JP7169429B2 - IRAK4阻害剤としてのピロロ[1,2-b]ピリダジン誘導体 - Google Patents
IRAK4阻害剤としてのピロロ[1,2-b]ピリダジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7169429B2 JP7169429B2 JP2021507445A JP2021507445A JP7169429B2 JP 7169429 B2 JP7169429 B2 JP 7169429B2 JP 2021507445 A JP2021507445 A JP 2021507445A JP 2021507445 A JP2021507445 A JP 2021507445A JP 7169429 B2 JP7169429 B2 JP 7169429B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- cycloalkyl
- nhc
- heterocyclyl
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本開示は、キナーゼIRAK4の阻害剤である新規化合物に関する。本開示は、それらの化合物を調製するための方法およびそのような化合物を含む薬学的組成物にも関する。
インターロイキン-1レセプター関連キナーゼ-4(IRAK4)は、インターロイキン-1/Toll様レセプター(IL-1/TLR)シグナル伝達カスケードにおけるメディエーターとして作用するセリン-トレオニンキナーゼである。より詳細には、IRAK4は、アダプタータンパク質であるミエロイド分化一次応答遺伝子88(MyD88)のシグナル伝達カスケードの活性化に関与し、炎症性および線維性障害(例えば、関節リウマチ(RA)、炎症性腸疾患(IBD)、痛風、ライム病、関節炎、乾癬、骨盤内炎症性疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群、ウイルス性心筋炎、急性および慢性組織傷害、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝炎、ならびに慢性腎疾患および糖尿病性腎疾患を含む腎疾患)において役割を果たすと仮定されている。さらに、IRAK4は、ある特定のがんにおいて役割を果たし、またC.difficileを含む胃腸感染症に関連する炎症において役割を果たすと仮定されている。IL-1R/TLRを介したシグナル伝達は、MyD88の活性化をもたらし、IRAK4およびIRAK1をリクルートしてシグナル伝達複合体を形成する。次いで、この複合体は、一連のキナーゼ、アダプタータンパク質、およびリガーゼと相互作用し、最終的には、活性化B細胞の核内因子カッパー-軽鎖-エンハンサー(NF-κB)、活性化タンパク質-1(AP1)、サイクリックAMP応答配列結合タンパク質(CREB)、ならびにIRF5およびIRF7を含むインターフェロン制御因子(IRF)が活性化され、炎症誘発性サイトカインおよびI型インターフェロンの産生が誘導される。
現在のところ、IRAK4を阻害する承認された医薬品は存在しない。ゆえに、医薬品として哺乳動物、特にヒトに投与するのに適した特性を有するIRAK4阻害化合物を提供することが有用だろう。医薬化合物を選択するために考慮すべき事項は多岐にわたる。多くの場合、オンターゲット有効性、薬物動態、pKa、溶解性、安定性(例えば、代謝的安定性)、およびオフターゲット易罹病性を含む化合物特性がプロファイリングされる。
WO2016210034、WO2016210036、WO2015150995、WO2016127024およびWO2016210037には、IRAK4阻害剤として有用であると言われる化合物が列挙されている。
IRAK4の阻害剤として有用な化合物および薬学的組成物が本明細書中に提供される。本開示のいくつかの化合物には、それを必要とする被験体を処置するための、少なくとも1つの薬学的に許容され得る賦形剤とともに薬学的組成物における用途を見出し得る。本開示の化合物は、炎症促進性サイトカインであるTNFα、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-12、IL-23およびI型インターフェロンIFNαおよびIFNβ(これらはすべて、炎症および免疫応答のメディエーターである)の産生を阻害することも見出されている。本開示は、薬学的組成物を含む組成物、本化合物を含むキット、ならびに本化合物を使用する方法および生成する方法も提供する。
本開示の一実施形態では、式(I)の化合物
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-CF2H、-OH、および-OCH3から選択され;
R1は、必要に応じてX1で置換されるC3-10シクロアルキルおよび必要に応じてX1で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X1は、独立して、オキソ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、または-N(R12)C(O)N(R12)(R12)であり;
「Het」は、必要に応じてX2で置換される5~10員のヘテロアリールまたは必要に応じてX2で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X2は、オキソ、ハロ、N3、-CN、C1-9アルキル、C3-6シクロアルキル C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル-O-R12、C1-6シアノアルキル、C1-6アルキルエーテル、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、および-C(O)N(R12)(R12)から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
R2は、
a)必要に応じてZ1で置換されるC1-10アルキル;
b)必要に応じてZ1で置換されるC3-10シクロアルキル;
c)必要に応じてZ1で置換される5~10員のヘテロアリール;
d)必要に応じてZ1で置換されるC6-10アリール;および
e)必要に応じてZ1で置換される4~12員のヘテロシクリル;
から選択され;
Z1は、独立して、オキソ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換され;
各R12は、独立して、H、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1bは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1-9アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、-O(C2-6アルキニル)、-O(C3-15シクロアルキル)、-O(C1-8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1-9アルキル)、-NH(C2-6アルケニル)、-NH(C2-6アルキニル)、-NH(C3-15シクロアルキル)、-NH(C1-8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-9アルキル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-N(C2-6アルケニル)2、-N(C2-6アルキニル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-N(C1-8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1-9アルキル)(C3-15シクロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(C2-6アルケニル)、-N(C1-9アルキル)(C2-6アルキニル)、-N(C1-9アルキル)(C3-15シクロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(C1-8ハロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(アリール)、-N(C1-9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1-9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1-9アルキル)、-C(O)(C2-6アルケニル)、-C(O)(C2-6アルキニル)、-C(O)(C3-15シクロアルキル)、-C(O)(C1-8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1-9アルキル)、-C(O)O(C2-6アルケニル)、-C(O)O(C2-6アルキニル)、-C(O)O(C3-15シクロアルキル)、-C(O)O(C1-8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9アルキル)、-C(O)NH(C2-6アルケニル)、-C(O)NH(C2-6アルキニル)、-C(O)NH(C3-15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1-8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1-9アルキル)2、-C(O)N(C3-15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2-6アルケニル)2、-C(O)N(C2-6アルキニル)2、-C(O)N(C3-15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1-8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1-9アルキル)、-NHC(O)(C2-6アルケニル)、-NHC(O)(C2-6アルキニル)、-NHC(O)(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1-9アルキル)、-NHC(O)O(C2-6アルケニル)、-NHC(O)O(C2-6アルキニル)、-NHC(O)O(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1-9アルキル)、-NHC(O)NH(C2-6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2-6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1-9アルキル)、-S(C2-6アルケニル)、-S(C2-6アルキニル)、-S(C3-15シクロアルキル)、-S(C1-8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1-9アルキル)、-N(C1-9アルキル)(S(O)(C1-9アルキル)、-S(O)N(C1-9アルキル)2、-S(O)(C1-9アルキル)、-S(O)(NH)(C1-9アルキル)、-S(O)(C2-6アルケニル)、-S(O)(C2-6アルキニル)、-S(O)(C3-15シクロアルキル)、-S(O)(C1-8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1-9アルキル)、-S(O)2(C2-6アルケニル)、-S(O)2(C2-6アルキニル)、-S(O)2(C3-15シクロアルキル)、-S(O)2(C1-8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1-9アルキル)または-S(O)2N(C1-9アルキル)2であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C1-9アルキル、C1-8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-9アルキル)、-NH(C3-15シクロアルキル)、-NH(C1-8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-9アルキル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1-9アルキル)、-NHC(O)O(C2-6アルキニル)、-NHC(O)O(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1-9アルキル)、-S(O)(NH)(C1-9アルキル)、S(O)2(C1-9アルキル)、-S(O)2(C3-15シクロアルキル)、-S(O)2(C1-8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1-9アルキル)、-S(O)2N(C1-9アルキル)2、-O(C3-15シクロアルキル)、-O(C1-8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1-9アルキル)で置換される);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログが提供される。
R1は、必要に応じてX1で置換されるC3-10シクロアルキルおよび必要に応じてX1で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X1は、独立して、オキソ、ハロ、-CN、C1-9アルキル、およびC3-15シクロアルキルであり;
「Het」は、必要に応じてX2で置換される5~10員のヘテロアリールおよび必要に応じてX2で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X2は、オキソ、ハロ、N3、-CN、C1-9アルキル、C3-6シクロアルキル C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル-O-R12、C1-6シアノアルキル、C1-6アルキルエーテル、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、および-C(O)N(R12)(R12)から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換され;
各R12は、独立して、H、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1bは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1-9アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、-O(C2-6アルキニル)、-O(C3-15シクロアルキル)、-O(C1-8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1-9アルキル)、-NH(C2-6アルケニル)、-NH(C2-6アルキニル)、-NH(C3-15シクロアルキル)、-NH(C1-8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-9アルキル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-N(C2-6アルケニル)2、-N(C2-6アルキニル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-N(C1-8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1-9アルキル)(C3-15シクロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(C2-6アルケニル)、-N(C1-9アルキル)(C2-6アルキニル)、-N(C1-9アルキル)(C3-15シクロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(C1-8ハロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(アリール)、-N(C1-9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1-9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1-9アルキル)、-C(O)(C2-6アルケニル)、-C(O)(C2-6アルキニル)、-C(O)(C3-15シクロアルキル)、-C(O)(C1-8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1-9アルキル)、-C(O)O(C2-6アルケニル)、-C(O)O(C2-6アルキニル)、-C(O)O(C3-15シクロアルキル)、-C(O)O(C1-8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9アルキル)、-C(O)NH(C2-6アルケニル)、-C(O)NH(C2-6アルキニル)、-C(O)NH(C3-15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1-8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1-9アルキル)2、-C(O)N(C3-15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2-6アルケニル)2、-C(O)N(C2-6アルキニル)2、-C(O)N(C3-15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1-8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1-9アルキル)、-NHC(O)(C2-6アルケニル)、-NHC(O)(C2-6アルキニル)、-NHC(O)(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1-9アルキル)、-NHC(O)O(C2-6アルケニル)、-NHC(O)O(C2-6アルキニル)、-NHC(O)O(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1-9アルキル)、-NHC(O)NH(C2-6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2-6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1-9アルキル)、-S(C2-6アルケニル)、-S(C2-6アルキニル)、-S(C3-15シクロアルキル)、-S(C1-8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1-9アルキル)、-N(C1-9アルキル)(S(O)(C1-9アルキル)、-S(O)N(C1-9アルキル)2、-S(O)(C1-9アルキル)、-S(O)(NH)(C1-9アルキル)、-S(O)(C2-6アルケニル)、-S(O)(C2-6アルキニル)、-S(O)(C3-15シクロアルキル)、-S(O)(C1-8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1-9アルキル)、-S(O)2(C2-6アルケニル)、-S(O)2(C2-6アルキニル)、-S(O)2(C3-15シクロアルキル)、-S(O)2(C1-8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1-9アルキル)または-S(O)2N(C1-9アルキル)2であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C1-9アルキル、C1-8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-9アルキル)、-NH(C3-15シクロアルキル)、-NH(C1-8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-9アルキル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1-9アルキル)、-NHC(O)O(C2-6アルキニル)、-NHC(O)O(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1-9アルキル)、-S(O)(NH)(C1-9アルキル)、S(O)2(C1-9アルキル)、-S(O)2(C3-15シクロアルキル)、-S(O)2(C1-8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1-9アルキル)、-S(O)2N(C1-9アルキル)2、-O(C3-15シクロアルキル)、-O(C1-8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1-9アルキル)で置換される);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログを提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF 3 、-CF 2 H、-OH、および-OCH 3 から選択され;
R 1 は、必要に応じてX 1 で置換されるC 3-10 シクロアルキルおよび必要に応じてX 1 で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X 1 は、独立して、オキソ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1-9 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-15 シクロアルキル、C 1-8 ハロアルキル、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、または-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )であり;
「Het」は、必要に応じてX 2 で置換される5~10員のヘテロアリールまたは必要に応じてX 2 で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X 2 は、オキソ、ハロ、N 3 、-CN、C 1-9 アルキル、C 3-6 シクロアルキル C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-15 シクロアルキル、C 1-8 ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル-O-R 12 、C 1-6 シアノアルキル、C 1-6 アルキルエーテル、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、および-C(O)N(R 12 )(R 12 )から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
R 2 は、
a)必要に応じてZ 1 で置換されるC 1-10 アルキル;
b)必要に応じてZ 1 で置換されるC 3-10 シクロアルキル;
c)必要に応じてZ 1 で置換される5~10員のヘテロアリール;
d)必要に応じてZ 1 で置換されるC 6-10 アリール;および
e)必要に応じてZ 1 で置換される4~12員のヘテロシクリル;
から選択され;
Z 1 は、独立して、オキソ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1-9 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-15 シクロアルキル、C 1-8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)-R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )C(O)-R 12 、-N(R 12 )C(O)O-R 12 、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-NR 12 S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )、-NR 12 S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換され;
各Z 1a は、独立して、オキソ、ハロ、-NO 2 、-CN、-N 3 、C 1-9 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-15 シクロアルキル、C 1-8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )-C(O)R 12 、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 -N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換され;
各R 12 は、独立して、H、C 1-9 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換され;
各Z 1b は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1-9 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-15 シクロアルキル、C 1-8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C 1-9 アルキル)、-O(C 2-6 アルケニル)、-O(C 2-6 アルキニル)、-O(C 3-15 シクロアルキル)、-O(C 1-8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH 2 、-NH(C 1-9 アルキル)、-NH(C 2-6 アルケニル)、-NH(C 2-6 アルキニル)、-NH(C 3-15 シクロアルキル)、-NH(C 1-8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1-9 アルキル) 2 、-N(C 3-15 シクロアルキル) 2 、-N(C 2-6 アルケニル) 2 、-N(C 2-6 アルキニル) 2 、-N(C 3-15 シクロアルキル) 2 、-N(C 1-8 ハロアルキル) 2 、-N(アリール) 2 、-N(ヘテロアリール) 2 、-N(ヘテロシクリル) 2 、-N(C 1-9 アルキル)(C 3-15 シクロアルキル)、-N(C 1-9 アルキル)(C 2-6 アルケニル)、-N(C 1-9 アルキル)(C 2-6 アルキニル)、-N(C 1-9 アルキル)(C 3-15 シクロアルキル)、-N(C 1-9 アルキル)(C 1-8 ハロアルキル)、-N(C 1-9 アルキル)(アリール)、-N(C 1-9 アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C 1-9 アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C 1-9 アルキル)、-C(O)(C 2-6 アルケニル)、-C(O)(C 2-6 アルキニル)、-C(O)(C 3-15 シクロアルキル)、-C(O)(C 1-8 ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C 1-9 アルキル)、-C(O)O(C 2-6 アルケニル)、-C(O)O(C 2-6 アルキニル)、-C(O)O(C 3-15 シクロアルキル)、-C(O)O(C 1-8 ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-9 アルキル)、-C(O)NH(C 2-6 アルケニル)、-C(O)NH(C 2-6 アルキニル)、-C(O)NH(C 3-15 シクロアルキル)、-C(O)NH(C 1-8 ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C 1-9 アルキル) 2 、-C(O)N(C 3-15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 2-6 アルケニル) 2 、-C(O)N(C 2-6 アルキニル) 2 、-C(O)N(C 3-15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 1-8 ハロアルキル) 2 、-C(O)N(アリール) 2 、-C(O)N(ヘテロアリール) 2 、-C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、-NHC(O)(C 1-9 アルキル)、-NHC(O)(C 2-6 アルケニル)、-NHC(O)(C 2-6 アルキニル)、-NHC(O)(C 3-15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1-8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1-9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2-6 アルケニル)、-NHC(O)O(C 2-6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3-15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1-8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1-9 アルキル)、-NHC(O)NH(C 2-6 アルケニル)、-NHC(O)NH(C 2-6 アルキニル)、-NHC(O)NH(C 3-15 シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C 1-8 ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C 1-9 アルキル)、-S(C 2-6 アルケニル)、-S(C 2-6 アルキニル)、-S(C 3-15 シクロアルキル)、-S(C 1-8 ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C 1-9 アルキル)、-N(C 1-9 アルキル)(S(O)(C 1-9 アルキル)、-S(O)N(C 1-9 アルキル) 2 、-S(O)(C 1-9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1-9 アルキル)、-S(O)(C 2-6 アルケニル)、-S(O)(C 2-6 アルキニル)、-S(O)(C 3-15 シクロアルキル)、-S(O)(C 1-8 ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O) 2 (C 1-9 アルキル)、-S(O) 2 (C 2-6 アルケニル)、-S(O) 2 (C 2-6 アルキニル)、-S(O) 2 (C 3-15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1-8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1-9 アルキル)または-S(O) 2 N(C 1-9 アルキル) 2 であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C 1-9 アルキル、C 1-8 ハロアルキル、-OH、-NH 2 、-NH(C 1-9 アルキル)、-NH(C 3-15 シクロアルキル)、-NH(C 1-8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1-9 アルキル) 2 、-N(C 3-15 シクロアルキル) 2 、-NHC(O)(C 3-15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1-8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1-9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2-6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3-15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1-8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1-9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1-9 アルキル)、S(O) 2 (C 1-9 アルキル)、-S(O) 2 (C 3-15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1-8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1-9 アルキル)、-S(O) 2 N(C 1-9 アルキル) 2、 -O(C 3-15 シクロアルキル)、-O(C 1-8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C 1-9 アルキル)で置換される);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目2)
R 1 が、必要に応じてX 1 で置換されたC 3-10 シクロアルキルである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目3)
R 1 が、シクロヘキシルおよびビシクロ[2.2.2]オクタンから選択される、項目1もしくは2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目4)
R 1 が、必要に応じてX 1 で置換された4~12員のヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目5)
R 1 が、テトラヒドロピランである、項目4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目6)
R 1 が、オキサビシクロ[2.2.2]オクタンである、項目4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目7)
「Het」が、
(項目8)
「Het」が、X 2 で置換されている、項目1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目9)
X 2 が、ハロ、CN、C 1-9 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、C 3-15 シクロアルキル、C 1-8 ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル、-O-R 12 、C 1-6 シアノアルキル、C 1-6 アルキルエーテル、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、および-C(O)-N(R 12 )(R 12 )である、項目8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目10)
X 2 が、-F、CN、C 1-4 アルキル、C 1-8 ハロアルキル、C 3-4 シクロアルキル、およびC 1-3 シアノアルキルから選択される、項目8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目11)
X 2 が、メチル、エチル、-CHF 2 、-CF 3 、シクロプロピル、-CH 2 CHF 2 、および-CH 2 CF 3 から選択される、項目8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目12)
X 2 が、-CHF 2 である、項目8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目13)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 1-10 アルキルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目14)
R 2 が、必要に応じて1つまたはそれを超える-Fもしくは-OH、またはFおよびOHの組み合わせで置換されたC 1-10 アルキルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目15)
R 2 が、必要に応じてZ 1 で置換されたC 3-10 シクロアルキルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目16)
R 2 が、必要に応じて-OH、-N(R 12 )C(O)(R 12 )、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )、または-C(O)N(R 12 )(R 12 )で置換されたC 3-8 シクロアルキルである、項目1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目17)
X 1 が、Fである、項目1~16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目18)
Yが、CNである、項目1~17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
式(Ia)の化合物
R 1 は、必要に応じてX 1 で置換されるC 3-10 シクロアルキルおよび必要に応じてX 1 で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X 1 は、独立して、オキソ、ハロ、-CN、C 1-9 アルキル、およびC 3-15 シクロアルキルであり;
「Het」は、必要に応じてX 2 で置換される5~10員のヘテロアリールまたは必要に応じてX 2 で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X 2 は、オキソ、ハロ、N 3 、-CN、C 1-9 アルキル、C 3-6 シクロアルキル C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-15 シクロアルキル、C 1-8 ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル-O-R 12 、C 1-6 シアノアルキル、C 1-6 アルキルエーテル、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、および-C(O)N(R 12 )(R 12 )から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてZ 1a で置換され;
各Z 1a は、独立して、オキソ、ハロ、-NO 2 、-CN、-N 3 、C 1-9 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-15 シクロアルキル、C 1-8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R 12 、-C(O)R 12 、-C(O)O-R 12 、-C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 ) 2 (R 12 ) + 、-N(R 12 )-C(O)R 12 、-N(R 12 )C(O)O(R 12 )、-N(R 12 )C(O)N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 (R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 -N(R 12 )(R 12 )、-N(R 12 )S(O) 2 O(R 12 )、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、-OC(O)-N(R 12 )(R 12 )、-Si(R 12 ) 3 、-S-R 12 、-S(O)R 12 、-S(O)(NH)R 12 、-S(O) 2 R 12 または-S(O) 2 N(R 12 )(R 12 )であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1b で置換され;
各R 12 は、独立して、H、C 1-9 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-15 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ 1a で置換され;
各Z 1b は、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-NO 2 、-N 3 、-CN、C 1-9 アルキル、C 2-6 アルケニル、C 2-6 アルキニル、C 3-15 シクロアルキル、C 1-8 ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C 1-9 アルキル)、-O(C 2-6 アルケニル)、-O(C 2-6 アルキニル)、-O(C 3-15 シクロアルキル)、-O(C 1-8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH 2 、-NH(C 1-9 アルキル)、-NH(C 2-6 アルケニル)、-NH(C 2-6 アルキニル)、-NH(C 3-15 シクロアルキル)、-NH(C 1-8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1-9 アルキル) 2 、-N(C 3-15 シクロアルキル) 2 、-N(C 2-6 アルケニル) 2 、-N(C 2-6 アルキニル) 2 、-N(C 3-15 シクロアルキル) 2 、-N(C 1-8 ハロアルキル) 2 、-N(アリール) 2 、-N(ヘテロアリール) 2 、-N(ヘテロシクリル) 2 、-N(C 1-9 アルキル)(C 3-15 シクロアルキル)、-N(C 1-9 アルキル)(C 2-6 アルケニル)、-N(C 1-9 アルキル)(C 2-6 アルキニル)、-N(C 1-9 アルキル)(C 3-15 シクロアルキル)、-N(C 1-9 アルキル)(C 1-8 ハロアルキル)、-N(C 1-9 アルキル)(アリール)、-N(C 1-9 アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C 1-9 アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C 1-9 アルキル)、-C(O)(C 2-6 アルケニル)、-C(O)(C 2-6 アルキニル)、-C(O)(C 3-15 シクロアルキル)、-C(O)(C 1-8 ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C 1-9 アルキル)、-C(O)O(C 2-6 アルケニル)、-C(O)O(C 2-6 アルキニル)、-C(O)O(C 3-15 シクロアルキル)、-C(O)O(C 1-8 ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH 2 、-C(O)NH(C 1-9 アルキル)、-C(O)NH(C 2-6 アルケニル)、-C(O)NH(C 2-6 アルキニル)、-C(O)NH(C 3-15 シクロアルキル)、-C(O)NH(C 1-8 ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C 1-9 アルキル) 2 、-C(O)N(C 3-15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 2-6 アルケニル) 2 、-C(O)N(C 2-6 アルキニル) 2 、-C(O)N(C 3-15 シクロアルキル) 2 、-C(O)N(C 1-8 ハロアルキル) 2 、-C(O)N(アリール) 2 、-C(O)N(ヘテロアリール) 2 、-C(O)N(ヘテロシクリル) 2 、-NHC(O)(C 1-9 アルキル)、-NHC(O)(C 2-6 アルケニル)、-NHC(O)(C 2-6 アルキニル)、-NHC(O)(C 3-15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1-8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1-9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2-6 アルケニル)、-NHC(O)O(C 2-6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3-15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1-8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1-9 アルキル)、-NHC(O)NH(C 2-6 アルケニル)、-NHC(O)NH(C 2-6 アルキニル)、-NHC(O)NH(C 3-15 シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C 1-8 ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C 1-9 アルキル)、-S(C 2-6 アルケニル)、-S(C 2-6 アルキニル)、-S(C 3-15 シクロアルキル)、-S(C 1-8 ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C 1-9 アルキル)、-N(C 1-9 アルキル)(S(O)(C 1-9 アルキル)、-S(O)N(C 1-9 アルキル) 2 、-S(O)(C 1-9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1-9 アルキル)、-S(O)(C 2-6 アルケニル)、-S(O)(C 2-6 アルキニル)、-S(O)(C 3-15 シクロアルキル)、-S(O)(C 1-8 ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O) 2 (C 1-9 アルキル)、-S(O) 2 (C 2-6 アルケニル)、-S(O) 2 (C 2-6 アルキニル)、-S(O) 2 (C 3-15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1-8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1-9 アルキル)または-S(O) 2 N(C 1-9 アルキル) 2 であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C 1-9 アルキル、C 1-8 ハロアルキル、-OH、-NH 2 、-NH(C 1-9 アルキル)、-NH(C 3-15 シクロアルキル)、-NH(C 1-8 ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C 1-9 アルキル) 2 、-N(C 3-15 シクロアルキル) 2 、-NHC(O)(C 3-15 シクロアルキル)、-NHC(O)(C 1-8 ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C 1-9 アルキル)、-NHC(O)O(C 2-6 アルキニル)、-NHC(O)O(C 3-15 シクロアルキル)、-NHC(O)O(C 1-8 ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C 1-9 アルキル)、-S(O)(NH)(C 1-9 アルキル)、S(O) 2 (C 1-9 アルキル)、-S(O) 2 (C 3-15 シクロアルキル)、-S(O) 2 (C 1-8 ハロアルキル)、-S(O) 2 (アリール)、-S(O) 2 (ヘテロアリール)、-S(O) 2 (ヘテロシクリル)、-S(O) 2 NH(C 1-9 アルキル)、-S(O) 2 N(C 1-9 アルキル) 2、 -O(C 3-15 シクロアルキル)、-O(C 1-8 ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C 1-9 アルキル)で置換される);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。
(項目20)
「Het」が、
(項目21)
R 1 が、必要に応じてX 1 で置換されたC 3-10 シクロアルキルである、項目19または20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目22)
R 1 が、シクロヘキシルおよびビシクロ[2.2.2]オクタンから選択される、項目19~20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目23)
R 1 が、必要に応じてX 1 で置換された4~12員のヘテロシクリルである、項目19~20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目24)
R 1 が、テトラヒドロピランである、項目23に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目25)
R 1 が、オキサビシクロ[2.2.2]オクタンである、項目23に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目26)
「Het」が、
(項目27)
「Het」が、X 2 で置換されている、項目22~25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目28)
X 2 が、ハロ、CN、C 1-9 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、C 3-15 シクロアルキル、C 1-8 ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル、-O-R 12 、C 1-6 シアノアルキル、C 1-6 アルキルエーテル、-OC(O)R 12 、-OC(O)OR 12 、および-C(O)-N(R 12 )(R 12 )である、項目27に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目29)
X 2 が、フルオロ、CN、C 1-4 アルキル、C 1-8 ハロアルキル、C 3-4 シクロアルキル、およびC 1-3 シアノアルキルである、項目27に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目30)
X 2 が、メチル、エチル、-CHF 2 、-CF 3 、シクロプロピル、-CH 2 CHF 2 、または-CH 2 CF 3 である、項目27に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目31)
X 2 が、-CHF 2 である、項目27に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
(項目32)
項目1~31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む医薬組成物。
(項目33)
炎症性状態の処置を必要とする患者において炎症性状態を処置する方法であって、項目1~31のいずれか一項に記載の化合物または項目32に記載の組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目34)
前記炎症性状態が、IBD、SLE、乾癬、および関節リウマチから選択される、項目33に記載の方法。
(項目35)
実施例1~69のいずれか1つにおいて示されるとおりの化合物。
(項目36)
「Het」が、
定義
以下の記載は、例示的な方法、パラメータなどを説明する。しかしながら、そのような記載は、本開示の範囲に対する限定として意図されておらず、その代わりに、例示的な実施形態の記載として提供されていることを認識するべきである。
本開示のIRAK4阻害剤の投与によって処置される患者は、他の治療薬による処置の恩恵を受ける疾患または状態を示していることが多い。これらの疾患または状態は、炎症性の性質であり得るか、またはがん、代謝障害、胃腸障害などに関連し得る。したがって、本開示の1つの態様は、炎症関連疾患もしくは炎症関連状態、または代謝障害、胃腸障害もしくはがんなどを処置する方法であり、その方法は、化合物をそのような疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える化合物とともに、それを必要とする被験体、特にヒト被験体に投与することを含む。
例えば、本開示の化合物は、1つまたはそれを超える5-リポキシゲナーゼ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ACTHレセプターアゴニスト、アクチビンレセプターアンタゴニスト、アシルトランスフェラーゼ阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、副腎皮質刺激ホルモンリガンド、AKT1遺伝子阻害剤、アルカリホスファターゼ調節物質、アルカリホスファターゼ刺激物質、アンドロゲンレセプターアゴニスト、アポリポタンパク質C3アンタゴニスト、ASK1キナーゼ阻害剤、殺菌性透過性タンパク質刺激物質、ベータアドレノセプターアンタゴニスト、ベータ-グルクロニダーゼ阻害剤、B-リンパ球抗原CD20阻害剤、ブラジキニンレセプター調節物質、BTKキナーゼ阻害剤、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カンナビノイドCB1レセプター調節物質、カンナビノイドCB2レセプター調節物質、カンナビノイドレセプターアンタゴニスト、カンナビノイドレセプター調節物質、カスパーゼ阻害剤、カテプシンS阻害剤、CCNタンパク質刺激物質、CCR3ケモカインアンタゴニスト、CCR5ケモカインアンタゴニスト、CCR9ケモカインアンタゴニスト、CD3調節物質、CD40リガンド阻害剤、CD40リガンドレセプターアンタゴニスト、CD49bアンタゴニスト、CD49dアンタゴニスト、CD89アゴニスト、細胞接着分子阻害剤、ケモカインCXCリガンド阻害剤、CHST15遺伝子阻害剤、コラーゲン調節物質、CSF-1アゴニスト、CSF-1アンタゴニスト、CXC10ケモカインリガンド阻害剤、CXCR2ケモカインアンタゴニスト、サイクリックGMPホスホジエステラーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ2阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ刺激物質、シトクロムP450 3A4阻害剤、細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質、ジヒドロセラミドデルタ4デサチュラーゼ阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、DPP-4阻害剤、EGFRファミリーチロシンキナーゼレセプター調節物質、好酸球ペルオキシダーゼ阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、EP4プロスタノイドレセプターアゴニスト、上皮成長因子アゴニスト、上皮成長因子リガンド、エストロゲンレセプターベータアゴニスト、第XIII因子アゴニスト、FGF-10リガンド、FGF2レセプターアゴニスト、フラクタルカインリガンド阻害剤、遊離脂肪酸レセプター2アンタゴニスト、FXRアゴニスト、GATA3転写因子阻害剤、グルカゴン様ペプチド1アゴニスト、グルカゴン様ペプチド2アゴニスト、糖質コルチコイドアゴニスト、GM-CSFレセプターアゴニスト、Gタンパク質共役レセプター84アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニスト、ヒスタミンH2レセプターアンタゴニスト、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、HLAクラスII抗原調節物質、ヒドロラーゼ阻害剤、HSD17β13阻害剤、ICAM1遺伝子阻害剤、ICAM-1阻害剤、IL1遺伝子阻害剤、IL-10アゴニスト、IL10遺伝子刺激物質、IL-11アゴニスト、IL-12アンタゴニスト、IL12遺伝子阻害剤、IL-13アンタゴニスト、IL-17アンタゴニスト、IL-2アンタゴニスト、IL-2レセプターアルファサブユニット阻害剤、IL-21アンタゴニスト、IL-23アンタゴニスト、IL-6アンタゴニスト、IL6遺伝子阻害剤、IL-6レセプター調節物質、IL-7アンタゴニスト、IL-8アンタゴニスト、免疫グロブリンG1アゴニスト、免疫グロブリンG2調節物質、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、インスリン感作物質、インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト、インテグリンアルファ-4/ベータ-7アンタゴニスト、インテグリンアルファ-Eアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンベータ-7アンタゴニスト、インターフェロンベータリガンド、インターロイキン17Eリガンド阻害剤、インターロイキンリガンド阻害剤、インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト、インターロイキンレセプター17Bアンタゴニスト、インターロイキン-1ベータリガンド、インターロイキン-1ベータリガンド調節物質、インターロイキン-6リガンド阻害剤、JAKチロシンキナーゼ阻害剤、Jak1チロシンキナーゼ阻害剤、JAK2遺伝子阻害剤、Jak3チロシンキナーゼ阻害剤、Jun N末端キナーゼ阻害剤、LanC様タンパク質2調節物質、ロイコトリエンBLTレセプターアンタゴニスト、リポキシゲナーゼ調節物質、L-セレクチンアンタゴニスト、MAdCAM阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ調節物質、メラノコルチン(Melanocortin)アゴニスト、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ-2阻害剤、メタロプロテアーゼ-9阻害剤、MIP3アルファリガンド阻害剤、ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質、単球分化抗原CD14阻害剤、mTOR阻害剤、ムチン刺激物質、NAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1刺激物質、ナトリウム利尿ペプチドレセプターCアゴニスト、ニューレグリン-4リガンド、ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト、ニコチン性AChレセプターアルファ4サブユニット調節物質、ニコチン性AChレセプターアルファ7サブユニット刺激物質、ニコチン性AChレセプターベータ2サブユニット調節物質、NK1レセプターアンタゴニスト、NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト、核内因子カッパーB阻害剤、オピオイド成長因子レセプターアゴニスト、オピオイドレセプターアンタゴニスト、オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト、オキシドレダクターゼ阻害剤、P2X7プリン受容体アゴニスト、p38 MAPキナーゼ阻害剤、PARP阻害剤、PDE4阻害剤、PDGFレセプターアゴニスト、食作用刺激ペプチド調節物質、ホスホMurNAcペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホリパーゼA2阻害剤、血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト、カリウムチャネル阻害剤、PPARアルファアゴニスト、PPARデルタアゴニスト、PPARガンマアゴニスト、タンパク質CYR61刺激物質、タンパク質fimH阻害剤、タンパク質キナーゼCアルファ阻害剤、タンパク質キナーゼCベータ阻害剤、タンパク質キナーゼCデルタ阻害剤、タンパク質キナーゼCイプシロン阻害剤、タンパク質キナーゼCエータ阻害剤、タンパク質キナーゼCシータ阻害剤、タンパク質キナーゼG阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤、P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1阻害剤、PurHプリン生合成タンパク質阻害剤、レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト、レチノイン酸レセプターベータアゴニスト、レチノイドレセプターアゴニスト、RNAポリメラーゼ阻害剤、SMAD-7阻害剤、ナトリウムチャネル阻害剤、ソマトスタチンレセプターアゴニスト、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質、スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質、スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤、スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アンタゴニスト、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1調節物質、スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-5調節物質、STAT3遺伝子阻害剤、STAT-3阻害剤、STAT-4阻害剤、幹細胞抗原-1阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼ調節物質、スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質、SYKキナーゼ阻害剤、T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤、TGFベータ1リガンド阻害剤、サイミュリンアゴニスト、THR-βアゴニスト、TLR-2アンタゴニスト、TLR-4アンタゴニスト、TLR-9アゴニスト、TNFアルファリガンド阻害剤、TNFアルファリガンド調節物質、TNFアンタゴニスト、TPL2キナーゼ阻害剤、トレフォイルファクター調節物質、トリプターゼ阻害剤、トリプトファン5-ヒドロキシラーゼ阻害剤、腫瘍壊死因子14リガンド調節物質、TYK2キナーゼ阻害剤、I型TNFレセプターアンタゴニスト、II型TNFレセプター調節物質、不特定の(Unspecified)成長因子レセプター調節物質、バニロイドVR1アゴニスト、ビタミンD3レセプターアゴニスト、ゾヌリン阻害剤、アバタセプト;アセマンナン(acemannan);アダリムマブ;DCCT-10;アプレミラスト(apremilast);AST-120;バルサラジド;バルサラジドナトリウム;バシリキシマブ;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;ブデソニド(budesonide);D-9421;ブデソニドMMX;カトリデカコグ;セルトリズマブペゴル;酪酸菌;エタネルセプト;フィンゴリモド(fingolimod);酢酸グラチラマー;ゴリムマブ(golimumab);インフリキシマブ;インフリキシマブバイオシミラー;インフリキシマブ後継生物製剤;インターフェロンベータ-1a;レナリドミド;メサラジン;GED-0001;AJG-501;metエンケファリン酢酸塩併用トリデカクチド酢酸塩(tridecactide acetat)、ミコフェノール酸モフェチル;ナルトレキソン;ナタリズマブ;ニタゾキサニド(nitazoxanide);オルサラジン;オプレルベキン;プロピオニル-L-カルニチン;組換えインターフェロンベータ-1a;レメステムセル(remestemcel)-L;リファキシミン;リツキシマブ;ロピバカイン;ロシグリタゾン;サルグラモスチン(sargramostim);セクキヌマブ;SPD-480;タクロリムス;タミバロテン;テデュグルチド;サリドマイド;トシリズマブ;RO-4877533;トファシチニブ;CP-690550;ブタ鞭虫卵(Trichuris suis ova);ASP-1002;ウステキヌマブ;バルガンシクロビル;ベドリズマブ;ジロートン(zileuton);抗CD3造影剤(抗体フラグメント、がん/自己免疫疾患),ImaginAb;AVX-470;シクロスポリン;CXCR1/2リガンドmAb(免疫学),Eli Lilly;FFP-102;GSK-3050002;INN-108;IR-777;SGM-1019;peg-イロデカキン(ilodecakin);PF-06480605;PF-06651600;SER-287;Syn-1002;Thetanix;寛容原性樹状細胞治療TOP-1288;VBY-036;VBY-129;946414-98-8;BMS-936557;99mTc-アネキシンV-128;ABC-294640;アブリルマブ(abrilumab);Alequel;AMG-139;アミセリモド(amiselimod);APD-334;ASP-3291;ジプロピオン酸ベクロメタゾン;ベルチリムマブ(bertilimumab);シクロスポリン;クラザキズマブ(clazakizumab);DLX-105;ドルカナチド(dolcanatide);E-6011;ETX-201;FFP-104;フィルゴチニブ;フォラルマブ(foralumab);GED-0507-34-Levo;ジビノスタット(givinostat);GLPG-0974;GLPG-1205;イベロガスト(iberogast)N(潰瘍性大腸炎),Bayer;BAY98-7410;INV-103;JNJ-40346527;K(D)PT;KAG-308;KHK-4083;KRP-203;ララゾチド酢酸塩;CB-01-05-MMX;LY-3074828;メサラミン併用N-アセチルシステイン;ミジスマーゼ;モルグラモスチム(molgramostim)後継生物製剤併用ホスホマイシン併用カルバペネム,Reponex;多分化能成体前駆細胞治療(虚血/脳性麻痺),Athersys/Healios;NN-8828;オロキズマブ(olokizumab);OvaSave;P-28-GST
;PDA-002;PF-4236921;PF-547659;プレドニゾロン;PUR-0110;QBECO;RBX-2660;別の目的でのナルトレキソン;JKB-122;SB-012;ソトラスタウリン(sotrastaurin);STNM-01;TAK-114;テトミラスト(tetomilast);Debio-0512;TRK-170;TRX-318;バテリズマブ(vatelizumab);VB-201;ZP-1848;ズカプサイシン(zucapsaicin);ABT-494;アリカホルセン;Ampion;BI-655066;ブリアキヌマブ;カンナビジオール;カロテグラストメチル(carotegast methyl);コビトリモド(cobitolimod);デキサメタゾンリン酸ナトリウム;エラフィブラノール;エトロリズマブ(etrolizumab);GS-5745;HMPL-004;LP-02;メサラジン;メトロニダゾールモンゲルセン(metronidazole mongersen);オクレリズマブ(ocrelizumab);オザニモド;ペフィシチニブ;RHB-104;リファキシミン;チルドラキズマブ;トラロキヌマブ;ブロダルマブ;ラキニモド;プレカナチド;テロトリスタットエチプレート;インフリキシマブバイオシミラー,Samsung Bioepis;AZD-058;ならびにクラリスロマイシン併用、さらにはクロファジミン併用のリファブチンと併用され得る。
-68354);メタロプロテアーゼ-9阻害剤(例えば、GS-5745);MIP3アルファリガンド阻害剤(例えば、GSK-3050002);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV-103);単球分化抗原CD14阻害剤(例えば、CD14抗炎症薬,Cornell);mTOR阻害剤(例えば、P-2281);ムチン刺激物質(例えば、レバミピド);NAD依存性脱アセチル化酵素サーチュイン-1刺激物質(例えば、SRT-2104);ナトリウム利尿ペプチドレセプターCアゴニスト(例えば、プレカナチド);ニューレグリン-4リガンド(例えば、ニューレグリン4(クローン病/潰瘍性大腸炎/壊死性腸炎),Avexegen Therapeutics/Children’s Hospital of Los Angeles);ニコチン性アセチルコリンレセプターアゴニスト(例えば、TC-2403、ニコチンポラクリレックス、ニコチン);ニコチン性AChレセプターアルファ4サブユニット調節物質(例えば、TC-2403);ニコチン性AChレセプターアルファ7サブユニット刺激物質(例えば、GTS-21);ニコチン性AChレセプターベータ2サブユニット調節物質(例えば、TC-2403);NK1レセプターアンタゴニスト(例えば、KD-018、ベシル酸ノルピタンチウム(nolpitantium besilate));NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC-0142-002);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、KD-018、コビトリモド、CSA-13、HE-3286、HMPL-004、Avrina、メサラミン併用N-アセチルシステイン、P-54);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR-404);オピオイドレセプターアンタゴニスト(例えば、ナルトレキソン、IRT-103);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、KD-018);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、オルサラジン);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、RDP-58、ドラマピモド(doramapimod)、セマピモド、RWJ-68354);PARP阻害剤(例えば、EB-47、INO-1003);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト、テトミラスト、CC-1088);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン、YM-294);食作用刺激ペプチド調節物質(例えば、99mTc-RP-128);ホスホMurNAcペンタペプチドトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、SQ-641);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、バレスプラジブ(varespladib)メチル);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、デルサラジン(dersalazine)ナトリウム);カリウムチャネル阻害剤(例えば、クロトリマゾール);PPARアルファアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT-1007));PPARデルタアゴニスト(例えば、エラフィブラノール(GFT-1007));PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、GED-0507-34-Levo、エタロシブ);タンパク質CYR61刺激物質(例えば、CSA-13);タンパク質fimH阻害剤(例えば、EB-8018);タンパク質キナーゼCアルファ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCベータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCデルタ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCイプシロン阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCエータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼCシータ阻害剤(例えば、ソトラスタウリン(AEB-071));タンパク質キナーゼG阻害剤(例えば、CEL-031);タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、TOP-1288);P-セレクチン糖タンパク質リガンド-1阻害剤(例えば、SEL-K2);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);レチノイン酸レセプターアルファアゴニスト(例えば、タミバロテン);レチノイン酸レセプターベータアゴニスト(例えば、タミバロテン);レチノイドレセプターアゴニスト(例えば、タミバロテン);RNAポリメラーゼ阻害剤(例えば、リファキシミン);SMAD-7阻害剤(例えば、モンゲルセン(GED-0301));ナトリウムチャネル阻害剤(例えば、ロピバカイン);ソマトスタチンレセプターアゴニスト(例えば、バプレオチド(vapreotide));スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ1刺激物質(例えば、APD-334);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);スフィンゴシンキナーゼ1阻害剤(例えば、ABC-294640);スフィンゴシンキナーゼ2阻害剤(例えば、ABC-294640);スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アゴニスト(例えば、オザニモド(RPC-1063)、KRP-203);スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1アンタゴニスト(例えば、アミセリモド(MT-1303));スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-1調節物質(例えば、フィンゴリモド(FTY-720)、オザニモド(RPC-1063)、アミセリモド(MT-1303));スフィンゴシン-1-リン酸レセプター-5調節物質(例えば、オザニモド);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、ビドフルジムス);STAT-3阻害剤(例えば、TAK-114);STAT-4阻害剤(例えば、STAT-4アンチセンスオリゴヌクレオチド(クローン病/大腸炎),NIAID);幹細胞抗原-1阻害剤(例えば、Ampion、DMI-9523);スーパーオキシドジスムターゼ調節物質(例えば、ミジスマーゼ、LT-0011);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、スーパーオキシドジスムターゼ);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト);TGFベータ1リガンド阻害剤(例えば、モンゲルセン、GED-0301);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn-1002);TLR-2アンタゴニスト(例えば、VB-201);TLR-4アンタゴニスト(例えば、JKB-122、VB-201);TLR-9アゴニスト(例えば、BL-7040、コビトリモド);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、インフリキシマブバイオシミラー、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ISIS-104838、CSA-13、DLX-105、アダリムマブバイオシミラー、デルサラジンナトリウム、Debio-0512、HMPL-004、DLX-105、インフリキシマブ後継生物製剤、AZD-9773、CYT-020-TNFQb、DOM-0200);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、PUR-0110、CDP-571);TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、AVX-470、オネルセプト(onercept));トレフォイルファクター調節物質(例えば、AG-012);トリプターゼ阻害剤(例えば、APC-2059);トリプトファン5-ヒドロキシラーゼ阻害剤(例えば、テロトリスタットエチプレート);腫瘍壊死因子14リガンド調節物質(例えば、SAR-252067);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、DOM-0100);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト);不特定の成長因子レセプター調節物質(例えば、AP-005);バニロイドVR1アゴニスト(例えば、ズカプサイシン);ビタミンD3レセプターアゴニスト(例えば、カルシトリオール);ならびにゾヌリン阻害剤(例えば、ララゾチド酢酸塩、AT-1001)。
マチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、イグラチモド、IMD-2560、サリチル酸イミダゾール、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、INSIX RA、インターフェロンガンマ後継生物製剤、インターロイキン-2(注射剤)、インターロイキン-2後継生物製剤、INV-103、IR-501、イトリズマブ、JNJ-40346527、Ka Shu Ning、KD-025、ケトプロフェン併用オメプラゾール、レフルノミド、レンジルマブ(lenzilumab)、LLDT-8、ルミラコキシブ(lumiracoxib)、LY-3090106、マシチニブ(masitinib)、マブリリムマブ(mavrilimumab)、MBS-2320、MEDI-5117、メロキシカム、メトトレキサート、MGD-010、ミソプロストール併用ジクロフェナク、MM-A01-01、モナリズマブ(monalizumab)、MORAb-022、MPC-300-IV、MRC-375、ナブメトン、ナミルマブ(namilumab)、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ(ofatumumab)、OHR-118、オロキズマブ、OM-89、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ONO-4059、Oralgam、オゾラリズマブ(ozoralizumab)、ペフィシチニブ、ペルビプロフェン(pelubiprofen)、PF-06687234、ピペリドンヒドロクロリズム(piperidone hydrochloridum)、ピロキシカム、プレドニゾロン、プレドニゾン、Prosorba、PRT-2607、PRTX-100、PRX-167700、QBSAU、ラベキシモド(rabeximod)、RCT-18、組換えヒトCD22モノクローナル抗体(iv注入),Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience(Shenzhen)、組換えヒトインターロイキン-1レセプターアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical、組換えヒトインターロイキン-2組換えTNFレセプター2-Fc融合タンパク質変異体、RG-6125、RhuDex、リファブチン併用クラリスロマイシン併用クロファジミン、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、リツキシマブ後継生物製剤、RPI-78、SAN-300、サリルマブ、SBI-087、セリシクリブ(seliciclib)、SHR-0302、シルクマブ、スペブルチニブ(spebrutinib)、SSS-07、KDDF-201110-06、Syn-1002、T-5224、TAB-08、タクロリムス、TAK-020、TAK-079、タレンフルルビル(tarenflurbil)(経皮スプレーゲル、皮膚疾患/関節リウマチ),MIKA Pharma/GALENpharma、テクネチウムTc99mチルマノセプト、メチレンジホスホン酸テクネチウム[99Tc]、テノキシカム、Debio-0512、トシリズマブ、トファシチニブ、ブタ鞭虫卵、臍帯由来間葉系幹細胞(iv、RA/肝疾患),Alliancells/Zhongyuan Union、ウステキヌマブ、VAY-736、VB-201、WF-10、XmAb-5871、YHB-1411-2;14-3-3タンパク質エータ阻害剤(例えば、抗AGX-020mAb(関節リウマチ),Augurex);5-リポキシゲナーゼ阻害剤(例えば、テノキシカム、ダルブフェロン、テブフェロン(tebufelone)、リコフェロン(licofelone)、ZD-2138、エタロシブ、テニダプ、テポキサリン(tepoxalin)、フロブフェン(flobufen)、SKF-86002、PGV-20229、L-708780、WY-28342、T-0757、T-0799、ZM-216800、L-699333、BU-4601A、SKF-104351、CI-986);Ablチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ);ACTHレセプターアゴニスト(例えば、FAR-404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アデノシンA3レセプターアゴニスト(例えば、CF-101);アデノシンデアミナーゼ阻害剤(例えば、クラドリビン、ペントスタチン、FR-221647);ADPリボシルシクラーゼ-1調節物質(例えば、インダツキシマブ(indatuximab)ラブタンシン(ravtansine));ADPリボシル化因子6阻害剤(例えば、NAV-2729);副腎皮質刺激ホルモンリガンド(例えば、コルチコトロピン、Mallinckrodt、FAR-404、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド);アグリカナーゼ-2阻害剤(例えば、GIBH-R-001-2);アルブミン調節物質(例えば、ALX-0061、ONS-1210);AP1転写因子阻害剤(例えば、T-5224、タレンフルルビル、SP-10030);バシギン(Basigin)阻害剤(例えば、ERG-240);Bcrタンパク質阻害剤(例えば、イマチニブ);B-リンパ球抗原CD19阻害剤(例えば、XmAb-5871、MDX-1342);B-リンパ球抗原CD20阻害剤(例えば、オクレリズマブ、オファツムマブ、リツキシマブ、リツキシマブバイオシミラー、ベルツズマブ(veltuzumab)、リツキシマブ後継生物製剤、オカラツズマブ、BLX-301、IDEC-102、ABP-798、GP-2013、MK-8808、HLX-01、CT-P10、TL-011、PF-05280586、IBPM-001RX、IBI-301、AME-133v、BCD-020、BT-D004、SAIT-101);B-リンパ球抗原CD20調節物質(例えば、リツキシマブバイオシミラー、SBI-087、TRU-015、DXL-625);B-リンパ球刺激物質リガンド阻害剤(例えば、ベリムマブ(belimumab)、RCT-18、ブリシビモド、タバルマブ(tabalumab)、アタシセプト、ブリオバセプト(briobacept));ブラジキニンレセプター調節物質(例えば、ジビノスタット);BRAF遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ(binimetinib));分枝アミノ酸アミノトランスフェラーゼ1阻害剤(例えば、ERG-240);ブロモドメイン含有タンパク質阻害剤(例えば、RVX-297、ZEN-003694);Btkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、アカラブルチニブ、HM-71224、スペブルチニブ、BTK阻害剤(関節リウマチ),Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech、BMS-986142、TAK-020、ONO-4059、TAS-5315、ABBV-105、AC-0025、RN-486、CG-026806、GDC-0834);カドヘリン-11アンタゴニスト(例えば、RG-6125);カルシニューリン阻害剤(例えば、HS-378、シクロスポリン);カルシウムチャネル阻害剤(例えば、RP-3128);炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、ポルマコキシブ(polmacoxib));カテプシンK阻害剤(例えば、CRA-013783、T-5224、AM-3876、VEL-0230、NPI-2019);カテプシンS阻害剤(例えば、MIV-247、AM-3876、RWJ-445380、NPI-2019);CCR1ケモカインアンタゴニスト(例えば、BX-471、BMS-817399、BI-638683、CCX-354、MLN-3701、MLN-3897、CP-481715、PS-375179);CCR2ケモカインアンタゴニスト(例えば、MK-0812、AZD-6942);CCR3遺伝子調節物質(例えば、CM-102);CCR5ケモカインアンタゴニスト(例えば、マラビロク(maraviroc)、OHR-118、NIBR-6465、AZD-5672、AZD-8566);CD126アンタゴニスト(例えば、サリルマブ);CD29調節物質(例えば、PF-06687234);CD3調節物質(例えば、オテリキシズマブ(otelixizumab));CD39アゴニスト(例えば、AAV5-CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD4アゴニスト(例えば、マラビロク);CD4アンタゴニスト(例えば、トレガリズマブ(tregalizumab)、ザノリムマブ、MTRX-1011A、BW-4162W94、EP-1645、クレノリキシマブ);CD40リガンド阻害剤(例えば、ダピロリズマブ(dapirolizumab)ペゴル);CD40リガンドレセプターアンタゴニスト(例えば、BI-655064、抗CD40-XTEN、テネリキシマブ(teneliximab));CD40リガンドレセプター調節物質(例えば、CFZ-533);CD52アンタゴニスト(例えば、アレムツズマブ);CD73アゴニスト(例えば、AAV5-CD39/CD73(関節リウマチ),Arthrogen);CD79b調節物質(例えば、MGD-010);CD80アンタゴニスト(例えば、RhuDex、XENP-9523、ASP-2408、アバタセプトバイオベター);CD86アンタゴニスト(例えば、ES-210、アバタセプトバイオスペリオル(biosuperior)、ASP-2408、XENP-9523);CD95アンタゴニスト(例えば、DE-098、CS-9507);細胞接着分子阻害剤(例えば、ナタリズマブ、アリカホルセン、NPC-17923、TK-280、PD-144795);コリンキナーゼ阻害剤(例えば、コリンキナーゼ阻害剤(関節リウマチ),UC San Diego);クラスタリン刺激物質(例えば、アレムツズマブ);補体C5因子阻害剤(例えば、エクリズマブ、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center);補体因子刺激物質(例えば、CM-101);C反応性タンパク質阻害剤(例えば、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、ISIS-353512);CSF-1アンタゴニスト(例えば、マシチニブ、FPA-008、JNJ-27301937、JNJ-40346527、PLX-5622、CT-1578、PD-360324、JNJ-28312141);CXC10ケモカインリガンド阻害剤(例えば、946414-98-8、BMS-936557);CXCR4ケモカインアンタゴニスト(例えば、プレリキサホル);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤1阻害剤(例えば、CDK-1/2/5/7/9阻害剤(がん/腫瘍形成/関節リウマチ),BioPatterns);サイクリン依存性キナーゼ-2阻害剤(例えば、セリシクリブ、BP-14);サイクリン依存性キナーゼ-4阻害剤(例えば、CDK-4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ-5阻害剤(例えば、BP-14);サイクリン依存性キナーゼ-6阻害剤(例えば、CDK-4/6阻害剤(関節リウマチ),Teijin);サイクリン依存性キナーゼ-7阻害剤(例えば、BP-14、セリシクリブ);サイクリン依存性キナーゼ-9阻害剤(例えば、BP-14、セリシクリブ);シクロオキシゲナーゼ2阻害剤(例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ポルマコキシブ、ラフルニムス(laflunimus)、エトドラク、メロキシカム、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、SKLB-023、メロキシカム、ルミラコキシブ);シクロオキシゲナーゼ2調節物質(例えば、DRGT-46);シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例えば、アセクロフェナク、ジクロフェナク、サリチル酸イミ
ダゾール、ナプロキシノド、ナプロキセンエテメシル、ミソプロストール併用ジクロフェナク、ナブメトン、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、毎日1回のナプロキセン(経口制御放出、疼痛),Alvogen、ペルビプロフェン、LY-210073、テノキシカム、リコフェロン、NS-398、ブロムフェナク、L-746483、LY-255283、テニダプ、テポキサリン、フロブフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、SKF-86002、SC-57666、WY-28342、CI-986、ベルモプロフェン(bermoprofen));サイトゾルホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX-002);細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4調節物質(例えば、ベラタセプト、ES-210);細胞傷害性T-リンパ球タンパク質-4刺激物質(例えば、アバタセプト、アバタセプトバイオシミラー、BMS-188667);DHFR阻害剤(例えば、メトトレキサート、MPI-2505、MBP-Y003);ジアミンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤(例えば、ジミナゼンアセチュレート);ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、DHODH阻害剤(関節リウマチ/自己免疫疾患),East China University of Science and Technology、ASLAN-003、ラフルニムス、レフルノミド、HWA-486、ABR-224050);伸長因子2阻害剤(例えば、デニロイキンジフチトクス);エオタキシン2リガンド阻害剤(例えば、CM-102);EP4プロスタノイドレセプターアンタゴニスト(例えば、CR-6086);エリトロポイエチンレセプターアゴニスト(例えば、シビネチド);Fasリガンド(例えば、AP-300);FGF-2リガンド阻害剤(例えば、RBM-007);FK506結合タンパク質-12調節物質(例えば、テムシロリムス);葉酸アンタゴニスト(例えば、メトトレキサート、MBP-Y003);葉酸レセプターアゴニスト(例えば、葉酸レセプター調節物質(キメラタンパク質、がん/関節リウマチ),Proda Biotech);葉酸レセプター調節物質(例えば、テクネチウム(99mTc)エタルフォラチド(etarfolatide));フラクタルカインリガンド阻害剤(例えば、E-6011);Fynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ、ラフルニムス);Gタンパク質共役レセプター15アンタゴニスト(例えば、GPR15アンタゴニスト(関節リウマチ/HIV媒介性腸疾患),Omeros);GABA Aレセプター調節物質(例えば、ラフルニムス);糖質コルチコイドアゴニスト(例えば、プレドニゾロン、フォスダグロコラト);糖質コルチコイドアンタゴニスト(例えば、REC-200);糖質コルチコイド誘導性ロイシンジッパー刺激物質(例えば、ART-G01);GM-CSFリガンド阻害剤(例えば、ナミルマブ、MORAb-022、レンジルマブ);GM-CSFレセプターアンタゴニスト(例えば、マブリリムマブ);GM-CSFレセプター調節物質(例えば、GSK-3196165);成長制御タンパク質アルファリガンド阻害剤(例えば、T-5224);Hwith Kwith ATPアーゼ阻害剤(例えば、ナプロキセン併用エソメプラゾール、ナプロキセン併用エソメプラゾールストロンチウム、ケトプロフェン併用オメプラゾール、KEO-25001、HC-1004、PN-40020);ヒスタミンH4レセプターアンタゴニスト(例えば、トレホラント(toreforant)、GD-48);ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(例えば、ジビノスタット、CHR-5154);ヒストン脱アセチル化酵素-6阻害剤(例えば、CKD-506);HIV-1gp120タンパク質阻害剤(例えば、マラビロク);HLAクラスII抗原DQ-2アルファ調節物質(例えば、NexVax2);HLAクラスII抗原阻害剤(例えば、HLA-DR1/DR4阻害剤(関節リウマチ)、Provid);HLAクラスII抗原調節物質(例えば、ARG-301、組換えT細胞レセプターリガンド(関節リウマチ),Artielle);Hsp70ファミリー阻害剤(例えば、グスペリムス三塩酸塩);低酸素誘導因子-1阻害剤(例えば、2-メトキシエストラジオール);IFNB遺伝子刺激物質(例えば、ART-102);I-カッパーBキナーゼベータ阻害剤(例えば、IMD-2560、IMD-0560);I-カッパーBキナーゼ阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル);IL-1アンタゴニスト(例えば、リロナセプト、IBPB-007-IL、アンチセンスオリゴヌクレオチド(関節リウマチ),Leiden University Medical Center、組換えヒトインターロイキン-1レセプターアンタゴニスト(関節リウマチ),Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical);IL-10アゴニスト(例えば、peg-イロデカキン);IL-11アゴニスト(例えば、オプレルベキン);IL-12アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ、ddRNAi治療(関節リウマチ),Medistem/Benitec);IL-15アンタゴニスト(例えば、AMG-714、BNZ-132-2);IL-17アンタゴニスト(例えば、イキセキズマブ、セクキヌマブ、KD-025);IL-17レセプター調節物質(例えば、CNTO-6785);IL-2アゴニスト(例えば、インターロイキン-2後継生物製剤);IL-2アンタゴニスト(例えば、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience、BNZ-132-2);IL-21アンタゴニスト(例えば、NN-8828、BNZ-132-2);IL-23アンタゴニスト(例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ);IL-3アンタゴニスト(例えば、抗IL-3mAb(関節リウマチ),University of Regensburg);IL-4アゴニスト(例えば、SER-130-AMI);IL-6アンタゴニスト(例えば、オロキズマブ、クラザキズマブ、シルクマブ、SA-237、トシリズマブ、ALX-0061、FB-704A、OP-R003、ペプチドIL-6アンタゴニスト、MEDI-5117、T-5224、ヒト化抗IL-6mAb、トシリズマブバイオシミラー、IL-6中和ヒト抗体、抗IL6抗体、RN-486、BLX-1002、AMG-220、FM-101、K-832、BLX-1025、エソナリモド、TA-383);IL-6レセプター調節物質(例えば、トシリズマブ、トシリズマブバイオシミラー、RO-4877533);免疫グロブリンアンタゴニスト(例えば、イグラチモド);免疫グロブリンG1アゴニスト(例えば、カナキヌマブ、インフリキシマブバイオベター、インフリキシマブバイオシミラー、BX-2922、STI-002、HF-1020);免疫グロブリンG1アンタゴニスト(例えば、YHB-1411-2);免疫グロブリンG1調節物質(例えば、CFZ-533、レンジルマブ);免疫グロブリンG2アンタゴニスト(例えば、デノスマブ);免疫グロブリンG2調節物質(例えば、PF-547659);免疫グロブリンガンマFcレセプターII調節物質(例えば、MGD-010);免疫グロブリンガンマFcレセプターIIBアンタゴニスト(例えば、XmAb-5871);免疫グロブリンカッパー調節物質(例えば、レンジルマブ);免疫グロブリンMアンタゴニスト(例えば、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、IB-RA(経口、関節リウマチ),Innobioscience);誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤(例えば、SKLB-023);イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);インスリン感作物質(例えば、ロシグリタゾン、THR-0921、HE-3286、BLX-1002);インテグリンアルファ-1/ベータ-1アンタゴニスト(例えば、SAN-300);インテグリンアルファ-4/ベータ-1アンタゴニスト(例えば、ナタリズマブ);インテグリンアンタゴニスト(例えば、PEG-HM-3、CY-9652);インターフェロンベータリガンド(例えば、組換えインターフェロンベータ-1a、TA-383);インターフェロンガンマリガンド(例えば、インターフェロンガンマ後継生物製剤);インターロイキン17Aリガンド阻害剤(例えば、ABT-122、ビメキズマブ、ABBV-257);インターロイキン17Fリガンド阻害剤(例えば、ビメキズマブ);インターロイキン23A阻害剤(例えば、グセルクマブ);インターロイキンリガンド(例えば、IBPB-007-IL);インターロイキンレセプター17Aアンタゴニスト(例えば、ブロダルマブ);インターロイキン-1ベータリガンド阻害剤(例えば、カナキヌマブ、リロナセプト、T-5224、ゲボキズマブ、BLX-1002、LY-2189102、PMI-001、K-832、CDP-484);インターロイキン-10リガンド(例えば、PF-06687234);インターロイキン-2リガンド(例えば、デニロイキンジフチトクス、組換えインターロイキン-2、インターロイキン-2後継生物製剤、組換えヒトインターロイキン-2、インターロイキン-2(注射剤));インターロイキン-4リガンド(例えば、Tetravil);インターロイキン-6リガンド阻害剤(例えば、ゲリリムズマブ、PF-4236921);Itkチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ARN-4079);JAKチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、トファシチニブ、SHR-0302、セルデュラチニブ、ペフィシチニブ、重水素化トファシチニブアナログ、SD-900、CVXL-0074);Jak1チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ABT-494、バリシチニブ、ルキソリチニブ、フィルゴチニブ、トファシチニブ、イタシチニブ(itacitinib)、ペフィシチニブ、NIP-585、CS-944X、YJC-50018、GLPG-0555、MRK-12);Jak2チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、バリシチニブ、ルキソリチニブ、CT-1578);JAK3遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);Jak3チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、デセルノチニブ(decernotinib)、トファシチニブ、ペフィシチニブ、AC-0025、CS-944X、DNX-04042、MTF-003、ARN-4079、PS-020613);Jun N末端キナーゼ阻害剤(例えば、IQ-1S);KCNA電位開口型カリウムチャネル-3調節物質(例えば、MRAD-P1);Kelch様ECH関連タンパク質1調節物質(例えば、フマル酸ジメチル);Kitチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、イマチニブ、マシチニブ);LanC様タンパク質2調節物質(例えば、BT-11);LITAF遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);リンパ球機能抗原-3レセプターアンタゴニスト(例えば、アレファセプト(alefacept));Lynチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、マシチニブ);マクロファージマンノースレセプター1調節物質(例えば、テクネチウムTc99mチルマノセプト);MAdCAM阻害剤(例えば、PF-547659);MAPキナーゼ調節物質(例えば、SKLB-023);MAP3K2遺伝子阻害剤(例えば、GBL-5b);MAPKAPK5阻害剤(例えば、GLPG-0259);マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤(例えば、GLPG-0259);MCL1遺伝子阻害剤(例えば、セリシクリブ);MEKタンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ、AD-GL0001);MEK-1タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);MEK-2タンパク質キナーゼ阻害剤(例えば、ビニメチニブ);膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤(例えば、BTT-1023、PRX-
167700、ベパリモマブ);メタロプロテアーゼ-2阻害剤(例えば、ERG-240);メタロプロテアーゼ-9阻害剤(例えば、GS-5745、ERG-240);ミッドカインリガンド阻害剤(例えば、CAB-102);ミトコンドリア10kDa熱ショックタンパク質刺激物質(例えば、INV-103);mTOR複合体1阻害剤(例えば、エベロリムス);mTOR阻害剤(例えば、エベロリムス、テムシロリムス);NAD ADPリボシルトランスフェラーゼ刺激物質(例えば、デニロイキンジフチトクス);NAMPT遺伝子阻害剤(例えば、ART-D01);NFカッパーB阻害剤刺激物質(例えば、デノスマブ);NFAT遺伝子阻害剤(例えば、T-5224);NFE2L2遺伝子刺激物質(例えば、バルドキソロンメチル);ニコチン性アセチルコリンレセプターアンタゴニスト(例えば、RPI-78、RPI-MN);NK細胞レセプター調節物質(例えば、マシチニブ);NKG2 A B活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、モナリズマブ);NKG2 D活性化NKレセプターアンタゴニスト(例えば、NNC-0142-002);核赤血球2-関連因子2刺激物質(例えば、フマル酸ジメチル);核内因子カッパーB阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、IB-RA(注射剤、関節リウマチ),Innobioscience、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン(dehydroxymethylepoxyquinomicin)、HE-3286、IMD-0560、MP-42、タレンフルルビル、VGX-1027、SKLB-023、SP-650003、MG-132、SIM-916、VGX-350、VGX-300、GIT-027、SP-100030、MLN-1145、NVP-IKK-005);核内因子カッパーB調節物質(例えば、REM-1086);核内因子カッパーB p105阻害剤(例えば、REM-1086);オピオイド成長因子レセプターアゴニスト(例えば、metエンケファリン酢酸塩併用酢酸トリデカクチド、FAR-404);オピオイドレセプターデルタアンタゴニスト(例えば、HS-378);破骨細胞分化因子アンタゴニスト(例えば、デノスマブ、環状ペプチド模倣物(関節リウマチ/骨粗鬆症),University of Michigan);破骨細胞分化因子リガンド阻害剤(例えば、デノスマブ);オキシドレダクターゼ阻害剤(例えば、エトドラク、サリチル酸イミダゾール);P2X7プリン受容体アゴニスト(例えば、ジビノスタット);p38 MAPキナーゼアルファ阻害剤(例えば、VX-745、BMS-582949プロドラッグ、BMS-751324);p38 MAPキナーゼ阻害剤(例えば、BCT-197、ロスマピモド(losmapimod)、ARRY-797);PDE4阻害剤(例えば、アプレミラスト);PDE5阻害剤(例えば、PDE5阻害剤(関節リウマチ),University of Rochester);PDGFレセプターアゴニスト(例えば、オプレルベキン);PDGFレセプターアンタゴニスト(例えば、イマチニブ、マシチニブ);PDGF-Bリガンド阻害剤(例えば、SL-1026);PERK遺伝子阻害剤(例えば、ビニメチニブ);ホスホイノシチド-3キナーゼデルタ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP-6503、CT-732、INK-007、GNE-293);ホスホイノシチド-3キナーゼガンマ阻害剤(例えば、デュベリシブ、RP-6503);ホスホリパーゼA2阻害剤(例えば、AVX-002、ヒト分泌型ホスホリパーゼA2タイプIIA-インテグリン結合阻害ペプチド(関節リウマチ/喘息/アルツハイマー病/がん),University of California、Davis、AK-106、バレスプラジブメチル、Ro-31-4493、BM-162353、Ro-23-9358、YM-26734);血小板活性化因子レセプターアンタゴニスト(例えば、ピペリドンヒドロクロリズム);PPARガンマアゴニスト(例えば、ロシグリタゾン、THR-0921、ロシグリタゾンXR、エタロシブ);プログラム細胞死タンパク質1調節物質(例えば、INSIX RA);プロスタグランジンDシンターゼ刺激物質(例えば、HF-0220);タンパク質アルギニンデイミナーゼ阻害剤(例えば、PAD阻害剤(関節リウマチ),Leiden University Medical Center/LURIS);タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、レフルノミド);PurHプリン生合成タンパク質阻害剤(例えば、ミコフェノール酸モフェチル);Rho関連タンパク質キナーゼ2阻害剤(例えば、KD-025);セプラーゼ阻害剤(例えば、抗線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)抗体放射性トレーサー(関節リウマチ),Hoffmann-La Roche/Radboud University);シグナル伝達物質CD24調節物質(例えば、CD24-IgFc);シグナル伝達阻害剤(例えば、イマチニブ);ナトリウムグルコーストランスポーター-2阻害剤(例えば、THR-0921);スフィンゴシン1リン酸ホスファターゼ調節物質(例えば、S1P調節物質(経口、多発性硬化症/潰瘍性大腸炎/関節リウマチ),Akaal Pharma);STAT3遺伝子阻害剤(例えば、バルドキソロンメチル、ビドフルジムス);スーパーオキシドジスムターゼ刺激物質(例えば、イミソパセム(imisopasem)マンガン);SYKファミリーチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK-8457);Sykチロシンキナーゼ阻害剤(例えば、ホスタマチニブ(Fostamatinib)、エントスプレチニブ(entospletinib)、KDDF-201110-06、HMPL-523、セルデュラチニブ、AB-8779、GS-9876、PRT-2607、CVXL-0074、CG-103065およびCG-026806);シンデカン-1阻害剤(例えば、インダツキシマブラブタンシン);T細胞レセプターアンタゴニスト(例えば、TCR阻害SCHOOLペプチド(全身/局所、関節リウマチ/皮膚炎/強皮症),SignaBlok、CII改変ペプチド(関節リウマチ),Peking University);T細胞レセプター調節物質(例えば、ARG-301);T細胞表面糖タンパク質CD28阻害剤(例えば、アバタセプト、ベラタセプト、アバタセプトバイオシミラー、RhuDex、BMS-188667);T細胞表面糖タンパク質CD28刺激物質(例えば、TAB-08);TAK1結合タンパク質調節物質(例えば、エピガロカテキン3-没食子酸);タリン調節物質(例えば、短型タリン制御物質(関節リウマチ),KayteeBio);T細胞分化抗原CD6阻害剤(例えば、イトリズマブ);T細胞表面糖タンパク質CD8阻害剤(例えば、トレガリズマブ);テネイシン調節物質(例えば、Tetravil);TGFベータアゴニスト(例えば、トレガリズマブ);サイミュリンアゴニスト(例えば、Syn-1002);TLR-2アンタゴニスト(例えば、VB-201、P-13);TLR-4アンタゴニスト(例えば、VB-201、P-13);TLR-9アンタゴニスト(例えば、P-13);TNFアルファリガンド阻害剤(例えば、アダリムマブバイオシミラーYHB-1411-2、アダリムマブ、インフリキシマブ、インフリキシマブバイオシミラー、組換えヒト化抗TNF-アルファモノクローナル抗体、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、オゾラリズマブ、AT-132、エタネルセプトバイオシミラー、ISIS-104838、ISU-202、CT-P17、MB-612、Debio-0512、抗TNFアルファヒトモノクローナル抗体、インフリキシマブバイオベター、UB-721、KN-002、DA-3113、BX-2922、R-TPR-015、BOW-050、PF-06410293、CKD-760、CHS-1420、GS-071、ABP-710、STI-002、BOW-015、FKB-327、BAX-2200、HLX-03、BI-695501、CNTO-148、MYL-1401AABP-501、HOT-3010、BAX-2923、SCH-215596、ABT-D2E7、BAT-1406、XPro-1595、Atsttrin、SSS-07、ゴリムマブバイオシミラー、TA-101、アダリムマブ後継生物製剤、BLX-1002、ABX-0401、TAQ-588、ゴリムマブバイオシミラー、TeHL-1、プラクルマブ(placulumab)、PMI-001、tgAAV-TNFR:Fc、K-832、CYT-007-TNFQb、SSR-150106、PassTNF、Verigen、DOM-0200、DOM-0215、AME-527、抗TNF-アルファmAb、GENZ-38167、BLX-1028、CYT-020-TNFQb、CC-1080、CC-1069);TNFアルファリガンド調節物質(例えば、MM-A01-01、CDP-571、カモブコール(camobucol));TNFアンタゴニスト(例えば、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、エタネルセプト後継生物製剤、エタネルセプトバイオシミラー、DNX-114、TNFアンタゴニスト併用IL-12アンタゴニスト(関節リウマチ),University of Oxford、BN-006、SCB-131、ペグスネルセプト(pegsunercept)、GBL-5b、ACE-772、オネルセプト、DE-096、PN-0615、レネルセプト、ITF-1779、MDL-201112、BAX-2200、SCB-808、DA-3853、HD-203);TNF遺伝子阻害剤(例えば、GIBH-R-001-2);TNFレセプター調節物質(例えば、組換えTNFレセプター2-Fc融合タンパク質変異体、T-0001、tgAAV-TNFR:Fc);TNFSF11遺伝子阻害剤(例えば、デノスマブ);転写因子p65阻害剤(例えば、REM-1086);転写因子RelB阻害剤(例えば、REM-1086);トランスフェリン調節物質(例えば、メトトレキサート、MBP-Y003);腫瘍壊死因子13Cレセプターアンタゴニスト(例えば、VAY-736);腫瘍壊死因子15リガンド阻害剤(例えば、抗TL1A抗体(関節リウマチ/炎症性腸疾患)、NIAMS);腫瘍壊死因子リガンド13阻害剤(例えば、アタシセプト);腫瘍壊死因子リガンド阻害剤(例えば、ABBV-257、エタネルセプトバイオシミラー、ABT-122);I型IL-1レセプターアンタゴニスト(例えば、アナキンラ、アナキンラバイオシミラー、アナキンラ後継生物製剤,AXXO);I型TNFレセプターアンタゴニスト(例えば、NM-9405);II型TNFレセプター調節物質(例えば、エタネルセプト、SCB-131、エタネルセプトバイオシミラー、エタネルセプト後継生物製剤、BAX-2200、SCB-808、LBEC-0101、DMB-3853、DWP-422、BT-D001、DA-3853);不特定のGPCRアゴニスト(例えば、NCP-70X);VEGFレセプターアンタゴニスト(例えば、2-メトキシエストラジオールおよびNSC-650853、SL-1026);VEGF-2レセプターアンタゴニスト(例えば、CG-026806);VEGF-2レセプター調節物質(例えば、VEGFR2中和抗体(関節リウマチ),University of Rochester);VEGF-Bリガンド阻害剤(例えば、CSL-346);アポトーシスタンパク質阻害剤のX連鎖阻害剤(例えば、IAP阻害剤(経口),Pharmascience);およびZap70チロシンキナーゼ阻害剤(例えば、MK-8457、CT-5332)。
代謝障害の例としては、糖尿病(I型およびII型糖尿病を含む)、代謝症候群、異脂肪血症、肥満症、グルコース不耐性、高血圧症、高血清コレステロールおよび高トリグリセリドが挙げられるがこれらに限定されない。代謝障害を処置するために用いられる治療薬の例としては、血圧降下薬および脂質低下薬が挙げられる。代謝障害を処置するために用いられるさらなる治療薬としては、インスリン、スルホニル尿素、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPAR-γ)アゴニスト、例えばチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン、ビグアナイド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、ビタミンEおよびインクレチン模倣物が挙げられる。したがって、本開示の1つの態様は、代謝疾患を処置する方法であり、その方法は、それを必要とする被験体、特にヒト被験体に本開示の化合物を、代謝疾患の処置に有用な1つまたはそれを超える化合物と併用して投与することを含む。
活性成分を単独で投与することは可能であるが、それらを薬学的製剤(組成物)として提供することが好ましい場合がある。獣医学的な使用とヒトにおける使用の両方に向けた本発明の製剤は、上記で定義されたような少なくとも1つの活性成分を、それらに対する1つまたはそれを超える許容され得るキャリアおよび必要に応じて他の治療的成分とともに含む。そのキャリア(複数可)は、その製剤の他の成分と適合性であるという意味およびそのレシピエントにとって生理的に無害であるという意味において、「許容され得る」ものでなければならない。
1つまたはそれを超える式Iの化合物(本明細書中で活性成分と呼ばれる)またはその薬学的に許容され得る塩は、処置される状態に適切な任意の経路によって投与される。好適な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、膣および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内(intrathecal)および硬膜外を含む)などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。本発明の化合物の利点は、それらが経口的に生物利用可能であり、経口的に投与できる点である。したがって、1つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口剤形である。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口固形剤形である。
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を調製する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
デンプン 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに詰める。
製剤例2
下記の成分を用いて、錠剤処方(Formula)を調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
これらの構成要素をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。
製剤例3
以下の構成要素を含む乾燥粉末吸入器用の製剤を調製する:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
活性成分をラクトースと混合し、その混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
製剤例4
各々30mgの活性成分を含む錠剤を、以下のとおり調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン
(滅菌水における10%溶液として) 4.0mg
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
各々25mgの活性成分を含む坐剤を、以下のとおり作製する:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgになるまで
活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、必要最小限の熱を用いて予め融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、その混合物を、2.0gという名目上の容量の坐剤型に注ぎ入れ、冷却する。
製剤例6
5.0mL用量につき各々50mgの活性成分を含む懸濁剤を、以下のとおり作製する:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料および着色料 q.v.
精製水 5.0mLになるまで
製剤例7
皮下製剤を以下のとおり調製し得る:
成分 量
活性成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
製剤例8
以下の組成を有する注射可能な調製物を調製する:
成分 量
活性成分 2.0mg/mL
マンニトール,USP 50mg/mL
グルコン酸,USP q.s.(pH5~6)
水(滅菌蒸留水) 1.0mLまでq.s.
窒素ガス,NF q.s.
製剤例9
以下の組成を有する局所調製物を調製する:
成分 グラム
活性成分 0.2~10
Span60 2.0
Tween60 2.0
鉱油 5.0
ペトロラタム 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチルヒドロキシアニソール) 0.01
水 100までq.s.
製剤例10
徐放組成物
成分 重量範囲%
活性成分 50~95
微結晶性セルロース(充填剤) 1~35
メタクリル酸コポリマー 1~35
水酸化ナトリウム 0.1~1.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.5~5.0
ステアリン酸マグネシウム 0.5~5.0
製剤例11
錠剤処方を、下記の成分を用いて調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 300.0
微結晶性セルロース 100.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
上記構成要素をブレンドし、圧縮して、錠剤を形成する。
省略形および頭字語のリスト
省略形 意味
℃ 摂氏温度
Ac アセチル
aq. 水性
ATP アデノシン三リン酸
B2Pin2 ビス(ピナコラト)ジボロン
BOC tert-ブトキシカルボニル
Br ブロード
BSA ウシ血清アルブミン
d 二重線
DCM ジクロロメタン
dd 二重線の二重線
ddd 二重線の二重線の二重線
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMA ジメチルアセトアミド
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dt 二重線-三重線
DTT ジチオトレイトール(クリーランド試薬)
EC50 半数効果濃度
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGFR 上皮成長因子レセプター
Eq 当量
ES/MS エレクトロスプレー質量分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール(エチルアルコール)
FBS ウシ胎仔血清
g グラム
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド ヘキサフルオロホスフェート
HEPES 2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸
HCl 塩酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
Hrs 時間
HTRF(登録商標) 均一時間分解蛍光、Cisbio Bioassays(parc marcel boiteux 30200 codolet,France)の登録商標
Hz ヘルツ
IBD 炎症性腸疾患
IC50 半数阻害濃度
i-pr イソプロピル
J 結合定数(MHz)
K3PO4 リン酸三カリウム
KOtBu カリウムtert-ブトキシド
KOAc 酢酸カリウム
LCMS 液体クロマトグラフィー-質量分析
Lawesson試薬 2,4-ビス-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン 2,4-ジスルフィド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LiOH 水酸化リチウム
LiI ヨウ化リチウム
LPS リポ多糖
M モル濃度
m 多重線
M+ 質量ピーク
M+H+ 質量ピーク+水素
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール(メチルアルコール)
MeLi メチルリチウム
MeMgX ハロゲン化メチルマグネシウム(グリニャール試薬)(Xは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである)
Me6Sn2 ヘキサメチルジスタンナン(ヘキサメチル二スズ)
mg ミリグラム
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
Min 分
ml/mL ミリリットル
mM ミリモル濃度
mmol ミリモル
MS 質量分析
MsCl 塩化メシル
NBS N-ブロモスクシンイミド
n- ノルマル
nBu/Bu n-ブチル(ノルマルブチル)
n-BuLi n-ブチルリチウム
NaH 水素化ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NaN3 アジ化ナトリウム
Na3PO4 リン酸三ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
nL ナノリットル
nm ナノメートル
NMP 1-メチルピロリジン-2-オン
NMR 核磁気共鳴
NP-40 ノニルフェノキシポリエトキシルエタノール
Pd-PEPPSITM-IPent [1,3-ビス(2,6-ジ-3-ペンチルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド
Pen-Strep ペニシリン-ストレプトマイシン(5,000単位のペニシリンGナトリウム塩および5,000μgの硫酸ストレプトマイシンを含む0.85%食塩水)
Ph フェニル
q 四重線
q.s. 述べている機能を達成するために十分な量
RP 逆相
RPMI ロズウェルパーク記念研究所培地
Rt 室温
s 一重線
sat. 飽和
Selectfluor(登録商標) 1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(Air Products and Chemicalsの商標)
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SiliaMetS(登録商標)Thiol シリカベースのパラジウムスカベンジャー、Silicycleの登録商標
T 三重線
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
XPhos Pd G3 (2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート
3,3-ジエトキシ-2-ホルミルプロピオニトリルカリウム塩(I-1C,5.10g,24.36mmol)の撹拌懸濁液を、0℃に冷却し、濃HCl(7.11mL,85.26mmol)を、反応物の内部温度が20℃より高くならないような速度で滴下添加した。滴下添加が完了した後、反応物を室温で20分間撹拌した。この反応混合物に、メタノール(4.0mL)中の1-アミノピロール(I-1D,1.00g,12.18mmol)の溶液を加えた。添加後、その反応混合物を90℃で2時間還流した。加熱の完了後に、反応物を室温に冷却し、元の体積の約半分まで濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を、発泡が止むまで慎重に加えた。その溶液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-1Eを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (ddd, J
= 2.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H).
室温のMeCN(30mL)中のピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-1E,840.0mg,5.9mmol)の溶液に、N-ブロモスクシンイミドを一度に加えた。その反応物を室温で30分間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れた。その溶液を真空中で濃縮して、アセトニトリルを除去した。得られた水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-1Fを得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8
Hz, 1H).
マイクロ波用バイアルに、7-ブロモピロロ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボニトリル(I-1F,416.5mg,1.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(762.1mg,3.0mmol)、酢酸カリウム(552.3mg,5.6mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(65.8mg,0.094mmol)を投入した。ジオキサン(8.0mL)およびDMF(4.0mL)を加え、アルゴンを2分間バブリングして、反応混合物を脱気した。バイアルを密封し、その反応物をマイクロ波反応器において60分間、120℃で加熱した。冷却後、その反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をEtOAcと水とに分配した。水層を第2の部分のEtOAcで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトのプラグで濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、I-1を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6
Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).
ES/MS:258.0(M+H+)。
ES/MS:216.1(M+H+)。
tert-ブチル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメート(0.60g,1.86mmol)、1-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-1H-ピラゾール(0.50g,2.05mmol)、Pd(OAc)2(22mg,0.098mmol)、ブチルジ-1-アダマンチルホスフィン(78mg,0.22mmol)、およびK2CO3(0.51g,3.71mmol)を、封管中で、DME(10mL)および水(5mL)と合わせ、得られたスラリーをアルゴンで脱気し、次いで、80℃で18時間加熱した。その反応内容物をEtOAc(40mL)で希釈し、ブライン(1×10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。次いで、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)で精製することにより、生成物であるtert-ブチル(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメートを得た。
ES/MS:313.7(M+H+).
EtOH(15mL)中のtert-ブチル(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-イル)カルバメート(0.50g,0.1.60mmol)の懸濁液をアルゴンおよび真空によって脱気した。Pd/C(10%,85mg,0.080mmol)を加え、その混合物をH2のバルーンを用いて一晩撹拌した。その反応物を、セライトプラグを用いて濾過し、EtOAcでリンスし、濾液を濃縮することにより、tert-ブチル(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)カルバメートを得て、それを、定量的収率を仮定して、さらに精製せずに進めた。DCM(10mL)中のtert-ブチル(4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)カルバメート(0.50g,1.58mmol)の溶液に、HCl(ジオキサン中4.0M,2.9mL,11.6mmol)を加え、得られた溶液を室温で16時間撹拌した。完了後に、その反応混合物を濃縮乾固することにより、4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(I-13)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ES/MS:202.2(M+H+)。
ES/MS:280.0(M+H+).
ES/MS:218.0(M+H+)。
オルト酢酸トリエチル(2mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(ヒドラジンカルボニル)シクロヘキシル)カルバメート(0.15g,0.58mmol)の溶液に、触媒の酢酸(0.05mL)を加え、得られた溶液を4時間、125℃に加熱した。その反応混合物をそのまま濃縮し、得られた粗tert-ブチル((1r,4r)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメートをHCl溶液(ジオキサン中4.0M,3mL,12mmol)に溶解させ、室温で12時間撹拌した。その反応混合物をそのまま濃縮し、得られた(1r,4r)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩をさらに精製せずに使用した。
ES/MS:182.0(M+H+)。
THF(10mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(2-(2,2-ジフルオロアセチル)ヒドラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)カルバメート(0.21g,0.63mmol)の溶液に、ローソン試薬(0.30g,0.75mmol)を加え、得られた溶液を50℃で16時間加熱した。完了後に、その反応混合物を水(10mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×30mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)を用いて精製することにより、生成物であるtert-ブチル((1r,4r)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメートを得た。
ES/MS:333.9(M+H+)。
tert-ブチル((1r,4r)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)カルバメート(0.31g,0.39mmol)をHCl溶液(ジオキサン中4.0M,12mL,48mmol)に溶解させ、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。完了後に、その反応内容物を濃縮し、真空下で乾燥させることにより、(1r,4r)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(I-33)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ES/MS:234.0(M+H+)。
THF(10mL)およびtBuOH(10mL)中の、tert-ブチル(1-ホルミル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)カルバメート(1.00g,3.92mmol)の溶液に、2-メチル-2-ブテン(8.3mL,78.3mmol)を加えた後、NaH2PO4(3.76g,31.3mmol)を水溶液(5mL)として加え、最後に亜塩素酸ナトリウム(1.06g,11.8mmol)を水溶液(5mL)として加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(15mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮することにより、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(I-37)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ES/MS:216.0(M+H+)。
MeOH(14mL)中のtert-ブチル(4-ホルミルビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(0.80g,3.16mmol)の溶液に、p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(0.74g,3.79mmol)を加え、得られた混合物を85℃で12時間加熱した。その混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、tert-ブチル(4-(オキサゾール-5-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメートを得た。次いで、これをHCl(ジオキサン中4.0M,3mL,12mmol)に溶解させ、室温で3時間撹拌し、その後、この反応混合物を濃縮乾固することにより、直接、(1r,4r)-4-(オキサゾール-5-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(I-38)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
0℃のDCM(10mL)中のメチル(1s,4s)-4-アミノ-1-フルオロシクロヘキサン-1-カルボキシレート(1.00g,4.73mmol)の溶液/懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL,10.4mmol)を加えた後、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.13g,5.20mmol)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、その反応混合物をNH4Cl飽和水溶液(15mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(1×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮することにより、メチル(1s,4s)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキサン-1-カルボキシレートを得て、それをさらに精製せずに使用した。
ES/MS:219.9(M+H+)。
EtOH(10mL)中のメチル(1s,4s)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキサン-1-カルボキシレート(1.30g,4.72mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.34g,14.2mmol)を水溶液(4mL)として加え、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。完了後に、EtOHを回転蒸発によって除去し、得られた水溶液を、1.0M HCl水溶液を用いて、約pH2~3に酸性化した。次いで、水相をEtOAc(3×30mL)で抽出し、合わせた有機相をブライン(1×15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮することにより、(1s,4s)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-フルオロシクロヘキサン-1-カルボン酸(I-39)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
ES/MS:206.0(M+H+)。
DMSO(40mL)をヒドロキシルアミン塩酸塩(1.55g,22.3mmol)に加え、得られた混合物を30分間、40℃に加熱した。NaHCO3(1.87g,22.3mmol)を一度に加え、次いで、その混合物を50℃で1時間加熱し、加熱し終えた時点で、DMSO(40mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-シアノシクロヘキシル)カルバメート(0.50g,2.23mmol)の溶液を加え、その反応混合物を90℃で16時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水(150mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×225mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮することにより、tert-ブチル((1r,4r)-4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)シクロヘキシル)カルバメートを得て、それをさらに精製せずに使用した。
アセトニトリル(5mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)シクロヘキシル)カルバメート(0.20g,0.78mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸(44mg,0.23mmol)およびZnCl2(32mg,0.23mmol)を順次加えた。得られた反応混合物を70℃で6時間加熱し、NaHCO3飽和水溶液(5mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮することにより、(1r,4r)-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)シクロヘキサン-1-アミン(I-40)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
tert-ブチル((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)カルバメート(I-42A,1000mg,4.67mmol)、アジ化ナトリウム(306mg,4.407mmol)、およびオルトギ酸トリメチル(2350μL,21.44mmol)の溶液に、AcOH(3mL)を加えた。その反応物を70度で48時間加熱した。反応物を水で希釈し、NaHCO3飽和溶液で慎重に中和した。得られた沈殿物を風乾することにより、I-42Bを得た。
ES/MS: 267.9 (M+).
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 1H), 4.51 (ddt, J = 12.1, 7.9, 3.9 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.32 (dd, J = 32.5, 13.1 Hz, 4H), 1.97 (qd, J = 12.9, 3.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (td, J = 13.1, 12.5, 3.4 Hz, 2H).
DCM(10mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(2H-4l4-テトラゾール-4-イル)シクロヘキシル)カルバメート(I-42B,467.5mg,1.749mmol)の溶液に、HCl(3.0mL,ジオキサン中4.0M)を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固することにより、I-42を得た。
DMF(15mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-シアノシクロヘキシル)カルバメート(I-43A,1000mg,4.46mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(1014mg,15.6mmol)および塩化アンモニウム(835mg,15.6mmol)を加えた。その反応物を120度で48時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、5%のLiClで3回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、I-43Bを得た。
ES/MS: 268.0 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.42 (s, 1H), 3.48 (s, 1H), 2.42 (tt, J = 11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.11 (dtt, J = 12.2, 7.5, 3.7 Hz, 4H), 1.81 - 1.55 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 - 1.04 (m, 2H).
tert-ブチル((1R,4r)-4-((R)-2-メチル-5H-2λ4-テトラゾール-5-イル)シクロヘキシル)カルバメート(I-43D)
0度のMeOH(15mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)シクロヘキシル)カルバメート(I-43B,638mg,2.387mmol)の溶液に、ヘキサン(2500μl)中2.0Mの2M(トリメチルシリル)ジアゾメタン溶液を加えた。その反応物を室温に徐々に加温し、撹拌した。反応物を、ガスの発生が止まるまで、AcOHで慎重にクエンチした。その溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン)によって精製することにより、副生成物であるI-43Cおよび主生成物であるI-43Dを得た。
I-43D (主要)
(M+H+) 281.9
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.47 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 2.78 (tt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.15 (m, 3H), 2.15 - 1.98 (m, 3H), 1.89 (qd, J = 13.2, 3.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 11H), 1.30 (qd, J = 12.7, 4.3 Hz, 3H).
I-43C (微量)
(M+H+) 281.9
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.52 (s, 1H), 2.89 (tt, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 5H), 1.78 - 1.58 (m, 3H), 1.46 (s, 11H), 1.39 - 1.09 (m, 3H).
DCM(5mL)中のtert-ブチル((1r,4r)-4-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)シクロヘキシル)カルバメート(I-43C,99.4mg,0.353mmol)の溶液に、HCl(0.6mL,ジオキサン中4.0M)を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固することにより、I-43を得た。
DCM(8mL)中のtert-ブチル((1R,4r)-4-((R)-2-メチル-5H-2λ4-テトラゾール-5-イル)シクロヘキシル)カルバメート(I-43D,369.9mg,1.315mmol)の溶液に、HCl(2.2mL,ジオキサン中4.0M)を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌し、濃縮乾固することにより、I-44を得た。
ES/MS:340.4[M+H+]。
ES/MS:207.0[M+H+]。
ES/MS:351.2[M+H+]。
ES/MS:216.2[M+H+]。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.29 - 6.19 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.73 - 2.44 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
ES/MS: 417.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.19 (s, 2H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.31 - 6.12 (m, 1H), 4.65 (s, 0H), 3.92 - 3.66 (m, 1H), 2.85 - 2.44 (m, 2H), 2.18 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.53 (m, 1H), 1.47 (s, 6H), 1.35 - 1.11 (m, 1H), 0.97 - 0.74 (m, 0H).
ES/MS: 263.8 (M+H+).
ES/MS:266(M+H+)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 - 7.33 (m, 9H), 7.30 (dq, J = 5.4, 1.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 3.4 Hz, 4H), 2.59 (tt, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 1H), 2.20 (dt, J = 12.6, 2.9 Hz, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 3H), 1.47 (dqd, J = 48.7, 13.0, 3.3 Hz, 6H).
(M+H+) 305.3
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 - 7.33 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 5H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.00 (s, 3H), 3.76 (s, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.16 (dd, J = 53.1, 7.7 Hz, 5H), 1.71 - 1.49 (m, 4H).
(M+H+) 348.2
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J = 57.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.05 (ddd, J = 12.5, 9.3, 3.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 1H), 2.11 (dt, J = 13.1, 2.9 Hz, 4H), 1.77 (td, J = 14.0, 11.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).
(M+H+) 398.4
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 3.07 (tt, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.85 (tt, J = 11.3, 3.7 Hz, 1H), 2.07 (dtd, J = 12.7, 7.1, 6.1, 3.2 Hz, 4H), 1.89 (qd, J = 14.2, 13.4, 3.5 Hz, 2H), 1.53 (s, 2H), 1.37 - 1.21 (m, 2H).
(M+H+) 218.0
手順1;実施例42:
6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(((1r,4R)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例42)
ES/MS:341.1(M+H+)。
ES/MS:477.0(M+H+)。
ES/MS: 583.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.12 - 3.79 (m, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 2.47 - 2.20 (m, 4H), 2.04 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(((1r,4R)-4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例3)
(R)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-((4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド((1r,4r)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩を4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(I-2)に置き換えて、手順1に記載されているように得た)を逆相高圧液体クロマトグラフィー(SFC IA,溶離剤:SFC/EtOH)によって分離することにより、最終化合物を得た。
ES/MS: 581.2 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 - 8.57 (m, 2H), 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.0, 9.1, 2.2 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 35.6, 14.5, 2.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.58 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 1H), 2.70 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.69 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.32 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(((1r,4R)-4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例8)
ES/MS: 581.4 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 59.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 0H), 3.91 (d, J = 52.2 Hz, 0H), 3.37 (s, 3H), 2.83 (s, 1H), 2.37 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-(((1r,4R)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド(実施例7)
ES/MS: 545.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.01 (d, J = 5.9 Hz, 0H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.88 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.69 - 3.41 (m, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 0H), 2.28 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.15 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.65 (h, J = 12.0 Hz, 4H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(((1r,4R)-4-(3-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例23)および6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(((1r,4R)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例28)
ES/MS:377.5(M+H+)。
ES/MS:474.2(M+H+)。
ES/MS: 581.6 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 55.1, 1.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.26 (m, 2H), 4.08 - 3.80 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.25 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.71 (qd, J = 12.9, 3.5 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(((1r,4R)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例28)
ES/MS: 581.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 6.89 (m, 2H), 6.63 - 6.52 (m, 1H), 4.57 - 4.30 (m, 2H), 4.07 - 3.82 (m, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 1H), 2.47 - 2.21 (m, 4H), 2.13 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
4-(((1r,4R)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例1)および4-(((1s,4S)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例2):
DCM(5mL)中の6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-((4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド((1r,4r)-4-(5-(ジフルオロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩を4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキサン-1-アミン塩酸塩(I-44)に置き換えて、手順1に記載されているように得た)に、TFA(0.2mL)を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、RP-HPLC(溶離剤:水/MeCN*0.1%TFA)によって精製した。生成物画分を合わせ、凍結乾燥し、キラルRP-HPLC(SFC ODH,溶離剤:SFC/iPrOH)によってさらに分離することにより、最終化合物を得た。
ES/MS: 531.3 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 16.0, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 2.71 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.89 - 1.52 (m, 4H), 1.32 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 0.97 - 0.78 (m, 1H).
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -77.56, -195.84 (ddd, J = 50.7, 36.4, 16.0 Hz).
実施例2:
ES/MS: 531.3 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.96 (ddd, J = 36.5, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 2.82 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 11.0 Hz, 7H), 1.77 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H), 0.97 - 0.82 (m, 1H).
(R)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-((4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アミノ)-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例68)
ES/MS:503.5(M+H+)。
ES/MS: 610.4 [M+H+].
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.33 (m, 5H), 2.42 (d, J = 12.5 Hz, 4H), 2.33 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 6H), 2.22 (dd, J = 9.9, 5.1 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
(R)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-((4-(3-オキソモルホリノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アミノ)ニコチンアミド(実施例69)
ES/MS: 590.7 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (t, J = 1.5 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 2H), 3.57 - 3.42 (m, 3H), 2.40 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 6H), 2.24 (dd, J = 10.3, 5.4 Hz, 6H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
(R)-4-((4-(1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アミノ)-6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N-(2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例61)
ES/MS:428.4(M+H+)。
ES/MS:468.2(M+H+)。
ES/MS: 575.31 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.38 (s, 1H), 8.80 - 8.73 (m, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.58 - 4.27 (m, 1H), 3.92 (ddd, J = 36.6, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.48 (td, J = 15.7, 9.4 Hz, 1H), 2.32 (s, 12H), 1.28 (d, J = 1.6 Hz, 6H).
6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(((1r,4R)-4-(1-シクロプロピル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド(実施例20)
ES/MS: 572.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 49.1, 7.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.78 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 2.93 - 2.79 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 39.3, 12.9 Hz, 4H), 1.73 (dd, J = 56.0, 12.8 Hz, 4H), 1.37 - 1.27 (m, 6H), 1.27 - 1.14 (m, 4H).
6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-4-(((1r,4R)-4-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)ニコチンアミド
ES/MS: 546.3 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.2, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 36.9, 12.9 Hz, 4H), 1.90 - 1.52 (m, 4H), 1.35 - 1.25 (m, 6H).
6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(((1r,4R)-4-(1-(ジフルオロメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS: 582.2 (M+H+).
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 - 7.78 (m, 3H), 7.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 49.1, 8.4 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 23.8, 12.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 4H), 1.76 (dd, J = 63.9, 12.5 Hz, 4H), 1.36 - 1.29 (m, 6H).
6-(3-シアノピロロ[1,2-b]ピリダジン-7-イル)-4-(((1r,4R)-4-(2-(ジフルオロメチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)シクロヘキシル)アミノ)-N-((R)-2-フルオロ-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)ニコチンアミド
ES/MS: 304.362 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 2.52 (tt, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 2.16 (td, J = 12.2, 11.8, 2.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 5H), 1.46 - 1.21 (m, 4H).
ES/MS:461.431(M+H+)
ES/MS: 347.299 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.43 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 3.67 (s, 4H), 2.72 (ddt, J = 12.3, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.47 (m, 1H), 2.19 - 1.94 (m, 4H), 1.62 (qd, J = 12.6, 3.2 Hz, 2H), 1.38 (qd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2H).
ES/MS:397.514(M+H+)
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL,1.61mL)を加え、バイアルを密封し、マイクロ波反応器において150℃で1時間加熱した。この粗混合物をEtOAc(50mL)に溶解させ、次いで、水(20mL)で1回洗浄し、ブライン(20mL)で1回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤:EtOAc/ヘキサン、次いで、MeOH/EtOAc)で精製した。
ES/MS:475.605(M+H+)
ES/MS: 582.286 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 - 7.89 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.60 - 4.32 (m, 1H), 4.10 - 3.71 (m, 2H), 3.63 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 47.0, 12.9 Hz, 4H), 1.92 - 1.60 (m, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 6H).
19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -98.98 (d, J = 57.3 Hz), -194.37 - -197.80 (m).
TNFαおよびIRAK4に対する活性を測定するために生物学的アッセイを行った。表3に要約されているように、試験化合物は、IRAK4の阻害剤である。
凍結保存ヒト単球(Stem Cell Technologies)を解凍し、10%FBSを含みGlutaMAXTM(Gibco(登録商標)200mM L-アラニル-L-グルタミン)を補充したRPMI培地(10mM HEPES、1X Pen-Strep、55μM β-メルカプトエタノール、1mMピルビン酸ナトリウム)中で0.125×106細胞/mlに希釈し、37℃で2時間回復させた。次いで、その細胞懸濁液を、5,000細胞/ウェルの密度で黒色384ウェルGreiner透明ボトムプレートにプレーティングした。プレートには、予め試験化合物をスポットしておき、DMSOで段階希釈した。DMSOの最終濃度が0.1%となるように、Echo 550音響液体ディスペンサー(acoustic liquid dispenser)(Labcyte(登録商標))を用いて40nL/ウェルを送達した。プレーティングした細胞を37℃において1時間、化合物で処置した。次いで、無刺激細胞コントロールのウェルに使用されたプレートの外側の列を除いて、細胞を50pg/mlのLPS(Sigma)で刺激した。細胞を、37℃でさらに4時間インキュベートした。次いで、細胞を培地から遠心し、5μlのサンプルを採取し、TR-FRETヒトTNFα検出システム(CisBio)を用いてTNFα総含有量について解析した。このシステムでは、TNFα分子の2つの異なるエピトープに結合し、サンプル中のTNFα濃度に比例するFRETシグナルを生成する、2種の標識抗体(クリプテートおよびXL665)を使用する。検出抗体を50:50混合し、5μLを各ウェルに分注した。プレートを透明のシールで覆い、室温で一晩インキュベートした。翌朝、340nm/615nm/665nmにおけるそれぞれ励起/発光/FRET発光を用いるEnvision2103 Multilabeledリーダー(PerkinElmer)を使用して、プレートを読み出した。615nmおよび665nm発光波長における蛍光強度を、比(665nm/615nm)として表現した。コントロールに対するパーセントを以下のとおり計算した:
%コントロール=100×(比サンプル-比0%刺激)/(比100%刺激-比0%刺激)
ここで、刺激されなかった細胞(0%刺激)が、ネガティブコントロールであり、刺激された細胞(100%刺激)をポジティブコントロールとして使用した。
IRAK4酵素(Carna Biosciences,Chuo-ku,Kobe,Japan)の活性を、リン酸化されたペプチド基質に対する抗体を用いて、そのリン酸化されたペプチド基質の形成を検出することによって測定した。これは、STK1 KinEASE Assay(Cisbio,Bedford,Massachusetts)に基づく時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)イムノアッセイである。このアッセイは、ProxiPlate-384 Plusプレート(Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts)において行われる、単純な2工程のエンドポイントアッセイ(5μlの酵素反応溶液に続き、5μlの停止・検出溶液)としてデザインされた。非選択的キナーゼ阻害剤であるスタウロスポリンをポジティブコントロールとして使用した。DMSOに希釈された化合物を、Labcyte(登録商標)Echo 550 Liquid Handling Systemを用いて384ウェルプレートにスポットした後、IRAK4酵素およびペプチド基質を加えた。Multi-Flo(Bio-Tek Instruments)を用いて、反応溶液を送達した。その酵素およびペプチド溶液を、化合物とともに室温で15分間インキュベートした後、ATPを加えることによって、反応を惹起した。標準的な5μlの反応混合物は、反応緩衝液(50mM HEPES,pH7.0、0.02%NaN3、0.01%BSA、0.1mMオルトバナジン酸塩、5mM MgCl2、0.025%NP-40、1mM DTT)中に500μM ATP、2μMペプチド(STK1ペプチド)、0.75nMのIRAK4を含んだ。室温で120分間インキュベーションした後、5μlの停止・検出溶液(十分なEDTAを含む50mM HEPES pH7.0検出緩衝液中の、1:100クリプテート標識抗リン酸化ペプチド抗体溶液および125nMトレーサー)を加えた。次いで、そのプレートをさらに室温で60分間インキュベートし、340nm/615nm/665nmにおけるそれぞれ励起/発光/FRET発光を用いるEnvision 2103 Multilabeledリーダー(PerkinElmer)において読み出した。615nmおよび665nm発光波長における蛍光強度を比(665nm/615nm)として表現した。阻害のパーセンテージを下記のとおり計算した:
%阻害=100×(比サンプル-比0%阻害)/(比100%阻害-比0%阻害)
Claims (36)
- 式(I)の化合物
Yは、-H、-F、-Cl、-Br、-CN、-CF3、-CF2H、-OH、および-OCH3から選択され;
R1は、必要に応じてX1で置換されるC3-10シクロアルキルおよび必要に応じてX1で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X1は、独立して、オキソ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、または-N(R12)C(O)N(R12)(R12)であり;
「Het」は、必要に応じてX2で置換される5~10員のヘテロアリールまたは必要に応じてX2で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X2は、オキソ、ハロ、N3、-CN、C1-9アルキル、C3-6シクロアルキル C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル-O-R12、C1-6シアノアルキル、C1-6アルキルエーテル、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、および-C(O)N(R12)(R12)から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
R2は、
a)必要に応じてZ1で置換されるC1-10アルキル;
b)必要に応じてZ1で置換されるC3-10シクロアルキル;
c)必要に応じてZ1で置換される5~10員のヘテロアリール;
d)必要に応じてZ1で置換されるC6-10アリール;および
e)必要に応じてZ1で置換される4~12員のヘテロシクリル;
から選択され;
Z1は、独立して、オキソ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)-R12、-C(O)O-R12、-C(O)-N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)C(O)-R12、-N(R12)C(O)O-R12、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-NR12S(O)2N(R12)(R12)、-NR12S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換され;
各R12は、独立して、H、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1bは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1-9アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、-O(C2-6アルキニル)、-O(C3-15シクロアルキル)、-O(C1-8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1-9アルキル)、-NH(C2-6アルケニル)、-NH(C2-6アルキニル)、-NH(C3-15シクロアルキル)、-NH(C1-8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-9アルキル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-N(C2-6アルケニル)2、-N(C2-6アルキニル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-N(C1-8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1-9アルキル)(C3-15シクロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(C2-6アルケニル)、-N(C1-9アルキル)(C2-6アルキニル)、-N(C1-9アルキル)(C3-15シクロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(C1-8ハロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(アリール)、-N(C1-9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1-9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1-9アルキル)、-C(O)(C2-6アルケニル)、-C(O)(C2-6アルキニル)、-C(O)(C3-15シクロアルキル)、-C(O)(C1-8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1-9アルキル)、-C(O)O(C2-6アルケニル)、-C(O)O(C2-6アルキニル)、-C(O)O(C3-15シクロアルキル)、-C(O)O(C1-8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9アルキル)、-C(O)NH(C2-6アルケニル)、-C(O)NH(C2-6アルキニル)、-C(O)NH(C3-15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1-8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1-9アルキル)2、-C(O)N(C3-15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2-6アルケニル)2、-C(O)N(C2-6アルキニル)2、-C(O)N(C3-15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1-8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1-9アルキル)、-NHC(O)(C2-6アルケニル)、-NHC(O)(C2-6アルキニル)、-NHC(O)(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1-9アルキル)、-NHC(O)O(C2-6アルケニル)、-NHC(O)O(C2-6アルキニル)、-NHC(O)O(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1-9アルキル)、-NHC(O)NH(C2-6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2-6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1-9アルキル)、-S(C2-6アルケニル)、-S(C2-6アルキニル)、-S(C3-15シクロアルキル)、-S(C1-8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1-9アルキル)、-N(C1-9アルキル)(S(O)(C1-9アルキル)、-S(O)N(C1-9アルキル)2、-S(O)(C1-9アルキル)、-S(O)(NH)(C1-9アルキル)、-S(O)(C2-6アルケニル)、-S(O)(C2-6アルキニル)、-S(O)(C3-15シクロアルキル)、-S(O)(C1-8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1-9アルキル)、-S(O)2(C2-6アルケニル)、-S(O)2(C2-6アルキニル)、-S(O)2(C3-15シクロアルキル)、-S(O)2(C1-8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1-9アルキル)または-S(O)2N(C1-9アルキル)2であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C1-9アルキル、C1-8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-9アルキル)、-NH(C3-15シクロアルキル)、-NH(C1-8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-9アルキル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1-9アルキル)、-NHC(O)O(C2-6アルキニル)、-NHC(O)O(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1-9アルキル)、-S(O)(NH)(C1-9アルキル)、S(O)2(C1-9アルキル)、-S(O)2(C3-15シクロアルキル)、-S(O)2(C1-8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1-9アルキル)、-S(O)2N(C1-9アルキル)2、-O(C3-15シクロアルキル)、-O(C1-8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1-9アルキル)で置換される);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、必要に応じてX1で置換されたC3-10シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、シクロヘキシルおよびビシクロ[2.2.2]オクタンから選択される、請求項1もしくは2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてX1で置換された4~12員のヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、テトラヒドロピランである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、オキサビシクロ[2.2.2]オクタンである、請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- 「Het」が、X2で置換されている、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- X2が、ハロ、CN、C1-9アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル、-O-R12、C1-6シアノアルキル、C1-6アルキルエーテル、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、および-C(O)-N(R12)(R12)である、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- X2が、-F、CN、C1-4アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-4シクロアルキル、およびC1-3シアノアルキルから選択される、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- X2が、メチル、エチル、-CHF2、-CF3、シクロプロピル、-CH2CHF2、および-CH2CF3から選択される、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- X2が、-CHF2である、請求項8に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されたC1-10アルキルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じて1つまたはそれを超える-Fもしくは-OH、またはFおよびOHの組み合わせで置換されたC1-10アルキルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じてZ1で置換されたC3-10シクロアルキルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R2が、必要に応じて-OH、-N(R12)C(O)(R12)、-N(R12)C(O)O(R12)、または-C(O)N(R12)(R12)で置換されたC3-8シクロアルキルである、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- X1が、Fである、請求項1~16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- Yが、CNである、請求項1~17のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(Ia)の化合物
R1は、必要に応じてX1で置換されるC3-10シクロアルキルおよび必要に応じてX1で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X1は、独立して、オキソ、ハロ、-CN、C1-9アルキル、およびC3-15シクロアルキルであり;
「Het」は、必要に応じてX2で置換される5~10員のヘテロアリールまたは必要に応じてX2で置換される4~12員のヘテロシクリルから選択され;
ここで、各X2は、オキソ、ハロ、N3、-CN、C1-9アルキル、C3-6シクロアルキル C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル-O-R12、C1-6シアノアルキル、C1-6アルキルエーテル、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、および-C(O)N(R12)(R12)から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、またはヘテロシクリルは、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1aは、独立して、オキソ、ハロ、-NO2、-CN、-N3、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O-R12、-C(O)R12、-C(O)O-R12、-C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)(R12)、-N(R12)2(R12)+、-N(R12)-C(O)R12、-N(R12)C(O)O(R12)、-N(R12)C(O)N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2(R12)、-N(R12)S(O)2-N(R12)(R12)、-N(R12)S(O)2O(R12)、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、-OC(O)-N(R12)(R12)、-Si(R12)3、-S-R12、-S(O)R12、-S(O)(NH)R12、-S(O)2R12または-S(O)2N(R12)(R12)であり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1bで置換され;
各R12は、独立して、H、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり;
ここで、いずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じてZ1aで置換され;
各Z1bは、独立して、オキソ、ヒドロキシ、ハロ、-NO2、-N3、-CN、C1-9アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-O(C1-9アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、-O(C2-6アルキニル)、-O(C3-15シクロアルキル)、-O(C1-8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、-NH2、-NH(C1-9アルキル)、-NH(C2-6アルケニル)、-NH(C2-6アルキニル)、-NH(C3-15シクロアルキル)、-NH(C1-8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-9アルキル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-N(C2-6アルケニル)2、-N(C2-6アルキニル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-N(C1-8ハロアルキル)2、-N(アリール)2、-N(ヘテロアリール)2、-N(ヘテロシクリル)2、-N(C1-9アルキル)(C3-15シクロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(C2-6アルケニル)、-N(C1-9アルキル)(C2-6アルキニル)、-N(C1-9アルキル)(C3-15シクロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(C1-8ハロアルキル)、-N(C1-9アルキル)(アリール)、-N(C1-9アルキル)(ヘテロアリール)、-N(C1-9アルキル)(ヘテロシクリル)、-C(O)(C1-9アルキル)、-C(O)(C2-6アルケニル)、-C(O)(C2-6アルキニル)、-C(O)(C3-15シクロアルキル)、-C(O)(C1-8ハロアルキル)、-C(O)(アリール)、-C(O)(ヘテロアリール)、-C(O)(ヘテロシクリル)、-C(O)O(C1-9アルキル)、-C(O)O(C2-6アルケニル)、-C(O)O(C2-6アルキニル)、-C(O)O(C3-15シクロアルキル)、-C(O)O(C1-8ハロアルキル)、-C(O)O(アリール)、-C(O)O(ヘテロアリール)、-C(O)O(ヘテロシクリル)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-9アルキル)、-C(O)NH(C2-6アルケニル)、-C(O)NH(C2-6アルキニル)、-C(O)NH(C3-15シクロアルキル)、-C(O)NH(C1-8ハロアルキル)、-C(O)NH(アリール)、-C(O)NH(ヘテロアリール)、-C(O)NH(ヘテロシクリル)、-C(O)N(C1-9アルキル)2、-C(O)N(C3-15シクロアルキル)2、-C(O)N(C2-6アルケニル)2、-C(O)N(C2-6アルキニル)2、-C(O)N(C3-15シクロアルキル)2、-C(O)N(C1-8ハロアルキル)2、-C(O)N(アリール)2、-C(O)N(ヘテロアリール)2、-C(O)N(ヘテロシクリル)2、-NHC(O)(C1-9アルキル)、-NHC(O)(C2-6アルケニル)、-NHC(O)(C2-6アルキニル)、-NHC(O)(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1-9アルキル)、-NHC(O)O(C2-6アルケニル)、-NHC(O)O(C2-6アルキニル)、-NHC(O)O(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1-9アルキル)、-NHC(O)NH(C2-6アルケニル)、-NHC(O)NH(C2-6アルキニル)、-NHC(O)NH(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)NH(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)NH(アリール)、-NHC(O)NH(ヘテロアリール)、-NHC(O)NH(ヘテロシクリル)、-SH、-S(C1-9アルキル)、-S(C2-6アルケニル)、-S(C2-6アルキニル)、-S(C3-15シクロアルキル)、-S(C1-8ハロアルキル)、-S(アリール)、-S(ヘテロアリール)、-S(ヘテロシクリル)、-NHS(O)(C1-9アルキル)、-N(C1-9アルキル)(S(O)(C1-9アルキル)、-S(O)N(C1-9アルキル)2、-S(O)(C1-9アルキル)、-S(O)(NH)(C1-9アルキル)、-S(O)(C2-6アルケニル)、-S(O)(C2-6アルキニル)、-S(O)(C3-15シクロアルキル)、-S(O)(C1-8ハロアルキル)、-S(O)(アリール)、-S(O)(ヘテロアリール)、-S(O)(ヘテロシクリル)、-S(O)2(C1-9アルキル)、-S(O)2(C2-6アルケニル)、-S(O)2(C2-6アルキニル)、-S(O)2(C3-15シクロアルキル)、-S(O)2(C1-8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1-9アルキル)または-S(O)2N(C1-9アルキル)2であり;
ここで、いずれのアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルも、必要に応じて1つまたはそれを超えるハロ、C1-9アルキル、C1-8ハロアルキル、-OH、-NH2、-NH(C1-9アルキル)、-NH(C3-15シクロアルキル)、-NH(C1-8ハロアルキル)、-NH(アリール)、-NH(ヘテロアリール)、-NH(ヘテロシクリル)、-N(C1-9アルキル)2、-N(C3-15シクロアルキル)2、-NHC(O)(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)(アリール)、-NHC(O)(ヘテロアリール)、-NHC(O)(ヘテロシクリル)、-NHC(O)O(C1-9アルキル)、-NHC(O)O(C2-6アルキニル)、-NHC(O)O(C3-15シクロアルキル)、-NHC(O)O(C1-8ハロアルキル)、-NHC(O)O(アリール)、-NHC(O)O(ヘテロアリール)、-NHC(O)O(ヘテロシクリル)、-NHC(O)NH(C1-9アルキル)、-S(O)(NH)(C1-9アルキル)、S(O)2(C1-9アルキル)、-S(O)2(C3-15シクロアルキル)、-S(O)2(C1-8ハロアルキル)、-S(O)2(アリール)、-S(O)2(ヘテロアリール)、-S(O)2(ヘテロシクリル)、-S(O)2NH(C1-9アルキル)、-S(O)2N(C1-9アルキル)2、-O(C3-15シクロアルキル)、-O(C1-8ハロアルキル)、-O(アリール)、-O(ヘテロアリール)、-O(ヘテロシクリル)、または-O(C1-9アルキル)で置換される);
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化アナログ。 - R1が、必要に応じてX1で置換されたC3-10シクロアルキルである、請求項19または20のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、シクロヘキシルおよびビシクロ[2.2.2]オクタンから選択される、請求項19~20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、必要に応じてX1で置換された4~12員のヘテロシクリルである、請求項19~20のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、テトラヒドロピランである、請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- R1が、オキサビシクロ[2.2.2]オクタンである、請求項23に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- 「Het」が、X2で置換されている、請求項22~25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- X2が、ハロ、CN、C1-9アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-15シクロアルキル、C1-8ハロアルキル、4~12員のヘテロシクリル、-O-R12、C1-6シアノアルキル、C1-6アルキルエーテル、-OC(O)R12、-OC(O)OR12、および-C(O)-N(R12)(R12)である、請求項27に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- X2が、フルオロ、CN、C1-4アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-4シクロアルキル、およびC1-3シアノアルキルである、請求項27に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- X2が、メチル、エチル、-CHF2、-CF3、シクロプロピル、-CH2CHF2、または-CH2CF3である、請求項27に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- X2が、-CHF2である、請求項27に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログ。
- 請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを、薬学的に許容され得るキャリアとともに含む医薬組成物。
- 炎症性状態の処置を必要とする患者において炎症性状態を処置するための、請求項1~31のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、もしくは重水素化アナログを含む組成物あるいは請求項32に記載の組成物。
- 前記炎症性状態が、IBD、SLE、乾癬、および関節リウマチから選択される、請求項33に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022109092A JP2022130716A (ja) | 2018-08-13 | 2022-07-06 | IRAK4阻害剤としてのピロロ[1,2-b]ピリダジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862718273P | 2018-08-13 | 2018-08-13 | |
US62/718,273 | 2018-08-13 | ||
PCT/US2019/046380 WO2020036979A1 (en) | 2018-08-13 | 2019-08-13 | Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives as irak4 inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022109092A Division JP2022130716A (ja) | 2018-08-13 | 2022-07-06 | IRAK4阻害剤としてのピロロ[1,2-b]ピリダジン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021535904A JP2021535904A (ja) | 2021-12-23 |
JPWO2020036979A5 JPWO2020036979A5 (ja) | 2022-07-14 |
JP7169429B2 true JP7169429B2 (ja) | 2022-11-10 |
Family
ID=67777432
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021507445A Active JP7169429B2 (ja) | 2018-08-13 | 2019-08-13 | IRAK4阻害剤としてのピロロ[1,2-b]ピリダジン誘導体 |
JP2022109092A Withdrawn JP2022130716A (ja) | 2018-08-13 | 2022-07-06 | IRAK4阻害剤としてのピロロ[1,2-b]ピリダジン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022109092A Withdrawn JP2022130716A (ja) | 2018-08-13 | 2022-07-06 | IRAK4阻害剤としてのピロロ[1,2-b]ピリダジン誘導体 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11572362B2 (ja) |
EP (1) | EP3837012A1 (ja) |
JP (2) | JP7169429B2 (ja) |
KR (1) | KR102660255B1 (ja) |
CN (1) | CN112566697B (ja) |
AU (2) | AU2019321424B2 (ja) |
CA (1) | CA3105795C (ja) |
TW (1) | TWI797366B (ja) |
WO (1) | WO2020036979A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220119653A (ko) | 2019-12-20 | 2022-08-30 | 테나야 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 플루오로알킬-옥사디아졸 및 이의 용도 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016210036A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl substituted aminopyridine compounds |
WO2018152368A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrrolo [1,2-b] pyridazine derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MA39838B1 (fr) | 2014-04-04 | 2019-05-31 | Pfizer | Composés bicycliques hétéroaryle ou aryle fusionnés et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs irak4 |
EP3253763B1 (en) | 2015-02-06 | 2020-09-30 | Merck Patent GmbH | Pyridazinone macrocycles as irak inhibitors and uses thereof |
CN107849039B (zh) | 2015-06-24 | 2020-07-03 | 百时美施贵宝公司 | 经杂芳基取代的氨基吡啶化合物 |
JP6720225B2 (ja) | 2015-06-24 | 2020-07-08 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物 |
-
2019
- 2019-08-13 EP EP19759815.4A patent/EP3837012A1/en active Pending
- 2019-08-13 TW TW108128802A patent/TWI797366B/zh active
- 2019-08-13 CN CN201980053454.6A patent/CN112566697B/zh active Active
- 2019-08-13 JP JP2021507445A patent/JP7169429B2/ja active Active
- 2019-08-13 US US16/539,753 patent/US11572362B2/en active Active
- 2019-08-13 WO PCT/US2019/046380 patent/WO2020036979A1/en unknown
- 2019-08-13 AU AU2019321424A patent/AU2019321424B2/en active Active
- 2019-08-13 KR KR1020217007282A patent/KR102660255B1/ko active IP Right Grant
- 2019-08-13 CA CA3105795A patent/CA3105795C/en active Active
-
2022
- 2022-06-22 AU AU2022204399A patent/AU2022204399A1/en not_active Abandoned
- 2022-07-06 JP JP2022109092A patent/JP2022130716A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016210036A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl substituted aminopyridine compounds |
WO2018152368A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrrolo [1,2-b] pyridazine derivatives |
JP2020507601A (ja) | 2017-02-16 | 2020-03-12 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ピロロ[1,2−b]ピリダジン誘導体 |
JP6924267B2 (ja) | 2017-02-16 | 2021-08-25 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ピロロ[1,2−b]ピリダジン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW202021966A (zh) | 2020-06-16 |
AU2019321424A1 (en) | 2021-01-28 |
KR20210044819A (ko) | 2021-04-23 |
CN112566697B (zh) | 2024-04-16 |
US11572362B2 (en) | 2023-02-07 |
EP3837012A1 (en) | 2021-06-23 |
WO2020036979A1 (en) | 2020-02-20 |
JP2021535904A (ja) | 2021-12-23 |
JP2022130716A (ja) | 2022-09-06 |
CA3105795A1 (en) | 2020-02-20 |
US20200071333A1 (en) | 2020-03-05 |
AU2019321424B2 (en) | 2022-07-14 |
TWI797366B (zh) | 2023-04-01 |
CA3105795C (en) | 2024-01-16 |
CN112566697A (zh) | 2021-03-26 |
KR102660255B1 (ko) | 2024-04-25 |
AU2022204399A1 (en) | 2022-07-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI733982B (zh) | 吡咯并[1,2-b]嗒衍生物 | |
JP7216189B2 (ja) | チアジアゾールirak4阻害剤 | |
JP2023002695A (ja) | IRAK4阻害剤としてのピロロ[1,2-b]ピリダジン誘導体 | |
JP7167298B2 (ja) | ピロロ[1,2-b]ピリダジン誘導体 | |
JP2022130716A (ja) | IRAK4阻害剤としてのピロロ[1,2-b]ピリダジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210330 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210330 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220406 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20220706 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221006 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221028 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7169429 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |