CN103509017A

CN103509017A - 作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物

Info

Publication number: CN103509017A
Application number: CN201310379854.0A
Authority: CN
Inventors: 朱莉亚·哈斯; 斯蒂文·W·安德鲁斯; 降于桐; 张敢
Original assignee: Array Biopharma Inc
Current assignee: Array Biopharma Inc
Priority date: 2008-10-22
Filing date: 2009-10-21
Publication date: 2014-01-15
Anticipated expiration: 2029-10-21
Also published as: ES2456346T3; EP3372605A1; US20190211017A1; TW201500361A; US20110195948A1; KR20110074617A; CO6440551A2; EP3106463B1; CY1124923T1; PT2350071E; ME03010B; TW201731848A; CY2020006I1; SMT201400153B; US9447104B2; SG196855A1; US9127013B2; KR20160104085A; US20170114067A1; RS57221B2

Abstract

式I的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、X、Y和n具有说明书中所提供的含义，该化合物是Trk激酶的抑制剂且可用于治疗可用Trk激酶抑制剂治疗的疾病。

Description

作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物

本发明申请是基于申请日为2009年10月21日，申请号为200980151825.0(国际申请号为PCT/US2009/061519)，发明名称为“作为TRK激酶抑制剂的取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物”的专利申请的分案申请。

本发明涉及新的化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法和该化合物在治疗中的用途。更具体而言，本发明涉及某些取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，其显示Trk家族蛋白酪氨酸激酶抑制，且可用于治疗疼痛、炎症、癌症和某些传染性疾病。

对于疼痛病况目前的治疗方案利用了几种类型的化合物。类阿片(例如吗啡)具有包括引起呕吐、便秘和负面呼吸效应在内的几个缺陷以及成瘾的可能性。非甾体抗炎镇痛药(NSAID，例如COX-1型或COX-2型)也具有包括治疗重度疼痛的效力不足在内的缺陷。另外，COX-1抑制剂可造成粘膜溃疡。因此，持续需要新的且更加有效的治疗用于减轻疼痛、尤其慢性疼痛。

Trk是由称为神经营养因子(NT)的一组可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有3个成员，即TrkA、TrkB和TrkC。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-4/5，和(iii)可激活TrkC的NT3。Trk在神经元组织中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关(Patapoutian，A.等人，Current Opinion in Neurobiology，2001，11，272-280)。

已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的多种临床前动物模型中有效。例如，已显示拮抗性NGF和TrkA抗体(例如，RN-624)在炎性和神经性疼痛动物模型中和在人类临床试验中有效(Woolf，C.J.等人(1994)Neuroscience62，327-331；Zahn，P.K.等人(2004)J.pain5，157-163；McMahon，S.B.等人，(1995)Nat.Med.1，774-780；Ma，Q.P.和Woolf，C.J.(1997)Neuroreport8，807-810；Shelton，D.L.等人(2005)pain116，8-16；Delafoy，L. 等人(2003)pain105，489-497；Lamb，K.等人(2003)Neurogastroenterol.Motil.15，355-361；Jaggar，S.I.等人(1999)Br.J.Anaesth.83，442-448)。另外，最近文献显示，发炎后，在背根神经节中BDNF水平和TrkB信号传导被增加(Cho，L.等人，Brain Research1997，749，358)，且几个研究显示使通过BDNF/TrkB途径的信号传导降低的抗体可抑制神经元致超敏作用和有关疼痛(Chang-Qi，L等人，Molecularpain2008，4：27)。

另外，已显示肿瘤细胞和肿瘤侵入性巨噬细胞可直接刺激位于外周疼痛纤维上的TrkA。在小鼠和大鼠中使用各种肿瘤模型显示用单克隆抗体中和NGF可抑制与癌症有关的疼痛达到类似于或高于吗啡最高耐受剂量的程度。另外，许多研究中已经涉及BDNF/TrkB途径的激活用作各种类型的疼痛调节剂，该疼痛包括炎性疼痛(Matayoshi，S.，J.Physiol.2005，569：685-95)、神经性疼痛(Thompson，S.W.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1999，96：7714-18)和手术疼痛(Li，C.-Q等人，Molecular pain，2008，4(28)，1-11)。因为TrkA和TrkB激酶可用作NGF驱动的生物反应的介质，所以TrkA和/或其他Trk激酶的抑制剂可为慢性疼痛状态提供有效治疗。

最近文献也已显示Trk的过度表达、激活、扩增和/或突变与许多癌症有关，该癌症包括成神经细胞瘤(Brodeur，G.M.，Nat.Rev.Cancer2003，3，203-2161、卵巢癌(Davidson.B.等人，Clin.Cancer Res.2003，9，2248-2259)、乳腺癌(Kruettgen等人，Brain Pathology2006，16：304-310)、前列腺癌(Dionne 等人，Clin.Cancer Res.1998，4(8)：1887-1898)、胰腺癌(Dang等人，Journal of Gastroenterology and Hepatology2006，21(5)：850-858)、多发性骨髓瘤(Hu等人，Cancer Genetics and Cytogenetics2007，178：1-10)、星形细胞瘤与成神经管细胞瘤(Kruettgen等人，Brain Pathology2006，16：304-310)、神经胶质瘤(Hansen等人，Journal of Neurochemistry2007，103：259-275)、黑素瘤(Truzzi 等人，Journal of Investigative Dermatology2008，128(8)：2031-2040)、甲状腺癌(Brzezianska等人，Neuroendocrinology Letters2007，28(3)，221-229)、肺腺癌(Perez-Pinera等人，Molecular and Cellular Biochemistry2007，295(1&2)，19-26)、大细胞神经内分泌瘤(Marc杂ti等人，Human Mutation2008，29(5)，609-616)和结肠直肠癌(Bardelli，A.，Science2003，300，949)。在癌症的临床前模型中，Trk抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移中有效。具体而言，TrkA、B和C以及Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移中有效(Nakagawara，A.(2001)Cancer Letters169：107-114；Meyer，J.等人(2007)Leukemia，1-10；Pierottia，M.A.和Greco A.，(2006)Cancer Letters232：90-98；Eric Adriaenssens，E.等人，Cancer Res(2008)68：(2)346-351；Truzzi等人，Journal of Investigative Dermatology2008，128(8)：2031-2040)。因此，预期激酶的Trk家族的抑制剂具有治疗癌症的实用性。

另外，已显示抑制神经营养因子/Trk途径可有效治疗炎性疾病的临床前模型。例如，抑制神经营养因子/Trk途径已经牵涉下述疾病的临床前模型：包括哮喘在内的炎性肺病(Freund-Michel，V；Frossard，N.；Pharmacology&Therapeutics(2008)，117(1)，52-76)，间质性膀胱炎(Hu Vivian Y等人，The Journal of Urology(2005)，173(3)，1016-21)，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病(Crohn′s disease)在内的炎性肠病(Di Mola，F.F等人，Gut(2000)，46(5)，670-678)和炎性皮肤病，例如异位性皮炎(Dou，Y.-C.等人，Archives of Dermatological Research(2006)，298(1)，31-37)、湿疹和牛皮癣(Raychaudhuri，S.P.等人，Journal of Investigative Dermatology(2004)，122(3)，812-819)。

神经营养因子/Trk途径，特别是BDNF/TrkB途径也已经牵涉神经变性疾病的病因，该疾病包括多发性硬化、帕金森氏病(Parkinson′s disease)和阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)(Sohrabji，Farida；Lewis，Danielle K.Frontiers in Neuroendocrinology(2006)，27(4)，404-414)。调节神经营养因子/Trk途径可用于治疗该疾病和有关疾病。

据认为TrkA受体对于克氏锥虫(Typanosoma cruzi)(查加斯氏病(Chagas disease))在人类宿主中的寄生虫感染中的疾病过程至关重要(de Melo-Jorge，M.等人，Cell Host&Microbe(2007)，1(4)，251-261)。因此，TrkA抑制可用于治疗查加斯氏病和有关的原虫感染。

Trk抑制剂也可用于治疗与骨重建调节失衡有关的疾病，例如骨质疏松症、类风湿性关节炎和骨转移。骨转移是癌症的常见的并发症，在晚期乳腺癌或前列腺癌(1)患者中高达70％和肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或肾癌患者中约15至30％中发生。溶骨性转移可造成严重的疼痛、病理性骨折、危及生命的高钙血症、脊髓压迫症和其他神经压迫综合征。出于这些原因，骨转移是花费高的严重的癌症并发症。因此，可诱导增殖性成骨细胞凋亡的药剂是非常有优势的。已在骨折的小鼠模型的成骨区域中观察到TrkA受体和TrkC受体的表达(K.Asaumi等人， Bone(2000)26(6)625-633)。另外，在几乎所有的成骨细胞中均观察到NGF的定位(K.Asaumi等人)。最近，证明在人类hFOB成骨细胞中pan-Trk抑制剂可抑制由与所有3个Trk受体结合的神经营养因子所激活的酪氨酸信号传导(J.Pinski等人，(2002)62，986-989)。该数据支持使用Trk抑制剂治疗骨重建疾病(例如癌症患者中的骨转移)的理论。

已知据称可用于治疗疼痛或癌症的Trk激酶的几种类型的小分子抑制剂(Expert Opin.Ther.Patents(2009)19(3))。

国际专利申请公开WO2006/115452和WO2006/087538阐述了可用于治疗疼痛或癌症的据称为Trk激酶抑制剂的几种类型的小分子。

吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物是已知的。例如，国际专利申请公开WO2008/037477公开了在3-位具有烷基、芳基或杂环基团的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物。据称该化合物为P13K和/或mTOR脂质激酶抑制剂。

国际专利申请公开WO2008/058126公开了在3-位具有苯基的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物。据称该化合物为Pim-激酶抑制剂。

美国公开US2006/0094699公开了在3-位具有-C(=O)NH-苯基、-C(=O)(4-甲基哌啶基)或-C(=O)NMe(CH₂-三甲基吡唑基)基团的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，其与糖皮质激素受体激动剂一起用于组合疗法。

已经发现某些吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物(其在5-位具有芳基或杂芳基-取代的杂环基团且在3-位具有式NR¹C(=O)R²的基团，其中R¹和R²如本文所定义)是Trk激酶的抑制剂，具体而言TrkA和/或TrkB的抑制剂，其被用于治疗可通过抑制TrkA和/或TrkB激酶来治疗的病症和疾病，如包括慢性和急性疼痛在内的疼痛，或癌症。作为TrkA和TrkB的双重抑制剂的某些化合物可用于治疗多种类型的疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛、手术疼痛和与癌症、手术和骨折有关的疼痛。TrkA和/或TrkB的选择性在用于治疗疼痛的化合物中是特别期望的。另外，本发明的化合物可用于治疗癌症、炎症、神经变性疾病和某些传染性疾病。

本申请包括如下方面：

1.一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C烷基)杂AR¹、-(1-4C烷基)NH₂、-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-4C烷基)N(1-4C烷基)₂、杂AR²、杂Cyc¹、杂Cyc²、任选地被NHSO₂(1-4C烷基)取代的苯基、或任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、OMe、NH₂、NHMe、N(CH₃)₂、F、CF₃、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、C(=O)NR^eR^f或C(=O)OR^g取代的(3-6C)环烷基；

R^b是H或(1-6C烷基)；

R^c是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、杂Ar³或苯基，其中所述苯基任选地被独立选自卤素、CN、CF₃和-O(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代，

或NR^bR^c形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(=O)(1-4C烷基)、NH₂、-NHC(=O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟基烷基，

或NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(=O)O(1-4C烷基)和氧代，

或NR^bR^c形成7至8元桥联杂环，其具有环氮原子且任选地具有选自N和O的第二环杂原子，其中所述环任选地被CO₂(1-4C烷基)取代；

杂Ar¹是具有1至3个环氮原子的5元杂芳环；

杂Ar²是5至6元杂芳环，其具有至少一个氮环原子且任选地具有独立选自N和S的第二环杂原子，其中所述杂芳环任选地被独立选自(1-4C烷基)、卤素、-(1-4C)烷氧基和NH(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；

杂Cyc¹是碳连接的4至6元氮杂环，其任选地被独立选自(1-4C烷基) 和CO₂(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；

杂Cyc²是任选地被选自(1-4C)烷基的取代基取代的吡啶酮或哒嗪酮环；

杂Ar³是5至6元杂芳环，其具有1至2个独立选自N和O的环杂原子且任选地被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代；

R^e是H或(1-4C)烷基；

R^f是H、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；

或NR^eR^f形成4至6元氮杂环，其任选地具有选自N和O的其它环杂原子，其中所述氮杂环任选地被OH取代；

R^g是H或(1-6C)烷基；

Y是(i)苯基，其任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF₃和CHF₂的一个或多个取代基取代，或(ii)5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个卤素原子取代；

X不存在，或是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-或-CH₂NR^d-；

R^d是H或(1-4C烷基)；

R³是H或(1-4C烷基)；

每个R⁴独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH₂、NH(1-4C烷基)和CH₂OH；且

n是0、1、2、3、4、5或6。

2.如上述1所述的化合物，其中R²是NR^bR^c、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C烷基)杂AR¹、-(1-4C烷基)NH₂、-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-4C烷基)N(1-4C烷基)₂、杂AR²、杂Cyc¹、杂Cyc²、任选地被NHSO₂(1-4C烷基)取代的苯基，或任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、OMe、NH₂、NHMe、N(CH₃)₂、F、CF₃、CO₂(1-4C烷基)或CO₂H取代的(3-6C)环烷基。

3.如上述1或2所述的化合物，其中R²是NR^bR^c。

4.如上述1-3中任一项所述的化合物，其中：

NR^bR^c形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(=O)(1-4C烷基)、NH₂、-NHC(=O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟基烷基，

或NR^bR^c形成7至8元桥联杂环，其具有环氮原子且任选地具有选自N和O的第二环杂原子，其中所述环任选地被CO₂(1-4C烷基)取代。

5.如上述1-3中任一项所述的化合物，其中：

R^c是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、杂Ar³或苯基，其中所述苯基任选地被独立选自卤素、CN、CF₃和-O(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代。

6.如上述1或2所述的化合物，其中R²是(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、-(1-4C烷基)杂Ar¹或-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)。

7.如上述1或2所述的化合物，其中R²是杂AR²、杂Cyc¹或杂Cyc²。

8.如上述1或2所述的化合物，其中R²是任选地被NHSO₂(1-4C烷基)取代的苯基。

9.如上述1或2所述的化合物，其中R²是任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、CF₃、CO₂(1-4C烷基)或CO₂H取代的(3-6C)环烷基。

10.如上述1所述的化合物，其中R²是C(=O)NR^eR^f或C(=O)OR^g。

11.如上述1-10中任一项所述的化合物，其中X不存在，或是-CH₂-或-CH₂CH₂-。

12.如上述11所述的化合物，其中X是-CH²-。

13.如上述1-10中任一项所述的化合物，其中X是CH₂O-。

14.如上述1-10中任一项所述的化合物，其中X是-CH₂NR^d-。

15.如上述1-14中任一项所述的化合物，其中Y是任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF₃和CHF₂的一个或多个取代基取代的苯基。

16.如上述15所述的化合物，其中Y是苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基或3-氯-5-氟苯基。

17.如上述1-14中任一项所述的化合物，其中Y是5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子，其中所述环任选地被一个或多个卤素原子取代。

18.如上述1-17中任一项所述的化合物，其中Y具有图Ia的绝对构型：

19.如上述1-18中任一项所述的化合物，其中R³是H。

20.如上述1所述的化合物，其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c；

NR^bR^c形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(=O)(1-4C烷基)、NH₂、-NHC(=O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟基烷基，

或NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(=O)O(1-4C烷基)和氧代；

Y是任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF₃和CHF₂的一个或多个取代基取代的苯基；

X不存在，或是-CH₂-或-CH₂CH₂-；

R³是H或(1-4C烷基)；

n是0、1或2。

21.如上述20所述的化合物，其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c；

NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(=O)O(1-4C烷基)和氧代；

X是-CH₂-；

R³是H或(1-4C烷基)；

n是0、1或2。

22.如上述21所述的化合物，其中由NR^bR^c所形成的杂环任选地被独立选自以下的一个或两个取代基取代：OH、F、NH₂、CO₂H、CO₂Et、NHCO₂C(CH₃)₃、CF₃、甲基、乙基、异丙基、CO₂C(CH₃)₂和氧代。

23.如上述22所述的化合物，其中Y是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基。

24.如上述23所述的化合物，其中Y是任选地被一或两个氟原子取代的苯基。

25.如上述20所述的化合物，其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c；

NR^bR^c形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(=O)(1-4C烷基)、NH₂、-NHC(=O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟基烷基；

X是-CH₂-；

R³是H或(1-4C烷基)；

n是0、1或2。

26.如上述25所述的化合物，其中由NR^bR^c所形成的杂环任选地被独立选自以下的一个或两个取代基取代：F、OH、甲基、OMe、OC(=O)C(CH₃)₂、NH₂、-NHC(=O)OC(CH₃)₃和CH₂OH。

27.如上述26所述的化合物，其中Y是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基。

28.如上述27所述的化合物，其中Y是任选地被一或两个氟原子取代的苯基。

29.如上述20至28中任一项所述的化合物，其中n是0或1。

30.如上述29所述的化合物，其中R³是氢。

31.如上述30所述的化合物，其中R¹是氢。

32.如上述1所述的化合物，其是三氟乙酸盐、硫酸盐或盐酸盐。

33.一种药物组合物，其包含上述1至32中任一项所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。

34.一种用于治疗哺乳动物的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫(Typanosoma cruzi)感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的上述1至32中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

35.一种用于治疗哺乳动物的溶骨性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的上述1至32中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

36.如上述1至32中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染。

37.如上述1至32中任一项所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的溶骨性疾病。

38.一种制备上述1所述的化合物的方法，其包括：

(a)对于其中R2为NRbRc的式I的化合物，使式II的相应化合物

与具有式HNR^bR^c的化合物在偶合试剂的存在下反应；或

(b)对于其中R2为NRbRc且Rb为H的式I的化合物，使式II的相应化合物与具有式O=C=N-R^c的化合物反应；或

(c)对于其中R²为杂Ar²或任选地被NHSO₂(1-4C烷基)取代的苯环的式I的化合物，使式II的相应化合物与具有式HOC(=O)R²的相应化合物在偶合试剂和碱的存在下反应；或

(d)对于其中R²为(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、(1-4C)羟基烷基或任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、CF₃、CO₂(1-4C烷基)或CO₂H取代的(3-6C)环烷基的式I的化合物，使式II的相应化合物与具有式(R²CO)₂O的相应化合物在碱的存在下反应；或

(e)对于其中R²为(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、(1-4C)羟基烷基或任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、CF₃、CO₂(1-4C烷基)或CO₂H取代的(3-6C)环烷基的式I的化合物，使式II的相应化合物与具有式HOC(=O)R²的相应化合物在偶合试剂和碱的存在下反应；

(f)对于其中R²为C(=O)NR^eR^f的式I的化合物，使式VII的化合物

与具有式HNR^eR^f的化合物在碱的存在下反应；或

(g)对于其中R2为C(=O)ORg的式I的化合物，使式II的化合物与2-氯-2-氧代乙酸甲酯反应，并用碱金属类氢氧化物处理，制备其中R^g是H的式I的化合物；且

若需要，去除或添加任何保护基团，且若需要，形成盐。

因此，本发明的一种实施方式提供了通式I的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C 烷基)杂AR¹、-(1-4C烷基)NH₂、-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-4C烷基)N(1-4C烷基)₂、杂AR²、杂Cyc¹、杂Cyc²、任选地被NHSO₂(1-4C烷基)取代的苯基，或任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、OMe、NH₂、NHMe、N(CH₃)₂、F、CF₃、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、C(=O)NR^eR^f或C(=O)OR^g取代的(3-6C)^e环烷基；

R^b是H或(1-6C烷基)；

杂Ar¹是具有1至3个环氮原子的5元杂芳环；

杂Cyc¹是碳连接的4至6元氮杂环，其任选地被独立选自(1-4C烷基)和CO₂(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；

杂Ar³是5至6元杂芳环，其具有1个至2个独立选自N和O的环杂原子且任选地被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代；

R^e是H或(1-4C)烷基；

R^f是H、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；

或NR^eR^f形成5至6元氮杂环，其任选地具有选自N和O的其它环杂原子，其中该氮杂环任选地被OH取代；

R^g是H或(1-6C)烷基；

X不存在，或是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-或-CH₂NR^d-；

R^d是H或(1-4C烷基)；

R³是H或(1-4C烷基)；

n是O、1、2、3、4、5或6。

在式I的某些实施方式中，R²是选自除C(=O)NR^eR^f或C(=O)OR^g以外的上述任一值。

在式I的某些实施方式中，R¹是氢。

在式I的某些实施方式中，R¹是(1-6C)烷基。具体的的实例是甲基。

在式I的某些实施方式中，R2是具有式NRbRc的基团，以使式I的吡唑并[1，5-a]嘧啶核的3-位的基团具有式-NR1C(=O)NRbRc。

在某些实施方式中，R^b是H或(1-6C烷基)。

在某些实施方式中，R^b是H。在某些实施方式中，R^b是(1-6C烷基)，例如Me。

在某些实施方式中，R²是NR^bR^c，其中R^c是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、杂Ar³或苯基，其中所述苯基任选地被独立选自卤素、CN、CF₃和-O(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代。

在某些实施方式中，R²是NR^bR^c，其中R^c是氢。在具体的实施方式中，由NR^bR^c表示的基团是NH₂。

在某些实施方式中，R²是NR^bR^c，其中R^c是(1-4C)烷基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和类似基团。在具体的实施方式中，由NR^bR^c表示的基团包括NHMe、NMe₂和NH(叔丁基)。

在某些实施方式中，R²是NR^bR^c，其中R^c是(1-4C)羟基烷基。实例包括CH₂CH₂OH和CH₂CH₂CH₂OH。在具体的实施方式中，由NR^bR^c表示的基团包括NMe(CH₂CH₂OH)。

在某些实施方式中，R²是NR^bR^c，其中R^c是杂Ar³，且杂Ar³是任选地取代的5至6元杂芳环，其具有独立选自N和O的1至2个环杂原子。杂Ar³的实例包括异噁唑环。在某些实施方式中，杂Ar³未取代的。在其他实施方式中，杂Ar³被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基(例如独立选自甲基和乙基的一个或多个取代基)取代。杂Ar³的实例包括二甲基异噁唑基。在具体的实施方式中，由NR^bR^c表示的基团包括具有以下结构的基团：

在某些实施方式中，R²是NR^bR^c，其中R^c是任选地被独立选自卤素、CN、CF₃和O-(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代的苯基。R^c的实例包括苯基、氟苯基、氯苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、二氯苯基和三甲氧基苯基。更具体的实例包括4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、2-4-二氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3，5-二氯苯基和3，4，5-三甲氧基苯基。在具体的实施方式中，由NR^bR^c表示的基团包括以下结构：

在某些实施方式中，R²是NR^bR^c，其中R^c是选自H、Me、叔丁基、CH₂CH₂OH和CH₂CH₂CH₂OH、二甲基异噁唑基、苯基、氟苯基、氯苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、二氯苯基和三甲氧基苯基。更具体的实例包括4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、2-4-二氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3，5-二氯苯基和3，4，5-三甲氧基苯基。在一种实施方式中，R^b是H。在一种实施方式中，R^b是(1-6C烷基)，例如甲基。

在某些实施方式中，R²是-NR^bR^c，其中：

(i)NR^bR^c形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(=O)(1-4C烷基)、NH₂、-NHC(=O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟基烷基，或

(ii)NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(=O)O(1-4C烷基)和氧代，或

(iii)NR^bR^c形成7至8元桥联杂环，其具有环氮原子且任选地具有选自N和O的第二环杂原子，其中所述环任选地被CO₂(1-4C烷基)取代。

在某些实施方式中，R²是-NR^bR^c，其中-NR^bR^c形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、-O(1-4C烷基)、-OC(=O)(1-4C烷基)、NH₂、-NHC(=O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟基烷基。实例包括任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代的氮杂环丁烷基环：F、OH、甲基、OMe、OC(=O)C(CH₃)₂、NH₂、-NHC(=O)OC(CH₃)₃和CH₂OH。由-NR^bR^c(其中-NR^bR^c形成4元杂环)表示的R²的具体的实例包括以下结构：

在某些实施方式中，R²是-NR^bR^c，其中-NR^bR^c形成4元氮杂环，其任选地被独立选自OH、(1-4C烷基)和-O(1-4C烷基)的一个或两个取代基，例如OH、Me和OMe取代。

在某些实施方式中，R²是-NR^bR^c，其中-NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(=O)O(1-4C烷基)和氧代。实例包括任选地取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和哌啶砜环。5至6元杂环上的取代基的实例包括OH、F、NH₂、CO₂H、CO₂Et、NHCO₂C(CH₃)₃、CF₃、甲基、乙基、异丙基、CO₂C(CH₂)₃和氧代。在一种实施方式中，该杂环任选地被所述取代基中的一个或两个取代。由-NR^bR^c(其中-NR^bR^c形成5至6元杂环)表示的R²的具体的实例包括以下结构：

在某些实施方式中，R²是-NR^bR^c，其中-NR^bR^c形成5元杂环，其任选地被独立选自OH和(1-4C)烷基(例如OH和Me)的一个或两个取代基取代。在某些实施方式中，-NR^bR^c形成氮杂环，其任选地被独立选自OH和Me的一个至两个取代基取代。

在某些实施方式中，R²是-NR^bR^c，其中-NR^bR^c形成6元杂环，其任选地被独立选自OH和(1-4C)烷基(例如OH和Me)的一个或两个取代基取代。

在某些实施方式中，R²是-NR^bR^c，其中NR^bR^c形成7至8元桥联杂环，其具有环氮原子且任选地具有选自N和O的第二环杂原子，其中所述环任选地被CO₂(1-4C烷基)取代。桥联杂环的实例包括二氮杂双环辛烷环，例如3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷和氧杂-氮杂双环[2.2.1]庚烷环，其任选地被CO₂(1-4C烷基)(例如CO₂C(CH₃)₃)取代。由-NR^bR^c(其中-NR^bR^c形成7至8元桥联杂环)表示的R²的具体的实例包括以下结构：

在某些实施方式中，R²是选自(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、-(1-4C)羟基烷基、(1-4C烷基)杂Ar¹和-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)。

在某些实施方式中，R²是(1-4C)烷基。具体的实例包括甲基、异丙基和叔丁基。

在某些实施方式中，R²是(1-4C)氟烷基。具体的实例包括CF(CH₃)₂。

在某些实施方式中，R²是CF₃。

在某些实施方式中，R²是(1-4C)羟基烷基。具体的实例包括C(CH₃)₂OH和C(CH₃)₂CH₂OH。

在某些实施方式中，R²是-(1-4C烷基)杂Ar¹，其中杂Ar¹是具有1至3个环氮原子的5元杂芳环。杂Ar¹的实例是三唑环，例如1，2，4-三唑环。(1-4C)烷基部分的实例包括亚甲基、亚乙基、二甲基亚甲基和类似基团。由-(1-4C烷基)杂Ar¹表示的R²的具体的值是以下结构：

在某些实施方式中，R²是-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)。实例包括具有式(1-4C烷基)NHCH₃的基团。具体的值包括-C(CH₃)₂NHCH₃。

在某些实施方式中，R²选自甲基、异丙基、叔丁基、CF(CH₃)₂、CF₃、C(CH₃)₂OH和C(CH₃)₂CH₂OH、2-(1,2,4-三唑基)丙-2-基和-C(CH₃)₂NHCH₃。

在某些实施方式中，R²是任选地被(1-4C)烷基、CN、OH、OMe、NH₂、NHMe、N(CH₃)₂、F、CF₃、CO₂(1-4C烷基)或CO₂H取代的(3-6C环烷基)。在某些实施方式中，R²是任选地被(1-4C)烷基、CN、OH、CF₃、CO₂(1-4C烷基)或CO₂H取代的环烷基。R²的具体的实例包括以下结构：

在某些实施方式中，R²是包括环丙基环、环丁基环和环戊基环在内的(3-6C环烷基)，其任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、CF₃、CO₂(1-4C烷基或CO₂H取代。实例包括任选地被OH取代的环丁基和环戊基环。R²的其他实例包括以下结构：

在某些实施方式中，R²是选自杂AR²、杂Cyc¹和杂Cyc²。

在某些实施方式中，R²是杂Ar²。杂Ar²的实例包括比啶基环、嘧啶基环、吡嗪基环、吡唑基环、咪唑基环和噻唑基环，其任选地被独立选自(1-4C 烷基)、卤素、(1-4C烷氧基)和NH(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代。杂Ar²的取代基的具体的实例包括甲基、乙基、氯、OMe和NHCH(CH₃)₂。在某些实施方式中，杂Ar²任选地被所述取代基中的1个或2个取代。由杂Ar²表示的R²的具体的值包括以下结构：

在某些实施方式中，R²是杂Cyc¹。杂Cyc¹的实例包括碳连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基环，其任选地被独立选自(1-4C烷基)、CO₂H和CO₂(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代。取代基的实例包括甲基、乙基、丙基、CO₂Me、CO₂Et和CO₂C(CH₃)₃。在一种实施方式中，杂Cyc¹任选地被所述取代基中的一个或两个取代。由杂Cyc¹表示的R²的具体的值包括以下结构：

在某些实施方式中，R²是杂Cyc²。实例包括任选地被选自(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)的取代基取代的吡啶酮环或哒嗪酮环。由杂Cyc²表示的R² 的具体的值包括以下结构：

在某些实施方式中，R²是选自(i)吡啶基环、嘧啶基环、吡嗪基环、吡唑基环、咪唑基环和噻唑基环，其任选地被独立选自(1-4C烷基)、卤素、(1-4C)烷氧基和NH(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；(ii)碳连接的氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环和哌啶基环，其任选地被独立选自(1-4C烷基)、CO₂H和CO₂(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；和(iii)吡啶酮环或哒嗪酮环，其任选地被选自(1-4C)烷基的取代基取代。

在某些实施方式中，R²是选自以下结构：

在某些实施方式中，R²是任选地被NHSO₂(1-4C烷基)基团(例如甲烷亚磺酰氨基或乙烷亚磺酰氨基)取代的苯基。R²的具体的值包括以下结构：

在某些实施方式中，R²是C(＝O)NR^eR^f或C(＝O)OR^g。

在某些实施方式中，R²是C(＝O)NR^eR^f。在某些实施方式中，R^e是H或(1-4C)烷基且R^f是H、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基。R²的具体的值包括C(＝O)NH₂、C(＝O)NMe、C(＝O)NMe₂和C(＝O)NH-环丙基。

在某些实施方式中，R²是C(＝O)NR^eR^f，其中NR^eR^f形成4至6元氮杂环，其任选地具有选自N和O的其它环杂原子，其中所述氮杂环任选地被OH取代。R²的具体的值包括以下结构：

在某些实施方式中，其中R²是C(＝O)OR^g。具体的实例包括C(＝O)OH和C(＝O)Me。

现在提及式I的5-位环上的取代基，在一种实施方式中，Y是任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯基。在一种实施方式中，Y是任选地被独立选自F、Cl、OMe、CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯基。在某些实施方式中，Y是任选地被所述取代基中的一个或两个取代的苯基。Y的具体的值包括苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基和3-氯-5-氟苯基。

在一种实施方式中，Y是5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子且任选地被一个或多个卤素原子取代。实例包括吡啶基和噻吩基，其任选地被一个或多个卤素原子(例如一个或多个氟原子)取代。Y的具体的值包括2-吡啶基、3-吡啶基、5-氟吡啶-3-基和2-噻吩基。

在一种实施方式中，Y基团具有图Ia中所显示的绝对构型：

提及R³取代基，在一种实施方式中，R³是H。在一种实施方式中，R³是(1-4C)烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。R³的具体的值包括氢和甲基。

提及R⁴取代基，在一种实施方式中，R⁴是卤素。具体的实例是氟和氯。

在一种实施方式中，R⁴是(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。具体的实例是甲基。

在一种实施方式中，R⁴是OH。

在一种实施方式中，R⁴是(1-4C)烷氧基，例如OMe和OEt。

在一种实施方式中，R⁴是NH₂。

在一种实施方式中，R⁴是NH(1-4C烷基)，例如NHMe、NHEt、NHPr、NHiPr或NHBu。具体的实例是NHMe。

在一种实施方式中，R⁴是CH₂OH。

在一种实施方式中，每个R⁴独立选自F、Cl、OH、OMe、NH₂、Me、CH₂OH和NHMe。

在一种实施方式中，n是0、1、2、3或4。在一种实施方式中，n是0、1、2或3。在一种实施方式中，n是0、1或2。

继续参照式I的5位环，在某些实施方式中，X不存在，或是-CH₂-或-CH₂CH₂-。

在一种实施方式中，X不存在，以使式I的5-位杂环具有以下结构：

其中R³、R⁴、Y和n是如本文所定义。在一种实施方式中，Y是任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯基。在一种实施方式中，Y是5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个卤素原子取代。在一种实施方式中，R3是氢。在另一实施方式中，R3是甲基。当X不存在时，式I的5-位环的具体的实例包括以下结构：

在一种实施方式中，X是CH2，以使式I的5-位杂环具有以下结构：

其中R³、R⁴、Y和n是如本文所定义。在一种实施方式中，Y是任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯基。在一种实施方式中，Y是5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个卤素原子取代。在一种实施方式中，R3是氢。在另一实施方式中，R3是甲基。在一种实施方式中，各R⁴是独立选自F、Cl、Me、OH、OMe、NH2、NHMe、CH2OH、CHF2和CF3。在一种实施方式中，n是0、1或2。当X是CH2时，式I的5-位环的具体的实例包括以下结构：

在一种实施方式中，X是CH2CH2，以使式I的5-位杂环具有以下结构：

其中R³、R⁴、Y和n是如本文所定义。在一种实施方式中，苯基任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3和CHF2的一个或多个取代基取代。在一种实施方式中，Y是5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子，其中所述杂芳环任选地经一个或多个卤素原子取代。在一种实施方式中，R3是氢。在另一实施方式中，R3是甲基。在一种实施方式中，n是0、1或2。在一种实施方式中，n是0。当X是CH2CH2时，式I的5-位环的具体的实例包括以下结构：

在一种实施方式中，X是-CH2O-。在一种实施方式中，式I的5-位杂环具有以下结构：

其中R³、R⁴、Y和n如本文所定义。在一种实施方式中，Y是任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯基。在一种实施方式中，Y是任选地被独立选自F和(1-4C)烷氧基的一个或多个取代基取代的苯基。在一种实施方式中，Y是5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个卤素原子取代。在一种实施方式中，R3是氢。在另一实施方式中，R3是甲基。在一种实施方式中，n是0、1或2。当X是-CH2O-时，式I的5-位环的具体的实例包括以下结构：

在一种实施方式中，X是-CH2NRd-。在一种实施方式中，式I的5-位杂环具有以下结构：

其中R³、R⁴、Y、Rd和n如本文所定义。在一种实施方式中，Rd是H。在一种实施方式中，Rd是(1-4C烷基)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。具体的实例是甲基。在一种实施方式中，Y是任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3和CHF2的一个或多个取代基取代的苯基。在一种实施方式中，Y是5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个卤素原子取代。在一种实施方式中，n是0。当X是-CH2NRd-时，式I的5-位环的具体的实例包括以下结构：

式I的化合物包括式Ib的化合物，其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c；

NR^bR^c形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH₂、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟基烷基，

或NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代；

X不存在，或是-CH₂-或-CH₂CH₂-；

R³是H或(1-4C烷基)；

n是0、1或2。

在式Ib的一种实施方式中，Y是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基。在式Ib的一种实施方式中，Y是任选地被一个或两个氟原子取代的苯基。

在式Ib的一种实施方式中，NR^bR^c形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH₂、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟基烷基，或(ii)NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代。

在式Ib的一种实施方式中，NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代。

在式Ib的一种实施方式中，n是0或1。

在式Ib的一种实施方式中，R³是氢。

式Ib的化合物包括式Ic的化合物，其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c；

NR^bR^c形成具有环氮原子的4元杂环，其中该杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH₂、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟基烷基；

X是-CH₂-；

R³是H或(1-4C烷基)；

n是0、1或2。

在式Ic的一种实施方式中，由NR^bR^c所形成的杂环任选地被独立选自以下的一个或两个取代基取代：F、OH、甲基、OMe、OC(＝O)C(CH₃)₂、NH₂、-NHC(＝O)OC(CH₃)₃和CH₂OH。

在式Ic的一种实施方式中，由NR^bR^c所形成的杂环是4元氮杂环，其任选地被独立选自OH、(1-4C烷基)和-O(1-4C烷基)(例如OH、Me和OMe)的一个或两个取代基取代。

在式Ic的一种实施方式中，Y是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基。在式Ic的一种实施方式中，Y是任选地经一或两个氟原子取代的苯基。

式Ib的化合物也包括式Id的化合物，其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c；

NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中该杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代；

X是-CH₂-；

R³是H或(1-4C烷基)；

n是0、1或2。

在式Id的一种实施方式中，由NR^bR^c所形成的杂环任选地被独立选自以下的一个或两个取代基取代：OH、F、NH₂、CO₂H、CO₂Et、NHCO₂C(CH₃)₃、CF₃、甲基、乙基、异丙基、CO₂C(CH₂)₃和氧代。

在式Id的一种实施方式中，由NR^bR^c所形成的杂环是5至6元氮杂环，其任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、F、NH₂、CO₂H、CO₂Et、NHCO₂C(CH₃)₃、CF₃、甲基、乙基、异丙基、CO₂C(CH₂)₃和氧代。

在式Id的一种实施方式中，由NR^bR^c所形成的杂环是5元氮杂环，其任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、F、NH₂、CO₂H、CO₂Et、NHCO₂C(CH₃)₃、CF₃、甲基、乙基、异丙基、CO₂C(CH₂)₃和氧代。

在式Id的某些实施方式中，-NR^bR^c形成5元氮杂环，其任选地被独立选自OH和Me的一个至两个取代基取代。

在式Id的一种实施方式中，由NR^bR^c所形成的杂环是6元氮杂环，其任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、F、NH₂、CO₂H、CO₂Et、NHCO₂C(CH₃)₃、CF₃、甲基、乙基、异丙基、CO₂C(CH₂)₃和氧代。

在式Id的一种实施方式中，由NR^bR^c所形成的杂环是6元氮杂环，其任选地被独立选自OH和(1-4C)烷基(例如OH和Me)的一个或两个取代基取代。

在式Id的一种实施方式中，Y是任选地被一个或多个卤素原子取代的苯基。在式Id的一种实施方式中，Y是任选地被一个或两个氟原子取代的苯基。

在式Ic或Id的一种实施方式中，n是0或1。

在式Ic或Id的一种实施方式中，R³是氢。

在式Ic或Id的一种实施方式中，R¹是氢。

式I的化合物包括式Ie的化合物，其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c；

或NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代；

Y是5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个卤素原子取代；

X不存在，或是-CH₂-或-CH₂CH₂-；

R³是H或(1-4C烷基)；

R⁴独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH₂、NH(1-4C烷基)和CH₂OH；且

n是0、1或2。

式I的化合物包括式If的化合物，其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C烷基)杂AR¹、-(1-4C烷基)NH₂、-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-4C烷基)N(1-4C烷基)₂、杂AR²、杂Cyc¹、杂Cyc²、任选地被NHSO₂(1-4C烷基)取代的苯基，或任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、OMe、NH₂、NHMe、N(CH₃)₂、F、CF₃、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、C(＝O)NR^eR^f或C(＝O)OR^g取代的(3-6C)环烷基；

杂Ar¹是具有1至3个环氮原子的5元杂芳环；

杂Cyc²是任选地被选自(1-4C)烷基的取代基取代的吡啶酮环或哒嗪酮环；

R^e是H或(1-4C)烷基；

R^f是H、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；

或NR^eR^f形成5至6元氮杂环，其任选地具有选自N和O的其它环杂原子，其中所述氮杂环任选地被OH取代；

R^g是H或(1-6C)烷基；

X不存在，或是-CH₂-、-CH₂CH₂-；

R^d是H或(1-4C烷基)；

R³是H或(1-4C烷基)；

各R⁴是独立选自卤素、(1-4C)烷基、OH、(1-4C)烷氧基、NH₂、NH(1-4C烷基)和CH₂OH；且

n是0、1、2、3、4、5或6。

在式If的一种实施方式中，Y是任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF₃和CHF₂的一个或多个取代基取代的苯基。

在式If的一种实施方式中，Y是5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个卤素原子取代。

在式If的一种实施方式中，R²是选自(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、-(1-4C)羟基烷基、(1-4C烷基)杂Ar¹和-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)。

在式If的一种实施方式中，R²是选自甲基、异丙基、叔丁基、CF(CH₃)₂、CF₃、C(CH₃)₂OH和C(CH₃)₂CH₂OH、2-(1，2，4-三唑基)丙-2-基和-C(CH₃)₂NHCH₃。

在式If的一种实施方式中，R²是任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、CF₃、CO₂(1-4C烷基)或CO₂H取代的环丙基环、环丁基环和环戊基环。

在式If的一种实施方式中，R²是选自杂AR²、杂Cyc¹和杂Cyc²。

在式If的一种实施方式中，R²是选自(i)吡啶基环、嘧啶基环、吡嗪基环、吡唑基环、咪唑基环和噻唑基环，其任选地被独立选自(1-4C烷基)、卤素、(1-4C)烷氧基和NH(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；(ii)碳连接的氮杂环丁烷基环、吡咯烷基环和哌啶基环，其任选地被独立选自(1-4C烷基)、CO₂H和CO₂(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；和(iii)吡啶酮或哒嗪酮环，其任选地被选自(1-4C)烷基的取代基取代。

在式If的一种实施方式中，R²是C(＝O)NR^eR^f或C(＝O)OR^g。

式I的化合物包括式Ig的化合物，其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c；

R^b是H或(1-6C烷基)；

R^c是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、杂Ar³或苯基，其中所述苯基任选地被独立选自卤素、CN、CF₃和-O(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；

X不存在，或是-CH₂-或-CH₂CH₂-；

R^d是H或(1-4C烷基)；

R³是H或(1-4C烷基)；

n是0、1、2、3、4、5或6。

在式Ig的一种实施方式中，Y是任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF₃和CHF₂的一个或多个取代基取代的苯基。

在式Ig的一种实施方式中，Y是5至6元杂芳环，其具有选自N和S的环杂原子，其中所述杂芳环任选地被一个或多个卤素原子取代。

在式Ig的一种实施方式中，R^c是选自H、Me、叔丁基、CH₂CH₂OH和CH₂CH₂CH₂OH、二甲基异噁唑基、苯基、氟苯基、氯苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、二氯苯基和三甲氧基苯基。更具体的实例包括4-氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲氧基苯基、2-4-二氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3，5-二氯苯基和3，4，5-三甲氧基苯基。

在式Ig的一种实施方式中，n是0、1或2。

应理解，根据本发明的某些化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此可以异构体混合物(例如外消旋混合物或非对映体混合物)，或以对映体纯形式制备和分离。意欲本发明的化合物的所有立体异构体形式(包括但不限于非对映体、对映体和阻转异构体及其混合物，例如外消旋混合物)构成本发明的一部分。

在本文所示的结构中，若不说明任何具体的手性原子的立体化学，则将涵盖且包括作为本发明的化合物的所有立体异构体。若由表示具体的构型的实心楔形线或虚线说明立体化学，则说明和限定了该立体异构体。

还应理解，某些式I的化合物可用作其他式I的化合物的中间体。

式I的化合物包括其药学上可接受的盐。另外，式I的化合物也包括这些化合物的其他盐，其未必是药学上可接受的盐，且其可用作中间体，以制备和/或纯化式I的化合物和/或分离式I的化合物的对映体。具体的盐的实例包括硫酸氢盐、盐酸盐和三氟乙酸盐。

应进一步理解，式I的化合物或它们的盐可以溶剂合物的形式分离，且因此任何这种溶剂合物都属于本发明的范围。

式I的化合物也包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，本发明的化合物包括其中一个或多个氢原子由氘或氚取代、或一个或多个碳原子由13C-或14C-富集的碳取代的化合物，其在本发明的范围内。

本文所用的术语“(1-4C)烷基”是指分别为1至4个碳原子的饱和的直链或支链的单价烃基。实例包括，但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1_-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基和2-甲基-2-丙基。

本文所用的术语“(1-4C)烷氧基”是指分别为1至4个碳原子的饱和的直链或支链的单价基团，其中该基团是在氧原子上。

本文所用的术语“(1-4C)羟基烷基”是指分别为1至4个碳原子的饱和的直链或支链的单价烷基团，其中1个氢原子被OH基团取代。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

根据另一方面，本发明提供制备本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包含：

对于其中R²为NR^bR^c的式I的化合物，使式II的相应化合物

与具有式HNR^bR^c的化合物在偶合试剂存在下反应；或

(b)对于其中R2为NRbRc且Rb为H的式I的化合物，使式II的相应化合物与具有式O＝C＝N-R^c的化合物反应；或

(c)对于其中R²为杂Ar²或任选地被NHSO₂(1-4C烷基)取代的苯环的式I的化合物，使式II的相应化合物与具有式HOC(＝O)R²的相应化合物在偶合试剂和碱的存在下反应；或

(e)对于其中R²为(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、(1-4C)羟基烷基或任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、CF₃、CO₂(1-4C烷基)或CO₂H取代的(3-6C)环烷基的式I的化合物，使式II的相应化合物与具有式HOC(＝O)R²的相应化合物在碱的存在下反应；或

(f)对于其中R²为C(＝O)NR^eR^f的式I的化合物，使式VII的化合物

与具有式HNR^eR^f的化合物在碱的存在下反应；或

(g)对于其中R2为C(＝O)ORg的式I的化合物，使式II的化合物与2-氯-2-氧代乙酸甲酯反应，并用碱金属类氢氧化物(alkali hydroxide)处理以制备其中Rg为H的式I的化合物；且

必要时，去除或添加任何保护基团，且必要时，形成盐。

参照方法(a)和(e)，合适的偶合试剂的实例包括CDI(羰基二咪唑)、光气和双(三氯甲基)碳酸酯。在诸如DIEA(二异丙基乙胺)等叔胺碱的存在下任选地实施该反应。合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF和DMF。方便地，在环境温度下方便地实施该反应。

式II化合物

可通过在标准还原条件下，使式III的相应化合物还原来制备

例如在酸性条件下(例如在NH4Cl(饱和水溶液)、HCl或乙酸存在下)，使式II的化合物与锌粉反应来制备。这些标准还原条件的另一实例包括在贵金属催化剂的存在下，使式III的化合物在氢气氛下反应，生成式II的相应化合物。

式III的化合物可通过使用本领域已知的标准硝化条件，使具有式IV的相应化合物

硝化来制备，例如通过在诸如TFA或浓硫酸的活化剂存在下，使式IV的相应化合物与硝酸反应来制备。

式IV化合物可通过使式V的相应化合物

其中Z是诸如卤素(例如Cl)的离去基团或原子，与具有式VI的相应化合物

其中R³、R⁴、n、X和Y是如本文所定义，在诸如醇(例如正丁醇或异丙醇)的合适的溶剂中在高温下(例如在100℃与180℃之间的温度下(例如在约140℃的温度下))偶合来制备。式V的化合物可自市面购得，或可通过本领域已知的标准方法制备。

还认为，式II和III的化合物也是新的，且提供了本发明的又一实施方式。

提及方法(b)，合适的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、THF和DMF。方便地，在环境温度下实施该反应。

提及方法(c)，合适的偶合试剂包括HATU、HBTU、TBTU、DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)、DIEC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)和本领域技术人员所熟知的任何其他酰胺偶合试剂。合适的碱包括叔胺碱，例如二异丙基乙胺(DIEA)和三乙胺。合适的溶剂包括DMF和CH₃CN。方便地，在0℃与环境温度间的温度下实施该反应。

提及方法(d)，合适的碱包括胺碱，例如吡啶或三乙胺，且合适的偶合试剂包括HATU、HBTU、TBTU、DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)、DIEC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)和本领域技术人员所熟知的任何其他酰胺偶合试剂。合适的溶剂包括二氯甲烷和二氯乙烷。方便地，在0℃与环境温度间的温度下实施该反应。

实施例A和B中所述的测定显示化合物用作TrkA抑制剂的能力。实施例B中所述的测定可证明化合物用作TrkB抑制剂的能力。

式I的化合物可用于治疗慢性和急性疼痛，包括与癌症、手术和骨折相关的疼痛。为TrkA和/或TrkB的抑制剂的某些化合物可用于治疗多种类型的疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛和与癌症、手术和骨折相关的疼痛。

式I的化合物也可用于治疗癌症，包括成神经细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌和结肠直肠癌症。

式I的化合物还可用于治疗炎症和某些传染性疾病。

另外，式I的化合物还可用来治疗间质性膀胱炎(IC)、膀胱疼痛综合征(PBS)、尿失禁、哮喘、厌食症、异位性皮炎和牛皮癣。

式I的化合物也可通过经由阻断Sp35-TrkA相互作用促进髓鞘形成、神经元存活和少突胶质细胞分化，来治疗脱髓鞘和髓鞘形成障碍。

为TrkA和TrkB的双重抑制剂的式I的化合物可用于治疗多种类型的疼痛，包括炎性疼痛、神经性疼痛、手术疼痛和与癌症相关的疼痛。

式I的化合物可具有用于治疗与骨相关的疾病(例如与骨吸收相关的那些疾病)的治疗价值。与骨相关的疾病的实例包括转移性骨病、治疗诱发的骨丢失、骨质疏松症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、佩吉特氏病(Paget′s disease)和牙周病。骨质疏松症可归因于(1)女性绝经，(2)男性或女性的衰老，(3)在童年期和青春期期间导致不能达到骨峰值的亚最佳骨生长，和/或(4)继发于其他疾病状况、进食障碍病症、药物治疗和/或医学治疗的骨丢失。

根据本发明可治疗的其他溶骨性疾病更具局部性。具体的实例是肿瘤诱发的转移性骨质溶解。在该病况中，骨癌或骨转移可诱发造成疼痛、骨弱(bone weakness)和骨折的局部骨质溶解。此局部骨质溶解也可通过在骨中为肿瘤形成更大空间并自骨基质释放生长因子而使肿瘤生长得更大。目前已知的造成肿瘤诱发的骨质溶解的癌症包括血液恶性肿瘤(例如，骨髓瘤和淋巴瘤)和实体肿瘤(例如，乳腺瘤、前列腺瘤、肺瘤、肾瘤和甲状腺瘤)，本发明涵盖所有这些肿瘤的治疗。

本文所用的术语治疗包括预防以及现有病况的治疗。

因此，本发明的另一方面提供治疗哺乳动物的疾病或医学病况的方法，其中所述疾病或病况可用TrkA和/或TrkB的抑制剂治疗，该方法包括向所述哺乳动物施用有效治疗或预防所述病症的量的一种或多种式I的化合物或其药学上可接受的盐。在具体的实施例中，本发明提供治疗哺乳动物的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染的方法，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一实施方式中，本发明提供治疗哺乳动物的溶骨性疾病的方法，该方法包含向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的化合物可与通过相同或不同的作用机制发挥作用的一种或多种其它药物组合使用。此联合治疗可通过同时、顺序或分开施用治疗的各个组分来实现。实例包抗炎化合物；甾体(例如，地塞米松、可的松和氟替卡松)；镇痛药，例如NSAID(例如，阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和酮洛芬)和类阿片(例如吗啡)；和化学治疗剂。

在医学肿瘤学领域中，使用不同形式的治疗组合来治疗各癌症病患是正常实践。在医学肿瘤学中，除本发明的组合物以外，此联合治疗的其他组分部分可为(例如)手术、放射疗法、化学疗法、信号转导抑制剂和／或单克隆抗体。

因此，式I的化合物可与选自以下的一种或多种剂组合施用：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、反义DNA或RNA、嵌加抗生素、生长因子抑制剂、信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类视黄醇受体调节剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂、细胞生长抑制剂、抗雄激素、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂。

词组“有效量”意指当向需要这种治疗的哺乳动物施用时，足以达成下述目的的化合物的量：(i)治疗或预防可用TrkA和／或TrkB的抑制剂治疗的具体的疾病、病况或病症，(ii)减弱、改善或消除该具体的疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述具体的疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作。

符合这样的量的式I的化合物的量将取决于诸如具体的化合物、疾病状况和其严重性、需要治疗的哺乳动物的特性(例如，重量)等因素而改变，但其仍可由本领域技术人员常规地确定。

本文所用的术语“哺乳动物”是指具有患有本文所述疾病或处于患有本文所述疾病的风险下的温血动物，且包括，但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和包括人类在内的灵长类动物。

本发明的化合物可通过任何方便途径施用至例如胃肠道(例如直肠或口服)、鼻、肺、肌肉组织或脉管系统，或透皮或经皮施用。该化合物可以任何方便施用形式施用，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散体、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳液、贴片等。这些组合物可含有医药制剂中的惯用组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、增甜剂、膨胀剂和其他活性剂。若期望肠胃外施用，则该组合物将为无菌的并且呈适于注射或输注的溶液或悬浮液形式。这些组合物构成本发明的又一方面。

根据另一方面，本发明提供包含上文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在一种实施方案中，该药物组合物包括式I的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。

根据另一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗，例如用于治疗可用TrkA和／或TrkB的抑制剂治疗的病况，例如由TrkA和／或TrkB介导的病况，例如本文所述的一种或多种病况。

根据又一方面，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗可用TrkA和／或TrkB的抑制剂治疗的病况(例如由TrkA和／或TrkB介导的病况，例如上文所述的病况)中的用途。在一个实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染。

在一个实施例中，本发明化合物是选自任一以下化合物：

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1，1-二甲基脲；

(R)-1-叔丁基-3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)脲；

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-苯基脲；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)异丁酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺；

(R)-N-(5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2-氟-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺；

N-(5-(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺；

(S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(3R，4R)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-(4-氟苯基)脲；

(R)-1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)脲；

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲；

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺；

(S)-4-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；

(S)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-异丙基哌嗪-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；

N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；

(S)-4-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯；

(S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺；

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯；

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)环丙烷羧酸；

(S)-N-(5-((R)-2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-((R)-2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(S)-N-(5-((R)-2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2-二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-((R)-2-(2-二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺；

(S)-N-(5-((R)-2-(2-二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3- 羟基哌啶-1-甲酰胺；

(S)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)新戊酰胺；

(R)-3-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯；

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺；

(R)-4-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯；

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺；

(R)-1-氰基-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)环丙烷甲酰胺；

(R)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-(异丙基氨基)噻唑-4-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-6-甲基吡啶酰胺；

(R)-5-氯-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶酰胺；

(R)-4-氯-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基吡啶酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)--3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-羟基环丙烷甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基吡啶酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺；

(R)-6-氯-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶酰胺；

(R)-4-(乙基亚磺酰氨基)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-6-甲氧基吡啶酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)烟酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)异烟酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-6-甲基烟酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基异烟酰胺；

(S)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺；

(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺；

(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺；

(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(R)-N-(5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺；

(1S，4S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺；

(R)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺；

(1S，3R)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基环戊烷甲酰胺；

(1S，3S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基环戊烷甲酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基环丁烷甲酰胺；

(R)-N¹-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N²，N²-二甲基草酰胺；

(R)-N¹-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N²-甲基草酰胺；

(R)-N¹-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)草酰胺；

(R)-N¹-环丙基-N2-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)草酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰胺；

N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酰胺；

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-吗啉基-2-氧代乙酰胺；

(R)-2-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氧代乙酸甲酯；

(R)-2-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸；

和其盐。

上述化合物的盐的具体的实例包括硫酸氢盐、盐酸盐和三氟乙酸盐。

实施例

以下实施例阐释本发明。在下述实施例中，除非另有说明，否则所有温度都以摄氏度提供。除非另有说明，否则试剂是自商业供货商(例如Aldrich Chemical公司、Lancaster、TCI或Maybridge)购得且未经进一步纯化即使用。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM，二氯甲烷(methylene chloride))、甲苯和二噁烷是购自Aldrich，其在Sure/Seal^TM瓶中，且按接受地使用。

通常在氮或氩的正压下或使用干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中实施下述反应，且反应烧瓶通常配备有橡胶隔片，用于经由注射器引入物质和试剂。用烘箱干燥和/或加热干燥玻璃器皿。

在具有硅胶或C-18反相柱的Biotage系统(制造商：Dyax公司)上或在二氧化硅SepPak柱(Waters)上实施柱色谱。

在实施例中所见的首字母缩略词具有以下含义：

CDI	羰基二咪唑
		DIEA	二异丙基乙胺
DCM	二氯甲烷
		DME	二甲氧基乙烷
DMF	二甲基甲酰胺
		DMSO	二甲基亚砜
HATU	六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓
		PS-DMAP	聚苯乙烯结合的二甲基氨基吡啶
TFA	三氟乙酸

实施例A

TrkA ELISA测定

在抑制剂存在下使用酶联免疫吸附测定(ELISA)评价TrkA激酶活性。用0.025mg/mL聚(Glu，Ala，Tyr；6：3：1；Sigma P3899)溶液涂布Immulon4HBX384-孔微量滴定板(Thermo部件编号8755)。在涂布的板中在环境温度下将各浓度的测试化合物，2.5nM TrkA(Invitrogen Corp.，组氨酸标记的重组人TrkA，胞质结构域)和500μM ATP孵育25分钟，同时振荡。测定缓冲液由25mM MOPS pH7.5，0.005％(v/v)Triton X-100与5mM MgCl2组成。通过用含0.1％(v/v)吐温(Tween)20的PBS洗涤，从板去除反应混合物。使用偶合辣根过氧化物酶的0.2μg/mL磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(克隆PY20)结合TMB过氧化物酶物质系统(KPL)检测磷酸化反应产物。在添加1M磷酸后，经由450nm下的吸光率定量显色物质颜色强度。使用4或5-参数对数(logistic)曲线拟合计算IC50值。

在该测定中，本发明的化合物具有低于1000nM的平均IC₅₀。某些化合物具有低于100nM的平均IC₅₀。表1提供本发明的化合物在该测定中测试的具体IC₅₀值。

表1

实施例B

TrkA和TrkB的Omnia测定

使用Invitrogen Corp.的OmniaTM激酶测定试剂评价Trk酶的选择性。在384-孔白色聚丙烯板(Nunc目录编号267462)中在环境温度下，将酶(来自Invitrogen Corp.的TrkA或TrkB)与测试化合物(各浓度)培养10分钟。随后向该板添加4号(对于TrkA)或5号(对于TrkB)Omnia Tyr肽以及ATP。最终浓度如下：20nM酶，500μM TrkA测定用ATP或1mM TrkB测定用ATP，10μM肽底物。测定缓冲液由25mM MOPS pH7.5，0.005％(v／v)Triton X-100与5mM MgCl2组成。使用Molecular Devices FlexStation II384微量板读数器(激发=360nm；发射=485nm)对磷酸化肽的产生连续监测70分钟。自发展曲线计算初始速率。随后使用4或5-参数对数曲线拟合，由这些速率计算IC50值。

在该测定中，本发明的化合物具有低于1000nM的平均IC₅₀。某些化合物具有低于100nM的平均IC₅₀。

制备A

(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷的制备

步骤A：(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(20g，116.8mmol)与(-)金雀花碱(32.9，140mmol)在MTBE(360mL)中的溶液冷却至-78℃，且经由套管逐滴引入仲丁基锂(100mL，140mmol，1.4M，在环己烷中)，并使内部温度保持在低于-70℃。在-78℃下，将所得溶液搅拌3小时，之后滴加ZnCl2(93.4mL，93.4mmol，1M，在Et2O中)溶液，同时快速搅拌，并使内部温度保持在低于-65℃。在-78℃下，将所得浅色悬浮液搅拌30分钟，随后升温至环境温度。将2-溴-1，4-二氟苯(14.5mL，128mmol)加入所得混合物中，之后一次性添加Pd(OAc)2(1.31g，5.8 mmol)和t-Bu₃P-HBF₄(2.03g，7.0mmol)。在环境温度下搅拌过夜后，添加10.5mL NH₄OH溶液并将反应再搅拌1小时。所得浆液经硅藻土过滤，并用Et₂O(1L)洗涤。用HCl(0.5L，1M水溶液)和盐水洗涤滤液。过滤并浓缩有机层，并通过二氧化硅柱色谱用5-10％EtOAc／己烷洗脱来纯化粗制产物，以得到黄色油状产物(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(23.9g，72％产率)。

步骤B：(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷的制备：向(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(23.9g，84.4mmol)中添加56.2mL4N HCl(二噁烷)。在环境温度下搅拌2小时后，添加200mL醚，并将混合物搅拌10分钟。过滤所得浆液，生成呈白色固体的产物盐酸盐(17.2g)。为了获得游离碱，使HCl盐产物分散于EtOAc(200mL)与NaOH溶液(100mL，2N水溶液)的混合物中。分离各层且用EtOAc萃取水层。过滤合并的有机萃取物，并将其浓缩以得到呈液体的期望产物(13.2g，85％产率)。

步骤C：(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷的对映体过量(ee％)的测定：向(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷的乙醇溶液中添加过量N-(2，4-二硝基-5-氟苯基)-L-丙氨酸酰胺(FDAA，Marfey试剂)。将混合物加热至回流，并保持约2分钟。在冷却至环境温度后，用乙腈稀释反应混合物并将其注射至HPLC(YMC ODS-AQ4.6×50mm3μm

柱；流动相：在A中的5-95％溶剂B；溶剂A：H2O／1％IPA／10mM乙酸铵，和溶剂B：ACN／1％IPA／10mM乙酸铵；流速：2mL／min)上以通过计算所形成两种非对映体衍生物的峰面积来测定产物的对映体过量。根据本文所述的相同程序用(外消旋)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷替换(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷制备1∶1外消旋体样品。测定如上文所述地所获得的产物的ee％为＞93％。

制备B

(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备

步骤A：(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备：在压力反应管中添加5-氯吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.2g，27mmol)、(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷(制备A；5.3g，29mmol)、无水正丁醇(5ml，55mmol)和DIEA(9.5ml，55mmol)。将浅黄色悬浮液密封并在油浴(160℃)中加热过夜。将反应冷却至环境温度，用EtOAc(250mL)稀释，并过滤，用EtOAc冲洗固体。用水(2×150mL)、盐水(100mL)洗涤滤液(330mL)，浓缩，并通过二氧化硅色谱，用2∶1EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈亮黄色固体的产物(5.6g，68％产率)。

步骤B：(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备：在环境温度下将(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.3g，10.99mmol)溶解于25mL TFA中，得到透明浅黄色溶液，然后向该溶液中滴加硝酸(3.434mL，54.94mmol)，同时快速搅拌。在添加后，在环境温度下将反应混合物再搅拌15分钟，然后在快速搅拌下倒至冰上猝灭。过滤所得浅黄色悬浮液，用水冲洗，然后用MeOH(50mL，短暂超声处理)研磨固体，并真空过滤，得到呈灰白色细粉末的纯产物(2.2g，58％产率)。

步骤C：(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：在搅拌下，向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.3g，6.66mmol)在MeOH/DCM(30mL/30mL)的1∶1混合物中的浅黄色溶液中添加Zn粉(4.36g，66.6mmol)[＜10微米，Aldrich]。在快速搅拌下，向该悬浮液中滴加饱和NH4Cl水溶液(30mL)。在NH4Cl添加完成后，使反应混合物冷却至环境温度，并再搅拌15分钟。用DCM(50mL)稀释反应并通过GF/F纸过滤，用DCM冲洗湿滤饼。分离滤液有机层，并用DCM(2×50mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以提供呈浅褐色泡沫状固体的基本上纯的产物(2.08g，99％产率)，其未经进一步纯化即使用。

实施例1

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；50mg，0.16mmol)的DCM(1.0mL)溶液中一次性添加CDI(39mg，0.24mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(35mg，0.32mmol)[购自Oakwood]，之后添加DIEA(0.083mL，0.48mmol)。在搅拌5分钟后，浓缩反应，并通过反相柱色谱用5-48％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(66mg，100％产率)。MS(apci)m/z＝415.2(M+H)。

实施例1A

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺硫酸盐

在环境温度下向(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(44mg，0.11mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中添加在甲醇中的硫酸(531μL，0.11mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，随后浓缩以提供呈黄色固体的(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺硫酸盐(38mg，0.074mmol，70％产率)。

实施例1B

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐

向(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(5.2mg，0.013mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加HCl的二噁烷溶液(30μL)。在30分钟后，浓缩反应，以提供呈黄色固体的(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐(5.7mg，0.013mmol，101％产率)。

实施例2

(R)-3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1.1-二甲基脲

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；30mg，0.095mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(31mg，0.19mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加二甲胺(0.095mL×2N THF，0.19mmol)。将反应搅拌5分钟后，随后浓缩，并通过反相柱色谱用0-60％乙腈/水洗脱来直接纯化残余物，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(33mg，90％产率)。MS(apci)m/z＝387.2(M+H)。

实施例2A

(R)-3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1，1-二甲基脲盐酸盐

向(R)-3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1，1-二甲基脲(8.5mg，0.022mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加HCl的二噁烷溶液(30μL)。在30分钟后，浓缩反应，以提供呈黄色固体的(R)-3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1，1-二甲基脲盐酸盐(6.7mg，0.016mmol，72％产率)。

实施例3

(R)-1-叔丁基-3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)脲

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；25mg，0.079mmol)的DCM(0.8mL)溶液中滴加2-异氰酸基-2-甲基丙烷(9.4mg，0.095mmol)，之后添加DIEA(0.028mL，0.16mmol)。将反应搅拌4小时，然后浓缩，并通过反相柱色谱用5-65％乙腈/水洗脱来直接纯化残余物，以生成呈淡黄色固体的终产物(27mg，82％产率)。MS(apci)m/z＝415.1(M+H)。

实施例4

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-苯基脲

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；25mg，0.079mmol)的DCM(0.8mL)溶液中滴加异氰酸基苯(19mg，0.16mmol)。将反应搅拌5分钟后，然后浓缩，并通过反相柱色谱用5-60％乙腈/水洗脱来直接纯化残余物以生成呈淡黄色固体的终产物(30mg，87％产率)。MS(apci)m/z＝435.2(M+H)。

实施例4A

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-苯基脲硫酸盐

在环境温度下，向(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-苯基脲(10.1mg，0.0232mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液中添加在甲醇中的硫酸(232μL，0.0232mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，然后浓缩以提供呈黄色固体的(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-苯基脲硫酸盐(12mg，0.0225mmol，96.9％产率)。

实施例5

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)异丁酰胺

在冰浴中，冷却(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；20mg，0.063mmol)的DCM(0.5mL)溶液，之后滴加异丁酸酐(11.0mg，0.070mmol)和吡啶(10mg，0.12mmol)。将反应升温至环境温度并搅拌1小时。通过反相柱色谱用5-60％乙腈/水洗脱来直接纯化反应混合物，以生成呈浅黄色泡沫状固体的终产物(17mg，71％产率)。MS(apci)m/z＝386.2(M+H)。

实施例6

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺

步骤A：(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B的方法，在步骤A中用(R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷代替(R)-2-(2，5- 二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤B：(R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷的制备：根据制备A的方法在步骤A中用1-溴-3-氟苯代替2-溴-1，4-二氟苯来制备。

步骤C：(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺的制备：向(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(30mg，0.10mmol)、1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(34mg，0.22mmol)与HATU(84mg，0.22mmol)的混合物中添加0.8mL DMF以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.053mL，0.30mmol)。使反应升温至环境温度并搅拌过夜。过滤所得反应混合物的精细浅黄色悬浮液，首先用DMF随后用醚冲洗，以提供呈浅黄色固体的终产物(14.4mg，33％产率)。MS(apci)m/z＝434.2(M+H)。

实施例7

(R)-N-(5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并［１，５-ａ］嘧啶-３-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

步骤A1-A6：(R)-4，4-二氟-2-(3-氟苯基)-吡咯烷的制备

步骤A1.(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(3-氟苯基)-3，４-二氢-2H-吡咯的制备：向(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-4-氯丁腈(9.5g，40.6mmol)在120mL MTBE中的溶液中缓慢添加(经由注射器)(3-氟苯基)溴化镁(203.2mL×0.5M醚，102mmol)。将反应搅拌2小时，并随后经15分钟缓慢添加DME(35ml)，之后添加EtOH(23mL)。在搅拌过夜后，向反应中添加盐水和1M NaOH(各50mL)。在搅拌1小时后，通过硅藻土将反应混合物过滤，用EtOAc洗涤固体。用1N NaOH和盐水洗涤滤液，通过分相器滤纸过滤，并浓缩，生成粗制产物(12.8g，107％产率)，将其不经进一步纯化即转至下一步骤。

步骤A2.(3R，5R)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-醇的制备：将(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-5-(3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(5.0g，17.0mmol)溶解于50mL甲醇和10mL AcOH中，并将其冷却至-40℃。分几个小份缓慢添加NaBH₄(1.6g，43mmol)。将反应升温至环境温度。通过旋转蒸发去除大部分溶剂。使反应溶解于200mL EtOAc中，用1N NaOH洗涤，并通过分相器滤纸过滤，并浓缩。使粗制产物溶解于在二噁烷中的20mL2N HCl中。浓缩反应，使其溶解于200mL EtOAc中，用1N NaOH洗涤，过滤，并浓缩，生成粗制产物(2.93g，95％产率)，将其不经进一步纯化即转至下一步骤。

步骤A3.(2R，4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：向(3R，5R)-5-(3-氟苯基)吡咯烷-3-醇(3.4g，18.8mmol)、二碳酸二-叔丁酯(4.91g，22.5mmol)和PS-DMAP(2.29g，18.8mmol)的混合物中添加100mL DCM和50mL THF，并将反应静置1周，同时实施周期性超声处理。将混合物过滤，浓缩，并通过二氧化硅柱色谱用2-10％MeOH/DCM洗脱来纯化以生成纯产物(4g，76％产率)。

步骤A4.(R)-2-(3-氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将(2R，4R)-2-(3-氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，4.98mmol)与戴斯-马丁氧化剂(2.53g，5.97mmol)混合于50mL DCM中，并在环境温度下搅拌过夜。为了后处理，向反应中添加20mL1N NaOH，并将其搅拌30分钟，之后添加20mL盐水。用几个份DCM萃取反应混合物。将合并的有机萃取物通过分相器滤纸过滤，浓缩，并通过反相色谱用20-70％乙腈/水洗脱来纯化，以生成黄色油状产物(600mg，43％产率)。

步骤A5.(R)-4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备：将(R)-2-(3-氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)与双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(238mg，1.07mmoD混合于25mL DCM中，并在环境温度下搅拌过夜。为了后处理，添加5mL1N NaOH，并将反应搅拌30分钟。通过硅藻土过滤反应物，用DCM冲洗。向滤液中添加盐水(2mL)，并通过Biotage分相器釉料(frit)过滤混合物，用几个份DCM洗涤。将合并的有机萃取物浓缩并通过反相色谱用20-90％乙腈/水洗脱来纯化，以生成透明油状产物(180mg，83％)。

步骤A6.(R)-4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷的制备：向在压力反应管中的(R)-4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(180mg，0.6mmol)中添加HCl溶液(2mL，4N二噁烷，8mmol)，然后将反应密封并在60℃下加热4 小时。为了后处理，将反应倾倒至冰与1M NaOH的混合物中，并用几个份EtOAc萃取。将合并的有机萃取物通过分相器滤纸过滤并浓缩，生成透明油状终产物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。

步骤B：(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B的方法，用(R)-4，4-二氟-2-(3-氟苯基)-吡咯烷代替步骤1中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤C：(R)-N-(5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下，向(R)-5-(4，4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(25mg，0.074mmol)的DCM(0.7mL)溶液中一次性添加CDI(18mg，0.11mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(16mg，0.15mmol)，之后添加DIEA(0.039mL，0.22mmol)。将反应搅拌过夜，然后浓缩，并通过反相柱色谱用0-45％乙腈/水洗脱来直接纯化残余物，以生成浅黄色油状终产物(15mg，48％产率)。MS(apci)m/z＝433.1(M+H)。

实施例8

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

步骤A：(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B的方法，用(R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷代替步骤1中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤B：(R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷的制备：通过制备A的方法，在步骤A中用2-溴-1-氯-4-氟苯代替2-溴-1，4-二氟苯来制备。

步骤C：(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下，向(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(30mg，0.090mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(29mg，0.18mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(20mg，0.18mmol)，之后添加DIEA(0.047mL，0.27mmol)。将反应搅拌5分钟，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用5-50％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(33mg，85％产率)。MS(apci)m/z＝431.1(M+H)。

实施例8A

在环境温度下，向(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(11.1mg，0.0258mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加在甲醇中的硫酸(258μL，0.0258mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，然后浓缩以提供呈黄色固体的(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺硫酸盐(10mg，0.0189mmol，73.4％产率)。

实施例9

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺

步骤A：(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-３-胺的制备：根据制备B的方法，用(R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷代替步骤A中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤B：(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺的制备：在环境温度下，向(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(50mg，0.17mmol)的DCM(0.8mL)溶液中-次性添加CDI(41mg，0.25mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加吗啉(22mg，0.25mmol)。将反应搅拌5分钟，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用5-54％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(69mg，100％产率)。MS(apci)m/z＝411.2(M+H)。

实施例10

N-(5-(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

步骤A：4-(3-氟苯基)-4-氧代丁基氨基羧酸叔丁酯的制备：向圆底烧瓶中加入2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.2g，11.9mmol)和THF(25mL)。首先将混合物冷却至-78℃，之后经15分钟缓慢添加(3-氟苯基)溴化镁(17.8mL，17.8mmol，1.0M THF溶液)。将混合物搅拌3小时，在此期间浴温自-78℃升至-10℃。通过滴加1N HCl(2mL)猝灭反应，并将其升温至环境温度，之后添加EtOAc和水。在分离有机层后，用EtOAc萃取水层3次。合并的有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩，以生成透明油状产物。

步骤B：5-(3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯的制备：首先将粗制4-(3-氟苯基)-4-氧代丁基氨基羧酸叔丁酯溶解于10mL CH₂Cl₂中，之后添加10mL4NHCl(二噁烷)。在环境温度下将反应搅拌4小时并过滤，得到呈白色固体的期望产物的HCl盐(约2g)。为了获得游离碱产物，向产物的HCl盐中添加EtOAc和饱和NaHCO₃(水)溶液。在分离有机层后，用EtOAc萃取水层3次。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，并浓缩以生成5-(3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(1.46g，75％)。

步骤C：2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷的制备：将5-(3-氟苯基)-3，4-二氢-2H-吡咯(6.1g，37.4mmol)在100mL THF中的溶液冷却至-78℃，并经5分钟滴加三氟化硼乙醚(9.47mL，74.8mmol)。在-78℃下将所得浑浊反应混合物搅拌40分钟。经10分钟滴加MeLi(1.6M，在乙醚中，46.7mL，74.8mmol)。在-78℃下，将混合物再搅拌2小时，随后将其升温至环境温度，过夜。为了后处理，向反应混合物中添加水和EtOAc，并用HCl溶液酸化水层。在分离并丢弃有机层后，用NaOH(6N，水溶液)将水层碱化至pH=12并用EtOAc萃取2次。经Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物并浓缩，以得到期望产物(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷)与起始材料的混合物(4.3g，期望产物：起始材料为1.3：1，37％产率)。将粗制产物不经任何进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤D：5-(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B的方法，用2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷代替步骤1中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤E：N-(5-(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下，向5-(2-(3-氟苯基)-2-甲基吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(25mg，0.08mmol)的DCM(0.7mL)溶液中一次性添加CDI(20mg，0.12mmol)。在搅拌1小时后，一次性添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(20mg，0.12mmol)，之后添加DIEA(0.028mL，0.16mmol)。将反应搅拌30分钟，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用0-60％乙腈／水洗脱来直接纯化，以生成浅黄色油状终产物(18mg，55％产率)。MS(apci)m／z=411.2(M+H)。

实施例11

(R)-N-(5-(2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

步骤A：(R)-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B的方法，用(R)-2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷代替步骤A中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤B：(R)-2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷的制备：通过制备A的方法，在步骤A中用1-溴-3-氯-5-氟苯取代2-溴-1，4-二氟苯来制备。

步骤C：(R)-N-(5-(2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下，向(R)-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(20mg，0.06mmol，如以下段落中所述制备)的DCM(0.7mL)溶液中一次性添加CDI(20mg，0.12mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(20mg，0.18mmol)，之后添加DIEA(0.032mL，0.18mmol)。将反应搅拌过夜，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用0-60％乙腈／水洗脱来直接纯化，以生成呈固体的终产物(29mg，74％产率)。MS(apci)m／z=431.2(M+H)。

实施例12

(R)-N-(5-(2-(2-二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

步骤A：(R)-5-(2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B的方法，用(R)-2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷代替步骤A中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤B：(R)-2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷的制备：通过制备A的方法，在步骤A中用2-溴-1-(二氟甲基)-4-氟苯代替2-溴-1，4-二氟苯来制备。

步骤C：(R)-N-(5-(2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下，向(R)-5-(2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(10mg，0.028mmol，如以下段落中所述制备)的DCM(0.6mL)溶液中一次性添加CDI(9mg，0.056mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(6mg，0.056mmol)，之后添加DIEA(0.015mL，0.084mmol)。将反应搅拌过夜，随后将其浓缩，并通过反相柱色谱用0-50％乙腈／水洗脱来直接纯化以生成呈固体的终产物。MS(apci)m／z=447.2(M+H)。

实施例13

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；30mg，0.095mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(31mg，0.19mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加吗啉(17mg，0.19mmol)。将反应搅拌5分钟，随后将其浓缩，并通过反相柱色谱用5-55％乙腈／水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(37mg，91％产率)。MS(apci)m／z=429.2(M+H)。

实施例14

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；30mg，0.095mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(31mg，0.19mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加(S)-吡咯烷-3-醇(17mg，0.19mmol)[购自Suven Life Sciences]。将反应搅拌5分钟后，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用0-50％乙腈／水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫粉末的终产物(30mg，74％产率)。MS(apci)m／z=429.2(M+H)。

实施例14A

(S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐

在环境温度下，向(S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺(4.5mg，0.011mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加在MeOH中的硫酸(105μL，0.011mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，随后将其浓缩以提供呈黄色固体的(S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺硫酸盐(5.2mg，0.0099mmol，94％产率)。

实施例15

(3R，4R)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3，4-二羟基吡咯烷-1-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；26mg，0.08mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(27mg，0.16mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加(3R，4R)-吡咯烷-3，4-二醇(17.3mg，0.16mmol)[自市售(3R，4R)-1-苄基吡咯烷-3，4-二醇的苄基脱保护获得]。添加数滴DMSO以获得透明反应溶液。将反应搅拌5分钟，随后将其浓缩，并通过反相柱色谱用0-45％乙腈／水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫粉末的终产物(27mg，74％产率)。MS(apci)m／z=445.2(M+H)。

实施例16

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；30mg，0.095mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(31mg，0.19mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加3-甲氧基氮杂环丁烷2，2，2-三氟乙酸酯(38mg，0.19mmol)[使用在DCM中的TFA对市售3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯实施N-脱保护而获得]，之后添加DIEA(0.050mL，0.29mmol)。将反应搅拌5分钟，随后将其浓缩，并通过反相柱色谱用0-55％乙腈／水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(34mg，83％产率)。MS(apci)m／z=429.2(M+H)。

实施例16A

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺硫酸盐

在环境温度下，向(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(6.2mg，0.014mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加在甲醇中的硫酸(145μL，0.014mmol)。将所得溶液搅拌30分钟后，随后将其浓缩，以提供呈黄色固体的(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺硫酸盐(7.2mg，0.014mmol，94％产率)。

实施例17

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；30mg，0.095mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(31mg，0.19mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加3-甲氧基氮杂环丁烷3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(26mg，0.19mmol)[在由在EtOH中的Pd(OH)₂和1％TFA促进的氢化条件下，对市售1-二苯甲基-3-甲基氮杂环丁-3-醇实施N-脱保护而获得]，之后添加DIEA(0.050mL，0.29mmol)。将反应搅拌5分钟后，随后将其浓缩，并通过反相柱色谱用0-50％乙腈/水洗脱来直接纯化以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(27mg，66％产率)。MS(apci)m/z=429.2(M+H)。

实施例17A

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺硫酸盐

在环境温度下，向(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(3.1mg，0.0072mmol)在甲醇(1mL)的溶液中添加在甲醇中的硫酸(145μL，0.014mmol)。将所得溶液搅拌30分钟，随后将其浓缩以提供呈黄色固体的(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺硫酸盐(3.3mg，0.0063mmol，87％产率)。

实施例17B

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐

向(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺(10.2mg，0.0238mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加HCl的二噁烷溶液(30μL)。在30分钟后，浓缩反应以提供呈黄色固体的(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺盐酸盐(8.3mg，0.0179mmol，75.0％产率)。

实施例18

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-(4-氟苯基)脲

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；25mg，0.079mmol)的DCM(0.8mL)溶液中滴加1-氟-4-异氰酸基苯(13mg，0.095mmol)，之后添加DIEA(0.028mL，0.16mmol)。将反应搅拌90分钟，随后将其浓缩，并通过二氧化硅柱色谱用3：1EtOAc/己烷洗脱来直接纯化，以生成呈固体的终产物(30mg，84％产率)。MS(apci)m/z=453.2(M+H)。

实施例19

(R)-1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)脲

通过如实施例18中所述的方法，用1-氯-4-异氰酸基苯代替1-氟-4-异氰酸基苯来制备，得到呈精细白色固体的终产物(33mg，89％)。MS(apci)m/z=469.1(M+H)。

实施例20

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)脲

通过如实施例18中所述的方法，用1-甲氧基-4-异氰酸基苯代替1-氟-4-异氰酸基苯并且在二氧化硅柱色谱纯化步骤期间首先用4：1EtOAc/己烷且随后用100％EtOAc洗脱来制备，得到呈精细白色固体的终产物(34mg，92％)。MS(apci)m/z=465.2(M+H)。

实施例21

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

步骤A：(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B的方法用(R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷代替步骤A中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤B：(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下，向(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(30mg，0.090mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(29mg，0.18mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加3-甲氧基氮杂环丁烷2,2,2-三氟乙酸酯(36mg，0.18mmol)[使用在DCM中的TFA对市售3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯实施N-脱保护而获得]，之后添加DIEA(0.047mL，0.27mmol)。将反应搅拌5分钟后，随后将其浓缩，并通过反相柱色谱用5-60％乙腈/水洗脱来直接纯化以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(36mg，89％产率)。MS(apci)m/z=445.2(M+H)。

实施例22

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备8，步骤A；22mg，0.066mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(22mg，0.13mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加3-甲氧基氮杂环丁烷3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(18mg，0.13mmol)，之后添加DIEA(0.035mL，0.20mmol)。将反应搅拌5分钟，随后将其浓缩，并通过反相柱色谱用5-50％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(21mg，71％产率)。MS(apci)m/z=445.2(M+H)。

实施例23

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吗啉-4-甲酰胺

根据实施例22的方法，用吗啉替换(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺来制备，生成浅黄色泡沫状粉末的产物(26mg，76％产率)。MS(apci)m/z=445.1(M+H)。

实施例24

(S)-4-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

根据实施例22的方法，用(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯替换(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺来制备，生成浅黄色泡沫状粉末的产物(47mg，80％产率)。MS(apci)m/z=558.1(M+H)。

实施例25

(S)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐

向(S)-4-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例24；47mg，0.084mmol)中添加1mL4N HCl(二噁烷)溶液，并在环境温度下将其搅拌10分钟。浓缩反应，用醚处理，并过滤，得到呈精细浅褐色粉末的终产物HCl盐。MS(apci)m/z=458.1(M+H)。

实施例26

(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-异丙基哌嗪-1-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；30mg，0.095mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(31mg，0.19mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加1-异丙基哌嗪(24mg，0.19mmol)。将反应搅拌5分钟，随后将其浓缩，并通过反相柱色谱用5-45％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(40mg，90％产率)。MS(apci)m/z=470.1(M+H)。

实施例27

(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-乙基哌嗪-1-甲酰胺

通过如实施例26中所述的方法，用1-乙基哌嗪代替1-异丙基哌嗪来制备，得到呈浅黄色固体的终产物(40mg，92％)。MS(apci)m/z=456.1(M+H)。

实施例28

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺

通过如实施例26中所述的方法，用1-甲基哌嗪代替1-异丙基哌嗪来制备，得到呈浅黄色固体的终产物(38mg，90％)。MS(apci)m/z=442.2(M+H)。

实施例28A

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐

向(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺的甲醇(1mL)溶液中添加HCl的二噁烷溶液(30μL)。在30分钟后，浓缩反应，以提供呈黄色固体的(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐。

实施例29

N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺

通过如实施例26中所述的方法，用2,6-二甲基哌嗪[主要为顺式，Aldrich]代替1-异丙基哌嗪来制备，得到呈浅黄色固体的终产物(34mg， 78％)。MS(apci)m/z=456.2(M+H)。

实施例30

(S)-4-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

通过如实施例26中所述的方法，用(S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替1-异丙基哌嗪来制备，得到浅黄色固体的终产物(47mg，90％)。MS(apci)m/z=542.2(M+H)。

实施例31

(S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐

向(S)-4-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(实施例30；47mg，0.087mmol)中添加1mL4N HCl(二噁烷)溶液，并在环境温度下将其搅拌1小时。浓缩反应，用醚处理，并过滤，得到呈精细浅黄色粉末的终产物HCl盐。MS(apci)m/z=442.2(M+H)。

实施例32

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(实施例6，步骤A；50mg，0.17mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(41mg，0.25mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(28mg，0.25mmol)，之后添加DIEA(0.059mL，0.34mmol)。将反应搅拌5分钟，随后将其浓缩，并通过反相柱色谱用5-55％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(64mg，96％产率)。MS(apci)m/z=397.2(M+H)。

实施例33

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯

向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；43mg，0.14mmol)、1-(甲氧基羰基)环丙烷羧酸(24mg，0.16mmol)和HATU(62mg，0.16mmol)的混合物中添加0.7mL DMF以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.053mL，0.30mmol)。将反应升温至环境温度并搅拌10分钟。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物，用水、盐水(各5mL)洗涤，浓缩，并通过反相柱色谱用5-72％乙腈/水洗脱来纯化，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(36mg，60％产率)。MS(apci)m/z=442.2(M+H)。

实施例34

(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)环丙烷羧酸

将(R)-1-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)环丙烷羧酸甲酯(实施例33；24mg，0.054mmol)溶解于THF/MeOH/水(0.3/0.3/0.2mL)的混合物溶剂中，之后添加氢氧化锂单水合物(6mg，0.14mmol)。在环境温度下，搅拌5小时后，用水(15mL)稀释反应混合物，用1N HCl(水溶液)将其酸化至pH值为约3，并过滤，得到精细白色固体的终产物(19mg，82％产率)。MS(apci)m/z=428.2(M+H)。

实施例35

(S)-N-(5-((R)-2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(实施例11，步骤A；20mg，0.06mmol)的DCM(0.6mL)溶液中一次性添加CDI(20mg，0.12mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加(S)-吡咯烷-3-醇(16mg，0.18mmol)。将反应搅拌过夜，随后将其浓缩，并通过反相柱色谱用0-60％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈固体的终产物(50mg，83％产率)。MS(apci)m/z=445.2(M+H)。

实施例36

(R)-N-(5-((R)-2-(2-二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

步骤A：(R)-5-(2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B的方法，用(R)-2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷代替步骤1中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤B：(R)-N-(5-((R)-2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下，向(R)-5-(2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(10mg，0.028mmol，如以下段落中所述制备)的DCM(0.6mL)溶液中一次性添加CDI(9mg，0.056mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加(S)-吡咯烷-3-醇(8mg，0.084mmol)。将反应搅拌过夜，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用0-50％乙腈/水洗脱来直接纯化以生成呈固体的终产物(9mg，69％)。MS(apci)m/z=461.2(M+H)。

实施例37

(S)-N-(5-((R)-2-(2-二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

通过实施例36中所述的方法，用(R)-吡咯烷-3-醇代替(S)-吡咯烷-3-醇来制备，得到呈固体的终产物(12mg，89％)。MS(apci)m/z＝461.2(M+H)。

实施例38

(R)-N-(5-(2-(2-二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺

通过实施例36中所述的方法，用哌啶-4-醇代替(S)-吡咯烷-3-醇来制备，得到呈固体的终产物(11mg，80％)。MS(apci)m/z=475.2(M+H)。

实施例39

(R)-N-(5-((R)-2-(2-(二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺

通过实施例36中所述的方法，用(R)-哌啶-3-醇盐酸盐代替(S)-吡咯烷-3-醇(之后添加3当量DIEA)来制备，得到呈固体的终产物(10mg，74％)。MS(apci)m/z=475.2(M+H)。

实施例40

(S)-N-(5-((R)-2-(2-二氟甲基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺

通过如实施例36中所述的方法，用(S)-哌啶-3-醇盐酸盐代替(S)-吡咯烷-3-醇(之后添加3当量DIEA)来制备，得到呈固体的终产物(11mg，80％)。MS(apci)m/z=475.2(M+H)。

实施例41

(R)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(10mg，0.030mmol，如实施例8中所述制备)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(10mg，0.06mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加(S)-吡咯烷-3-醇(5mg，0.06mmol)。在环境温度下，将反应搅拌20小时，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用5-50％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈固体的终产物(9mg，67％产率)。MS(apci)m/z=445.2(M+H)。

实施例42

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟笨基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺

通过如实施例41中所述的方法，用哌啶-4-醇代替(S)-吡咯烷-3-醇来制备，得到呈固体的终产物(8mg，60％)。MS(apci)m/z＝459.2(M+H)。

实施例43

(R)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺

通过如实施例41中所述的方法，用(R)-哌啶-3-醇盐酸盐代替(S)-吡咯烷-3-醇(之后添加3当量DIEA)来制备，得到呈固体的终产物(9.4mg，69％)。MS(apci)m/z=459.1(M+H)。

实施例44

(S)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺

通过如实施例41中所述的方法，用(S)-哌啶-3-醇盐酸盐代替(S)-吡咯烷-3-醇(之后添加3当量DIEA)来制备，得到呈固体的终产物(9.3mg，68％)。MS(apci)m/z=459.2(M+H)。

实施例45

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)新戊酰胺

在冰浴中冷却(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；20mg，0.063mmol)的DCM(0.5mL)溶液，之后滴加新戊酸酐(26 mg，0.14mmol)和吡啶(12mg，0.14mmol)。将反应升温至环境温度，并搅拌1小时。通过反相柱色谱用5-65％乙腈/水洗脱来直接纯化反应混合物，以生成呈浅黄色泡沫状固体的最终产物(19mg，75％产率)。MS(apci)m/z=400.2(M+H)。

实施例46

(R)-3-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

向(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(实施例8，步骤A；20mg，0.06mmol)、1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(15mg，0.072mmol)与HATU(28mg，0.072mmol)的混合物中添加0.6mL乙腈以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.032mL，0.18mmol)。将反应升温至环境温度，并搅拌过夜。通过反相柱色谱用5-70％乙腈/水洗脱来直接纯化反应混合物，以生成呈灰白色固体的终产物(19mg，61％产率)。MS(apci)m/z=515.0(M+H)。

实施例47

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺三氟乙酸盐

向(R)-3-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(实施例46；17mg，0.033mmol)中添加0.5mL50％TFA的DCM溶液并在环境温度下将其搅拌10分钟。浓缩反应，用醚处理，并过滤，得到呈精细浅褐色粉末的终产物(TFA盐)(12mg，88％产率)。MS(apci)m/z=415.2(M+H)。

实施例48

(R)-4-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯

向(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(实施例8，步骤A；25mg，0.075mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-羧酸(22mg，0.090mmol)与HATU(34mg，0.090mmol)的混合物中添加0.6mL DMF以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.039mL，0.23mmol)。将反应升温至环境温度，并搅拌过夜。通过反相柱色谱用5-80％乙腈/水洗脱来直接纯化反应混合物，以生成呈浅黄色粉末的终产物(28mg，67％产率)。MS(apci)m/z=557.1(M+H)。

实施例49

(R)-N-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-4-甲基哌啶-4-甲酰胺盐酸盐

向(R)-4-(5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例48；28mg，0.05mmol)中添加1mL4N HCl的二噁烷溶液，并在环境温度下将其搅拌10分钟。浓缩反应，用醚处理，并过滤，得到呈精细浅褐色粉末的终产物(HCl盐)。MS(apci)m/z=457.1(M+H)。

实施例50

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺

向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；25mg，0.079mmol)、2-羟基-2-甲基丙酸(10mg，0.095mmol)与HATU(36mg，0.095mmol)的混合物中添加0.6mL乙腈以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.041mL，0.24mmol)。将反应升温至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，再溶解于甲醇中，并通过反相柱色谱用5-55％乙腈/水洗脱来纯化，以生成呈灰白色固体的终产物(21mg，66％产率)。MS(apci)m/z=402.2(M+H)。

实施例51

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺

向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；25mg，0.079mmol)、1-(三氟甲基)环丙烷羧酸(15mg，0.095mmol)与HATU(36mg，0.095mmol)的混合物中添加0.6mL DMF以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.041mL，0.24mmol)。将反应升温至环境温度，并搅拌过夜。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物，用水和盐水(各5mL)洗涤，浓缩，并通过反相柱色谱用5-72％乙腈/水洗脱来纯化，以生成呈浅褐色固体的终产物(23mg，63％产率)。MS(apci)m/z=452.2(M+H)。

实施例52

(R)-1-氰基-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)环丙烷甲酰胺

如实施例51中所述的方法，用1-氰基环丙烷羧酸代替1-(三氟甲基)环丙烷羧酸来制备，以提供呈白色固体的终产物(18mg，56％产率)。MS(apci)m/z=409.2(M+H)。

实施例53

(R)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺

向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；25mg，0.079mmol)、(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-甲基吡咯烷-2-羧酸(22mg，0.095mmol)与HATU(36mg，0.095mmol)的混合物中添加0.6mL DMF以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.041mL，0.24mmol)。将反应升温至环境温度并搅拌过夜。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物，用水和盐水(各5mL)洗涤，浓缩，并通过反相柱色谱用5-68％乙腈/水洗脱来纯化，以生成呈浅褐色固体的N-Boc-保护的产物(R)-2-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)比唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(32mg，73％产率)。通过向上述保护产物中添加1mL4N HCl的二噁烷溶液来实施脱保护。在环境温度下1小时后，浓缩反应混合物，用醚(1mL)处理并过滤，得到呈灰白色固体的终产物。MS(apci)m/z=427.2(M+H)。

实施例54

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺

通过如实施例51中所述的方法，用2-氟-2-甲基丙酸代替1-(三氟甲基)-环丙烷-羧酸来制备，以提供呈淡黄色固体的终产物(25mg，77％产率)。MS(apci)m/z=404.2(M+H)。

实施例55

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-(异丙基氨基)噻唑-4-甲酰胺

通过如实施例51中所述的方法，用2-(异丙基氨基)噻唑-4-羧酸氢溴酸盐代替1-(三氟甲基)-环丙烷-羧酸来制备，以提供呈浅褐色固体的终产物(34mg，89％产率)。MS(apci)m/z=484.2(M+H)。

实施例56

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酰胺

通过如实施例51中所述的方法，用2-甲基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙酸代替1-(三氟甲基)-环丙烷-羧酸来制备，以提供呈淡黄色固体的终产物(26 mg，72％产率)。MS(apci)m/z=453.1(M+H)。

实施例57

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺

向(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；25mg，0.079mmol)、吡嗪-2-羧酸(12mg，0.095mmol)与HATU(36mg，0.095mmol)的混合物中添加0.6mL DMF以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.041mL，0.24mmol)。将反应升温至环境温度，并搅拌10分钟。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物，用水和盐水(各5mL)洗涤，浓缩，并通过反相柱色谱用5-65％乙腈/水洗脱来纯化，以生成呈浅黄色固体的终产物(31mg，93％产率)。MS(apci)m/z=422.2(M+H)。

实施例58

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺

通过如实施例57中所述的方法，用5-甲基吡嗪-2-羧酸代替吡嗪-2-羧酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(9mg，26％产率)。MS(apci)m/z=436.2(M+H)。

实施例59

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶酰胺

通过如实施例57中所述的方法，用吡啶甲酸代替吡嗪-2-羧酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(31mg，93％产率)。MS(apci)m/z=421.2(M+H)。

实施例60

（R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-6-甲基吡啶酰胺

通过如实施例57中所述的方法，用6-甲基吡啶甲酸代替吡嗪-2-羧酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(30mg，87％产率)。MS(apci)m/z=435.2(M+H)。

实施例60A

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-6-甲基吡啶酰胺盐酸盐

向(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基吡啶酰胺(10.3mg，0.0237mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加HCl的二噁烷溶液(30μL)。在30分钟后，浓缩反应以提供呈黄色固体的(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基吡啶酰胺盐酸盐。

实施例61

(R)-5-氯-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶酰胺

通过如实施例57中所述的方法，用5-氯吡啶甲酸代替吡嗪-2-羧酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(24mg，67％产率)。MS(apci)m/z=455.2(M+H)。

实施例62

(R)-4-氯-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶酰胺

通过如实施例57中所述的方法，用4-氯吡啶甲酸代替吡嗪-2-羧酸来制备，以提供呈浅褐色固体的终产物(30mg，83％产率)。MS(apci)m/z=455.2(M+H)。

实施例63

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基吡啶酰胺

通过如实施例57中所述的方法，用3-甲基吡啶甲酸代替吡嗪-2-羧酸来制备，以提供呈浅褐色固体的终产物(33mg，96％产率)。MS(apci)m/z=435.2(M+H)。

实施例64

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺

通过如实施例57中所述的方法，用3-羟基-2,2-二甲基丙酸代替吡嗪-2-羧酸来制备，以提供呈淡黄色固体的终产物(22mg，66％产率)。MS(apci)m/z=416.2(M+H)。

实施例65

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-羟基环丙烷甲酰胺

通过如实施例57中所述的方法，用1-羟基环丙烷羧酸代替吡嗪-2-羧酸来制备，以提供呈浅褐色固体的终产物(6mg，16％产率)。MS(apci)m/z=400.2(M+H)。

实施例66

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基-2-(甲基氨基)丙酰胺

通过如实施例57中所述的方法，用2-甲基-2-(甲基氨基)丙酸盐酸盐代替吡嗪-2-羧酸来制备，以提供呈固体的终产物(2mg，6％产率)。MS(apci)m/z=415.1(M+H)。

实施例67

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)嘧啶-2-甲酰胺

向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；25mg，0.079mmol)、嘧啶-2-羧酸(12mg，0.095mmol)与HATU(36mg，0.095mmol)的混合物中添加0.6mL DMF。添加数滴DMSO以获得溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.041mL，0.24mmol)。将反应升温至环境温度，并搅拌1小时，随后在80℃下搅拌16小时。在完成反应后实施后处理。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物，用水和盐水(各5mL)洗涤，浓缩，并通过反相柱色谱用5-60％乙腈/水洗脱来纯化，以生成呈浅黄色固体的终产物(3mg，9％产率)。MS(apci)m/z=422.2(M+H)。

实施例68

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶酰胺

向(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(实施例6，步骤A；30mg，0.1mmol)、吡啶甲酸(15mg，0.12mmol)与HATU(46mg，0.12 mmol)的混合物中添加0.7mL DMF以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.053mL，0.3mmol)。将反应升温至环境温度并搅拌10分钟。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物，用水和盐水(各5mL)洗涤，浓缩，并通过反相柱色谱用5-70％乙腈/水洗脱来纯化，以生成呈浅黄色固体的终产物(35mg，86％产率)。MS(apci)m/z=403.2(M+H)。

实施例69

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基吡啶酰胺

通过如实施例68中所述的方法，用3-甲基吡啶甲酸代替吡啶甲酸来制备，以提供呈固体的终产物(35mg，83％产率)。MS(apci)m/z=417.2(M+H)。

实施例70

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酰胺

通过如实施例68中所述的方法，用1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羧酸代替吡啶甲酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(18mg，41％产率)。MS(apci)m/z=433.2(M+H)。

实施例71

(R)-6-氯-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶酰胺

通过如实施例68中所述的方法，用(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(制备B)代替(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺，并用6-氯吡啶甲酸代替吡啶甲酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(9.1mg，31％产率)。MS(apci)m／z=455.2(M+H)。

实施例72

(R)-4-(乙基亚磺酰氨基)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺

通过如实施例68中所述的方法，用4-(乙基亚磺酰氨基)苯甲酸代替吡啶甲酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(32mg，62％产率)。MS(apci)m／z=509.2(M+H)。

实施例73

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

通过如实施例68中所述的方法，用1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸代替吡啶甲酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(32mg，78％产率)。MS(apci)m／z=406.3(M+H)。

实施例74

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

通过如实施例68中所述的方法，用1H-吡唑-3-羧酸代替吡啶甲酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(14mg，35％产率)。MS(apci)m／z=392.2(M+H)。

实施例75

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-6-甲氧基吡啶酰胺

通过如实施例68中所述的方法，用6-甲氧基吡啶甲酸代替吡啶甲酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(28mg，64％产率)。MS(apci)m／z=433.2(M+H)。

实施例75A

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-6-甲氧基吡啶酰胺盐酸盐

向(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-6-甲氧基吡啶酰胺(10.1mg，0.0234mmol)的甲醇(1mL)溶液中添加HCl的二噁烷溶液(30μL)。在30分钟后，浓缩反应以提供呈黄色固体的(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-6-甲氧基吡啶酰胺盐酸盐。

实施例76

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基）烟酰胺

向(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(实施例6，步骤A；30mg，0.1mmol)、烟酸(25mg，0.2mmol)与HATU(77mg，0.2mmol)的混合物中添加0.7mL DMF以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.053mL，0.3mmol)。将反应升温至环境温度，并搅拌3小时。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物，用水和盐水(各5mL)洗涤，浓缩，并通过反相柱色谱用5-57％乙腈／水洗脱来纯化以生成呈浅黄色固体的终产物(30mg，74％产率)。MS(apci)m／z=403.2(M+H)。

实施例77

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)异烟酰胺

通过如实施例76中所述的方法，用异烟酸代替烟酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(20mg，49％产率)。MS(apci)m／z=403.2(M+H)。

实施例78

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-6-甲基烟酰胺

通过如实施例76中所述的方法，用6-甲基烟酸代替烟酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(27mg，64％产率)。MS(apci)m／z＝417.2(M+H)。

实施例79

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基烟酰胺

通过如实施例76中所述的方法，用2-甲氧基烟酸代替烟酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(32mg，73％产率)。MS(apci)m／z=433.2(M+H)。

实施例80

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-甲基异烟酰胺

通过如实施例76中所述的方法，用3-甲基异烟酸代替烟酸来制备，以提供呈浅黄色固体的终产物(22mg，52％产率)。MS(apci)m／z＝417.2(M+H)。

实施例81

(S)-N-(5-((R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备8，步骤A；30mg，0.09mmol)的DCM(0.8mL)溶液中一次性添加CDI(29mg，0.18mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加(S)-吡咯烷-3-醇(15.8mg，0.181mmol)。将反应搅拌5分钟，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用5-53％乙腈／水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色泡沫状粉末的终产物(33mg，81％产率)。MS(apci)m／z=445.2(M+H)。

实施例82

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基）吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺

向(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(实施例6，步骤A；50mg，0.17mmol，如先前实施例中所述制备)、5-甲基吡嗪-2-羧酸(46mg，0.34mmol)与HATU(128mg，0.34mmol)的混合物中添加0.7mL DMF以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.088mL，0.5mmol)。将反应升温至环境温度，并搅拌2小时。将反应混合物直接过滤，并先后用乙腈和醚冲洗，以提供呈浅褐色固体的终产物(44mg，63％产率)。MS(apci)m／z=418.2(M+H)。

实施例83

(R)-N-(5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺

向(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(实施例6，步骤A；40mg，0.13mmol，如先前实施例中所述制备)、1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(34mg，0.27mmol)和HATU(102mg，0.27mmol)的混合物中添加1.0mLDMF以制成溶液。在冰浴中冷却10分钟后，向该反应中滴加DIEA(0.07mL，0.4mmol)。将反应升温至环境温度，并搅拌10分钟。用EtOAc(15mL)稀释反应混合物，用水和盐水(各5mL)洗涤，浓缩，并通过反相柱色谱用5-65％乙腈/水洗脱来纯化，以生成呈浅黄色固体的终产物(37mg，68％产率)。MS(apci)m/z=406.2(M+H)。

实施例84

(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

步骤A：(R)-5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B，用(R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷代替步骤1中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤B：(R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷的制备：通过制备A的方法，在步骤A中用2-溴-4-氟-1-(三氟甲基)苯代替2-溴-1,4-二氟苯来制备。

步骤C：(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下，向(R)-5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(25mg，0.068mmol)的DCM(1mL)溶液中一次性添加CDI(22mg，0.14mmol)。搅拌 2小时后，一次性添加(S)-吡咯烷-3-醇(18mg，0.21mmol)。将反应搅拌过夜，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用0-60％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色固体的终产物(28mg，86％产率)。MS(apci)m/z=479.2(M+H)。

实施例85

(R)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

通过如实施例84中所述的方法，用(R)-吡咯烷-3-醇代替步骤C中的(S)-吡咯烷-3-醇来制备，得到呈浅黄色固体的终产物(26mg，79％).MS(apci)m/z=479.2(M+H)。

实施例86

(R)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺

通过如实施例84中所述的方法，用(R)-哌啶-3-醇代替步骤C中的(S)-吡咯烷-3-醇来制备，得到呈浅黄色固体的终产物(37mg，91％)。MS(apci)m/z=493.2(M+H)。

实施例87

(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺

通过如实施例84中所述的方法，用(S)-哌啶-3-醇代替步骤C中的(S)-吡咯烷-3-醇来制备，得到呈浅黄色固体的终产物(39mg，97％)。MS(apci)m/z=493.2(M+H)。

实施例88

(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

步骤A：(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B，用(R)-3-氟-5-(吡咯烷-2-基)吡啶代替步骤1中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤B：(R)-3-氟-5-(吡咯烷-2-基)吡啶的制备：通过制备A的方法，在步骤A中用3-溴-5-氟吡啶代替2-溴-1，4-二氟苯来制备。

步骤C：(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下，向(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(25mg，0.084mmol)的DCM(1mL)溶液中一次性添加CDI(27mg，0.17mmol)。在搅拌2小时后，一次性添加(S)-吡咯烷-3-醇(15mg，0.17mmol)。将反应搅拌过夜，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用0-40％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈固体的终产物(27mg，78％产率)。MS(apci)m/z=412.2(M+H)。

实施例89

(R)-N-(5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

通过如实施例88中所述的方法，用(R)-吡咯烷-3-醇代替步骤C中的(S)-吡咯烷-3-醇来制备，得到呈固体的终产物(28mg，81％)。MS(apci)m/z=412.2(M+H)。

实施例90

(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

步骤A：(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺的制备：根据制备B，用(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替步骤1中的(R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷来制备。

步骤B：(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷的制备：通过制备A的方法，在步骤A中用2-溴-4-氟-1-甲氧基苯代替2-溴-1,4-二氟苯来制备。

步骤C：(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺的制备：在环境温度下，向(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(25mg，0.076mmol)与DIEA(0.04mL，0.23mmol)的DCM(5mL)溶液中一次性添加CDI(25mg，0.15mmol)。在搅拌1小时后，一次性添加(S)-吡咯烷-3-醇(20mg，0.23mmol)。将反应搅拌过夜，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用0-60％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈浅黄色固体的终产物(28mg，83％产率)。MS(apci)m/z=441.2(M+H)。

实施例91

(S)-N-(5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基哌啶-1-甲酰胺

根据如实施例90中所述的方法，用(S)-哌啶-3-醇代替步骤C中的(S)-吡咯烷-3-醇来制备，得到呈浅黄色固体的终产物。MS(apci)m/z=455.2(M+H)。

实施例92

(1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酰胺

在环境温度下，向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；50mg，0.16mmol)的DCM(1.0mL)溶液中一次性添加CDI(51mg，0.32mmol)。在搅拌90分钟后，一次性添加(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐(43mg，0.32mmol)，之后添加DIEA(0.083mL，0.48mmol)。将反应搅拌5分钟，随后将其浓缩并通过反相柱色谱用0-60％乙腈/水洗脱来直接纯化，以生成呈淡黄色粉末的终产物(60mg，86％产率)。MS(apci)m/z＝441.2(M+H)。

实施例93

(R)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-甲酰胺

通过如实施例92中所述的方法，用(R)-吡咯烷-3-醇代替(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐来制备。通过反相柱色谱用5-50％乙腈／水洗脱来纯化粗物质，得到呈固体的终产物(89mg，66％产率)。MS(apci)m／z=429.2(M+H)。

实施例94

(1S，3R)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基环戊烷甲酰胺

首先在冰水浴中冷却(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；50mg，0.16mmol)、(1S,3R)-3-羟基环戊烷羧酸(23mg，0.17mmol)[购自AFID Therapeutics Inc.]和四氟硼酸2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)(56mg，0.17mmol)的DMA(1mL)溶液，随后向该反应中滴加DIEA(0.083mL，0.48mmol)。然后移除冰浴，并在环境温度下将反应搅拌1小时以完成反应。反应混合物用水(10mL)稀释，并将其真空过滤，生成呈浅褐色固体的粗制产物。通过反相柱色谱用5-57％乙腈／水洗脱来纯化粗制产物，以生成呈固体的终产物(20mg，30％产率)。MS(apci)m／z=428.2(M+H)。

实施例95

(1S，3S)-N-(5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基环戊烷甲酰胺

通过与实施例94中所述相同的方法，用(1S,3S)-3-羟基环戊烷羧酸(23 mg，0.17mmol)[购自AFID Therapeutics Inc.]代替(1S,3R)-3-羟基环戊烷羧酸来制备。通过反相柱色谱用5-53％乙腈／水洗脱来纯化粗制产物以生成呈固体的终产物(35mg，52％产率)。MS(apci)m／z=428.2(M+H)。

实施例96

(R)-N-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基环丁烷甲酰胺

通过与实施例94中所述相同的方法，用3-羟基环丁烷羧酸(20mg，0.17mmol)[购自Parkway Scientific]代替(1S,3R)-3-羟基环丁烷羧酸来制备。通过反相柱色谱用5-53％乙腈／水洗脱来纯化粗制产物，以生成呈固体的终产物(8mg，12％产率)。MS(apci)m／z＝414.2(M+H)。

实施例97

(R)-N ¹ -(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N ² ,N ² -二甲基草酰胺

向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺(制备B；50mg，0.16mmol)的DCM(1mL)溶液中滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(19.4mg，0.159mmol)，之后添加DIEA(0.0829mL，0.476mmol)。在缓慢放热停止且反应冷却回环境温度后，添加二甲胺(0.8mL，1.6mmol)[2M，THF]。将反应加热至轻度回流数分钟，使其冷却恢复至环境温度并搅拌1小时以完成反应。浓缩反应并通过反相柱色谱用5-60％乙腈／水洗脱来直接纯化以生成呈淡黄色固体的终产物(48mg，73％产率)。MS(apci)m／z=415.1(M+H)。

实施例98

(R)-N ¹ -(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-N ² -甲基草酰胺

通过与实施例97所述相同的方法，用甲胺(2M，THF)代替二甲胺来制备，且在室温而非回流下实施该反应。通过反相柱色谱用5-60％乙腈／水洗脱来纯化粗制产物，以生成呈白色固体的终产物(50mg，79％产率)。MS(apci)m／z=401.1(M+H)。

实施例99

(R)-N ¹ -(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)草酰胺

通过与实施例97中所述相同的方法，用氨(7M，甲醇)代替二甲胺来制备，且在50℃下实施该反应，过夜。通过反相柱色谱用5-55％乙腈／水洗脱来纯化粗制产物，以生成呈白色固体的终产物(50mg，82％产率)。MS(apci)m／z=387.1(M+H)。

实施例100

(R)-N ¹ -环丙基-N2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)草酰胺

通过与实施例97中所述相同的方法，用环丙胺代替二甲胺来制备，且在环境温度而非回流下实施该反应。通过反相柱色谱用5-65％乙腈／水洗脱来纯化粗制产物，以生成呈白色固体的终产物(50mg，74％产率)。MS(apci)m／z=427.2(M+H)。

实施例101

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酰胺

通过与实施例97中所述相同的方法，用氮杂环丁-3-醇代替二甲胺来制备，且在50℃下实施该反应，过夜。通过反相柱色谱用5-55％乙腈／水洗脱来纯化粗制产物，以生成呈淡黄色固体的终产物(53mg，75％产率)。MS(apci)m／z=443.1(M+H)。

实施例102

N-(5-((R）-2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-（（S）-3-羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酰胺

通过与实施例97中所述相同的方法，用(S)-吡咯烷-3-醇代替二甲胺来制备，且在环境温度而非回流下将该反应实施1小时。通过反相柱色谱用5-55％乙腈／水洗脱来纯化粗制产物，以生成呈淡黄色固体的终产物(54mg，75％产率)。MS(apci)m／z=457.2(M+H)。

实施例103

(R)-N-(5-(2-(2，5-二氟苯基）吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-吗啡基-2-氧代乙酰胺

通过与实施例97中所述相同的方法，用吗啉代替二甲胺来制备，且在50℃下将该反应实施1小时。通过反相柱色谱用5-60％乙腈／水洗脱来纯化粗制产物，以生成呈淡黄色固体的终产物(52mg，72％产率)。MS(apci)m／z=457.1(M+H)。

实施例104

(R)-2-(5-(2-(2，5-二氟苯基）吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基)-2- 氧代乙酸甲酯

首先在冰水浴中冷却(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺（制备B；250mg，0.7928mmol)和DIEA(0.2071mL，1.189mmol)的DCM(5mL，0.7928mmol)溶液，随后向该反应中滴加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.07657mL，0.8325mmol)。移除冰浴并在环境温度下将反应搅拌约10分钟以完成反应。用10％柠檬酸(水溶液)洗涤反应。用DCM反洗水层。用1：1水／盐水洗涤合并的有机层，将其干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过二氧化硅色谱用EtOAc／己烷1：1至2：1洗脱来直接纯化粗制油残余物，生成呈淡黄色泡沫状粉末的终产物(270mg，85％产率)。MS(apci)m／z=402.2(M+H)。

实施例105

(R)-2-(5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸

将(R)-2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸甲酯(实施例104；100mg，0.249mmol)溶解于THF：MeOH：水(2∶2∶1，1mL)的混合物溶剂中，之后添加LiOH-H2O(31.4mg，0.747mmol)。在环境温度下将反应搅拌10分钟以完成反应。将反应浓缩、再溶解于水(20mL)中并用6N HCl酸化。将沉淀真空过滤，用水、庚烷冲洗，并在高真空下干燥，得到呈精细淡黄色粉末的终产物(50mg，52％产率)。MS(apci负)m/z＝386.1(M-H)。

Claims

1.一种具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹是H或(1-6C烷基)；

R²是NR^bR^c、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C烷基)杂AR¹、-(1-4C烷基)NH₂、-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-4C烷基)N(1-4C烷基)₂、杂AR²、杂Cyc¹、杂Cyc²、任选地被NHSO₂(1-4C烷基)取代的苯基、或任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、OMe、NH₂、NHMe、N(CH₃)₂、F、CF₃、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、C(＝O)NR^eR^f或C(＝O)OR^g取代的(3-6C)环烷基；

R^b是H或(1-6C烷基)；

或NR^bR^c形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C烷基)、(1-4C)烷氧基、-OC(＝O)(1-4C烷基)、NH₂、-NHC(＝O)O(1-4C烷基)和(1-4C)羟基烷基，

或NR^bR^c形成5至6元杂环，其具有为氮的环杂原子且任选地具有选自N、O和SO₂的第二环杂原子或基团，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF₃、(1-4C)烷基、CO₂(1-4C烷基)、CO₂H、NH₂、NHC(＝O)O(1-4C烷基)和氧代，

杂Ar¹是具有1至3个环氮原子的5元杂芳环；

R^e是H或(1-4C)烷基；

R^f是H、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基；

R^g是H或(1-6C)烷基；

X不存在，或是-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂O-或-CH₂NR^d-；

R^d是H或(1-4C烷基)；

R³是H或(1-4C烷基)；

n是0、1、2、3、4、5或6。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R²是NR^bR^c、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C烷基)杂AR¹、-(1-4C烷基)NH₂、-(1-4C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-4C烷基)N(1-4C烷基)₂、杂AR2、杂Cyc¹、杂Cyc²、任选地被NHSO₂(1-4C烷基)取代的苯基，或任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、OMe、NH₂、NHMe、N(CH₃)₂、F、CF₃、CO₂(1-4C烷基)或CO₂H取代的(3-6C)环烷基。

3.一种药物组合物，其包含权利要求1或2所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。

4.一种用于治疗哺乳动物的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫(Typanosoma cruzi)感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1或2所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

5.一种用于治疗哺乳动物的溶骨性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1或2所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐。

6.如权利要求1或2所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的疼痛、癌症、炎症、神经变性疾病或克氏锥虫感染。

7.如权利要求1或2所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗哺乳动物的溶骨性疾病。

8.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其包括：

(a)对于其中R2为NRbRc的式I的化合物，使式II的相应化合物

与具有式HNR^bR^c的化合物在偶合试剂的存在下反应；或

(e)对于其中R²为(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、CF₃、(1-4C)羟基烷基或任选地被(1-4C烷基)、CN、OH、CF₃、CO₂(1-4C烷基)或CO₂H取代的(3-6C)环烷基的式I的化合物，使式II的相应化合物与具有式HOC(＝O)R²的相应化合物在偶合试剂和碱的存在下反应；

(f)对于其中R²为C(＝O)NR^eR^f的式I的化合物，使式VII的化合物

与具有式HNR^eR^f的化合物在碱的存在下反应；或

(g)对于其中R2为C(＝O)ORg的式I的化合物，使式II的化合物与2-氯-2-氧代乙酸甲酯反应，并用碱金属类氢氧化物处理，制备其中R^g是H的式I的化合物；且

若需要，去除或添加任何保护基团，且若需要，形成盐。