JP2020507601A - ピロロ[1,2−b]ピリダジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月16日に出願された米国仮出願第62/460,013号への利益を主張し、その開示は、その全体が参考として援用される。
本開示は、キナーゼIRAK4の阻害剤である新規化合物に関する。本開示は、それらの化合物を調製するための方法およびそのような化合物を含む薬学的組成物にも関する。
インターロイキン−1レセプター関連キナーゼ−4(IRAK4)は、インターロイキン−1/Toll様レセプター(IL−1/TLR)シグナル伝達カスケードにおけるメディエーターとして作用するセリン−トレオニンキナーゼである。より詳細には、IRAK4は、アダプタータンパク質であるミエロイド分化一次応答遺伝子88(MyD88)のシグナル伝達カスケードの活性化に関与し、炎症関連障害ならびに腫瘍学および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)において役割を果たすと仮定されている。IL−1R/TLRを介したシグナル伝達は、MyD88の活性化をもたらし、IRAK4およびIRAK1をリクルートしてシグナル伝達複合体を形成する。次いで、この複合体は、一連のキナーゼ、アダプタータンパク質およびリガーゼと相互作用し、最終的には、活性化B細胞の核内因子カッパー−軽鎖−エンハンサー(NF−κB)および活性化タンパク質−1が活性化され、炎症性サイトカインの産生が誘導される。
WO2016210034、WO2016210036、WO2015150995、WO2016127024およびWO2016210037には、IRAK4阻害剤として有用であると言われる化合物が列挙されている。
IRAK4の阻害剤として有用な化合物および薬学的組成物が本明細書中に提供される。本開示のいくつかの化合物には、それを必要とする被験体を処置するための、少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とともに薬学的組成物における用途を見出し得る。本開示の化合物は、TNFα、IL−6、IL−1βおよびIL−23(これらはすべて、炎症のメディエーターである)の産生を阻害することも見出されている。本開示は、薬学的組成物を含む組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用する方法および生成する方法も提供する。
R1およびR2は、各々独立して、
必要に応じてZ1で置換されるC1−10アルキル;
必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキル;
必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリール;
必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリール;
必要に応じてZ1で置換される4〜7員の単環式テロシクリル;
必要に応じてZ1で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリル;または
−N(R12)(R12)、−S(O)2R12、−S(O)2N(R12)(R12)もしくは−H
から選択され;
R3およびR4は、各々独立して、
H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)C(O)−N(R12)(R12)、−S(O)2R12もしくは−S(O)2N(R12)(R12);
必要に応じてZ1で置換されるC1−9アルキル;
必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルキニル;
必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルケニル;
必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリール;
必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリール;
必要に応じてZ1で置換される4〜12員のヘテロシクリル;または
必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキル
から選択され;
R5、R6およびR7は、各々独立して、
H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12もしくは−N(R12)S(O)2(R12;
必要に応じてZ1で置換されるC1−5アルキル;または
必要に応じてZ1で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され;
Z1は、独立して、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、−CN、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換され;
各R12は、独立して、H、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1bは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、−CN、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で置換されるが;
ただし、R1が、C3アルキルであり、R2が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC5アルキルであり、R3、R5、R6、R7が、Hであり、R4が、CNであるとき、R1は、Z1で置換される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログが提供される。
各存在におけるR9は、独立して、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C1−5アルキルは、必要に応じてZ1でも置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリルまたはC7−15シクロアルキルの各々は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C1−5アルキルは、1つまたはそれを超えるC4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルで置換され;
前記C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、1つまたはそれを超えるハロ、オキソ、−CN、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)によって置換され;前記C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ1bで置換される。
各存在におけるR16は、独立して、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ1aで置換される。
各存在におけるR11は、独立して、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
各C1−9アルキルは、必要に応じて、−NO2、−N3、−CN、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C4−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C5−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)N(H)(C4−9アルキル)、−C(O)N(H)(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(H)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(H)(アリール)または−C(O)N(H)(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ1aで置換され;前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;C3−6シクロアルキルが、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルであるとき、前記ビシクロ[1.1.1]ペンタニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−NO2、−N3、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−15シクロアルキル、C5−8ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−O−R16、−C(O)R11、−C(O)O−R12、−C(O)N(R9)(R9)、−C(O)N(H)(C4アルキル)、−C(O)N(H)(R16)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換される。
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記C3−6シクロアルキルが、C4アルキルで置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタニルであるとき、前記C4アルキルは、オキソ、−NO2、−N3、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−15シクロアルキル、C5−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換される。
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C3−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C1−3アルキルまたはC1−4ヒドロキシアルキルは、オキソ、クロロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される。
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−Cl、オキソ、−CN、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−10シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、5〜10員の二環式ヘテロアリール、5員ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)−R11、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;前記C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−10シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、5〜10員の二環式ヘテロアリール、5員のヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、必要に応じてZ1で置換される。
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、F、−OH、C1−4アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−4フルオロアルキル、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルまたはメトキシピリミジニル(methoxyprimidinyl)から選択される3つまたはそれを超える置換基で置換される。
必要に応じてZ1で置換され;前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはCH2(C3−6シクロアルキル)から独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;前記−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはCH2(C3−6シクロアルキル)は、独立して、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C1−4アルキルまたはC1−3ヒドロキシアルキルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R16、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
ここで、いずれのアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換される。
R1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Fまたは−OHで置換され、かつC1−4フルオロアルキル、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記C1−4フルオロアルキル、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキルまたはフルオロピリミジルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−C(O)NH(C4−6アルキル)または−C(O)ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C6−10アリールは、必要に応じてZ1で置換される。
前記−C(O)NH(C1−3アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C3−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換され;
前記C6−10アリールは、必要に応じてZ1で置換される。
前記C1−6アルキルは、必要に応じてZ1aで置換され;前記C2−9アルキル、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、C2−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O(C3−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−NHC(O)(C1−3アルキル)または−S(O)2(C1−3アルキル)は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、必要に応じてZ1bで置換され;前記C4−6アルキルは、必要に応じてZ1でも置換される。
前記C1−3アルキルは、必要に応じてZ1でも置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、C7−15シクロアルキル、−O(C3−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)または−S(O)2(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC4−6シクロアルキルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−NO2、−N3、−CN、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C3−6アルキル)、−O(C3−6シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R9)(R12)で置換され;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換される。
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC4−6シクロアルキルは、−F、−Cl、−OH、C1−3アルキル、−O(C1−2アルキル)または−S(O)2NH2から選択される4つまたはそれを超える置換基で置換される。
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、C7−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはチオモルホリニルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)は、Z1aで置換され;前記C1−4ヒドロキシアルキルまたは−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C1−3アルコキシ、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHC(O)O(C1−3アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記−C(O)NH(C1−4アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記C3−9アルキル、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、オキソ、ハロ、−CN、C2−4アルキル、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C2−4アルキルは、必要に応じて、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C3−9アルキル、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(アリール)または−S(O)2(ヘテロアリール)の各々は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるC1アルキルで置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記C1アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R9)(R9)、−C(O)N(R12)(C4−9アルキル)、−C(O)N(R12)(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(R12)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R12)(アリール)、−C(O)N(R12)(ヘテロアリール)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)N(R12)(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(R12)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R12)(アリール)、−C(O)N(R12)(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超える−CH2C(O)NH(C4−6アルキル)で置換され;前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ1で置換される。
前記−N(H)(R9)が、NH(C1−3アルキル)であるか、−N(H)(R9)が、NH(C1−4ヒドロキシアルキル)であるか、または−O−R12が、−O(C1−3アルキル)であるとき、前記NH(C1−3アルキル)、NH(C1−4ヒドロキシアルキル)または−O(C1−3アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C6−10アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記−N(H)(C4アルキル)は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(V)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C6−10アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換される。
定義
以下の記載は、例示的な方法、パラメータなどを説明する。しかしながら、そのような記載は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、その代わりに、例示的な実施形態の記載として提供されていることを認識するべきである。
併用
炎症性疾患および炎症性状態に対する併用
ロン;PUR−0110;QBECO;RBX−2660;別の目的でのナルトレキソン(低用量、肝疾患、クローン病),TaiwanJ;JKB−122;SB−012;ソトラスタウリン(sotrastaurin);STNM−01;TAK−114;テトミラスト(tetomilast);Debio−0512;TRK−170;TRX−318;バテリズマブ(vatelizumab);VB−201;ZP−1848;ズカプサイシン(zucapsaicin);ABT−494;アリカホルセン;Ampion;BI−655066;ブリアキヌマブ;カンナビジオール;カロテグラストメチル(carotegast methyl);コビトリモド(cobitolimod);デキサメタゾンリン酸ナトリウム;エラフィブラノール;エトロリズマブ(etrolizumab);GS−5745;HMPL−004;LP−02;メサラジン;メトロニダゾールモンゲルセン(metronidazole mongersen);オクレリズマブ(ocrelizumab);オザニモド;ペフィシチニブ;RHB−104;リファキシミン;チルドラキズマブ;トラロキヌマブ;ブロダルマブ;ラキニモド;プレカナチド;テロトリスタットエチプレート;インフリキシマブバイオシミラー,Samsung Bioepis;AZD−058;ならびにクラリスロマイシン併用、さらにはクロファジミン併用のリファブチンと併用され得る。
−68354);メタロプロテアーゼ−9阻害剤(例えば、GS−5745);MIP3アルファリガンド阻害剤(例えば、GSK−3050002);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV−103);単球分化抗原CD14阻害剤(例えば、CD14抗炎症薬,Cornell);mTOR阻害剤(例えば、P−2281);ムチン刺激物質(例えば、レバミピド);NAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−1刺激物質(例えば、SRT−2104);ナトリウム利尿ペプチドレセプターCアゴニスト(例えば、プレカナチド);ニューレグリン−4リガンド(例えば、ニューレグリン4(クローン病/潰瘍性大腸炎/壊死性腸炎),Avexegen Therapeutics/Children’s Hospital of Los Angeles);ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト(例えば、TC−2403、ニコチンポラクリレックス、ニコチン);ニコチン性AChレセプターアルファ4サブユニット調節物質(例えば、TC−2403);ニコチン性AChレセプターアルファ7サブユニット刺激物質(例えば、GTS−21);ニコチン性AChレセプターベータ2サブユニット調節物質(例えば、TC−2403);NK1レセプターアンタゴニスト(例えば、KD−018、ベシル酸ノルピタンチウム(nolpitantium besilate));NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC−0142−002);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、KD−018、コビトリモド、CSA−13、HE−3286、HMPL−004、Avrina、メサラミン併用N−アセチルシステイン、P−54);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR−404);オピオイドレセプターアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン、IRT−103);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、KD−018);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、オルサラジン);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、RDP−58、ドラマピモド(doramapimod)、セマピモド、RWJ−68354);PARP阻害剤(例えば、EB−47、INO−1003);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト、テトミラスト、CC−1088);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン、YM−294);食作用刺激ペプチド調節物質(例えば、99mTc−RP−128);ホスホMurNAcペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、SQ−641);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、バレスプラジブ(varespladib)メチル);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、デルサラジン(dersalazine)ナトリウム);カリウムチャネル阻害剤(例えば、クロトリマゾール);PPARアルファアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT−1007));PPARデルタアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT−1007));PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、GED−0507−34−Levo、エタロシブ);タンパク質CYR61刺激物質(例えば、CSA−13);タンパク質fimH阻害剤(例えば、EB−8018);タンパク質キナーゼCアルファ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼCベータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼCデルタ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼCイプシロン阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼCエータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼCシータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼG阻害剤(例えば、CEL−031);タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、TOP−1288);P−セレクチン糖タンパク質リガンド−1阻害剤(例えば、SEL−K2);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト(例えば、タミバロテン);レチノイン酸レセプターベータアゴニスト(例えば、タミバロテン);レチノイドレセプターアゴニスト(例えば、タミバロテン);RNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、リファキシミン);SMAD−7阻害剤(例えば、モンゲルセン(GED−0301));ナトリウムチャネル阻害剤(例えば、ロピバカイン);ソマトスタチンレセプターアゴニスト(例えば、バプレオチド(vapreotide));スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質(例えば、APD−334);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤(例えば、ABC−294640);スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤(例えば、ABC−294640);スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−1アゴニスト(例えば、オザニモド(RPC−1063)、KRP−203);スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−1アンタゴニスト(例えば、アミセリモド(MT−1303));スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−1調節物質(例えば、フィンゴリモド(FTY−720)、オザニモド(RPC−1063)、アミセリモド(MT−1303));スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−5調節物質(例えば、オザニモド);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、ビドフルジムス);STAT−3阻害剤(例えば、TAK−114);STAT−4阻害剤(例えば、STAT−4アンチセンスオリゴヌクレオチド(クローン病/大腸炎),NIAID);幹細胞抗原−1阻害剤(例えば、Ampion、DMI−9523);スーパーオキシドジスムターゼ調節物質(例えば、ミジスマーゼ、LT−0011);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、スーパーオキシドジスムターゼ);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト);TGFベータ1リガンド阻害剤(例えば、モンゲルセン、GED−0301);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn−1002);TLR−2アンタゴニスト(例えば、VB−201);TLR−4アンタゴニスト(例えば、JKB−122、VB−201);TLR−9アゴニスト(例えば、BL−7040、コビトリモド);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブバイオシミラー、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ISIS−104838、CSA−13、DLX−105、アダリムマブバイオシミラー、デルサラジンナトリウム、Debio−0512、HMPL−004、DLX−105、インフリキシマブ後継生物製剤、AZD−9773、CYT−020−TNFQb、DOM−0200);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、PUR−0110、CDP−571);TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、AVX−470、オネルセプト(onercept));トレフォイルファクター調節物質(例えば、AG−012);トリプターゼ阻害剤(例えば、APC−2059);トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ阻害剤(例えば、テロトリスタットエチプレート);腫瘍壊死因子14リガンド調節物質(例えば、SAR−252067);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、DOM−0100);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト);不特定の成長因子レセプター調節物質(例えば、AP−005);バニロイドVR1アゴニスト(例えば、ズカプサイシン);ビタミンD3レセプターアゴニスト(例えば、カルシトリオール);ならびにゾヌリン阻害剤(例えば、ララゾチド酢酸塩、AT−1001)。
−RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、イグラチモド、IMD−2560、サリチル酸イミダゾール、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、INSIX RA、インターフェロンガンマ後継生物製剤、インターロイキン−2(注射剤)、インターロイキン−2後継生物製剤、INV−103、IR−501、イトリズマブ、JNJ−40346527、Ka Shu Ning、KD−025、ケトプロフェン併用オメプラゾール、レフルノミド、レンジルマブ(lenzilumab)、LLDT−8、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、LY−3090106、マシチニブ(masitinib)、マブリリムマブ(mavrilimumab)、MBS−2320、MEDI−5117、メロキシカム、メトトレキサート、MGD−010、ミソプロストール併用ジクロフェナク、MM−A01−01、モナリズマブ(monalizumab)、MORAb−022、MPC−300−IV、MRC−375、ナブメトン、ナミルマブ(namilumab)、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ(ofatumumab)、OHR−118、オロキズマブ、OM−89、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ONO−4059、Oralgam、オゾラリズマブ(ozoralizumab)、ペフィシチニブ、ペルビプロフェン(pelubiprofen)、PF−06687234、ピペリドンヒドロクロリズム(piperidone hydrochloridum)、ピロキシカム、プレドニゾロン、プレドニゾン、Prosorba、PRT−2607、PRTX−100、PRX−167700、QBSAU、ラベキシモド(rabeximod)、RCT−18、組換えヒトCD22モノクローナル抗体(iv注入),Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience(Shenzhen)、組換えヒトインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan−Zhangjiang Bio−Pharmaceutical、組換えヒトインターロイキン−2組換えTNFレセプター2−Fc融合タンパク質変異体、RG−6125、RhuDex、リファブチン併用クラリスロマイシン併用クロファジミン、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、リツキシマブ後継生物製剤、RPI−78、SAN−300、サリルマブ、SBI−087、セリシクリブ(seliciclib)、SHR−0302、シルクマブ、スペブルチニブ(spebrutinib)、SSS−07、KDDF−201110−06、Syn−1002、T−5224、TAB−08、タクロリムス、TAK−020、TAK−079、タレンフルルビル(tarenflurbil)(経皮スプレーゲル、皮膚疾患/関節リウマチ),MIKA Pharma/GALENpharma、テクネチウムTc99mチルマノセプト、メチレンジホスホン酸テクネチウム[99Tc]、テノキシカム、Debio−0512、トシリズマブ、トファシチニブ、ブタ鞭虫卵、臍帯由来間葉系幹細胞(iv、RA/肝疾患),Alliancells/Zhongyuan Union、ウステキヌマブ、VAY−736、VB−201、WF−10、XmAb−5871、YHB−1411−2;14−3−3タンパク質エータ阻害剤(例えば、抗AGX−020mAb(関節リウマチ),Augurex);5−リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、テノキシカム、ダルブフェロン、テブフェロン(tebufelone)、リコフェロン(licofelone)、ZD−2138、エタロシブ、テニダプ、テポキサリン(tepoxalin)、フロブフェン(flobufen)、SKF−86002、PGV−20229、L−708780、WY−28342、T−0757、T−0799、ZM−216800、L−699333、BU−4601A、SKF−104351、CI−986);Ablチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ);ACTHレセプターアゴニスト(例えば、FAR−404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アデノシンA3レセプターアゴニスト(例えば、CF−101);アデノシンデアミナーゼ阻害剤(例えば、クラドリビン、ペントスタチン、FR−221647);ADPリボシルシクラーゼ−1調節物質(例えば、インダツキシマブ(indatuximab)ラブタンシン(ravtansine));ADPリボシル化因子6阻害剤(例えば、NAV−2729);副腎皮質刺激ホルモンリガンド(例えば、コルチコトロピン、Mallinckrodt、FAR−404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アグリカナーゼ−2阻害剤(例えば、GIBH−R−001−2);アルブミン調節物質(例えば、ALX−0061、ONS−1210);AP1転写因子阻害剤(例えば、T−5224、タレンフルルビル、SP−10030);バシギン(Basigin)阻害剤(例えば、ERG−240);Bcrタンパク質阻害剤(例えば、イマチニブ);B−リンパ球抗原CD19阻害剤(例えば、XmAb−5871、MDX−1342);B−リンパ球抗原CD20阻害剤(例えば、オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、ベルツズマブ(veltuzumab)、リツキシマブ後継生物製剤、オカラツズマブ、BLX−301、IDEC−102、ABP−798、GP−2013、MK−8808、HLX−01、CT−P10、TL−011、PF−05280586、IBPM−001RX、IBI−301、AME−133v、BCD−020、BT−D004、SAIT−101);B−リンパ球抗原CD20調節物質(例えば、リツキシマブバイオシミラー、SBI−087、TRU−015、DXL−625);B−リンパ球刺激物質リガンド阻害剤(例えば、ベリムマブ(belimumab)、RCT−18、ブリシビモド、タバルマブ(tabalumab)、アタシセプト、ブリオバセプト(briobacept));ブラジキニンレセプター調節物質(例えば、ジビノスタット);BRAF遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ(binimetinib));分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ1阻害剤(例えば、ERG−240);ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤(例えば、RVX−297、ZEN−003694);Btkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アカラブルチニブ、HM−71224、スペブルチニブ、BTK阻害剤(関節リウマチ),Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech、BMS−986142、TAK−020、ONO−4059、TAS−5315、ABBV−105、AC−0025、RN−486、CG−026806、GDC−0834);カドヘリン−11アンタゴニスト(例えば、RG−6125);カルシニューリン阻害剤(例えば、HS−378、シクロスポリン);カルシウムチャネル阻害剤(例えば、RP−3128);炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ポルマコキシブ(polmacoxib));カテプシンK阻害剤(例えば、CRA−013783、T−5224、AM−3876、VEL−0230、NPI−2019);カテプシンS阻害剤(例えば、MIV−247、AM−3876、RWJ−445380、NPI−2019);CCR1ケモカインアンタゴニスト(例えば、BX−471、BMS−817399、BI−638683、CCX−354、MLN−3701、MLN−3897、CP−481715、PS−375179);CCR2ケモカインアンタゴニスト(例えば、MK−0812、AZD−6942);CCR3遺伝子調節物質(例えば、CM−102);CCR5ケモカインアンタゴニスト(例えば、マラビロク(maraviroc)、OHR−118、NIBR−6465、AZD−5672、AZD−8566);CD126アンタゴニスト(例えば、サリルマブ);CD29調節物質(例えば、PF−06687234);CD3調節物質(例えば、オテリキシズマブ(otelixizumab));CD39アゴニスト(例えば、AAV5−CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD4アゴニスト(例えば、マラビロク);CD4アンタゴニスト(例えば、トレガリズマブ(tregalizumab)、ザノリムマブ、MTRX−1011A、BW−4162W94、EP−1645、クレノリキシマブ);CD40リガンド阻害剤(例えば、ダピロリズマブ(dapirolizumab)ペゴル);CD40リガンドレセプターアンタゴニスト(例えば、BI−655064、抗CD40−XTEN、テネリキシマブ(teneliximab));CD40リガンドレセプター調節物質(例えば、CFZ−533);CD52アンタゴニスト(例えば、アレムツズマブ);CD73アゴニスト(例えば、AAV5−CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD79b調節物質(例えば、MGD−010);CD80アンタゴニスト(例えば、RhuDex、XENP−9523、ASP−2408、アバタセプトバイオベター);CD86アンタゴニスト(例えば、ES−210、アバタセプトバイオスペリオル(biosuperior)、ASP−2408、XENP−9523);CD95アンタゴニスト(例えば、DE−098、CS−9507);細胞接着分子阻害剤(例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン、NPC−17923、TK−280、PD−144795);コリンキナーゼ阻害剤(例えば、コリンキナーゼ阻害剤(関節リウマチ),UC San Diego);クラスタリン刺激物質(例えば、アレムツズマブ);補体C5因子阻害剤(例えば、エクリズマブ、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center);補体因子刺激物質(例えば、CM−101);C反応性タンパク質阻害剤(例えば、IB−RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、ISIS−353512);CSF−1アンタゴニスト(例えば、マシチニブ、FPA−008、JNJ−27301937、JNJ−40346527、PLX−5622、CT−1578、PD−360324、JNJ−28312141);CXC10ケモカインリガンド阻害剤(例えば、946414−98−8、BMS−936557);CXCR4ケモカインアンタゴニスト(例えば、プレリキサホル);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1阻害剤(例えば、CDK−1/2/5/7/9阻害剤(がん/腫瘍形成/関節リウマチ),BioPatterns);サイクリン依存性キナーゼ−2阻害剤(例えば、セリシクリブ、BP−14);サイクリン依存性キナーゼ−4阻害剤(例えば、CDK−4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ−5阻害剤(例えば、BP−14);サイクリン依存性キナーゼ−6阻害剤(例えば、CDK−4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ−7阻害剤(例えば、BP−14、セリシクリブ);サイクリン依存性キナーゼ−9阻害剤(例えば、BP−14、セリシクリブ);シクロオキシゲナーゼ2阻害剤(例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ポルマコキシブ、ラフルニムス(laflunimus)、エトドラク、メロキシカム、IB−RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB−RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、SKLB−023、メロキシカム、ルミラコキシブ);シクロオキシゲナーゼ2調節物質(例えば、DRGT−46);シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、サリチル酸イミダゾール、ナプロキシノド、ナプロキセンエテ
メシル、ミソプロストール併用ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ペルビプロフェン、LY−210073、テノキシカム、リコフェロン、NS−398、ブロムフェナク、L−746483、LY−255283、テニダプ、テポキサリン、フロブフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、SKF−86002、SC−57666、WY−28342、CI−986、ベルモプロフェン(bermoprofen));サイトゾルホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX−002);細胞傷害性T−リンパ球タンパク質−4調節物質(例えば、ベラタセプト、ES−210);細胞傷害性T−リンパ球タンパク質−4刺激物質(例えば、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、BMS−188667);DHFR阻害剤(例えば、メトトレキサート、MPI−2505、MBP−Y003);ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ジミナゼンアセチュレート);ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、DHODH阻害剤(関節リウマチ/自己免疫疾患),East China University of Science and Technology、ASLAN−003、ラフルニムス、レフルノミド、HWA−486、ABR−224050);伸長因子2阻害剤(例えば、デニロイキンジフチトクス);エオタキシン2リガンド阻害剤(例えば、CM−102);EP4プロスタノイドレセプターアンタゴニスト(例えば、CR−6086);エリトロポイエチンレセプターアゴニスト(例えば、シビネチド);Fasリガンド(例えば、AP−300);FGF−2リガンド阻害剤(例えば、RBM−007);FK506結合タンパク質−12調節物質(例えば、テムシロリムス);葉酸アンタゴニスト(例えば、メトトレキサート、MBP−Y003);葉酸レセプターアゴニスト(例えば、葉酸レセプター調節物質(キメラタンパク質、がん/関節リウマチ),Proda Biotech);葉酸レセプター調節物質(例えば、テクネチウム(99mTc)エタルフォラチド(etarfolatide));フラクタルカインリガンド阻害剤(例えば、E−6011);Fynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ、ラフルニムス);Gタンパク質共役レセプター15アンタゴニスト(例えば、GPR15アンタゴニスト(関節リウマチ/HIV媒介性腸疾患),Omeros);GABA Aレセプター調節物質(例えば、ラフルニムス);糖質コルチコイドアゴニスト(例えば、プレドニゾロン、フォスダグロコラト);糖質コルチコイドアンタゴニスト(例えば、REC−200);糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質(例えば、ART−G01);GM−CSFリガンド阻害剤(例えば、ナミルマブ、MORAb−022、レンジルマブ);GM−CSFレセプターアンタゴニスト(例えば、マブリリムマブ);GM−CSFレセプター調節物質(例えば、GSK−3196165);成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤(例えば、T−5224);Hwith Kwith ATPアーゼ阻害剤(例えば、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、ケトプロフェン併用オメプラゾール、KEO−25001、HC−1004、PN−40020);ヒスタミンH4レセプターアンタゴニスト(例えば、トレホラント(toreforant)、GD−48);ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、ジビノスタット、CHR−5154);ヒストン脱アセチル化酵素−6阻害剤(例えば、CKD−506);HIV−1gp120タンパク質阻害剤(例えば、マラビロク);HLAクラスII抗原DQ−2アルファ調節物質(例えば、NexVax2);HLAクラスII抗原阻害剤(例えば、HLA−DR1/DR4阻害剤(関節リウマチ)、Provid);HLAクラスII抗原調節物質(例えば、ARG−301、組換えT細胞レセプターリガンド(関節リウマチ),Artielle);Hsp70ファミリー阻害剤(例えば、グスペリムス三塩酸塩);低酸素誘導因子−1阻害剤(例えば、2−メトキシエストラジオール);IFNB遺伝子刺激物質(例えば、ART−102);I−カッパーBキナーゼベータ阻害剤(例えば、IMD−2560、IMD−0560);I−カッパーBキナーゼ阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル);IL−1アンタゴニスト(例えば、リロナセプト、IBPB−007−IL、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center、組換えヒトインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan−Zhangjiang Bio−Pharmaceutical);IL−10アゴニスト(例えば、peg−イロデカキン);IL−11アゴニスト(例えば、オプレルベキン);IL−12アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、ddRNAi治療(関節リウマチ),Medistem/Benitec);IL−15アンタゴニスト(例えば、AMG−714、BNZ−132−2);IL−17アンタゴニスト(例えば、イキセキズマブ、セクキヌマブ、KD−025);IL−17レセプター調節物質(例えば、CNTO−6785);IL−2アゴニスト(例えば、インターロイキン−2後継生物製剤);IL−2アンタゴニスト(例えば、IB−RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB−RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、BNZ−132−2);IL−21アンタゴニスト(例えば、NN−8828、BNZ−132−2);IL−23アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ);IL−3アンタゴニスト(例えば、抗IL−3mAb(関節リウマチ),University of Regensburg);IL−4アゴニスト(例えば、SER−130−AMI);IL−6アンタゴニスト(例えば、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、SA−237、トシリズマブ、ALX−0061、FB−704A、OP−R003、ペプチドIL−6アンタゴニスト、MEDI−5117、T−5224、ヒト化抗IL−6mAb、トシリズマブバイオシミラー、IL−6中和ヒト抗体、抗IL6抗体、RN−486、BLX−1002、AMG−220、FM−101、K−832、BLX−1025、エソナリモド、TA−383);IL−6レセプター調節物質(例えば、トシリズマブ、トシリズマブバイオシミラー、RO−4877533);免疫グロブリンアンタゴニスト(例えば、イグラチモド);免疫グロブリンG1アゴニスト(例えば、カナキヌマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、BX−2922、STI−002、HF−1020);免疫グロブリンG1アンタゴニスト(例えば、YHB−1411−2);免疫グロブリンG1調節物質(例えば、CFZ−533、レンジルマブ);免疫グロブリンG2アンタゴニスト(例えば、デノスマブ);免疫グロブリンG2調節物質(例えば、PF−547659);免疫グロブリンガンマFcレセプターII調節物質(例えば、MGD−010);免疫グロブリンガンマFcレセプターIIBアンタゴニスト(例えば、XmAb−5871);免疫グロブリンカッパー調節物質(例えば、レンジルマブ);免疫グロブリンMアンタゴニスト(例えば、IB−RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB−RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience);誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(例えば、SKLB−023);イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);インスリン感作物質(例えば、ロシグリタゾン、THR−0921、HE−3286、BLX−1002);インテグリンアルファ−1/ベータ−1アンタゴニスト(例えば、SAN−300);インテグリンアルファ−4/ベータ−1アンタゴニスト(例えば、ナタリズマブ);インテグリンアンタゴニスト(例えば、PEG−HM−3、CY−9652);インターフェロンベータリガンド(例えば、組換えインターフェロンベータ−1a、TA−383);インターフェロンガンマリガンド(例えば、インターフェロンガンマ後継生物製剤);インターロイキン17Aリガンド阻害剤(例えば、ABT−122、ビメキズマブ、ABBV−257);インターロイキン17Fリガンド阻害剤(例えば、ビメキズマブ);インターロイキン23A阻害剤(例えば、グセルクマブ);インターロイキンリガンド(例えば、IBPB−007−IL);インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト(例えば、ブロダルマブ);インターロイキン−1ベータリガンド阻害剤(例えば、カナキヌマブ、リロナセプト、T−5224、ゲボキズマブ、BLX−1002、LY−2189102、PMI−001、K−832、CDP−484);インターロイキン−10リガンド(例えば、PF−06687234);インターロイキン−2リガンド(例えば、デニロイキンジフチトクス、組換えインターロイキン−2、インターロイキン−2後継生物製剤、組換えヒトインターロイキン−2、インターロイキン−2(注射剤));インターロイキン−4リガンド(例えば、Tetravil);インターロイキン−6リガンド阻害剤(例えば、ゲリリムズマブ、PF−4236921);Itkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ARN−4079);JAKチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、SHR−0302、セルデュラチニブ、ペフィシチニブ、重水素化トファシチニブアナログ、SD−900、CVXL−0074);Jak1チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ABT−494、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、トファシチニブ、イタシチニブ(itacitinib)、ペフィシチニブ、NIP−585、CS−944X、YJC−50018、GLPG−0555、MRK−12);Jak2チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、バリシチニブ、ルキソリチニブ、CT−1578);JAK3遺伝子阻害剤(例えば、GBL−5b);Jak3チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デセルノチニブ(decernotinib)、トファシチニブ、ペフィシチニブ、AC−0025、CS−944X、DNX−04042、MTF−003、ARN−4079、PS−020613);Jun N末端キナーゼ阻害剤(例えば、IQ−1S);KCNA電位開口型カリウムチャネル−3調節物質(例えば、MRAD−P1);Kelch様ECH関連タンパク質1調節物質(例えば、フマル酸ジメチル);Kitチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ、マシチニブ);LanC様タンパク質2調節物質(例えば、BT−11);LITAF遺伝子阻害剤(例えば、GBL−5b);リンパ球機能抗原−3レセプターアンタゴニスト(例えば、アレファセプト(alefacept));Lynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ);マクロファージマンノースレセプター1調節物質(例えば、テクネチウムTc99mチルマノセプト);MAdCAM阻害剤(例えば、PF−547659);MAPキナーゼ調節物質(例えば、SKLB−023);MAP3K2遺伝子阻害剤(例えば、GBL−5b);MAPKAPK5阻害剤(例えば、GLPG−0259);マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(例えば、GLPG−0259);MCL1遺伝子阻害剤(例えば、セリシクリブ);MEKタンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ、AD−GL0001);MEK−1タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);MEK−2タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、BTT−1023、PRX−167700、ベパリモマブ);メタロプロテ
アーゼ−2阻害剤(例えば、ERG−240);メタロプロテアーゼ−9阻害剤(例えば、GS−5745、ERG−240);ミッドカインリガンド阻害剤(例えば、CAB−102);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV−103);mTOR複合体1阻害剤(例えば、エベロリムス);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ刺激物質(例えば、デニロイキンジフチトクス);NAMPT遺伝子阻害剤(例えば、ART−D01);NFカッパーB阻害剤刺激物質(例えば、デノスマブ);NFAT遺伝子阻害剤(例えば、T−5224);NFE2L2遺伝子刺激物質(例えば、バルドキソロンメチル);ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト(例えば、RPI−78、RPI−MN);NK細胞レセプター調節物質(例えば、マシチニブ);NKG2 A B活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、モナリズマブ);NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC−0142−002);核赤血球2−関連因子2刺激物質(例えば、フマル酸ジメチル);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、IB−RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン(dehydroxymethylepoxyquinomicin)、HE−3286、IMD−0560、MP−42、タレンフルルビル、VGX−1027、SKLB−023、SP−650003、MG−132、SIM−916、VGX−350、VGX−300、GIT−027、SP−100030、MLN−1145、NVP−IKK−005);核内因子カッパーB調節物質(例えば、REM−1086);核内因子カッパーB p105阻害剤(例えば、REM−1086);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR−404);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、HS−378);破骨細胞分化因子アンタゴニスト(例えば、デノスマブ、環状ペプチド模倣物(関節リウマチ/骨粗鬆症),University of Michigan);破骨細胞分化因子リガンド阻害剤(例えば、デノスマブ);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、エトドラク、サリチル酸イミダゾール);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼアルファ阻害剤(例えば、VX−745、BMS−582949プロドラッグ、BMS−751324);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、BCT−197、ロスマピモド(losmapimod)、ARRY−797);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト);PDE5阻害剤(例えば、PDE5阻害剤(関節リウマチ),University of Rochester);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン);PDGFレセプターアンタゴニスト(例えば、イマチニブ、マシチニブ);PDGF−Bリガンド阻害剤(例えば、SL−1026);PERK遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ);ホスホイノシチド−3キナーゼデルタ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP−6503、CT−732、INK−007、GNE−293);ホスホイノシチド−3キナーゼガンマ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP−6503);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX−002、ヒト分泌型ホスホリパーゼA2タイプIIA−インテグリン結合阻害ペプチド(関節リウマチ/喘息/アルツハイマー病/がん),University of California、Davis、AK−106、バレスプラジブメチル、Ro−31−4493、BM−162353、Ro−23−9358、YM−26734);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、ピペリドンヒドロクロリズム);PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、THR−0921、ロシグリタゾンXR、エタロシブ);プログラム細胞死タンパク質1調節物質(例えば、INSIX RA);プロスタグランジンDシンターゼ刺激物質(例えば、HF−0220);タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤(例えば、PAD阻害剤(関節リウマチ),Leiden University Medical Center/LURIS);タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、レフルノミド);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);Rho関連タンパク質キナーゼ2阻害剤(例えば、KD−025);セプラーゼ阻害剤(例えば、抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)抗体放射性トレーサー(関節リウマチ),Hoffmann−La Roche/Radboud University);シグナル伝達物質CD24調節物質(例えば、CD24−IgFc);シグナル伝達阻害剤(例えば、イマチニブ);ナトリウムグルコーストランスポーター−2阻害剤(例えば、THR−0921);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、ビドフルジムス);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、イミソパセム(imisopasem)マンガン);SYKファミリーチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK−8457);Sykチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ホスタマチニブ(Fostamatinib)、エントスプレチニブ(entospletinib)、KDDF−201110−06、HMPL−523、セルデュラチニブ、AB−8779、GS−9876、PRT−2607、CVXL−0074、CG−103065およびCG−026806);シンデカン−1阻害剤(例えば、インダツキシマブラブタンシン);T細胞レセプターアンタゴニスト(例えば、TCR阻害SCHOOLペプチド(全身/局所、関節リウマチ/皮膚炎/強皮症),SignaBlok、CII改変ペプチド(関節リウマチ),Peking University);T細胞レセプター調節物質(例えば、ARG−301);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト、ベラタセプト、アバタセプトバイオシミラー、RhuDex、BMS−188667);T細胞表面糖タンパク質CD28刺激物質(例えば、TAB−08);TAK1結合タンパク質調節物質(例えば、エピガロカテキン3−没食子酸);タリン調節物質(例えば、短型タリン制御物質(関節リウマチ),KayteeBio);T細胞分化抗原CD6阻害剤(例えば、イトリズマブ);T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤(例えば、トレガリズマブ);テネイシン調節物質(例えば、Tetravil);TGFベータアゴニスト(例えば、トレガリズマブ);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn−1002);TLR−2アンタゴニスト(例えば、VB−201、P−13);TLR−4アンタゴニスト(例えば、VB−201、P−13);TLR−9アンタゴニスト(例えば、P−13);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブバイオシミラーYHB−1411−2、アダリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオシミラー、組換えヒト化抗TNF−アルファモノクローナル抗体、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、オゾラリズマブ、AT−132、エタネルセプトバイオシミラー、ISIS−104838、ISU−202、CT−P17、MB−612、Debio−0512、抗TNFアルファヒトモノクローナル抗体、インフリキシマブバイオベター、UB−721、KN−002、DA−3113、BX−2922、R−TPR−015、BOW−050、PF−06410293、CKD−760、CHS−1420、GS−071、ABP−710、STI−002、BOW−015、FKB−327、BAX−2200、HLX−03、BI−695501、CNTO−148、MYL−1401AABP−501、HOT−3010、BAX−2923、SCH−215596、ABT−D2E7、BAT−1406、XPro−1595、Atsttrin、SSS−07、ゴリムマブバイオシミラー、TA−101、アダリムマブ後継生物製剤、BLX−1002、ABX−0401、TAQ−588、ゴリムマブバイオシミラー、TeHL−1、プラクルマブ(placulumab)、PMI−001、tgAAV−TNFR:Fc、K−832、CYT−007−TNFQb、SSR−150106、PassTNF、Verigen、DOM−0200、DOM−0215、AME−527、抗TNF−アルファmAb、GENZ−38167、BLX−1028、CYT−020−TNFQb、CC−1080、CC−1069);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、MM−A01−01、CDP−571、カモブコール(camobucol));TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト後継生物製剤、エタネルセプトバイオシミラー、DNX−114、TNFアンタゴニスト併用IL−12アンタゴニスト(関節リウマチ),University of Oxford、BN−006、SCB−131、ペグスネルセプト(pegsunercept)、GBL−5b、ACE−772、オネルセプト、DE−096、PN−0615、レネルセプト、ITF−1779、MDL−201112、BAX−2200、SCB−808、DA−3853、HD−203);TNF遺伝子阻害剤(例えば、GIBH−R−001−2);TNFレセプター調節物質(例えば、組換えTNFレセプター2−Fc融合タンパク質変異体、T−0001、tgAAV−TNFR:Fc);TNFSF11遺伝子阻害剤(例えば、デノスマブ);転写因子p65阻害剤(例えば、REM−1086);転写因子RelB阻害剤(例えば、REM−1086);トランスフェリン調節物質(例えば、メトトレキサート、MBP−Y003);腫瘍壊死因子13Cレセプターアンタゴニスト(例えば、VAY−736);腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤(例えば、抗TL1A抗体(関節リウマチ/炎症性腸疾患)、NIAMS);腫瘍壊死因子リガンド13阻害剤(例えば、アタシセプト);腫瘍壊死因子リガンド阻害剤(例えば、ABBV−257、エタネルセプトバイオシミラー、ABT−122);I型IL−1レセプターアンタゴニスト(例えば、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤,AXXO);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、NM−9405);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト、SCB−131、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、BAX−2200、SCB−808、LBEC−0101、DMB−3853、DWP−422、BT−D001、DA−3853);不特定のGPCRアゴニスト(例えば、NCP−70X);VEGFレセプターアンタゴニスト(例えば、2−メトキシエストラジオールおよびNSC−650853、SL−1026);VEGF−2レセプターアンタゴニスト(例えば、CG−026806);VEGF−2レセプター調節物質(例えば、VEGFR2中和抗体(関節リウマチ),University of Rochester);VEGF−Bリガンド阻害剤(例えば、CSL−346);アポトーシスタンパク質阻害剤のX連鎖阻害剤(例えば、IAP阻害剤(経口),Pharmascience);およびZap70チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK−8457、CT−5332)。
代謝疾患または代謝状態に対する併用
薬学的組成物
投与経路
製剤例1
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
製剤例2
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
製剤例3
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
製剤例4
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(滅菌水における10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
製剤例5
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgになるまで
製剤例6
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および着色料 q.v.
精製水 5.0mLになるまで
製剤例7
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
製剤例8
成分 量
活性成分 2.0mg/mL
マンニトール,USP 50mg/mL
グルコン酸,USP q.s.(pH5〜6)
水(滅菌蒸留水) 1.0mLまでq.s.
窒素ガス,NF q.s.
製剤例9
成分 グラム
活性成分 0.2〜10
Span60 2.0
Tween60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチルヒドロキシアニソール) 0.01
水 100までq.s.
製剤例10
成分 重量範囲%
活性成分 50〜95
微結晶性セルロース(充填剤) 1〜35
メタクリル酸コポリマー 1〜35
水酸化ナトリウム 0.1〜1.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5〜5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5〜5.0
製剤例11
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 300.0
微結晶性セルロース 100.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
省略形および頭字語のリスト
省略形 意味
℃ 摂氏温度
Ac アセチル
aq. 水性
ATP アデノシン三リン酸
B2Pin2 ビス(ピナコラト)ジボロン
BOC tert−ブトキシカルボニル
Br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
D ダブレット
DCM ジクロロメタン
dd ダブレットのダブレット
ddd ダブレットのダブレットのダブレット
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMA ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dt ダブレット−トリプレット
DTT ジチオトレイトール(クリーランド試薬)
EC50 半数効果濃度
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGFR 上皮成長因子レセプター
Eq 当量
ES/MS エレクトロスプレー質量分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(エチルアルコール)
FBS ウシ胎仔血清
G グラム
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド(oxid)ヘキサフルオロホスフェート
HEPES 2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸
HCl 塩酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hrs 時間
HTRF(登録商標) 均一時間分解蛍光、Cisbio Bioassays,parc marcel boiteux 30200 codolet,Franceの登録商標
Hz ヘルツ
IBD 炎症性腸疾患
IC50 半数阻害濃度
i−pr イソプロピル
J 結合定数(MHz)
K3PO4 リン酸三カリウム(Tripotasium phosphate)
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiOH 水酸化リチウム
LiI ヨウ化リチウム
LPS リポ多糖
M モル濃度
M マルチプレット
M+ 質量ピーク
M+H+ 質量ピーク+水素
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール(メチルアルコール)
MeLi メチルリチウム
MeMgX ハロゲン化メチルマグネシウム(グリニャール試薬)(Xは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである)
Me6Sn2 ヘキサメチルジスタンナン(ヘキサメチル二スズ)
Mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
Min 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
Mmol ミリモル
MS 質量分析
MsCl 塩化メシル
NBS N−ブロモスクシンイミド
n− ノルマル
nBu/Bu n−ブチル(ノルマルブチル)
n−BuLi n−ブチルリチウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaN3 アジ化ナトリウム
Na3PO4 リン酸三ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
nL ナノリットル
Nm ナノメートル
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン
NMR 核磁気共鳴
NP−40 ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール
Pd−PEPPSITM−IPent [1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Pen−Strep ペニシリン−ストレプトマイシン(5,000単位のペニシリンGナトリウム塩および5,000μgの硫酸ストレプトマイシンを含む0.85%食塩水)
Ph フェニル
Q カルテット
q.s. 述べている機能を達成するために十分な量
RP 逆相
RPMI ロズウェルパーク記念研究所培地
Rt 室温
S シングレット
sat. 飽和
Selectfluor(登録商標) 1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(Air Products and Chemicalsの登録商標)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SiliaMetS(登録商標)Thiol シリカベースのパラジウムスカベンジャー、Silicycleの登録商標
T トリプレット
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
XPhos Pd G3 (2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
スキーム2:
スキーム3:
スキーム4:
スキーム5:
スキーム6:
スキーム7:
スキーム8:
スキーム9:
スキーム10:
スキーム11:
スキーム12:
2.中間体の合成
中間体I−1の調製:
ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(I−1E):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (ddd, J = 2.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H).
7−ブロモピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(I−1F):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(I−1):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).
中間体I−2の調製:
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 4.3, 2.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H).
中間体I−3の調製:
ES/MS:296.182(M+H+).
中間体I−4の調製:
ES/MS:273.569(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
中間体I−5の調製:
ES/MS:237.967(M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
ES/MS:341.089(M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.28 (ddd, J = 49.3, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.22 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
ES/MS:402.220(M+H+).
中間体I−6の調製:
ES/MS:357[M+H]+
ES/MS:251[M+H]+
中間体I−7の調製:
ES/MS:239.0(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
メチル(2−(4−アミノフェニル)プロパン−2−イル)カルバメート(I−7):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).
中間体I−8の調製:
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.40 (m, 4H).
メチル(1−(4−アミノフェニル)シクロプロピル)カルバメート(I−8):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.08 (dd, J = 33.4, 8.0 Hz, 2H), 6.72 - 6.56 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.09 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 4H).
中間体I−9の調製:
ES/MS:221.0(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (s, 4H).
メチル(1−(4−アミノフェニル)シクロプロピル)アセトアミド(I−9):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.38 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
中間体I−10の調製:
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 1H), 4.89 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
(S)−4−ニトロ−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール塩酸塩(I−10D):
ES/MS:183.2(M+H+).
(S)−4−ニトロ−1−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール(I−10E):
ES/MS:239.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.72 (td, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.77 (tt, J = 6.8, 5.8 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 17.9, 9.1, 3.8 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 1H).
(S)−1−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン(I−10):
ES/MS:209.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.77 (ddt, J = 9.4, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 4.63 (dt, J = 10.4, 6.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 2.82 (pd, J = 8.8, 7.9, 3.9 Hz, 3H), 2.53 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (dtd, J = 13.8, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 1H).
中間体I−11の調製:
ES/MS:344.2(M+H+).
(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−イルアセテート(I−11):
ES/MS:164.0(M+H+).
中間体I−12の調製:
Tert−ブチル(3−アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.80 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
中間体I−13の調製:
ES/MS:301.4[M+H+].
中間体I−14の調製
ES/MS:167.1[M+H]+
中間体I−15の調製
ES/MS:181.1[M+H]+
中間体I−16の調製
ES/MS:195.1[M+H]+
中間体I−17の調製
ES/MS:209.1[M+H]+
中間体I−18の調製
ES/MS:192.0[M+H]+
ES/MS:162.1[M+H]+
中間体I−19の調製
ES/MS:206.1[M+H]+
ES/MS:176.1[M+H]+
中間体I−20の調製
ES/MS:206.1[M+H]+
中間体I−21の調製
ES/MS:258.1[M+H]+
ES/MS:297.2[M+H]+
ES/MS:163.1[M+H]+
中間体I−22の調製
ES/MS:153.1[M+H]+
中間体I−23の調製
ES/MS:258.0[M+H]+
ES/MS:268.0[M+H]+
ES/MS:168.1[M+H]+
中間体I−24の調製
ES/MS:285.9[M+H]+
ES/MS:284.0[M+H]+
ES/MS:184.1[M+H]+
中間体I−25の調製
ES/MS:230.0[M+H]+
ES/MS:269.1[M+H]+
ES/MS:169.1[M+H]+
中間体I−26の調製
ES/MS:279.2[M+H]+
ES/MS:281.2[M+H]+
ES/MS:181.1[M+H]+
中間体I−27の調製
ES/MS:414.4[M+H]+
ES/MS:412.5[M+H]+
ES/MS:388.4[M+H]+
ES/MS:120.1[M+H]+
中間体I−28の調製
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.16 (s, 1H), 4.05 - 3.65 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -75.01 (d, J = 33.7 Hz), -78.87, -108.16 (dd, J = 246.8, 81.5 Hz), -120.31 (dd, J = 308.9, 247.6 Hz).
tert−ブチル3,3−ジフルオロ−4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(I−28C):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 1H), 4.89 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
tert−ブチル4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボキシレート(I−28):
ES/MS:288.9(M+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 2H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H).
中間体I−29の調製
ES/MS:270.9(M+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 50.9, 21.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.38 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -177.64, -182.29 (m)
中間体I−30の調製
ES/MS:271.9(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 5.23 (ddd, J = 53.9, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 15.3, 9.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.59 (m, 3H), 2.73 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -179.08. -204.08 (m)
中間体I−31の調製
ES/MS:270.9(M+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 5.47 - 5.04 (m, 1H), 5.00 - 4.71 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.52 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -193.69 (ddd, J = 60.6, 32.8, 24.6 Hz).
中間体I−32の調製
3−(2−(4−ニトロフェニル)プロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(I−32C):
ES/MS:251.0(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 1.74 (s, 6H).
3−(2−(4−アミノフェニル)プロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(I−32):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 3.47 - 3.23 (m, 2H), 1.74 (s, 6H).
中間体I−33の調製
ES/MS:219.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 2H).
中間体I−34の調製
ES/MS:218.9(M+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.89 (tt, J = 7.7, 6.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H).
中間体I−35の調製
ES/MS:223.0.9(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.18 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
2−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリミジン−5−アミン(I−35)
ES/MS:193.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (s, 2H), 4.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 - 3.69 (m, 5H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 1.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
中間体I−36の調製
ES/MS:222.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.34 - 3.52 (m, 4H), 3.37 (dt, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
6−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−アミン(I−36):
ES/MS:192.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 5H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
中間体I−37の調製
ES/MS:119.0(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 2H).
ES/MS:199.0(M+H+).
中間体I−38の調製
ES/MS:311.3(M+H+).
中間体I−39の調製
ES/MS:205(M+H+).
中間体I−40の調製
ES/MS:279(M+H+).
1−(((1r,3r)−3−アミノシクロブチル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(I−40):
中間体I−41の調製
ES/MS:251(M+H+).
(R)−3−アミノ−2−フルオロプロピルメチルカルバメート塩酸塩(I−41):
中間体I−42の調製
ES/MS:243(M+H+).
メチル((3−アミノ−1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)カルバメート塩酸塩:
メチル(((1S,3s)−3−((2−クロロ−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)カルバメート:
メチル(((1R,3r)−3−((2−クロロ−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)カルバメート:
ES/MS:433.4(M+H+).
ES/MS:433.4(M+H+).
中間体I−43の調製
ES/MS:358.7(M+H+).
エチル6−クロロ−4−((3−フルオロ−3−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチネート(I−43):
ES/MS:360.3(M+H+).
中間体I−44の調製
ES/MS:301.2(M+H+).
エチル4−((3−(アジドメチル)−3−ヒドロキシシクロブチル)アミノ)−6−クロロニコチネート:
ES/MS:326.3(M+H+).
エチル6−クロロ−4−((6−オキソ−5−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)アミノ)ニコチネート(I−44):
ES/MS:326.2(M+H+).
中間体I−45の調製
ES/MS:338.9(M+H+).
(1r,4r)−4−(イソオキサゾール−3−イル)シクロヘキサン−1−アミン塩酸塩(I−45):
中間体I−46の調製
ES/MS:285.3(M+H+).
エチル6−クロロ−4−(((1r,3r)−3−((トシルオキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチネート:
ES/MS:439.5(M+H+).
エチル4−(((1r,3r)−3−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)シクロブチル)アミノ)−6−クロロニコチネート(I−46):
ES/MS:336.2(M+H+).
中間体I−47の調製
ES/MS:324.3(M+H+).
エチル6−クロロ−4−((4−モルホリノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチネート(I−47):
ES/MS:394.7(M+H+).
3.手順例および化合物例
手順1:実施例1:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
ジメチルアセトアミド(4mL)中の、エチル4,6−ジクロロニコチネート(150mg,0.68mmol)、3−メチルオキセタン−3−アミン塩酸塩(101mg,0.818mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3ml,1.7mmol)の混合物を100℃で16時間加熱した。その反応物を室温に冷却した。水およびEtOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
ES/MS:271.4(M+H+).
ES/MS:243.1(M+H+).
ES/MS:346.2(M+H+).
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例1):
ES/MS:453.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) δ 9.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
あるいは、ホウ素化(borylation)および鈴木クロスカップリングを続けて行うことができる:
手順2:実施例2:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:295.2(M+H+).
ES/MS:374.3(M+H+).
ES/MS:481.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.28 (m, 1H), 4.14 - 3.75 (m, 3H), 3.48 (td, J = 15.6, 15.2, 9.4 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 37.3 Hz, 3H), 1.70 - 1.34 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順3:実施例3:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:229.3[M+H+].
ES/MS:336.2[M+H+].
ES/MS:322.2[M+H+].
ES/MS:461.4[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (h, J = 6.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.08 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.40 - 1.21 (m, 3H), 1.19 (s, 6H).
手順4:実施例4:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:250.0[M+H+].
ES/MS:353.1[M+H+].
ES/MS:460.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.2, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 36.4, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順5:実施例5:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:366.3[M+H+].
ES/MS:473.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 4.13 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 1.93 (m, 5H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
手順6:実施例6:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド
ES/MS:259.419(M+H+).
ES/MS:344.139(M+H+).
ES/MS:405.379(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 (ddt, J = 15.2, 11.0, 5.3 Hz, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.67 (qd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順7:実施例7:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(オキセタン−3−イル)ニコチンアミド
ES/MS:377.235(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 (dt, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
手順8:実施例8:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:466.28[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 17.1, 8.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 17.1, 4.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順9:実施例9:
7−(5−(((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル)カルバモイル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド
ES/MS:471.21[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (qd, J = 13.7, 6.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.73 (m, 2H), 2.50 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.81 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順10:実施例10:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(メチルスルホンアミド)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 35.5, 14.9 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.27 (s, 7H).
手順11:実施例11:
(R)−4−アミノ−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.80 (m, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 1H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順12:実施例12:
N−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:418.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.15 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.69 - 1.45 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
手順13:実施例13
N−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:460.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (hept, J = 6.9, 6.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 8H).
手順14:実施例14:
4−(((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:492.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.93 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順15:実施例15:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,3r,5S)−8−(メチルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:570.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 4H), 2.05 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順16:実施例16:
(R)−4−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:508.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 34.6, 14.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.16 (s, 4H), 1.80 - 1.53 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順17:実施例17
(R)−6−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS 468.30(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.81 - 8.75 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.16 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.3, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順18:実施例18(異性体1)および19(異性体2):
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ)ニコチンアミドの代わりに6−クロロ−N−(2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドを用いて手順1の最終工程に記載されているように、各異性体を別々に最終化合物(実施例18および実施例19)へと作り上げた。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 0.94 - 0.79 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H).
手順19:実施例152:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(6−オキソスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ニコチンアミド
ES/MS:322.4[M+H+].
ES/MS:429.3[M+H+]
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.66 (ddd, J = 9.3, 7.7, 2.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順20:実施例153:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(6−ヒドロキシ−6−メチルスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:338.5[M+H+]
ES/MS:445.3[M+H+]
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 - 8.59 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 11.8, 7.4, 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 1.97 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H).
手順21:実施例146:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:374.1(M+H+).
ES/MS:481.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.42 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
手順22:実施例134:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1r,4r)−4−(3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
ES/MS:516.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.55 - 1.38 (m, 9H).
手順23:実施例122:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:469.13[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.50 - 3.09 (m, 4H), 2.46 - 2.19 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
手順24:実施例140:
(R)−4−((4−シアノフェニル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:377.16[M+H+].
ES/MS:484.17[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.51 (dd, J = 21.6, 2.2 Hz, 2H), 7.96 - 7.68 (m, 3H), 7.61 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.0, 9.1, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 35.8, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順25:実施例245:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3aR,5s,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:506.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.3, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 0H), 2.97 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 2.25 (s, 2H), 2.02 (t, J = 18.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順26:実施例206:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−((R)−1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:574.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.96 (td, J = 7.7, 3.2 Hz, 2H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.42 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 14.7, 7.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順27:実施例226:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド:
ES/MS:403.1(M+).
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド:
ES/MS:510.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 16.2, 14.6, 9.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順28:実施例316:
4−(((1r,4R)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド塩酸塩
ES/MS:480.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.50 (ddd, J = 16.1, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.23 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順29:実施例326:
4−(((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:522.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 2.22 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.65 - 1.45 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順30:実施例315:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:558.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 49.0, 7.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.30 - 2.09 (m, 4H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順31:実施例286:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,4R)−4−(3,3−ジメチルウレイド)シクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:551.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順32:実施例285:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,4R)−4−((N,N−ジメチルスルファモイル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:587.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.27 (m, 1H), 4.03 - 3.71 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.28 - 2.07 (m, 4H), 1.67 - 1.49 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順33:実施例282:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:578.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.86 (m, 2H), 4.52 - 4.33 (m, 3H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 7H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順34:実施例289:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:562.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順35:実施例293:
(R)−4−(6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,4R)−4−((メトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド)−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−イルアセテート
ES/MS:580.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (ddd, J = 49.0, 9.3, 1.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.66 - 1.44 (m, 10H).
手順36:実施例301:
N−((1s,4S)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4−(((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)ニコチンアミド
ES/MS:557.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1, 0.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.65 - 1.29 (m, 8H).
手順37:実施例302(異性体1)および実施例303(異性体2):
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)アミノ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.4, 9.2 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.14 - 0.99 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.4, 9.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.14 - 0.99 (m, 2H).
手順38:実施例325:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(3−メチルオキセタン−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:564.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.52 - 4.33 (m, 4H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 36.2, 14.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 5H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順39:実施例269:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:522.3[M+H+].
ES/MS:596.1[M+H+].
ES/MS:562.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.2, 9.5, 2.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順40:実施例268:
メチル((1R,4R)−4−((5−((シアノメチル)カルバモイル)−2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
ES/MS:415.2[M+H+].
ES/MS:473.3[M+H+].
1H NMR (499 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.22 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 24.3, 12.1 Hz, 4H).
手順41:実施例377:
(R)−4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:409.3(M+H+).
ES/MS:516.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 36.0, 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 15.3, 9.4 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順42:実施例373:
(R)−4−((3−カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:385.1(M+H+).
ES/MS:492.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 15.8, 9.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順43:実施例369:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−イソプロピル−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:271.4(M+H+).
ES/MS:378.0(M+H+).
ES/MS:322.2(M+H+).
ES/MS:363.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.4, 6.6, 5.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
手順44:実施例351:
(1S,3S)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチルメチルカルバメート
ES/MS:422.2(M+H+).
ES/MS:314.2(M+H+).
ES/MS:510.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).(溶媒によって不明瞭な1H)
手順45:実施例345:
N−(3−アミノ−3−メチルブチル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:488.6(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 6H), 2.02 - 1.83 (m, 8H), 1.41 (s, 6H).
手順46:実施例343:
メチル(4−(6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド)−2−メチルブタン−2−イル)カルバメート
ES/MS:546.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 6H), 1.31 (s, 6H).
手順47:実施例337:
(R)−4−((4−ベンジルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:450.0(M+H+).
ES/MS:566.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.68 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.47 (ddd, J = 48.9, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.98 (ddd, J = 36.1, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順48:実施例338:
(R)−2−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
ES/MS:523.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.32 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 35.4, 13.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.31 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順49:実施例334:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)ニコチンアミド
ES/MS:325.6(M+H+).
ES/MS:297.5(M+H+).
ES/MS:368.6(M+H+).
ES/MS:367.1(M+H+).
ES/MS:474.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 6H), 1.90 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 6H).
手順50:実施例399:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:505.2(M+H+).
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:469.2(M+H+).
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:453.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 30.8, 14.6, 3.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.11 (s, 12H), 1.28 - 1.19 (m, 6H).
手順51:実施例416:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(メチルカルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:428.4(M+H+).
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(メチルカルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:441.3(M+H+).
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(メチルカルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:548.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 48.7, 9.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 36.5, 14.5 Hz, 1H), 3.72 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 2.73 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.18 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 2.02 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順52:実施例405:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:471.2(M+H+).
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:453.3(M+H+).
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:560.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 - 8.69 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 36.5, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 15.7, 14.6, 9.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.19 (dt, J = 24.1, 6.2 Hz, 12H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順53:実施例417および実施例418:
4−((5−(((R)−3−アセトキシ−2−フルオロ−3−メチルブチル)カルバモイル)−2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)ピリジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセテート:
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 36.8, 14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 16.3, 14.6, 9.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 12H), 2.01 (s, 3H), 1.56 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
4−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセテート:
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 36.5, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 2.28 (s, 12H), 1.97 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順54:実施例414:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:521.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 2H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.41 (m, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 1H), 3.73 - 3.39 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 6H), 1.88 (dq, J = 7.5, 4.5, 4.0 Hz, 6H), 1.33 - 1.22 (m, 6H).
手順55:実施例386:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:372.2(M+H+).
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:479.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.18 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.46 - 1.23 (m, 2H).
手順56:実施例412:
(R)−4−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチルカルバメート
ES/MS:564.5(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 16.0, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 12H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順57:実施例528および529:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:372.2[M+H+].
ES/MS:388.3[M+H+]
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.25 (m, 9H).
手順58:実施例524:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,3R)−3−モルホリノシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:550.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.58 - 3.42 (m, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.79 - 1.38 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順59:実施例515、516および517:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.01 (m, 3H), 1.80 - 1.41 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順60:実施例510:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((6−ヒドロキシ−6−メチルスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:384.3[M+H+].
ES/MS:400.4[M+H+]
ES/MS:507.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順61:実施例505:
N−((1r,4S)−4−アクリルアミドシクロヘキシル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:342.1[M+H+].
ES/MS:528.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.28 - 6.14 (m, 2H), 5.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 6H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.30 (m, 4H).
手順62:実施例501:
(1R,3S)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシルアセテート
ES/MS:523.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 5H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順63:実施例493:
N−(2−アセトアミドチアゾール−4−イル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:312.1(M+H+).
ES/MS:354.3(M+H+).
ES/MS:461.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順64:実施例479:
4−((3−アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
ES/MS:421.3(M+H+).
ES/MS:434.2(M+H+).
ES/MS:541.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.31 (m, 2H).
手順65:実施例381:
(R)−4−((4−((アミノオキシ)カルボニル)フェニル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:395.17[M+H+].
ES/MS:502.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 49.1, 7.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 36.2, 15.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.35 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順66:実施例535:
(R)−4−((4−アミノ−4−メチルシクロヘキシル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.87 (dtt, J = 16.7, 10.3, 6.2 Hz, 2H), 5.30 - 5.06 (m, 4H), 4.46 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (tt, J = 6.3, 1.4 Hz, 4H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.84 (dddd, J = 31.7, 11.2, 8.7, 3.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.46 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
ES/MS:309.1[M+H+].
ES/MS:467.5[M+H+].
(R)−4−((4−アミノ−4−メチルシクロヘキシル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:494.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.91 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 2.23 - 1.71 (m, 8H), 1.45 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順67:実施例542:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:466.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.29 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.4, 14.7, 2.1 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 16.0, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.74 (tt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 12.7, 7.4, 4.3 Hz, 2H), 2.41 (ddd, J = 13.2, 9.2, 6.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
ES/MS:562.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.31 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 2.65 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 11.8, 7.7, 3.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順68:実施例545:
メチル(((1R,3r)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)カルバメート
ES/MS:524.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (ddd, J = 16.1, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順69:実施例551:
N−(3−アセトアミド−2,2−ジフルオロプロピル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:414.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 2.97 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ES/MS:456.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.85 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順70:実施例620:
メチル(((1R,3r)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)(メチル)カルバメート
ES/MS:538.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 36.3, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 7H).
手順71:実施例622:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)−N−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキサゾール−2−イル)メチル)ニコチンアミド
ES/MS:435.6[M+H]+
ES/MS:542.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 6H), 2.09 - 1.82 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
手順72:実施例638および実施例640:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(オキサゾール−5−イルメチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:518.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
ES/MS:518.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 4.08 - 3.79 (m, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 1H), 2.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.48 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順73:実施例645および実施例646:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:546.5[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
ES/MS:546.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 4H), 1.83 - 1.52 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順74:実施例694:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−(((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:548.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.50 (ddd, J = 12.4, 7.4, 3.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順75:実施例700:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:465.4(M+H+).
ES/MS:548.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 3.94 (qd, J = 9.1, 4.0 Hz, 3H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.99 (q, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 1.5 Hz, 6H).
手順76:実施例702:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−((オキセタン−3−イルアミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:522.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.36 (m, 3H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.72 - 3.39 (m, 2H), 3.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.39 (m, 4H), 1.32 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順77:実施例704:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,3R)−3−((4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)シクロブチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:558.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.42 - 4.21 (m, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 1H), 1.27 (m, 7H), 1.02 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.70 (m, 2H).
手順78:実施例706:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−(メトキシメチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:374.3[M+H+].
ES/MS:481.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.35 (m, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 3.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.54 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 6H).
手順79:実施例830:
メチル(((1R,3r)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((1r,4R)−4−(シクロプロパンカルボキサミド)シクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)カルバメート
ES/MS:510.2[M+H+].
tert−ブチル((1R,4r)−4−(6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,3R)−3−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート:
ES/MS:617.4[M+H+].
ES/MS:517.4[M+H+].
ES/MS:585.8[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 - 8.71 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 4H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 4H), 1.67 - 1.29 (m, 5H), 0.90 - 0.79 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 2H).
手順80:実施例888:
メチル(R)−(5−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバメート:
ES/MS:368.1(M+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.1, 9.2, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 35.9, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
ES/MS:484.1(M+).
メチル(R)−(5−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバメート(実施例888):
ES/MS:533.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 48.9, 9.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 1H), 3.83 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 1.32 (d, J = 9.6 Hz, 6H).
手順81:実施例793:
N−(((1R,3r)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド
ES/MS:592.4(M+H+).
H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 - 8.70 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.4, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (td, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.47 (ddt, J = 11.3, 7.6, 3.5 Hz, 2H), 2.25 (dtd, J = 12.7, 7.1, 2.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
19F NMR (376 MHz, Methanol-d4) δ -195.76 (ddd, J = 51.1, 36.6, 16.3 Hz).
手順82:実施例803:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)−N−(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)ニコチンアミド
ES/MS:475.4(M+H+).
ES/MS:488.5(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 6H), 1.93 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 6H).
手順83:実施例965:
(R)−4−((6−クロロピリジン−3−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:433.1および431.5[M+H+].
ES/MS:494.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 16.2, 14.6, 9.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順84:実施例972:
(R)−4−((5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:527.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 49.3, 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 36.1, 14.7, 1.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 1.32 (s, 6H).
手順85:実施例962:
ES/MS:511.3(M+H+).
ES/MS:556.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.26 (t, J = 7.9 Hz, 6H), 2.02 (s, 1H), 1.90 (t, J = 7.9 Hz, 6H), 1.36 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 0.92 - 0.84 (m, 1H).
手順86:実施例756および実施例757:
ES/MS:550.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.58 - 3.37 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, J = 11.4 Hz, 1H), 2.60 (ddt, J = 17.5, 11.8, 6.7 Hz, 2H), 2.35 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
ES/MS:550.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.60 (ddt, J = 17.2, 11.7, 6.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順87:実施例764および実施例765:
ES/MS:542.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 1H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (dt, J = 24.8, 7.7 Hz, 3H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.16 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
ES/MS:542.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 2.89 (ddd, J = 19.0, 14.3, 8.4 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J = 19.8, 14.1, 5.7 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順88:実施例676および実施例677:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−6−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:500.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.72 - 8.59 (m, 3H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.04 (tt, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.73 (m, 3H), 3.58 - 3.35 (m, 3H), 1.25 (d, J = 1.7 Hz, 6H).;
ES/MS:500.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 - 8.71 (m, 2H), 8.71 - 8.58 (m, 3H), 8.15 - 7.88 (m, 3H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 12.3, 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.60 - 3.33 (m, 3H), 1.25 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
化合物の表
表1
TNFαおよびIRAK4に対する活性を測定するために生物学的アッセイを行った。表3に要約されているように、試験化合物は、IRAK4の阻害剤である。
IRAK4単球TNFα細胞ベースアッセイの手順:
%コントロール=100×(比サンプル−比0%刺激)/(比100%刺激−比0%刺激)
ここで、刺激されなかった細胞(0%刺激)が、ネガティブコントロールであり、刺激された細胞(100%刺激)をポジティブコントロールとして使用した。
IRAK4生化学的アッセイの手順:
%阻害=100×(比サンプル−比0%阻害)/(比100%阻害−比0%阻害)
本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
(項目1)
式(I)の化合物
R 1 およびR 2 は、各々独立して、
a)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−10 アルキル;
b)必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキル;
c)必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリール;
d)必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリール;
e)必要に応じてZ 1 で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリル;
f)必要に応じてZ 1 で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリル;または
g)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 、−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )もしくは−H
から選択され;
R 3 およびR 4 は、各々独立して、
a)H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 もしくは−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 );
b)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−9 アルキル;
c)必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルキニル;
d)必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルケニル;
e)必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリール;
f)必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリール;
g)必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリル;または
h)必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキル
から選択され;
R 5 、R 6 およびR 7 は、各々独立して、
a)H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 もしくは−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 ;
b)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−5 アルキル;または
c)必要に応じてZ 1 で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され;
Z 1 は、独立して、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換され;
各Z 1a は、独立して、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換され;
各R 12 は、独立して、H、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換され;
各Z 1b は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 1−9 アルキル)、−O(C 2−6 アルケニル)、−O(C 2−6 アルキニル)、−O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 2−6 アルケニル)、−NH(C 2−6 アルキニル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 2−6 アルケニル) 2 、−N(C 2−6 アルキニル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−N(アリール) 2 、−N(ヘテロアリール) 2 、−N(ヘテロシクリル) 2 、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルケニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルキニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 1−8 ハロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(アリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C 1−9 アルキル)、−C(O)(C 2−6 アルケニル)、−C(O)(C 2−6 アルキニル)、−C(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C 1−9 アルキル)、−C(O)O(C 2−6 アルケニル)、−C(O)O(C 2−6 アルキニル)、−C(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−9 アルキル)、−C(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−C(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−C(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルケニル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルキニル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−C(O)N(アリール) 2 、−C(O)N(ヘテロアリール) 2 、−C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、−NHC(O)(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C 1−9 アルキル)、−S(C 2−6 アルケニル)、−S(C 2−6 アルキニル)、−S(C 3−15 シクロアルキル)、−S(C 1−8 ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C 1−9 アルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(C 2−6 アルケニル)、−S(O)(C 2−6 アルキニル)、−S(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−S(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルケニル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルキニル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)または−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2 であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C 1−9 アルキル、C 1−8 ハロアルキル、−OH、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2、 −O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、または−O(C 1−9 アルキル)で置換されるが;
ただし、R 1 が、C 3 アルキルであり、R 2 が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC 5 アルキルであり、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 が、Hであり、R 4 が、CNであるとき、R 1 は、Z 1 で置換される);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目2)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−10 アルキルであるが、ただし、R 1 が、C 3 アルキルであり、R 2 が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC 5 アルキルであり、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 が、Hであり、R 4 が、CNであるとき、R 1 は、Z 1 で置換される、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目3)
R 1 が、メチルである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目4)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アルキルである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目5)
R 1 が、−Cl、オキソ、−CN、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、C 7−15 シクロアルキル、−O−R 9 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 1−5 アルキルであり;
各存在におけるR 9 は、独立して、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 1−5 アルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリルまたはC 7−15 シクロアルキルの各々は、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目6)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−5 アルキルであり;
前記C 1−5 アルキルは、1つまたはそれを超えるC 4−6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルで置換され;
前記C 4−6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 4−6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、1つまたはそれを超えるハロ、オキソ、−CN、C 2−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−7 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )によって置換され;前記C 2−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−7 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目7)
R 1 が、Fまたは−OHで必要に応じて置換されるC 1−5 アルキルであって、C 4−6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 1−5 アルキルであり;前記C 4−6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、−OHおよび−CH 3 から選択される2つまたはそれを超える置換基で置換され、かつ必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目8)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキルである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目9)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 7−10 シクロアルキルであり、前記C 7−10 シクロアルキルが、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるとき、前記C 7 −C 10 シクロアルキルは、オキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−15 シクロアルキル、C 5−8 ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−O−R 9 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )のうちの少なくとも1つで置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目10)
R 1 が、1つまたはそれを超える−O−R 16 で置換されたC 3−6 シクロアルキルであり;
前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
各存在におけるR 16 は、独立して、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目11)
R 1 が、1つまたはそれを超える−C(O)−R 11 で置換されたC 3−6 シクロアルキルであり;
前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
各存在におけるR 11 は、独立して、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
各C 1−9 アルキルは、必要に応じて、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 4−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目12)
R 1 が、1つまたはそれを超えるオキソ、C 5−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 9 )(R 9 )、−C(O)N(H)(C 4−9 アルキル)、−C(O)N(H)(C 3−10 シクロアルキル)、−C(O)N(H)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(H)(アリール)、−C(O)N(H)(ヘテロアリール)、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 3−6 シクロアルキルであり;
前記C 5−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)N(H)(C 4−9 アルキル)、−C(O)N(H)(C 3−10 シクロアルキル)、−C(O)N(H)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(H)(アリール)または−C(O)N(H)(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ 1a で置換され;前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
C 3−6 シクロアルキルが、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルであるとき;前記ビシクロ[1.1.1]ペンタニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−NO 2 、−N 3 、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−15 シクロアルキル、C 5−8 ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−O−R 16 、−C(O)R 11 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 9 )(R 9 )、−C(O)N(H)(C 4 アルキル)、−C(O)N(H)(R 16 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目13)
R 1 が、C 4 アルキルで置換されたC 3−6 シクロアルキルであり、前記C 4 アルキルは、必要に応じてハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記C 3−6 シクロアルキルが、C 4 アルキルで置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタニルであるとき、前記C 4 アルキルは、オキソ、−NO 2 、−N 3 、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−15 シクロアルキル、C 5−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目14)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−6 シクロアルキルであり;
前記C 3−6 シクロアルキルは、F、−OH、−Cl、−CN、C 1−3 アルキル、C 1−3 フルオロアルキル、C 1−4 ヒドロキシアルキル、C 1−4 アルコキシ、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−3 アルキル);および−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)からなる群より選択される4つまたはそれを超える置換基で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目15)
R 1 が、C 1−3 フルオロアルキルまたは−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)で置換されたC 3−6 シクロアルキルであり、
前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換され;
前記C 1−3 フルオロアルキルまたは−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)は、少なくとも1つのオキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 3−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 3−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目16)
R 1 が、少なくとも1つのC 1−3 アルキルまたはC 1−4 ヒドロキシアルキルで置換されたC 3−6 シクロアルキルであり、前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記C 1−3 アルキルまたはC 1−4 ヒドロキシアルキルは、オキソ、クロロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目17)
R 1 が、少なくとも1つのC 1−4 アルコキシまたはC(O)NH(C 1−3 アルキル)で置換されたC 3−6 シクロアルキルであり;
前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され、前記C 1−4 アルコキシまたはC(O)NH(C 1−3 アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目18)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目19)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、トリアジニルまたは8〜10員のヘテロアリールである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目20)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される6員ヘテロアリールである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目21)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目22)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、4〜7員のスルタム、4〜7員の環状カルバメート、4〜7員の環状カーボネートまたは4〜7員の環状スルフィドである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目23)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリルであり;
前記6〜12員の二環式ヘテロシクリルが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニルであるとき、前記6〜12員の二環式ヘテロシクリルは、少なくとも1つのオキソ、C 3−6 シクロアルキルまたはC(O)(C 1−5 アルキル)で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目24)
R 1 が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−Cl、オキソ、−CN、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−10 シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、5〜10員の二環式ヘテロアリール、5員ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)−R 11 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−10 シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、5〜10員の二環式ヘテロアリール、5員ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、必要に応じてZ 1 で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目25)
R 1 が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、F、−OH、C 1−4 アルキル、C 1−3 ヒドロキシアルキル、C 1−4 フルオロアルキル、−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)、C 3−6 シクロアルキル、C 3−6 フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルまたはメトキシピリミジニルから選択される3つまたはそれを超える置換基で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目26)
R 1 が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはCH 2 (C 3−6 シクロアルキル)から独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはCH 2 (C 3−6 シクロアルキル)は、独立して、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目27)
R 1 が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Fまたは−OHで置換され、かつC 1−4 アルキルまたはC 1−3 ヒドロキシアルキルから独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記C 1−4 アルキルまたはC 1−3 ヒドロキシアルキルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 16 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
ここで、いずれのアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目28)
R 1 が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Fまたは−OHで置換され、かつC 1−4 フルオロアルキル、−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)、C 3−6 シクロアルキル、C 3−6 フルオロシクロアルキルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記C 1−4 フルオロアルキル、−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)、C 3−6 シクロアルキル、C 3−6 フルオロシクロアルキルまたはフルオロピリミジルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目29)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目30)
R 1 が、1つまたはそれを超えるC 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 11 、−C(O)O−R 12 、−C(O)NH(C 3−6 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 4−6 アルキル)、−C(O)ヘテロシクリル、N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 6−10 アリールであり;
前記C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)NH(C 3−6 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 4−6 アルキル)または−C(O)ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 6−10 アリールは、必要に応じてZ 1 で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目31)
R 1 が、1つまたはそれを超える−C(O)NH(C 1−3 アルキル)で置換されたC 6−10 アリールであって、必要に応じてZ 1a で置換されるC 6−10 アリールであり;
前記−C(O)NH(C 1−3 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目32)
R 1 が、1つまたはそれを超える−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)で置換されたC 6−10 アリールであり;
前記−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 3−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 3−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換され;
前記C 6−10 アリールは、必要に応じてZ 1 で置換される、
項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目33)
R 1 が、−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 、−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )または−Hである、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目34)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−10 アルキルである、項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目35)
R 2 が、C 1−10 アルキルである、項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目36)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 7−10 アルキルである、項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目37)
R 2 が、1つまたはそれを超える−O(C 1−2 アルキル)、−NHC(O)(C 1−3 アルキル)または−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)で置換されたC 1−6 アルキルであり;
前記−O(C 1−2 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 2−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 2−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;前記−O(C 1−2 アルキル)は、必要に応じて−Fで置換され;
前記−NHC(O)(C 1−3 アルキル)または−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 1−6 アルキルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 2−9 アルキル、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、C 2−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目38)
R 2 が、−Cl、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O(C 3−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 4−6 アルキルであり;
前記C 4−6 アルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O(C 3−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−NHC(O)(C 1−3 アルキル)または−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)は、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目39)
R 2 が、1つまたはそれを超える−O(CH 2 ) 2 R 17 または−O(CH 2 )R 17 で置換されたC 4−6 アルキルであり;
各存在におけるR 17 は、独立して、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
前記C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、必要に応じてZ 1b で置換され;
前記C 4−6 アルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目40)
R 2 が、F、ヒドロキシル、−CN、−OCH 3 、−OCD 3 、−NHC(O)(C 1−3 アルキル)、−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)またはC 1−2 フルオロアルコキシから選択される5つまたはそれを超える置換基で置換されたC 4−6 アルキルであり;
前記C 4−6 アルキルは、必要に応じてZ 1 で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目41)
R 2 が、−Cl、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、C 7−15 シクロアルキル、−O(CH 2 ) 2 R 17 、−O(CH 2 )R 17 、−O(C 3−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−C(O)(C 1−9 アルキル)、−C(O)(シクロプロピル)、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)または−S(O) 2 N(R 9 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 1−3 アルキルであり;
前記C 1−3 アルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、C 7−15 シクロアルキル、−O(C 3−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)または−S(O) 2 (ヘテロアリール)は、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目42)
R 2 が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオモルホリニル、4〜7員のスルタム、4〜7員の環状カルバメート、4〜7員の環状カーボネート、4〜7員の環状スルフィドまたは8〜10員のヘテロアリールから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 1−3 アルキルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 1−3 アルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目43)
R 2 が、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC 4−6 シクロアルキルから選択される1つの置換基で置換されたC 1−3 アルキルであり;
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC 4−6 シクロアルキルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 3−6 アルキル)、−O(C 3−6 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 9 )(R 12 )で置換され;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜33に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目44)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−3 アルキルであり、かつフェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC 4−6 シクロアルキルから選択される1つの置換基で置換され;
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC 4−6 シクロアルキルは、−F、−Cl、−OH、C 1−3 アルキル、−O(C 1−2 アルキル)または−S(O) 2 NH 2 から選択される4つまたはそれを超える置換基で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目45)
R 2 が、オキソで置換されたC 1−3 アルキルであって、必要に応じてハロ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、−CN、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、C 7−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 9 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されるC 1−3 アルキルであり;
前記C 1−3 アルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、C 7−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはチオモルホリニルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目46)
R 2 が、−F、−OH、−OCH 3 、−CN、−NHC(O)(C 1−3 アルキル)、C 1−2 フルオロアルコキシまたは−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)から選択される5つまたはそれを超える置換基で置換されたC 3 アルキルである、項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目47)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキルである、項目1〜33に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目48)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるシクロプロピルである、項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目49)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 7−10 シクロアルキルである、項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目50)
R 2 が、−ハロ、オキソ、−CN、C 1−4 アルキル、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 4−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)(C 5−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−NH(R 12 )、−N(R 12 )(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )(アリール)、−N(R 12 )(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)O(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)O(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)O(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)O(アリール)、−N(R 12 )C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)N(R 12 )(C 5−9 アルキル)、−C(O)N(R 12 )(C 7−10 シクロアルキル)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R 12 )(アリール)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロアリール)、−C(O)N(R 9 )(R 9 )、−C(O)O−R 12 、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O) 2 R 12 、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 4−6 シクロアルキルであり;
前記C 4−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換され;
前記C 1−4 アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 16 、−O(C 4−9 アルキル)、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、−O(C 4−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)(C 5−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−N(R 12 )(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )(アリール)、−N(R 12 )(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)O(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)O(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)O(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)O(アリール)、−N(R 12 )C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)N(R 12 )(C 5−9 アルキル)、−C(O)N(R 12 )(C 7−10 シクロアルキル)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R 12 )(アリール)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロアリール)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目51)
R 2 が、C 1−4 ヒドロキシアルキル、C 1−3 アルコキシ、−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−C(O)NH(C 1−4 アルキル)、−C(O)NH(C 3−6 シクロアルキル)、−N(C 1−3 アルキル) 2 、−NHC(O)O(C 1−3 アルキル)、−NHC(O)(C 1−4 ヒドロキシアルキル)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 4−6 シクロアルキルであり;
前記C 4−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記−C(O)NH(C 3−6 シクロアルキル)は、Z 1a で置換され;
前記C 1−4 ヒドロキシアルキルまたは−NHC(O)(C 1−4 ヒドロキシアルキル)は、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 1−3 アルコキシ、−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−N(C 1−3 アルキル) 2 、−NHC(O)O(C 1−3 アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記−C(O)NH(C 1−4 アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目52)
R 2 が、1つまたはそれを超える−NHC(O)(C 1−3 アルキル)で置換されたC 4−6 シクロアルキルであり;
少なくとも1つの−NHC(O)(C 1−3 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 4−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目53)
R 2 が、−OH、C 1−4 ヒドロキシアルキル、C 1−3 アルコキシ、−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−C(O)NH(C 1−4 アルキル)、−C(O)NH(C 3−6 シクロアルキル)、−N(C 1−3 アルキル) 2 、−NHC(O)(C 1−3 アルキル)、−NHC(O)O(C 1−3 アルキル)または−NHC(O)(C 1−4 ヒドロキシアルキル)から選択される3つまたはそれを超える置換基で置換されたC 4−6 シクロアルキルであり;
前記C 4−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目54)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールである、項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目55)
R 2 が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イソチアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニルまたは6〜10員のヘテロアリールであり;それらのいずれもが、必要に応じてZ 1 で置換される、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目56)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリルである、項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目57)
R 2 が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、4〜7員のスルタム、4〜7員の環状カルバメート、4〜7員の環状カーボネートまたは4〜7員の環状スルフィドであり;それらのいずれもが、必要に応じてZ 1 で置換される、項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目58)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、オキソ、ハロ、−CN、C 2−4 アルキル、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 2−4 アルキルは、必要に応じて、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (アリール)または−S(O) 2 (ヘテロアリール)の各々は、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目59)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるC 1 アルキルで置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記C 1 アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 9 )(R 9 )、−C(O)N(R 12 )(C 4−9 アルキル)、−C(O)N(R 12 )(C 3−10 シクロアルキル)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R 12 )(アリール)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロアリール)、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)N(R 12 )(C 3−10 シクロアルキル)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R 12 )(アリール)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目60)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ 1 で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるS(O) 2 (C 1−3 アルキル)で置換され;
前記S(O) 2 (C 1−3 アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目61)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ 1 で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるC 1−4 ヒドロキシアルキルで置換され;
前記C 1−4 ヒドロキシアルキルは、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目62)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ 1 で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超える−CH 2 C(O)NH(C 1−6 アルキル)で置換され;
前記−CH 2 C(O)NH(C 1−6 アルキル)は、オキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 6−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記−CH 2 C(O)NH(C 1−6 アルキル)は、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 6−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目63)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超える−CH 2 C(O)NH(C 4−6 アルキル)で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ 1 で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目64)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールである、項目1〜33に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目65)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリルであり;
前記6〜12員の二環式ヘテロシクリルが、1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルであるとき、前記1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルは、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換される、
項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目66)
R 2 が、−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 、−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 );または−Hである、項目1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目67)
R 3 が、H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 )、−SR 12 および−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される、
項目1〜66に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目68)
R 3 が、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 9 )(R 9 )、−NH(R 9 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 (R 12 )、−S−R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択され;
前記−N(H)(R 9 )が、NH(C 1−3 アルキル)であるか、−N(H)(R 9 )が、NH(C 1−4 ヒドロキシアルキル)であるか、または−O−R 12 が、−O(C 1−3 アルキル)であるとき、前記NH(C 1−3 アルキル)、NH(C 1−4 ヒドロキシアルキル)または−O(C 1−3 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目69)
R 3 が、−O(C 4 アルキル)または−N(H)(C 4 アルキル)から選択され;前記−O(C 4 アルキル)は、必要に応じてZ 1a で置換され;前記−N(H)(C 4 アルキル)は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目70)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−9 アルキルである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目71)
R 3 が、必要に応じてFで置換されるC 1−2 アルキルであって、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換されるC 1−2 アルキルであり;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目72)
R 3 が、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換されたC 3 アルキルである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目73)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 4−9 アルキルである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目74)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルキニルである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目75)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルケニルである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目76)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目77)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールであり;
前記5〜10員のヘテロアリールが、ピリジニルである場合、前記ピリジニルは、1つまたはそれを超えるZ 1 でさらに置換される、
項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目78)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目79)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールであり;
前記C 6−10 アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目80)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリルである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目81)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリルであり;
前記4〜12員のヘテロシクリルが、ヒドロキシピロリジニルであるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−CN、−NO 2 、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜66に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目82)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキルである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目83)
R 3 が、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換されるC 3−6 シクロアルキルである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目84)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 7−10 シクロアルキルである、項目1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目85)
R 4 が、H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 )、−SR 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )である、項目1〜84に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目86)
R 4 が、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 9 )(R 9 )、−NH(R 9 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 (R 12 )、−S−R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
前記−N(H)(R 9 )が、NH(C 1−3 アルキル)であるか、−N(H)(R 9 )が、NH(C 1−4 ヒドロキシアルキル)であるか、または−O−R 12 が、−O(C 1−3 アルキル)であるとき、前記NH(C 1−3 アルキル)、NH(C 1−4 ヒドロキシアルキル)または−O(C 1−3 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目87)
R 4 が、−O(C 4 アルキル)または−N(H)(C 4 アルキル)から選択され;前記−O(C 4 アルキル)は、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記−N(H)(C 4 アルキル)は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(V)、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目88)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−9 アルキルである、項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目89)
R 4 が、必要に応じてFで置換されるC 1−2 アルキルであって、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換されるC 1−2 アルキルであり;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目90)
R 4 が、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換されたC 3 アルキルである、項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目91)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 4−9 アルキルである、項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目92)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルキニルである、項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目93)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルケニルである、項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目94)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールである、項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目95)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールであり;
前記5〜10員のヘテロアリールが、ピリジニルであるとき、前記ピリジニルは、1つまたはそれを超えるZ 1 でさらに置換される、
項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目96)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールである、項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目97)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールであり;
前記C 6−10 アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目98)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリルである、項目1〜84に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目99)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリルであり;前記4〜12員のヘテロシクリルが、ヒドロキシピロリジニルであるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−CN、−NO 2 、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜84に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目100)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキルである、項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目101)
R 4 が、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換されたC 3−6 シクロアルキルである、項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目102)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 7−10 シクロアルキルである、項目1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目103)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 9 )(R 9 )、NH(R 9 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 または−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )から選択される、項目1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目104)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、−NO 2 、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 9 )(R 9 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 または−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )から選択される、項目1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目105)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−5 アルキルである、項目1〜102に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目106)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてFで置換されるC 1−2 アルキルであって、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 1−2 アルキルであり;ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換される、項目1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目107)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換されたC 3 アルキルである、項目1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目108)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてZ 1 で置換されるC 4−5 アルキルである、項目1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目109)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてZ 1 で置換される、シクロプロピル、オキセタニルまたはアゼチジニルである、項目1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目110)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、シクロプロピル、オキセタニルまたはアゼチジニルであり;前記シクロプロピルは、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換され;前記オキセタニルまたはアゼチジニルは、必要に応じてZ 1 で置換される、項目1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目111)
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 またはR 7 のうちの2つ以下が、Hである、項目1〜110に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目112)
R 3 が、HまたはFである、項目1〜111のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目113)
R 4 が、H、F、−CNまたはClである、項目1〜112のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目114)
R 5 が、HまたはFである、項目1〜113のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目115)
R 6 が、HまたはFである、項目1〜114のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目116)
R 7 が、HまたはFである、項目1〜115のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目117)
Z 1 が、選択されたH、ハロ、−CN、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換される、
項目1〜116に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目118)
項目1〜117のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容され得るキャリアおよび必要に応じて希釈剤とともに含む、薬学的組成物。
(項目119)
炎症関連疾患または炎症関連障害の処置を必要とする患者において炎症関連疾患または炎症関連障害を処置する方法であって、項目1〜117のいずれかに記載の化合物または項目118に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目120)
項目1〜117に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目121)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールであり、前記5〜10員のヘテロアリールが、フラニル、ピラニル、ピラオリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾイル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアフェニル、オキサゾイル、チアゾイルであるとき、前記5〜10員のヘテロアリールは、必要に応じて5〜12員の二環式環または5〜12員のヘテロ二環式環で置換され、該二環式環および該ヘテロ二環式環は、縮合環、スピロ環または架橋環であり得る、項目1〜117に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目122)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜12員の二環式である、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目123)
R 1 が、必要に応じてC 1−3 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリールで置換される5〜12員の二環式であり、該C 1−3 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリール基は、1つまたはそれを超えるZ 1a 基でさらに置換され得る、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目124)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜12員の二環式ヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目125)
R 1 が、必要に応じてC 1−3 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリールで置換される5〜12員の二環式ヘテロシクリルであり、該C 1−3 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリール基は、1つまたはそれを超えるZ 1a 基でさらに置換され得る、項目1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目126)
式(I)の化合物
R 1 およびR 2 は、各々独立して、
h)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−10 アルキル;
i)必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキル;
j)必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリール;
k)必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリール;
l)必要に応じてZ 1 で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリル;
m)必要に応じてZ 1 で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリル;または
n)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 、−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )もしくは−H
から選択され;
R 1 またはR 2 が、C 1−10 アルキル、C 3−10 シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C 6−10 アリール、4〜7員の単環式ヘテロシクリル、6〜12員の二環式ヘテロシクリルであるとき、R 1 もしくはR 2 上の同じ原子に結合した2つのZ 1 基またはR 1 もしくはR 2 上の隣接する原子に結合した2つのZ 1 基は、共に付加して、3〜6員のシクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 およびR 4 は、各々独立して、
i)H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 もしくは−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 );
j)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−9 アルキル;
k)必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルキニル;
l)必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルケニル;
m)必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリール;
n)必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリール;
o)必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリル;または
p)必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキル
から選択され;
R 5 、R 6 およびR 7 は、各々独立して、
d)H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 もしくは−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 ;
e)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−5 アルキル;または
f)必要に応じてZ 1 で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され;
Z 1 は、独立して、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換され;
各Z 1a は、独立して、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換され;
各R 12 は、独立して、H、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じて1つまたはそれを超えるZ 1a 基でさらに置換され得;
各Z 1b は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 1−9 アルキル)、−O(C 2−6 アルケニル)、−O(C 2−6 アルキニル)、−O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 2−6 アルケニル)、−NH(C 2−6 アルキニル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 2−6 アルケニル) 2 、−N(C 2−6 アルキニル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−N(アリール) 2 、−N(ヘテロアリール) 2 、−N(ヘテロシクリル) 2 、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルケニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルキニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 1−8 ハロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(アリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C 1−9 アルキル)、−C(O)(C 2−6 アルケニル)、−C(O)(C 2−6 アルキニル)、−C(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C 1−9 アルキル)、−C(O)O(C 2−6 アルケニル)、−C(O)O(C 2−6 アルキニル)、−C(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−9 アルキル)、−C(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−C(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−C(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルケニル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルキニル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−C(O)N(アリール) 2 、−C(O)N(ヘテロアリール) 2 、−C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、−NHC(O)(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C 1−9 アルキル)、−S(C 2−6 アルケニル)、−S(C 2−6 アルキニル)、−S(C 3−15 シクロアルキル)、−S(C 1−8 ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C 1−9 アルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(C 2−6 アルケニル)、−S(O)(C 2−6 アルキニル)、−S(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−S(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルケニル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルキニル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)または−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2 であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C 1−9 アルキル、C 1−8 ハロアルキル、−OH、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2、 −O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、または−O(C 1−9 アルキル)で置換されるが;
ただし、R 1 が、C 3 アルキルであり、R 2 が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC 5 アルキルであり、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 が、Hであり、R 4 が、CNであるとき、R 1 は、Z 1 で置換される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
Claims (126)
- 式(I)の化合物
R1およびR2は、各々独立して、
a)必要に応じてZ1で置換されるC1−10アルキル;
b)必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキル;
c)必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリール;
d)必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリール;
e)必要に応じてZ1で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリル;
f)必要に応じてZ1で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリル;または
g)−N(R12)(R12)、−S(O)2R12、−S(O)2N(R12)(R12)もしくは−H
から選択され;
R3およびR4は、各々独立して、
a)H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)C(O)−N(R12)(R12)、−S(O)2R12もしくは−S(O)2N(R12)(R12);
b)必要に応じてZ1で置換されるC1−9アルキル;
c)必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルキニル;
d)必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルケニル;
e)必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリール;
f)必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリール;
g)必要に応じてZ1で置換される4〜12員のヘテロシクリル;または
h)必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキル
から選択され;
R5、R6およびR7は、各々独立して、
a)H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12もしくは−N(R12)S(O)2(R12;
b)必要に応じてZ1で置換されるC1−5アルキル;または
c)必要に応じてZ1で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され;
Z1は、独立して、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、−CN、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換され;
各R12は、独立して、H、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1bは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、−CN、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、または−O(C1−9アルキル)で置換されるが;
ただし、R1が、C3アルキルであり、R2が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC5アルキルであり、R3、R5、R6、R7が、Hであり、R4が、CNであるとき、R1は、Z1で置換される);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、必要に応じてZ1で置換されるC1−10アルキルであるが、ただし、R1が、C3アルキルであり、R2が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC5アルキルであり、R3、R5、R6、R7が、Hであり、R4が、CNであるとき、R1は、Z1で置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、メチルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてZ1で置換されるC6−10アルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、−Cl、オキソ、−CN、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、C7−15シクロアルキル、−O−R9、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC1−5アルキルであり;
各存在におけるR9は、独立して、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C1−5アルキルは、必要に応じてZ1でも置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリルまたはC7−15シクロアルキルの各々は、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、必要に応じてZ1で置換されるC1−5アルキルであり;
前記C1−5アルキルは、1つまたはそれを超えるC4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルで置換され;
前記C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、1つまたはそれを超えるハロ、オキソ、−CN、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)によって置換され;前記C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、Fまたは−OHで必要に応じて置換されるC1−5アルキルであって、C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC1−5アルキルであり;前記C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、−OHおよび−CH3から選択される2つまたはそれを超える置換基で置換され、かつ必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてZ1で置換されるC7−10シクロアルキルであり、前記C7−10シクロアルキルが、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるとき、前記C7−C10シクロアルキルは、オキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−15シクロアルキル、C5−8ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−O−R9、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)のうちの少なくとも1つで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、1つまたはそれを超える−O−R16で置換されたC3−6シクロアルキルであり;
前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;
各存在におけるR16は、独立して、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、1つまたはそれを超える−C(O)−R11で置換されたC3−6シクロアルキルであり;
前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;
各存在におけるR11は、独立して、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
各C1−9アルキルは、必要に応じて、−NO2、−N3、−CN、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C4−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、1つまたはそれを超えるオキソ、C5−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R9)(R9)、−C(O)N(H)(C4−9アルキル)、−C(O)N(H)(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(H)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(H)(アリール)、−C(O)N(H)(ヘテロアリール)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換されたC3−6シクロアルキルであり;
前記C5−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)N(H)(C4−9アルキル)、−C(O)N(H)(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(H)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(H)(アリール)または−C(O)N(H)(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ1aで置換され;前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;
C3−6シクロアルキルが、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルであるとき;前記ビシクロ[1.1.1]ペンタニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−NO2、−N3、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−15シクロアルキル、C5−8ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−O−R16、−C(O)R11、−C(O)O−R12、−C(O)N(R9)(R9)、−C(O)N(H)(C4アルキル)、−C(O)N(H)(R16)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、C4アルキルで置換されたC3−6シクロアルキルであり、前記C4アルキルは、必要に応じてハロ、−NO2、−CN、−N3、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記C3−6シクロアルキルが、C4アルキルで置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタニルであるとき、前記C4アルキルは、オキソ、−NO2、−N3、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−15シクロアルキル、C5−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、必要に応じてZ1で置換されるC3−6シクロアルキルであり;
前記C3−6シクロアルキルは、F、−OH、−Cl、−CN、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−4アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−3アルキル);および−C(O)(C1−3フルオロアルキル)からなる群より選択される4つまたはそれを超える置換基で置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、C1−3フルオロアルキルまたは−C(O)(C1−3フルオロアルキル)で置換されたC3−6シクロアルキルであり、
前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1でも置換され;
前記C1−3フルオロアルキルまたは−C(O)(C1−3フルオロアルキル)は、少なくとも1つのオキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C3−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C3−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、少なくとも1つのC1−3アルキルまたはC1−4ヒドロキシアルキルで置換されたC3−6シクロアルキルであり、前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記C1−3アルキルまたはC1−4ヒドロキシアルキルは、オキソ、クロロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、少なくとも1つのC1−4アルコキシまたはC(O)NH(C1−3アルキル)で置換されたC3−6シクロアルキルであり;
前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され、前記C1−4アルコキシまたはC(O)NH(C1−3アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてZ1で置換される、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、トリアジニルまたは8〜10員のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてZ1で置換される6員ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてZ1で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてZ1で置換される、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、4〜7員のスルタム、4〜7員の環状カルバメート、4〜7員の環状カーボネートまたは4〜7員の環状スルフィドである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてZ1で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリルであり;
前記6〜12員の二環式ヘテロシクリルが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニルであるとき、前記6〜12員の二環式ヘテロシクリルは、少なくとも1つのオキソ、C3−6シクロアルキルまたはC(O)(C1−5アルキル)で置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−Cl、オキソ、−CN、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−10シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、5〜10員の二環式ヘテロアリール、5員ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)−R11、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−10シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、5〜10員の二環式ヘテロアリール、5員ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、必要に応じてZ1で置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、F、−OH、C1−4アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−4フルオロアルキル、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルまたはメトキシピリミジニルから選択される3つまたはそれを超える置換基で置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはCH2(C3−6シクロアルキル)から独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはCH2(C3−6シクロアルキル)は、独立して、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Fまたは−OHで置換され、かつC1−4アルキルまたはC1−3ヒドロキシアルキルから独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記C1−4アルキルまたはC1−3ヒドロキシアルキルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R16、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
ここで、いずれのアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Fまたは−OHで置換され、かつC1−4フルオロアルキル、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記C1−4フルオロアルキル、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキルまたはフルオロピリミジルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリールである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、1つまたはそれを超えるC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R11、−C(O)O−R12、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−C(O)NH(C4−6アルキル)、−C(O)ヘテロシクリル、N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換されたC6−10アリールであり;
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−C(O)NH(C4−6アルキル)または−C(O)ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C6−10アリールは、必要に応じてZ1で置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、1つまたはそれを超える−C(O)NH(C1−3アルキル)で置換されたC6−10アリールであって、必要に応じてZ1aで置換されるC6−10アリールであり;
前記−C(O)NH(C1−3アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、1つまたはそれを超える−C(O)(C1−3フルオロアルキル)で置換されたC6−10アリールであり;
前記−C(O)(C1−3フルオロアルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C3−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C3−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換され;
前記C6−10アリールは、必要に応じてZ1で置換される、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、−N(R12)(R12)、−S(O)2R12、−S(O)2N(R12)(R12)または−Hである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されるC1−10アルキルである、請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、C1−10アルキルである、請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されるC7−10アルキルである、請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、1つまたはそれを超える−O(C1−2アルキル)、−NHC(O)(C1−3アルキル)または−S(O)2(C1−3アルキル)で置換されたC1−6アルキルであり;
前記−O(C1−2アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C2−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C2−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記−O(C1−2アルキル)は、必要に応じて−Fで置換され;
前記−NHC(O)(C1−3アルキル)または−S(O)2(C1−3アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C1−6アルキルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C2−9アルキル、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、C2−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、−Cl、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O(C3−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(ヘテロアリール)または−S(O)2N(R12)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC4−6アルキルであり;
前記C4−6アルキルは、必要に応じてZ1でも置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O(C3−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−NHC(O)(C1−3アルキル)または−S(O)2(C1−3アルキル)は、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、1つまたはそれを超える−O(CH2)2R17または−O(CH2)R17で置換されたC4−6アルキルであり;
各存在におけるR17は、独立して、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
前記C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、必要に応じてZ1bで置換され;
前記C4−6アルキルは、必要に応じてZ1でも置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、F、ヒドロキシル、−CN、−OCH3、−OCD3、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)またはC1−2フルオロアルコキシから選択される5つまたはそれを超える置換基で置換されたC4−6アルキルであり;
前記C4−6アルキルは、必要に応じてZ1で置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、−Cl、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、C7−15シクロアルキル、−O(CH2)2R17、−O(CH2)R17、−O(C3−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(シクロプロピル)、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(ヘテロアリール)または−S(O)2N(R9)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC1−3アルキルであり;
前記C1−3アルキルは、必要に応じてZ1でも置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、C7−15シクロアルキル、−O(C3−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)または−S(O)2(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオモルホリニル、4〜7員のスルタム、4〜7員の環状カルバメート、4〜7員の環状カーボネート、4〜7員の環状スルフィドまたは8〜10員のヘテロアリールから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC1−3アルキルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ1aで置換され;
前記C1−3アルキルは、必要に応じてZ1でも置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC4−6シクロアルキルから選択される1つの置換基で置換されたC1−3アルキルであり;
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC4−6シクロアルキルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−NO2、−N3、−CN、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C3−6アルキル)、−O(C3−6シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R9)(R12)で置換され;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、必要に応じてZ1で置換されるC1−3アルキルであり、かつフェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC4−6シクロアルキルから選択される1つの置換基で置換され;
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC4−6シクロアルキルは、−F、−Cl、−OH、C1−3アルキル、−O(C1−2アルキル)または−S(O)2NH2から選択される4つまたはそれを超える置換基で置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、オキソで置換されたC1−3アルキルであって、必要に応じてハロ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、−CN、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、C7−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R9)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されるC1−3アルキルであり;
前記C1−3アルキルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、C7−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはチオモルホリニルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、−F、−OH、−OCH3、−CN、−NHC(O)(C1−3アルキル)、C1−2フルオロアルコキシまたは−S(O)2(C1−3アルキル)から選択される5つまたはそれを超える置換基で置換されたC3アルキルである、請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキルである、請求項1〜33に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されるシクロプロピルである、請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されるC7−10シクロアルキルである、請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、−ハロ、オキソ、−CN、C1−4アルキル、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C4−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)(C5−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−NH(R12)、−N(R12)(C4−9アルキル)、−N(R12)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)(ヘテロシクリル)、−N(R12)(アリール)、−N(R12)(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)O(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)O(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)O(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)O(アリール)、−N(R12)C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)N(R12)(C5−9アルキル)、−C(O)N(R12)(C7−10シクロアルキル)、−C(O)N(R12)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R12)(アリール)、−C(O)N(R12)(ヘテロアリール)、−C(O)N(R9)(R9)、−C(O)O−R12、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)2R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC4−6シクロアルキルであり;
前記C4−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1でも置換され;
前記C1−4アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R16、−O(C4−9アルキル)、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、−O(C4−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)(C5−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−N(R12)(C4−9アルキル)、−N(R12)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)(ヘテロシクリル)、−N(R12)(アリール)、−N(R12)(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)O(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)O(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)O(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)O(アリール)、−N(R12)C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)N(R12)(C5−9アルキル)、−C(O)N(R12)(C7−10シクロアルキル)、−C(O)N(R12)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R12)(アリール)、−C(O)N(R12)(ヘテロアリール)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHC(O)O(C1−3アルキル)、−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC4−6シクロアルキルであり;
前記C4−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)は、Z1aで置換され;
前記C1−4ヒドロキシアルキルまたは−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C1−3アルコキシ、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHC(O)O(C1−3アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記−C(O)NH(C1−4アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C3−9アルキル、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、1つまたはそれを超える−NHC(O)(C1−3アルキル)で置換されたC4−6シクロアルキルであり;
少なくとも1つの−NHC(O)(C1−3アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C4−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、−OH、C1−4ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−C(O)NH(C1−4アルキル)、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHC(O)(C1−3アルキル)、−NHC(O)O(C1−3アルキル)または−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)から選択される3つまたはそれを超える置換基で置換されたC4−6シクロアルキルであり;
前記C4−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリールである、請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イソチアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニルまたは6〜10員のヘテロアリールであり;それらのいずれもが、必要に応じてZ1で置換される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリルである、請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、4〜7員のスルタム、4〜7員の環状カルバメート、4〜7員の環状カーボネートまたは4〜7員の環状スルフィドであり;それらのいずれもが、必要に応じてZ1で置換される、請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、オキソ、ハロ、−CN、C2−4アルキル、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C2−4アルキルは、必要に応じて、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C3−9アルキル、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(アリール)または−S(O)2(ヘテロアリール)の各々は、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるC1アルキルで置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記C1アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R9)(R9)、−C(O)N(R12)(C4−9アルキル)、−C(O)N(R12)(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(R12)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R12)(アリール)、−C(O)N(R12)(ヘテロアリール)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)N(R12)(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(R12)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R12)(アリール)、−C(O)N(R12)(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ1で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるS(O)2(C1−3アルキル)で置換され;
前記S(O)2(C1−3アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ1で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるC1−4ヒドロキシアルキルで置換され;
前記C1−4ヒドロキシアルキルは、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ1で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超える−CH2C(O)NH(C1−6アルキル)で置換され;
前記−CH2C(O)NH(C1−6アルキル)は、オキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C6−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記−CH2C(O)NH(C1−6アルキル)は、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C6−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超える−CH2C(O)NH(C4−6アルキル)で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ1で置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリールである、請求項1〜33に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリルであり;
前記6〜12員の二環式ヘテロシクリルが、1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルであるとき、前記1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルは、1つまたはそれを超えるZ1で置換される、
請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R2が、−N(R12)(R12)、−S(O)2R12、−S(O)2N(R12)(R12);または−Hである、請求項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)C(O)−N(R12)(R12)、−S(O)2R12)、−SR12および−S(O)2N(R12)(R12)から選択される、
請求項1〜66に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R3が、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R9)(R9)、−NH(R9)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)C(O)−N(R12)(R12)、−S(O)2(R12)、−S−R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択され;
前記−N(H)(R9)が、NH(C1−3アルキル)であるか、−N(H)(R9)が、NH(C1−4ヒドロキシアルキル)であるか、または−O−R12が、−O(C1−3アルキル)であるとき、前記NH(C1−3アルキル)、NH(C1−4ヒドロキシアルキル)または−O(C1−3アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R3が、−O(C4アルキル)または−N(H)(C4アルキル)から選択され;前記−O(C4アルキル)は、必要に応じてZ1aで置換され;前記−N(H)(C4アルキル)は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R3が、必要に応じてZ1で置換されるC1−9アルキルである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、必要に応じてFで置換されるC1−2アルキルであって、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−N3、−CN、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換されるC1−2アルキルであり;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R3が、1つまたはそれを超えるZ1で置換されたC3アルキルである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、必要に応じてZ1で置換されるC4−9アルキルである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルキニルである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルケニルである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリールである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリールであり;
前記5〜10員のヘテロアリールが、ピリジニルである場合、前記ピリジニルは、1つまたはそれを超えるZ1でさらに置換される、
請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R3が、必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリールである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリールであり;
前記C6−10アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R3が、必要に応じてZ1で置換される4〜12員のヘテロシクリルである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、必要に応じてZ1で置換される4〜12員のヘテロシクリルであり;
前記4〜12員のヘテロシクリルが、ヒドロキシピロリジニルであるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−CN、−NO2、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜66に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R3が、必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキルである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、1つまたはそれを超えるZ1で置換されるC3−6シクロアルキルである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、必要に応じてZ1で置換されるC7−10シクロアルキルである、請求項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)C(O)−N(R12)(R12)、−S(O)2R12)、−SR12または−S(O)2N(R12)(R12)である、請求項1〜84に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R9)(R9)、−NH(R9)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)C(O)−N(R12)(R12)、−S(O)2(R12)、−S−R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
前記−N(H)(R9)が、NH(C1−3アルキル)であるか、−N(H)(R9)が、NH(C1−4ヒドロキシアルキル)であるか、または−O−R12が、−O(C1−3アルキル)であるとき、前記NH(C1−3アルキル)、NH(C1−4ヒドロキシアルキル)または−O(C1−3アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R4が、−O(C4アルキル)または−N(H)(C4アルキル)から選択され;前記−O(C4アルキル)は、必要に応じてZ1aで置換され;
前記−N(H)(C4アルキル)は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(V)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R4が、必要に応じてZ1で置換されるC1−9アルキルである、請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、必要に応じてFで置換されるC1−2アルキルであって、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−N3、−CN、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換されるC1−2アルキルであり;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R4が、1つまたはそれを超えるZ1で置換されたC3アルキルである、請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、必要に応じてZ1で置換されるC4−9アルキルである、請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルキニルである、請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルケニルである、請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリールである、請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリールであり;
前記5〜10員のヘテロアリールが、ピリジニルであるとき、前記ピリジニルは、1つまたはそれを超えるZ1でさらに置換される、
請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R4が、必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリールである、請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリールであり;
前記C6−10アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R4が、必要に応じてZ1で置換される4〜12員のヘテロシクリルである、請求項1〜84に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、必要に応じてZ1で置換される4〜12員のヘテロシクリルであり;前記4〜12員のヘテロシクリルが、ヒドロキシピロリジニルであるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−CN、−NO2、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜84に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R4が、必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキルである、請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、1つまたはそれを超えるZ1で置換されたC3−6シクロアルキルである、請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、必要に応じてZ1で置換されるC7−10シクロアルキルである、請求項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R5、R6またはR7のうちの少なくとも1つが、独立して、H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R9)(R9)、NH(R9)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12または−N(R12)S(O)2(R12)から選択される、請求項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R5、R6またはR7のうちの少なくとも1つが、独立して、−NO2、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R9)(R9)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12または−N(R12)S(O)2(R12)から選択される、請求項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R5、R6またはR7のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてZ1で置換されるC1−5アルキルである、請求項1〜102に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R5、R6またはR7のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてFで置換されるC1−2アルキルであって、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−N3、−CN、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換されたC1−2アルキルであり;ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換される、請求項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R5、R6またはR7のうちの少なくとも1つが、独立して、1つまたはそれを超えるZ1で置換されたC3アルキルである、請求項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R5、R6またはR7のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてZ1で置換されるC4−5アルキルである、請求項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R5、R6またはR7のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてZ1で置換される、シクロプロピル、オキセタニルまたはアゼチジニルである、請求項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R5、R6またはR7のうちの少なくとも1つが、独立して、シクロプロピル、オキセタニルまたはアゼチジニルであり;前記シクロプロピルは、1つまたはそれを超えるZ1で置換され;前記オキセタニルまたはアゼチジニルは、必要に応じてZ1で置換される、請求項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3、R4、R5、R6またはR7のうちの2つ以下が、Hである、請求項1〜110に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R3が、HまたはFである、請求項1〜111のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R4が、H、F、−CNまたはClである、請求項1〜112のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R5が、HまたはFである、請求項1〜113のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R6が、HまたはFである、請求項1〜114のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R7が、HまたはFである、請求項1〜115のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- Z1が、選択されたH、ハロ、−CN、C1−9アルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)S(O)2(R12)、−OC(O)−N(R12)(R12)、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換される、
請求項1〜116に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - 請求項1〜117のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容され得るキャリアおよび必要に応じて希釈剤とともに含む、薬学的組成物。
- 炎症関連疾患または炎症関連障害の処置を必要とする患者において炎症関連疾患または炎症関連障害を処置する方法であって、請求項1〜117のいずれかに記載の化合物または請求項118に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
- 請求項1〜117に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリールであり、前記5〜10員のヘテロアリールが、フラニル、ピラニル、ピラオリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾイル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアフェニル、オキサゾイル、チアゾイルであるとき、前記5〜10員のヘテロアリールは、必要に応じて5〜12員の二環式環または5〜12員のヘテロ二環式環で置換され、該二環式環および該ヘテロ二環式環は、縮合環、スピロ環または架橋環であり得る、請求項1〜117に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてZ1で置換される5〜12員の二環式である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリールで置換される5〜12員の二環式であり、該C1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリール基は、1つまたはそれを超えるZ1a基でさらに置換され得る、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてZ1で置換される5〜12員の二環式ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリールで置換される5〜12員の二環式ヘテロシクリルであり、該C1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリール基は、1つまたはそれを超えるZ1a基でさらに置換され得る、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
- 式(I)の化合物
R1およびR2は、各々独立して、
h)必要に応じてZ1で置換されるC1−10アルキル;
i)必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキル;
j)必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリール;
k)必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリール;
l)必要に応じてZ1で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリル;
m)必要に応じてZ1で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリル;または
n)−N(R12)(R12)、−S(O)2R12、−S(O)2N(R12)(R12)もしくは−H
から選択され;
R1またはR2が、C1−10アルキル、C3−10シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C6−10アリール、4〜7員の単環式ヘテロシクリル、6〜12員の二環式ヘテロシクリルであるとき、R1もしくはR2上の同じ原子に結合した2つのZ1基またはR1もしくはR2上の隣接する原子に結合した2つのZ1基は、共に付加して、3〜6員のシクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R3およびR4は、各々独立して、
i)H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)C(O)−N(R12)(R12)、−S(O)2R12もしくは−S(O)2N(R12)(R12);
j)必要に応じてZ1で置換されるC1−9アルキル;
k)必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルキニル;
l)必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルケニル;
m)必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリール;
n)必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリール;
o)必要に応じてZ1で置換される4〜12員のヘテロシクリル;または
p)必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキル
から選択され;
R5、R6およびR7は、各々独立して、
d)H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12もしくは−N(R12)S(O)2(R12;
e)必要に応じてZ1で置換されるC1−5アルキル;または
f)必要に応じてZ1で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され;
Z1は、独立して、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、−CN、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換され;
各R12は、独立して、H、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じて1つまたはそれを超えるZ1a基でさらに置換され得;
各Z1bは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、−CN、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、または−O(C1−9アルキル)で置換されるが;
ただし、R1が、C3アルキルであり、R2が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC5アルキルであり、R3、R5、R6、R7が、Hであり、R4が、CNであるとき、R1は、Z1で置換される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
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