RS65397B1 - Derivati pirolo [1,2-b] piridazina - Google Patents

Derivati pirolo [1,2-b] piridazina

Info

Publication number
RS65397B1
RS65397B1 RS20240424A RSP20240424A RS65397B1 RS 65397 B1 RS65397 B1 RS 65397B1 RS 20240424 A RS20240424 A RS 20240424A RS P20240424 A RSP20240424 A RS P20240424A RS 65397 B1 RS65397 B1 RS 65397B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
9alkyl
heterocyclyl
heteroaryl
aryl
optionally substituted
Prior art date
Application number
RS20240424A
Other languages
English (en)
Inventor
Elizabeth M Bacon
Gediminas Brizgys
Elbert Chin
Chienhung Chou
Jeromy J Cottell
John O Link
James G Taylor
Winston C Tse
Nathan E Wright
Zheng-Yu Yang
Jennifer R Zhang
Sheila M Zipfel
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of RS65397B1 publication Critical patent/RS65397B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
UNAKRSNA REFERENCA NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ova prijava ima prioritet U.S. privremene prijave serijski br.62/460,013, koja je podneta 16.2.2017.
OBLAST
[0002] Ovo otkriće se odnosi na nova jedinjenja koja su inhibitori kinaze IRAK4. Otkriće se takođe odnosi na postupke za pripremu jedinjenja i na farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja.
STANJE TEHNIKE
[0003] Kinaza-4 povezana sa receptorom interleukina-1 (IRAK4) je serin-treonin kinaza koja deluje kao posrednik u signalnim kaskadama interleukina-1/Toll-sličnog receptora (IL-1/TLR). Tačnije, IRAK4 je uključen u aktivaciju signalnih kaskada gena primarnog odgovora gena 88 (MyD88) mijeloidne diferencijacije adapterskog proteina i pretpostavlja se da igra ulogu u poremećajima povezanim sa inflamacijom, kao i u onkologiji i nealkoholnom steatohepatitisu (NASH). Signalizacija preko IL-1R/TLR rezultira aktivacijom MyD88 koji regrutuje IRAK4 i IRAK1 da formira signalni kompleks. Ovaj kompleks zatim stupa u interakciju sa nizom kinaza, adapterskih proteina i ligaza, što na kraju dovodi do aktivacije nuklearnog faktora kapapojačivača lakog lanca aktiviranih B ćelija (NF-κB) i proteina aktivatora-1, izazivajući stvaranje inflamatornih citokina.
[0004] Stoga, inhibitori IRAK4 mogu biti korisni u lečenju inflamatornih poremećaja, uključujući autoimune poremećaje, kao što su reumatoidni artritis (RA), inflamatorna bolest creva (IBD), giht, lajmski artritis, sistemski eritematozni lupus (SLE), Sjogrenov sindrom i virusni miokarditis. (Joosten, L.A.B et al., TOLL-LIKE RECEPTORS AND CHRONIC INFLAMMATION IN RHEUMATIC DISEASES: NEW DEVELOPMENTS, Nat. Rev. Rheumatol., 346 1 JUNE 2016 12; 344-357 Published online 12 May 2016) (Valaperti, A. et al., INNATE IMMUNE INTERLEUKIN-1RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 EXACERBATES VIRAL MYOCARDITIS BY REDUCING CCR5+CD11b+ MONOCYTE MIGRATION AND IMPAIRING INTERFERON PRODUCTION, Circulation, 128 1 SEPTEMBER 201314; 1542-1554), kao i interferonopatije tipa I, kao što su Aicardi-Goutières sindrom, porodični chilblain lupus i retinalna vaskulopatija sa cerebralnom leukodistrofijom, (Lee-Kirsch et al., TYPE I INTERFERONOPATHIES-AN EXPANDING DISEASE SPECTRUM OF IMMUNODYSREGULATION, Semin. Immunopathol. (2015) 37:349-357).
[0005] Pored toga, određeni kanceri, uključujući limfome, mogu sadržati jednu ili više mutacija u MYD88 adapterskom proteinu, što dovodi do konstitutivno aktivne signalne kaskade koja može stimulisati preživljavanje tumorskih ćelija. (Kelly et al., IRAK4 inhibitors for autoimmunity and lymphoma, J. Exp. Med.2015 Vol.212 No.13 2189-2201)
[0006] Prema tome, inhibitor IRAK4 može biti koristan u lečenju kancera, uključujući limfome.
[0007] Trenutno ne postoje odobreni lekovi koji inhibiraju IRAK4. Zbog toga bi bilo korisno obezbediti jedinjenje koje inhibira IRAK4 sa svojstvima pogodnim za primenu kao farmaceutskog sredstva na sisare, posebno ljude.
[0008] WO2016210034, WO2016210036, WO2015150995, WO2016127024 i WO2016210037 navode jedinjenja za koja je navedeno da su korisna kao inhibitori IRAK4.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0009] Ovde su data jedinjenja i farmaceutske kompozicije korisni kao inhibitori IRAK4. Neka jedinjenja prema pronalasku mogu naći upotrebu u farmaceutskim kompozicijama, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom, za lečenje subjekta kome je to potrebno. Takođe je pronađeno da jedinjenja prema ovom pronalasku inhibiraju proizvodnju TNFα, IL-6, IL-1β i IL-23, od kojih su svi medijatori inflamacije. Otkriće takođe daje kompozicije, uključujući farmaceutske kompozicije, komplete koji uključuju jedinjenja i postupke upotrebe i pripreme jedinjenja.
[0010] U jednom aspektu otkrića, dato je jedinjenje formule (I)
u kome:
R<1>je C1-10alkil supstituisan sa Z<1>;
R<2>je izabran od sledećeg:
C1-10alkil izborno supstituisan sa Z<1>;
C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>;
5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>;
C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>;
4-7 -člani monocikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>;
6-12 -člani bicikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; ili
-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>, -S(O)2N(R<12>)(R<12>), ili -H;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od sledećeg:
H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
C1-9alkil izborno supstituisan sa Z<1>;
C2-9alkinil izborno supstituisan sa Z<1>;
C2-9alkenil izborno supstituisan sa Z<1>;
5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>;
C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>;
4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; ili
C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>;
R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od sledećeg:
H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, ili -N(R<12>)S(O)2(R<12>);
C1-5alkil izborno supstituisan sa Z<1>; ili
Ciklopropil, oksetanil ili azetidinil izborno supstituisan sa Z<1>;
Z<1>je nezavisno okso, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>;
svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>;
svaki R<12>je nezavisno H, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil;
pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>;
svaki Z<1b>je nezavisno okso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil), -C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril), -C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil), -C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2, -C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-
8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2-6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril), -NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2-
6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril), -S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)(S(O)(C1-9alkil), -S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-
8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2;
pri čemu bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa jednim ili više halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), - S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil); i uz uslov da kada je R<1>jednako C3alkil, R<2>je C5alkil supstituisan sa F i hidroksil, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>su H, i R<4>je CN, tada R<1>je supstituisan sa Z<1>;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog.
[0011] U sledećem primeru izvođenja, kada je R<1>jednako C1-10alkil ili R<2>je C1-10alkil, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, C6-10aril, 4-7 -člani monocikličan heterociklil, ili 6-12 -člani bicikličan heterociklil, dve Z<1>grupe svaka vezana za isti atom na R<1>ili R<2>grupi, ili dve Z<1>grupe vezane za susedne atome na R<1>ili R<2>grupi, vezane zajedno tako da formiraju 3-6 -člani cikloalkil ili 3-6 -člani heterociklil.
[0012] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<1>je
[0013] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<1>je C6-10alkil supstituisan sa Z<1>.
[0014] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<1>je C1-5alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od -Cl, okso, -CN, C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, naftil, heteroaril, azot ili sumpor koji sadrži monocikličan heterociklil, bicikličan heterociklil, C7-15cikloalkil, -O-R<9>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>),
- N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -
N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>,
- OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili
- S(O)2N(R<12>)(R<12>);
R<9>u svakom slučaju je nezavisno C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-
15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril;
pri čemu svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril je izborno supstituisan sa Z<1a>;
pri čemu navedeni C1-5alkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>; i
pri čemu svaki navedeni C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, naftil, heteroaril, azot ili sumpor koji sadrži monocikličan heterociklil, bicikličan heterociklil, ili C7-15cikloalkil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0015] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<1>je
[0016] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<1>je C1-5alkil supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni C1-5alkil je supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: C4-6cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili fenil;
pri čemu navedeni C4-6cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili fenil je izborno supstituisan sa Z<1a>;
pri čemu navedeni C4-6cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili fenil je supstituisan sa jednim ili više sledećeg: halo, okso, -CN, C2-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-
7cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu svaki navedeni C2-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>.
[0017] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<1>je C1-5alkil izborno supstituisan sa F ili -OH i supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od C4-6cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili fenil; pri čemu navedeni C4-6cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili fenil je supstituisan sa dva ili više supstituenata izabranih od -OH i -CH3i izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0018] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C1-10alkil izborno supstituisan sa Z1.
[0019] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C1-10alkil.
[0020] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je metil.
[0021] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C7-10alkil, izborno supstituisan sa Z1.
[0022] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C1-6alkil supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: -O(C1-2alkil), -NHC(O)(C1-3alkil), ili -S(O)2(C1-3alkil); pri čemu navedeni -O(C1-2alkil) je supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, -Cl, -NO2, -CN, -N3, C2-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C2-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i navedeni -O(C1-2alkil) je izborno supstituisan sa -F; pri čemu navedeni -NHC(O)(C1-3alkil), ili -S(O)2(C1-3alkil) je supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
pri čemu navedeni C1-6alkil je izborno supstituisan sa Z<1a>; i pri čemu svaki navedeni C2-9alkil, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, C2-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>.
[0023] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je,
[0024] U sledećem primeru izvođenja, njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog, R<2>je C4-6alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -Cl, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril, monocikličan heterociklil, bicikličan heterociklil, -O(C3-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, - S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2(heteroaril), ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C4-6alkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>; i pri čemu navedeni C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril, monocikličan heterociklil, bicikličan heterociklil, -O(C3-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -N(R<12>)C(O)(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2(heteroaril), -NHC(O)(C1-3alkil), ili -S(O)2(C1-3alkil) je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0025] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C4-6alkil supstituisan sa jednim ili više -O(CH2)2R<17>ili -O(CH2)R<17>; R<17>u svakom slučaju je nezavisno C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, and heteroaril izborno je supstituisan sa Z<1b>; i pri čemu navedeni C4-6alkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>.
[0026] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C4-6alkil supstituisan sa pet ili više supstituenata izabranih od F, hidroksil, -CN, -OCH3, -OCD3, -NHC(O)(C1-3alkil), -S(O)2(C1-3alkil), ili C1-2fluoroalkoksi; i pri čemu navedeni C4-6alkil je izborno supstituisan sa Z<1>.
[0027] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C1-3alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -Cl, C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, naftil, bicikličan heterociklil, C7-15cikloalkil, -O(CH2)2R<17>, -O(CH2)R<17>, -O(C3-9alkil), -O(C3-
10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(ciklopropil), -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2(heteroaril), ili -S(O)2N(R<9>)(R<12>);
pri čemu navedeni C1-3alkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>; i
pri čemu navedeni C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, naftil, bicikličan heterociklil, C7-15cikloalkil, -O(C3-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -N(R<12>)C(O)(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), ili -S(O)2(heteroaril) je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0028] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0029] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C1-3alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: azetidinil, tetrahidrofuranil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazol, oksadiazol, pirimidinil, piridizinil, pirazinil, izotiazolil, tetrazolil, furanil, tiomorfolinil, 4-7 -člani sultam, 4-7 -člani cikličan karbamat, 4-7 -člani cikličan karbonat, 4-7 -člani cikličan sulfid, ili 8-10 -člani heteroaril; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1a>; i pri čemu navedeni C1-3alkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>.
[0030] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0031] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C1-3alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od sledećeg: fenil, oksetanil, tetrahidropiranil, morfolinil, piperidinil, imidazolil, piridinil, tiofenil, ili C4-6cikloalkil;
pri čemu navedeni fenil, oksetanil, tetrahidropiranil, morfolinil, piperidinil, imidazolil, piridinil, tiofenil, ili C4-6cikloalkil je supstituisan sa jednim ili više sledećeg: okso, -NO2, -N3, -CN, C4-
9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C3-6alkil), -O(C3-6cikloalkil), -O(heterociklil), -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<9>)(R<12>); i pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0032] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C1-3alkil izborno supstituisan sa Z<1>i supstituisan je sa jednim supstituentom izabranim od sledećeg: fenil, oksetanil, tetrahidropiranil, morfolinil, piperidinil, imidazolil, piridinil, tiofenil, ili C4-6cikloalkil;
pri čemu navedeni fenil, oksetanil, tetrahidropiranil, morfolinil, piperidinil, imidazolil, piridinil, tiofenil, ili C4-6cikloalkil je supstituisan sa četiri ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -F, -Cl, -OH, C1-3alkil, -O(C1-2alkil) ili -S(O)2NH2.
[0033] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C1-3alkil supstituisan sa okso i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: halo, azetidinil, pirolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, C7-15cikloalkil, C1-8haloalkil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<9>)(R<12>); i pri čemu navedeni C1-3alkil je izborno supstituisan sa Z<1>;
pri čemu navedeni, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, C7-15cikloalkil, C1-8haloalkil, azetidinil, pirolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, ili tiomorfolinil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0034] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C3alkil supstituisan sa pet ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -F, -OH, -OCH3, -CN, -NHC(O)(C1-3alkil), C1-2fluoroalkoksi, ili -S(O)2(C1-3alkil).
[0035] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0036] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0037] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0038] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je ciklopropil izborno supstituisan sa Z1.
[0039] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C7-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0040] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0041] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C4-6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -halo, okso, -CN, C1-4alkil, C5-9alkil, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C4-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -N(R<12>)C(O)(C5-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -NH(R<12>), -N(R<12>)(C4-9alkil), -N(R<12>)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)(heterociklil), -N(R<12>)(aril), -N(R<12>)(heteroaril), -N(R<12>)C(O)O(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)O(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)O(heterociklil), -N(R<12>)C(O)O(aril), -N(R<12>)C(O)O(heteroaril), -C(O)N(R<12>)(C5-9alkil), -C(O)N(R<12>)(C7-10cikloalkil), -C(O)N(R<12>)(heterociklil), -C(O)N(R<12>)(aril), -C(O)N(R<12>)(heteroaril), -C(O)N(R<9>)(R<9>), -C(O)O-R<12>, -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -SR<12>, -S(O)R<12>, -S(O)2R<12>, -S(O)(NH)R<12>, ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C4-6cikloalkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni C1-4alkil je izborno supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<16>, -O(C4-9alkil), -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu svaki navedeni C5-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, -O(C4-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -N(R<12>)C(O)(C5-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -N(R<12>)(C4-9alkil), -N(R<12>)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)(heterociklil), -N(R<12>)(aril), -N(R<12>)(heteroaril), -N(R<12>)C(O)O(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)O(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)O(heterociklil), -N(R<12>)C(O)O(aril), -N(R<12>)C(O)O(heteroaril), -C(O)N(R<12>)(C5-9alkil), -C(O)N(R<12>)(C7-10cikloalkil), -C(O)N(R<12>)(heterociklil), -C(O)N(R<12>)(aril), -C(O)N(R<12>)(heteroaril), aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0042] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0043] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C4-6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: C1-4hidroksialkil, C1-3alkoksi, -(CH2)1-3O(C1-3alkil), -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)NH(C3-6cikloalkil), -N(C1-3alkil)2, -NHC(O)O(C1-3alkil), -NHC(O)(C1-4hidroksialkil); pri čemu navedeni C4-6cikloalkil je izborno supstituisan sa z1;
pri čemu navedeni -C(O)NH(C3-6cikloalkil) je supstituisan sa Z<1a>; pri čemu navedeni C1-4hidroksialkil ili -NHC(O)(C1-4hidroksialkil) je supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
pri čemu navedeni C1-3alkoksi, -(CH2)1-3O(C1-3alkil), -N(C1-3alkil)2, -NHC(O)O(C1-3alkil) je supstituisan sa okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni
-C(O)NH(C1-4alkil) je supstituisan sa okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu svaki navedeni C3-9alkil, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-
6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>.
[0044] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0045] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C4-6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više -NHC(O)(C1-3alkil); pri čemu najmanje jedan -NHC(O)(C1-3alkil) je supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C4-6cikloalkil je izborno supstituisan sa Z<1>; i
pri čemu navedeni C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0046] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0047] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C4-6cikloalkil supstituisan sa tri ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -OH, C1-4hidroksialkil, C1-3alkoksi, -(CH2)1-
3O(C1-3alkil), -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)NH(C3-6cikloalkil), -N(C1-3alkil)2, -NHC(O)(C1-3alkil), -NHC(O)O(C1-3alkil), ili -NHC(O)(C1-4hidroksialkil); and pri čemu navedeni C4-6cikloalkil je izborno supstituisan sa Z<1>.
[0048] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>.
[0049] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je oksazolil, izoksazolil, tiadiazol, tiazole, oksadiazol, izotiazolil, tetrazolil, tiofenil, furanil, ili 6-10 -člani heteroaril; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1>.
[0050] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je 4-7 -člani monocikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0051] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0052] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je azetidinil, oksetanil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 4-7 -člani sultam, 4-7 -člani cikličan karbamat, 4-7 -člani cikličan karbonat, ili 4-7 -člani cikličan sulfid; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1>.
[0053] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0054] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil;
pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: okso, halo, -CN, C2-4alkil, C5-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)(NH)R<12>, ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je izborno supstituisan sa Z<1a>;
pri čemu navedeni C2-4alkil je izborno supstituisan sa sledećim: halo, -NO2, -CN, -N3, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i
pri čemu svaki navedeni C3-9alkil, C5-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2(aril), ili -S(O)2(heteroaril) je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0055] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0056] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil;
pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više C1alkil;
pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je izborno supstituisan sa Z<1>;
pri čemu navedeni C1alkil je izborno supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C2-
6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<9>)(R<9>), -C(O)N(R<12>)(C4-9alkil), -C(O)N(R<12>)(C3-10cikloalkil), -C(O)N(R<12>)(heterociklil), -C(O)N(R<12>)(aril), -C(O)N(R<12>)(heteroaril), -N(R<12>)(R<12>), N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -C(O)N(R<12>)(C3-10cikloalkil), -C(O)N(R<12>)(heterociklil), -C(O)N(R<12>)(aril), -C(O)N(R<12>)(heteroaril) je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0057] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više S(O)2(C1-3alkil); pri čemu navedeni S(O)2(C1-3alkil) je supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>.
[0058] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više C1-4hidroksialkil; pri čemu navedeni C1-4hidroksialkil je supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>.
[0059] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više -CH2C(O)NH(C1-6alkil); pri čemu navedeni -CH2C(O)NH(C1-6alkil) je supstituisan sa okso, -Cl, -NO2, -CN, -N3, C6-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni -CH2C(O)NH(C1-6alkil) je izborno supstituisan sa Z<1a>; and pri čemu navedeni C6-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>.
[0060] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil;
pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više -CH2C(O)NH(C4-6alkil); i pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je izborno supstituisan sa Z<1>.
[0061] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je C6-10aril izborno supstituisan sa Z1.
[0062] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je 6-12 -člani bicikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu kada je navedeni 6-12 -člani bicikličan heterociklil jednak 1-oksa-7-azaspiro[3.5]nonanil, tada je navedeni 1-oksa-7-azaspiro[3.5]nonanil supstituisan sa jednim ili više Z<1>.
[0063] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
[0064] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je -N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>, -S(O)2N(R<12>)(R<12>); ili -H.
[0065] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<2>je
ili -H.
[0066] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je izabran od sledećeg: H, halo, -NO2, -CN, -OR<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>), -SR<12>i -S(O)2N(R<12>)(R<12>).
[0067] U sledećem primeru izvođenja, njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanog analogu, R<3>je izabran od sledećeg: -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<9>)(R<9>), -NH(R<9>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2(R<12>), -S-R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu kada je navedeni -N(H)(R<9>) je NH(C1-3alkil), -N(H)(R<9>) je NH(C1-4hidroksialkil), ili -O-R<12>je -O(C1-3alkil), tada je navedeni NH(C1-3alkil), NH(C1-4hidroksialkil), ili -O(C1-3alkil) dalje supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0068] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je
[0069] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je izabran od -O(C4alkil) ili -N(H)(C4alkil); pri čemu navedeni -O(C4alkil) je izborno supstituisan sa Z<1a>; pri čemu navedeni -N(H)(C4alkil) je izborno supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0070] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C1-9alkil izborno supstituisan sa Z1.
[0071] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C1-2alkil izborno supstituisan sa F i dalje supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, -Cl, -NO2, -N3, -CN, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<1>2)(R<1>2), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i
pri čemu navedeni C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0072] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je
[0073] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C3alkil supstituisan sa jednim ili više Z1.
[0074] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C4-9alkil izborno supstituisan sa Z1.
[0075] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C2-9alkinil izborno supstituisan sa Z1.
[0076] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je
[0077] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C2-9alkenil izborno supstituisan sa Z1.
[0078] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>.
[0079] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu ako je navedeni 5-10 -člani heteroaril jednak piridinil, tada je navedeni piridinil dalje supstituisan sa jednim ili više Z<1>.
[0080] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C6-10aril izborno supstituisan sa Z1.
[0081] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>;
pri čemu kada je navedeni C6-10aril jednak cijanofenil tada je navedeni cijanofenil dalje supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -NO2, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0082] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0083] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu kada je navedeni 4-12 -člani heterociklil je hidroksipirolidinil tada je navedeni hidroksipirolidinil dalje supstituisan sa jednim ili više okso, halo, -CN, -NO2, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0084] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0085] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više Z<1>.
[0086] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je C7-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0087] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>), -SR<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>).
[0088] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je
[0089] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<9>)(R<9>), -NH(R<9>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2(R<12>), -S-R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu kada je navedeni -N(H)(R<9>) je NH(C1-3alkil), -N(H)(R<9>) je NH(C1-4hidroksialkil), ili -O-R<12>je -O(C1-3alkil), tada je navedeni NH(C1-3alkil), NH(C1-4hidroksialkil), ili -O(C1-3alkil) dalje supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-
15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0090] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je izabran od -O(C4alkil) ili -N(H)(C4alkil); pri čemu navedeni -O(C4alkil) je izborno supstituisan sa Z<1a>;
pri čemu navedeni -N(H)(C4alkil) je izborno supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0091] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C1-9alkil izborno supstituisan sa Z1.
[0092] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C1-2alkil izborno supstituisan sa F i dalje supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, -Cl, -NO2, -N3, -CN, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<1>2)(R<1>2), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0093] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C3alkil supstituisan sa jednim ili više Z1.
[0094] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C4-9alkil izborno supstituisan sa Z1.
[0095] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C2-9alkinil izborno supstituisan sa Z1.
[0096] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C2-9alkenil izborno supstituisan sa Z1.
[0097] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>.
[0098] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je
[0099] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu kada je navedeni 5-10 -člani heteroaril jednak piridinil tada je navedeni piridinil dalje supstituisan sa jednim ili više Z<1>.
[0100] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C6-10aril izborno supstituisan sa Z1.
[0101] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>;
pri čemu kada je navedeni C6-10aril cijanofenil tada je navedeni cijanofenil dalje supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -NO2, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0102] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0103] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu kada je navedeni 4-12 -člani heterociklil jednak hidroksipirolidinil tada je navedeni hidroksipirolidinil dalje supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -CN, -NO2, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0104] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0105] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više Z<1>.
[0106] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je C7-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0107] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno izabran od H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<9>)(R<9>), NH(R<9>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, ili -N(R<12>)S(O)2(R<12>).
[0108] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno izabran od -NO2, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<9>)(R<9>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, ili -N(R<12>)S(O)2(R<12>).
[0109] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno C1-5alkil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0110] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno C1-2alkil izborno supstituisan sa F i supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, -Cl, -NO2, - N3, -CN, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0111] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno C3alkil supstituisan sa jednim ili više Z<1>.
[0112] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno C4-5alkil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0113] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno ciklopropil, oksetanil, ili azetidinil izborno supstituisan sa Z<1>.
[0114] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno ciklopropil, oksetanil, ili azetidinil; pri čemu navedeni ciklopropil je supstituisan sa jednim ili više Z<1>; pri čemu navedeni oksetanil ili azetidinil je izborno supstituisan sa Z<1>.
[0115] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, ne više od dva od R<3>, R<4>, R<5>, R<6>ili R<7>su H.
[0116] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<3>je H ili F.
[0117] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<4>je H, F, -CN ili Cl.
[0118] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<5>je H ili F.
[0119] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<6>je H ili F.
[0120] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, R<7>je H ili F.
[0121] U sledećem primeru izvođenja, ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli, stereoizomeru, smeši stereoizomera ili deuterisanom analogu, Z<1>je izabran od sledećeg: H, halo, -CN, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i
pri čemu bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
[0122] Sledeći aspekt predmetnog otkrića daje jedinjenje formule (I)
u kome:
R<1>je C1-10alkil supstituisan sa Z<1>;
R<2>je izabran od sledećeg:
a) C1-10alkil izborno supstituisan sa Z<1>;
b) C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>;
c) 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>;
d) C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>;
e) 4-7 -člani monocikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>;
f) 6-12 -člani bicikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; ili
g) -N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>, -S(O)2N(R<12>)(R<12>), ili -H;
pri čemu kada je R<2>jednako C1-10alkil, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, C6-10aril, 4-7 -člani monocikličan heterociklil, 6-12 -člani bicikličan heterociklil, dve Z<1>grupe svaka vezana za isti atom na R<1>ili R<2>, ili dve Z<1>grupe vezane za susedne atome na R<1>ili R<2>, vezane su zajedno tako da formiraju 3-6 -člani cikloalkil ili 3-6 -člani heterociklil;
R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od sledećeg:
a) H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
b) C1-9alkil izborno supstituisan sa Z<1>;
c) C2-9alkinil izborno supstituisan sa Z<1>;
d) C2-9alkenil izborno supstituisan sa Z<1>;
e) 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>;
f) C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>;
g) 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; ili
h) C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>;
R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od sledećeg:
a) H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, ili -N(R<12>)S(O)2(R<12>);
b) C1-5alkil izborno supstituisan sa Z<1>; ili
c) ciklopropil, oksetanil ili azetidinil izborno supstituisan sa Z<1>;
Z<1>je nezavisno okso, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)OR<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>;
svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>);
pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>;
svaki R<12>je nezavisno H, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil, pri čemu C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno be supstituisan sa jednom ili više Z<1a>grupa;
svaki Z<1b>je nezavisno okso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil), -C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril), -C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil), -C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2, -C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2-
6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril), -NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2-
6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril), -S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)(S(O)(C1-9alkil), -S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1-
8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2;
pri čemu bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa jednim ili više halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil); i uz uslov da kada je R<1>jednako C3alkil, R<2>je C5alkil supstituisan sa F i hidroksil, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>su H, i R<4>je CN, tada je R<1>supstituisan sa Z<1>;
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog.
[0123] Sledeći aspekt predmetnog otkrića obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje prema pronalasku, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i izborno razblaživač.
[0124] Sledeći aspekt predmetnog otkrića obezbeđuje jedinjenje iz ovog otkrića, ili njegovu farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja povezanih sa inflamacijom kod pacijenta kome je to potrebno.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0125] Sledeći opis postavlja primere postupaka, parametara i slično. Međutim, treba priznati da takav opis nije zamišljen kao ograničenje obima ovog otkrića, već je umesto toga dat kao opis ilustrativnih primera izvođenja.
[0126] Crtica ("-") koja nije između dva slova ili simbola se koristi da označi tačku vezivanja za supstituent. Na primer, -C(O)NH2je vezan preko atoma ugljenika. Crtica na prednjoj strani ili na kraju hemijske grupe je stvar pogodnosti; hemijske grupe mogu biti prikazane sa ili bez jedne ili više crtica bez gubljenja svog uobičajenog značenja. Talasasta linija povučena kroz liniju u strukturi označava tačku vezivanja grupe. Osim ako to nije hemijski ili strukturno potrebno, nikakva usmerenost nije naznačena niti implicirana redosledom kojim je hemijska grupa napisana ili imenovana.
[0127] Prefiks označava da sledeća grupa ima od u do v atoma ugljenika. Na primer, "C1-
6alkil" označava da alkil grupa ima od 1 do 6 atoma ugljenika.
[0128] Upućivanje na „oko“ vrednosti ili parametra ovde uključuje (i opisuje) primere izvođenja koji su usmereni na tu vrednost ili parametar per se. U određenim primerima izvođenja, termin "oko" uključuje naznačenu količinu ± 10%. U drugim primerima izvođenja, termin "oko" uključuje naznačenu količinu ± 5%. U nekim drugim primerima izvođenja, termin "oko" uključuje naznačenu količinu ± 1%. Takođe, termin "oko X" uključuje opis "X". Takođe, oblici jednine "a" i "the" uključuju reference u množini osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Tako, npr., pozivanje na "jedinjenje" uključuje mnoštvo takvih jedinjenja, a pozivanje na "test" uključuje upućivanje na jedan ili više testova i njihovih ekvivalenata poznatih stručnjacima.
[0129] "Alkil" se odnosi na nerazgranati ili razgranati zasićeni ugljovodonični lanac. Kako se ovde koristi, alkil ima 1 do 20 atoma ugljenika (tj., C1-20alkil), 1 do 8 atoma ugljenika (tj., C1-
8alkil), 1 do 6 atoma ugljenika (tj., C1-6alkil) ili 1 do 4 atoma ugljenika (tj., C1-4alkil). Primeri alkil grupa uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izo-butil, terc-butil, pentil, 2-pentil, izopentil, neopentil, heksil, 2-heksil, 3-heksil i 3-metilpentil. Kada se alkil ostatak koji ima specifičan broj ugljenika imenuje hemijskim imenom ili identifikuje molekulskom formulom, svi pozicioni izomeri koji imaju taj broj ugljenika mogu biti obuhvaćeni; tako, na primer, "butil" uključuje n-butil (tj. -(CH2)3CH3), sek-butil (tj. -CH(CH3)CH2CH3), izobutil (tj. -CH2CH(CH3)2) i terc-butil (tj. -C(CH3)3); i "propil" uključuje n-propil (tj. -(CH2)2CH3) i izopropil (tj. -CH(CH3)2).
[0130] "Alkenil" se odnosi na alkil grupu koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu ugljenikugljenik i koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C2-20alkenil), 2 do 8 atoma ugljenika (tj. C2-
8alkenil), 2 do 6 atoma ugljenika (tj. C2-6alkenil), ili 2 do 4 atoma ugljenika (tj. C2-4alkenil). Primeri alkenil grupa uključuju etenil, propenil, butadienil (uključujući 1,2-butadienil i 1,3-butadienil).
[0131] "Alkinil" se odnosi na alkil grupu koja sadrži najmanje jednu trostruku vezu ugljenikugljenik i koja ima od 2 do 20 atoma ugljenika (tj. C2-20alkinil), 2 do 8 atoma ugljenika (tj. C2-
8alkinil), 2 do 6 atoma ugljenika (tj. C2-6alkinil), ili 2 do 4 atoma ugljenika (tj. C2-4alkinil). Termin "alkinil" takođe uključuje one grupe koje imaju jednu trostruku vezu i jednu dvostruku vezu.
[0132] "Alkoksi" se odnosi na grupu "alkil-O-". Primeri alkoksi grupa uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, terc-butoksi, sek-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi i 1,2-dimetilbutoksi.
[0133] "Haloalkoksi" se odnosi na alkoksi grupu kako je gore definisana, gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom.
[0134] "Alkiltio" se odnosi na grupu "alkil-S-".
[0135] "Amino" se odnosi na grupu -NR<y>R<y>pri čemu svaki R<y>je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećeg: vodonik, alkil, alkenil, alkinil, aril, heterociklil, cikloalkil ili heteroaril, od kojih je svaki izborno supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0136] "Aril" se odnosi na aromatičnu karbocikličnu grupu koja ima jedan prsten (npr. monociklični) ili više prstenova (npr. biciklični ili triciklični) uključujući fuzionisane sisteme. Kako se ovde koristi, aril ima 6 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C6-20aril), 6 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C6-12aril), ili 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C6-10aril). Primeri aril grupa uključuju fenil, naftil, fluorenil i antril. Aril, međutim, ne obuhvata niti se na bilo koji način preklapa sa heteroarilom definisanim u nastavku. Ako su jedna ili više aril grupa fuzionisane sa heteroarilom, rezultujući sistem prstena je heteroaril. Ako su jedna ili više aril grupa fuzionisane sa heterociklilom, rezultujući sistem prstena je heterociklil.
[0137] "Cijano" se odnosi na grupu -CN.
[0138] "Keto" ili "okso" se odnosi na grupu =O.
[0139] "Karbamoil" se odnosi i na "O-karbamoil" grupu koja se odnosi na grupu - O-C(O)NR<y>R<z>i "N-karbamoil" grupu koja se odnosi na grupu -NR<y>C(O)OR<z>, pri čemu su R<y>i R<z>nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od sledećeg: vodonik, alkil, aril, haloalkil ili heteroaril; od kojih svaki može biti izborno zamenjen.
[0140] "Karboksil" se odnosi na -C(O)OH.
[0141] "Estar" se odnosi i na -OC(O)R i -C(O)OR, gde je R supstituent; od kojih svaki može biti izborno supstituisan, kao što je ovde definisano.
[0142] "Cikloalkil" se odnosi na zasićenu ili delimično nezasićenu cikličnu alkil grupu koja ima jedan prsten ili više prstenova uključujući fuzionisane, premošćene i spiro sisteme prstenova. Termin "cikloalkil" uključuje cikloalkenil grupe (tj. cikličku grupu koja ima najmanje jednu dvostruku vezu). Kako se ovde koristi, cikloalkil ima od 3 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-20cikloalkil), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-12cikloalkil), 3 do 10 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-10cikloalkil), 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-8cikloalkil), ili 3 do 6 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-6cikloalkil). Primeri cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0143] "Halogen" ili "halo" uključuje fluoro, hloro, bromo i jodo. "Haloalkil" se odnosi na nerazgranatu ili razgranatu alkil grupu kao što je gore definisana, pri čemu su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni halogenom. Na primer, gde je ostatak supstituisan sa više od jednog halogena, može se navesti korišćenjem prefiksa koji odgovara broju vezanih halogenih delova. Dihaloalkil i trihaloalkil se odnose na alkil supstituisan sa dve ("di") ili tri ("tri") halo grupe, koje mogu biti, ali nisu nužno, isti halogen. Primeri haloalkila uključuju difluorometil (-CHF2) i trifluorometil (-CF3).
[0144] "Heteroalkil" se odnosi na alkil grupu u kojoj su jedan ili više atoma ugljenika (i svi povezani atomi vodonika) svaki nezavisno zamenjeni istom ili različitom heteroatomskom grupom. Termin "heteroalkil" uključuje nerazgranati ili razgranati zasićeni lanac koji ima ugljenik i heteroatome. Na primer, 1, 2 ili 3 atoma ugljenika mogu biti nezavisno zamenjeni istom ili različitom heteroatomskom grupom. Heteroatomske grupe uključuju, ali nisu ograničene na, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, i slično, gde je R jednako H, alkil, aril, cikloalkil, heteroalkil, heteroaril ili heterociklil, od kojih svaki može biti opciono supstituisan. Primeri heteroalkil grupa uključuju - OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, i -CH2NRCH3, gde je R jednako vodonik, alkil, aril, arilalkil, heteroalkil ili heteroaril, od kojih svaki može biti izborno supstituisan. Kako se ovde koristi, heteroalkil uključuje 1 do 10 atoma ugljenika, 1 do 8 atoma ugljenika ili 1 do 4 atoma ugljenika; i 1 do 3 heteroatoma, 1 do 2 heteroatoma ili 1 heteroatom.
[0145] "Heteroaril" se odnosi na aromatičnu grupu koja ima jedan prsten, više prstenova ili više fuzionisanih prstenova, sa jednim ili više heteroatoma u prstenu koji su nezavisno izabrani od azota, kiseonika i sumpora. Kako se ovde koristi, heteroaril uključuje 1 do 20 atoma ugljenika u prstenu (tj. C1-20heteroaril), 3 do 12 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-12heteroaril), ili 3 do 8 atoma ugljenika u prstenu (tj. C3-8heteroaril); i 1 do 5 heteroatoma, 1 do 4 heteroatoma, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu, ili 1 heteroatom u prstenu nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora. Primeri heteroaril grupa uključuju pirimidinil, purinil, piridil, piridazinil, benzotiazolil i pirazolil. Primeri spojenih heteroaril prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, benzo[d]tiazolil, kinolinil, izohinolinil, benzo[b]tiofenil, indazolil, benzo[d]imidazolil, pirazolo[1,5-a]piridinil i imidazo[1,5-a]piridinil, gde heteroaril može biti vezan preko bilo kog prstena fuzionisanog sistema. Svaki aromatični prsten, koji ima jedan ili više fuzionisanih prstenova, koji sadrži najmanje jedan heteroatom, smatra se heteroarilom bez obzira na vezivanje za ostatak molekula (tj. preko bilo kog od fuzionisanih prstenova). Heteroaril ne obuhvata niti se preklapa sa arilom kao što je gore definisan.
[0146] "Heterociklil" se odnosi na zasićenu ili nezasićenu cikličnu alkil grupu, sa jednim ili više heteroatoma u prstenu, nezavisno izabranih od azota, kiseonika i sumpora. Termin "heterociklil" uključuje heterocikloalkenil grupe (tj. heterociklil grupu koja ima najmanje jednu dvostruku vezu), biciklične heterociklil grupe, premošćene heterociklil grupe, fuzionisane heterociklil grupe i spiro-heterociklil grupe. Heterociklil može biti jedan prsten ili više prstenova pri čemu višestruki prstenovi mogu biti fuzionisani, premošćeni ili spiro. Svaki nearomatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom se smatra heterociklilom, bez obzira na vezu (tj. može biti vezan preko atoma ugljenika ili heteroatoma). Dalje, termin heterociklil je namenjen da obuhvati bilo koji nearomatični prsten koji sadrži najmanje jedan heteroatom, koji prsten može biti fuzionisan sa aril ili heteroaril prstenom, bez obzira na vezu sa ostatkom molekula. Kako se ovde koristi, heterociklil ima 2 do 20 atoma u prstenu (tj.4-20 heterociklil), 2 do atoma u prstenu (tj.4-12 heterociklil), 4 do 10 atoma u prstenu (tj.4-10 heterociklil), 4 do 8 atoma u prstenu (tj.4-8 heterociklil) ili 4 do 6 atoma ugljenika u prstenu (tj.4-6 heterociklil); koji imaju 1 do 5 heteroatoma u prstenu, 1 do 4 heteroatoma u prstenu, 1 do 3 heteroatoma u prstenu, 1 do 2 heteroatoma u prstenu, ili 1 heteroatom u prstenu nezavisno izabran od azota, sumpora ili kiseonika. Heterociklil može da sadrži jednu ili više okso i/ili tiokso grupa. Primeri heterociklil grupa uključuju pirolidinil, piperidinil, piperazinil, oksetanil, dioksolanil, azetidinil, azetidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 4-7-člani sultam, 4-7-člani ciklični karbamat, 4-7-člani cikličan karbonat, 4-7 -člani cikličan sulfid i morfolinil. Kako se ovde koristi, termin "premošćeni heterociklil" se odnosi na četvoro- do desetočlani ciklični ostatak povezan na dva nesusedna atoma heterociklila sa jednim ili više (npr.1 ili 2) četvoro- do desetočlanih cikličnih ostataka koji imaju najmanje jedan heteroatom gde je svaki heteroatom nezavisno izabran od azota, kiseonika i sumpora. Kako se ovde koristi, premošćeni heterociklil uključuje biciklične i triciklične sisteme prstena. Takođe ovde korišćen termin "spiro-heterociklil" se odnosi na sistem prstenova u kojem tri- do desetočlani heterociklil ima jedan ili više dodatnih prstena, pri čemu jedan ili više dodatnih prstena su tri- do desetočlani cikloalkil ili tri- do desetočlani heterociklil, gde je jedan atom jednog ili više dodatnih prstena takođe atom tri- do desetočlanog heterociklila. Primeri spiro-heterociklil prstenova uključuju biciklične i triciklične sisteme prstenova, kao što su 2-oksa-7-azaspiro[3.5]nonanil, 2-oksa-6-azaspiro[3.4]oktanil i 6-oksa-1-azaspiro[3.3]heptanil. Primeri fuzionisanih-heterociklil prstenova uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolinil, 1-okso-1,2-dihidroizohinolinil, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinil, indolinil i izoindolinil, gde heterociklil može biti vezan preko bilo kog prstena fuzionisanog sistema. Kako se ovde koristi, biciklična heterociklil grupa je heterociklil grupa vezana na dve tačke za drugu cikličnu grupu, pri čemu druga ciklična grupa može sama biti heterociklična grupa, ili karbociklična grupa.
[0147] Kako se ovde koristi, termin "heterociklil koji sadrži azot ili sumpor" označava heterociklil ostatak koji sadrži najmanje jedan atom azota ili najmanje jedan atom sumpora, ili i atom azota i atom sumpora unutar strukture prstena. Treba razumeti da drugi heteroatomi, uključujući kiseonik, mogu biti prisutni pored azota, sumpora ili njihovih kombinacija. Primeri heterociklila koji sadrže azot ili sumpor uključuju morfolinil, tiomorfolinil, tiazolil, izotiazolil, oksazolidinon 1,2 ditiolil, piperidinil, piperazinil i slično.
[0148] "Hidroksi" ili "hidroksil" se odnosi na grupu -OH. "Hidroksialkil" se odnosi na nerazgranatu ili razgranatu alkil grupu kako je gore definisana, gde su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni hidroksilom.
[0149] "Nitro" se odnosi na grupu -NO2.
[0150] "Sulfonil" se odnosi na grupu -S(O)2R, gde je R supstituent, ili definisana grupa.
[0151] "Alkilsulfonil" se odnosi na grupu -S(O)2R, gde je R supstituent, ili definisana grupa.
[0152] "Alkilsulfinil" se odnosi na grupu -S(O)R, gde je R supstituent, ili definisana grupa.
[0153] "Tiocijanat" -SCN.
[0154] "Tiol" se odnosi na grupu -SR, gde je R supstituent, ili definisana grupa.
[0155] "Tiokso" ili "tion" se odnosi na grupu (=S) ili (S).
[0156] Mogu se koristiti određena uobičajena alternativna hemijska imena. Na primer, dvovalentna grupa kao što je dvovalentna "alkil" grupa, dvovalentna "aril" grupa, itd., takođe se može nazvati "alkilen" grupa ili "alkilenil" grupa, "arilen" grupa ili "arilenil" grupa, respektivno. Takođe, osim ako nije izričito drugačije naznačeno, gde se kombinacije grupa ovde pominju kao jedan ostatak, npr. arilalkil, poslednja pomenuta grupa sadrži atom pomoću kojeg je deo vezan za ostatak molekula.
[0157] Termini "izborni" ili "izborno" znače da se naknadno opisani događaj ili okolnost može ili ne mora desiti, i da opis uključuje slučajeve u kojima se navedeni događaj ili okolnost dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju. Takođe, termin "izborno supstituisan" se odnosi na bilo koji jedan ili više atoma vodonika na naznačenom atomu ili grupi može, ali ne mora biti zamenjen ostatkom koji se razlikuje od vodonika. „Izborno supstituisan“ može biti nula do maksimalnog broja mogućih supstitucija, a svako pojavljivanje je nezavisno. Kada se koristi termin "supstituisan", tada se zahteva da se ta supstitucija izvrši na atomu vodonika koji se može supstituisati naznačenog supstituenta. Izborna supstitucija može biti ista ili različita od (zahtevane) supstitucije.
[0158] Kada je ostatak „izborno supstituisan“ i upućuje se na opšti termin, kao što je bilo koji „alkil“, „alkenil“, „alkinil“, „haloalkil“, „cikloalkil“, „aril“ ili „heteroaril“, onda opšti termin se može odnositi na bilo koji prethodni posebno naveden termin, kao što je (C1-3alkil), (C4-6alkil), -O(C1-4alkil), (C3-10cikloalkil), O-(C3-10cikloalkil) i slično. Na primer, "bilo koji aril" uključuje i "aril" i "-O(aril), kao i primere arila, kao što su fenil ili naftil i slično. Takođe, termin "bilo koji heterociklil" uključuje oba termina "heterociklil" i O-(heterociklil)," kao i primere heterociklila, kao što su oksetanil, tetrahidropiranil, morfolino, piperidinil i slično. Na isti način, termin "bilo koji heteroaril" uključuje termine "heteroaril" i "O-(heteroril)", kao i specifične heteroarile, kao što je piridin i slično.
[0159] Neka od jedinjenja postoje kao tautomeri. Tautomeri su u ravnoteži jedan sa drugim. Na primer, jedinjenja koja sadrže amid mogu postojati u ravnoteži sa tautomerima imidne kiseline. Bez obzira na to koji je tautomer prikazan, i bez obzira na prirodu ravnoteže među tautomerima, prosečni stručnjak razume da ova jedinjenja sadrže i tautomere amida i imidne kiseline. Dakle, podrazumeva se da jedinjenja koja sadrže amid uključuju njihove tautomere imidne kiseline.
Slično, podrazumeva se da jedinjenja koja sadrže imidnu kiselinu uključuju njihove amidne tautomere.
[0160] Bilo koja formula ili struktura koja je ovde data, takođe treba da predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su prikazane ovde datim formulama osim što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima odabranu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi u jedinjenja iz ovog otkrića uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali bez ograničenja na<2>H (deuterijum, D),<3>H (tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl i<125>I. Razna izotopski obeležena jedinjenja prema ovom pronalasku, na primer ona u koja se ugrađuju radioaktivni izotopi kao npr.<3>H,<13>C i<14>C. Takva izotopski obeležena jedinjenja mogu biti korisna u metaboličkim studijama, studijama kinetike reakcija, tehnikama detekcije ili snimanja, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona kompjuterizovana tomografija (SPECT) uključujući testove raspodele leka ili supstrata ili u radioaktivnom tretmanu pacijenata.
[0161] Otkriće takođe uključuje "deuterisane analoge" jedinjenja formule I u kojima je od 1 do n vodonika vezanih za atom ugljenika zamenjeno deuterijumom, gde je n broj vodonika u molekulu. Takva jedinjenja pokazuju povećanu otpornost na metabolizam i stoga su korisna za povećanje poluživota bilo kog jedinjenja formule I kada se primene na sisare, posebno ljude. Videti, na primer, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Takva jedinjenja se sintetišu na načine koji su dobro poznati u tehnici, na primer korišćenjem početnih materijala u kojima su jedan ili više vodonika zamenjeni deuterijumom.
[0162] Deuterijumom obeležena ili supstituisana terapeutska jedinjenja iz ovog otkrića mogu imati poboljšana svojstva DMPK (metabolizam leka i farmakokinetika), u vezi sa raspodelom, metabolizmom i izlučivanjem (ADME). Supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum može dati određene terapeutske prednosti koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećani in vivo poluživot, smanjene potrebe za dozom i/ili poboljšanje terapeutskog indeksa. Jedinjenje obeleženo sa<18>F može biti korisno za PET ili SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja ovog otkrića i njihovi prolekovi se generalno mogu pripremiti izvođenjem postupaka otkrivenih u šemama ili u primerima i preparacijama opisanim u nastavku zamenom lako dostupnih izotopski obeleženog reagensa za ne-izotopski obeleženi reagens. Podrazumeva se da se deuterijum u ovom kontekstu smatra supstituentom u jedinjenju Formule I.
[0163] Koncentracija takvog težeg izotopa, posebno deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćivanja izotopom. U jedinjenjima iz ovog otkrića, svaki atom koji nije posebno označen kao određeni izotop treba da predstavlja bilo koji stabilni izotop tog atoma. Osim ako nije drugačije navedeno, kada je pozicija označena specifično kao "H" ili "vodonik", smatra se da pozicija ima vodonik u svom prirodnom izotopskom sastavu. Shodno tome, u jedinjenjima ovog otkrića bilo koji atom posebno označen kao deuterijum (D) treba da predstavlja deuterijum.
[0164] U mnogim slučajevima, jedinjenja prema ovom pronalasku su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli na osnovu prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih njima.
[0165] Obezbeđene su takođe farmaceutski prihvatljive soli, hidrati, solvati, tautomerni oblici i polimorfi ovde opisanih jedinjenja. "Farmaceutski prihvatljiv" ili "fiziološki prihvatljiv" se odnosi na jedinjenja, soli, kompozicije, dozne oblike i druge materijale koji su korisni u pripremi farmaceutske kompozicije koja je pogodna za veterinarsku ili humanu farmaceutsku upotrebu.
[0166] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" datog jedinjenja odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva datog jedinjenja, i koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. "Farmaceutski prihvatljive soli" ili "fiziološki prihvatljive soli" uključuju, na primer, soli sa neorganskim kiselinama i soli sa organskom kiselinom. Pored toga, ako se ovde opisana jedinjenja dobijaju kao kisela adiciona so, slobodna baza se može dobiti bazifikovanjem rastvora kisele soli. Suprotno tome, ako je proizvod slobodna baza, adiciona so, posebno farmaceutski prihvatljiva adiciona so, može se proizvesti rastvaranjem slobodne baze u odgovarajućem organskom rastvaraču i tretiranjem rastvora kiselinom, u skladu sa konvencionalnim postupcima za pripremu kiselih adicionih soli od baznih jedinjenja. Stručnjaci će prepoznati različite sintetičke metodologije koje se mogu koristiti za pripremu netoksičnih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu se pripremiti od neorganskih i organskih kiselina. Soli izvedene iz neorganskih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Soli dobijene od organskih kiselina uključuju sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, pirogrožđanu kiselinu, oksalnu kiselinu, jabučnu kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluen-sulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Slično, farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti pripremljene od neorganskih i organskih baza. Soli izvedene iz neorganskih baza uključuju, samo kao primer, soli natrijuma, kalijuma, litijuma, amonijuma, kalcijuma i magnezijuma. Soli izvedene iz organskih baza uključuju, ali nisu ograničene na, soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, kao što su alkil amini (tj. NH2(alkil)), dialkil amini (tj. HN(alkil)2), trialkil amini (tj., N(alkil)3), supstituisani alkil amini (tj., NH2(supstituisani alkil)), di(supstituisani alkil) amini (tj., HN(supstituisani alkil)2), tri(supstituisani alkil) amini (tj., N(supstituisani alkil)3), alkenil amini (tj. NH2(alkenil)), dialkenil amini (tj. HN(alkenil)2), trialkenil amini (tj. N(alkenil)3), supstituisani alkenil amini (tj., NH2(supstituisani alkenil)), di(supstituisani alkenil) amini (tj. HN(supstituisani alkenil)2), tri(supstituisani alkenil) amini (tj., N(supstituisani alkenil)3, mono-, di- ili tri-cikloalkil amini (tj., NH2(cikloalkil), HN (cikloalkil)2, N(cikloalkil)3), mono-, di- ili triarilamini (tj. NH2(aril), HN(aril)2, N(aril)3), ili mešani amini, itd. Specifični primeri pogodnih amina uključuju, samo kao primer, izopropilamin, trimetil amin, dietil amin, tri(izo-propil) amin, tri(n-propil) amin, etanolamin, 2-dimetilaminoetanol, piperazin, piperidin, morfolin, N-etilpiperidin i slično.
[0167] Termin "supstituisan" znači da je bilo koji jedan ili više atoma vodonika na naznačenom atomu ili grupi zamenjeno sa jednim ili više supstituenata koji nisu vodonik, pod uslovom da nije prekoračena normalna valenca naznačenog atoma. Jedan ili više supstituenata uključuju, ali nisu ograničeni na, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, acil, amino, amido, amidino, aril, azido, karbamoil, karboksil, karboksil estar, cijano, guanidino, halo, haloalkil, haloalkoksi, heteroalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksi, hidrazino, imino, okso, nitro, alkilsulfinil, sulfonsku kiselinu, alkilsulfonil, tiocijanat, tiol, tion, ili njihove kombinacije. Polimeri ili slične neodređene strukture do kojih se dolazi definisanjem supstituenata sa dodatnim supstituentima dodatim beskonačno (npr., supstituisani aril koji ima supstituisani alkil koji je sam supstituisan sa supstituisanom aril grupom, koja je dalje supstituisana supstituisanom heteroalkil grupom, itd.) nije namenjen za uključivanje ovde. Osim ako nije drugačije naznačeno, maksimalan broj serijskih supstitucija u jedinjenjima opisanim ovde je tri. Na primer, serijske supstitucije supstituisanih aril grupa sa dve druge supstituisane aril grupe su ograničene na ((supstituisani aril)supstituisani aril) supstituisani aril. Slično, gornje definicije nemaju nameru da obuhvataju nedozvoljene obrasce supstitucije (npr. metil supstituisan sa 5 fluora ili heteroaril grupa koje imaju dva susedna atoma kiseonika u prstenu). Takvi nedozvoljeni obrasci supstitucije su dobro poznati iskusnim stručnjacima. Kada se koristi za modifikovanje hemijske grupe, termin "supstituisan" može da opisuje druge hemijske grupe definisane ovde. Osim ako nije drugačije naznačeno, gde je grupa opisana kao izborno supstituisana, svi supstituenti grupe su sami po sebi nesupstituisani. Na primer, u nekim primerima izvođenja, termin "supstituisani alkil" se odnosi na alkil grupu koja ima jedan ili više supstituenata uključujući hidroksil, halo, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril. U drugim primerima izvođenja, jedan ili više supstituenata mogu biti dalje supstituisani sa halo, alkil, haloalkil, hidroksil, alkoksi, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroarilom, od kojih je svaki supstituisan. U drugim primerima izvođenja, supstituenti mogu biti dalje supstituisani sa halo, alkil, haloalkil, alkoksi, hidroksil, cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril, od kojih je svaki nesupstituisan. Stručnjak u ovoj oblasti će prepoznati da supstituente i druge delove jedinjenja generičke formule ovde treba izabrati da bi se obezbedilo jedinjenje koje je dovoljno stabilno da obezbedi farmaceutski korisno jedinjenje koje se može formulisati u prihvatljivo stabilnu farmaceutsku kompoziciju. Smatra se da jedinjenja koja imaju takvu stabilnost spadaju u obim ovog pronalaska. Stručnjak u ovoj oblasti treba da razume da bilo koja kombinacija gore opisanih definicija i supstituenata ne bi trebalo da rezultira neoperabilnom vrstom ili jedinjenjem.
[0168] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, omotače, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonična sredstva i sredstva za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Osim u meri u kojoj bilo koji konvencionalni medijum ili sredstvo nije kompatibilno sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama. Dodatni aktivni sastojci se takođe mogu ugraditi u kompozicije.
[0169] "Solvat" se formira interakcijom rastvarača i jedinjenja. Takođe su obezbeđeni solvati soli ovde opisanih jedinjenja. Takođe su obezbeđeni hidrati ovde opisanih jedinjenja.
Kombinacije
[0170] Pacijenti koji se leče primenom inhibitora IRAK4 prema pronalasku često pokazuju bolesti ili stanja koja imaju koristi od lečenja drugim terapeutskim sredstvima. Ove bolesti ili stanja mogu biti inflamatorne prirode ili mogu biti povezana sa kancerom, metaboličkim poremećajima, gastrointestinalnim poremećajima i slično. Dakle, jedan aspekt otkrića je jedinjenje iz otkrića u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili stanja povezanog sa inflamacijom, ili metaboličkog poremećaja, gastrointestinalnog poremećaja, ili kancera i slično kod subjekta, posebno humanog subjekta, kome je to potrebno, pri čemu je jedno ili više jedinjenja korisno za lečenje takvih bolesti.
[0171] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje prema ovom pronalasku je ko-formulisano sa dodatnim jednim ili više aktivnih sastojaka. U nekim primerima izvođenja, drugi aktivni sastojak se primenjuje približno u isto vreme, u posebnom doznom obliku. U nekim primerima izvođenja, drugi aktivni sastojak se primenjuje uzastopno i može se primenjivati u različito vreme u odnosu na jedinjenje prema ovom pronalasku.
Kombinacije za inflamatorne bolesti i stanja
[0172] Na primer, jedinjenje iz ovog otkrića može se kombinovati sa jednim ili više inhibitora 5-lipoksigenaze, inhibitora acetilholinesteraze, agonista ACTH receptora, antagonista receptora za aktivin, inhibitora aciltransferaze, liganada adrenokortikotrofičnog hormona, inhibitora AKT1 gena, modulatora alkalne fosfataze, stimulatora alkalne fosfataze, agonista androgenih receptora, antagonista apolipoproteina C3, stimulatora proteina baktericidne permeabilnosti, antagonista beta adrenoceptora, inhibitora beta-glukuronidaze, inhibitora B-limfocitnog antigena CD20, modulatora bradikininskih receptora, inhibitora BTK kinaze, inhibitora kalcineurina, inhibitora kalcijumovih kanala, modulatora kanabinoidnih CB1 receptora, modulatora kanabinoidnih CB2 receptora, antagonista kanabinoidnih receptora, modulatora kanabinoidnih receptora, inhibitora katepsina S, stimulatora CCN proteina, antagonista CCR3 hemokina, antagonista hemokina CCR5, antagonista hemokina CCR9, modulatora CD3, inhibitora liganda CD40, antagonista receptora liganda CD40, antagonista CD49b, antagonista CD49d, agonista CD89, inhibitora molekula ćelijske adhezije, inhibitora liganda hemokina CXC, inhibitora gena CHST15, modulatora kolagena, agonista CSF-1, antagonista CSF-1, inhibitora liganda hemokina CXC10, antagonista hemokina CXCR2, inhibitora ciklične GMP fosfodiesteraze, inhibitora ciklooksigenaze 2, inhibitora ciklooksigenaze, stimulatora ciklooksigenaze, inhibitora citohroma P450 3A4, stimulatora citotoksičnog T-limfocitnog proteina-4, inhibitora dihidroceramid delta 4 desaturaze, inhibitora dihidroorotat dehidrogenaze, inhibitora DNK polimeraze, modulatora receptora tirozin kinaze EGFR porodice, inhibitora eozinofilne peroksidaze, inhibitora eotaksin liganda, agonista receptora EP4 prostanoida, agonista epidermalnog faktora rasta, liganada epidermalnog faktora rasta, agonista estrogenskog receptora beta, agonista faktora XIII, liganada FGF-10, agonista FGF2 receptora, inhibitora fraktalkin liganda, antagonista receptora 2 slobodne masne kiseline, inhibitora GATA 3 transkripcionog faktora, agonista glukagonu-sličnog peptida 2, agonista glukokortikoida, agonista GM-CSF receptora, antagonista G-protein spojenog receptora 84, agonista guanilat ciklaze, antagonista histaminskog H2 receptora, inhibitora histon acetiltransferaze, inhibitora histon deacetilaze, modulatora antigena HLA klase II, inhibitora hidrolaze, inhibitora ICAM1 gena, inhibitora ICAM-1, inhibitora IL1 gena, agonista IL-10, stimulatora IL10 gena, agonista IL-11, antagonista IL-12, inhibitora IL12 gena, antagonista IL-13, antagonista IL-17, antagonista IL-2, inhibitora alfa podjedinice IL-2 receptora, antagonista IL-21, antagonista IL-23, antagonista IL-6, inhibitora IL6 gena, modulatora IL-6 receptora, antagonista IL-7, antagonista IL-8, agonista imunoglobulina G1, modulatora imunoglobulina G2, inhibitora inozin monofosfat dehidrogenaze, senzibilizatora insulina, antagonista integrina alfa-4/beta-1, antagonista integrina alfa-4/beta-7, antagonista integrina alfa-E, antagonista integrina, antagonista integrina beta-7, liganada interferona beta, inhibitora liganda interleukina 17E, inhibitora liganda interleukina, antagonista interleukin receptora 17A, antagonista interleukin receptora 17B, liganada interleukina-1 beta, modulatora interleukin-1 beta liganda, inhibitora interleukin-6 liganda, inhibitora JAK tirozin kinaze, inhibitora Jak1 tirozin kinaze, inhibitora JAK2 gena, inhibitora Jak3 tirozin kinaze, inhibitora Jun N terminalne kinaze, modulatora LanC sličnog proteina 2, antagonista leukotrien BLT receptora, modulatora lipoksigenaze, antagonista L-selektina, inhibitora MAdCAM, inhibitora matriksne metaloproteinaze, modulatora matriksne metaloproteinaze, agonista melanokortina, inhibitora membranske bakar amin oksidaze, inhibitora metaloproteaze-2, inhibitora metaloproteaze-9, inhibitora MIP 3 alfa liganda, stimulatora mitohondrijalnog 10 kDa proteina toplotnog šoka, inhibitora monocitnog diferencijacionog antigena CD14, inhibitora mTOR, stimulatora mucina, stimulatora NAD-zavisne deacetilaze sirtuina-1, agonista natriuretičkog peptidnog receptora C, liganada neuregulina-4, agonista nikotinskog acetilholinskog receptora, modulatora nikotinskog ACh receptora alfa 4 podjedinice, stimulatora nikotinskog ACh receptora alfa 7 podjedinice, modulatora nikotinskog ACh receptora beta 2 podjedinice, antagonista NK1 receptora, antagonista NKG2 D aktivacionog NK receptora, inhibitora jedarnog faktora kapa B, agonista receptora opioidnog faktora rasta, antagonista opioidnog receptora, antagonista opioidnog receptora delta, inhibitora oksidoreduktaze, agonista P2X7 purinoceptora, inhibitora p38 MAP kinaze, inhibitora PARP, inhibitora PDE 4, agonista PDGF receptora, modulatora peptida stimulacije fagocitoze, inhibitora fosfo MurNAc pentapeptid transferaze, inhibitora fosfolipaze A2, antagonista receptora faktora aktivacije trombocita, inhibitora kalijumovih kanala, agonista PPAR alfa, agonista PPAR delta, agonista PPAR gama, stimulatora proteina CYR61, inhibitora proteina fimH, inhibitora protein kinaze C alfa, inhibitora protein kinaze C beta, inhibitora protein kinaze C delta, inhibitora protein kinaze C epsilon, inhibitora protein kinaze C eta, inhibitora protein kinaze C teta, inhibitora protein kinaze G, inhibitora protein kinaze, inhibitora P-selektin glikoprotein liganda-1, inhibitora proteina biosinteze PurH purina, agonista receptora alfa retinoične kiseline, agonista receptora beta retinoične kiseline, agonista retinoidnog receptora, inhibitora RNK polimeraze, inhibitora SMAD-7, inhibitora natrijumovih kanala, agonista receptora somatostatina, stimulatora sfingozin 1 fosfat fosfataze 1, modulatora sfingozin 1 fosfat fosfataze, inhibitora sfingozin kinaze 1, inhibitora sfingozin kinaze 2, agonista receptora-1 sfingozin-1-fosfata, antagonista receptora-1 sfingozin-1-fosfata, modulatora receptora-1 sfingozin-1-fosfata, modulatora receptora-5 sfingozin-1-fosfata, inhibitora STATS gena, inhibitora STAT-3, inhibitora STAT-4, inhibitora antigena-1 matičnih ćelija, modulatora superoksid dismutaze, stimulatora superoksid dismutaze, inhibiotora SYK kinaze, inhibitora glikoproteina CF28 površine T ćelije, inhibitora TGF beta 1 liganda, agonista timulina, antagonista TLR-2, antagonista TLR-4, agonista TLR-9, inhibitora TNF alfa liganda, modulatora TNF alfa liganda, antagonista TNF, inhibitora TPL2 kinaze, modulatora trefoil faktora, inhibitora triptaze, inhibitora triptofan 5-hidroksilaze, modulatora liganda faktora nekroze tumora 14, inhibitora TYK2 kinaze, antagonista TNF receptora tipa I, modulatora TNF receptora tipa II, modulatora receptora nespecifikovanog faktora rasta, agonista vaniloida VR1, agonista receptora vitamina D3, inhibitora zonulina, abatacepta; acemanana; adalimumaba; DCCT-10; apremilasta; AST-120; balsalazida; balsalazid natrijuma; basiliksimaba; beklometazon dipropionata; budezonida; D-9421; budezonida MMX; katridekakoga; certolizumab pegola; Clostridium butyricum; etanercepta; fingolimoda; glatiramer acetata; golimumaba; infliksimaba; infliksimab biosimilara; infliksimab pratećeg biološkog sredstva; interferona beta-1a, Biogen; lenalidomida; mesalazina; GED-0001; AJG-501; metenkefalin acetata sa tridekaktid acetatom, mikofenolat mofetila; naltreksona; natalizumaba; nitazoksanida; olsalazina; oprelvekina; propionil-L-karnitina; rekombinantnog interferona beta-1a, Serono; remestemcela-L; rifaksimina; rituksimaba; ropivakaina; rosiglitazona; sargramostima; secukinumaba; SPD-480; takrolimusa; tamibarotena; teduglutida; talidomida; tocilizumaba; RO-4877533; tofacitiniba; CP-690550; Trichuris suis ova; ASP-1002; ustekinumaba; valganciklovira; vedolizumaba; zileutona; anti-CD3 imadžing sredstva (fragment antitela, kancer/autoimuna bolest), ImaginAb; AVX-470; ciklosporina; CXCR1/2 liganada mAb (immunology), Eli Lilly; FFP-102; GSK-3050002; INN-108; IR-777; SGM-1019; peg-ilodekakina; PF-06480605; PF-06651600; SER-287; Syn-1002; tetaniks; terapije tolerogenim dendritskim ćelijama (injektabilna, Kronova bolest), Hospital Clinic of Barcelona/Fundacio Clinic; TOP-1288; VBY-036; VBY-129; 946414-98-8; BMS-936557; 99mTc-aneksina V-128; ABC-294640; abrilumaba; alekvela; AMG-139; amiselimoda; APD-334; ASP-3291; beklometazon dipropionata; bertilimumaba; ciklosporina; klazakizumaba; DLX-105; dolcanatida; E-6011; ETX-201; FFP-104; filgotiniba; foralumaba; GED-0507-34-Levo; givinostata; GLPG-0974; GLPG-1205; iberogasta N (ulcerozni kolitis), Bayer; BAY98-7410; INV-103; JNJ-40346527; K(D)PT; KAG-308; KHK-4083; KRP-203; larazotid acetata; CB-01-05-MMX; LY-3074828; mesalamina sa N-acetilcisteinom; midismaze; molgramostim pratećeg biološkog sredstva sa fosfomicinom sa karbapenemom (intraintestinalni, Kronova bolest), Reponex; multipotentne adultne terapije progenitorskim ćelijama (ishemija/cerebralna paraliza), Athersys/ Healios; NN-8828; olokizumaba; OvaSave; P-28-GST; PDA-002; PF-4236921; PF-547659; prednizolona; PUR-0110; QBECO; RBX-2660; prenamenjenog naltreksona (niksa doza, bolest jetre, Kronova bolest), TaiwanJ; JKB-122; SB-012; sotrastaurina; STNM-01; TAK-114; tetomilasta; Debio-0512; TRK-170; TRX-318; vatelizumaba; VB-201; ZP-1848; zucapsaicina; ABT-494; alicaforsena; Ampion; BI-655066; briakinumaba; kanabidiola; karotegast metila; kobitolimoda; deksametazon natrijum fosfata; elafibranora; etrolizumaba; GS-5745; HMPL-004; LP-02; mesalazina; metronidazol mongersena; okrelizumaba; ozanimoda; peficitiniba; RHB-104; rifaksimina; tildrakizumaba; tralokinumaba; brodalumaba; lakvinimoda; plekanatida; telotristat etiprata; infliksimab biosimilara, Samsung Bioepis; AZD-058; i rifabutina sa klaritromicinom i dalje sa klofaziminom.
[0173] Takođe, sledeća neiscrpna lista klasa jedinjenja i jedinjenja može se kombinovati sa jedinjenjem prema ovom pronalasku: inhibitori 5-lipoksigenaze, kao što su zileuton, etalocibm FPL-64170, E-3040 i BU-4601A; inhibitori acetilholinesteraze, kao što je BL-7040; agonisti ACTH receptora, kao što je metenkefalin acetat sa tridekatid acetatom i FAR-404; antagonisti receptora aktivina kao što je folistatin; inhibitori aciltransferaze kao što je AZD-0585; ligandi adrenokortikotrofnog hormona, kao što je metenkefalin acetat sa tridekatid acetatom i FAR-404; inhibitori AKT1 gena, kao što je vidofludimus; modulatori alkalne fosfataze kao što je rekombinantna humana alkalna fosfataza (oralni, ulcerozni kolitis), AM-Pharma; stimulatori alkalne fosfataze kao što je goveđa alkalna fosfataza; agonisti androgenog receptora, kao što je PB-005; antagonisti apolipoproteina C3, kao što je AZD-0585; stimulatori proteina baktericidne permeabilnosti, kao što je opebakan; antagonisti beta adrenoreceptora, kao što je NM-001; inhibitori beta-glukuronidaze, kao što je KD-018; inhibitori CD20 antigena B-limfocita, kao što su okrelizumab, rituksimab; modulatori receptora bradikinina, kao što je givinostat; inhibitori kalcineurina, kao što su takrolimus, ciklosporin; inhibitori kalcijumovih kanala, kao što je klotrimazol; modulatori kanabinoidnog CB1 receptora, kao što je GWP42003-P, kanabidiol; modulatori kanabinoidnog CB2 receptora, kao što je GWP42003-P, kanabidiol; antagonisti kanabinoidnih receptora, kao što je fingolimod; modulatori kanabinoidnih receptora, kao što je GWP42003-P, kanabidiol; inhibitori katepsina S, kao što su VBY-129, VBY-036; stimulatori CCN proteina, kao što je CSA-13; antagonisti CCR3 hemokina, kao što je bertilimumab; antagonisti CCR5 hemokina, kao što je HGS-1025; antagonisti CCR9 hemokina, kao što su MLN-3126, vercirnon, CCX-025; modulatori CD3, kao što je visilizumab; inhibitori CD40 liganda, kao što je FFP-104; antagonisti receptora CD40 liganda, kao što su FFP-104, FFP-102, toralizumab; antagonisti CD49b, kao što je vatelizumab; antagonisti CD49d, kao što je ELND-004; agonisti CD89, kao što je HF-1020; inhibitori molekula ćelijske adhezije, kao što su natalizumab, alikaforsen (intravenski), ASP-2002, ISIS-2302; inhibitori hemokinskog CXC liganda, kao što su CXCR1/2 ligandi mAb (imunologija), Eli Lilli; inhibitori gena CHST15, kao što je STNM-01; modulatori kolagena, kao što je terapija matičnim ćelijama izvedenim iz masti (Celution Sistem), Cytori, DCCT-10; agonisti CSF-1, kao što su sargramostim, molgramostim, prateće biološko sredstvo sa fosfomicinom sa karbapenemom (intraintestinalni, Kronova bolest), Reponex; antagonisti CSF-1, kao što je JNJ-40346527; inhibitori CXC10 hemokinskog liganda, kao što su 946414-98-8, BMS-936557; antagonisti CXCR2 hemokina, kao što je elubriksin; inhibitori ciklične GMP fosfodiesteraze, kao što je CEL-031; inhibitori ciklooksigenaze 2, kao što je P-54; inhibitori ciklooksigenaze, kao što su mesalazin, 4-aminosalicilat natrijum, AJG-501, AGI-022; stimulatori ciklooksigenaze, kao što je nikotin polakrileks; inhibitori citohroma P4503A4, kao što je KD-018; citotoksični stimulatori proteina-4 T-limfocita, kao što je abatacept; inhibitori dihidroceramid delta 4 desaturaze, kao što je ABC-294640; inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze, kao što je vidofludimus; inhibitori DNK polimeraze, kao što je valganciklovir; modulatori receptora tirozin kinaze porodice EGFR, kao što je neuregulin 4 (Kronova bolest/ulcerozni kolitis/nekrotizujući enterokolitis), Avexegen Therapeutics/ Children's Hospital of Los Angeles; inhibitori eozinofil peroksidaze, kao što su AWEPOPD-01, AWEPO-003; inhibitori eotaksin liganda, kao što je bertilimumab; agonisti EP4 prostanoidnog receptora, kao što je KAG-308; agonisti epidermalnog faktora rasta, kao što je faktor sličan heparinu-EGF, Scios Nova; ligandi epidermalnog faktora rasta, kao što je Hebervis; agonisti receptora beta estrogena, kao što je prinaberel; agonisti faktora XIII, kao što je katridekakog; FGF-10 ligandi, kao što je repifermin; agonisti receptora FGF2, kao što je F2A; inhibitori liganda fraktalkina, kao što je E-6011; antagonisti receptora 2 slobodnih masnih kiselina, kao što je GLPG-0974; inhibitori GATA 3 faktora transkripcije, kao što je SB-012; agonisti glukagonu sličnog peptida 2, kao što je teduglutid, ZP-1848, NB-1002; agonisti glukokortikoida, kao što su budezonid, beklometazon dipropionat, deksametazon natrijum fosfat, AJG-511, DOR-201, D-9421-C; agonisti GM-CSF receptora, kao što su sargramostim, molgramostim, prateće biološko sredstvo sa fosfomicinom sa karbapenemom (intraintestinalni, Kronova bolest), Reponex; antagonisti receptora 84 vezanog za G-protein, kao što je GLPG-1205; agonisti receptora guanilat ciklaze, kao što je dolkanatid, SP-333; antagonisti histamin H2 receptora, kao što je bizmut, Medeva; inhibitori histon acetiltransferaze, kao što su inhibitori TIP60 (ulcerozni kolitis/inflamatorna bolest creva/autoimune bolesti), University of Pennsylvania; inhibitori histon deacetilaze, kao što je givinostat; modulatori antigena HLA klase II, kao što su modulatori proteina HLA klase II (Kronova bolest), Nextera AS; inhibitori hidrolaze, kao što je SC-56938; inhibitori gena ICAM1, kao što je alicaforsen; inhibitori ICAM-1, kao što je alikaforsen (intravenski), ISIS-2302; inhibitori IL1 gena, kao što je PLR-14; agonisti IL-10, kao što je peg-ilodekakin, AM-0010; stimulatori gena IL10, kao što je genska terapija (IL-10), Imperial College; agonisti IL-11, kao što je oprelvekin, IM-294; antagonisti IL-12, kao što su ustekinumab, briakinumab, apilimod; inhibitori IL12 gena, kao što je RDP-58; antagonisti IL-13, kao što su tralokinumab, anrukinzumab; antagonisti IL-17, kao što su sekukinumab, vidofludimus; antagonisti IL-2, kao što je daklizumab; inhibitori alfa podjedinice IL-2 receptora, kao što su baziliksimab, daklizumab, BSX-003, Ro-34-7375; antagonisti IL-21, kao što su NN-8828, ATR-107; antagonisti IL-23, kao što su tildrakizumab, ustekinumab, BI-655066, AMG-139, briakinumab, LI-3074828, apilimod; antagonisti IL-6, kao što su tocilizumab, klazakizumab, olokizumab, HMPL-004, AMG-220, FM-101; inhibitori IL6 gena, kao što je YSII,6-T-PS; modulatori IL-6 receptora, kao što je tocilizumab; antagonisti IL-7, kao što su modulatori receptora interleukina-7 (ulcerozni kolitis / T-ćelijska akutna limfoblastična leukemija), Effimune; antagonisti IL-8, kao što su elubriksin, klotrimazol; agonisti imunoglobulina G1, kao što je HF-1020; modulatori imunoglobulina G2, kao što je PF-547659; inhibitori inozin monofosfat dehidrogenaze, kao što je mikofenolat mofetil; senzibilizatori insulina, kao što su elafibranor, rosiglitazon, HE-3286, EGS-21; antagonisti integrina alfa-4/beta-1, kao što su natalizumab, TRK-170, firategrast; antagonisti integrina alfa-4/beta-7, kao što su etrolizumab, vedolizumab, abrilumab, karotegast metil, TRK-170, firategrast; antagonisti integrina alfa-E, kao što je etrolizumab; antagonisti integrina, kao što je vatelizumab, ASP-2002; antagonisti integrina beta-7, kao što je etrolizumab; ligandi interferona beta, kao što je interferon beta-1a, rekombinantni interferon beta-1a, Serono; inhibitori liganda interleukina 17E, kao što je anti-IL-17BR humanizovano antitelo (fibroza pluća/astma/ulcerozni kolitis), Medical Research Council Technology; inhibitori liganda interleukina, kao što je HE-3286; antagonisti receptora interleukina 17A, kao što je brodalumab; antagonisti receptora interleukina 17B, kao što su anti-IL-17BR humanizovana antitela (fibroza pluća/astma/ulcerozni kolitis), Medical Research Council Technology; ligandi interleukina-1 beta, kao što su K(D)PT, PUR-0110, HMPL-004; modulatori beta liganda interleukina-1, kao što su PUR-0110, HMPL-004; inhibitori interleukina-6 liganda, kao što je PF-4236921; inhibitori JAK tirozin kinaze, kao što su tofacitinib, peficitinib; inhibitori Jak1 tirozin kinaze, kao što su ABT-494, tofacitinib, filgotinib, peficitinib, GLPG-0555, solcitinib; inhibitori JAK2 gena, kao što je vidofludimus; inhibitori Jak3 tirozin kinaze, kao što su tofacitinib, peficitinib; inhibitori Jun N terminalne kinaze, kao što je semapimod; modulatori proteina 2 sličnog LanC, kao što je BT-11; antagonisti leukotrienskih BLT receptora, kao što su ONO-4057, etalocib, SC-53228, SC-52798; modulatori lipoksigenaze, kao što je mesalazin; antagonisti L-selektina, kao što je BNP-001; inhibitori MAdCAM, kao što je vedolizumab, PF-547659; inhibitori matriksne metaloproteaze, kao što je D-5410; modulatori matriksne metaloproteaze, kao što je D-5410; agonisti melanokortina, kao što je ASP-3291; inhibitori membranske bakar amin oksidaze, kao što je vepalimomab; inhibitori metaloproteaze-2, kao što su KD-018, RWJ-68354; inhibitori metaloproteaze-9, kao što je GS-5745; inhibitori MIP 3 alfa liganda, kao što je GSK-3050002; stimulatori proteina toplotnog šoka mitohondrija od 10 kDa, kao što je INV-103; inhibitori CD14 antigena diferencijacije monocita, kao što je antiinflamatorni CD14, Cornell; inhibitori mTOR, kao što je P-2281; stimulatori mucina, kao što je rebamipid; NAD-zavisni stimulatori deacetilaze sirtuin-1, kao što je SRT-2104; agonisti C natriuretičkog peptidnog receptora, kao što je plekanatid; ligandi neuregulina-4, kao što je neuregulin 4 (Kronova bolest/ulcerozni kolitis/nekrotizujući enterokolitis), Avexegen Therapeutics/Children's Hospital of Los Angeles; agonisti receptora nikotinskog acetilholina, kao što je TC-2403, nikotin polakrileks, nikotin; modulatori nikotinski ACh receptora alfa 4 podjedinice, kao što je TC-2403; stimulatori nikotinskih ACh receptora alfa 7 podjedinice, kao što je GTS-21; modulatori nikotinskog ACh receptora beta 2 podjedinice, kao što je TC-2403; antagonisti NK1 receptora, kao što je KD-018, nolpitantijum besilat; antagonisti NK receptora koji aktiviraju NKG2 D, kao što je NNC-0142-002; inhibitori jedarnog faktora kapa B, kao što su KD-018, cobitolimod, CSA-13, HE-3286, HMPL-004, Avrina, mezalamin sa N-acetilcisteinom, P-54; agonisti receptora opioidnog faktora rasta, kao što je metenkefalin acetat sa tridekatid acetatom, FAR-404; antagonisti opioidnih receptora, kao što je naltrekson, IRT-103; antagonisti opioidnog receptora delta, kao što je KD-018; inhibitori oksidoreduktaze, kao što je olsalazin; agonisti purinoceptora P2X7, kao što je givinostat; inhibitori p38 MAP kinaze, kao što su RDP-58, doramapimod, semapimod, RWJ-68354; inhibitori PARP, kao što su EB-47, INO-1003; inhibitori PDE 4, kao što su apremilast, tetomilast, CC-1088; agonisti PDGF receptora, kao što je oprelvekin, YM-294; modulatori peptida koji stimulišu fagocitozu, kao što je 99mTc-RP-128; inhibitori fosfo MurNAc pentapeptid transferaze, kao što je SK-641; inhibitori fosfolipaze A2, kao što je varespladib metil; antagonisti receptora faktora aktiviranja trombocita, kao što je dersalazin natrijum; inhibitori kalijumovih kanala, kao što je klotrimazol; agonisti PPAR alfa, kao što je elafibranor (GFT-1007); agonisti PPAR delta, kao što je elafibranor (GFT-1007); agonisti PPAR gama, kao što je rosiglitazon, GED-0507-34-Levo, etalocib; stimulatori proteina CYR61, kao što je CSA-13; inhibitori proteina fimH, kao što je EB-8018; inhibitori protein kinaze C alfa, kao što je sotrastaurin (AEB-071); inhibitori protein kinaze C beta, kao što je sotrastaurin (AEB-071); inhibitori delta protein kinaze C, kao što je sotrastaurin (AEB-071); inhibitori protein kinaze C epsilon, kao što je sotrastaurin (AEB-071); inhibitori C eta protein kinaze, kao što je sotrastaurin (AEB-071); inhibitori protein kinaze C teta, kao što je sotrastaurin (AEB-071); inhibitori protein kinaze G, kao što je CEL-031; inhibitori protein kinaze, kao što je TOP-1288; inhibitori P-selektinskog glikoproteinskog liganda-1, kao što je SEL-K2; inhibitori proteina biosinteze PurH purina, kao što je mikofenolat mofetil; agonisti receptora alfa retinoične kiseline, kao što je tamibaroten; agonisti receptora beta retinoične kiseline, kao što je tamibaroten; agonisti retinoidnog receptora, kao što je tamibaroten; inhibitori RNK polimeraze, kao što je rifaksimin; inhibitori SMAD-7, kao što je mongersen (GED-0301); inhibitori natrijumovih kanala, kao što je ropivakain; agonisti receptora somatostatina, kao što je vapreotid; stimulatori sfingozin 1 fosfat fosfataze 1, kao što je APD-334; modulatori sfingozin 1 fosfat fosfataze, kao što su modulatori S1P (oralni, multipla skleroza/ulcerozni kolitis/reumatoidni artritis), Akaal Pharma; inhibitori sfingozin kinaze 1, kao što je ABC-294640; inhibitori sfingozin kinaze 2, kao što je ABC-294640; agonisti sfingozin-1-fosfatnog receptora-1, kao što su ozanimod (RPC-1063), KRP-203; antagonisti sfingozin-1-fosfatnog receptora-1, kao što je amiselimod (MT-1303); modulatori sfingozin-1-fosfatnog receptora-1, kao što su fingolimod (FTI-720), ozanimod (RPC-1063), amiselimod (MT-1303); modulatori sfingozin-1-fosfatnog receptora-5, kao što je ozanimod; inhibitori STAT3 gena, kao što je vidofludimus; inhibitori STAT-3, kao što je TAK-114; inhibitori STAT-4, kao što je STAT-4 antisens oligonukleotid (Kronova bolest/kolitis), NIAID; inhibitori antigena-1 matične ćelije, kao što je Ampion, DMI-9523; modulatori superoksid dismutaze, kao što je midismaza, LT-0011; stimulatori superoksid dismutaze, kao što je superoksid dismutaza; inhibitori CD28 glikoproteina površine T ćelije, kao što je abatacept; inhibitori TGF beta 1 liganda, kao što je mongersen, GED-0301; agonisti timulina, kao što je Syn-1002; antagonisti TLR-2, kao što je VB-201; antagonisti TLR-4, kao što su JKB-122, VB-201; agonisti TLR-9, kao što je BL-7040, kobitolimod; inhibitori TNF alfa liganda, kao što su adalimumab, certolizumab pegol, infliksimab biosimilar, infliksimab, golimbab, ISIS-104838, CSA-13, DLX-105, adalimumab biosimilar, dersalazine natrijum, Debio-0512, HMPL-004, DLX-105, infliksimab prateće biološko sredstvo, AZD-9773, CYT-020-TNFQb, DOM-0200; modulatori TNF alfa liganda, kao što su PUR-0110, CDP-571; antagonisti TNF, kao što su etanercept, certolizumab pegol, AVX-470, onercept; modulatori faktora trolista, kao što je AG-012; inhibitori triptaze, kao što je APC-2059; inhibitori triptofan 5-hidroksilaze, kao što je telotristat etiprat; modulatori liganda faktora nekroze tumora 14, kao što je SAR-252067; antagonisti TNF receptora tipa I, kao što je DOM-0100; modulatori TNF receptora tipa II, kao što je etanercept; nespecifikovani modulatori receptora faktora rasta, kao što je AP-005; agonisti vaniloida VR1, kao što je zukapsaicin; agonisti receptora vitamina D3, kao što je kalcitriol; i inhibitori zonulina, kao što je larazotid acetat, AT-1001.
[0174] Takođe, sledeća neiscrpna lista klasa jedinjenja i jedinjenja može se kombinovati sa jedinjenjem ovog otkrića: inhibitori 14-3-3 proteina eta, inhibitori 5-lipoksigenaze, inhibitori Abl tirozin kinaze, agonisti ACTH receptora, agonisti adenozin A3 receptora, inhibitori adenozin deaminaze, modulatori ADP ribozil ciklaze-1, inhibitori faktora 6 ribozilacije ADP, ligandi adrenokortikotrofnog hormona, inhibitori agrekanaze-2, modulatori albumina, inhibitori faktora transkripcije AP1, inhibitori bazigina, inhibitori Bcr proteina, inhibitori CD19 antigena B-limfocita, inhibitori CD20 antigena B-limfocita, modulatori CD20 antigena B-limfocita, inhibitori liganda stimulatora B-limfocita, modulatori bradikininskih receptora, inhibitori BRAF gena, inhibitori aminotransferaze 1 razgranate aminokiseline, inhibitori proteina koji sadrže bromodomen, inhibitori Btk tirozin kinaze, antagonisti kadherin-11, inhibitori kalcineurina, inhibitori kalcineurina kalcijumovih kanala, inhibitori kalcineurina karbonske anhidraze, inhibitori kalcineurina katepsina K, inhibitori kalcineurina katepsina S, antagonisti CCR1 hemokina, antagonisti CCR2 hemokina, modulatori CCR3 gena, antagonisti CCR5 hemokina, antagonisti CD126, modulatori CD29, modulatori CD3, agonisti CD39, agonisti CD4, antagonisti CD4, inhibitori CD40 liganda, antagonisti receptora CD40 liganda, modulatori receptora CD40 liganda, antagonisti CD52, agonisti CD73, modulatori CD79b, antagonisti CD80, antagonisti CD86, antagonisti CD95, inhibitori molekula ćelijske adhezije, inhibitori holin kinaze, stimulatori klusterina, inhibitori faktora komplementa C5, stimulatori faktora komplementa, inhibitori C-reaktivnog proteina, antagonisti CSF-1, inhibitori liganda CXC10 hemokina, antagonisti CXCR4 hemokina, inhibitori ciklin-zavisne kinaze 1, inhibitori ciklin-zavisne kinaze-2, inhibitori ciklin-zavisne kinaze-4, inhibitori ciklin-zavisne kinaze-5, inhibitori ciklin-zavisne kinaze-6, inhibitori ciklin-zavisne kinaze-7, inhibitori ciklin-zavisne kinaze-9, inhibitori ciklooksigenaze 2, modulatori ciklooksigenaze 2, inhibitori ciklooksigenaze, inhibitori citosolne fosfolipaze A2, modulatori citotoksičnog T-limfocitnog proteina-4, stimulatori citotoksičnog T-limfocitnog proteina-4, inhibitori DHFR, inhibitori diamin acetiltransferaze, inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze, inhibitori elongacionog faktora 2, inhibitori liganda eotaksina 2, antagonisti receptora EP4 prostanoida, agonisti receptora za eritropoietin, Fas ligandi, inhibitori FGF-2 liganda, modulatori FK506 vezujućeg proteina-12, antagonisti folata, agonisti receptora za folat, antagonisti receptora beta za folat, modulatori receptora za folat, inhibitori liganda fraktalkina, inhibitori Fyn tirozin kinaze, antagonisti G protein spojenog receptora 15, modulatori GABA A receptora, agonisti glukokortikoida, antagonisti glukokortikoida, stimulatori glukokortikoidom indukovanog leucinskog zatvarača, inhibitori GM-CSF liganda, antagonisti GM-CSF receptora, modulatori GM-CSF receptora, inhibitori liganda proteina alfa regulisanog rasta, inhibitori ATP-aze Hwith Kwith, antagonisti histaminskog H4 receptora, inhibitori histon deacetilaze, inhibitori histon deacetilaze-6, inhibitori HIV-1 gp120 proteina, modulatori HLA klase II antigena DQ-2 alfa, inhibitori HLA klase II antigena, modulatori HLA klase II antigena, inhibitori Hsp 70 porodice, inhibitori inducibilnog faktora-1 hipoksije, stimulatori IFNB gena, inhibitori I-kapa B kinaze beta, inhibitori I-kapa B kinaze, antagonisti IL-1, agonisti IL-10, agonisti IL-11, antagonisti IL-12, antagonisti IL-15, antagonisti IL-17, modulatori IL-17 receptora, agonisti IL-2, antagonisti IL-2, antagonisti IL-21, antagonisti IL-23, antagonisti IL-3, agonisti IL-4, antagonisti IL-6, modulatori IL-6 receptora, antagonisti imunoglobulina, agonisti imunoglobulina G1, antagonisti imunoglobulina G1, modulatori imunoglobulina G1, antagonisti imunoglobulina G2, modulatori imunoglobulina G2, modulatori imunoglobulina gama Fc receptora II, antagonisti imunoglobulina gama Fc receptora IIB, modulatori imunoglobulina kapa, antagonisti imunoglobulina M, inhibitori inducibilne azot oksid sintaze, inhibitori inozin monofosfat dehidrogenaze, senzibilizatori insulina, antagonisti integrina alfa-1/beta-1, antagonisti integrina alfa-4/beta-1, antagonisti integrina, ligandi interferona beta, ligandi interferona gama, inhibitori liganda interleukina 17A, inhibitori liganda interleukina 17F, inhibitori interleukina 23A, ligandi interleukina, antagonisti interleukin receptora 17A, inhibitori liganda interleukina-1 beta, ligandi interleukina-10, ligandi interleukina-2, ligandi interleukina-4, inhibitori liganda interleukina-6, inhibitori Itk tirozin kinaze, inhibitori JAK tirozin kinaze, inhibitori Jak1 tirozin kinaze, inhibitori Jak2 tirozin kinaze, inhibitori JAK3 gena, inhibitori Jak3 tirozin kinaze, inhibitori Jun N terminalne kinaze, modulatori KCNA voltažom-kontrolisanih kalijumovih kanala-3, modulatori Kelch-sličnog ECH srodnog proteina 1, inhibitori Kit tirozin kinaze, modulatori LanC sličnog proteina 2, inhibitori LITAF gena, antagonisti receptora antigena-3 limfocitne funkcije, inhibitori Lyn tirozin kinaze, modulatori receptora 1 manoze makrofaga, inhibitori MAdCAM, modulatori MAP kinaze, inhibitori MAP3K2 gena, inhibitori MAPKAPK5, inhibitori matriksne metaloproteinaze, inhibitori MCL1 gena, inhibitori MEK protein kinaze, inhibitori MEK-1 protein kinaze, inhibitori MEK-2 protein kinaze, inhibitori membranske bakar amin oksidaze, inhibitori metaloproteaze-2, inhibitori metaloproteaze-9, inhibitori Midkine liganda, stimulatori mitohondrijalnog 10 kDa proteina toplotnog šoka, inhibitori mTOR kompleksa 1, inhibitori mTOR, stimulatori NAD ADP riboziltransferaze, inhibitori NAMPT gena, stimulatori inhibitora NF kapa B, inhibitori NFAT gena, stimulatori NFE2L2 gena, antagonisti nikotinskog acetilholinskog receptora, modulatori NK ćelijskog receptora, antagonisti NKG2 A B aktivacionog NK receptora, antagonisti NKG2 D aktivacionog NK receptora, stimulatori jedarnog eritroid 2-srodnog faktora 2, inhibitori jedarnog faktora kapa B, modulatori jedarnog faktora kapa B, inhibitori jedarnog faktora kapa B p105, agonisti receptora opiodnog faktora rasta, antagonisti opioidnog receptora delta, antagonisti faktora diferencijacije osteoklasta, inhibitori liganda faktora diferencijacije osteoklasta, inhibitori oksidoreduktaze, agonisti P2X7 purinoceptora, inhibitori p38 MAP kinaze alfa, inhibitori p38 MAP kinaze, inhibitori PDE 4, inhibitori PDE 5, agonisti PDGF receptora, antagonisti PDGF receptora, inhibitori PDGF-B liganda, inhibitori PERK gena, inhibitori fosfoinozitid-3 kinaze delta, inhibitori fosfoinozitid-3 kinaze gama, inhibitori fosfolipaze A2, antagonisti receptora faktora aktivacije trombocita, agonisti PPAR gama, modulatori proteina 1 programirane ćelijske smrti, stimulatori prostaglandin D sintaze, inhibitori protein arginin deiminaze, inhibitori protein tirozin kinaze, inhibitori proteina biosinteze PurH purina, inhibitori Rho srodne protein kinaze 2, inhibitori sepraze, modulatori prenosioca signala CD24, inhibitori prenosa signala, inhibitori transportera-2 natrijum glukoze, modulatori sfingozin 1 fosfat fosfataze, inhibitori STAT3 gena, stimulatori superoksid dismutaze, inhibitori tirozin kinaze SYK porodice, inhibitori Syk tirozin kinaze, inhibitori sindekana-1, antagonisti T ćelijskog receptora, modulatori T ćelijskog receptora, inhibitori glikoproteina CD28 T ćelijske površine, stimulatori glikoproteina CD28 T ćelijske površine, modulatori TAK1 vezujućeg proteina, modulatori talina, inhibitori antigena CD6 T-ćelijske diferencijacije, inhibitori glikoproteina CD8 T-ćelijske površine, modulatori tenascina, agonisti TGF beta, agonisti timulina, antagonisti TLR-2, antagonisti TLR-4, antagonisti TLR-9, inhibitori TNF alfa liganda, modulatori TNF alfa liganda, antagonisti TNF, inhibitori TNF gena, modulatori TNF receptora, inhibitori TNFSF11 gena, inhibitori transkripcionog faktora p65, inhibitori transkripcionog faktora RelB, modulatori transferina, antagonisti receptora faktora 13C nekroze tumora, inhibitori liganda faktora 15 nekroze tumora, inhibitori liganda faktora 13 nekroze tumora, inhibitori liganda faktora nekroze tumora, antagonisti tipa I IL-1 receptora, antagonisti tipa I TNF receptora, modulatori tipa II TNF receptora, agonisti nespecifikovanog GPCR, antagonisti VEGF receptora, antagonisti VEGF-2 receptora, modulatori VEGF-2 receptora, inhibitori VEGF-B liganda, X-vezani inhibitor inhibitora proteina apoptoze, inhibitori Zap70 tirozin kinaze,
99mTc obeleženi aneksin V-128, abatacept, abatacept biosimilar, ABBV-257, ABT-122, ABT-494, acalabrutinib, aceklofenak, aktarit, MS-392, adalimumab, adalimumab biosimilar, adalimumab prateće biološko sredstvo, AK-106, ALX-0061, aminopterin, anakinra, anakinra biosimilar, anakinra prateće biološko sredstvo, ARG-301, ASLAN-003, ASP-5094, AT-132, AZD-9567, baricitinib, BI-655064, bimekizumab, BiP (reumatoidni artritis), Kings College London, BLHP-006, blisibimod, BMS-986104, BMS-986142, ABBV-105, BTT-1023, canakinumab, Cartistem, CCX-354, CD24-IgFc, celekoksib, cerdulatinib, certolizumab pegol, CF-101, CFZ-533, CHR-5154, cibinetid, ciklosporin, klazakizumab, CNTO-6785, kortikotropin, Mallinckrodt, CR-6086, CreaVax-RA, CWG-92, CWG-940, Cx-611, DE-098, deflazakort, Rheumavax, denosumab, diacerein, diklofenak, E-6011, monogliceridi ejkozapentaenske kiseline, etanercept, etanercept biosimilar, etanercept prateće biološko sredstvo, etodolak, etorikoksib, filgotinib, fosdagrokorat, gerilimzumab, ginsenosid C-K, givinostat, kozja poliklonska antitela, golimumab, GS-5745, GS-9876, GSK-3196165, HM-71224, HMPL-523, hijaluronat natrijum, IB-RA (injektabilni, reumatoidni artritis), Innobioscience, IB-RA (oralno, reumatoidni artritis), Innobioscience, iguratimod, IMD-2560, imidazol salicilat, infliksimab, infliksimab biobeter, infliksimab biosimilar, INSIX RA, interferon gama prateće biološko sredstvo, interleukin-2 (injektabilni), interleukin-2 prateće biološko sredstvo, INV-103, IR-501, itolizumab, JNJ-40346527, Ka Shu Ning, KD-025, ketoprofen sa omeprazolom, leflunomid, lenzilumab, LLDT-8, lumirakoksib, LY-3090106, masitinib, mavrilimumab, MBS-2320, MEDI-5117, meloksikam, metotreksat, MGD-010, misoprostol sa diklofenakom, MM-A01-01, monalizumab, MORAb-022, MPC-300-IV, MRC-375, nabumeton, namilumab, naproksen sa esomeprazolom, naproksen sa esomeprazol stroncijumom, ocaratuzumab, ofatumumab, OHR-118, olokizumab, OM-89, jednom-dnevno naproksen (oralno kontrolisano oslobađanje, bol), Alvogen, ONO-4059, Oralgam, ozoralizumab, peficitinib, pelubiprofen, PF-06687234, piperidon hidrohloridijum, piroksikam, prednizolon, prednizon, Prosorba, PRT-2607, PRTX-100, PRX-167700, QBSAU, rabeksimod, RCT-18, rekombinantno humano CD22 monoklonsko antitelo (iv infuzija), Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience (Shenzhen), antagonist rekombinantnog humanog interleukin-1 receptora (reumatoidni artritis), Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical, rekombinantni humani interleukin-2 rekombinantni TNF receptor 2-Fc fuzioni proteinski mutant, RG-6125, RhuDex, rifabutin sa klaritromicinom sa klofaziminom, rituksimab, rituksimab biosimilar, rituksimab prateće biološko sredstvo, RPI-78, SAN-300, sarilumab, SBI-087, seliciklib, SHR-0302, sirukumab, spebrutinib, SSS-07, KDDF-201110-06, Syn-1002, T-5224, TAB-08, takrolimus, TAK-020, TAK-079, tarenflurbil (transdermalni sprejgel, kožna bolest/ reumatoidni artritis), MIKA Pharma/GALENpharma, tehnecijum Tc 99m tilmanocept, tehnecijum [99Tc] metilendifosfonat, tenoksikam, Debio-0512, tocilizumab, tofacitinib, Trichuris suis ova, mezenhimalne matične ćelije poreklom iz pupčane vrpce (iv, RA/bolest jetre), Alliancells/Zhongyuan Union, ustekinumab, VAY-736, VB-201, WF-10, XmAb-5871, YHB-1411-2; inhibitori 14-3-3 proteina eta, kao što su anti-AGX-020 mAbs (reumatoidni artritis), Augurex; inhibitori 5-lipoksigenaze, kao što su tenoksikam, darbufelon, tebufelon, likofelon, ZD-2138, etalocib, tenidap, tepoksalin, flobufen, SKF-86002, PGV-20229, L-708780, WY-28342, T-0757, T-0799, ZM-216800, L-699333, BU-4601A, SKF-104351, CI-986; inhibitori Abl tirozin kinaze, kao što je imatinib; agonisti ACTH receptora, kao što je FAR-404, metenkefalin acetat sa tridekaktid acetat; agonisti adenozin A3 receptora, kao što je CF-101; inhibitori adenozin deaminaze, kao što je kladribin, pentostatin, FR-221647; modulatori ADP ribozil ciklaze-1, kao što je indatuksimab ravtanzin; inhibitori faktora 6 ADP ribozilacije, kao što je NAV-2729; ligandi adrenokortikotrofnog hormona, kao što je kortikotropin, Mallinckrodt, FAR-404, metenkefalin acetat sa tridekaktid acetatom; inhibitori agrekanaze-2, kao što je GIBH-R-001-2; modulatori albumina, kao što je ALX-0061, ONS-1210; inhibitori faktora transkripcije AP1, kao što je T-5224, tarenflurbil, SP-10030; inhibitori basigina, kao što je ERG-240; inhibitori Bcr proteina, kao što je imatinib; inhibitori B-limfocitnog antigena CD19, kao što je XmAb-5871, MDX-1342; inhibitori B-limfocitnog antigena CD20, kao što je okrelizumab, ofatumumab, rituksimab, rituksimab biosimilar, veltuzumab, rituksimab prateće biološko sredstvo, okaratuzumab, BLX-301, IDEC-102, ABP-798, GP-2013, MK-8808, HLX-01, CT-P10, TL-011, PF-05280586, IBPM-001RX, IBI-301, AME-133v, BCD-020, BT-D004, SAIT-101; modulatori B-limfocitnog antigena CD20, kao što je rituksimab biosimilar, SBI-087, TRU-015, DXL-625; inhibitori liganda B-limfocitnog stimulatora, kao što je belimumab, RCT-18, blisibimod, tabalumab, atacicept, briobacept; modulatori receptora za bradikinin, kao što je givinostat; inhibitori BRAF gena, kao što je binimetinib; inhibitori aminotransferaze 1 granate aminokiseline, kao što je ERG-240; inhibitori proteina koji sadrži bromodomena, kao što je RVX-297, ZEN-003694; inhibitori Btk tirozin kinaze, kao što je akalabrutinib, HM-71224, spebrutinib, inhibitor BTK (reumatoidni artritis), Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech, BMS-986142, TAK-020, ONO-4059, TAS-5315, ABBV-105, AC-0025, RN-486, CG-026806, GDC-0834; antagonisti kadherina-11, kao što je RG-6125; inhibitori kalcineurina, kao što je HS-378, ciklosporin; inhibitori kalcijumovih kanala, kao što je RP-3128; inhibitori karbonske anhidraze, kao što je polmakoksib; inhibitori katepsina K, kao što je CRA-013783, T-5224, AM-3876, VEL-0230, NPI-2019; inhibitori katepsina S, kao što je MIV-247, AM-3876, RWJ-445380, NPI-2019; antagonisti CCR1 hemokina, kao što je BX-471, BMS-817399, BI-638683, CCX-354, MLN-3701, MI,N-3897, CP-481715, PS-375179; antagonisti CCR2 hemokina, kao što je MK-0812, AZD-6942; modulatori CCR3 gena, kao što je CM-102; antagonisti CCR5 hemokina, kao što je maravirok, OHR-118, NIBR-6465, AZD-5672, AZD-8566; antagonisti CD126, kao što je sarilumab; modulatori CD29, kao što je PF-06687234; modulatori CD3, kao što je oteliksizumab; agonisti CD39, kao što je AAV5-CD39/CD73 (reumatoidni artritis), Arthrogen; agonisti CD4, kao što je maravirok; antagonisti CD4, kao što je tregalizumab, zanolimumab, MTRX-1011A, BW-4162W94, EP-1645, klenoliksimab; inhibitori CD40 liganda, kao što je dapirolizumab pegol; antagonisti receptora CD40 liganda, kao što je BI-655064, anti-CD40-XTEN, teneliksimab; modulatori receptora CD40 liganda, kao što je CFZ-533; antagonisti CD52, kao što je alemtuzumab; agonisti CD73, kao što je AAV5-CD39/CD73 (reumatoidni artritis), Arthrogen; modulatori CD79b, kao što je MGD-010; antagonisti CD80, kao što je RhuDex, XENP-9523, ASP-2408, abatacept biobeter; antagonisti CD86, kao što je ES-210, abatacept biosuperior, ASP-2408, XENP-9523; antagonisti CD95, kao što je DE-098, CS-9507; inhibitori molekula ćelijske adhezije, kao što je natalizumab, alikaforsen, NPC-17923, TK-280, PD-144795; inhibitori holin kinaze, kao što su inhibitori holin kinaze (reumatoidni artritis), UC San Diego; stimulatori klusterina, kao što je alemtuzumab; inhibitori faktora komplementa C5, kao što je eculizumab, antisens oligonukleotidi (reumatoidni artritis), Leiden University Medical Center; stimulatori faktora komplementa, kao što je CM-101; inhibitori C-reaktivnog proteina, kao što je IB-RA (oralno, reumatoidni artritis), Innobioscience, ISIS-353512; antagonisti CSF-1, kao što je masitinib, FPA-008, JNJ-27301937, JNJ-40346527, PLX-5622, CT-1578, PD-360324, JNJ-28312141; inhibitori liganda CXC10 hemokina, kao što je 946414-98-8, BMS-936557; antagonisti CXCR4 hemokina, kao što je pleriksafor; inhibitori inhibitora 1 ciklin-zavisne kinaze, kao što su inhibitori CDK-1/2/5/7/9
(kancer/tumorogeneza/ reumatoidni artritis), BioPatterns; inhibitori ciklin-zavisne kinaze-2, kao što je seliciklib, BP-14; inhibitori ciklin-zavisne kinaze-4, kao što je inhibitor CDK-4/6 (reumatoidni artritis), Teijin; inhibitori ciklin-zavisne kinaze-5, kao što je BP-14; inhibitori ciklin-zavisne kinaze-6, kao što je inhibitor CDK-4/6 (reumatoidni artritis), Teijin; inhibitori ciklin-zavisne kinaze-7, kao što je BP-14, seliciklib; inhibitori ciklin-zavisne kinaze-9, kao što je BP-14, seliciklib; inhibitori ciklooksigenaze 2, kao što je celekoksib, etorikoksib, polmakoksib, laflunimus, etodolak, meloksikam, IB-RA (injektabilni, reumatoidni artritis), Innobioscience, IB-RA (oralni, reumatoidni artritis), Innobioscience, SKLB-023, meloksikam, lumirakoksib; modulatori ciklooksigenaze 2, kao što je DRGT-46; inhibitori ciklooksigenaze, kao što je aceklofenak, diklofenak, imidazol salicilat, naprokscinod, naproksen etemesil, misoprostol sa diklofenakom, nabumeton, naproksen sa esomeprazolom, naproksen sa esomeprazol stroncijumom, jednom-dnevno naproksen (oralno kontrolisano oslobađanje, bol), Alvogen, pelubiprofen, LY-210073, tenoksikam, likofelon, NS-398, bromfenak, L-746483, LY-255283, tenidap, tepoksalin, flobufen, ibuprofen, flurbiprofen, SKF-86002, SC-57666, WY-28342, CI-986, bermoprofen; inhibitori citosolne fosfolipaze A2, kao što je AVX-002; modulatori citotoksičnog T-limfocitnog proteina-4, kao što je belatacept, ES-210; stimulatori citotoksičnog T-limfocitnog proteina-4, kao što je abatacept, abatacept biosimilar, BMS-188667; inhibitori DHFR, kao što je metotreksat, MPI-2505, MBP-Y003; inhibitori diamin acetiltransferaze, kao što je diminazen aceturat; inhibitori dihidroorotat dehidrogenaze, kao što su inhibitori DHODH (reumatoidni artritis/autoimune bolesti), East China University of Science and Technology, ASLAN-003, laflunimus, leflunomid, HWA-486, ABR-224050; inhibitori elongacionog faktora 2, kao što je denileukin diftitoks; inhibitori liganda eotaksina 2, kao što je CM-102; antagonisti receptora za EP4 prostanoid, kao što je CR-6086; agonisti receptora za eritropoietin, kao što je cibinetid; Fas ligandi, kao što je AP-300; inhibitori FGF-2 liganda, kao što je RBM-007; modulatori FK506 vezujćeg proteina-12, kao što je temsirolimus; antagonisti folata, kao što je metotreksat, MBP-Y003; agonisti receptora za folat, kao što su modulatori receptora za folat (himerni protein, kancer/reumatoidni artritis), Proda Biotech; modulatori receptora za folat, kao što je tehnecijum (99mTc) etarfolatid; inhibitori fraktalkin liganda, kao što je E-6011; inhibitori Fyn tirozin kinaze, kao što je masitinib, laflunimus; antagonisti G protein spojenog receptora 15, kao što su antagonisti GPR15 (reumatoidni artritis/HIV-posredovana enteropatija), Omeros; modulatori GABA A receptora, kao što je laflunimus; agonisti glukokortikoida, kao što je prednizolon, fosdagrokorat; antagonisti glukokortikoida, kao što je REC-200; stimulatori glukokortikoidom indukovanog leucinskog zatvarača, kao što je ART-G01; inhibitori GM-CSF liganda, kao što je namilumab, MORAb-022, lenzilumab; antagonisti GM-CSF receptora, kao što je mavrilimumab; modulatori GM-CSF receptora, kao što je GSK-3196165; inhibitori rastom regulisanog protein alfa liganda, kao što je T-5224; inhibitori ATP-aze Hwith Kwith, kao što je naproksen sa esomeprazolom, naproksen sa esomeprazol stroncijumom, ketoprofen sa omeprazolom, KEO-25001, HC-1004, PN-40020; antagonisti histaminskog H4 receptora, kao što je toreforant, GD-48; inhibitori histon deacetilaze, kao što je givinostat, CHR-5154; inhibitori histon deacetilaze-6, kao što je CKD-506; inhibitori HIV-1 gp120 proteina, kao što je maravirok; modulatori HLA klase II antigena DQ-2 alfa, kao što je NexVax2; inhibitori HLA klase II antigena, kao što su inhibitori HLA-DR1/DR4 (reumatoidni artritis), Provid; modulatori HLA klase II antigena, kao što je ARG-301, rekombinantni T-ćelijski receptorni ligand (reumatoidni artritis), Artielle; inhibitori Hsp 70 porodice, kao što je gusperimus trihidrohlorid; inhibitori hipoksijom inducibilnog faktora-1, kao što je 2-metoksiestradiol; stimulatori IFNB gena, kao što je ART-102; inhibitori I-kapa B kinaze beta, kao što je IMD-2560, IMD-0560; inhibitori I-kapa B kinaze, kao što je bardoksolon metil; antagonisti IL-1, kao što je rilonacept, IBPB-007-IL, antisens oligonukleotidi (reumatoidni artritis), Leiden University Medical Center, antagonist receptora za rekombinantni humani interleukin-1 (reumatoidni artritis), Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical; agonisti IL-10, kao što je peg-ilodekakin; agonisti IL-11, kao što je oprelvekin; antagonisti IL-12, kao što je ustekinumab, briakinumab, ddRNAi terapija (reumatoidni artritis), Medistem/Benitec; antagonisti IL-15, kao što je AMG-714, BNZ-132-2; antagonisti IL-17, kao što je iksekizumab, secukinumab, KD-025; modulatori IL-17 receptora, kao što je CNTO-6785; agonisti IL-2, kao što je interleukin-2 prateće biološko sredstvo; antagonisti IL-2, kao što je IB-RA (injektabilan, reumatoidni artritis), Innobioscience, IB-RA (oralni, reumatoidni artritis), Innobioscience, BNZ-132-2; antagonisti IL-21, kao što je NN-8828, BNZ-132-2; antagonisti IL-23, kao što je ustekinumab, briakinumab; antagonisti IL-3, kao što su anti-IL-3 mAbs (reumatoidni artritis), University of Regensburg; agonisti IL-4, kao što je SER-130-AMI; antagonisti IL-6, kao što je olokizumab, klazakizumab, sirukumab, SA-237, tocilizumab, ALX-0061, FB-704A, OP-R003, antagonisti peptida IL-6, MEDI-5117, T-5224, humanizovano anti-IL-6 mAb, tocilizumab biosimilar, IL-6 neutralizujuća humana antitela, anti-IL6 antitelo, RN-486, BLX-1002, AMG-220, FM-101, K-832, BLX-1025, esonarimod, TA-383; modulatori IL-6 receptora, kao što je tocilizumab, tocilizumab biosimilar, RO-4877533; antagonisti imunoglobulina, kao što je iguratimod; agonisti imunoglobulina G1, kao što je canakinumab, infliksimab biobeter, infliksimab biosimilar, BX-2922, STI-002, HF-1020; antagonisti imunoglobulina G1, kao što je YHB-1411-2; modulatori imunoglobulina G1, kao što je CFZ-533, lenzilumab; antagonisti imunoglobulina G2, kao što je denosumab; modulatori imunoglobulina G2, kao što je PF-547659; modulatori receptora II imunoglobulina gama Fc, kao što je MGD-010; antagonisti receptora IIB imunoglobulina gama Fc, kao što je XmAb-5871; modulatori imunoglobulina kapa modulatora, kao što je lenzilumab; antagonisti imunoglobulina M, kao što je IB-RA (injektabilni, reumatoidni artritis), Innobioscience, IB-RA (oralni, reumatoidni artritis), Innobioscience; inhibitori inducibilne azot oksid sintaze, kao što je SKLB-023; inhibitori inozin monofosfat dehidrogenaze, kao što je mikofenolat mofetil; senzibilazoti insulina, kao što je rosiglitazon, THR-0921, HE-3286, BLX-1002; antagonisti integrin alfa-1/beta-1, kao što je SAN-300; antagonisti integrin alfa-4/beta-1, kao što je natalizumab; antagonisti integrina, kao što je PEG-HM-3, CY-9652; ligandi interferona beta, kao što je rekombinantni interferon beta-1a, TA-383; ligandi interferona gama, kao što je interferon gama prateće biološko sredstvo; inhibitori liganda interleukina 17A, kao što je ABT-122, bimekizumab, ABBV-257; inhibitori liganda interleukina 17F, kao što je bimekizumab; inhibitori interleukina 23A, kao što je guselkumab; ligandi interleukina, kao što je IBPB-007-II; antagonisti interleukin receptora 17A, kao što je brodalumab; inhibitori liganda interleukin-1 beta, kao što je canakinumab, rilonacept, T-5224, gevokizumab, BLX-1002, LY-2189102, PMI-001, K-832, CDP-484; ligandi interleukina-10, kao što je PF-06687234; ligandi interleukina-2, kao što je denileukin diftitoks, rekombinantni interleukin-2, interleukin-2 prateće biološko sredstvo, rekombinantni humani interleukin-2, interleukin-2 (injektabilni); ligandi interleukina-4, kao što je tetravil; inhibitori liganda interleukina-6, kao što je gerilimzumab, PF-4236921; inhibitori Itk tirozin kinaze, kao što je ARN-4079; inhibitori JAK tirozin kinaze, kao što je tofacitinib, SHR-0302, cerdulatinib, peficitinib, deuterisani tofacitinib analog, SD-900, CVXL-0074; inhibitori Jak1 tirozin kinaze, kao što je ABT-494, baricitinib, ruksolitinib, filgotinib, tofacitinib, itacitinib, peficitinib, NIP-585, CS-944X, YJC-50018, GLPG-0555, MRK-12; inhibitori Jak2 tirozin kinaze, kao što je baricitinib, ruksolitinib, CT-1578; inhibitori JAK3 gena, kao što je GBL-5b; inhibitori Jak3 tirozin kinaze, kao što je decernotinib, tofacitinib, peficitinib, AC-0025, CS-944X, DNX-04042, MTF-003, ARN-4079, PS-020613; inhibitori Jun N terminalne kinaze, kao što je IQ-1S; modulatori KCNA voltažomkontrolisanih kalijumovih kanala-3, kao što je MRAD-P1; modulatori Kelch sličnog ECH srodnog proteina 1, kao što je dimetil fumarat; inhibitori Kit tirozin kinaze, kao što je imatinib, masitinib; modulatori LanC sličnog proteina 2, kao što je BT-11; inhibitori LITAF gena, kao što je GBL-5b; antagonisti receptora antigena-3 limfocitne funkcije, kao što je alefacept; inhibitori Lyn tirozin kinaze, kao što je masitinib; modulatori receptora 1 manoze makrofaga, kao što je tehnecijum Tc 99m tilmanocept; inhibitori MAdCAM, kao što je PF-547659; modulatori MAP kinaze, kao što je SKLB-023; inhibitori MAP3K2 gena, kao što je GBL-5b; inhibitori MAPKAPK5, kao što je GLPG-0259; inhibitori matriksne metaloproteaze, kao što je GLPG-0259; inhibitori MCL1 gena, kao što je seliciklib; inhibitori MEK protein kinaze, kao što je binimetinib, AD-GL0001; inhibitori MEK-1 protein kinaze, kao što je binimetinib; inhibitori MEK-2 protein kinaze, kao što je binimetinib; inhibitori membranske bakar amin oksidaze, kao što je BTT-1023, PRX-167700, vepalimomab; inhibitori metaloproteaze-2, kao što je ERG-240; inhibitori metaloproteaze-9, kao što je GS-5745, ERG-240; inhibitori liganda midkina, kao što je CAB-102; stimulatori mitohondrijalnog 10 kDa proteina toplotnog šoka, kao što je INV-103; inhibitori mTOR kompleksa 1, kao što je everolimus; inhibitori mTOR, kao što je everolimus, temsirolimus; stimulatori NAD ADP riboziltransferaze, kao što je denileukin diftitoks; inhibitori NAMPT gena, kao što je ART-D01; stimulatori inhibitora NF kapa B, kao što je denosumab; inhibitori NFAT gena, kao što je T-5224; stimulatori NFE2L2 gena, kao što je bardoksolon metil; antagonisti nikotinskog acetilholinskog receptora, kao što je RPI-78, RPI-MN; modulatori NK ćelijskog receptora, kao što je masitinib; antagonisti NKG2 A B aktivirajućeg NK receptora, kao što je monalizumab; antagonisti NKG2 D aktivirajućeg NK receptora, kao što je NNC-0142-002; stimulatori jedarnog eritroidnog 2-srodnog faktora 2, kao što je dimetil fumarat; inhibitori jedarnog faktora kapa B, kao što je bardoksolon metil, IB-RA (injektabilni, reumatoidni artritis), Innobioscience, dehidroksimetilepoksihinomicin, HE-3286, IMD-0560, MP-42, tarenflurbil, VGX-1027, SKLB-023, SP-650003, MG-132, SIM-916, VGX-350, VGX-300, GIT-027, SP-100030, MLN-1145, NVP-IKK-005; modulatori jedarnog faktora kapa B, kao što je REM-1086; inhibitori jedarnog faktora kapa B p105, kao što je REM-1086; agonisti receptora opioidnog faktora rasta, kao što je metenkefalin acetat sa tridekaktid acetatom, FAR-404; antagonisti opioidnog receptora delta, kao što je HS-378; antagonisti faktora diferencijacije osteoklasta, kao što je denosumab, ciklični peptidomimetici (reumatoidni artritis/osteoporoza), University of Michigan; inhibitori liganda faktora diferencijacije osteoklasta, kao što je denosumab; inhibitori oksidoreduktaze, kao što je etodolak, imidazol salicilat; agonisti P2X7 purinoceptora, kao što je givinostat; inhibitori p38 MAP kinaze alfa, kao što je VX-745, BMS-582949 prolekovi, BMS-751324; inhibitori p38 MAP kinaze, kao što je BCT-197, losmapimod, ARRY-797; inhibitori PDE 4, kao što je apremilast; inhibitori PDE 5, kao što su inhibitori PDE5 (reumatoidni artritis), University of Rochester; agonisti PDGF receptora, kao što je oprelvekin; antagonisti PDGF receptora, kao što je imatinib, masitinib; inhibitori PDGF-B liganda, kao što je SL-1026; inhibitori PERK gena, kao što je binimetinib; inhibitori fosfoinozitid-3 kinaze delta, kao što je duvelisib, RP-6503, CT-732, INK-007, GNE-293; inhibitori fosfoinozitid-3 kinaze gama, kao što je duvelisib, RP-6503; inhibitori fosfolipaze A2, kao što je AVX-002, humani izlučeni fosfolipaza A2 tip IIA-integrin vezujući inhibitorini peptidi (reumatoidni artritis/astma/Alchajmerova bolest/kancer), University of California, Davis, AK-106, varespladib metil, Ro-31-4493, BM-162353, Ro-23-9358, YM-26734; antagonisti receptora faktora aktivacije trombocita, kao što je piperidon hidrohloridijum; agonisti PPAR gama, kao što je rosiglitazon, THR-0921, rosiglitazon XR, etalocib; modulatori proteina 1 programirane ćelijske smrti, kao što je INSIX RA; stimulatori prostaglandin D sintaze, kao što je HF-0220; inhibitori protein arginin deiminaze, kao što su inhibitori PAD (reumatoidni artritis), Leiden University Medical Center/LURIS; inhibitori protein tirozin kinaze, kao što je leflunomid; inhibitori proteina biosinteze PurH purina, kao što je mikofenolat mofetil; inhibitori Rho srodne protein kinaze 2, kao što je KD-025; inhibitori sepraze, kao što su radiotrejseri antitela anti-fibroblast-aktivacionog proteina (FAP) (reumatoidni artritis), Hoffmann-La Roche/ Radboud University; modulatori prenosioca signala CD24, kao što je CD24-IgFc; inhibitori prenosa signala, kao što je imatinib; inhibitori transportera-2 natrijum glukoze, kao što je THR-0921; modulatori sfingozin 1 fosfat fosfataze, kao što su modulatori S1P (oralni, multipla skleroza/ ulcerozni kolitis/reumatoidni artritis), Akaal Pharma; inhibitori STAT3 gena, kao što je bardoksolon metil, vidofludimus; stimulatori superoksid dismutaze, kao što je imisopasem mangan; inhibitori SYK porodice tirozin kinaze, kao što je MK-8457; inhibitori Syk tirozin kinaze, kao što je fostamatinib, entospletinib, KDDF-201110-06, HMPL-523, cerdulatinib, AB-8779, GS-9876, PRT-2607, CVXL-0074, CG-103065 i CG-026806; inhibitori sindekana-1, kao što je indatuksimab ravtanzin; antagonisti T ćelijskog receptora, kao što su TCR inhibirajući SCHOOL peptidi (sistemski/topikalni, reumatoidni artritis/dermatitis/skleroderma), SignaBlok, CII modifikovani peptid (reumatoidni artritis), Peking University; modulatori T ćelijskog receptora, kao što je ARG-301; inhibitori glikoproteina CD28 T ćelijske površine, kao što je abatacept, belatacept, abatacept biosimilar, RhuDex, BMS-188667; stimulatori glikoproteina CD28 T ćelijske površine, kao što je TAB-08; modulatori TAK1 vezujućeg proteina, kao što je epigalokatehin 3-galat; modulatori talina, kao što su regulatori talina kratke forme (reumatoidni artritis), KayteeBio; inhibitori antigena CD6 T-ćelijske diferencijacije, kao što je itolizumab; inhibitori glikoproteina CD8 T-ćelijske površine, kao što je tregalizumab; modulatori tenascina, kao što je tetravil; agonisti TGF beta, kao što je tregalizumab; agonisti timulina, kao što je Syn-1002; antagonisti TLR-2, kao što je VB-201, P-13; antagonisti TLR-4, kao što je VB-201, P-13; antagonisti TLR-9, kao što je P-13; inhibitori TNF alfa liganda, kao što je adalimumab biosimilarYHB-1411-2, adalimumab, infliksimab, infliksimab biosimilar, rekombinantno humanizovano anti-TNF-alfa monoklonsko antitelo, certolizumab pegol, golimumab, ozoralizumab, AT-132, etanercept biosimilar, ISIS-104838, ISU-202, CT-P17, MB-612, Debio-0512, anti-TNF alfa humano monoklonsko antitelo, infliksimab biobeter, UB-721, KN-002, DA-3113, BX-2922, R-TPR-015, BOW-050, PF-06410293, CKD-760, CHS-1420, GS-071, ABP-710, STI-002, BOW-015, FKB-327, BAX-2200, HLX-03, BI-695501, CNTO-148, MYL-1401AABP-501, HOT-3010, BAX-2923, SCH-215596, ABT-D2E7, BAT-1406, XPro-1595, Atsttrin, SSS-07, golimumab biosimilar, TA-101, adalimumab prateće biološko sredstvo, BLX-1002, ABX-0401, TAQ-588, golimumab biosimilar, TeHL-1, placulumab, PMI-001, tgAAV-TNFR:Fc, K-832, CYT-007-TNFQb, SSR-150106, PassTNF, Verigen, DOM-0200, DOM-0215, AME-527, anti-TNF-alfa mAb, GENZ-38167, BLX-1028, CYT-020-TNFQb, CC-1080, CC-1069; modulatori TNF alfa liganda, kao što je MM-A01-01, CDP-571, kamobukol; antagonisti TNF, kao što je etanercept, certolizumab pegol, etanercept prateće biološko sredstvo, etanercept biosimilar, DNX-114, antagonisti TNF sa antagonistom IL-12 (reumatoidni artritis), University of Oxford, BN-006, SCB-131, pegsunercept, GBL-5b, ACE-772, onercept, DE-096, PN-0615, lenercept, ITF-1779, MDL-201112, BAX-2200, SCB-808, DA-3853, HD-203; inhibitori TNF gena, kao što je GIBH-R-001-2; modulatori TNF receptora, kao što je mutant rekombinantnog TNF receptornog 2-Fc fuzionog proteina, T-0001, tgAAV-TNFR:Fc; inhibitori TNFSF11 gena, kao što je denosumab; inhibitori transkripcionog faktora p65, kao što je REM-1086; inhibitori transkripcionog faktora RelB, kao što je REM-1086; modulatori transferina, kao što je metotreksat, MBP-Y003; antagonisti receptora faktora nekroze tumora 13C, kao što je VAY-736; inhibitori liganda faktora nekroze tumora 15, kao što su anti-TL1A antitela (reumatoidni artritis/inflamatorna bolest creva), NIAMS; inhibitori liganda 13 faktora nekroze tumora, kao što je atacicept; inhibitori liganda faktora nekroze tumora, kao što je ABBV-257, etanercept biosimilar, ABT-122; antagonisti receptora tipa I IL-1, kao što je anakinra, anakinra biosimilar, anakinra prateće biološko sredstvo, AXXO; antagonisti receptora tipa I TNF, kao što je NM-9405; modulatori receptora tipa II TNF, kao što je etanercept, SCB-131, etanercept biosimilar, etanercept prateće biološko sredstvo, BAX-2200, SCB-808, LBEC-0101, DMB-3853, DWP-422, BT-D001, DA-3853; agonisti nespecifikovanog GPCR, kao što je NCP-70X; antagonisti VEGF receptora, kao što je 2-metoksiestradiol i NSC-650853, SL-1026; antagonisti VEGF-2 receptora, kao što je CG-026806; modulatori VEGF-2 receptora, kao što je VEGFR2 neutralizujuće antitelo (reumatoidni artritis), University of Rochester; inhibitori VEGF-B liganda, kao što je CSL-346; inhibitori X-vezanog inhibitora proteina apoptoze, kao što su inhibitori IAP (oralni), Pharmascience; i inhibitori Zap70 tirozin kinaze, kao što je MK-8457, CT-5332.
Kombinacije za metaboličke bolesti ili stanja
[0175] Primeri metaboličkih poremećaja uključuju, bez ograničenja, dijabetes, uključujući dijabetes tipa I i tipa II, metabolički sindrom, dislipidemiju, gojaznost, intoleranciju na glukozu, hipertenziju, povišen holesterol u serumu i povišene trigliceride.
Primeri terapeutskih sredstava koji se koriste za lečenje metaboličkih poremećaja uključuju antihipertenzivna sredstva i sredstva za snižavanje lipida. Dodatna terapeutska sredstva koja se koriste za lečenje metaboličkih poremećaja uključuju insulin, sulfoniluree, biguanide, inhibitore alfa-glukozidaze i mimetike inkretina. Dakle, jedan aspekt otkrića je jedinjenje iz otkrića u kombinaciji sa jednim ili više jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja metaboličke bolesti kod subjekta, posebno kod čoveka, kome je to potrebno, pri čemu su jedno ili više jedinjenja korisni za lečenje metaboličkih bolesti.
FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0176] Iako je moguće da se aktivni sastojci primenjuju pojedinačno, može biti poželjno da se predstave kao farmaceutske formulacije (kompozicije). Formulacije pronalaska, kako za veterinarsku tako i za humanu upotrebu, sadrže najmanje jedan aktivni sastojak, kao što je gore definisan, zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača i izborno drugim terapeutskim sastojcima. Nosač(i) moraju biti "prihvatljivi" u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i fiziološki neškodljivi za primaoca.
[0177] Formulacije uključuju one pogodne za prethodne puteve primene. Formulacije mogu pogodno biti predstavljene u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u farmaciji. Tehnike i formulacije se generalno nalaze u Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Takvi postupci uključuju korak povezivanja aktivnog sastojka sa neaktivnim sastojcima (npr. nosačem, farmaceutskim ekscipijensom, itd.) koji čine jedan ili više pomoćnih sastojaka. Uopšteno govoreći, formulacije se pripremaju ujednačenim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili oba, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda.
[0178] U određenim primerima izvođenja, formulacije pogodne za oralnu primenu su predstavljene kao diskretne jedinice kao što su kapsule, skrobne kapsule ili tablete koje sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka.
[0179] U određenim primerima izvođenja, farmaceutske formulacije uključuju jedno ili više jedinjenja pronalaska zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača ili ekscipijenasa i izborno drugih terapeutskih sredstava. Farmaceutske formulacije koje sadrže aktivni sastojak mogu biti u bilo kom obliku pogodnom za predviđeni postupak primene. Kada se koriste za oralnu upotrebu, na primer, mogu se pripremiti tablete, pastile, lozenge, vodene ili uljane suspenzije, disperzibilni praškovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, sirupi ili eliksiri. Kompozicije namenjene za oralnu upotrebu mogu se pripremiti prema bilo kom postupku poznatom u tehnici za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više sredstava uključujući zaslađivače, arome, boje i konzervanse, kako bi se obezbedilo ukusan preparat. Tablete koje sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom koje su pogodne za proizvodnju tableta su prihvatljive. Ovi ekscipijensi mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, laktoza monohidrat, natrijum kroskarmeloza, povidon, kalcijum ili natrijum fosfat; sredstva za granulaciju i raspadanje, kao što je kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezujuća sredstva, kao što su celuloza, mikrokristalna celuloza, skrob, želatin ili bagrem; i lubrikaciona sredstva, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama uključujući mikrokapsuliranje da bi se odložilo raspadanje i adsorpcija u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo produženo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za odlaganje vremena kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat sam ili sa voskom.
[0180] Količina aktivnog sastojka koja se kombinuje sa neaktivnim sastojcima za proizvodnju doznog oblika će varirati u zavisnosti od tretiranog domaćina i određenog načina primene. Na primer, u nekim primerima izvođenja, dozni oblik za oralnu primenu na ljude sadrži približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala formulisanog sa odgovarajućom i prikladnom količinom materijala nosača (npr., neaktivni sastojak ili pomoćni materijal). U određenim primerima izvođenja, materijal nosača varira od oko 5 do oko 95% ukupnih kompozicija (težina: težina). U nekim primerima izvođenja, ovde opisane farmaceutske kompozicije sadrže oko 1 do 800 mg, 1 do 600 mg, 1 do 400 mg, 1 do 200 mg, 1 do 100 mg ili 1 do 50 mg jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim primerima izvođenja, ovde opisane farmaceutske kompozicije ne sadrže više od oko 400 mg jedinjenja Formule I. U nekim primerima izvođenja, ovde opisane farmaceutske kompozicije sadrže oko 100 mg jedinjenja Formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0181] Trebalo bi razumeti da pored sastojaka koji su posebno pomenuti gore, formulacije koje su ovde otkrivene mogu uključivati i druga sredstva uobičajena u tehnici imajući u vidu tip formulacije o kojoj je reč, na primer oni pogodni za oralnu primenu mogu uključivati sredstva za poboljšanje ukusa.
[0182] Dalje su obezbeđene veterinarske kompozicije koje sadrže najmanje jedan aktivni sastojak kao što je gore definisan zajedno sa veterinarskim nosačem.
[0183] Veterinarski nosači su materijali korisni u svrhu primene kompozicije i mogu biti čvrsti, tečni ili gasoviti materijali koji su inače inertni ili prihvatljivi u veterini i kompatibilni su sa aktivnim sastojkom. Ove veterinarske kompozicije se mogu primenjivati oralno, parenteralno ili bilo kojim drugim željenim putem.
[0184] Efikasna doza aktivnog sastojka zavisi najmanje od prirode stanja koje se leči, toksičnosti, da li se jedinjenje koristi profilaktički (niže doze), načina isporuke i farmaceutske formulacije, a odrediće je kliničar koristeći konvencionalne studije eskalacije doze.
PUTEVI PRIMENE
[0185] Jedno ili više jedinjenja Formule I (ovde se pominju kao aktivni sastojci), ili njihova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuju se bilo kojim putem koji odgovara stanju koje se leči. Pogodni putevi uključuju oralni, rektalni, nazalni, lokalni (uključujući bukalni i sublingvalni), vaginalni i parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenski, intradermalni, intratekalni i epiduralni) i slično. Biće jasno da poželjni put može da varira u zavisnosti, na primer, od stanja primaoca. Prednost jedinjenja ovog pronalaska je da su oralno biodostupna i da se mogu oralno dozirati. Shodno tome, u jednom primeru izvođenja, ovde opisani farmaceutski preparati su oralni dozni oblici. U određenim primerima izvođenja, ovde opisani farmaceutski preparati su oralni čvrsti dozni oblici.
Primer formulacije 1
[0186] Pripremaju se tvrde želatinske kapsule koje sadrže sledeće sastojke:
Sastojak Količina (mg/kapsula)
Aktivni sastojak 30.0
skrob 305.0
Magnezijum stearat 5.0
[0187] Gore navedeni sastojci se mešaju i pune u tvrde želatinske kapsule.
Primer formulacije 2
[0188] Formula tableta se priprema korišćenjem sledećih sastojaka:
Sastojak Količina (mg/tableta)
Aktivni sastojak 25.0
Celuloza, mikrokristalna 200.0
Koloidni silicijum dioksid 10.0
Stearinska kiselina 5.0
[0189] Komponente se mešaju i presuju da bi se formirale tablete.
Primer formulacije 3
[0190] Priprema se formulacija inhalatora suvog praha koja sadrži sledeće komponente:
Sastojak Težina %
Aktivni sastojak 5
Laktoza 95
[0191] Aktivni sastojak se meša sa laktozom i smeša se dodaje u aparat za inhalaciju suvog praha.
Primer formulacije 4
[0192] Tablete, od kojih svaka sadrži 30 mg aktivnog sastojka, pripremaju se na sledeći način:
Sastojak Količina (mg/tableta) Aktivni sastojak 30.0 mg
skrob 45.0 mg
Mikrokristalna celuloza 35.0 mg Polivinilpirolidon (kao 10% rastvor u sterilnoj vodi) 4.0 mg
Natrijum karboksimetil skrob 4.5 mg
Magnezijum stearat 0.5 mg
Talk 1.0 mg
Ukupno 120 mg
[0193] Aktivni sastojak, skrob i celuloza se propuštaju kroz sito veličine okca 20 U.S. i temeljno mešaju. Rastvor polivinilpirolidona je pomešan sa dobijenim prahom, koji se zatim propušta kroz sito veličine okca 16. Tako proizvedene granule se suše na 50°C do 60°C i prolaze kroz sito veličine okca 16. Natrijum karboksimetil skrob, magnezijum stearat i talk, prethodno propušteni kroz sito veličine okca 30 U.S., se zatim dodaju u granule koje se, nakon mešanja, presuju na mašini za tabletiranje da bi se dobile tablete od 120 mg.
Primer formulacije 5
[0194] Supozitorije, od kojih svaka sadrži 25 mg aktivnog sastojka, pripremaju se na sledeći način:
Sastojak Količina Aktivni sastojak 25 mg
Gliceridi zasićenih masnih kiselina do 2000 mg
[0195] Aktivni sastojak se propušta kroz sito veličine okca 60 U.S. i suspenduje u gliceridima zasićenih masnih kiselina koji su prethodno rastopljeni koristeći minimalnu potrebnu toplotu. Smeša se zatim sipa u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta 2.0 g i ostavi da se ohladi.
Primer formulacije 6
[0196] Suspenzije, od kojih svaka sadrži 50 mg aktivnog sastojka po dozi od 5.0 mL, pripremaju se na sledeći način:
Sastojak Količina Aktivni sastojak 50.0 mg Ksantan guma 4.0 mg
natrijum karboksimetil celuloza (11%)
Mikrokristalna celuloza (89%) 50.0 mg Saharoza 1.75 g
Natrijum benzoat 10.0 mg
Ukus i boja q.v.
Prečišćena voda do 5.0 mL
[0197] Aktivni sastojak, saharoza i ksantan guma su pomešani, propušteni kroz sito veličine okca 10 U.S. i zatim pomešani sa prethodno napravljenim rastvorom mikrokristalne celuloze i natrijum karboksimetil celuloze u vodi. Natrijum benzoat, aroma i boja se razblaže sa malo vode i dodaju uz mešanje. Zatim se dodaje dovoljno vode da se dobije potrebna zapremina.
Primer formulacije 7
[0198] Subkutana formulacija se može pripremiti na sledeći način:
Sastojak Količina Aktivni sastojak 5.0 mg Kukuruzno ulje 1.0 mL
Primer formulacije 8
[0199] Priprema se preparat za injekcije koji ima sledeći sastav:
Sastojci Količina Aktivni sastojak 2.0 mg/mL Manitol, USP 50 mg/mL Glukonska kiselina, USP q.s. (pH 5-6) voda (destilovana, sterilna) q.s. do 1.0 mL Gas azota, NF q.s.
Primer formulacije 9
[0200] Pripremljen je topikalni preparat koji ima sledeći sastav:
Sastojci grami Aktivni sastojak 0.2-10 Span 60 2.0 Tween 60 2.0 Mineralno ulje 5.0 Petrolatum 0.10 Sastojci grami
Metil paraben 0.15
Propil paraben 0.05
BHA (butilovani hidroksi anizol) 0.01
Voda q.s. do 100
[0201] Svi gornji sastojci, osim vode, se sjedine i zagreju na 60°C uz mešanje. Zatim je dodata dovoljna količina vode na 60°C uz snažno mešanje da bi se sastojci emulgovali, a zatim je dodata voda q.s.100 g.
Primer formulacije 10
Kompozicija sa produženim oslobađanjem
[0202]
[0203] Formulacije sa produženim oslobađanjem prema ovom pronalasku mogu se pripremiti na sledeći način: jedinjenje i pH-zavisno vezujuće sredstvo i bilo koji izborni ekscipijensi su blisko pomešani (suvo pomešani). Suvo-pomešana smeša se zatim granulira u prisustvu vodenog rastvora jake baze koji se raspršuje u izmešani prah. Granulat se suši, prosejava, meša sa izbornim lubrikantima (kao što su talk ili magnezijum stearat) i presuje u tablete. Poželjni vodeni rastvori jakih baza su rastvori hidroksida alkalnih metala, kao što je natrijum ili kalijum hidroksid, poželjno natrijum hidroksid, u vodi (izborno sadrži do 25% rastvarača koji se mešaju sa vodom, kao što su niži alkoholi).
[0204] Dobijene tablete mogu biti obložene izbornim sredstvom za formiranje filma, za identifikaciju, maskiranje ukusa i za poboljšanje lakoće gutanja. Sredstvo za formiranje filma će tipično biti prisutno u količini koja se kreće između 2% i 4% težine tablete. Pogodna sredstva za formiranje filma su dobro poznata u tehnici i uključuju hidroksipropil metilcelulozu, katjonske metakrilatne kopolimere (dimetilaminoetil metakrilat/metil-butil metakrilat kopolimeri - Eudragit<®>E - Rohm. Pharma) i slično. Ova sredstva za formiranje filma mogu izborno da sadrže boje, plastifikatore i druge dodatne sastojke.
[0205] Presovane tablete poželjno imaju tvrdoću dovoljnu da izdrže kompresiju od 8 Kp. Veličina tablete zavisiće prvenstveno od količine jedinjenja u tableti. Tablete će uključivati od 300 do 1100 mg jedinjenja slobodne baze. Poželjno, tablete će uključivati količine slobodne baze jedinjenja u rasponu od 400-600 mg, 650-850 mg i 900-1100 mg.
[0206] Da bi se uticalo na brzinu rastvaranja, kontroliše se vreme tokom kojeg je jedinjenje koje sadrži prah mokro mešano. Poželjno, ukupno vreme mešanja praha, tj. vreme tokom kojeg je prah izložen rastvoru natrijum hidroksida, biće u rasponu od 1 do 10 minuta i poželjno od 2 do 5 minuta. Posle granulacije, čestice se uklanjaju iz granulatora i stavljaju u sušač sa fluidizovanim slojem radi sušenja na oko 60°C.
Primer formulacije 11
[0207] Formula tableta je pripremljena upotrebom sledećih sastojaka:
Količina (mg/tableta)
Sastojak
Aktivni sastojak 300.0
Celuloza, mikrokristalna 100.0
Koloidni silicijum dioksid 10.0
Stearinska kiselina 5.0
[0208] Komponente se mešaju i presuju da ni se formirale tablete.
PRIMERI
[0209] Sledeći primeri su uključeni da demonstriraju specifične primere izvođenja otkrića. Stručnjaci bi trebalo da razumeju da tehnike otkrivene u primerima koji slede predstavljaju tehnike koje dobro funkcionišu u izvođenju otkrića, i stoga se mogu smatrati da predstavljaju specifične načine za njegovo izvođenje. Međutim, stručnjaci u ovoj oblasti bi, u svetlu predmetnog otkrića, trebalo da razumeju da se mnoge promene mogu napraviti u specifičnim primerima izvođenja koji su otkriveni i da se još uvek dobija sličan rezultat. Ona jedinjenja koja nisu obuhvaćena patentnim zahtevima data su samo u komparativne svrhe.
Spisak skraćenica i akronima
Značenje
°C Stepeni Celzijusa
Ac Acetil
aq. Vodeni
ATP Adenozin trifosfat
B2Pin2Bis(pinakolato)diboron
BOC terc-Butoksikarbonil
Br Široki
BSA Goveđi serum albumin
D Dublet
DCM Dihlorometan
dd Dublet dubleta
ddd Dublet dubleta dubleta
DIPEA N,N-Diizopropiletilamin (Hiinig-ova baza)
DMA Dimetilacetamid
DME 1,2-Dimetoksietan
DMF Dimetilformamid
Značenje
DMSO Dimetilsulfoksid
Dt Dublet-triplet
DTT Ditiotreitol (Cleland-ov reagens)
EC50Polovina maksimalne efikasne koncentracije
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid
EDTA Etilendiamintetrasirćetna kiselina
EGFR Receptor epidermalnog faktora rasta
Eq Ekvivalenti
ES/MS Elektrosprej masena spektrometrija
Et Etil
EtOAc Etil acetat
EtOH Etanol (Etil alkohol)
FBS Fetusni goveđi serum
G Grami
HATU 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat
HEPES 2-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]etansulfonska kiselina HCl Hlorovodonična kiselina
HPLC Tečna hromatografija pod visokim pritiskom
Hrs Časovi
HTRF<®>Homogena vremenski razložena fluorescencija, registrovani žig Cisbio Bioassays, pare marcel boiteux 30200 codolet, France Hz Herc
IBD Inflamatorna bolest creva
IC50Polovina-maksimalne inhibitorne koncentracije
i-pr Izopropil
J Kuplujuća konstanta (MHz)
Značenje
K3PO4Trikalijum fosfat
KOtBu Kalijum terc-butoksid
KOAc Kalijum acetat
LCMS Tečna hromatografija-masena spektrometrija
Li HMDS Litijum bis(trimetilsilil)amid
LiOH Litijum hidroksid
LiI Litijum jodid
LPS Lipopolisaharid
M Molarni
M Multiplet
M+ Maseni pik
M+H+ Maseni pik plus vodonik
Me Metil
MeCN Acetonitril
MeOH Metanol (Metil alkohol)
MeLi Metil litijum
MeMgX Metilmagnezijum halogenid (Grignard-ov reagens), gde je X jednako Fluoro, Hloro, Bromo ili jodo
Me6Sn2Heksametildistanan (heksametildikalaj)
Mg Miligram
MgSO4Magnezijum sulfat
MHz Megaherc
Min Minut
ml/mL Mililitar
mM Milimolarni
Mmol Milimol
Značenje
MS Masena spektroskopija
MsCl Mezil hlorid
NBS N-Bromosukcinimid
n- Normalan
nBu/Bu n-Butil (normalan Butil)
n-BuLi n-Butil litijum
NaH Natrijum hidrid
NaHCO3Natrijum bikarbonat
NaN3Natrijum azid
Na3PO4Trinatrijum fosfat
Na2SO4Natrijum sulfat
nL Nanolitar
Nm Nanometar
NMP 1-metilpirolidin-2-on
NMR Nuklearna magnetna rezonanca
NP-40 Nonil fenoksipolietoksiletanol
Pd-PEPPSI<™>-IPent [1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-iliden](3-hloropiridil)paladijum(II) dihlorid
Pen-Strep Penicilin-Streptomicin (5000 jedinica penicilina G natrijumove soli i 5000 µg streptomicin sulfata u 0.85% fiziološkom rastvoru) Ph Fenil
Q Kvartet
q.s. Količina dovoljna da se postigne navedena funkcija
RP Reverzna faza
RPMI Roswell Park Memorial Institute medijum
Rt Sobna temperatura
S Singlet
Značenje
zas. Zasićen
Selectfluor<®>1-Hlorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis (žig Air Products and Chemicals)
SFC Superkritična tečna hromatografija
SiliaMetS<®>Tiol Paladijumski čistač na bazi silike, registrovani žig Silicycle
T Triplet
THF Tetrahidrofuran
TFA Trifluorosirćetna kiselina
XPhos Pd G3 (2-Dicikloheksilfosfino-2',4',6'-triizopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladijum(II) metansulfonat
1. OPŠTE ŠEME
[0210]
Šema 1:
[0211] Jedinjenja formule 1.5 može se dobiti prema postupku navedenom u Šemi 1. 1-aminopirol 1.1 može biti kondenzovan sa pogodnim kuplujućim partnerom da bi se proizveo supstituisan pirolo[1,2-b]piridazin 1.2 upotrebom pogodnog katalizatora (npr., HCl, itd.) i pogodnog rastvarača (npr., EtOH, itd.). Halogenizacija na prikazanom položaju upotrebom poznatog halogenizacionog reagensa (npr., NBS, itd.) može da formira intermedijer 1.3, pri čemu, X je hloro, bromo ili jodo i pri čemu intermedijer 1.3 može biti dalje supstituisan bilo preko C-H aktivacije ili elektrofilne aromatične supstitucije sa pogodnim reagensom (npr., selektfluor, itd.) da bi se proizveo intermedijer 1.4. Razmena halogena u metal -X u -M može se zatim postići upotrebom pogodnog reagensa (npr., n-BuLi, itd.) ili kuplovanja prelaznog metala upotrebom paladijumskog katalizatora i izbora metala (npr., B2Pin2, Me6Sn2, itd.) da bi se dobio intermedijer 1.5, pri čemu M je metal, kao što je kalaj ili bor. Alternativno, supstituisani 1-amino pirol 1.6 može biti preveden u pirolo[1,2-b]piridazin heterociklus 1.7 pomoću kondenzacije opisane gore. Heterociklus 1.7 može biti preveden preko halogenizacije u intermedijer tipa 1.4.
Šema 2:
[0212] Jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prvo reakcijom amina sa intermedijerom 2.1 na C-4 da bi se dobio intermedijer 2.2. Posle prevođenja u kiselinu 2.3 upotrebom pogodnog reagensa (npr., LiOH, LiI i piridin, itd.) drugi amin može biti uveden da bi se dobio amid 2.4 upotrebom standardnih uslova formiranja amidne veze (npr., DIPEA sa HATU, itd.). Kuplovanje vrsta (1.5) koje sadrže metal sa intermedijerom 2.4 upotrebom pogodnog katalizatora, kao što je paladijumski katalizator, može da obezbedi jedinjenje formule (I).
Šema 3:
[0213] Alternativno, jedinjenja formule (I) mogu biti pripremljena prvo dodavanjem amina u karboksilnu kiselinu 3.1 upotrebom standardnog formiranja amidne veze (npr., DIPEA sa HATU, itd.) da bi se dobio amid 3.2. Dodavanje amina na C-4 položaj 3.2 može da proizvede intermedijer 2.4 koji zatim može biti kuplovan sa intermedijerom 1.5 upotrebom pogodnog katalizatora, kao što je paladijumski katalizator, da bi se proizvelo jedinjenje formule (I).
Šema 4:
[0214] Jedinjenje formule (I) takođe može biti pripremljeno kao što je prikazano na Šemi 4 počevši sa kuplovanjem intermedijera 2.2 i heterociklusa 1.5 upotrebom pogodnog katalizatora, kao što je paladijumski katalizator, da bi se dobilo jedinjenje 4.1. Konverzija estra 4.1 u karboksilnu kiselinu 4.2 može se postići upotrebom poznatih uslova (npr., LiOH, LiI sa piridinom, itd.). Jedinjenje formule (I) može se dobiti dodavanjem amina u intermedijer 4.2 upotrebom standardnih uslova formiranja amidne veze (npr., HATU sa DIPEA, itd.).
Šema 5:
[0215] Kao što je prikazano u Šemi 5, amin može biti dodat u C-4 jedinjenja 3.1 upotrebom baze (npr., NaH, LiHMDS, itd.) da bi se direktno proizveo intermedijer 2.3. On se može prevesti u jedinjenje (I) na isti način kao što je ilustrovano u Šemi 2.
Šema 6:
[0216] Počevši od intermedijera 2.4, jedinjenje može da reaguje sa odgovarajućim reagensom (npr., heksametildikalaj, itd.) da bi se dobilo jedinjenje 6.1. Ono se može kuplovati sa halogenizovanim heterociklusom 1.4 upotrebom odgovarajućeg katalizatora (npr., paladijumskog katalizatora, itd.) da bi se proizvelo jedinjenje (I).
Šema 7:
[0217] U alternativnom redosledu sinteze, jedinjenje 2.1 može biti početno kuplovano sa intermedijerom 1.5 upotrebom pogodnog katalizatora, kao što je paladijumski katalizator, da bi se dobio monohalogenizovani proizvod 7.1. Dodavanje amina može da proizvede intermedijerni estar 7.2 nakon čije konverzije u karboksilnu kiselinu može da se proizvede intermedijer 7.3. Dodavanje amida upotrebom uslova formiranja amidne veze (npr., DIPEA sa HATU, itd.) može da proizvede jedinjenje (I).
Šema 8:
[0218] Dodatno, kao što je prikazano u Šemi 8, estar 7.1 može biti preveden u odgovarajuću karboksilnu kiselinu 8.1 preko poznatih uslova hidrolize (npr., LiOH, LiI sa piridinom, itd.).
Formiranje amidne veze upotrebom standardnih uslova (npr., DIPEA sa HATU, itd.) da bi se proizveo intermedijer 8.2 može zatim biti praćeno uvođenjem amina u C-4 položaj da bi se dobilo jedinjenje (I).
Šema 9:
[0219] Počevši sa amidnim intermedijerom 3.2, kuplovanje sa heterociklusom 1.5 upotrebom pogodnog katalizatora (npr., paladijumskog katalizatora, itd.) može proizvesti monohalogenisani intermedijer 9.2 koji može biti preveden u jedinjenje (I) kao što je opisano u Šemi 8.
Šema 10:
[0220] Takođe je navedeno da su sintetičke manipulacije ugrađenih R grupa moguće posle njihove ugradnje. Specifičan ilustrativni primer promene R<1>grupe je prikazan u Šemi 10 pri čemu je sekundarni amin 10.1 reagovao tako da formira metil sulfonamid 10.2. Druge funkcionalne grupe takođe mogu biti prisutne u R<1>i njima se može manipulisati. Ove grupe i manipulacije mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na, oksidaciju, eliminaciju ili premeštanje upotrebom pogodnih reagenasa poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike. Redosled sintetičkih manipulacija se može izvesti na način koji je u skladu sa postupcima navedenim u Šemama 1-9 i ne bi trebalo da je ograničen na na krajni korak pripreme jedinjenja.
Šema 11:
[0221] Varijacije R<2>grupe mogu takođe biti izvedene posle formiranja amida. Ilustrativni primer je prikazan u Šemi 11, iako prisutne grupe ili izvedene manipulacije nisu ograničene na one prikazane u Šemi 11, pri čemu metil estar 11.1 je reagovao sa MeMgX ili MeLi da bi se proizveo prikazani tercijarni alkohol 11.2. Redosled sintetičkih manipulacija se može izvesti na način koji je u skladu sa postupcima navedenim u Šemama 1-9 i ne bi trebalo da je ograničen na krajnji korak pripreme jedinjenja.
Šema 12:
[0222] Manipulacije R<3>, R<4>, R<5>, R<6>i R<7>grupa prisutnih na pirolo[1,2-b]piridazin heterociklusu mogu takođe biti izvedene posle njegovog vezivanja za jezgro piridina. Ilustrativni primer je prikazan u Šemi 12 iako prisutne grupe i izvedene manipulacije nisu ograničene na one prikazane u Šemi. Jedinjenje kao što je 12.1 sa cijano grupom može biti prevedeno u odgovarajući karboksamid 12.2. Redosled sintetičkih manipulacija može biti izveden na način koji je u skladu sa postupcima navedenim u Šemama 1-9 i ne bi trebalo da je ograničen na krajnji korak pripreme jedinjenja.
2. SINTEZA INTERMEDIJERA
Priprema intermedijera I-1:
3,3-Dietoksi-2-formilpropionitril kalijum so (I-1C):
[0224] U mešani rastvor 3,3-dietoksipropan-nitrila (I-1A, 283.80 g, 1.98 mola) i metil formata (I-1B, 148.80 g, 2.48 mola) u anhidrovanom THF (1.1 L) na 10°C dodat je 1.0 M kalijum tercbutoksid u THF (2.2 L, 2.2 mola). Temperatura je održavana u opsegu od 10°C do 15°C tokom dodavanja od 45 minuta. Posle dodavanja, dobijena suspenzija je mešana 2 časa na temperaturi sredine. Heksan (400 mL) je zatim dodat i mešanje je nastavljeno još 20 min. Suspenzija je filtrirana i kolač je ispran sa 1/1 heksanima/THF i sušena preko noći na 60°C u vakuumskoj peći da bi se dobio I-1C.<1>H-NMR (CD3OD) je bio u skladu sa željenom strukturom.
Pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (I-1E):
[0225] Mešana suspenzija 3,3-dietoksi-2-formilpropionitril kalijum soli (I-1C, 5.10 g, 24.36 mmol) je hlađena do 0°C, i koncentrovana HCl (7.11 mL, 85.26 mmol) je dodavana ukapavanjem takvom brzinom da unutrašnja temperatura reakcije nije išla preko 20°C. Pošto je dodavanje završeno, reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 20 minuta. U ovu reakcionu smešu dodat je rastvor 1-aminopirola (I-1D, 1.00 g, 12.18 mmol) u metanolu (4.0 mL). Posle dodavanja, reakciona smeša je refluksovana na 90°C u trajanju od 2 časa. Kada je zagrevanje završeno, reakcija je hlađena do sobne temperature i koncentrovana do oko polovine originalne zapremine. Zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata je pažljivo dodat u dobijeni ostatak sve dok nije prestalo oslobađanje mehurića. Rastvor je ekstrahovan sa dve porcije etil acetata. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani in vacuo, i rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio I-1E.
[0226] 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (ddd, J = 2.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H).
7-bromopirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (I-1F):
[0227] U rastvor pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1E, 840.0 mg, 5.9 mmol) u MeCN (30 mL) na sobnoj temperaturi dodat je N-bromosukcinimid u jednoj porciji. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim je sipana u zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata. Rastvor je koncentrovan in vacuo da bi se uklonio acetonitril. Rezultujući vodeni sloj je ekstrahovan sa tri porcije EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani, koncentrovani in vacuo, i prečišćeni pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio I-1F.
[0228] 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (I-1):
[0229] Posuda za mikrotalase je napunjena 7-bromopirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrilom (I-1F, 416.5 mg, 1.9 mmol), bis(pinakolato)diborom (762.1 mg, 3.0 mmol), kalijum acetatom (552.3 mg, 5.6 mmol) i bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihloridom (65.8 mg, 0.094 mmol). Dodati su dioksan (8.0 mL) i DMF (4.0 mL) i reakciona smeša je degazirana sa barbotirajućem argonom 2 minuta. Posuda je hermetički zatvorena i reakcija je zagrevana na 120°C u mikrotalasnom reaktoru 60 minuta. Posle hlađenja, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo. Rezultujući ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa drugom porcijom EtOAc, i kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani kroz čep od celita, i koncentrovani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio I-1.
[0230] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).
Priprema intermedijera I-2:
[0231]
[0232] 3-hloropirolo[1,2-b]piridazin (I-2): 1-aminopirol (0.50 g, 6.1 mmol) je rastvoren u 3:1 MeOH:AcOH (16mL) na sobnoj temperaturi nakon čega je dodat 2-hloromalonaldehid (0.78 g, 7.3 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min, zatim zagrevana do 80°C 16 časova. Rastvarači su uklonjeni rotacionim isparavanjem i sirovi ostatak je podeljen između vode i EtOAc. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan jednom sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, sušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi ostatak je zatim prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio proizvod 3-hloropirolo[1,2-b]piridazin (I-2).
[0233] 1H NMR (400 MHZ, HLOROFORM-D) Δ 7.93 (D, J = 2.5 HZ, 1H), 7.75 - 7.70 (M, 1H), 7.69 (D, J = 2.5 HZ, 1H), 6.86 (DD, J = 4.3, 2.8 HZ, 1H), 6.45 (DD, J = 4.3, 1.4 HZ, 1H).
Priprema intermedijera I-3:
[0234]
[0235] Metil 4,6-dibromonikotinat (I-3): Metil 4,6-dihloronikotinat (5.0 g, 24.3 mmol) je suspendovan u bromovodoniku (33% u sirćetnoj kiselini, 24 mL). Reakciona posuda je hermetički zatvorena i zagrevana do 60°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O. Dobijene čvrste supstance su filtrirane, isprane sa H2O. Čvrste supstance su zatim suspendovane u H2O i bazifikovane sa vodenim rastvorom natrijum hidroksida. Dobijeni vodeni rastvor je ekstrahovan sa EtOAc (3 puta). Rezultujući organski slojevi su kombinovani, sušeni preko Na2SO4, i koncentrovani da bi se dobio metil 4,6-dibromonikotinat.
[0236] ES/MS: 296.182 (M+H<+>).
Priprema intermedijera I-4:
[0237]
[0238] Metil 6-bromo-4-(izopropilamino)nikotinat (I-4): U rastvor metil 4,6-dibromonikotinata (7.16 g, 24.3 mmol) u acetonitrilu (125 mL) i H2O (3 mL) dodat je izopropilamine (15.3 mL, 177 mmol). Reakciona posuda je hermetički zatvorena i zagrevana do 80°C u trajanju od 2 časa. Rezultujući rastvor je hlađen do sobne temperature i koncentrovan sdo sušenja. Rezultujuće ulje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio metil 6-bromo-4-(izopropilamino)nikotinat. ES/MS: 273.569 (M+H<+>).
[0239] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Priprema intermedijera I-5:
[0240]
[0241] 6-bromo-4-hloronikotinska kiselina. U rastvor metil 6-bromo-4-hloronikotinata (15 g, 59.89 mmol) u metanolu (240 mL) dodat je litijum hidroksid (2.93 g, 119.77 mmol) u vodi (68mL). Rastvor je zagrevan do 43°C preko noći i zatim hlađen do sobne temperature. Dodat je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1M, 120 mL) i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Rezultujuća suspenzija je filtrirana i isprana sa H2O da bi se dobila 6-bromo-4-hloronikotinska kiselina.
[0242] ES/MS: 237.967 (M+H<+>).
[0243] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
[0244] (R)-6-bromo-4-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid. U rastvor 6-bromo-4-hloronikotinske kiseline (3 g, 12.69 mmol) u DMF (42 mL) dodat je HATU (6.27 g, 16.49 mmol), (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol hidrohlorid (2.4 g, 15.23 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (5.62 ml, 32.26 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći i zatim razblažen etil acetatom. Organski rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom litijum hlorida (3 puta), zatim sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio (R)-6-bromo-4-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid.
[0245] ES/MS: 341.089 (M+H<+>).
[0246] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.28 (ddd, J = 49.3, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.22 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
[0247] (R)-4-hloro-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (I-5). U rastvor (R)-6-bromo-4-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (0.2 g, 0.59 mmol) u DME (3.9 mL) dodat je 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (0.24 g, 0.9 mmol), XPhos Pd G3 (0.05 g, 0.06 mmol) i vodeni rastvor kalijum fosfata tribaznog (2M, 0.59 mL, 1.18 mmol). Rezultujući rastvor je degaziran sa argonom i zagrevan do 120°C u trajanju od 12 minuta u mikrotalasnom reaktoru. Sirova reakciona smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio (R)-4-hloro-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid.
[0248] ES/MS: 402.220 (M+H<+>).
Priprema intermedijera I-6:
[0249]
[0250] Etil 6-hloro-4-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)nikotinat: U rastvor etil 4-amino-6-hloronikotinata (334 mg, 1.67 mmol) i trietilamina (0.7 mL, 5 mmol) u dihlorometanu (5 mL), lagano je dodat metansulfonil hlorid (0.39 mL, 5 mmol). Smeša je mešana preko noći. Razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan. Smeša je prečišćena hromatografijom na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0251] ES/MS: 357 [M+H]<+>
[0252] 6-hloro-4-(metilsulfonamido)nikotinska kiselina (I-6): U rastvor etil 6-hloro-4-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)nikotinata (60 mg, 0.17 mmol) u THF/ MeOH (1 mL/ 0.5 mL), dodat je litijum hidroksid (20 mg, 0.8 mmol). Zagrevan je do 50°C u trajanju od 3 časa. Zakišečjen sa HCl (1N) i ekstrahovan sa EtOAc. Organski sloj je sušen i koncentrovan da bi se dobio I-6 koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0253] ES/MS: 251 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-7:
[0254]
Metil (2-(4-nitrofenil)propan-2-il)karbamat (I-7B):
[0255] U rastvor 2-(4-nitrofenil)propan-2-amina (I-7A, 250 mg, 1.15 mmol) i piridina (0.25 ml, 3.15 mmol) u DCM (10 mL) na 0 stepeni, dodat je metil hloroformat (0.11 ml, 1.43 mmol). Reakcija je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana 2 dana. Reakcija je koncentrovana, razblažena sa EtOAc i isprana sa 1N HCl tri puta. Organski ekstrakt je sušen preko natrijum sulfata da bi se dobio I-7B.
[0256] ES/MS: 239.0 (M+H<+>).
[0257] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
Metil (2-(4-aminofenil)propan-2-il)karbamat (I-7):
[0258] Rastvor metil (2-(4-nitrofenil)propan-2-il)karbamata (I-7B, 101 mg, 0.424 mmol) u EtOH (10 mL) je degaziran sa argonom i vakuumom. Dodat je Pd/C (10%, 26m g, 0.0248 mmol) i smeša je mešana sa balonom H2preko noći. Reakcija je filtrirana preko čepa od celita, isprana sa EtOAc i filtrat je koncentrovan da bi se dobio I-7.
[0259] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.70 - 6.57 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).
Priprema intermedijera I-8:
Metil (1-(4-nitrofenil)ciklopropil)karbamat (I-8B):
[0261] U rastvor 1-(4-nitrofenil)ciklopropan-1-amina (I-8A, 250 mg, 1.16 mmol) i piridina (0.3 ml, 3.72 mmol) u DCM (10 mL) na 0 stepeni, dodat je metil hloroformat (0.1 ml, 1.30 mmol). Reakcija je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana 2 dana. Reakcija je koncentrovana, razblažena sa EtOAc i isprana sa 1N HCl tri puta. Organski ekstrakt je sušen preko natrijum sulfata da bi se dobio I-8B.
[0262] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.40 (m, 4H).
Metil (1-(4-aminofenil)ciklopropil)karbamat (I-8):
[0263] Rastvor metil (1-(4-nitrofenil)ciklopropil)karbamata (I-8B, 227 mg, 0.961 mmol) u EtOH (15 mL) je degaziran sa argonom i vakuumom. U ovo je dodat Pd/C (10%, 60 mg, 0.0564 mmol) i smeša je mešana sa balonom H2preko noći. Reakcija je filtrirana preko čepa od celita, isprana sa EtOAc i filtrat je koncentrovan da bi se dobio I-8.
[0264] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.08 (dd, J = 33.4, 8.0 Hz, 2H), 6.72 - 6.56 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.09 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 4H).
Priprema intermedijera I-9:
[0265]
Metil (1-(4-nitrofenil)ciklopropil)acetamid (I-9B):
[0266] U rastvor 1-(4-nitrofenil)ciklopropan-1-amina (I-9A, 250 mg, 1.16 mmol) i piridina (0.3 ml, 3.72 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C, dodat je anhidrid sirćetne kiseline (0.12 ml, 1.27 mmol). Reakcija je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana 2 dana. Reakcija je koncentrovana, razblažena sa EtOAc i isprana sa 1N HCl tri puta. Organski ekstrakt je sušen preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio I-9B.
[0267] ES/MS: 221.0 (M+H<+>).
[0268] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (s, 4H).
Metil (1-(4-aminofenil)ciklopropil)acetamid (I-9):
[0269] Rastvor metil (1-(4-nitrofenil)ciklopropil)acetamida (I-9B, 217 mg, 0.985 mmol) u EtOH (15 mL) je degaziran sa argonom i vakuumom, zatim je dodat Pd/C (10%, 60 mg, 0.0564 mmol) i mešan sa balonom H2preko noći. Reakcija je filtrirana preko čepa od celita, isprana sa EtOAc i filtrat je koncentrovan da bi se dobio I-9.
[0270] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.38 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
Priprema intermedijera I-10:
[0271]
terc-butil (S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (I-10C):
[0272] U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (I-10A, 250 mg, 2.211 mmol) u DMF (5 mL) na 0°C, dodat je natrijum hidrid, 60%disp. u ulju (60%, 133 mg, 3.316 mmol). Posle mešanja tokom 1.5 h, dodat je rastvor terc-butil (R)-3-((metilsulfonil)oksi)pirolidin-1-karboksilata (I-10B, 704 mg, 2.653 mmol) u 5 mL DMF i smeša je zagrevana na 95°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana fiziološkim rastvorom dva puta. Organski ekstrakt je sušen preko natrijum sulfata i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio I-10C.
[0273] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 1H), 4.89 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
(S)-4-nitro-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol hidrohlorid (I-10D):
[0274] U rastvor terc-butil (S)-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata (I-10C, 248.3 mg, 0.880 mmol) u DCM (3 mL) dodat je 750 uL HCl (4.0M u dioksanu). Posle 4 h, dodat je HCl (1 mL) i MeOH (1 mL). Reakcija je zagrevana na 40°C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja da bi se dobio I-10D.
[0275] ES/MS: 183.2 (M+H<+>).
(S)-4-nitro-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol (I-10E):
[0276] U rastvor (S)-4-nitro-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol hidrohlorida (I-10D, 186 mg, 0.851 mmol), trietilamina (0.12 mL, 0.861 mmol) i 3-oksetanona (0.250 mL, 4.267 mmol) u DCE (5 mL), dodat je AcOH (250 uL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Dodat je natrijum cijanoborohidrid (270 mg, 4.296 mmol) i reakcija je zagrevana na 55°C preko noći. Reakcija je podeljena sa DCM i fiziološkim rastvorom. Organski ekstrakt je sušen preko natrijum sulfata i rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio I-10E.
[0277] ES/MS: 239.2 (M+H<+>).
[0278] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.72 (td, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.77 (tt, J = 6.8, 5.8 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 17.9, 9.1, 3.8 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 1H).
(S)-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amin (I-10):
[0279] Rastvor (S)-4-nitro-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazola (I-10E, 82.8 mg, 0.348 mmol) u EtOH (5 mL) je degaziran sa argonom i vakuumom, i zatim je dodat Pd/C (10%, 22 mg, 0.021 mmol) i smeša je mešana sa balonom H2preko noći. Reakcija je filtrirana preko čepa od celita, isprana sa EtOAc i filtrat je koncentrovan da bi se dobio I-10.
[0280] ES/MS: 209.1 (M+H<+>).
[0281] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.77 (ddt, J = 9.4, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 4.63 (dt, J = 10.4, 6.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 2.82 (pd, J = 8.8, 7.9, 3.9 Hz, 3H), 2.53 (td, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (dtd, J = 13.8, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 1H).
Priprema intermedijera I-11:
[0282]
(R)-4-(dibenzilamino)-3-fluoro-2-metilbutan-2-il acetat:
[0283] U rastvor (R)-4-(dibenzilamino)-3-fluoro-2-metilbutan-2-ola (800.0 mg, 2.6 mmol) i anhidrida sirćetne kiseline (0.276 mL, 2.9 mmol) dodat je DMAP (16.2 mg, 0.13 mmol) i trietilamin (0.56 mL, 4.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C sve dok potpuna potrošnja početnog materijala nije zabeležena pomoću masene spektrometrije. Posle završetka, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod. ES/MS: 344.2 (M+H<+>).
(R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-il acetat (I-11):
[0284] U rastvor (R)-4-(dibenzilamino)-3-fluoro-2-metilbutan-2-il acetata (748.0 mg, 2.2 mmol) u EtOH (8.0 mL) i EtOAc (8.0 mL) dodat je Pd(OH)2na uglju. Atmosfera je ispražnjena i ponovo isprana vodonikom tri puta i zatim održavana pod sredinom vodonika tokom trajanja reakcije. Posle tri časa, reakciona smeša je filtrirana i koncentrovana in vacuo da bi se dobio I-11 koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0285] ES/MS: 164.0 (M+H<+>).
Priprema intermedijera I-12:
Terc-butil (3-acetamidobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)karbamat
[0286]
[0287] Terc-butil (3-acetamidobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)karbamat: U rastvor terc-butil (3-aminobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)karbamata (303 mg, 1.5 mmol) u CH2Cl2(7.5 mL) na 0°C dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (15 mL) i anhidrid sirćetne kiseline (0.73 mL, 7.7 mmol). Bifazni rastvor je zagrevan do sobne temperature i mešan 24 časa. Smeša je ekstrahovana sa CH2Cl2(3 puta). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4i koncentrovani do sušenja. Dobijeni materijal je korišćen bez prečišćavanja.
[0288] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 5.80 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
Priprema intermedijera I-13:
[0289]
[0290] Etil 6-hloro-4-(((lS)-3-fluorocikloheksil)amino)nikotinat: Etil 6-hloro-4-(((1S,3S)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinat (0.13 g, 0.44 mmol) je rastvoren u DCM (6 mL) i doveden do 0°C. DAST (0.069 mL, 0.52 mmol) je zatim dodat ukapavanjem tokom 1 minute. Posle 5 minuta reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(1 mL, sipana u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5mL). Organski slojevi su kombinovani, sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi ostatak koji je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod. ES/MS: 301.4 [M+H<+>].
Priprema intermedijera I-14
[0291]
[0292] (1r,4r)-4-(oksazol-5-il)cikloheksan-1-amin hidrohlorid (I-14): U rastvor terc-butil ((1r,4r)-4-formilcikloheksil)karbamata (500 mg, 2.2 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je ptoluensulfonilmetilizocijanid (430 mg, 2.2 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana na 65°C u trajanju od 12 časova. Smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa 2 x 20mL EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio čist terc-butil ((1r,4r)-4-(oksazol-5-il)cikloheksil)karbamat. On je zatim rastvoren u HCl (4.0M u dioksanu, 4 mL, 16 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 3 časa nakon čega je reakciona smeša koncentrovana do sušenja direktno da bi se dobilo I-14 kao HCl so koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0293] ES/MS: 167.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-15
[0294]
[0295] (1r,4r)-4-(4-metiloksazol-5-il)cikloheksan-1-amine hidrohlorid (I-15): (1r,4r)-4-(4-metiloksazol-5-il)cikloheksan-1-amine hidrohlorid je pripremljen identično kao što je opisano za I-14 supstitucijom p-toluensulfonilmetilizocijanida sa 1-metil-1-tozilmetil izocijanidom.
[0296] ES/MS: 181.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-16
[0297]
[0298] 1-(oksazol-5-il)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin hidrohlorid (I-16): 1-(oksazol-5-il)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin hidrohlorid je pripremljen identično kao što je opisano za I-14 supstitucijom terc-butil ((1r,4r)-4-formilcikloheksil)karbamata sa terc-butil (1-formil-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-il)karbamatom.
[0299] ES/MS: 195.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-17
[0300]
[0301] 1-(4-metiloksazol-5-il)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin hidrohlorid (I-17): 1-(4-metiloksazol-5-il)-2-oksabiciklo[2.2.2]oktan-4-amin hidrohlorid je pripremljen identično kao što je opisano za I-16 supstitucijom p-toluensulfonilmetilizocijanida sa 1-metil-1-tozilmetil izocijanidom.
[0302] ES/MS: 209.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-18
[0303]
[0304] 5-(5-nitropiridin-2-il)oksazol: U rastvor 2-bromo-5-nitropiridina (125 mg, 0.62 mmol) u DME (2.5 mL) dodat je XPhos Pd G3 (43 mg, 0.051 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)oksazol (132 mg, 0.68 mmol) i K3PO4(0.5M u vodi, 1.5 mL, 0.77 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 20 minuta nakon čega je sipana u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL)). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio 5-(5-nitropiridin-2-il)oksazol.
[0305] ES/MS: 192.0 [M+H]<+>
[0306] 6-(oksazol-5-il)piridin-3-amin (I-18): 5-(5-nitropiridin-2-il)oksazol (178 mg, 0.093 mmol) je rastvoren u THF (3 mL) nakon čega su dodati zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (1 mL) i gvožđe (312 mg, 5.6 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa 2 časa. Smeša je zatim filtrirana kroz čep od celita koji je ispran sa MeOH (5 mL), dodata u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio I-18 koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0307] ES/MS: 162.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-19
[0308]
[0309] 4-metil-5-(5-nitropiridin-2-il)oksazol: U rastvor 5-nitropikolinaldehida (500 mg, 3.3 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je 1-metil-1-tozilmetil izocijanid (825 mg, 3.9 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana na 65°C u trajanju od 12 časova. Smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa 2 x 20mL EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0310] ES/MS: 206.1 [M+H]<+>
[0311] 6-(4-metiloksazol-5-il)piridin-3-amin (I-19): 4-metil-5-(5-nitropiridin-2-il)oksazol (200 mg, 0.098 mmol) je rastvoren u THF (3 mL) nakon čega su dodati zasićeni vodeni rastvor NH4Cl (1 mL) i gvožđe (327 mg, 5.8 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana do refluksa 2 časa. Smeša je zatim filtrirana kroz čep od celita koji je ispran sa MeOH (5 mL), dodata u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio I-19 koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0312] ES/MS: 176.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-20
[0313]
[0314] 5-etoksi-6-(oksazol-5-il)piridin-3-amin (I-20): U rastvor 6-bromo-5-etoksipiridin-3-amina (100 mg, 0.51 mmol) u DME (2 mL) dodat je XPhos Pd G3 (33 mg, 0.038 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)oksazol (99 mg, 0.51 mmol) i K3PO4(0.5M u vodi, 1.2 mL, 0.58 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 20 minuta nakon čega je sipana u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL)). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0315] ES/MS: 206.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-21
[0316]
[0317] Benzil (2-formilpirimidin-5-il)karbamat: U rastvor 2-(dietoksimetil)pirimidin-5-amina (1.00 g, 5.07 mmol) u 1:1 THF:vodi (12 mL) dodat je K2CO3(1.40 g, 10.1 mmol) i benzil hloroformat (0.79 mL, 5.58 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod koji je zatim rastvoren u acetonu (10 mL) i 1N HCl (6 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Aceton je uklonjen rotacionim isparavanjem i rezultujuća smeša je podeljena između zasićenog vodenog rastvora NaHCO3(10 mL) i EtOAc (25 mL), vodeni sloj je ekstrahovan još jednom sa EtOAc (25 mL) i kombinovane organske materije su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane da bi se dobio benzil (2-formilpirimidin-5-il)karbamat koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0318] ES/MS: 258.1 [M+H]<+>
[0319] Benzil (2-(oksazol-5-il)pirimidin-5-il)karbamat: U rastvor benzil (2-formilpirimidin-5-il)karbamata (225 mg, 0.88 mmol) u BnOH (4 mL) dodat je p-toluensulfonilmetilizocijanid (171 mg, 0.88 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana na 65°C u trajanju od 16 časova. Smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa 2 x 30mL EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak, koji još uvek sadrži značajnu količinu BnOH, je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0320] ES/MS: 297.2 [M+H]<+>
[0321] 2-(oksazol-5-il)pirimidin-5-amin (I-21): U rastvor benzil (2-(oksazol-5-il)pirimidin-5-il)karbamata (225 mg, 0.076 mmol) u EtOH (10 mL) u posudi od 50 mL sa okruglim dnom dodat je 10% Pd/C (323 mg, 0.015 mmol). Gornji prostor je ispran sa H2gasom i H2balon je zatim primenjen na reakcionu posudu. Posle 13 časova reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa EtOH (2 x 15 mL) i rezultujući EtOH rastvor je koncentrovan do sušenja da bi se dobio sirovi I-21 koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0322] ES/MS: 163.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-22
[0323]
[0324] 3-(oksazol-5-ilmetil)ciklobutan-1-amin hidrohlorid (I-22): 3-(oksazol-5-ilmetil)ciklobutan-1-amine hidrohlorid je pripremljen identično kao što je opisano za I-14 supstitucijom terc-butil ((1r,4r)-4-formilcikloheksil)karbamata sa poznatim jedinjenjem tercbutil (3-(2-oksoetil)ciklobutil)karbamatom.
[0325] ES/MS: 153.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-23
[0326]
[0327] terc-butil ((1r,4r)-4-(hidrazinkarbonil)cikloheksil)karbamat: U rastvor (1r,4r)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksan-l-karboksilne kiseline (1.5 g, 6.2 mmol) u THF (60 mL) dodat je CDI (1.25 g, 7.7 mmol) kao jedna čvrsta porcija i rezultujuća smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 16 časova. Zatim je dodat hidrazin hidrat (1.05 g, 21 mmol) kao jedna porcija i ostavljen da se meša 30 minuta nakon čega je reakciona smeša filtrirana, filter kolač je ispran sa THF (1 × 50 mL) i sušen pod vakuumom da bi se dobio željeni proizvod koji je dalje korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0328] ES/MS: 258.0 [M+H]<+>
[0329] terc-butil ((1r,4r)-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil)karbamat: U rastvor terc-butil ((1r,4r)-4-(hidrazinkarbonil)cikloheksil)karbamata (556 mg, 2.2 mmol) u DMF (10 mL) dodat je trimetil ortoformat (1.3 mL, 12 mmol) i BF3•OEt2(0.01 mL, 0.011 mmol) pod argonom. Reakciona smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 4 časa nakon čega je ostavljena da se hladi do sobne temperature, DIPEA (0.23 mL, 1.3 mmol) je dodat i smeša je ostavljena da se meša 12 časova. Posle završetka reakciona smeša je sipana u vodu (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0330] ES/MS: 268.0 [M+H]<+>
[0331] (1r,4r)-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksan-1-amin hidrohlorid (I-23): terc-butil ((1r,4r)-4-(l,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil)karbamat (100 mg, 0.37 mmol) je zatim rastvoren u HCl (4.0M u dioksanu, 4 mL, 16 mmol) i mešana na sobnoj temperaturi 3 časa nakon čega je reakciona smeša koncentrovana do sušenja direktno da bi se dobio I-23 kao HCl so koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0332] ES/MS: 168.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-24
[0333]
[0334] terc-butil ((1r,4r)-4-(2-formilhidrazin-1-karbonil)cikloheksil)karbamat: U rastvor (1r,4r)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (250 mg, 1.0 mmol) u DMF (2 mL) dodat je hidrazin mravlje kiseline (80 mg, 1.3 mmol), HATU (469 mg, 1.2 mmol) i konačno DIPEA (0.45 mL, 2.6 mmol) i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Posle završetka, reakciona smeša je sipana u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0335] ES/MS: 285.9 [M+H]<+>
[0336] terc-butil ((1r,4r)-4-1,3,4-tiadiazol-2-il)cikloheksil)karbamat: U rastvor terc-butil ((1r,4r)-4-(2-formilhidrazin-1-karbonil)cikloheksil)karbamata (193 mg, 0.68 mmol) u dioksanu (5 mL) dodat je Lawesson-ov reagens (301 mg, 0.74 mmol) i rezultujuća reakciona smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 3 časa. Posle završetka, reakciona smeša je sipana u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0337] ES/MS: 284.0 [M+H]<+>
[0338] (1r,4r)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)cikloheksan-1-amin hidrohlorid (I-24): terc-butil ((1r,4r)-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)cikloheksil)karbamat (59 mg, 0.21 mmol) je zatim rastvoren u HCl (4.0M u dioksanu, 4 mL, 16 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 7 časova nakon čega je reakciona smeša koncentrovana do sušenja direktno da bi se dobio I-24 kao HCl so koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0339] ES/MS: 184.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-25
[0340]
[0341] terc-butil ((3R,6S)-6-formiltetrahidro-2H-piran-3-il)karbamat: U rastvor terc-butil ((3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)karbamata (200 mg, 0.87 mmol) u DCM (5 mL) na -10°C dodat je DIPEA (2.3 mL, 13 mmol) kao jedna porcija, zatim rastvor piridin-SO3(1:1) kompleksa (2.1 g, 13 mmol) u DMSO (7 mL) ukapavanjem tokom 2 minuta. Reakciona posuda je prebačena u 0°C kupatilo i mešana 1.5 čas, zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 2.5 časa. Reakciona smeša je zatim dovedena do -10°C, piridin-SO3(1:1) kompleks (400 mg, 2.4 mmol) je dodat kao jedna porcija i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne
[0342] temperature tokom 2 časa. Posle završetka, reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom (2 x 30 mL), sušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani i rezultujući sirovi aldehid je dalje korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0343] ES/MS: 230.0 [M+H]<+>
[0344] terc-butil ((3R,65)-6-(oksazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)karbamat: terc-butil ((3R,6S)-6-formiltetrahidro-2H-piran-3-il)karbamat (200 mg, 0.87 mmol) u MeOH (5 mL) dodat je p-toluensulfonilmetilizocijanid (170 mg, 0.87 mmol) i rezultujuća smeša je zagrevana na 65°C u trajanju od 14 časova. Smeša je sipana u vodu (10 mL) i ekstrahovana sa 2 x 20mL EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0345] ES/MS: 269.1 [M+H]<+>
[0346] (3R,6S)-6-(oksazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-3-amine hidrohlorid (I-25): terc-butil ((3R,6S)-6-(oksazol-5-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)karbamat (73 mg, 0.27 mmol) je zatim rastvoren u HCl (4.0M u dioksanu, 4 mL, 16 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 6 časova nakon čega je reakciona smeša koncentrovana do sušenja direktno da bi se dobio I-25 kao HCl so koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0347] ES/MS: 169.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-26
[0348]
[0349] terc-butil (4-(2-metiloksazol-5-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamat: U rastvor 4-((tercbutoksikarbonil)amino)cikloheks-1-en-1-il trifluorometansulfonata (150 mg, 0.43 mmol) u DME (3 mL) dodat je XPhos Pd G3 (18 mg, 0.022 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)oksazol (109 mg, 0.52 mmol) i K3PO4(0.5M u vodi, 1.3 mL, 0.65 mmol). Rezultujuća smeša je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 20 minuta nakon čega je sipana u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL)). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0350] ES/MS: 279.2 [M+H]<+>
[0351] terc-butil (4-(2-metiloksazol-5-il)cikloheksil)karbamat: U rastvor terc-butil (4-(2-metiloksazol-5-il)cikloheks-3-en-1-il)karbamata (140 mg, 0.50 mmol) u EtOH (6 mL) u posudi od 50 mL sa okruglim dnom dodat je 10% Pd/C (107 mg, 0.10 mmol). Gornji prostor je ispran sa H2gasom i H2balon ej zatim primenjen na reakcionu posudu. Posle 2 časa reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa EtOH (2 x 15 mL) i rezultujući EtOH rastvoren je koncentrovan do sušenja da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0352] ES/MS: 281.2 [M+H]<+>
[0353] 4-(2-metiloksazol-5-il)cikloheksan-1-amin hidrohlorid (I-26): terc-butil (4-(2-metiloksazol-5-il)cikloheksil)karbamat (141 mg, 0.50 mmol) je zatim rastvoren u HCl (4.0M u dioksanu, 4 mL, 16 mmol) i mešan na sobnoj temperaturi 2 časa nakon čega je reakciona smeša koncentrovana do sušenja direktno da bi se dobio I-26 kao HCl so koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0354] ES/MS: 181.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-27
[0355]
[0356] Metil N,N-dibenzil-O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinat: U rastvor metil dibenzil-L-serinata (2.0 g, 10 mmol) u DCM (10 mL) dodat je TBS-Cl (1.7 g, 11 mmol), DMAP (61 mg, 0.50 mmol) i DIPEA (3.5 mL, 20 mmol) i rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 časa. Posle završetka, reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa DCM (2 x 20mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0357] ES/MS: 414.4 [M+H]<+>
[0358] (S)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(dibenzilamino)etil)ciklopropan-1-ol: U rastvor metil N,N-dibenzil-O-(terc-butildimetilsilil)-L-serinata (500 mg, 1.1 mmol) u THF (8 mL) na 0°C dodat je Ti(OEt)4(0.11 mL, 0.36 mmol) zatim je ukapavanjem dodavan rastvor EtMgBr (3.0M u Et2O, 1.2 mL, 3.6 mmol) razblažen sa THF do ukupne zapremine od 4 mL. Posle 16 časova mešanja dodat je Ti(OEt)4(0.29 mL, 0.97 mmol) zatim je ukapavanjem dodavan rastvor EtMgBr (3.0M u Et2O, 1.2 mL, 3.6 mmol) razblažen sa THF do ukupne zapremine od 4 mL. Posle 20 minuta početni estar je potpuno potrošen i reakcija je ugašena pažljivim dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl (5 mL), dodat je EtOAc (20 mL) i reakciona smeša je snažno mešana 20 minuta. Reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 40mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0359] ES/MS: 412.5 [M+H]<+>
[0360] (S)-2-(1-(benziloksi)ciklopropil)-2-(dibenzilamino)etan-1-ol: U rastvor (S)-1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)-1-(dibenzilamino)etil)ciklopropan-1-ola (349 mg, 0.85 mmol) u THF (8 mL) na 0°C dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 102 mg, 2.5 mmol) zatim benzil bromid (0.12 mL, 1.0 mmol) nakon čega reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 2 časa. Benzil bromid (1.0 mL, 8.5 mmol) i TBAI (63 mg, 0.17 mmol) su dodati kao pojedinačne porcije i rezultujuća reakciona smeša je mešana 16 časova. Posle završetka reakciona smeša je sipana u vodu (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 40mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio (S)-N,N-dibenzil-1-(1-(benziloksi)ciklopropil)-2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etan-1-amin (425 mg, 0.85 mmol) koji je zatim rastvoren u THF (5 mL) na sobnoj temperaturi i tretiran sa TBAF (1.0M u THF, 1.0 mL, 1.0 mmol). Posle 24 časa reakciona smeša je sipana u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani.
[0361] Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0362] ES/MS: 388.4 [M+H]<+>
[0363] (R)-1-(2-amino-1-fluoroetil)ciklopropan-1-ol (I-27): U rastvor (S)-2-(1-(benziloksi)ciklopropil)-2-(dibenzilamino)etan-1-ola (328 mg, 0.85 mmol) u THF (6 mL) u teflonskoj posudi dodat je (dietilamino)sumpor trifluorid (0.14 mL, 1.0 mmol) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature tokom 4 časa nakon čega je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio (R)-N,N-dibenzil-2-(1-(benziloksi)ciklopropil)-2-fluoroetan-1-amin. U rastvor (R)-N,N-dibenzil-2-(1-(benziloksi)ciklopropil)-2-fluoroetan-1-amin (330 mg, 0.85 mmol) u EtOH (8 mL) i EtOAc (2 mL) u posudi od 50 mL sa okruglim dnom dodat je 10% Pd/C (270 mg, 0.25 mmol). gornji prostor je ispran sa H2gasom i H2balon je zatim primenjen na reakcionu posudu. Posle 16 časova reakciona smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa EtOH (2 x 15 mL) i rezultujući EtOH rastvor je koncentrovan do sušenja da bi se dobio I-27 koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0364] ES/MS: 120.1 [M+H]<+>
Priprema intermedijera I-28
[0365]
terc-butil 3,3-difluoro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)pirolidin-1-karboksilat (I-28B):
[0366] U rastvor terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata (I-28A, 939 mg, 4.188 mmol) u DCM (40 mL) na -10°C, dodat je piridin (2.2 ml, 21.35 mmol). Anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (1M rastvor u metilen hloridu, 10.5 ml) dodat je preko levka za dodavanje tokom ~10 min. Mešan je dodatnih 2 h na -10°C. Reakcija je ugašena sa 1 M liminskom kiselinom do pH 4.5 (~5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata da bi se dobio I-28B.
[0367] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 5.16 (s, 1H), 4.05 - 3.65 (m, 4H), 1.48 (s, 9H) 19F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -75.01 (d, J = 33.7 Hz), -78.87, -108.16 (dd, J = 246.8, 81.5 Hz), -120.31 (dd, J = 308.9, 247.6 Hz).
terc-butil 3,3-difluoro-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (I-28C):
[0368] U rastvor 4-nitro-1H-pirazola (I-28C , 250 mg, 2.211 mmol) u DMF (5 mL) na 0°C, dodat je natrijum hidrid, 60% disp. u ulju (138 mg, 3.45 mmol). Posle mešanja tokom 1 h, dodat je rastvor terc-butil 3,3-difluoro-4-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)pirolidin-1-karboksilata (I-28B, 943 mg, 2.653 mmol) u 5 mL DMF i zagrevan na 95°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana fiziološkim rastvorom dva puta. Organski ekstrakt je sušen preko natrijum sulfata i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio I-28C.
[0369] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 1H), 4.89 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
[0370] terc-butil 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-3,3-difluoropirolidin-1-karboksilat (I-28):
Rastvor terc-butil 3,3-difluoro-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata (I-28C, 165 mg, 0.518 mmol) u EtOH (15 mL) je degaziran sa argonom i vakuumom. Dodat je Pd/C (10%, 28 mg, 0.026 mmol) i mešan sa balonom vodonika u trajanju od 2 d. Reakcija je filtrirana preko čepa od celita, isprana sa EtOAc i filtrat je koncentrovan da bi se dobio I-28.
[0371] ES/MS: 288.9 (M<+>).
[0372] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 2H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H).
Priprema intermedijera I-29
[0374] terc-butil (3R,4R)-3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat je pripremljen slično I-28, ali supstitucijom terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata sa terc-butil (3R,4S)-3-fluoro-4-hidroksipirolidin-1-karboksilatom u prvom koraku.
[0375] ES/MS: 270.9 (M<+>).
[0376] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 50.9, 21.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.38 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).19F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -177.64, -182.29 (m)
Priprema intermedijera I-30
[0377]
[0378] terc-butil (3R,4S)-3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat je pripremljen slično I-28, ali supstitucijom terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata sa terc-butil (3S,4S)-3-fluoro-4-hidroksipirolidin-1-karboksilatom u prvom koraku.
[0379] ES/MS: 271.9 (M+H<+>).
[0380] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.21 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 5.23 (ddd, J = 53.9, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 15.3, 9.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.59 (m, 3H), 2.73 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
[0381] 19F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -179.08. -204.08 (m)
Priprema intermedijera I-31
[0383] terc-butil (3S,4R)-3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-4-fluoropirolidin-1-karboksilat je pripremljen slično I-28, ali supstitucijom terc-butil 3,3-difluoro-4-hidroksipirolidin-1-karboksilata sa terc-butil (3R,4R)-3-fluoro-4-hidroksipirolidin-1-karboksilatom u prvom koraku.
[0384] ES/MS: 270.9 (M<+>).
[0385] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.21 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 5.47 - 5.04 (m, 1H), 5.00 - 4.71 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.99 - 3.52 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).19F NMR (376 MHz, Hloroform-d) δ -193.69 (ddd, J = 60.6, 32.8, 24.6 Hz).
Priprema intermedijera I-32
[0386]
2-hloroetil (2-(4-nitrofenil)propan-2-il)karbamat (EC-I-5B):
[0387] U rastvor 2-(4-nitrofenil)propan-2-amina (250 mg, 1.154 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.5 ml, 2.87 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C, dodat je 2-hloroetil karbonohloridat (0.15 ml, 1.45 mmol). Reakcija je postepeno zagrevana do sobne temperature i mešana 2 h. Reakcija je razblažena sa DCM i isprana sa 1N HCl i fiziološkim rastvorom. Organski ekstrakt je sušen preko natrijum sulfata da bi se dobio I-32B.
3-(2-(4-nitrofenil)propan-2-il)oksazolidin-2-on (I-32C):
[0388] U rastvor 2-hloroetil (2-(4-nitrofenil)propan-2-il)karbamata (I-32B, 330.8 mg, 1.154 mmol) u CH3CN (5 mL), dodat je 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (0.85 ml, 5.69 mmol). Reakcija je zagrevana na 80°C u trajanju od 3 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa 1N HCl i fiziološkim rastvorom. Organski ekstrakt je sušen preko natrijum sulfata da bi se dobio I-32C.
[0389] ES/MS: 251.0 (M+H<+>).
[0390] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 1.74 (s, 6H).
3-(2-(4-aminofenil)propan-2-il)oksazolidin-2-on (I-32):
[0391] U suspenziju 3-(2-(4-nitrofenil)propan-2-il)oksazolidin-2-ona (I-32C, 278 mg, 1.111 mmol) u EtOH (20 mL), dodat je kalcijum hlorid (185 mg, 1.667 mmol) i gvožđe u prahu (326 mg, 5.838 mmol). Dodato je 2 mL vode i reakciona smeša je zagrevana do 60°C preko noći. Reakcija je filtrirana kroz čep od celita i isprana sa EtOAc. Filtrat je ispran zasićenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom i sušen preko natrijum sulfata da bi se dobio proizvod I-32
[0392] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 3.47 - 3.23 (m, 2H), 1.74 (s, 6H).
Priprema intermedijera I-33
[0393]
3-(1-(4-aminofenil)ciklopropil)oksazolidin-2-on (I-33):
[0394] 3-(1-(4-aminofenil)ciklopropil)oksazolidin-2-on je pripremljen slično I-32, ali supstitucijom 2-(4-nitrofenil)propan-2-amina sa 1-(4-nitrofenil)ciklopropan-1-aminom u prvom koraku.
[0395] ES/MS: 219.1 (M+H<+>).
[0396] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 2H).
Priprema intermedijera I-34
[0397]
1-(2-(4-aminofenil)propan-2-il)pirolidin-2-on (I-34):
[0398] 1-(2-(4-aminofenil)propan-2-il)pirolidin-2-on je pripremljen slično I-32, ali supstitucijom 2-hloroetil karbonohloridata sa 4-hlorobutanoil hloridom u prvom koraku.
[0399] ES/MS: 218.9 (M<+>).
[0400] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.89 (tt, J = 7.7, 6.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H).
Priprema intermedijera I-35
[0401]
3-(5-nitropirimidin-2-il)-6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan (I-35C):
[0402] U rastvor 2-hloro-5-nitropirimidina (0.200 g, 1.254 mmol) i 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan 4-metilbenzensulfonata (0.394 g, 1.452 mmol) u 2Me-THF (6 mL), dodat je trietilamin (0.4 ml, 2.870 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
Reakcija je podeljena sa DCM i vodom. Orghanski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko natrijum sulfata da bi se dobio I-35C.
[0403] ES/MS: 223.0.9 (M+H<+>).
[0404] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.18 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
2-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-amin (I-35)
[0405] Rastvor 3-(5-nitropirimidin-2-il)-6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptana (I-35C, 264 mg, 1.263 mmol) u EtOH (15 mL) je degaziran sa argonom i vakuumom. Dodat je Pd/C (10%, 66 mg, 0.062 mmol) i mešan sa balonom vodonika preko noći. Reakcija je filtrirana preko čepa od celita, isprana sa EtOAc i filtrat je koncentrovan da bi se dobio I-35.
[0406] ES/MS: 193.1 (M+H<+>).
[0407] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.05 (s, 2H), 4.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 - 3.69 (m, 5H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 1.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
Priprema intermedijera I-36
[0408]
3-(5-nitropiridin-2-il)-6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan (I-36C):
[0409] U rastvor 2-hloro-5-nitropiridina (I-36A, 0.200 g, 1.261 mmol) i 6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan 4-metilbenzensulfonata (I-36B, 0.396 g, 1.461 mmol) u 2Me-THF (6 mL), dodat je trietilamin (0.4 ml, 2.870 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi. Dodato je 321 mg I-36B i trimetilamin (0.4 mL) i zagrevana je na 50°C u trajanju od 2 d.
[0410] Reakcija je podeljena sa DCM i vodom. Organski ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko natrijum sulfata da bi se dobio I-36C.
[0411] ES/MS: 222.1 (M+H<+>).
[0412] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.34 - 3.52 (m, 4H), 3.37 (dt, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
6-(6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-amin (I-36):
[0413] Rastvor 3-(5-nitropiridin-2-il)-6-oksa-3-azabiciklo[3.1.1]heptana (I-36C, 245 mg, 1.108 mmol) u EtOH (15 mL) je degaziran sa argonom i vakuumom. Dodat je Pd/C (10%, 60 mg, 0.056 mmol) i mešan sa balonom vodonika preko noći. Reakcija je filtrirana preko čepa od celita, isprana sa EtOAc i filtrat je koncentrovan da bi se dobio I-36.
[0414] ES/MS: 192.2 (M+H<+>).
[0415] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 5H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
Priprema intermedijera I-37
[0416]
[0417] Pirolo[1,2-b]piridazin: U rastvor 1H-pirol-1-amina (500 mg, 6.09 mmol) u sirćetnoj kiselini (4 mL) dodat je (E)-3-(dimetilamino)akrilaldehid (0.7 mL, 7 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova i razblažena sa CH2Cl2. Organski sloj je ispran vodom i vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3. Vodeni slojevi su nazad ekstrahovani sa CH2Cl2i rezultujući organski slojevi su sušeni preko MgSO4i pažljivo koncentrovani. Rezultujuće žuto ulje je prečišćeno pomoću loptica-prema-loptici destilacije da bi se dobio proizvod.
[0418] ES/MS: 119.0 (M+H<+>).
[0419] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 2H).
[0420] 7-Bromopirolo[1,2-b]piridazin (I-37) U rastvor pirolo[1,2-b]piridazina (100 mg, 0.85 mmol) u CH2Cl2(1.5 mL) i acetonitrilu (0.5 mL) na 0°C dodat je N-bromosukcinimid (150 mg, 0.84 mmol). Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 10 min i sipan direktno na SiO2kolonu za prečišćavanje (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0421] ES/MS: 199.0 (M+H<+>).
Priprema intermedijera I-38
[0422]
[0423] Metil 6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinat (I-38): U rastvor metil 4,6-dihloronikotinata (870 mg, 4.22 mmol) i 1-aminobiciklo[2.2.2]oktan-4-ol hidrohlorida (500 mg, 2.81 mmol) u butironitrilu (12 mL) dodat je cezijum karbonat (1.98 g, 6.08 mmol). Rezultujuća suspenzija je zagrevana do 120°C u trajanju od 24 časa. Smeša je hlađena, razblažena sa EtOAc i filtrirana. Čvrste supstance su isprane sa EtOAc i kombinovani filtrati su koncentrovani i prečišćeni pomoću SiO2hromatografije (eluent: 2-5% MeOH/CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod.
[0424] ES/MS: 311.3 (M+H<+>).
Priprema intermedijera I-39
[0425]
4-(3,3-difluoropirolidin-1-il)cikloheksan-1-amin hidrohlorid (I-39):
[0426] U suspenziju terc-butil (4-oksocikloheksil)karbamata (0.5 g, 2.34 mmol), 3,3-Difluoropirolidin hidrohlorida (0.37 g, 2.56 mmol), sirćetne kiseline (0.21 g, 3.5 mmol) i natrijum triacetoksiborohidrida (0.75 g, 3.5 mmol) u MeOH (3 mL) i DCE (6 mL), je mešana preko noći. Razblažena sa EtOAc i isprana zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Organski sloj je sušen i koncentrovan. Korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0427] ES/MS: 205 (M+H<+>).
Priprema intermedijera I-40
[0428]
terc-butil ((1r,3r)-3-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)ciklobutil)karbamat:
[0429] U rastvor terc-butil ((1r,3r)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)karbamata (0.62 g, 3 mmol), trimetilamina (0.86 mL, 6 mmol) i 4-(Dimetilamino)piridina (38 mg, 0.3 mmol) u DCM (5 mL), dodat je anhidrid metansulfonske kiseline (0.64 g, 4 mmol). On je mešan 16 časova i zatim razblažen sa EtOAc i ispran sa NaHCO3(zas.). Organski sloj je sušen i koncentrovan. Sirova smeša i 2-Hidroksipiridin i kalijum karbonat (0.74 g, 5 mmol) su rastvoreni u DMSO. Ona je zagrevana na 70°C u trajanju od 16 časova. Hlađena i filtrirana. Filtrat je prečišćen na RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod.
[0430] ES/MS: 279 (M+H<+>).
1-(((1r,3r)-3-aminociklobutil)metil)piridin-2(1H)-on hidrohlorid (I-40):
[0431] terc-butil ((1r,3r)-3-((2-oksopiridin-1(2H)-il)metil)ciklobutil)karbamat (250 mg, 0.9 mmol) je rastvoren u 3 mL 4M HCl u dioksanu. Posle 2 časa, rastvarač je uklonjen. Korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
Priprema intermedijera I-41
terc-butil (R)-(2-fluoro-3-((metilkarbamoil)oksi)propil)karbamat:
[0433] U rastvor terc-butil (R)-(2-fluoro-3-hidroksipropil)karbamata (170 mg, 0.88 mmol) 4-nitrofenil karbonohloridata (710 mg, 3.5 mmol) i 4-(Dimetilamino)piridina (430 mg, 3.5 mmol) u DCM (5 mL) i piridinu (5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Metilamin je dodat u smešu i rezultujuća smeša je mešana. Posle završetka rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1 % TFA) da bi se dobio proizvod.
[0434] ES/MS: 251 (M+H<+>).
(R)-3-amino-2-fluoropropil metilkarbamat hidrohlorid (I-41):
[0435] terc-butil (R)-(2-fluoro-3-((metilkarbamoil)oksi)propil)karbamat je rastvoren u 4M HCl u dioksanu, je mešan 2 časa. Rastvarač je uklonjen i rezultujući materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
Priprema intermedijera I-42
[0436]
terc-butil (3-(azidometil)-3-hidroksiciklobutil)karbamat:
[0437] U posudu terc-butil (3-hidroksi-3-(hidroksimetil)ciklobutil)karbamata (1.8 g, 8 mmol) i N-etildiizopropilamina (3.6 mL, 21 mmol) u DCM (20 mL), dodat je anhidrid metansulfonske kiseline (1.59 g, 9 mmol) i mešan preko noći. Smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa zasićenim NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan. Smeša je rastvorena u DMF i natrijum azid (1.58 g, 24 mmol) je dodat u suspenziju. Mešana je na 65°C 8 časova i zatim razblažena sa EtOAc i isprana zasićeni NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan. Korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0438] ES/MS: 243 (M+H<+>).
metil ((3-amino-1-hidroksiciklobutil)metil)karbamat hidrohlorid:
[0439] U rastvor terc-butil (3-(azidometil)-3-hidroksiciklobutil)karbamata (2 g, 8.3 mmol), trifenilfosfina (3.2 g, 12 mmol) i amonijum hidroksida (4.6 mL, 33 mol) u THF (15 mL)/ MeOH (15 mL)/ H2O (3 mL), je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 20 mL DCM, trimetilamin (4.8 mL, 34 mmol) i metil hloroformat (1.1 mL, 14 mmol) su dodati u smešu. Mešana je 1 čas. Dodat je MeOH (3 mL) i rastvarač je uklonjen. Smeša je prečišćena pomoću SiO2„flash“ kolone (eluent: EtOAc/Heksan). Proizvod je rastvoren u 2 mL 4 N HCl u dioksanu. Posle 1 časa, rastvarač je uklonjen. Korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
metil (((1S,3s)-3-((2-hloro-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-1-hidroksiciklobutil)metil)karbamat:
metil (((1R,3r)-3-((2-hloro-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-1-hidroksiciklobutil)metil)karbamat:
[0440] (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (25 mg, 0.09 mmol) i metil ((3-amino-1-hidroksiciklobutil)metil)karbamat hidrohlorid (36 mg, 0.17 mmol) i N-etildiizopropilamin (0.06 mL, 0.34 mmol) u 1 mL MeCN. Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 24 časa. Rastvarač je uklonjen, zatim prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA).
[0441] ES/MS: 433.4 (M+H<+>).
[0442] ES/MS: 433.4 (M+H<+>).
Priprema intermedijera I-43
[0443]
etil 6-hloro-4-((3-hidroksi-3-(((metoksikarbonil)amino)metil)ciklobutil)amino)nikotinat:
[0444] U posudu etil 4,6-dihloronikotinata (0.8 g, 3.6 mmol) i metil ((3-amino-1-hidroksiciklobutil)metil)karbamat hidrohlorida (1.25 g, 5.4 mmol) i N-etildiizopropilamina (1.9 mL, 10.9 mmol) u 10 mL MeCN. Smeša je zagrevana na 60°C u trajanju od 24 hours. Rastvarač je uklonjen, zatim prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i neutralizovane sa zasićenim rastvorom NaHCO3da bi se dobio proizvod.
[0445] ES/MS: 358.7 (M+H<+>).
etil 6-hloro-4-((3-fluoro-3-(((metoksikarbonil)amino)metil)ciklobutil)amino)nikotinat (I-43):
[0446] U posudu etil 6-hloro-4-((3-hidroksi-3-(((metoksikarbonil)amino)metil)ciklobutil) amino)nikotinata (500 mg, 1.4 mmol) u 5 mL DCM, bis(2-metoksietil)aminosumpor trifluorida (0.3 mL, 1.7 mmol) dodat je u rastvor. To je mešano 20 minuta. Razblaženo sa EtOAc i isprano zasićenim NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan, zatim prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA).
[0447] ES/MS: 360.3 (M+H<+>).
Priprema intermedijera I-44
[0448]
etil 6-hloro-4-((3-hidroksi-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)nikotinat:
[0449] U posudu etil 4,6-dihloronikotinata (0.58 g, 2.6 mmol) i 3-amino-1-(hidroksimetil)ciklobutan-1-ola (0.81 g, 5.3 mmol) i N-etildiizopropilamina (1.8 mL, 10.5 mmol) u 5 mL MeCN. Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 48 časova. Rastvarač je uklonjen, zatim prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA).
[0450] Frakcije proizvoda su kombinovane i neutralizovane sa zasićenim rastvorom NaHCO3 da bi se dobio proizvod.
[0451] ES/MS: 301.2 (M+H<+>).
etil 4-((3-(azidometil)-3-hidroksiciklobutil)amino)-6-hloronikotinat:
[0452] U posudu etil 6-hloro-4-((3-hidroksi-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)nikotinata (0.75 g, 2 mmol) i N-etildiizopropilamina (1.1 mL, 6 mmol) u DCM (5 mL), anhidrid ptoluensulfonske kiseline (1.63 g, 5 mmol) je dodat u rastvor. Mešan je preko noći. Razblažen sa EtOAc i ispran zasićenim NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan. Ostatak je rastvoren u DMF i natrijum azid (0.53 g, 8 mmol) je dodat u suspenziju. Mešan je na 65°C u trajanju od 8 časova. Razblažen sa EtOAc i ispran zasićenim NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan.
[0453] Korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0454] ES/MS: 326.3 (M+H<+>).
etil 6-hloro-4-((6-okso-5-oksa-7-azaspiro[3.4]oktan-2-il)amino)nikotinat (I-44):
[0455] U rastvor etil 4-((3-(azidometil)-3-hidroksiciklobutil)amino)-6-hloronikotinata (0.6 g, 1.84 mmol), trifenilfosfina (0.73 g, 2.8 mmol) i amonijum hidroksida (1 mL, 7 mol) u THF (5 mL)/ MeOH (5 mL)/ H2O (1 mL), je mešan preko noći. Čvsrte supstance su filtrirane i filtrat je koncentrovan. Ostatak je rastvoren u 10 mL DCM i 1,1'-karbonildiimidazol (272 mg, 2 mmol) je dodat u smešu. Mešan je 16 časova, razblažen sa EtOAc i ispran sa 20 mL 0.5 N HCl dva puta. Organski sloj je sušen i koncentrovan. Smeša je prečišćena na „flash“ koloni (50% EtOAc/Heksan).
[0456] ES/MS: 326.2 (M+H<+>).
Priprema intermedijera I-45
[0457]
terc-butil ((1r,4r)-4-(5-(trimetilsilil)isoksazol-3-il)cikloheksil)karbamat:
[0458] U rastvor terc-butil ((1r,4r)-4-formilcikloheksil)karbamata (0.5 g, 2.2 mmol) u metanolu (10 mL) i vodi (9 mL) dodat je NH2OH-HCl (0.2 g, 2.9 mmol). Zatim, dodato je 2.9 mL 1N natrijum hidroksida. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dodata je voda (30 mL), talog je otfiltriran i ispran vodom da bi se dobila bela čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca i trimetilsililacetilen (0.62 mL, 4.4 mmol) u THF, 2.1 mL 13% natrijum hipohlorita dodato je u rastvor. Mešan je 16 časova. Razblažen sa EtOAc i ispran zasićenim Na2S2O3. Organski sloj je sušen i koncentrovan, i prečišćen pomoću „flash“ kolone (eluent:
[0459] EtOAc/Heksan).
[0460] ES/MS: 338.9 (M+H<+>).
(1r,4r)-4-(isoksazol-3-il)cikloheksan-1-amin hidrohlorid (I-45):
[0461] U rastvor terc-butil ((1r,4r)-4-(5-(trimetilsilil)izoksazol-3-il)cikloheksil)karbamata (0.45 g, 1 mmol) u 4 mL EtOH i 1.5 mL 28% NH4OH, je mešan 16 časova. Rastvarač je uklonjen i prečišćen pomoću „flash“ kolone (eluent: EtOAc/Heksan). Proizvod je sakupljen i rastvoren u 5 mL 4M HCl u dioksanu. Smeša je mešana 3 časa. Rastvarač je uklonjen i sušen u vakuumu. Korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
Priprema intermedijera I-46
[0462]
etil 6-hloro-4-(((1r,3r)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)nikotinat:
[0463] Rastvor etil 4,6-dihloronikotinata (0.45 g, 2 mmol) i ((1r,3r)-3-aminociklobutil)metanola (0.56 g, 4 mmol) i N-etildiizopropilamina (1.4 mL, 8 mmol) u 5 mL MeCN je zagrevan na 80°C u trajanju od 16 časova. Rastvarač je uklonjen, zatim prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA).
[0464] ES/MS: 285.3 (M+H<+>).
etil 6-hloro-4-(((1r,3r)-3-((toziloksi)metil)ciklobutil)amino)nikotinat:
[0465] U posudu etil 6-hloro-4-(((1r,3r)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)nikotinata (0.58 g, 2 mmol) i N-etildiizopropilamina (0.89 mL, 5 mmol) u DCM (5 mL), anhidrid ptoluensulfonske kiseline (1.33 g, 4 mmol) je dodat u rastvor. Mešan je preko noći zatim razblažen sa EtOAc i ispran zasićenim NaHCO3i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan. Rastvarač je uklonjen, zatim prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i neutralizovane sa zasićenim rastvorom NaHCO3da bi se dobio proizvod.
[0466] ES/MS: 439.5 (M+H<+>).
etil 4-(((1r,3r)-3-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)ciklobutil)amino)-6-hloronikotinat (I-46):
[0467] U suspenziju 1,2,4-triazola (28 mg, 0.4 mmol) i 60% natrijum hidrida (14.6 mg, 0.36 mmol) u 1 mL NMP, etil 6-hloro-4-(((1r,3r)-3-((toziloksi)metil)ciklobutil)amino)nikotinat (100 mg, 0.23 mmol) dodat je u suspenziju posle 10 minuta. Smeša je mešana 16 časova i zatim je razblažena sa EtOAc i isprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen i koncentrovan. Smeša je prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA).
[0468] ES/MS: 336.2 (M+H<+>).
Priprema intermedijera I-47
[0469]
etil 4-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-6-hloronikotinat hidrohlorid:
[0470] U posudu etil 4,6-dihloronikotinata (1 g, 5 mmol) i terc-butil (4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamata (2.18 g, 9 mmol) i N-etildiizopropilamina (1.58 mL, 9 mmol) u 3 mL NMP. Smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 16 časova. Rastvarač je uklonjen i prečišćen pomoću „flash“ kolone (eluent: EtOAc/Heksan). Proizvod je sakupljen i rastvoren u 20 mL 4 M HCl u dioksanu. Smeša je mešana 2 časa. Rastvarač je uklonjen i korišćen bez daljeg prečiššćavanja.
[0471] ES/MS: 324.3 (M+H<+>).
etil 6-hloro-4-((4-morfolinobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinat (I-47):
[0472] U rastvor etil 4-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-6-hloronikotinat hidrohlorida (150 mg, 0.45 mmol) i N-etildiizopropilamina (0.32 mL, 1.85 mmol) u ACN, 2-Bromoetil etar (215 mg, 0.93 mmol) je dodat u rastvor. Zagrevan je do 110°C u ahermetički zatvorenoj epruveti u trajanju od 16 časova. Rastvarač je uklonjen, zatim prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA).
[0473] ES/MS: 394.7 (M+H<+>).
3. PRIMERI POSTUPAKA I PRIMERI JEDINJENJA
Postupak 1: Primer 1:
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid
[0474]
[0475] Etil 6-hloro-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinat: Smeša etil 4,6-dihloronikotinata (150 mg, 0.68 mmol), 3-metiloksetan-3-amin hidrohlorida (101 mg, 0.818 mmol) i N,N-Diizopropiletilamina (0.3 ml, 1.7 mmol) u dimetilacetamidu (4 mL) je zagrevana na 100°C u trajanju od 16 časova. Reakcija je hlađena do sobne temperature. Dodati su voda i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata. Filtracija i isparavanje rastvarača proizveli su sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani).
[0476] ES/MS: 271.4 (M+H<+>).
[0477] 6-hloro-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinska kiselina: etil 6-hloro-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinat (113 mg, 0.42 mmol) je rastvoren u 2 mL etanola. Dodata je voda (1 mL), zatim litijum hidroksid (30 mg, 1.25 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle završetka, etanol je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodat je 2N HCl. Proizvod je ekstrahovan u etil acetat. Pošto je rastvarač uklonjen pod sniženim pritiskom, dobijen je sirovi proizvod i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
[0478] ES/MS: 243.1 (M+H<+>).
[0479] (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid: Smeša 6-hloro-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinske kiseline (40 mg, 0.17 mmol), (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol hidrohlorida (31 mg, 0.20 mmol), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (75.21 mg, 0.20 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.09 ml, 0.49 mmol) u 0.6 mL DMF je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan u etil acetatu. Etil acetatni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani).
[0480] ES/MS: 346.2 (M+H<+>).
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid (Primer 1):
[0481] Smeša (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamida (15 mg, 0.043 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (18 mg, 0.067 mmol), XPhos Pd G3 (4 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.07 ml) u 1 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0482] ES/MS: 453.2 (M+H<+>).
[0483] 1H NMR (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 9.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
[0484] Alternativno, borilacija i suzuki unakrsno kuplovanje se mogu izvesti u tandemu:
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid (Primer 1):
[0485] Smeša 7-bromopirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1F) (32 mg, 0.144 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-oktametil-2,2'-bi(1,3,2-dioksaborolana) (59 mg, 0.23 mmol), kalijum acetata (43 mg, 0.44 mmol), trans-dihlorobis(trifenilfosfin)paladijuma (II) (5 mg, 0.01 mmol), dioksana (0.32 ml) i DMF (0.16 ml) je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta. Posuda je zatvorena poklopcem i smeša je zagrevana pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Sklonjen je poklopac sa posude, i dodati su (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid (28 mg, 0.14 mmol), XPhos Pd G3 (11 mg, 0.013 mmol), 2M kalijum fosfat tribazni (0.13 ml) i 0.8 mL DME. Smeša je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
Postupak 2: Primer 2:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid
[0486]
[0487] (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: 4,6-dihloronikotinska kiselina (3.0 g, 16 mmol) i HCl so (R)-4-amino-3-fluor-2-metilbutan-2-ola (2.7 g, 17 mmol) suspendovani su u DMF (60 mL) na sobnoj temperaturi. U rezultujuću suspenziju dodat je HATU (7.13 g, 18.8 mmol) kao jedna porcija, zatim DIPEA (2.7 mL, 16 mmol) kao jedna porcija i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Rastvarač je uklonjen i rezultujući ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su zatium kombinovani, sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani sa rezultujućim sirovim ostatkom, zatim prečišćeni hromatografijom na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0488] ES/MS: 295.2 (M+H<+>).
[0489] 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid: (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (0.53 g, 1.8 mmol) i (1R,3S)-3-aminocikloheksan-1-ol su dodati u mikrotalasnu posudu, zatim DMA (5 mL) i DIPEA (0.80 mL, 4.5 mmol). Rezultujući rastvor je zagrevan do 160°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 40 min. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu i ekstrahovana 3 puta sa EtOAc. Organski slojevi su zatim kombinovani, sušeni, filtrirani i koncentrovani sa rezultujućim sirovim ostatkom, zatim prečišćeni preko hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani/MeOH) da bi se dobio željeni proizvod. Napomena: U nekim slučajevima, neophodno je zagrevanje do 160°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 3 časa.
[0490] ES/MS: 374.3 (M+H<+>).
[0491] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid (Primer 2): 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid (0.018 g, 0.048 mmol) i 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (0.023 g, 0.087 mmol) su dodati u mikrotalasnu posudu, zatim DME (0.8 mL), XPhos Pd G3 (4.1 mg, 0.005 mmol) i K3PO4(0.5M u vodi, 0.19 mL, 0.096 mmol). Rezultujuća smeša je prečišćena argonom u trajanju od 2 minuta, hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio krajnji proizvod kao TFA so.
[0492] ES/MS: 481.4 (M+H<+>).
[0493] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.28 (m, 1H), 4.14 - 3.75 (m, 3H), 3.48 (td, J = 15.6, 15.2, 9.4 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 37.3 Hz, 3H), 1.70 - 1.34 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
[0494] Alternativno, krajnji korak može biti izveden kao tandem borilacija 7-bromopirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1F), nakon čega sledi završetak Suzuki kuplovanja kao što je opisano gore u Postupku 1.
Postupak 3: Primer 3:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((1r,4r)-4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil)-4-(izopropilamino)nikotinamid
[0495]
[0496] Metil 6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinat: U metil 4,6-dihloronikotinat (2.0 g, 9.7 mmol) u MeCN (40.0 mL) i vodi (1.12 mL) dodat je izopropil amin (4.17 mL, 48.5 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 50°C u trajanju od 18 časova, zatim hlađena i koncentrovana in vacuo. Ostatak je sipan u EtOAc i ispran fiziološkim rastvorom. Organski sloj je izolovan, sušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan in vacuo, i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0497] ES/MS: 229.3 [M+H<+>].
[0498] Metil 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinat: Posuda za mikrotalase je napunjena metil 6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinatom (300.0 mg, 1.3 mmol), I-1 (459.0 mmol, 1.7 mmol), XPhos Pd G3 (111.0 mg, 0.13 mmol) i K3PO4(557.0 mg, 2.6 mmol) i stavljena pod argon. U posudu je dodat DME (6.0 mL) i voda (5.2 mL), i suspenzija je degazirana sa barbotirajućim argonom u trajanju od 60 sekundi. Posuda je hermetički zatvorena i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 120°C u trajanju od 10 minuta. Posle hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo, i dobijeni ostatak je sipan u EtOAc i filtriran kroz čep od celita. Rastvor je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan in vacuo, i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0499] ES/MS: 336.2 [M+H<+>].
[0500] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinska kiselina:
Posuda za mikrotalase je napunjena metil 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinatom (100.0 mg, 0.30 mmol) i litijum jodidom (399.1 mg, 3.0 mmol), zatim je dodat piridin (3.0 mL). Posuda je hermetički zatvorena i zagrevana do 150°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 60 minuta. Posle hlađenja, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je sipan u vodu i zakiseljen do pH ~4 sporim dodavanjem 2N HCl. Rezultujuća čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i isprana vodom i minimalnom količinom EtOAc. Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobilo željeno jedinjenje, koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
[0501] ES/MS: 322.2 [M+H<+>].
[0502] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((1r,4r)-4-(2-hidroksipropan-2-il)cikloheksil)-4-(izopropilamino)nikotinamid (Primer 3): Posuda sa okruglim dnom je napunjena 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinskom kiselinom (15.0 mg, 0.047 mmol), trans-2-(4-amino-cikloheksil)-propan-2-olom (7.7 mg, 0.049 mmol) i HATU (18.6 mg, 0.049 mmol). Čvsrte supstance su rastvorene u DMF (1.0 mL), zatim je dodata DIPEA (17.5 µL, 0.098 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 minuta. Reakcija je filtrirana i direktno prečišćena pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0503] ES/MS: 461.4 [M+H<+>].
[0504] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (h, J = 6.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.08 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.40 - 1.21 (m, 3H), 1.19 (s, 6H).
Postupak 4: Primer 4:
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(piridin-3-ilamino)nikotinamid
[0505]
[0506] 6-hloro-4-(piridin-3-ilamino)nikotinska kiselina: 3-aminopiridin (0.41 g, 4.4 mmol) je rastvoren u THF (7 mL) i doveden do -78°C. LiHMDS (1.0M u THF, 6.3 mL, 6.3 mmol) je dodat ukapavanjem i rezultujući rastvor je mešan u trajanju od 30 min. na -78°C. 4,6-dihloronikotinska kiselina (0.40 g, 2.1 mmol) suspendovana u THF (3 mL) je zatim dodata ukapavanjem i rezultujuća smeša je mešana na -78°C u trajanju od 5 min. nakon čega je uklonjeno hladno kupatilo i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana u trajanju od 16 h. Reakcija je zatim ugašena sa 1.0M vodenim rastvorom HCl i organski rastvarači su uklonjeni rotacionim isparavanjem. Rezultujući vodeni ostatak je razblažen vodom i pH je podešen do pH 4-5 upotrebom 1.0M vodenog rastvora HCl i 1.0M vodenog rastvora NaOH kada je čvrsta supstanca filtrirana, isprana sa MeOH i sušena da bi se dobio željeni proizvod.
[0507] ES/MS: 250.0 [M+H<+>].
[0508] (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(piridin-3-ilamino)nikotinamid: 6-hloro-4-(piridin-3-ilamino)nikotinska kiselina (0.050 g, 0.20 mmol) i HCl so (R)-4-amino-3-fluor-2-metilbutan-2-ola (0.063 g, 0.40 mmol) suspendovani su u DMF (2 mL) na sobnoj temperaturi. U rezultujuću suspenziju je dodat HATU (0.16 g, 0.42 mmol) kao jedna porcija, zatim DIPEA (0.09 mL, 0.50 mmol) kao jedna porcija i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 min. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Slojevi su odvojeni, vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su zatim kombinovani, sušeni, filtrirani i koncentrovani sa rezultujućim sirovim ostatakom, zatim prečišćeni preko hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani/MeOH) da bi se dobio željeni proizvod.
[0509] ES/MS: 353.1 [M+H<+>].
[0510] (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(piridin-3-ilamino)nikotinamid (Primer 4): (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(piridin-3-ilamino)nikotinamid (25 mg, 0.071 mmol) i 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (34 mg, 0.13 mmol) su dodati u mikrotalasnu posudu, zatim DME (0.8 mL), XPhos Pd G3 (6.0 mg, 0.007 mmol) i K3PO4(0.5M u vodi, 0.28 mL, 0.14 mmol). Rezultujuća smeša je prečišćena argonom u trajanju od 2 minuta, hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u mikrotalasnom reaktoru u trajanju od 10 min. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio krajnji proizvod.
[0511] ES/MS: 460.2 [M+H<+>].
[0512] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.2, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 36.4, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 5: Primer 5:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(6-(2-hidroksipropan-2-il)spiro[3.3]heptan-2-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid
[0513]
[0514] 6-hloro-N-(6-(2-hidroksipropan-2-il)spiro[3.3]heptan-2-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid: Metil 6-(6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinamido)spiro[3.3]heptan-2-karboksilat (dobijen kao što je navedeno u koracima 1 i 2 Postupka 2) (50 mg, 0.14 mmol) je rastvoren u THF (2 mL) i doveden do 0°C upotrebom ledenog/vodenog kupatila. MeMgI (3.0M u etru, 0.14 mL, 0.41 mmol) je zatim dodat ukapavanjem i rezultujuća smeša je mešana 15 min na 0°C. Zatim je ukapavanjem dodato još MeMgI (3.0M u etru, 0.27 mL, 0.42 mmol) na 0°C i rezultujuća smeša je mešana 30 min kada je ugašena ukapavanjem upotrebom vode. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni preko hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0515] ES/MS: 366.3 [M+H<+>].
[0516] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(6-(2-hidroksipropan-2-il)spiro[3.3]heptan-2-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid (Primer 5): 6-hloro-N-(6-(2-hidroksipropan-2-il)spiro[3.3]heptan-2-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid (0.024 g, 0.066 mmol) i 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (0.032 mg, 0.12 mmol) su dodati u mikrotalasnu posudu, zatim DME (0.8 mL), XPhos Pd G3 (5.6 mg, 0.007 mmol) i Na3PO4(0.5M u vodi, 0.26 mL, 0.13 mmol). Rezultujuća smeša je prečišćena argonom u trajanju od 2 minuta, hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u mikrotalasnom reaktoru 10 min. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio krajnji proizvod.
[0517] ES/MS: 473.3 [M+H<+>].
[0518] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 4.13 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 1.93 (m, 5H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
Postupak 6: Primer 6:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nikotinamid
[0520] 6-bromo-4-(izopropilamino)nikotinska kiselina: U rastvor metil 6-bromo-4-(izopropilamino)nikotinata (1.25 g, 4.58 mmol) u metanolu (16 mL) dodat je vodeni rastvor litijum hidroksida (2.5 M, 3.7 mL, 9.25 mmol). Rastvor je zagrevan do 45°C u trajanju od 2.5 časa i hlađen do sobne temperature. Dodat je vodeni rastvor hlorovodonične kiseline (1M, 9.1 mL) i isparljive materije su uklonjene in vacuo. Rezultujuća suspenzija je filtrirana i isprana sa H2O da bi se dobila 6-bromo-4-(izopropilamino)nikotinska kiselina.
[0521] ES/MS: 259.419 (M+H<+>).
[0522] 6-bromo-4-(izopropilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nikotinamid: U rastvor 6-bromo-4-(izopropilamino)nikotinske kiseline (50 mg, 0.19 mmol) u CH2Cl2(2 mL) dodat je HATU (95 mg, 0.25 mmol), tetrahidropiran-4-amin hidrohlorid (32 mg, 0.23 mmol) i DIPEA (0.10 mL, 0.57 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas i razblažen sa CH2Cl2. Organski rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (2 puta), zatim sušen preko Na2SO4, i koncentrovan da bi se dobio 6-bromo-4-(izopropilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nikotinamid.
[0523] ES/MS: 344.139 (M+H<+>).
[0524] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nikotinamid: U rastvor 6-bromo-4-(izopropilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nikotinamida (66 mg, 0.19 mmol) u DME (2.5 mL) dodat je 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (73 mg, 0.27 mmol), XPhos Pd G3 (15 mg, 0.018 mmol) i kalijum fosfat tribazni (2M, 0.25 mL, 0.50 mmol). Rezultujući rastvor je degaziran sa argonom i zagrevan do 150°C u trajanju od 30 minuta. U reakcionu smešu dodat je SiliaMetS<®>Tiol (50 mg) i rezultujuća suspenzija je filtrirana i isprana sa DMF. Sirovi rastvor je prečišćen pomoću preparativne RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)nikotinamid kao TFA so.
[0525] ES/MS: 405.379 (M+H<+>).
[0526] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 (ddt, J = 15.2, 11.0, 5.3 Hz, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.67 (qd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Postupak 7: Primer 7:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)-N-(oksetan-3-il)nikotinamid
[0527]
[0528] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)-N-(oksetan-3-il)nikotinamid. Počevši od bromo-4-(izopropilamino)nikotinske kiseline (I-4) (30 mg, 0.12 mmol), 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)-N-(oksetan-3-il)nikotinamid je pripremljen praćenjem postupaka za Primer 6, supstitucijom oksetan-3-amina (14 mg, 0.19 mmol) za tetrahidropiran-4-amin hidrohlorid. Rezultujuća TFA so je neutralizovana vodenim zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski slojevi su sušeni preko Na2SO4 i koncentrovani. Rezultujući materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani/MeOH) da bi se dobio proizvod kao slobodna baza.
[0529] ES/MS: 377.235 (M+H<+>).
[0530] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 (dt, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Postupak 8: Primer 8:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((5-oksopirolidin-3-il)amino)nikotinamid
[0532] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((5-oksopirolidin-3-il)amino)nikotinamid (Primer 8): 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((5-oksopirolidin-3-il)amino)nikotinamid (dobijen kao što je opisano u Postupku 2 zamenom (1R,3S)-3-aminocikloheksan-1-ola sa 4-aminopirolidin-2-onom) (30 mg, 0.084 mmol), (3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)boronska kiselina (19 mg, 0.1 mmol) i Pd-PEPPSI<™>-IPent katalizator (6.6 mg, 0.008 mmol) su sipani u mikrotalasnu epruvetu. Dodati su dimetoksietan (1 mL) i voideni rastvor kalijum fosfata tribaznog (1 M, 0.25 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 120°C u mikrotalasnom reaktoru 20 minuta i zatim hlađena do sobne temperature. Ona je prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova kao TFA so.
[0533] ES/MS: 466.28 [M+H]<+>.
[0534]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.40 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 17.1, 8.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 17.1, 4.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 9: Primer 9:
7-(5-(((1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)metil)karbamoil)-4-(izopropilamino)piridin-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karboksamid
[0535]
[0536] 7-(5-(((1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)metil)karbamoil)-4-(izopropilamino)piridin-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karboksamid (Primer 9): U smešu 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)metil)-4-(izopropilamino)nikotinamida (Dobijen prema postupku opisanom u Postupku 1) (5 mg, 0.011 mmol) i kalijum karbonata (15 mg, 0.11 mmol) u DMSO (0.5 mL) dodato je 8 kapi 30% rastvora vodonik peroksida. Posle mešanja na temperaturi sredine 10 min, prečišćena je pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao TFA so. ES/MS: 471.21 [M+H]<+>.
[0537]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (qd, J = 13.7, 6.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.73 (m, 2H), 2.50 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.81 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Postupak 10: Primer 10:
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(metilsulfonamido)nikotinamid
[0538]
[0539] (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(metilsulfonamido)nikotinamid (Primer 10): (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(metilsulfonamido)nikotinamid (Primer 10) je pripremljen kao što je prikazano u Postupku 1 supstitucijom 6-hloro-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinske kiseline sa 6-hloro-4-(metilsulfonamido)nikotinskom kiselinom (I-6).
[0540] Primer 10: ES/MS: 461.1 [M+H]<+>.
[0541] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 35.5, 14.9 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.27 (s, 7H).
Postupak 11: Primer 11:
(R)-4-amino-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0542]
[0543] (R)-4-amino-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (Primer 11): (R)-4-amino-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (Primer 11) je pripremljen kao što je prikazano u Postupku 1 supstitucijom etil 6-hloro-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinata sa 4-amino-6-hloronikotinatom.
[0544] Primer 11: ES/MS: 383.2 [M+H]<+>.
[0545] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.80 (m, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 1H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 12: Primer 12:
N-((1r,4r)-4-aminocikloheksil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid
[0546]
[0547] N-((1r,4r)-4-aminocikloheksil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid (Primer 12): Terc-butil ((1r,4r)-4-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamido)cikloheksil)karbamat (dobijen kao što je opisano u Postupku 3 supstitucijom trans-2-(4-amino-cikloheksil)-propan-2-ola sa trans-N-Boc-1,4-cikloheksandiaminom) (57.5 mg, 0.11 mmol) je sipan u DCM (1.0 mL) i zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je sipan u DMF i prečišćen pomoću reverzno fazne tečne hromnatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0548] ES/MS: 418.3 [M+H<+>].
[0549] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.15 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.69 - 1.45 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
Postupak 13: Primer 13
N-((1r,4r)-4-acetamidocikloheksil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid
[0550]
[0551] N-((1r,4r)-4-acetamidocikloheksil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid: N-((1r,4r)-4-aminocikloheksil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid (dobijen kao što je opisano u Postupku 12) (15.0 mg, 0.04 mmol) je sipan u MeCN (1.0 mL). Dodat je trietilamin (0.015 mL, 0.11 mmol), zatim je brzo ukapavan acetil hlorid (3 µL, 0.04 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je sipan u DMF i prečišćen pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0552] ES/MS: 460.3 [M+H<+>].
[0553] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (hept, J = 6.9, 6.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.59 -1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 8H).
Postupak 14: Primer 14:
4-(((1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0554]
4-(((1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid:
[0555] (1R,3r,5S)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (dobijen kao što je opisano u Postupku 2 supstitucijom (1R,3S)-3-aminocikloheksan-1-ola sa N-Boc-endo-3-aminotropanom) (70.0 mg, 0.12 mmol) je sipan u DCM (1.0 mL) i zatim je dodata trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 minuta, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je sipan u DMF i prečišćen pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0556] ES/MS: 492.3 [M+H<+>].
[0557] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.93 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 15: Primer 15:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1R,3r,5S)-8-(metilsulfonil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)amino)nikotinamid
[0558]
[0559] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1R,3r,5S)-8-(metilsulfonil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)amino)nikotinamid: 4-(((1R,3r,5S)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (dobijen kao što je opisano u Postupku 14) (7.0 mg, 0.014 mmol) je sipan u DCM (0.5 mL). Dodat je trietilamin (9.9 µL, 0.071 mmol), zatim je brzo ukapavan mezil hlorid (1.1 µL, 0.014 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je sipan u DMF i prečišćen pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje. ES/MS: 570.2 [M+H<+>].
[0560] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 4H), 2.05 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 16: Primer 16:
(R)-4-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0561]
[0562] (R)-4-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(piperidin-4-ilamino)nikotinamid (dobijen kao što je opisano u Postupku 14 supstitucijom (1R,3r,5S)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata sa terc-butil (R)-4-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)piperidin-1-karboksilatom) (10.0 mg, 0.02 mmol) je sipan u DCM (1.0 mL). Dosat je trietilamin (0.015 mL, 0.11 mmol), zatim je brzo ukapavan acetil hlorid (1.5 µL, 0.02 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim koncentrovana in vacuo. Ostatak je sipan u DMF i prečišćen pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0563] ES/MS: 508.3 [M+H<+>].
[0564] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 34.6, 14.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.16 (s, 4H), 1.80 - 1.53 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 17: Primer 17
(R)-6-(3-(1H-tetrazol-5-il)pirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(izopropilamino)nikotinamid
[0565]
[0566] (R)-6-(3-(1H-tetrazol-5-il)pirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(izopropilamino)nikotinamid (Primer 17): U rastvor (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(izopropilamino)nikotinamida (28mg, 0.065 mmol) u 0.13 mL DMF dodat je ammonium hlorid (4 mg, 0.08 mmol) i zatim natrijum azid (5 mg, 0.08 mmol). Smeša je zagrevana na 120°C u trajanju od 1 časa. Reakcija je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena vodom i metanolom i prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0567] ES/MS 468.30 (M+H<+>).
[0568]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.81 - 8.75 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.16 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.3, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 18: Primeri 18 (izomer 1) i 19 (izomer 2):
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-(hidroksimetil)ciklopropil)-4-(izopropilamino)nikotinamid
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-(hidroksimetil)ciklopropil)-4-(izopropilamino)nikotinamid izomer 1 (Primer 18) i izomer 2 (Primer 19):
[0570] trans, racemski 6-hloro-N-(2-(hidroksimetil)ciklopropil)-4-(izopropilamino)nikotinamid (dobijen kao što je opisano u Postupku 1 supstitucijom trans, racemskog (2-aminociklopropil)metanola za (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol) je odvojen u dva posebna enantiomera (trans, izomer 1 i trans, izomer 2). Svaki izomer je posebno obrađen do krajnjih jedinjenja (Primer 18 i Primer 19) kao što je opisano za krajnji korak Postupka 1 supstitucijom 6-hloro-N-(2-(hidroksimetil)ciklopropil)-4-(izopropilamino)nikotinamida za (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid.
Primer 18: ES/MS: 391.1 [M+H<+>].
[0571] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 0.94 - 0.79 (m, 2H).
Primer 19: ES/MS: 391.2 [M+H<+>].
[0572] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H).
Postupak 19: Primer 152:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)-N-(6-oksospiro[3.3]heptan-2-il)nikotinamid
[0573]
[0574] 6-hloro-4-(izopropilamino)-N-(6-oksospiro[3.3]heptan-2-il)nikotinamid: 6-hloro-N-(6-hidroksispiro[3.3]heptan-2-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid (0.25 g, 0.77 mmol) je rastvoren u DCM (5 mL) nakon čega je dodat Dess-Martin perjodinan (0.39 g, 0.93 mmol) kao jedna porcija i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta, reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(20 mL) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc (2 x 25 mL). Organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0575] ES/MS: 322.4 [M+H<+>].
[0576] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)-N-(6-oksospiro[3.3]heptan-2-il)nikotinamid (Primer 152): 6-hloro-4-(izopropilamino)-N-(6-oksospiro[3.3]heptan-2-il)nikotinamid (0.020 g, 0.062 mmol) i 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (0.021 g, 0.081 mmol) su dodati u mikrotalasnu posudu, zatim DME (0.8 mL), XPhos Pd G3 (5.3 mg, 0.006 mmol) i Na3PO4(0.5M u vodi, 0.25 mL, 0.12 mmol). Rezultujuća smeša je prečišćena argonom u trajanju od 2 minuta, hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u mikrotalasnom reaktoru 10 min. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio krajnji proizvod.
[0577] ES/MS: 429.3 [M+H<+>]
[0578] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 -4.43 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.66 (ddd, J = 9.3, 7.7, 2.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Postupak 20: Primer 153:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(6-hidroksi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid
[0579]
[0580] 6-hloro-N-(6-hidroksi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(izopropilamino) nikotinamid: 6-hloro-4-(izopropilamino)-N-(6-oksospiro[3.3]heptan-2-il)nikotinamid (0.10 g, 0.31 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i doveden do 0°C upotrebom ledenog/vodenog kupatila. MeMgCl (3.0M u THF, 0.36 mL, 1.1 mmol) je zatim dodat ukapavanjem na 0°C. Posle 30 minuta, reakciona smeša je pažljivo ugašena vodom (1 mL), ostavljena da se zagreva do sobne temperature i sipana u vodu (10 mL). Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL) i kombinovane organske materije su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Rezultujući materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0581] ES/MS: 338.5 [M+H<+>]
[0582] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(6-hidroksi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid (Primer 153): 6-hloro-N-(6-hidroksi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid (0.020 g, 0.059 mmol) i 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (0.021 g, 0. 77 mmol) su dodati u mikrotalasnu posudu, zatim DME (0.8 mL), XPhos Pd G3 (5.0 mg, 0.006 mmol) i Na3PO4(0.5M u vodi, 0.24 mL, 0.12 mmol). Rezultujuća smeša je prečišćena argonom u trajanju od 2 minuta, hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u mikrotalasnom reaktoru 10 min. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio krajnji proizvod.
[0583] ES/MS: 445.3 [M+H<+>]
[0584] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 - 8.59 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 11.8, 7.4, 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.31 - 1.97 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H).
Postupak 21: Primer 146:
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)nikotinamid
[0585]
[0586] (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)nikotinamid: U mešajući rastvor 2-Amino-5-metil-1,3,4-tiadiazola (0.03 g, 0.27 mmol) u 1-metilpirolidin-2-ona (0.4mL) dodat je natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 0.01 g, 0.27 mmol) na sobnoj temperaturi. (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (0.05 g, 0.17 mmol) je razblažen u 1-metilpirolidin-2-onu (0.4mL) i dodat je u deprotonovanom rastvoru amina. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi nekoliko časova. Sirova reakciona smeša je filtrirana kroz čep od silika gela (eluent: etil acetat), koncentrovana i dalje prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Kombinovane frakcije proizvoda su bazifikovane sa rastvorom natrijum bikarbonata (vodeni), i ekstrahovane sa etil acetatom (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio željeni proizvod.
[0587] ES/MS: 374.1 (M+H<+>).
[0588] (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)nikotinamid (Primer 146): (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)nikotinamid (0.02 g, 0.06 mmol) i 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (0.02 g, 0.08 mmol) su dodati u mikrotalasnu bočicu, zatim DME (0.3 mL), XPhos Pd G3 (0.005 g, 0.006 mmol) i K3PO4(2M u vodi, 0.058 mL, 0.116 mmol). Rezultujuća smeša je prečišćena argonom u trajanju od 2 minuta, hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u mikrotalasnom reaktoru 15 min. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio krajnji proizvod kao TFA so.
[0589] ES/MS: 481.1 (M+H<+>).
[0590] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.42 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
[0591] Alternativno, krajnji korak se može izvesti kao tandem borilacija 7-bromopirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1F), nakon čega sledi završno Suzuki kuplovanje kao što je opisano gore u Postupku 1.
Postupak 22: Primer 134:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)-N-((1r,4r)-4-(3-metiloksetan-3-karboksamido)cikloheksil)nikotinamid
[0592]
[0593] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)-N-((1r,4r)-4-(3-metiloksetane-3-karboksamido)cikloheksil)nikotinamid (Primer 134): 3-metiloksetan-3-karboksilna kiselina (7.2 mg, 0.062 mmol) i HATU (24.9 mg, 0.065 mmol) su sipani u DMF (0.5 mL). Dodata je DIPEA (16.7 µL, 0.093 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Posle 5 minuta, ukapavanjem je brzo dodat rastvor N-((1r,4r)-4-aminocikloheksil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamida (dobijen kao što je opisano u Postupku 12) (13.0 mg, 0.031 mmol) u DMF (0.5 mL) i DIPEA (22.2 µL, 0.13 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim filtrirana i prečišćena pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0594] ES/MS: 516.3 [M+H<+>].
[0595] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.55 - 1.38 (m, 9H).
Postupak 23: Primer 122:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((3-hidroksi-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)metil)-4-(izopropilamino)nikotinamid
[0596]
[0597] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((3-hidroksi-1,1-dioksidotetrahidrotiofen-3-il)metil)-4-(izopropilamino)nikotinamid (Primer 122): U smešu 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinske kiseline (10.0 mg, 0.031 mmol) (dobijen kao što je opisano u Postupku 3), 3-(aminometil)-3-hidroksitetrahidrotiofen 1,1-dioksid hidrohlorida (6.0 mg, 0.04 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (7.5 mg, 0.039 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0.4 mg, 0.003 mmol) dodat je DMF (0.5 mL), zatim N-metilmorfolin (8 µL, 0.072 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je filtrirana i direktno prečišćena pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0598] ES/MS: 469.13 [M+H<+>].
[0599]<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.50 - 3.09 (m, 4H), 2.46 - 2.19 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
Postupak 24: Primer 140:
(R)-4-((4-cijanofenil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0600]
[0601] (R)-6-hloro-4-((4-cijanofenil)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: U smešu (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (150 mg, 0.5 mmol), p-Aminobenzonitrila (90 mg, 0.76 mmol) i cezijum karbonata (331 mg, 1.0 mmol) dodato je 1.5 mL DMF. Reakciona smeša je mešana na 90°C u trajanju od 5 h i hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4. Filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[0602] ES/MS: 377.16 [M+H<+>].
[0603] (R)-4-((4-cijanofenil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (Primer 140): (R)-4-((4-cijanofenil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid je sintetisan na identičan način kao što je opisano u krajnjem koraku za Postupak 1 supstitucijom (R)-6-hloro-4-((4-cijanofenil)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida za (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid.
[0604] ES/MS: 484.17 [M+H<+>].
[0605] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.51 (dd, J = 21.6, 2.2 Hz, 2H), 7.96 - 7.68 (m, 3H), 7.61 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.0, 9.1, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 35.8, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 25: Primer 245:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((3aR,5s,6a5)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)amino)nikotinamid:
[0606]
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((3aR,5s,6a5)-2-metiloktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)amino)nikotinamid:
[0607] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((3aR,5s,6aS)-oktahidrociklopenta[c]pirol-5-il)amino)nikotinamid bis(2,2,2-trifluoroacetat) (30.5 mg, 0.042 mmol) je sipan u DCE (3.0 mL) i zatim su dodati rastvor formaldehida (0.040 ml, 0.402 mmol) i sirćetna kiselina (5 kapi). Reakciona smeša je mešana 1 čas. Dodat je natrijum cijanoborohidrid (9.18 mg, 0.145 mmol) i reakcija je mešana 2 časa. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana fiziološkim rastvorom. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski ekstrakti su sušeni preko natrijum sulfata i prečišćeni pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0608] ES/MS: 506.3 (M+H<+>).
[0609] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.3, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.01 -3.83 (m, 2H), 3.64 - 3.44 (m, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 0H), 2.97 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 2.25 (s, 2H), 2.02 (t, J = 18.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 26: Primer 206:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((1-((R)-1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)nikotinamid:
[0610]
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((1-((R)-1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)nikotinamid:
[0611] U rastvor 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((1-((R)-pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)amino)nikotinamida (41.1 mg, 0.06 mmol) i oksetanona (0.02 ml, 0.341 mmol) u DCM (2 mL) i THF (2 mL), dodat je AcOH (5 kapi). Posle 5 h, dodat je rastvor natrijum triacetoksiborohidrida (22 mg, 0.104 mmol). Reakcija je mešana preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa DCM i isprana sa 1N NaOH. Organski ekstrakt je sušen preko natrijum sulfata i prečišćen pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0612] ES/MS: 574.3 (M+H<+>).
[0613] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.96 (td, J = 7.7, 3.2 Hz, 2H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.42 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 14.7, 7.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 27: Primer 226:
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((5-(difluorometil)piridin-3-il)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid:
[0614]
(R)-6-hloro-4-((5-(difluorometil)piridin-3-il)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid:
[0615] R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (0.050 g, 0.169 mmol) i 5-(difluorometil)piridin-3-amin (0.046 mg, 0.315 mmol) su dodati u posudu, zatim MeCN (1 mL) i Cs2CO3(0.11 g, 0.339 mmol). Rezultujući rastvor je zagrevan do 90°C preko noći.
Reakciona smeša je zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan sa rezultujućim sirovim ostatkom, zatim prečišćen preko hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani/MeOH) da bi se dobio željeni proizvod.
[0616] ES/MS: 403.1 (M<+>).
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((5-(difluorometil)piridin-3-il)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid:
[0617] (R)-6-hloro-4-((5-(difluorometil)piridin-3-il)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (0.020 g, 0.05 mmol) i 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (0.027 g, 0.099 mmol) su dodati u mikrotalasnu posudu, zatim DME (1.5 mL), XPhos Pd G3 (5.8 mg, 0.007 mmol) i K3PO4(0.5M in voda, 0.25 mL, 0.125 mmol). Rezultujuća smeša je prečišćena argonom u trajanju od 2 minuta, hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u mikrotalasnom reaktoru 10 min. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio krajnji proizvod kao TFA so.
[0618] ES/MS: 510.2 (M+H<+>).
[0619] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 16.2, 14.6, 9.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 28: Primer 316:
4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorid
[0620]
[0621] 4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[l,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorid: U terc-butil ((1R,4r)-4-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil) piridin-4-il)amino)cikloheksil)karbamat (dobijen kao što je opisano u Postupku 2 supstitucijom (1R,3S)-3-aminocikloheksan-1-ola sa trans-N-Boc-1,4-cikloheksandiaminom) (493.8 mg, 0.85 mmol) dodat je HCl (4M u 1,4-dioksanu, 3.0 mL). Reakciona smeša je mešana na 40°C u trajanju od 15 minuta. Posle završetka, reakcija je koncentrovana in vacuo. Ostatak je triturisan dietiletrom 1 čas i rezultujuća čvrsta supstanca je izolovana vakuumskom filtracijom da bi se dobio željeni proizvod. Materijal za kasnije reakcije je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. Materijal za biološko testiranje je prečišćen pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje. ES/MS: 480.3 [M+H<+>].
[0622] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.50 (ddd, J = 16.1, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.23 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 29: Primer 326:
4-(((1r,4R)-4-acetamidocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0623]
[0624] 4-(((1r,4R)-4-acetamidocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: U rastvor sirovog 4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorid (dobijen kao što je opisano u Postupak 28) (30.0 mg, 0.063 mmol) u DMF (1.0 mL) dodat je trietilamin (52.3 µL, 0.38 mmol), zatim acetil hlorid (35.7 µL, 0.50 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim filtrirana i direktno prečišćena pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0625] ES/MS: 522.3 [M+H<+>].
[0626] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.80 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 2.22 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.65 - 1.45 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 30: Primer 315:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,4R)-4-(metilsulfonamido)cikloheksil)amino)nikotinamid
[0627]
Primer 315
[0628] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,4R)-4-(metilsulfonamido)cikloheksil)amino)nikotinamid: 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,4R)-4-(metilsulfonamido)cikloheksil)amino)nikotinamid je pripremljen kao što je opisano u Postupku 29 supstitucijom acetil hlorida sa metansulfonil hloridom. ES/MS: 558.2 [M+H<+>].
[0629] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 49.0, 7.6 Hz, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.30 - 2.09 (m, 4H), 1.68 -1.48 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 31: Primer 286:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,4R)-4-(3,3-dimetilureido)cikloheksil)amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0630]
Primer 286
[0631] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,4R)-4-(3,3-dimetilureido)cikloheksil) amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,4R)-4-(3,3-dimetilureido)cikloheksil)amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid je pripremljen kao što je opisano u Postupku 29 supstitucijom acetil hlorida sa dimetilkarbamoil hloridom.
[0632] ES/MS: 551.3 [M+H<+>].
[0633] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 32: Primer 285:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,4R)-4-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)cikloheksil)amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0634]
Primer 285
[0635] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,4R)-4-((N,N-dimetilsulfamoil) amino)cikloheksil)amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,4R)-4-((N,N-dimetilsulfamoil)amino)cikloheksil) amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid je pripremljen kao što je opisano u Postupku 29 supstitucijom acetil hlorida sa dimetilsulfamoil hloridom.
[0636] ES/MS: 587.3 [M+H<+>].
[0637] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.27 (m, 1H), 4.03 - 3.71 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.28 - 2.07 (m, 4H), 1.67 - 1.49 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 33: Primer 282:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,4R)-4-(3-metiloksetane-3-karboksamido)cikloheksil)amino)nikotinamid
[0638]
Primer 282
[0639] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,4R)-4-(3-metiloksetan-3-karboksamido)cikloheksil)amino)nikotinamid: Posuda je napunjena 4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohloridom (pripremljen kao što je opisano u Postupku 28) (8.0 mg, 0.017 mmol), 3-metiloksetan-3-karboksilnom kiselinom (3.9 mg, 0.033 mmol) i HATU (13.3 mg, 0.035 mmol). Čvrste supstance su rastvorene u DMF (1.0 mL) i zatim je dodat DIPEA (8.9 µL, 0.050 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta zatim je filtrirana i direktno prečišćena pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0640] ES/MS: 578.3 [M+H<+>].
[0641] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.86 (m, 2H), 4.52 - 4.33 (m, 3H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.12 -1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 7H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 34: Primer 289:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,4R)-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)cikloheksil)amino)nikotinamid
[0642]
[0643] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,4R)-4-((2,2,2-trifluoroetil)amino)cikloheksil)amino)nikotinamid: U rastvor 4-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorida (pripremljen kao što je opisano u Postupku 28) (8.0 mg, 0.017 mmol) u DMF dodat je trietilamin (9.3 µL, 0.067 mmol), zatim 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonat. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim filtrirana i direktno prečišćena pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0644] ES/MS: 562.2 [M+H<+>].
[0645] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.43 -2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 35: Primer 293:
(R)-4-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,4R)-4-((metoksikarbonil)amino)cikloheksil)amino)nikotinamido)-3-fluoro-2-metilbutan-2-il acetat
[0646]
[0647] (R)-4-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,4R)-4-((metoksikarbonil) amino)cikloheksil)amino)nikotinamido)-3-fluoro-2-metilbutan-2-il acetat: U rastvor (R)-4-(4-(((1r,4R)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)nikotinamido)-3-fluoro-2-metilbutan-2-il acetata (dobijen kao što je opisano u Postupku 2 supstitucijom (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ola sa (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-il acetatom) (103.0 mg, 0.17 mmol) u DCM (2.0 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (2.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, koncentrovana in vacuo do sušenja. U rastvor sirovog ostatka u DMF (1.5 mL) dodat je trietilamin (138.6 µL, 0.99 mmol), zatim metil hloroformat (38.4 µL, 0.50 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim filtrirana i direktno prečišćena pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0648] ES/MS: 580.3 [M+H<+>].
[0649] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (ddd, J = 49.0, 9.3, 1.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.66 - 1.44 (m, 10H).
Postupak 36: Primer 301:
N-((1s,4S)-4-acetamidocikloheksil)-4-(((1r,4R)-4-acetamidocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)nikotinamid
[0650]
[0651] N-((1s,4S)-4-acetamidocikloheksil)-4-(((1r,4R)-4-acetamidocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)nikotinamid: U rastvor terc-butil ((1R,4r)-4-((5-(((1s,4S)-4-((terc-butoksikarbonil)amino)cikloheksil)karbamoil)-2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)piridin-4-il)amino)cikloheksil)karbamata (dobijen kao što je opisano u Postupak 2 supstitucijom (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ola sa trans-N-Boc-1,4-cikloheksandiaminom) (75.5 mg, 0.11 mmol) u DCM (1.0 mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, koncentrovana in vacuo do sušenja. U rastvor sirovog ostatka u DMF (1.0 mL) dodat je trietilamin (61.4 µL, 0.44 mmol), zatim acetil hlorid (15.7 µL, 0.22 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta zatim filtrirana i direktno prečišćena pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0652] ES/MS: 557.2 [M+H<+>].
[0653] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1, 0.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 3H), 1.99 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.65 - 1.29 (m, 8H).
Postupak 37: Primer 302 (izomer 1) i Primer 303 (izomer 2):
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((2-(hidroksimetil)ciklopropil)amino)nikotinamid
[0654]
[0655] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((2-(hidroksimetil)ciklopropil)amino)nikotinamid izomer 1 (Primer 302) i izomer 2 (Primer 303): trans, racemski 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((2-(hidroksimetil)ciklopropil)amino)nikotinamid (dobijen kao što je opisano u Postupku 2 supstitucijom (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ola sa trans, racemskim (2-aminociklopropil)metanolom) je odvojen u dva posebna enantiomera (trans, izomer 1 i trans, izomer 2) pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: IPA / MeCN) da bi se dobila krajnja jedinjenja.
[0656] Primer 302: ES/MS: 453.3 [M+H<+>].
[0657] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.54 -3.41 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.4, 9.2 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.14 - 0.99 (m, 2H).
[0658] Primer 303: ES/MS: 453.3 [M+H<+>].
[0659] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.55 -3.38 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.4, 9.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.14 - 0.99 (m, 2H).
Postupak 38: Primer 325:
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((1-(3-metiloksetane-3-karbonil)piperidin-4-il)amino)nikotinamid
[0660]
Primer 325
[0661] (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((1-(3-metiloksetane-3-karbonil)piperidin-4-il)amino)nikotinamid: U rastvor sirovog (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(piperidin-4-ilamino)nikotinamida (dobijen kao što je opisano u Postupku 14) (16.0 mg, 0.034 mmol), 3-metiloksetan-3-karboksilne kiseline (8.0 mg, 0.069 mmol) i HATU (27.4 mg, 0.072 mmol) u DMF (2.0 mL) dodat je DIPEA (43.0 µL, 0.24 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta, zatim filtrirana i direktno prečišćena pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje.
[0662] ES/MS: 564.3 [M+H<+>].
[0663] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.52 - 4.33 (m, 4H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 36.2, 14.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 5H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 39: Primer 269:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1R,4R)-4-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)cikloheksil)amino)nikotinamid
[0664]
[0665] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1R,4R)-4-izotiocijanatocikloheksil)amino)nikotinamid: U rastvor 4-(((1R,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorida (dobijen kao što je opisano u Postupku 28) (20.0 mg, 0.039 mmol) u dvofaznom rastvoru DCM (1.0 mL) i zasićenom vodenom rastvoru natrijum bikarbonata (1.0 mL) dodat je tiofozgen (3.3 µL, 0.043 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta, zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi željeni proizvod koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0666] ES/MS: 522.3 [M+H<+>].
[0667] 4-(((1R,4R)-4-(2-acetilhidrazin-1-karbotioamido)cikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: U rastvor sirovog 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1R,4R)-4-izotiocijanatocikloheksil)amino)nikotinamida (20.2 mg, 0.039 mmol) u THF (2.0 mL) i DMF (0.1 mL) dodat je acilhidrazin (4.8 mg, 0.058 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 časova, zatim koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi željeni proizvod koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja. ES/MS: 596.1 [M+H<+>].
[0668] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1R,4R)-4-((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)cikloheksil)amino)nikotinamid: U rastvor 4-(((1R,4R)-4-(2-acetilhidrazin-1-karbotioamido)cikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (23.1 mg, 0.039 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je EDC (24.1 mg, 0.16 mmol) i trietilamin (43.3 µL, 0.31 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 60 časova, zatim filtrirana i direktno prečišćena pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo krajnje jedinjenje. ES/MS: 562.3 [M+H<+>].
[0669] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.2, 9.5, 2.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 40: Primer 268:
Metil ((1R,4R)-4-((5-((cijanometil)karbamoil)-2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)piridin-4-il)amino)cikloheksil)karbamat
[0670]
[0671] 4-(((1R,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-N-(cijanometil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)nikotinamid: terc-butil ((1R,4R)-4-((5-((cijanometil)karbamoil)-2-(3-cijanopirolo[l,2-b]piridazin-7-il)piridin-4-il)amino)cikloheksil)karbamat (14 mg, 0.02 mmol) je sipan u 1,1,1,3,3,3-heksafluoro-2-propanol (0.1 mL). Reakciona smeša je zagrevana termalno na 150°C u trajanju od 4 časa. Reakcija je hlađena i koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi željeni proizvod koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0672] ES/MS: 415.2 [M+H<+>].
[0673] metil ((1R,4R)-4-((5-((cijanometil)karbamoil)-2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)piridin-4-il)amino)cikloheksil)karbamat: metil ((1R,4R)-4-((5-((cijanometil)karbamoil)-2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)piridin-4-il)amino)cikloheksil)karbamat je pripremljen kao što je opisano u Postupku 29 supstitucijom 4-(((1R,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorida sa 4-(((1R,4R)-4-aminocikloheksil)amino)-N-(cijanometil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)nikotinamidom i acetil hlorida sa metil hloroformatom.
[0674] ES/MS: 473.3 [M+H<+>].
[0675] 1H NMR (499 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.22 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 24.3, 12.1 Hz, 4H).
Postupak 41: Primer 377:
(R)-4-(benzo[b]tiofen-2-ilamino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0677] (R)-4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: Smeša (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (50 mg, 0.17 mmol), 2-aminobenzotiazola (77 mg, 0.51 mmol) i cezijum karbonata (195 mg, 0.60 mmol) u dimetilformamidu (1.2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 48 časova. Dodat je EtOAc i čvrste supstance su uklonjene preko filtracije kroz celit. Filtrat je koncentrovan i rezultujuće ulje je prečišćeno preko preparativne HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Željene frakcije su koncentrovane i rastvorene u EtOAc. Posle ispiranja zasićenim natrijum bikarbonatom, organski sloj je sušen preko MgSO4i koncentrovan da bi se dobio proizvod.
[0678] ES/MS: 409.3 (M+H<+>).
[0679] (R)-4-(benzo[b]tiofen-2-ilamino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: Smeša (R)-4-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (29 mg, 0.07 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (25 mg, 0.09 mmol), XPhos Pd G3 (6 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.15 ml) u 1 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Sirovi materijal je prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0680] ES/MS: 516.1 (M+H<+>).
[0681] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 36.0, 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 15.3, 9.4 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 42: Primer 373:
(R)-4-((3-karbamoilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0682]
[0683] (R)-6-hloro-4-((3-cijanobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: (R)-6-hloro-4-((3-cijanobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid je pripremljen prema Primeru 2 upotrebom odgovarajućeg jednog ili više početnih materijala.
[0684] (R)-4-((3-karbamoilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: Smeša (R)-6-hloro-4-((3-cijanobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (36 mg, 0.10 mmol), kalijum karbonata (135 mg, 0.98 mmol) i 30% vodenog rastvora vodonik peroksida (0.1 mL, 0.98 mmol) u DMSO (1 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Rezultujući rastvor je filtriran i prečišćen preko preparativne HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Željene frakcije su liofilizovane da bi se dobio proizvod.
[0685] ES/MS: 385.1 (M+H<+>).
[0686] (R)-4-((3-karbamoilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: Smeša (R)-4-((3-karbamoilbiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3metilbutil)nikotinamida (35 mg, 0.07 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (25 mg, 0.09 mmol), XPhos Pd G3 (5 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.064 ml) u 1 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Sirovi materijal je prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so. ES/MS: 492.1 (M+H<+>).
[0687] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.47 (td, J = 15.8, 9.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 43: Primer 369:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-izopropil-4-(izopropilamino)nikotinamid
[0689] 6-Hloro-4-(izopropilamino)nikotinska kiselina: 6-Hloro-4-(izopropilamino)nikotinska kiselina je pripremljena prema Postupku 1 upotrebom odgovarajućeg jednog ili više početnih materijala.
[0690] Terc-butil 6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinat: Rastvor 6-Hloro-4-(izopropilamino)nikotinske kiseline (1.35 g, 6.23 mmol) u toluenu (11 mL) je zagrevan do 90°C. N,N-diemtilformamid di-terc-butil acetal (7.63 g, 37.5 mmol) u toluenu (11 mL) dodat je ukapavanjem tokom 2 časa. Rezultujući rastvor je mešan na 90°C u trajanju od 12 časova i hlađen do sobne temperature. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana sa 5% vodenim rastvorom litijum hlorida (3 puta). Vodeni slojevi su nazad ekstrahovani sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio željeni estar.
[0691] ES/MS: 271.4 (M+H<+>).
[0692] Terc-butil 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinat:
Smeša terc-butil 6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinata (300 mg, 1.1 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (374 mg, 1.4 mmol), XPhos Pd G3 (76 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (1.0 ml) u 10 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Vodeni slojevi su nazad ekstrahovani sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio željeni estar.
[0693] ES/MS: 378.0 (M+H<+>).
Terc-butil 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinat:
[0694] U rastvor terc-butil 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinata (399 mg, 1.06 mmol) u DCE (6 mL) dodata je triflurosirćetna kiselina (0.8 mL, 10.5 mmol) i rezultujući rastvor je zagrevan do 80°C u trajanju od 6 časova. Rezultujuća smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i koncentrovana. Dobijene čvrste supstance su filtrirane, isprane vodom i rastvorene u smeši dihlorometana i metanola. Rastvor je zatim sušen preko MgSO4i koncentrovan. Rezultujući sirovi proizvod je zatim korišćen bez daljeg prečišćavanja. ES/MS: 322.2 (M+H<+>).
[0695] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-izopropil-4-(izopropilamino) nikotinamid: U rastvor terc-butil 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinata (10 mg, 0.03 mmol) u DMF (1 mL) dodat je HATU (14.6 mg, 0.04 mmol) i izopropilamin (0.02 mL, 0.23 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas i zatim je prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so. ES/MS: 363.3 (M+H<+>).
[0696] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21 (td, J = 7.4, 6.6, 5.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Postupak 44: Primer 351:
(1S,3S)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)ciklobutil metilkarbamat
[0698] Metil 6-hloro-4-(((1S,3S)-3-hidroksiciklobutil)amino)nikotinat: Metil 6-hloro-4-(((1s,3s)-3-hidroksiciklobutil)amino)nikotinat je pripremljen prema Postupku 1 upotrebom odgovarajućeg jednog ili više početnih materijala.
[0699] Metil 6-hloro-4-(((1S,3S)-3-(((4-nitrophenoksi)karbonil)oksi)ciklobutil) amino)nikotinat: U rastvor metil 6-hloro-4-(((1S,3S)-3-hidroksiciklobutil)amino)nikotinata (151 mg, 0.58 mmol) u DCE (3 mL) i piridina (0.5 mL) dodat je 4-nitrofenil hloroformat (142 mg, 0.70 mmol). Reakcija je mešana u trajanju od 18 časova i zatim filtrirana kroz celit. Filtrat je zatim koncentrovan i rezultujući materijal je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio željeni karbonat.
[0700] ES/MS: 422.2 (M+H<+>).
Metil 6-hloro-4-(((1S,3S)-3-((metilkarbamoil)oksi)ciklobutil)amino)nikotinat:
[0701] U rastvor metil 6-hloro-4-(((1S,3S)-3-(((4-nitrophenoksi)karbonil)oksi)ciklobutil) amino)nikotinata (60 mg, 0.14 mmol) u DCE (1 mL) dodat je metilamin (2M u THF, 0.15 mL, 0.3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 48 časova i razblažena sa dihlorometan. Posle ispiranja Posle ispiranja vodenim rastvorom natrijum bikarbonata, organski sloj je sušen preko Ns2SO4i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (eluent: EtOAc / heksani) da bi se dobio željeni karbamat.
[0702] ES/MS: 314.2 (M+H<+>).
[0703] (1S,3S)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)ciklobutil metilkarbamat: Počevši od metil 6-hloro-4-(((1s,3s)-3-((metilkarbamoil)oksi)ciklobutil)amino)nikotinata, (1S,3s)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)ciklobutil metilkarbamat je pripremljen prema Postupku 1 upotrebom odgovarajućeg jednog ili više početnih materijala.
[0704] ES/MS: 510.3 (M+H<+>).
[0705] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H). (1H nejasan zbog rastvarača)
Postupak 45: Primer 345:
N-(3-amino-3-metilbutil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid
[0706]
[0707] Terc-butil (4-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)-2-metilbutan-2-il)karbamat: Tercbutil (4-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)-2-metilbutan-2-il)karbamat je pripremljen prema Postupku 1 upotrebom odgovarajućeg jednog ili više početnih materijala.
[0708] N-(3-amino-3-metilbutil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid: U rastvor terc-butil (4-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)-2-metilbutan-2-il)karbamata (205 mg, 0.35 mmol) u DCE (1.4 mL) dodat je HCl (4M u dioksanu, 0.9 mL, 3.6 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 3 časa i zatim koncentrovana do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0709] ES/MS: 488.6 (M+H<+>).
[0710] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 6H), 2.02 - 1.83 (m, 8H), 1.41 (s, 6H).
Postupak 46: Primer 343:
Metil (4-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)-2-metilbutan-2-il)karbamat
[0711]
[0712] Metil (4-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)-2-metilbutan-2-il)karbamat: U rastvor N-(3-amino-3-metilbutil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid (25 mg, 0.045 mmol) u DMF (0.5 mL) dodat je n-etildiizopropilamin (0.075 mL, 0.43 mmol) i metil hloroformat (0.006 mL, 0.078 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 30 min i prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0713] ES/MS: 546.4 (M+H<+>).
[0714] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 6H), 1.31 (s, 6H).
Postupak 47: Primer 337:
(R)-4-((4-benziltiazol-2-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0715]
[0716] (R)-4-((4-benziltiazol-2-il)amino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: U rastvor (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (50 mg, 0.17 mmol) u butironitrilu (2 mL) dodat je 4-benziltiazol-2-amin (50 mg, 0.26 mmol) i cezijum karbonat (110 mg, 0.34 mmol). Rezultujuća suspenzija je zagrevana do 120°C u trajanju od 18 časova. Posle hlađenja, reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Vodeni slojevi su nazad ekstrahovani sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4i koncentrovani do sušenja. Sirovi materijal je zatim prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Rezultujuće frakcije proizvoda su koncentrovane, rastvorene u MeOH i neutralizovane kroz PL-HCO3-MP SPE kolonu. Koncentrovanje filtrata dalo je željeni proizvod.
[0717] ES/MS: 450.0 (M+H<+>).
[0718] Metil (4-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)-2-metilbutan-2-il)karbamat: Smeša (R)-4-((4-benziltiazol-2-il)amino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (29 mg, 0.06 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (23 mg, 0.08 mmol), XPhos Pd G3 (4 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.1 ml) u 1 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta, razblažena sa MeOH i koncentrovana do sušenja. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (eluent: MeOH /CH2Cl2). Rezultujući materijal je zatim prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0719] ES/MS: 566.2 (M+H<+>).
[0720] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.68 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.47 (ddd, J = 48.9, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.98 (ddd, J = 36.1, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 48: Primer 338:
(R)-2-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-N-metiltiazol-4-karboksamid
[0722] Metil (R)-2-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)tiazol-4-karboksilat: Metil (R)-2-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)tiazol-4-karboksilat je pripremljen prema Postupku 48 upotrebom odgovarajućeg jednog ili više početnih materijala.
[0723] (R)-2-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-N-metiltiazol-4-karboksamid: U rastvor metil (R)-2-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)tiazol-4-karboksilat (44 mg, 0.1 mmol) u MeOH (0.5 mL) dodat je metilamin (2M u THF, 0.3 mL, 0.6 mmol) i vodeni rastvor litijum hidroksida (2.5 M, 0.1 mL, 0.25 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 18h i koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) i željene frakcije su koncentrovane do sušenja. Rezultujuća trifluoroacetatna so je neutralizovana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani da bi se dobio željeni amid.
[0724] (R)-2-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-N-metiltiazol-4-karboksamid: Smeša (R)-2-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-N-metiltiazol-4-karboksamida (10 mg, 0.02 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (12 mg, 0.05 mmol), XPhos Pd G3 (3 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.05 ml) u 0.5 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta, razblažena sa MeOH, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Rezultujući materijal je zatim prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0725] ES/MS: 523.1 (M+H<+>).
[0726] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 -4.32 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 35.4, 13.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.31 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 49: Primer 334:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N-(2-(metilamino)-2-oksoetil)nikotinamid
[0727]
[0728] Etil 6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinat: U rastvor etil 4,6-dihloronikotinata (1.86 g, 8.45 mmol) u butironitrilu (24 mL) dodat je 1-aminobiciklo[2.2.2]oktan-4-ol hidrohlorid (1 g, 5.63 mmol) i cezijum karbonat (3.67 g, 11.3 mmol). Rezultujuća suspenzija je hermetički zatvorena i zagrevana do 120°C u trajanju od 24 časa. Rezultujuća smeša je razblažena sa EtOAc i isprana vodom i fiziološkim rastvorom. Vodeni slojevi su nazad ekstrahovani sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4i koncentrovani do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (eluent: MeOH /CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod.
[0729] ES/MS: 325.6 (M+H<+>).
[0730] 6-Hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinska kiselina: U rastvor etil 6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinata (1.37 g, 4.22 mmol) u EtOH (40 mL) dodat je litijum hidroksid (2.5 M u H2O, 4.25 mL, 10.6 mmol). Rezultujući rastvor je zagrevan do 50°C u trajanju od 3 časa, hlađen do sobne temperature i neutralizovan sa 2M hlorovodoničnom kiselinom (5.3 mL). Rezultujući rastvor je koncentrovan do sušenja i razblažen vodom na 0°C. Dobijene čvrste supstance su filtrirane i isprane vodom. Rezultujući proizvod je sušen in vacuo i korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0731] ES/MS: 297.5 (M+H<+>).
Metil (6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinoil)glicinat:
[0732] U rastvor 6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinske kiseline (300 mg, 1.0 mmol) u DMF (5 mL) dodat je glicin metil estar hidrohlorid (190 mg, 1.5 mmol), HATU (577 mg, 1.5 mmol) i DIPEA (0.5 mL, 2.9 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova i razblažena sa EtOAc. Rezultujući rastvor je ispran sa 50% vodenim rastvorom NH4Cl (2 puta). Rezultujući vodeni slojevi su nazad ekstrahovani sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4i koncentrovani do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (eluent: MeOH /CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod.
[0733] ES/MS: 368.6 (M+H<+>).
[0734] 6-Hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N-(2-(metilamino)-2-oksoetil)nikotinamid: U rastvor metil (6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinoil)glicinata (343 mg, 0.93 mmol) u MeOH (9 mL) dodat je 2.5 M vodeni rastvor litijum hidroksida (0.95 mL, 2.38 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas i neutralizovan sa 2M hlorovodoničnom kiselinom. Rezultujući rastvor je koncentrovan do sušenja i korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0735] U rastvor sirove kiseline (38 mg, 0.1 mmol) u DMF (1.5 mL) dodat je metilamin (2M u THF, 0.2 mL, 0.4 mmol), HATU (62 mg, 0.16 mmol) i DIPEA (0.05 mL, 0.32 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 18 časova, razblažen sa EtOAc i ispran sa 50% vodenim rastvorom NH4Cl (2 puta) Rezultujući vodeni slojevi su nazad ekstrahovani sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4i koncentrovani do sušenja. Sirovi materijal je prečišćen pomoću SiO2hromatografije (eluent: MeOH /CH2Cl2) da bi se dobio željeni proizvod.
[0736] ES/MS: 367.1 (M+H<+>).
[0737] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N-(2-(metilamino)-2-oksoetil)nikotinamid: Smeša 6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N-(2-(metilamino)-2-oksoetil)nikotinamida (15 mg, 0.04 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (10 mg, 0.04 mmol), XPhos Pd G3 (3 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.04 ml) u 0.75 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta, razblažena sa MeOH, filtrirana i koncentrovana do sušenja. Rezultujući materijal je zatim prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0738] ES/MS: 474.2 (M+H<+>).
[0739] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 6H), 1.90 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 6H).
Postupak 50: Primer 399:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-oksooksazolidin-3-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid
[0740]
2-Hloroetil (R)-(4-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat:
[0741] U suspenziju (R)-4-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorida (150 mg, 0.34 mmol) i DIPEA (1.57 mL, 9 mmol) u MeCN (3 mL) i DMF (1 mL) dodat je 2-hloroetil hloroformat (98.5 mg, 0.69 mmol). Zatim je reakcija mešana 1 čas, razblažena sa EtOAc (30 mL) i isprana rastvorom natrijum bikarbonata i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0742] ES/MS: 505.2 (M+H+).
(R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-oksooksazolidin-3-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid:
[0743] 2-Hloroetil (R)-(4-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)karbamat (40 mg, 0.08 mmol) je rastvoren u DMF (4 mL), i DBU (60.3 mg, 0.4 mmol) je dodat u rastvor. Zatim je zagrevan do 100°C u trajanju od 3 časa, hlađen do sobne temperature i filtriran. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0744] ES/MS: 469.2 (M+H+).
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-oksooksazolidin-3-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid
[0745] Smeša (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-oksooksazolidin-3-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamida (37 mg, 0.08 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (43 mg, 0.16 mmol), XPhos Pd G3 (7 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.08 ml) u 1 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so. ES/MS: 453.2 (M+H+).
[0746] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 4.46 4.24 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 30.8, 14.6, 3.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.11 (s, 12H), 1.28 - 1.19 (m, 6H).
Postupak 51: Primer 416:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(metilkarbamoil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid
(R)-4-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilna kiselina:
[0748] Metil (R)-4-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilat (800 mg, 2 mmol) je rastvoren u 2 mL THF i 1 mL MeOH. Dodat je litijum hidroksid (43.5 mg, 2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle završetka, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodat je 1N HCl. Proizvod je ekstrahovan u etil acetat. Posle uklanjanja rastvarača pod sniženim pritiskom, dobijen je sirovi proizvod i korišćen je bez daljeg prečišćavanja.
[0749] ES/MS: 428.4 (M+H+).
(R)-6-Hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(metilkarbamoil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid:
[0750] Smeša (R)-4-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilne kiseline (30 mg, 0.07 mmol), metilamina (2M u THF, 11 mg, 0.35 mmol), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (53.3 mg, 0.14 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.09 ml, 0.49 mmol) u 1 mL DMF je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2x). Organski sloj je sušen preko natrijum sulfata i koncentrovan do sušenja. Sirovi materijal je korišćen direktno u sledećem koraku.
[0751] ES/MS: 441.3 (M+H+).
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(metilkarbamoil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid
[0752] Smeša (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(metilkarbamoil)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamida (31 mg, 0.07 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (38 mg, 0.14 mmol), XPhos Pd G3 (7 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.07 ml) u 1 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so. ES/MS: 548.4 (M+H+).
[0753] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 48.7, 9.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 36.5, 14.5 Hz, 1H), 3.72 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 2.73 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.18 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 2.02 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 52: Primer 405:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-oksoazetidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid
[0754]
(R)-3-((4-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)propanska kiselina:
[0755] U rastvor (R)-4-((4-aminobiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorida (300 mg, 0.69 mmol) u MeCN (4 mL) dodata je akrilna kiselina (497 mg, 6.9 mmol) i diizopropiletilamin (891 mg, 6.9 mmol). Reakcija je zagrevana do 80°C u trajanju od 4 časa. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirovi materijal je sušen visokim vakuumom preko noći da bi se dobio željeni proizvod koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0756] ES/MS: 471.2 (M+H+).
(R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-oksoazetidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid:
[0757] U suspenziju (R)-3-((4-((2-hloro-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)propanske kiseline (250 mg, 0.53 mmol) i natrijum bikarbonata (1646 mg, 26.5 mmol) u MeCN (30 mL) dodat je metansulfonil hlorid (608 mg, 5.3 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa preko noći, hlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0758] ES/MS: 453.3 (M+H+).
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-oksoazetidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid:
[0759] Smeša (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-oksoazetidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamida (12 mg, 0.026 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (14.3 mg, 0.053 mmol), XPhos Pd G3 (3 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.03 ml) u 1 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Sirovi materijal je prečišćen RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0760] ES/MS: 560.4 (M+H+).
[0761] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.85 - 8.69 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 36.5, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 15.7, 14.6, 9.4 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.19 (dt, J = 24.1, 6.2 Hz, 12H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 53: Primer 417 i Primer 418:
4-((3-cijanopirolo[l,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il acetat i 4-((5-(((R)-3-acetoksi-2-fluoro-3-metilbutil)karbamoil)-2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il acetat
[0763] 4-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il acetat i 4-((5-(((R)-3-acetoksi-2-fluoro-3-metilbutil)karbamoil)-2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il acetat: 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid (130 mg, 0.26 mmol) u anhidridu sirćetne kiseline (3 mL), je zagrevan do 100°C u trajanju od 8 časova. Rastvarač je uklonjen in vacuo i sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobili proizvodi kao trifluoroacetatne soli.
4-((5-(((R)-3-acetoksi-2-fluoro-3-metilbutil)karbamoil)-2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il acetat:
Primer 417: ES/MS: 591.4 (M+H+).
[0764] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 36.8, 14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 16.3, 14.6, 9.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 12H), 2.01 (s, 3H), 1.56 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
4-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il acetat:
Primer 418: ES/MS: 548.4 (M+H+).
[0765] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 36.5, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 2.28 (s, 12H), 1.97 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 54: Primer 414:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-metoksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-metoksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamid:
[0767] U suspenziju 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamida (25 mg, 0.049 mmol) u acetonitrilu (1 mL) dodati su jodometan (70 mg, 0.5 mmol) i srebro (I) oksid (22.9, 0.1 mmol). Smeša je mešana preko noći, filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1 % TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0768] ES/MS: 521.2 (M+H+).
[0769] 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 2H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.9, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.41 (m, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 1H), 3.73 - 3.39 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 6H), 1.88 (dq, J = 7.5, 4.5, 4.0 Hz, 6H), 1.33 - 1.22 (m, 6H).
Postupak 55: Primer 386:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid
6-Hloro-N-(5-cijanopiridin-2-il)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid
[0771] U rastvor metil 6-hloro-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinata (78 mg, 0.27 mmol) i 6-aminonikotinonitrila (33 mg, 0.27 mmol) u THF (1 mL) dodat je kalijum tercbutoksid (33.8 mg, 0.3 mmol). Smeša je mešana 2 časa, zakišeljena sa 1 N HCl i koncentrovana in vacuo. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so. ES/MS: 372.2 (M+H+).
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(5-cijanopiridin-2-il)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid:
[0772] Smeša (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-oksoazetidin-1-il)biciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamida (13 mg, 0.035 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (18.8 mg, 0.7 mmol), XPhos Pd G3 (5 mg), i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.035 ml) u 1 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0773] ES/MS: 479.3 (M+H+).
[0774] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.18 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.46 - 1.23 (m, 2H).
Postupak 56: Primer 412:
(R)-4-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il metilkarbamat
[0775]
(R)-4-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)biciklo[2.2.2]oktan-1-il metilkarbamat:
[0776] U rastvor (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamida (100 mg, 0.2 mmol), 4nitrofenil karbonohloridata (120 mg, 0.6 mmol) i 4-(Dimetilamino)piridina (73 mg, 0.6 mmol) u DCM (1 mL) i piridinu (2 mL), je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Metilamin je dodat u smešu. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0777] ES/MS: 564.5 (M+H+).
[0778] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 16.0, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 12H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 57: Primeri 528 i 529:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksil)amino)nikotinamid
[0779]
[0780] 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((S)-3-oksocikloheksil)amino)nikotinamid: 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S,3S)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid (0.30 g, 0.80 mmol) je rastvoren u DCM (6 mL) nakon čega je dodat Dess-Martin perjodinan (0.41 g, 0.96 mmol) kao jedna porcija i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta, reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(20 mL) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc (2 x 25 mL). Organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultiujući materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod. ES/MS: 372.2 [M+H<+>].
[0781] 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksil)amino)nikotinamid: 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((S)-3-oksocikloheksil)amino)nikotinamid (0.20 g, 0.54 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i doveden do 0°C upotrebom ledenog/vodenog kupatila. MeMgCl (3.0M u THF, 0.72 mL, 2.2 mmol) je zatim dodat ukapavanjem na 0°C. Posle 30 minuta, reakciona smeša je pažljivo ugašena vodom (1 mL), ostavljena da se zagreva do sobne temperature i sipana u vodu (10 mL). Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL) i kombinovane organske materije su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Rezultujući materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobili željeni proizvodi sa jednim dijastereomerom koji se eluirao kao smeša sa neodreagovalim početnim ketonom i drugim dijastereomerom koji je izolovan čist. ES/MS: 388.3 [M+H<+>]
[0782] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksil)amino)nikotinamid (Primeri 528 i 529): Svaki izomer 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksil)amino)nikotinamida je posebno obrađivan do krajnjih jedinjenja (Primer 528 i Primer 529) kao što je opisano za krajnji korak Postupka 1 supstitucijom 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S)-3-hidroksi-3-metilcikloheksil)amino)nikotinamida za (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid.
Primer 528: ES/MS: 495.4 [M+H<+>].
[0783] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Primer 529: ES/MS: 495.4 [M+H<+>].
[0784] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.25 (m, 9H).
Postupak 58: Primer 524:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S,3R)-3-morfolinocikloheksil)amino)nikotinamid
[0785]
[0786] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S,3R)-3-morfolinocikloheksil)amino)nikotinamid: 4-(((1S,3R)-3-aminocikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (27 mg, TFA so, 0.045 mmol) (dobijen kao što je opisano u Postupku 14 supstitucijom terc-butil ((1R,3S)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)cikloheksil)karbamata za (1R,3r,5S)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-8-azabiciklo[3.2.1]oktane-8-karboksilat) je rastvoren u acetonitrilu (1 mL) nakon čega su zatim dodati kalijum karbonat (31 mg, 0.23 mmol) i 1-Bromo-2-(2-bromoetoksi)etan (13 mg, 0.057 mmol). Reakciona posuda je hermetički zatvorena i zagrevana do 80°C u trajanju od 18 časova. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan još dva puta sa EtOAc. Organski slojevi su zatim kombinovani, sušeni, filtrirani i koncentrovani sa rezultujućim sirovim ostatkom, prečišćeni pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i liofilizovane da bi se dobio krajnji proizvod.
[0787] ES/MS: 550.3 [M+H<+>].
[0788] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.58 - 3.42 (m, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.79 - 1.38 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 59: Primeri 515, 516 i 517:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-(metilsulfonil)cikloheksil)amino)nikotinamid
[0789]
[0790] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-(metilsulfonil)cikloheksil)amino)nikotinamid: 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-(metilsulfonil)cikloheksil)amino)nikotinamid (140 mg, 0.26 mmol) kao smeša 4 dijastereomera (dobijena kao što je opisano u Postupku 2 supstitucijom 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-(metilsulfonil)cikloheksil)amino)nikotinamida za 2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid) je prečišćena upotrebom hiralne SFC da bi se dobila dva čista dijastereomera i dva dijastereomera kao smeša.
Primer 515: ES/MS: 543.5 [M+H<+>].
[0791] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.83 -1.69 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Primer 516: ES/MS: 543.4 [M+H<+>].
Primer 517: ES/MS: 543.3 [M+H<+>].
[0792] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.01 (m, 3H), 1.80 - 1.41 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 60: Primer 510:
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((6-hidroksi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino)nikotinamid
[0793]
[0794] (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((6-oksospiro[3.3]heptan-2-il)amino)nikotinamid: (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((6-hidroksispiro[3.3]heptan-2-il)amino)nikotinamid (0.20 g, 0.52 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) nakon čega je dodat Dess-Martin perjodinan (0.26 g, 0.62 mmol) kao jedna porcija i rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Posle 30 minuta, reakciona smeša je sipana u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3(20 mL) i ekstrahovana dva puta sa EtOAc (2 x 25 mL). Organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0795] ES/MS: 384.3 [M+H<+>].
[0796] (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((6-hidroksi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino)nikotinamid: (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((6-oksospiro[3.3]heptan-2-il)amino)nikotinamid (0.14 g, 0.37 mmol) je rastvoren u THF (5 mL) i doveden do 0°C upotrebom ledenog/vodenog kupatila. MeMgCl (3.0M u THF, 0.43 mL, 1.3 mmol) je zatim dodat ukapavanjem na 0°C. Posle 30 minuta, reakciona smeša je pažljivo ugašena vodom (1 mL) ostavljena da se zagreva do sobne temperature i sipana u vodu (10 mL). Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 25 mL) i kombinovane organske materije su sušene preko MgSO4, filtrirane i koncentrovane. Rezultujući materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0797] ES/MS: 400.4 [M+H<+>]
[0798] (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((6-hidroksi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino)nikotinamid (Primer 510): (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((6-hidroksi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino)nikotinamid je obrađen u krajnje jedinjenje (Primer 510) kao što je opisano za krajnji korak Postupka 1 supstitucijom (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((6-hidroksi-6-metilspiro[3.3]heptan-2-il)amino)nikotinamida za (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid.
[0799] ES/MS: 507.3 [M+H<+>].
[0800] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.39 -2.23 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 61: Primer 505:
N-((1r,45)-4-akrilamidocikloheksil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid
[0801]
[0802] Terc-butil ((1r,4r)-4-(4,6-dihloronikotinamido)cikloheksil)karbamat: 4,6-dihloronikotinoil hlorid (11.0 g, 52.1 mmol) je rastvoren u DCM (150 mL) i dodavan ukapavanjem tokom 1 h u rastvor terc-butil ((1r,4r)-4-aminocikloheksil)karbamata (11.7 g, 54.7 mmol) u DCM (100mL) na 0°C. Posle 10 minuta reakciona smeša je dodata u levak za odvajanje i isprana sa 0.1N HCl (30 mL) zatim fiziološkim rastvorom (30 mL). Organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je triturisan sa heksanima/DCM (1:1) da bi se dobilo željeno jedinjenje koje je korišćeno bez dodatnog prečišćavanja.
[0803] N-((1r,4r)-4-akrilamidocikloheksil)-4,6-dihloronikotinamid: Terc-butil ((1r,4r)-4-(4,6-dihloronikotinamido)cikloheksil)karbamat (0.30 g, 0.77 mmol) je rastvoren u DCM (2 mL) i TFA (1 mL) i mešan na 25°C. Posle 10 minuta reakciona smeša je koncentrovana direktno do sušenja. Aminski intermedijer je sipan u DCM (6 mL) nakon čega su dodati trimetilamin (0.32 mL, 2.3 mmol) i DMAP (4.7 mg, 0.038 mmol) i rezultujući rastvor je doveden do 0°C. Zatim je dodat 3-hloropropanoil hlorid (0.081 mL, 0.85 mmol) nakon čega je uklonjeno hladno kupatilo i reakciona smeša je ostavljena da se zagreva do 25°C tokom 1 časa. Reakciona smeša je sipana u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0804] ES/MS: 342.1 [M+H<+>].
[0805] N-((1r,45)-4-akrilamidocikloheksil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid (Primer 505): N-((1r,4r)-4-akrilamidocikloheksil)-4,6-dihloronikotinamid je obrađen u krajnje jedinjenje (Primer 505) kao što je opisano za krajnja 2 koraka Postupka 2 supstitucijom N-((1r,4r)-4-akrilamidocikloheksil)-4,6-dihloronikotinamida za (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid.
[0806] ES/MS: 528.3 [M+H<+>].
[0807] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.28 - 6.14 (m, 2H), 5.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 6H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.30 (m, 4H).
Postupak 62: Primer 501:
(1R,3S)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)cikloheksil acetat
[0808]
[0809] N-((1r,45)-4-akrilamidocikloheksil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid (Primer 501): 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamid (Primer 2, 48 mg, 0.10 mmol) je rastvoren u THF (1 mL) na 25°C. U ovaj rastvor dodat je DIPEA (0.087 mL, 0.50 mmol) zatim anhidrid sirćetne kiseline (0.094 mL, 1.0 mmol). Posle 15 minuta reakciona smeša je sipana u vodu (3 mL, i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod. ES/MS: 523.3 [M+H<+>].
[0810] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 5H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 63: Primer 493:
N-(2-acetamidotiazol-4-il)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid
[0811]
[0812] N-(2-aminotiazol-4-il)-6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinamid: Smeša 6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinske kiseline (0.15 g, 0.70 mmol), 2,4-diamino tiazol hidrohlorida (0.21 g, 1.4 mmol), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (0.32 g, 0.84 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.40 ml, 2.3 mmol) u 20 mL DMF je mešana na sobnoj temperaturi 1 čas. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan u etil acetat. Etil acetatni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani).
[0813] ES/MS: 312.1 (M+H<+>).
[0814] N-(2-acetamidotiazol-4-il)-6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinamid: N-(2-aminotiazol-4-il)-6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinamid (50 mg, 0.16 mmol) je rastvoren u DMF (1 mL) na 25°C. U ovaj rastvor dodat je DIPEA (0.084 mL, 0.48 mmol), zatim acetil hlorid (0.013 mL, 0.18 mmol). Posle 30 minuta reakciona smeša je sipana u vodu (3 mL, i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 5mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani, koncentrovani i prečišćeni pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0815] ES/MS: 354.3 (M+H<+>).
[0816] N-(2-acetamidotiazol-4-il)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid (Primer 493): N-(2-acetamidotiazol-4-il)-6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinamid je obrađen u krajnje jedinjenje (Primer 493) kao što je opisano za krajnji korak Postupka 1 supstitucijom N-(2-acetamidotiazol-4-il)-6-hloro-4-(izopropilamino)nikotinamida za (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid.
[0817] ES/MS: 461.3 [M+H<+>].
[0818] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Postupak 64: Primer 479:
4-((3-acetamidobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((1r,4r)-4-(metilkarbamoil)cikloheksil)nikotinamid
[0820] (1r,4r)-4-(4-((3-acetamidobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-hloronikotinamido) cikloheksan-1-karboksilna kiselina: metil (1r,4r)-4-(4-((3-acetamidobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-hloronikotinamido)cikloheksan-1-karboksilat (0.097 g, 0.22 mmol) (dobijen kao što je opisano u koracima 1-3 Postupka 1 supstitucijom N-(3-aminobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)acetamida za 3-metiloksetan-3-amin i metil (1r,4r)-4-aminocikloheksan-1-karboksilat za (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol hidrohlorid) je rastvorena u etanolu (2 mL) nakon čega je dodat litijum hidroksid (16 mg, 0.69 mmol) kao rastvor u vodi (0.8 mL). Rezultujući rastvor je mešan 2 časa kada je etanol uklonjen, preostali vodeni rastvor je podešen do pH 3-4 upotrebom 1.0M HCl i željeni proizvod je sakupljen filtracijom.
[0821] ES/MS: 421.3 (M+H<+>).
[0822] 4-((3-acetamidobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-hloro-N-((1r,4r)-4-(metilkarbamoil)cikloheksil)nikotinamid: Smeša (1r,4r)-4-(4-((3-acetamidobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-hloronikotinamido)cikloheksan-1-karboksilne kiseline (23 mg, 0.055 mmol), metilamin hidrohlorida (4.4 mg, 0.066 mmol), 1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfata (25 mg, 0.066 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.03 ml, 0.16 mmol) u 1 mL DMF je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodata je voda i proizvod je ekstrahovan u etil acetat. Etil acetatni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani).
[0823] ES/MS: 434.2 (M+H<+>).
4-((3-acetamidobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((1r,4r)-4-(metilkarbamoil)cikloheksil)nikotinamid
[0824] (Primer 479): 4-((3-acetamidobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-hloro-N-((1r,4r)-4-(metilkarbamoil)cikloheksil)nikotinamid je obrađen do krajnjeg jedinjenja (Primer 479) kao što je opisano za krajnji korak Postupka 1 supstitucijom 4-((3-acetamidobiciklo[1.1.1]pentan-1-il)amino)-6-hloro-N-((1r,4r)-4-(metilkarbamoil)cikloheksil)nikotinamida za (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid.
[0825] ES/MS: 541.3 [M+H<+>].
[0826] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.31 (m, 2H).
Postupak 65: Primer 381:
(R)-4-((4-((aminooksi)karbonil)fenil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0827]
[0828] (R)-4-((4-karbamoilfenil)amino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: (R)-6-hloro-4-((4-cijanofenil)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (80 mg, 0.21 mmol) (sintetisan kao što je opisano u Postupku 24) je rastvoren u DMSO (2 mL). Zatim su dodati kalijum karbonat (0.29 g, 2.1 mmol) i 30% H2O2(0.22 mL, 2.1 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći na 25°C. Reakciona smeša je zatim podeljena između EtOAc i vode, organski sloj je sušen preko MgSO4, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[0829] ES/MS: 395.17 [M+H<+>].
[0830] (R)-4-((4-((aminooksi)karbonil)fenil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (Primer 381): (R)-4-((4-((aminooksi)karbonil)fenil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid je sintetisan na identičan način kao što je opisano u krajnjem koraku za Postupak 1 supstitucijom (R)-4-((4-karbamoilfenil)amino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida za (R)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-metiloksetan-3-il)amino)nikotinamid.
[0831] ES/MS: 502.3 [M+H<+>].
[0832] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 49.1, 7.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 36.2, 15.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.35 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 66: Primer 535:
(R)-4-((4-amino-4-metilcikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0833]
[0834] terc-butil (4-cijano-4-(dialilamino)cikloheksil)karbamat: U suspenziju N-4-bocaminocikloheksanona (3.54 g, 16.6 mmol) i dialilamina (2.04 ml, 16.6 mmol) u 0.5M DCE (33 ml) na 0°C dodat je titanijum (iv) etoksid (3.79 g, 16.6 mmol). Smeša je ostavljena da se meša i zagreva do sobne temperature lagano tokom 21 časa. Crvenkasto braon bistar rastvor je ponovo hlađen do 0°C i dodat je 1M rastvor dietilaluminijum cijanida, 1.0 M u toluenu (19.92 ml) uz snažno mešanje. Ova smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature i mešana je na ovoj temperaturi u trajanju od 5 časova. Reakciona smeša je razblažena sa 40 mL dihlorometana i 40 mL etil acetata. Dodat je celit (4g) i smeša je ponovo hlađena do 0°C. Voda (10 mL) je dodata lagano uz snažno mešanje. Posle mešanja od 5 minuta na sobnoj temperaturi, dodat je anhidrovani natrijum sulfat i smeša je filtrirana preko čepa od celita, zatim koncentrovana. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani).
[0835]<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 5.87 (dtt, J = 16.7, 10.3, 6.2 Hz, 2H), 5.30 - 5.06 (m, 4H), 4.46 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (tt, J = 6.3, 1.4 Hz, 4H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.13 -1.97 (m, 2H), 1.84 (dddd, J = 31.7, 11.2, 8.7, 3.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.46 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
[0836] terc-butil (4-(dialilamino)-4-metilcikloheksil)karbamat: terc-butil (4-cijano-4-(dialilamino)cikloheksil)karbamat (0.2 g, 0.63 mmol) je rastvoren u 0.2 M 2-metiltetrahidrofuranu (3.2 ml) i hlađen u vodenom kupatilu sa ledenom vodom pre dodavanja metilmagnezijum bromida (3.4M u MeTHF, 0.58 ml, 1.97 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreva do sobne temperature, kada LC/MS pokazuje da je reakcija skoro završena. Posle kontinuiranog mešanja na sobnoj temperaturi od 14 časova, smeša je hlađena u vodenom kupatilu sa ledenom vodom i ugašena zasićenim rastvorom amonijum hlorida, zatim ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod.
[0837] ES/MS: 309.1 [M+H<+>].
[0838] (R)-6-hloro-4-((4-(dialilamino)-4-metilcikloheksil)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: terc-butil (4-(dialilamino)-4-metilcikloheksil)karbamat (0.14 g, 0.47 mmol) je tretiran rastvorom hlorovodonika (4.0 M u 1,4-dioksanu, 1.17 ml, 4.68 mmol) u 0.2 M 1,4-dioksanu (2.33 ml) na sobnoj temperaturi 16 časova. Reakciona smeša je razblažena sa dietil etrom i istaloženi proiztvod je izolovan vakuumskom filtracijom, ispran dietil etrom i sušen pod vakuumom 1 čas da bi se dobio N1,N1-dialil-1-metilcikloheksan-1,4-diamin hidrohlorid (119.44 mg, 0.49 mmol). U ovo je dodat (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (120 mg, 0.41 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.29 ml, 1.63 mmol) u DMA (0.4 ml). Smeša je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 160°C u trajanju od 30 minuta. Sirova reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasićenim natrijum bikarbonatom, vodom i fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Eluirani proizvod je bazifikovan zasićenim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio proizvod kao slobodna baza. ES/MS: 467.5 [M+H<+>].
(R)-4-((4-amino-4-metilcikloheksil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0839] Smeša (R)-6-hloro-4-((4-(dialilamino)-4-metilcikloheksil)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (90 mg), boronatnog estra (78 mg), XPhos Pd G3 (17 mg), 2 M kalijum fosfata tribaznog (0.2 ml) i 0.15 M DME (1.22 ml) je degazirana 1 minut, zatim je zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem na 125°C u trajanju od 25 minuta. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0840] ES/MS: 494.3 [M+H<+>].
[0841] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.91 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 2.23 -1.71 (m, 8H), 1.45 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 67: Primer 542:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)ciklobutil)amino)nikotinamid
[0842]
[0843] 4-(((1r,3R)-3-(aminometil)ciklobutil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: Rastvor terc-butil (((1R,3r)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil) piridin-4-il)amino)ciklobutil)metil)karbamata (475 mg, Primer 549) u 6 mL 1,4-dioksanu je tretiran sa 3.5 mL od 4 M rastvora hlorovodonika u 1,4-dioksanu. Smeša je mešana 7 časova. Dietil etar je dodat u potpuno istaloženu so, koja je sakupljena vakuumskom filtracijom i sušena pod vakuumom. Ovaj proizvod je korišćen bez dodatnog prečišćavanja za većinu primera, ali dalje prečišćavanje je moguće pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0844] ES/MS: 466.3 [M+H<+>].
[0845] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.29 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.4, 14.7, 2.1 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 16.0, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.74 (tt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 12.7, 7.4, 4.3 Hz, 2H), 2.41 (ddd, J = 13.2, 9.2, 6.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
[0846] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-((2,2,2-trifluoroacetamido)metil)ciklobutil)amino)nikotinamid: Smeša 4-(((1r,3R)-3-(aminometil)ciklobutil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (13.5 mg), anhidrida trifluorosirćetne kiseline (0.012 mL) i trietilamina (0.015 mL) u DMF (0.15 mL) je mešana na sobnoj temperaturi. Dodatni anhidrid trifluorosirćetne kiseline je bio potreban da bi se završila reakcija. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0847] ES/MS: 562.3 [M+H<+>].
[0848] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.31 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 2.65 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 11.8, 7.7, 3.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 68: Primer 545:
Metil (((1R,3r)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)ciklobutil)metil)karbamat
[0849]
[0850] Metil (((1R,3r)-3-((2-(3-cijanopirolo[l,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)ciklobutil)metil)karbamat:
Suspenzija 4-(((1r,3R)-3-(aminometil)ciklobutil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (430 mg) u 17 mL dihlorometana je tretirana sa 8.5 mL zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i zatim sa metil hloroformatom (2.65 ml, 5% rastvor u DCM) na sobnoj temperaturi uz snažno mešanje. Reakcija je završena u roku od 10 minuta. Smeša je razblažena sa DCM. Vodena faza je uklonjena i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0851] ES/MS: 524.3 [M+H<+>].
[0852] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (ddd, J = 16.1, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 69: Primer 551:
N-(3-acetamido-2,2-difluoropropil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid
[0853]
[0854] N-(3-amino-2,2-difluoropropil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid trifluoroacetat: Rastvor terc-butil (3-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamido)-2,2-difluoropropil)karbamata (172 mg) u 3 mL DCM i 1 mL trifluorosirćetne kiseline je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je sipana u zasićeni natrijum bikarbonat i ekstrahovana sa etil acetatom. Organska faza je sušena sa anhidrovanim natrijum sulfatom, filtrirana i koncentrovana. Dodatni proizvod je dobijen sušenjem putem zamrzavanja vodene faze i kasnije ekstrahovanjem čvrstih supstanci sa metanolom. Sirovi proizvod dobijen na taj način je korišćen bez daljeg prečišćavanja sa pretpostavljenim prinosom od 100%, kako je masa bila visoka zbog kontaminacije neorganskom soli. Frakcija proizvoda je prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0855] ES/MS: 414.3 [M+H<+>].
[0856] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.60 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 2.97 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
[0857] N-(3-acetamido-2,2-difluoropropil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamid: Smeša N-(3-amino-2,2-difluoropropil)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(izopropilamino)nikotinamida (50% čistoća, 33 mg,), 1.1M natrijum bikarbonata (181.41 µl) i 0.1M DCM (399.1 µl) je snažno mešana kako je dodavan acetil hlorid (4.27 µl). Dodatne porcije acetil hlorida dovele su reakciju do završetka. Proizvod je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0858] ES/MS: 456.3 [M+H<+>].
[0859] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.85 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
Postupak 70: Primer 620:
Metil (((1R,3r)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)ciklobutil)metil)(metil)karbamat
[0860]
[0861] Metil (((1R,3r)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)ciklobutil)metil)(metil)karbamat (Primer 620): U rastvor 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-((metilamino)metil)ciklobutil)amino)nikotinamida (120 mg, 0.25 mmol, pripremljen kao što je opisano u Postupku 75 supstitucijom 2.0 M CH3NH2u THF za CF3CH2NH2) u DMF (3 mL) na sobnoj temperaturi dodat je DIPEA (0.22 mL, 1.25 mmol) i metil hloroformat (47 mg, 0.50 mmol). Posle 10 minuta reakciona smeša je sipana u vodu (5 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Rezultujući sirovi ostatak je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se proizveo krajnji proizvod kao TFA so.
[0862] ES/MS: 538.3 [M+H]<+>
[0863] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 36.3, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.79 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 7H).
Postupak 71: Primer 622:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N-((4-(2-hidroksipropan-2-il)oksazol-2-il)metil)nikotinamid
[0864]
[0865] 6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N-((4-(2-hidroksipropan-2-il)oksazol-2-il)metil)nikotinamid: U rastvor metil 2-((6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)metil)oksazol-4-karboksilata (88 mg, 0.20 mmol, pripremljen kao što je opisano u Postupku 1 sa odgovarajućim početnim materijalima) u THF (5 mL) dodat je metilmagnezijum hlorid (3.0 M u Et2O, 0.34 mL, 1.0 mmol) ukapavanjem na sobnoj temperaturi. Posle 15 minuta reakciona smeša je ugašena sporim dodavanjem vode (5 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Dobijeni sirovi ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (eluent: EtOAc/heksani) da bi se dobio željeni proizvod.
[0866] ES/MS: 435.6 [M+H]<+>
[0867] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N-((4-(2-hidroksipropan-2-il)oksazol-2-il)metil)nikotinamid (Primer 622): 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N-((4-(2-hidroksipropan-2-il)oksazol-2-il)metil)nikotinamid je pripremljen kao što je opisano u krajnjem koraku Postupka 2 supstitucijom 6-hloro-N((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1S,3R)-3-hidroksicikloheksil)amino)nikotinamida sa 6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2] oktan-1-il)amino)-N-((4-(2-hidroksipropan-2-il)oksazol-2-il)metil)nikotinamidom.
[0868] ES/MS: 542.4 [M+H]<+>
[0869] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 6H), 2.09 - 1.82 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
Postupak 72: Primer 638 i Primer 640:
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-(oksazol-5-ilmetil)ciklobutil)amino)nikotinamid
[0870]
[0871] (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-(oksazol-5-ilmetil)ciklobutil)amino)nikotinamid: (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((3-(oksazol-5-ilmetil)ciklobutil)amino) nikotinamid (20 mg, 0.039 mmol) kao smeša dva izomera je odvojen upotrebom SFC OJ-H kolone, ko-rastvarača: 30% MeOH/DEA.
Dijastereomer 1 Primer 638:
[0872] ES/MS: 518.4 [M+H]<+>
[0873] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Dijastereomer 2 Primer 640:
[0874] ES/MS: 518.4 [M+H]<+>
[0875] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 4.08 - 3.79 (m, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 1H), 2.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.48 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 73: Primer 645 i Primer 646:
(R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-metiloksazol-5-il)cikloheksil)amino)nikotinamid
[0876]
[0877] (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-metiloksazol-5-il)cikloheksil)amino)nikotinamid: (R)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-((4-(2-metiloksazol-5-il)cikloheksil)amino)nikotinamid (49 mg, 0.090 mmol) kao smeša dva izomera je odvojen upotrebom SFC OD-H kolone, ko-rastvarača: 30% EtOH.
Dijastereomer 1 Primer 645:
[0878] ES/MS: 546.5 [M+H]<+>
[0879] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.82 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.17 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Dijastereomer 2 Primer 646:
[0880] ES/MS: 546.4 [M+H]<+>
[0881] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 4H), 1.83 - 1.52 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 74: Primer 694:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-(((5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)amino)metil)ciklobutil)amino)nikotinamid
[0882]
[0883] Rastvor 4-(((1r,3R)-3-(aminometil)ciklobutil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorida (33 mg, 0.07 mmol), 5-metil-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-ona (6.58 mg, 0.07 mmol) i N,N-Diizopropiletilamina (68.7 µl, 0.39 mmol) u DMF (200 µl) tretiran je sa (Benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfatom (30.53 mg, 0.07 mmol). Posle mešanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakciona smeša je dodata u hladnu vodu i ekstrahovana u etil acetat. Organska faza je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana i prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA).
[0884] ES/MS: 548.3 [M+H<+>].
[0885] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 1H), 2.50 (ddd, J = 12.4, 7.4, 3.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 75: Primer 700:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciklobutil)amino)nikotinamid
[0886]
[0887] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-formilciklobutil)amino)nikotinamid. U suspenziju 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)amino)nikotinamida, pripremljenog pomoću Postupka 2, (120 mg, 0.257 mol) u DCM (1 mL) dodat je Dess Martin perjodinan (130.92 mg, 0.31 mol). Ultrazvučna obrada tokom nekoliko minuta je rezultirala u rastvoru. Posle 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, reakcija je bila završena što je potvrđeno pomoću LCMS. Reakcija je razblažena sa DCM, isprana zasićenim natrijum bikarbonatom i zatim nazad ekstrahovana sa etil acetatom. Osušeni i koncentrovani sirovi proizvod je hromatografisan upotrebom 100% etil acetata da bi se dobio proizvod.
[0888] ES/MS: 465.4 (M+H<+>).
[0889] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-(((2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)ciklobutil)amino)nikotinamid (Primer 700).
U rastvor 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-formilciklobutil)amino)nikotinamida (30 mg, 0.06 mmol) i 2,2,2-trifluoroetilamin hidrohlorida (7.14 mg, 0.07 mmol) u DCM (0.33 mL) dodat je AcOH (2 kapi). Posle 1 h, dodat je natrijum triacetoksiborohidrid (27 mg, 0.13 mmol). Reakcija je mešana preko noći, zatim je prečišćena hromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta rastućeg etil acetata u dihlorometanu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
[0890] ES/MS: 548.3 (M+H<+>).
[0891] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 3.94 (qd, J = 9.1, 4.0 Hz, 3H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.99 (q, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 1.5 Hz, 6H).
Postupak 76: Primer 702:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-((oksetan-3-ilamino)metil)ciklobutil)amino)nikotinamid
[0892]
[0893] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-((oksetan-3-ilamino)metil)ciklobutil)amino)nikotinamid. U smešu 4-(((1r,3R)-3-(aminometil)ciklobutil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorida (31.9 mg, 0.06 mmol), 3-oksetanona (0.02 ml, 0.32 mmol) i trietilamina (0.01 ml, 0.06 mmol) u 0.2M DCE (0.32 ml) i 0.2M THF (0.32 ml) dodata je glacijalna sirćetna kiselina (0.02 ml, 0.33 mmol) i reakcija je mešana 3 časa na sobnoj temperaturi. Zatim, dodat je natrijum cijanoborohidrid (20.17 mg, 0.32 mmol) i reakcija je mešana na 55°C preko noći. Dodat je zasićeni natrijum bikarbonat i proizvod je ekstrahovan u DCM, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran, koncentrovan i prečišćen pomoću RP-HPLC HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). ES/MS: 522.3 [M+H<+>].
[0894] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.36 (m, 3H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.72 - 3.39 (m, 2H), 3.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.39 (m, 4H), 1.32 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 77: Primer 704:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,3R)-3-((4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)ciklobutil)amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0896] 4-(((1r,3R)-3-(azidometil)ciklobutil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid. U smešu 4-(((1r,3R)-3-(aminometil)ciklobutil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid hidrohlorida (50 mg, 0.1 mmol), DMAP (14.6 mg, 0.12 mmol) i N-etildiizopropilamina (34.7 µl, 0.2 mmol) u 0.9 mL acetonitrila ohlađenu vodenim kupatilom sa ledeno hladnom vodom dodat je heksafluoro-l6-fosfan, 2-azido-1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-3-ijum so (ADMP, 34.08 mg, 0.12 mmol). Smeša je zagrevana do 30°C i mešana preko noći, zatim 1 čas na 40°C. Ovaj rastvor je hlađen do sobne temperature i korišćen bez dalje obrade.
[0897] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,3R)-3-((4-ciklopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)ciklobutil)amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (Primer 704). Polovina rastvora koji sadrži 4-(((1r,3R)-3-(azidometil)ciklobutil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid iz gornjeg koraka je razblažena sa 1mL THF. U ovaj rastvor je dodat 0.5M 10% CuSO4 (0.1 ml), bakar (9 mg) i konačno etinilciklopropan, 0.4M u THF (0.12 ml). Posle mešanja preko noći, smeša je koncentrovana, zatim razblažena sa 1.8 mL metanola za prečišćavanje pomoću RP-HPLC HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA).
[0898] ES/MS: 558.2 [M+H<+>].
[0899] 1H NMR (400 MHz, Acetonitril-d3) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.42 - 4.21 (m, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 1H), 1.27 (m, 7H), 1.02 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.70 (m, 2H).
Postupak 78: Primer 706:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-(metoksimetil)ciklobutil)amino)nikotinamid
[0900]
[0901] terc-butil ((1r,3r)-3-(metoksimetil)ciklobutil)karbamat Smeša terc-butil ((1r,3r)-3-(hidroksimetil)ciklobutil)karbamata (230 mg, 1.14 mmol), 11 mL acetonitrila, srebro oksida (141.55 mg, 1.14 mmol) i jodometana (11.49 ml, 97.14 mmol) zagrevana je na 40°C u trajanju od 26 časova. Smeša je ostavljena da se hladi dosobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i zatim dalje sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
[0902] (1r,3r)-3-(metoksimetil)ciklobutan-1-amine hidrohlorid, terc-butil ((1r,3r)-3-(metoksimetil)ciklobutil)karbamat (246 mg, 1 mmol) i 1.25M HCl u EtOH (4.57 ml) je mešan preko noći. Smeša je koncentrovana i dodat je dietil etar. Smeša je kratko ultrazvučno obrađena i rezultujuća čvrsta supstanca je filtrirana i isprana malom količinom dietil etra da bi se dobio proizvod.
[0903] 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-(metoksimetil)ciklobutil)amino)nikotinamid. (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid 1 (50 mg, 0.17 mmol), (1r,3r)-3-(metoksimetil)ciklobutan-1-amin hidrohlorid (70% čistoća, 44.04 mg, 0.2 mmol), N,N-Diizopropiletilamin (0.12 ml, 0.68 mmol) i DMA (0.17 ml) su zagrevani u mikrotalasnom reaktoru na 160°C u trajanju od 10 minuta. Reakciona smeša je hromatografisana upotrebom 25-100% etil acetata u gradijentu heksana da bi se dobio proizvod.
[0904] ES/MS: 374.3 [M+H<+>].
[0905] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-(metoksimetil)ciklobutil)amino)nikotinamid (Primer 706). 6-hloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)-4-(((1r,3R)-3-(metoksimetil)ciklobutil)amino)nikotinamid(19 mg, 0.058 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (20.52 mg, 0.076 mmol), XPhos Pd G3 (4.44 mg, 0.01 mmol), 2M kalijum fosfat tribazni (0.05 ml) i 0.15M DME (0.32 ml) su degazirani zajedno 1 minut, zatim zagrevani na 120°C u mikrotalasnom reaktoru 15 minuta. Sirova smeša je prečišćena pomoću RP-HPLC HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA).
[0906] ES/MS: 481.3 [M+H<+>].
[0907] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.57 -4.35 (m, 2H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 3.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.77 -2.65 (m, 1H), 2.54 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.33 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 6H).
Postupak 79: Primer 830:
Metil (((1R,3r)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((1r,4R)-4-(ciklopropankarboksamido)cikloheksil)karbamoil)piridin-4-il)amino)ciklobutil)metil)karbamat
[0908]
[0909] terc-butil ((1R,4r)-4-(6-hloro-4-(((1r,3R)-3-(((metoksikarbonil)amino)metil)ciklobutil)amino)nikotinamido)cikloheksil)karbamat:
Posuda za mikrotalase je napunjena terc-butil ((1r,4r)-4-(4,6-dihloronikotinamido)cikloheksil)karbamatom (dobijen kao što je opisano u Postupku 61) (60.0 mg, 0.16 mmol), metil (((1r,3r)-3-aminociklobutil)metil)karbamat hidrohloridom (45.1 mg, 0.23 mmol) i cezijum karbonatom (201.4 mg, 0.62 mmol). Butironitril (1.0 mL) je dodat u posudu i posuda je hermetički zatvorena i termalno zagrevana na 100°C u trajanju od 15 časova. Reakciona smeša je hlađena, razblažena sa MeOH, filtrirana kroz čep od celita i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluent: MeOH/DCM) da bi se dobio proizvod. ES/MS: 510.2 [M+H<+>].
terc-butil ((1R,4r)-4-(6-(3-cijanopirolo[l,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,3R)-3-(((metoksikarbonil)amino)metil)ciklobutil)amino)nikotinamido)cikloheksil)karbamat:
[0910] Posuda za mikrotalase je napunjena terc-butil ((1R,4r)-4-(6-hloro-4-(((1r,3R)-3-(((metoksikarbonil)amino)metil)ciklobutil)amino)nikotinamido)cikloheksil)karbamatom (44.5 mg, 0.087 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrilom (30.5 mg, 0.11 mmol), XPhos Pd G3 (7.4 mg, 0.0087 mmol) i kalijum fosfatom (37.0 mg, 0.17 mmol). Dodati su DME (1.5 mL) i voda (0.35 mL) i rastvor je degaziran sa barbotirajućim argonom u trajanju od 60 sekundi. Posuda je hermetički zatvorena i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 125°C u trajanju od 25 minuta. Posle završetka, reakciona smeša je hlađena, razblažena sa MeOH, filtrirana kroz čep od celita i koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0911] ES/MS: 617.4 [M+H<+>].
[0912] metil (((1R,3r)-3-((5-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)karbamoil)-2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)piridin-4-il)amino)ciklobutil)metil)karbamat hidrohlorid: Sirovi terc-butil ((1R,4r)-4-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-(((1r,3R)-3-(((metoksikarbonil)amino)metil)ciklobutil)amino)nikotinamido)cikloheksil)karbamat (53.5 mg, 0.087 mmol) je sipan u 4M HCl u dioksanu. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 časa. Dodat je Et2O (3.0 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 15 minuta. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod koji je korišćen bez prečišćavanja. ES/MS: 517.4 [M+H<+>].
[0913] metil (((1R,3r)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((1r,4R)-4-(ciklopropankarboksamido)cikloheksil)karbamoil)piridin-4
il)amino)ciklobutil)metil)karbamat (Primer 830): Sirovi metil (((1R,3r)-3-((5-(((1r,4R)-4-aminocikloheksil)karbamoil)-2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)piridin-4-il)amino)ciklobutil)metil)karbamat hidrohlorid (44.8 mg, 0.087 mmol) je postavljen u DMF (1.0 mL). Dodat je trietilamin (48.4 µL, 0.35 mmol) zatim ciklopropankarbonil hlorid (12.6 µL, 0.14 mmol). Reakciona smeša je filtrirana i direktno prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0914] ES/MS: 585.8 [M+H<+>].
[0915] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.85 - 8.71 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 1H), 3.82 -3.58 (m, 4H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 4H), 1.67 - 1.29 (m, 5H), 0.90 - 0.79 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 2H).
Postupak 80: Primer 888:
metil (R)-(5-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)piridin-2-il)karbamat:
[0916]
(R)-4-((6-aminopiridin-3-il)amino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0917] (R)-4,6-dihloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (50 mg, 0.169 mmol) i metil (5-aminopiridin-2-il)karbamat (38 mg, 0.227 mmol) su dodati u posudu, zatim NMP (1.5 mL) i DIPEA (0.075 mL, 0.431 mmol). Rezultujući rastvor je zagrevan do 160°C u trajanju od 4 h. Reakciona smeša je zatim sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan, zatim prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i neutralizovane sa zasićenim rastvorom NaHCO3 da bi se dobio proizvod.
[0918] ES/MS: 368.1 (M<+>).
[0919] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.1, 9.2, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 35.9, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
[0920] Intermedijer 80A: U rastvor (R)-4-((6-aminopiridin-3-il)amino)-6-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (50 mg, 0.033 mmol) u THF (2 ml), dodat je NaH (1.58 mg, 60% 0.045 mmol). Posle 10 min, dodat je metil hloroformat (0.01 ml, 0.13 mmol). Posle 1 h, reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana fiziološkim rastvorom. Organski sloj je sušen, filtriran i koncentrovan da bi se dobio željeni proizvod. ES/MS: 484.1 (M<+>).
[0921] metil (R)-(5-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)piridin-2-il)karbamat (Primer 888): Intermedijer 80A (0.014 g, 0.05mmol) i 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitril (0.013 g, 0.027 mmol) su dodati u mikrotalasnu posudu, zatim DME (1.5 mL), XPhos Pd G3 (2.6 mg, 0.003 mmol) i K3PO4(0.5M u vodi, 0.15 mL, 0.075 mmol). Rezultujuća smeša je prečišćena argonom u trajanju od 2 minuta, hermetički zatvorena i zagrevana do 100°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je filtrirana i prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane i liofizilovane da bi se dobio konačni proizvod kao TFA so. ES/MS: 533.2 (M+H<+>).
[0922] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 48.9, 9.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 1H), 3.83 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 1.32 (d, J = 9.6 Hz, 6H).
Postupak 81: Primer 793:
N-(((1R,3r)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)ciklobutil)metil)-4-metilpiperazin-1-karboksamid
[0923]
[0924] N-(((1R,3r)-3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-(((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)ciklobutil)metil)-4-metilpiperazin-1-karboksamid (Primer 793): U suspenziju 4-(((1r,3R)-3-(aminometil)ciklobutil)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid bishidrohlorida (14 mg, 0.03 mmol) u THF (0.3 mL) na 0°C dodat je 4-nitrofenil hloroformat (8 mg, 0.04 mmol) i N-etildiizopropilamin (0.04 mL, 0.23 mmol). Rezultujući rastvor je zatim mešan 1 čas na 0°C pre dodavanja 1-metilpiperazina (15 uL, 0.14 mmol). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 4 časa i razblažena sa DMF. Isparljive materije su uklonjene in vacuo i rezultujući rastvor je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0925] ES/MS: 592.4 (M+H<+>).
[0926] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.78 - 8.70 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.4, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (td, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.47 (ddt, J = 11.3, 7.6, 3.5 Hz, 2H), 2.25 (dtd, J = 12.7, 7.1, 2.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
[0927] 19F NMR (376 MHz, Metanol-d4) δ -195.76 (ddd, J = 51.1, 36.6, 16.3 Hz).
Postupak 82: Primer 803:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N-(3-(metilamino)-3-oksopropil)nikotinamid
[0928]
[0929] Etil 3-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)propanoat: Etil 3-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)propanoat je pripremljen prema Postupku 3 upotrebom odgovarajućih početnih materijala.
[0930] 3-(6-(3-Cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)propanska kiselina: Etil 3-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)propanoat (180 mg, 0.36 mmol) i litijum jodid (482 mg, 3.6 mmol) su kombinovani u piridinu (3.5 mL) i zagrevani do 180°C (MW) u trajanju od 45 min i zatim 30 min. Rezultujući rastvor je razblažen sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline i ekstrahovan 3 puta sa CH2Cl2/MeOH (10:1). Rezultujući vodeni sloj je zatim filtriran i rezultujući talog je kombinovan sa sakupljenim organskim slojevima i koncentrovan do sušenja. Rezultujuća sirova hidrohloridna so je korišćena bez daljeg prečišćavanja.
[0931] ES/MS: 475.4 (M+H<+>).
[0932] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)-N-(3-(metilamino)-3-oksopropil)nikotinamid (Primer 803): U rastvor hidrohlorida 3-(6-(3-Cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)propanske kiseline (47 mg, 0.09 mmol) u DMF (1 mL) dodat je metilamin (2M u THF, 0.23 mL, 0.46 mmol) i HATU (45 mg, 0.118 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 čas i smeša je prečišćena pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0933] ES/MS: 488.5 (M+H<+>).
[0934] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 6H), 1.93 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 6H).
Postupak 83: Primer 965:
(R)-4-((6-hloropiridin-3-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0935]
[0936] (R)-6-bromo-4-((6-hloropiridin-3-il)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: U smešu (R)-6-bromo-4-hloro-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (100 mg, 0.29 mmol), 6-hloropiridin-3-amina (49 mg, 0.38 mmol) i cezijum karbonata (192 mg, 0.60 mmol) dodato je 2.0 mL ACN. Reakciona smeša je mešana na 90°C preko noći nakon čega je hlađena do sobne temperature. Reakciona smeša je podeljena između EtOAc i vode. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4. Filtriran i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću reverzno fazne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA). Frakcije proizvoda su kombinovane, koncentrovane i zatim bazifikovane pomoću rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovane sa etil acetatom (3x) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao slobodna baza.
[0937] ES/MS: 433.1 i 431.5 [M+H<+>].
[0938] (R)-4-((6-hloropiridin-3-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[l,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (Primer 965): Smeša (R)-6-bromo-4-((6-hloropiridin-3-il)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (57 mg, 0.13 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (51 mg, 0.19 mmol), XPhos Pd G3 (11 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.14 ml) u 1.3 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 50°C u trajanju od 20 minuta. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0939] ES/MS: 494.3 (M+H<+>).
[0940] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 16.2, 14.6, 9.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 84: Primer 972:
(R)-4-((5-(1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0941]
[0942] (R)-4-((5-(1H-pirazol-4-il)pirazin-2-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (Primer 972): Smeša (R)-4-((5-hloropirazin-2-il)amino)-6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamida (15 mg, 0.03 mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata (18 mg, 0.06 mmol), XPhos Pd G3 (3 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.03 ml) u 0.3 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana je pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 30 minuta. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0943] ES/MS: 527.2 (M+H<+>).
[0944] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 49.3, 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 36.1, 14.7, 1.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 1.32 (s, 6H).
Postupak 85: Primer 962:
[0945]
[0946] 3-(6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)-2,2-difluoropropanska kiselina: Pripremljena na isti način kao (6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinoil)glicin u Postupku 49 supstitucijom metil 3-amino-2,2-difluoropropanoata.
[0947] 3-(6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)-2,2-difluoropropanska kiselina: Smeša 3-(6-hloro-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)-2,2-difluoropropanske kiseline (140 mg, 0.34 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karbonitrila (I-1) (126 mg, 0.47 mmol), XPhos Pd G3 (29 mg) i 2M kalijum fosfata tribaznog (0.34 ml) u 1.7 mL DME je degazirana sa argonom u trajanju od 3 minuta, zatim je postavljen poklopac i zagrevana pod mikrotalasnim uslovima na 120°C u trajanju od 20 minuta. Sirovi materijal je prečišćen pomoću RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0948] ES/MS: 511.3 (M+H<+>).
[0949] 7-(5-((3-(dimetilamino)-2,2-difluoro-3-oksopropil)karbamoil)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)piridin-2-il)pirolo[1,2-b]piridazin-3-karboksamid (Primer 962): U rastvor 3-(6-(3-karbamoilpirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((4-hidroksibiciklo[2.2.2]oktan-1-il)amino)nikotinamido)-2,2-difluoropropanske kiseline (83 mg, 0.15 mmol) u DMF (0.75 mL) dodat je 2M dimetilamin (0.15 ml), HATU (85 mg, 0.22 mmol) i DIPEA (0.13 mL, 0.76 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 časova i zatim razblažena sa EtOAc. Pored očekivanog HATU kuplovanja, hidroliza nitril grupe je takođe zabeležena i prema tome taj proizvod je izolovan. Rezultujući rastvor je ispran sa 50% vodenim rastvorom NH4Cl (2 puta) Rezultujući vodeni slojevi su nazad ekstrahovani sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4i koncentrovani do sušenja. Sirovi materijal je zatim prečišćen preko RP-HPLC (eluent: voda / MeCN *0.1% TFA) da bi se dobio proizvod kao trifluoroacetatna so.
[0950] ES/MS: 556.2 (M+H<+>).
[0951] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.26 (t, J = 7.9 Hz, 6H), 2.02 (s, 1H), 1.90 (t, J = 7.9 Hz, 6H), 1.36 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 0.92 - 0.84 (m, 1H).
Postupak 86: Primer 756 i Primer 757:
[0952]
[0953] Metil (R)-(6-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)spiro[3.3]heptan-2-il)karbamat: Metil (R)-(6-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)spiro[3.3]heptan-2-il)karbamat (14 mg ) kao smeša dva izomera je odvojen upotrebom SFC AD-H kolone, ko-rastvarača: 30% IPA/DEA.
Dijastereomer 1 Primer 756:
[0954] ES/MS: 550.3 (M+H<+>).
[0955] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.58 - 3.37 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, J = 11.4 Hz, 1H), 2.60 (ddt, J = 17.5, 11.8, 6.7 Hz, 2H), 2.35 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Dijastereomer 2 Primer 757:
[0956] ES/MS: 550.3 (M+H<+>).
[0957] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.60 (ddt, J = 17.2, 11.7, 6.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.24 -2.06 (m, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Postupak 87: Primer 764 i Primer 765:
[0958]
[0959] Metil (R)-((3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-1-fluorociklobutil)metil)karbamat: Metil (R)-((3-((2-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-5-((2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)karbamoil)piridin-4-il)amino)-1-fluorociklobutil)metil)karbamat (160 mg) kao smeša dva izomera je odvojen upotrebom IC SFC kolone, ko-rastvarača: 50% EtOH/DEA.
Dijastereomer 1 Primer 764:
[0960] ES/MS: 542.4 (M+H<+>).
[0961] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 1H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (dt, J = 24.8, 7.7 Hz, 3H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.16 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
Dijastereomer 2 Primer 765:
[0962] ES/MS: 542.4 (M+H<+>).
[0963] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 2.89 (ddd, J = 19.0, 14.3, 8.4 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J = 19.8, 14.1, 5.7 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
Postupak 88: Primer 676 i Primer 677:
6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-6-il)amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid
[0964]
[0965] 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-6-il)amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid: 6-(3-cijanopirolo[1,2-b]piridazin-7-il)-4-((6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-6-il)amino)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroksi-3-metilbutil)nikotinamid (75 mg, 0.15 mmol) kao smeša dva izomera je odvojen upotrebom SFC OD-H kolone, ko-rastvarača: 30% MeOH/DEA.
Dijastereomer 1 Primer 676:
[0966] ES/MS: 500.4 (M+H<+>).
[0967] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.72 - 8.59 (m, 3H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.04 (tt, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.73 (m, 3H), 3.58 - 3.35 (m, 3H), 1.25 (d, J = 1.7 Hz, 6H).;
Dijastereomer 2 Primer 677:
[0968] ES/MS: 500.3 (M+H<+>).
[0969] 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.84 - 8.71 (m, 2H), 8.71 - 8.58 (m, 3H), 8.15 - 7.88 (m, 3H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 12.3, 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.60 - 3.33 (m, 3H), 1.25 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
TABELA JEDINJENJA
[0970] Sledeća jedinjenja su pripremljena u skladu sa Primerima i Postupcima opisanim ovde (i naznačenim u Tabeli 1 prema Primeru/Postupku) koristeći odgovarajući početni materijal(e) i odgovarajuću hemiju zaštitne grupe po potrebi.
Tabela 1
1H NMR
[0971] Podaci protonske NMR su prikazani u tabeli 2.
Tabela 2
BIOLOŠKI TESTOVI
[0972] Biološki testovi su sprovedeni da bi se izmerila aktivnost protiv TNFα i IRAK4. Kao što je rezimirano u tabeli 3, testirana jedinjenja su inhibitori IRAK4.
Postupak testa na bazi IRAK4 monocitne TNFα ćelije:
[0973] Kriokonzervirani humani monociti (Stem Cell Technologies) su odmrznuti, razblaženi u RPMI sa GlutaMAX<™>(Gibco<®>200mM L-alanil-L-glutamin) (10mM HEPES, IX Pen-Strep, 55 µM β-merkaptoetanol, 1 mM natrijum piruvat) medijumom koji sadrži 10% FBS do 0.125 X10<6>ćelija/ml i izolovani na 37°C za 2 časa. Suspenzija ćelija je zatim postavljena na ploče sa gustinom od 5000 ćelija/bunariću na crne Greiner ploče sa providnim dnom i sa 384 bunarčića. Ploče su prethodno obeležene test jedinjenjima i serijski razblažene u DMSO gde je isporučeno 200 nL/bunariću korišćenjem Echo 550 akustičnog dispenzera tečnosti (Labcyte<®>) za konačnu koncentraciju DMSO od 0.5%. Ćelije postavljene na ploču su tretirane jedinjenjem u trajanju od 1 časa na 37°C. Ćelije su zatim stimulisane sa 50 pg/ml LPS (Sigma isključujući spoljne kolone ploče koje su korišćene za nestimulisane ćelije za kontrolu. Ćelije su inkubirane još 4 sata na 37°C. Ćelije su zatim izvađene iz medijuma centrifugiranjem i 5 µl uzorka je uzeto i analizirano na ukupan sadržaj TNFα korišćenjem TR-FRET Human TNFα sistema za detekciju (CisBio). Ovaj sistem koristi dva obeležena antitela (kriptat i XL665) koja se vezuju za dva različita epitopa molekula TNFα i proizvode FRET signal proporcionalan koncentraciji TNFα u uzorku. Antitela za detekciju su pomešana 50:50 i 5 µL je sipano u svaki bubarčić. Ploče su prekrivene prozirnim zatvaračima i inkubirane na sobnoj temperaturi preko noći. Sledećeg jutra ploče su očitavane upotrebom Envision 2103 Multilabeled uređaja za očitavanje (PerkinElmer) sa ekscitacijom/emisijom/FRET emisijom na 340 nm/615 nm/665 nm, respektivno. Intenziteti fluoresecencije na 615 nm i 665 nm taalsnim dužinama emisije su izraženi kao odnos (665 nm/615 nm). Procenat kontrole je izračuna na sledeći način:
% Kontrole = 100 x (OdnosUzorak– Odnos0% stimulacije)/(Odnos100% stimulacije– Odnos0% stimulacije)
gde su nestimulisane ćelije (0% stimulacije) bile negativna kontrola i stimulisane ćelije (100% stimulacija) su korišćene kao pozitivna kontrola.
Postupak biohemijskog testa IRAK4:
[0974] Aktivnost enzima IRAK4 (Carna Biosciences, Chuo-ku, Kobe, Japan) merena je detekcijom formiranja fosforilisanog peptidnog supstrata upotrebom antitela protiv fosforilisanog peptidnog supstrata. Ovo je vremenski razložen imunotest fluorescentnog rezonantnog prenosa energije (TR-FRET), zasnovan na STK1 KinEASE testu (Cisbio, Bedford, Massachusetts). Test je dizajniran kao jednostavan test krajnje tačke od dva koraka (5 µl enzimska reakcija praćena 5 µl stop i detektovanje rastvora) izveden na ProxiPlate-384 Plus pločama (Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts). Kao pozitivna kontrola korišćen je staurosporin, neselektivni inhibitor kinaze. Jedinjenja razblažena u DMSO su istačkana u ploče od 384 bunarčića upotrebom Labcyte<®>Echo 550 sistema za rukovanje tečnostima pre dodavanja IRAK4 enzima i peptidnog supstrata. Reakcioni rastvori su isporučeni korišćenjem Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). Rastvor enzima i peptida je inkubiran sa jedinjenjem 15 minuta na sobnoj temperaturi pre nego što je reakcija pokrenuta dodavanjem ATP. Standardna reakciona smeša od 5 µl je sadržala 500 □M ATP, 2 □M peptid (STKl Peptide), 0.75 nM IRAK4 u reakcionom puferu (50 mM HEPES, pH 7.0, 0.02% NaN3, 0.01% BSA, 0.1 mM Ortovanadat, 5 mM MgCl2, 0.025% NP-40, ImM DTT). Posle 120 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, dodato je 5 □1 rastvora Stop and Detect (1:100 rastvor anti-fosforilisanog peptidnog antitela obeleženog kriptatom i 125 nM Tracer u 50 mM HEPES pH 7.0 puferu za detekciju koji sadrži dovoljno EDTA). Ploča je zatim dalje inkubirana 60 minuta na sobnoj temperaturi i očitana na Envision 2103 Multilabeled uređaju za očitavanje (PerkinElmer) sa ekscitacijom/emisijom/FRET emisijom na 340nm/615nm/665nm, respektivno. Intenzitet fluorescencije na talasnim dužinama emisije od 615 nm i 665 nm je izražen kao odnos (665 nm/615 nm). Procenat inhibicije je izračunat na sledeći način:
% Inhibicije= 100 x (OdnosUzorak– Odnos0% inhibicije)/(Odnos100% inhibicije– Odnos0% inhibicije)
Vrednost inhibicije od 0% dolazi iz kontrolnih bunarčića kojima nedostaje inhibitor. 100% vrednost inhibicije dolazi iz kontrolnih bunarčića koji sadrže zasićenu količinu poznatog inhibitora staurosporina.
Tabela 3

Claims (10)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I)
    u kome: R<1>je C1-10alkil supstituisan sa Z<1>; R<2>je izabran od sledećeg: a) C1-10alkil izborno supstituisan sa Z<1>; b) C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>; c) 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; d) C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>; e) 4-7 -člani monocikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; f) 6-12 -člani bicikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; ili g) -N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>, -S(O)2N(R<12>)(R<12>), ili -H; pri čemu kada je R<2>jednako C1-10alkil, C3-10cikloalkil, 5-10 -člani heteroaril, C6-10aril, 4-7 -člani monocikličan heterociklil, 6-12 -člani bicikličan heterociklil, dve Z<1>grupe svaka vezana za isti atom na R<1>ili R<2>, ili dve Z<1>grupe vezane za susedne atome na R<1>ili R<2>, vezane zajedno tako da formiraju 3-6 -člani cikloalkil ili 3-6 -člani heterociklil; R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od sledećeg: a) H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); b) C1-9alkil izborno supstituisan sa Z<1>; c) C2-9alkinil izborno supstituisan sa Z<1>; d) C2-9alkenil izborno supstituisan sa Z<1>; e) 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; f) C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>; g) 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; ili h) C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>; R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od sledećeg: a) H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, ili -N(R<12>)S(O)2(R<12>); b) C1-5alkil izborno supstituisan sa Z<1>; ili c) ciklopropil, oksetanil ili azetidinil izborno supstituisan sa Z<1>; Z<1>je nezavisno okso, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)OR<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>; svaki R<12>je nezavisno H, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil, pri čemu C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa jednom ili više Z<1a>grupa; svaki Z<1b>je nezavisno okso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil), -C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril), -C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil), -C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2, -C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2- 6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril), -NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2- 6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril), -S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)(S(O)(C1-9alkil), -S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1- 8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2; pri čemu bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa jednim ili više halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil); i uz uslov da kada je R<1>jednako C3alkil, R<2>je Cs alkil supstituisan sa F i hidroksil, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>su H, i R<4>je CN, tada je R<1>supstituisan sa Z<1>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog.
  2. 2. Jedinjenje formule (I)
    u kome: R<1>je C1-10alkil supstituisan sa Z<1>; R<2>je izabran od sledećeg: a) C1-10alkil izborno supstituisan sa Z<1>; b) C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>; c) 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; d) C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>; e) 4-7 -člani monocikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; f) 6-12 -člani bicikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; ili g) -N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>, -S(O)2N(R<12>)(R<12>), ili -H; R<3>i R<4>su svaki nezavisno izabrani od sledećeg: a) H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); b) C1-9alkil izborno supstituisan sa Z<1>; c) C2-9alkinil izborno supstituisan sa Z<1>; d) C2-9alkenil izborno supstituisan sa Z<1>; e) 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; f) C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>; g) 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; ili h) C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>; R<5>, R<6>i R<7>su svaki nezavisno izabrani od sledećeg: a) H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, ili -N(R<12>)S(O)2(R<12>); b) C1-5alkil izborno supstituisan sa Z<1>; ili c) ciklopropil, oksetanil ili azetidinil izborno supstituisan sa Z<1>; Z<1>je nezavisno okso, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)OR<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<1>2), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; svaki Z<1a>je nezavisno okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>; svaki R<12>je nezavisno H, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil; pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; svaki Z<1b>je nezavisno okso, hidroksi, halo, -NO2, -N3, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C1-9alkil), -O(C2-6alkenil), -O(C2-6alkinil), -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C2-6alkenil), -NH(C2-6alkinil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -N(C2-6alkenil)2, -N(C2-6alkinil)2, -N(C1-8haloalkil)2, -N(aril)2, -N(heteroaril)2, -N(heterociklil)2, -N(C1-9alkil)(C3-15cikloalkil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkenil), -N(C1-9alkil)(C2-6alkinil), -N(C1-9alkil)(C1-8haloalkil), -N(C1-9alkil)(aril), -N(C1-9alkil)(heteroaril), -N(C1-9alkil)(heterociklil), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(C2-6alkenil), -C(O)(C2-6alkinil), -C(O)(C3-15cikloalkil), -C(O)(C1-8haloalkil), -C(O)(aril), -C(O)(heteroaril), -C(O)(heterociklil), -C(O)O(C1-9alkil), -C(O)O(C2-6alkenil), -C(O)O(C2-6alkinil), -C(O)O(C3-15cikloalkil), -C(O)O(C1-8haloalkil), -C(O)O(aril), -C(O)O(heteroaril), -C(O)O(heterociklil), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-9alkil), -C(O)NH(C2-6alkenil), -C(O)NH(C2-6alkinil), -C(O)NH(C3-15cikloalkil), -C(O)NH(C1-8haloalkil), -C(O)NH(aril), -C(O)NH(heteroaril), -C(O)NH(heterociklil), -C(O)N(C1-9alkil)2, -C(O)N(C3-15cikloalkil)2, -C(O)N(C2-6alkenil)2, -C(O)N(C2-6alkinil)2, -C(O)N(C1-8haloalkil)2, -C(O)N(aril)2, -C(O)N(heteroaril)2, -C(O)N(heterociklil)2, -NHC(O)(C1-9alkil), -NHC(O)(C2-6alkenil), -NHC(O)(C2-6alkinil), -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkenil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -NHC(O)NH(C2-6alkenil), -NHC(O)NH(C2- 6alkinil), -NHC(O)NH(C3-15cikloalkil), -NHC(O)NH(C1-8haloalkil), -NHC(O)NH(aril), -NHC(O)NH(heteroaril), -NHC(O)NH(heterociklil), -SH, -S(C1-9alkil), -S(C2-6alkenil), -S(C2- 6alkinil), -S(C3-15cikloalkil), -S(C1-8haloalkil), -S(aril), -S(heteroaril), -S(heterociklil), -NHS(O)(C1-9alkil), -N(C1-9alkil)S(O)(C1-9alkil), -S(O)N(C1-9alkil)2, -S(O)(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), -S(O)(C2-6alkenil), -S(O)(C2-6alkinil), -S(O)(C3-15cikloalkil), -S(O)(C1- 8haloalkil), -S(O)(aril), -S(O)(heteroaril), -S(O)(heterociklil), -S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C2-6alkenil), -S(O)2(C2-6alkinil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), ili -S(O)2N(C1-9alkil)2; pri čemu bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa jednim ili više halo, C1-9alkil, C1-8haloalkil, -OH, -NH2, -NH(C1-9alkil), -NH(C3-15cikloalkil), -NH(C1-8haloalkil), -NH(aril), -NH(heteroaril), -NH(heterociklil), -N(C1-9alkil)2, -N(C3-15cikloalkil)2, -NHC(O)(C3-15cikloalkil), -NHC(O)(C1-8haloalkil), -NHC(O)(aril), -NHC(O)(heteroaril), -NHC(O)(heterociklil), -NHC(O)O(C1-9alkil), -NHC(O)O(C2-6alkinil), -NHC(O)O(C3-15cikloalkil), -NHC(O)O(C1-8haloalkil), -NHC(O)O(aril), -NHC(O)O(heteroaril), -NHC(O)O(heterociklil), -NHC(O)NH(C1-9alkil), -S(O)(NH)(C1-9alkil), S(O)2(C1-9alkil), -S(O)2(C3-15cikloalkil), -S(O)2(C1-8haloalkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2NH(C1-9alkil), -S(O)2N(C1-9alkil)2, -O(C3-15cikloalkil), -O(C1-8haloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), -O(heterociklil), ili -O(C1-9alkil); i uz uslov da kada je R<1>jednako C3alkil, R<2>je C5alkil supstituisan sa F i hidroksil, R<3>, R<5>, R<6>, R<7>su H, i R<4>je CN, tada je R<1>supstituisan sa Z<1>; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog, u kome: (a) R<1>je C6-10alkil supstituisan sa Z<1>; (b) R<1>je C1-5alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -Cl, okso, -CN, C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, naftil, heteroaril, sledeći koji sadrže azot ili sumpor: monocikličan heterociklil, bicikličan heterociklil, C7-15cikloalkil, -O-R<9>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); R<9>u svakom slučaju je nezavisno C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril; pri čemu svaki C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C1-6haloalkil, C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, ili heteroaril je izborno supstituisan sa Z<1a>; pri čemu navedeni C1-5alkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>; i pri čemu svaki navedeni C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, naftil, heteroaril, sledeći koji sadrže azot ili sumpor: monocikličan heterociklil, bicikličan heterociklil, ili C7-15cikloalkil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (c) R<1>je C1-5alkil supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni C1-5alkil je supstituisan sa jednim ili više C4-6cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili fenil; pri čemu navedeni C4-6cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili fenil je izborno supstituisan sa Z<1a>; pri čemu navedeni C4-6cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili fenil je supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: halo, okso, -CN, C2-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C2-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7cikloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>; ili (d) R<1>je C1-5alkil izborno supstituisan sa F ili -OH i supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: C4-6cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili fenil; pri čemu navedeni C4-6cikloalkil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, ili fenil je supstituisan sa sva ili više supstituenata izabranih od -OH i -CH3i izborno supstituisan sa Z<1a>.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 2 ili 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog, u kome (a) R<2>je C1-10alkil izborno supstituisan sa Z<1>; (b) R<2>je C1-10alkil; (c) R<2>je C7-10alkil, izborno supstituisan sa Z<1>; (d) R<2>je C1-6alkil supstituisan sa jednim ili više -O(C1-2alkil), -NHC(O)(C1-3alkil), ili -S(O)2(C1-3alkil); pri čemu navedeni -O(C1-2alkil) je supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, -Cl, -NO2, -CN, -N3, C2-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C2-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i navedeni -O(C1-2alkil) je izborno supstituisan sa -F; pri čemu navedeni -NHC(O)(C1-3alkil), ili -S(O)2(C1-3alkil) je supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1- 8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C1-6alkil je izborno supstituisan sa Z<1a>; i pri čemu svaki navedeni C2-9alkil, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, C2-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>; (e) R<2>je C4-6alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -Cl, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril, monocikličan heterociklil, bicikličan heterociklil, -O(C3-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -N(R<12>)C(O)OR<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), - S(O)2(heteroaril), ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C4-6alkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>; i pri čemu navedeni C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril, monocikličan heterociklil, bicikličan heterociklil, -O(C3-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -N(R<12>)C(O)(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2(heteroaril), -NHC(O)(C1-3alkil), ili -S(O)2(C1-3alkil) je izborno supstituisan sa Z<1a>; (f) R<2>je C4-6alkil supstituisan sa jednim ili više -O(CH2)2R<17>ili -O(CH2)R<17>; R<17>u svakom slučaju je nezavisno C3-15cikloalkil, aril, heterociklil, heteroaril, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C3-15cikloalkil, aril, heterociklil i heteroaril izborno je supstituisan sa Z<1b>; i pri čemu navedeni C4-6alkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>; (g) R<2>je C4-6alkil supstituisan sa pet ili više supstituenata izabranih od sledećeg: F, hidroksil, -CN, -OCH3, -OCD3, -NHC(O)(C1-3alkil), -S(O)2(C1-3alkil), ili C1-2fluoroalkoksi; i pri čemu navedeni C4-6alkil je izborno supstituisan sa Z<1>; (h) R<2>je C1-3alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -Cl, C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, naftil, bicikličan heterociklil, C7-15cikloalkil, -O(CH2)2R<17>, -O(CH2)R<17>, -O(C3-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -C(O)(C1-9alkil), -C(O)(ciklopropil), -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2(heteroaril), ili -S(O)2N(R<9>)(R<12>); pri čemu navedeni C1-3alkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>; i pri čemu navedeni C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, naftil, bicikličan heterociklil,C7-15cikloalkil, -O(C3-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -N(R<12>)C(O)(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(aril), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), ili - S(O)2(heteroaril) je izborno supstituisan sa Z<1a>; (i) R<2>je C1-3alkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: azetidinil, tetrahidrofuranil, triazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazol, oksadiazol, pirimidinil, piridizinil, pirazinil, izotiazolil, tetrazolil, furanil, tiomorfolinil, 4-7 -člani sultam, 4-7 -člani cikličan karbamat, 4-7 -člani cikličan karbonat, 4-7 -člani cikličan sulfid, ili 8-10 -člani heteroaril; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1a>; i pri čemu navedeni C1-3alkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>; (j) R<2>je C1-3alkil supstituisan sa jednim supstituentom izabranim od sledećeg: fenil, oksetanil, tetrahidropiranil, morfolinil, piperidinil, imidazolil, piridinil, tiofenil, ili C4-6cikloalkil; pri čemu navedeni fenil, oksetanil, tetrahidropiranil, morfolinil, piperidinil, imidazolil, piridinil, tiofenil, ili C4-6cikloalkil je supstituisan sa jednim ili više okso, -NO2, -N3, -CN, C4-9alkil, C2- 6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C3-6alkil), -O(C3-6cikloalkil), -O(heterociklil), -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<9>)(R<12>); i pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (k) R<2>je C1-3alkil izborno supstituisan sa Z<1>i supstituisan je sa jednim supstituentom izabranim od sledećeg: fenil, oksetanil, tetrahidropiranil, morfolinil, piperidinil, imidazolil, piridinil, tiofenil, ili C4-6cikloalkil; pri čemu navedeni fenil, oksetanil, tetrahidropiranil, morfolinil, piperidinil, imidazolil, piridinil, tiofenil, ili C4-6cikloalkil je supstituisan sa četiri ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -F, -Cl, -OH, C1-3alkil, -O(C1-2alkil) ili -S(O)2NH2; (l) R<2>je C1-3alkil supstituisan sa okso i izborno supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: halo, azetidinil, pirolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, tiomorfolinil, -CN, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, C7-15cikloalkil, C1-8haloalkil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>),-N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<9>)(R<12>); i pri čemu navedeni C1-3alkil je izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, ciklopropil, C7-15cikloalkil, C1-8haloalkil, azetidinil, pirolidinil, piperazinil, tetrahidrofuranil, ili tiomorfolinil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (m) R<2>je C3alkil supstituisan sa pet ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -F, -OH, -OCH3, -CN, -NHC(O)(C1-3alkil), C1-2fluoroalkoksi, ili -S(O)2(C1-3alkil); (n) R<2>je C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>; (o) R<2>je ciklopropil izborno supstituisan sa Z<1>; (p) R<2>je C7-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>; (q) R<2>je C4-6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -halo, okso, -CN, C1-4alkil, C5-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O(C4-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), O(heteroaril), -N(R<12>)C(O)(C5-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -NH(R<12>), -N(R<12>)(C4-9alkil), -N(R<12>)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)(heterociklil), -N(R<12>)(aril), -N(R<12>)(heteroaril), -N(R<12>)C(O)O(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)O(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)O(heterociklil), -N(R<12>)C(O)O(aril), -N(R<12>)C(O)O(heteroaril), -C(O)N(R<12>)(C5-9alkil), -C(O)N(R<12>)(C7-10cikloalkil), -C(O)N(R<12>)(heterociklil), -C(O)N(R<12>)(aril), -C(O)N(R<12>)(heteroaril), -C(O)N(R<9>)(R<9>), -C(O)O-R<12>, -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)2R<12>, -S(O)(NH)R<12>, ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C4-6cikloalkil je takođe izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni C1-4alkil je izborno supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<16>, -O(C4-9alkil), -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu svaki navedeni C5-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, -O(C4-9alkil), -O(C3-10cikloalkil), -O(heterociklil), -O(aril), -O(heteroaril), -N(R<12>)C(O)(C5-9alkil), -N(R<12>)C(O)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)(heterociklil), -N(R<12>)C(O)(aril), -N(R<12>)C(O)(heteroaril), -N(R<12>)(C4-9alkil), -N(R<12>)(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)(heterociklil), -N(R<12>)(aril), -N(R<12>)(heteroaril), -N(R<12>)C(O)O(C4-9alkil), -N(R<12>)C(O)O(C3-10cikloalkil), -N(R<12>)C(O)O(heterociklil), -N(R<12>)C(O)O(aril), -N(R<12>)C(O)O(heteroaril), -C(O)N(R<12>)(C5-9alkil), -C(O)N(R<12>)(C7-10cikloalkil), -C(O)N(R<12>)(heterociklil), -C(O)N(R<12>)(aril), -C(O)N(R<12>)(heteroaril), aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (r) R<2>je C4-6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: C1-4hidroksialkil, C1-3alkoksi, -(CH2)1-3O(C1-3alkil), -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)NH(C3-6cikloalkil), -N(C1-3alkil)2, -NHC(O)O(C1-3alkil), -NHC(O)(C1-4hidroksialkil); pri čemu navedeni C4-6cikloalkil je izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni -C(O)NH(C3-6cikloalkil) je supstituisan sa Z<1a>; pri čemu navedeni C1-4hidroksialkil ili -NHC(O)(C1-4hidroksialkil) je supstituisan sa okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C1-3alkoksi, -(CH2)1-3O(C1-3alkil), -N(C1-3alkil)2, -NHC(O)O(C1-3alkil) je supstituisan sa okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni -C(O)NH(C1-4alkil) je supstituisan sa okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu svaki navedeni C3-9alkil, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>; (s) R<2>je C4-6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više -NHC(O)(C1-3alkil); pri čemu najmanje jedan -NHC(O)(C1-3alkil) je supstituisan sa jednim ili više sledećeg: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>),-N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C4-6cikloalkil je izborno supstituisan sa Z<1>; i pri čemu navedeni C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (t) R<2>je C4-6cikloalkil supstituisan sa tri ili više supstituenata izabranih od sledećeg: -OH, C1-4hidroksialkil, C1-3alkoksi, -(CH2)1-3O(C1-3alkil), -C(O)NH(C1-4alkil), -C(O)NH(C3-6cikloalkil), -N(C1-3alkil)2, -NHC(O)(C1-3alkil), -NHC(O)O(C1-3alkil), ili -NHC(O)(C1-4hidroksialkil); pri čemu navedeni C4-6cikloalkil je izborno supstituisan sa Z<1>; (u) R<2>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; (v) R<2>je oksazolil, izoksazolil, tiadiazol, tiazol, oksadiazol, izotiazolil, tetrazolil, tiofenil, furanil, ili 6-10 -člani heteroaril; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1>; (w) R<2>je 4-7 -člani monocikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; (x) R<2>je azetidinil, oksetanil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 4-7 -člani sultam, 4-7 -člani cikličan karbamat, 4-7 -člani cikličan karbonat, ili 4-7 -člani cikličan sulfid; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1>; (y) R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil; pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećeg: okso, halo, -CN, C2-4alkil, C5-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2(aril), -S(O)2(heteroaril), -S(O)(NH)R<12>, ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je izborno supstituisan sa Z<1a>; pri čemu navedeni C2-4alkil je izborno supstituisan sa sledećim: halo, -NO2, -CN, -N3, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu svaki navedeni C3-9alkil, C5-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -S(O)2(C4-9alkil), -S(O)2(C3-10cikloalkil), -S(O)2(heterociklil), -S(O)2(aril), ili -S(O)2(heteroaril) je izborno supstituisan sa Z<1a>; (z) R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil; pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više C1alkil; pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni C1alkil je izborno supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C2- 6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<9>)(R<9>), -C(O)N(R<12>)(C4-9alkil), -C(O)N(R<12>)(C3-10cikloalkil), -C(O)N(R<12>)(heterociklil), -C(O)N(R<12>)(aril), -C(O)N(R<12>)(heteroaril), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -C(O)N(R<12>)(C3-10cikloalkil), -C(O)N(R<12>)(heterociklil), -C(O)N(R<12>)(aril), -C(O)N(R<12>)(heteroaril) je izborno supstituisan sa Z<1a>; (aa) R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više S(O)2(C1-3alkil); pri čemu navedeni S(O)2(C1-3alkil) je supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>; (bb) R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više C1-4hidroksialkil; pri čemu navedeni C1-4hidroksialkil je supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3- 15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>; (cc) R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil; od kojih je bilo koji izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više -CH2C(O)NH(C1-6alkil); pri čemu navedeni -CH2C(O)NH(C1-6alkil) je supstituisan sa sledećim: okso, -Cl, -NO2, -CN, -N3, C6-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni -CH2C(O)NH(C1-6alkil) je izborno supstituisan sa Z<1a>; i pri čemu navedeni C6-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1b>; (dd) R<2>je tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil; pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je supstituisan sa jednim ili više -CH2C(O)NH(C4-6alkil); i pri čemu navedeni tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil pirolil, pirazolil, imidazolil, ili triazolil je izborno supstituisan sa Z<1>; (ee) R<2>je C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>; (ff) R<2>je 6-12 -člani bicikličan heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu kada je navedeni 6-12 -člani bicikličan heterociklil jednak 1-oksa-7-azaspiro[3.5]nonanil, tada je navedeni 1-oksa-7-azaspiro[3.5]nonanil supstituisan sa jednim ili više Z<1>; ili (gg) R<2>je -N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>, -S(O)2N(R<12>)(R<12>), ili -H.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 4, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog, pri čemu: (a) R<3>je izabran od sledećeg: H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>), -SR<12>i -S(O)2N(R<12>)(R<12>); (b) R<3>je izabran od -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<9>)(R<9>), -NH(R<9>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2(R<12>), -S-R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu kada je navedeni -N(H)(R<9>) jednak -NH(C1-3alkil), -N(H)(R<9>) jednak NH(C1-4hidroksialkil), ili -O-R<12>je jednak -O(C1-3alkil), tada je navedeni NH(C1-3alkil), NH(C1-4hidroksialkil), ili -O(C1-3alkil) dalje supstituisan sa jednim ili više okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (c) R<3>je izabran od -O(C4alkil) ili -N(H)(C4alkil); pri čemu navedeni -O(C4alkil) je izborno supstituisan sa Z<1a>; pri čemu navedeni -N(H)(C4alkil) je izborno supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (d) R<3>je C1-9alkil izborno supstituisan sa Z<1>; (e) R<3>je C1-2alkil izborno supstituisan sa F i dalje supstituisan sa jednim ili više okso, -Cl, -NO2, -N3, -CN, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (f) R<3>je C3alkil supstituisan sa jednim ili više Z<1>; (g) R<3>je C4-9alkil izborno supstituisan sa Z<1>; (h) R<3>je C2-9alkinil izborno supstituisan sa Z<1>; (i) R<3>je C2-9alkenil izborno supstituisan sa Z<1>; (j) R<3>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; (k) R<3>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu ako je navedeni 5-10 -člani heteroaril jednak piridinil, tada je navedeni piridinil dalje supstituisan sa jednim ili više Z<1>; (l) R<3>je C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>; (m) R<3>je C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu kada je navedeni C6-10aril jednak cijanofenil tada je navedeni cijanofenil dalje supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -NO2, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (n) R<3>je 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; (o) R<3>je 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu kada je navedeni 4-12 -člani heterociklil jednak hidroksipirolidinil tada je navedeni hidroksipirolidinil dalje supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -CN, -NO2, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (p) R<3>je C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>; (q) R<3>je C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više Z<1>; ili (r) R<3>je C7-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog, u kome (a) R<4>je H, halo, -NO2, -CN, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2(R<12>), -SR<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); (b) R<4>je -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<9>)(R<9>), -NH(R<9>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)C(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2(R<12>), -S-R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu kada je navedeni -N(H)(R<9>) jednak NH(C1-3alkil), -N(H)(R<9>) jednak NH(C1-4hidroksialkil), ili -O-R<12>je jednak -O(C1-3alkil), tada je navedeni NH(C1-3alkil), NH(C1-4hidroksialkil), ili -O(C1-3alkil) dalje supstituisan sa jednim ili više od sledećeg: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -OR<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C4-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (c) R<4>je izabran od -O(C4alkil) ili -N(H)(C4alkil); pri čemu navedeni -O(C4alkil) je izborno supstituisan sa Z<1a>; pri čemu navedeni -N(H)(C4alkil) je izborno supstituisan sa sledećim: okso, halo, -NO2, -CN, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (d) R<4>je C1-9alkil izborno supstituisan sa Z<1>; (e) R<4>je C1-2alkil izborno supstituisan sa F i dalje je supstituisan sa jednim ili više sledećeg: okso, -Cl, -NO2, -N3, -CN, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (f) R<4>je C3alkil supstituisan sa jednim ili više Z<1>; (g) R<4>je C4-9alkil izborno supstituisan sa Z<1>; (h) R<4>je C2-9alkinil izborno supstituisan sa Z<1>; (i) R<4>je C2-9alkenil izborno supstituisan sa Z<1>; (j) R<4>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; (k) R<4>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu kada je navedeni 5-10 -člani heteroaril jednak piridinil tada je navedeni piridinil dalje supstituisan sa jednim ili više Z<1>; (l) R<4>je C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>; (m) R<4>je C6-10aril izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu kada je navedeni C6-10aril jednak cijanofenil tada je navedeni cijanofenil dalje supstituisan sa jednim ili više sledećeg: okso, halo, -NO2, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)R<12>, -C(O)OR<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (n) R<4>je 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; (o) R<4>je 4-12 -člani heterociklil izborno supstituisan sa Z<1>; pri čemu kada je navedeni 4-12 -člani heterociklil jednak hidroksipirolidinil tada je navedeni hidroksipirolidinil dalje supstituisan sa jednim ili više okso, halo, -CN, -NO2, -N3, C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<9>, -C(O)R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)-C(O)R<12>, -N(R<12>)C(O)O(R<12>), -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -N(R<12>)S(O)2-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)OR<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu navedeni C1-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (p) R<4>je C3-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>; (q) R<4>je C3-6cikloalkil supstituisan sa jednim ili više Z<1>; ili (r) R<4>je C7-10cikloalkil izborno supstituisan sa Z<1>.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 6, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog, u kome (a) najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno izabran od sledećeg: H, halo, -NO2, -CN, -OR<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<9>)(R<9>), NH(R<9>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, ili -N(R<12>)S(O)2(R<12>); (b) najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno izabran od sledećeg: -NO2, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<9>)(R<9>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, ili -N(R<12>)S(O)2(R<12>); (c) najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno C1-5alkil izborno supstituisan sa Z<1>; (d) najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno C1-2alkil izborno supstituisan sa F i supstituisan sa jednim ili više okso, -Cl, -NO2, -N3, -CN, C3-9alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-15cikloalkil, C1-8haloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)O-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)2(R<12>)<+>, -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)C(O)N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -NR<12>S(O)2N(R<12>)(R<12>), -NR<12>S(O)2O(R<12>), -OC(O)R<12>, -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -Si(R<12>)3, -S-R<12>, -S(O)R<12>, -S(O)(NH)R<12>, -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); pri čemu bilo koji alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, haloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>; (e) najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno C3alkil supstituisan sa jednim ili više Z<1>; (f) najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno C4-5alkil izborno supstituisan sa Z<1>; (g) najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno ciklopropil, oksetanil, ili azetidinil izborno supstituisan sa Z<1>; ili (h) najmanje jedan od R<5>, R<6>ili R<7>je nezavisno ciklopropil, oksetanil, ili azetidinil; pri čemu navedeni ciklopropil je supstituisan sa jednim ili više Z<1>; pri čemu navedeni oksetanil ili azetidinil je izborno supstituisan sa Z<1>.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 2 do 7, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, stereoizomer, smeša stereoizomera ili deuterisani analog, u kome (a) ne više od dva R<3>, R<4>, R<5>, R<6>ili R<7>su H; i/ili (b) R<3>je H ili F; i/ili (c) R<4>je H, F, -CN ili Cl; i/ili (d) R<5>je H ili F; i/ili (e) R<6>je H ili F; i/ili (f) R<7>je H ili F; i/ili (g) Z<1>je izabran od halo, -CN, C1-9alkil, C3-15cikloalkil, aril, heteroaril, heterociklil, -O-R<12>, -C(O)-R<12>, -C(O)-N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)(R<12>), -N(R<12>)C(O)-R<12>, -N(R<12>)C(O)O-R<12>, -N(R<12>)S(O)2(R<12>), -OC(O)-N(R<12>)(R<12>), -S(O)2R<12>ili -S(O)2N(R<12>)(R<12>); i pri čemu bilo koji alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil je izborno supstituisan sa Z<1a>.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i izborno razblaživačem.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 9 za upotrebu u postupku lečenja bolesti ili poremećaja povezanog sa inflamacijom kod pacijenta kod koga postoji potreba za tim. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 673
RS20240424A 2017-02-16 2018-02-15 Derivati pirolo [1,2-b] piridazina RS65397B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762460013P 2017-02-16 2017-02-16
EP18708796.0A EP3583105B1 (en) 2017-02-16 2018-02-15 Pyrrolo [1,2-b]pyridazine derivatives
PCT/US2018/018431 WO2018152368A1 (en) 2017-02-16 2018-02-15 Pyrrolo [1,2-b] pyridazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65397B1 true RS65397B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=61563476

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240424A RS65397B1 (sr) 2017-02-16 2018-02-15 Derivati pirolo [1,2-b] piridazina

Country Status (36)

Country Link
US (1) US10336762B2 (sr)
EP (1) EP3583105B1 (sr)
JP (3) JP6924267B2 (sr)
KR (1) KR102337055B1 (sr)
CN (1) CN110300754A (sr)
AR (1) AR110935A1 (sr)
AU (2) AU2018221812B2 (sr)
CA (1) CA3050148A1 (sr)
CL (1) CL2019002306A1 (sr)
CO (1) CO2019008868A2 (sr)
CR (1) CR20190373A (sr)
DK (1) DK3583105T3 (sr)
DO (1) DOP2019000214A (sr)
EA (1) EA201991544A1 (sr)
ES (1) ES2975767T3 (sr)
FI (1) FI3583105T3 (sr)
HU (1) HUE065978T2 (sr)
IL (1) IL267979B (sr)
JO (1) JOP20180011A1 (sr)
LT (1) LT3583105T (sr)
MA (1) MA47500B1 (sr)
MX (2) MX2019009840A (sr)
PE (1) PE20191540A1 (sr)
PH (1) PH12019550128A1 (sr)
PL (1) PL3583105T3 (sr)
PT (1) PT3583105T (sr)
RS (1) RS65397B1 (sr)
SA (1) SA519402462B1 (sr)
SG (1) SG11201906763RA (sr)
SI (1) SI3583105T1 (sr)
SM (1) SMT202400146T1 (sr)
TW (3) TW202340194A (sr)
UA (1) UA124548C2 (sr)
UY (1) UY37608A (sr)
WO (1) WO2018152368A1 (sr)
ZA (1) ZA201905456B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL322809A (en) 2017-09-22 2025-10-01 Kymera Therapeutics Inc Protein Decomposers and Their Uses
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
CA3106092A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anthelminthic heterocyclic compounds
TWI721483B (zh) 2018-07-13 2021-03-11 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒𠯤衍生物
CN112533924B (zh) * 2018-08-13 2023-11-28 吉利德科学公司 作为IRAK4抑制剂的吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物
TWI797366B (zh) * 2018-08-13 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 吡咯并[1,2-b]嗒衍生物
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN119285648A (zh) 2019-03-19 2025-01-10 勃林格殷格翰动物保健有限公司 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物
CN111821308B (zh) * 2019-04-15 2021-10-08 中国科学院上海药物研究所 雷藤舒在制备用于治疗非酒精性脂肪性肝病的药物中的应用
CN110755451B (zh) * 2019-11-23 2021-07-06 博雅干细胞科技有限公司 用于治疗骨关节炎的间充质干细胞组合物及其用途
CN110755452B (zh) * 2019-11-23 2021-07-06 博雅干细胞科技有限公司 干细胞治疗骨关节炎的用途
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
PH12022553222A1 (en) 2020-05-29 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Anthelmintic heterocyclic compounds
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
MX2023007852A (es) 2020-12-30 2023-07-07 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
EP4291187A4 (en) 2021-02-15 2025-01-15 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
CN117715904A (zh) 2021-05-07 2024-03-15 凯麦拉医疗公司 Cdk2降解剂和其用途
EP4367118B1 (en) 2021-08-18 2025-01-29 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional degraders of interleukin-1 receptor-associated kinases and therapeutic use thereof
EP4422635A4 (en) 2021-10-29 2025-11-26 Kymera Therapeutics Inc IRAQ4 DEGRADATION AGENTS AND THEIR SYNTHESIS
PE20250675A1 (es) 2021-11-01 2025-03-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Compuestos de pirrolopiridazina como antihelminticos
AU2023214044A1 (en) 2022-01-31 2024-08-08 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
AR129535A1 (es) 2022-06-21 2024-09-04 Syngenta Crop Protection Ag Derivados de carboxamida heterocíclicos bicíclicos microbiocidas
WO2024089191A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Microbiocidal heterobicyclic dihydrooxadiazine derivatives
TW202502770A (zh) * 2023-06-30 2025-01-16 美商基利科學股份有限公司 用於製備ｉｒａｋ４抑制劑之程序
CN117849327A (zh) * 2024-03-06 2024-04-09 军科正源（北京）药物研究有限责任公司 用于检测苏金单抗抗药性抗体的方法

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003030902A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Tularik Inc. Imidazole derivates as anti-inflammatory agents
WO2008016643A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
CN101616910A (zh) 2006-09-07 2009-12-30 比奥根艾迪克Ma公司 作为白细胞介素-1受体相关激酶调节剂的吲唑衍生物
DE102009033208A1 (de) 2009-07-15 2011-01-20 Merck Patent Gmbh Aminopyridinderivate
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
MX340490B (es) 2010-07-13 2016-07-11 F Hoffmann-La Roche Ag * Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).
KR20180099933A (ko) 2010-11-19 2018-09-05 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 복소환 아민 및 이의 용도
MX2013007149A (es) 2010-12-20 2013-10-30 Merck Serono Sa Derivados de indazoliltriazol como inhibidores de cinasas asociadas con el receptor de interleucinas-1 (irak).
US8703941B2 (en) 2011-01-10 2014-04-22 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
US9169260B2 (en) 2011-03-22 2015-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
US9221809B2 (en) 2011-10-31 2015-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
ES2709003T3 (es) 2011-11-09 2019-04-12 Cancer Research Tech Ltd Compuestos de 5-(piridin-2-il-amino)-pirazina-2-carbonitrilo y su uso terapéutico
TWI589579B (zh) 2012-01-10 2017-07-01 林伯士艾瑞斯公司 Ｉｒａｋ抑制劑及其用途
JP6096219B2 (ja) 2012-01-13 2017-03-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ キナーゼ阻害剤として有用なトリアゾリルまたはトリアジアゾリル置換されたピリジル化合物
ES2686500T3 (es) 2012-01-13 2018-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de piridilo sustituidos con heterocíclicos, útiles como inhibidores de cinasas
WO2013106614A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
US9216991B2 (en) 2012-07-10 2015-12-22 Ares Trading S.A. Pyrimidine pyrazolyl derivatives
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
HK1210732A1 (en) 2012-07-11 2016-05-06 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
HK1210696A1 (en) 2012-07-11 2016-05-06 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014058685A1 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
EP2903613B1 (en) 2012-10-08 2017-11-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole derivatives useful as inhibitors of irak4 activity
EP2922840B1 (en) 2012-11-08 2016-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
WO2014074661A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Bristol-Myers Squibb Company AMIDE-SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS MODULATORS OF IL-12, IL-23 AND/OR IFN ALPHα RESPONSES
US9657009B2 (en) 2012-11-08 2017-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
US9540333B2 (en) 2012-11-08 2017-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amide-substituted pyrimidine compounds useful in the modulation of IL-12, IL-23 and/or IFNα
WO2014081718A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Genentech, Inc. Aminopyrimidine compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
BR112015014034A2 (pt) 2013-01-10 2017-07-11 Nimbus Iris Inc inibidores de irak e usos dos mesmos
JP6267729B2 (ja) 2013-02-07 2018-01-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 大環状ピリダジノン誘導体
MX364486B (es) 2013-02-07 2019-04-29 Merck Patent Gmbh Derivados de piridazinona-amidas.
EP2970334B1 (en) 2013-03-15 2018-05-23 Biogen MA Inc. Macrocyclic compounds as irak4 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
EP3052494B1 (en) 2013-06-28 2018-12-26 H. Hoffnabb-La Roche Ag Azaindazole compounds as inhibitors of t790m containing egfr mutants
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
RU2016110852A (ru) 2013-09-27 2017-10-30 Нимбус Айрис, Инк. Ингибиторы irak и их применения
US9321757B2 (en) 2013-11-08 2016-04-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
UY35935A (es) * 2014-01-03 2015-06-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Compuestos de nicotinamida sustituida con heteroarilo como inhibidores de quinasa y moduladores de irak-4
ES2728403T3 (es) 2014-01-09 2019-10-24 Merck Patent Gmbh Derivados de pirimidin pirazolilo y su uso como inhibidores de IRAK
SG11201605408RA (en) 2014-01-10 2016-07-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Indazole compounds as irak4 inhibitors
IL311677B2 (en) 2014-01-13 2025-06-01 Aurigene Oncology Ltd Bicyclic heterocyclyl derivatives as irak4 inhibitors
LT3126330T (lt) 2014-04-04 2019-04-25 Pfizer Inc. Bicikliniai kondensuoti heteroarilo arba arilo junginiai, ir jų panaudojimas kaip irak4 inhibitorių
BR112016024414A2 (pt) 2014-04-22 2017-08-15 Nimbus Iris Inc inibidores de irak e usos dos mesmos
US20170152263A1 (en) 2014-06-20 2017-06-01 Aurigene Discovery Technologies Limited Substituted Indazole Compounds as IRAK4 Inhibitors
AR101229A1 (es) 2014-07-18 2016-11-30 Biogen Ma Inc Agentes inhibidores de irak4
EP3200790B1 (en) 2014-09-30 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
WO2016053772A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
EP3200788B1 (en) 2014-09-30 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
EP3200787B1 (en) 2014-09-30 2019-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of irak4 activity
SG11201702741SA (en) 2014-11-20 2017-04-27 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
KR20170109546A (ko) 2015-02-05 2017-09-29 메르크 파텐트 게엠베하 Irak1/4 억제제로서의 매크로시클릭 화합물 및 이들의 용도
CN107428765B (zh) 2015-02-06 2020-12-29 默克专利有限公司 用作irak抑制剂的哒嗪酮类大环化合物及其用途
EP3268003B1 (en) 2015-03-12 2020-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of irak4 activity
WO2016144844A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of irak4 activity
EP3268006B1 (en) 2015-03-12 2020-01-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolotriazine inhibitors of irak4 activity
US10329294B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of IRAK4 activity
EP3268004B1 (en) 2015-03-12 2019-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyridazine inhibitors of irak4 activity
PE20180118A1 (es) 2015-04-22 2018-01-18 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirazol y metodo para elaborar y usar los compuestos
EP3288558B1 (en) 2015-04-30 2022-05-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of inhibitors of irak4 with inhibitors of btk
WO2016210034A1 (en) 2015-06-24 2016-12-29 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted aminopyridine compounds
JP6720355B2 (ja) * 2015-06-24 2020-07-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物
CN108026099B (zh) 2015-06-24 2020-07-10 百时美施贵宝公司 经杂芳基取代的氨基吡啶化合物
WO2017004133A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US20180201609A1 (en) 2015-07-15 2018-07-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole and azaindazole compounds as irak-4 inhibitors
EP3322409A4 (en) 2015-07-15 2019-07-24 Aurigene Discovery Technologies Limited SUBSTITUTED AZA COMPOUNDS AS IRAQ-4 INHIBITORS
EP3331879B1 (en) 2015-08-04 2020-05-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzazole compounds and methods for making and using the compounds
DK3331877T3 (da) 2015-08-04 2022-01-03 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd Pyrazolpyrimidinderivat og anvendelser deraf
US20180230127A1 (en) 2015-08-13 2018-08-16 Pfizer Inc. Bicyclic-Fused Heteroaryl Or Aryl Compounds
JP6541871B2 (ja) 2015-08-13 2019-07-10 北京韓美薬品有限公司 Ｉｒａｋ４阻害剤、及びその応用
CN107531725B (zh) 2015-08-13 2021-03-19 北京韩美药品有限公司 Irak4抑制剂及其应用
RS61719B1 (sr) 2015-08-27 2021-05-31 Pfizer Biciklična fuzionisana hetaroaril ili aril jedinjenja kao modulatori irak4
JP7083750B2 (ja) 2015-09-18 2022-06-13 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｉｒａｋ阻害剤としてのヘテロアリール化合物及びその使用
NZ739676A (en) 2015-09-18 2022-02-25 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as irak inhibitors and uses thereof
GB201518456D0 (en) 2015-10-19 2015-12-02 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory, autoimmune and/or proliferative diseases
WO2017108744A1 (de) 2015-12-22 2017-06-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2017108723A2 (en) 2015-12-22 2017-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag PYRAZOLO[1,5a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS IRAK4 MODULATORS
EP3405465B1 (en) 2016-01-20 2021-10-13 Biogen MA Inc. Irak4 inhibiting agents
GEP20217214B (en) 2016-04-29 2021-01-25 Bayer Pharma AG Polymorphic form of n-{6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-[2-(methylsulphonyl)ethyl]-2h-indazol-5-yl}-6-(trifluoromethyl)pyridine-2-carboxamide
WO2017205769A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205762A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017205766A1 (en) 2016-05-27 2017-11-30 Pharmacyclics Llc Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase
WO2017207385A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
CA3028997A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-diamino-pyrimidine compounds and method for making and using the compounds
US10414753B2 (en) 2016-10-26 2019-09-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds and method for making and using
JP7059268B2 (ja) 2016-11-02 2022-04-25 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ＩＲＡＫ４モデュレーターとしてのピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CR20190373A (es) 2019-10-17
US10336762B2 (en) 2019-07-02
MX2023010197A (es) 2023-09-11
TW201840567A (zh) 2018-11-16
ZA201905456B (en) 2021-09-29
JP2023100791A (ja) 2023-07-19
BR102018002879A2 (pt) 2018-10-30
JOP20180011A1 (ar) 2019-01-30
FI3583105T3 (fi) 2024-02-16
JP6924267B2 (ja) 2021-08-25
ES2975767T3 (es) 2024-07-15
TWI790674B (zh) 2023-01-21
EP3583105A1 (en) 2019-12-25
SMT202400146T1 (it) 2024-05-14
EA201991544A1 (ru) 2020-05-08
JP2021176902A (ja) 2021-11-11
DOP2019000214A (es) 2019-09-15
NZ755532A (en) 2025-05-30
AU2022228165A1 (en) 2022-09-29
KR102337055B1 (ko) 2021-12-07
PH12019550128A1 (en) 2020-06-01
AR110935A1 (es) 2019-05-15
AU2018221812A1 (en) 2019-08-08
PT3583105T (pt) 2024-04-15
US20180230157A1 (en) 2018-08-16
SG11201906763RA (en) 2019-08-27
UA124548C2 (uk) 2021-10-05
MX2019009840A (es) 2019-10-22
PE20191540A1 (es) 2019-10-23
IL267979B (en) 2022-07-01
CN110300754A (zh) 2019-10-01
CO2019008868A2 (es) 2019-08-20
SA519402462B1 (ar) 2022-08-28
MA47500A (fr) 2019-12-25
EP3583105B1 (en) 2024-02-07
UY37608A (es) 2018-09-28
TW202340194A (zh) 2023-10-16
WO2018152368A1 (en) 2018-08-23
LT3583105T (lt) 2024-03-25
MA47500B1 (fr) 2024-02-29
TW202140491A (zh) 2021-11-01
TWI733982B (zh) 2021-07-21
JP2020507601A (ja) 2020-03-12
DK3583105T3 (da) 2024-03-04
PL3583105T3 (pl) 2024-06-24
SI3583105T1 (sl) 2024-06-28
CL2019002306A1 (es) 2020-01-17
KR20190115067A (ko) 2019-10-10
CA3050148A1 (en) 2018-08-23
IL267979A (en) 2019-09-26
AU2018221812B2 (en) 2022-06-16
HUE065978T2 (hu) 2024-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3583105B1 (en) Pyrrolo [1,2-b]pyridazine derivatives
US11702414B2 (en) Thiadiazole IRAK4 inhibitors
AU2022252741A1 (en) Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives as IRAK4 inhibitors
AU2022204399A1 (en) Pyrrolo[1,2-B]pyridazine derivatives as IRAK4 inhibitors
HK40019121B (en) Pyrrolo [1,2-b]pyridazine derivatives
HK40019121A (en) Pyrrolo [1,2-b]pyridazine derivatives
HK40045601A (en) Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives as irak4 inhibitors
HK40008341A (en) Pyrrolo [1,2-b] pyridazine derivatives