CN110857304B - Trk抑制剂、其制备方法和用途 - Google Patents

Trk抑制剂、其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本申请属于医药领域，具体涉及Trk抑制剂、其制备方法和用途。本发明主要涉及下式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，及所述化合物的制备方法和应用

Description

Trk抑制剂、其制备方法和用途
技术领域
本申请属于医药领域，具体涉及Trk抑制剂、其制备方法和用途。
背景技术
原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin Receptor Kinase，以下简称“Trk”)被归类为受体酪氨酸激酶，其包括TrkA、TrkB和TrkC三个成员。TrkA、TrkB和TrkC蛋白主要由NTrk1、NTrk2及NTrk3三种基因负责编码。所有Trk受体在神经组织中高表达并参与神经细胞功能的分化和维持。Trk受体表达于癌细胞、炎性细胞、免疫活性细胞和角蛋白细胞，可参与癌细胞的增殖、迁移和转移、炎性疾病、过敏性疾病、疼痛、骨质疏松和骨转移等疾病过程。因此，合成和开发新的Trk抑制剂对于治疗癌症、炎性疾病、过敏性疾病、疼痛、骨质疏松和骨转移等疾病有着重要意义。
2018年5月29日，FDA接受美国Loxo Oncology公司在研抗癌药larotrectinib(LOXO-101，Trk抑制剂)的新药申请(NDA)，并授予了优先审评资格，该药物用于治疗患有NTrk基因融合的晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。优异的临床试验结果进一步证明了Trk抑制剂在抗癌药物中的应用价值。然而，LOXO-101等在研药物在抗肿瘤活性和药代等方面仍然存在改进空间。因此，开发药物活性和代谢稳定性更好的Trk抑制剂成为本领域的一个重要研究方向。LOXO-101的结构如下所示，
Figure BDA0001776817340000011
发明内容
为了改善现有技术中存在的上述问题，本发明提供如下式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，
Figure BDA0001776817340000021
本发明还提供如上所述式A1、式A2、式A3或式A4所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
式A1：
A1-1)1a化合物与1b化合物在DBU的存在下反应得到式2化合物；
A1-2)将上步所得式2化合物与三氯氧磷进行反应得到式3化合物；
A1-3)将上步所得式3化合物与氨水进行反应得到式4化合物；
A1-4)将上步所得式4化合物与式4a化合物进行反应得到式5化合物；
A1-5)将上步所得式5化合物与硝酸进行反应得到式6化合物；
A1-6)将上步所得式6化合物与式6a化合物进行反应得到式7化合物；
A1-7)将上步所得式7化合物还原得到式8化合物；
A1-8)将上步所得式8化合物与式8a化合物及羰基二咪唑反应得到式A1所示化合物；
Figure BDA0001776817340000031
或式A2：
A2-1)化合物21进行硝化反应得到式22化合物；
A2-2)将上步所得式22化合物与式6a化合物进行反应得到式23化合物；
A2-3)将上步所得式23化合物还原得到式24化合物；
A2-4)将上步所得式24化合物与式8a化合物及羰基二咪唑反应得到式A2所示化合物；
Figure BDA0001776817340000032
或式A3：
A3-1)化合物31与式6a化合物进行反应得到式32化合物；
A3-2)将上步所得式32化合物进行硝化反应得到式33化合物；
A3-3)将上步所得式33化合物还原得到式34化合物；
A3-4)将上步所得式34化合物与式8a化合物及羰基二咪唑反应得到式A3所示化合物；
Figure BDA0001776817340000041
或式A4：
A4-1)化合物41进行硝化反应得到式42化合物；
A4-2)将上步所得式42化合物与式6a化合物进行反应得到式43化合物；
A4-3)将上步所得式43化合物还原得到式44化合物；
A4-4)将上步所得式44化合物与式8a化合物及羰基二咪唑反应得到式A4所示化合物；
Figure BDA0001776817340000042
本发明还提供一种药物组合物，其包含式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药中的至少一种，以及任选地药学上可接受的辅料。
根据本发明，所述药物组合物可以为包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型的形式。
在一些实施方案中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液或悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。
在其它实施方案中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。
在其它实施方案中，所述药物组合物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。
在其它实施方案中，所述药物组合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。
在一些实施方案中，所述药物组合物的量为约0.001g/天-约7g/天。
在其它实施方案中，所述药物组合物的量为约0.002g/天-约6g/天。
在其它实施方案中，所述药物组合物的量为约0.005g/天-约5g/天。
在其它实施方案中，所述药物组合物的量为约0.01g/天-约5g/天。
在其它实施方案中，所述药物组合物的量为约0.02g/天-约5g/天。
在其它实施方案中，所述药物组合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。
在其它实施方案中，所述药物组合物的量为约0.1g/天-约1g/天。
在其它实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。
在其它实施方案中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。
在一些实施方案中，以单剂量施用所述药物组合物，每天一次。
在其它实施方案中，以多剂量施用所述药物组合物，每天不止一次。
在一些实施方案中，每天施用两次所述药物组合物。
在其它实施方案中，每天施用三次所述药物组合物。
在其它实施方案中，每天施用四次所述药物组合物。
在其它实施方案中，每天施用四次以上的所述药物组合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物施用于的个体为哺乳动物。
在其它实施方案中，所述哺乳动物是人。
在其它实施方案中，所述药物组合物还包含至少另一种治疗剂(即制成一种剂型)。
在一些实施方案中，所述药物组合物和至少一种治疗剂分别以独立的剂型组合成组合产品，如套装药品(kit of part)。
本发明还提供式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药中的至少一种在制备抑制Trk靶点的药物中的应用。
本发明还提供式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药中的至少一种用于抑制Trk靶点的方法。
根据本申请的实施方案，所述方法为抑制表达Trk的工程细胞的增殖。
优选地，该方法可以用于体内，也可以用于体外。
本发明还提供式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药中的至少一种在制备用于预防和治疗与癌症、炎性疾病、过敏性疾病、疼痛、骨质疏松和骨转移相关的疾病药物中的应用。
本申请还提供一种治疗与癌症相关、炎性疾病、过敏性疾病、疼痛、骨质疏松和骨转移相关的疾病或病症的方法，所述方法包括将有效量的式A1、式A2、式A3或式A4所示的化合物、及所述化合物中任一化合物的药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药中的至少一种施用于有此需求的个体。
根据本发明，所述个体可以为哺乳动物，如人类。
术语定义和说明
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本申请主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
应当理解，
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本发明使用的术语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团而使之不会发生不期望的化学转化。在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过已知的保护基来实现，如本领域教科书或工具书描述的保护基。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。本领域技术人员将认识到，取决于具体的保护基团，可将其他试剂用于该去保护步骤，包括但不限于Pd/C、Pd(OH)2、PdCl2、Pd(OAc)2/Et3SiH、兰尼镍、适当选择的酸、适当选择的碱、氟化物等等。
本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本申请化合物还包括药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本申请药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remingtong’s Pharmaceutical Scicences,17thed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，例如盐酸盐。
除特别指示外，本申请中的盐指用有机酸/无机酸形成的酸式盐，以及用有机碱/无机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物的碱性官能团是吡啶或咪唑(但不限制于吡啶或咪唑)，酸性官能团是羧酸(但不限制于羧酸)时就会形成两性离子(内盐)，内盐也包括在本申请中的盐内。
本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本申请化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子，本申请化合物与水的组合形成水合物。本申请中的一个或多个化合物可能以溶剂化物的形式存在，就像与医药学上可接受的水、乙醇等溶剂形成的溶剂化物形式一样，因此，本申请包括溶剂化物和非溶剂化物两种形式。“溶剂化物”指本申请中的一个化合物与一个或多个溶剂分子形成的物理聚集体，这个物理聚集体包括离子的不同程度和共价键，例如氢键。已证实这个溶剂化物可以被分离，例如，当晶体的晶格中混有一个或多个溶剂分子时。“溶剂化物”包括溶剂相和可分离的溶剂化物两部分。相应的溶剂化物例子有很多，包括乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物等。“水合物”是一种以水(H2O)分子为溶剂的溶剂化物。
本申请中的一个或多个化合物都可以随意的制备成溶剂化物。溶剂化物的制备众所周知。例如M.Caira et al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)中描述了抗真菌药氟康唑的溶剂化物的制备，即用乙酸乙酯和水制备。E.C.van Tonder et al,AAPSPharmSciTech.,5(1),article 12(2004)；和A.L.Bingham et al,Chem.Commun.,603-604(2001)中也描述了溶剂化物、水合物的类似制备方法。一种典型的、非限制性的制备过程是在高于常温的温度时将发明的化合物溶解于所需要量的理想溶剂中(有机溶剂或水或它们的混合溶剂)，降温，放置析晶，然后用标准的方法分离挑出晶体。用I.R.光谱学分析技术可以证实结晶中形成溶剂化物(水合物)的溶剂(水)的存在。
本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本申请化合物。
本文所使用的术语“同位素标记物”是指有同位素标记的本申请化合物。例如本申请的化合物中的同位素包括H,C,N,O,P,F,S的各种同位素,如2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F和36S。
本文所使用术语“药学上可接受的前药”是指本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。
各种前药形式是本领域熟知的。参见，在T.Higuchi和V.Stella所著的Pro-drugsas Novel Delivery Systems(1987)Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche,ed.,AmericanPharmaceutical Association和在Pergamon Press中提供了有关前药的讨论。Design ofProdrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985and Method in Enzymology,Widder,K.etal.,Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H."Design and Application ofProdrugs"in A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen andH.Bundgaard,Ed.,1991,第五章，113-191页；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug DeliveryReview,1992,8,1-38，以上文献通过引用并入本文。
有益效果
本发明的化合物可较好作用于Trk靶点，因此可以对Trk相关的癌症、炎性疾病、过敏性疾病、疼痛、骨质疏松和骨转移进行抑制。并且，本发明的制备方法简单，反应条件温和，产品收率较高。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
合成过程中的LC-MS分析条件如下：
仪器：Agilent LCMS1260/MSD6120
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18,2.1*50mm,1.8μm,SN:USWEY072
流动相：A:H2O(0.1％FA)95％,B:乙腈5％,0.5mL/min,45.00℃
时间表
Figure BDA0001776817340000101
仪器参数：
Figure BDA0001776817340000111
制备例1：
Figure BDA0001776817340000112
中间体2：6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇
Figure BDA0001776817340000113
在氮气保护下，将2.0g(24.1mmol)原料1a、4.3g(24.1mmol)原料1b和7.3g(48.2mmol)DBU溶于40mL 1,4-二氧六环中，在110℃下反应18小时。TLC检测，反应结束后，旋蒸浓缩，加入20mL冰水，氮气保护下，加入约14mL 5M HCl调溶液的pH值至2左右，析出固体，低温搅拌，抽滤，真空抽干得产品2.27g，灰色固体，收率55.7％。LC-MS:168[M-1]+，tR＝0.416min。
中间体3：5,7-二氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0001776817340000121
氮气保护条件下，将2g(11.8mmol)中间体2溶于20mL三氯氧磷，再加入2mL N、N-二甲基苯胺，升温，110℃下反应8小时。TLC检测，反应结束后，旋蒸浓缩，低温条件下，用10％NaOH调节pH至10左右，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相干燥，旋干，获得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝100/1，V/V)获得固体产品1.5g，收率61.7％。LC-MS:206[M+1]+，tR＝2.594min。
中间体4：5-氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-氨
Figure BDA0001776817340000122
封管内加入1.5g(7.3mmol)中间体3悬于30mL浓氨水，密封条件下，升温，在80℃下反应12小时。TLC检测，反应结束后，减压浓缩，真空抽干获得粗品。经硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝5/1，V/V)获得固体产品1.1g，收率81.0％。直接用于下一步反应。
中间体5：5-氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0001776817340000123
氮气保护下，将1.1g(5.9mmol)中间体4悬于16mL 1,4-二氧六环中，加入1.6mL原料4a，升温至110℃，回流反应4小时。TLC检测，反应结束后，浓缩反应液，加入二氯甲烷、水搅拌，静置，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥。过滤，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝50/1，V/V)获得产品0.9g，黄色固体，收率89.1％。LC-MS:172[M+1]+，tR＝1.882min。
中间体6：3-硝基-5-氯-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0001776817340000131
0.2g(1.07mmol)中间体5悬于1mL浓硫酸中，降温至0℃以下，滴加0.5mL浓硫酸和0.5mL浓硝酸的混酸，加毕，低温反应1小时。TLC检测，反应结束后，低温下加入冰水，析出固体，低温搅拌30min后抽滤，固体真空抽干得产品0.136g，淡黄色固体，收率58.7％。LC-MS:217[M+1]+，tR＝1.718min。
中间体7：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-6-氟-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶
Figure BDA0001776817340000132
0.136g(0.63mmol)中间体6、0.132g原料6a、0.233g DIEA溶于6mL NMP中，升温至140℃，反应6小时。TLC检测，反应结束后，加入25mL水析出固体，搅拌，抽滤，滤饼真空抽干得产品0.1g，棕色固体粉末，收率26.2％。LC-MS:364[M+1]+，tR＝2.430min。
中间体8：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-氨
Figure BDA0001776817340000133
0.1g(0.27mmol)中间体7溶于5mL乙醇中，加入0.448g(2.0mmol)二水合氯化亚锡，升温，在90℃下回流反应过夜。TLC检测，反应结束后，用10％NaOH调节溶液pH值至8左右，加入水，乙酸乙酯搅拌，抽滤，滤饼用乙酸乙酯充分洗涤。滤液静置分液，合并有机相干燥。旋干滤液，获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)获得产品0.06g，黄色固体，收率66.7％。LC-MS:334[M+1]+，tR＝1.937min。
实施例1：(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-6-氟吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰氨
Figure BDA0001776817340000141
氮气保护条件下，60mg(0.18mmol)中间体8、29mg CDI溶于3mL1,2-二氯乙烷中，升温至65℃反应过夜。然后加入16mg(0.18mmol)(S)-3-吡咯烷醇(原料8a，溶于少量1,2-二氯乙烷)、一滴三乙胺，保持65℃继续反应过夜。TLC检测，反应结束后，旋蒸浓缩，硅胶制备板纯化(洗脱液DCM:MeOH＝20:1)获得产品16mg，白色固体，收率19.9％。LC-MS:447.2[M+1]+，tR＝2.101min。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),8.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.84(s,1H),7.29–6.98(m,4H),5.52(s,1H),4.97(d,J＝3.1Hz,1H),4.16–4.01(m,1H),3.90–3.75(m,1H),3.51–3.17(m,5H),2.45–1.74(m,6H)。
制备例2：
Figure BDA0001776817340000142
中间体22：5-溴-3-硝基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0001776817340000143
将200mg化合物21悬浮于1ml硫酸中，冷却到0℃。滴加0.5ml硫酸/0.5ml硝酸混合液，0℃下搅拌30分钟。TLC检测，反应结束后，倒入冰水中，搅拌10分钟，抽滤得白色固体160mg。直接用于下一步反应。
中间体23：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]吡啶
Figure BDA0001776817340000151
将160mg(0.66mmol)化合物22、140mg(0.629mmol)化合物6a、243mg(1.89mmol)DIEA溶于5mL NMP，在150℃下反应5小时。TLC检测，反应结束后，加入水和乙酸乙酯搅拌，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相干燥，旋干，获得棕色油状物粗品0.7g，直接用于下一步反应。LC-MS:345[M+1]+，tR＝2.457min。
中间体24：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-氨
Figure BDA0001776817340000152
将0.6g粗品中间体23溶于10mL乙醇中，加入0.54g二水合氯化亚锡，在90℃下反应16小时。TLC检测，反应结束，减压浓缩，加入二氯甲烷和10％氢氧化钠溶液搅拌，分液，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸干。经硅胶制备板纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)棕色油状物250mg。LC-MS:315[M+1]+，tR＝1.781min。
实施例2：(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001776817340000153
将250mg(0.72mmol)中间体24、63mg(0.72mmol)(S)-3-吡咯烷醇、128mg(0.79mmol)CDI悬于5mL 1,2-二氯乙烷中，60℃反应16小时，补加63mg(0.72mmol)(S)-3-吡咯烷醇，60℃继续反应16小时。TLC检测，反应结束后，冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌，静置，分液，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥。过滤，旋干获得粗品。粗品经硅胶制备板纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1，V/V)获得产品10mg，灰色固体。LC-MS:428.2[M+1]+，tR＝2.059min。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.55(s,1H),7.39–6.73(m,3H),6.30–6.11(m,2H),5.32(s,1H),5.08(d,J＝8.3Hz,1H),4.94(s,1H),4.30(s,1H),3.83–3.12(m,6H),2.12–1.39(m,5H)。
制备例3：
Figure BDA0001776817340000161
中间体32：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-萘啶
Figure BDA0001776817340000162
将200mg化合物31、200mg化合物6a和350mg DIEA悬浮于10ml NMP中，加热到150℃搅拌1h。TLC检测反应完成后，冷却，加入40ml水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗，干燥，制备TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得250mg中间体32。LC-MS:312[M+1]+，tR＝2.046min。
中间体33：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-硝基-1,5-萘啶
Figure BDA0001776817340000171
将250mg化合物32溶于1mL浓硫酸中，冷却到0℃，滴加1ml等体积混合的浓硫酸/浓硝酸，保持0℃反应30分钟。TLC检测反应结束后，20ml冰水中，搅拌，抽滤，得到250mg固体中间体33。LC-MS:357[M+1]+，tR＝2.21min。
中间体34：(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-萘啶基-3-氨
Figure BDA0001776817340000172
将250mg中间体33和100mg铁粉悬浮于10mL乙醇中，加一滴盐酸，加热到90℃反应2小时。TLC检测反应完成，通过硅藻土热过滤，滤液蒸干得粗品，硅胶制备板纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)得160mg中间体34。LC-MS:327[M+1]+，tR＝1.799min。
实施例3：(S)-N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-1,5-萘啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001776817340000173
将160mg(0.49mmol)中间体34和87mg(0.54mmol)CDI悬于15mL 1,2-二氯乙烷中，室温搅拌过夜，加入43mg(0.49mmol)(S)-3-吡咯烷醇，室温搅拌过夜。TLC检测反应完成后，冷却，加入30ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌，静置，分液，水层用3×30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥。过滤，旋干获得粗品。粗品经硅胶制备板纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1，V/V)获得产品25mg。LC-MS:440[M+1]+，tR＝1.799min。
制备例4：
Figure BDA0001776817340000181
中间体42：2-氯-7-硝基喹啉
Figure BDA0001776817340000182
将200mg化合物41溶于1mL浓硫酸中，冷却到0℃，滴加1ml等体积混合的浓硫酸/浓硝酸，保持0℃反应30分钟。TLC检测反应结束后，20ml冰水中，搅拌，抽滤，得到180mg固体中间体42。LC-MS:209[M+1]+，tR＝2.238min。
中间体43：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-7-硝基喹啉
Figure BDA0001776817340000183
将280mg(0.86mmol)化合物42、180mg(0.82mmol)化合物6a和318mg(2.46mmol)DIEA悬浮于10ml NMP中，加热到150℃搅拌1h。TLC检测反应完成后，冷却，加入40ml水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，水洗，干燥，制备TLC纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得240mg中间体43。LC-MS:356[M+1]+，tR＝2.649min。
中间体44：(R)-2-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)喹啉基-7-氨
Figure BDA0001776817340000184
将240mg中间体43和100mg铁粉悬浮于10mL乙醇中，加一滴盐酸，加热到80℃反应3小时。TLC检测反应完成，通过硅藻土热过滤，滤液蒸干得粗品，硅胶制备板纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)得120mg中间体44。LC-MS:326[M+1]+，tR＝2.457min。
实施例4：(S)-N-(2-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)喹啉-7-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001776817340000191
将120mg(0.37mmol)中间体44和66mg(0.41mmol)CDI悬于10mL 1,2-二氯乙烷中，室温搅拌过夜，加入32mg(0.37mmol)(S)-3-吡咯烷醇，室温搅拌过夜。TLC检测反应完成后，冷却，加入20ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml DCM搅拌，静置，分液，水层用2×20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥。过滤，旋干获得粗品。粗品经硅胶制备板纯化(洗脱液：DCM/MeOH＝10/1，V/V)获得产品23mg。LC-MS:439[M+1]+，tR＝2.403min。
实施例5生物活性实验
5.CTG细胞存活试验：
ATP是活细胞代谢活动中所必须产生的，其含量与活细胞数量存在线性关系。CTG化学发光细胞活力检测实验就是基于这个原理，是检测培养细胞中存活细胞数的通用方法。加入CellTiter-Glo(CTG)试剂后可诱导细胞裂解并产生与孔板中ATP数量成正比例关系的化学发光信号，从而可以通过化学发光的读数来衡量孔板中细胞增殖的活力。
5.1实验材料与仪器
5.1.1实验材料：
上述实施例制备的待测化合物，RPMI Medium 1640(HyClone，Cat#SH30809.01)，胎牛血清(FBS，GBICO，Cat#10099-141)，磷酸盐缓冲液(Solarbio，Cat#P1020-500)，
Figure BDA0001776817340000192
Luminescent Cell Viability Assay(Promega,Cat#G7572)，96孔平底底透黑板(NUNC，Cat#165305)，T25培养瓶(NUNC，Cat#156367)，T75培养瓶(NUNC，Cat#156439)。
5.2.2细胞系
细胞系 培养基
Ba/F3LMNA-NTRK1 RPMI-1640+10％FBS
Ba/F3LMNA-NTRK1-G595R RPMI-1640+10％FBS
Ba/F3ETV6-NTRK2 RPMI-1640+10％FBS
Ba/F3ETV6-NTRK2-G639R RPMI-1640+10％FBS
Ba/F3ETV6-NTRK3 RPMI-1640+10％FBS
Ba/F3ETV6-NTRK3-G623R RPMI-1640+10％FBS
5.2.3实验仪器：
二氧化碳培养箱，SANYO-MCO-20AIC，生物安全柜：BSC-1360-LIIA2，台式高速冷冻离心机：SorvallST 16R，微孔板快速振荡器：QB-9001，M3读板机：SpectraMax M3，显微镜：OLYMPUS-CKX41/CKX31。
5.3实验步骤：
2.3.1细胞复苏：
从液氮容器中取出冻存管，直接浸入37℃水浴中，并快速摇动令其尽快融化，吸出细胞悬液，加到离心管；离心，弃去上清液，加入含细胞生长培养基重悬细胞，将全部细胞悬液接种至培养瓶，细胞培养箱静置培养。
5.3.2细胞传代：
待细胞生长至对数生长期，培养箱中取出细胞至生物安全柜中，将细胞悬液转移至离心管中离心，将细胞制成细胞悬液后按照一定比例将细胞传代和实验用。
5.4.3细胞铺板
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，调整细胞浓度，进行细胞铺板。将细胞板置于细胞培养箱中培养过夜。
5.4.4药物稀释和加药：
配制药物工作溶液，药物浓度由高到低，3.16倍稀释，在接种有细胞的96孔板中每孔加入药物工作溶液，每个药物浓度三个复孔。将已加药的96孔板中的细胞置于细胞培养箱中继续培养，之后进行CTG分析。
5.4.5终点读板：
预先融化CTG试剂。每孔加入等体积的CTG溶液。在微孔板快速振荡器上振动使细胞裂解。将细胞板放置于室温稳定冷光信号。读取冷光值。
5.4.6数据处理
使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
IC50数据结果如下表所示：
Figure BDA0001776817340000211
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.下式A1所示的化合物，
Figure FDA0002765644740000011
2.根据权利要求1所述式A1所示化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式A1：
A1-1)1a化合物与1b化合物在DBU的存在下反应得到式2化合物；
A1-2)将上步所得式2化合物与三氯氧磷进行反应得到式3化合物；
A1-3)将上步所得式3化合物与氨水进行反应得到式4化合物；
A1-4)将上步所得式4化合物与式4a化合物进行反应得到式5化合物；
A1-5)将上步所得式5化合物与硝酸进行反应得到式6化合物；
A1-6)将上步所得式6化合物与式6a化合物进行反应得到式7化合物；
A1-7)将上步所得式7化合物还原得到式8化合物；
A1-8)将上步所得式8化合物与式8a化合物及羰基二咪唑反应得到式A1所示化合物；
Figure FDA0002765644740000012
Figure FDA0002765644740000021
3.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述式A1所示的化合物，以及任选地药学上可接受的载体；
所述药物组合物为Trk抑制剂或用于预防和治疗与癌症、炎性疾病、过敏性疾病、疼痛、骨质疏松和骨转移相关的疾病。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型的形式。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液或悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。
6.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物和至少一种治疗剂分别以独立的剂型组合成组合产品。
7.权利要求1所述式A1所示的化合物在制备抑制Trk靶点的药物中的应用。
8.权利要求1所述式A1所示的化合物在制备用于预防和治疗与癌症、炎性疾病、过敏性疾病、疼痛、骨质疏松和骨转移相关的疾病药物中的应用。
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