KR102659205B1

KR102659205B1 - 티아디아졸 irak4 억제제

Info

Publication number: KR102659205B1
Application number: KR1020217007283A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 암만; 엘리자베스 엠. 베이컨; 게디미나스 브리즈기스; 엘버트 친; 치엔훙 초우; 제로미 제이. 코텔; 마릴린 더퀘; 마리나 샤트스키크; 제임스 지. 테일러; 네이선 이. 라이트; 젱-유 양; 셰일라 엠. 지펠
Original assignee: 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 2018-08-13
Filing date: 2019-08-13
Publication date: 2024-04-22
Also published as: CA3105534C; AU2022204438A1; JP2023052514A; CN112566915B; US20200079769A1; EP3837261A1; AU2019320770B2; WO2020036986A1; AU2019320770A1; JP2021535089A; US20220402910A1; TW202016115A; US11702414B2; KR20210044820A; TWI727392B; US11046686B2; CA3105534A1; CN112566915A; US20220098187A1; JP7216189B2

Abstract

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 그의 중수소화 유사체, 그의 조성물, 및 그의 화합물을 사용하여 질환을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

티아디아졸 IRAK4 억제제

본 개시내용은 키나제 IRAK4의 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 화합물을 제조하는 방법 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

인터류킨-1 수용체-연관 키나제-4 (IRAK4)는 인터류킨-1/톨-유사 수용체 (IL-1/TLR) 신호전달 캐스케이드에서 매개자로서 작용하는 세린-트레오닌 키나제이다. 보다 구체적으로, IRAK4는 어댑터 단백질 골수 분화 1차 반응 유전자 88 (MyD88) 신호전달 캐스케이드의 활성화에 관여하고, 염증성 및 섬유화 장애, 예컨대 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 통풍, 라임병, 관절염, 건선, 골반 염증성 질환, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 바이러스성 심근염, 급성 및 만성 조직 손상, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 간염 및 신장 질환, 예컨대 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환에서 소정의 역할을 하는 것으로 가정된다. 추가로, IRAK4는 특정 암에서 소정의 역할을 하고, 씨. 디피실레(C. difficile)를 포함한 위장 감염과 연관된 염증에서 소정의 역할을 하는 것으로 가정된다. IL-1R/TLR을 통한 신호전달은 MyD88의 활성화를 유발하며, 이는 IRAK4 및 IRAK1을 동원하여 신호전달 복합체를 형성한다. 이어서 이러한 복합체는 일련의 키나제, 어댑터 단백질 및 리가제와 상호작용하여, 궁극적으로 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄-인핸서 (NF-κB), 활성화제 단백질-1 (AP1), 시클릭 AMP-반응성 요소-결합 단백질 (CREB) 및 인터페론-조절 인자 (IRF), 예컨대 IRF5 및 IRF7의 활성화를 유발함으로써, 염증유발 시토카인 및 제I형 인터페론의 생성을 유도한다.

따라서, IRAK4의 억제제는 염증성 및 섬유화 장애, 예컨대 류마티스 관절염 (RA), 염증성 장 질환 (IBD), 통풍, 라임병, 관절염, 건선, 골반 염증성 질환, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 쇼그렌 증후군, 위장 감염, 예컨대 씨. 디피실레와 연관된 염증, 바이러스 심근염, 급성 및 만성 조직 손상, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 간염 및 신장 질환, 예컨대 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환 (Joosten, L.A.B et al., TOLL-LIKE RECEPTORS AND CHRONIC INFLAMMATION IN RHEUMATIC DISEASES: NEW DEVELOPMENTS, Nat. Rev. Rheumatol., 346 | JUNE 2016 12; 344-357 Published online 12 May 2016) (Valaperti, A. et al., INNATE IMMUNE INTERLEUKIN-1RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 EXACERBATES VIRAL MYOCARDITIS BY REDUCING CCR5⁺CD11b⁺ MONOCYTE MIGRATION AND IMPAIRING INTERFERON PRODUCTION, Circulation, 128 | SEPTEMBER 2013 14; 1542-1554), 뿐만 아니라 제I형 인터페론병증, 예컨대 에카르디-구티에레스 증후군, 가족성 동창 루푸스, 및 뇌 백질이영양증 동반 망막 혈관병증 (Lee-Kirsch et al., TYPE I INTERFERONOPATHIES-AN EXPANDING DISEASE SPECTRUM OF IMMUNODYSREGULATION, Semin. Immunopathol. (2015) 37:349-357), (Leaf, I.A. et al., PERICYTE MYD88 AND IRAK4 CONTROL INFLAMMATORY AND FIBROTIC RESPONSES TO TISSUE INJURY, The Journal of Clinical Investigation, 127 | JANUARY 2017 1; 321-334), (Seki, E. et al., TLR4 ENHANCES TGF-β SIGNALING AND HEPATIC FIBROSIS, Nature Medicine, 13 | NOVEMBER 2007 11; 1324-1332), (Garcia-Martinez, I. et al., HEPATOCYTE MITOCHONDRIAL DNA DRIVES NONALCHOLIC STEATOHEPATITIS BY ACTIVATION OF TLR9, The Journal of Clinical Investigation, 126 | MARCH 2016 3; 859-864)의 치료에 유용할 수 있다.

추가로, 림프종을 포함한 특정 암은 MYD88 어댑터 단백질에 1개 이상의 돌연변이를 함유하여, 종양 세포의 생존을 촉진할 수 있는 구성적으로 활성인 신호전달 캐스케이드를 유도할 수 있다 (Kelly et al., IRAK4 inhibitors for autoimmunity and lymphoma, J. Exp. Med. 2015 Vol. 212 No. 13 2189-2201).

따라서, IRAK4의 억제제는 림프종을 포함한 암의 치료에 유용할 수 있다.

현재 승인된 IRAK4 억제 제약은 존재하지 않는다. 따라서, 포유동물, 특히 인간에게 제약 작용제로서 투여하기에 적합한 특성을 갖는 IRAK4 억제 화합물을 제공하는 것이 유용할 것이다. 제약 화합물을 선택하기 위한 고려사항은 다인성이다. 온-타겟 효력, 약동학, pKa, 용해도, 안정성 (예를 들어, 대사 안정성) 및 오프-타겟 문제를 포함한 화합물 특징이 빈번하게 프로파일링된다.

WO2016210034, WO2016210036, WO2015150995, WO2016127024 및 WO2016210037은 IRAK4 억제제로서 유용한 것으로 언급된 화합물을 기재하고 있다.

IRAK1은 IL-1R 및 TLR에 대한 리간드의 결합에 의해 개시되어 시토카인으로서 기능한다. IL-1 및 TLR 신호전달 경로의 활성화는 미생물 병원체 또는 산물, 예컨대 LPS의 인식, 반응성 산소 종의 존재, DNA 손상의 인식, 만성 염증에 의해 유발된 조직 매트릭스에서의 이상, 및 유전 인자, 예컨대 1q21.3의 증폭 및 S100A 단백질의 과다생산을 포함한 다양한 자극에 의해 촉발될 수 있다.

염증성 시토카인 sIL-17A, sIL-2, 및 sIL-6은 IRAK1에 의해 조절되고, 정상 인간 림프구에서 후기-단계의 임상 화합물 파크리티닙에 의한 IRAK1의 억제는 유도된 이뮤노글로불린 합성을 억제한다. 정상 인간 단핵구에서, LPS 챌린지시에 IRAK1은 염증성 시토카인을 유도한다. (예를 들어, 문헌 [Singer, J. et al. INHIBITION OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 1 (IRAK1) AS A THERAPEUTIC STRATEGY, Oncotarget, Vol. 9, (No. 70), pp: 33416-33439 (2018)] 참조). 따라서, 다양한 염증성 상태에서의 IRAK1의 역할을 지지하는 강력한 증거가 존재한다.

IRAK4 또는 IRAK1 또는 IRAK4 및 IRAK1 둘 다의 억제제로서 유용한 화합물 및 제약 조성물이 본원에 제공된다. 본 개시내용의 일부 화합물은 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위해 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 함께 제약 조성물에서 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 염증유발 시토카인 TNFα, IL-6, IL-1β, IL-8, IL-12, IL-23 및 제I형 인터페론 IFNα 및 IFNβ (이들 모두는 염증 및 면역 반응의 매개자임)의 생산을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본 개시내용은 또한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 포함한 조성물, 키트, 및 화합물의 사용 및 제조 방법을 제공한다.

개시내용의 한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 중수소화 유사체가 제공된다.

여기서

"Het"는 X로 임의로 치환된 비시클릭 헤테로아릴이고;

X는 -H, -F, -Cl, -Br, 및 -CN으로부터 선택되고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로

a) Z¹로 임의로 치환된 C_1-10 알킬;

b) Z¹로 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬;

c) Z¹로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴;

d) Z¹로 임의로 치환된 C_6-10 아릴;

e) Z¹로 임의로 치환된 4-12원 헤테로시클릴; 및

f) -H, -O-R¹², -C(O)-R¹², -C(O)O-R¹², -C(O)-N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)₂(R¹²)⁺, -N(R¹²)C(O)-R¹², -N(R¹²)C(O)O-R¹², -N(R¹²)C(O)N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)S(O)₂(R¹²), -NR¹²S(O)₂N(R¹²)(R¹²), -NR¹²S(O)₂O(R¹²), -OC(O)R¹², -OC(O)OR¹², -OC(O)-N(R¹²)(R¹²), -Si(R¹²)₃, -S-R¹², -S(O)R¹², -S(O)(NH)R¹², -S(O)₂R¹² -S(O)₂N(R¹²)(R¹²) 또는 술폭시민

으로부터 선택되고;

Z¹은 독립적으로 옥소, 이미노, 술폭시미노, 할로, -NO₂, -N₃, -CN, C_1-9 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 시클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-R¹², -C(O)-R¹², -C(O)O-R¹², -C(O)-N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)₂(R¹²)⁺, -N(R¹²)C(O)-R¹², -N(R¹²)C(O)O-R¹², -N(R¹²)C(O)N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)S(O)₂(R¹²), -NR¹²S(O)₂N(R¹²)(R¹²), -NR¹²S(O)₂O(R¹²), -OC(O)R¹², -OC(O)OR¹², -OC(O)-N(R¹²)(R¹²), -Si(R¹²)₃, -S-R¹², -S(O)R¹², -S(O)(NH)R¹², -S(O)₂R¹² 또는 -S(O)₂N(R¹²)(R¹²)이고;

여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 Z^1a로 임의로 치환되고;

각각의 Z^1a는 독립적으로 옥소, 이미노, 술폭시미노, 할로, -NO₂, -CN, -N₃, C_1-9 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 시클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-R¹², -C(O)R¹², -C(O)O-R¹², -C(O)N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)₂(R¹²)⁺, -N(R¹²)-C(O)R¹², -N(R¹²)C(O)O(R¹²), -N(R¹²)C(O)N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)S(O)₂(R¹²), -N(R¹²)S(O)₂-N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)S(O)₂O(R¹²), -OC(O)R¹², -OC(O)OR¹², -OC(O)-N(R¹²)(R¹²), -Si(R¹²)₃, -S-R¹², -S(O)R¹², -S(O)(NH)R¹², -S(O)₂R¹² 또는 -S(O)₂N(R¹²)(R¹²)이고;

여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 Z^1b로 임의로 치환되고;

각각의 R¹²는 독립적으로 H, C_1-9 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;

여기서 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴은 Z^1a로 임의로 치환되고;

각각의 Z^1b는 독립적으로 옥소, 이미노, 술폭시미노, 히드록시, 할로, -NO₂, -N₃, -CN, C_1-9 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 시클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C_1-9 알킬), -O(C_2-6 알케닐), -O(C_2-6 알키닐), -O(C_3-15 시클로알킬), -O(C_1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -NH₂, -NH(C_1-9 알킬), -NH(C_2-6 알케닐), -NH(C_2-6 알키닐), -NH(C_3-15 시클로알킬), -NH(C_1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C_1-9 알킬)₂, -N(C_3-15 시클로알킬)₂, -N(C_2-6 알케닐)₂, -N(C_2-6 알키닐)₂, -N(C_3-15 시클로알킬)₂, -N(C_1-8 할로알킬)₂, -N(아릴)₂, -N(헤테로아릴)₂, -N(헤테로시클릴)₂, -N(C_1-9 알킬)(C_3-15 시클로알킬), -N(C_1-9 알킬)(C_2-6 알케닐), -N(C_1-9 알킬)(C_2-6 알키닐), -N(C_1-9 알킬)(C_3-15 시클로알킬), -N(C_1-9 알킬)(C_1-8 할로알킬), -N(C_1-9 알킬)(아릴), -N(C_1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C_1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C_1-9 알킬), -C(O)(C_2-6 알케닐), -C(O)(C_2-6 알키닐), -C(O)(C_3-15 시클로알킬), -C(O)(C_1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C_1-9 알킬), -C(O)O(C_2-6 알케닐), -C(O)O(C_2-6 알키닐), -C(O)O(C_3-15 시클로알킬), -C(O)O(C_1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-9 알킬), -C(O)NH(C_2-6 알케닐), -C(O)NH(C_2-6 알키닐), -C(O)NH(C_3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C_1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C_1-9 알킬)₂, -C(O)N(C_3-15 시클로알킬)₂, -C(O)N(C_2-6 알케닐)₂, -C(O)N(C_2-6 알키닐)₂, -C(O)N(C_3-15 시클로알킬)₂, -C(O)N(C_1-8 할로알킬)₂, -C(O)N(아릴)₂, -C(O)N(헤테로아릴)₂, -C(O)N(헤테로시클릴)₂, -NHC(O)(C_1-9 알킬), -NHC(O)(C_2-6 알케닐), -NHC(O)(C_2-6 알키닐), -NHC(O)(C_3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C_1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C_1-9 알킬), -NHC(O)O(C_2-6 알케닐), -NHC(O)O(C_2-6 알키닐), -NHC(O)O(C_3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C_1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C_1-9 알킬), -NHC(O)NH(C_2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C_2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C_3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C_1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C_1-9 알킬), -S(C_2-6 알케닐), -S(C_2-6 알키닐), -S(C_3-15 시클로알킬), -S(C_1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로시클릴), -NHS(O)(C_1-9 알킬), -N(C_1-9 알킬)(S(O)(C_1-9 알킬), -S(O)N(C_1-9 알킬)₂, -S(O)(C_1-9 알킬), -S(O)(NH)(C_1-9 알킬), -S(O)(C_2-6 알케닐), -S(O)(C_2-6 알키닐), -S(O)(C_3-15 시클로알킬), -S(O)(C_1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)₂(C_1-9 알킬), -S(O)₂(C_2-6 알케닐), -S(O)₂(C_2-6 알키닐), -S(O)₂(C_3-15 시클로알킬), -S(O)₂(C_1-8 할로알킬), -S(O)₂(아릴), -S(O)₂(헤테로아릴), -S(O)₂(헤테로시클릴), -S(O)₂NH(C_1-9 알킬), 또는 -S(O)₂N(C_1-9 알킬)₂이고;

여기서 임의의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로, C_1-9 알킬, C_1-8 할로알킬, -OH, -NH₂, -NH(C_1-9 알킬), -NH(C_3-15 시클로알킬), -NH(C_1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C_1-9 알킬)₂, -N(C_3-15 시클로알킬)₂, -NHC(O)(C_3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C_1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C_1-9 알킬), -NHC(O)O(C_2-6 알키닐), -NHC(O)O(C_3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C_1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C_1-9 알킬), -S(O)(NH)(C_1-9 알킬), S(O)₂(C_1-9 알킬), -S(O)₂(C_3-15 시클로알킬), -S(O)₂(C_1-8 할로알킬), -S(O)₂(아릴), -S(O)₂(헤테로아릴), -S(O)₂(헤테로시클릴), -S(O)₂NH(C_1-9 알킬), -S(O)₂N(C_1-9 알킬)₂, -O(C_3-15 시클로알킬), -O(C_1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), 또는 -O(C_1-9 알킬)로 임의로 치환된다.

한 실시양태에서, "Het"는 하기로부터 선택된다:

한 실시양태에서, R¹은 Z¹로 임의로 치환된 C_1-10 알킬이다.

또 다른 실시양태에서, R¹은 -F, -OH, 또는 -CN으로 임의로 치환된 C_1-5 알킬이다.

또 다른 실시양태에서, R¹은 Z¹로 임의로 치환된 4-8원 헤테로사이클이다.

또 다른 실시양태에서, R¹은 Z¹로 임의로 치환된 옥세탄, 테트라히드로푸란 또는 테트라히드로피란이다.

또 다른 실시양태에서, R¹은 Z¹로 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬이다.

또 다른 실시양태에서, R¹은 5-10원 헤테로아릴로 치환된 C_3-10 시클로알킬이고, 여기서 상기 5-10원 헤테로아릴은 Z^1a로 임의로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, R¹은 C_1-3 알킬로 치환된 C_3-10 시클로알킬이고, 상기 C_1-3 알킬은 Z^1a로 추가로 치환된다.

또 다른 실시양태에서, R¹은 Z¹로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴이다.

한 실시양태에서, R²는 Z¹로 임의로 치환된 C_1-10 알킬이다.

또 다른 실시양태에서, R²는 1개 이상의 -F, -OH 또는 그의 조합으로 임의로 치환된 C_1-10 알킬이다.

또 다른 실시양태에서, R²는 Z¹로 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬이다.

또 다른 실시양태에서, R²는 -OH, -N(R¹²)C(O)(R¹²), -N(R¹²)C(O)O(R¹²), 또는 -C(O)N(R¹²)(R¹²)로 임의로 치환된 C_3-8 시클로알킬이다.

또 다른 실시양태에서, R²는 Z¹로 임의로 치환된 4-8원 헤테로시클릴이다.

또 다른 실시양태에서, R²는 -OH, -N(R¹²)C(O)(R¹²), -N(R¹²)C(O)O(R¹²), 또는 -C(O)N(R¹²)(R¹²)로 치환된 4-8원 헤테로시클릴이다.

또 다른 실시양태에서, R²는 -C(O)-N(R¹²)(R¹²)이다.

개시내용은 또한 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 중수소화 유사체를 제공한다:

여기서

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로

a) Z¹로 임의로 치환된 C_1-10 알킬;

b) Z¹로 임의로 치환된 C_3-10 시클로알킬;

c) Z¹로 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴;

d) Z¹로 임의로 치환된 C_6-10 아릴;

e) Z¹로 임의로 치환된 4-12원 헤테로시클릴; 및

f) -H, -O-R¹², -C(O)-R¹², -C(O)O-R¹², -C(O)-N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)₂(R¹²)⁺, -N(R¹²)C(O)-R¹², -N(R¹²)C(O)O-R¹², -N(R¹²)C(O)N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)S(O)₂(R¹²), -NR¹²S(O)₂N(R¹²)(R¹²), -NR¹²S(O)₂O(R¹²), -OC(O)R¹², -OC(O)OR¹², -OC(O)-N(R¹²)(R¹²), -Si(R¹²)₃, -S-R¹², -S(O)R¹², -S(O)(NH)R¹², -S(O)₂R¹² 또는 -S(O)₂N(R¹²)(R¹²), 또는 술폭시민

으로부터 선택되고;

여기서 Z¹은 독립적으로 이미노, 술폭시미노, 옥소, 할로, -NO₂, -N₃, -CN, C_1-9 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 시클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O-R¹², -C(O)-R¹², -C(O)O-R¹², -C(O)-N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)₂(R¹²)⁺, -N(R¹²)C(O)-R¹², -N(R¹²)C(O)O-R¹², -N(R¹²)C(O)N(R¹²)(R¹²), -N(R¹²)S(O)₂(R¹²), -NR¹²S(O)₂N(R¹²)(R¹²), -NR¹²S(O)₂O(R¹²), -OC(O)R¹², -OC(O)OR¹², -OC(O)-N(R¹²)(R¹²), -Si(R¹²)₃, -S-R¹², -S(O)R¹², -S(O)(NH)R¹², -S(O)₂R¹² 또는 -S(O)₂N(R¹²)(R¹²)이고;

각각의 Z^1b는 독립적으로 이미노, 술폭시미노, 옥소, 히드록시, 할로, -NO₂, -N₃, -CN, C_1-9 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-15 시클로알킬, C_1-8 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -O(C_1-9 알킬), -O(C_2-6 알케닐), -O(C_2-6 알키닐), -O(C_3-15 시클로알킬), -O(C_1-8 할로알킬), -O(아릴), -O(헤테로아릴), -O(헤테로시클릴), -NH₂, -NH(C_1-9 알킬), -NH(C_2-6 알케닐), -NH(C_2-6 알키닐), -NH(C_3-15 시클로알킬), -NH(C_1-8 할로알킬), -NH(아릴), -NH(헤테로아릴), -NH(헤테로시클릴), -N(C_1-9 알킬)₂, -N(C_3-15 시클로알킬)₂, -N(C_2-6 알케닐)₂, -N(C_2-6 알키닐)₂, -N(C_3-15 시클로알킬)₂, -N(C_1-8 할로알킬)₂, -N(아릴)₂, -N(헤테로아릴)₂, -N(헤테로시클릴)₂, -N(C_1-9 알킬)(C_3-15 시클로알킬), -N(C_1-9 알킬)(C_2-6 알케닐), -N(C_1-9 알킬)(C_2-6 알키닐), -N(C_1-9 알킬)(C_3-15 시클로알킬), -N(C_1-9 알킬)(C_1-8 할로알킬), -N(C_1-9 알킬)(아릴), -N(C_1-9 알킬)(헤테로아릴), -N(C_1-9 알킬)(헤테로시클릴), -C(O)(C_1-9 알킬), -C(O)(C_2-6 알케닐), -C(O)(C_2-6 알키닐), -C(O)(C_3-15 시클로알킬), -C(O)(C_1-8 할로알킬), -C(O)(아릴), -C(O)(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)O(C_1-9 알킬), -C(O)O(C_2-6 알케닐), -C(O)O(C_2-6 알키닐), -C(O)O(C_3-15 시클로알킬), -C(O)O(C_1-8 할로알킬), -C(O)O(아릴), -C(O)O(헤테로아릴), -C(O)O(헤테로시클릴), -C(O)NH₂, -C(O)NH(C_1-9 알킬), -C(O)NH(C_2-6 알케닐), -C(O)NH(C_2-6 알키닐), -C(O)NH(C_3-15 시클로알킬), -C(O)NH(C_1-8 할로알킬), -C(O)NH(아릴), -C(O)NH(헤테로아릴), -C(O)NH(헤테로시클릴), -C(O)N(C_1-9 알킬)₂, -C(O)N(C_3-15 시클로알킬)₂, -C(O)N(C_2-6 알케닐)₂, -C(O)N(C_2-6 알키닐)₂, -C(O)N(C_3-15 시클로알킬)₂, -C(O)N(C_1-8 할로알킬)₂, -C(O)N(아릴)₂, -C(O)N(헤테로아릴)₂, -C(O)N(헤테로시클릴)₂, -NHC(O)(C_1-9 알킬), -NHC(O)(C_2-6 알케닐), -NHC(O)(C_2-6 알키닐), -NHC(O)(C_3-15 시클로알킬), -NHC(O)(C_1-8 할로알킬), -NHC(O)(아릴), -NHC(O)(헤테로아릴), -NHC(O)(헤테로시클릴), -NHC(O)O(C_1-9 알킬), -NHC(O)O(C_2-6 알케닐), -NHC(O)O(C_2-6 알키닐), -NHC(O)O(C_3-15 시클로알킬), -NHC(O)O(C_1-8 할로알킬), -NHC(O)O(아릴), -NHC(O)O(헤테로아릴), -NHC(O)O(헤테로시클릴), -NHC(O)NH(C_1-9 알킬), -NHC(O)NH(C_2-6 알케닐), -NHC(O)NH(C_2-6 알키닐), -NHC(O)NH(C_3-15 시클로알킬), -NHC(O)NH(C_1-8 할로알킬), -NHC(O)NH(아릴), -NHC(O)NH(헤테로아릴), -NHC(O)NH(헤테로시클릴), -SH, -S(C_1-9 알킬), -S(C_2-6 알케닐), -S(C_2-6 알키닐), -S(C_3-15 시클로알킬), -S(C_1-8 할로알킬), -S(아릴), -S(헤테로아릴), -S(헤테로시클릴), -NHS(O)(C_1-9 알킬), -N(C_1-9 알킬)(S(O)(C_1-9 알킬), -S(O)N(C_1-9 알킬)₂, -S(O)(C_1-9 알킬), -S(O)(NH)(C_1-9 알킬), -S(O)(C_2-6 알케닐), -S(O)(C_2-6 알키닐), -S(O)(C_3-15 시클로알킬), -S(O)(C_1-8 할로알킬), -S(O)(아릴), -S(O)(헤테로아릴), -S(O)(헤테로시클릴), -S(O)₂(C_1-9 알킬), -S(O)₂(C_2-6 알케닐), -S(O)₂(C_2-6 알키닐), -S(O)₂(C_3-15 시클로알킬), -S(O)₂(C_1-8 할로알킬), -S(O)₂(아릴), -S(O)₂(헤테로아릴), -S(O)₂(헤테로시클릴), -S(O)₂NH(C_1-9 알킬), 또는 -S(O)₂N(C_1-9 알킬)₂이고;

또 다른 실시양태에서, 개시내용은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 또는 중수소화 유사체를 제약상 허용되는 담체와 함께포함하는 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 개시내용이 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서 염증성 상태는 IBD, SLE, 건선 및 류마티스 관절염으로부터 선택된다.

정의

하기 설명은 예시적인 방법, 파라미터 등을 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되는 것이 아니라, 대신에 예시적인 실시양태의 설명으로서 제공되는 것으로 인식되어야 한다.

2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 파선 ("-")은 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH₂는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학적 기의 앞 또는 뒤의 파선은 편의상의 것이며; 화학적 기는 그의 통상의 의미를 상실하지 않으면서 1개 이상의 파선과 함께 또는 그 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통과하도록 그려진 파상선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 달리 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학적 기가 쓰여지거나 명명된 순서에 의해 방향성이 나타내어지거나 암시되는 것은 아니다.

접두어 "C_u-v"는 후속하는 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C_1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 나타낸다.

본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 5%를 포함한다. 특정의 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 나타낸 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 검정 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함한다.

"알킬"은 비분지형 또는 분지형 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C_1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C_1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C_1-6 알킬), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C_1-4 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실, 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 구체적 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 또는 분자식에 의해 확인되는 경우에, 그러한 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포괄될 수 있으며; 따라서, 예를 들어 "부틸"은 n-부틸 (즉, -(CH₂)₃CH₃), sec-부틸 (즉, -CH(CH₃)CH₂CH₃), 이소부틸 (즉, -CH₂CH(CH₃)₂) 및 tert-부틸 (즉, -C(CH₃)₃)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필 (즉, -(CH₂)₂CH₃) 및 이소프로필 (즉, -CH(CH₃)₂)을 포함한다.

"알케닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C_2-20 알케닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C_2-8 알케닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C_2-6 알케닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C_2-4 알케닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부타디에닐 (1,2-부타디에닐 및 1,3-부타디에닐 포함)을 포함한다.

"알키닐"은, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 2 내지 20개의 탄소 원자 (즉, C_2-20 알키닐), 2 내지 8개의 탄소 원자 (즉, C_2-8 알키닐), 2 내지 6개의 탄소 원자 (즉, C_2-6 알키닐), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (즉, C_2-4 알키닐)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 용어 "알키닐"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 이들 기를 포함한다.

"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-디메틸부톡시를 포함한다.

"할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 지칭한다.

"알킬티오"는 기 "알킬-S-"를 지칭한다.

"아미노"는 기 -NR^yR^y를 지칭하며, 여기서 각각의 R^y는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.

"아릴"은 단일 고리 (예를 들어 모노시클릭)를 갖거나 또는 융합된 계를 포함한 다중 고리 (예를 들어 비시클릭 또는 트리시클릭)를 갖는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다. 본원에 사용된 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자 (즉, C_6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자 (즉, C_6-10 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 어떠한 방식으로도 하기 정의된 헤테로아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴 기가 헤테로시클릴과 융합된 경우에, 생성된 고리계는 헤테로시클릴이다.

"시아노"는 기 -CN을 지칭한다.

"케토" 또는 "옥소"는 기 =O를 지칭한다.

"카르바모일"은 기 -O-C(O)NR^yR^z를 지칭하는 "O-카르바모일" 기, 및 기 -NR^yC(O)OR^z를 지칭하는 "N-카르바모일" 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 R^y 및 R^z는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬, 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.

"카르복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.

"에스테르"는 -OC(O)R 및 -C(O)OR 둘 다를 지칭하며, 여기서 R은 치환기이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

"시클로알킬"은 단일 고리를 갖거나 또는 융합된, 가교된, 및 스피로 고리계를 포함한 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 시클릭 기)를 포함한다. 본원에 사용된 시클로알킬은 3 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-20 시클로알킬), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-12 시클로알킬), 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-10 시클로알킬), 3 내지 8개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-8 시클로알킬), 또는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-6 시클로알킬)를 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다.

"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환된 경우에, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 상응하는 접두어를 사용함으로써 지칭될 수 있다. 디할로알킬 및 트리할로알킬은, 동일한 할로겐일 수 있지만 반드시 그러한 것은 아닌 2개 ("디") 또는 3개 ("트리")의 할로 기로 치환된 알킬을 지칭한다. 할로알킬의 예는 디플루오로메틸 (-CHF₂) 및 트리플루오로메틸 (-CF₃)을 포함한다.

"헤테로알킬"은 탄소 원자 (및 임의의 회합된 수소 원자) 중 1개 이상이 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체된 것인 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지형 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일하거나 상이한 헤테로원자 기로 대체될 수 있다. 헤테로원자 기는 -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -OCH₃, -CH₂OCH₃, -SCH₃, -CH₂SCH₃, -NRCH₃, 및 -CH₂NRCH₃을 포함하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.

"헤테로아릴"은 1개 이상의 고리 헤테로원자가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 것인 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 융합된 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자 (즉, C_1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자 (즉, C_3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 (즉, C_3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리미디닐, 퓨리닐, 피리딜, 피리다지닐, 벤조티아졸릴, 및 피라졸릴을 포함한다. 융합된-헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 및 이미다조[1,5-a]피리디닐을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로아릴은 융합된 계 중 어느 고리를 통해서나 결합될 수 있다. 단일 또는 다중 융합된 고리를 가지며 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지에 대한 (즉, 융합된 고리 중 어느 하나를 통한) 부착과 상관없이, 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같은 아릴을 포괄하지 않거나 또는 그와 중첩되지 않는다.

"헤테로시클릴"은 1개 이상의 고리 헤테로원자가 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 것인 포화 또는 불포화 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 용어 "헤테로시클릴"은 헤테로시클로알케닐 기 (즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로시클릴 기), 비시클릭 헤테로시클릴 기, 가교된-헤테로시클릴 기, 융합된-헤테로시클릴 기, 및 스피로-헤테로시클릴 기를 포함한다. 헤테로시클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 여기서 다중 고리는 융합되거나, 가교되거나, 스피로일 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리는 부착과 상관없이 (즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음), 헤테로시클릴로 간주된다. 또한, 용어 헤테로시클릴은 분자의 나머지에 대한 부착과 상관없이, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합될 수 있는, 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비-방향족 고리를 포괄하도록 의도된다. 본원에 사용된 헤테로시클릴은 2 내지 20개의 고리 원자 (즉, 4-20원 헤테로시클릴), 2 내지 개의 고리 원자 (즉, 4-12원 헤테로시클릴), 4 내지 10개의 고리 원자 (즉, 4-10원 헤테로시클릴), 4 내지 8개의 고리 원자 (즉, 4-8원 헤테로시클릴), 또는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자 (즉, 4-6원 헤테로시클릴)를 가지며; 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 헤테로시클릴은 1개 이상의 옥소 및/또는 티옥소 기를 함유할 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 아제티디닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 4-7원 술탐, 4-7원 시클릭 카르바메이트, 4-7원 시클릭 카르보네이트, 4-7원 시클릭 술피드 및 모르폴리닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "가교된-헤테로시클릴"은 헤테로시클릴의 2개의 비-인접한 원자에서, 적어도 1개의 헤테로원자를 가지며 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 것인 1개 이상 (예를 들어 1 또는 2개)의 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티와 연결된 4- 내지 10-원 시클릭 모이어티를 지칭한다. 본원에 사용된 가교된-헤테로시클릴은 비시클릭 및 트리시클릭 고리계를 포함한다. 또한 본원에 사용된 용어 "스피로-헤테로시클릴"은, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이 1개 이상의 추가의 고리를 가지며, 여기서 1개 이상의 추가의 고리는 3- 내지 10-원 시클로알킬 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클릴이고, 여기서 1개 이상의 추가의 고리 중 단일 원자는 또한 3- 내지 10-원 헤테로시클릴의 원자인 고리계를 지칭한다. 스피로-헤테로시클릴 고리의 예는 비시클릭 및 트리시클릭 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노나닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥타닐, 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐을 포함한다. 융합된-헤테로시클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 인돌리닐, 및 이소인돌리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 여기서 헤테로시클릴은 융합된 계의 어느 고리를 통해서나 결합될 수 있다. 본원에 사용된, 비시클릭 헤테로시클릴 기는 또 다른 시클릭 기에 2개의 지점에서 부착된 헤테로시클릴 기이며, 여기서 다른 시클릭 기 그 자체는 헤테로시클릭 기 또는 카르보시클릭 기일 수 있다.

본원에 사용된 용어 "질소 또는 황 함유 헤테로시클릴"은 고리 구조 내에 적어도 1개의 질소 원자 또는 적어도 1개의 황 원자, 또는 질소 원자 및 황 원자 둘 다를 함유하는 헤테로시클릴 모이어티를 의미한다. 산소를 포함한 다른 헤테로원자가 질소, 황 또는 그의 조합에 추가로 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 질소 또는 황 함유 헤테로시클릴의 예는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸리디논 1,2 디티올릴, 피페리디닐, 피페라지닐 등을 포함한다.

"히드록시" 또는 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다. "히드록시알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 히드록실에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 비분지형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.

"니트로"는 기 -NO₂를 지칭한다.

"이미노"는 기 =N-R^y, 또는 =N-C(O)R^y를 지칭하며, 여기서 R^y는 수소, 알킬, 아릴, 시아노, 할로알킬 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다.

"술폭시민" 또는 "술폭시미노"는 하기 화학식의 치환 또는 비치환된 모이어티를 지칭한다:

여기서 R^y는 수소, 알킬, 아미노, 아릴, 시아노, 할로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; V 및 W는 각각 독립적으로 결합, 알킬, 아미노, 아릴, 할로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고; 이들 각각은 임의로 치환될 수 있고, 여기서 R^y 및 V, R^y 및W, 및 V 및 W는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 결합되어 고리 형성할 수 있다.

"술포닐"은 기 -S(O)₂R을 지칭하며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.

"알킬술포닐"은 기 -S(O)₂R을 지칭하며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.

"알킬술피닐"은 기 -S(O)R을 지칭하며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.

"티오시아네이트"는 -SCN을 지칭한다.

"티올"은 기 -SR을 지칭하며, 여기서 R은 치환기 또는 정의된 기이다.

"티옥소" 또는 "티온"은 기 (=S) 또는 (S)를 지칭한다.

특정의 흔히 사용되는 대안적 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "아릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기 또는 "알킬레닐" 기, "아릴렌" 기 또는 "아릴레닐" 기로 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 기들의 조합이 본원에서 1개의 모이어티, 예를 들어 아릴알킬로 지칭된 경우에, 마지막에 언급된 기가 모이어티를 분자의 나머지에 부착시키는 원자를 함유한다.

용어 "임의적인" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있고, 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "임의로 치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수 있거나 대체되지 않을 수 있다는 것을 지칭한다. "임의로 치환된"은 0 내지 최대 수의 가능한 치환일 수 있고, 각각의 경우는 독립적이다. 용어 "치환된"이 사용되는 경우에, 그 치환은 나타낸 치환기의 치환가능한 수소 원자에서 이루어질 것이 요구된다. 임의적인 치환은 (요구되는) 치환과 동일하거나 상이할 수 있다.

모이어티가 "임의로 치환"되고, 일반 용어, 예컨대 임의의 "알킬", "알케닐", "알키닐", "할로알킬", "시클로알킬", "아릴" 또는 "헤테로아릴"에 대한 언급이 이루어지는 경우에, 일반 용어는 앞에서 구체적으로 언급된 임의의 용어, 예컨대 (C_1-3알킬), (C_4-6 알킬), -O(C_1-4 알킬), (C_3-10 시클로알킬), O-(C_3-10 시클로알킬) 등을 지칭할 수 있다. 예를 들어, "임의의 아릴"은 "아릴" 및 "-O(아릴)"뿐만 아니라 아릴의 예, 예컨대 페닐 또는 나프틸 등을 둘 다 포함한다. 또한, 용어 "임의의 헤테로시클릴"은 용어 "헤테로시클릴" 및 "O-(헤테로시클릴)" 둘 다, 뿐만 아니라 헤테로시클릴의 예, 예컨대 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 피페리디닐 등을 포함한다. 동일한 방식으로, 용어 "임의의 헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴" 및 "O-(헤테로아릴)" 뿐만 아니라 구체적인 헤테로아릴, 예컨대 피리딘 등을 포함한다.

화합물 중 일부는 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형 상태로 존재한다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어느 호변이성질체가 제시되었는지와 상관없이, 및 호변이성질체 사이의 평형의 성질과 상관없이, 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 아미드 및 이미드산 호변이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 그의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.

본원에 주어진 임의의 화학식 또는 구조는 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 ²H (중수소, D), ³H (삼중수소), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 ³H, ¹³C 및 ¹⁴C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 예를 들어 약물 또는 기질 조직 분포 검정에 또는 환자의 치료에 유용할 수 있다.

본 개시내용은 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체된 화학식 I의 화합물의 "중수소화 유사체"를 또한 포함하며, 여기서 n은 분자 내 수소의 수이다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 저항성을 나타내고, 이에 따라 화학식 I의 임의의 화합물이 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우에 그의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.

본 개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련된 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. ¹⁸F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소가 화학식 I의 화합물에서의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다.

이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 수소를 그의 천연 존재비 동위원소 조성으로 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서 중수소 (D)로서 구체적으로 지정된 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것으로 의도된다.

다수의 경우에서, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.

본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 다형체 및 전구약물이 또한 제공된다. "제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.

주어진 화합물에 대한 용어 "제약상 허용되는 염"은, 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하며 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "제약상 허용되는 염" 또는 "생리학상 허용되는 염"은, 예를 들어 무기 산과의 염 및 유기 산과의 염을 포함한다. 추가로, 본원에 기재된 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우에, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우에, 부가염, 특히 제약상 허용되는 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 비독성의 제약상 허용되는 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유래된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔-술폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은, 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 예컨대 알킬 아민 (즉, NH₂(알킬)), 디알킬 아민 (즉, HN(알킬)₂), 트리알킬 아민 (즉, N(알킬)₃), 치환된 알킬 아민 (즉, NH₂(치환된 알킬)), 디(치환된 알킬) 아민 (즉, HN(치환된 알킬)₂), 트리(치환된 알킬) 아민 (즉, N(치환된 알킬)₃), 알케닐 아민 (즉, NH₂(알케닐)), 디알케닐 아민 (즉, HN(알케닐)₂), 트리알케닐 아민 (즉, N(알케닐)₃), 치환된 알케닐 아민 (즉, NH₂(치환된 알케닐)), 디(치환된 알케닐) 아민 (즉, HN(치환된 알케닐)₂), 트리(치환된 알케닐) 아민 (즉, N(치환된 알케닐)₃), 모노-, 디- 또는 트리-시클로알킬 아민 (즉, NH₂(시클로알킬), HN(시클로알킬)₂, N(시클로알킬)₃), 모노-, 디- 또는 트리-아릴아민 (즉, NH₂(아릴), HN(아릴)₂, N(아릴)₃), 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.

용어 "치환된"은 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 1개 이상의 수소 원자가 수소 이외의 1개 이상의 치환기로 대체되며, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않는 것을 의미한다. 1개 이상의 치환기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카르바모일, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시, 히드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬술피닐, 술폰산, 알킬술포닐, 티오시아네이트, 티올, 티온 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치환기를 무한히 부가되는 추가의 치환기로 정의함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 비규정 구조 (예를 들어, 치환된 알킬 그 자체가 치환된 아릴 기로 치환되고, 치환된 아릴 기가 추가로 치환된 헤테로알킬 기에 의해 치환되는 등 이러한 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물에서의 최대 연속 치환 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴 기의 2개의 다른 치환된 아릴 기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴에 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들어, 5개의 플루오린으로 치환된 메틸, 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용불가능한 치환 패턴은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학적 기를 변형시키기 위해 사용되는 경우에, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학적 기를 기재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 기가 임의로 치환된 것으로 기재된 경우에, 기의 임의의 치환기 그 자체는 비치환된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 히드록실, 할로, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함한 1개 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 1개 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시양태에서, 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록실, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에서의 화학식의 화합물의 치환기 및 다른 모이어티가 허용가능하게 안정한 제약 조성물로 제제화될 수 있는 제약상 유용한 화합물을 제공하기에 충분히 안정한 화합물을 제공하도록 선택되어야 한다는 것을 인식할 것이다. 이러한 안정성을 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 기재된 정의 및 치환기의 임의의 조합이 실시불가능한 종 또는 화합물을 생성시키지 않아야 한다는 것을 이해해야 한다.

본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.

"용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의해 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 염의 용매화물이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물의 수화물이 또한 제공된다.

조합

본 개시내용의 IRAK4 억제제의 투여에 의해 치료될 환자는 종종 다른 치료제로의 치료로부터 이익을 얻는 질환 또는 상태를 나타낸다. 이들 질환 또는 상태는 염증성 성질을 가질 수 있거나 또는 암, 대사 장애, 위장 장애 등에 관련될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면은 염증 관련 질환 또는 상태, 또는 대사 장애, 위장 장애, 또는 암 등의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간 대상체에게 본 화합물을 이러한 질환의 치료에 유용한 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 염증 관련 질환 또는 상태, 또는 대사 장애, 위장 장애, 또는 암 등을 치료하는 방법이다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 추가의 1종 이상의 활성 성분과 공동-제제화된다. 일부 실시양태에서, 다른 활성 성분은 개별 투여 형태로, 거의 동일한 시간에 투여된다. 일부 실시양태에서, 다른 활성 성분은 순차적으로 투여되고, 본 개시내용의 화합물과 관련하여 상이한 시간에 투여될 수 있다.

염증성 질환 및 상태를 위한 조합

예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 하기 1종 이상과 조합될 수 있다: 5-리폭시게나제 억제제, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제, ACTH 수용체 효능제, 액티빈 수용체 길항제, 아실트랜스퍼라제 억제제, 부신피질자극 호르몬 리간드, AKT1 유전자 억제제, 알칼리성 포스파타제 조정제, 알칼리성 포스파타제 자극제, 안드로겐 수용체 효능제, 아포지단백질 C3 길항제, ASK1 키나제 억제제, 살박테리아 투과성 단백질 자극제, 베타 아드레날린수용체 길항제, 베타-글루쿠로니다제 억제제, B-림프구 항원 CD20 억제제, 브라디키닌 수용체 조정제, BTK 키나제 억제제, 칼시뉴린 억제제, 칼슘 채널 억제제, 칸나비노이드 CB1 수용체 조정제, 칸나비노이드 CB2 수용체 조정제, 칸나비노이드 수용체 길항제, 칸나비노이드 수용체 조정제, 카스파제 억제제, 카텝신 S 억제제, CCN 단백질 자극제, CCR3 케모카인 길항제, CCR5 케모카인 길항제, CCR9 케모카인 길항제, CD3 조정제, CD40 리간드 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD49b 길항제, CD49d 길항제, CD89 효능제, 세포 부착 분자 억제제, 케모카인 CXC 리간드 억제제, CHST15 유전자 억제제, 콜라겐 조정제, CSF-1 효능제, CSF-1 길항제, CXC10 케모카인 리간드 억제제, CXCR2 케모카인 길항제, 시클릭 GMP 포스포디에스테라제 억제제, 시클로옥시게나제 2 억제제, 시클로옥시게나제 억제제, 시클로옥시게나제 자극제, 시토크롬 P450 3A4 억제제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 자극제, 디히드로세라미드 델타 4 데새투라제 억제제, 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, DPP-4 억제제, EGFR 패밀리 티로신 키나제 수용체 조정제, 호산구 퍼옥시다제 억제제, 에오탁신 리간드 억제제, EP4 프로스타노이드 수용체 효능제, 표피 성장 인자 효능제, 표피 성장 인자 리간드, 에스트로겐 수용체 베타 효능제, 인자 XIII 효능제, FGF-10 리간드, FGF2 수용체 효능제, 프랙탈카인 리간드 억제제, 유리 지방산 수용체 2 길항제, FXR 효능제, GATA 3 전사 인자 억제제, 글루카곤-유사 펩티드 1 효능제, 글루카곤-유사 펩티드 2 효능제, 글루코코르티코이드 효능제, GM-CSF 수용체 효능제, G-단백질 커플링된 수용체 84 길항제, 구아닐레이트 시클라제 수용체 효능제, 히스타민 H2 수용체 길항제, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, HLA 부류 II 항원 조정제, 히드롤라제 억제제, HSD17β13 억제제, ICAM1 유전자 억제제, ICAM-1 억제제, IL1 유전자 억제제, IL-10 효능제, IL10 유전자 자극제, IL-11 효능제, IL-12 길항제, IL12 유전자 억제제, IL-13 길항제, IL-17 길항제, IL-2 길항제, IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제, IL-21 길항제, IL-23 길항제, IL-6 길항제, IL6 유전자 억제제, IL-6 수용체 조정제, IL-7 길항제, IL-8 길항제, 이뮤노글로불린 G1 효능제, 이뮤노글로불린 G2 조정제, 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 인슐린 감작제, 인테그린 알파-4/베타-1 길항제, 인테그린 알파-4/베타-7 길항제, 인테그린 알파-E 길항제, 인테그린 길항제, 인테그린 베타-7 길항제, 인터페론 베타 리간드, 인터류킨 17E 리간드 억제제, 인터류킨 리간드 억제제, 인터류킨 수용체 17A 길항제, 인터류킨 수용체 17B 길항제, 인터류킨-1 베타 리간드, 인터류킨-1 베타 리간드 조정제, 인터류킨-6 리간드 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, Jak1 티로신 키나제 억제제, JAK2 유전자 억제제, Jak3 티로신 키나제 억제제, Jun N 말단 키나제 억제제, LanC 유사 단백질 2 조정제, 류코트리엔 BLT 수용체 길항제, 리폭시게나제 조정제, L-셀렉틴 길항제, MAdCAM 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 조정제, 멜라노코르틴 효능제, 막 구리 아민 옥시다제 억제제, 메탈로프로테아제-2 억제제, 메탈로프로테아제-9 억제제, MIP 3 알파 리간드 억제제, 미토콘드리아 10 kDa 열 쇼크 단백질 자극제, 단핵구 분화 항원 CD14 억제제, mTOR 억제제, 뮤신 자극제, NAD-의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 효능제, 뉴레귤린-4 리간드, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제, 니코틴산 ACh 수용체 알파 4 서브유닛 조정제, 니코틴산 ACh 수용체 알파 7 서브유닛 자극제, 니코틴산 ACh 수용체 베타 2 서브유닛 조정제, NK1 수용체 길항제, NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제, 핵 인자 카파 B 억제제, 오피오이드 성장 인자 수용체 효능제, 오피오이드 수용체 길항제, 오피오이드 수용체 델타 길항제, 옥시도리덕타제 억제제, P2X7 퓨린수용체 효능제, p38 MAP 키나제 억제제, PARP 억제제, PDE 4 억제제, PDGF 수용체 효능제, 식세포작용 자극 펩티드 조정제, 포스포 MurNAc 펜타펩티드 트랜스퍼라제 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제, 칼륨 채널 억제제, PPAR 알파 효능제, PPAR 델타 효능제, PPAR 감마 효능제, 단백질 CYR61 자극제, 단백질 fimH 억제제, 단백질 키나제 C 알파 억제제, 단백질 키나제 C 베타 억제제, 단백질 키나제 C 델타 억제제, 단백질 키나제 C 엡실론 억제제, 단백질 키나제 C 에타 억제제, 단백질 키나제 C 세타 억제제, 단백질 키나제 G 억제제, 단백질 키나제 억제제, P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 억제제, PurH 퓨린 생합성 단백질 억제제, 레티노산 수용체 알파 효능제, 레티노산 수용체 베타 효능제, 레티노이드 수용체 효능제, RNA 폴리머라제 억제제, SMAD-7 억제제, 나트륨 채널 억제제, 소마토스타틴 수용체 효능제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 조정제, 스핑고신 키나제 1 억제제, 스핑고신 키나제 2 억제제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조정제, 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 조정제, STAT3 유전자 억제제, STAT-3 억제제, STAT-4 억제제, 줄기 세포 항원-1 억제제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제 조정제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제 자극제, SYK 키나제 억제제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, TGF 베타 1 리간드 억제제, 티물린 효능제, THR-β 효능제, TLR-2 길항제, TLR-4 길항제, TLR-9 효능제, TNF 알파 리간드 억제제, TNF 알파 리간드 조정제, TNF 길항제, TPL2 키나제 억제제, 트레포일 인자 조정제, 트립타제 억제제, 트립토판 5-히드록실라제 억제제, 종양 괴사 인자 14 리간드 조정제, TYK2 키나제 억제제, 제I형 TNF 수용체 길항제, 제II형 TNF 수용체 조정제, 상세불명의 성장 인자 수용체 조정제, 바닐로이드 VR1 효능제, 비타민 D3 수용체 효능제, 조눌린 억제제, 아바타셉트; 아세만난; 아달리무맙; DCCT-10; 아프레밀라스트; AST-120; 발살라지드; 발살라지드 소듐; 바실릭시맙; 베클로메타손 디프로피오네이트; 부데소니드; D-9421; 부데소니드 MMX; 카트리데카코그; 세르톨리주맙 페골; 클로스트리디움 부티리쿰; 에타네르셉트; 핑골리모드; 글라티라머 아세테이트; 골리무맙; 인플릭시맙; 인플릭시맙 바이오시밀러; 인플릭시맙 후속 생물제제; 인터페론 베타-1a; 레날리도미드; 메살라진; GED-0001; AJG-501; 메텐케팔린 아세테이트와 트리데칵티드 아세테이트, 미코페놀레이트 모페틸; 날트렉손; 나탈리주맙; 니타족사니드; 올살라진; 오프렐베킨; 프로피오닐-L-카르니틴; 재조합 인터페론 베타-1a; 레메스템셀-L; 리팍시민; 리툭시맙; 로피바카인; 로시글리타존; 사르그라모스팀; 세쿠키누맙; SPD-480; 타크롤리무스; 타미바로텐; 테두글루티드; 탈리도미드; 토실리주맙; RO-4877533; 토파시티닙; CP-690550; 트리쿠리스 수이스 오바; ASP-1002; 우스테키누맙; 발간시클로비르; 베돌리주맙; 질류톤; 항-CD3 영상화제 (항체 단편, 암/자가면역 질환), 이매진Ab(ImaginAb); AVX-470; 시클로스포린; CXCR1/2 리간드 mAb (면역학), 일라이 릴리(Eli Lilly); FFP-102; GSK-3050002; INN-108; IR-777; SGM-1019; peg-일로데카킨; PF-06480605; PF-06651600; SER-287; Syn-1002; 테타닉스; 면역관용성 수지상 세포 요법 TOP-1288; VBY-036; VBY-129; 946414-98-8; BMS-936557; 99mTc-아넥신 V-128; ABC-294640; 아브릴루맙; 알레퀄; AMG-139; 아미셀리모드; APD-334; ASP-3291; 베클로메타손 디프로피오네이트; 베르틸리무맙; 시클로스포린; 클라자키주맙; DLX-105; 돌카나티드; E-6011; ETX-201; FFP-104; 필고티닙; 포랄루맙; GED-0507-34-레보; 기비노스타트; GLPG-0974; GLPG-1205; 이베로가스트 N (궤양성 결장염), 바이엘(Bayer); BAY98-7410; INV-103; JNJ-40346527; K(D)PT; KAG-308; KHK-4083; KRP-203; 라라조티드 아세테이트; CB-01-05-MMX; LY-3074828; 메살라민과 N-아세틸시스테인; 미디스마제; 몰그라모스팀 후속 생물제제와 포스포마이신과 카르바페넴, 레포넥스(Reponex); 다능 성인 전구 세포 요법 (허혈/뇌성 마비), 아테르시스(Athersys)/힐리오스(Healios); NN-8828; 올로키주맙; 오바세이브; P-28-GST; PDA-002; PF-4236921; PF-547659; 프레드니솔론; PUR-0110; QBECO; RBX-2660; 용도변경 날트렉손; JKB-122; SB-012; 소트라스타우린; STNM-01; TAK-114; 테토밀라스트; 데비오-0512; TRK-170; TRX-318; 바텔리주맙; VB-201; ZP-1848; 주캡사이신; ABT-494; 알리카포르센; 암피온; BI-655066; 브리아키누맙; 칸나비디올; 카로테가스트 메틸; 코비톨리모드; 덱사메타손 인산나트륨; 엘라피브라노르; 에트롤리주맙; GS-5745; HMPL-004; LP-02; 메살라진; 메트로니다졸 몽게르센; 오크렐리주맙; 오자니모드; 페피시티닙; RHB-104; 리팍시민; 틸드라키주맙; 트랄로키누맙; 브로달루맙; 라퀴니모드; 플레카나티드; 텔로트리스타트 에티프레이트; 인플릭시맙 바이오시밀러, 삼성 바이오에피스(Samsung Bioepis); AZD-058; 및 리파부틴과 클라리트로마이신 및 추가로 클로파지민.

또한, 하기 비-총체적 목록의 화합물 부류 및 화합물이 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있다: 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 질류톤, 에탈로시브 FPL-64170, E-3040 및 BU-4601A; 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 BL-7040; ACTH 수용체 효능제, 예컨대 메텐케팔린 아세테이트와 트리데칵티드 아세테이트, 및 FAR-404; 액티빈 수용체 길항제, 예컨대 폴리스타틴; 아실트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 AZD-0585; 부신피질자극 호르몬 리간드, 예컨대 메텐케팔린 아세테이트와 트리데칵티드 아세테이트, 및 FAR-404; AKT1 유전자 억제제, 예컨대 비도플루디무스; 알칼리성 포스파타제 조정제, 예컨대 재조합 인간 알칼리성 포스파타제 (경구, 궤양성 결장염), AM-파마(AM-Pharma); 알칼리성 포스파타제 자극제, 예컨대 소 알칼리성 포스파타제; 안드로겐 수용체 효능제, 예컨대 PB-005; 아포지단백질 C3 길항제, 예컨대 AZD-0585; 살박테리아 투과성 단백질 자극제, 예컨대 오페바칸; 베타 아드레날린수용체 길항제, 예컨대 NM-001; 베타-글루쿠로니다제 억제제, 예컨대 KD-018; B-림프구 항원 CD20 억제제, 예컨대 오크렐리주맙, 리툭시맙; 브라디키닌 수용체 조정제, 예컨대 기비노스타트; 칼시뉴린 억제제, 예컨대 타크롤리무스, 시클로스포린; 칼슘 채널 억제제, 예컨대 클로트리마졸; 칸나비노이드 CB1 수용체 조정제, 예컨대 GWP42003-P, 칸나비디올; 칸나비노이드 CB2 수용체 조정제, 예컨대 GWP42003-P, 칸나비디올; 칸나비노이드 수용체 길항제, 예컨대 핑골리모드; 칸나비노이드 수용체 조정제, 예컨대 GWP42003-P, 칸나비디올; 카텝신 S 억제제, 예컨대 VBY-129, VBY-036; CCN 단백질 자극제, 예컨대 CSA-13; CCR3 케모카인 길항제, 예컨대 베르틸리무맙; CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 HGS-1025; CCR9 케모카인 길항제, 예컨대 MLN-3126, 베르시르논, CCX-025; CD3 조정제, 예컨대 비실리주맙; CD40 리간드 억제제, 예컨대 FFP-104; CD40 리간드 수용체 길항제, 예컨대 FFP-104, FFP-102, 토랄리주맙; CD49b 길항제, 예컨대 바텔리주맙; CD49d 길항제, 예컨대 ELND-004; CD89 효능제, 예컨대 HF-1020; 세포 부착 분자 억제제, 예컨대 나탈리주맙, 알리카포르센 (정맥내), ASP-2002, ISIS-2302; 케모카인 CXC 리간드 억제제, 예컨대 CXCR1/2 리간드 mAb (면역학), 일라이 릴리; CHST15 유전자 억제제, 예컨대 STNM-01; 콜라겐 조정제, 예컨대 지방-유래 줄기 세포 요법 (셀루션 시스템(Celution System)), 시토리, DCCT-10; CSF-1 효능제, 예컨대 사르그라모스팀, 몰그라모스팀 후속 생물제제와 포스포마이신과 카르바페넴 (장내, 크론병), 레포넥스; CSF-1 길항제, 예컨대 JNJ-40346527; CXC10 케모카인 리간드 억제제, 예컨대 946414-98-8, BMS-936557; CXCR2 케모카인 길항제, 예컨대 엘루브릭신; 시클릭 GMP 포스포디에스테라제 억제제, 예컨대 CEL-031; 시클로옥시게나제 2 억제제, 예컨대 P-54; 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 메살라진, 4-아미노살리실레이트 소듐, AJG-501, AGI-022; 시클로옥시게나제 자극제, 예컨대 니코틴 폴라크릴렉스; 시토크롬 P450 3A4 억제제, 예컨대 KD-018; 세포독성 T-림프구 단백질-4 자극제, 예컨대 아바타셉트; 디히드로세라미드 델타 4 데새투라제 억제제, 예컨대 ABC-294640; 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 비도플루디무스; DNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 발간시클로비르; EGFR 패밀리 티로신 키나제 수용체 조정제, 예컨대 뉴레귤린 4 (크론병/궤양성 결장염/괴사성 소장결장염), 아벡세겐 테라퓨틱스(Avexegen Therapeutics)/로스앤젤레스 소아 병원; 호산구 퍼옥시다제 억제제, 예컨대 AWEPOPD-01, AWEPO-003; 에오탁신 리간드 억제제, 예컨대 베르틸리무맙; EP4 프로스타노이드 수용체 효능제, 예컨대 KAG-308; 표피 성장 인자 효능제, 예컨대 헤파린-EGF-유사 인자, 시오스 노바(Scios Nova); 표피 성장 인자 리간드, 예컨대 헤베르비스; 에스트로겐 수용체 베타 효능제, 예컨대 프리나베렐; 인자 XIII 효능제, 예컨대 카트리데카코그; FGF-10 리간드, 예컨대 레피페르민; FGF2 수용체 효능제, 예컨대 F2A; 프랙탈카인 리간드 억제제, 예컨대 E-6011; 유리 지방산 수용체 2 길항제, 예컨대 GLPG-0974; GATA 3 전사 인자 억제제, 예컨대 SB-012; 글루카곤-유사 펩티드 2 효능제, 예컨대 테두글루티드, ZP-1848, NB-1002; 글루코코르티코이드 효능제, 예컨대 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 덱사메타손 인산나트륨, AJG-511, DOR-201, D-9421-C; GM-CSF 수용체 효능제, 예컨대 사르그라모스팀, 몰그라모스팀 후속 생물제제와 포스포마이신과 카르바페넴 (장내, 크론병), 레포넥스; G-단백질 커플링된 수용체 84 길항제, 예컨대 GLPG-1205; 구아닐레이트 시클라제 수용체 효능제, 예컨대 돌카나티드, SP-333; 히스타민 H2 수용체 길항제, 예컨대 비스무트, 메데바; 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 TIP60 억제제 (궤양성 결장염/염증성 장 질환/자가면역 질환), 펜실베니아 대학교; 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대 기비노스타트; HLA 부류 II 항원 조정제, 예컨대 HLA 부류 II 단백질 조정제 (크론병), 넥스테라 AS(Nextera AS); 히드롤라제 억제제, 예컨대 SC-56938; ICAM1 유전자 억제제, 예컨대 알리카포르센; ICAM-1 억제제, 예컨대 알리카포르센 (정맥내), ISIS-2302; IL1 유전자 억제제, 예컨대 PLR-14; IL-10 효능제, 예컨대 peg-일로데카킨, AM-0010; IL10 유전자 자극제, 예컨대 유전자 요법 (IL-10), 임페리얼 칼리지(Imperial College); IL-11 효능제, 예컨대 오프렐베킨, YM-294; IL-12 길항제, 예컨대 우스테키누맙, 브리아키누맙, 아필리모드; IL12 유전자 억제제, 예컨대 RDP-58; IL-13 길항제, 예컨대 트랄로키누맙, 안루킨주맙; IL-17 길항제, 예컨대 세쿠키누맙, 비도플루디무스; IL-2 길항제, 예컨대 다클리주맙; IL-2 수용체 알파 서브유닛 억제제, 예컨대 바실릭시맙, 다클리주맙, BSX-003, Ro-34-7375; IL-21 길항제, 예컨대 NN-8828, ATR-107; IL-23 길항제, 예컨대 틸드라키주맙, 우스테키누맙, BI-655066, AMG-139, 브리아키누맙, LY-3074828, 아필리모드; IL-6 길항제, 예컨대 토실리주맙, 클라자키주맙, 올로키주맙, HMPL-004, AMG-220, FM-101; IL6 유전자 억제제, 예컨대 YSIL6-T-PS; IL-6 수용체 조정제, 예컨대 토실리주맙; IL-7 길항제, 예컨대 인터류킨-7 수용체 조정제 (궤양성 결장염 / T-세포 급성 림프모구성 백혈병), 에피뮨(Effimune); IL-8 길항제, 예컨대 엘루브릭신, 클로트리마졸; 이뮤노글로불린 G1 효능제, 예컨대 HF-1020; 이뮤노글로불린 G2 조정제, 예컨대 PF-547659; 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸; 인슐린 감작제, 예컨대 엘라피브라노르, 로시글리타존, HE-3286, EGS-21; 인테그린 알파-4/베타-1 길항제, 예컨대 나탈리주맙, TRK-170, 피라테그라스트; 인테그린 알파-4/베타-7 길항제, 예컨대 에트롤리주맙, 베돌리주맙, 아브릴루맙, 카로테가스트 메틸, TRK-170, 피라테그라스트; 인테그린 알파-E 길항제, 예컨대 에트롤리주맙; 인테그린 길항제, 예컨대 바텔리주맙, ASP-2002; 인테그린 베타-7 길항제, 예컨대 에트롤리주맙; 인터페론 베타 리간드, 예컨대 인터페론 베타-1a, 재조합 인터페론 베타-1a, 세로노(Serono); 인터류킨 17E 리간드 억제제, 예컨대 항-IL-17BR 인간화 항체 (폐 섬유증/천식/궤양성 결장염), 메디칼 리서치 카운슬 테크놀로지(Medical Research Council Technology); 인터류킨 리간드 억제제, 예컨대 HE-3286; 인터류킨 수용체 17A 길항제, 예컨대 브로달루맙; 인터류킨 수용체 17B 길항제, 예컨대 항-IL-17BR 인간화 항체 (폐 섬유증/천식/궤양성 결장염), 메디칼 리서치 카운슬 테크놀로지; 인터류킨-1 베타 리간드, 예컨대 K(D)PT, PUR-0110, HMPL-004; 인터류킨-1 베타 리간드 조정제, 예컨대 PUR-0110, HMPL-004; 인터류킨-6 리간드 억제제, 예컨대 PF-4236921; JAK 티로신 키나제 억제제, 예컨대 토파시티닙, 페피시티닙; Jak1 티로신 키나제 억제제, 예컨대 ABT-494, 토파시티닙, 필고티닙, 페피시티닙, GLPG-0555, 솔시티닙; JAK2 유전자 억제제, 예컨대 비도플루디무스; Jak3 티로신 키나제 억제제, 예컨대 토파시티닙, 페피시티닙; Jun N 말단 키나제 억제제, 예컨대 세마피모드; LanC 유사 단백질 2 조정제, 예컨대 BT-11; 류코트리엔 BLT 수용체 길항제, 예컨대 ONO-4057, 에탈로시브, SC-53228, SC-52798; 리폭시게나제 조정제, 예컨대 메살라진; L-셀렉틴 길항제, 예컨대 BNP-001; MAdCAM 억제제, 예컨대 베돌리주맙, PF-547659; 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 예컨대 D-5410; 매트릭스 메탈로프로테아제 조정제, 예컨대 D-5410; 멜라노코르틴 효능제, 예컨대 ASP-3291; 막 구리 아민 옥시다제 억제제, 예컨대 베팔리모맙; 메탈로프로테아제-2 억제제, 예컨대 KD-018, RWJ-68354; 메탈로프로테아제-9 억제제, 예컨대 GS-5745; MIP 3 알파 리간드 억제제, 예컨대 GSK-3050002; 미토콘드리아 10 kDa 열 쇼크 단백질 자극제, 예컨대 INV-103; 단핵구 분화 항원 CD14 억제제, 예컨대 CD14 항염증, 코넬(Cornell); mTOR 억제제, 예컨대 P-2281; 뮤신 자극제, 예컨대 레바미피드; NAD-의존성 데아세틸라제 시르투인-1 자극제, 예컨대 SRT-2104; 나트륨이뇨 펩티드 수용체 C 효능제, 예컨대 플레카나티드; 뉴레귤린-4 리간드, 예컨대 뉴레귤린 4 (크론병/궤양성 결장염/괴사성 소장결장염), 아벡세겐 테라퓨틱스/로스앤젤레스 소아 병원; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 효능제, 예컨대 TC-2403, 니코틴 폴라크릴렉스, 니코틴; 니코틴산 ACh 수용체 알파 4 서브유닛 조정제, 예컨대 TC-2403; 니코틴산 ACh 수용체 알파 7 서브유닛 자극제, 예컨대 GTS-21; 니코틴산 ACh 수용체 베타 2 서브유닛 조정제, 예컨대 TC-2403; NK1 수용체 길항제, 예컨대 KD-018, 놀피탄튬 베실레이트; NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제, 예컨대 NNC-0142-002; 핵 인자 카파 B 억제제, 예컨대 KD-018, 코비톨리모드, CSA-13, HE-3286, HMPL-004, 아브리나, 메살라민과 N-아세틸시스테인, P-54; 오피오이드 성장 인자 수용체 효능제, 예컨대 메텐케팔린 아세테이트와 트리데칵티드 아세테이트, FAR-404; 오피오이드 수용체 길항제, 예컨대 날트렉손, IRT-103; 오피오이드 수용체 델타 길항제, 예컨대 KD-018; 옥시도리덕타제 억제제, 예컨대 올살라진; P2X7 퓨린수용체 효능제, 예컨대 기비노스타트; p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 RDP-58, 도라마피모드, 세마피모드, RWJ-68354; PARP 억제제, 예컨대 EB-47, INO-1003; PDE 4 억제제, 예컨대 아프레밀라스트, 테토밀라스트, CC-1088; PDGF 수용체 효능제, 예컨대 오프렐베킨, YM-294; 식세포작용 자극 펩티드 조정제, 예컨대 99mTc-RP-128; 포스포 MurNAc 펜타펩티드 트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 SQ-641; 포스포리파제 A2 억제제, 예컨대 바레스플라딥 메틸; 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제, 예컨대 데르살라진 소듐; 칼륨 채널 억제제, 예컨대 클로트리마졸; PPAR 알파 효능제, 예컨대 엘라피브라노르 (GFT-1007); PPAR 델타 효능제, 예컨대 엘라피브라노르 (GFT-1007); PPAR 감마 효능제, 예컨대 로시글리타존, GED-0507-34-레보, 에탈로시브; 단백질 CYR61 자극제, 예컨대 CSA-13; 단백질 fimH 억제제, 예컨대 EB-8018; 단백질 키나제 C 알파 억제제, 예컨대 소트라스타우린 (AEB-071); 단백질 키나제 C 베타 억제제, 예컨대 소트라스타우린 (AEB-071); 단백질 키나제 C 델타 억제제, 예컨대 소트라스타우린 (AEB-071); 단백질 키나제 C 엡실론 억제제, 예컨대 소트라스타우린 (AEB-071); 단백질 키나제 C 에타 억제제, 예컨대 소트라스타우린 (AEB-071); 단백질 키나제 C 세타 억제제, 예컨대 소트라스타우린 (AEB-071); 단백질 키나제 G 억제제, 예컨대 CEL-031; 단백질 키나제 억제제, 예컨대 TOP-1288; P-셀렉틴 당단백질 리간드-1 억제제, 예컨대 SEL-K2; PurH 퓨린 생합성 단백질 억제제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸; 레티노산 수용체 알파 효능제, 예컨대 타미바로텐; 레티노산 수용체 베타 효능제, 예컨대 타미바로텐; 레티노이드 수용체 효능제, 예컨대 타미바로텐; RNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 리팍시민; SMAD-7 억제제, 예컨대 몽게르센 (GED-0301); 나트륨 채널 억제제, 예컨대 로피바카인; 소마토스타틴 수용체 효능제, 예컨대 바프레오티드; 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 1 자극제, 예컨대 APD-334; 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 조정제, 예컨대 S1P 조정제 (경구, 다발성 경화증/ 궤양성 결장염/류마티스 관절염), 아카알 파마(Akaal Pharma); 스핑고신 키나제 1 억제제, 예컨대 ABC-294640; 스핑고신 키나제 2 억제제, 예컨대 ABC-294640; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 효능제, 예컨대 오자니모드 (RPC-1063), KRP-203; 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 길항제, 예컨대 아미셀리모드 (MT-1303); 스핑고신-1-포스페이트 수용체-1 조정제, 예컨대 핑골리모드 (FTY-720), 오자니모드 (RPC-1063), 아미셀리모드 (MT-1303); 스핑고신-1-포스페이트 수용체-5 조정제, 예컨대 오자니모드; STAT3 유전자 억제제, 예컨대 비도플루디무스; STAT-3 억제제, 예컨대 TAK-114; STAT-4 억제제, 예컨대 STAT-4 안티센스 올리고뉴클레오티드 (크론병/결장염), NIAID; 줄기 세포 항원-1 억제제, 예컨대 암피온, DMI-9523; 슈퍼옥시드 디스뮤타제 조정제, 예컨대 미디스마제, LT-0011; 슈퍼옥시드 디스뮤타제 자극제, 예컨대 슈퍼옥시드 디스뮤타제; T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, 예컨대 아바타셉트; TGF 베타 1 리간드 억제제, 예컨대 몽게르센, GED-0301; 티물린 효능제, 예컨대 Syn-1002; TLR-2 길항제, 예컨대 VB-201; TLR-4 길항제, 예컨대 JKB-122, VB-201; TLR-9 효능제, 예컨대 BL-7040, 코비톨리모드; TNF 알파 리간드 억제제, 예컨대 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 인플릭시맙 바이오시밀러, 인플릭시맙, 골리무맙, ISIS-104838, CSA-13, DLX-105, 아달리무맙 바이오시밀러, 데르살라진 소듐, 데비오-0512, HMPL-004, DLX-105, 인플릭시맙 후속 생물제제, AZD-9773, CYT-020-TNFQb, DOM-0200; TNF 알파 리간드 조정제, 예컨대 PUR-0110, CDP-571; TNF 길항제, 예컨대 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, AVX-470, 오네르셉트; 트레포일 인자 조정제, 예컨대 AG-012; 트립타제 억제제, 예컨대 APC-2059; 트립토판 5-히드록실라제 억제제, 예컨대 텔로트리스타트 에티프레이트; 종양 괴사 인자 14 리간드 조정제, 예컨대 SAR-252067; 제I형 TNF 수용체 길항제, 예컨대 DOM-0100; 제II형 TNF 수용체 조정제, 예컨대 에타네르셉트; 상세불명의 성장 인자 수용체 조정제, 예컨대 AP-005; 바닐로이드 VR1 효능제, 예컨대 주캡사이신; 비타민 D3 수용체 효능제, 예컨대 칼시트리올; 및 조눌린 억제제, 예컨대 라라조티드 아세테이트, AT-1001.

또한, 하기 비-총체적 목록의 화합물 부류 및 화합물이 본 개시내용의 화합물과 조합될 수 있다: 14-3-3 단백질 에타 억제제, 5-리폭시게나제 억제제, Abl 티로신 키나제 억제제, ACTH 수용체 효능제, 아데노신 A3 수용체 효능제, 아데노신 데아미나제 억제제, ADP 리보실 시클라제-1 조정제, ADP 리보실화 인자 6 억제제, 부신피질자극 호르몬 리간드, 아그레카나제-2 억제제, 알부민 조정제, AP1 전사 인자 억제제, 바시진 억제제, Bcr 단백질 억제제, B-림프구 항원 CD19 억제제, B-림프구 항원 CD20 억제제, B-림프구 항원 CD20 조정제, B-림프구 자극제 리간드 억제제, 브라디키닌 수용체 조정제, BRAF 유전자 억제제, 분지형 아미노산 아미노트랜스퍼라제 1 억제제, 브로모도메인 함유 단백질 억제제, Btk 티로신 키나제 억제제, 카드헤린-11 길항제, 칼시뉴린 억제제, 칼슘 채널 억제제, 탄산 안히드라제 억제제, 카텝신 K 억제제, 카텝신 S 억제제, CCR1 케모카인 길항제, CCR2 케모카인 길항제, CCR3 유전자 조정제, CCR5 케모카인 길항제, CD126 길항제, CD29 조정제, CD3 조정제, CD39 효능제, CD4 효능제, CD4 길항제, CD40 리간드 억제제, CD40 리간드 수용체 길항제, CD40 리간드 수용체 조정제, CD52 길항제, CD73 효능제, CD79b 조정제, CD80 길항제, CD86 길항제, CD95 길항제, 세포 부착 분자 억제제, 콜린 키나제 억제제, 클루스테린 자극제, 보체 C5 인자 억제제, 보체 인자 자극제, C-반응성 단백질 억제제, CSF-1 길항제, CXC10 케모카인 리간드 억제제, CXCR4 케모카인 길항제, 시클린-의존성 키나제 억제제 1 억제제, 시클린-의존성 키나제-2 억제제, 시클린-의존성 키나제-4 억제제, 시클린-의존성 키나제-5 억제제, 시클린-의존성 키나제-6 억제제, 시클린-의존성 키나제-7 억제제, 시클린-의존성 키나제-9 억제제, 시클로옥시게나제 2 억제제, 시클로옥시게나제 2 조정제, 시클로옥시게나제 억제제, 시토졸 포스포리파제 A2 억제제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 조정제, 세포독성 T-림프구 단백질-4 자극제, DHFR 억제제, 디아민 아세틸트랜스퍼라제 억제제, 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 신장 인자 2 억제제, 에오탁신 2 리간드 억제제, EP4 프로스타노이드 수용체 길항제, 에리트로포이에틴 수용체 효능제, Fas 리간드, FGF-2 리간드 억제제, FK506 결합 단백질-12 조정제, 폴레이트 길항제, 폴레이트 수용체 효능제, 폴레이트 수용체 베타 길항제, 폴레이트 수용체 조정제, 프랙탈카인 리간드 억제제, Fyn 티로신 키나제 억제제, G 단백질 커플링된 수용체 15 길항제, GABA A 수용체 조정제, 글루코코르티코이드 효능제, 글루코코르티코이드 길항제, 글루코코르티코이드 유도된 류신 지퍼 자극제, GM-CSF 리간드 억제제, GM-CSF 수용체 길항제, GM-CSF 수용체 조정제, 성장 조절된 단백질 알파 리간드 억제제, Hwith Kwith ATPase 억제제, 히스타민 H4 수용체 길항제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제-6 억제제, HIV-1 gp120 단백질 억제제, HLA 부류 II 항원 DQ-2 알파 조정제, HLA 부류 II 항원 억제제, HLA 부류 II 항원 조정제, Hsp 70 패밀리 억제제, 저산소증 유도성 인자-1 억제제, IFNB 유전자 자극제, I-카파 B 키나제 베타 억제제, I-카파 B 키나제 억제제, IL-1 길항제, IL-10 효능제, IL-11 효능제, IL-12 길항제, IL-15 길항제, IL-17 길항제, IL-17 수용체 조정제, IL-2 효능제, IL-2 길항제, IL-21 길항제, IL-23 길항제, IL-3 길항제, IL-4 효능제, IL-6 길항제, IL-6 수용체 조정제, 이뮤노글로불린 길항제, 이뮤노글로불린 G1 효능제, 이뮤노글로불린 G1 길항제, 이뮤노글로불린 G1 조정제, 이뮤노글로불린 G2 길항제, 이뮤노글로불린 G2 조정제, 이뮤노글로불린 감마 Fc 수용체 II 조정제, 이뮤노글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, 이뮤노글로불린 카파 조정제, 이뮤노글로불린 M 길항제, 유도성 산화질소 신타제 억제제, 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 인슐린 감작제, 인테그린 알파-1/베타-1 길항제, 인테그린 알파-4/베타-1 길항제, 인테그린 길항제, 인터페론 베타 리간드, 인터페론 감마 리간드, 인터류킨 17A 리간드 억제제, 인터류킨 17F 리간드 억제제, 인터류킨 23A 억제제, 인터류킨 리간드, 인터류킨 수용체 17A 길항제, 인터류킨-1 베타 리간드 억제제, 인터류킨-10 리간드, 인터류킨-2 리간드, 인터류킨-4 리간드, 인터류킨-6 리간드 억제제, Itk 티로신 키나제 억제제, JAK 티로신 키나제 억제제, Jak1 티로신 키나제 억제제, Jak2 티로신 키나제 억제제, JAK3 유전자 억제제, Jak3 티로신 키나제 억제제, Jun N 말단 키나제 억제제, KCNA 전압-게이팅 칼륨 채널-3 조정제, 켈히 유사 ECH 연관 단백질 1 조정제, 키트 티로신 키나제 억제제, LanC 유사 단백질 2 조정제, LITAF 유전자 억제제, 림프구 기능 항원-3 수용체 길항제, Lyn 티로신 키나제 억제제, 대식세포 만노스 수용체 1 조정제, MAdCAM 억제제, MAP 키나제 조정제, MAP3K2 유전자 억제제, MAPKAPK5 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, MCL1 유전자 억제제, MEK 단백질 키나제 억제제, MEK-1 단백질 키나제 억제제, MEK-2 단백질 키나제 억제제, 막 구리 아민 옥시다제 억제제, 메탈로프로테아제-2 억제제, 메탈로프로테아제-9 억제제, 미드카인 리간드 억제제, 미토콘드리아 10 kDa 열 쇼크 단백질 자극제, mTOR 복합체 1 억제제, mTOR 억제제, NAD ADP 리보실트랜스퍼라제 자극제, NAMPT 유전자 억제제, NF 카파 B 억제제 자극제, NFAT 유전자 억제제, NFE2L2 유전자 자극제, 니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항제, NK 세포 수용체 조정제, NKG2 A B 활성화 NK 수용체 길항제, NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제, 핵 적혈구 2-관련 인자 2 자극제, 핵 인자 카파 B 억제제, 핵 인자 카파 B 조정제, 핵 인자 카파 B p105 억제제, 오피오이드 성장 인자 수용체 효능제, 오피오이드 수용체 델타 길항제, 파골세포 분화 인자 길항제, 파골세포 분화 인자 리간드 억제제, 옥시도리덕타제 억제제, P2X7 퓨린수용체 효능제, p38 MAP 키나제 알파 억제제, p38 MAP 키나제 억제제, PDE 4 억제제, PDE 5 억제제, PDGF 수용체 효능제, PDGF 수용체 길항제, PDGF-B 리간드 억제제, PERK 유전자 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제 델타 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제 감마 억제제, 포스포리파제 A2 억제제, 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제, PPAR 감마 효능제, 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 조정제, 프로스타글란딘 D 신타제 자극제, 단백질 아르기닌 데이미나제 억제제, 단백질 티로신 키나제 억제제, PurH 퓨린 생합성 단백질 억제제, Rho 연관 단백질 키나제 2 억제제, 세프라제 억제제, 신호 전달자 CD24 조정제, 신호 전달 억제제, 소듐 글루코스 수송체-2 억제제, 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 조정제, STAT3 유전자 억제제, 슈퍼옥시드 디스뮤타제 자극제, SYK 패밀리 티로신 키나제 억제제, Syk 티로신 키나제 억제제, 신데칸-1 억제제, T 세포 수용체 길항제, T 세포 수용체 조정제, T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, T 세포 표면 당단백질 CD28 자극제, TAK1 결합 단백질 조정제, 탈린 조정제, T-세포 분화 항원 CD6 억제제, T-세포 표면 당단백질 CD8 억제제, 테나신 조정제, TGF 베타 효능제, 티물린 효능제, TLR-2 길항제, TLR-4 길항제, TLR-9 길항제, TNF 알파 리간드 억제제, TNF 알파 리간드 조정제, TNF 길항제, TNF 유전자 억제제, TNF 수용체 조정제, TNFSF11 유전자 억제제, 전사 인자 p65 억제제, 전사 인자 RelB 억제제, 트랜스페린 조정제, 종양 괴사 인자 13C 수용체 길항제, 종양 괴사 인자 15 리간드 억제제, 종양 괴사 인자 리간드 13 억제제, 종양 괴사 인자 리간드 억제제, 제I형 IL-1 수용체 길항제, 제I형 TNF 수용체 길항제, 제II형 TNF 수용체 조정제, 상세불명의 GPCR 효능제, VEGF 수용체 길항제, VEGF-2 수용체 길항제, VEGF-2 수용체 조정제, VEGF-B 리간드 억제제, 아폽토시스 단백질 억제제의 X-연관 억제제, Zap70 티로신 키나제 억제제, 99mTc 표지된 아넥신 V-128, 아바타셉트, 아바타셉트 바이오시밀러, ABBV-257, ABT-122, ABT-494, 아칼라브루티닙, 아세클로페낙, 악타리트, MS-392, 아달리무맙, 아달리무맙 바이오시밀러, 아달리무맙 후속 생물제제, AK-106, ALX-0061, 아미노프테린, 아나킨라, 아나킨라 바이오시밀러, 아나킨라 후속 생물제제, ARG-301, ASLAN-003, ASP-5094, AT-132, AZD-9567, 바리시티닙, BI-655064, 비메키주맙, BiP (류마티스 관절염), 킹스 칼리지 런던(Kings College London), BLHP-006, 블리시비모드, BMS-986104, BMS-986142, ABBV-105, BTT-1023, 카나키누맙, 카르티스템, CCX-354, CD24-IgFc, 셀레콕시브, 세르둘라티닙, 세르톨리주맙 페골, CF-101, CFZ-533, CHR-5154, 시비네티드, 시클로스포린, 클라자키주맙, CNTO-6785, 코르티코트로핀, 말린크로트, CR-6086, 크레아백스-RA, CWG-92, CWG-940, Cx-611, DE-098, 데플라자코르트, 류마백스, 데노수맙, 디아세레인, 디클로페낙, E-6011, 에이코사펜타엔산 모노글리세리드, 에타네르셉트, 에타네르셉트 바이오시밀러, 에타네르셉트 후속 생물제제, 에토돌락, 에토리콕시브, 필고티닙, 포스다그로코라트, 게릴림주맙, 진세노시드 C-K, 기비노스타트, 염소 폴리클로날 항체, 골리무맙, GS-5745, GS-9876, GSK-3196165, HM-71224, HMPL-523, 히알루로네이트 소듐, IB-RA (주사가능, 류마티스 관절염), 인노바이오사이언스(Innobioscience), IB-RA (경구, 류마티스 관절염), 인노바이오사이언스, 이구라티모드, IMD-2560, 이미다졸 살리실레이트, 인플릭시맙, 인플릭시맙 바이오베터, 인플릭시맙 바이오시밀러, INSIX RA, 인터페론 감마 후속 생물제제, 인터류킨-2 (주사가능), 인터류킨-2 후속 생물제제, INV-103, IR-501, 이톨리주맙, JNJ-40346527, 카 슈 닝(Ka Shu Ning), KD-025, 케토프로펜과 오메프라졸, 레플루노미드, 렌질루맙, LLDT-8, 루미라콕시브, LY-3090106, 마시티닙, 마브릴리무맙, MBS-2320, MEDI-5117, 멜록시캄, 메토트렉세이트, MGD-010, 미소프로스톨과 디클로페낙, MM-A01-01, 모날리주맙, MORAb-022, MPC-300-IV, MRC-375, 나부메톤, 나밀루맙, 나프록센과 에소메프라졸, 나프록센과 에소메프라졸 스트론튬, 오카라투주맙, 오파투무맙, OHR-118, 올로키주맙, OM-89, 1일 1회 나프록센 (경구 제어 방출, 통증), 알보젠(Alvogen), ONO-4059, 오랄감, 오조랄리주맙, 페피시티닙, 펠루비프로펜, PF-06687234, 피페리돈 히드로클로리듐, 피록시캄, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로소르바, PRT-2607, PRTX-100, PRX-167700, QBSAU, 라벡시모드, RCT-18, 재조합 인간 CD22 모노클로날 항체 (iv 주입), 론 리온 파마(Lonn Ryonn Pharma)/시노맙 바이오사이언스(SinoMab Bioscience) (중국 선전), 재조합 인간 인터류킨-1 수용체 길항제 (류마티스 관절염), 상하이 푸단-장지앙 바이오-파마슈티칼(Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical), 재조합 인간 인터류킨-2 재조합 TNF 수용체 2-Fc 융합 단백질 돌연변이체, RG-6125, 루덱스, 리파부틴과 클라리트로마이신과 클로파지민, 리툭시맙, 리툭시맙 바이오시밀러, 리툭시맙 후속 생물제제, RPI-78, SAN-300, 사릴루맙, SBI-087, 셀리시클립, SHR-0302, 시루쿠맙, 스페브루티닙, SSS-07, KDDF-201110-06, Syn-1002, T-5224, TAB-08, 타크롤리무스, TAK-020, TAK-079, 타렌플루르빌 (경피 스프레이겔, 피부 질환/류마티스 관절염), 미카 파마(MIKA Pharma)/갈렌파마(GALENpharma), 테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트, 테크네튬[99Tc] 메틸렌디포스포네이트, 테녹시캄, 데비오-0512, 토실리주맙, 토파시티닙, 트리쿠리스 수이스 오바, 제대-유래 중간엽 줄기 세포 (iv, RA/간 질환), 알리안셀즈(Alliancells)/종유안 유니온(Zhongyuan Union), 우스테키누맙, VAY-736, VB-201, WF-10, XmAb-5871, YHB-1411-2; 14-3-3 단백질 에타 억제제, 예컨대 항-AGX-020 mAb (류마티스 관절염), 오구렉스(Augurex); 5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 테녹시캄, 다르부펠론, 테부펠론, 리코펠론, ZD-2138, 에탈로시브, 테니답, 테폭살린, 플로부펜, SKF-86002, PGV-20229, L-708780, WY-28342, T-0757, T-0799, ZM-216800, L-699333, BU-4601A, SKF-104351, CI-986; Abl 티로신 키나제 억제제, 예컨대 이마티닙; ACTH 수용체 효능제, 예컨대 FAR-404, 메텐케팔린 아세테이트와 트리데칵티드 아세테이트; 아데노신 A3 수용체 효능제, 예컨대 CF-101; 아데노신 데아미나제 억제제, 예컨대 클라드리빈, 펜토스타틴, FR-221647; ADP 리보실 시클라제-1 조정제, 예컨대 인다툭시맙 라브탄신; ADP 리보실화 인자 6 억제제, 예컨대 NAV-2729; 부신피질자극 호르몬 리간드, 예컨대 코르티코트로핀, 말린크로트, FAR-404, 메텐케팔린 아세테이트와 트리데칵티드 아세테이트; 아그레카나제-2 억제제, 예컨대 GIBH-R-001-2; 알부민 조정제, 예컨대 ALX-0061, ONS-1210; AP1 전사 인자 억제제, 예컨대 T-5224, 타렌플루르빌, SP-10030; 바시진 억제제, 예컨대 ERG-240; Bcr 단백질 억제제, 예컨대 이마티닙; B-림프구 항원 CD19 억제제, 예컨대 XmAb-5871, MDX-1342; B-림프구 항원 CD20 억제제, 예컨대 오크렐리주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 리툭시맙 바이오시밀러, 벨투주맙, 리툭시맙 후속 생물제제, 오카라투주맙, BLX-301, IDEC-102, ABP-798, GP-2013, MK-8808, HLX-01, CT-P10, TL-011, PF-05280586, IBPM-001RX, IBI-301, AME-133v, BCD-020, BT-D004, SAIT-101; B-림프구 항원 CD20 조정제, 예컨대 리툭시맙 바이오시밀러, SBI-087, TRU-015, DXL-625; B-림프구 자극제 리간드 억제제, 예컨대 벨리무맙, RCT-18, 블리시비모드, 타발루맙, 아타시셉트, 브리오바셉트; 브라디키닌 수용체 조정제, 예컨대 기비노스타트; BRAF 유전자 억제제, 예컨대 비니메티닙; 분지형 아미노산 아미노트랜스퍼라제 1 억제제, 예컨대 ERG-240; 브로모도메인 함유 단백질 억제제, 예컨대 RVX-297, ZEN-003694; Btk 티로신 키나제 억제제, 예컨대 아칼라브루티닙, HM-71224, 스페브루티닙, BTK 억제제 (류마티스 관절염), 휴먼웰 헬스케어(Humanwell Healthcare)/욱시 앱테크(Wuxi AppTech), BMS-986142, TAK-020, ONO-4059, TAS-5315, ABBV-105, AC-0025, RN-486, CG-026806, GDC-0834; 카드헤린-11 길항제, 예컨대 RG-6125; 칼시뉴린 억제제, 예컨대 HS-378, 시클로스포린; 칼슘 채널 억제제, 예컨대 RP-3128; 탄산 안히드라제 억제제, 예컨대 폴마콕시브; 카텝신 K 억제제, 예컨대 CRA-013783, T-5224, AM-3876, VEL-0230, NPI-2019; 카텝신 S 억제제, 예컨대 MIV-247, AM-3876, RWJ-445380, NPI-2019; CCR1 케모카인 길항제, 예컨대 BX-471, BMS-817399, BI-638683, CCX-354, MLN-3701, MLN-3897, CP-481715, PS-375179; CCR2 케모카인 길항제, 예컨대 MK-0812, AZD-6942; CCR3 유전자 조정제, 예컨대 CM-102; CCR5 케모카인 길항제, 예컨대 마라비록, OHR-118, NIBR-6465, AZD-5672, AZD-8566; CD126 길항제, 예컨대 사릴루맙; CD29 조정제, 예컨대 PF-06687234; CD3 조정제, 예컨대 오텔릭시주맙; CD39 효능제, 예컨대 AAV5-CD39/CD73 (류마티스 관절염), 아르트로젠(Arthrogen); CD4 효능제, 예컨대 마라비록; CD4 길항제, 예컨대 트레갈리주맙, 자놀리무맙, MTRX-1011A, BW-4162W94, EP-1645, 클레놀릭시맙; CD40 리간드 억제제, 예컨대 다피롤리주맙 페골; CD40 리간드 수용체 길항제, 예컨대 BI-655064, 항-CD40-XTEN, 테넬릭시맙; CD40 리간드 수용체 조정제, 예컨대 CFZ-533; CD52 길항제, 예컨대 알렘투주맙; CD73 효능제, 예컨대 AAV5-CD39/CD73 (류마티스 관절염), 아르트로젠; CD79b 조정제, 예컨대 MGD-010; CD80 길항제, 예컨대 루덱스, XENP-9523, ASP-2408, 아바타셉트 바이오베터; CD86 길항제, 예컨대 ES-210, 아바타셉트 바이오슈페리어, ASP-2408, XENP-9523; CD95 길항제, 예컨대 DE-098, CS-9507; 세포 부착 분자 억제제, 예컨대 나탈리주맙, 알리카포르센, NPC-17923, TK-280, PD-144795; 콜린 키나제 억제제, 예컨대 콜린 키나제 억제제 (류마티스 관절염), UC 샌디에고; 클루스테린 자극제, 예컨대 알렘투주맙; 보체 C5 인자 억제제, 예컨대 에쿨리주맙, 안티센스 올리고뉴클레오티드 (류마티스 관절염), 라이덴 유니버시티 메디칼 센터(Leiden University Medical Center); 보체 인자 자극제, 예컨대 CM-101; C-반응성 단백질 억제제, 예컨대 IB-RA (경구, 류마티스 관절염), 인노바이오사이언스, ISIS-353512; CSF-1 길항제, 예컨대 마시티닙, FPA-008, JNJ-27301937, JNJ-40346527, PLX-5622, CT-1578, PD-360324, JNJ-28312141; CXC10 케모카인 리간드 억제제, 예컨대 946414-98-8, BMS-936557; CXCR4 케모카인 길항제, 예컨대 플레릭사포르; 시클린-의존성 키나제 억제제 1 억제제, 예컨대 CDK-1/2/5/7/9 억제제 (암/종양발생/류마티스 관절염), 바이오패턴스(BioPatterns); 시클린-의존성 키나제-2 억제제, 예컨대 셀리시클립, BP-14; 시클린-의존성 키나제-4 억제제, 예컨대 CDK-4/6 억제제 (류마티스 관절염), 테이진; 시클린-의존성 키나제-5 억제제, 예컨대 BP-14; 시클린-의존성 키나제-6 억제제, 예컨대 CDK-4/6 억제제 (류마티스 관절염), 테이진(Teijin); 시클린-의존성 키나제-7 억제제, 예컨대 BP-14, 셀리시클립; 시클린-의존성 키나제-9 억제제, 예컨대 BP-14, 셀리시클립; 시클로옥시게나제 2 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 폴마콕시브, 라플루니무스, 에토돌락, 멜록시캄, IB-RA (주사가능, 류마티스 관절염), 인노바이오사이언스, IB-RA (경구, 류마티스 관절염), 인노바이오사이언스, SKLB-023, 멜록시캄, 루미라콕시브; 시클로옥시게나제 2 조정제, 예컨대 DRGT-46; 시클로옥시게나제 억제제, 예컨대 아세클로페낙, 디클로페낙, 이미다졸 살리실레이트, 나프록시노드, 나프록센 에테메실, 미소프로스톨과 디클로페낙, 나부메톤, 나프록센과 에소메프라졸, 나프록센과 에소메프라졸 스트론튬, 1일 1회 나프록센 (경구 제어 방출, 통증), 알보젠, 펠루비프로펜, LY-210073, 테녹시캄, 리코펠론, NS-398, 브롬페낙, L-746483, LY-255283, 테니답, 테폭살린, 플로부펜, 이부프로펜, 플루르비프로펜, SKF-86002, SC-57666, WY-28342, CI-986, 베르모프로펜; 시토졸 포스포리파제 A2 억제제, 예컨대 AVX-002; 세포독성 T-림프구 단백질-4 조정제, 예컨대 벨라타셉트, ES-210; 세포독성 T-림프구 단백질-4 자극제, 예컨대 아바타셉트, 아바타셉트 바이오시밀러, BMS-188667; DHFR 억제제, 예컨대 메토트렉세이트, MPI-2505, MBP-Y003; 디아민 아세틸트랜스퍼라제 억제제, 예컨대 디미나젠 아세투레이트; 디히드로오로테이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 DHODH 억제제 (류마티스 관절염/자가면역 질환), 동중국 과학 기술 대학교, ASLAN-003, 라플루니무스, 레플루노미드, HWA-486, ABR-224050; 신장 인자 2 억제제, 예컨대 데니류킨 디프티톡스; 에오탁신 2 리간드 억제제, 예컨대 CM-102; EP4 프로스타노이드 수용체 길항제, 예컨대 CR-6086; 에리트로포이에틴 수용체 효능제, 예컨대 시비네티드; Fas 리간드, 예컨대 AP-300; FGF-2 리간드 억제제, 예컨대 RBM-007; FK506 결합 단백질-12 조정제, 예컨대 템시롤리무스; 폴레이트 길항제, 예컨대 메토트렉세이트, MBP-Y003; 폴레이트 수용체 효능제, 예컨대 폴레이트 수용체 조정제 (키메라 단백질, 암/류마티스 관절염), 프로다 바이오테크(Proda Biotech); 폴레이트 수용체 조정제, 예컨대 테크네튬 (99mTc) 에타르폴라티드; 프랙탈카인 리간드 억제제, 예컨대 E-6011; Fyn 티로신 키나제 억제제, 예컨대 마시티닙, 라플루니무스; G 단백질 커플링된 수용체 15 길항제, 예컨대 GPR15 길항제 (류마티스 관절염/HIV-매개 장병증), 오메로스; GABA A 수용체 조정제, 예컨대 라플루니무스; 글루코코르티코이드 효능제, 예컨대 프레드니솔론, 포스다그로코라트; 글루코코르티코이드 길항제, 예컨대 REC-200; 글루코코르티코이드 유도된 류신 지퍼 자극제, 예컨대 ART-G01; GM-CSF 리간드 억제제, 예컨대 나밀루맙, MORAb-022, 렌질루맙; GM-CSF 수용체 길항제, 예컨대 마브릴리무맙; GM-CSF 수용체 조정제, 예컨대 GSK-3196165; 성장 조절된 단백질 알파 리간드 억제제, 예컨대 T-5224; Hwith Kwith ATPase 억제제, 예컨대 나프록센과 에소메프라졸, 나프록센과 에소메프라졸 스트론튬, 케토프로펜과 오메프라졸, KEO-25001, HC-1004, PN-40020; 히스타민 H4 수용체 길항제, 예컨대 토레포란트, GD-48; 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대 기비노스타트, CHR-5154; 히스톤 데아세틸라제-6 억제제, 예컨대 CKD-506; HIV-1 gp120 단백질 억제제, 예컨대 마라비록; HLA 부류 II 항원 DQ-2 알파 조정제, 예컨대 NexVax2; HLA 부류 II 항원 억제제, 예컨대 HLA-DR1/DR4 억제제 (류마티스 관절염), 프로비드(Provid); HLA 부류 II 항원 조정제, 예컨대 ARG-301, 재조합 T-세포 수용체 리간드 (류마티스 관절염), 아르티엘(Artielle); Hsp 70 패밀리 억제제, 예컨대 구스페리무스 트리히드로클로라이드; 저산소증 유도성 인자-1 억제제, 예컨대 2-메톡시에스트라디올; IFNB 유전자 자극제, 예컨대 ART-102; I-카파 B 키나제 베타 억제제, 예컨대 IMD-2560, IMD-0560; I-카파 B 키나제 억제제, 예컨대 바르독솔론 메틸; IL-1 길항제, 예컨대 릴로나셉트, IBPB-007-IL, 안티센스 올리고뉴클레오티드 (류마티스 관절염), 라이덴 유니버시티 메디칼 센터, 재조합 인간 인터류킨-1 수용체 길항제 (류마티스 관절염), 상하이 푸단-장지앙 바이오-파마슈티칼; IL-10 효능제, 예컨대 peg-일로데카킨; IL-11 효능제, 예컨대 오프렐베킨; IL-12 길항제, 예컨대 우스테키누맙, 브리아키누맙, ddRNAi 요법 (류마티스 관절염), 메디스템(Medistem)/베니텍(Benitec); IL-15 길항제, 예컨대 AMG-714, BNZ-132-2; IL-17 길항제, 예컨대 익세키주맙, 세쿠키누맙, KD-025; IL-17 수용체 조정제, 예컨대 CNTO-6785; IL-2 효능제, 예컨대 인터류킨-2 후속 생물제제; IL-2 길항제, 예컨대 IB-RA (주사가능, 류마티스 관절염), 인노바이오사이언스, IB-RA (경구, 류마티스 관절염), 인노바이오사이언스, BNZ-132-2; IL-21 길항제, 예컨대 NN-8828, BNZ-132-2; IL-23 길항제, 예컨대 우스테키누맙, 브리아키누맙; IL-3 길항제, 예컨대 항-IL-3 mAb (류마티스 관절염), 레겐스부르크 대학교; IL-4 효능제, 예컨대 SER-130-AMI; IL-6 길항제, 예컨대 올로키주맙, 클라자키주맙, 시루쿠맙, SA-237, 토실리주맙, ALX-0061, FB-704A, OP-R003, 펩티드 IL-6 길항제, MEDI-5117, T-5224, 인간화 항-IL-6 mAb, 토실리주맙 바이오시밀러, IL-6 중화 인간 항체, 항-IL6 항체, RN-486, BLX-1002, AMG-220, FM-101, K-832, BLX-1025, 에소나리모드, TA-383; IL-6 수용체 조정제, 예컨대 토실리주맙, 토실리주맙 바이오시밀러, RO-4877533; 이뮤노글로불린 길항제, 예컨대 이구라티모드; 이뮤노글로불린 G1 효능제, 예컨대 카나키누맙, 인플릭시맙 바이오베터, 인플릭시맙 바이오시밀러, BX-2922, STI-002, HF-1020; 이뮤노글로불린 G1 길항제, 예컨대 YHB-1411-2; 이뮤노글로불린 G1 조정제, 예컨대 CFZ-533, 렌질루맙; 이뮤노글로불린 G2 길항제, 예컨대 데노수맙; 이뮤노글로불린 G2 조정제, 예컨대 PF-547659; 이뮤노글로불린 감마 Fc 수용체 II 조정제, 예컨대 MGD-010; 이뮤노글로불린 감마 Fc 수용체 IIB 길항제, 예컨대 XmAb-5871; 이뮤노글로불린 카파 조정제, 예컨대 렌질루맙; 이뮤노글로불린 M 길항제, 예컨대 IB-RA (주사가능, 류마티스 관절염), 인노바이오사이언스, IB-RA (경구, 류마티스 관절염), 인노바이오사이언스; 유도성 산화질소 신타제 억제제, 예컨대 SKLB-023; 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸; 인슐린 감작제, 예컨대 로시글리타존, THR-0921, HE-3286, BLX-1002; 인테그린 알파-1/베타-1 길항제, 예컨대 SAN-300; 인테그린 알파-4/베타-1 길항제, 예컨대 나탈리주맙; 인테그린 길항제, 예컨대 PEG-HM-3, CY-9652; 인터페론 베타 리간드, 예컨대 재조합 인터페론 베타-1a, TA-383; 인터페론 감마 리간드, 예컨대 인터페론 감마 후속 생물제제; 인터류킨 17A 리간드 억제제, 예컨대 ABT-122, 비메키주맙, ABBV-257; 인터류킨 17F 리간드 억제제, 예컨대 비메키주맙; 인터류킨 23A 억제제, 예컨대 구셀쿠맙; 인터류킨 리간드, 예컨대 IBPB-007-IL; 인터류킨 수용체 17A 길항제, 예컨대 브로달루맙; 인터류킨-1 베타 리간드 억제제, 예컨대 카나키누맙, 릴로나셉트, T-5224, 게보키주맙, BLX-1002, LY-2189102, PMI-001, K-832, CDP-484; 인터류킨-10 리간드, 예컨대 PF-06687234; 인터류킨-2 리간드, 예컨대 데니류킨 디프티톡스, 재조합 인터류킨-2, 인터류킨-2 후속 생물제제, 재조합 인간 인터류킨-2, 인터류킨-2 (주사가능); 인터류킨-4 리간드, 예컨대 테트라빌; 인터류킨-6 리간드 억제제, 예컨대 게릴림주맙, PF-4236921; Itk 티로신 키나제 억제제, 예컨대 ARN-4079; JAK 티로신 키나제 억제제, 예컨대 토파시티닙, SHR-0302, 세르둘라티닙, 페피시티닙, 중수소화 토파시티닙 유사체, SD-900, CVXL-0074; Jak1 티로신 키나제 억제제, 예컨대 ABT-494, 바리시티닙, 룩솔리티닙, 필고티닙, 토파시티닙, 이타시티닙, 페피시티닙, NIP-585, CS-944X, YJC-50018, GLPG-0555, MRK-12; Jak2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 바리시티닙, 룩솔리티닙, CT-1578; JAK3 유전자 억제제, 예컨대 GBL-5b; Jak3 티로신 키나제 억제제, 예컨대 데세르노티닙, 토파시티닙, 페피시티닙, AC-0025, CS-944X, DNX-04042, MTF-003, ARN-4079, PS-020613; Jun N 말단 키나제 억제제, 예컨대 IQ-1S; KCNA 전압-게이팅 칼륨 채널-3 조정제, 예컨대 MRAD-P1; 켈히 유사 ECH 연관 단백질 1 조정제, 예컨대 디메틸 푸마레이트; 키트 티로신 키나제 억제제, 예컨대 이마티닙, 마시티닙; LanC 유사 단백질 2 조정제, 예컨대 BT-11; LITAF 유전자 억제제, 예컨대 GBL-5b; 림프구 기능 항원-3 수용체 길항제, 예컨대 알레파셉트; Lyn 티로신 키나제 억제제, 예컨대 마시티닙; 대식세포 만노스 수용체 1 조정제, 예컨대 테크네튬 Tc 99m 틸마노셉트; MAdCAM 억제제, 예컨대 PF-547659; MAP 키나제 조정제, 예컨대 SKLB-023; MAP3K2 유전자 억제제, 예컨대 GBL-5b; MAPKAPK5 억제제, 예컨대 GLPG-0259; 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 예컨대 GLPG-0259; MCL1 유전자 억제제, 예컨대 셀리시클립; MEK 단백질 키나제 억제제, 예컨대 비니메티닙, AD-GL0001; MEK-1 단백질 키나제 억제제, 예컨대 비니메티닙; MEK-2 단백질 키나제 억제제, 예컨대 비니메티닙; 막 구리 아민 옥시다제 억제제, 예컨대 BTT-1023, PRX-167700, 베팔리모맙; 메탈로프로테아제-2 억제제, 예컨대 ERG-240; 메탈로프로테아제-9 억제제, 예컨대 GS-5745, ERG-240; 미드카인 리간드 억제제, 예컨대 CAB-102; 미토콘드리아 10 kDa 열 쇼크 단백질 자극제, 예컨대 INV-103; mTOR 복합체 1 억제제, 예컨대 에베롤리무스; mTOR 억제제, 예컨대 에베롤리무스, 템시롤리무스; NAD ADP 리보실트랜스퍼라제 자극제, 예컨대 데니류킨 디프티톡스; NAMPT 유전자 억제제, 예컨대 ART-D01; NF 카파 B 억제제 자극제, 예컨대 데노수맙; NFAT 유전자 억제제, 예컨대 T-5224; NFE2L2 유전자 자극제, 예컨대 바르독솔론 메틸; 니코틴성 아세틸콜린 수용체 길항제, 예컨대 RPI-78, RPI-MN; NK 세포 수용체 조정제, 예컨대 마시티닙; NKG2 A B 활성화 NK 수용체 길항제, 예컨대 모날리주맙; NKG2 D 활성화 NK 수용체 길항제, 예컨대 NNC-0142-002; 핵 적혈구 2-관련 인자 2 자극제, 예컨대 디메틸 푸마레이트; 핵 인자 카파 B 억제제, 예컨대 바르독솔론 메틸, IB-RA (주사가능, 류마티스 관절염), 인노바이오사이언스, 데히드록시메틸에폭시퀴노마이신, HE-3286, IMD-0560, MP-42, 타렌플루르빌, VGX-1027, SKLB-023, SP-650003, MG-132, SIM-916, VGX-350, VGX-300, GIT-027, SP-100030, MLN-1145, NVP-IKK-005; 핵 인자 카파 B 조정제, 예컨대 REM-1086; 핵 인자 카파 B p105 억제제, 예컨대 REM-1086; 오피오이드 성장 인자 수용체 효능제, 예컨대 메텐케팔린 아세테이트와 트리데칵티드 아세테이트, FAR-404; 오피오이드 수용체 델타 길항제, 예컨대 HS-378; 파골세포 분화 인자 길항제, 예컨대 데노수맙, 시클릭 펩티드모방체 (류마티스 관절염/골다공증), 미시간 대학교; 파골세포 분화 인자 리간드 억제제, 예컨대 데노수맙; 옥시도리덕타제 억제제, 예컨대 에토돌락, 이미다졸 살리실레이트; P2X7 퓨린수용체 효능제, 예컨대 기비노스타트; p38 MAP 키나제 알파 억제제, 예컨대 VX-745, BMS-582949 전구약물, BMS-751324; p38 MAP 키나제 억제제, 예컨대 BCT-197, 로스마피모드, ARRY-797; PDE 4 억제제, 예컨대 아프레밀라스트; PDE 5 억제제, 예컨대 PDE5 억제제 (류마티스 관절염), 로체스터 대학교; PDGF 수용체 효능제, 예컨대 오프렐베킨; PDGF 수용체 길항제, 예컨대 이마티닙, 마시티닙; PDGF-B 리간드 억제제, 예컨대 SL-1026; PERK 유전자 억제제, 예컨대 비니메티닙; 포스포이노시티드-3 키나제 델타 억제제, 예컨대 두벨리십, RP-6503, CT-732, INK-007, GNE-293; 포스포이노시티드-3 키나제 감마 억제제, 예컨대 두벨리십, RP-6503; 포스포리파제 A2 억제제, 예컨대 AVX-002, 인간 분비 포스포리파제 A2 제IIA형-인테그린 결합 억제 펩티드 (류마티스 관절염/천식/알츠하이머병/암), 캘리포니아 대학교, 데이비스, AK-106, 바레스플라딥 메틸, Ro-31-4493, BM-162353, Ro-23-9358, YM-26734; 혈소판 활성화 인자 수용체 길항제, 예컨대 피페리돈 히드로클로리듐; PPAR 감마 효능제, 예컨대 로시글리타존, THR-0921, 로시글리타존 XR, 에탈로시브; 프로그램화된 세포 사멸 단백질 1 조정제, 예컨대 INSIX RA; 프로스타글란딘 D 신타제 자극제, 예컨대 HF-0220; 단백질 아르기닌 데이미나제 억제제, 예컨대 PAD 억제제 (류마티스 관절염), 라이덴 유니버시티 메디칼 센터/LURIS; 단백질 티로신 키나제 억제제, 예컨대 레플루노미드; PurH 퓨린 생합성 단백질 억제제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸; Rho 연관 단백질 키나제 2 억제제, 예컨대 KD-025; 세프라제 억제제, 예컨대 항-섬유모세포-활성화 단백질 (FAP) 항체 방사성추적자 (류마티스 관절염), 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)/라드바우드 대학교; 신호 전달자 CD24 조정제, 예컨대 CD24-IgFc; 신호 전달 억제제, 예컨대 이마티닙; 소듐 글루코스 수송체-2 억제제, 예컨대 THR-0921; 스핑고신 1 포스페이트 포스파타제 조정제, 예컨대 S1P 조정제 (경구, 다발성 경화증/ 궤양성 결장염/류마티스 관절염), 아카알 파마; STAT3 유전자 억제제, 예컨대 바르독솔론 메틸, 비도플루디무스; 슈퍼옥시드 디스뮤타제 자극제, 예컨대 이미소파셈 망가니즈; SYK 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 MK-8457; Syk 티로신 키나제 억제제, 예컨대 포스타마티닙, 엔토스플레티닙, KDDF-201110-06, HMPL-523, 세르둘라티닙, AB-8779, GS-9876, PRT-2607, CVXL-0074, CG-103065 및 CG-026806; 신데칸-1 억제제, 예컨대 인다툭시맙 라브탄신; T 세포 수용체 길항제, 예컨대 TCR 억제 SCHOOL 펩티드 (전신/국소, 류마티스 관절염/피부염/경피증), 시그나블록(SignaBlok), CII 변형된 펩티드 (류마티스 관절염), 북경 대학교; T 세포 수용체 조정제, 예컨대 ARG-301; T 세포 표면 당단백질 CD28 억제제, 예컨대 아바타셉트, 벨라타셉트, 아바타셉트 바이오시밀러, 루덱스, BMS-188667; T 세포 표면 당단백질 CD28 자극제, 예컨대 TAB-08; TAK1 결합 단백질 조정제, 예컨대 에피갈로카테킨 3-갈레이트; 탈린 조정제, 예컨대 짧은-형태 탈린 조절제 (류마티스 관절염), 케이티바이오(KayteeBio); T-세포 분화 항원 CD6 억제제, 예컨대 이톨리주맙; T-세포 표면 당단백질 CD8 억제제, 예컨대 트레갈리주맙; 테나신 조정제, 예컨대 테트라빌; TGF 베타 효능제, 예컨대 트레갈리주맙; 티물린 효능제, 예컨대 Syn-1002; TLR-2 길항제, 예컨대 VB-201, P-13; TLR-4 길항제, 예컨대 VB-201, P-13; TLR-9 길항제, 예컨대 P-13; TNF 알파 리간드 억제제, 예컨대 아달리무맙 바이오시밀러 YHB-1411-2, 아달리무맙, 인플릭시맙, 인플릭시맙 바이오시밀러, 재조합 인간화 항-TNF-알파 모노클로날 항체, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, 오조랄리주맙, AT-132, 에타네르셉트 바이오시밀러, ISIS-104838, ISU-202, CT-P17, MB-612, 데비오-0512, 항-TNF 알파 인간 모노클로날 항체, 인플릭시맙 바이오베터, UB-721, KN-002, DA-3113, BX-2922, R-TPR-015, BOW-050, PF-06410293, CKD-760, CHS-1420, GS-071, ABP-710, STI-002, BOW-015, FKB-327, BAX-2200, HLX-03, BI-695501, CNTO-148, MYL-1401AABP-501, HOT-3010, BAX-2923, SCH-215596, ABT-D2E7, BAT-1406, XPro-1595, 앳츠트린, SSS-07, 골리무맙 바이오시밀러, TA-101, 아달리무맙 후속 생물제제, BLX-1002, ABX-0401, TAQ-588, 골리무맙 바이오시밀러, TeHL-1, 플라쿨루맙, PMI-001, tgAAV-TNFR:Fc, K-832, CYT-007-TNFQb, SSR-150106, 패스TNF, 베리젠, DOM-0200, DOM-0215, AME-527, 항-TNF-알파 mAb, GENZ-38167, BLX-1028, CYT-020-TNFQb, CC-1080, CC-1069; TNF 알파 리간드 조정제, 예컨대 MM-A01-01, CDP-571, 카모부콜; TNF 길항제, 예컨대 에타네르셉트, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트 후속 생물제제, 에타네르셉트 바이오시밀러, DNX-114, TNF 길항제와 IL-12 길항제 (류마티스 관절염), 옥스포드 대학교, BN-006, SCB-131, 페그수네르셉트, GBL-5b, ACE-772, 오네르셉트, DE-096, PN-0615, 레네르셉트, ITF-1779, MDL-201112, BAX-2200, SCB-808, DA-3853, HD-203; TNF 유전자 억제제, 예컨대 GIBH-R-001-2; TNF 수용체 조정제, 예컨대 재조합 TNF 수용체 2-Fc 융합 단백질 돌연변이체, T-0001, tgAAV-TNFR:Fc; TNFSF11 유전자 억제제, 예컨대 데노수맙; 전사 인자 p65 억제제, 예컨대 REM-1086; 전사 인자 RelB 억제제, 예컨대 REM-1086; 트랜스페린 조정제, 예컨대 메토트렉세이트, MBP-Y003; 종양 괴사 인자 13C 수용체 길항제, 예컨대 VAY-736; 종양 괴사 인자 15 리간드 억제제, 예컨대 항-TL1A 항체 (류마티스 관절염/염증성 장 질환), NIAMS; 종양 괴사 인자 리간드 13 억제제, 예컨대 아타시셉트; 종양 괴사 인자 리간드 억제제, 예컨대 ABBV-257, 에타네르셉트 바이오시밀러, ABT-122; 제I형 IL-1 수용체 길항제, 예컨대 아나킨라, 아나킨라 바이오시밀러, 아나킨라 후속 생물제제, AXXO; 제I형 TNF 수용체 길항제, 예컨대 NM-9405; 제II형 TNF 수용체 조정제, 예컨대 에타네르셉트, SCB-131, 에타네르셉트 바이오시밀러, 에타네르셉트 후속 생물제제, BAX-2200, SCB-808, LBEC-0101, DMB-3853, DWP-422, BT-D001, DA-3853; 상세불명의 GPCR 효능제, 예컨대 NCP-70X; VEGF 수용체 길항제, 예컨대 2-메톡시에스트라디올 및 NSC-650853, SL-1026; VEGF-2 수용체 길항제, 예컨대 CG-026806; VEGF-2 수용체 조정제, 예컨대 VEGFR2 중화 항체 (류마티스 관절염), 로체스터 대학교; VEGF-B 리간드 억제제, 예컨대 CSL-346; 아폽토시스 단백질 억제제의 X-연관 억제제, 예컨대 IAP 억제제 (경구), 파마사이언스(Pharmascience); 및 Zap70 티로신 키나제 억제제, 예컨대 MK-8457, CT-5332.

대사 질환 또는 상태를 위한 조합

대사 장애의 예는, 비제한적으로, 제I형 및 제II형 당뇨병을 포함한 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 비만, 글루코스 불내성, 고혈압, 상승된 혈청 콜레스테롤, 및 상승된 트리글리세리드를 포함한다. 대사 장애를 치료하는데 사용된 치료제의 예는 항고혈압제 및 지질 강하제를 포함한다. 대사 장애를 치료하는데 사용된 추가의 치료제는 인슐린, 술포닐우레아 퍼옥시솜 증식자 활성화 수용체 감마 (PPAR-γ) 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 비타민 E 및 인크레틴 모방체를 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 한 측면은 대사 질환의 치료를 필요로 하는 대상체, 특히 인간 대상체에게 본 개시내용의 화합물을 대사 질환의 치료에 유용한 1종 이상의 화합물과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 대사 질환을 치료하는 방법이다.

제약 조성물

활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하나, 제약 제제 (조성물)로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학 및 인간 사용 둘 다를 위한 본 발명의 제제는 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 그에 대한 1종 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용되는" 것이어야 하고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다.

제제는 상기 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 이러한 방법은 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 불활성 성분 (예를 들어, 담체, 제약 부형제 등)과 활성 성분을 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.

특정 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 제제는 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제와 같은 이산 단위로서 제공된다.

특정 실시양태에서, 제약 제제는 본 발명의 1종 이상의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구 용도로 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 락토스 1수화물, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 메이즈 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.

투여 형태를 제조하기 위해 불활성 성분과 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 인간으로의 경구 투여를 위한 투여 형태는 적절하고 편리한 양의 담체 물질 (예를 들어, 불활성 성분 또는 부형제 물질)과 함께 제제화되는 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유한다. 특정 실시양태에서, 담체 물질은 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라진다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 약 1 내지 800 mg, 1 내지 600 mg, 1 내지 400 mg, 1 내지 200 mg, 1 내지 100 mg 또는 1 내지 50 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 약 400 mg 이하의 화학식 I의 화합물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 약 100 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유한다.

구체적으로 상기 언급된 성분에 추가로, 본원에 개시된 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 기술분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물이 추가로 제공된다.

수의학적 담체는 조성물을 투여하기 위한 목적에 유용한 물질이고, 달리 불활성이거나 수의학적 기술분야에서 허용되고 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여될 수 있다.

활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방적으로 사용되는지 여부 (보다 낮은 용량), 전달 방법 및 제약 제제에 좌우되고, 임상의에 의해 통상적인 용량 증량 연구를 사용하여 결정될 것이다.

투여 경로

화학식 I의 1종 이상의 화합물 (본원에서 활성 성분으로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 인지될 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은 이들이 경구로 생체이용가능하고 경구로 투여될 수 있다는 것이다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 경구 투여 형태이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 경구 고체 투여 형태이다.

제제 실시예 1

하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:

상기 성분을 혼합하고 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전한다.

제제 실시예 2

하기 성분을 사용하여 정제 제제를 제조한다:

성분을 블렌딩하고 압축시켜 정제를 형성한다.

제제 실시예 3

하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입 제제를 제조한다:

활성 성분을 락토스와 혼합하고, 혼합물을 건조 분말 흡입 기구에 첨가한다.

제제 실시예 4

각각 30 mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:

활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 No. 20 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 철저하게 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 이를 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이렇게 생성된 과립을 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고, 16 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 이전에 No. 30 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 소듐 카르복시메틸 스타치, 스테아르산마그네슘 및 활석을 과립에 첨가하고, 혼합 후, 정제 기계 상에서 압축시켜 각각 중량이 120 mg인 정제를 수득한다.

제제 실시예 5

각각 25 mg의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:

활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이전에 필요한 최소의 열을 사용하여 용융시킨 포화 지방산 글리세리드 중에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌제 금형 내로 붓고 냉각되도록 한다.

제제 실시예 6

각각 5.0 mL 용량당 50 mg의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조한다:

활성 성분, 수크로스 및 크산탄 검을 블렌딩하고, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 다음, 물 중 미세결정질 셀룰로스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 사전 제조된 용액과 혼합한다. 벤조산나트륨, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 이어서, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 생성한다.

제제 실시예 7

피하 제제를 하기와 같이 제조할 수 있다:

제제 실시예 8

하기 조성을 갖는 주사가능 제제를 제조한다:

제제 실시예 9

하기 조성을 갖는 국소 제제를 제조한다:

물을 제외한 모든 상기 성분을 합하고, 교반하면서 60℃로 가열한다. 이어서, 60℃에서 충분한 양의 물을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 성분을 유화시킨 다음, 물을 100 g까지의 충분량으로 첨가한다.

제제 실시예 10

지속 방출 조성물

본 개시내용의 지속 방출 제제는 하기와 같이 제조할 수 있다: 화합물 및 pH-의존성 결합제 및 임의의 임의적인 부형제를 친밀하게 혼합한다 (건조-블렌딩함). 이어서, 건조-블렌딩된 혼합물을 블렌딩된 분말에 분무되는 강염기 수용액의 존재 하에 과립화한다. 과립을 건조시키고, 스크리닝하고, 임의적인 윤활제 (예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘)와 혼합하고, 정제로 압축한다. 바람직한 강염기 수용액은 물 (임의로 25% 이하의 수혼화성 용매, 예컨대 저급 알콜을 함유함) 중 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨의 용액이다.

생성된 정제는 확인, 맛-차폐 목적을 위해, 및 삼키기 용이하게 하기 위해 임의적인 필름-형성제로 코팅할 수 있다. 필름 형성제는 전형적으로 정제 중량의 2% 내지 4% 범위의 양으로 존재할 것이다. 적합한 필름-형성제는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 양이온성 메타크릴레이트 공중합체 (디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - 유드라짓(Eudragit)® E - 롬 파마(Roehm Pharma)) 등을 포함한다. 이들 필름-형성제는 임의로 착색제, 가소제 및 다른 보충 성분을 함유할 수 있다.

압축 정제는 바람직하게는 8 Kp 압축을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제 크기는 주로 정제 중 화합물의 양에 좌우될 것이다. 정제는 300 내지 1100 mg의 화합물 유리 염기를 포함할 것이다. 바람직하게는, 정제는 400-600 mg, 650-850 mg 및 900-1100 mg 범위의 양의 화합물 유리 염기를 포함할 것이다.

용해 속도에 영향을 주기 위해, 분말을 함유하는 화합물을 습식 혼합하는 시간을 제어한다. 바람직하게는, 총 분말 혼합 시간, 즉 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 시간은 1 내지 10분, 바람직하게는 2 내지 5분의 범위일 것이다. 과립화 후, 입자를 과립화기로부터 제거하고, 약 60℃에서의 건조를 위해 유동층 건조기에 배치한다.

제제 실시예 11

하기 성분을 사용하여 정제 제제를 제조한다:

성분을 블렌딩하고, 압축시켜 정제를 형성한다.

실시예

하기 실시예는 본 개시내용의 구체적 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 기술을 나타내고, 따라서 그의 실시를 위한 특정 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되어야 한다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 본 개시내용에 비추어, 개시된 구체적 실시양태에서 많은 변화가 이루어질 수 있으며 여전히 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 동일하거나 유사한 결과를 얻는다는 것을 인지하여야 한다.

약어 및 두문자어 목록

실험 절차

반응식

반응식 1:

반응식 1에 약술된 방법에 따라 화학식 1.5의 화합물에 접근할 수 있다. 1-아미노피롤 1.1을 적합한 촉매 (예를 들어, HCl 등) 및 적합한 용매 (예를 들어, EtOH 등)를 사용하여 적합한 커플링 파트너와 축합시켜 치환된 피롤로[1,2-b]피리다진 1.2를 제조할 수 있다. 공지된 할로겐화 시약 (예를 들어, NBS 등)을 사용하여 제시된 위치에서 할로겐화하여 중간체 1.3을 형성할 수 있고, 이를 C-H 활성화, 또는 적합한 시약 (예를 들어 셀렉트플루오로 등)에 의한 친전자성 방향족 치환을 통해 추가로 치환하여 중간체 1.4를 수득할 수 있다. 이어서, 적합한 시약 (예를 들어, n-BuLi 등)을 사용하여, 또는 팔라듐 촉매 및 금속 공급원 (예를 들어, B₂Pin₂, Me₆Sn₂ 등)을 사용하는 전이 금속 커플링을 통해 -X에서 -M으로의 할로겐 금속 교환을 달성하여 중간체 1.5를 수득할 수 있다.

반응식 2:

반응식 2에서 약술된 방법에 따라 화학식 2.3의 화합물에 접근할 수 있다. 산 2.1을 염기 (예를 들어, DIPEA 등)의 존재 하에 커플링 시약 (예를 들어, HATU 등)을 사용하여 상응하는 아실 히드라진으로 전환시킬 수 있다. 화합물 2.2의 고리화를 티오화 시약 (예를 들어, 라웨슨 시약 등)의 존재 하에 가열함으로써 달성하여 화합물 2.3을 수득할 수 있다.

반응식 3:

반응식 3에 약술된 방법에 따라 화학식 3.6의 화합물에 접근할 수 있다. 디할로피리딘 3.1을 할로겐 기 중 하나의 치환 (예를 들어, 친핵성 방향족 치환 등)을 통해 화합물 3.2로 전환시킬 수 있다. 금속-함유 헤테로시클릭 종 (예를 들어, 화합물 1.5)를 사용하여 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매에 의해 화합물 3.2의 추가로 관능화하여 화합물 3.3을 수득할 수 있다. 공지된 할로겐화 시약 (예를 들어, NBS 등)을 사용하여 제시된 위치에서 할로겐화하여 중간체 3.4를 형성할 수 있고, 이를 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매를 사용하는 교차-커플링 반응을 통해 추가로 치환하여 화합물 3.5를 수득할 수 있다.

반응식 4:

화학식 4.2의 화합물을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 할로티아디아졸 4.1의 할로겐 기를 친핵체 (예를 들어, 아민 등)에 의해 치환 (예를 들어, 친핵성 방향족 치환 등)하여 화합물 2.3을 수득할 수 있다. 공지된 할로겐화 시약 (예를 들어, NBS 등)을 사용하여 제시된 위치에서 할로겐화하여 중간체 4.2를 형성할 수 있다.

반응식 5:

또한, 화학식 3.5의 화합물을 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 이어서, 적합한 시약 (예를 들어, n-BuLi 등)을 사용하여, 또는 팔라듐 촉매 및 금속 공급원 (예를 들어, B₂Pin₂, Me₆Sn₂ 등)을 사용하는 전이 금속 커플링을 통해 -X에서 -M으로의 할로겐 금속 교환을 달성하여 중간체 5.1을 수득할 수 있다. 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매를 사용하는 교차-커플링 화합물 4.2와 교차-커플링 반응을 이용하는 화합물 5.1의 관능화를 행하여 화합물 3.5를 수득할 수 있다.

반응식 6:

화합물 3.5의 대안적 방법은 반응식 6에 나타낸다. 니코틴산 6.1에서 출발하여, 상응하는 아실 히드라진을 염기 (예를 들어, DIPEA 등)의 존재 하에 커플링 시약 (예를 들어, HATU 등)을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물 6.3의 고리화를 티오화 시약 (예를 들어, 라웨슨 시약 등)의 존재 하에 가열함으로써 달성하여 화합물 6.4를 수득할 수 있다. 금속-함유 헤테로시클릭 종 (예를 들어, 화합물 1.5)을 사용하여 적합한 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매에 의해 화합물 6.4를 추가로 관능화하여 화합물 3.5를 수득할 수 있다.

반응식 7:

혼입된 R기의 합성 조작이 그의 혼입 후에 가능하다는 것에 또한 유의한다. R² 기에 대한 변경의 구체적인 예시적 예는 반응식 7에 제시되며 여기서 2급 카르바메이트 7.1이 1급 아민 7.2로 전환된다. 또한, 다른 관능기가 R²에 존재하고, 조작될 수 있다. 이들 기 및 조작은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 시약을 사용한 산화, 제거 또는 치환을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 합성 조작의 순서는 반응식 1-6에 약술된 방법과 일관된 방식으로 수행할 수 있고, 화합물 제조의 최종 단계로 제한되어서는 안 된다.

중간체의 합성

중간체 I-1의 제조:

tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-포르밀히드라진-1-카르보닐)시클로헥실)카르바메이트: DMF (2 mL) 중 (1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산-1-카르복실산 (250 mg, 1.0 mmol)의 용액에 포름산 히드라지드 (80 mg, 1.3 mmol), HATU (469 mg, 1.2 mmol), 및 최종적으로 DIPEA (0.45 mL, 2.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 285.9 [M+H]⁺

tert-부틸 ((1r,4r)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-포르밀히드라진-1-카르보닐)시클로헥실)카르바메이트 (193 mg, 0.68 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (301 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 284.0 [M+H]⁺

(1r,4r)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드: 이어서, tert-부틸 ((1r,4r)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (59 mg, 0.21 mmol)를 HCl (디옥산 중 4.0M, 4 mL, 16 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 7시간 동안 교반하고, 그후 반응 혼합물을 직접 농축 건조시켜 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 184.1 [M+H]⁺

N-((1r,4r)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (I-1): (1r,4r)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드 (175 mg, 0.8 mmol)를 CH₂Cl₂ (4 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.39 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세트산 무수물 (0.094 mL, 1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산에 이어서 메탄올/EtOAc)에 의해 정제하여 I-1을 수득하였다.

ES/MS: 226.1 [M+H]⁺

하기 중간체를 적절한 출발 카르복실산 및 적절한 무수물, 카르보닐-클로라이드, 또는 알킬 트리플레이트를 사용하여 I-1에 기재된 바와 같이 합성하였다:

중간체 I-2의 제조:

2-브로모-N-이소프로필피리딘-4-아민: NMP (10 mL) 중 2-브로모-4-플루오로피리딘 (1.0 g, 5.68 mmol)의 용액에 이소프로필아민 (0.8 mL, 12.02 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.25 mL, 7.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 150℃에서 30분 동안 가열하고, 그후 반응 내용물을 EtOAc로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 물질을 정상 SiO₂ 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 / 헥산)로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 215.2 (M+H⁺)

7-(4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴: DME (12.3 mL) 중 2-브로모-N-이소프로필피리딘-4-아민 (1.18 g, 5.14 mmol), (3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)보론산 (2.1 g, 10.34 mmol) (상응하는 피나콜 보론산 에스테르가 이 변형시 동등하게 적격임) 및 Xphos Pd G3 (0.31 g, 0.37 mmol)의 용액에 수성 인산칼륨 (2M, 4.9 mL, 9.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤으로 2분 동안 탈기하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃에서 40분 동안 가열하고, 그 후 실리카 겔을 첨가하고, 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 EtOAc로 헹구면서 여과하였다. 물질을 농축시키고, 생성된 조 물질을 정상 SiO₂ 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 / 헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 278.2 (M+H⁺)

7-(5-브로모-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-2): 0℃에서 DCM:MeCN (1:1, 60 mL) 중 7-[4-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (0.75 g, 2.4 mmol)의 용액에 1:1 DCM:MeCN 9 mL 중 N-브로모숙신이미드 (0.433 g, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 30분 후, 상당한 침전물이 관찰되고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-2를 수득하였다.

ES/MS: 356.2 (M+H⁺)

하기 중간체를 단계 1에 대한 적절한 아민 또는 단계 2에 대한 보로네이트 에스테르/보론산을 사용하여 I-2에 기재된 바와 같이 제조하였다:

중간체 I-3의 제조:

(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)보론산 (I-3): 7-(5-브로모-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-2) (120 mg, 0.34 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (171 mg, 0.674 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (37 mg, 0.05 mmol), 및 아세트산칼륨 (99 mg, 1 mmol)을 함유한 마이크로웨이브 바이알에 1,4-디옥산 (1 mL) 및 DMF (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃에서 20분 동안 가열하고, 그후 생성된 조 물질을 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 (I-3)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 322.2 (M+H⁺)

하기 중간체를 적절한 3-브로모-피리딘으로부터의 I-3에 기재된 바와 같이 제조하였다:

중간체 I-4의 제조:

N-(1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드: n-부탄올 (1.2 mL) 중 2-브로모-1,3,4-티아디아졸 (100.0 mg, 0.61 mmol) 및 N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (270.7 mg, 1.5 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 열적으로 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 227.12 [M+H⁺].

N-(1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (I-4): DCM (0.5 mL) 및 MeCN (0.5 mL) 중 조 N-(1-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (50.0 mg, 0.22 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (118.0 mg, 0.66 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-4를 수득하였다.

ES/MS: 305.1, 307.0 [M+H⁺].

중간체 I-5의 제조:

7-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난 (I-5): 7-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난을 N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드를 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난으로 치환하여 중간체 I-4의 제조에 기재된 바와 같이 제조하였다.

ES/MS: 290.3, 292.0 [M+H⁺].

중간체 I-6의 제조:

(R)-4-((5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 (I-6): (R)-4-((5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올을 N-(피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드를 (R)-4-아미노-3-플루오로-2-메틸부탄-2-올 히드로클로라이드로 치환하여 중간체 I-4의 제조에 기재된 바와 같이 제조하였다.

ES/MS: 284.0, 285.9 [M+H⁺].

중간체 I-7의 제조:

tert-부틸 (2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸)카르바메이트 (I-7): 0℃에서 THF 중 2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)에탄-1-아민 (100.0 mg, 0.77 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (186 mg, 0.85 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.13 mL, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-7을 수득하였다.

ES/MS: 229.9 [M+H⁺].

중간체 I-8의 제조:

3,3-디에톡시-2-포르밀프로피오니트릴 칼륨 염 (I-8C): 10℃에서 무수 THF (1.1 L) 중 3,3-디에톡시프로판-니트릴 (I-8A, 283.80 g, 1.98 mol) 및 메틸 포르메이트 (I-8B, 148.80 g, 2.48 mol)의 교반 용액에 THF 중 1.0 M 포타슘 tert-부톡시드 (2.2 L, 2.2 mol)를 첨가하였다. 온도를 45분 첨가에 걸쳐 10℃ 내지 15℃의 범위에서 유지하였다. 첨가한 후, 생성된 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 헥산 (400 mL)을 첨가하고, 교반을 추가 20분 동안 계속하였다. 슬러리를 여과하고, 케이크를 1/1 헥산/THF로 세척하고, 진공 오븐에서 60℃에서 밤새 건조시켜 I-8C를 수득하였다. ¹H NMR (CD₃OD)은 목적 구조와 일치하였다.

피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8E): 3,3-디에톡시-2-포르밀프로피오니트릴 칼륨 염 (I-8C, 5.10 g, 24.36 mmol)의 교반 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl (7.11 mL, 85.26 mmol)을 반응의 내부 온도가 20℃를 초과하지 않는 속도로 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메탄올 (4.0 mL) 중 1-아미노피롤 (I-8D, 1.00 g, 12.18 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 환류하였다. 가열을 완료되면, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 원래 부피의 약 절반으로 농축시켰다. 포화 수성 중탄산나트륨을 버블링이 중지될 때까지 생성된 잔류물에 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트의 2 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-8E를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (ddd, J = 2.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H).

7-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8F): 실온에서 MeCN (30 mL) 중 피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8E, 840.0 mg, 5.9 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 포화 수성 중탄산나트륨에 부었다. 용액을 진공 하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하였다. 생성된 수성 층을 EtOAc의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-8F를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H).

7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8): 마이크로웨이브 바이알에 7-브로모피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8F, 416.5 mg, 1.9 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (762.1 mg, 3.0 mmol), 아세트산칼륨 (552.3 mg, 5.6 mmol), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (65.8 mg, 0.094 mmol)를 채웠다. 디옥산 (8.0 mL) 및 DMF (4.0 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 버블링에 의해 2분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응을 마이크로웨이브 반응기 중에서 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc의 제2 부분으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-8를 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).

중간체 I-9의 제조:

tert-부틸 ((1r,4r)-4-(히드라진카르보닐)시클로헥실)카르바메이트: THF (360 mL) 중 (1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥산-1-카르복실산 (10.0 g, 41.1 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (10.7 g, 65.8 mmol)을 단일 부분으로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 히드라진 수화물 (10.0 mL, 206 mmol)을 단일 부분으로서 첨가하였다. 15분 후, 대략 200 mL THF을 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 슬러리를 THF로 헹궈 여과하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(히드라진카르보닐)시클로헥실)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 202.2 (M+H⁺).

tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(2,2-디플루오로아세틸)히드라진-1-카르보닐)시클로헥실)카르바메이트: THF (20 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(히드라진카르보닐)시클로헥실)카르바메이트 (1.50 g, 5.83 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.6 mL, 14.9 mmol)의 용액에 디플루오로아세트산 무수물 (0.93 mL, 7.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반되도록 하였다. 30분 후, 추가의 디플루오로아세트산 무수물 (0.40 mL, 3.20 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 40 mL)로 추출하고, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(2,2-디플루오로아세틸)히드라진-1-카르보닐)시클로헥실)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 280.0 (M+H⁺).

tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트: 건조 아세토니트릴 (40 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(2-(2,2-디플루오로아세틸)히드라진-1-카르보닐)시클로헥실)카르바메이트 (1.66 g, 4.96 mmol)의 용액에 순차적으로 트리페닐포스핀 (3.90 g, 14.9 mmol), 헥사클로로에탄 (1.76 g, 7.34 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (5.2 mL, 29.7 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하였다. 완결시, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl (30 mL에 붓고, EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 추가로 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)을 사용하여 정제하여 생성물 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트를 수득하였다.

(1r,4r)-4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드 (I-9): tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (1.26 g, 3.96 mmol)를 HCl 용액 (디옥산 중 4.0M, 12 mL, 48 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 예열된 50℃ 가열 블록 중에서 30분 동안 교반하였다. 완결시, 현탁액을 여과하고, 디옥산 (1 x 4 mL)으로 직접 세척하고, 고체를 진공 하에 건조시켜 (1r,4r)-4-(5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드 (I-9)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 218.0 (M+H⁺).

중간체 I-10의 제조:

(R)-7-(5-브로모-4-((1-시아노에틸)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-10): THF (6.5 mL) 중 (R)-2-((5-브로모-2-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)피리딘-4-일)아미노)프로판아미드 (I-2에 대해 기재된 바와 같이 단계 1의 적절한 아민을 사용하여 제조함) (500 mg, 1.30 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 피리딘 (0.52 mL, 6.49 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.27 mL, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 2시간 후, 트리플루오로아세트산 1무수물 (36 μL, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-10을 수득하였다.

ES/MS: 367.43, 369.09 [M+H⁺].

중간체 I-11의 제조:

(S)-8-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 (I-11): 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (100 mg, 0.41 mmol) 및 (S)-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 디히드로클로라이드 (106 mg, 0.49 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.29 mL, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 가열한 다음, 이어서 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-11을 수득하였다.

ES/MS: 305.31, 307.03 [M+H⁺].

하기 중간체를 적절한 출발 아민을 사용하여 I-11에 기재된 바와 같이 합성하였다:

중간체 I-12의 제조:

(1R,5S,8r)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민 히드로클로라이드: 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,8r)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (I-11에 기재된 바와 같이 합성함) (40.0 mg, 0.10 mmol)의 용액에 염산 (디옥산 중 4M, 0.13 mL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 90분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 289.17, 291.07 [M+H⁺].

N-((1R,5S,8r)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (I-12): DCM (1.0 mL) 중 (1R,5S,8r)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민 히드로클로라이드 (29.7 mg, 0.10 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (57 μL, 0.41 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (11.7 μL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-12를 수득하였다.

ES/MS: 331.37, 333.03 [M+H⁺].

하기 중간체를 단계 1에서 적절한 아민 및 단계 2에서 적절한 무수물, 산 클로라이드, 클로로포르메이트, 또는 술포닐 클로라이드를 사용하여 I-12에 기재된 바와 같이 합성하였다:

중간체 I-13의 제조:

1-((1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노)-2-메틸프로판-2-올 (I-13): 1-부탄올 (1.2 mL) 중 2-브로모-1,3,4-티아디아졸 (100 mg, 0.61 mmol) 및 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올 (56 μL, 0.91 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (264 μL, 1.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 120℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이어서 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-13을 수득하였다.

중간체 I-14의 제조:

tert-부틸 ((1S,2R)-2-((7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트: DMA (2.0 mL) 중 7-브로모-2-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (150 mg, 0.65 mmol) 및 tert-부틸 ((1S,2R)-2-아미노시클로헥실)카르바메이트 (152 mg, 0.71 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 160℃로 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 염화암모늄 및 염수로 세척한 다음, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 물질을 수득하였다.

ES/MS: 410.90, 412.04 [M+H⁺].

tert-부틸 ((1S,2R)-2-((7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (I-14): 마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 ((1S,2R)-2-((7-브로모피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (150 mg, 0.37 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (149 mg, 0.59 mmol), 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (12.9 mg, 0.018 mmol), 및 아세트산칼륨 (109 mg, 1.11 mmol)을 채웠다. 디옥산 (0.82 mL) 및 DMF (0.4 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 60초 동안 혼합물에 버블링함으로써 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-14를 수득하였다. 질량 단편화는 보론산의 질량을 제공하였다.

ES/MS: 376.21 [M+H⁺].

중간체 I-15의 제조:

N-((1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 (I-15): MeCN (0.5 mL) 중 2-히드록시이소부티르산 (35.2 mg, 0.34 mmol) 및 HATU (128 mg, 0.34 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, MeCN (0.5 mL) 중 (1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민 히드로클로라이드 (100 mg, 0.31 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.16 mL, 0.92 mmol)의 용액을 첨가하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-15를 수득하였다.

ES/MS: 375.44, 377.07 [M+H⁺].

중간체 I-16의 제조:

N-(2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드: DCM (2.0 mL) 중 tert-부틸 4-아미노-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (200 mg, 0.88 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.25 mL, 1.77 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (92 μL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일에 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 2.2 mL, 8.8 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이어서 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

N-(2-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트아미드 (I-16): 디옥산 (2 mL) 중 N-(2-아자비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (132 mg, 0.65 mmol)의 조 현탁액에 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (75.0 mg, 0.31 mmol)에 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.27 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-16을 수득하였다.

ES/MS: 331.19, 333.10 [M+H⁺].

하기 중간체를 적절한 출발 아민을 사용하여 I-16에 기재된 바와 같이 합성하였다:

중간체 I-17의 제조:

2-아자스피로[3.5]노난-7-온 히드로클로라이드: tert-부틸 7-옥소-2-아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.63 mmol)를 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 1.6 mL, 6.27 mmol)에 녹이고, 40℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 정제 없이 사용하였다.

2-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-아자스피로[3.5]노난-7-온: 디옥산 (2.0 mL) 중 조 2-아자스피로[3.5]노난-7-온 히드로클로라이드 (110 mg, 0.63 mmol)의 현탁액에 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (125 mg, 0.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.45 mL, 2.56 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시키고, 정제 없이 사용하였다.

2-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-7-메틸-2-아자스피로[3.5]노난-7-올 (I-17): 0℃에서 THF (1.0 mL) 중 조 2-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-아자스피로[3.5]노난-7-온 (155 mg, 0.51 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 0.26 mL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-17을 수득하였다.

ES/MS: 318.09, 320.06 [M+H⁺].

중간체 I-18의 제조:

2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모-1,3,4-티아디아졸: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (2.2 mL, 20.8 mmol) 중 tert-부틸 3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (적절한 아민을 사용하여 I-11에 대한 프로토콜에 따라 합성) (150 mg, 0.42 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기 30분에서 150℃에서 가열하였다. 냉각된 반응물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 261.05, 263.02 [M+H⁺].

1-(3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)-2-히드록시-2-메틸프로판-1-온 (I-18): DMF (0.5 mL) 중 조 2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모-1,3,4-티아디아졸 (108 mg, 0.42 mmol) 및 2-히드록시-2-메틸프로판산 (56.2 mg, 0.54 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.66 mmol)에 이어서 DMF (0.5 mL) 중 HATU (237 mg, 0.62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 나중의 수성층을 EtOAc로 추가 2회 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과에 의해 단리하고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-18을 수득하였다.

ES/MS: 347.04, 349.03 [M+H⁺].

중간체 I-19의 제조:

1-(3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)에탄-1-온 (I-19): DCM (3.2 mL) 중 조 2-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-5-브로모-1,3,4-티아디아졸 (41.9 mg, 0.16 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (92 μL, 0.66 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (16.7 μL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 I-19를 수득하였다.

ES/MS: 303.15, 305.08 [M+H⁺].

하기 중간체를 적절한 아민 및 적절한 무수물, 산 클로라이드, 클로로포르메이트, 또는 술포닐 클로라이드를 사용하여 I-19에 기재된 바와 같이 합성하였다:

중간체 I-20의 제조:

(±) 메틸 트랜스-2-(2-포르밀히드라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (50 mL) 중 라세미 트랜스- 2-메톡시카르보닐시클로프로판카르복실산 (2 g, 13.9 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.68 mL, 15.3 mmol)의 현탁액에 이소부틸 클로로포르메이트 (1.98 mL, 15.3 mmol)를 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 포르모히드라지드 (917 mg, 15.3 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 슬러리를 메탄올로 헹궈 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 187.009 (M+H⁺)

(±) 메틸 트랜스-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (± I-20):

65℃에서 THF (50 mL) 중 메틸 (1S,2S)-2-(2-포르밀히드라진-1-카르보닐)시클로프로판-1-카르복실레이트 (2 g, 10.7 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (6.52 g, 16.1 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 20분 동안 교반하고, 출발 물질의 목적 생성물로의 전환이 LCMS에 의해 관찰되었다. 플라스크를 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50mL)로 역추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산에 이어서 메탄올/EtOAc)로 2회 정제하여 ± I-20을 투명한 점성 오일로서 수득하였다.

ES/MS: 185.023 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.32 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 8.8, 5.7, 4.0 Hz, 1H), 1.76 (dddd, J = 19.3, 8.8, 6.0, 4.5 Hz, 2H).

중간체 I-21의 제조:

2-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸 (I-21): CH₂Cl₂ (5 mL) 중 2-(피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸 히드로클로라이드 (적절한 카르복실산을 사용하여 I-1에 기재된 바와 같이 합성) (200 mg, 0.97 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 옥세탄-3-온 (0.14 g, 1.94 mmol)을 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (618 mg, 2.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 90분 동안 교반하고, 이때 출발 물질의 목적 생성물로의 전환이 LCMS에 의해 관찰되었다. 반응물을 5 방울의 포화 수성 NaHCO₃으로 켄칭하고, 조 반응물을 실리카 상에 건조-로딩하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산에 이어서 메탄올/EtOAc)에 의해 정제하여 I-21을 수득하였다.

ES/MS: 226.178 [M+H]⁺

중간체 I-22의 제조:

(1R,5S,8r)-3-벤질-8-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (I-22): 오븐-건조된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-온 (3 g, 13.9 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 N₂ 분위기 하에 두었다. THF (100 mL)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. MeMgBr (에테르 중 3M, 13.9 mL, 41.8 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다.

LCMS 분취물은 목적 생성물로의 전환을 나타내었다. 10 mL 포화 수성 염화암모늄을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 200 mL EtOAc 및 50 mL 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 50 mL EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-22를 수득하였다.

ES/MS: 232.390 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40 - 7.22 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 2.69 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.44 (m, 2H), 1.82 (dt, J = 8.0, 2.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 1.29 (s, 3H).

중간체 I-23의 제조:

(1R,5S,8r)-8-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올: 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 I-22 (0.75 g, 3.24 mmol)를 첨가하고, 탄소 상 에탄올 (10 mL). Pd (10wt%, 0.1 g)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 H₂로 탈기한 후, H₂ 분위기 하에 밤새 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 혼합물을 EtOH로 헹구면서 셀라이트에 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다.

ES/MS: 142.189 [M+H]⁺

(1R,5S,8r)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-8-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (I-23): DMF (2.0 mL) 중 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (777 mg, 3.19 mmol) 및 (1R,5S,8r)-8-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (450 mg, 3.19 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.11 mL, 6.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (15 mL)로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 I-23을 수득하였다.

ES/MS: 304.309 [M+H⁺].

중간체 I-24의 제조:

N-((1R,5S,8s)-3-벤질-8-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드: 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-벤질-8-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-올 (I-22) (2 g, 8.65 mmol) 및 아세토니트릴 (15 mL)을 첨가한 다음, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 진한 황산 (12 mL)을 적가하고, 반응물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 용액을 포화 수성 KOH를 사용하여 (조심스럽게) pH 10로 조정하였다. 상당한 침전물이 보였다. 혼합물을 EtOAc (3x 200 mL)로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산에 이어서 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 273.250 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.19 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 4H), 2.29 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 4H), 1.53 (s, 3H).

N-((1R,5S,8s)-8-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드: 25 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-((1R,5S,8s)-3-벤질-8-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (0.14 g, 0.514 mmol)를 첨가하고, 탄소 상 에탄올 (6 mL). Pd (10wt%, 55 mg)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 H₂로 탈기한 후, H₂ 분위기 하에 밤새 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 혼합물을 EtOH로 헹구면서 셀라이트에 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다.

ES/MS: 183.203 [M+H]⁺

N-((1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-8-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (I-24): 1,4-디옥산 (0.5 mL) 중 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (132 mg, 0.543 mmol) 및 N-((1R,5S,8s)-8-메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (90 mg, 0.494 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.22 mL, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산에 이어서 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 I-24를 수득하였다.

ES/MS: 345.151 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.20 (s, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 4H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 5H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.62 (s, 3H).

중간체 I-25 및 I-26의 제조:

엑소- N-((1R,5S,9r)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)아세트아미드 (I-SEA6) 및 엔도- N-((1R,5S,9s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)아세트아미드 (I-26): 1,4-디옥산 (1 mL) 중 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (250 mg, 1.02 mmol) 및 tert-부틸 N-(3-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)카르바메이트 (246 mg, 1.02 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.36 mL, 2.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 이성질체 엔도- (I-25) 및 엑소- (I-26)를 둘 다 분리하였다. 엔도- 및 엑소- 이성질체를 2D NOESY 분광법에 의해 구별하였다.

I-25: ES/MS: 403.851 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.75 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.45 (m, 2H), 2.19 (s, 2H), 1.99 - 1.63 (m, 6H), 1.47 (s, 9H).

I-26: ES/MS: 403.204 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 12.7, 3.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 2H), 1.88 - 1.59 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).

중간체 I-27의 제조:

N-(4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)아세트아미드 (I-27): 0℃에서 CH₂Cl₂ (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)아닐린 (200 mg, 1.13 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (0.315 mL, 2.26 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (0.11 mL, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안, 이어서 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 20 mL EtOAc로 희석하고, 10 mL 물로 세척하였다. 수성 층을 3x 10mL EtOac로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산에 이어서 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 I-27을 수득하였다.

ES/MS: 220.113 [M+H⁺].

중간체 I-28 및 I-29의 제조:

tert-부틸 (3R)-3-플루오로-4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 오븐-건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 (3S)-3-플루오로-4-옥소-피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.6 mmol)를 첨가하고, 플라스크를 N₂ 분위기 하에 두었다. THF (40 mL)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. MeMgBr (에테르 중 3M, 3.84 mL, 11.5 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다.

LCMS 분취물은 목적 생성물로의 전환을 나타내었다. 5 mL 포화수성 염화암모늄을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 100 mL EtOAc 및 50 mL 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 50 mL EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.

ES/MS: 233.69 [M+H]⁺

(3R)-3-플루오로-4-메틸피페리딘-4-올 히드로클로라이드: 1,4-디옥산 (8 mL) 및 메탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-플루오로-4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (부분입체이성질체의 혼합물) (1.03 g, 4.42 mmol)의 용액에 염산 (디옥산 중 4M, 4.7 mL, 18.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 이어서 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 134.129 [M+H⁺].

(3R,4R)-1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-플루오로-4-메틸피페리딘-4-올 (I-28) 및 (3R,4S)-1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-플루오로-4-메틸피페리딘-4-올 (I-29): DMF (4.0 mL) 중 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (800 mg, 3.28 mmol) 및 (3R)-3-플루오로-4-메틸피페리딘-4-올 히드로클로라이드 (700 mg, 4.13 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.71 mL, 9.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH₄Cl (20 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc (20 mL)로 3회 역추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였으며, 이를 추가로 SFC에 의해 분리하였다.

I-28: ES/MS: 296.039 [M+H⁺].

I-29:ES/MS: 296.034 [M+H⁺].

하기 중간체를 단계 1의 tert-부틸 (3S)-3-플루오로-4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 I-28에 대해 기재된 바와 같이 합성하였다:

중간체 I-30의 제조:

엔도-7-벤질-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-온 옥심: 에탄올 (20 mL) 중 7-벤질-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-온 (2 g, 8.65 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (900 mg, 13 mmol) 및 피리딘 (1.2 mL, 14.9 mmol)을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 2.5 N 수성 수산화나트륨 용액 (10 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 (용리액: EtOAc/헥산 혼합물) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

7-벤질-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-아민: 에탄올 (50 mL) 중 7-벤질-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-온 옥심 (1.77 g, 7.19 mmol)의 탈산소화 용액에 아르곤 분위기 하에 라니 니켈 (0.6 g, 물 중 현탁액)을 첨가하였다. 반응물을 수소 풍선을 사용하여 밤새 수소화하였다. 반응물을 셀라이트의 층을 통해 여과하고, 여과물을 농축 건조시켰다. 여과된 니켈 촉매가 건조되는 것을 방지하기 위해 주의를 기울였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하였다. 엑소- 및 엔도-이성질체의 혼합물을 수득하였다.

ES/MS: 233.198 [M+H⁺].

N-(7-벤질-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)아세트아미드: 0℃에서 CH₂Cl₂ (20 mL) 중 7-벤질-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-아민 (1.43 g, 6.16 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (1.72 mL, 12.3 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (0.64 mL, 6.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 NH₄Cl로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (5x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산에 이어서 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 275.267 [M+H⁺].

N-(3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)아세트아미드: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 N-(7-벤질-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)아세트아미드 (1.35 g, 4.92 mmol) 및 에탄올 (20 mL)을 첨가하였다. 탄소 상 Pd (10wt%, 524 mg)을 한 번에 첨가하고, 혼합물을 H₂로 탈기한 다음, H₂ 분위기 하에 밤새 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내고, 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 혼합물을 EtOH로 헹구면서 셀라이트에 여과하여 고체를 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다.

ES/MS: 185.213 [M+H⁺].

엔도-N-(7-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)아세트아미드 (I-30): 1,4-디옥산 (6 mL) 중 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (1.13 g, 4.64 mmol) 및 N-(3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일)아세트아미드 (900 mg, 4.89 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.7 mL, 9.77 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밀봉된 바이알에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 엔도- 및 엑소- 이성질체 (대략 1:4 엔도:엑소)의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 SFC에 의해 추가로 정제하여 엔도- 이성질체 1-30을 수득하였다.

ES/MS: 347.079 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 4H), 3.89 - 3.77 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (q, J = 2.2 Hz, 2H).

중간체 I-31의 제조:

메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실레이트: THF (50 mL) 중 트랜스-4-아미노시클로헥산-1-플루오로-1-카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (3 g, 14.2 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (4.35 mL, 31.2 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.4 g, 15.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 (50mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 생성물을 수득하였다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 233.924 [M+H - ^tBu]⁺.

4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실산: THF (50 mL) 중 메틸 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실레이트 (3.9 g, 14.2 mmol)가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에, MeOH (10 mL) 및 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LiOH (1M 수성, 42.5 mL, 42.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 회전증발기에서 농축시키고, EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 50% 시트르산을 사용하여 산성화시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 2x 50 mL EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 206.003 [M+H - ^tBu]⁺.

tert-부틸 (4-플루오로-4-(2-포르밀히드라진-1-카르보닐)시클로헥실)카르바메이트: 0℃에서 THF (50 mL) 중 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-플루오로시클로헥산-1-카르복실산 (3.6 g, 13.8 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.67 mL, 15.2 mmol)의 현탁액에 이소부틸 클로로포르메이트 (1.97 mL, 15.2 mmol)를 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 포르모히드라지드 (1.24 mg, 20.7 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메탄올 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 슬러리를 메탄올로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 247.979 (M+H - ^tBu)⁺

tert-부틸 (4-플루오로-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트: 65℃에서 THF (100 mL) 중 tert-부틸 (4-플루오로-4-(2-포르밀히드라진-1-카르보닐)시클로헥실)카르바메이트 (3.79 g, 12.5 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (7.58 g, 18.7 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 LCMS에 의해 출발 물질의 목적 생성물로의 전환이 관찰될 때까지 65℃에서 60분 동안 교반하였다. 플라스크를 냉각시키고, EtOAc (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물 (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2x50mL)로 역추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산에 이어서 메탄올/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 301.919 (M+H⁺)

4-플루오로-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드: 1,4-디옥산 (20 mL) 및 메탄올 (4 mL) 중 tert-부틸 (4-플루오로-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (2.5 g, 8.3 mmol)의 용액에 염산 (디옥산 중 4M, 10 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 55℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 202.246 [M+H⁺].

N-(4-플루오로-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (I-31): 0℃에서 CH₂Cl₂ (50 mL) 중 4-플루오로-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드 (2.1 g, 8.83 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (3.70 mL, 26.5 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (0.835 mL, 8.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, EtOAc (100 mL) 및 포화 수성 NH₄Cl (30 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (5x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산에 이어서 MeOH/EtOAc)에 이어서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 I-31을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.

ES/MS: 244.045 [M+H⁺].

중간체 I-32의 제조:

메틸 트랜스-3-히드록시-3-메틸시클로부탄-1-카르복실레이트: 메탄올 (15 mL) 중 용액 트랜스-3-히드록시-3-메틸시클로부탄-1-카르복실산 (850 mg, 6.53 mmol)에 진한 황산 (0.142 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mLx2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaHCO₃ (100 mL)으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 농축시켜 메틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 사용하였다.

메틸 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸시클로부탄-1-카르복실레이트: 무수 DMF (15 mL) 중 메틸 트랜스-3-히드록시-3-메틸시클로부탄-1-카르복실레이트 (900 mg, 6.24 mmol)에 이미다졸 (1.27 g, 18.7 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.82 g, 18.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (20 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다.

ES/MS: 258.948 [M+H⁺]

트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸시클로부탄-1-카르복실산: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (15 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해시킨 메틸 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸시클로부탄-1-카르복실레이트 (1.36 g, 5.26 mmol)를 첨가하였다. 고체 LiOH (378 mg, 15.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 대부분의 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 50% 수성시트르산을 사용하여 산성화시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 2x 50 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 물질을 추가로 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 245.133 [M+H⁺]

N-[[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-시클로부탄카르보닐]아미노]포름아미드: 0℃에서 2-MeTHF (15 mL) 중 트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸시클로부탄-1-카르복실산 (1.17 g, 4.79 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.579 mL, 5.27 mmol)의 현탁액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.683 mL, 5.27 mmol)를 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 포르모히드라지드 (575 mg, 9.57 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 287.211 (M+H⁺)

2-(트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸시클로부틸)-1,3,4-티아디아졸: 65℃에서 THF (20 mL) 중 N-[[3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-3-메틸-시클로부탄카르보닐]아미노]포름아미드 (1.3 g, 4.54 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (2.75 g, 6.81 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 10분 동안 교반하고, LCMS에 의해 출발 물질의 목적 생성물로의 전환이 관찰되었다. 플라스크를 냉각시키고, 실리카 상에 건조 로딩하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산에 이어서 메탄올/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 285.226 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.37 (s, 1H), 3.65 (tt, J = 9.7, 8.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 1.52 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).

트랜스-1-메틸-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-올 (I-32): 2-MeTHF (5 mL) 중 2-(트랜스-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸시클로부틸)-1,3,4-티아디아졸 (660 mg, 2.32 mmol)의 용액에 TBAF (1M THF, 2.3 mL, 2.32 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산에 이어서 메탄올/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 I-32를 수득하였다.

ES/MS: 171.049 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.06 (s, 1H), 3.63 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.52 (td, J = 9.4, 2.9 Hz, 2H), 1.53 (s, 3H).

중간체 I-33의 제조:

N'-포르밀-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보히드라지드: 0℃에서 THF (15 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실산 (0.8 g, 4.3 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.496 mL, 4.51 mmol)의 현탁액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.585 mL, 4.51 mmol)를 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 포르모히드라지드 (387 mg, 6.44 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 229.032 (M+H⁺)

2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1,3,4-티아디아졸 (I-33): 65℃에서 THF (20 mL) 중 N'-포르밀-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르보히드라지드 (0.9 g, 3.94 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (1.91 g, 4.73 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 65℃에서 20분 동안 교반하고, LCMS에 의해 출발 물질의 목적 생성물로의 전환이 관찰되었다. 플라스크를 냉각시키고, 실리카 상에 건조 로딩하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산에 이어서 메탄올/EtOAc)로 2회 정제하여 생성물 I-33을 수득하였다.

ES/MS: 227.118 (M+H⁺)

중간체 I-34의 제조:

2-클로로-5-아이오도-N-(옥세탄-3-일)피리딘-4-아민: NMP (4.0 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-5-아이오도-피리딘 (750 mg, 2.91 mmol) 및 옥세탄-3-아민 (4.23 g, 68.0 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (319 mg, 4.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 60분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, EtOAc (50 mL) 및 물 (10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산)로 정제하여 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 311.183 (M+H⁺)

5-(5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-클로로-N-(옥세탄-3-일)피리딘-4-아민: 바이알에 2-클로로-5-아이오도-N-(옥세탄-3-일)피리딘-4-아민 (250 mg, 0.805 mmol), 2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1,3,4-티아디아졸 (I-33) (219 mg, 0.0.966 mmol), Pd(OAc)₂ (45 mg, 0.2 mmol), Xantphos (234 mg, 0.4 mmol), 아이오딘화구리 (I) (92 mg, 0.48 mmol), 및 탄산세슘 (787 mg, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 1,4-디옥산 (3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 바이알을 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc / 헥산에 이어서 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 409.199 (M+H⁺)

4-(5-(6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥산-1-온: 5-(5-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-클로로-N-(옥세탄-3-일)피리딘-4-아민 (159 mg, 0.389 mmol)을 함유한 바이알에 아세토니트릴 (5 mL) 및 HCl (1N aq, 2 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc (40 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO₃으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 20 mL EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산에 이어서 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 365.131 (M+H⁺)

4-(5-(6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-메틸시클로헥산-1-올 (I-34): 오븐-건조된 바이알에 4-(5-(6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥산-1-온 (110 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 N₂ 분위기 하에 두었다. THF (5 mL)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. MeMgBr (에테르 중 3M, 0.4 mL, 1.2 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. LCMS 분취물은 목적 생성물로의 전환을 나타내었다. 5 mL 포화수성 염화암모늄을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 30 mL EtOAc 및 5 mL 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 10 mL EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 EtOAc/헥산에 이어서 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 I-34의 둘 다의 분리될 수 있는 이성질체를 수득하였다.

이성질체 1: ES/MS: 381.167 [M+H]⁺

이성질체 2: ES/MS: 381.207 [M+H]⁺

중간체 I-35의 제조:

N-((1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-N-메틸아세트아미드 (I-35): THF (1.5 mL) 중 N-((1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (5 mg, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 기체 발생이 관찰되고, 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (0.011 mL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 추가의 수소화나트륨 (5 mg, 0.22 mmol) 및 아이오도메탄 (0.011 mL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물/NH₄Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 I-35를 수득하였다.

ES/MS: 345.160 [M+H]⁺

중간체 I-36의 제조:

2-클로로에틸 ((1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트: THF (4.5 mL) 중 (1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민 히드로클로라이드 (150 mg, 0.46 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (190 mg, 1.37 mmol) 및 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (98 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2일 동안 교반하였다. 추가의 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (98 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고, 4.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고, 농축 건조시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 395.900 [M+H]⁺

3-((1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)옥사졸리딘-2-온 (I-36): MeOH (0.75 mL) 중 2-클로로에틸 ((1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (24.5 mg, 0.062 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (0.023 mL, 0.10 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3일 동안 교반한 후, 반응물을 농축시키고, EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 층을 NH₄Cl/H₂O로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 I-36을 수득하였다.

ES/MS: 359.160 [M+H]⁺

중간체 I-37의 제조:

(1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-(피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민 (I-37): NMP (0.4 mL) 중 (1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민 히드로클로라이드 (25 mg, 0.077 mmol)의 용액에 2-클로로피리딘 (19 mg, 0.17 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.07 mL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 150℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물 분획을 합하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 수성 중탄산염으로 세척하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 역추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 I-37을 수득하였다.

ES/MS: 367.210 [M+H]⁺

중간체 I-38의 제조:

(1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-(피리미딘-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민 (I-38): NMP (1.2 mL) 중 (1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-아민 히드로클로라이드 (75 mg, 0.23 mmol)의 용액에 2,3-디플루오로피리딘 (82 mg, 0.71 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 120℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 생성된 생성물 분획을 합하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 수성 중탄산염으로 세척하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 역추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 I-38를 수득하였다.

ES/MS: 384.349 [M+H]⁺

중간체 I-39의 제조:

1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실산: MeOH (0.15 mL) 및 THF (0.3 mL) 중 메틸 1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트 (22 mg, 0.073 mmol)의 용액에 수성 수산화리튬 (1M, 0.15 mL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.

ES/MS: 292.095 [M+H]⁺

1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (I-39): DMF (0.3 mL) 중 1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-카르복실산 (21 mg, 0.72 mmol)의 용액에 메틸아민 (2M, 0.35 mL, 0.7 mmol), HATU (33 mg, 0.087 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 THF 용액 (0.1 mL, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 I-39를 수득하였다.

ES/MS: 305.137 [M+H]⁺

중간체 I-40의 제조:

tert-부틸 (4-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트 (I-40): 디옥산 (1.5 mL) 중 tert-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트 (100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 2,5-디브로모-1,3,4-티아디아졸 (150 mg, 0.62 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (36 mg, 0.031 mmol), 및 수성 탄산나트륨 (2M, 0.3 mL, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 아르곤으로 2분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 150℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 DMF 중에 용해시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 I-40을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 360.003 [M+H]⁺

중간체 I-41의 제조:

N-((1s,4s)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 (I-41): DMF (1 mL) 중 (1s,4s)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드 (100 mg, 0.46 mmol)의 슬러리에 2-히드록시이소부티르산 (60.0 mg, 0.576 mmol), HATU (190 mg, 0.5 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.4 mL, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 I-41을 수득하였다.

ES/MS: 270.302 [M+H]⁺

중간체 I-42의 제조:

(S)-(1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 (I-42): 테트라히드로푸란 (0.55mL) 중 메틸 (2S)-1-(5-브로모-1,3,4-티오디아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (64.74 mg, 0.221 mmol)의 용액에, 염화리튬 (28.2 mg, 0.664 mmol) 및 수소화붕소나트륨 (25.1 mg, 0.664 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 이어서 에탄올 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL)을 조심스럽게 이에 첨가하고, 혼합물물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카에서 30%-100% 헥산/EtOAc를 사용하여 정제시킨 다음, 100% MeOH로 플러싱하였다. 분획을 함유하는 화합물을 농축시켜 I-42를 수득하였다.

ES/MS: 264.32, 266.03 [M+H⁺].

중간체 I-43의 제조:

(S)-1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-N-메틸피롤리딘-2-카르복스아미드 (I-43): 메탄올 (0.650 mL) 중 메틸 (2S)-1-(5-브로모-1,3,4-티오디아졸-2-일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (38.0 mg, 0.130 mmol)의 용액에 실온에서 메틸아민 히드로클로라이드 (13.2 mg, 0.195 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기와 동일한 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 5 mL 염수 10 mL로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 I-43을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 294.08 [M+H⁺].

중간체 I-44의 제조:

2-히드록시-2-메틸-N-[4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-비시클로[2.1.1]헥사닐]프로펜아미드 (I-44): DMF (0.5 mL) 중 조 4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.1.1]헥산-1-아민; 히드로클로라이드 (45.0 mg, 0.207 mmol) 및 2-히드록시-2-메틸-프로판산 (23.7 mg, 0.227 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.118 mL, 0.661 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 DMF (0.5 mL) 중 HATU (82.5 mg, 0.217 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 I-44를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 268.2 [M+H]⁺

중간체 I-45의 제조:

tert-부틸 (4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트: 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (3.52 g, 10.2 mmol), 1-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (3.11 g, 12.7 mmol), Pd(OAc)₂ (0.11 g, 0.51 mmol), 부틸디-1-아다만틸포스핀 (0.37 g, 1.02 mmol), 및 K₂CO₃ (2.82 g, 10.4 mmol)을 DME (20 mL) 및 물 (10 mL)과 함께 밀봉된 튜브 중에서 합하고, 생성된 슬러리를 아르곤으로 탈기한 다음, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 내용물을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 이어서, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물 tert-부틸 (4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트를 수득하였다.

ES/MS: 258.0 (M+H⁺).

4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드: EtOH (15 mL) 중 tert-부틸 (4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카르바메이트 (0.23 g, 0.75 mmol)의 현탁액을 아르곤 및 진공으로 탈기하였다. Pd/C (10%, 91 mg, 0.086 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 H₂의 풍선과 함께 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트 플러그로 여과하고, EtOAc로 헹구고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)카르바메이트를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하고, 정량적 수율을 가정하였다. DCM (6 mL) 중 tert-부틸 (4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)카르바메이트 (0.24 g, 0.75 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4.0M, 3 mL, 12 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결시, 반응 혼합물을 농축 건조시켜 4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드 (I-9)를 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 216.1 (M+H⁺).

2-브로모-N-((1r,4r)-4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)피리딘-4-아민: NMP (7 mL) 중 2-브로모-4-플루오로피리딘 (0.23 g, 1.29 mmol)의 용액에 4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥산-1-아민 히드로클로라이드 (0.38 g, 1.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.70 mL, 4.02 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 내에서 160℃에서 1시간 동안 가열학고, 그후 반응 내용물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 LiCl로 3회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 잔류물을 수득하였으며, 이를 정상 SiO₂ 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트 / 헥산)에 의해 정제하여 시스 및 트랜스 생성물을 둘 다 수득하였다. 트랜스 생성물 2-브로모-N-((1r,4r)-4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)피리딘-4-아민을 단리시키고, 후속 단계에 사용하였다.

ES/MS: 371.3, 373.0 (M+H⁺).

¹H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.17 (t, J = 60.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.33 (dtd, J = 11.3, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.58 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 4H), 1.64 - 1.44 (m, 2H), 1.44 - 1.16 (m, 2H).

7-(5-브로모-4-(((1r,4r)-4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-45): 2-브로모-N-((1r,4r)-4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)피리딘-4-아민을 중간체 I-2의 제조의 단계 2-3에 기재된 바와 동일한 방식으로 최종 중간체 7-(5-브로모-4-(((1r,4r)-4-(1-(디플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)시클로헥실)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-45)을 수득하였다.

ES/MS: 512.14 (M+H⁺).

일례의 절차 및 화합물 실시예

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 화학 본원의 절차를 사용하여 제조하였다:

절차 7: 실시예 5:

7-(5-(5-(히드록시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 5)

(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄올: THF (0.5 mL) 중 메틸 5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.16 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (THF 중 2M, 80 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 몇 방울의 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄올을 수득하였다.

ES/MS: 285.1 [M+H⁺].

7-(5-(5-(히드록시메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 5): 1,4-디옥산 (0.4 mL) 중 (5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메탄올 (15.3 mg, 0.054 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8) (20.2 mg, 0.075 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (11.0 mg, 0.013 mmol), 및 탄산나트륨 (물 중 2N, 54 μL, 0.11 mmol)의 용액을 아르곤으로 60초 동안 폭기한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 역상 고압 액체 크로마토그래피 (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 최종 화합물 실시예 5를 수득하였다.

ES/MS: 392.2 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.30 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

절차 4: 실시예 6:

N-(1-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (실시예 6)

N-(1-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (실시예 6): 1,4-디옥산 (1.2 mL) 및 DMF (0.4 mL) 중 7-(5-브로모-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-2) (42.0 mg, 0.12 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (60.5 mg, 0.24 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (8.4 mg, 0.012 mmol), 및 아세트산칼륨 (36.0 mg, 0.37 mmol)의 용액을 아르곤으로 60초 동안 폭기한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 조 혼합물에 N-(1-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-4-일)아세트아미드 (I-4, 28.7 mg, 0.094 mmol), XPhos Pd G3 (8.4 mg, 0.0099 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (75.1 mg, 0.35 mmol), DME (1.3 mL) 및 물 (0.18 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 60초 동안 폭기한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 역상 고압 액체 크로마토그래피 (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 최종 화합물 실시예 6을 수득하였다.

ES/MS: 502.3 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 2.05 (dd, J = 12.8, 3.9 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.75 - 1.54 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 본원의 절차에 따라 제조하였다:

절차 5: 실시예 16:

(S)-7-(5-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 16)

(S)-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논: MeOH (0.5 mL) 중 메틸 5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.16 mmol)의 용액에 (S)-3-히드록시피롤리딘 (13 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 (S)-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논을 수득하였다.

ES/MS: 368.1 [M+H⁺].

(S)-7-(5-(5-(3-히드록시피롤리딘-1-카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 16): 1,4-디옥산 (0.57 mL) 중 (S)-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)(3-히드록시피롤리딘-1-일)메타논 (25.0 mg, 0.068 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (22.0 mg, 0.082 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (14.0 mg, 0.017 mmol), 및 탄산나트륨 (물 중 2N, 68 μL, 0.14 mmol)의 용액을 아르곤으로 60초 동안 폭기한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 역상 고압 액체 크로마토그래피 (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 최종 화합물 실시예 16을 수득하였다.

ES/MS: 475.3 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 (q, J = 3.0, 2.1 Hz, 0H), 4.54 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.11 (m, 3H), 3.86 (dt, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.00 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

절차 1: 실시예 24:

N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (실시예 24)

N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (실시예 24): 바이알에 7-(5-브로모-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-2) (35 mg, 0.098 mmol), N-((1r,4r)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (I-1) (32 mg, 0.14 mmol), Pd(OAc)₂ (5.5 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28.5 mg, 0.049 mmol), 아이오딘화구리 (I) (9.4 mg, 0.049 mmol), 및 탄산세슘 (64 mg, 0.197 mmol)을 첨가하였다. 1,4-디옥산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 바이알을 냉각시키고, 조 물질을 DMF (0.5 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 24를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 501.3 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.83 - 3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 2.33 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (qd, J = 13.0, 3.3 Hz, 2H), 1.57 - 1.42 (m, 8H).

절차 9: 실시예 25:

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 25)

N'-아세틸-6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티노히드라지드: DMF (1.8 mL) 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코틴산 (0.2 g, 0.93 mmol), 아세토히드라지드 (138.05 mg, 1.86 mmol), HATU (425.1 mg, 1.12 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.41 ml, 2.33 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 포화 염화암모늄 용액으로 3회 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 N'-아세틸-6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티노히드라지드를 수득하였다.

ES/MS: 271.279 [M+H⁺].

2-클로로-N-이소프로필-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-4-아민: 1,4-디옥산 (2.3mL) 중 N'-아세틸-6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-카르보히드라지드 (0.13 g, 0.46 mmol) 및 라웨슨 시약 (0.21 g, 0.51 mmol)의 현탁액을 알루미늄 가열 블록 내에서 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조 반응 혼합물을 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 2-클로로-N-이소프로필-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-4-아민을 수득하였다.

ES/MS: 269.145 [M+H⁺].

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 25): 1,4-디옥산 (0.6 mL) 중 2-클로로-N-이소프로필-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-4-아민 (0.03 g, 0.13 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8) (0.05 g, 0.18 mmol), 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) (0.02 g, 0.02 mmol), 및 탄산나트륨 용액 (aq, 2M, 0.13 ml)의 혼합물을 N₂로 2분 동안 탈기한 다음 마이크로웨이브 반응기 내에서 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 조 반응물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하고, 추가로 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/디클로로메탄)에 의해 정제하여 7-(4-(이소프로필아미노)-5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 25)을 수득하였다.

ES/MS: 376.265 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.63 - 8.55 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 0H), 5.34 (s, 1H), 4.04 (s, 0H), 2.82 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 3H), 1.29 (s, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H).

절차 8: 실시예 26:

7-(5-(5-(2-아미노에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 26)

7-(5-(5-(2-아미노에틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 26): 1,4-디옥산 (0.25 mL) 중 tert-부틸 (2-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)에틸)카르바메이트 (실시예 31) (절차 1에 기재된 바와 같이 수득함) (4.6 mg, 0.0091 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 11.0 μL, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 30분 동안 가열한 다음, 이어서 진공 하에 농축시키고, 역상 고압 액체 크로마토그래피 (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 최종 화합물 실시예 26을 수득하였다.

ES/MS: 405.2 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 - 8.63 (m, 3H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

절차 2: 실시예 29:

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(5-(피롤리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 29)

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(5-(피롤리딘-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 29): 트리플루오로아세테이트 염 (10 mg, 0.023 mmol)으로서의 (6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)보론산 (I-3), 2-브로모-5-피롤리딘-1-일-1,3,4-티아디아졸 (6 mg, 0.025 mmol), Pd(OAc)₂ (1 mg, 0.0046 mmol), Xantphos (5.3 mg, 0.0092 mmol)및 탄산세슘 (22.5 mg, 0.069 mmol)을 함유한 마이크로웨이브 바이알에 1,4-디옥산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 20분에서 150℃ 동안 마이크로웨이브 조건 하에 가열하였다. 그 후, 바이알을 냉각시키고, 조 물질을 DMF (0.5 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 29를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 341.3 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 6H).

절차 6: 실시예 30:

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 30)

2-클로로-N-이소프로필-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-4-아민: 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 메틸 5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.16 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (물 중 2.4M, 0.20 mL, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 단리시키고, 수성 층을 2 추가량의 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-클로로-N-이소프로필-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-4-아민을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 255.1 [M+H⁺].

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 30): 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 2-클로로-N-이소프로필-5-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-4-아민 (32.0 mg, 0.13 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8) (40.3 mg, 0.15 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (25.0 mg, 0.031 mmol), 및 탄산나트륨 (물 중 2N, 125 μL, 0.14 mmol)의 용액을 아르곤으로 60초 동안 폭기한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 역상 고압 액체 크로마토그래피 (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 최종 화합물 실시예 30을 수득하였다.

ES/MS: 362.2 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.62 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

절차 3: 실시예 31:

7-(5-(5-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 31)

메틸 4-(2-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티노일)히드라지닐)-4-옥소부타노에이트: 디클로로메탄 (100 mL) 중 공지된 화합물 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티노히드라지드 (2 g, 8.75 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3.66 mL, 26.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물에 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (1.72 mL, 14 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, 포화 수성 NaHCO₃을 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산에 이어서 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 343.4 [M+H]⁺

메틸 3-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로파노에이트: THF (50 mL) 중 메틸 4-(2-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티노일)히드라지닐)-4-옥소부타노에이트 (710 mg, 2.07 mmol)에 라웨슨 시약 (1.68 g, 4.14 mmol)의 용액을 1 부분으로 첨가하고, 반응물을 환류 하에 90분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기부를 50% (부피로) 수성 NaHCO₃으로 2회 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 341.3 [M+H]⁺

4-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-메틸부탄-2-올: N₂ 하에 메틸 3-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로파노에이트 (216 mg, 0.63 mmol)가 구비된 플라스크에 THF (7 mL)를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et₂O 중 3M 용액, 1.48 mL, 4.44 mmol)을 적가하고, 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 수성 NH₄Cl의 적가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 341.2 [M+H]⁺

7-(5-(5-(3-히드록시-3-메틸부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 31): 마이크로웨이브 바이알에 4-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-메틸부탄-2-올 (50 mg, 0.15 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8) (55 mg, 0.21 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (21.8 mg, 0.029 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 DME (물 중 1.0 mL, 0.15 mL) 및 탄산나트륨 (2M 용액, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 그 후, 바이알을 냉각시키고, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 DMF (1 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 31을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 448.5 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 - 8.71 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.33 (s, 6H).

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 사전에 명시된 절차에 따라 제조하였다:

절차 10: 실시예 50:

N-((1r,4r)-4-(5-(6-(2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (실시예 50): tert-부틸 ((1S,2R)-2-((7-(5-(5-((1r,4r)-4-아세트아미도시클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (적절한 3-브로모-피리딘 및 티아디아졸로부터 절차 1에 기재된 바와 같이 제조함) (39.1 mg, 0.057 mmol)을 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)에 녹이고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 50을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 589.82 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.33 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.31 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.06 - 1.65 (m, 13H), 1.67 - 1.36 (m, 9H).

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 이전 절차에 따라 제조하였다:

절차 11: 실시예 53:

N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (실시예 53)

N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드: 마이크로웨이브 바이알에 N-((1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (200 mg, 0.60 mmol), 2-클로로-4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (171 mg, 0.66 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (20.3 mg, 0.091 mmol), Xantphos (105 mg, 0.18 mmol), 및 탄산세슘 (590 mg, 0.18 mmol)을 채웠다. 디옥산 (3.0 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60초 동안 아르곤 버블링에 의해 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 20분 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc을 포함하는 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

(R)-2-((5-(5-((1R,5S,8S)-8-아세트아미도-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-클로로피리딘-4-일)아미노)프로펜아미드: 부티로니트릴 (3.0 mL) 중 조 N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-클로로-4-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (231 mg, 0.60 mmol)의 용액에 D-알라닌아미드 히드로클로라이드 (90.3 mg, 0.73 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.47 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 45분 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 진공 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

N-((1R,5S,8S)-3-(5-(6-클로로-4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드: THF (3.0 mL) 중 조 (R)-2-((5-(5-((1R,5S,8S)-8-아세트아미도-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-클로로피리딘-4-일)아미노)프로판아미드 (272 mg, 0.60 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 용액에 피리딘 (0.24 mL, 3.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (0.13 mL, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25분 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 432.61 (M+H⁺)

N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (실시예 53): 마이크로웨이브 바이알을 N-((1R,5S,8S)-3-(5-(6-클로로-4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (84.0 mg, 0.19 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (중간체 I-8, 78.5 mg, 0.29 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (28.9 mg, 0.039 mmol)로 채웠다. 플라스크에 DME (4.0 mL) 및 탄산나트륨의 2M 수용액 (0.39 mL, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 버블링에 의해 60초 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 15분 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 53을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 539.38 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.26 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 5H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H).

절차 12: 실시예 61:

N-((1R,5S,8S)-3-(5-(6-(2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (실시예 61)

N-((1R,5S,8S)-3-(5-(6-(2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)아세트아미드 (실시예 61): DCM (1.0 mL) 중 tert-부틸 (1S,2R)-2-((7-(5-(5-((1R,5S,8S)-8-아세트아미도-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)피리딘-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-2-일)아미노)시클로헥실)카르바메이트 (I-8 대신에 적절한 보로네이트 에스테르를 사용하여 실시예 P-GJB2에 기재된 바와 같이 합성함) (25.2 mg, 0.035 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 61을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 627.53 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 2.44 (s, 2H), 2.06 - 1.93 (m, 6H), 1.93 - 1.72 (m, 8H), 1.75 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.49 (m, 1H).

절차 13: 실시예 72:

(R)-N-(4-(5-(4-((1-시아노에틸)아미노)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드 (실시예 72)

(R)-2-((2-클로로-5-아이오도피리딘-4-일)아미노)프로펜아미드: NMP (30.0 mL) 중 2-클로로-4-플루오로-5-아이오도-피리딘 (3.50 g, 13.6 mmol) 및 D-알라닌아미드 히드로클로라이드 (4.23 g, 68.0 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.8 mL, 68.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 밤새 가열한 다음, 이어서 냉각시키고, 물 (125 mL)로 희석하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 생성된 고체를 진공 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고, 고진공으로 건조시켰다. 조 고체를 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 326.24 (M+H⁺)

(R)-2-((5-(5-(4-아세트아미도비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-클로로피리딘-4-일)아미노)프로펜아미드: (R)-2-((5-(5-(4-아세트아미도비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-클로로피리딘-4-일)아미노)프로펜아미드를 적절한 커플링 파트너를 사용하여, 절차 1의 프로토콜에 따라 제조하였다.

ES/MS: 449.28 (M+H⁺)

(R)-N-(4-(5-(6-클로로-4-((1-시아노에틸)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드: (R)-N-(4-(5-(6-클로로-4-((1-시아노에틸)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드를 절차 11의 단계 3의 프로토콜에 따라 제조하였다.

ES/MS: 431.33 (M+H⁺)

(R)-N-(4-(5-(4-((1-시아노에틸)아미노)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)아세트아미드 (실시예 72): 실시예 72를 절차 11의 단계 4의 프로토콜에 따라 적절한 커플링 파트너를 사용하여 제조하여 실시예 72를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 538.39 (M+H⁺).

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.25 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 6H), 1.92 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H).

절차 14: 실시예 83:

N-(1-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트아미드 (실시예 83)

tert-부틸 (1-(2-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티노일)히드라진-1-카르보닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)카르바메이트: DMF (0.5 mL) 중 6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티노히드라지드 (123 mg, 0.54 mmol), 4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (175 mg, 0.65 mmol), 및 HATU (215 mg, 0.57 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.31 mL, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 482.67 (M+H⁺).

tert-부틸 (1-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)카르바메이트: 65℃에서 THF (6.0 mL) 중 tert-부틸 (1-(2-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)니코티노일)히드라진-1-카르보닐)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)카르바메이트 (240 mg, 0.50 mmol)의 용액에 라웨슨 시약 (302 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. RM을 65℃에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 480.80 (M+H⁺).

N-(1-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트아미드: tert-부틸 (1-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)카르바메이트 (152 mg, 0.32 mmol)를 HCl (디옥산 중 4M, 0.8 mL, 3.17 mmol) 중에 현탁시키고, 40℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM (2.0 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁액에 트리에틸아민 (60 μL, 0.43 mmol) 및 아세트산 무수물 (11.2 μL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 422.32 (M+H⁺).

N-(1-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트아미드 (실시예 83): 실시예 83을 절차 11의 단계 4의 프로토콜에 따라 적절한 커플링 파트너를 사용하여 제조하여 실시예 83을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 529.36 (M+H⁺).

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 3H), 2.59 - 2.24 (m, 6H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

절차 15: 실시예 88:

N-(1-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-옥사비시클로[2.2.2]옥탄-4-일)아세트아미드 (실시예 88)

2-((1,2-트랜스)-2-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)프로판-2-올: 0℃에서 THF (0.5 mL) 중 메틸 (1,2-트랜스)-2-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부탄-1-카르복실레이트 (적절한 카르복실산을 사용한 절차 14의 단계 1 및 2의 프로토콜에 따라 제조함) (100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M, 0.12 mL, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온되도록 한 다음, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 411.45, 413.19 (M+H⁺).

7-(5-(5-((1,2-트랜스)-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 88): 실시예 88을 적절한 커플링 파트너를 사용하여 절차 11의 단계 4의 프로토콜에 따라 제조하여 실시예 88를 트리플루오로아세테이트 염 및 트랜스-입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.

ES/MS: 474.36 (M+H⁺).

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.17 (s, 3H), 1.13 (s, 3H).

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여 절차 9에 따라 제조하였다:

절차 16: 실시예 90:

(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-히드록시프로판아미드 (실시예 90)

tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트: tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트를 절차 11의 단계 4의 프로토콜에 따라 tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (단계 1의 적절한 2-브로모-티아디아졸 및 단계 2의 적절한 아민을 사용하여 절차 11의 단계 1 및 2의 프로토콜에 따라 제조함)를 제조하였다.

ES/MS: 586.59 (M+H⁺).

7-(5-(5-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 히드로클로라이드: 1,4-디옥산 (1.0 mL) 중 tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (180 mg, 0.31 mmol)의 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 0.77 mL, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 이어서 농축시키고, 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 486.60 (M+H⁺).

(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-2-히드록시프로판아미드 (실시예 90): DMF (0.5 mL) 중 7-(5-(5-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 (12.0 mg, 0.023 mmol) 및 (R)-2-히드록시프로판산 (2.7 mg, 0.03 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (20.5 μL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 용액에 DMF (0.5 mL) 중 HATU (13.1 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 90을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 558.42 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여 절차 16에 따라 제조하였다:

절차 17: 실시예 96:

N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드 (실시예 96)

N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-메틸피페라진-1-카르복스아미드 (실시예 96): DMF (0.5 mL) 중 7-(5-(5-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 (절차 16의 프로토콜에 따라 합성함) (12.0 mg, 0.023 mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (20.5 μL, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액에 DMF (0.5 mL) 중 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (6.0 mg, 0.030 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.2 μL, 0.046 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 96을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 612.35 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 3H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.2, 3.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 4H), 3.25 - 3.02 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 추가의 피크는 용매에 의해 가려짐.

절차 18: 실시예 104:

4-아세틸-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페라진-1-카르복스아미드 (실시예 104)

N-(1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드: tert-부틸 4-(((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바모일)피페라진-1-카르복실레이트 (적절한 커플링 파트너를 사용하여 절차 2의 프로토콜에 따라 합성함) (130 mg, 0.19 mmol)을 HCl의 용액 (1,4-디옥산 중 4M, 0.93 mL, 3.73 mmol) 중에서 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 598.42 (M+H⁺)

4-아세틸-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페라진-1-카르복스아미드 (실시예 104): DMF 중 조 N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (10.0 mg, 0.016 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 (8.8 μL, 0.063 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (1.8 μL, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 104를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 640.41 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 6H), 3.51 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.39 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.72 - 1.59 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여 절차 18에 따라 제조하였다:

절차 19: 실시예 107:

7-(5-(5-(6-(2-((디메틸(옥소)-l6-술파닐리덴)아미노)아세틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 107)

7-(5-(5-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (1.9 mL, 17.9 mmol) 중 tert-부틸 3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-카르복실레이트 (적절한 커플링 파트너를 사용하여 절차 2의 프로토콜에 따라 합성함) (153 mg, 0.28 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기 30분에서 150℃에서 가열하였다. 냉각된 반응물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 458.45 (M+H⁺)

7-(5-(5-(6-(2-((디메틸(옥소)-λ⁶-술파닐리덴)아미노)아세틸)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 107): DMF (0.5 mL) 중 조 7-(5-(5-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (15.0 mg, 0.033 mmol) 및 2-((디메틸(옥소)-λ⁶-술파닐리덴)아미노)아세트산 (6.4 mg, 0.043 mmol)에 DMF (0.5 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (23 μL, 0.13 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 HATU의 용액 (18.7 mg, 0.049 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 107을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 591.31 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 32.3, 11.3 Hz, 2H), 3.96 - 3.76 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 3.02 (s, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 1.85 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

절차 20: 실시예 108:

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(5-(6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 108)

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(5-(6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 108): DMF (0.5 mL) 중 조 7-(5-(5-(3,6-디아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (절차 19에 기재된 바와 같이 합성함) (15 mg, 0.033 mmol)에 4-메틸피페라진-1-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (8.5 mg, 0.43 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.7 μL, 0.066 mmol)의 용액에 DMF (0.5 mL) 중 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.7 μL, 0.066 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 108를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 584.46 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 3H), 4.20 - 3.0 (br m, 8H), 3.73 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.97 - 2.81 (m, 4H), 1.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

절차 21: 실시예 116:

N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르복스아미드 (실시예 116)

N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-카르복스아미드 (실시예 116): DMF (1.0 mL) 중 조 N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페라진-1-카르복스아미드 히드로클로라이드 (20.0 mg, 0.032 mmol)의 현탁액에 3-옥세타논 (9.1 mg, 0.13 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (33.4 mg, 0.16 mmol), 및 아세트산 (9.0 μL, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 116을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 654.43 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.92 - 4.83 (m, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (dd, J = 12.3, 3.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 4H), 2.49 (s, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 절차 19에 따라 제조하였다:

절차 22: 실시예 120:

N-(4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 (실시예 120)

tert-부틸 (4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트: tert-부틸 (4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트를 절차 14의 단계 4의 프로토콜에 따라 tert-부틸 (4-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 (적절한 카르복실산을 사용하여 절차 14의 단계 1 및 2의 프로토콜에 따라 합성함)로부터 합성하였다.

ES/MS: 585.62 (M+H⁺)

7-(5-(5-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 중 tert-부틸 (4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트의 용액을 마이크로웨이브 반응기 중에서 150℃에서 90분 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 485.47 (M+H⁺)

N-(4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 (실시예 120): DMF (0.5 mL) 중 조 7-(5-(5-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (10.0 mg, 0.021 mmol) 및 2-히드록시-2-메틸프로판산 (2.8 mg, 0.027 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (14.7 μL, 0.083 mmol)에 이어서 DMF (0.5 mL) 중 HATU (11.8 mg, 0.031 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 120을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 571.49 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 12H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.34 (s, 6H).

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 절차 22에 따라 제조하였다:

절차 23: 실시예 123:

1-아세틸-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (실시예 123)

7-(5-(5-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 히드로클로라이드: tert-부틸 ((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트 (적절한 커플링 파트너를 사용하여 절차 2의 프로토콜에 따라 합성함) (451 mg, 0.77 mmol)를 HCl (1,4-디옥산 중 4M, 3.9 mL, 15.4 mmol)와 함께 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 486.38 (M+H⁺)

tert-부틸 4-(((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트: DMF (0.5 mL) 중 조 7-(5-(5-((1R,5S,8s)-8-아미노-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 (50.0 mg, 0.096 mmol) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 (65.9 mg, 0.29 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필아민 (0.21 mL)을 첨가한 다음, 이어서 DMF (0.5 mL) 중 HATU (142 mg, 0.37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 2 추가량의 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 여과에 의해 단리시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 697.54 (M+H⁺).

N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페리딘-4-카르복스아미드: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올 (2.0 mL, 19.4 mmol) 중 tert-부틸 4-(((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트 (135 mg, 0.19 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 75분 동안 가열하였다. 냉각된 반응물을 농축시켜 목적 생성물을 수득하였으며, 이를 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 697.39 (M+H⁺).

1-아세틸-N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (실시예 123): DMF (1.0 mL) 중 조 N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (10.0 mg, 0.017 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (7.0 μL, 0.050 mmol)에 이어서 아세트산 무수물 (2.0 μL, 0.022 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 123을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 639.46 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.68 (td, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (tt, J = 11.4, 3.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.58 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

절차 24: 실시예 124:

N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (실시예 124)

N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (실시예 124): DMF (1.0 mL) 중 조 N-((1R,5S,8s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)피페리딘-4-카르복스아미드 (10.0 mg, 0.017 mmol) 및 3-옥세타논 (4.8 mg, 0.067 mmol)의 용액에 아세트산 (4.8 μL, 0.084 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (17.8 mg, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 124를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 653.42 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.29 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 12.4, 3.1 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 7H), 1.77 - 1.64 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 추가의 피크는 용매에 의해 가려짐.

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 절차 1에 따라 제조하였다:

절차 25: 실시예 129:

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 129)

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 129): tert-부틸 4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (절차 1을 통해 제조함) (40 mg, 0.061 mmol)를 갖는 RBF에 1,4-디옥산 (7 mL)을 첨가하고, 메탄올 (1.5 mL). HCl (디옥산 중 4.0M, 1 mL)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질을 DMF 중에 용해시킨 다음, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 129를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 445.530 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 3.84 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.26 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

하기 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 절차 2에 따라 제조하였다:

절차 26: 실시예 132:

±7-(5-(5-(트랜스-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 132)

±메틸 트랜스-2-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트: 바이알에 7-(5-브로모-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-2) (60 mg, 0.168 mmol), (±) 메틸 트랜스-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (I-20) (47 mg, 0.253 mmol), Pd(OAc)₂ (9.5 mg, 0.042 mmol), Xantphos (49 mg, 0.084 mmol), 아이오딘화구리 (I) (16 mg, 0.084 mmol), 및 탄산세슘 (165 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 바이알을 냉각시키고, 조 물질을 DMF (0.5 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 정제된 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.

ES/MS: 460.550 (M+H⁺)

±7-(5-(5-(트랜스-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 132): THF (2 mL) 중 ± 메틸 트랜스-2-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.087 mmol)의 용액에 메틸리튬 (에테르 중 1.6M, 0.16 mL, 0.26 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄을 적가하면서 -78℃에서 켄칭한 다음, 이어서 천천히 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 132를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 460.413 (M+H⁺).

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 1H), 2.63 (dt, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 1.81 (ddd, J = 9.3, 6.7, 4.6 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 7H), 1.43 - 1.28 (m, 7H).

절차 30: 실시예 136:

7-(5-(5-(트랜스-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (±실시예 136):

메틸 트랜스-2-(5-(6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트: 바이알에 2-클로로-5-아이오도-N-옥세탄-3-일)피리딘-4-아민 (I-34의 단계 1에서 합성) (60 mg, 0.0.19 mmol), (±) 메틸 트랜스-2-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (1-20) (40 mg, 0.213 mmol), Pd(OAc)₂ (8.7 mg, 0.039 mmol), Xantphos (45 mg, 0.077 mmol), 아이오딘화구리 (I) (15 mg, 0.077 mmol), 및 탄산세슘 (189 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 105℃에서 90분 동안 교반하였다. 그 후, 바이알을 냉각시키고, 조 물질을 DMF (0.5 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. 정제된 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃으로 중화시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다.

ES/MS: 367.290 (M+H⁺)

2-(트랜스-2-(5-(6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)프로판-2-올: -78℃에서 THF (10 mL) 중 메틸 트랜스-2-(5-(6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복실레이트 (80 mg, 0.218 mmol)의 용액에 메틸리튬 (에테르 중 1.6M, 0.2 mL, 0.33 mmol)을 적가하고, 반응을 -78℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응물을 -78℃에서 1 mL 포화 수성 염화암모늄을 적가하여 켄칭한 다음, 이어서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산에 이어서 MeOH/EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 367.195 (M+H⁺)

7-(5-(5-(트랜스-2-(2-히드록시프로판-2-일)시클로프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (±P-SEA6): 마이크로웨이브 바이알을 2-(트랜스-2-(5-(6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로프로필)프로판-2-올 (50 mg, 0.136 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8, 51.3 mg, 0.191 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (20 mg, 0.027 mmol)으로 채웠다. 플라스크에 1,4-디옥산 (1.0 mL) 및 탄산나트륨의 2M 수용액 (0.136 mL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 버블링에 의해 30초 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 20분 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 ±실시예 136을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 474.503 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 2H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.37 - 5.13 (m, 3H), 4.82 (dd, J = 6.7, 5.3 Hz, 2H), 2.65 (dt, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 9.3, 6.7, 4.6 Hz, 1H), 1.54 (ddd, J = 8.8, 6.8, 4.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 7H).

단일 이성질체를 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 분리에 의해 단리시켰다.

절차 27: 실시예 148:

N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로프로판카르복스아미드 (실시예 148)

N-((1R,5S,8S)-3-(5-(4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로프로판카르복스아미드 (실시예 148): 트리플루오로아세테이트 염으로서의 (R)-(4-((1-시아노에틸)아미노)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)피리딘-3-일)보론산 (25 mg, 0.056 mmol), N-((1R,5S,8s)-3-(5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)시클로프로판카르복스아미드 (20 mg, 0.056 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (1.8 mg, 0.014 mmol)를 함유한 바이알에, 1,4-디옥산 (1 mL) 및 탄산나트륨 (2M 수성, 0.085 mL, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 30초 동안 탈기하고, 밀봉하고, 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 바이알을 냉각시키고, 조 물질을 DMF (0.5 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 148를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 565.573 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.24 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.84 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.77 - 1.60 (m, 3H), 0.88 (dt, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 0.79 (dt, J = 8.1, 3.2 Hz, 2H).

절차 28: 실시예 195 및 196:

N-(4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-플루오로시클로헥실)아세트아미드 (실시예 195 및 196)

N-(4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-플루오로시클로헥실)아세트아미드 (실시예 195 및 196): 바이알에 7-(5-브로모-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (30 mg, 0.081 mmol), N-(4-플루오로-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (I-31) (40 mg, 0.162 mmol), Pd(OAc)₂ (4.5 mg, 0.02 mmol), Xantphos (23.5 mg, 0.04 mmol), 아이오딘화구리 (I) (7.7 mg, 0.04 mmol), 및 탄산세슘 (80 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 1,4-디옥산 (0.75 mL) 및 DMF (0.25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 1분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 105℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 바이알을 냉각시키고, 조 물질을 DMF (0.5 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 195 이성질체 1 및 실시예 196 이성질체 2를 분리될 수 있는 이성질체로서 수득하였다. 이성질체를 트리플루오로아세테이트 염으로서 단리시켰다.

이성질체 1 (실시예 195): ES/MS: 533.319 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.22 (q, J = 6.8, 6.1 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 6.9, 5.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 1H), 2.50 - 2.22 (m, 2H), 2.04 (d, J = 14.2 Hz, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 2H).

이성질체 2 (실시예 196): ES/MS: 533.297 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.88 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.26 - 5.19 (m, 2H), 4.82 (dd, J = 6.9, 5.5 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 2.53 (dddd, J = 23.8, 13.7, 9.2, 4.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.09 (ddd, J = 14.3, 9.3, 4.6 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 2H).

절차 29: 실시예 206:

7-(5-(5-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 206)

7-(5-(5-(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (이성질체 1로부터의 실시예 206): 마이크로웨이브 바이알을 4-(5-(6-클로로-4-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1-메틸시클로헥산-1-올 (I-34 이성질체 1) (21.1 mg, 0.055 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8, 20.9 mg, 0.078 mmol), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (8.2 mg, 0.011 mmol)으로 채웠다. 플라스크에 DME (1.0 mL) 및 탄산나트륨의 2M 수용액 (0.06 mL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 버블링에 의해 30초 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 20분 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 이성질체 1로부터의 생성물 실시예 206을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 488.296 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.80 - 8.76 (m, 2H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.19 (m, 3H), 4.86 - 4.78 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 4H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.31 (s, 3H).

절차 31: 실시예 229:

(S)-7-(5-(5-(2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 229)

tert-부틸 (S)-((1-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트: MeOH (0.5 mL) 중 메틸 5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (50.0 mg, 0.16 mmol)의 용액에 tert-부틸 (S)-(피롤리딘-2-일메틸)카르바메이트 (38.4 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((1-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 수득하였다.

ES/MS: 481.6 [M+H⁺].

tert-부틸 (S)-((1-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트: 1,4-디옥산 (0.71 mL) 중 tert-부틸 (S)-((1-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (40.7 mg, 0.084 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (27.3 mg, 0.10 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (17.3 mg, 0.021 mmol), 및 탄산나트륨 (물 중 2N, 85 μL, 0.17 mmol)의 용액을 아르곤으로 60초 동안 폭기한 다음, 마이크로웨이브 반응기에서 125℃에서 20분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 역상 고압 액체 크로마토그래피 (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 tert-부틸 (S)-((1-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트를 수득하였다.

ES/MS: 588.2 [M+H⁺].

(S)-7-(5-(5-(2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르보닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 229): 디옥산 (0.25 mL) 중 tert-부틸 (S)-((1-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-카르보닐)피롤리딘-2-일)메틸)카르바메이트 (19 mg, 0.032mmol)의 용액에 염산 (디옥산 중 4N, 121.2 μL, 0.48 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 여과하고, 역상 고압 액체 크로마토그래피 (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 최종 화합물 실시예 229를 수득하였다.

ES/MS: 488.2 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.35 - 2.08 (m, 4H), 1.94 (dq, J = 11.1, 5.2, 4.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

절차 32: 실시예 281:

N-((1s,3s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)시클로프로판카르복스아미드 (실시예 281)

7-(5-(5-((1r,3r)-3-아미노시클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 히드로클로라이드: 이어서, tert-부틸 ((1r,3r)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)카르바메이트 (150 mg, 0.28 mmol)를 HCl (디옥산 중 4.0M, 2 mL, 8 mmol) 중에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그후 반응 혼합물을 직접으로 농축 건조시켜 목적 생성물을 HCl 염으로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 431.3 [M+H]⁺

N-((1s,3s)-3-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸)시클로프로판카르복스아미드 (실시예 281): 시클로프로판 카르복실산 (12 mg, 0.14 mmol), DIPEA (39 mg, 0.3 mmol) 및 HATU (61.5 mg, 0.16 mmol)의 플라스크를 DMF (1 mL) 중에 용해시키고, 7-(5-(5-((1r,3r)-3-아미노시클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 (50 mg, 0.11 mmol)를 용액에 첨가하였다. 이것을 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 281을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 499.4 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.64 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 12.6, 7.6, 4.0 Hz, 2H), 2.67 (td, J = 12.8, 11.2, 8.3 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 7H), 0.87 (p, J = 4.2 Hz, 2H), 0.74 (dq, J = 7.4, 4.3, 3.9 Hz, 2H).

실시예 282를 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 절차 14에 따라 제조하였다:

절차 33: 실시예 283:

7-(4-(이소프로필아미노)-5-(5-((1r,3r)-3-(옥세탄-3-일아미노)시클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 283)

7-[4-(이소프로필아미노)-5-[5-[rac-(2R)-2-(아미노메틸)피롤리딘-1-카르보닐]-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-피리딜]피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 283): DCE 1 mL 및 아세트산 1 mL 중 7-(5-(5-((1r,3r)-3-아미노시클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 (30 mg, 0.064mmol), 옥세탄-3-온 (32.4 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (95.3 mg, 0.45 mmol)를 현탁액에 첨가하였다. 이것을 밤새 교반하였다. 옥세탄-3-온 (32.4 mg, 0.45 mmol) 및 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (95.3 mg, 0.45 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 5시간 후, EtOAc (20 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 10 mL로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 이 혼합물을 여과하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 283을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 487.6 [M+H⁺].

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 2H), 4.44 (h, J = 6.1, 5.6 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

절차 34: 실시예 314:

N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드 (실시예 314)

tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트: DME (3 mL) 중 tert-부틸 (1r,4r)-4-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (적절한 카르복실산을 사용하여 절차 14의 단계 1 및 2의 프로토콜에 따라 제조함) (89 mg, 0.20 mmol)의 슬러리에 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (85 mg, 0.32 mmol), XPhos Pd G3 (12 mg, 0.15 mmol) 및 수성 삼염기성 인산칼륨 (2M, 0.2 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 생성된 슬러리를 Et₂O로 희석하고, 여과하고, Et₂O로 세척하였다. 생성된 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 559.605 [M+H]⁺

7-(5-(5-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴: CH₂Cl₂ (2.5 mL) 중 tert-부틸 ((1r,4r)-4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)카르바메이트 (75 mg, 0.13 mmol)의 용액에 디옥산 중 염산의 용액 (4M, 0.5 mL, 2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디옥산 중 추가의 염산 (4M, 0.5 mL, 2 mmol) 및 메탄올 (0.5 mL)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 직접 후속 단계에 사용하였다.

ES/MS: 459.622 [M+H]⁺

N-((1r,4r)-4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)-3-메틸옥세탄-3-카르복스아미드 (실시예 314): DMF (0.8 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중 7-(5-(5-((1R,4R)-4-아미노시클로헥실)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴의 슬러리에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.06 mL, 0.34 mmol), 3-[2-[2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]에톡시]에톡시]프로판산 (18 mg, 0.056 mmol), 및 HATU (20 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMF 중에 용해시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 314를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 557.537 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.34 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 1H), 2.35 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.84 (qd, J = 13.1, 3.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 8H). 추가의 피크는 용매에 의해 가려짐.

실시예 315를 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 절차 34에 따라 제조하였다:

절차 35: 실시예 316:

N-((1R,4r)-4-(5-(4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (실시예 316)

(R)-2-((2-클로로-5-아이오도피리딘-4-일)아미노)프로판니트릴: 메틸-THF (165 mL) 중 (R)-2-((2-클로로-5-아이오도피리딘-4-일)아미노)프로판아미드 (10.1 g, 30 mmol)의 용액에 트리메틸아민 (21 mL, 154 mmol)을 첨가하였다. 슬러리에 메틸-THF (10 mL) 중 트리플루오로아세트산 무수물 (1.15 mL, 8.27 mmol)을 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반한 후, H₂O로 희석하고, 수성 NH₄Cl로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 역추출하고, 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 뜨거운 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 여기에 헥산을 침전이 개시될 때까지 첨가하였다. 용액을 실온으로 18시간 동안 냉각되도록 하고, 생성된 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 308.052 [M+H]⁺

N-((1R,4r)-4-(5-(6-클로로-4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드: 디옥산 (3.3 mL) 중 (R)-2-((2-클로로-5-아이오도피리딘-4-일)아미노)프로판니트릴 (80 mg, 0.26 mmol)의 용액에 N-((1r,4r)-4-(1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (62 mg, 0.27 mmol), 아세트산팔라듐 (9 mg, 0.04 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (50 mg, 0.08 mmol), 아이오딘화구리 (I) (20 mg, 0.08 mmol), 및 탄산세슘 (108 mg, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 3분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 목적 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 405.213 [M+H]⁺

N-((1R,4r)-4-(5-(4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)-6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (실시예 316): DME (0.5 mL) 중 N-((1R,4r)-4-(5-(6-클로로-4-(((R)-1-시아노에틸)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로헥실)아세트아미드 (6 mg, 0.012 mmol)의 용액에 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (6 mg, 0.023 mmol), XPhos Pd G3 (3 mg, 0.0035 mmol) 및 수성 삼염기성 인산칼륨 (2M, 0.023 mL, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 탈기하고, 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DMF로 희석하고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 316을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 512.397 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.83 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.75 (ddq, J = 12.1, 7.8, 4.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.80 (qd, J = 12.7, 2.4 Hz, 3H), 1.47 (qd, J = 12.9, 12.4, 2.9 Hz, 3H).

절차 36: 실시예 317:

7-(5-(5-(3-히드록시-3-(메틸-d3)부틸-4,4,4-d3)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 317)

4-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(메틸-d3)부탄-1,1,1-d3-2-올: N₂ 하에 메틸 3-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로파노에이트 (100 mg, 0.29 mmol)를 갖는 플라스크에 THF (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시켰다. 반응물에 아이오딘화리튬 용액과의 착물로서의 메틸-d3-리튬 (117 mg, 0.73 mmol)을 적가하고, 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 포화 수성 NH₄Cl의 적가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 1회 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 347.27[M+H]⁺

7-(5-(5-(3-히드록시-3-(메틸-d3)부틸-4,4,4-d3)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 317): 절차 9와 같이 커플링을 수행하여 생성물 실시예 317을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 454.59 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.81 - 8.62 (m, 3H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.31 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 6H).

실시예 318를 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여, 절차 9에 따라 제조하였다:

절차 37: 실시예 319:

2-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트산 (실시예 319)

2-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트산 (실시예 319): THF (0.5 mL) 중 에틸 2-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세테이트 (10 mg, 0.022 mmol)에 수산화리튬 (3 mg, 0.125 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 319를 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 420.19 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.58 (s, 1H), 8.87 - 8.74 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 6.4, 4.8 Hz, 6H).

절차 38: 실시예 320:

7-(5-(5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 320)

THF (1 mL) 중 1-(5-(6-클로로-4-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-메틸프로판-2-올 에틸 (60 mg, 0.22 mmol)에 리튬 디이소프로필아미드 (2.0M THF, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 온도를 15분 첨가에 걸쳐 -70℃ 내지 -78℃ 범위에서 유지시켰다. 첨가한 후, 생성된 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 7-(5-(5-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 320)을 수득하였다: 절차 9에서와 같이 커플링 수행하여 생성물 실시예 320을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 434.36 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.82 - 8.74 (m, 2H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 1.73 (s, 1H), 1.49 (dd, J = 6.5, 2.4 Hz, 6H), 1.31 (s, 5H).

절차 39: 실시예 336:

7-(5-(5-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 336):

메틸 6-클로로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티네이트: THF (20 mL) 중 메틸 4,6-디클로로피리딘-3-카르복실레이트 (4.00 g, 19.4 mmol) 및 테트라히드로피란-4-아민 히드로클로라이드 (4.01 g, 29.1 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (10.1 mL, 58.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 더 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 여과에 의해 단리시키고, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.

ES/MS: 271.24 (M+H⁺)

6-클로로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티노히드라지드: EtOH (18 mL) 중 메틸 6-클로로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티네이트 (3.03 g, 11.2 mmol)의 용액에 히드라진 수화물 (4.42 mL, 90.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 3시간 동안 환류하였다. 용액을 냉각시키고, 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

ES/MS: 271.20 (M+H⁺)

tert-부틸 (4-(2-(6-클로로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티노일)히드라진-1-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트: DMF (50 mL) 중 조 6-클로로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티노히드라지드 (2.7 g, 9.97 mmol) 및 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 (2.8 g, 10.5 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.70 mL, 31.9 mmol)에 이어서 HATU의 용액 (4.55 g, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하였다.

ES/MS: 522.89 [M+H⁺].

tert-부틸 (4-(5-(6-클로로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트: 2-메틸테트라히드로푸란 (47.9 mL) 중 tert-부틸 (4-(2-(6-클로로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)니코티노일)히드라진-1-카르보닐)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 (5.00 g, 9.58 mmol)의 용액에, 라웨슨 시약 (4.26 g, 10.5 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 합하고, 10% 탄소 상 팔라듐 5g과 함께 교반하고, 여과하였다. 용액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: MeOH/DCM)에 의해 정제하였다.

ES/MS: 520.2 [M+H]⁺

tert-부틸 (4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트: 마이크로웨이브 바이알에 tert-부틸 (4-(5-(6-클로로-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 (86.0 mg, 0.136 mmol), 2 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (I-8, 58.7 mg, 0.218 mmol), XPhos Pd G3 (8.63 mg, 0.010 mmol), 2M 수성 삼염기성 인산칼륨 (0.138 mL, 0.276 mmol)을 채웠다. DMF (2.0 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 버블링에 의해 60초 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃에서 마이크로웨이브 반응기 내에서 30분 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 THF로 희석하고, 시린지 필터를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 539.38 (M+H⁺)

7-(5-(5-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 (실시예 336): 0.04 mL 1,2-디클로로에탄 중 tert-부틸 (4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)카르바메이트 (24.8 mg, 0.039 mmol)의 용액에 디옥산 중 4M HCl (0.0964 mL, 0.039 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 그 시간 동안 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 336을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 527.33 (M+H⁺)

¹H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 9.90 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.8, 1.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 2.05 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 7H).

절차 40: 실시예 337:

N-(4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 (실시예 337)

N-(4-(5-(6-(3-시아노피롤로[1,2-b]피리다진-7-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 (실시예 337): DMF (0.5 mL) 중 조 7-(5-(5-(4-아미노비시클로[2.2.2]옥탄-1-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르보니트릴 히드로클로라이드 (12.0 mg, 0.018 mmol) 및 2-히드록시-2-메틸-프로판산 (23.7 mg, 0.227 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.011 mL, 0.059 mmol)을 첨가한 다음, 이어서 DMF (0.1 mL) 중 HATU의 용액 (7.48 mg, 0.019 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 직접 RP-HPLC (용리액: 물 / MeCN *0.1% TFA)에 의해 정제하여 생성물 실시예 337을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다.

ES/MS: 613.40 [M+H]⁺

¹H NMR (400 MHz, 아세토니트릴-d3) δ 10.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.65 - 8.60 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 4.01 (dt, J = 12.0, 3.8 Hz, 3H), 3.67 (ddd, J = 12.0, 10.6, 2.4 Hz, 3H), 2.19 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 6H), 2.10 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 6H), 1.32 (s, 6H).

1H NMR

예시된 각각의 화합물에 대한 양성자 NMR 데이터는 표 1에 제시된다.

표 1

하기 성분을 포함하거나 또는 본원에 예시된 다른 성분과 합해지는 화합물을 필요한 경우에 적절한 출발 물질 및 보호기 화학을 사용하여 본원에 기재된 실시예 및 절차에 따라 제조할 수 있다.

이들 화합물에 존재하는 이하의 성분을 형성하는 R¹ 및 Het 쌍형성은 중간체 I-2 및 I-3으로부터 생성될 수 있다. 이들은 티아디아졸-R² 성분과 쌍형성될 수 있다.

상기 성분은 중간체, 및 하기 R² 기 및/또는 예시된 R² 기에 본원에 기재된 방법에 의해 부착된 성분과 합해질 수 있다.

또한, 임의의 예시된 화합물은 성분으로서 하기 "Het" 기를 사용하여 제조될 수 있다:

생물학적 검정

TNFα 및 IRAK4에 대한 활성을 측정하기 위해 생물학적 검정을 수행하였다. 표 2에 요약된 바와 같이, 시험 화합물은 IRAK4의 억제제이다.

IRAK4 단핵구 TNFα 세포 기반 검정 절차:

동결보존된 인간 단핵구 (스템 셀 테크놀로지스(Stem Cell Technologies))를 해동시키고, 10% FBS를 함유하는 글루타맥스(GlutaMAX)™ (깁코(Gibco)® 200mM L-알라닐-L-글루타민) (10mM HEPES, 1X Pen-Strep, 55 μM β-메르캅토에탄올, 1 mM 피루브산나트륨) 배지를 갖는 RPMI에 0.125 X10⁶개 세포/ml로 희석하고, 37℃에서 2시간 동안 회복시켰다. 이어서, 세포 현탁액을 흑색 384 웰 그라이너 투명 바닥 플레이트 상에 5,000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 플레이트에 시험 화합물을 사전-스폿팅하고, DMSO 중에 연속 희석하여, 0.1%의 최종 DMSO 농도를 위해 에코 550 음향 액체 분배기 (랩사이트(Labcyte)®)를 사용하여 40 nL/웰을 전달하였다. 플레이팅된 세포를 37℃에서 1시간 동안 화합물로 처리하였다. 이어서, 비자극 세포 대조군 웰을 위해 사용된 플레이트의 외부 칼럼을 제외하고, 세포를 50 pg/ml의 LPS (시그마(Sigma))로 자극하였다. 세포를 37℃에서 추가 4시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세포를 배지로부터 회전 분리하고, 5 μl의 샘플을 취하고, TR-FRET 인간 TNFα 검출 시스템 (시스바이오(CisBio))을 사용하여 총 TNFα 함량에 대해 분석하였다. 이 시스템은 TNFα 분자의 2개의 상이한 에피토프에 결합하며 샘플 중 TNFα의 농도에 비례하게 FRET 신호를 생성하는 2개의 표지된 항체 (크립테이트 및 XL665)를 이용하였다. 검출 항체를 50:50 혼합하고, 5 μL를 각각의 웰 내로 분배하였다. 플레이트를 투명한 밀봉재로 덮고, 실온에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날 아침 각각 340 nm/615 nm/665 nm에서의 여기/방출/FRET 방출로 엔비전 2103 다중표지 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))를 사용하여 플레이트를 판독하였다. 615 nm 및 665 nm 방출 파장에서의 형광 강도를 비 (665 nm/615 nm)로 표현하였다. 대조군 퍼센트를 하기와 같이 계산하였다:

% 대조군 = 100 x (비 _샘플 - 비 _{0% 자극})/(비 _{100% 자극} - 비 _{0% 자극})

여기서 비자극 세포 (0% 자극)는 음성 대조군이고, 자극된 세포 (100% 자극)는 양성 대조군으로서 사용되었다.

IRAK4 생화학적 검정 절차:

인산화된 펩티드 기질에 대한 항체를 사용하여 인산화된 펩티드 기질 형성을 검출함으로써 IRAK4 효소 (카르나 바이오사이언시스(Carna Biosciences), 일본 고베 추오구) 활성을 측정하였다. 이것은 STK1 KinEASE 검정에 기반한 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET) 면역검정 (시스바이오, 매사추세츠주 베드포드)이다. 프록시플레이트-384 플러스 플레이트 (퍼킨 엘머, 매사추세츠주 월섬)에서 수행된 간단한 2-단계 종점 검정 (5 μl 효소 반응에 이은 5μl 정지 및 검출 용액)으로서 검정을 설계하였다. 비-선택적 키나제 억제제인 스타우로스포린을 양성 대조군으로서 사용하였다. DMSO 중에 희석된 화합물을 랩사이트® 에코 550 액체 취급 시스템을 사용하여 384 웰 플레이트 내로 스폿팅한 후, IRAK4 효소 및 펩티드 기질을 첨가하였다. 멀티-플로 (바이오-텍 인스트루먼츠(Bio-Tek Instruments))를 사용하여 반응 용액을 전달하였다. 효소 및 펩티드 용액을 실온에서 15분 동안 화합물과 함께 인큐베이션한 후, ATP를 첨가하여 반응을 개시하였다. 표준 5μl 반응 혼합물은 반응 완충제 (50 mM HEPES, pH 7.0, 0.02% NaN₃, 0.01% BSA, 0.1 mM 오르토바나데이트, 5 mM MgCl₂, 0.025% NP-40, 1mM DTT) 중 500 μM ATP, 2 μM 펩티드 (STK1 펩티드), 0.75 nM의 IRAK4를 함유하였다. 실온에서 120분의 인큐베이션 후, 5 μl의 정지 및 검출 용액 (1:100 크립테이트 표지된 항-인산화 펩티드 항체 용액 및 충분한 EDTA를 함유하는 50mM HEPES pH 7.0 검출 완충제 중 125 nM 추적자)을 첨가하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 60분 동안 추가로 인큐베이션하고, 각각 340nm/615nm/665nm에서의 여기/방출/FRET 방출로 엔비전 2103 다중표지 판독기 (퍼킨엘머) 상에서 판독하였다. 615nm 및 665nm 방출 파장에서의 형광 강도를 비 (665nm/615nm)로 표현하였다. 억제 백분율을 하기와 같이 계산하였다:

% 억제 = 100 x (비 _샘플 - 비 _{0% 억제})/(비 _{100% 억제} - 비 _{0% 억제})

0% 억제 값은 억제제가 결여된 대조군 웰로부터 나온 것이다. 100% 억제 값은 포화량의 공지된 억제제 스타우로스포린을 함유하는 대조군 웰로부터 나온 것이다.

표 2

Claims

하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:

, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체.
제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 염증성 상태의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 상태를 치료하기 위한 제약 조성물.
제2항에 있어서, 염증성 상태가 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 건선 또는 류마티스 관절염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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