JP2021176902A - ピロロ[1,2−b]ピリダジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月16日に出願された米国仮出願第62/460,013号への利益を主張し、その開示は、その全体が参考として援用される。
本開示は、キナーゼIRAK4の阻害剤である新規化合物に関する。本開示は、それらの化合物を調製するための方法およびそのような化合物を含む薬学的組成物にも関する。
インターロイキン−1レセプター関連キナーゼ−4(IRAK4)は、インターロイキン−1/Toll様レセプター(IL−1/TLR)シグナル伝達カスケードにおけるメディエーターとして作用するセリン−トレオニンキナーゼである。より詳細には、IRAK4は、アダプタータンパク質であるミエロイド分化一次応答遺伝子88(MyD88)のシグナル伝達カスケードの活性化に関与し、炎症関連障害ならびに腫瘍学および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)において役割を果たすと仮定されている。IL−1R/TLRを介したシグナル伝達は、MyD88の活性化をもたらし、IRAK4およびIRAK1をリクルートしてシグナル伝達複合体を形成する。次いで、この複合体は、一連のキナーゼ、アダプタータンパク質およびリガーゼと相互作用し、最終的には、活性化B細胞の核内因子カッパー−軽鎖−エンハンサー(NF−κB)および活性化タンパク質−1が活性化され、炎症性サイトカインの産生が誘導される。
IMMUNODYSREGULATION,Semin.Immunopathol.(2015)37:349−357)の処置において有用であり得る。
WO2016210034、WO2016210036、WO2015150995、WO2016127024およびWO2016210037には、IRAK4阻害剤として有用であると言われる化合物が列挙されている。
IRAK4の阻害剤として有用な化合物および薬学的組成物が本明細書中に提供される。本開示のいくつかの化合物には、それを必要とする被験体を処置するための、少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とともに薬学的組成物における用途を見出し得る。本開示の化合物は、TNFα、IL−6、IL−1βおよびIL−23(これらはすべて、炎症のメディエーターである)の産生を阻害することも見出されている。本開示は、薬学的組成物を含む組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用する方法および生成する方法も提供する。
R1およびR2は、各々独立して、
必要に応じてZ1で置換されるC1−10アルキル;
必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキル;
必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリール;
必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリール;
必要に応じてZ1で置換される4〜7員の単環式テロシクリル;
必要に応じてZ1で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリル;または
−N(R12)(R12)、−S(O)2R12、−S(O)2N(R12)(R12)もしくは−H
から選択され;
R3およびR4は、各々独立して、
H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)C(O)−N(R12)(R12)、−S(O)2R12もしくは−S(O)2N(R12)(R12);
必要に応じてZ1で置換されるC1−9アルキル;
必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルキニル;
必要に応じてZ1で置換されるC2−9アルケニル;
必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリール;
必要に応じてZ1で置換されるC6−10アリール;
必要に応じてZ1で置換される4〜12員のヘテロシクリル;または
必要に応じてZ1で置換されるC3−10シクロアルキル
から選択され;
R5、R6およびR7は、各々独立して、
H、ハロ、−NO2、−CN、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12もしくは−N(R12)S(O)2(R12;
必要に応じてZ1で置換されるC1−5アルキル;または
必要に応じてZ1で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され;
Z1は、独立して、オキソ、ハロ、−NO2、−N3、−CN、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換され;
各R12は、独立して、H、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1bは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO2、−N3、−CN、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C1−9アルキル)、−O(C2−6アルケニル)、−O(C2−6アルキニル)、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C2−6アルケニル)、−NH(C2−6アルキニル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C2−6アルケニル)2、−N(C2−6アルキニル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−N(C1−8ハロアルキル)2、−N(アリール)2、−N(ヘテロアリール)2、−N(ヘテロシクリル)2、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルケニル)、−N(C1−9アルキル)(C2−6アルキニル)、−N(C1−9アルキル)(C3−15シクロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(C1−8ハロアルキル)、−N(C1−9アルキル)(アリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C1−9アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C1−9アルキル)、−C(O)(C2−6アルケニル)、−C(O)(C2−6アルキニル)、−C(O)(C3−15シクロアルキル)、−C(O)(C1−8ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C1−9アルキル)、−C(O)O(C2−6アルケニル)、−C(O)O(C2−6アルキニル)、−C(O)O(C3−15シクロアルキル)、−C(O)O(C1−8ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−9アルキル)、−C(O)NH(C2−6アルケニル)、−C(O)NH(C2−6アルキニル)、−C(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−C(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C1−9アルキル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C2−6アルケニル)2、−C(O)N(C2−6アルキニル)2、−C(O)N(C3−15シクロアルキル)2、−C(O)N(C1−8ハロアルキル)2、−C(O)N(アリール)2、−C(O)N(ヘテロアリール)2、−C(O)N(ヘテロシクリル)2、−NHC(O)(C1−9アルキル)、−NHC(O)(C2−6アルケニル)、−NHC(O)(C2−6アルキニル)、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルケニル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−NHC(O)NH(C2−6アルケニル)、−NHC(O)NH(C2−6アルキニル)、−NHC(O)NH(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C1−9アルキル)、−S(C2−6アルケニル)、−S(C2−6アルキニル)、−S(C3−15シクロアルキル)、−S(C1−8ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C1−9アルキル)、−N(C1−9アルキル)(S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)N(C1−9アルキル)2、−S(O)(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、−S(O)(C2−6アルケニル)、−S(O)(C2−6アルキニル)、−S(O)
(C3−15シクロアルキル)、−S(O)(C1−8ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C2−6アルケニル)、−S(O)2(C2−6アルキニル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)または−S(O)2N(C1−9アルキル)2であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C1−9アルキル、C1−8ハロアルキル、−OH、−NH2、−NH(C1−9アルキル)、−NH(C3−15シクロアルキル)、−NH(C1−8ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C1−9アルキル)2、−N(C3−15シクロアルキル)2、−NHC(O)(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C1−9アルキル)、−NHC(O)O(C2−6アルキニル)、−NHC(O)O(C3−15シクロアルキル)、−NHC(O)O(C1−8ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C1−9アルキル)、−S(O)(NH)(C1−9アルキル)、S(O)2(C1−9アルキル)、−S(O)2(C3−15シクロアルキル)、−S(O)2(C1−8ハロアルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2NH(C1−9アルキル)、−S(O)2N(C1−9アルキル)2、−O(C3−15シクロアルキル)、−O(C1−8ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)または−O(C1−9アルキル)で置換されるが;
ただし、R1が、C3アルキルであり、R2が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC5アルキルであり、R3、R5、R6、R7が、Hであり、R4が、CNであるとき、R1は、Z1で置換される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログが提供される。
各存在におけるR9は、独立して、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C1−5アルキルは、必要に応じてZ1でも置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリルまたはC7−15シクロアルキルの各々は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C1−5アルキルは、1つまたはそれを超えるC4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルで置換され;
前記C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C4−6シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、1つまたはそれを超えるハロ、オキソ、−CN、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)によって置換され;前記C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ1bで置換される。
クロアルキルである。
(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)のうちの少なくとも1つで置換される。
各存在におけるR16は、独立して、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ1aで置換される。
各存在におけるR11は、独立して、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6
アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
各C1−9アルキルは、必要に応じて、−NO2、−N3、−CN、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C4−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C5−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)N(H)(C4−9アルキル)、−C(O)N(H)(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(H)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(H)(アリール)または−C(O)N(H)(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ1aで置換され;前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;C3−6シクロアルキルが、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルであるとき、前記ビシクロ[1.1.1]ペンタニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−NO2、−N3、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−15シクロアルキル、C5−8ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−O−R16、−C(O)R11、−C(O)O−R12、−C(O)N(R9)(R9)、−C(O)N(H)(C4アルキル)、−C(O)N(H)(R16)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換される。
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C3−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1で置換され;
前記C3−6シクロアルキルが、C4アルキルで置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタニルであるとき、前記C4アルキルは、オキソ、−NO2、−N3、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−15シクロアルキル、C5−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換される。
ロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C3−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C1−3アルキルまたはC1−4ヒドロキシアルキルは、オキソ、クロロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される。
しくは重水素化アナログにおいて、R1は、必要に応じてZ1で置換される5〜10員のヘテロアリールである。
アルケニル、C2−6アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリール、5〜6員のヘテロアリール基はさらに、1つまたはそれを超えるZ1a基で置換され得る。
、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;前記C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−10シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、5〜10員の二環式ヘテロアリール、5員のヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、必要に応じてZ1で置換される。
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、F、−OH、C1−4アルキル、C1−3ヒドロキシアルキル、C1−4フルオロアルキル、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルまたはメトキシピリミジニル(methoxyprimidinyl)から選択される3つまたはそれを超える置換基で置換される。
必要に応じてZ1で置換され;前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはCH2(C3−6シクロアルキル)から独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;前記−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−S(O)2(C1−3アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはCH2(C3−6シクロアルキル)は、独立して、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C1−4アルキルまたはC1−3ヒドロキシアルキルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C7−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R16、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
ここで、いずれのアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換される。
R1は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Fまたは−OHで置換され、かつC1−4フルオロアルキル、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記C1−4フルオロアルキル、−C(O)(C1−3フルオロアルキル)、C3−6シクロアルキル、C3−6フルオロシクロアルキルまたはフルオロピリミジルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)、−C(O)NH(C4−6アルキル)または−C(O)ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C6−10アリールは、必要に応じてZ1で置換される。
前記−C(O)NH(C1−3アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C3−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換され;
前記C6−10アリールは、必要に応じてZ1で置換される。
前記C1−6アルキルは、必要に応じてZ1aで置換され;前記C2−9アルキル、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、C2−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O(C3−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−NHC(O)(C1−3アルキル)または−S(O)2(C1−3アルキル)は、必要に応じてZ1aで置換される。
O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)であり;
前記C3−15シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、必要に応じてZ1bで置換され;前記C4−6アルキルは、必要に応じてZ1でも置換される。
前記C1−3アルキルは、必要に応じてZ1でも置換され;
前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、C7−15シクロアルキル、−O(C3−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)または−S(O)2(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC4−6シクロアルキルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−NO2、−N3、−CN、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C3−6アルキル)、−O(C3−6シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R9)(R12)で置換され;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換される。
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC4−6シクロアルキルは、−F、−Cl、−OH、C1−3アルキル、−O(C1−2アルキル)または−S(O)2NH2から選択される4つまたはそれを超える置換基で置換される。
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、シクロプロピル、C7−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはチオモルホリニルは、必要に応じてZ1aで置換される。
(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)(ヘテロシクリル)、−N(R12)(アリール)、−N(R12)(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)O(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)O(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)O(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)O(アリール)、−N(R12)C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)N(R12)(C5−9アルキル)、−C(O)N(R12)(C7−10シクロアルキル)、−C(O)N(R12)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R12)(アリール)、−C(O)N(R12)(ヘテロアリール)、−C(O)N(R9)(R9)、−C(O)O−R12、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)2R12、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC4−6シクロアルキルであり;前記C4−6シクロアルキルは、必要に応じてZ1でも置換され;前記C1−4アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R16、−O(C4−9アルキル)、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、−O(C4−9アルキル)、−O(C3−10シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)(C5−9アルキル)、−N(R12)C(O)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)(アリール)、−N(R12)C(O)(ヘテロアリール)、−N(R12)(C4−9アルキル)、−N(R12)(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)(ヘテロシクリル)、−N(R12)(アリール)、−N(R12)(ヘテロアリール)、−N(R12)C(O)O(C4−9アルキル)、−N(R12)C(O)O(C3−10シクロアルキル)、−N(R12)C(O)O(ヘテロシクリル)、−N(R12)C(O)O(アリール)、−N(R12)C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)N(R12)(C5−9アルキル)、−C(O)N(R12)(C7−10シクロアルキル)、−C(O)N(R12)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R12)(アリール)、−C(O)N(R12)(ヘテロアリール)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記−C(O)NH(C3−6シクロアルキル)は、Z1aで置換され;前記C1−4ヒドロキシアルキルまたは−NHC(O)(C1−4ヒドロキシアルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C1−3アルコキシ、−(CH2)1−3O(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−NHC(O)O(C1−3アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記−C(O)NH(C1−4アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O
)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記C3−9アルキル、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ1bで置換される。
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、オキソ、ハロ、−CN、C2−4アルキル、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)O−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−NR12S(O)2N(R12)(R12)、−NR12S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(アリール)、−S(O)2(ヘテロアリール)、−S(O)(NH)R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
前記C2−4アルキルは、必要に応じて、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C3−9アルキル、C5−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O)2(C4−9アルキル)、−S(O)2(C3−10シクロアルキル)、−S(O)2(ヘテロシクリル)、−S(O)2(アリール)または−S(O)2(ヘテロアリール)の各々は、必要に応じてZ1aで置換される。
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるC1アルキルで置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ1で置換され;前記C1アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R9)(R9)、−C(O)N(R12)(C4−9アルキル)、−C(O)N(R12)(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(R12)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R12)(アリール)、−C(O)N(R12)(ヘテロアリール)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)N(R12)(C3−10シクロアルキル)、−C(O)N(R12)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R12)(アリール)、−C(O)N(R12)(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ1aで置換される。
、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1bで置換される。
ル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超える−CH2C(O)NH(C4−6アルキル)で置換され;前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ1で置換される。
重水素化アナログにおいて、R3は、−O−R12、−C(O)−R12、−C(O)−N(R12)(R12)、−N(R9)(R9)、−NH(R9)、−N(R12)C(O)−R12、−N(R12)C(O)O−R12、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)C(O)−N(R12)(R12)、−S(O)2(R12)、−S−R12または−S(O)2N(R12)(R12)から選択され;
前記−N(H)(R9)が、NH(C1−3アルキル)であるか、−N(H)(R9)が、NH(C1−4ヒドロキシアルキル)であるか、または−O−R12が、−O(C1−3アルキル)であるとき、前記NH(C1−3アルキル)、NH(C1−4ヒドロキシアルキル)または−O(C1−3アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C6−10アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
あるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−CN、−NO2、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
とき、前記NH(C1−3アルキル)、NH(C1−4ヒドロキシアルキル)または−O(C1−3アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;前記C4−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記−N(H)(C4アルキル)は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO2、−CN、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R9、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(V)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)で置換され;
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
置換されたC1−2アルキルであり;前記C3−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C6−10アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO2、−N3、C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R12、−C(O)R12、−C(O)O−R12、−C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)(R12)、−N(R12)2(R12)+、−N(R12)−C(O)R12、−N(R12)C(O)O(R
12)、−N(R12)C(O)N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2(R12)、−N(R12)S(O)2−N(R12)(R12)、−N(R12)S(O)2O(R12)、−OC(O)R12、−OC(O)OR12、−OC(O)−N(R12)(R12)、−Si(R12)3、−S−R12、−S(O)R12、−S(O)(NH)R12、−S(O)2R12または−S(O)2N(R12)(R12)でさらに置換され;前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
前記C1−9アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−15シクロアルキル、C1−8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換される。
しくは重水素化アナログにおいて、R3は、HまたはFである。
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換される。
定義
以下の記載は、例示的な方法、パラメータなどを説明する。しかしながら、そのような記載は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、その代わりに、例示的な実施形態の記載として提供されていることを認識するべきである。
たはそのパラメータ自体に関する実施形態を含む(および記載する)。ある特定の実施形態において、用語「約」は、示される量±10%を含む。他の実施形態において、用語「約」は、示される量±5%を含む。ある特定の他の実施形態において、用語「約」は、示される量±1%を含む。また、用語「約X」は、「X」の記載を含む。また、単数形「a」および「the」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「その化合物(the compound)」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ(the assay)」への言及は、1つまたはそれを超えるアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。
は、必要に応じて置換される。
置き換えられているアルキル基のことを指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分枝状または分枝状の飽和鎖を含む。例として、1、2または3つの炭素原子が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子団で置き換えられ得る。ヘテロ原子団としては、−NR−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Rは、H、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、−OCH3、−CH2OCH3、−SCH3、−CH2SCH3、−NRCH3および−CH2NRCH3が挙げられ、ここで、Rは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアルキルは、1〜10個の炭素原子、1〜8個の炭素原子または1〜4個の炭素原子;および1〜3個のヘテロ原子、1〜2個のヘテロ原子または1個のヘテロ原子を含む。
1〜4個の環ヘテロ原子、1〜3個の環ヘテロ原子、1〜2個の環ヘテロ原子または1個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリルは、1つまたはそれを超えるオキソおよび/またはチオキソ基を含み得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、4〜7員のスルタム、4〜7員の環状カルバメート、4〜7員の環状カーボネート、4〜7員の環状スルフィドおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、そのヘテロシクリルの隣接していない2つの原子において、少なくとも1つのヘテロ原子(ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される)を有する1つまたはそれを超える(例えば、1つまたは2つの)4〜10員の環式部分と接続されている4〜10員の環式部分のことを指す。本明細書中で使用されるとき、架橋ヘテロシクリルには、二環式環系および三環式環系が含まれる。用語「スピロ−ヘテロシクリル」も本明細書中で使用され、この用語は、3〜10員のヘテロシクリルが1つまたはそれを超えるさらなる環を有する環系のことを指し、ここで、その1つまたはそれを超えるさらなる環は、3〜10員のシクロアルキルまたは3〜10員のヘテロシクリルであり、その1つまたはそれを超えるさらなる環の単一の原子が、その3〜10員のヘテロシクリルの原子でもある。スピロ−ヘテロシクリル環の例としては、二環式環系および三環式環系(例えば、2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニル、2−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタニルおよび6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタニル)が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニル、1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリニル、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニル(ここで、このヘテロシクリルは、その縮合系のいずれかの環を介して結合され得る)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、二環式ヘテロシクリル基は、別の環式基に2点において結合したヘテロシクリル基であり、ここで、その他方の環式基は、それ自体が複素環式基または炭素環式基であり得る。
ていること以外は本明細書中に与えられる式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン(phosphorous)、フッ素および塩素の同位体(例えば、2H(ジュウテリウム、D)、3H(トリチウム)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Clおよび125Iであるがこれらに限定されない)が挙げられる。様々な同位体標識された本開示の化合物、例えば、3H、13Cおよび14Cなどの放射性同位体が組み込まれた化合物。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出もしくはイメージング技術(例えば、ポジトロン放出断層撮影法(PET)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)(薬物または基質の組織分布アッセイを含む))または患者の放射線処置において有用であり得る。
効性および特性を保持しており、生物学的に望ましいかまたは別の理由で望ましい塩のことを指す。「薬学的に許容され得る塩」または「生理的に許容され得る塩」には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が含まれる。さらに、本明細書中に記載される化合物が、酸付加塩として得られる場合、その酸塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が、遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に、薬学的に許容され得る付加塩が生成され得る。当業者は、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用してもよい様々な合成方法を認識している。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から得られる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から得られる塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸,シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から得られる塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミンの塩(例えば、アルキルアミン(すなわち、NH2(アルキル))、ジアルキルアミン(すなわち、HN(アルキル)2)、トリアルキルアミン(すなわち、N(アルキル)3)、置換アルキルアミン(すなわち、NH2(置換アルキル))、ジ(置換アルキル)アミン(すなわち、HN(置換アルキル)2)、トリ(置換アルキル)アミン(すなわち、N(置換アルキル)3)、アルケニルアミン(すなわち、NH2(アルケニル))、ジアルケニルアミン(すなわち、HN(アルケニル)2)、トリアルケニルアミン(すなわち、N(アルケニル)3)、置換アルケニルアミン(すなわち、NH2(置換アルケニル))、ジ(置換アルケニル)アミン(すなわち、HN(置換アルケニル)2)、トリ(置換アルケニル)アミン(すなわち、N(置換アルケニル)3、モノ−、ジ−もしくはトリ−シクロアルキルアミン(すなわち、NH2(シクロアルキル)、HN(シクロアルキル)2、N(シクロアルキル)3)、モノ−、ジ−もしくはトリ−アリールアミン(すなわち、NH2(アリール)、HN(アリール)2、N(アリール)3)または混合アミンなど)が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ(iso−プロピル)アミン、トリ(n−プロピル)アミン、エタノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、N−エチルピペリジンなどが挙げられる。
置換アリール)置換アリール)置換アリールまでに限定される。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン(例えば、5つのフッ素で置換されるメチルまたは隣接した2つの酸素環原子を有するヘテロアリール基)を含むと意図されない。そのような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。用語「置換される」は、化学基を修飾するために使用されるとき、本明細書中に定義される他の化学基を説明することがある。別段特定されない限り、ある基が、必要に応じて置換されると記載される場合、その基のいずれの置換基も、それ自体が非置換である。例えば、いくつかの実施形態において、用語「置換アルキル」とは、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含む1つまたはそれを超える置換基を有するアルキル基のことを指す。他の実施形態において、その1つまたはそれを超える置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール(これらの各々が置換される)でさらに置換され得る。他の実施形態において、上記の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール(これらの各々は、非置換である)でさらに置換され得る。当業者は、本明細書中の一般式の化合物の置換基および他の部分が、許容可能な程度に安定な薬学的組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するように選択されるべきであることを認識する。そのような安定性を有する化合物は、本発明の範囲内に入ると企図される。上に記載された定義および置換基の任意の組み合わせは、実行できない種または化合物をもたらすべきでないことが、当業者によって理解されるべきである。
併用
してほぼ同時に投与される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、順次投与され、本開示の化合物に対して異なる時点において投与され得る。
炎症性疾患および炎症性状態に対する併用
2調節物質、ロイコトリエンBLTレセプターアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ調節物質、L−セレクチンアンタゴニスト、MAdCAM阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質、メラノコルチン(Melanocortin)アゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ−2阻害剤、メタロプロテアーゼ−9阻害剤、MIP3アルファリガンド阻害剤、ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質、単球分化抗原CD14阻害剤、mTOR阻害剤、ムチン刺激物質、NAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−1刺激物質、ナトリウム利尿ペプチドレセプターCアゴニスト、ニューレグリン−4リガンド、ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト、ニコチン性AChレセプターアルファ4サブユニット調節物質、ニコチン性AChレセプターアルファ7サブユニット刺激物質、ニコチン性AChレセプターベータ2サブユニット調節物質、NK1レセプターアンタゴニスト、NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト、核内因子カッパーB阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、オキシドレダクターゼ阻害剤、P2X7プリン受容体アゴニスト、p38 MAPキナーゼ阻害剤、PARP阻害剤、PDE4阻害剤、PDGFレセプターアゴニスト、食作用刺激ペプチド調節物質、ホスホMurNAcペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、カリウムチャネル阻害剤、PPARアルファアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、PPARガンマアゴニスト、タンパク質CYR61刺激物質、タンパク質fimH阻害剤、タンパク質キナーゼCアルファ阻害剤、タンパク質キナーゼCベータ阻害剤、タンパク質キナーゼCデルタ阻害剤、タンパク質キナーゼCイプシロン阻害剤、タンパク質キナーゼCエータ阻害剤、タンパク質キナーゼCシータ阻害剤、タンパク質キナーゼG阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、P−セレクチン糖タンパク質リガンド−1阻害剤、PurHプリン生合成タンパク質阻害剤、レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト、レチノイン酸レセプターベータアゴニスト、レチノイドレセプターアゴニスト、RNAポリメラーゼ阻害剤、SMAD−7阻害剤、ナトリウムチャネル阻害剤、ソマトスタチンレセプターアゴニスト、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質、スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤、スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−1アゴニスト、スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−1アンタゴニスト、スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−1調節物質、スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−5調節物質、STAT3遺伝子阻害剤、STAT−3阻害剤、STAT−4阻害剤、幹細胞抗原−1阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ調節物質、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、SYKキナーゼ阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、TGFベータ1リガンド阻害剤、サイミュリンアゴニスト、TLR−2アンタゴニスト、TLR−4アンタゴニスト、TLR−9アゴニスト、TNFアルファリガンド阻害剤、TNFアルファリガンド調節物質、TNFアンタゴニスト、TPL2キナーゼ阻害剤、トレフォイルファクター調節物質、トリプターゼ阻害剤、トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子14リガンド調節物質、TYK2キナーゼ阻害剤、I型TNFレセプターアンタゴニスト、II型TNFレセプター調節物質、不特定の(Unspecified)成長因子レセプター調節物質、
バニロイドVR1アゴニスト、ビタミンD3レセプターアゴニスト、ゾヌリン阻害剤、アバタセプト;アセマンナン(acemannan);アダリムマブ;DCCT−10;アプレミラスト(apremilast);AST−120;バルサラジド;バルサラジドナトリウム;バシリキシマブ;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;ブデソニド(budesonide);D−9421;ブデソニドMMX;カトリデカコグ;セルトリズマブペゴル;酪酸菌;エタネルセプト;フィンゴリモド(fingolimod);酢酸グラチラマー;ゴリムマブ(golimumab);インフリキシマブ;インフリキシマブバイオシミラー;インフリキシマブ後継生物製剤;インターフェロンベータ−1a,Biogen;レナリドミド;メサラジン;GED−0001;AJG−501;metエンケファリン酢酸塩併用トリデカクチド酢酸塩(tridecactide acetat)、ミ
コフェノール酸モフェチル;ナルトレキソン;ナタリズマブ;ニタゾキサニド(nitazoxanide);オルサラジン;オプレルベキン;プロピオニル−L−カルニチン;組換えインターフェロンベータ−1a,Serono;レメステムセル(remestemcel)−L;リファキシミン;リツキシマブ;ロピバカイン;ロシグリタゾン;サルグラモスチン(sargramostim);セクキヌマブ;SPD−480;タクロリムス;タミバロテン;テデュグルチド;サリドマイド;トシリズマブ;RO−4877533;トファシチニブ;CP−690550;ブタ鞭虫卵(Trichuris suis ova);ASP−1002;ウステキヌマブ;バルガンシクロビル;ベドリズマブ;ジロートン(zileuton);抗CD3造影剤(抗体フラグメント、がん/自己免疫疾患),ImaginAb;AVX−470;シクロスポリン;CXCR1/2リガンドmAb(免疫学),Eli Lilly;FFP−102;GSK−3050002;INN−108;IR−777;SGM−1019;peg−イロデカキン(ilodecakin);PF−06480605;PF−06651600;SER−287;Syn−1002;Thetanix;寛容原性樹状細胞治療(注射剤、クローン病),Hospital Clinic of Barcelona/Fundacio Clinic;TOP−1288;VBY−036;VBY−129;946414−98−8;BMS−936557;99mTc−アネキシンV−128;ABC−294640;アブリルマブ(abrilumab);Alequel;AMG−139;アミセリモド(amiselimod);APD−334;ASP−3291;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;ベルチリムマブ(bertilimumab);シクロスポリン;クラザキズマブ(clazakizumab);DLX−105;ドルカナチド(dolcanatide);E−6011;ETX−201;FFP−104;フィルゴチニブ;フォラルマブ(foralumab);GED−0507−34−Levo;ジビノスタット(givinostat);GLPG−0974;GLPG−1205;イベロガスト(iberogast)N(潰瘍性大腸炎),Bayer;BAY98−7410;INV−103;JNJ−40346527;K(D)PT;KAG−308;KHK−4083;KRP−203;ララゾチド酢酸塩;CB−01−05−MMX;LY−3074828;メサラミン併用N−アセチルシステイン;ミジスマーゼ;モルグラモスチム(molgramostim)後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム(小腸内、クローン病),Reponex;多分化能成体前駆細胞治療(虚血/脳性麻痺),Athersys/Healios;NN−8828;オロキズマブ(olokizumab);OvaSave;P−28−GST;PDA−002;PF−4236921;PF−547659;プレドニゾ
ロン;PUR−0110;QBECO;RBX−2660;別の目的でのナルトレキソン(低用量、肝疾患、クローン病),TaiwanJ;JKB−122;SB−012;ソトラスタウリン(sotrastaurin);STNM−01;TAK−114;テトミラスト(tetomilast);Debio−0512;TRK−170;TRX−318;バテリズマブ(vatelizumab);VB−201;ZP−1848;ズカプサイシン(zucapsaicin);ABT−494;アリカホルセン;Ampion;BI−655066;ブリアキヌマブ;カンナビジオール;カロテグラストメチル(carotegast methyl);コビトリモド(cobitolimod);デキサメタゾンリン酸ナトリウム;エラフィブラノール;エトロリズマブ(etrolizumab);GS−5745;HMPL−004;LP−02;メサラジン;メトロニダゾールモンゲルセン(metronidazole mongersen);オクレリズマブ(ocrelizumab);オザニモド;ペフィシチニブ;RHB−104;リファキシミン;チルドラキズマブ;トラロキヌマブ;ブロダルマブ;ラキニモド;プレカナチド;テロトリスタットエチプレート;インフリキシマブバイオシミラー,Samsung Bioepis;AZD−058;ならびにクラリスロマイシン併用、さらにはクロファジミン併用のリファブチンと併用され得る。
クローン病/潰瘍性大腸炎/壊死性腸炎),Avexegen Therapeutics/Children’s Hospital of Los Angeles);好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤(例えば、AWEPOPD−01、AWEPO−003);エオタキシンリガンド阻害剤(例えば、ベルチリムマブ);EP4プロスタノイドレセプターアゴニスト(例えば、KAG−308);上皮成長因子アゴニスト(例えば、ヘパリン−EGF様因子,Scios Nova);上皮成長因子リガンド(例えば、Hebervis);エストロゲンレセプターベータアゴニスト(例えば、プリナベレル(prinaberel));第XIII因子アゴニスト(例えば、カトリデカコグ);FGF−10リガンド(例えば、レピフェルミン(repifermin));FGF2レセプターアゴニスト(例えば、F2A);フラクタルカインリガンド阻害剤(例えば、E−6011);遊離脂肪酸レセプター2アンタゴニスト(例えば、GLPG−0974);GATA3転写因子阻害剤(例えば、SB−012);グルカゴン様ペプチド2アゴニスト(例えば、テデュグルチド、ZP−1848、NB−1002);糖質コルチコイドアゴニスト(例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、AJG−511、DOR−201、D−9421−C);GM−CSFレセプターアゴニスト(例えば、サルグラモスチン、モルグラモスチム後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム(小腸内、クローン病),Reponex);Gタンパク質共役レセプター84アンタゴニスト(例えば、GLPG−1205);グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニスト(例えば、ドルカナチド、SP−333);ヒスタミンH2レセプターアンタゴニスト(例えば、ビスマス,Medeva);ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、TIP60阻害剤(潰瘍性大腸炎/炎症性腸疾患/自己免疫疾患),University of Pennsylvania);ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、ジビノスタット);HLAクラスII抗原調節物質(例えば、HLAクラスIIタンパク質調節物質(クローン病),Nextera AS);ヒドロラーゼ阻害剤(例えば、SC−56938);ICAM1遺伝子阻害剤(例えば、アリカホルセン);ICAM−1阻害剤(例えば、アリカホルセン(静脈内)、ISIS−2302);IL1遺伝子阻害剤(例えば、PLR−14);IL−10アゴニスト(例えば、peg−イロデカキン、AM−0010);IL10遺伝子刺激物質、例えば、遺伝子治療(IL−10),Imperial College);IL−11アゴニスト(例えば、オプレルベキン、YM−294);IL−12アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、アピリモド(apilimod));IL12遺伝子阻害剤(例えば、RDP−58);IL−13アンタゴニスト(例えば、トラロキヌマブ、アンルキンズマブ(anrukinzumab));IL−17アンタゴニスト(例えば、セクキヌマブ、ビドフルジムス);IL−2アンタゴニスト(例えば、ダクリズマブ);IL−2レセプターアルファサブユニット阻害剤(例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ、BSX−003、Ro−34−7375);IL−21アンタゴニスト(例えば、NN−8828、ATR−107);IL−23アンタゴニスト(例えば、チルドラキズマブ、ウステキヌマブ、BI−655066、AMG−139、ブリアキヌマブ、LY−3074828、アピリモド);IL−6アンタゴニスト(例えば、トシリズマブ、クラザキズマブ、オロキズマブ、HMPL−004、AMG−220、FM−101);IL6遺伝子阻害剤(例えば、YSIL6−T−PS);IL−6レセプター調節物質(例えば、トシリズマブ);IL−7アンタゴニスト(例えば、インターロイキン−7レセプター調節物質(潰瘍性大腸炎/T細胞急性リンパ芽球性白血病),Effimune);IL−8アンタゴニスト(例えば、エルブリキシン、クロトリマゾール);免疫グロブリンG1アゴニスト(例えば、HF−1020);免疫グロブリンG2調節物質(例えば、PF−547659);イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);インスリン感作物質(例えば、エラフィブラノール、ロシグリタゾン、HE−3286、EGS−21);インテグリンアルファ−4/ベータ−1アンタゴニスト(例えば、ナタリズマブ、TRK−170、フィラテグラスト);インテグリンアルファ−4/ベータ−7アンタゴニスト(例えば、エトロリズマブ、ベドリズマブ、アブリルマブ、カ
ロテグラストメチル、TRK−170、フィラテグラスト);インテグリンアルファ−Eアンタゴニスト(例えば、エトロリズマブ);インテグリンアンタゴニスト(例えば、バテリズマブ、ASP−2002);インテグリンベータ−7アンタゴニスト(例えば、エトロリズマブ);インターフェロンベータリガンド(例えば、インターフェロンベータ−1a、組換えインターフェロンベータ−1a,Serono);インターロイキン17Eリガンド阻害剤(例えば、抗IL−17BRヒト化抗体(肺線維症/喘息/潰瘍性大腸炎),Medical Research Council Technology);インターロイキンリガンド阻害剤(例えば、HE−3286);インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト(例えば、ブロダルマブ);インターロイキンレセプター17Bアンタゴニスト(例えば、抗IL−17BRヒト化抗体(肺線維症/喘息/潰瘍性大腸炎),Medical Research Council Technology);インターロイキン−1ベータリガンド(例えば、K(D)PT、PUR−0110、HMPL−004);インターロイキン−1ベータリガンド調節物質(例えば、PUR−0110、HMPL−004);インターロイキン−6リガンド阻害剤(例えば、PF−4236921);JAKチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、ペフィシチニブ);Jak1チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ABT−494、トファシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、GLPG−0555、ソルシチニブ(solcitinib));JAK2遺伝子阻害剤(例えば、ビドフルジムス);Jak3チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、ペフィシチニブ);Jun N末端キナーゼ阻害剤(例えば、セマピモド(semapimod));LanC様タンパク質2調節物質(例えば、BT−11);ロイコトリエンBLTレセプターアンタゴニスト(例えば、ONO−4057、エタロシブ(etalocib)、SC−53228、SC−52798);リポキシゲナーゼ調節物質(例えば、メサラジン);L−セレクチンアンタゴニスト(例えば、BNP−001);MAdCAM阻害剤(例えば、ベドリズマブ、PF−547659);マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(例えば、D−5410);マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質(例えば、D−5410);メラノコルチンアゴニスト(例えば、ASP−3291);膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、ベパリモマブ(vepalimomab));メタロプロテアーゼ−2阻害剤(例えば、KD−018、RWJ
−68354);メタロプロテアーゼ−9阻害剤(例えば、GS−5745);MIP3アルファリガンド阻害剤(例えば、GSK−3050002);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV−103);単球分化抗原CD14阻害剤(例えば、CD14抗炎症薬,Cornell);mTOR阻害剤(例えば、P−2281);ムチン刺激物質(例えば、レバミピド);NAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン−1刺激物質(例えば、SRT−2104);ナトリウム利尿ペプチドレセプターCアゴニスト(例えば、プレカナチド);ニューレグリン−4リガンド(例えば、ニューレグリン4(クローン病/潰瘍性大腸炎/壊死性腸炎),Avexegen Therapeutics/Children’s Hospital of Los Angeles);ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト(例えば、TC−2403、ニコチンポラクリレックス、ニコチン);ニコチン性AChレセプターアルファ4サブユニット調節物質(例えば、TC−2403);ニコチン性AChレセプターアルファ7サブユニット刺激物質(例えば、GTS−21);ニコチン性AChレセプターベータ2サブユニット調節物質(例えば、TC−2403);NK1レセプターアンタゴニスト(例えば、KD−018、ベシル酸ノルピタンチウム(nolpitantium besilate));NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC−0142−002);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、KD−018、コビトリモド、CSA−13、HE−3286、HMPL−004、Avrina、メサラミン併用N−アセチルシステイン、P−54);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR−404);オピオイドレセプターアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン、IRT−103);オピオイドレセ
プターデルタアンタゴニスト(例えば、KD−018);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、オルサラジン);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、RDP−58、ドラマピモド(doramapimod)、セマピモド、RWJ−68354);PARP阻害剤(例えば、EB−47、INO−1003);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト、テトミラスト、CC−1088);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン、YM−294);食作用刺激ペプチド調節物質(例えば、99mTc−RP−128);ホスホMurNAcペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、SQ−641);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、バレスプラジブ(varespladib)メチル);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、デルサラジン(dersalazine)ナトリウム);カリウムチャネル阻害剤(例えば、クロトリマゾール);PPARアルファアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT−1007));PPARデルタアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT−1007));PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、GED−0507−34−Levo、エタロシブ);タンパク質CYR61刺激物質(例えば、CSA−13);タンパク質fimH阻害剤(例えば、EB−8018);タンパク質キナーゼCアルファ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼCベータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼCデルタ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼCイプシロン阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼCエータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼCシータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB−071));タンパク質キナーゼG阻害剤(例えば、CEL−031);タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、TOP−1288);P−セレクチン糖タンパク質リガンド−1阻害剤(例えば、SEL−K2);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト(例えば、タミバロテン);レチノイン酸レセプターベータアゴニスト(例えば、タミバロテン);レチノイドレセプターアゴニスト(例えば、タミバロテン);RNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、リファキシミン);SMAD−7阻害剤(例えば、モンゲルセン(GED−0301));ナトリウムチャネル阻害剤(例えば、ロピバカイン);ソマトスタチンレセプターアゴニスト(例えば、バプレオチド(vapreotide));スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質(例えば、APD−334);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤(例えば、ABC−294640);スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤(例えば、ABC−294640);スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−1アゴニスト(例えば、オザニモド(RPC−1063)、KRP−203);スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−1アンタゴニスト(例えば、アミセリモド(MT−1303));スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−1調節物質(例えば、フィンゴリモド(FTY−720)、オザニモド(RPC−1063)、アミセリモド(MT−1303));スフィンゴシン−1−リン酸レセプター−5調節物質(例えば、オザニモド);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、ビドフルジムス);STAT−3阻害剤(例えば、TAK−114);STAT−4阻害剤(例えば、STAT−4アンチセンスオリゴヌクレオチド(クローン病/大腸炎),NIAID);幹細胞抗原−1阻害剤(例えば、Ampion、DMI−9523);スーパーオキシドジスムターゼ調節物質(例えば、ミジスマーゼ、LT−0011);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、スーパーオキシドジスムターゼ);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト);TGFベータ1リガンド阻害剤(例えば、モンゲルセン、GED−0301);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn−1002);TLR−2アンタゴニスト(例えば、VB−201);TLR−4アンタゴニスト(例えば、JKB−122、VB−201);TLR−9アゴニスト(例えば、BL−7040、コビトリモド);TNFアルファリガン
ド阻害剤(例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブバイオシミラー、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ISIS−104838、CSA−13、DLX−105、アダリムマブバイオシミラー、デルサラジンナトリウム、Debio−0512、HMPL−004、DLX−105、インフリキシマブ後継生物製剤、AZD−9773、CYT−020−TNFQb、DOM−0200);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、PUR−0110、CDP−571);TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、AVX−470、オネルセプト(onercept));トレフォイルファクター調節物質(例えば、AG−012);トリプターゼ阻害剤(例えば、APC−2059);トリプトファン5−ヒドロキシラーゼ阻害剤(例えば、テロトリスタットエチプレート);腫瘍壊死因子14リガンド調節物質(例えば、SAR−252067);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、DOM−0100);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト);不特定の成長因子レセプター調節物質(例えば、AP−005);バニロイドVR1アゴニスト(例えば、ズカプサイシン);ビタミンD3レセプターアゴニスト(例えば、カルシトリオール);ならびにゾヌリン阻害剤(例えば、ララゾチド酢酸塩、AT−1001)。
プター調節物質、糖質コルチコイドアゴニスト、糖質コルチコイドアンタゴニスト、糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質、GM−CSFリガンド阻害剤、GM−CSFレセプターアンタゴニスト、GM−CSFレセプター調節物質、成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤、Hwith Kwith ATPアーゼ阻害剤、ヒスタミンH4レセプターアンタゴニスト、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素−6阻害剤、HIV−1 gp120タンパク質阻害剤、HLAクラスII抗原DQ−2アルファ調節物質、HLAクラスII抗原阻害剤、HLAクラスII抗原調節物質、Hsp70ファミリー阻害剤、低酸素誘導因子−1阻害剤、IFNB遺伝子刺激物質、I−カッパーBキナーゼベータ阻害剤、I−カッパーBキナーゼ阻害剤、IL−1アンタゴニスト、IL−10アゴニスト、IL−11アゴニスト、IL−12アンタゴニスト、IL−15アンタゴニスト、IL−17アンタゴニスト、IL−17レセプター調節物質、IL−2アゴニスト、IL−2アンタゴニスト、IL−21アンタゴニスト、IL−23アンタゴニスト、IL−3アンタゴニスト、IL−4アゴニスト、IL−6アンタゴニスト、IL−6レセプター調節物質、免疫グロブリンアンタゴニスト、免疫グロブリンG1アゴニスト、免疫グロブリンG1アンタゴニスト、免疫グロブリンG1調節物質、免疫グロブリンG2アンタゴニスト、免疫グロブリンG2調節物質、免疫グロブリンガンマFcレセプターII調節物質、免疫グロブリンガンマFcレセプターIIBアンタゴニスト、免疫グロブリンカッパー調節物質、免疫グロブリンMアンタゴニスト、誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ−1/ベータ−1アンタゴニスト、インテグリンアルファ−4/ベータ−1アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンガンマリガンド、インターロイキン17Aリガンド阻害剤、インターロイキン17Fリガンド阻害剤、インターロイキン23A阻害剤、インターロイキンリガンド、インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト、インターロイキン−1ベータリガンド阻害剤、インターロイキン−10リガンド、インターロイキン−2リガンド、インターロイキン−4リガンド、インターロイキン−6リガンド阻害剤、Itkチロシンキナーゼ阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、Jak2チロシンキナーゼ阻害剤、JAK3遺伝子阻害剤、Jak3チロシンキナーゼ阻害剤、Jun N末端キナーゼ阻害剤、KCNA電位開口型カリウムチャネル−3調節物質、Kelch様ECH関連タンパク質1調節物質、Kitチロシンキナーゼ阻害剤、LanC様タンパク質2調節物質、LITAF遺伝子阻害剤、リンパ球機能抗原−3レセプターアンタゴニスト、Lynチロシンキナーゼ阻害剤、マクロファージマンノースレセプター1調節物質、MAdCAM阻害剤、MAPキナーゼ調節物質、MAP3K2遺伝子阻害剤、MAPKAPK5阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、MCL1遺伝子阻害剤、MEKタンパク質キナーゼ阻害剤、MEK−1タンパク質キナーゼ阻害剤、MEK−2タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ−2阻害剤、メタロプロテアーゼ−9阻害剤、ミッドカインリガンド阻害剤、ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質、mTOR複合体1阻害剤、mTOR阻害剤、NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ刺激物質、NAMPT遺伝子阻害剤、NFカッパーB阻害剤刺激物質、NFAT遺伝子阻害剤、NFE2L2遺伝子刺激物質、ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト、NK細胞レセプター調節物質、NKG2 A B活性化NKレセプターアンタゴニスト、NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト、核赤血球2−関連因子2刺激物質、核内因子カッパーB阻害剤、核内因子カッパーB調節物質、核内因子カッパーB p105阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、破骨細胞分化因子アンタゴニスト、破骨細胞分化因子リガンド阻害剤、オキシドレダクターゼ阻害剤、P2X7プリン受容体アゴニスト、p38MAPキナーゼアルファ阻害剤、p38MAPキナーゼ阻害剤、PDE4阻害剤、PDE5阻害剤、PDGFレセプターアゴニスト、PDGFレセプターアンタゴニスト、PDGF−Bリガンド阻害剤、PERK遺伝子阻害剤、ホスホイノシチド−3キナーゼデルタ阻害剤、ホスホイノシチド−3キナーゼガンマ阻害剤、ホスホリ
パーゼA2阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、PPARガンマアゴニスト、プログラム細胞死タンパク質1調節物質、プロスタグランジンDシンターゼ刺激物質、タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、PurHプリン生合成タンパク質阻害剤、Rho関連タンパク質キナーゼ2阻害剤、セプラーゼ阻害剤、シグナル伝達物質CD24調節物質、シグナル伝達阻害剤、ナトリウムグルコーストランスポーター−2阻害剤、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質、STAT3遺伝子阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、SYKファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、Sykチロシンキナーゼ阻害剤、シンデカン−1阻害剤、T細胞レセプターアンタゴニスト、T細胞レセプター調節物質、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD28刺激物質、TAK1結合タンパク質調節物質、タリン調節物質、T細胞分化抗原CD6阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤、テネイシン調節物質、TGFベータアゴニスト、サイミュリンアゴニスト、TLR−2アンタゴニスト、TLR−4アンタゴニスト、TLR−9アンタゴニスト、TNFアルファリガンド阻害剤、TNFアルファリガンド調節物質、TNFアンタゴニスト、TNF遺伝子阻害剤、TNFレセプター調節物質、TNFSF11遺伝子阻害剤、転写因子p65阻害剤、転写因子RelB阻害剤、トランスフェリン調節物質、腫瘍壊死因子13Cレセプターアンタゴニスト、腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド13阻害剤、腫瘍壊死因子リガンド阻害剤、I型IL−1レセプターアンタゴニスト、I型TNFレセプターアンタゴニスト、II型TNFレセプター調節物質、不特定のGPCRアゴニスト、VEGFレセプターアンタゴニスト、VEGF−2レセプターアンタゴニスト、VEGF−2レセプター調節物質、VEGF−Bリガンド阻害剤、アポトーシスタンパク質阻害剤のX連鎖阻害剤、Zap70チロシンキナーゼ阻害剤、99mTc標識アネキシンV−128、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、ABBV−257、ABT−122、ABT−494、アカラブルチニブ、アセクロフェナク、アクタリット、MS−392、アダリムマブ、アダリムマブバイオシミラー、アダリムマブ後継生物製剤、AK−106、ALX−0061、アミノプテリン、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤、ARG−301、ASLAN−003、ASP−5094、AT−132、AZD−9567、バリシチニブ、BI−655064、ビメキズマブ(bimekizumab)、BiP(関節リウマチ)、Kings College London、BLHP−006、ブリシビモド(blisibimod)、BMS−986104、BMS−986142、ABBV−105、BTT−1023、カナキヌマブ、Cartistem、CCX−354、CD24−IgFc、セレコキシブ、セルデュラチニブ(cerdulatinib)、セルトリズマブペゴル、CF−101、CFZ−533、CHR−5154、シビネチド(cibinetide)、シクロスポリン、クラザキズマブ、CNTO−6785、コルチコトロピン、Mallinckrodt、CR−6086、CreaVax−RA、CWG−92、CWG−940、Cx−611、DE−098、デフラザコート、Rheumavax、デノスマブ、ジアセレイン、ジクロフェナク、E−6011、エイコサペンタエン酸モノグリセリド、エタネルセプト、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、エトドラク、エトリコキシブ(etoricoxib)、フィルゴチニブ、フォスダグロコラト(fosdagrocorat)、ゲリリムズマブ(gerilimzumab)、ジンセノサイドC−K、ジビノスタット、ヤギポリクローナル抗体、ゴリムマブ、GS−5745、GS−9876、GSK−3196165、HM−71224、HMPL−523、ヒアルロン酸ナトリウム、IB−RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB
−RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、イグラチモド、IMD−2560、サリチル酸イミダゾール、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、INSIX RA、インターフェロンガンマ後継生物製剤、インターロイキン−2(注射剤)、インターロイキン−2後継生物製剤、INV−103、IR−501、イトリズマブ、JNJ−40346527、Ka Shu
Ning、KD−025、ケトプロフェン併用オメプラゾール、レフルノミド、レンジルマブ(lenzilumab)、LLDT−8、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、LY−3090106、マシチニブ(masitinib)、マブリリムマブ(mavrilimumab)、MBS−2320、MEDI−5117、メロキシカム、メトトレキサート、MGD−010、ミソプロストール併用ジクロフェナク、MM−A01−01、モナリズマブ(monalizumab)、MORAb−022、MPC−300−IV、MRC−375、ナブメトン、ナミルマブ(namilumab)、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ(ofatumumab)、OHR−118、オロキズマブ、OM−89、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ONO−4059、Oralgam、オゾラリズマブ(ozoralizumab)、ペフィシチニブ、ペルビプロフェン(pelubiprofen)、PF−06687234、ピペリドンヒドロクロリズム(piperidone hydrochloridum)、ピロキシカム、プレドニゾロン、プレドニゾン、Prosorba、PRT−2607、PRTX−100、PRX−167700、QBSAU、ラベキシモド(rabeximod)、RCT−18、組換えヒトCD22モノクローナル抗体(iv注入),Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience(Shenzhen)、組換えヒトインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan−Zhangjiang Bio−Pharmaceutical、組換えヒトインターロイキン−2組換えTNFレセプター2−Fc融合タンパク質変異体、RG−6125、RhuDex、リファブチン併用クラリスロマイシン併用クロファジミン、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、リツキシマブ後継生物製剤、RPI−78、SAN−300、サリルマブ、SBI−087、セリシクリブ(seliciclib)、SHR−0302、シルクマブ、スペブルチニブ(spebrutinib)、SSS−07、KDDF−201110−06、Syn−1002、T−5224、TAB−08、タクロリムス、TAK−020、TAK−079、タレンフルルビル(tarenflurbil)(経皮スプレーゲル、皮膚疾患/関節リウマチ),MIKA Pharma/GALENpharma、テクネチウムTc99mチルマノセプト、メチレンジホスホン酸テクネチウム[99Tc]、テノキシカム、Debio−0512、トシリズマブ、トファシチニブ、ブタ鞭虫卵、臍帯由来間葉系幹細胞(iv、RA/肝疾患),Alliancells/Zhongyuan
Union、ウステキヌマブ、VAY−736、VB−201、WF−10、XmAb−5871、YHB−1411−2;14−3−3タンパク質エータ阻害剤(例えば、抗AGX−020mAb(関節リウマチ),Augurex);5−リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、テノキシカム、ダルブフェロン、テブフェロン(tebufelone)、リコフェロン(licofelone)、ZD−2138、エタロシブ、テニダプ、テポキサリン(tepoxalin)、フロブフェン(flobufen)、SKF−86002、PGV−20229、L−708780、WY−28342、T−0757、T−0799、ZM−216800、L−699333、BU−4601A、SKF−104351、CI−986);Ablチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ);ACTHレセプターアゴニスト(例えば、FAR−404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アデノシンA3レセプターアゴニスト(例えば、CF−101);アデノシンデアミナーゼ阻害剤(例えば、クラドリビン、ペントスタチン、FR−221647);ADPリボシルシクラーゼ−1調節物質(例えば、インダツキシマブ(indatuximab)ラブタンシン(ravtansine));ADPリボシル化因子6阻害剤(例えば、NAV−2729);副腎皮質刺激ホルモンリガンド(例えば、コルチコトロピン、Mallinckrodt、FAR−404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アグリカナーゼ−2阻害剤(例えば、GIBH−R−001−2);アルブミン調節物質(例えば、ALX−0061、ONS−1210);AP1転写因子阻害剤(例えば、T−5224、タレンフルルビル、SP−10030);バ
シギン(Basigin)阻害剤(例えば、ERG−240);Bcrタンパク質阻害剤(例えば、イマチニブ);B−リンパ球抗原CD19阻害剤(例えば、XmAb−5871、MDX−1342);B−リンパ球抗原CD20阻害剤(例えば、オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、ベルツズマブ(veltuzumab)、リツキシマブ後継生物製剤、オカラツズマブ、BLX−301、IDEC−102、ABP−798、GP−2013、MK−8808、HLX−01、CT−P10、TL−011、PF−05280586、IBPM−001RX、IBI−301、AME−133v、BCD−020、BT−D004、SAIT−101);B−リンパ球抗原CD20調節物質(例えば、リツキシマブバイオシミラー、SBI−087、TRU−015、DXL−625);B−リンパ球刺激物質リガンド阻害剤(例えば、ベリムマブ(belimumab)、RCT−18、ブリシビモド、タバルマブ(tabalumab)、アタシセプト、ブリオバセプト(briobacept));ブラジキニンレセプター調節物質(例えば、ジビノスタット);BRAF遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ(binimetinib));分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ1阻害剤(例えば、ERG−240);ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤(例えば、RVX−297、ZEN−003694);Btkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アカラブルチニブ、HM−71224、スペブルチニブ、BTK阻害剤(関節リウマチ),Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech、BMS−986142、TAK−020、ONO−4059、TAS−5315、ABBV−105、AC−0025、RN−486、CG−026806、GDC−0834);カドヘリン−11アンタゴニスト(例えば、RG−6125);カルシニューリン阻害剤(例えば、HS−378、シクロスポリン);カルシウムチャネル阻害剤(例えば、RP−3128);炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ポルマコキシブ(polmacoxib));カテプシンK阻害剤(例えば、CRA−013783、T−5224、AM−3876、VEL−0230、NPI−2019);カテプシンS阻害剤(例えば、MIV−247、AM−3876、RWJ−445380、NPI−2019);CCR1ケモカインアンタゴニスト(例えば、BX−471、BMS−817399、BI−638683、CCX−354、MLN−3701、MLN−3897、CP−481715、PS−375179);CCR2ケモカインアンタゴニスト(例えば、MK−0812、AZD−6942);CCR3遺伝子調節物質(例えば、CM−102);CCR5ケモカインアンタゴニスト(例えば、マラビロク(maraviroc)、OHR−118、NIBR−6465、AZD−5672、AZD−8566);CD126アンタゴニスト(例えば、サリルマブ);CD29調節物質(例えば、PF−06687234);CD3調節物質(例えば、オテリキシズマブ(otelixizumab));CD39アゴニスト(例えば、AAV5−CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD4アゴニスト(例えば、マラビロク);CD4アンタゴニスト(例えば、トレガリズマブ(tregalizumab)、ザノリムマブ、MTRX−1011A、BW−4162W94、EP−1645、クレノリキシマブ);CD40リガンド阻害剤(例えば、ダピロリズマブ(dapirolizumab)ペゴル);CD40リガンドレセプターアンタゴニスト(例えば、BI−655064、抗CD40−XTEN、テネリキシマブ(teneliximab));CD40リガンドレセプター調節物質(例えば、CFZ−533);CD52アンタゴニスト(例えば、アレムツズマブ);CD73アゴニスト(例えば、AAV5−CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD79b調節物質(例えば、MGD−010);CD80アンタゴニスト(例えば、RhuDex、XENP−9523、ASP−2408、アバタセプトバイオベター);CD86アンタゴニスト(例えば、ES−210、アバタセプトバイオスペリオル(biosuperior)、ASP−2408、XENP−9523);CD95アンタゴニスト(例えば、DE−098、CS−9507);細胞接着分子阻害剤(例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン、NPC−17923、TK−280、PD−144795);コリンキナーゼ阻害剤(例えば、コリンキナーゼ阻害剤(関節リウマチ),UC San Diego);ク
ラスタリン刺激物質(例えば、アレムツズマブ);補体C5因子阻害剤(例えば、エクリズマブ、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center);補体因子刺激物質(例えば、CM−101);C反応性タンパク質阻害剤(例えば、IB−RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、ISIS−353512);CSF−1アンタゴニスト(例えば、マシチニブ、FPA−008、JNJ−27301937、JNJ−40346527、PLX−5622、CT−1578、PD−360324、JNJ−28312141);CXC10ケモカインリガンド阻害剤(例えば、946414−98−8、BMS−936557);CXCR4ケモカインアンタゴニスト(例えば、プレリキサホル);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1阻害剤(例えば、CDK−1/2/5/7/9阻害剤(がん/腫瘍形成/関節リウマチ),BioPatterns);サイクリン依存性キナーゼ−2阻害剤(例えば、セリシクリブ、BP−14);サイクリン依存性キナーゼ−4阻害剤(例えば、CDK−4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ−5阻害剤(例えば、BP−14);サイクリン依存性キナーゼ−6阻害剤(例えば、CDK−4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ−7阻害剤(例えば、BP−14、セリシクリブ);サイクリン依存性キナーゼ−9阻害剤(例えば、BP−14、セリシクリブ);シクロオキシゲナーゼ2阻害剤(例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ポルマコキシブ、ラフルニムス(laflunimus)、エトドラク、メロキシカム、IB−RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB−RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、SKLB−023、メロキシカム、ルミラコキシブ);シクロオキシゲナーゼ2調節物質(例えば、DRGT−46);シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、サリチル酸イミダゾール、ナプロキシノド、ナプロキセンエテ
メシル、ミソプロストール併用ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ペルビプロフェン、LY−210073、テノキシカム、リコフェロン、NS−398、ブロムフェナク、L−746483、LY−255283、テニダプ、テポキサリン、フロブフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、SKF−86002、SC−57666、WY−28342、CI−986、ベルモプロフェン(bermoprofen));サイトゾルホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX−002);細胞傷害性T−リンパ球タンパク質−4調節物質(例えば、ベラタセプト、ES−210);細胞傷害性T−リンパ球タンパク質−4刺激物質(例えば、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、BMS−188667);DHFR阻害剤(例えば、メトトレキサート、MPI−2505、MBP−Y003);ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ジミナゼンアセチュレート);ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、DHODH阻害剤(関節リウマチ/自己免疫疾患),East China University of Science and Technology、ASLAN−003、ラフルニムス、レフルノミド、HWA−486、ABR−224050);伸長因子2阻害剤(例えば、デニロイキンジフチトクス);エオタキシン2リガンド阻害剤(例えば、CM−102);EP4プロスタノイドレセプターアンタゴニスト(例えば、CR−6086);エリトロポイエチンレセプターアゴニスト(例えば、シビネチド);Fasリガンド(例えば、AP−300);FGF−2リガンド阻害剤(例えば、RBM−007);FK506結合タンパク質−12調節物質(例えば、テムシロリムス);葉酸アンタゴニスト(例えば、メトトレキサート、MBP−Y003);葉酸レセプターアゴニスト(例えば、葉酸レセプター調節物質(キメラタンパク質、がん/関節リウマチ),Proda Biotech);葉酸レセプター調節物質(例えば、テクネチウム(99mTc)エタルフォラチド(etarfolatide));フラクタルカインリガンド阻害剤(例えば、E−6011);Fynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ、ラフルニムス);Gタンパク質共役レセプター15
アンタゴニスト(例えば、GPR15アンタゴニスト(関節リウマチ/HIV媒介性腸疾患),Omeros);GABA Aレセプター調節物質(例えば、ラフルニムス);糖質コルチコイドアゴニスト(例えば、プレドニゾロン、フォスダグロコラト);糖質コルチコイドアンタゴニスト(例えば、REC−200);糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質(例えば、ART−G01);GM−CSFリガンド阻害剤(例えば、ナミルマブ、MORAb−022、レンジルマブ);GM−CSFレセプターアンタゴニスト(例えば、マブリリムマブ);GM−CSFレセプター調節物質(例えば、GSK−3196165);成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤(例えば、T−5224);Hwith Kwith ATPアーゼ阻害剤(例えば、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、ケトプロフェン併用オメプラゾール、KEO−25001、HC−1004、PN−40020);ヒスタミンH4レセプターアンタゴニスト(例えば、トレホラント(toreforant)、GD−48);ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、ジビノスタット、CHR−5154);ヒストン脱アセチル化酵素−6阻害剤(例えば、CKD−506);HIV−1gp120タンパク質阻害剤(例えば、マラビロク);HLAクラスII抗原DQ−2アルファ調節物質(例えば、NexVax2);HLAクラスII抗原阻害剤(例えば、HLA−DR1/DR4阻害剤(関節リウマチ)、Provid);HLAクラスII抗原調節物質(例えば、ARG−301、組換えT細胞レセプターリガンド(関節リウマチ),Artielle);Hsp70ファミリー阻害剤(例えば、グスペリムス三塩酸塩);低酸素誘導因子−1阻害剤(例えば、2−メトキシエストラジオール);IFNB遺伝子刺激物質(例えば、ART−102);I−カッパーBキナーゼベータ阻害剤(例えば、IMD−2560、IMD−0560);I−カッパーBキナーゼ阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル);IL−1アンタゴニスト(例えば、リロナセプト、IBPB−007−IL、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center、組換えヒトインターロイキン−1レセプターアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan−Zhangjiang Bio−Pharmaceutical);IL−10アゴニスト(例えば、peg−イロデカキン);IL−11アゴニスト(例えば、オプレルベキン);IL−12アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、ddRNAi治療(関節リウマチ),Medistem/Benitec);IL−15アンタゴニスト(例えば、AMG−714、BNZ−132−2);IL−17アンタゴニスト(例えば、イキセキズマブ、セクキヌマブ、KD−025);IL−17レセプター調節物質(例えば、CNTO−6785);IL−2アゴニスト(例えば、インターロイキン−2後継生物製剤);IL−2アンタゴニスト(例えば、IB−RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB−RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、BNZ−132−2);IL−21アンタゴニスト(例えば、NN−8828、BNZ−132−2);IL−23アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ);IL−3アンタゴニスト(例えば、抗IL−3mAb(関節リウマチ),University of Regensburg);IL−4アゴニスト(例えば、SER−130−AMI);IL−6アンタゴニスト(例えば、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、SA−237、トシリズマブ、ALX−0061、FB−704A、OP−R003、ペプチドIL−6アンタゴニスト、MEDI−5117、T−5224、ヒト化抗IL−6mAb、トシリズマブバイオシミラー、IL−6中和ヒト抗体、抗IL6抗体、RN−486、BLX−1002、AMG−220、FM−101、K−832、BLX−1025、エソナリモド、TA−383);IL−6レセプター調節物質(例えば、トシリズマブ、トシリズマブバイオシミラー、RO−4877533);免疫グロブリンアンタゴニスト(例えば、イグラチモド);免疫グロブリンG1アゴニスト(例えば、カナキヌマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、BX−2922、STI−002、HF−1020);免疫グロブリンG1アンタゴニスト(例えば、YHB−1411−2);免疫グロブリンG1調節物質(例えば、CFZ−533
、レンジルマブ);免疫グロブリンG2アンタゴニスト(例えば、デノスマブ);免疫グロブリンG2調節物質(例えば、PF−547659);免疫グロブリンガンマFcレセプターII調節物質(例えば、MGD−010);免疫グロブリンガンマFcレセプターIIBアンタゴニスト(例えば、XmAb−5871);免疫グロブリンカッパー調節物質(例えば、レンジルマブ);免疫グロブリンMアンタゴニスト(例えば、IB−RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB−RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience);誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(例えば、SKLB−023);イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);インスリン感作物質(例えば、ロシグリタゾン、THR−0921、HE−3286、BLX−1002);インテグリンアルファ−1/ベータ−1アンタゴニスト(例えば、SAN−300);インテグリンアルファ−4/ベータ−1アンタゴニスト(例えば、ナタリズマブ);インテグリンアンタゴニスト(例えば、PEG−HM−3、CY−9652);インターフェロンベータリガンド(例えば、組換えインターフェロンベータ−1a、TA−383);インターフェロンガンマリガンド(例えば、インターフェロンガンマ後継生物製剤);インターロイキン17Aリガンド阻害剤(例えば、ABT−122、ビメキズマブ、ABBV−257);インターロイキン17Fリガンド阻害剤(例えば、ビメキズマブ);インターロイキン23A阻害剤(例えば、グセルクマブ);インターロイキンリガンド(例えば、IBPB−007−IL);インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト(例えば、ブロダルマブ);インターロイキン−1ベータリガンド阻害剤(例えば、カナキヌマブ、リロナセプト、T−5224、ゲボキズマブ、BLX−1002、LY−2189102、PMI−001、K−832、CDP−484);インターロイキン−10リガンド(例えば、PF−06687234);インターロイキン−2リガンド(例えば、デニロイキンジフチトクス、組換えインターロイキン−2、インターロイキン−2後継生物製剤、組換えヒトインターロイキン−2、インターロイキン−2(注射剤));インターロイキン−4リガンド(例えば、Tetravil);インターロイキン−6リガンド阻害剤(例えば、ゲリリムズマブ、PF−4236921);Itkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ARN−4079);JAKチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、SHR−0302、セルデュラチニブ、ペフィシチニブ、重水素化トファシチニブアナログ、SD−900、CVXL−0074);Jak1チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ABT−494、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、トファシチニブ、イタシチニブ(itacitinib)、ペフィシチニブ、NIP−585、CS−944X、YJC−50018、GLPG−0555、MRK−12);Jak2チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、バリシチニブ、ルキソリチニブ、CT−1578);JAK3遺伝子阻害剤(例えば、GBL−5b);Jak3チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デセルノチニブ(decernotinib)、トファシチニブ、ペフィシチニブ、AC−0025、CS−944X、DNX−04042、MTF−003、ARN−4079、PS−020613);Jun N末端キナーゼ阻害剤(例えば、IQ−1S);KCNA電位開口型カリウムチャネル−3調節物質(例えば、MRAD−P1);Kelch様ECH関連タンパク質1調節物質(例えば、フマル酸ジメチル);Kitチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ、マシチニブ);LanC様タンパク質2調節物質(例えば、BT−11);LITAF遺伝子阻害剤(例えば、GBL−5b);リンパ球機能抗原−3レセプターアンタゴニスト(例えば、アレファセプト(alefacept));Lynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ);マクロファージマンノースレセプター1調節物質(例えば、テクネチウムTc99mチルマノセプト);MAdCAM阻害剤(例えば、PF−547659);MAPキナーゼ調節物質(例えば、SKLB−023);MAP3K2遺伝子阻害剤(例えば、GBL−5b);MAPKAPK5阻害剤(例えば、GLPG−0259);マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(例えば、GLPG−0259);MCL1遺伝子阻害剤(例えば、セリシクリブ);MEKタンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ、AD−GL0001);MEK−1タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);ME
K−2タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、BTT−1023、PRX−167700、ベパリモマブ);メタロプロテ
アーゼ−2阻害剤(例えば、ERG−240);メタロプロテアーゼ−9阻害剤(例えば、GS−5745、ERG−240);ミッドカインリガンド阻害剤(例えば、CAB−102);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV−103);mTOR複合体1阻害剤(例えば、エベロリムス);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ刺激物質(例えば、デニロイキンジフチトクス);NAMPT遺伝子阻害剤(例えば、ART−D01);NFカッパーB阻害剤刺激物質(例えば、デノスマブ);NFAT遺伝子阻害剤(例えば、T−5224);NFE2L2遺伝子刺激物質(例えば、バルドキソロンメチル);ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト(例えば、RPI−78、RPI−MN);NK細胞レセプター調節物質(例えば、マシチニブ);NKG2 A B活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、モナリズマブ);NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC−0142−002);核赤血球2−関連因子2刺激物質(例えば、フマル酸ジメチル);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、IB−RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン(dehydroxymethylepoxyquinomicin)、HE−3286、IMD−0560、MP−42、タレンフルルビル、VGX−1027、SKLB−023、SP−650003、MG−132、SIM−916、VGX−350、VGX−300、GIT−027、SP−100030、MLN−1145、NVP−IKK−005);核内因子カッパーB調節物質(例えば、REM−1086);核内因子カッパーB p105阻害剤(例えば、REM−1086);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR−404);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、HS−378);破骨細胞分化因子アンタゴニスト(例えば、デノスマブ、環状ペプチド模倣物(関節リウマチ/骨粗鬆症),University of
Michigan);破骨細胞分化因子リガンド阻害剤(例えば、デノスマブ);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、エトドラク、サリチル酸イミダゾール);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼアルファ阻害剤(例えば、VX−745、BMS−582949プロドラッグ、BMS−751324);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、BCT−197、ロスマピモド(losmapimod)、ARRY−797);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト);PDE5阻害剤(例えば、PDE5阻害剤(関節リウマチ),University of Rochester);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン);PDGFレセプターアンタゴニスト(例えば、イマチニブ、マシチニブ);PDGF−Bリガンド阻害剤(例えば、SL−1026);PERK遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ);ホスホイノシチド−3キナーゼデルタ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP−6503、CT−732、INK−007、GNE−293);ホスホイノシチド−3キナーゼガンマ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP−6503);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX−002、ヒト分泌型ホスホリパーゼA2タイプIIA−インテグリン結合阻害ペプチド(関節リウマチ/喘息/アルツハイマー病/がん),University of California、Davis、AK−106、バレスプラジブメチル、Ro−31−4493、BM−162353、Ro−23−9358、YM−26734);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、ピペリドンヒドロクロリズム);PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、THR−0921、ロシグリタゾンXR、エタロシブ);プログラム細胞死タンパク質1調節物質(例えば、INSIX RA);プロスタグランジンDシンターゼ刺激物質(例えば、HF−0220);タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤(例えば、PAD阻害剤(関節リウマチ),Leiden University Medical Center/LURIS)
;タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、レフルノミド);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);Rho関連タンパク質キナーゼ2阻害剤(例えば、KD−025);セプラーゼ阻害剤(例えば、抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)抗体放射性トレーサー(関節リウマチ),Hoffmann−La Roche/Radboud University);シグナル伝達物質CD24調節物質(例えば、CD24−IgFc);シグナル伝達阻害剤(例えば、イマチニブ);ナトリウムグルコーストランスポーター−2阻害剤(例えば、THR−0921);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、ビドフルジムス);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、イミソパセム(imisopasem)マンガン);SYKファミリーチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK−8457);Sykチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ホスタマチニブ(Fostamatinib)、エントスプレチニブ(entospletinib)、KDDF−201110−06、HMPL−523、セルデュラチニブ、AB−8779、GS−9876、PRT−2607、CVXL−0074、CG−103065およびCG−026806);シンデカン−1阻害剤(例えば、インダツキシマブラブタンシン);T細胞レセプターアンタゴニスト(例えば、TCR阻害SCHOOLペプチド(全身/局所、関節リウマチ/皮膚炎/強皮症),SignaBlok、CII改変ペプチド(関節リウマチ),Peking University);T細胞レセプター調節物質(例えば、ARG−301);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト、ベラタセプト、アバタセプトバイオシミラー、RhuDex、BMS−188667);T細胞表面糖タンパク質CD28刺激物質(例えば、TAB−08);TAK1結合タンパク質調節物質(例えば、エピガロカテキン3−没食子酸);タリン調節物質(例えば、短型タリン制御物質(関節リウマチ),KayteeBio);T細胞分化抗原CD6阻害剤(例えば、イトリズマブ);T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤(例えば、トレガリズマブ);テネイシン調節物質(例えば、Tetravil);TGFベータアゴニスト(例えば、トレガリズマブ);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn−1002);TLR−2アンタゴニスト(例えば、VB−201、P−13);TLR−4アンタゴニスト(例えば、VB−201、P−13);TLR−9アンタゴニスト(例えば、P−13);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブバイオシミラーYHB−1411−2、アダリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオシミラー、組換えヒト化抗TNF−アルファモノクローナル抗体、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、オゾラリズマブ、AT−132、エタネルセプトバイオシミラー、ISIS−104838、ISU−202、CT−P17、MB−612、Debio−0512、抗TNFアルファヒトモノクローナル抗体、インフリキシマブバイオベター、UB−721、KN−002、DA−3113、BX−2922、R−TPR−015、BOW−050、PF−06410293、CKD−760、CHS−1420、GS−071、ABP−710、STI−002、BOW−015、FKB−327、BAX−2200、HLX−03、BI−695501、CNTO−148、MYL−1401AABP−501、HOT−3010、BAX−2923、SCH−215596、ABT−D2E7、BAT−1406、XPro−1595、Atsttrin、SSS−07、ゴリムマブバイオシミラー、TA−101、アダリムマブ後継生物製剤、BLX−1002、ABX−0401、TAQ−588、ゴリムマブバイオシミラー、TeHL−1、プラクルマブ(placulumab)、PMI−001、tgAAV−TNFR:Fc、K−832、CYT−007−TNFQb、SSR−150106、PassTNF、Verigen、DOM−0200、DOM−0215、AME−527、抗TNF−アルファmAb、GENZ−38167、BLX−1028、CYT−020−TNFQb、CC−1080、CC−1069);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、MM−A01−01、CDP−571、カモブコール(camobucol));TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、エタ
ネルセプト後継生物製剤、エタネルセプトバイオシミラー、DNX−114、TNFアンタゴニスト併用IL−12アンタゴニスト(関節リウマチ),University of Oxford、BN−006、SCB−131、ペグスネルセプト(pegsunercept)、GBL−5b、ACE−772、オネルセプト、DE−096、PN−0615、レネルセプト、ITF−1779、MDL−201112、BAX−2200、SCB−808、DA−3853、HD−203);TNF遺伝子阻害剤(例えば、GIBH−R−001−2);TNFレセプター調節物質(例えば、組換えTNFレセプター2−Fc融合タンパク質変異体、T−0001、tgAAV−TNFR:Fc);TNFSF11遺伝子阻害剤(例えば、デノスマブ);転写因子p65阻害剤(例えば、REM−1086);転写因子RelB阻害剤(例えば、REM−1086);トランスフェリン調節物質(例えば、メトトレキサート、MBP−Y003);腫瘍壊死因子13Cレセプターアンタゴニスト(例えば、VAY−736);腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤(例えば、抗TL1A抗体(関節リウマチ/炎症性腸疾患)、NIAMS);腫瘍壊死因子リガンド13阻害剤(例えば、アタシセプト);腫瘍壊死因子リガンド阻害剤(例えば、ABBV−257、エタネルセプトバイオシミラー、ABT−122);I型IL−1レセプターアンタゴニスト(例えば、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤,AXXO);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、NM−9405);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト、SCB−131、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、BAX−2200、SCB−808、LBEC−0101、DMB−3853、DWP−422、BT−D001、DA−3853);不特定のGPCRアゴニスト(例えば、NCP−70X);VEGFレセプターアンタゴニスト(例えば、2−メトキシエストラジオールおよびNSC−650853、SL−1026);VEGF−2レセプターアンタゴニスト(例えば、CG−026806);VEGF−2レセプター調節物質(例えば、VEGFR2中和抗体(関節リウマチ),University of Rochester);VEGF−Bリガンド阻害剤(例えば、CSL−346);アポトーシスタンパク質阻害剤のX連鎖阻害剤(例えば、IAP阻害剤(経口),Pharmascience);およびZap70チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK−8457、CT−5332)。
代謝疾患または代謝状態に対する併用
薬学的組成物
投与経路
げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口的に投与できる点である。したがって、1つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口剤形である。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口固形剤形である。
製剤例1
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
製剤例2
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
製剤例3
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
製剤例4
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(滅菌水における10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
製剤例5
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgになるまで
製剤例6
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および着色料 q.v.
精製水 5.0mLになるまで
いくらかの水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、必要な体積が得られるまで十分な水を加える。
製剤例7
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
製剤例8
成分 量
活性成分 2.0mg/mL
マンニトール,USP 50mg/mL
グルコン酸,USP q.s.(pH5〜6)
水(滅菌蒸留水) 1.0mLまでq.s.
窒素ガス,NF q.s.
製剤例9
成分 グラム
活性成分 0.2〜10
Span60 2.0
Tween60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチルヒドロキシアニソール) 0.01
水 100までq.s.
製剤例10
成分 重量範囲%
活性成分 50〜95
微結晶性セルロース(充填剤) 1〜35
メタクリル酸コポリマー 1〜35
水酸化ナトリウム 0.1〜1.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5〜5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5〜5.0
(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは、水酸化ナトリウム)の水溶液(必要に応じて、低級アルコールなどの水混和性溶媒を最大25%含む)である。
製剤例11
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 300.0
微結晶性セルロース 100.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
省略形および頭字語のリスト
省略形 意味
℃ 摂氏温度
Ac アセチル
aq. 水性
ATP アデノシン三リン酸
B2Pin2 ビス(ピナコラト)ジボロン
BOC tert−ブトキシカルボニル
Br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
D ダブレット
DCM ジクロロメタン
dd ダブレットのダブレット
ddd ダブレットのダブレットのダブレット
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMA ジメチルアセトアミド
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Dt ダブレット−トリプレット
DTT ジチオトレイトール(クリーランド試薬)EC50 半数効果濃度
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGFR 上皮成長因子レセプター
Eq 当量
ES/MS エレクトロスプレー質量分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(エチルアルコール)
FBS ウシ胎仔血清
G グラム
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド(oxid)ヘキサフルオロホスフェート
HEPES 2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸
HCl 塩酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hrs 時間
HTRF(登録商標) 均一時間分解蛍光、Cisbio Bioassays,parc marcel boiteux 30200 codolet,Franceの登録商標
Hz ヘルツ
IBD 炎症性腸疾患
IC50 半数阻害濃度
i−pr イソプロピル
J 結合定数(MHz)
K3PO4 リン酸三カリウム(Tripotasium phosphate)
KOtBu カリウムtert−ブトキシド
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミドLiOH 水酸化リチウム
LiI ヨウ化リチウム
LPS リポ多糖
M モル濃度
M マルチプレット
M+ 質量ピーク
M+H+ 質量ピーク+水素
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール(メチルアルコール)
MeLi メチルリチウム
MeMgX ハロゲン化メチルマグネシウム(グリニャール試薬)(Xは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである)
Me6Sn2 ヘキサメチルジスタンナン(ヘキサメチル二スズ)
Mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
Min 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
Mmol ミリモル
MS 質量分析
MsCl 塩化メシル
NBS N−ブロモスクシンイミド
n− ノルマル
nBu/Bu n−ブチル(ノルマルブチル)
n−BuLi n−ブチルリチウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaN3 アジ化ナトリウム
Na3PO4 リン酸三ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
nL ナノリットル
Nm ナノメートル
NMP 1−メチルピロリジン−2−オン
NMR 核磁気共鳴
NP−40 ノニルフェノキシポリエトキシルエタノールPd−PEPPSITM−IPent [1,3−ビス(2,6−ジ−3−ペンチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン](3−クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Pen−Strep ペニシリン−ストレプトマイシン(5,000単位のペニシリンGナトリウム塩および5,000μgの硫酸ストレプトマイシンを含む0.85%食塩水)
Ph フェニル
Q カルテット
q.s. 述べている機能を達成するために十分な量
RP 逆相
RPMI ロズウェルパーク記念研究所培地
Rt 室温
S シングレット
sat. 飽和
Selectfluor(登録商標) 1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(Air Products and Chemicalsの登録商標)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SiliaMetS(登録商標)Thiol シリカベースのパラジウムスカベンジャー、Silicycleの登録商標
T トリプレット
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
XPhos Pd G3 (2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル)[2−(2’−アミノ−1,1’−ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
スキーム2:
スキーム3:
スキーム4:
例えば、ピリジンと併用のLiOH、LiIなど)を用いて達成され得る。標準的なアミド結合形成条件(例えば、DIPEAと併用のHATUなど)を用いてアミンを中間体4.2に付加することによって、式(I)の化合物に到達し得る。
スキーム5:
スキーム6:
スキーム7:
スキーム8:
スキーム9:
スキーム10:
スキーム11:
スキーム12:
2.中間体の合成
中間体I−1の調製:
ることにより、I−1Cを得た。1H−NMR(CD3OD)は、所望の構造と一致した。
ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(I−1E):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (ddd, J
= 2.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H).
7−ブロモピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(I−1F):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8
Hz, 1H).
7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(I−1):
Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).
中間体I−2の調製:
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75 -
7.70 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 4.3, 2.8
Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 4.3, 1.4 Hz, 1H).
中間体I−3の調製:
ES/MS:296.182(M+H+).
中間体I−4の調製:
ES/MS:273.569(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
中間体I−5の調製:
ES/MS:237.967(M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
ES/MS:341.089(M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.28 (ddd, J = 49.3, 9.4, 2.0 Hz,
1H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.22 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.0
Hz, 6H).
)、XPhos Pd G3(0.05g,0.06mmol)およびリン酸三カリウム水溶液(2M、0.59mL,1.18mmol)を加えた。得られた溶液をアルゴンで脱気し、マイクロ波反応器において12分間、120℃に加熱した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、(R)−4−クロロ−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミドを得た。ES/MS:402.220(M+H+).
中間体I−6の調製:
ES/MS:357[M+H]+
ES/MS:251[M+H]+
中間体I−7の調製:
ES/MS:239.0(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
メチル(2−(4−アミノフェニル)プロパン−2−イル)カルバメート(I−7):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 - 7.16 (m, 2H), 6.70 - 6.57
(m, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).
中間体I−8の調製:
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ 8.14 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d,J
= 8.9 Hz, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.40 (m, 4H).
メチル(1−(4−アミノフェニル)シクロプロピル)カルバメート(I−8):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.08 (dd, J = 33.4, 8.0 Hz, 2H),
6.72 - 6.56 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.09 (d, J = 47.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 4H).
中間体I−9の調製:
応物を室温に徐々に加温し、2日間撹拌した。その反応物を濃縮し、EtOAcで希釈し、1N HClで3回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、I−9Bを得た。
ES/MS:221.0(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.40 (s, 4H).
メチル(1−(4−アミノフェニル)シクロプロピル)アセトアミド(I−9):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.38 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 4H).
中間体I−10の調製:
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 1H), 4.89 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
(S)−4−ニトロ−1−(ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール塩酸塩(I−10D):
ES/MS:183.2(M+H+).
(S)−4−ニトロ−1−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール(I−10E):
ES/MS:239.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 4.72 (td, J = 6.6, 2.8
Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.77 (tt, J = 6.8, 5.8 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 17.9, 9.1, 3.8 Hz,
2H), 2.86 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.45 (m, 2H), 2.30
- 2.05 (m, 1H).
(S)−1−(1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−アミン(I−10):
ES/MS:209.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.77 (ddt, J = 9.4, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 4.69 (td, J = 6.6, 2.7 Hz, 2H), 4.63 (dt, J = 10.4, 6.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 2.82 (pd, J = 8.8, 7.9, 3.9 Hz, 3H), 2.53 (td, J
= 8.5, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (dtd, J = 13.8, 8.6, 5.4 Hz, 1H), 2.25
- 2.04 (m, 1H).
中間体I−11の調製:
れるまで、その反応混合物を100℃に加熱した。完了したら、その反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:344.2(M+H+).
(R)−4−アミノ−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−イルアセテート(I−11):
ES/MS:164.0(M+H+).
中間体I−12の調製:
Tert−ブチル(3−アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)カルバメート
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.80 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.94 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
中間体I−13の調製:
て滴下添加した。5分後、その反応混合物を、NaHCO3飽和水溶液(1mL)を加えることによってクエンチし、水(5mL)に注ぎ込み、EtOAcで抽出した(3×5mL)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、粗残渣を得て、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:301.4[M+H+].
中間体I−14の調製
ES/MS:167.1[M+H]+
中間体I−15の調製
ES/MS:181.1[M+H]+
中間体I−16の調製
全く同じに、1−(オキサゾール−5−イル)−2−オキサビシクロ[2.2.2]オクタン−4−アミン塩酸塩を調製した。
ES/MS:195.1[M+H]+
中間体I−17の調製
ES/MS:209.1[M+H]+
中間体I−18の調製
ES/MS:192.0[M+H]+
ES/MS:162.1[M+H]+
中間体I−19の調製
L)中の5−ニトロピコリンアルデヒド(500mg,3.3mmol)の溶液に、1−メチル−1−トシルメチルイソシアニド(825mg,3.9mmol)を加え、得られた混合物を65℃で12時間加熱した。その混合物を水(10mL)に注ぎ込み、2×20mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:206.1[M+H]+
ES/MS:176.1[M+H]+
中間体I−20の調製
ES/MS:206.1[M+H]+
中間体I−21の調製
6mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。アセトンを回転蒸発によって除去し、得られた混合物をNaHCO3飽和水溶液(10mL)とEtOAc(25mL)とに分配し、水相をもう一度、EtOAc(25mL)で抽出し、合わせた有機物(organic)をM
gSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、ベンジル(2−ホルミルピリミジン−5−イル)カルバメートを得て、それをさらに精製せずに使用した。
ES/MS:258.1[M+H]+
ES/MS:297.2[M+H]+
ES/MS:163.1[M+H]+
中間体I−22の調製
ES/MS:153.1[M+H]+
中間体I−23の調製
を一度に加え、30分間撹拌したままにしておき、その後、その反応混合物を濾過し、濾過ケークをTHFで洗浄し(1×50mL)、真空下で乾燥させることにより、所望の生成物を得て、それをさらに精製せずに進めた。
ES/MS:258.0[M+H]+
ES/MS:268.0[M+H]+
ES/MS:168.1[M+H]+
中間体I−24の調製
ES/MS:285.9[M+H]+
。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:284.0[M+H]+
ES/MS:184.1[M+H]+
中間体I−25の調製
ES/MS:230.0[M+H]+
ES/MS:269.1[M+H]+
25をHCl塩として得て、それをさらに精製せずに使用した。
ES/MS:169.1[M+H]+
中間体I−26の調製
ES/MS:279.2[M+H]+
ES/MS:281.2[M+H]+
ES/MS:181.1[M+H]+
中間体I−27の調製
0mmol)およびDIPEA(3.5mL,20mmol)を加え、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。完了したら、その反応混合物を水(20mL)に注ぎ込み、DCMで抽出した(2×20mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:414.4[M+H]+
ES/MS:412.5[M+H]+
ES/MS:388.4[M+H]+
EtOAcで抽出した(2×25mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、(R)−N,N−ジベンジル−2−(1−(ベンジルオキシ)シクロプロピル)−2−フルオロエタン−1−アミンを得た。50mL丸底フラスコ内のEtOH(8mL)およびEtOAc(2mL)中の(R)−N,N−ジベンジル−2−(1−(ベンジルオキシ)シクロプロピル)−2−フルオロエタン−1−アミン(330mg,0.85mmol)の溶液に、10%Pd/C(270mg,0.25mmol)を加えた。ヘッドスペースにH2ガスを流し、次いで、H2バルーンを反応フラスコに適用した。16時間後、その反応混合物をセライトで濾過し、EtOHでリンスし(2×15mL)、得られたEtOH溶液を濃縮乾固することにより、I−27を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ES/MS:120.1[M+H]+
中間体I−28の調製
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.16 (s, 1H), 4.05 - 3.65 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -75.01 (d, J = 33.7 Hz), -78.87,
-108.16 (dd, J = 246.8, 81.5 Hz), -120.31 (dd, J = 308.9, 247.6 Hz).
tert−ブチル3,3−ジフルオロ−4−(4−ニトロ−1H−ピラゾール−1−イル)ピロリジン−1−カルボキシレート(I−28C):
95℃で一晩加熱した。その反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I−28Cを得た。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.13 - 8.01 (m, 1H), 4.89 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.60 - 2.34 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
tert−ブチル4−(4−アミノ−1H−ピラゾール−1−イル)−3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボキシレート(I−28):
ES/MS:288.9(M+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.92 - 4.69 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 2H), 3.95 - 3.76 (m, 2H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H).
中間体I−29の調製
ES/MS:270.9(M+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.29 (s, 1H), 7.13 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 50.9, 21.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 14.0 Hz,
1H), 4.06 - 3.38 (m, 6H), 1.49 (s, 9H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -177.64, -182.29 (m)
中間体I−30の調製
ルオロピロリジン−1−カルボキシレートを調製した。
ES/MS:271.9(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 5.23 (ddd, J = 53.9, 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 27.9 Hz, 1H), 4.04
(dt, J = 15.3, 9.5 Hz, 1H), 3.99 - 3.59 (m, 3H), 2.73 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -179.08. -204.08 (m)
中間体I−31の調製
ES/MS:270.9(M+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.21 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 5.47 - 5.04 (m, 1H), 5.00 - 4.71 (m, 1H), 4.18 - 3.99 (m, 1H), 3.99 -
3.52 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
19F NMR (376 MHz, Chloroform-d) δ -193.69 (ddd, J = 60.6, 32.8, 24.6 Hz).
中間体I−32の調製
3−(2−(4−ニトロフェニル)プロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(I−32C):
ES/MS:251.0(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.24 - 8.15 (m, 2H), 7.60 - 7.51
(m, 2H), 4.34 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 1.74 (s, 6H).
3−(2−(4−アミノフェニル)プロパン−2−イル)オキサゾリジン−2−オン(I−32):
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.26 - 4.07 (m, 2H), 3.47 - 3.23 (m, 2H), 1.74 (s, 6H).
中間体I−33の調製
ES/MS:219.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.68 - 6.58
(m, 2H), 4.21 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 2H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 2H).
中間体I−34の調製
ES/MS:218.9(M+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 7.0
Hz, 2H), 2.36 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.89 (tt, J = 7.7, 6.8 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H).
中間体I−35の調製
ES/MS:223.0.9(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.18 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.37 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
2−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリミジン−5−アミン(I−35)
ES/MS:193.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (s, 2H), 4.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.98 - 3.69 (m, 5H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (s,
2H), 1.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
中間体I−36の調製
ES/MS:222.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.34 - 3.52 (m, 4H), 3.37 (dt, J = 9.4, 6.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H).
6−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)ピリジン−3−アミン(I−36):
ES/MS:192.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.61 (m, 5H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
中間体I−37の調製
ES/MS:119.0(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.81 - 7.69
(m, 2H), 6.88 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.2, 4.3
Hz, 2H).
中間体I−38の調製
ES/MS:311.3(M+H+).
中間体I−39の調製
ES/MS:205(M+H+).
中間体I−40の調製
ES/MS:279(M+H+).
1−(((1r,3r)−3−アミノシクロブチル)メチル)ピリジン−2(1H)−オン塩酸塩(I−40):
中間体I−41の調製
1%TFA)によって精製することにより、生成物を得た。
ES/MS:251(M+H+).
(R)−3−アミノ−2−フルオロプロピルメチルカルバメート塩酸塩(I−41):
中間体I−42の調製
ES/MS:243(M+H+).
メチル((3−アミノ−1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)カルバメート塩酸塩:
濃縮した。残渣を20mLのDCMに溶解し、その混合物にトリメチルアミン(4.8mL,34mmol)およびクロロギ酸メチル(1.1mL,14mmol)を加えた。それを1時間撹拌した。MeOH(3mL)を加え、溶媒を除去した。その混合物をSiO2フラッシュカラム(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製した。生成物を2mLのジオキサン中4N HClに溶解した。1時間後、溶媒を除去した。さらに精製せずに使用した。
メチル(((1S,3s)−3−((2−クロロ−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)カルバメート:
メチル(((1R,3r)−3−((2−クロロ−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)−1−ヒドロキシシクロブチル)メチル)カルバメート:
ES/MS:433.4(M+H+).
ES/MS:433.4(M+H+).
中間体I−43の調製
ES/MS:358.7(M+H+).
エチル6−クロロ−4−((3−フルオロ−3−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチネート(I−43):
カルボニル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチネート(500mg,1.4mmol)のフラスコに、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(0.3mL,1.7mmol)をその溶液に加えた。それを20分間撹拌した。EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、RP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。
ES/MS:360.3(M+H+).
中間体I−44の調製
ES/MS:301.2(M+H+).
エチル4−((3−(アジドメチル)−3−ヒドロキシシクロブチル)アミノ)−6−クロロニコチネート:
ES/MS:326.3(M+H+).
エチル6−クロロ−4−((6−オキソ−5−オキサ−7−アザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)アミノ)ニコチネート(I−44):
0.6g,1.84mmol)、トリフェニルホスフィン(0.73g,2.8mmol)および水酸化アンモニウム(1mL,7mol)の溶液を、一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を10mLのDCMに溶解し、その混合物に1,1’−カルボニルジイミダゾール(272mg,2mmol)を加えた。それを16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、20mLの0.5N HClで2回洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した。その混合物をフラッシュカラム(50%EtOAc/ヘキサン)において精製した。
ES/MS:326.2(M+H+).
中間体I−45の調製
ES/MS:338.9(M+H+).
(1r,4r)−4−(イソオキサゾール−3−イル)シクロヘキサン−1−アミン塩酸塩(I−45):
中間体I−46の調製
ES/MS:285.3(M+H+).
エチル6−クロロ−4−(((1r,3r)−3−((トシルオキシ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチネート:
ES/MS:439.5(M+H+).
エチル4−(((1r,3r)−3−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)シクロブチル)アミノ)−6−クロロニコチネート(I−46):
ES/MS:336.2(M+H+).
中間体I−47の調製
ES/MS:324.3(M+H+).
エチル6−クロロ−4−((4−モルホリノビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチネート(I−47):
ES/MS:394.7(M+H+).
3.手順例および化合物例
手順1:実施例1:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
ジメチルアセトアミド(4mL)中の、エチル4,6−ジクロロニコチネート(150mg,0.68mmol)、3−メチルオキセタン−3−アミン塩酸塩(101mg,0.818mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3ml,1.7mmol)の混合物を100℃で16時間加熱した。その反応物を室温に冷却した。水およびEtOAcを加えた。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の濾過および蒸発により、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製した。
ES/MS:271.4(M+H+).
ES/MS:243.1(M+H+).
ES/MS:346.2(M+H+).
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例1):
ES/MS:453.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) δ 9.76 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (d, J = 2.0 Hz, 6H).
あるいは、ホウ素化(borylation)および鈴木クロスカップリングを続けて行うことができる:
手順2:実施例2:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:295.2(M+H+).
ES/MS:374.3(M+H+).
.19mL,0.096mmol)を加えた。得られた混合物にアルゴンを2分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において10分間、120℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、RP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物をTFA塩として得た。ES/MS:481.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.28 (m, 1H), 4.14 -
3.75 (m, 3H), 3.48 (td, J = 15.6, 15.2, 9.4 Hz, 1H), 2.32 (d, J
= 12.5 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 37.3 Hz, 3H), 1.70 - 1.34 (m, 4H),
1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順3:実施例3:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((1r,4r)−4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロヘキシル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:229.3[M+H+].
mol)およびK3PO4(557.0mg,2.6mmol)を投入し、アルゴン下に置いた。そのバイアルに、DME(6.0mL)および水(5.2mL)を加え、アルゴンを60秒間バブリングしてその懸濁液を脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器において10分間、120℃で加熱した。冷却後、その反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAcに取り込み、セライトのパッドで濾過した。その溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:336.2[M+H+].
ES/MS:322.2[M+H+].
ES/MS:461.4[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10
(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (h, J = 6.4 Hz, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 2.08 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.40 - 1.21 (m, 3H), 1.19 (s, 6H).
手順4:実施例4:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(ピリジン−3−イルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:250.0[M+H+].
ES/MS:353.1[M+H+].
応混合物を濾過し、RP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物を得た。
ES/MS:460.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H),
8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.2, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 36.4, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順5:実施例5:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:366.3[M+H+].
を加えた。得られた混合物にアルゴンを2分間パージし、密封し、マイクロ波反応器において10分間、120℃に加熱した。その反応混合物を濾過し、RP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物を得た。
ES/MS:473.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 4.13 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 2.18 - 1.93 (m, 5H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.07 (s, 3H).
手順6:実施例6:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド
ES/MS:259.419(M+H+).
ES/MS:344.139(M+H+).
.5mL)中の6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミド(66mg,0.19mmol)の溶液に、7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボニトリル(73mg,0.27mmol)、XPhos
Pd G3(15mg,0.018mmol)およびリン酸三カリウム(2M、0.25mL,0.50mmol)を加えた。得られた溶液をアルゴンで脱気し、30分間、150℃に加熱した。その反応混合物に、SiliaMetS(登録商標)Thiol(50mg)を加え、得られたスラリーを濾過し、DMFで洗浄した。粗溶液を分取RP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ニコチンアミドをTFA塩として得た。
ES/MS:405.379(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.12 (ddt, J = 15.2, 11.0, 5.3 Hz, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 2H), 3.53 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H),
1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.67 (qd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順7:実施例7:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(オキセタン−3−イル)ニコチンアミド
ES/MS:377.235(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.8
Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.09 (dt, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
手順8:実施例8:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:466.28[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.68 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.72 (m, 2H), 3.61 - 3.40
(m, 2H), 2.99 (dd, J = 17.1, 8.0 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 17.1, 4.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順9:実施例9:
7−(5−(((1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル)カルバモイル)−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−2−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.80
(s, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (qd, J = 13.7, 6.4 Hz, 2H), 3.26 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.73
(m, 2H), 2.50 - 2.29 (m, 1H), 2.08 - 1.81 (m, 1H), 1.40 (d, J =
6.4 Hz, 6H).
手順10:実施例10:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(メチルスルホンアミド)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 (s, 1H), 8.55 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.25 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 35.5, 14.9 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 14.8, 9.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.27 (s, 7H).
手順11:実施例11:
(R)−4−アミノ−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (d
, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.80 (m, 1H), 3.60 - 3.38 (m, 1H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順12:実施例12:
N−((1r,4r)−4−アミノシクロヘキシル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:418.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (hept, J = 6.2 Hz, 1H),
3.89 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.15 (d, J = 10.2 Hz, 4H), 1.69 - 1.45 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H).
手順13:実施例13
N−((1r,4r)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
後、塩化アセチル(3μL,0.04mmol)を迅速に滴下添加した。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をDMFに溶かし、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、最終化合物を得た。
ES/MS:460.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (hept, J = 6.9, 6.4 Hz,
1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 8H).
手順14:実施例14:
4−(((1R,3r,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:492.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.93 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 2.62 - 2.50
(m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 1.30 (d, J =
1.7 Hz, 6H).
手順15:実施例15:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,3r,5S)−8−(メチルスルホニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:570.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.78
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.31 (m, 3H), 4.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.48 (dd, J = 13.0, 7.7 Hz, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 4H), 2.05 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順16:実施例16:
(R)−4−((1−アセチルピペリジン−4−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートで置き換えて手順14に記載されているように得た)(10.0mg,0.02mmol)をDCM(1.0mL)に取り込んだ。トリエチルアミン(0.015mL,0.11mmol)を加えた後、塩化アセチル(1.5μL,0.02mmol)を迅速に滴下添加した。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をDMFに溶かし、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、最終化合物を得た。
ES/MS:508.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 4.22 -
4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 34.6, 14.4 Hz, 2H), 3.58 - 3.38 (m,
2H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.16 (s, 4H), 1.80 - 1.53 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順17:実施例17
(R)−6−(3−(1H−テトラゾール−5−イル)ピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS 468.30(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.13 (s, 1H), 8.81 - 8.75 (m, 1H),
8.53 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.16 (p,
J = 6.3 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.3, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.49 (td, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.29 (d, J
= 1.6 Hz, 6H).
手順18:実施例18(異性体1)および19(異性体2):
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−メチルオキセタン−3−イル)アミノ)ニコチンアミドの代わりに6−クロロ−N−(2−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミドを用いて手順1の最終工程に記載されているように、各異性体を別々に最終化合物(実施例18および実施例19)へと作り上げた。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.38 - 1.26 (m, 1H), 0.94 - 0.79 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.77 (dt, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H).
手順19:実施例152:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−(6−オキソスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ニコチンアミド
ES/MS:322.4[M+H+].
ES/MS:429.3[M+H+]
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.0, 0.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.66 (ddd, J = 9.3, 7.7, 2.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 1.40
(d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順20:実施例153:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(6−ヒドロキシ−6−メチルスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:338.5[M+H+]
ES/MS:445.3[M+H+]
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 -
8.59 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.04 - 7.91 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.36 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 4.13 (p, J =
6.4 Hz, 1H), 2.52 (ddd, J = 11.8, 7.4, 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.37
(m, 1H), 2.31 - 1.97 (m, 6H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.31 (s, 3H).
手順21:実施例146:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アミノ)ニコチンアミド
粗反応混合物をシリカゲルのプラグ(溶離剤:酢酸エチル)で濾過し、濃縮し、さらにRP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。合わせた生成物の画分を炭酸水素ナトリウム溶液(aq)で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した(3×)。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:374.1(M+H+).
ES/MS:481.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 9.42 (d, J = 22.2 Hz,
1H), 9.19 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.80
(s, 1H), 7.89 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.12 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
手順22:実施例134:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)−N−((1r,4r)−4−(3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)ニコチンアミド
−アミノシクロヘキシル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(手順12に記載されているように得た)(13.0mg,0.031mmol)の溶液を迅速に滴下添加した。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、濾過し、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、最終化合物を得た。
ES/MS:516.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.85 (m, 2H), 4.39 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.55 - 1.38
(m, 9H).
手順23:実施例122:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((3−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)メチル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:469.13[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.50 - 3.09 (m, 4H), 2.46 - 2.19 (m, 2H), 1.40 (d, J
= 6.4 Hz, 6H)
手順24:実施例140:
(R)−4−((4−シアノフェニル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:377.16[M+H+].
ES/MS:484.17[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 8.51 (dd, J = 21.6, 2.2 Hz, 2H), 7.96 - 7.68 (m, 3H), 7.61 - 7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.0, 9.1, 2.2 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 35.8, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 1H),
1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順25:実施例245:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((3aR,5s,6aS)−2−メチルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール−5−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ド:
ES/MS:506.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.3, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m,
2H), 3.64 - 3.44 (m, 3H), 3.16 - 3.07 (m, 0H), 2.97 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 2.25 (s, 2H), 2.02 (t, J = 18.2 Hz, 2H), 1.28 (d, J =
1.6 Hz, 6H).
手順26:実施例206:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−((R)−1−(オキセタン−3−イル)ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:574.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.85 (d, J
= 5.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.39 (s,
1H), 4.96 (td, J = 7.7, 3.2 Hz, 2H), 4.83 - 4.72 (m, 2H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.10
- 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.42 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 14.7, 7.7 Hz, 1H), 2.61 - 2.45 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順27:実施例226:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド:
ES/MS:403.1(M+).
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((5−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)アミノ)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド:
ES/MS:510.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.91 - 8.84 (m, 1H), 8.78 (s, 2H),
8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1
H), 8.22 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.1 Hz,
1H), 7.06 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 16.2, 14.6, 9.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順28:実施例316:
4−(((1r,4R)−4−アミノシクロヘキシル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド塩酸塩
ES/MS:480.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 3.50 (ddd, J = 16.1, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.23 (tt, J = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.24
- 2.14 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順29:実施例326:
4−(((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:522.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.99 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02
(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.80 (m, 2H), 3.79 -
3.67 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 2.22 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.65 - 1.45 (m, 4H), 1.29
(d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順30:実施例315:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(メチルスルホンアミド)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:558.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 49.0, 7.6 Hz,
1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.30 - 2.09 (m, 4H), 1.68 - 1.48 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順31:実施例286:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,4R)−4−(3,3−ジメチルウレイド)シクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:551.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.69 - 3.57
(m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.33 - 2.16 (m, 2H),
2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.64 - 1.47 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz,
6H).
手順32:実施例285:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,4R)−4−((N,N−ジメチルスルファモイル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
化アセチルを塩化ジメチルスルファモイルで置き換えて手順29に記載されているように、6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,4R)−4−((N,N−ジメチルスルファモイル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミドを調製した。
ES/MS:587.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.27 (m, 1H), 4.03 -
3.71 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.28 - 2.07 (m,
4H), 1.67 - 1.49 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順33:実施例282:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−(3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:578.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.86 (m, 2H), 4.52 -
4.33 (m, 3H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.30 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.69 - 1.48 (m, 7H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順34:実施例289:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,4R)−4−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:562.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 1H), 4.03 -
3.81 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順35:実施例293:
(R)−4−(6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,4R)−4−((メトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド)−3−フルオロ−2−メチルブタン−2−イルアセテート
で濃縮乾固した。DMF(1.5mL)中の粗残渣の溶液に、トリエチルアミン(138.6μL,0.99mmol)を加えた後、クロロギ酸メチル(38.4μL,0.50mmol)を加えた。その反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、濾過し、直接、逆相高圧液体クロマトグラフィー(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、最終化合物を得た。
ES/MS:580.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (ddd, J = 49.0, 9.3, 1.9 Hz, 1H), 4.02 - 3.79 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.66 -
1.44 (m, 10H).
手順36:実施例301:
N−((1s,4S)−4−アセトアミドシクロヘキシル)−4−(((1r,4R)−4−アセトアミドシクロヘキシル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)ニコチンアミド
ES/MS:557.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 - 8.72 (m, 1H), 8.64 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1, 0.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 3H), 1.99
(d, J = 14.0 Hz, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.65 - 1.29 (m, 8H).
手順37:実施例302(異性体1)および実施例303(異性体2):
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((2−(ヒドロキシメチル)シ
クロプロピル)アミノ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4,
14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.4, 9.2
Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 1.14 - 0.99 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.4, 4.9 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4,
14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 11.4, 9.2
Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 1H), 1.29 (d, J =
1.7 Hz, 6H), 1.14 - 0.99 (m, 2H).
手順38:実施例325:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((1−(3−メチルオキセタン−3−カルボニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:564.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.91
(s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.52 - 4.33 (m, 4H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 36.2, 14.4
Hz, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 5H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順39:実施例269:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1R,4R)−4−((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
混合物を室温で15分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮することにより、所望の粗生成物を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ES/MS:522.3[M+H+].
ES/MS:596.1[M+H+].
ES/MS:562.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.2, 9.5, 2.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 1.72 - 1.53 (m, 4H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz,
6H).
手順40:実施例268:
メチル((1R,4R)−4−((5−((シアノメチル)カルバモイル)−2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート
ES/MS:415.2[M+H+].
ES/MS:473.3[M+H+].
1H NMR (499 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 2.22 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.56 (tt, J = 24.3, 12.1 Hz, 4H).
手順41:実施例377:
(R)−4−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イルアミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:409.3(M+H+).
G3(6mg)および2Mリン酸三カリウム(0.15ml)の混合物をアルゴンで3分間脱気し、次いで、キャップをかぶせ、120℃のマイクロ波条件下で20分間加熱した。粗製物質をRP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:516.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.66 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50
(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J =
36.0, 14.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 15.3, 9.4 Hz, 1H), 1.32 (d, J
= 1.6 Hz, 6H).
手順42:実施例373:
(R)−4−((3−カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:385.1(M+H+).
ES/MS:492.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.47 (td, J =
15.8, 9.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順43:実施例369:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−イソプロピル−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:271.4(M+H+).
ES/MS:378.0(M+H+).
た。次いで、その溶液をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。次いで、得られた粗生成物をさらに精製せずに使用した。
ES/MS:322.2(M+H+).
ES/MS:363.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 5.1, 0.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.21
(td, J = 7.4, 6.6, 5.6 Hz, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 1.40 (d, J
= 6.4 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
手順44:実施例351:
(1S,3S)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチルメチルカルバメート
間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。次いで、濾液を濃縮し、得られた物質をSiO2クロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、所望のカーボネートを得た。
ES/MS:422.2(M+H+).
ES/MS:314.2(M+H+).
ES/MS:510.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.77
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 - 3.83 (m, 1H), 3.58 -
3.40 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.19 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).(溶媒によって不明瞭な1H)
手順45:実施例345:
N−(3−アミノ−3−メチルブチル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:488.6(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.32 -
2.18 (m, 6H), 2.02 - 1.83 (m, 8H), 1.41 (s, 6H).
手順46:実施例343:
メチル(4−(6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド)−2−メチルブタン−2−イル)カルバメート
ES/MS:546.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.25 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.90 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 6H), 1.31 (s, 6H).
手順47:実施例337:
(R)−4−((4−ベンジルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:450.0(M+H+).
ES/MS:566.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.68 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.47 (ddd, J = 48.9, 9.2, 2.1 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.98 (ddd, J
= 36.1, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順48:実施例338:
(R)−2−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5
−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)−N−メチルチアゾール−4−カルボキサミド
ES/MS:523.1(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 9.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.32 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 35.4, 13.6 Hz, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.31 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順49:実施例334:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)−N−(2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル)ニコチンアミド
ES/MS:325.6(M+H+).
ES/MS:297.5(M+H+).
00mg,1.0mmol)の溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩(190mg,1.5mmol)、HATU(577mg,1.5mmol)およびDIPEA(0.5mL,2.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、EtOAcで希釈した。得られた溶液を50%NH4Cl水溶液で洗浄した(2回)。得られた水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物質をSiO2クロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:368.6(M+H+).
溶液に、メチルアミン(THF中2M,0.2mL,0.4mmol)、HATU(62mg,0.16mmol)およびDIPEA(0.05mL,0.32mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、EtOAcで希釈し、50%NH4Cl水溶液で洗浄した(2回)。得られた水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固した。粗製物質をSiO2クロマトグラフィー(溶離剤:MeOH/CH2Cl2)によって精製することにより、所望の生成物を得た。
ES/MS:367.1(M+H+).
ES/MS:474.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 6H), 1.90 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 6H).
手順50:実施例399:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:469.2(M+H+).
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:453.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.38 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 -
8.25 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.8, 1.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.24 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 30.8, 14.6, 3.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.11 (s, 12H), 1.28 - 1.19 (m, 6H).
手順51:実施例416:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(メチルカルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:428.4(M+H+).
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(メチルカルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:441.3(M+H+).
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(メチルカルバモイル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:548.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (s, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40
(dd, J = 48.7, 9.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 36.5, 14.5 Hz, 1H), 3.72 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 2.73 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.18 (t, J = 7.8 Hz, 6H), 2.02 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順52:実施例405:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:471.2(M+H+).
(R)−6−クロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:453.3(M+H+).
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:560.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 - 8.69 (m, 2H), 8.54 (s, 1H),
8.35 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 36.5, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 15.7, 14.6, 9.4 Hz, 1H), 2.79 (t,
J = 4.0 Hz, 2H), 2.19 (dt, J = 24.1, 6.2 Hz, 12H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順53:実施例417および実施例418:
ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド(130mg,0.26mmol)を8時間、100℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗製物質をRP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
4−((5−(((R)−3−アセトキシ−2−フルオロ−3−メチルブチル)カルバモイル)−2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)ピリジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセテート:
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 36.8, 14.6, 2.0 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 16.3,
14.6, 9.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 12H), 2.01 (s, 3H), 1.56 (d, J = 1.7
Hz, 6H).
4−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルアセテート:
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.0
Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 36.5, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 1H), 2.28 (s, 12H), 1.97 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順54:実施例414:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−メトキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:521.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.38 -
8.23 (m, 2H), 8.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 4.9, 2.2
Hz, 1H), 6.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.41 (m, 1H), 4.13 -
3.91 (m, 1H), 3.73 - 3.39 (m, 1H), 2.30 - 2.11 (m, 6H), 1.88 (dq, J = 7.5, 4.5, 4.0 Hz, 6H), 1.33 - 1.22 (m, 6H).
手順55:実施例386:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:372.2(M+H+).
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド:
ES/MS:479.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
8.38 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H),
8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 9.6, 5.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.18 - 1.84 (m,
2H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.46 - 1.23 (m, 2H).
手順56:実施例412:
(R)−4−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イルメチルカルバメート
ES/MS:564.5(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40
(ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.2
Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 16.0, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 12H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順57:実施例528および529:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S)−3−ヒドロキシ−3−メチルシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:372.2[M+H+].
ES/MS:388.3[M+H+]
実施例529)へと仕上げた。
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 1H), 3.52 - 3.36
(m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.29 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.89
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 1H), 3.58 - 3.40
(m, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.53 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.25 (m, 9H).
手順58:実施例524:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1S,3R)−3−モルホリノシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
よって精製した。生成物の画分を合わせ、凍結乾燥することにより、最終生成物を得た。ES/MS:550.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 3.99 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.70
(m, 4H), 3.58 - 3.42 (m, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.79 - 1.38 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順59:実施例515、516および517:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(メチルスルホニル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.31
(m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H),
2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 3H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 1H), 4.06 -
3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 2.96 (s,
3H), 2.70 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.01 (m, 3H), 1.80 - 1.4
1 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順60:実施例510:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((6−ヒドロキシ−6−メチルスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:384.3[M+H+].
ES/MS:400.4[M+H+]
ES/MS:507.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 1H), 4.32 -
4.22 (m, 1H), 4.03 - 3.82 (m, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 1H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 4H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順61:実施例505:
N−((1r,4S)−4−アクリルアミドシクロヘキシル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1S,3R)−3−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:342.1[M+H+].
−((1r,4r)−4−アクリルアミドシクロヘキシル)−4,6−ジクロロニコチンアミドを用いて手順2の最終2工程に記載されているように、N−((1r,4r)−4−アクリルアミドシクロヘキシル)−4,6−ジクロロニコチンアミドを、最終化合物(実施例505)に仕上げた。
ES/MS:528.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.90
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.28 - 6.14 (m, 2H), 5.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 6H), 1.97
- 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.30 (m, 4H).
手順62:実施例501:
(1R,3S)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシルアセテート
ES/MS:523.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.20 - 5.05 (m, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 1H), 3.93 (ddd, J
= 36.4, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m,
1H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.95 - 1.70 (m, 5H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順63:実施例493:
N−(2−アセトアミドチアゾール−4−イル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:312.1(M+H+).
ES/MS:354.3(M+H+).
ES/MS:461.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.81 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順64:実施例479:
4−((3−アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アミノ)−6
−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミド
ES/MS:434.2(M+H+).
r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミドを用いて手順1の最終工程に記載されているように、4−((3−アセトアミドビシクロ[1.1.1]ペンタン−1−イル)アミノ)−6−クロロ−N−((1r,4r)−4−(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)ニコチンアミドを、最終化合物(実施例479)に仕上げた。
ES/MS:541.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.2
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.97 - 3.79 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.31 (m, 2H).
手順65:実施例381:
(R)−4−((4−((アミノオキシ)カルボニル)フェニル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:395.17[M+H+].
ES/MS:502.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5
Hz, 2H), 7.84 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 49.1, 7.4 Hz, 1H), 3.98 (
dd, J = 36.2, 15.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.35 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順66:実施例535:
(R)−4−((4−アミノ−4−メチルシクロヘキシル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 5.87 (dtt, J = 16.7, 10.3, 6.2 Hz, 2H), 5.30 - 5.06 (m, 4H), 4.46 (s, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.32 (tt,
J = 6.3, 1.4 Hz, 4H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H),
1.84 (dddd, J = 31.7, 11.2, 8.7, 3.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.46 (m, 3H), 1.42 (s, 9H).
ES/MS:309.1[M+H+].
tert−ブチル(4−(ジアリルアミノ)−4−メチルシクロヘキシル)カルバメート(0.14g,0.47mmol)を、0.2M 1,4−ジオキサン(2.33ml)中の塩化水素溶液(1,4−ジオキサン中4.0M,1.17ml,4.68mmol)で室温において16時間処理した。その反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿した生成物を真空濾過によって単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で1時間乾燥させることにより、N1,N1−ジアリル−1−メチルシクロヘキサン−1,4−ジアミン塩酸塩(119.44mg,0.49mmol)を得た。これに、DMA(0.4ml)中の、(R)−4,6−ジクロロ−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(120mg,0.41mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.29ml,1.63mmol)を加えた。その混合物をマイクロ波照射下において160℃で30分間加熱した。粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をRP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。溶出した生成物溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、生成物を遊離塩基として得た。
ES/MS:467.5[M+H+].
(R)−4−((4−アミノ−4−メチルシクロヘキシル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:494.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.1, 9.5, 2.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.91 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.61 -
3.43 (m, 1H), 2.23 - 1.71 (m, 8H), 1.45 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順67:実施例542:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−((2,2,2−トリフルオロアセトアミド)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
リダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)カルバメート(475mg,実施例549)の溶液を、3.5mLの1,4−ジオキサン中の4M塩化水素溶液で処理した。その混合物を7時間撹拌した。ジエチルエーテルを加えることにより、塩を十分に沈殿させ、それを真空濾過により回収し、真空下で乾燥させた。この生成物をほとんどの実施例でさらに精製せずに使用したが、RP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によるさらなる精製も可能であり、それにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:466.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.29 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.4, 14.7, 2.1 Hz, 1H), 3.51 (ddd, J = 16.0, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.74 (tt, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), 2.55 (ddd, J = 12.7, 7.4, 4.3 Hz, 2H), 2.41 (ddd, J = 13.2, 9.2, 6.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
ES/MS:562.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.56
- 4.31 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 2.65 (dd, J = 8.2, 3.5 Hz, 1H), 2.48 (ddd, J = 11.8, 7.7, 3.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順68:実施例545:
メチル(((1R,3r)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)カルバメート
(R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド(430mg)の懸濁液を、室温で激しく撹拌しながら、8.5mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで、クロロギ酸メチル(2.65ml,DCM中5%溶液)で処理した。その反応は、10分以内に完了する。その混合物をDCMで希釈した。水相を除去し、DCMで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をRP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:524.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (ddd, J = 16.1, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順69:実施例551:
N−(3−アセトアミド−2,2−ジフルオロプロピル)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
ES/MS:414.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.60 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J
= 4.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 2.97 (t, J = 14.0 Hz, 2H),
1.34 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ES/MS:456.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.23 - 4.06 (m, 1H), 3.85 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
手順70:実施例620:
メチル(((1R,3r)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)(メチル)カルバメート
ES/MS:538.3[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75
(s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 36.3, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.39 (d, J = 7.0
Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 1H),
2.05 - 1.79 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 7H).
手順71:実施例622:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)−N−((4−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)オキサゾール−2−イル)メチル)ニコチンアミド
ES/MS:435.6[M+H]+
ES/MS:542.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.34 - 2.16 (m, 6H), 2.09 - 1.82 (m, 6H), 1.50 (s, 6H).
手順72:実施例638および実施例640:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((3−(オキサゾール−5−イルメチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:518.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 2H), 4.08 - 3.83 (m, 1H), 3.58 - 3.42 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.88 - 2.73 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 2H), 2.42
- 2.30 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
ES/MS:518.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 1H), 4.08 - 3.79 (m, 1H), 3.65 - 3.41 (m, 1H), 2.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 -
2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.48 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.29 (d,
J = 1.6 Hz, 6H).
手順73:実施例645および実施例646:
(R)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−((4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:546.5[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.86
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.05 -
3.82 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.42 (s,
3H), 2.17 - 1.90 (m, 6H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.28 (d, J = 1.7
Hz, 6H).
ES/MS:546.4[M+H]+
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d
, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 1H), 4.04 - 3.82 (m, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 4H), 1.83 - 1.52
(m, 4H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順74:実施例694:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−(((5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:548.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.31 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.36 (m, 3H), 2.76 - 2.61
(m, 1H), 2.50 (ddd, J = 12.4, 7.4, 3.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順75:実施例700:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−(((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:465.4(M+H+).
ES/MS:548.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.32 (m, 2H), 3.94 (qd, J = 9.1, 4.0 Hz, 3H), 3.59 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.67 - 2.51 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 1.99 (q, J
= 10.0, 8.3 Hz, 1H), 1.29 (t, J = 1.5 Hz, 6H).
手順76:実施例702:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−((オキセタン−3−イルアミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
DCE(0.32ml)および0.2M THF(0.32ml)中の、4−(((1r,3R)−3−(アミノメチル)シクロブチル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド塩酸塩(31.9mg,0.06mmol)、3−オキセタノン(0.02ml,0.32mmol)およびトリエチルアミン(0.01ml,0.06mmol)の混合物に、氷酢酸(0.02ml,0.33mmol)を加え、その反応物を室温で3時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(20.17mg,0.32mmol)を加え、その反応物を55℃で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムを加え、生成物をDCMに抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、RP−HPLC HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。
ES/MS:522.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24
(d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.36 (m, 3H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.72 - 3.39 (m, 2H), 3.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.39 (m, 4H), 1.32 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順77:実施例704:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,3R)−3−((4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)シクロブチル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド。0.9mLのアセトニトリル中の、4−(((1r,3R)−3−(アミノメチル)シクロブチル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド塩酸塩(50mg,0.1mmol)、DMAP(14.6mg,0.12mmol)およびN−エチルジイソプロピルアミン(34.7μl,0.2mmol)の、氷水浴で冷却した混合物に、ヘキサフルオロ−l6−ホスファン,2−アジド−1,3−ジメチル−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−3−イウム塩(ADMP、34.08mg,0.12mmol)を加えた。その混合物を30℃に加温し、一晩撹拌し、次いで、40℃で1時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、さらに処理せず使用した。
ES/MS:558.2[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Acetonitrile-d3) δ 8.68 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.9
Hz, 2H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.42 - 4.21 (m, 1H), 3.61 - 3.39 (m, 1H), 1.27 (m, 7H), 1.02 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.70 (m, 2H).
手順78:実施例706:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−4−(((1r,3R)−3−(メトキシメチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS:374.3[M+H+].
ES/MS:481.3[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24
(d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.35 (m,
2H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 3.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.16 (s, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 2.54 (d, J = 11.7 Hz, 2H),
2.33 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.33 - 1.31 (m, 6H).
手順79:実施例830:
メチル(((1R,3r)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((1r,4R)−4−(シクロプロパンカルボキサミド)シクロヘキシル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)カルバメート
ES/MS:510.2[M+H+].
tert−ブチル((1R,4r)−4−(6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−(((1r,3R)−3−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート:
ES/MS:617.4[M+H+].
7−イル)−4−(((1r,3R)−3−(((メトキシカルボニル)アミノ)メチル)シクロブチル)アミノ)ニコチンアミド)シクロヘキシル)カルバメート(53.5mg,0.087mmol)をジオキサン中の4M HClに取り込んだ。その反応混合物を室温で2時間撹拌した。Et2O(3.0mL)を加え、その反応混合物を室温で15分間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮することにより、粗生成物を得て、それを精製せずに使用した。
ES/MS:517.4[M+H+].
ES/MS:585.8[M+H+].
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.85 - 8.71 (m, 2H), 8.56 (s, 1H),
7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 1H), 3.82 - 3.58 (m, 4H), 3.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 - 2.52 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m,
2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.17 - 1.89 (m, 4H), 1.67 - 1.29 (m, 5H), 0.90 - 0.79 (m, 2H), 0.78 - 0.67 (m, 2H).
手順80:実施例888:
メチル(R)−(5−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバメート:
。得られた溶液を4時間、160℃に加熱した。次いで、その反応混合物を水に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、RP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。生成物の画分を合わせ、飽和NaHCO3溶液で中和することにより、生成物を得た。
ES/MS:368.1(M+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.39 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
6.56 (s, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.1, 9.2, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 35.9, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 1H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
ES/MS:484.1(M+).
メチル(R)−(5−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−((2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバメート(実施例888):
ES/MS:533.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 48.9, 9.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 1H),
3.83 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 1H), 1.32 (d, J = 9.6 Hz, 6H).
手順81:実施例793:
N−(((1R,3r)−3−((2−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−5−(((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバモイル)ピリジン−4−イル)アミノ)シクロブチル)メチル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド
ES/MS:592.4(M+H+).
H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.78 - 8.70 (m, 2H), 8.59 (s, 1H),
7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.92 (ddd, J = 36.4, 14.5,
2.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 3.44 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.02 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (td, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.47 (ddt, J = 11.3, 7.6, 3.5 Hz, 2H), 2.25 (dtd, J = 12.7, 7.1, 2.3 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
19F NMR (376 MHz, Methanol-d4) δ -195.76 (ddd, J = 51.1, 36.6, 16.3
Hz).
手順82:実施例803:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((4−ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)アミノ)−N−(3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)ニコチンアミド
ES/MS:475.4(M+H+).
ES/MS:488.5(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.53 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 10.4, 5.7 Hz, 6H), 1.93 (dd, J = 10.3, 5.7 Hz, 6H).
手順83:実施例965:
(R)−4−((6−クロロピリジン−3−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:433.1および431.5[M+H+].
ES/MS:494.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 2.8, 0.7 Hz, 1H),
8.12 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 5.1
Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 16.2, 14.6, 9.3 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順84:実施例972:
(R)−4−((5−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)−6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−N−(2−フルオロ
−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:527.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 10.04 (s, 1H), 8.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.1
Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 2H), 7.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 49.3, 9.1,
1.9 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 36.1, 14.7, 1.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.48
(m, 1H), 1.32 (s, 6H).
手順85:実施例962:
ES/MS:511.3(M+H+).
れるHATUカップリングに加えて、ニトリル基の加水分解も観察されたので、その生成物を単離した。得られた溶液を50%NH4Cl水溶液で洗浄した(2回)。得られた水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固した。次いで、粗製物質をRP−HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製することにより、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ES/MS:556.2(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.2
Hz, 1H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 13.7 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.85
(s, 1H), 2.26 (t, J = 7.9 Hz, 6H), 2.02 (s, 1H), 1.90 (t, J = 7.9 Hz, 6H), 1.36 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 5H), 0.92 - 0.84 (m, 1H).
手順86:実施例756および実施例757:
ES/MS:550.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.69
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (s, 3H),
3.58 - 3.37 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, J = 11.4 Hz, 1H), 2.60 (ddt, J = 17.5, 11.8, 6.7 Hz, 2H), 2.35 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 2.24 - 1.96 (m, 4H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
ES/MS:550.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d
, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.69
(s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 4.12 - 3.83 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.57 - 3.36 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 2.60 (ddt,
J = 17.2, 11.7, 6.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
手順87:実施例764および実施例765:
ES/MS:542.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.79 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.9
Hz, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 1H), 4.09 - 3.81 (m, 2H), 3.75 (s, 3H),
3.53 (dt, J = 24.8, 7.7 Hz, 3H), 2.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51
- 2.16 (m, 2H), 1.29 (s, 6H).
ES/MS:542.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.73
(s, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 36.2, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 2.89 (ddd, J = 19.0, 14.3, 8.4 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J = 19.8, 14.1, 5.7 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
手順88:実施例676および実施例677:
6−(3−シアノピロロ[1,2−b]ピリダジン−7−イル)−4−((6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン−6−イル)アミノ)−N−((R)−2−フルオロ−3−ヒドロキシ−3−メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS:500.4(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.72 - 8.59 (m, 3H), 8.06 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 2H), 7.23 (d,
J = 5.1 Hz, 1H), 5.04 (tt, J = 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.73 (m, 3H), 3.58 - 3.35 (m, 3H), 1.25 (d, J = 1.7 Hz, 6H).;
ES/MS:500.3(M+H+).
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.84 - 8.71 (m, 2H), 8.71 - 8.58 (m, 3H), 8.15 - 7.88 (m, 3H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J = 12.3, 7.4, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.73 (m, 3H), 3.60 - 3.33 (m, 3H), 1.25 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
化合物の表
表1
TNFαおよびIRAK4に対する活性を測定するために生物学的アッセイを行った。表3に要約されているように、試験化合物は、IRAK4の阻害剤である。
IRAK4単球TNFα細胞ベースアッセイの手順:
))を用いて200nL/ウェルを送達した。プレーティングした細胞を37℃において1時間、化合物で処置した。次いで、無刺激細胞コントロールのウェルに使用されたプレートの外側の列を除いて、細胞を50pg/mlのLPS(Sigma)で刺激した。細胞を、37℃でさらに4時間インキュベートした。次いで、細胞を培地から遠心し、5μlのサンプルを採取し、TR−FRETヒトTNFα検出システム(CisBio)を用いてTNFα総含有量について解析した。このシステムでは、TNFα分子の2つの異なるエピトープに結合し、サンプル中のTNFα濃度に比例するFRETシグナルを生成する、2種の標識抗体(クリプテートおよびXL665)を使用する。検出抗体を50:50混合し、5μLを各ウェルに分注した。プレートを透明のシールで覆い、室温で一晩インキュベートした。翌朝、340nm/615nm/665nmにおけるそれぞれ励起/発光/FRET発光を用いるEnvision2103 Multilabeledリーダー(PerkinElmer)を使用して、プレートを読み出した。615nmおよび
665nm発光波長における蛍光強度を、比(665nm/615nm)として表現した。コントロールに対するパーセントを以下のとおり計算した:
%コントロール=100×(比サンプル−比0%刺激)/(比100%刺激−比0%刺激)
ここで、刺激されなかった細胞(0%刺激)が、ネガティブコントロールであり、刺激された細胞(100%刺激)をポジティブコントロールとして使用した。
IRAK4生化学的アッセイの手順:
%阻害=100×(比サンプル−比0%阻害)/(比100%阻害−比0%阻害)
(項1)
式(I)の化合物
(式中、
R 1 およびR 2 は、各々独立して、
a)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−10 アルキル;
b)必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキル;
c)必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリール;
d)必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリール;
e)必要に応じてZ 1 で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリル;
f)必要に応じてZ 1 で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリル;または
g)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 、−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )もしくは−H
から選択され;
R 3 およびR 4 は、各々独立して、
a)H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 もしくは−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 );
b)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−9 アルキル;
c)必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルキニル;
d)必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルケニル;
e)必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリール;
f)必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリール;
g)必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリル;または
h)必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキル
から選択され;
R 5 、R 6 およびR 7 は、各々独立して、
a)H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 もしくは−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 ;
b)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−5 アルキル;または
c)必要に応じてZ 1 で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され;
Z 1 は、独立して、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )
S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換され;
各Z 1a は、独立して、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換され;
各R 12 は、独立して、H、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換され;
各Z 1b は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 1−9 アルキル)、−O(C 2−6 アルケニル)、−O(C 2−6 アルキニル)、−O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 2−6 アルケニル)、−NH(C 2−6 アルキニル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 2−6 アルケニル) 2 、−N(C 2−6 アルキニル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−N(アリール) 2 、−N(ヘテロアリール) 2 、−N(ヘテロシクリル) 2 、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルケニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルキニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 1−8 ハロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(アリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C 1−9 アルキル)、−C(O)(C 2−6 アルケニル)、−C(O)(C 2−6 アルキニル)、−C(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C 1−9 アルキル)、−C(O)O(C 2−6 アルケニル)、−C(O)O(C 2−6 アルキニル)、−C(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−9 アルキル)、−C(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−C(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−C(O)NH(C
3−15 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルケニル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルキニル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−C(O)N(アリール) 2 、−C(O)N(ヘテロアリール) 2 、−C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、−NHC(O)(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C 1−9 アルキル)、−S(C 2−6 アルケニル)、−S(C 2−6 アルキニル)、−S(C 3−15 シクロアルキル)、−S(C 1−8 ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C 1−9 アルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(C 2−6 アルケニル)、−S(O)(C 2−6 アルキニル)、−S(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−S(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルケニル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルキニル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)または−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2 であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C 1−9 アルキル、C 1−8 ハロアルキル、−OH、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2、 −O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、または−O(C 1−9 アルキル)で置換されるが;
ただし、R 1 が、C 3 アルキルであり、R 2 が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC 5
アルキルであり、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 が、Hであり、R 4 が、CNであるとき、R 1 は、Z 1 で置換される);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項2)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−10 アルキルであるが、ただし、R 1 が、C 3 アルキルであり、R 2 が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC 5 アルキルであり、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 が、Hであり、R 4 が、CNであるとき、R 1 は、Z 1 で置換される、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項3)
R 1 が、メチルである、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項4)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アルキルである、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項5)
R 1 が、−Cl、オキソ、−CN、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、C 7−15 シクロアルキル、−O−R 9 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 1−5 アルキルであり;
各存在におけるR 9 は、独立して、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 1−5 アルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリルまたはC 7−15 シクロアルキルの各々は、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項6)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−5 アルキルであり;
前記C 1−5 アルキルは、1つまたはそれを超えるC 4−6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルで置換され;
前記C 4−6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 4−6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、1つまたはそれを超えるハロ、オキソ、−CN、C 2−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−7 シクロアルキル、アリール、ヘ
テロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )によって置換され;前記C 2−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−7 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項7)
R 1 が、Fまたは−OHで必要に応じて置換されるC 1−5 アルキルであって、C 4−6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 1−5 アルキルであり;前記C 4−6 シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはフェニルは、−OHおよび−CH 3 から選択される2つまたはそれを超える置換基で置換され、かつ必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項8)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキルである、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項9)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 7−10 シクロアルキルであり、前記C 7−10 シクロアルキルが、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルであるとき、前記C 7 −C 10 シクロアルキルは、オキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−15 シクロアルキル、C 5−8 ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−O−R 9 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )のうちの少なくとも1つで置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項10)
R 1 が、1つまたはそれを超える−O−R 16 で置換されたC 3−6 シクロアルキルであり;
前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
各存在におけるR 16 は、独立して、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり;
ここで、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 1−6 ハロアルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項11)
R 1 が、1つまたはそれを超える−C(O)−R 11 で置換されたC 3−6 シクロアルキルであり;
前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
各存在におけるR 11 は、独立して、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
各C 1−9 アルキルは、必要に応じて、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 4−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールの各々は、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項12)
R 1 が、1つまたはそれを超えるオキソ、C 5−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 9 )(R 9 )、−C(O)N(H)(C 4−9 アルキル)、−C(O)N(H)(C 3−10 シクロアルキル)、−C(O)N(H)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(H)(アリール)、−C(O)N(H)(ヘテロアリール)、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 3−6 シクロアルキルであり;
前記C 5−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)N(H)(C 4−9 アルキル)、−C(O)N(H)(C 3−10 シクロアルキル)、−C(O)N(H)(ヘテロシクリル)、−C(O)N(H)(アリール)または−C(O)N(H)(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ 1a で置換され;前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
C 3−6 シクロアルキルが、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルであるとき;前記ビシクロ[1.1.1]ペンタニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−NO 2 、−N 3 、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−15 シクロアルキル、C 5−8 ハロアルキル、アリール、ピラゾリル、−O−R 16 、−C(O)R 11 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 9 )(R 9 )、−C(O)N(H)(C 4 アルキル)、−C(O)N(H)(R 16 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )
、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項13)
R 1 が、C 4 アルキルで置換されたC 3−6 シクロアルキルであり、前記C 4 アルキルは、必要に応じてハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記C 3−6 シクロアルキルが、C 4 アルキルで置換されたビシクロ[1.1.1]ペンタニルであるとき、前記C 4 アルキルは、オキソ、−NO 2 、−N 3 、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−15 シクロアルキル、C 5−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項14)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−6 シクロアルキルであり;
前記C 3−6 シクロアルキルは、F、−OH、−Cl、−CN、C 1−3 アルキル、C 1−3 フルオロアルキル、C 1−4 ヒドロキシアルキル、C 1−4 アルコキシ、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−3 アルキル);および−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)からなる群より選択される4つまたはそれを超える置換基で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項15)
R 1 が、C 1−3 フルオロアルキルまたは−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)で置換されたC 3−6 シクロアルキルであり、
前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換され;
前記C 1−3 フルオロアルキルまたは−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)は、少なくとも1つのオキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 3−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(
O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 3−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項16)
R 1 が、少なくとも1つのC 1−3 アルキルまたはC 1−4 ヒドロキシアルキルで置換されたC 3−6 シクロアルキルであり、前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記C 1−3 アルキルまたはC 1−4 ヒドロキシアルキルは、オキソ、クロロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項17)
R 1 が、少なくとも1つのC 1−4 アルコキシまたはC(O)NH(C 1−3 アルキル)で置換されたC 3−6 シクロアルキルであり;
前記C 3−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され、前記C 1−4 アルコキシまたはC(O)NH(C 1−3 アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に
応じてZ 1b で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項18)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールである、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項19)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニル、トリアジニルまたは8〜10員のヘテロアリールである、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項20)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される6員ヘテロアリールである、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項21)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリルである、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項22)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、4〜7員のスルタム、4〜7員の環状カルバメート、4〜7員の環状カーボネートまたは4〜7員の環状スルフィドである、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項23)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリルであり;
前記6〜12員の二環式ヘテロシクリルが、4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジニルであるとき、前記6〜12員の二環式ヘテロシクリルは、少なくとも1つのオキソ、C 3−6 シクロアルキルまたはC(O)(C 1−5 アルキル)で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項24)
R 1 が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−Cl、オキソ、−CN、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−10 シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、5〜10員の二環式ヘテロアリール、5員ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)−R 11 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを
超える置換基で置換され;
前記C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−10 シクロアルキル、アリール、ピリジニル、ピリジジニル、5〜10員の二環式ヘテロアリール、5員ヘテロアリール、窒素もしくは硫黄を含む単環式ヘテロシクリルまたは二環式ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、必要に応じてZ 1 で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項25)
R 1 が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、チアゾリルは、F、−OH、C 1−4 アルキル、C 1−3 ヒドロキシアルキル、C 1−4 フルオロアルキル、−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)、C 3−6 シクロアルキル、C 3−6 フルオロシクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリミジニル、フルオロピリミジニルまたはメトキシピリミジニルから選択される3つまたはそれを超える置換基で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項26)
R 1 が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはCH 2 (C 3−6 シクロアルキル)から独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルまたはCH 2 (C 3−6 シクロアルキル)は、独立して、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項27)
R 1 が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Fまたは−OHで置換され、かつC 1−4 アルキルまたはC 1−3 ヒドロキシアルキルから独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記C 1−4 アルキルまたはC 1−3 ヒドロキシアルキルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 7−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 16 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
ここで、いずれのアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項28)
R 1 が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり;
前記オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラゾリルまたはチアゾリルは、必要に応じて−Fまたは−OHで置換され、かつC 1−4 フルオロアルキル、−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)、C 3−6 シクロアルキル、C 3−6 フルオロシクロアルキルおよびフルオロピリミジニルから独立して選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記C 1−4 フルオロアルキル、−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)、C 3−6 シクロアルキル、C 3−6 フルオロシクロアルキルまたはフルオロピリミジルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項29)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールである、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは
重水素化アナログ。
(項30)
R 1 が、1つまたはそれを超えるC 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 11 、−C(O)O−R 12 、−C(O)NH(C 3−6 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 4−6 アルキル)、−C(O)ヘテロシクリル、N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 6−10 アリールであり;
前記C 1−6 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)NH(C 3−6 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 4−6 アルキル)または−C(O)ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 6−10 アリールは、必要に応じてZ 1 で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項31)
R 1 が、1つまたはそれを超える−C(O)NH(C 1−3 アルキル)で置換されたC 6−10 アリールであって、必要に応じてZ 1a で置換されるC 6−10 アリールであり;
前記−C(O)NH(C 1−3 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項32)
R 1 が、1つまたはそれを超える−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)で置換されたC 6−10 アリールであり;
前記−C(O)(C 1−3 フルオロアルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 3−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R
12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 3−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換され;
前記C 6−10 アリールは、必要に応じてZ 1 で置換される、
上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項33)
R 1 が、−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 、−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )または−Hである、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項34)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−10 アルキルである、上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項35)
R 2 が、C 1−10 アルキルである、上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項36)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 7−10 アルキルである、上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項37)
R 2 が、1つまたはそれを超える−O(C 1−2 アルキル)、−NHC(O)(C 1−3 アルキル)または−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)で置換されたC 1−6 アルキルであり;
前記−O(C 1−2 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 2−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 2−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;前記−O(C 1−2 アルキル)は、必要に応じて−Fで置換され;
前記−NHC(O)(C 1−3 アルキル)または−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC
(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 1−6 アルキルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 2−9 アルキル、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、C 2−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項38)
R 2 が、−Cl、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O(C 3−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 4−6 アルキルであり;
前記C 4−6 アルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、−O(C 3−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−NHC(O)(C 1−3 アルキル)または−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)は、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項39)
R 2 が、1つまたはそれを超える−O(CH 2 ) 2 R 17 または−O(CH 2 )R 17 で置換されたC 4−6 アルキルであり;
各存在におけるR 17 は、独立して、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S
(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
前記C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、必要に応じてZ 1b で置換され;
前記C 4−6 アルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項40)
R 2 が、F、ヒドロキシル、−CN、−OCH 3 、−OCD 3 、−NHC(O)(C 1−3 アルキル)、−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)またはC 1−2 フルオロアルコキシから選択される5つまたはそれを超える置換基で置換されたC 4−6 アルキルであり;
前記C 4−6 アルキルは、必要に応じてZ 1 で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項41)
R 2 が、−Cl、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、C 7−15 シクロアルキル、−O(CH 2 ) 2 R 17 、−O(CH 2 )R 17 、−O(C 3−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−C(O)(C 1−9 アルキル)、−C(O)(シクロプロピル)、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)または−S(O) 2 N(R 9 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 1−3 アルキルであり;
前記C 1−3 アルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、ナフチル、二環式ヘテロシクリル、C 7−15 シクロアルキル、−O(C 3−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)または−S(O) 2 (ヘテロアリール)は、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項42)
R 2 が、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チオモルホリニル、4〜7員のスルタム、4〜7員の環状カルバメート、4〜7員の環状カーボネート、4〜7員の環状スルフィドまたは8〜10員のヘテロアリールから選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 1−3 アルキルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ 1a で置換され
;
前記C 1−3 アルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項43)
R 2 が、フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC 4−6 シクロアルキルから選択される1つの置換基で置換されたC 1−3 アルキルであり;
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC 4−6 シクロアルキルは、1つまたはそれを超えるオキソ、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 3−6 アルキル)、−O(C 3−6 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 9 )(R 12 )で置換され;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換される、上記項1〜33に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項44)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−3 アルキルであり、かつフェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC 4−6 シクロアルキルから選択される1つの置換基で置換され;
前記フェニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、イミダゾリル、ピリジニル、チオフェニルまたはC 4−6 シクロアルキルは、−F、−Cl、−OH、C 1−3 アルキル、−O(C 1−2 アルキル)または−S(O) 2 NH 2 から選択される4つまたはそれを超える置換基で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項45)
R 2 が、オキソで置換されたC 1−3 アルキルであって、必要に応じてハロ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、−CN、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、C 7−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 9 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されるC 1−3 アルキルであり;
前記C 1−3 アルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、シクロプロピル、C 7−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルまたはチオモルホリニルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項46)
R 2 が、−F、−OH、−OCH 3 、−CN、−NHC(O)(C 1−3 アルキル)、C 1−2 フルオロアルコキシまたは−S(O) 2 (C 1−3 アルキル)から選択される5つまたはそれを超える置換基で置換されたC 3 アルキルである、上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項47)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキルである、上記項1〜33に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項48)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるシクロプロピルである、上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項49)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 7−10 シクロアルキルである、上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項50)
R 2 が、−ハロ、オキソ、−CN、C 1−4 アルキル、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 4−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)(C 5−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−NH(R 12 )、−N(R 12 )(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )(アリール)、−N(R 12 )(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)O(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)O(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)O(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)O(アリール)、−N(R 12 )C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)N(R 12 )(C 5−9 アルキル)、−C(O)N(R 12 )(C 7−10 シクロアルキル)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R 12 )(アリール)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロアリール)、−C(O)N(R 9 )(R 9 )、−C(O)O−R 12 、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O) 2 R 12 、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 4−6 シクロアルキルであり;
前記C 4−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 でも置換され;
前記C 1−4 アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル
、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 16 、−O(C 4−9 アルキル)、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、−O(C 4−9 アルキル)、−O(C 3−10 シクロアルキル)、−O(ヘテロシクリル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)(C 5−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)(アリール)、−N(R 12 )C(O)(ヘテロアリール)、−N(R 12 )(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )(アリール)、−N(R 12 )(ヘテロアリール)、−N(R 12 )C(O)O(C 4−9 アルキル)、−N(R 12 )C(O)O(C 3−10 シクロアルキル)、−N(R 12 )C(O)O(ヘテロシクリル)、−N(R 12 )C(O)O(アリール)、−N(R 12 )C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)N(R 12 )(C 5−9 アルキル)、−C(O)N(R 12 )(C 7−10 シクロアルキル)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R 12 )(アリール)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロアリール)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項51)
R 2 が、C 1−4 ヒドロキシアルキル、C 1−3 アルコキシ、−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−C(O)NH(C 1−4 アルキル)、−C(O)NH(C 3−6 シクロアルキル)、−N(C 1−3 アルキル) 2 、−NHC(O)O(C 1−3 アルキル)、−NHC(O)(C 1−4 ヒドロキシアルキル)から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換されたC 4−6 シクロアルキルであり;
前記C 4−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記−C(O)NH(C 3−6 シクロアルキル)は、Z 1a で置換され;
前記C 1−4 ヒドロキシアルキルまたは−NHC(O)(C 1−4 ヒドロキシアルキル)は、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;前記C 1−3 アルコキシ、−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−N(C 1−3 アルキル) 2 、−NHC(O)O(C 1−3 アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(
R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記−C(O)NH(C 1−4 アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項52)
R 2 が、1つまたはそれを超える−NHC(O)(C 1−3 アルキル)で置換されたC 4−6 シクロアルキルであり;
少なくとも1つの−NHC(O)(C 1−3 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 4−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項53)
R 2 が、−OH、C 1−4 ヒドロキシアルキル、C 1−3 アルコキシ、−(CH 2 ) 1−3 O(C 1−3 アルキル)、−C(O)NH(C 1−4 アルキル)、−C(O)NH(C 3−6 シクロアルキル)、−N(C 1−3 アルキル) 2 、−NHC(O)(C 1−3 アルキル)、−NHC(O)O(C 1−3 アルキル)または−NHC(O)(C 1−4 ヒドロキシアルキル)から選択される3つまたはそれを超える置換基で置換されたC 4−6 シクロアルキルであり;
前記C 4−6 シクロアルキルは、必要に応じてZ 1 で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項54)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールである、上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項55)
R 2 が、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾール、チアゾール、オキサジアゾール、イソチアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、フラニルまたは6〜10員のヘテロアリールであり;それらのいずれもが、必要に応じてZ 1 で置換される、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項56)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリルである、上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項57)
R 2 が、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、4〜7員のスルタム、4〜7員の環状カルバメート、4〜7員の環状カーボネートまたは4〜7員の環状スルフィドであり;それらのいずれもが、必要に応じてZ 1 で置換される、上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項58)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、オキソ、ハロ、−CN、C 2−4 アルキル、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O)(NH)R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される1つまたはそれを超える置換基で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 2−4 アルキルは、必要に応じて、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、
−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 5−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−S(O) 2 (C 4−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−10 シクロアルキル)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (アリール)または−S(O) 2 (ヘテロアリール)の各々は、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項59)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるC 1 アルキルで置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ 1 で置換され;前記C 1 アルキルは、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 9 )(R 9 )、−C(O)N(R 12 )(C 4−9 アルキル)、−C(O)N(R 12 )(C 3−10 シクロアルキル)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R 12 )(アリール)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロアリール)、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(O)N(R 12 )(C 3−10 シクロアルキル)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロシクリル)、−C(O)N(R 12 )(アリール)、−C(O)N(R 12 )(ヘテロアリール)は、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項60)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ 1 で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるS(O) 2 (C 1−3 アルキル)で置換され;
前記S(O) 2 (C 1−3 アルキル)は、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(
R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項61)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ 1 で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超えるC 1−4 ヒドロキシアルキルで置換され;
前記C 1−4 ヒドロキシアルキルは、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項62)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;それらのいずれもが必要に応じてZ 1 で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超える−CH 2 C(O)NH(C 1−6 アルキル)で置換され;
前記−CH 2 C(O)NH(C 1−6 アルキル)は、オキソ、−Cl、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 6−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−
OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記−CH 2 C(O)NH(C 1−6 アルキル)は、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記C 6−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1b で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項63)
R 2 が、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルであり;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、1つまたはそれを超える−CH 2 C(O)NH(C 4−6 アルキル)で置換され;
前記テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリルまたはトリアゾリルは、必要に応じてZ 1 で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項64)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールである、上記項1〜33に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項65)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリルであり;
前記6〜12員の二環式ヘテロシクリルが、1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルであるとき、前記1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナニルは、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換される、
上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項66)
R 2 が、−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 、−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 );または−Hである、上記項1〜33に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項67)
R 3 が、H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 )、−SR 12 および−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択される、
上記項1〜66に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項68)
R 3 が、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 9 )(R 9 )、−NH(R 9 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 (R 12 )、−S−R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )から選択され;
前記−N(H)(R 9 )が、NH(C 1−3 アルキル)であるか、−N(H)(R 9 )が
、NH(C 1−4 ヒドロキシアルキル)であるか、または−O−R 12 が、−O(C 1−3 アルキル)であるとき、前記NH(C 1−3 アルキル)、NH(C 1−4 ヒドロキシアルキル)または−O(C 1−3 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項69)
R 3 が、−O(C 4 アルキル)または−N(H)(C 4 アルキル)から選択され;前記−O(C 4 アルキル)は、必要に応じてZ 1a で置換され;前記−N(H)(C 4 アルキル)は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項70)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−9 アルキルである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項71)
R 3 が、必要に応じてFで置換されるC 1−2 アルキルであって、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R
12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換されるC 1−2 アルキルであり;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項72)
R 3 が、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換されたC 3 アルキルである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項73)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 4−9 アルキルである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項74)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルキニルである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項75)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルケニルである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項76)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項77)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールであり;
前記5〜10員のヘテロアリールが、ピリジニルである場合、前記ピリジニルは、1つまたはそれを超えるZ 1 でさらに置換される、
上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項78)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項79)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールであり;
前記C 6−10 アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R
12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項80)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリルである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項81)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリルであり;
前記4〜12員のヘテロシクリルが、ヒドロキシピロリジニルであるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−CN、−NO 2 、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜66に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項82)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキルである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項83)
R 3 が、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換されるC 3−6 シクロアルキルである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項84)
R 3 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 7−10 シクロアルキルである、上記項1〜66に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項85)
R 4 が、H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 )、−SR 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )である、上記項1〜84に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナロ
グ。
(項86)
R 4 が、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 9 )(R 9 )、−NH(R 9 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 (R 12 )、−S−R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
前記−N(H)(R 9 )が、NH(C 1−3 アルキル)であるか、−N(H)(R 9 )が、NH(C 1−4 ヒドロキシアルキル)であるか、または−O−R 12 が、−O(C 1−3 アルキル)であるとき、前記NH(C 1−3 アルキル)、NH(C 1−4 ヒドロキシアルキル)または−O(C 1−3 アルキル)は、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 4−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項87)
R 4 が、−O(C 4 アルキル)または−N(H)(C 4 アルキル)から選択され;前記−O(C 4 アルキル)は、必要に応じてZ 1a で置換され;
前記−N(H)(C 4 アルキル)は、必要に応じて、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(V)、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項88)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−9 アルキルである、上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項89)
R 4 が、必要に応じてFで置換されるC 1−2 アルキルであって、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換されるC 1−2 アルキルであり;
前記C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項90)
R 4 が、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換されたC 3 アルキルである、上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項91)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 4−9 アルキルである、上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項92)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルキニルである、上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項93)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルケニルである、上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項94)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールである、上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項95)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールであり;
前記5〜10員のヘテロアリールが、ピリジニルであるとき、前記ピリジニルは、1つまたはそれを超えるZ 1 でさらに置換される、
上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項96)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールである、上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項97)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリールであり;
前記C 6−10 アリールが、シアノフェニルであるとき、前記シアノフェニルは、1つま
たはそれを超えるオキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項98)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリルである、上記項1〜84に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項99)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリルであり;前記4〜12員のヘテロシクリルが、ヒドロキシピロリジニルであるとき、前記ヒドロキシピロリジニルは、1つまたはそれを超えるオキソ、ハロ、−CN、−NO 2 、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 9 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )でさらに置換され;
前記C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜84に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項100)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキルである、上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項101)
R 4 が、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換されたC 3−6 シクロアルキルである、上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項102)
R 4 が、必要に応じてZ 1 で置換されるC 7−10 シクロアルキルである、上記項1〜84に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合
物もしくは重水素化アナログ。
(項103)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 9 )(R 9 )、NH(R 9 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 または−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )から選択される、上記項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項104)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、−NO 2 、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 9 )(R 9 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 または−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )から選択される、上記項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項105)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−5 アルキルである、上記項1〜102に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項106)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてFで置換されるC 1−2 アルキルであって、1つまたはそれを超えるオキソ、−Cl、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 3−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 1−2 アルキルであり;ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換される、上記項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項107)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換されたC 3 アルキルである、上記項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項108)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてZ 1 で置換されるC 4−5 アルキルである、上記項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項109)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、必要に応じてZ 1 で置換される、シクロプロピル、オキセタニルまたはアゼチジニルである、上記項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項110)
R 5 、R 6 またはR 7 のうちの少なくとも1つが、独立して、シクロプロピル、オキセ
タニルまたはアゼチジニルであり;前記シクロプロピルは、1つまたはそれを超えるZ 1 で置換され;前記オキセタニルまたはアゼチジニルは、必要に応じてZ 1 で置換される、上記項1〜102に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項111)
R 3 、R 4 、R 5 、R 6 またはR 7 のうちの2つ以下が、Hである、上記項1〜110に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項112)
R 3 が、HまたはFである、上記項1〜111のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項113)
R 4 が、H、F、−CNまたはClである、上記項1〜112のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項114)
R 5 が、HまたはFである、上記項1〜113のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項115)
R 6 が、HまたはFである、上記項1〜114のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項116)
R 7 が、HまたはFである、上記項1〜115のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項117)
Z 1 が、選択されたH、ハロ、−CN、C 1−9 アルキル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換される、
上記項1〜116に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項118)
上記項1〜117のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容され得るキャリアおよび必要に応じて希釈剤とともに含む、薬学的組成物。
(項119)
炎症関連疾患または炎症関連障害の処置を必要とする患者において炎症関連疾患または炎症関連障害を処置する方法であって、上記項1〜117のいずれかに記載の化合物または上記項118に記載の薬学的組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項120)
上記項1〜117に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項121)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリールであり、前記5〜10員のヘテロアリールが、フラニル、ピラニル、ピラオリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾイル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアフェニル、オキサゾイル、チアゾイルであるとき、前記5〜10員のヘテロアリールは、必要に
応じて5〜12員の二環式環または5〜12員のヘテロ二環式環で置換され、該二環式環および該ヘテロ二環式環は、縮合環、スピロ環または架橋環であり得る、上記項1〜117に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項122)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜12員の二環式である、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項123)
R 1 が、必要に応じてC 1−3 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリールで置換される5〜12員の二環式であり、該C 1−3 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリール基は、1つまたはそれを超えるZ 1a 基でさらに置換され得る、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項124)
R 1 が、必要に応じてZ 1 で置換される5〜12員の二環式ヘテロシクリルである、上記項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項125)
R 1 が、必要に応じてC 1−3 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリールで置換される5〜12員の二環式ヘテロシクリルであり、該C 1−3 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、3〜6員のシクロアルキル、3〜6員のヘテロシクリル、5〜6員のアリールまたは5〜6員のヘテロアリール基は、1つまたはそれを超えるZ 1a 基でさらに置換され得る、上記項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項126)
式(I)の化合物
(式中、
R 1 およびR 2 は、各々独立して、
h)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−10 アルキル;
i)必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキル;
j)必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリール;
k)必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリール;
l)必要に応じてZ 1 で置換される4〜7員の単環式ヘテロシクリル;
m)必要に応じてZ 1 で置換される6〜12員の二環式ヘテロシクリル;または
n)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 、−S(O) 2 N(R 12 )(R 1
2 )もしくは−H
から選択され;
R 1 またはR 2 が、C 1−10 アルキル、C 3−10 シクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、C 6−10 アリール、4〜7員の単環式ヘテロシクリル、6〜12員の二環式ヘテロシクリルであるとき、R 1 もしくはR 2 上の同じ原子に結合した2つのZ 1 基またはR 1 もしくはR 2 上の隣接する原子に結合した2つのZ 1 基は、共に付加して、3〜6員のシクロアルキルまたは3〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R 3 およびR 4 は、各々独立して、
i)H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−S(O) 2 R 12 もしくは−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 );
j)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−9 アルキル;
k)必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルキニル;
l)必要に応じてZ 1 で置換されるC 2−9 アルケニル;
m)必要に応じてZ 1 で置換される5〜10員のヘテロアリール;
n)必要に応じてZ 1 で置換されるC 6−10 アリール;
o)必要に応じてZ 1 で置換される4〜12員のヘテロシクリル;または
p)必要に応じてZ 1 で置換されるC 3−10 シクロアルキル
から選択され;
R 5 、R 6 およびR 7 は、各々独立して、
d)H、ハロ、−NO 2 、−CN、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 もしくは−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 ;
e)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1−5 アルキル;または
f)必要に応じてZ 1 で置換される、シクロプロピル、オキセタニルもしくはアゼチジニル
から選択され;
Z 1 は、独立して、オキソ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)−R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )C(O)−R 12 、−N(R 12 )C(O)O−R 12 、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、−NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換され;
各Z 1a は、独立して、オキソ、ハロ、−NO 2 、−CN、−N 3 、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O−R 12 、−C(O)R 12 、−C(O)O−R 12 、−C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、−N(R 12 )−C(O)R 12 、−N(R 12 )C(O)O(R 12 )、−N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 −N(R 12 )(R 12 )、−N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、−OC(O)R 12 、−OC(O)OR 12 、−OC
(O)−N(R 12 )(R 12 )、−Si(R 12 ) 3 、−S−R 12 、−S(O)R 12 、−S(O)(NH)R 12 、−S(O) 2 R 12 または−S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換され;
各R 12 は、独立して、H、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、該C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、必要に応じて1つまたはそれを超えるZ 1a 基でさらに置換され得;
各Z 1b は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、−NO 2 、−N 3 、−CN、C 1−9 アルキル、C 2−6 アルケニル、C 2−6 アルキニル、C 3−15 シクロアルキル、C 1−8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−O(C 1−9 アルキル)、−O(C 2−6 アルケニル)、−O(C 2−6 アルキニル)、−O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 2−6 アルケニル)、−NH(C 2−6 アルキニル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 2−6 アルケニル) 2 、−N(C 2−6 アルキニル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−N(アリール) 2 、−N(ヘテロアリール) 2 、−N(ヘテロシクリル) 2 、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルケニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 2−6 アルキニル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 3−15 シクロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(C 1−8 ハロアルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(アリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロアリール)、−N(C 1−9 アルキル)(ヘテロシクリル)、−C(O)(C 1−9 アルキル)、−C(O)(C 2−6 アルケニル)、−C(O)(C 2−6 アルキニル)、−C(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)(アリール)、−C(O)(ヘテロアリール)、−C(O)(ヘテロシクリル)、−C(O)O(C 1−9 アルキル)、−C(O)O(C 2−6 アルケニル)、−C(O)O(C 2−6 アルキニル)、−C(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)O(アリール)、−C(O)O(ヘテロアリール)、−C(O)O(ヘテロシクリル)、−C(O)NH 2 、−C(O)NH(C 1−9 アルキル)、−C(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−C(O)NH(C 2−6 アルキニル)、−C(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−C(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−C(O)NH(アリール)、−C(O)NH(ヘテロアリール)、−C(O)NH(ヘテロシクリル)、−C(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルケニル) 2 、−C(O)N(C 2−6 アルキニル) 2 、−C(O)N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−C(O)N(C 1−8 ハロアルキル) 2 、−C(O)N(アリール) 2 、−C(O)N(ヘテロアリール) 2 、−C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、−NHC(O)(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)NH(C 2−6 アルケニル)、−NHC(O)NH(
C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)NH(アリール)、−NHC(O)NH(ヘテロアリール)、−NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、−SH、−S(C 1−9 アルキル)、−S(C 2−6 アルケニル)、−S(C 2−6 アルキニル)、−S(C 3−15 シクロアルキル)、−S(C 1−8 ハロアルキル)、−S(アリール)、−S(ヘテロアリール)、−S(ヘテロシクリル)、−NHS(O)(C 1−9 アルキル)、−N(C 1−9 アルキル)(S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)N(C 1−9 アルキル) 2 、−S(O)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、−S(O)(C 2−6 アルケニル)、−S(O)(C 2−6 アルキニル)、−S(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−S(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−S(O)(アリール)、−S(O)(ヘテロアリール)、−S(O)(ヘテロシクリル)、−S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルケニル)、−S(O) 2 (C 2−6 アルキニル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)または−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2 であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C 1−9 アルキル、C 1−8 ハロアルキル、−OH、−NH 2 、−NH(C 1−9 アルキル)、−NH(C 3−15 シクロアルキル)、−NH(C 1−8 ハロアルキル)、−NH(アリール)、−NH(ヘテロアリール)、−NH(ヘテロシクリル)、−N(C 1−9 アルキル) 2 、−N(C 3−15 シクロアルキル) 2 、−NHC(O)(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)(アリール)、−NHC(O)(ヘテロアリール)、−NHC(O)(ヘテロシクリル)、−NHC(O)O(C 1−9 アルキル)、−NHC(O)O(C 2−6 アルキニル)、−NHC(O)O(C 3−15 シクロアルキル)、−NHC(O)O(C 1−8 ハロアルキル)、−NHC(O)O(アリール)、−NHC(O)O(ヘテロアリール)、−NHC(O)O(ヘテロシクリル)、−NHC(O)NH(C 1−9 アルキル)、−S(O)(NH)(C 1−9 アルキル)、S(O) 2 (C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 (C 3−15 シクロアルキル)、−S(O) 2 (C 1−8 ハロアルキル)、−S(O) 2 (アリール)、−S(O) 2 (ヘテロアリール)、−S(O) 2 (ヘテロシクリル)、−S(O) 2 NH(C 1−9 アルキル)、−S(O) 2 N(C 1−9 アルキル) 2、 −O(C 3−15 シクロアルキル)、−O(C 1−8 ハロアルキル)、−O(アリール)、−O(ヘテロアリール)、−O(ヘテロシクリル)、または−O(C 1−9 アルキル)で置換されるが;
ただし、R 1 が、C 3 アルキルであり、R 2 が、Fおよびヒドロキシルで置換されたC 5 アルキルであり、R 3 、R 5 、R 6 、R 7 が、Hであり、R 4 が、CNであるとき、R 1 は、Z 1 で置換される)
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
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- 明細書に記載の発明。
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