137[M+H]+。
中間体I-40の調製:
tert-ブチル(4-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメート(I-40):ジオキサン(1.5mL)中のtert-ブチル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメート(100mg、0.31mmol)の溶液に、2,5-ジブロモ-1,3,4-チアジアゾール(150mg、0.62mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(36mg、0.031mmol)および炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.3mL、0.6mmol)を加えた。得られたスラリーを2分間、アルゴンで脱気し、密封し、マイクロ波中、150℃で2.5時間加熱した。得られた混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固した。粗残留物をDMFに溶解し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、I-40をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:360.003[M+H]+。
中間体I-41の調製:
ES/MS:360.003[M+H]+。
中間体I-41の調製:
N-((1s,4s)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(I-41):DMF(1mL)中の(1s,4s)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(100mg、0.46mmol)のスラリーに、2-ヒドロキシイソ酪酸(60.0mg、0.576mmol)、HATU(190mg、0.5mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.3mmol)を加えた。この反応物を室温で16時間撹拌し、濃縮乾固した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製することにより、I-41を得た。
ES/MS:270.302[M+H]+。
中間体I-42の調製:
ES/MS:270.302[M+H]+。
中間体I-42の調製:
(S)-(1-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール(I-42):テトラヒドロフラン(0.55mL)中のメチル(2S)-1-(5-ブロモ-1,3,4-チオジアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(64.74mg、0.221mmol)の溶液に、塩化リチウム(28.2mg、0.664mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(25.1mg、0.664mmol)を室温で加え、次いで、エタノール(1mL)を加え、この混合物を上記と同じ温度で24時間撹拌した。ここに水(0.5mL)を注意深く加え、この混合物を減圧下で濃縮した。30%~100%のヘキサン/EtOAcを使用するシリカで精製し、次いで、100%MeOHを流した。化合物含有画分を濃縮することにより、I-42を得た。
ES/MS:264.32、266.03[M+H+]。
中間体I-43の調製:
ES/MS:264.32、266.03[M+H+]。
中間体I-43の調製:
(S)-1-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N-メチルピロリジン-2-カルボキサミド(I-43):メタノール(0.650mL)中のメチル(2S)-1-(5-ブロモ-1,3,4-チオジアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキシレート(38.0mg、0.130mmol)の溶液に、室温でメチルアミン塩酸塩(13.2mg、0.195mmol)を加えた。この混合物を、上記と同一温度で24時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)を注意深く加え、この混
合物を10mLのEtOAcで2回抽出し、5mLのブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させた。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、I-43を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES/MS:294.08[M+H+]。
中間体I-44の調製:
合物を10mLのEtOAcで2回抽出し、5mLのブラインで洗浄して、MgSO4で乾燥させた。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより、I-43を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES/MS:294.08[M+H+]。
中間体I-44の調製:
2-ヒドロキシ-2-メチル-N-[4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-ビシクロ[2.1.1]ヘキサニル]プロペンアミド(I-44):DMF(0.5mL)中の粗4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.1.1]ヘキサン-1-アミン;塩酸塩(45.0mg、0.207mmol)および2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパン酸(23.7mg、0.227mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.118mL、0.661mmol)を加え、次いで、DMF(0.5mL)中のHATU(82.5mg、0.217mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、I-44をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:268.2[M+H]+。
中間体I-45の調製:
ES/MS:268.2[M+H]+。
中間体I-45の調製:
tert-ブチル(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメート:4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサ-1-エン-1-イルトリフルオロメタンスルホネート(3.52g、10.2mmol)、1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(3.11g、12.7mmol)、Pd(OAc)2(0.11g、0.51mmol)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(0.37g、1.02mmol)およびK2CO3(2.82g、10.4mmol)を、DME(20mL)および水(10mL)と封管中で合わせ、得られたスラリーをアルゴンで脱気し、次いで、80℃で16時間加熱した。この反応の内容物をEtOAc(70mL)で希釈し、ブライン(1×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。次いで、この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、生成物であるtert-
ブチル(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメートを得た。
ES/MS:258.0(M+H+)。
ブチル(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメートを得た。
ES/MS:258.0(M+H+)。
4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩:EtOH(15mL)中のtert-ブチル(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメート(0.23g、0.75mmol)の懸濁液を、アルゴンおよび真空で脱気した。Pd/C(10%、91mg、0.086mmol)を加え、この混合物をH2のバルーンを備えて一晩撹拌した。この反応物をセライトプラグで濾過し、EtOAcでリンスし、濾液を濃縮することにより、tert-ブチル(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)カルバメートを得て、これは、定量的収率であると仮定して、さらに精製することなく、進めた。DCM(6mL)中のtert-ブチル(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)カルバメート(0.24g、0.75mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4.0M、3mL、12mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濃縮乾固することにより、4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(I-9)を得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES/MS:216.1(M+H+)。
ES/MS:216.1(M+H+)。
2-ブロモ-N-((1r,4r)-4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)ピリジン-4-アミン:NMP(7mL)中の2-ブロモ-4-フルオロピリジン(0.23g、1.29mmol)の溶液に、4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(0.38g、1.51mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.70mL、4.02mmol)を加えた。得られた混合物を、マイクロ波中、160℃で1時間加熱し、その後、反応の内容物をEtOAcで希釈し、5%LiCl水溶液で3回洗浄し、乾燥させ、濃縮することにより、粗残留物を得て、これを順相SiO2クロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン)によって精製することにより、シスおよびトランス生成物の両方を得た。トランス生成物2-ブロモ-N-((1r,4r)-4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)ピリジン-4-アミンを単離し、進めた。
ES/MS:371.3、373.0(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62
(s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (t, J = 60.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.33 (dtd, J = 11.3, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 1.64 - 1.44 (m, 2H), 1.44 -
1.16 (m, 2H).
ES/MS:371.3、373.0(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62
(s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (t, J = 60.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.33 (dtd, J = 11.3, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 1.64 - 1.44 (m, 2H), 1.44 -
1.16 (m, 2H).
7-(5-ブロモ-4-(((1r,4r)-4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-45):2-ブロモ-N-((1r,4r)-4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)ピリジン-4-アミンを中間体I-2の調製の工程2~3に記載されているものと同じ方法で、最終中間体7-(5-ブロモ-4-(((1r,4r)-4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-45)へと作り上げた。
ES/MS:512.14(M+H+)。
実施例手順および化合物実施例
ES/MS:512.14(M+H+)。
実施例手順および化合物実施例
以下の化合物を、本明細書における手順で、適切な出発原料および必要に応じて保護基化学を使用して作製した。
手順7:実施例5:
7-(5-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例5)
7-(5-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例5)
(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール:THF(0.5mL)中のメチル5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート(50.0mg、0.16mmol)の溶液に、水素化ホウ素リチウム(THF中2M、80μL、0.16mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で15分間撹拌し、次いで数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノールを得た。
ES/MS:285.1[M+H+]。
ES/MS:285.1[M+H+]。
7-(5-(5-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例5):1,4-ジオキサン(0.4mL)中の(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)メタノール(15.3mg、0.054mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8)(20.2mg、0.075mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11.0mg、0.013mmol)および炭酸ナトリウム(水中2N、54μL、0.11mmol)の溶液に、60秒間、アルゴンを吹き付け、次いで、マイクロ波用反応器中、125℃で20分間加熱した。冷却したら、この反応混合物を濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、最終化合物である実施例5を得た。
ES/MS:392.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.30 (hept, J
= 6.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順4:実施例6:
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(実施例6)
ES/MS:392.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.30 (hept, J
= 6.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順4:実施例6:
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(実施例6)
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(実施例6):1,4-ジオキサン(1.2mL)およびDMF(0.4mL)中の7-(5-ブロモ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-2)(42.0mg、0.12mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(60.5mg、0.24mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(8.4mg、0.012mmol)および酢酸カリウム(36.0mg、0.37mmol)の溶液に、60秒間、アルゴンを吹き付け、次いで、マイクロ波用反応器中、120℃で20分間加熱した。この反応混合物を冷却し、粗混合物に、N-(1-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド(I-4、28.7mg、0.094mmol)、XPhos Pd G3(8.4mg、0.0099mmol)、リン酸三カリウム(75.1mg、0.35mmol)、DME(1.3mL)および水(0.18mL)を加えた。この反応混合物に60秒間、アルゴンを吹き付け、次いで、マイクロA波用反応器中、120℃で30分間加熱した。冷却したら、この反応混合物を濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、最終化合物である実施例6を得た。
ES/MS:502.3[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.75 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ES/MS:502.3[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.75 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順5:実施例16:
(S)-7-(5-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例16)
(S)-7-(5-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例16)
(S)-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノネア((S)-(5-(6-chloro-4-(isopropylamino)pyridin-3-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl)(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methanonea):MeOH(0.5mL)中のメチル5-(6-
クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート(50.0mg、0.16mmol)の溶液に、(S)-3-ヒドロキシピロリジン(13μL、0.16mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、(S)-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノネアを得た。
ES/MS:368.1[M+H+]。
クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート(50.0mg、0.16mmol)の溶液に、(S)-3-ヒドロキシピロリジン(13μL、0.16mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、(S)-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノネアを得た。
ES/MS:368.1[M+H+]。
(S)-7-(5-(5-(3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例16):1,4-ジオキサン(0.57mL)中の(S)-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)メタノネア(25.0mg、0.068mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(22.0mg、0.082mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(14.0mg、0.017mmol)および炭酸ナトリウム(水中2N、68μL、0.14mmol)の溶液に、60秒間、アルゴンを吹き付け、次いで、マイクロ波用反応器中、125℃で20分間加熱した。冷却したら、この反応混合物を濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、最終化合物である実施例16を得た。
ES/MS:475.3[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 3.0, 2.1 Hz, 0H), 4.54 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.11 (m, 3H), 3.86 (dt, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 2
H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ES/MS:475.3[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 3.0, 2.1 Hz, 0H), 4.54 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.11 (m, 3H), 3.86 (dt, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 2
H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順1:実施例24:
N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジ
ン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(実施例24)
N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジ
ン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(実施例24)
N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(実施例24):バイアルに、7-(5-ブロモ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-2)(35mg、0.098mmol)、N-((1r,4r)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(I-1)(32mg、0.14mmol)、Pd(OAc)2(5.5mg、0.024mmol)、Xantphos(28.5mg、0.049mmol)、ヨウ化銅(I)(9.4mg、0.049mmol)および炭酸セシウム(64mg、0.197mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(0.5mL)を加え、この混合物を1分間、アルゴンで脱気した。バイアルを密封し、105℃で2時間撹拌した。その後、バイアルを冷却し、粗製物質をDMF(0.5mL)で希釈した。この混合物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例24をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:501.3(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.83 -
3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.33 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (qd, J = 13.0, 3.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 8H).
手順9:実施例25:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例25)
ES/MS:501.3(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.83 -
3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.33 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (qd, J = 13.0, 3.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 8H).
手順9:実施例25:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例25)
N’-アセチル-6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ニコチノヒドラジド:DMF(1.8mL)中の6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ニコチン酸(0.2g、0.93mmol)、アセトヒドラジド(138.05mg、1.86mmol)、HATU(425.1mg、1.12mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41ml、2.33mmol)の溶液を室温で18時間撹拌した。この反応溶液を酢酸エチルに希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で3回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、N’-アセチル-6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ニコチノヒドラジドを得た。
ES/MS:271.279[M+H+]。
ES/MS:271.279[M+H+]。
2-クロロ-N-イソプロピル-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン:1,4-ジオキサン(2.3mL)中のN’-アセチル-6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-カルボヒドラジド(0.13g、0.46mmol)およびLawesson試薬(0.21g、0.51mmol)の懸濁液をアルミニウム製加熱ブロック中、80℃で18時間加熱した。粗反応混合物を順相シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、2-クロロ-N-イソプロピル-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミンを得た。
ES/MS:269.145[M+H+]。
ES/MS:269.145[M+H+]。
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例25):1,4-ジオキサン(0.6mL)中の2-クロロ-N-イソプロピル-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(0.03g、0.13mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8)(0.05g、0.18mmol)、ジクロロ1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)(0.02g、0.02mmol)および炭酸ナトリウム溶液(水性、2M、0.13ml)の混合物を2分間、N2で脱気し、次いで、マイクロ波用反応器中、20分間、80度で加熱した。粗反応物をRP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製し、順相シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ジクロロメタン)によってさらに精製することにより、7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例25)を得た。
ES/MS:376.265[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.10 (t,
J = 5.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 0H), 5.34 (s, 1H), 4.04 (s, 0H), 2.82
(d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 1.29 (s, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H).
手順8:実施例26:
7-(5-(5-(2-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例26)
ES/MS:376.265[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.10 (t,
J = 5.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 0H), 5.34 (s, 1H), 4.04 (s, 0H), 2.82
(d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 1.29 (s, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H).
手順8:実施例26:
7-(5-(5-(2-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例26)
7-(5-(5-(2-アミノエチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例26):1,4-ジオキサン(0.25mL)中のtert-ブチル(2-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチル)カルバメート(実施例31)(手順1に記載されているとおりに得た)(4.6mg、0.0091mmol)の溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、11.0μL、0.046mmol)を加えた。この反応混合物を30分間、30℃に加熱し、次いで、真空中で濃縮し、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、最終化合物である実施例26を得た。ES/MS:405.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.82 - 8.63 (m, 3H), 8.07 (d, J
= 5.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.4 Hz,
1H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.82 - 8.63 (m, 3H), 8.07 (d, J
= 5.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.4 Hz,
1H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順2:実施例29:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(ピロリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例29)
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(ピロリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例29)
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(ピロリジン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例29):(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)ボロン酸(I-3)(トリフルオロ酢酸塩として)(10mg、0.023mmol)、2-ブロモ-5-ピロリジン-1-イル-1,3,4-チアジアゾール(6mg、0.025mmol)、Pd(OAc)2(1mg、0.0046mmol)、Xantphos(5.3mg、0.0092mmol)および炭酸セシウム(22.5mg、0.069mmol)を含有するマイクロ波用バイアルに、1,4-ジオキサン(0.5mL)を加えた。この混合物を1分間、アルゴンで脱気し、密封し、マイクロ波条件下、150℃で20分間加熱した。その後、バイアルを冷却し、粗製物質をDMF(0.5mL)で希釈した。この混合
物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例29をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:341.3(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.67 -
3.60 (m, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 6H).
手順6:実施例30:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例30)
物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例29をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:341.3(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.67 -
3.60 (m, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 6H).
手順6:実施例30:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例30)
2-クロロ-N-イソプロピル-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン:1,4-ジオキサン(2.0mL)中のメチル5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート(50.0mg、0.16mmol)の溶液に、炭酸カリウム(水中2.4M、0.20mL、0.48mmol)を加えた。この反応混合物を、110℃で2時間加熱した。この反応物を濃縮し、水とEtOAcとに分配した。有機層を単離し、水層を、追加の2回分のEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、2-クロロ-N-イソプロピル-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミンを得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES/MS:255.1[M+H+]。
ES/MS:255.1[M+H+]。
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例30):1,4-ジオキサン(1.0mL)中の2-クロロ-N-イソプロピル-5-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-4-アミン(32.0mg、0.13mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8)(40.3mg、0.15mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25.0mg、0.031mmol)および炭酸ナトリウム(水中2N、125μL、0.14mmol)の溶液に、60秒間、アルゴンを吹き付け、次いで、マイクロ波用反応器中、125℃で20分間加熱した。冷却したら、この反応混合物を濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、最終化合物である実施例30を得た。
ES/MS:362.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (hept, J
= 6.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順3:実施例31:
7-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例31)
ES/MS:362.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (hept, J
= 6.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順3:実施例31:
7-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例31)
メチル4-(2-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ニコチノイル)ヒドラジニル)-4-オキソブタノエート:ジクロロメタン(dichoromethane)(100mL)中の公知化合物である6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ニコチノヒドラジド(2g、8.75mmol)の溶液に、トリエチルアミン(3.66mL、26.2mmol)を加え、この反応物を0℃に冷却した。この反応物に、メチル4-クロロ-4-オキソブタノエート(1.72mL、14mmol)を滴下添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。その後に、飽和NaHCO3水溶液を加え、これらの層を分離した。有機層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/EtOAc)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:343.4[M+H]+。
ES/MS:343.4[M+H]+。
メチル3-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロパノエート:THF(50mL)中のメチル4-(2-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ニコチノイル)ヒドラジニル)-4-オキソブタノエート(710mg、2.07mmol)の溶液に、Lawesson試薬(1.68g、4.14mmol)を1回で加え、この反応物を90分間、還流して撹拌した。その後に、この反応物を冷却し、この混合物をEtOAcで希釈し、有機物を50%(体積基準)NaHCO3水溶液で2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:341.3[M+H]+。
ES/MS:341.3[M+H]+。
4-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-メチルブタン-2-オール:メチル3-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロパノエート(216mg、0.63mmol)を含むフラスコにN2下、THF(7mL)を加え、この反応物を0℃に冷却した。この反応物に臭化メチルマグネシウム(Et2O中3M溶液、1.48mL、4.44mmol)を滴下添加し、この反応物を0℃で30分間撹拌した。その後、飽和NH4Cl水溶液を滴下添加することによって反応をクエンチし、混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで1回洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:341.2[M+H]+。
ES/MS:341.2[M+H]+。
7-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例31):マイクロ波用バイアルに4-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-メチルブタン-2-オール(50mg、0.15mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8)(55mg、0.21mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(21.8mg、0.029mmol)を加えた。このバイアルに、DME(1.0mL)および炭酸ナトリウム(水中2M溶液、0.15mL、0.29mmol)を加えた。この混合物を1分間、アルゴンで脱気し、密封し、マイクロ波条件下、120℃で20分間加熱した。その後、バイアルを冷却し、この混合物を真空下で濃縮した。この粗製物質をDMF(1mL)で希釈した。この混合物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例31をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:448.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (s, 6H).
ES/MS:448.5[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (s, 6H).
N-((1r,4r)-4-(5-(6-(2-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(実施例50):tert-ブチル((1S,2R)-2-((7-(5-(5-((1r,4r)-4-アセトアミドシクロヘキシル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(適切な3-ブロモ-ピリジンおよびチアジアゾールから手順1に記載されているとおりに調製した)(39.1mg、0.057mmol)をトリフルオロ酢酸(1.0mL)に溶解し、5分間、室温で撹拌した。この反応物を濃縮し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例50をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:589.82(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.74
(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.33 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.31 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.10 (d, J =
12.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.65 (m, 13H), 1.67 - 1.36 (m, 9H).
ES/MS:589.82(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.74
(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.33 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.31 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.10 (d, J =
12.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.65 (m, 13H), 1.67 - 1.36 (m, 9H).
手順11:実施例53:
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(実施例53)
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(実施例53)
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド:マイクロ波用バイアルにN-((1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(200mg、0.60mmol)、2-クロロ-4-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(171mg、0.66mmol)、酢酸パラジウム(II)(20.3mg、0.091mmol)、Xantphos(105mg、0.18mmol)および炭酸セシウム(590mg、0.18mmol)を投入した。ジオキサン(3.0mL)を加え、この反応混合物を60秒間、アルゴンをバブリングすることにより脱気した。このバイアルを密封し、マイクロ波用反応器中、120℃で20分間、撹拌しながら加熱した。冷却した反応混合物を、EtOAcを用いてセライトのパッドで濾過し、真空中で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
(R)-2-((5-(5-((1R,5S,8S)-8-アセトアミド-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)プロパンアミド:ブチロニトリル(3.0mL)中の粗N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-クロロ-4-フルオロピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(231mg、0.60mmol)の溶液に、D-アラニンアミド塩酸塩(90.3mg、0.73mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.47mL、2.7mmol)を加えた。この反応物を、130℃で45分間加熱した。冷却した反応物を真空中で濃縮し、さらに精製することなく使用した。
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(6-クロロ-4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド:THF(3.0mL)中の粗(R)-2-((5-(5-((1R,5S,8S)-8-アセトアミド-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)プロパンアミド(272mg、0.60mmol)の溶液を0℃に冷却した。この溶液に、ピリジン(0.24mL、3.0mmol)および無水トリフルオロ酢酸(0.13mL、0.91mmol)を加えた。こ
の反応物を撹拌しながら室温まで25分間温めた。この反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:432.61(M+H+)
の反応物を撹拌しながら室温まで25分間温めた。この反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:432.61(M+H+)
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(実施例53):マイクロ波用バイアルに、N-((1R,5S,8S)-3-(5-(6-クロロ-4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(84.0mg、0.19mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(中間体I-8、78.5mg、0.29mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(28.9mg、0.039mmol)を投入した。このフラスコに、DME(4.0mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.39mL、0.78mmol)を加えた。この反応混合物に60秒間、アルゴンをバブリングすることによって脱気した。このバイアルを密封し、マイクロ波用反応器中、120℃で15分間、撹拌しながら加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例53をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:539.38(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 5H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H).
ES/MS:539.38(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 5H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H).
手順12:実施例61:
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(6-(2-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(実施例61)
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(6-(2-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(実施例61)
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(6-(2-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-7-イル)-4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アセトアミド(実施例61):DCM(1.0mL)中のtert-ブチル((1S,2R)-2-((7-(5-(5-((1R,5S,8S)-8-アセトアミド-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(I-8の代わりに適切なボロン酸エステルを使用して、実施例P-GJB2に記載されているとおりに合成した)(25.2mg、0.035mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL、7.0mmol)を加えた。この反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製ことにより、生成物である実施例61をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:627.53(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02
(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J =
4.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 6H), 1.93
- 1.72 (m, 8H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 1H).
ES/MS:627.53(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02
(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J =
4.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 6H), 1.93
- 1.72 (m, 8H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 1H).
手順13:実施例72:
(R)-N-(4-(5-(4-((1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アセトアミド(実施例72)
(R)-N-(4-(5-(4-((1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アセトアミド(実施例72)
(R)-2-((2-クロロ-5-ヨードピリジン-4-イル)アミノ)プロペンアミ
ド:NMP(30.0mL)中の2-クロロ-4-フルオロ-5-ヨード-ピリジン(3.50g、13.6mmol)およびD-アラニンアミド塩酸塩(4.23g、68.0mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.8mL、68.0mmol)を加えた。この反応混合物を150℃まで一晩加熱し、次いで冷却し、水(125mL)で希釈した。この溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、得られた固体を吸引濾過によって単離し、水で洗浄し、高真空により乾燥させた。粗固体をさらに精製することなく使用した。
ES/MS:326.24(M+H+)
ド:NMP(30.0mL)中の2-クロロ-4-フルオロ-5-ヨード-ピリジン(3.50g、13.6mmol)およびD-アラニンアミド塩酸塩(4.23g、68.0mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.8mL、68.0mmol)を加えた。この反応混合物を150℃まで一晩加熱し、次いで冷却し、水(125mL)で希釈した。この溶液を室温で2時間撹拌し、次いで、得られた固体を吸引濾過によって単離し、水で洗浄し、高真空により乾燥させた。粗固体をさらに精製することなく使用した。
ES/MS:326.24(M+H+)
(R)-2-((5-(5-(4-アセトアミドビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)プロパンアミド:適切なカップリングパートナーを使用して、手順1におけるプロトコールに従い、(R)-2-((5-(5-(4-アセトアミドビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-クロロピリジン-4-イル)アミノ)プロパンアミドを調製した。
ES/MS:449.28(M+H+)
ES/MS:449.28(M+H+)
(R)-N-(4-(5-(6-クロロ-4-((1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アセトアミド:手順11の工程3におけるプロトコールに従い、(R)-N-(4-(5-(6-クロロ-4-((1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アセトアミドを調製した。
ES/MS:431.33(M+H+)
ES/MS:431.33(M+H+)
(R)-N-(4-(5-(4-((1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アセトアミド(実施例72):適切なカップリングパートナーを使用して、手順11の工程4におけるプロトコールに従い実施例72を調製し、実施例72をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:538.39(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 6H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H).
ES/MS:538.39(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 6H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H).
手順14:実施例83:
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド(実施例
83)
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド(実施例
83)
tert-ブチル(1-(2-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ニコチノイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)カルバメート:DMF(0.5mL)中の6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ニコチノヒドラジド(123mg、0.54mmol)、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(175mg、0.65mmol)およびHATU(215mg、0.57mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.72mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過により単離し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:482.67(M+H+)。
ES/MS:482.67(M+H+)。
tert-ブチル(1-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)カルバメート:THF(6.0mL)中のtert-ブチル(1-(2-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ニコチノイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)カルバメート(240mg、0.50mmol)の溶液に、65℃でLawesson試薬(302mg、0.75mmol)を加えた。反応混合物を65℃で15分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:480.80(M+H+)。
ES/MS:480.80(M+H+)。
N-(1-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド:tert-ブチル(1-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)カルバメート(152mg、0.32mmol)をHCl(ジオキサン中4M、0.8mL、3.17mmol)に懸濁し、40℃で2時間、撹拌しながら加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮した。得られた残留物をDCM(2.0mL)に懸濁した。この懸濁液に、トリエチルアミン(
60μL、0.43mmol)および無水酢酸(11.2μL、0.12mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:422.32(M+H+)。
60μL、0.43mmol)および無水酢酸(11.2μL、0.12mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:422.32(M+H+)。
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド(実施例83):適切なカップリングパートナーを使用して、手順11の工程4におけるプロトコールに従い実施例83を調製し、実施例83をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:529.36(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 3H), 2.59 -
2.24 (m, 6H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ES/MS:529.36(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 3H), 2.59 -
2.24 (m, 6H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順15:実施例88:
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド(実施例88)
N-(1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)アセトアミド(実施例88)
2-((1,2-trans)-2-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)プロパン-2-オール:THF(0.5mL)中のメチル(1,2-trans)-2-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブタン-1-カルボキシレート(適切なカルボン酸を使用して、手順14の工程1および2におけるプロトコールに従い調製した)(100mg、0.24mmol)の溶液に、0℃で臭化メチルマグネシウム(ジエチルエーテル中3M、0.12mL、0.37mmol)を加えた。この反応混合物を撹拌しながら30分間かけて室温まで温め、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。この反応物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過により単離し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:411.45、413.19(M+H+)。
ES/MS:411.45、413.19(M+H+)。
7-(5-(5-((1,2-trans)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例88):適切なカップリングパートナーを使用して、手順11の工程4におけるプロトコールに従い実施例88を調製し、実施例88をトリフルオロ酢酸塩として、トランス
立体異性体の混合物として得た。
ES/MS:474.36(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.90
(m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
立体異性体の混合物として得た。
ES/MS:474.36(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.90
(m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).
手順16:実施例90:
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(実施例90)
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(実施例90)
tert-ブチル((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバメート:tert-ブチル((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバメートを、手順11の工程4におけるプロトコールに従い、tert-ブチル((1R,5S,8s)-3-(5-(6-クロロ-
4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバメート(工程1において適切な2-ブロモ-チアジアゾール、および工程2において適切なアミンを使用して、手順11の工程1および2におけるプロトコールに従い調製した)から調製した。
ES/MS:586.59(M+H+)。
4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバメート(工程1において適切な2-ブロモ-チアジアゾール、および工程2において適切なアミンを使用して、手順11の工程1および2におけるプロトコールに従い調製した)から調製した。
ES/MS:586.59(M+H+)。
7-(5-(5-((1R,5S,8s)-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル塩酸塩:1,4-ジオキサン(1.0mL)中のtert-ブチル((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバメート(180mg、0.31mmol)の溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、0.77mL、3.1mmol)を加えた。この反応混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで、濃縮し、精製することなく使用した。
ES/MS:486.60(M+H+)。
ES/MS:486.60(M+H+)。
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-ヒドロキシプロパンアミド(実施例90):DMF(0.5mL)中の7-(5-(5-((1R,5S,8s)-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル塩酸塩(12.0mg、0.023mmol)および(R)-2-ヒドロキシプロパン酸(2.7mg、0.03mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20.5μL、0.12mmol)を加えた。この溶液にDMF(0.5mL)中のHATU(13.1mg、0.035mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例90をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:558.42(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ES/MS:558.42(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
手順17:実施例96:
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(実施例96)
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(実施例96)
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-メチルピペラジン-1-カルボキサミド(実施例96):DMF(0.5mL)中の7-(5-(5-((1R,5S,8s)-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル塩酸塩(手順16におけるプロトコールに従い合成した)(12.0mg、0.023mmol)の懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(20.5μL、0.12mmol)を加えた。得られた溶液に、DMF(0.5mL)中の塩化4-メチルピペラジン-1-カルボニル塩酸塩(6.0mg、0.030mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.2μL、0.046mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例96をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:612.35(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 4H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).さらなるピークは溶媒により不明瞭。
ES/MS:612.35(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 4H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).さらなるピークは溶媒により不明瞭。
手順18:実施例104:
4-アセチル-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(実施例104)
4-アセチル-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(実施例104)
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド塩酸塩:tert-ブチル4-(((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバモイル)ピペラジン-1-カルボキシレート(適切なカップリングパートナーを使用して、手順2におけるプロトコールに従い合成)(130mg、0.19mmol)をHClの溶液(1,4-ジオキサン中4M、0.93mL、3.73mmol)中、40℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた固体を精製することなく使用した。
ES/MS:598.42(M+H+)
ES/MS:598.42(M+H+)
4-アセチル-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(実施例104):DMF中の粗N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド塩酸塩(10.0mg、0.016mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(8.8μL、0.063mmol)、次いで無水酢酸(1.8μL、0.019mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例104をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:640.41(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 6H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ES/MS:640.41(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 6H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順19:実施例107:
7-(5-(5-(6-(2-((ジメチル(オキソ)-16-スルファニリデン)アミノ)アセチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例107)
7-(5-(5-(6-(2-((ジメチル(オキソ)-16-スルファニリデン)アミノ)アセチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例107)
7-(5-(5-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール(1.9mL、17.9mmol)中のtert-ブチル3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-カルボキシレート(適切なカップリングパートナーを使用して、手順2におけるプロトコールに従い合成した)(153mg、0.28mmol)の溶液を、マイクロ波用反応器中、150℃で30分間加熱した。冷却した反応物を真空中で濃縮することにより、所望の生成物を得て、これを精製することなく使用した。
ES/MS:458.45(M+H+)
ES/MS:458.45(M+H+)
7-(5-(5-(6-(2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)アセチル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例107):DMF(0.5mL)中の粗7-(5-(5-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(15.0mg、0.033mmol)および2-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)酢酸(6.4mg、0.043mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(23μL、0.13mmol)を加え、次いで、DMF(0.5mL)中のHATU(18.7mg、0.049mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例107をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:591.31(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (p, J =
6.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 32.3, 11.3 Hz, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 3.02 (s, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 1.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順20:実施例108:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例108)
ES/MS:591.31(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (p, J =
6.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 32.3, 11.3 Hz, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 3.02 (s, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 1.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順20:実施例108:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例108)
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(6-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン
-3-カルボニトリル(実施例108):DMF(0.5mL)中の粗7-(5-(5-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(手順19に記載されているとおりに合成した)(15mg、0.033mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.7μL、0.066mmol)、DMF(0.5mL)中の塩化4-メチルピペラジン-1-カルボニル塩酸塩(8.5mg、0.43mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.7μL、0.066mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例108をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:584.46(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 3H), 4.20 - 3.0 (br m, 8H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 1.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J
= 6.4 Hz, 6H).
-3-カルボニトリル(実施例108):DMF(0.5mL)中の粗7-(5-(5-(3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(手順19に記載されているとおりに合成した)(15mg、0.033mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.7μL、0.066mmol)、DMF(0.5mL)中の塩化4-メチルピペラジン-1-カルボニル塩酸塩(8.5mg、0.43mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(11.7μL、0.066mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例108をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:584.46(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 3H), 4.20 - 3.0 (br m, 8H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 1.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J
= 6.4 Hz, 6H).
手順21:実施例116:
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(実施例116)
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(実施例116)
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(実施例116):DMF(1.0mL)中の粗N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド塩酸塩(20.0mg、0.032mmol)の懸濁液に、3-オキセタノン(9.1mg、0.13mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(33.4mg、0.16mmol)および酢酸(9.0μL、0.16mmol)を加えた。この反応混合物を室温で90分間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例116をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:654.43(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 2H), 4.82 -
4.76 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.18 - 3.08
(m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H),
1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ES/MS:654.43(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 2H), 4.82 -
4.76 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.18 - 3.08
(m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H),
1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順22:実施例120:
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(実施例120)
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(実施例120)
tert-ブチル(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジア
ゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート:tert-ブチル(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメートを、手順14の工程4におけるプロトコールに従い、tert-ブチル(4-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(適切なカルボン酸を使用して、手順14の工程1および2におけるプロトコールに従い合成した)から合成した。
ES/MS:585.62(M+H+)
ゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート:tert-ブチル(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメートを、手順14の工程4におけるプロトコールに従い、tert-ブチル(4-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(適切なカルボン酸を使用して、手順14の工程1および2におけるプロトコールに従い合成した)から合成した。
ES/MS:585.62(M+H+)
7-(5-(5-(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール中のtert-ブチル(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメートの溶液をマイクロ波用反応器中、150℃で90分間加熱した。冷却した反応混合物を濃縮することにより、所望の生成物を得て、これを精製することなく使用した。
ES/MS:485.47(M+H+)
ES/MS:485.47(M+H+)
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(実施例120):DMF(0.5mL)中の粗7-(5-(5-(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(10.0mg、0.021mmol)および2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸(2.8mg、0.027mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(14.7μL、0.083mmol)、次いで、DMF(0.5mL)中のHATU(11.8mg、0.031mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例120をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:571.49(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 12H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.34 (s, 6H).
ES/MS:571.49(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 12H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.34 (s, 6H).
手順23:実施例123:
1-アセチル-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(実施例123)
1-アセチル-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(実施例123)
7-(5-(5-((1R,5S,8s)-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル塩酸塩:tert-ブチル((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバメート(適切なカップリングパートナーを使用して、手順2におけるプロトコールに従い合成)(451mg、0.77mmol)をHCl(1,4
-ジオキサン中4M、3.9mL、15.4mmol)とともに、40℃で1時間撹拌した。冷却した反応物を真空中で濃縮することにより、所望の生成物を得て、これを精製することなく使用した。
ES/MS:486.38(M+H+)
-ジオキサン中4M、3.9mL、15.4mmol)とともに、40℃で1時間撹拌した。冷却した反応物を真空中で濃縮することにより、所望の生成物を得て、これを精製することなく使用した。
ES/MS:486.38(M+H+)
tert-ブチル4-(((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート:DMF(0.5mL)中の粗7-(5-(5-((1R,5S,8s)-8-アミノ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル塩酸塩(50.0mg、0.096mmol)および1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(65.9mg、0.29mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルアミン(0.21mL)、次いで、DMF(0.5mL)中のHATU(142mg、0.37mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで水とEtOAcとに分配した。水層を、追加の2回分のEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過により単離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:697.54(M+H+)。
ES/MS:697.54(M+H+)。
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド:1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-プロパノール(2.0mL、19.4mmol)中のtert-ブチル4-(((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(135mg、0.19mmol)の溶液をマイクロ波用反応器中、140℃で75分間加熱した。冷却した反応物を濃縮することにより、所望の生成物を得て、これを精製することなく使用した。
ES/MS:697.39(M+H+)。
ES/MS:697.39(M+H+)。
1-アセチル-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(実施例123):DMF(1.0mL)中の粗N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(10.0mg、0.017mmol)の溶液に、トリエチルアミン(7.0μL、0.050mmol)、次いで無水酢酸(2.0μL、0.022mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例123をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:639.46(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.9
0 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.92
(m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.23 -
3.10 (m, 1H), 2.68 (td, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H),
1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.58 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順24:実施例124:
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(実施例124)
ES/MS:639.46(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.9
0 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.92
(m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.23 -
3.10 (m, 1H), 2.68 (td, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H),
1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.58 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順24:実施例124:
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(実施例124)
N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(実施例124):DMF(1.0mL)中の粗N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド(10.0mg、0.017mmol)および3-オキセタノン(4.8mg、0.067mmol)の溶液に、酢酸(4.8μL、0.084mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(17.8mg、0.084mmol)を加えた。この反応混合物を40℃で30分間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例124をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:653.42(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.29 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H),
2.45 (s, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 7H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (d,
J = 6.4 Hz, 6H).さらなるピークは溶媒により不明瞭。
ES/MS:653.42(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.29 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H),
2.45 (s, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 7H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (d,
J = 6.4 Hz, 6H).さらなるピークは溶媒により不明瞭。
手順25:実施例129:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例129)
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例129)
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-(ピペリジン-4-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例129):tert-ブチル4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(手順1により調製)(40mg、0.061mmol)を含む丸底フラスコに、1,4-ジオキサン(7mL)およびメタノール(1.5mL)を加えた。HCl(ジオキサン中4.0M、1mL)を加え、この反応物を50℃で2時間撹拌した。次いで、この反応物を減圧下で濃縮し、粗製物質をDMFに溶解し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例129をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:445.530(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 3.84 -
3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.26 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.4
Hz, 6H).
ES/MS:445.530(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 3.84 -
3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.26 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.4
Hz, 6H).
手順26:実施例132:
±7-(5-(5-(trans-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例132)
±7-(5-(5-(trans-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例132)
±メチルtrans-2-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート:バイアルに、7-(5-ブロモ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-2)(60mg、0.168mmol)、(±)メチルtrans-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-20)(47mg、0.253mmol)、Pd(OAc)2(9.5mg、0.042mmol)、Xantphos(49mg、0.084mmol)、ヨウ化銅(I)(16mg、0.084mmol)および炭酸セシウム(165mg、0.5mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(1mL)を加え、この混合物を1分間、アルゴンで脱気した。バイアルを密封し、105℃で2時間撹拌した。その後、バイアルを冷却し、粗製物質をDMF(0.5mL)で希釈した。この混合物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。精製物質をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
ES/MS:460.550(M+H+)
ES/MS:460.550(M+H+)
±7-(5-(5-(trans-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例132):THF(2mL)中の±メチルtrans-2-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(40mg、0.087mmol)の溶液に、-78℃でメチルリチウム(エーテル中1.6M、0.16mL、0.26mmol)を滴下添加した。この反応を-78℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加してクエンチし、次いで、ゆっくりと室温まで温めた。この反応物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例132をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:460.413(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 9.3, 6.7, 4.6 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 7H), 1.43 - 1.28 (m, 7H).
ES/MS:460.413(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 9.3, 6.7, 4.6 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 7H), 1.43 - 1.28 (m, 7H).
手順30:実施例136:
7-(5-(5-(trans-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(±実施例136):
7-(5-(5-(trans-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(±実施例136):
メチルtrans-2-(5-(6-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート:バイアルに、2-クロロ-5-ヨード-N-(オキセタン-3-イル)ピリジン-4-アミン(I-34の工程1において合成)(60mg、0.0.19mmol)、(±)メチルtrans-2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(1-20)(40mg、0.213mmol)、Pd(OAc)2(8.7mg、0.039mmol)、Xantphos(45mg、0
.077mmol)、ヨウ化銅(I)(15mg、0.077mmol)および炭酸セシウム(189mg、0.58mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(1mL)を加え、この混合物を1分間、アルゴンで脱気した。バイアルを密封し、105℃で90分間撹拌した。その後、バイアルを冷却し、粗製物質をDMF(0.5mL)で希釈した。この混合物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。精製物質をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
ES/MS:367.290(M+H+)
.077mmol)、ヨウ化銅(I)(15mg、0.077mmol)および炭酸セシウム(189mg、0.58mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(1mL)を加え、この混合物を1分間、アルゴンで脱気した。バイアルを密封し、105℃で90分間撹拌した。その後、バイアルを冷却し、粗製物質をDMF(0.5mL)で希釈した。この混合物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。精製物質をEtOAcに溶解し、飽和NaHCO3水溶液で中和した。層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
ES/MS:367.290(M+H+)
2-(trans-2-(5-(6-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)プロパン-2-オール:THF(10mL)中のメチルtrans-2-(5-(6-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(80mg、0.218mmol)の溶液に、-78℃でメチルリチウム(エーテル中1.6M、0.2mL、0.33mmol)を滴下添加し、この反応物を-78℃で5分間撹拌した。この反応を-78℃で1mLの飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下添加してクエンチし、次いで、ゆっくりと室温まで温めた。この反応物を水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いでMeOH/EtOAc)によって精製することにより、生成物を得た。
ES/MS:367.195(M+H+)
ES/MS:367.195(M+H+)
7-(5-(5-(trans-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(±P-SEA6):マイクロ波用バイアルに、2-(trans-2-(5-(6-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロプロピル)プロパン-2-オール(50mg、0.136mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8、51.3mg、0.191mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(20mg、0.027mmol)を投入した。このフラスコに、1,4-ジオキサン(1.0mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.136mL、0.27mmol)を加えた。この反応混合物に30秒間、アルゴンをバブリングすることによって脱気した。このバイアルを密封し、マイクロ波用反応器中、120℃で20分間、撹拌しながら加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である±実施例136をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:474.503(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 2H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 5.37 - 5.13 (m, 3H), 4.82 (dd, J = 6.7, 5.3 Hz, 2H), 2.65 (dt, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 9.3, 6.7,
4.6 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J = 8.8, 6.8, 4.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 7H).
ES/MS:474.503(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 2H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 5.37 - 5.13 (m, 3H), 4.82 (dd, J = 6.7, 5.3 Hz, 2H), 2.65 (dt, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 9.3, 6.7,
4.6 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J = 8.8, 6.8, 4.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 7H).
単一異性体は、キラルな超臨界流体クロマトグラフィー分離によって単離した。
手順27:実施例148:
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例148)
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例148)
N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例148):(R)-(4-((1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)ボロン酸(トリフルオロ酢酸塩として)(25mg、0.056mmol)、N-((1R,5S,8s)-3-(5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)シクロプロパンカルボキサミド(20mg、0.056mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.8mg、0.014mmol)を含有するバイアルに、1,4-ジオキサン(1mL)および炭酸ナトリウム(2M水性、0.085mL、0.17mmol)を加えた。この混合物を30秒間、アルゴンで脱気し、密封し、120℃で1時間加熱した。その後、バイアルを冷却し、粗製物質をDMF(0.5mL)で希釈した。この混合物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例148をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:565.573(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.27 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.84 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 3H
), 0.88 (dt, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 0.79 (dt, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H).
ES/MS:565.573(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.27 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.84 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 3H
), 0.88 (dt, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 0.79 (dt, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H).
手順28:実施例195および196:
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド(実施例195および196)
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド(実施例195および196)
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-
4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド(実施例195および196):バイアルに、7-(5-ブロモ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(30mg、0.081mmol)、N-(4-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(I-31)(40mg、0.162mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg、0.02mmol)、Xantphos(23.5mg、0.04mmol)、ヨウ化銅(I)(7.7mg、0.04mmol)および炭酸セシウム(80mg、0.24mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(0.75mL)およびDMF(0.25mL)を加え、この混合物を1分間、アルゴンで脱気した。バイアルを密封し、105℃で1時間撹拌した。その後、バイアルを冷却し、粗製物質をDMF(0.5mL)で希釈した。この混合物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例195の異性体1および実施例196の異性体2を分離可能な異性体として得た。トリフルオロ酢酸塩として単離した異性体。
異性体1(実施例195):ES/MS:533.319(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.22 (q, J = 6.8, 6.1 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 3.98 -
3.85 (m, 1H), 2.50 - 2.22 (m, 2H), 2.04 (d, J = 14.2 Hz, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 2H).
異性体2(実施例196):ES/MS:533.297(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.26 -
5.19 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 6.9, 5.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 2.53 (dddd, J = 23.8, 13.7, 9.2, 4.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.19 (m,
2H), 2.09 (ddd, J = 14.3, 9.3, 4.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.98 -
1.81 (m, 2H).
4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド(実施例195および196):バイアルに、7-(5-ブロモ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(30mg、0.081mmol)、N-(4-フルオロ-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(I-31)(40mg、0.162mmol)、Pd(OAc)2(4.5mg、0.02mmol)、Xantphos(23.5mg、0.04mmol)、ヨウ化銅(I)(7.7mg、0.04mmol)および炭酸セシウム(80mg、0.24mmol)を加えた。1,4-ジオキサン(0.75mL)およびDMF(0.25mL)を加え、この混合物を1分間、アルゴンで脱気した。バイアルを密封し、105℃で1時間撹拌した。その後、バイアルを冷却し、粗製物質をDMF(0.5mL)で希釈した。この混合物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例195の異性体1および実施例196の異性体2を分離可能な異性体として得た。トリフルオロ酢酸塩として単離した異性体。
異性体1(実施例195):ES/MS:533.319(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.22 (q, J = 6.8, 6.1 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 3.98 -
3.85 (m, 1H), 2.50 - 2.22 (m, 2H), 2.04 (d, J = 14.2 Hz, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 2H).
異性体2(実施例196):ES/MS:533.297(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.26 -
5.19 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 6.9, 5.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 2.53 (dddd, J = 23.8, 13.7, 9.2, 4.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.19 (m,
2H), 2.09 (ddd, J = 14.3, 9.3, 4.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.98 -
1.81 (m, 2H).
手順29:実施例206:
7-(5-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例206)
7-(5-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例206)
7-(5-(5-(4-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(異性体1からの実施例206):マイクロ波用バイアルに、4-(5-(6-クロロ-4-(オキセタン-3-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-オール(I-34異性体1)(21.1mg、0.055mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8、20.9mg、0.078mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(8.2mg、0.011mmol)を投入した。このフラスコに、DME(1.0mL)および2Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.06mL、0.11mmol)を加えた。この反応混合物に30秒間、アルゴンをバブリングすることによって脱気した。このバイアルを密封し、マイクロ波用反応器中、120℃で20分間、撹拌しながら加熱した。冷却した反応混合物を濃縮し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、異性体1から生成物である実施例206をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:488.296(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 - 8.76 (m, 2H), 8.72 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 3H), 4.86 - 4.78 (m, 2H), 3.45
- 3.36 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 4H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.31 (s, 3H).
ES/MS:488.296(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.80 - 8.76 (m, 2H), 8.72 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 3H), 4.86 - 4.78 (m, 2H), 3.45
- 3.36 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 4H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.31 (s, 3H).
手順31:実施例229:
(S)-7-(5-(5-(2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例229)
(S)-7-(5-(5-(2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例229)
tert-ブチル(S)-((1-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メチル)カルバメート:MeOH(0.5mL)中のメチル5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキシレート(50.0mg、0.16mmol)の溶液に、tert-ブチル(S)-(ピロリジン-2-イルメチル)カルバメート(38.4mg、0.19mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で1時間加熱し、次いで、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製することにより、tert-ブチル(S)-((1-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メチル)カルバメートを得た。
ES/MS:481.6[M+H+]。
ES/MS:481.6[M+H+]。
tert-ブチル(S)-((1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メチル)カルバメート:1,4-ジオキサン(0.71mL)中のtert-ブチル(S)-((1-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾー
ル-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メチル)カルバメート(40.7mg、0.084mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(27.3mg、0.10mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(17.3mg、0.021mmol)および炭酸ナトリウム(水中2N、85μL、0.17mmol)の溶液に、60秒間、アルゴンを吹き付け、次いで、マイクロ波用反応器中、125℃で20分間加熱した。冷却したら、この反応混合物を濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、tert-ブチル(S)-((1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メチル)カルバメートを得た。
ES/MS:588.2[M+H+]。
ル-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メチル)カルバメート(40.7mg、0.084mmol)、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(27.3mg、0.10mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(17.3mg、0.021mmol)および炭酸ナトリウム(水中2N、85μL、0.17mmol)の溶液に、60秒間、アルゴンを吹き付け、次いで、マイクロ波用反応器中、125℃で20分間加熱した。冷却したら、この反応混合物を濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、tert-ブチル(S)-((1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メチル)カルバメートを得た。
ES/MS:588.2[M+H+]。
(S)-7-(5-(5-(2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例229):ジオキサン(0.25mL)中のtert-ブチル(S)-((1-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メチル)カルバメート(19mg、0.032mmol)の溶液に、塩酸(ジオキサン中4N、121.2μL、0.48mmol)を加え、3時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、最終化合物である実施例229を得た。
ES/MS:488.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J =
8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.35
- 2.08 (m, 4H), 1.94 (dq, J = 11.1, 5.2, 4.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ES/MS:488.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J =
8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.35
- 2.08 (m, 4H), 1.94 (dq, J = 11.1, 5.2, 4.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順32:実施例281:
N-((1s,3s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル)シクロブチル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例281)
N-((1s,3s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チア
ジアゾール-2-イル)シクロブチル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例281)
7-(5-(5-((1r,3r)-3-アミノシクロブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル塩酸塩:tert-ブチル((1r,3r)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)カルバメート(150mg、0.28mmol)を、次いで、HCl(ジオキサン中4.0M、2mL、8mmol)に溶解し、室温で1時間撹拌し、その後、反応混合物を直接、濃縮乾固することにより、所望の生成物をHCl塩として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ES/MS:431.3[M+H]+。
ES/MS:431.3[M+H]+。
N-((1s,3s)-3-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロブチル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例281):フラスコ中のシクロプロパンカルボン酸(12mg、0.14mmol)、DIPEA(39mg、0.3mmol)およびHATU(61.5mg、0.16mmol)を、DMF(1mL)に溶解し、この溶液に7-(5-(5-((1r,3r)-3-アミノシクロブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル塩酸塩(50mg、0.11mmol)を加えた。それを20分間撹拌した。この混合物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例281をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:499.4[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (p,
J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 9.5,
4.8 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 12.6, 7.6, 4.0 Hz, 2H), 2.67 (td, J
= 12.8, 11.2, 8.3 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 7H), 0.87 (p, J
= 4.2 Hz, 2H), 0.74 (dq, J = 7.4, 4.3, 3.9 Hz, 2H).
ES/MS:499.4[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (p,
J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 9.5,
4.8 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 12.6, 7.6, 4.0 Hz, 2H), 2.67 (td, J
= 12.8, 11.2, 8.3 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 7H), 0.87 (p, J
= 4.2 Hz, 2H), 0.74 (dq, J = 7.4, 4.3, 3.9 Hz, 2H).
手順33:実施例283:
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-((1r,3r)-3-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例283)
7-(4-(イソプロピルアミノ)-5-(5-((1r,3r)-3-(オキセタン-3-イルアミノ)シクロブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例283)
7-[4-(イソプロピルアミノ)-5-[5-[rac-(2R)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボニル]-1,3,4-チアジアゾール-2-イル]-2-ピリジル]ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例283):1mLのDCEおよび1mLの酢酸中の7-(5-(5-((1r,3r)-3-アミノシクロブチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル塩酸塩(30mg、0.064mmol)、オキセタン-3-オン(32.4mg、0.45mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95.3mg、0.45mmol)をこの懸濁液に加えた。それを一晩撹拌した。オキセタン-3-オン(32.4mg、0.45mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(95.3mg、0.45mmol)をこの混合物に加えた。5時間後、EtOAc(20mL)で希釈し、10mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。この混合物を濾過し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例283をトリフルオロ酢酸塩として得た。ES/MS:48
7.6[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 2H), 4.44 (h, J = 6.1, 5.6 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
7.6[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 2H), 4.44 (h, J = 6.1, 5.6 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順34:実施例314:
N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド(実施例314)
N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド(実施例314)
tert-ブチル((1r,4r)-4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメート:DME(3mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメート(適切なカルボン酸を使用して、手順14の工程1および2におけるプロトコールに従い調製した)(89mg、0.20mmol)のスラリーに、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(85mg、0.32mmol)、XPhos Pd G3(12mg、0.15mmol)およびリン酸三カリウム水溶液(2M、0.2mL、0.4mmol)を加えた。得られた混合物を2分間、アルゴンで脱気し、密封し、マイクロ波中、120℃で20分間加熱した。得られたスラリーをEt2Oで希釈し
、濾過し、Et2Oで洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:559.605[M+H]+。
、濾過し、Et2Oで洗浄した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:559.605[M+H]+。
7-(5-(5-((1R,4R)-4-アミノシクロヘキシル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル:CH2Cl2(2.5mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメート(75mg、0.13mmol)の溶液に、ジオキサン中の塩酸の溶液(4M、0.5mL、2mmol)を加えた。得られたスラリーを50℃で1時間撹拌した。追加のジオキサン中の塩酸(4M、0.5mL、2mmol)およびメタノール(0.5mL)を加え、この溶液を50℃で2時間撹拌し、次いで室温で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗生成物を直接、次の工程に使用した。
ES/MS:459.622[M+H]+。
ES/MS:459.622[M+H]+。
N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)-3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド(実施例314):DMF(0.8mL)およびMeOH(0.5mL)中の7-(5-(5-((1R,4R)-4-アミノシクロヘキシル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリルのスラリーに、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL、0.34mmol)、3-[2-[2-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]プロパン酸(18mg、0.056mmol)およびHATU(20mg、0.053mmol)を加えた。この溶液を、室温で16時間撹拌し、濃縮した。この粗製物質をDMFに溶解し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例314をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:557.537[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.77
(m, 1H), 2.35 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.6 Hz, 2H),
1.84 (qd, J = 13.1, 3.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4
Hz, 8H).さらなるピークは溶媒により不明瞭。
ES/MS:557.537[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.77
(m, 1H), 2.35 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.6 Hz, 2H),
1.84 (qd, J = 13.1, 3.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4
Hz, 8H).さらなるピークは溶媒により不明瞭。
手順35:実施例316:
N-((1R,4r)-4-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(実施例316)
N-((1R,4r)-4-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(実施例316)
(R)-2-((2-クロロ-5-ヨードピリジン-4-イル)アミノ)プロパンニトリル:メチル-THF(165mL)中の(R)-2-((2-クロロ-5-ヨードピリジン-4-イル)アミノ)プロパンアミド(10.1g、30mmol)の溶液に、トリメチルアミン(21mL、154mmol)を加えた。このスラリーに15分間かけて、メチル-THF(10mL)中の無水トリフルオロ酢酸(1.15mL、8.27mmol)をゆっくりと加えた。得られた溶液を、室温で45分間撹拌した後、H2Oで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物質を熱酢酸エチルに溶解し、ここに沈殿が開始するまでヘキサンを加えた。この溶液を18時間、室温まで冷却し、生じた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:308.052[M+H]+。
ES/MS:308.052[M+H]+。
N-((1R,4r)-4-(5-(6-クロロ-4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキ
シル)アセトアミド:ジオキサン(3.3mL)中の(R)-2-((2-クロロ-5-ヨードピリジン-4-イル)アミノ)プロパンニトリル(80mg、0.26mmol)の溶液に、N-((1r,4r)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(62mg、0.27mmol)、酢酸パラジウム(9mg、0.04mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(50mg、0.08mmol)、ヨウ化銅(i)(20mg、0.08mmol)および炭酸セシウム(108mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を3分間、アルゴンで脱気し、密封し、1.5時間、100℃まで加熱した。この反応混合物をRP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:405.213[M+H]+
シル)アセトアミド:ジオキサン(3.3mL)中の(R)-2-((2-クロロ-5-ヨードピリジン-4-イル)アミノ)プロパンニトリル(80mg、0.26mmol)の溶液に、N-((1r,4r)-4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(62mg、0.27mmol)、酢酸パラジウム(9mg、0.04mmol)、9,9-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(50mg、0.08mmol)、ヨウ化銅(i)(20mg、0.08mmol)および炭酸セシウム(108mg、0.33mmol)を加えた。反応混合物を3分間、アルゴンで脱気し、密封し、1.5時間、100℃まで加熱した。この反応混合物をRP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:405.213[M+H]+
N-((1R,4r)-4-(5-(4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(実施例316):DME(0.5mL)中のN-((1R,4r)-4-(5-(6-クロロ-4-(((R)-1-シアノエチル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アセトアミド(6mg、0.012mmol)の溶液に、7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(6mg、0.023mmol)、XPhos Pd G3(3mg、0.0035mmol)およびリン酸三カリウム水溶液(2M、0.023mL、0.01mmol)を加えた。得られた混合物を2分間、アルゴンで脱気し、密封し、マイクロ波中、120℃で15分間加熱した。この反応混合物をDMFで希釈し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例316をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:512.397[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 (ddq, J = 12.1, 7.8, 4.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
2.09 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80 (qd, J = 12.7, 2.4 Hz, 3H), 1.47 (qd, J = 12.9, 12.4, 2.9 Hz, 3H).
手順36:実施例317:
7-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-(メチル-d3)ブチル-4,4,4-d3)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例317)
ES/MS:512.397[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 (ddq, J = 12.1, 7.8, 4.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H),
2.09 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80 (qd, J = 12.7, 2.4 Hz, 3H), 1.47 (qd, J = 12.9, 12.4, 2.9 Hz, 3H).
手順36:実施例317:
7-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-(メチル-d3)ブチル-4,4,4-d3)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例317)
4-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-(メチル-d3)ブタン-1,1,1-d3-2-オール:メチル3-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)プロパノエート(100mg、0.29mmol)を含むフラスコに、N2下、THF(2mL)を加え、この反応物を0℃
に冷却した。この反応物にメチル-d3-リチウムをヨウ化リチウム溶液との錯体(117mg、0.73mmol)として滴下添加し、この反応物を0℃で30分間撹拌した。その後、飽和NH4Cl水溶液を滴下添加することによって反応をクエンチし、混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで1回洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:347.27[M+H]+
に冷却した。この反応物にメチル-d3-リチウムをヨウ化リチウム溶液との錯体(117mg、0.73mmol)として滴下添加し、この反応物を0℃で30分間撹拌した。その後、飽和NH4Cl水溶液を滴下添加することによって反応をクエンチし、混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで1回洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:347.27[M+H]+
7-(5-(5-(3-ヒドロキシ-3-(メチル-d3)ブチル-4,4,4-d3)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例317):カップリングを手順9のとおりに行うことにより、生成物である実施例317をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:454.59(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.81 - 8.62 (m, 3H), 8.07 (d, J
= 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ES/MS:454.59(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.81 - 8.62 (m, 3H), 8.07 (d, J
= 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順37:実施例319:
2-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)酢酸(実施例319)
2-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)酢酸(実施例319)
2-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)酢酸(実施例319):THF(0.5mL)中のエチル2-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-
3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アセテート(10mg、0.022mmol)に、水酸化リチウム(3mg、0.125mmol)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例319をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:420.19(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.58 (s, 1H), 8.87 - 8.74 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (d, J = 0.8
Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 6H).
手順38:実施例320:
7-(5-(5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例320)
3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アセテート(10mg、0.022mmol)に、水酸化リチウム(3mg、0.125mmol)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例319をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:420.19(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.58 (s, 1H), 8.87 - 8.74 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (d, J = 0.8
Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 6H).
手順38:実施例320:
7-(5-(5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例320)
THF(1mL)中の1-(5-(6-クロロ-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-メチルプロパン-2-オールエチル(60mg、0.22mmol)に、リチウムジイソプロピルアミド(2.0M THF、0.56mmol)を加えた。15分間の添加の間、温度を-70℃~-78℃の範囲に維持した。添加後、得られたスラリーを周囲温度で2時間撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である7-(5-(5-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例320)を得た:カップリングを手順9のとおりに行うことにより、生成物である実施例320をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:434.36(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.82 - 8.74 (m, 2H), 8.68 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz,
1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.49 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 6H), 1.31 (s, 5H).
ES/MS:434.36(M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.82 - 8.74 (m, 2H), 8.68 (d, J
= 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz,
1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.49 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 6H), 1.31 (s, 5H).
手順39:実施例336:
7-(5-(5-(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例336):
7-(5-(5-(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例336):
メチル6-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ニコチネート:THF(20mL)中のメチル4,6-ジクロロピリジン-3-カルボキシレート(4.00g、19.4mmol)およびテトラヒドロピラン-4-アミン塩酸塩(4.01g、29.1mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(10.1mL、58.2mmol)を加えた。この反応混合物を一晩、120℃に加熱した。この反応物を室温まで冷却し、次いで、水とEtOAcとに分配し、水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過により単離し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:271.24(M+H+)
ES/MS:271.24(M+H+)
6-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ニコチノヒドラジド:EtOH(18mL)中のメチル6-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ニコチネート(3.03g、11.2mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(4.42mL、90.9mmol)を加えた。この溶液を、80℃で3時間還流した。この溶液を冷却し、濃縮し、さらに精製することなく進めた。
ES/MS:271.20(M+H+)
ES/MS:271.20(M+H+)
tert-ブチル(4-(2-(6-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ニコチノイル)ヒドラジン-1-カルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート:DMF(50mL)中の粗6-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ニコチノヒドラジド(2.7g、9.97mmol)および4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(2.8g、10.5mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.70mL、31.9mmol)、次いでHATU(4.55g、12.0mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製した。
ES/MS:522.89[M+H+]。
ES/MS:522.89[M+H+]。
tert-ブチル(4-(5-(6-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート:2-メチルテトラヒドロフラン(47.9mL)中のtert-ブチル(4-(2-(6-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ニコチノイル)ヒドラジン-1-カルボニル)
ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(5.00g、9.58mmol)の溶液に、Lawesson試薬(4.26g、10.5mmol)を加え、得られた反応混合物を一晩、50℃に加熱した。完了したら、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物含有画分を合わせ、10%の炭素担持パラジウム5gとともに撹拌し、濾過した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製した。
ES/MS:520.2[M+H]+。
ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(5.00g、9.58mmol)の溶液に、Lawesson試薬(4.26g、10.5mmol)を加え、得られた反応混合物を一晩、50℃に加熱した。完了したら、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物含有画分を合わせ、10%の炭素担持パラジウム5gとともに撹拌し、濾過した。溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/DCM)によって精製した。
ES/MS:520.2[M+H]+。
tert-ブチル(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート:マイクロ波用バイアルに、tert-ブチル(4-(5-(6-クロロ-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(86.0mg、0.136mmol)、2 7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-8、58.7mg、0.218mmol)、XPhos
Pd G3(8.63mg、0.010mmol)、2Mリン酸三カリウム水溶液(0.138mL、0.276mmol)を投入した。DMF(2.0mL)を加え、この反応混合物を60秒間、アルゴンをバブリングすることにより脱気した。このバイアルを密封し、マイクロ波用反応器中、120℃で30分間、撹拌しながら加熱した。冷却した反応混合物をTHFで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、真空中で濃縮し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:539.38(M+H+)
Pd G3(8.63mg、0.010mmol)、2Mリン酸三カリウム水溶液(0.138mL、0.276mmol)を投入した。DMF(2.0mL)を加え、この反応混合物を60秒間、アルゴンをバブリングすることにより脱気した。このバイアルを密封し、マイクロ波用反応器中、120℃で30分間、撹拌しながら加熱した。冷却した反応混合物をTHFで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、真空中で濃縮し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:539.38(M+H+)
7-(5-(5-(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(実施例336):0.04mLの1,2-ジクロロエタン中のtert-ブチル(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(24.8mg、0.039mmol)の溶液に、ジオキサン中の4M HCl(0.0964mL、0.039mmol)を加えた。この溶液を室温で1時間撹拌し、この間、沈殿物が形成した。この反応混合物を真空中で濃縮し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物である実施例336をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:527.33(M+H+)
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.90 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.05 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 7H).
手順40:実施例337:
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-
ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(実施例337)
ES/MS:527.33(M+H+)
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.90 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.05 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 7H).
手順40:実施例337:
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-
ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(実施例337)
N-(4-(5-(6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド(実施例337):DMF(0.5mL)中の粗7-(5-(5-(4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル塩酸塩(12.0mg、0.018mmol)および2-ヒドロキシ-2-メチル-プロパン酸(23.7mg、0.227mmol)の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.011mL、0.059mmol)を加え、次いで、DMF(0.1mL)中のHATU(7.48mg、0.019mmol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって直接、精製することにより、生成物である実施例337をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:613.40[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 - 8.60 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.01 (dt, J = 12.0, 3.8 Hz, 3H), 3.67 (ddd, J = 12.0, 10.6, 2.4 Hz, 3H), 2.19 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 6H), 2.10 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 6H), 1.32 (s, 6H).
ES/MS:613.40[M+H]+。
1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 10.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 - 8.60 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.01 (dt, J = 12.0, 3.8 Hz, 3H), 3.67 (ddd, J = 12.0, 10.6, 2.4 Hz, 3H), 2.19 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 6H), 2.10 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 6H), 1.32 (s, 6H).
単一異性体は、キラルな超臨界流体クロマトグラフィー分離によって単離した。
以下の構成要素を含む化合物、または本明細書において例示されている他の構成要素と組み合わせた化合物は、適切な出発原料および必要に応じて保護基化学を使用して、本明細書に記載されている実施例および手順に従い調製することができる。
生物学的アッセイは、TNFαおよびIRAK4に対する活性を測定するために行った。表2に要約されるように、試験化合物は、IRAK4の阻害剤である。
IRAK4単球TNFα細胞ベースアッセイの手順:
IRAK4単球TNFα細胞ベースアッセイの手順:
凍結保存ヒト単球(Stem Cell Technologies)を解凍し、10%FBSを含みGlutaMAXTM(Gibco(登録商標)200mM L-アラニル-L-グルタミン)を補充したRPMI培地(10mM HEPES、1X Pen-Strep、55μM β-メルカプトエタノール、1mMピルビン酸ナトリウム)中で0.125×106細胞/mlに希釈し、37℃で2時間回復させた。次いで、その細胞懸濁液を、5,000細胞/ウェルの密度で黒色384ウェルGreiner透明ボトムプレートにプレーティングした。プレートには、予め試験化合物をスポットしておき、DMSOで段階希釈した。DMSOの最終濃度が0.1%となるように、Echo 550音響液体ディスペンサー(acoustic liquid dispenser)(Labcyte(登録商標
))を用いて40nL/ウェルを送達した。プレーティングした細胞を37℃において1時間、化合物で処置した。次いで、無刺激細胞コントロールのウェルに使用されたプレートの外側の列を除いて、細胞を50pg/mlのLPS(Sigma)で刺激した。細胞を、37℃でさらに4時間インキュベートした。次いで、細胞を培地から遠心し、5μlのサンプルを採取し、TR-FRETヒトTNFα検出システム(CisBio)を用いてTNFα総含有量について解析した。このシステムでは、TNFα分子の2つの異なるエピトープに結合し、サンプル中のTNFα濃度に比例するFRETシグナルを生成する、2種の標識抗体(クリプテートおよびXL665)を使用する。検出抗体を50:50混合し、5μLを各ウェルに分注した。プレートを透明のシールで覆い、室温で一晩インキュベートした。翌朝、340nm/615nm/665nmにおけるそれぞれ励起/発光/FRET発光を用いるEnvision 2103 Multilabeledリーダー(PerkinElmer)を使用して、プレートを読み出した。615nmおよび665nm発光波長における蛍光強度を、比(665nm/615nm)として表現した。コントロールに対するパーセントを以下のとおり計算した:
%コントロール=100×(比サンプル-比0%刺激)/(比100%刺激-比0%刺激)
ここで、刺激されなかった細胞(0%刺激)が、ネガティブコントロールであり、刺激された細胞(100%刺激)をポジティブコントロールとして使用した。
IRAK4生化学的アッセイの手順:
))を用いて40nL/ウェルを送達した。プレーティングした細胞を37℃において1時間、化合物で処置した。次いで、無刺激細胞コントロールのウェルに使用されたプレートの外側の列を除いて、細胞を50pg/mlのLPS(Sigma)で刺激した。細胞を、37℃でさらに4時間インキュベートした。次いで、細胞を培地から遠心し、5μlのサンプルを採取し、TR-FRETヒトTNFα検出システム(CisBio)を用いてTNFα総含有量について解析した。このシステムでは、TNFα分子の2つの異なるエピトープに結合し、サンプル中のTNFα濃度に比例するFRETシグナルを生成する、2種の標識抗体(クリプテートおよびXL665)を使用する。検出抗体を50:50混合し、5μLを各ウェルに分注した。プレートを透明のシールで覆い、室温で一晩インキュベートした。翌朝、340nm/615nm/665nmにおけるそれぞれ励起/発光/FRET発光を用いるEnvision 2103 Multilabeledリーダー(PerkinElmer)を使用して、プレートを読み出した。615nmおよび665nm発光波長における蛍光強度を、比(665nm/615nm)として表現した。コントロールに対するパーセントを以下のとおり計算した:
%コントロール=100×(比サンプル-比0%刺激)/(比100%刺激-比0%刺激)
ここで、刺激されなかった細胞(0%刺激)が、ネガティブコントロールであり、刺激された細胞(100%刺激)をポジティブコントロールとして使用した。
IRAK4生化学的アッセイの手順:
IRAK4酵素(Carna Biosciences,Chuo-ku,Kobe,Japan)の活性を、リン酸化されたペプチド基質に対する抗体を用いて、そのリン酸化されたペプチド基質の形成を検出することによって測定した。これは、STK1 KinEASE Assay(Cisbio,Bedford,Massachusetts)に基づく時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)イムノアッセイである。このアッセイは、ProxiPlate-384 Plusプレート(Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts)において行われる、単純な2工程のエンドポイントアッセイ(5μlの酵素反応溶液に続き、5μlの停止・検出溶液)としてデザインされた。非選択的キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンをポジティブコントロールとして使用した。DMSOに希釈された化合物を、Labcyte(登録商標)Echo 550 Liquid Handling Systemを用いて384ウェルプレートにスポットした後、IRAK4酵素およびペプチド基質を加えた。Multi-Flo(Bio-Tek Instruments)を用いて、反応溶液を送達した。その酵素およびペプチド溶液を、化合物とともに室温で15分間インキュベートした後、ATPを加えることによって、反応を惹起した。標準的な5μlの反応混合物は、反
応緩衝液(50mM HEPES,pH7.0、0.02%NaN3、0.01%BSA、0.1mMオルトバナジン酸塩、5mM MgCl2、0.025%NP-40、1mM DTT)中に500□M ATP、2□Mペプチド(STK1ペプチド)、0.75nMのIRAK4を含んだ。室温で120分間インキュベーションした後、5□lの停止・検出溶液(十分なEDTAを含む50mM HEPES pH7.0検出緩衝液中の、1:100クリプテート標識抗リン酸化ペプチド抗体溶液および125nMトレーサー)を加えた。次いで、そのプレートをさらに室温で60分間インキュベートし、340nm/615nm/665nmにおけるそれぞれ励起/発光/FRET発光を用いるEnvision 2103 Multilabeledリーダー(PerkinElmer)において読み出した。615nmおよび665nm発光波長における蛍光強度を比(665nm/615nm)として表現した。阻害のパーセンテージを下記のとおり計算した:
%阻害=100×(比サンプル-比0%阻害)/(比100%阻害-比0%阻害)
応緩衝液(50mM HEPES,pH7.0、0.02%NaN3、0.01%BSA、0.1mMオルトバナジン酸塩、5mM MgCl2、0.025%NP-40、1mM DTT)中に500□M ATP、2□Mペプチド(STK1ペプチド)、0.75nMのIRAK4を含んだ。室温で120分間インキュベーションした後、5□lの停止・検出溶液(十分なEDTAを含む50mM HEPES pH7.0検出緩衝液中の、1:100クリプテート標識抗リン酸化ペプチド抗体溶液および125nMトレーサー)を加えた。次いで、そのプレートをさらに室温で60分間インキュベートし、340nm/615nm/665nmにおけるそれぞれ励起/発光/FRET発光を用いるEnvision 2103 Multilabeledリーダー(PerkinElmer)において読み出した。615nmおよび665nm発光波長における蛍光強度を比(665nm/615nm)として表現した。阻害のパーセンテージを下記のとおり計算した:
%阻害=100×(比サンプル-比0%阻害)/(比100%阻害-比0%阻害)
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
式(I)の化合物:
[式中、「Het」は、必要に応じてXで置換された二環式ヘテロアリールであり、
Xは、-H、-F、-Cl、-Brおよび-CNから選択され、
R 1 およびR 2 は、各々独立して、
a)必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキル、
b)必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキル、
c)必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ 1 で置換されたC 6~10 アリール、
e)必要に応じてZ 1 で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 、-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、またはスルホキシミン
から選択され、
Z 1 は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1a は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-CN、-N 3 、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )-C(O)R 12 、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )
(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 -N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換されており、
各R 12 は、独立して、H、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1b は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C 1~9 アルキル)、-O(C 2~6 アルケニル)、-O(C 2~6 アルキニル)、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 2~6 アルケニル)、-NH(C 2~6 アルキニル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 2~6 アルケニル) 2 、-N(C 2~6 アルキニル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-N(アリール) 2 、-N(ヘテロアリール) 2 、-N(ヘテロシクリル) 2 、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルケニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルキニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 1~8 ハロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(アリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C 1~9 アルキル)、-C(O)(C 2~6 アルケニル)、-C(O)(C 2~6 アルキニル)、-C(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C 1~9 アルキル)、-C(O)O(C 2~6 アルケニル)、-C(O)O(C 2~6 アルキニル)、-C(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1~9 アルキル)、-C(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-C(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-C(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 2~6 アルケニル) 2 、-C(O)N(C 2~6 アルキニル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-C(O)N(アリール) 2 、-C(O)N(ヘテロアリール) 2 、-C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、-NHC(O)(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15
シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C 1~9 アルキル)、-S(C 2~6 アルケニル)、-S(C 2~6 アルキニル)、-S(C 3~15 シクロアルキル)、-S(C 1~8 ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C 1~9 アルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(C 2~6 アルケニル)、-S(O)(C 2~6 アルキニル)、-S(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-S(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルケニル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルキニル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、または-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C 1~9 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、-OH、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C 1~9 アルキル)で置換されている]
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項2)
「Het」が、
から選択される、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項3)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物
、もしくは重水素化アナログ。
(項4)
R 1 が、必要に応じて-F、-OHまたは-CNで置換されたC 1~5 アルキルである、上記項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項5)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員の複素環である、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項6)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたオキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項7)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項8)
R 1 が、5~10員のヘテロアリールで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記5~10員のヘテロアリールが、必要に応じてZ 1a で置換されている、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項9)
R 1 が、C 1~3 アルキルで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記C 1~3 アルキルが、Z 1a でさらに置換される、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項10)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリールである、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項11)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項12)
R 2 が、必要に応じて1つまたは複数の-F、-OH、またはそれらの組み合わせで置換されたC 1~10 アルキルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項13)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項14)
R 2 が、必要に応じて-OH、-N(R 12 )C(O)(R 12 )、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )または-C(O)N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 3~8 シクロアルキルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項15)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員のヘテロシクリルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項16)
R 2 が、-OH、-N(R 12 )C(O)(R 12 )、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )または-C(O)N(R 12 )(R 12 )で置換された4~8員のヘテロシクリルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項17)
R 2 が、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )である、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項18)
式(Ia)の化合物:
[式中、R 1 およびR 2 は、各々独立して、
a)必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキル、
b)必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキル、
c)必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ 1 で置換されたC 6~10 アリール、
e)必要に応じてZ 1 で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 、-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、またはスルホキシミノ
から選択され、
Z 1 は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1a は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-CN、-N 3 、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )-C(O)R 12 、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 -N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換されており、
各R 12 は、独立して、H、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1b は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C 1~9 アルキル)、-O(C 2~6 アルケニル)、-O(C 2~6 アルキニル)、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 2~6 アルケニル)、-NH(C 2~6 アルキニル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 2~6 アルケニル) 2 、-N(C 2~6 アルキニル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-N(アリール) 2 、-N(ヘテロアリール) 2 、-N(ヘテロシクリル) 2 、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルケニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルキニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 1~8 ハロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(アリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C 1~9 アルキル)、-C(O)(C 2~6 アルケニル)、-C(O)(C 2~6 アルキニル)、-C(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C 1~9 アルキル)、-C(O)O(C 2~6 アルケニル)、-C(O)O(C 2~6 アルキニル)、-C(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1~9 アルキル)、-C(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-C(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-C(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 2~6 アルケニル) 2 、-C(O)N(C
2~6 アルキニル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-C(O)N(アリール) 2 、-C(O)N(ヘテロアリール) 2 、-C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、-NHC(O)(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C 1~9 アルキル)、-S(C 2~6 アルケニル)、-S(C 2~6 アルキニル)、-S(C 3~15 シクロアルキル)、-S(C 1~8 ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C 1~9 アルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(C 2~6 アルケニル)、-S(O)(C 2~6 アルキニル)、-S(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-S(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルケニル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルキニル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、または-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C 1~9 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、-OH、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C 1~9 アルキル)で置換されている]
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項19)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もし
くは重水素化アナログ。
(項20)
R 1 が、必要に応じて-F、-OHまたは-CNで置換されたC 1~5 アルキルである、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項21)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員の複素環である、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項22)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたオキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項23)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項24)
R 1 が、5~10員のヘテロアリールで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記5~10員のヘテロアリールが、必要に応じてZ 1a で置換されている、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項25)
R 1 が、C 1~3 アルキルで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記C 1~3 アルキルが、Z 1a でさらに置換される、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項26)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリールである、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項27)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、上記項18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項28)
R 2 が、必要に応じて1つまたは複数の-F、-OH、またはそれらの組み合わせで置換されたC 1~10 アルキルである、上記項18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項29)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、上記項18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項30)
R 2 が、必要に応じて-OH、-N(R 12 )C(O)(R 12 )、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )または-C(O)N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 3~8 シクロアルキルである、上記項18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項31)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員のヘテロシクリルである、上記項18
~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項32)
R 2 が、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )である、上記項18~26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項33)
上記項1~32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む、薬学的組成物。
(項34)
炎症状態を処置することを必要とする患者における炎症状態を処置する方法であって、前記患者に上記項1~33のいずれか一項に記載の化合物または上記項33に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項35)
前記炎症状態が、IBD、SLE、乾癬および関節リウマチから選択される、上記項34に記載の方法。
(項1)
式(I)の化合物:
[式中、「Het」は、必要に応じてXで置換された二環式ヘテロアリールであり、
Xは、-H、-F、-Cl、-Brおよび-CNから選択され、
R 1 およびR 2 は、各々独立して、
a)必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキル、
b)必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキル、
c)必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ 1 で置換されたC 6~10 アリール、
e)必要に応じてZ 1 で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 、-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、またはスルホキシミン
から選択され、
Z 1 は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1a は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-CN、-N 3 、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )-C(O)R 12 、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )
(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 -N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換されており、
各R 12 は、独立して、H、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1b は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C 1~9 アルキル)、-O(C 2~6 アルケニル)、-O(C 2~6 アルキニル)、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 2~6 アルケニル)、-NH(C 2~6 アルキニル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 2~6 アルケニル) 2 、-N(C 2~6 アルキニル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-N(アリール) 2 、-N(ヘテロアリール) 2 、-N(ヘテロシクリル) 2 、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルケニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルキニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 1~8 ハロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(アリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C 1~9 アルキル)、-C(O)(C 2~6 アルケニル)、-C(O)(C 2~6 アルキニル)、-C(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C 1~9 アルキル)、-C(O)O(C 2~6 アルケニル)、-C(O)O(C 2~6 アルキニル)、-C(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1~9 アルキル)、-C(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-C(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-C(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 2~6 アルケニル) 2 、-C(O)N(C 2~6 アルキニル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-C(O)N(アリール) 2 、-C(O)N(ヘテロアリール) 2 、-C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、-NHC(O)(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15
シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C 1~9 アルキル)、-S(C 2~6 アルケニル)、-S(C 2~6 アルキニル)、-S(C 3~15 シクロアルキル)、-S(C 1~8 ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C 1~9 アルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(C 2~6 アルケニル)、-S(O)(C 2~6 アルキニル)、-S(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-S(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルケニル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルキニル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、または-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C 1~9 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、-OH、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C 1~9 アルキル)で置換されている]
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項2)
「Het」が、
から選択される、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項3)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物
、もしくは重水素化アナログ。
(項4)
R 1 が、必要に応じて-F、-OHまたは-CNで置換されたC 1~5 アルキルである、上記項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項5)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員の複素環である、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項6)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたオキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項7)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項8)
R 1 が、5~10員のヘテロアリールで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記5~10員のヘテロアリールが、必要に応じてZ 1a で置換されている、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項9)
R 1 が、C 1~3 アルキルで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記C 1~3 アルキルが、Z 1a でさらに置換される、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項10)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリールである、上記項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項11)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項12)
R 2 が、必要に応じて1つまたは複数の-F、-OH、またはそれらの組み合わせで置換されたC 1~10 アルキルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項13)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項14)
R 2 が、必要に応じて-OH、-N(R 12 )C(O)(R 12 )、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )または-C(O)N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 3~8 シクロアルキルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項15)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員のヘテロシクリルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項16)
R 2 が、-OH、-N(R 12 )C(O)(R 12 )、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )または-C(O)N(R 12 )(R 12 )で置換された4~8員のヘテロシクリルである、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項17)
R 2 が、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )である、上記項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項18)
式(Ia)の化合物:
[式中、R 1 およびR 2 は、各々独立して、
a)必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキル、
b)必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキル、
c)必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリール、
d)必要に応じてZ 1 で置換されたC 6~10 アリール、
e)必要に応じてZ 1 で置換された4~12員のヘテロシクリル、および
f)-H、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 、-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、またはスルホキシミノ
から選択され、
Z 1 は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、
アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1a は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ハロ、-NO 2 、-CN、-N 3 、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )-C(O)R 12 、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 -N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換されており、
各R 12 は、独立して、H、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換されており、
各Z 1b は、独立して、オキソ、イミノ、スルホキシミノ、ヒドロキシ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1~9 アルキル、C 2~6 アルケニル、C 2~6 アルキニル、C 3~15 シクロアルキル、C 1~8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C 1~9 アルキル)、-O(C 2~6 アルケニル)、-O(C 2~6 アルキニル)、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 2~6 アルケニル)、-NH(C 2~6 アルキニル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 2~6 アルケニル) 2 、-N(C 2~6 アルキニル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-N(アリール) 2 、-N(ヘテロアリール) 2 、-N(ヘテロシクリル) 2 、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルケニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 2~6 アルキニル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 3~15 シクロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(C 1~8 ハロアルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(アリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C 1~9 アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C 1~9 アルキル)、-C(O)(C 2~6 アルケニル)、-C(O)(C 2~6 アルキニル)、-C(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C 1~9 アルキル)、-C(O)O(C 2~6 アルケニル)、-C(O)O(C 2~6 アルキニル)、-C(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1~9 アルキル)、-C(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-C(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-C(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-C(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 2~6 アルケニル) 2 、-C(O)N(C
2~6 アルキニル) 2 、-C(O)N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 1~8 ハロアルキル) 2 、-C(O)N(アリール) 2 、-C(O)N(ヘテロアリール) 2 、-C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、-NHC(O)(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルケニル)、-NHC(O)NH(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C 1~9 アルキル)、-S(C 2~6 アルケニル)、-S(C 2~6 アルキニル)、-S(C 3~15 シクロアルキル)、-S(C 1~8 ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C 1~9 アルキル)、-N(C 1~9 アルキル)(S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)N(C 1~9 アルキル) 2 、-S(O)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、-S(O)(C 2~6 アルケニル)、-S(O)(C 2~6 アルキニル)、-S(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-S(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルケニル)、-S(O) 2 (C 2~6 アルキニル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、または-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 であり、
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたは複数のハロ、C 1~9 アルキル、C 1~8 ハロアルキル、-OH、-NH 2 、-NH(C 1~9 アルキル)、-NH(C 3~15 シクロアルキル)、-NH(C 1~8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1~9 アルキル) 2 、-N(C 3~15 シクロアルキル) 2 、-NHC(O)(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1~9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2~6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3~15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1~8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1~9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1~9 アルキル)、S(O) 2 (C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 (C 3~15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1~8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1~9 アルキル)、-S(O) 2 N(C 1~9 アルキル) 2 、-O(C 3~15 シクロアルキル)、-O(C 1~8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C 1~9 アルキル)で置換されている]
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項19)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もし
くは重水素化アナログ。
(項20)
R 1 が、必要に応じて-F、-OHまたは-CNで置換されたC 1~5 アルキルである、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項21)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員の複素環である、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項22)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたオキセタン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項23)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項24)
R 1 が、5~10員のヘテロアリールで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記5~10員のヘテロアリールが、必要に応じてZ 1a で置換されている、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項25)
R 1 が、C 1~3 アルキルで置換されたC 3~10 シクロアルキルであり、前記C 1~3 アルキルが、Z 1a でさらに置換される、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項26)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換された5~10員のヘテロアリールである、上記項18に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項27)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1~10 アルキルである、上記項18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項28)
R 2 が、必要に応じて1つまたは複数の-F、-OH、またはそれらの組み合わせで置換されたC 1~10 アルキルである、上記項18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項29)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3~10 シクロアルキルである、上記項18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項30)
R 2 が、必要に応じて-OH、-N(R 12 )C(O)(R 12 )、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )または-C(O)N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 3~8 シクロアルキルである、上記項18~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項31)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換された4~8員のヘテロシクリルである、上記項18
~26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項32)
R 2 が、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )である、上記項18~26のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項33)
上記項1~32のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む、薬学的組成物。
(項34)
炎症状態を処置することを必要とする患者における炎症状態を処置する方法であって、前記患者に上記項1~33のいずれか一項に記載の化合物または上記項33に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項35)
前記炎症状態が、IBD、SLE、乾癬および関節リウマチから選択される、上記項34に記載の方法。
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