MX2007011600A - Compuestos de imidazopiridazina. - Google Patents

Compuestos de imidazopiridazina.

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MX2007011600A
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Takako Takakuwa
Erik James Hembre
Heather Janelle Barbosa
Elizabeth Aaron Collins
Chafiq Hamdouchi
Richard Duane Johnston
Michael John Rupp
Richard Craig Thompson
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos imidazo[1,2-b]piridazina substituidos novedosos de la Formula (I): composiciones farmaceuticas de los mismos, y al uso de dichos compuestos como antagonistas de receptor de factor de liberacion de corticotropina 1 (CRF1) en el tratamiento de trastornos psiquiatricos y enfermedades neurologicas.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZOPIRIDAZINA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a compuestos de imidazo [1,2-b] piridazina sustituidos novedosos, composiciones farmacéuticas de éstos, y el uso de los compuestos como antagonistas de receptor de factor de liberación de corticotropina 1 (CRF1) en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El factor de liberación de corticotropina es un péptido de 41 aminoácidos que es el regulador fisiológico primario de la proopiomelanocortina (POMC) derivada de secreción de péptido de la glándula pituitaria anterior [J. Rivier y colaboradores, Proc. Na ti . Acad. Sci ( USA) 80:4851 (1983); . Vale y colaboradores, Science 213:1394 (1981)]. Además de su papel endocrino en la glándula pituitaria, la localización inmunohistoquimica del CRF ha demostrado que la hormona tiene una distribución extrahipotalámica en el sistema nervioso central y produce un amplio espectro de efectos autonómicos, electrofisiológicos y de comportamiento consistentes con un papel de neurotransmisor o neuromodulador en el cerebro [ . Vale y colaboradores, Rec . Prog. Horm . Res . 39:245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behav. Med. 2:39 (1985); E. B. De Souza y colaboradores, . Neurosci . 5:3189 (1985)]. También existe evidencia de que el CRF juega un papel significante en la integración de la respuesta en el sistema inmune para tensores fisiológicos, psicológicos e inmunológicos [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sci . 41:527 (1987) ] . Existe evidencia de que el CRF tiene un papel en los trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas que incluyen depresión, trastornos relacionados con la ansiedad y trastornos en la alimentación. Un papel para el CRF también se ha postulado en etiología y patofisiologia de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear y esclerosis lateral amiotrófica, conforme se relacionan con la disfunción de neuronas de CRF en el sistema nervioso central [para una revisión, ver: E. B. De Souze, Hosp . Practice 23:59 (1988)]. Además, el CRF es conocido por tener una distribución extrahipotálmica en el SNC, que contribuye ahí a un amplio espectro del comportamiento autonómico y efectos fisiológicos [ver, por ejemplo, Vale y colaboradores, 1983; Koob, 1985; and E. B. De Souze y colaboradores, 1985]. Por ejemplo, las concentraciones de CRF se incrementan significativamente en el fluido espinal cerebral de pacientes que padecen trastorno afectivo o depresión mayor [C. B. Nemeroff y colaboradores, Science 226:1342 (1984); C. M. Banki y colaboradores, Am . J.
Psychia try 144:873 (1987); R. D. France y colaboradores, Biol . Psychia try 28:86 (1988); M. Arato y colaboradores, Biol . Psychia try 25:355 (1989)]. Más aún, los niveles excesivos de CRF se sabe que producen efectos ansiogénicos en modelos animales [ver, por ejemplo, Britton y colaboradores, 1982; Berridge y Dunn, 1986 y 1987]. La densidad de los receptores de CRF se disminuye significativamente en la corteza frontal de víctimas de suicidio, consiste de una hipersecreción de CRF [C. B. Nemeroff y colaboradores, Arch . Gen . Psychia try 45:577 (1988)]. Además, existe una respuesta a la adrenocorticotropina (ACTH) despuntada al CRF (administrado intravenosamente observado en pacientes depresivos [P. . Gold y colaboradores, Am . J. Psychia try 141:619 (1984); F. Holsboer y colaboradores, Psychoneuroendocrinology 9:147 (1984); P. . Gold y colaboradores, New Engl . J. Med. 314:1129 (1986)]. Estudios preclínicos en ratas y primates no humanos proporcionan soporte adicional para la hipótesis de que la hipersecreción del CRF puede ser involucrado en los síntomas vistos en depresión humana [R. M. Sapolsky, Arch . Gen . Psychia try 46:1047 (1989)]. También existe evidencia preliminar de que los antidepresivos tricíclicos pueden alterar niveles de CRF y así modulan los números de receptores en el cerebro [Grigoriadis y colaboradores, Neuropsychopharmacology 2:53 (1989)].
Estudios neuroquímicos, endocrinos y de enlazamiento de receptor han demostrado todos interacciones entre el CRF y ansiolíticos de benzodiazepina, que proporcionan además evidencia para el involucramiento de CRF en estos trastornos. El clorodiacepóxido atenúa los efectos "ansiogénicos" de CRF tanto en las pruebas de conflicto [K. T. Britton y colaboradores, Psychopharmacology 86:170 (1985); K.T. Britton y colaboradores, Psychopharmacology 94:306 (1988)] y en la prueba de sobresalto acústico [N. R. Swerdlow y colaboradores, Psychopharmacology 88:147 (1986)] en ratas. El antagonista de receptor de benzodiacepina Ro 15-1788, el cual estuvo sin actividad de comportamiento solo en la prueba de conflicto operante, invirtió los efectos de CRF de una manera dependiente de dosis mientras el agonista inverso de benzodiacepina FG 7142 mejoró las acciones de CRF [K. T. Britton y colaboradores, Psychopharmacology 94:396 (1988)]. Estudios preliminares que usan el receptor CRF putativo antagonista de CRF de ovino oí-helicoidal (9-41) en una variedad de paradigmas de comportamiento demuestra que el antagonista produce efectos "similares al ansiolítico" que son similares cualitativamente a las benzodiacepinas [C. . Berridge and A. J. Dunn, Horm . Behav. 21:393 (1987), Brain Research Reviews 15:71 (1990)]. Los subtipos de receptor CRF, CRF1 y CRF2, han sido identificados y se distribuyen heterólogamente dentro del cerebro [D. T. Chalmers y colaboradores, TIPS 17:166-72 (1996)] que sugiere de esa manera una diversidad funcional potencial [S. C. Heinrichs y colaboradores, Regul . Peptides 71:15 (1997)]. Por ejemplo, los receptores CRF1 de cerebro distribuidos ampliamente están implicados fuertemente en exposición que acompaña emocionalmente a estresantes ambientales [G. Liebsch y colaboradores, Regul . Peptídes 59: 229-39 (1995); D. W. Schulz, PNAS 93: 10477-82 (1996)]. Significativamente, los receptores de CRF1, no CRF2, aparentan mediar para seleccionar ansiogénicos similares a comportamiento [Heinrichs y colaboradores, 1997]. Una distribución septal/hipotálmica más discreta [D. T. Chalmers y colaboradores, J. Neurosci . 15(10): 6340-50 (1995)] y la disponibilidad de los ligandos endógenos alternativos [J. Vaughan y colaboradores, Na ture 378: 287-92 (1995)] sugieren un papel funcional diferente juntos para el receptor CRF2 [Heinrichs y colaboradores, 1997]. Por ejemplo, un neuropéptido de la familia CRF novedosa con afinidad preferencial para CRF2 relativo a receptores CRF1 se reporta para suprimir apetito sin la producción del perfil de activación comportacional observado con agonismo de CRF1 selectivo (H. Tezval y colaboradores, PNAS 101(25): 9468-9473 (2004)]. En muchos casos, el agonismo CRF2 produce efectos similares a aquellos reportados para antagonistas CRF1 o eliminación del gene de CRF1 [S. C. Heinrichs, Trends in Pharmacological Sciences 20(8): 311-5 (1999)]. Mientras que los agonistas se han propuesto como agentes antiobesidad, los antagonistas CRFl pueden ser además, un tratamiento importante para la obesidad [C. Contoreggi y colaboradores, Neuroendocrinology 80(2): 111-23 (2004)]. Desde el punto de vista anterior, los antagonistas eficaces y selectivos de CRFl se desean como agentes terapéuticos de valor potencial para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y enfermedades neurológicas. Así es deseable descubrir nuevos antagonistas CRFl.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención incluyen antagonistas del receptor de CRFl. Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I: Fórmula I en donde : R° es hidrógeno, halo, metilo o etilo; R1 y R3 son independientemente metilo, metoxi, trifluorometilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de: R es hidrógeno, halo, o hidroxi; R5a y R5b son independien emente etilo o n-propilo; R6 en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo (Ci-C-J , trifluorometilo, metoxi, o fenilo; R7 es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, dimetilamino, JA R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C?~C ) , RR >bxN-, carbamilo, alcoxi (Ci- C2) alquilo (C?-C2), R 11 -C(0)-, R11 es metoxi, metilamino, dimetilamino, o fenilo; R12 es hidrógeno, halo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, dimetilamino, acetilo, o metilsulfonilo; R >13 es hidrógeno, metilo o halo; R ,114 es hidrógeno o hidroxi; R ,15 es metiltio, ciclopropilo, fenilo, fenilo, Ra es hidrógeno, alquilo (C1-C5) , cicloalquilo (C3-C5) , metoxi (C2-C4) alquilo, acetilo, (C?~C2) alquilsulfonilo, (C3) alquenilo, R15-(CH2)n-, o (C?~C2) alquilo sustituido con ciano, formilo, vinilo, o etinilo; Rb es hidrógeno o alquilo (Cj.-C3) ; X es -CH2-, -CO-, -O-, -S- o -S02-; Y es -CH2- o -0-; Z es S u O; n es 1 ó 2; Q es hidrógeno o metilo; T es hidrógeno o metilo; J es metilo, trifluoroetilo, o ter-butilo; y M es metilo o halo; y sales farmacéuticamente aceptables de éstos. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R° y R4 son hidrógeno, R1 y R3 son metilo, y R5a y R5 son etilo. Todavía otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de donde z es S. Una modalidad más de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R7 es hidrógeno. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R6 es halo o metilo. Todavía otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I en donde R es ó donde X es O. Otra modalidad de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Todavía otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I, para uso como un medicamento. Una modalidad más de la presente invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ansiedad, depresión, trastorno depresivo mayor, síntomas del retiro de alcohol, o síndrome de intestino irritable en un mamífero. En otra modalidad más, el mamífero es un humano.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usó al inicio, y a través de toda la descripción de la invención, los siguientes términos, a menos que se indique de otra manera, se deben entender que tiene los siguientes significados: "Alcoxi" significa alquilo-O-grupo, en donde el grupo alquilo es como se describe en la presente. Grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, y n-butoxi . "Alquilo" significa un grupo de hidrocarburo alifático saturado, el cual puede ser lineal o ramificado, que tiene de 1 a 5 átomos de carbono en la cadena. "Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático insaturado, el cual puede ser lineal o ramificado, que tiene de 2 a 4 átomos de carbono en la cadena. "Cicloalquilo" significa un grupo monocíclico, que tiene de 3 a 5 átomos de carbono. "Halo" significa flúor, cloro, bromo, o yodo. "Sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánico u orgánico relativamente no tóxicas, y sales de adición de base, de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos. Además, las sales de adición de ácido se pueden preparar mediante reacción separadamente de los compuestos purificados en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado y aislamiento de la sal así formada. Sales de adición de ácido ejemplares incluyen sales de bromohidrato, clorohidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metilen-bis-ß-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenesulfonatos, p-toluensulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinateslaurilsulfonato, y similares. Ver, por ejemplo, S.M. Berge, y colaboradores, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. , 66, 1-19 (1977) . Las listas de sales apropiadas se encuentra en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing. Company, Easton, Pa . , 1985, p. 1418. Se entenderá que, como se usa en la presente, las referencias para los compuestos de la Fórmula I se pretende que también incluyan las sales farmacéuticamente aceptables de éstas. "Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" significa la cantidad del compuesto de la fórmula I de la presente invención o composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula I de la presente invención que producirá la respuesta biológica o médica o el efecto terapéutico deseado en un tejido, sistema, animal o humano que está siendo observado por el investigador, veterinario, doctor médico u otro médico. Los términos "tratamiento", "tratar", "trata", y similares, están significando que incluyen tanto retardo o inversión del progreso de una enfermedad. Estos términos también incluyen alivio, mejoría, atenuación, eliminación, o reducción de uno o más de los síntomas de un trastorno o condición, aún si el trastorno o condición no se elimina en el momento y aún si el progreso del trastorno o condición no se elimina en el momento y aún si el progreso del trastorno o condición no es disminuida o invertida. El término "tratamiento" y los términos similares también incluyen tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico) y paliativo. La prevención de la enfermedad se manifiesta por una prolongación o eliminación del comienzo de los síntomas de la enfermedad. El símbolo " " en una estructura molecular indica la posición de acoplamiento para aquellos substituyentes particulares . Cuando cualquier variable ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en toda otra ocurrencia. También, combinaciones de substituyentes y/o variables son permisibles solamente si las combinaciones resultan en compuestos estables. En compuestos de selección de la presente invención, uno de los expertos ordinarios en la técnica reconocerá que los diferentes substituyentes, esto es, R 1, R2, etc., están para ser seleccionados de conformidad con los principios bien conocidos de conectividad de estructura química. Bajo la nomenclatura estándar usada en toda esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral diseñada se describe primero, seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de acoplamiento. Por ejemplo, un substituyente de arilcarbonilaminoalquilo es equivalente a arilo-C (O) -NH-alquilo-. La presente invención contempla clases específicas de compuestos de la Fórmula I. Los siguientes párrafos describen las clases específicas: (a) R° es hidrógeno; (b) R1 es metilo; (c) R3 es metilo; (d) R1 y R3 son metilo; ( e ) R2 es [q) R es hidrógeno; R ,5Ja es etilo; (i) R ,50bD es etilo; (j) R5a y R5b son etilo; ;k) R es halo; (1) R6 es metilo; (m) R7 es hidrógeno; Aunque todos los compuestos de la Fórmula I son antagonistas de receptor CRFl útiles, los siguientes párrafos describen clases específicas adicionales: (a) Cada uno de R1 y R3 es metilo y cada uno de R5a y R5b es etilo; (b) R1 y R3 son metilo, R5a y R5b son etilo, y R° es hidrógeno; (c) R1 y R3 son metilo, R5a y R5b son etilo, y R° y R4 son hidrógeno; R7 es hidrógeno ; t R.1 es hidrógeno, y R es halo; , R7 es hidrógeno, y R6 es metilo; , R7 es hidrógeno, y R6 es halo o metilo, y R es ¡h) R2 es y R es halo; (i) R2 es R es metilo; (j) R2 es halo o metilo, y R es es halo o metilo, y R es Los siguientes párrafos describen aún más clases específicas de antagonistas de receptor CRFl de la invención: (a) R1 y R3 son metilo, R5a y R5b son etilo, y R° y R4 son hidrógeno, R es R es hidrógeno, y R es CH, I J halo o metilo, y RH es '' ? N\ — /7 'N ; - (b ) R1 y R3 son metilo, R5a y R5b son etilo, y R° y R4 don hidrógeno, R es R7 es hidrógeno, y R6 es halo, (c) R1 y R ,3J s „o„,n metilo, R ,5°aa y R >50bD s „o,n etilo, y Ru y R"1 son hidrógeno, R2 es R7 es hidrógeno, y R6 es metilo, (d) R1 y R3 son metilo, R5a y R5b son etilo, y R y R son hidrógeno, R2 es R es halo o metilo, y R es (e) R1 y R3 son metilo, R5a y R5b son etilo, y R° y R4 son hidrógeno, R2 es es halo, y R° es [f) R1 y R3 son metilo, R5a y R5b son etilo, y R° y R4 son hidrógeno, R2 es e s halo, y R8 es R1 y R3 son metilo, R5a y R5b son etilo, y R y R son hidrógeno, R es es metilo, y R es h) R1 y RJ son metilo, R ,5a „y rR,5b son etilo, y Ru y R4 son hidrógeno, R ? es R6° es metilo, y R a es Preferiblemente los compuestos de la invención exhiben un valor Ki para CRFl de enlazamiento de 1 micromolar o menos, más preferiblemente 500 nanomolar o menos. Aún más preferiblemente, los compuestos de la invención exhiben un valor Ki para CRFl de enlazamiento de 250 nanomolar o menos, con 100 nanomolar o menos de enlazamiento aún más preferido. Aún con mayor preferencia, los compuestos de la invención exhiben un valor Ki para CRFl de enlazamiento de 30 nanomolar o menos, mientras que 15 nanomolar o menos es aún más grandemente preferido. Los compuestos de la invención exhiben un valor Ki para CRFl de enlazamiento de 5 nanomolar o menos son los más preferidos. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta y un portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un "portador, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable" es un medio generalmente aceptado en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a mamíferos, por ejemplo, humanos. Los portadores generalmente se formulan de acuerdo con un sinnúmero de factores dentro del punto de vista de aquellos de experiencia ordinaria en la técnica para determinar y dar cuenta. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al cual será administrada la composición que contiene el agente; la ruta proyectada de administración de la composición; y la indicación terapéutica a que está dirigida. Los portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos y no acuosos, además de una variedad de formas de dosificación sólida y semisólida. Los portadores pueden incluir un sinnúmero de ingredientes diferentes y aditivos además del agente activo, tales ingredientes adicionales, que se incluyen en la formulación para una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, son bien conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica. Las descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables apropiados, y factores involucrados en su selección, se encuentran en una variedad de fuentes disponibles fácilmente, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa . , 1985. Estos compuestos de la fórmula I se pueden administrar oralmente, tópicamente, parenteralmente, por inhalación o rocío o rectalmente en formulaciones de unidad de dosis que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula general I pueden estar en una forma apropiada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o granulos, emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elíxires. Las formas de dosificación apropiadas para administración generalmente contienen desde alrededor de 1 mg hasta alrededor de 300 mg de ingrediente activo por unidad. En estas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo ordinariamente estará presente en una cantidad desde alrededor de 0.5 hasta 95% en peso con base en el peso total de la composición. Los recubrimientos apropiados pueden ser aplicados para incrementar la placidez del sabor o la absorción retardada. Los compuestos de la fórmula I son antagonistas en el receptor de CRFl y son útiles en el tratamiento de trastornos de ansiedad, depresión, trastorno depresivo mayor, y trastornos relacionados con la tensión. Los trastornos de ansiedad son un grupo de enfermedades, reconocidas en la técnica, que incluyen trastornos fóbicos, estados de ansiedad, trastornos de estrés postraumático y trastornos de ansiedad atípica [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16a edición (1992)]. El estrés emocional a menudo es un factor de precipitación en trastornos de ansiedad, y tales trastornos generalmente responden a medicamentos que disminuyen la respuesta al estrés. Los compuestos también son útiles en programas de eliminación de tabaquismo. El método de tratamiento involucra la administración a mamíferos (por ejemplo, un humano) de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. En particular, las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención son cantidades efectivas para antagonizar, o disminuir, niveles de factor de liberación de corticotropina (CRF) en un mamífero (por ejemplo, un humano) , aliviando de esta manera las condiciones del mamífero caracterizadas por niveles altos de anormalidad de expresión de CRF. Como tal, la presente invención proporciona un método para tratamiento de una condición la cual es tratable por reducción de estimulación del factor CRFl, que comprende la administración a un mamífero (por ejemplo, humano) en necesidad de éste de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de ésta, en una cantidad efectiva para antagonizar la estimulación del receptor CRFl. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I para la fabricación de un medicamento para tratar una condición la cual es tratable por reducción de la estimulación del receptor CRFl. La presente invención también proporciona un método de antagonización de receptores CRFl en un animal de sangre caliente, que comprende la administración al animal de un compuesto de la invención en cantidad efectiva para antagonizar receptores CRFl. El animal de sangre caliente preferiblemente es un mamífero, y más preferiblemente un humano. La presente invención también proporciona un método de tratamiento de un trastorno en un animal de sangre caliente, cuyo trastorno manifiesta hipersecreción de CRF, o el tratamiento del trastorno se puede efectuar o facilitar al antagonizar de receptores CRFl, que comprende la administración al animal de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. El animal de sangre caliente preferiblemente es un mamífero, y más preferiblemente un humano. Los compuestos de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, son útiles para el tratamiento de varios trastornos y condiciones en un mamífero (por ejemplo, humano) que incluyen trastorno de ansiedad social; trastorno de pánico; trastorno compulsivo de obesidad; trastorno depresivo mayor; ansiedad con enfermedad depresiva co-mórbida; trastorno afectivo; ansiedad; depresión; síndrome de intestino irritable; trastorno de estrés postraumático; parálisis supranuclear; supresión inmune; enfermedad gastrointestinal; anorexia nerviosa, bulimia; u otros trastornos del apetito; síntomas de abstinencia de drogas o alcohol; trastorno de abuso de sustancias (por ejemplo, nicotina, cocaína, etanol, opiatos, u otros fármacos); trastorno inflamatorio; problemas de fertilidad; trastornos del tratamiento los cuales se pueden efectuar o facilitar al antagonizar de CRF; que incluyen pero no se limitan a trastornos inducidos o facilitado por CRF; un trastorno seleccionado de trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizado; pánico, fobias; trastorno compulsivo obsesivo; trastornos del sueño inducidos por estrés; enfermedades relacionadas con el estrés; percepción del dolor tal como fibromialgia; trastornos del humor tales como depresión, que incluyen depresión mayor, trastorno depresivo mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abuso a infante, y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotímia; síndrome de fatiga; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por el estrés; dolor de cabeza; cáncer; infecciones del virus de inmunodeficiencia humano (VIH) ; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, demencia senil del tipo Alzheimer, y demencia multiinfarto; enfermedades gastrointestinales tales como úlceras, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea, e íleo post operativo e hipersensibilidad colónica asociada por trastornos psicopatológicos y estrés; trastornos del apetito tal como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermedad eutiróide; síndrome de hormona antidiarréica inapropiada (ADH) ; obesidad; obesidad y el síndrome metabólico; infertilidad; nacimiento prematuro; traumas en la cabeza; trauma en la médula espinal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia hipocampal cerebral) ; daño neuronal excitotóxico; epilepsia; trastornos cardiovasculares y relacionados con el corazón que incluyen hipertensión, taquicardia y lesión del corazón congestiva; apoplejía; disfunciones inmunes que incluyen disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo, fiebres inducidas por estrés, infecciones inducidas por estrés en humanos y animales, síndrome de estrés porcino, fiebre de transporte de bovino, fibrilación paroxismal equina, y disfunciones inducidas por encierro en pollos, estrés de pastoreo en ovejas o estrés relacionado con interacción en perros; espasmo muscular, incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia de infarto múltiple; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias al alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas, u otros fármacos) ; síntomas de abstinencia de droga y alcohol; osteoporosis; infantilismo psicosocial e hipoglucemia. Un compuesto de esta invención puede ser administrado para tratar los trastornos o anormalidades anteriores por medios que producen contacto del agente activo con el sitio del agente de acción en el cuerpo de un mamífero (por ejemplo, humano) , así como por administración oral o parenteral que usa formas de dosificación apropiadas. Los compuestos se pueden administrar por cualquier medio convencional disponible para uso en conjunto con cualquier farmacéutico ya sea como agente terapéutico o en combinación con agentes terapéuticos. Puede ser administrado solo, pero generalmente será administrado con un portador farmacéutico seleccionado con base en la ruta seleccionada de administración y la práctica farmacéutica estándar. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la invención para tratar las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un animal de sangre caliente se pueden determinar en una variedad de formas conocidas para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, por ejemplo, por administración de varias cantidades de un agente particular a un animal en padecimiento de una condición particular y luego la determinación del efecto en el animal. Comúnmente, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de esta invención pueden ser administradas oralmente diariamente en una dosis del ingrediente activo de 0.002 hasta 200 mg/kg de peso corporal. Ordinariamente, una dosis de 0.01 hasta 10 mg/kg en dosis divididas de una hasta cuatro veces en un día, o en formulación de liberación sostenida será efectiva en la obtención del efecto farmacológico deseado. Se entenderá, sin embargo, que los niveles de dosificación específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, y grado de excreción, combinación del fármaco y la severidad de la enfermedad particular. La frecuencia de la dosis también puede varia dependiendo del compuesto usado y la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos del SNC, un régimen de dosificación de cuatro veces diarias o menos es preferido. Para el tratamiento de estrés y depresión, un régimen de dosificación de una o más veces al día es particularmente preferido. Se apreciará que todas las combinaciones de modalidades específicas y preferidas discutidas anteriormente y los ejemplos descritos posteriormente están contemplados como que están abarcados por la presente invención, proporcionadas las combinaciones no comprende agrupamientos inconsistentes. Además, todos los ejemplos descritos en la presente están para propósitos ilustrativos, y no pretenden reducir el alcance de la invención de ninguna manera. Los compuestos de la invención generalmente se pueden preparar usando las rutas sintéticas ilustradas en los Esquemas posteriores. Los materiales de arranque se pueden preparar mediante procedimientos descritos en estos esquemas o mediante procedimientos que podrían ser bien conocidos para uno de experiencia ordinaria en química orgánica. Las variables usadas en los esquemas son como se definen a continuación o como en las reivindicaciones. El técnico experto apreciará que la introducción de ciertos substituyentes creará asimetría en los compuestos de la Fórmula I. La presente invención contempla todos los enantiómeros y mezclas de enantiómeros y estereoisómeros, que están, tanto en la forma pura estereoméricamente (por ejemplo, pura geométricamente, pura enantioméricamente, o pura diastereoméricamente) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas, que incluyen racematos. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas se pueden resolver en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros mediante métodos bien conocidos, tales como cromatografía de gas de fase quiral, cromatografía líquida de alto desempeño de fase quiral, o cristalización del compuestos como un complejo de sal quiral. Los enantiómeros y estereoisómeros también se pueden obtener de intermedios, reactivos y catalizadores puros estereoméricamente o enantioméricamente mediante métodos sintéticos asimétricos bien conocidos. Las sales farmacéuticamente aceptables están contempladas para estar dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son bases y sales de los compuestos se pueden formar con ácidos, por ejemplo, una sal con ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o una sal con ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético. Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante el empleo de reacciones como se muestran en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones estándar que son conocidas en la literatura o ejemplificadas en los procedimientos experimentales. Estos esquemas, por lo tanto, no están limitados por los compuestos listados ni por ningún substituyente particular empleado para propósitos ilustrativos .
ESQUEMA DE REACCIÓN I Síntesis de fragmento de imidazo [1, 2-b] piridazina R1, R3, R5a, y R5b son definidos supra. En el Esquema de reacción I, una 3-amino-piridazina 1 sustituida es acilada con haluro de pivaloilo y una base, por ejemplo, trietilamina en un solvente aprótico polar, por ejemplo, cloruro de metileno a temperatura de habitación a reflujo para dar amida 2. La amida 2 se trata con un reactivo Grignard en dietiléter o THF para dar la 4-amida sustituida 3. La amida 3 se hidroliza con HCl acuoso a temperatura desde ambiente hasta 110°C luego se neutraliza para dar la amina 4 libre. La amina 4 se trata con una cetona de alfa-halo y base, por ejemplo, bicarbonato de sodio en etanol al 95% a temperatura desde ambiente hasta 110°C para dar imidazopiridazina 5. La imidazopiridazina 5 se trata con un reactivo de halogenación por ejemplo, N-yodo o N-bromosuccinimida en un solvente aprótico polar (por ejemplo, acetonitrilo) desde 0°C hasta temperatura ambiente para dar el haluro 6. El haluro 6 se somete a intercambio de metal de halógeno con un reactivo de litio de alquilo, por ejemplo, n, sec-, o ter-butillitio en dietiléter o THF desde -78 °C hasta temperatura ambiente, seguido por tratamiento con un trialquilborato, por ejemplo, trimetilborato para dar un éster borónico intermedio, el cual se hidroliza durante el trabajo con HCl acuoso para proporcionar el ácido borónico 7.
Esquema de Reacción II Síntesis de Compuestos de la Fórmula I mediante catálisis de metal de transición.
Ecuación 1 , Ecuación 2 Fórmula I Donde R2-U se selecciona del grupo que consiste de: Ecuación 3. 1) alquillitio R— ZnU R2— U Fórmula I. 2) ZnC12 10 Pd(0) base Ecuación 4 1) alquilitioo U LDA R2— ZnU 6 R — H Fórmula I. 2) ZnU2 11 10 Pd(0) base Donde R2-H se selecciona del grupo que consiste de: Ecuación 5, Rei e n R — U R — ZnU Fórmula I, 10 Pd(0) Base Ecuación 6, Fórmula I Ecuación 7 Fórmula I. 12 Donde R2-Hb se selecciona de: R1, R2, R3, R5a, R5b R6, R7, R8, U, y z se definen supra. En el Esquema de reacción II ecuación 1, el haluro 6 se puede usar en una reacción de acoplamiento con un ácido borónico heterocíclico de anillo de 5 miembros 8 en la presencia de catalizador de paladio, por ejemplo, tetrakis-trifenilfosfina de paladio (0) en una mezcla de alcanol (metanol o n- o i-propanol) menor/DME desde 70-120 °C para dar compuestos de la fórmula I . Alternativamente en la ecuación 2, el ácido borónico 7 se puede usar en una reacción de acoplamiento con un haluro heterocíclico de anillo de 5 miembros 9 y catalizador de paladio, por ejemplo, tetraquis-trifenilfosfina de paladio (0) en una mezcla de alcanol (metanol o n- o i-propanol) /DME desde 70-120 °C para dar un compuesto de la fórmula I. En la ecuación 3, los haluros 9 heterocíclicos de anillo de 5 miembros pueden someterse a intercambio de halógeno-litio con, por ejemplo, n-, sec- o Ter-butil litio en THF o éter a -65°C, seguido por intercambio de litio-zinc con ZnCl2 en cualquiera de dietiléter o THF a temperaturas hasta temperatura ambiente. El reactivo de organozinc 10 in situ puede luego someterse a acoplamiento con el haluro 6 en la presencia de paladio, por ejemplo, PdCl2(dppf) en THF desde 70-120°C para dar un compuesto de la fórmula I. En la ecuación 4, un anillo heterocíclico de 5 miembros con un protón de anillo se pueden litiar mediante ya sea un alquillitio, por ejemplo, n-, sec- o Ter-butil litio o amida de diisopropil litio en THF o éter a -65°C a temperatura ambiente seguido por intercambio de litio-Zinc con haluro de zinc de anhidro en cualquiera de dietiléter o THF para dar un reactivo de organozinc 10 que se usa en la ecuación 3 anterior. Un experto en la técnica también apreciará que los reactivos de organozinc 10 disponibles comercialmente se pueden usar directamente como un compañero de acoplamiento de organozinc. Además de la ecuación 5, puede ser ventajoso o conveniente usar Zn Reike en THF para convertir directamente un halo 9 heterocíclico de 5 miembros a un reactivo de organozinc 10 para acoplamiento con un haluro 6. En la ecuación 6, un halo heterocíclico 9 de 5 miembros puede ser acoplado directamente con la imidazo [1,2-b] piridazina intermedia 5 en la presencia de paladio, por ejemplo, Pd2(dba)3, PdCl2, acetato de paladio/TDBPP, o tetraquis-trifenilfosfina de paladio (0) en solvente DMF, THF, o NMP desde 70-120°C para dar un compuesto de la fórmula I. Alternativamente, de la ecuación 7, el haluro 6 de imidazo [1, 2-b] piridazina puede ser acoplado directamente con un heterociclo de 5 miembros 11 en la presencia de paladio, por ejemplo, Pd2(dba)3, PdCl2, o acetato de paladio/TDBPP en solvente DMF, THF, o NMP desde 70-120°C para dar un compuesto de la fórmula I .
Esquema de Reacción III Síntesis de Haluros Heterocíclicos de 5 Miembros Sustituidos .
NI S o bromuro 11 R6, R7, R8, L, y z se definen supra. Varios anillos heterocíclicos de 5 miembros y/o sus bromuros y/o yoduros útiles como materiales de arranque para la síntesis de compuestos de la Fórmula I están disponibles comercialmente o se pueden preparar por métodos bien conocidos por el técnico experto. Del Esquema III, también se pueden preparar por halogenación, por ejemplo, con bromuro, NBS o NIS. Además, algunos de los intermedios 11 y 12 se pueden preparar por intercambio de halógeno litio seguido por apagado con agua.
Los compuestos de la Fórmula I como intermedios en la preparación de otros compuestos de la Fórmula I incluyen la adición de reactivos de arillitio (generados por los métodos de las ecuaciones 3 y 4 en el Esquema II) para compuestos de carbonilo, por ejemplo, aldehidos, cetonas, esteres, y amidas de Weinreb. Los carbinoles o compuestos de carbonilo que resultan además se elaboran por halogenación bajo condiciones acidas y mediante una segunda adición de arillitio, respectivamente .
ABREVIATURAS TBDMSC1 o TBDMSiCl - cloruro de ter-butil-dimetilsililo MS (ES) - Espectro de Electrorocío de Masa THF - tetrahidrofurano DMSO - Dimetiisulfóxido DMF - Dimetilformamida DCM, CH2C12 - diclorometano Dioxano - 1,4-dioxano N2 - gas nitrógeno NIS - N-yodosuccinimida NBS - N-bromosuccinimida MeOH - metanol EtOH - 95% etanol RBF, RB - frasco de fondo redondo RBSN - frasco de cuello único de fondo redondo Si02 - gel de sílice EtOAc, AcOEt - etilacetato GFF - filtro de microfibra de cristal CLAP - Cromatografía líquida de alta presión sobre gel de sílice. ISCO - cromatografía líquida de baja presión de marca ISCO sobre gel de sílice. AcCl - cloruro de acetilo LDA - diisopropilamina de litio KOAc - Acetato de potasio TBABr - bromuro de amonio de tetrabutilo NMP - N-Metilpirrolidinona TDBPP - Tris (2, 4-di- t-butilfenil) fosfato . Pd2dba3 - Tris (dibencilideneacetona) dipaladio PdCl2(dppf) - Dicloro (difenilfosfinoferrocen) paladio Tetrakis - tetraquis- (trifenilfosfina) -paladio Dppf - 1, 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno) t.a., TA - temperatura ambiente EJEMPLOS Sin una elaboración adicional, se cree que alguien experto en la técnica puede, al usar la descripción antecedente, practicar la presente invención a su más amplio grado. Los siguientes ejemplos se proporcionan para describer la invención en mayor detalle. Se pretenden para ilustrar y no limitar la invención de ninguna manera. Los Ejemplos 1-255 proporcionan compuestos ejemplares e ilustran la preparación de los mismos. Los Ejemplos A-D ilustran diversos ensayos biológicos que se pueden usar para determinar las propiedades biológicas de los compuestos de las invenciones. Aquellos expertos en la técnica reconocerán rápidamente las variaciones apropiadas de los procedimientos descritos en los ejemplos .
Ejemplo 1. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- (2, 4-dimetil-5-tiazolil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 6-Metil-piridizin-3-ilamina. La 3-Cloro-6-metilpiridazina (25. Og, 0.229 moles) se disuelve en 250 mL de NHOH y se calienta hasta 170°C en un recipiente sellado durante 24 horas. Los solventes se evaporan. El residuo se tritura en cloruro de metileno, y un sólido se filtra. Este procedimiento de trituración se repite con el producto filtrado cuatro veces. Los sólidos filtrados se combinan y se secan en un horno a vacío durante la noche para obtener el compuesto del título como un sólido blanco apagado 4.32 g (0.040 moles, 20%). XH-RMN (dmso-d6) : d 7.1 (d, J=8.9 Hz, ÍH); 6.67 (d, J=8.9 Hz, ÍH) ; 6.04 (s, br, 2H) ; 2.33 (s, 3H) ppm. ES+ = 110 (100%, M + l).
B. 2, 2-Dimetil-N- ( 6-metil-piridazina-3-il ) -propionamida . Método 1: A un matraz seco se agregan 7.12 g (0.065 moles) de 6-metil-piridizin-3-ilamina en 170 ml de cloruro de metileno seco. En seguida, 14.5 ml de trietilamina se agregan y la reacción se enfría hasta 0°C. El cloruro de pivaloilo (2.7 ml, 1.2 eq) se agrega cuidadosamente, y la mezcla de reacción se agita 10 minutos, se remueve del baño, y se agita 4 horas más. El diclorometano (200 mL) se agrega, y la mezcla de reacción se lava 3 veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, luego salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y evapora a un aceite. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice al usar un gradiente de hexano: acetato de etilo dando el compuesto del título como un sólido blanco que pesa 1.51 g (7.8 mmoles, 42.7%). *H-RMN (DMSO-d6), d 10.39 (s, ÍH); 8.11 (d, J = 9.30 Hz, ÍH) ; 7.51 (d, J = 9.29 Hz, ÍH) ; 2.54 (s, 3H) ; 1.23 (s, 9H) ppm. ES+ = 194 (M+l). Método 2: A un tubo seco a presión se agregan 200 mg (1.56 mol) de 3-cloro-5-metilpiridazina, 190 mg (1.87 mmol) de trimetilacetamida, 14.6 mg (0.023 mmol) de rac-2,2'-bis (difenilfosfina) -1, 1' -binaftilo, tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (0)', 762.4 mg (2.34 mmol) de carbonato de cesio y 1.5 ml de tetrahidrofurano seco. El tubo a presión se purga con nitrógeno y se sella. La reacción se calienta hasta 100°C durante la noche. La reacción luego se enfría, se diluye con diclorometano, y se filtra a través de celite. Los solventes se evaporan y el producto crudo se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice al usar un gradiente de acetato de etilo ¡hexano para obtener 91 mg (0.47 mmol, 30%) como un sólido blanco.
C. N- [4- (1-Etil-propil) -6-metil-piridazin-3-il] -2, 2-dimetil-propionamida . El polvo de magnesio activado (19.2 g, 0.792 moles) se agrega a un matraz seco de 3L acoplado con un condensador y un embudo de goteo. El aparato completo se calienta con una pistola seca bajo vacío y se deja enfriar. Se agrega suficiente éter para cubrir el magnesio. El 3-Bromopentano (100 g, 0.662 mmol) se agrega al embudo de adición en 175 ml de éter dietílico. A 1/3 de la solución de bromopentano se agrega al magnesio y la mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno hasta que sucede del burbujeo. Luego, se gotea el resto a tal velocidad que el burbujeo continúa suavemente. La reacción se agita por 30 minutos después de que se suspende el burbujeo. A continuación, la 2, 2-dimetil-N- ( 6-metil-piridazina-3-il) -propionamida (21.3 g, 0.110 mmol) disuelta en 225 ml de THF seco se agrega gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora. El tartrato de sodio saturado (1 L) se agrega cuidadosamente, y la reacción se agita por 30 minutos. La mezcla de reacción se transfiere a un matraz más grande, 2 L de acetato de etilo se agrega, y la reacción se agita 1 hora más. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae varias veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinan, y los solventes se evaporan. El residuo se toma en 600 mL de diclorometano, y yodo (28 g, 0.110 mol) se agrega. La reacción se agita durante 2 horas. La capa orgánica se lava una vez con solución acuosa de sulfito de sodio y luego con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora a un aceite rojo. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice al usar un gradiente de hexanos : acetato de etilo. Las fracciones de producto se combinan y evaporan. El residuo se tritura en acetato de etilo y un sólido color canela claro se filtra para obtener 12.0 g (45.6 mmol, 41 %) del compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de), d 9.88 (s, ÍH) ; 7.59 (s, ÍH) ; 2.60 (s, 3H) ; 2.39-2.42 (m, ÍH); 1.21-1.37 (m, 2H) ; 1.38-1.43 (m, 2H) ; 1.23(s, 9H); 0.71 (t, J = 7.49 Hz, 6H) ppm. MS/ES+ = 264.
D. 4- (1-Etil-propil) -6-metil-piridazin-3-ilamina . La N- [4- (1-Etil-propil) -6-metil-piridazin-3-il] -2, 2- dimetil-propionamida (12.0 g, 45 mmol) se disuelve en 60 mL de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se calienta hasta 95°C en un matraz sellado durante 2 horas. La reacción se prepara al vaciar sobre hielo y se extrae con acetato de etilo tres veces. La capa orgánica se descarga, y el pH de la capa acuosa se ajusta al usar hidróxido de sodio 2N. La solución básica se extrae con acetato de etilo cinco veces. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, y evaporan para obtener 6.68 g (37 mmol, 81%) del compuesto del título como un aceite color café. ^-RMN (DMSO-d6), d 6.95 (s, ÍH) ; 5.89 (s, br, 2H); 2.52-2.56 (m, ÍH) ; 2.34 (s, 3H) ; 1.44-1.58 (m, 4H) ; 0.72 (t, J = 7.04 Hz, 6H) ppm. MS/ES+ = 180 (100%, M+l).
E. 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . La 4- ( 1-Etil-propil) -6-metil-piridazin-3-ilamina (850 mg, 4.74 mmol), cloroacetona (0.415 ml, 5.22 mL) y 20 mL de etanol se calientan en el microondas a 110°C por 35 minutos. El bicarbonato de sodio (1.2 g, 14.2 mmol) se agrega, y la mezcla de reacción se calienta en un baño de aceite a 100°C durante la noche. El solvente se evapora y el residuo se lleva en acetato de etilo y se lava tres veces con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se evapora hasta un aceite café. El producto crudo se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice al usar un gradiente de acetato de etilo:hexano. El compuesto del título es un aceite que pesa 3.69 g (17.0 mmol, 84%). 1H-RMN (DMSO-d6), d 7.34 (s, ÍH) ; 6.84 (s, ÍH) ; 2.85-3.10 (m, ÍH) ; 2.43 (s, 3H); 2.32 (s, 3H) ; 1.70-1.80 (m, 4H) ; 0.712 (t, J = 7.49 Hz, 6H) ppm. EM/ES+ = 219 (100%, M+2).
F. 8- (1-Etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina . La 8- ( 1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (5.1 g, 0.023 moles) y 50 mL de acetonitrilo seco se agregan a un matraz purgado con nitrógeno y se enfrían hasta 0°C. El NIS (5.54 g, 0.025 moles) en 90 mL de acetonitrilo seco se agrega. El baño se permite que llegue a temperatura ambiente, y la reacción se agita durante la noche. Los solventes se evaporan. El residuo se lleva en acetato de etilo, se lava dos veces con 50% de solución acuosa de tiosulfato de sodio y con salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y evapora de nuevo hasta un residuo. El producto crudo se tritura en una cantidad pequeña de acetonitrilo, y un sólido se filtra por completo. La trituración se repite varias veces para obtener el compuesto del título como un sólido color canela claro que pesa 7.29 g (0.021 moles, 91%). XH-RMN (DMSO-d6), d 6.96 (s, ÍH) ; 3.0-3.3 (m, ÍH) ; 2.51 (s, 3H) ; 2.35 (s, 3H) ; 1.71-1.80 (m, 4H) ; 0.71 (t, J = 7.48 hz, 6H) ppm. EM/ES+ = 344 (100%, M+l) .
G. Acido 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina-3-il borónico. En un matraz de fondo redondo de 50 mL de 3 cuellos purgado con nitrógeno secado al horno, l.OOg (2.91 mmol) de 8- (1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina en 60mL de THF seco se enfría hasta -78°C. 4.12mL (7.00mmol) de ter-butillitio 1.7 M en hexanos se agrega y la reacción se agita a -78°C durante 1 hora. 0.818mL (7.30mmol) de trimetil borato se agrega y se sigue la reacción por EM y CCD (1:1 Hexano:EA). La indicación del producto se observa por el espectro de masas . La reacción se permite agitar por una hora adicional, apagada con ácido clorhídrico ÍN, y se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae tres veces con 100 mL de acetato de etilo. Los extractos se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo de la reacción se tritura en hexanos y se filtra por completo un sólido. EM, ES+ = 262.2 (M+l) .
H. 8- (1-Etil-propil) -3- (2, 4-dimetil-5-tiazolil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . A un tubo de microondas a presión se agrega 0.340g (1.30mmol) de ácido 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina-3-il borónico, O.lOOg (0.521mmol) de 5-bromo-2, 4-dimetiltiazol, 0.361g (0.313mmol) de Pd(PPh3)4, 0.650mL (1.30mmol) de Na2C03 acuoso 2M, y 2mL de 7:3:2 DME:H20:EtOH, y la mezcla se calienta a 160°C por 40min. La reacción se verifica por EM lo cual indica producto presente. La mezcla de reacción se divide entre 75mL de acetato de etilo y 75mL de agua. Las capas se separan y lo acuoso se extrae 3X50mL de acetato de etilo, se secan (MgS04) , y concentran bajo vacío. La mezcla cruda se purifica por cromatografía al usar hexanos/acetato de etilo como un sistema de solventes. Las fracciones que contienen producto se combinan para obtener O.lOOg del producto, 58% de rendimiento. EM, ES+ = 329.2 (M+l); *H-RMN (DMSO-d6) = 6.974 (s, ÍH); 3.085-3.052 (m, ÍH) ; 2.665 (s, 3H) ; 2.438 (s, 3H) ; 2.290 (s, 3H) ; 2.147 (s, 3H) ; 1.849-1.727 (m, 4H) ; 0.776-0.738 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 2. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- (2-etil-4-metil-5-il) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 5-Bromo-2-etil-4-metiltiazol . En un matraz de fondo redondo de 50 mL, purgado con N2, secado al horno, 1.00 g (7.86 mmol) de 2-etil-4-metiltiazol reacciona con 0.487 mL (9.43 mmol) de bromo en 7mL de ácido acético a temperatura ambiente. La reacción se verifica por EM después de 2 horas. La mezcla de reacción se divide entre 50 mL de H20 y 25 mL de CH2C12. Las capas se separan y el acuoso se extrae 3X25mL de CH2C12. Los orgánicos se combinan y se lavan lX25mL ÍN Na2S203, se secan (MgS04) , y se concentran bajo vacío para dar 1.38g del compuesto del título, 85% de rendimiento. EM, ES+ = 206.0 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6) = 2.940-2.810 (m, 2H) ; 2.253-2.251 (m, 3H) ; 1.225-1.222 (m, 3H) ppm.
B. 8- (1-Etil-propil) -3- (2-etil-4-metil-5-tiazolil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Al usar un procedimiento similar al Ejemplo ÍH, el 5-bromo-2-etil-4-metiltiazol produce el producto del título en 27% de rendimiento. EM, ES+ = 343.2 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6) = 6.975 (s, ÍH); 3.090-3.056 (m, ÍH) ; 3.025-2.968 (m, 2H) ; 2.439 (s, 3H) ; 2.291 (s, 3H) ; 2.155 (s, 3H) ; 1.835-1.744 (m, 4H); 1.338-1.300 (m, 3H) ; 0.776-0.740 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 3. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- (2-isopropil-4-metil-5-tiazolil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
A. 5-Bromo-2-isopropil-4-metiltiazol . Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 2A, el 2-isopropil-4-metiltiazol produce el producto del título en 90% de rendimiento. EM, ES+ = 220.0 (M+l); 1H-RMN (DMS0-d6) = 3.210-3.175 (m, ÍH) ; 2.257 (s, 3H) ; 1.264-1.248 (d, 6H) ppm.
B. 8- (1-Etil-propil) -3- (2-isopropil-4-metil-5-tiazolil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Al usar un procedimiento similar al Ejemplo ÍH, el 5-bromo-2-isopropil-4-metiltiazol produce el producto del título en 29% de rendimiento. EM, ES+ = 357.2 (M+l); 1H-RMN (DMS0-d6) = 6.990 (s, ÍH) ; 3.120-3.050 (m, ÍH) ; 2.442 (s, 3H); 2.294 (s, 3H) ; 2.158 (s, 3H) ; 1.810-1.750 (m, 4H) ; 1.362-1.344 (d, 6H) ; 0.777-0.741 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 4. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- (4-metil-2-fenil-5-tiazolil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
A. 5-Bromo-4-metil-2-feniltiazol . Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 2A, el 4-metil-2-feniltiazol produce el producto del título en 90% de rendimiento. EM, ES+ = 256.0 (M+l); 1H-RMN (DMS0-d6) = 7.900-7.867 (m, 2H); 7.538-7.512 (m, 3H) ; 2.407 (s, 3H) ppm.
B. 8- (l-Etil-propil)-3- ( 4-metil-2-fenil-5-tiazolil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Al usar un procedimiento similar al Ejemplo ÍH, el 5-bromo-4-metil-2-feniltiazol produce el producto del título en 24% de rendimiento. EM, ES+ = 391.3 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6) = 8.005-7.995 (m, 2H) ; 7.538-7.534 (m, 3H) ; 7.010 (s, ÍH) ; 3.185-3.095 (m, ÍH) ; 2.496 (s, 3H) ; 2.394 (s, 3H) ; 2.316 (s, 3H) ; 1.895-1.785 (m, 4H) ; 0.826-0.788 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 5. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (2-metil)propil-5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina .
A. 5-Bromo-4-metil-2- (2-metil) propiltiazol . Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 2A, el 4-metil-2- (2-metil) propiltiazol produce el producto del título en 96% de rendimiento. EM, ES+ = 234.1 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6) = 2.744 (m, 2H) ; 2.259 (s, 3H) ; 1.895-2.000 (m, ÍH) ; 0.905-0.888 (m, 6H) ppm.
B. 8- (1-Etil-propil) -3- (4-metil-2- (2-metil) propil-5-tiazolil)-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Al usar un procedimiento similar al Ejemplo ÍH, el 5-bromo-4-metil-2- (2-metil) propiltiazol produce el producto del título en 7% de rendimiento. EM, ES+ = 371.3 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6) = 7.013 (s, ÍH) ; 3.109 (m, ÍH) ; 2.892-2.875 (d, 2H) ; 2.517 (s, 3H); 2.513 (s, 3H) ; 2.476 (s, 3H) ; 2.107-2.073 (m, ÍH) ; 1.868-1.780 (m, 4H) ; 1.018-1.002 (d, 6H) ; 0.813-0.775 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 6. Preparación de 8- (1-Etil-propil) -3- [4-metil-5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . 3.00 g de 8- ( 1-Etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (8.74 mmol), 4.32 g de 4-metil-2H-tiazol (43.6 mmol), 453 mg de trifenilfosfina (1.73 mmol) y 5.85 g de carbonato de cesio (18.0 mmol) se colocaron en un tubo sellado con 20 ml de DMF y N2 gas se burbujeó durante 40 min. 39 mg de Pd2dba3 (0.43 mmol) se agrega y el tubo se sella y se calienta a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción fría se filtra y se aplica en una columna de gel de sílice (Hexano -> Hexano : AcOEt = 3: 1) para dar 2.12 g del compuesto del título (77%). XH-RMN (DMSO-d6) d 9.215 (s, ÍH); 6.993 (s, ÍH) ; 3.079 (m, ÍH) ; 2.480 ( s, 3H) ; 2.439 (s, 3H); 2.302 (s, 3H) ; 1.824-1.751 (m, 4H) ; 0.780-0.743 (m, 6H) ppm. EM, ES+ = 315.2.
Ejemplo 7. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- ( 4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il) -imidazo [ 1, 2-b] piridazina .
A. 8- (1-etil-propil) -3- [2-bromo-4-metil-5-tiazolil] -2,6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . En un matraz de fondo redondo de 15 ml purgado con N2 secado en horno, 0.028 g (0.089 mmol) de 8- (1-etil-propil) -3- [4-metil-5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . En 1.5mL de CH2C12 seco se enfría hasta 0°C. 0.019 g (0.107 mmol) de NBS se agrega y la reacción se agita durante la noche permitiendo que el baño llegue a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purifica directamente por cromatografía usando hexano/acetato de etilo como sistema de solvente. Las fracciones que contienen el producto se combinan para obtener 0.012 g, 34% de rendimiento. EM, ES+ = 395.1 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6) = 7.070 (s, ÍH) ; 3.10 (m, ÍH) ; 2.49 (s, 3H) ; 2.36 (s, 3H); 2.25 (s, 3H) ; 1.85-1.78 (m, 4H) ; 0.81-0.77 (m, 6H) ppm.
B. 8- (l-Etil-propil)-2, 6-dimetil-3- (4-metil-2-piridin-2-il-tiazol-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina. Una mezcla de 3- (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (380 mg, 0.96 mmol), bromuro de 2-piridinazinc (0.5 M en THF, 2.1 mL, 4 mmol), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0.026 mmol) y THF (3 mL) se calienta a 80°C durante 18 horas. El acetato de etilo (20 mL) se agrega. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y el solvente se remueve in vacuo. La purificación se llevo a cabo por medio de cromatografía en gel de sílice usando una mezcla 3:1 de hexanos y acetato de etilo como levigante para producir el compuesto del título 325 mg (86%). ^-RMN (CDC13) , d 9.55 (m, ÍH) ; 8.10 (m, ÍH) ; 7.73 (m,lH); 7.26 (m, ÍH) ; 6.58 (s, ÍH) ; 3.24 (m, ÍH) ; 2.43 (s, 3H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; 1.76 (m, 4H) ; 0.80 (t, 6H) ppm. EM/ES+ = 391 (100%, M+l) .
Ejemplo 8. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (3-piridil) -5-tiazolil]-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A un tubo de microondas a presión se agrega 0.070 g (0.178 mmol) de 8- (1-etil-propil) -3- [2-bromo-4-metil-5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina, 0.066g (0.534 mmol) de ácido piridina-3-borónico, 0.103 g (0.089 mmol) de Pd(PPh3)4, 0.267mL (0.534 mmol) de Na2C03 acuoso 2M, y lmL 7:3:2 DME : H20:EtOH, y la mezcla se calienta a 160°C durante 60 min. La mezcla de reacción se divide entre 25mL de acetato de etilo y 25 mL de agua. Las capas se separan y el acuoso se extrae 3X 25 mL de acetato de etilo, se seca (MgS04), y se concentra bajo vacío. La mezcla cruda se purifica por cromatografía usando hexanos/acetato de etilo como un sistema de solvente. Las fracciones que contienen producto se combinan para obtener 0.045 g del producto, 64% de rendimiento. EM, ES+ = 392.2 (M+l); XHRMN (DMSO-d6) d 9.18 (s, ÍH); 8.65 (m, ÍH) ; 8.34 (d, ÍH) ; 7.60 (m, ÍH) ; 7.06 (s, ÍH); 3.06 (m, ÍH) ; 2.50 (s, 3H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.34 (s, 3H) ; 1.87-1.82 (m, 4H) ; 0.83-0.79 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 9. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (4-piridil) -5-tiazolil]-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 8, el ácido piridina-4-borónico produce el compuesto del título en 10% de rendimiento. EM, ES+ = 392.3 (M+l); 1HRMN (DMSO-d6) = 8.79 (s, 2H); 7.80 (m, 2H) ; 7.07 (s, ÍH) ; 3.12 (m, ÍH) ; 2.50 (s, 3H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.36 (s, 3H) ; 1.90-1.80 (m, 4H) ; 0.83-0.79 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 10. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (tiofeno-2-il) -5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 8, el ácido tiofeno-2-borónico produce el compuesto del título en 89% de rendimiento. EM, ES+ = 397.1 (M+l); 1 H-RMN (DMS0-d6) = 7.81-7.79 (d, ÍH) ; 7.78-7.77 (d, ÍH) ; 7.21-7.20 (m, ÍH) ; 7.05 (s, ÍH); 3.19-3.15 (m, ÍH) ; 2.50 (s, 3H) ; 2.39 (s, 3H) ; 2.27 (s, 3H); 1.85-1.83 (m, 4H) ; 0.82-0.79 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 11. Preparación de 8- (1-etil-propil ) -3- [4-metil-2- (2-fluorofenil) -5-tiazolil]-2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 8, el ácido 2-fluorofenil borónico produce el compuesto del título en 82% de rendimiento. EM, ES+ = 409.2 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6) = 8.32-8.28 (m, ÍH) ; 7.60-7.58 (m, ÍH) ; 7.57-7.41 (m, 2H) ; 7.05 (s, ÍH) ; 3.13-3.12 (m, ÍH) ; 2.49 (s, 3H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.35 (s, 3H) ; 1.91-1.780 (m, 4H) ; 0.87-0.79 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 12. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (4-fluorofenil) -5-tiazolil]-2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 8, el ácido 4-fluorofenil borónico produce el compuesto del título en 63% de rendimiento donde la mezcla cruda se purifica por cromatografía usando 2% metanol en diclorometano como un sistema de solvente. EM, ES+ = 409.2 (M+l); XH-RMN (DMSO-d6) = 8.06-8.03 (m, 2H) ; 7.408-7.36 (m, 2H) ; 7.05 (s, ÍH) ; 3.14-3.11 (m, ÍH) ; 2.50 (s, 3H) ; 2.39 (s, 3H) ; 2.31 (s, 3H) ; 1.90-1.78 (m, 4H) ; 0.83-0.79 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 13. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (3-fluorofenil) -5-tiazolil]-2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 8, el ácido 3-fluorofenil borónico produce el compuesto del título en 77% de rendimiento donde la mezcla cruda se purifica por cromatografía usando 2% metanol en diclorometano como un sistema de solvente. EM, ES+ = 409.2 (M+l); *H-RMN (DMSO-d6) = 7.84-7.78 (m, 2H) ; 7.64-7.57 (m, 2H) ; 7.41-7.36 (m, ÍH) ; 7.06 (s, ÍH) ; 3.15-3.111 (m, ÍH) ; 2.45 (s, 3H) ; 2.40(s, 3H) ; 2.32 (s, 3H) ; 1.91-1.78 (m, 4H) ; 0.83-0.79 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 14. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (2, 4-difluorofenil) -5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 8, el ácido 2, 4-difluorofenil borónico produce el compuesto del título en 76% de rendimiento. EM, ES+ = 427.2 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6) = 8.370-8.310 (m, ÍH) ; 7.586-7.540 (m, ÍH) ; 7.36-7.32 (m, ÍH) ; 7.054 (s, ÍH); 3.14-3.13 (m, ÍH) ; 2.492 (s, 3H) ; 2.391 (s, 3H) ; 2.345 (s, 3H) ; 1.906-1.797 (m, 4H) ; 0.826-0.788 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 15. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (o-toluil) -5-tiazolil]-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 8, el ácido o-toluil borónico produce el compuesto del título en 87% de rendimiento donde la mezcla cruda se purifica por cromatografía en gel de sílice usando 2% metanol en diclorometano como un sistema de solvente. EM, ES+ = 405.2 (M+l); XH-RMN (DMSO-d6) = 7.857-7.838 (d, ÍH) ; 7.429-7.419 (d, 2H) ; 7.393-7.352 (m, ÍH) ; 7.049 (s, ÍH) ; 3.145-3.114 (m, ÍH); 2.647 (s, 3H) ; 2.502 (s, 3H) ; 2.406 (s, 3H) ; 2.337 (s, 3H); 1.907-1.782 (m, 4H) ; 0.827-0.791 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 16. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (3, 4-difluorofenil) -5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 8, el ácido 3, 4-difluorofenil borónico produce el compuesto del título en 74% de rendimiento donde la mezcla cruda se purifica por cromatografía usando 2% metanol en diclorometano como un sistema de solvente. EM, ES+ = 427.2 (M+l); 1H-RMN (DMSO-d6) = 8.07-8.02 (m, ÍH) ; 7.849 (s, ÍH) ; 7.66-7.59 (m, ÍH) ; 7.062 (s, ÍH); 3.12-3.11 (m, ÍH) ; 2.498 (s, 3H) ; 2.392 (s, 3H) ; 2.319 (s, 3H) 1.905-1.779 (m, 4H) ; 0.826-0.790 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 17. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (4-fluoro-2-metilfenil)-5-tiazolil]-2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 8, el ácido 4-fluoro-2-metilfenil borónico produce el compuesto del título 0.040g (37% de rendimiento). EM, ES+ = 423.2 (M+l); XH-RMN (DMSO-d6) = 7.918-7.882 (m, ÍH) ; 7.323-7.241 (d, ÍH) ; 7.234-7.192 (m, ÍH) ; 7.049 (s, 1H) ; 3.142-3.111 (m, ÍH) ; 2.650 (s, 3H); 2.499 (s, 3H) ; 2.401 (s, 3H) ; 2.330 (s, 3H) ; 1.905-1.779 (m, 4H) ; 0.969-0.788 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 18. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [4-metil-2- (4-trifluorometoxifenil) -5-tiazolil]-2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
A un tubo de microondas a presión se agrega O.lOOg (0.254mmol) de 8- (1-etil-propil) -3- [2-bromo-4-metil-5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina, 0.157g (0.762mmol) de ácido 4- (trifluorometoxi) benceno borónico, 0.147g (0.127mmol) de Pd(PPh3)4, 0.381mL (0.762mmol) de carbonato de sodio acuoso 2M, y 2mL Etanol. La mezcla de reacción se calienta en el microondas a 160°C durante hasta 1 hora. La mezcla de reacción se divide entre 50 mL de acetato de etilo y 50 mL de agua. Las capas se separan y el acuoso se extrae 3X50mL de acetato de etilo, se seca (MgS04), y se concentra bajo vacío. La mezcla cruda se purifica por cromatografía usando 2% metanol en diclorometano como un sistema de solvente. Las fracciones que contienen el producto se combinan para obtener 0.085g del producto, 70% de rendimiento. EM, ES+ = 475.2 (M+l); XH-RMN (DMSO-d6) = 8.134- 8.112 (d, 2H) ; 7.553-7.532 (d, 2H) ; 7.059 (s, ÍH) ; 3.142- 3.113 (m, ÍH); 2.500 (s, 3H) ; 2.399 (s, 3H) ; 2.330 (s, 3H) ; 1.907-1.782 (m, 4H) ; 0.827-0.791 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 19. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (4-metil-tiofen-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 4,4,5, 5-Tetrametil-2- (4-metil-tiofen-3-il) - [1, 3, 2] dioxaborolano. A un matraz de fondo redondo de 250 mL se agrega 3-bromo-4-metil-tiofeno (5.00 g, 28.24 mmol), bis (pinacolato) diboro (7.89 g, 31.06 mmol) y KOAc (8.32 g, 84.72 mmol) en DMSO (85 mL) . La mezcla se desgasifica al burbujear N2 durante 5 min, PdCl2 (dppf) 2*CH2C12 (1.15 g, 1.42 mmol) se agrega y la mezcla de reacción se calienta hasta y se agita a 85°C durante la noche. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc (400 mL) , se lava con H20 (3 x 300 mL) ; se seca con MgS04, se filtra y se concentra. La purificación del material crudo por cromatografía para dar el compuesto del título (3.69 g, 16.5 mmol, 58%). ES-MS (m/z): calculado para CuH?B02S (M+) : 224.1; encontrado: 224.9.
B. Acido 4-metil 3-tiofeno borónico. Una solución de 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (4-metil-tiofen-3-il) - [1, 3, 2 ] dioxaborolano (3.69 g, 16.47 mmol) en acetona (30 mL) se trata con H20 (30 mL) , seguido por NaI0 (7.05 g, 32.95 mmol) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente orgánico se remueve in vacuo. El residuo se diluye con H20 (50 mL) , se extrae con EtOAc ((2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos se combinan, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. La purificación del material crudo por cromatografía da el compuesto del título (0.82 g, 5.78 mmol, 35%). XH RMN (CDC13) : d 1.33 (s, 3H) , 2.64-2.66 (m, 2H) , 7.00-7.02 (m, ÍH) , 8.27 (d, J = 3.0 Hz, ÍH) . ES-MS (m/z): calculado para C5H7B02S (M-H)-: 141.0; encontrado: 141.1.
C. 8- (l-Etil-propil)-2, 6-dimetil-3- (4-metil-tiofen-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina . A un matraz de fondo redondo de 100 ml que contiene ácido 4-metil 3-tiofeno borónico (0.27 g, 1.91 mmol), y 8-(l-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.65 g, 1.91 mmol) en 20 mL de una solución de reserva ( DME :H20: EtOH = 7:3:2) se agrega 2 M Na2C03 (1.9 mL) . La mezcla resultante se desgasifica al burbujear N2 durante 5 min. Luego Pd(PPh3)4 (0.11 g, 0.096 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante la noche. La reacción se diluye con H20 (20 mL) ; se extrae con EtOAc (3 x 30 mL) ; se seca (Na2S04), se filtra y la purificación del material crudo por cromatografía da el compuesto del título (0.52 g, 1.66 mmol, 87%). XH RMN (CDC13) : d 0.89 ( t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.90 (m, 4H) , 2.13 (d, J = 0.8 Hz, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, ÍH) , 6.64 (s, ÍH) , 7.08-7.11 (m, ÍH) , 7.34 (d, J = 3.1 Hz, ÍH). ES-EM (m/z): calculado para C18H23N3S (M+H)+: 314.5; encontrado: 314.2.
Ejemplo 20. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una mezcla de 8- ( 1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (12.0 g, 34.96 mmol) y PdCl2(dppf) (1.28 g, 1.75 mmol) se agrega una solución 0.5M de bromuro de 3-metil-2-tienilzinc en THF (100 mL, 50.0 mmol). La mezcla se agita a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (500 mL) , se lava con ácido cítrico al 10% (500 mL) , agua (400 mL) , salmuera (400 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por ISCO (10%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resultando el compuesto del título (8.83 g, 28.17 mmol, 81%). XH RMN (CDC13) , d 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.78-1.95 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.33-3.43 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH) , 7.06 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?8H23N3S (M+H)+: 314.6; encontrado: 314.2.
Ejemplo 21. Preparación de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución de 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-tiofen-2-il) -imidazo[l, 2-b]piridazina (8.83 g, 28.17 mmol) y CH2C12 (90 mL) se agrega NBS (5.26 g, 29.58 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se lava con agua (3 X 75 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (10.5 g, 26.76 mmol, 95%). XH RMN (CDC13) , d 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.73-1.93 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.26-3.36 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 6.98 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) ppm. CL/EM (m/z) : calculado para C?8H22BrN3S (M+H)+: 392.6; encontrado: 392.1, 394.1.
Ejemplo 22. Preparación de éster de metilo del ácido 5- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofeno-2-carboxílico.
Una solución de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (1.00 g, 2.66 mmol) en CH3OH (12 mL) , DMSO (18 mL) , Et3N (2.0 mL) con Pd(OAc)2 (0.12 g, 0.538 mmol), dppf (0.937 g, 1.69 mmol) se hace reaccionar con la atmósfera CO (100 psi (7.03 kg/cm2)) a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (200 mL) , se lava con HCl O.lM (2 x 50 mL) , salmuera (50 mL) ; se seca con Na2S0 ; se filtra a través de gel de sílice y se leviga con exceso de EtOAc. La purificación del material crudo por cromatografía da el compuesto del título (0.79 g, 2.12 mmol, 80%). tR RMN (CDC13) : d 0.89 (t, J = 7.7 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.32-3.42 (m, ÍH) , 3.91 (s, 3H) , 6.72 (s, ÍH) , 7.73 (s, ÍH) . ES-EM (m/z) : calculado para C20H25N3O2S (M+H)+: 372.5; encontrado: 372.2.
Ejemplo 23. Preparación de metilamida del ácido 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofeno-2-carboxílico.
A. Acido 5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiofeno-2-carboxílico . Una solución de éster de metilo del ácido (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-meti1-tiofeno-2-carboxílico (0.78 g, 2.10 mmol) en CH3OH (10 mL) se trata con 5.0 M NaOH (2.1 mL, 10.5 mmol). La mezcla de reacción resultante se puso a reflujo durante 4 h. El solvente orgánico se remueve in vacuo; el residuo acuso se acidificó por la adición de 2.0 M HCl hasta pH 5~6; esto luego se extrae con EtOAc (3 x 50 mL) ; se seca (Na2S04) ; se filtra y se concentra para dar el compuesto del título (0.74 g, 2.07 mmol, 98%). XH RMN (DMSO-d6) : d 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.75-1.86 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H), 3.06-3.14 (m, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 13.1 (bs, ÍH) . ES-EM (m/z): calculado para d9H23N302S (M+H) + : 358.5; encontrado: 358.2.
B. Metilamida del ácido 5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] - -metil-tiofeno-2-carboxílico.
El ácido 5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiofeno-2-carboxílico (0.17 g, 0.47 mmol) se hace reaccionar con 2.0 M cloruro de oxalilo en CH2C12 (3.0 mL) a temperatura ambiente durante lh. El exceso del reactivo y solvente se removieron in vacuo. El residuo se disuelve en CH2C12 (3mL) , se enfría a 0°C y se trata con 2.0 M metil amina en THF (3 mL) . La reacción se agita a 0°C durante 10 min y temperatura ambiente durante 30min. Esto se diluye con EtOAc (50 mL) , se lava con H20 (15 mLO, 0.1 M NaOH (2 x 30 mL) ; se seca (Na2S04) ; se filtra y se concentra. La purificación del material crudo por cromatografía para dar el compuesto del título (0.91g, 0.25 mmol, 53%). XH RMN (CDC13) : d 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.75-1.91 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) , 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H) , 3.28- 3.36 (m, ÍH) , 5.90-6.01 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH) , 7.43 (s, ÍH) .
ES-EM (m/z ) : calculado para C2oH26N4OS (M+H) + : 371 . 5 ; encontrado : 371 . 2 .
Ejemplo 24. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (1-metil-1H-imidazol-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b] piridazina .
La 3- (5-Bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8- (1-etil-propil)-2, 6-dimetil-imidazo- [1, 2-b] piridazina (0.98 g, 2.51 mmol) y 1-metil-lH-imidazol (0.2 mL) , Pd(OAc)2 (34 mg, 0.15 mmol), PPh3 (79 mg, 0.299 mmol), Cs2C03 (1.95 g, 6.0 mmol) en DMF (50 mL) se agita bajo N2 a 130-140°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con EtOAc (300 mL) , se lava con H20 (3 x 100 mL) ; se seca (Na2S0 ) ; se filtra y se concentra. La purificación del material crudo resultante por cromatografía proporciona el compuesto del título (0.51 g, 1.29 mmol, 51%). XH RMN (CDC13) : d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.77-1.92 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 3.81 (s, 3H) , 6.69 (s, ÍH) , 7.02 (s, ÍH) , 7.24 (s, ÍH), 7.52 (s, ÍH) . ES-EM (m/z): calculado para C22H27N5S (M+H)+: 394.6; encontrado: 394.3.
Ejemplo 25.
Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (2-metil-2H-[l,2, 4 ] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de 1-metil-l, 2, 4-triazol (0.15 mL, 2.04 mmol) y THF (3 mL) se agrega a una solución 1.34 M de n-Bu-Li en hexanos (1.60 mL, 2.14 mmol) durante 20 minutos, luego se agita a -78 °C durante 1.5 horas. Una solución 0.5M de ZnCl2 en THF (4.28 mL, 2.14 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. La 3- (5-Bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimeti1-imidazo[l, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.019 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) se agrega y la solución se calienta a 65°C durante la noche se diluye con CH2C12 (30 mL) . La capa orgánica se lava con ácido cítrico al 10% (20 mL) , agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por ISCO (20%-60% gradiente de EtOAc/hexano) . El residuo se disuelve en Et20, se trata con Darco®-60 durante 15 minutos, se seca con Na2S04, y se filtra para resultar el compuesto del título (0.24 g, 0.61 mmol, 60%). XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.28- 3.37 (m, ÍH), 4.14 (s, 3H) , 6.69 (s, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) . CL/EM (m/z) : calculado para C2?H26N6S (M+H)+: 395.6; encontrado: 395.2.
Ejemplo 26. Preparación de 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofeno-2-carbonitrilo.
Una solución de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.50 g, 1.28 mmol), DMF (5 mL) , y Zn(CN)2 (0.090 g, 0.76 mmol) se desgasifica con nitrógeno durante 15 minutos. El Pd(PPh3)4 (0.74 g, 0.064 mmol) y la solución se calienta a 100°C durante la noche. La solución se diluye con EtOAc (50 mL) , se lava con 2 M NH4OH (2 X 30 mL) , salmuera (30 mL) , se seca sobre MgS0, se filtra y se concentra. El purificado por cromatografía en columna ISCO (15% - 20% gradiente de EtOAc/hexano) proporciona el compuesto del título (0.39 g, 1.15 mmol, 91%). XH RMN (CDC13) , d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.91 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.26-3.34 (m, ÍH) , 6.72 (s, 1H) , 7.53 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?9H22N4S (M+H) + : 339.6; encontrado: 339.2.
Ejemplo 27. Preparación de (2-{ 5- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofen-2-il } -pirrol-1-il ) -dimetil-amina .
A una solución 0°C de 1- (dimetilamino) -pirrol (0.24 mL, 2.04 mmol) y THF (4 mL) se agrega 1.24 M de n-BuLi (1.73 mL, 2.14 mmol). La solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante dos horas. 0.5 M de ZnCl2 (4.28 mL, 2.14 mmol) se agrega y la solución se agita durante una hora. La 3- (5-Bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) se agrega y la solución se calienta a 65°C durante la noche. La solución se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4C1 saturado (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (15% -20% EtOAc gradiente) resulta el compuesto del título (0.41 g, 0.97 mmol, 95%). 1H RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.91 (m, 4H) , 2.11 (s, 3H), 2.51 (s, 6H) , 2.83 (s, 6H) , 3.29-3.39 (m, ÍH) , 6.18-6.21 (m, ÍH) , 6.35 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, ÍH) , 6.65 (s, ÍH), 6.98 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, ÍH) , 7.25 (s, ÍH) . CL/EM (m/z ) : calculado para C24H3?N5S (M+H) + : 422 . 2 ; encontrado : 422 . 4 .
Ejemplo 28 y 29. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (2-metil-2, 5-dihidro-lH-tetrazol-5-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b]piridazina y 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- timetil-1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il] -imidazo [1, 2b] piridazina.
Ej . 28 Ej.29 A. 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (lH-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina . A una solución de 5- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofeno-2-carbonitrilo (0.25 g, 0.74 mmol) y DMF (2.5 mL) se agrega Et3N*HCl (0.31 g, 2.22 mmol) y NaN3 (0.14 g, 2.20 mmol). La solución se calienta a 100°C durante la noche. La solución se diluye con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 X 15 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavan con HCl O.lM (20 mL) , agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se recristaliza a partir de que el acetonitrilo proporciona el compuesto del título (0.14 g, 0.37 mmol, 50%). XH RMN (CDC13) , d 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.66-1.87 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.26-3.35 (m, ÍH) , 6.83 (s, ÍH) , 7.84 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C19H23N7S (M+H) + : 382.6; encontrado: 382.2.
B. 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (2-metil-2, 5-dihidro-lH-tetrazol-5-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b]piridazina y 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- timetil-1H-tetrazol-5-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2b] piridazina . A una solución de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (lH-tetrazol-5-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b]piridazina (0.14 g, 0.35 mmol) y THF (3 mL) se agrega Et3N (0.1 mL, 0.71 mmol) y Mel (0.024 mL, 0.39 mmol). La solución se agita durante la noche, se diluye con EtOAc (20 mL) , se lava con agua (15 mL) , HCl O.lM (15 mL) , salmuera (15 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-40% gradiente de EtOAc/hexano) proporcionando el ejemplo 28 (0.71 g, 0.18 mmol, 51%), y ejemplo 29 (0.031 g, 0.078 mmol, 22%). Ejemplo 28: XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.75-1.92 (m, 4H), 2.18 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.28-3.38 (m, ÍH), 4.38 (s, 3H) , 6.68 (s, ÍH) , 7.71 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C20H25N7S (M+H) + : 396.6; encontrado: 396.3. Ejemplo 29: XH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.73-1.94 (m, 4H), 2.23 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.28-3.37 (m, ÍH), 4.30 (s, 3H) , 6.62 (s, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C20H25N7S (M+H) + : 396.6; encontrado: 396.3.
Ejemplo 30. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-piridin-4-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 3-(5-ácido borónico-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina. A una solución a -78°C de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (1.20 g, 3.06 mmol) y THF (10 mL) se agrega n-Bu-Li 1.30 M (2.47 mL, 3.21 mmol) gota a gota. La solución se agita a -78°C durante 1 hora. El B(OMe)3 (0.38 mL, 3.65 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. El HCl ÍM se agrega y la solución se agita durante 10 minutos se extrae con CH2C12 (2 X 30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (0.47 g, 1.32 mmol, 43%). XH RMN (CDC13), d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.71-1.98 (m, 4H) , 2.02 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H), 2.69 (s, 3H) , 3.64-3.83 (m, ÍH) , 7.06 (d, J = 5.3 Hz, ÍH), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.20 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C18H2BN302S (M+H) + : 358.4; encontrado: 358.2.
B. 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-piridin-4-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina . Una solución de 3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina del ácido 3- (5-borónico (0.25 g, 0.70 mmol), clorohidrato de 4-bromopiridina (0.16 g, 0.84 mmol), y 2 M Na2C03 (0.87 mL, 1.75 mmol) y n-PrOH (2.5 mL) se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos. El Pd(PPh3)4 (0.040 g, 0.035 mmol) se agrega y la solución se calienta a 85°C durante la noche. La solución se diluye con CH2C12 (40 mL) , se lava con 10% Na2C03 (30 mL) , agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-40% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.16 g, 0.41 mmol, 59%). XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.93 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) , 3.28-3.38 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 7.43 (s, ÍH), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H) , 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H) . CL/EM (m/z): calculado para C23H26N4S (M+H)+: 391.2 encontrado: 391.2.
Ejemplo 31. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-piridin-3-il-tiofen-2-il) -imidazo [ 1, 2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b] piridazina (0.50 g, 1.27 mmol), y THF (5 mL) se agrega n-Bu-Li 1.34 M (1.0 mL, 1.34 mmol). La solución se agita a -78°C durante 30 minutos y 0.5 M ZnCl2 en THF (2.7 mL, 1.34 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. Después de 30 minutos 3-bromopiridina (0.15 mL, 1.53 mmol) y PdCl2(dppf) (0.047 g, 0.064 mmol) se agregan y la solución se calienta a 65°C durante la noche. La solución se diluye con CH2C12 (40 mL) , se lava con ácido cítrico al 10% (20 mL) , agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-40% gradiente de EtOAc/hexano) se concentra y se redisuelve en Et20. La solución se trata con Darco®-60 durante 15 minutos, se seca sobre Na2S0, y se filtra a través de celite® resulta el compuesto del título (0.26 g, 0.67 mmol, 52%). XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.28-3.38 (m, ÍH), 6.68 (s, ÍH) , 7.26-7.32 (m, 2H) , 7.86 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, ÍH), 850 (d, J = 3.2 Hz, ÍH) , 8.89 (s, ÍH) .
CL/EM (m/z): calculado para C23H26N4S (M+H) + : 391.6; encontrado: 391.2.
Ejemplo 32. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-piridin-2-il-tiofen-2-il) -imidazo [ 1, 2-b] piridazina .
A una mezcla de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.50 g, 1.27 mmol) y PdCl2(dppf) (0.047 g, 0.064 mmol) se agrega una solución 0.5M de bromuro de 2-piridilzinc en THF (5.1 mL, 2.55 mmol). La mezcla se agita a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (50 mL) , se lava con ácido cítrico al 10% (50 mL) , agua (40 mL) , salmuera (40 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-40% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.45 g, 1.15 mmol, 89%). XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H), 2.17 (s, 3H) , 2.52 (s, 6H) , 3.30-3.39 (m, ÍH) , 6.67 (s, ÍH), 7.12-7.16 (m, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 7.63-7.71 (m, 2H), 8.57 (dt, J = 1.3, 4.8 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C23H26N4S (M+H)+: 391.6; encontrado: 391.2.
Ejemplo 33. Preparación de clorohidrato de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-piridin-2-il-tiofen-2-il) -imidazo [1,2-b] piridazina .
A una solución de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-piridin-2-il-tiofen-2-il) -imidazo [ 1, 2-b] piridazina (0.15 g, 38 mmol) y MeOH (2 mL) se agrega AcCl (0.028 mL, 0.39 mmol). Después de una hora la solución se concentra y el residuo se recristaliza a partir de EtOAc/hexano resulta el compuesto del título (0.11 g, 0.26 mmol, 69%). lH RMN (CDC13) , d 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.75-2.03 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H), 2.77 (s, 3H) , 3.86-3.98 (m, ÍH) , 7.17 (s, ÍH) , 7.21-7.30 (m, 2H) , 7.62 (bs, ÍH) , 7.67-7.7.82 (m, 2H) , 8.60 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C23H26C1N5S (M+H)+: 428.1; encontrado: 391.2.
Ejemplo 34. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-il] -imidazo [ 1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al ejemplo 25, el 1-metilpirazol (0.17 g, 2.04 mmol), n-Bu-Li 1.56 M (1.34 mL, 2.09 mmol), ZnCl2 (4.3 mL, 2.14 mmol), 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.35 g, 0.89 mmol, 88%). ?H RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.28-3.38 (m, ÍH), 4.05 (s, 3H) , 6.42 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 6.68 (s, ÍH), 7.08 (s, ÍH), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H27N5S (M+H) + : 394.7; encontrado: 394.2.
Ejemplo 35. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-tiazol-4-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 31, a partir de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2,6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.02 mmol), n-Bu-Li 1.34 M (0.8 mL, 1.07 mmol), 0.5 M de ZnCl2 en THF (2.14 mL, 1.07 mmol), 4-bromo-tiazol (0.20 mL, 1.22 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.16g, 0.40 mmol, 40%). H RMN (CDC13) , d 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.70-1.96 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.64 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 3.38-3.48 (m, ÍH) , 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.44 (s, ÍH) , 7.51 (d, J = 1.8 Hz, ÍH), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H2N4S2 (M+H)+: 397.7; encontrado: 397.2.
Ejemplo 36. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.60 g, 1.53 mmol) y PdCl2(dppf) (0.056 g, 0.076 mmol) y una solución 0.5 M de bromuro de 6-metil-2-piridilzinc en THF (6.0 mL, 3.06 mmol) resulta el compuesto del título (0.29 g, 0.72 mmol, 47%). 1ti RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.93 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 3.31-3.40 (m, ÍH) , 6.67 (s, ÍH), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.45 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 7.52 (s, ÍH), 8.56 (t, J = 7.7 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H28 4 (M+H)+: 405.7; encontrado: 405.2.
Ejemplo 37. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-fenil-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.50 g, 1.27 mmol) y PdCl2(dppf) (0.05 g, 0.069 mmol) y una solución 0.5 M de yoduro de fenilzinc en THF (5.5 mL, 2.76 mmol) resulta el compuesto del título (0.25 g, 0.64 mmol, 50%). 1H RMN (CDC13) , d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76-1.94 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 7.27-30 (m, ÍH) , 7.35-7.41 (m, 2H) , 7.61-7.66 (m, 2H) . CL/EM (m/z): calculado para C24H2N3S (M+H)+: 390.3; encontrado: 390.3.
Ejemplo 38. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [5- (3-fluoro-fenil) -3-metil-tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.50 g, 1.27 mmol) y PdCl2(dppf) (0.047 g, 0.063 mmol) y una solución 0.5 M de yoduro de 3-flourofenilzinc en THF (5.1 mL, 2.55 mmol) resulta el compuesto del título (0.24 g, 0.59 mmol, 46%). XH RMN (CDC13) , d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76-1.94 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) , 3.31-3.39 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH) , 6.94-7.01 (m, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 7.30-7.42 (m, 3H) . CL/EM (m/z): calculado para C24H26FN3S (M+H) + : 408.7; encontrado: 408.2. Ejemplo 39. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [5- (4-fluoro-fenil) -3-metil-tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
Una pasta de 0.05 g/mL de Reike® Zn en THF (0.26 g, 4.01 mmol) y l-bromo-4-fluoro-benceno (0.29 mL, 2.68 mmol) se calienta a reflujo durante la noche. La solución se filtra bajo nitrógeno. La 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.35 g, 0.89 mmol) y PdCl2(dppf) (0.033 g, 0.045 mmol) se agregaron, y la solución se calienta a reflujo durante la noche se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con ácido cítrico al 10% (20 mL) , agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (10%-15% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.091 g, 0.22 mmol, 25%). XH RMN (CDC13), d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) , 3.30-3.38 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.18 (s, ÍH) , 7.59 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H) . CL/EM (m/z): calculado para C24H26FN3S (M+H)+: 408.7; encontrado: 408.3.
Ejemplo 40. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-etil-5- (6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 31, la 2-bromo-6-etil piridina (0.26 g, 1.41 mmol), n-Bu-Li 1.56 M (0.94 mL, 1.47 mmol), 0.5 M ZnCl2 en THF (3.0 mL, 1.53 mmol), 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.50 g, 1.27 mmol) y PdCl2(dppf) (0.047 g, 0.064 mmol) produce el compuesto del título (0.15 g, 0.36 mmol, 28%). XH RMN (CDC13) , d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.75-1.94 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.85 (q, J = 16.2, 7.5 Hz, 2H) , 3.31-3.41 (m, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) , 7.01 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 8.59 (t, J = 7.8 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C25H30N4S (M+H) + : 419.3; encontrado: 419.3.
Ejemplo 41. Preparación de clorohidrato de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-meti1-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 33, la 8-(l-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina (0.55 g, 1.36 mmol), MeOH (6 mL) y AcCl (0.098 mL, 1.36 mmol) resulta el compuesto del título (0.11 g, 0.25 mmol, 42%). 1H RMN (CDC13) , d 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.74-1.89 (m, 2H) , 1.89-2.02 (m, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 2.68 (s, 3H) , 2.78 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 3.88-3.98 (m, ÍH), 7.23 (s, ÍH) , 7.40 (d, J = 6.9 Hz, ÍH) , 7.71 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 8.06 (s, ÍH) , 8.82 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H29C1N4S (M+H)+: 441.3; encontrado: 405.2.
Ejemplo 42. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-tiazol-2-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.46 g, 1.17 mmol), 0.5 M bromuro de 2-tiazolilzinc en THF (4.7 mL, 2.35 mmol) y PdCl2(dppf) (0.043 g, 0.059 mmol) resulta el compuesto del título (0.32 g, 0.81 mmol, 70%). 1H RMN (CDC13) , d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76-1.94 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 3.31-3.40 (m, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 7.27 (d, J = 3.6 Hz, ÍH), 7.47 (s, ÍH) , 7.78 (d, J = 3.6 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C21H24N4S2 (M+H) + : 397.7; encontrado: 397.1.
Ejemplo 43. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-pirazin-2-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 31, la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) (ejemplo Rupp-2), 2-cloropirazina (0.11 mL, 1.22 mmol), 1.42 M n-Bu-Li (1.52 mL, 1.07 mmol), 0.5 M ZnCl2 en THF (2.14 mL, 1.07 mmol), y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.19 g, 0.49 mmol, 48%). XH RMN (CDC13) , d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75-1.94 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) , 3.31-3.40 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH) , 7.63 (s, ÍH), 8.40 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 8.51 (t, J = 1.9 Hz, ÍH), 8.96 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H25N5S (M+H) + : 392.3; encontrado: 392.2.
Ejemplo 44. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (4-metil-[2,2' ]bitiofenil-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, a partir de la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.76 mmol), 0.5 M bromuro de 2-tiofenilzinc en THF (3.0 mL, 1.53 mmol) y PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) resulta el compuesto del título (0.25g, 0.63 mmol, 83%). XH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 7.02 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, ÍH) , 7.11 (s, ÍH) , 7.19 (d, J = 3.6 Hz, ÍH) , 7.19 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H25N3S2 (M+H)+: 396.7; encontrado: 396.2.
Ejemplo 45. Preparación de 3- (5-butil-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 25, a partir de la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.40 g, 0.1.02 mmol), n-BuLi 1.34 M (1.60 mL, 2.14 mmol), 0.5 M de ZnCl2 (4.3 mL, 2.14 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.25g, 0.69 mmol, 68%). aH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) , 1.40-1.51 (m, 2H), 1.67-1.92 (m, 6H) , 2.07 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 3.30-3.38 (m, ÍH) , 6.64 (s, ÍH), 6.70 (s, ÍH) CL/EM (m/z): calculado para C22H31N3S (M+H)+: 370.3; encontrado: 370.2.
Ejemplo 46. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (1-metil-lH-pirazol-3-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina.
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 31, la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0.40 g, 1.02 mmol), 1.42 M n-Bu-Li (0.75 mL, 1.07 mmol), 0.5 M ZnCl2 en THF (2.14 mL, 1.07 mmol), 3-bromo-l-metil-lH-pirazol (Pavlik, J.; Kurz eil, E.; J. Org. Chem., 1991, 56, 22, 6313) (0.20 g, 1.22 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.041g, 0.10 mmol, 10%). XH RMN (CDC13) d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75-1.94 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H), 3.31-3.41 (m, ÍH) , 3.95 (s, 3H) , 6.47 (d, J = 2.2 Hz, ÍH), 6.67 (s, ÍH) , 7.25 (s, ÍH) , 7.36 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H27N5S (M+H)+: 394.3; encontrado: 394.2.
Ejemplo 47. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [4-metil-2- (2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il] -imidazo [1,2-b]piridazina . 82 mg de 1-Metil-l, 2, 4-triazol (0.99 mmol) se disuelve en 2 ml de THF seco y se enfría hasta -78°C y 0.4 ml de n-butillitio 2.5 M en hexano (0.99 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se agita a -78 °C a temperatura ambiente durante lOmin y se enfría hasta -78°C nuevamente. 1.98 ml de 0.5 M cloruro de zinc solución 0.5M en THF (0.99 mmol) se agrega y se agita a -78°C a temperatura ambiente durante 15 min. 265 mg de 3- (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b] piridazina (0.66 mmol) y 27 mg de PdCl2(dppf) (0.033 mmol) se agregan y el vial se cierra con una tapa de Teflon y se calienta a 80°C durante 2 días. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se apaga con NHC1 saturado y se extrajo con CH2C12. La capa CH2C12 separada se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt: 2 M NH3 en MeOH=10:2:l) para dar 57 mg del producto del título. Rendimiento 22%. espectro de masas (m/e): 396 (M+l). XH-RMN (CDC13) : d 7.96 (s, ÍH) , 6.77 (s, ÍH), 4.45 (s, 3H), 3.36 (m, ÍH) , 2.55 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 1.88 (m, 4H) , 0.92 (t, J=7.3Hz, 6H) .
Ejemplo 48. Preparación de 3- [4-bromo-2- (2-metil-2H- [ 1, 2, 4 ] triazol-3-il) -tiazol-5-il]-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina. 82 mg de 1-metil-l, 2, 4-triazol (0.99 mmol) se disuelve en 2 ml de THF seco y se enfría hasta -78°C y 0.4 ml de n-butillitio 2.5 M en hexano (0.99 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se agita a -78°C hasta temperatura ambiente durante lOmin y se enfría hasta -78 °C nuevamente. 1.98 ml de 0.5 M cloruro de zinc, una solución 0.5 M en THF (0.99 mmol) se agrega y se agita a -78°C hasta temperatura ambiente durante 15min. 152 mg de 3- (2, 4-dibromo-tiazol-5-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.33 mmol) y 27 mg de PdC12 (dppf) (0.033 mmol) se agregan y el vial se cierra con una tapa de Teflon y se calienta a 80°C durante 2 días. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se apaga con NH4C1 saturado y se extrajo con CH2C12. La capa CH2C12 separada se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt : 2M NH3 en MeOH=10:2:l) para dar 88mg del producto del título. Rendimiento 54%. espectro de masas (m/e) :461 (M+l) . XH-RMN (CDC13): 7.98 (s, ÍH) , 6.77 (s, ÍH), 4.44 (s, 3H), 3.35 (m, ÍH) , 2.59 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 1.88 (m, 4H) , 0.92 (t, J=7.5Hz, 6H) .
Ejemplo 49. Preparación de 3- [4-cloro-2- (2-metil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tiazol-5-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina. 175 mg de 3- [4-Bromo-2- (2-metil-2H- [ 1, 2, 4 ] triazol-3-il) tiazol-5-il]-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (0.38 mmol) y 56 mg de cloruro de cobre (0.57 mmol) se colocaron en un vial de 4 ml con 3.0 ml de DMF seco y el vial se cierra con una tapa de Teflon. El vial se calienta a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt=3: 1 y hexano: AcOEt=8 : 1 ) para dar 91 mg del producto crudo. El producto puro se recristaliza a partir de Et20/Hexano. 73 mg (46%) . espectro de masas (m/e) : 416 (M+l). XH- MN (CDC13): 7.98 (s, ÍH) , 6.80 (s, ÍH) , 4.44 (s, 3H), 3.35 (m, ÍH) , 2.59 (s, 3H) , 1.88 (m, 4H) , 0.92 (t, J=7.5Hz, 6H) .
Ejemplo 50. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (4-metil-oxazol-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina . 686 mg de 8- (1-Etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (2.0 mmol), 830 mg de 4-metil-oxazol. (10 mmol), 105 mg de trifenilfosfina (0.4 mmol) y 1.30 g de carbonato de cesio (4.0 mmol) se colocaron en el tubo con 10 ml de DMF seco. El gas N2 se burbujea durante 20min y 92 mg de Pd2dba3 (0.1 mmol) se agrega. El tubo se sella y se calienta a 130°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, agua y CHC12 se agregan a la mezcla. La capa de CHC12 se separa, se lava con NaCl saturado, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: cOEt=5 : 1) para dar 234 mg del producto del título. Rendimiento 39%. espectro de masas (m/e): 299 (M+l). XH-RMN (CDC13) : 8.06 (s, ÍH) , 6.75 (s, ÍH) , 3.34 (m, ÍH) , 2.56 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.86 (m, 4H) , 0.90 (t, J=7.4Hz, 6H) .
Ejemplo 51. Preparación de N-{ 5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-oxazol-2-il } -dimetilamina.
A. 3- (2-Bromo-4-metil-oxazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . 230 mg de 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (4-metil-oxazol-5-il) -imidazo [1, 2-b]piridazina (0.77 mmol) se disuelve en 20 ml de CH2C12 y 178 mg de NBS (1.0 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lava con Na2S203 saturado, NaCl saturado, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano:AcOEt=3 : 1) para dar 36 mg del compuesto del título. Rendimiento 12%. espectro de masas (m/e): 378 (M+l). XH-RMN (CDC13): 6.82 (s, ÍH) , 3.39 (m, ÍH) , 2.58 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) , 1.85 (m, ÍH) , 0.89 (t, J=7.4Hz, 6H) .
B. N-{5-[8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-oxazol-2-il } -dimetilamina . 32 mg de 3- (2-Bromo-4-metil-oxazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.08 mmol) y 78 mg de carbonato de cesio (0.24 mmol) se colocaron en un vial con 3 ml de dimetilamina 2.0 M en THF. El vial se cierra con una tapa de Teflon y se calienta a 110°C durante 3 días. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se concentra, y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt: 2M NH3 en MeOH=10:2:l) para dar 24 mg del producto del título. Rendimiento 89%. espectro de masas (m/e): 342 (M+l). XH-RMN (CDC13) : 6.71 (s, ÍH) , 3.34 (m, ÍH), 3.13 (s, 6H), 2.56 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.14 (s, 3H) , 1.84 (m, 4H), 0.89 (t, J=7.5Hz, 6H) .
Ejemplo 52.
Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [ (4-metil-2-etilamino) -tiazol-5-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina .
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el ejemplo 51B. Empleando 2.0 ml de etilamina 2.0 M en THF y 182 g de carbonato de cesio (0.56 mmol), 78%. espectro de masas (m/e): 358 (M+l); 1H-RMN (CDC13) : 6.69(s, ÍH), 5.23(br, ÍH) , 3.38(m, 3H) , 2.56(s, 3H) , 2.46(s, 3H) , 2.17(s, 3H) , 1.85(m, 4H) , 1.35(t, 3H, J=7.2Hz), 0.90(t, 6H, J=7.2Hz) .
Ejemplo 53. Preparación de 3- [5- (2, -dimetil-tiazol-5-il) -3-metil-tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una mezcla a -78°C de 2, -dimetiltiazol (0.23 g, 2.04 mmol) y THF (3 mL) se agrega 1.6 M t-Bu-Li en hexano (1.30 mL, 2.09 mmol) . La mezcla se agita a -78°C durante 15 minutos. 0.5 M de ZnCl2 en THF (4.3 mL, 2.14 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. La 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) se agrega y la mezcla se agita a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (20 mL) , se lava con ácido cítrico al 10% (15 mL) , agua (15 mL) , salmuera (15 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (0%-15% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.21 g, 0.49 mmol, 49%). XH RMN (CDC13) , d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.91 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 3.28-3.38 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 7.00 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C23H28NS2 (M+H)+: 425.3; encontrado: 425.2.
Ejemplo 54. Preparación de 3- [5- (4, 5-dimetil-tiazol-2-il) -3-metil-tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 25, a partir de 4,5-dimetiltiazol (0.22 mL, 2.04 mmol), n-Bu-Li 1.56 M (1.34 mL, 2.09 mmol), ZnCl2 (4.3 mL, 2.14 mmol), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) y PdCl (dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.27 g, 0.64 mmol, 63%). XH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74-1.91 (m, 4H) , 2.13 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.51(s, 3H) , 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.67 (s, ÍH), 7.32 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C23H28N4S2 (M+H)+: 425.3; encontrado: 425.2.
Ejemplo 55. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (2-metil-piridin-4-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 31, a partir de 4-bromo-2-metil piridina (Fukaya et. el. Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2446) (0.21 g, 1.22 mmol), n-Bu-Li 1.56 M (0.69 mL, 1.07 mmol), 0.5 M ZnCl2 en THF (2.2 mL, 1.12 mmol), 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b]piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.058 g, 0.14 mmol, 14%). XH RMN (CDC13) , d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.73-1.91 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H) , 3.27-3.37 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 7.29 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) , 7.41 (s, ÍH) , 8.46 (t, J = 5.3 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H28N4S (M+H)+: 405.3; encontrado: 405.2.
Ejemplo 56. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 31, a partir de la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.02 mmol), 1.42 M n-Bu-Li (0.75 mL, 1.07 mmol), 0.5 M ZnCl2 en THF (2.14 mL, 1.07 mmol), 4-bromo-l-metil-lH-pirazol (0.25 g, 1.53 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.092g, 0.23 mmol, 23%). *H RMN (CDC13) d 0.88 (t, J -7.4 Hz, 6H) , 1.73-1.92 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, ÍH) , 3.92 (s, 3H) , 6.66 (s, ÍH) , 6.98 (s, ÍH), 7.54 (s, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H27N5S (M+H)+: 394.3; encontrado: 394.2.
Ejemplo 57. Preparación de 4- {5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofen-2-il}-tetrahidro-piran-4-ol .
A una solución a -78°C de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.60 g, 1.53 mmol) y THF (10 mL) se agrega n-Bu-Li 1.56 M (1.03 mL, 1.61 mmol). Después de 30 minutos tetrahidro-piran-4-ona (0.21 mL, 2.29 mmol) se agrega durante 5 minutos. La solución se agita a -78°C durante 2 horas, se entibia hasta temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (50 mL) , se lava con NHC1 saturado (50 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-100% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.38 g, 0.92 mmol, 60%). ? RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.91 (m, 4H) , 1.91-2.00 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H), 3.30-3.39 (m, ÍH) , 3.83-3.98 (m, 5H) , 6.66 (s, ÍH) , 6.93 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C23H3?N302S (M+H)+: 414.3; encontrado: 414.2.
Ejemplo 58. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (tetrahidro-piran-4-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b] piridazina .
Método A. A una solución de 4-{ 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofen-2-il } -tetrahidro-piran-4-ol (0.25 g, 0.604 mmol) y CH2C12 (10 mL) se agrega TFA (0.79 mL, 10.28 mmol) y Et3SiH (0.25 mL, 1.57 mmol). La solución se concentra, se disuelve en EtOAc (30 mL) , se lava con NaHC03 saturado (30 mL) , se seca sobre MgS0, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (10%-15% gradiente de EtOAc/hexano), se disuelve en EtOH (25 mL) , 10 % Pd/C (0.07 g, 0.066 mmol) se agrega y la solución se agita bajo una atmósfera de H2. Después de 2 horas la solución se filtra a través de celite® y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (30% EtOAc en hexano) resulta el compuesto del título (0.033 g, 0.083 mmol, 14%). XH RMN (CDC13), d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.95 (m, 4H) , 1.97-2.04 (m, 2H), 2.09 (s, 3H) , 2.20-2.30 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.00-3.11 (m, ÍH) , 3.30-3.40 (m, lH) , 3.54 (dt, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H) , 4.08 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H) , 6.65 (s, ÍH), 6.75 (s, ÍH) . CL/EM (m/z) : calculado para C23H3?N3OS (M+H)+: 398.7; encontrado: 398.2.
Método B. A. 4- (5-Bromo-4-metil-tiofen-2-il) -tetrahidro-piran-4-ol . A una solución a -78°C de 2-bromo-3-metil-tiofeno (2.0 g, 17.75 mmol) y THF (30 mL) se agrega 2.0 M LDA (9.32 mL, 18.63 mmol). Después de 30 minutos a -78°C tetrahidro-piran-4-ona (2.3 mL, 23.07 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. La solución se lava con NHC1 saturado (30 mL) . Las fases acuosas se extraen con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (30%-100% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (2.3 g, 8.30 mmol, 47%). XH RMN (CDC13) , d 1.82 (m, 2H) , 2.00 (s, 3H) , 2.06-2.15 (m, 3H) , 2.16 (s, 3H), 3.77-3.84 (m, 2H) , 3.87 dt, J = 11.3, 2.2 Hz, 2H) , 6.67 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?0H13BrO2S (M+H)+: 277.0; encontrado: 260.9.
B. 4- (5-Bromo-4-metil-tiofen-2-il) -tetrahidro-piran. A una solución de 4- (5-bromo-4-metil-tiofen-2-il) -tetrahidro-piran-4-ol (2.3 g, 8.30 mmol) y 1, 2-dicloroetano (50 mL) se agrega Znl2 (3.97 g, 12.45 mmol) y cianoborohidruro de sodio (3.91, 62.23 mmol). La solución se agita durante 1 hora, se filtra a través de celite y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (5%-10% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (1.53 g, 5.86 mmol, 71%). XH RMN (CDC13) , d 1.69-1.82 (m, 2H) , 1.84-1.92 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H) , 2.84-2.98 (m, ÍH), 3.49 (dt, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H) , 4.00-4.07 (m, 2H) , 6.51 (s, ÍH) . C. 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (tetrahidro-piran-4-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina . Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 25, el 4- (5-bromo-4-metil-tiofen-2-il) -tetrahidropirano (0.83 g, 3.19 mmol), n-Bu-Li 1.56 M (2.04 mL, 3.19 mmol), ZnCl2 (6.4 mL, 3.19 mmol), 8- ( 1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.50 g, 1.56 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.092 g, 0.008 mmol) resulta el compuesto del título (0.072 g, 0.18 mmol, 11%). Espectro idéntico a aquel del método A.
Ejemplo 59. Preparación de 3- [5- (3, 4-difluoro-fenil) -3-metil-tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.50 g, 1.27 mmol) y PdCl2(dppf) (0.047 g, 0.064 mmol) y solución 0.5M de bromuro de 3,4-difluorofenilzinc en THF (5.1 mL, 2.55 mmol) se hicieron reaccionar. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano) y se procesa por cromatografía (columna C18 Symmetry de 50 x 250, 30-80% agua: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA gradiente) resulta el compuesto del título (0.18 g, 0.42 mmol, 33%). ?ñ RMN (CDC13) , d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76-1.94 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.31-3.40 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH) , 7.13-7.21 (m, ÍH) , 7.18 (s, ÍH) , 7.31-7.36 (m, ÍH) , 7.39-7.46 (m, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H25F2N3S (M+H)+: 426.3; encontrado: 426.2.
Ejemplo 60. Preparación de 3- (5-bencil-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil- imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.765 mmol) y PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) y solución 0.5M de bromuro de bencilzinc en THF (4.6 mL, 2.29 mmol) se hicieron reaccionar. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano) y se procesa por cromatografía (columna C18 Symmetry de 50 x 250, 40-65% agua: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA gradiente) resulta el compuesto del título (0.062 g, 0.15 mmol, 20%). XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.73-1.92 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.29-3.39 (m, ÍH) , 4.16 (s, 2H) , 6.65 (s, ÍH) , 6.68(s, ÍH) , 7.22-7.29 (m, ÍH) , 7.31-7.36 (m, 4H) . CL/EM (m/z): calculado para C25H2gN3S (M+H)+: 404.3; encontrado: 404.2.
Ejemplo 61. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-4-piridin-3-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina.
Una solución de 3- (4-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.25 g, 0.64 mmol), ácido piridina-3-borónico (0.086 g, 0.70 mmol), 2 M Na2C03 (0.48 mL, 0.96 mmol) y, n-PrOH (3 mL) , se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos. El Pd(OAc)2 (2.7 mg, 0.0013 mmol) y PPh3 (0.010 g, 0.038 mmol) se agregan y la solución se calienta a 90°C durante la noche. La solución se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con 10% Na2C03 (30 mL) , agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por ISCO (20-40% EtOAc gradiente) resulta el compuesto del título (0.051 g, 0.13 mmol, 20%). XH RMN (CDC13) d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74- 1.92 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.29-3.40 (m, ÍH), 6.69 (s, ÍH) , 7.33-7.43 (m, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 7.80 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 8.61 (bs, ÍH) , 8.78 (bs, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C23H26N4S (M+H)+: 391.2; encontrado: 391.4.
Ejemplo 62. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [5- (6-metoxi-piridin-2-il) -3-metil-tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, a partir de la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.765 mmol) y PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) y solución 0.5M de bromuro de 6-metoxi-2-piridilzinc en THF (3.0 mL, 1.53 mmol) resulta el compuesto del título (0.12 g, 0.29 mmol, 38%). XH RMN (CDC13), d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.92 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.29-3.38 (m, ÍH) , 3.98 (s, 3H), 6.61 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 6.70(s, ÍH) , 7.23 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.56 (d, J = 7.7 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H28N4OS (M+H) + : 421.3; encontrado: 421.3.
Ejemplo 63. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (4-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, a partir de la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.765 mmol) y PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) y solución 0.5M de bromuro de 4-metil-2-piridilzinc en THF (3.0 mL, 1.53 mmol) resulta el compuesto del título (0.21 g, 0.52 mmol, 68%). XH RMN (CDCI3), d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 2.52 (s, 6H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) , 6.97(d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 8.42 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z) : calculado para C24H28N4S (M+H)+: 405.3; encontrado: 405.3.
Ejemplo 64. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (3-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, a partir de la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina) (0.30 g, 0.765 mmol) y PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) y solución 0.5M de bromuro de 3-metil-2-piridilzinc en THF (5.0 mL, 2.50 mmol) resulta el compuesto del título (0.22 g, 0.54 mmol, 71%). *H RMN (CDC13), d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) , 2.63 (s, 3H) , 3.29-3.39 (m, ÍH), 6.67 (s, ÍH) , 7.06-7.14 (m, ÍH) , 7.44 (s, ÍH) , 7.74 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 8.47 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H28N4S (M+H)+: 405.3; encontrado: 405.3.
Ejemplo 65. Preparación de (6-{5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofen-2-il } -piridin-2-il) -dimetil-amina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 39, a partir de Rieke® Zn en THF (0.20 g, 3.06 mmol), ( 6-bromo-piridin-2-il) -dimetil-amina (Newkom et. el. J. Org. Chem., 1988, 3, 786) (0.41 mL, 2.04 mmol), 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8-(1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.35 g, 0.89 mmol), y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.16 g, 0.37 mmol, 36%). XH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) , 3.21 (s, 6H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 6.40 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 6.66 (s, ÍH) , 6.95 (d, J = 7.4 Hz, ÍH), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, ÍH) , 7.46 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C25H3?N5S (M+H) + : 434.3; encontrado: 434.3.
Ejemplo 66. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (5-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, a partir de la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.765 mmol) y PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol) y solución 0.5M de bromuro de 4-metil-2-piridilzinc en THF (3.0 mL, 1.53 mmol) resulta el compuesto del título (0.23 g, 0.57 mmol, 74%). *H RMN (CDC13), d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.31-3.41 (m, ÍH), 6.67 (s, ÍH) , 7.48(s, ÍH) , 7.50 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) , 7.56 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 8.39-8.40 (m, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H28N4S (M+H)+: 405.3; encontrado: 405.3.
Ejemplo 67. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -3- [5- (6-metanosulfonil-piridin-2-il) -3-metil-tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 2-Bromo-6-metanosulfonil-piridina . A una solución de 2-bromo-6-metilsulfanil-piridina (Testaferri et. el Tetrahedron, 1985, 41, 1373) (2.15 g, 10.53 mmol) y CH2C12 (30 mL) se agrega 56-87% mCPBA (12 g, 42.15 mmol). La solución se enfría con hielo a temperatura ambiente y la solución se agita durante 2 horas, se lava con Na2S203 sat. (15 mL) , NaHC03 saturado (2 X 15 mL) se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por recristalización a partir de EtOAc/hexano resulta el compuesto del título (1.71 g, 7.24 mmol, 69%). ?U RMN (CDC13) , d 3.26 (s, 3H), 7.73 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, ÍH) , 7.82 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, ÍH), 8.05 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para CeH6BrN02S (M+H)+: 235.9; encontrado: 235.9.
B. 8- (1-etil-propil) -3- [5- ( 6-metanosulfonil-piridin-2-il) -3-metil-tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina. Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 25, la 2-bromo-6-metanosulfonil-piridina (0.29 mL, 1.22 mmol), 1.3 M n-Bu-Li (0.82 mL, 1.07 mmol), ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.13 g, 0.28 mmol, 27%). XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.30 (s, 3H) , 3.30-3.38 (m, ÍH) , 6.70 (s, ÍH) , 7.64 (s, ÍH), 7.83 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, ÍH) , 7.89 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, ÍH), 7.93 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z) : calculado para C24H28N402S2 (M+H)+: 469.3; encontrado: 469.2.
Ejemplo 68. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (6-trifluorometil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 25, la 2-cloro-6-trifluorometil-piridina (0.29 mL, 1.22 mmol), n-Bu-Li 1.34 M (0.80 mL, 1.07 mmol), ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol), 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.20 g, 0.44 mmol, 43%). XH RMN (CDC13) , d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76-1.94 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH) , 7.50 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, ÍH) , 7.65 (s, ÍH), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.84 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z) : calculado para C24H25F3N4S (M+H)+: 459.3; encontrado: 459.2.
Ejemplo 69. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-4- (2-metil-2H-[l,2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b]piridazina.
A una pasta de 0.05 g/ mL de Reike® Zn en THF (3.0 mL, 2.29 mmol) se agrega una solución de 5-bromo-l-metil-lH- [1,2, 4] triazol y THF (2 mL) . La solución se calienta a 65°C durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y el exceso de Zn se deja asentar durante 1 hora. La solución se transfiere a un matraz que contiene 3- (4-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (ejemplo Rupp-152) (0.32 g, 0.70 mmol) y PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4C1 saturado (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por ISCO (50%-100% Et20) para resultar el compuesto del título (0.058 g, 0.15 mmol, 19%). XH RMN (CDC13) d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.92 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 3.27-3.37 (m, ÍH), 3.97 (s, 3H), 6.68 (s, ÍH) , 7.64 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H26N6S (M+H)+: 395.2; encontrado: 395.4.
Ejemplo 70. Preparación de 1- ( 6-{ 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofen-2-il}-piridin-2-il) -etanona.
A. 3- [5- (6-Bromo-piridin-2-il) -3-metil-tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 25, la 2,6-dibromo-piridina (0.91 g, 3.82 mmol), n-Bu-Li 1.34 M (1.50 mL, 2.00 mmol), ZnCl2 (4.0 mL, 2.00 mmol), 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (0.75 g, 1.92 mmol) y PdCl2(dppf) (0.070 g, 0.096 mmol) resulta el compuesto del título (0.26 g, 0.55 mmol, 29%). XH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.74-1.93 (m, 4H) , 2.16 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.30-3.39 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, ÍH) , 7.49-7.57 (m, 2H) , 7.58 (s, ÍH) .
B. 1- (6-{5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiofen-2-il } -piridin-2-il) -etanona .
A una solución a -78°C de 3- [5- ( 6-bromo-piridin-2-il) -3-metil-tiofen-2-il] -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina) (0.26 g, 0.55 mmol), y THF (5 mL) , se agrega n-Bu-Li 1.34 M (0.43 mL, 0.58 mmol). Después de 30 minutos N-metoxi-N-metil-acetamida (0.065 mL, 0.61 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. La solución se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4C1 saturado (25 mL), se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.030 g, 0.069 mmol, 13%). XH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH) , 7.59 (s, ÍH), 7.77-7.85 (m, 2H) , 7.87 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C25H28N4OS (M+H) + : 433.3; encontrado: 433.2.
Ejemplo 71. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b]piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, a partir de la 2-bromo-5-trifluorometil-piridina (2.14 mL, 1.07 mmol), n-Bu-Li 1.34 M (0.80 mL, 1.07 mmol), ZnCl2 (2.14 mL, 1.07 mmol) , 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.17 g, 0.37 mmol, 36%). XH RMN (CDC13) , d 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.76-1.94 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 3.31-3.40 (m, ÍH) , 6.70 (s, ÍH) , 7.63 (s, ÍH) , 7.74 (d, J = 8.4 Hz, ÍH) , 7.78 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, ÍH) , 7.79-7.82 (m, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H25F3N4S (M+H)+: 459.3; encontrado: 459.2.
Ejemplo 72. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- (5-metoximetil-3-metil-tiofen-2-il) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.76 mmol) y THF (3 mL) se agrega n-Bu-Li 1.34 M (0.50 mL, 0.80 mmol). Después de 30 minutos el yodo-metoxi-metano (0.097 mL, 1.15 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora la solución se diluye con EtOAc (40 mL) se lava con agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.12 g, 0.34 mmol, 44%). XH RMN (CDC13) , d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.72-1.90 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) , 3.28-3.37 (m, ÍH) , 3.44 (s, 3H) , 4.61 (s, 2H), 6.65 (s, ÍH) , 6.93 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C20H27N3OS (M+H) + : 358.3; encontrado: 358.3.
Ejemplo 73. Preparación de 3- [5- (2-etoxi-etil) -3-metil-tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 72, a partir de la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.76 mmol), n-Bu-Li 1.34 M (0.53 mL, 0.84 mmol), l-bromo-2-etoxi-etano (0.13 mL, 1.15 mmol) y Kl (0.013 g, 0.076 mmol) resulta el compuesto del título (0.11 g, 0.29 mmol, 38%). XH RMN (CDC13) , d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.72-1.90 (m, 4H), 2.06 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28-3.37 (m, ÍH) , 3.55 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 6.64 (s, ÍH) , 6.77 (s, ÍH) . CL/EM (m/z) : calculado para C22H3?N3OS (M+H)+: 386.3 encontrado: 386.3.
Ejemplo 74. Preparación de { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofen-2-il } -feni 1-met anol .
A. (5-Bromo-4-metil-tiofen-2-il) -fenil-metanol . A una solución a -78°C de 2-bromo-3-metil-tiofeno (4.7 g, 26.54 mmol) y Et20 (100 mL) se agrega 2.0 M LDA (14.6 mL, 29.2 mmol). Después de 1 hora el benzaldehído (3.0 mL, 29.2 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 hora. La solución se lava con NHC1 saturado (75 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-30% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (3.29 g, 11.62 mmol, 44%). *H RMN (CDC13), d 2.11 (s, 3H), 3.38-3.46 (m, ÍH) , 5.90 (s, ÍH) , 6.54 (s, ÍH), 7.30-7.45 (m, 5H) . CL/EM (m/z): calculado para C?2HuBrOS (M+H)+: 281.0, 283.0; encontrado: 264.9, 266.9.
B. {5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofen-2-il}-fenil-metanol. Usando un procedimiento análogo al ejemplo 30C, a partir de la 3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina del ácido 3- (5-borónico (0.30 g, 0.1.15 mmol), (5-bromo-4-metil-tiofen-2-il) -fenil-metanol (0.33 g, 1.15 mmol), 2 M Na2C03 (0.86 mL, 1.72 mmol) n-PrOH (1 mL), Pd(OAc)2 (0.0052 g, 0.023 mmol), y PPh3 (0.018 , 0.069 mmol) . El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-30% gradiente de EtOAc/hexano) y se procesa por cromatografía (columna C18 Symmetry de 50 x 250, 25-70% agua: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA gradiente) resulta el compuesto del título (0.017 g, 0.041 mmol, 3.5%). XH RMN (CDC13) , d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.72-1.90 (m, 4H) , 2.04 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.75 (bs, ÍH) , 3.26-3.38 (m, ÍH) , 6.05 (s, ÍH), 6.65 (s, ÍH), 6.76 (s, ÍH) , 7.30-7.45 (m, 3H) , 7.50-7.56 (m, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C25H29N3OS (M+H)+: 420.3; encontrado: 420.3.
Ejemplo 75. Preparación de 3- (4, 5-dibromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (4.00 g, 10.20 mmol) y AcOH (40 mL) se agrega Br2 (0.57 mL, 11.21 mmol) y la solución se calienta a 110°C durante la noche. El Br2 (0.57 mL, 11.21 mmol) se agrega y la solución se calienta a 110°C durante 2 horas. La solución se vacia en 5 M NaOH (200 mL) y hielo (200 mL) . La pasta se extrae con EtOAc (2 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (200 mL), 20% NaHS03 (200 mL) , NaHC03 saturado (200 mL) se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por ISCO (5%-15% EtOAc gradiente) resulta el compuesto del título (2.66 g, 5.64 mmol, 55%). XH RMN (CDC13) d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.72-1.91 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) , 3.25-3.35 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C18H2?Br2N3S (M+H)+: 470.0; encontrado: 470.3.
Ejemplo 76. Preparación de 3- (4-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de 3- (4, 5-dibromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.22 g, 0.47 mmol) y THF (3 mL) se agrega 1.6 M n-BuLi (0.31 mL, 0.49 mmol). Después de 20 minutos la solución se apaga con agua (1 mL) , se entibia hasta temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con salmuera (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por ISCO (5%-10% EtOAc gradiente) resulta el compuesto del título (0.056 g, 0.14 mmol, 31%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.93 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 3.27-3.36 (m, ÍH) , 6.68 (s, 1H) , 7.44 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?8H22BrN3S (M+H) + : 392.2; encontrado: 392.3.
Ejemplo 77. Preparación de 3- {2, 6-Dimetil-3- [3-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [l,2-b]piridazin-8-il} -pentan-3-ol .
A. 2- (5-Bromo-4-metil-tiofen-2-il) -6-metil-piridina , A una solución a -78°C de 2-bromo-3-metil-tiofeno (2.0 mL, 17.75 mmol) y THF (30 mL) se agrega 2.0 M LDA (9.76 mL, 19.52 mmol). Después de 45 minutos 0.5 M ZnCl2 (39.0 mL, 19.50 mmol) se agrega y la solución se agita durante 30 minutos. La 2-Bromo-6-metil-piridina (2.4 mL, 21.29 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.50 g, 0.44 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 hora. La solución se lava con NH4C1 saturado (20 mL) . La capa acuosa se extrae con CH2CI2 (30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con NH4C1 saturado (20 mL) , se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (10%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (2.34 g, 8.73 mmol, 49%). XH RMN (CDCI3) , d 2.21 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 6.99 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.23 (s, ÍH) , 7.33 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 7.53 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para CnHioBrNS (M+H)+: 267.0, 269.0; encontrado: 267.7, 269.5.
B. 2, 6-Dimeti1-3- [3-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina . Una solución de 2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (a continuación) (0.50 g, 3.39 mmol), 2- (5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-6-metil-piridina (1.00 g, 3.73 mmol), Cs2C03 (2.32 g, 7.13 mmol) y DMF (5 mL) se desgasifica durante 15 minutos con N2. El Pd2(dba)3 (0.15 g, 0.16 mmol) y PPh3 (0.17 g, 0.65 mmol) se agrega y la solución se calienta a 130°C durante la noche. La solución se diluye con CH2CI2 (30 mL) se lava con agua (2 x 25 mL) , salmuera (25 mL) se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (100% EtOAc), seguido por recristalización a partir de acetonitrilo/agua resulta el compuesto del título (0.45 g, 1.35 mmol, 39%). XH RMN (CDCI3) , d 2.13 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 6.90 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.01 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.52 (s, ÍH) , 7.56 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, ÍH), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?9H?8N4S (M+H)+: 335.1; encontrado: 335.1.
C. 1- {2, 6-Dimeti1-3- [3-meti1-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b]piridazin-8-il } -propan-1-ona . A una solución a -78°C de 2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina (0.34 g, 1.02 mmol) y THF (9 mL) se agrega 2.0 M LDA (0.61 mL, 1.22 mmol). Después de 3 minutos, N-metoxi-N-metil-propionamida (Wolberg et. el. Chem. Eur. J., 2001, 7, 4562) (1.17 g, 1.42 mmol) se agrega y la solución se agita durante 20 minutos, se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La solución se diluye con EtOAc (50 mL) se lava con NH4C1 saturado (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-30% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.10 g, 0.26 mmol, 25%). XH RMN (CDC13) , d 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 2.13 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.58 (s, 6H) , 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.33 (s, ÍH) , 7.47 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.55 (bs, ÍH) , 7.58 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H22N4OS (M+H)+: 391.2; encontrado: 391.2.
D. 3-{2, 6-Dimetil-3- [3-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il } -pentan-3-ol . A una solución a-0°C de l-{ 2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il}-propan-l-ona (0.040 g, 0.10 mmol) y Et2? (5 mL) se agrega 3.0 M de bromuro de etil magnesio (0.68 mL, 2.05 mmol). La solución se entibia hasta temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (30 mL) se lava con NH4C1 saturado (20 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-30% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.016 g, 0.038 mmol, 37%). aH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.92-2.01 (m, 4H), 2.14 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.57 (s, 3H), 6.39 (s, ÍH), 6.66 (s, ÍH) , 7.01 (d, J = 7.5 Hz, ÍH), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.52 (s, ÍH) , 7.57 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H28N4OS (M+H ) J 421.3; encontrado: 421.3.
Ejemplo 78. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-4-tiazol-2-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A un matraz que contiene 3- ( 4-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.25 g, 0.64 mmol) y PdCl2(dppf) (0.023 g, 0.032 mmol) se agrega una solución 0.5M de bromuro de 2-tiazolilzinc (3.82 mL, 1.91 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4C1 saturado (25 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por ISCO (15%-20% EtOAc gradiente) resulta el compuesto del título (0.19 g, 0.48 mmol, 76%). ? RMN (CDC13) d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.92 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.50 (, 3H) , 3.29-3.39 (m, ÍH), 6.69 (s, ÍH) , 7.33 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 7.89 (d, J = 3.3 Hz, ÍH), 7.99 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H24N4S2 (M+H) + : 397.2; encontrado: 397.3.
Ejemplo 79.
Preparación de 8- ( 1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-o-toluil-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar el procedimiento análogo a Ejemplo 32, la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.15 g, 0.38 mmol) y PdCl2(dppf) (0.014 g, 0.019 mmol) y 0.5M solución de 2-metilyoduro de fenilzinc en THF (3 mL, 1.53 mmol) resulta el compuesto del título (0.069 g, 0.17 mmol, 46%). ?U RMN (CDC13) d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76-1.94 (m, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 3.32-3.40 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 7.02 (s, ÍH), 7.22-7.30 (m, 3H) , 7.48-7.53 (m, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C25H29N3S (M+H) + : 404.3; encontrado: 404.3.
Ejemplo 80. Preparación de { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiofen-2-il } -fenil-metanona .
A una solución a -78°C de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.76 mmol) y THF (5 mL) se agrega n-Bu-Li 1.30 M (0.50 mL, 0.80 mmol). Después de 30 minutos N-metoxi-N-metil-benzamida (0.13 mL, 0.84 mmol) se agrega, la solución se entibia hasta temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La solución se diluye con EtOAc (20 mL) , se lava con NHC1 saturado (15 mL) , agua (15 mL) , salmuera (15 mL) , se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.066 g, 0.16 mmol, 21%). XH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.74-1.93 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 7.49-7.54 (m, 2H) , 7.56 (s, ÍH), 7.57-7.62 (m, ÍH) , 7.89-7.94 (m, 2H) . CL/EM (m/z): calculado para C25H2N3OS (M+H) + : 418.2; encontrado: 418.2.
Ejemplo 81. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-oxazol-2-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de oxazol (0.14 g, 2.04 mmol) y THF (3 mL) se agrega 1.6 M t-Bu-Li en hexano (1.32 mL, 2.14 mmol). La mezcla se agita a -78°C durante 15 minutos. 0.5 M ZnCl2 en THF (4.3 mL, 2.14 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. La 3- (5-Bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) se agrega y la mezcla se agita a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con ácido cítrico al 10% (20 mL) , agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20% gradiente de EtOAc/hexano) y se procesa por cromatografía (columna C18 Symmetry de 50 x 250, 20-70% agua: 0.1 % TFA/ACN: 0.1% TFA gradiente) para resultar el compuesto del título (0.020 g, 0.053 mmol, 5%). H RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H), 2.49 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH), 7.19 (s, ÍH) , 7.59 (s, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C21H24N4OS (M+H) + : 381.3; encontrado: 381.1.
Ejemplo 82. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (5-meti1-furan-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una mezcla a 0°C de 2-metilfuran (0.18 mL, 2.04 mmol) y Et20 (2 mL) se agrega 1.6 M t-Bu-Li en hexano (1.30 mL, 2.14 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos, se enfría a 0°C, y 0.5 M ZnCl2 en THF (4.3 mL, 2.14 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. La 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.02 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) se agrega y la mezcla se agita a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con ácido cítrico al 10% (15 mL) , agua (15 mL) , salmuera (15 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.20 g, 0.51 mmol, 50%). XH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.12 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.62 (dd, J = 3.1, 0.9 Hz, ÍH) , 6.40 (d, J = 3.1 Hz, ÍH) , 6.66 (s, ÍH), 7.12 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C23H27N3OS (M+H) + : 394.3; encontrado: 394.2.
Ejemplo 83.
Preparación de 3- (3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b] piridazina .
A un matraz de 2-bromo-3-cloro-tiofeno (Lemaire et. el., Synth. Commun., 1994, 24, 95) (2.53 g, 12.82 mmol) se agrega 0.05 g/mL Reike® zinc en THF (25 mL, 19.24 mmol). La solución se calienta a reflujo durante 2 horas. El exceso de zinc se permite asentar y la solución se transfiere a un matraz que contiene 8- ( 1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (ejemplo KW1-A03735-193) (2.01 g, 6.41 mmol) y PdCl2(dppf) (0.23 g, 0.32 mmol). La solución se calienta a reflujo durante la noche, se apaga con NH4C1 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 25 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (2%-15% EtOAc/hexano gradiente) resulta el compuesto del título (1.32 g, 6.68 mmol, 62%). H RMN (CDCI3) , d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74-1.91 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 3.37-3.36 (m, ÍH), 6.67 (s, ÍH) , 7.07 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) , 7.48 (d, J = 5.4 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?7H20ClN3S (M+H)+: 334.1; encontrado: 334.1.
Ejemplo 84. Preparación de 3- (5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución de 3- (3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . (1.15 g, 3.44 mmol) y CH2C12 (12 mL) se agrega NBS (0.64 g, 3.62 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante la noche, se lava con agua (2 x 75 mL) , salmuera (75 mL) , se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (1.36 g, 3.29 mmol, 96%). XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.49 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.26-3.36 (m, ÍH) , 6.70 (s, ÍH) , 7.07 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?7H?9BrClN3S (M+H)+: 412.1; encontrado: 412.0.
Ejemplo 85. Preparación de 3- [3-cloro-5- (6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b] piridazina.
Método A. A un matraz de 3- (5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.73 mmol) y PdCl2(dppf) (0.027 g, 0.036 mmol) se agrega solución 0.5M de bromuro de 6-metil-2-piridilzinc en THF (2.9 mL, 1.45 mmol) . La mezcla se agita a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (50 mL) , se lava con NH4C1 saturado (40 mL) , agua (40 mL) , salmuera (40 mL) , se seca sobre MgS?4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-40% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.072 g, 0.17 mmol, 23%). X RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75- 1.93 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.58 (s, 3H) , 3.30- 3.39 (m, ÍH), 6.70 (s, ÍH) , 7.06 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.46 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 7.54 (s, ÍH) , 7.60 (dd, J = 7.7, 7.5 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z ) : calculado para C23H25C1N4S (M+H ) + : 425 . 2 ; encontrado : 425 . 2 .
Método B . A. 2- (4-Cloro-tiofen-2-il) -6-meti1-piridina . A una solución de 2-bromo-4-cloro-tiofeno (Grono itz, Rosen Chemica Scripta, 1971, 1, 33) (1.50 g, 7.60 mmol) y solución 0.5M de bromuro de 6-metil-2-piridilzinc en THF (23.00 mL, 11.39 mmol) se agrega Pd(PPh3)4 (0.18 g, 0.15 mmol) . La solución se calienta a 40°C durante la noche, se diluye con Et20 (50 mL) , se lava con NH4C1 saturado (40 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra concentrado. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (5%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.45 g, 2.15 mmol, 28%). XH RMN (CDC13) , d 2.56 (s, 3H) , 7.02 (d, 7.7 Hz, ÍH), 7.13 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) , 7.36 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) , 7.54 (dd, J = 7.9, 7.7, ÍH) .
B. 2- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -6-metil-piridina. A una solución a 0°C de 2- (4-cloro-tiofen-2-il) -6-metil-piridina (ejemplo Rupp-96) (0.45 g, 1.45 mmol) y CH2C12 (10 mL) se agrega Br2 (0.15 mL, 2.91 mmol). La solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La solución se lava con NaHC03 saturado (10 mL) , Na2S203 sat. (10 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (0.59 g, 2.04, 95%). XH RMN (CDC13), d 2.55 (s, 3H), 7.05 (d, 7.9 Hz, ÍH) , 7.29 (s, ÍH) , 7.34 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 7.58 (dd, J = 7.9, 7.9, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?0H7BrClNS (M+H)+: 288.0; encontrado: 287.9. C. 3-[3-Cloro-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]-8-(l-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Una solución de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.39 g, 1.78 mmol), 2- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -6-metil-piridina (0.59 g, 2.04 mmol), Cs2C03 (1.23 g, 3.77 mmol), y DMF (5 mL) , se desgasifica con N2 durante 15 minutos. El PPh3 (0.089 g, 0.34 mmol) y Pd2(dba)3 (0.079 g, 0.86 mmol) se agrega y la solución se calienta a 110°C durante 48 horas. La solución se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4C1 saturado (25 mL) , se seca sobre MgSÜ4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-30% gradiente de EtOAc/hexano) y se procesa por cromatografía (columna C18 Symmetry de 19 x 300, 20-45% agua: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA gradiente) resulta el compuesto del título (0.078 g, 0.18 mmol, 10%). Espectro idéntico al Método A.
Ejemplo 86. Preparación de 3- (3-cloro-5-piridin-3-il-tiofen-2-il) -8- (1-eti1-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Método A.
Una solución de 3- (5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.25 g, 0.61 mmol), ácido piridina-3-borónico (0.082 g, 0.67 mmol), 2 M Na2C03 (0.45 mL, 0.91 mmol) y n-PrOH (1 mL) , se desgasifica con nitrógeno durante 10 minutos. El Pd(OAc)2 (0.0027 g, 0.0012 mmol) y PPh3 (0.0095 g, 0.036 mmol) se agregan y la solución se calienta a 88°C durante la noche. La solución se diluye con EtOAc (15 mL) , se lava con agua (10 mL) , NaHC03 saturado (10 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El purificado por cromatografía en columna ISCO (15-40% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.095 g, 0.23 mmol, 38%). 1H RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 7.32-7.37 (m, 2H) , 7.85-7.90 (m, ÍH), 8.57 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 8.89 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H23C1N4S (M+H) + : 411.2; encontrado: 411.2.
Método B. A. 3- (4-Cloro-tiofen-2-il) -piridina. Una solución de 2-bromo-4-cloro-tiofeno (Gronowitz, Rosen Chemica Scripta, 1971, 1, 33) (1.45 g, 7.34 mmol), ácido piridina-3-borónico (0.95 g, 7.71 mmol), 2 M Na2C03 (5.50 mL, 11.01 mmol) y, n-PrOH (3 mL) , se desgasifica con N2 durante 10 minutos. El Pd(0Ac)2 (0.033 g, 0.15 mmol) y PPh3 (0.12 g, 0.44 mmol) se agregan y la solución se calienta a 85°C durante 48 horas, se diluye con CH2C12 (50 mL) , se lava con 10 % Na2C03 (2 x 30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-30% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.74 g, 3.78 mmol, 51%). ?H RMN (CDC13) , d 7.12-7.13 (m, ÍH) , 7.20 (d, J = 1.4 Hz, ÍH) , 7.31 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, ÍH), 7.78-7.82 (m, ÍH) , 8.55 (d, J = 4.9 Hz, ÍH) , 8.82 (d, J = 2.2 Hz, ÍH) .
B. 3- (5-Bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -piridina. Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 85 Método B. etapa B, la 3- (4-cloro-tiofen-2-il) -piridina (0.74 g, 3.78 mmol), y Br (0.39 mL, 7.56 mmol) resulta el compuesto del título (0.99 g, 3.61 mmol, 95%). tU RMN (CDC13) , d 7.13 (s, ÍH), 7.34 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, ÍH) , 7.74-7.78 (m, ÍH) , 8.58 (d, J = 4.4 Hz, ÍH), 8.78 (s, ÍH) .
C. 3- (3-Cloro-5-piridin-3-il-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 85 Método B Etapa C, a partir de la 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.50 g, 2.30 mmol), 3- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -piridina) (0.76 g, 2.76 mmol), Cs2C03 (1.57 g, 4.83 mmol), PPh3 (0.11 g, 0.44 mmol) y Pd2(dba)3 (0.10 g, 0.11 mmol). El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-30% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.35 g, 0.85 mmol, 37%). Espectro idéntico al Método A.
Ejemplo 87. Preparación de 3- [3-cloro-5- (4-fluoro-fenil) -tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 25, la 3- (5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.25 g, 0.61 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0.093 g, 0.67 mmol), 2 M Na2C03 (0.45 mL, 0.91 mmol), n-PrOH (2 mL) , Pd(OAc)2 (0.0068 g, 0.030 mmol) y PPh3 (0.016 g, 0.061 mmol) resulta el compuesto del título (0.041 g, 0.096 mmol, 16%). XH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76-1.94 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.29-3.38 (m, ÍH), 6.70 (s, ÍH) , 7.07-7.13 (m, 2H) , 7.22 (s, ÍH) , 7.54-7.60 (m, 2H) . CL/EM (m/z): calculado para C23H23C1FN3S (M+H)+: 428.2; encontrado: 428.1.
Ejemplo 88. Preparación de 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
Método A. A una solución a -78°C de 1-metil-1, 2, 4-triazol (0.18 mL, 2.33 mmol) y THF (3 mL) se agrega una solución 1.56 M de n-Bu-Li en hexanos (1.49 mL, 2.33 mmol). La solución se agita a -78°C durante 30 minutos, solución 0.5M de ZnCl2 en THF (4.70 mL, 2.33 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. La 3- (5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.32 g, 0.78 mmol) y PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.039 mmol) se agrega y la solución se calienta a 60°C durante 2 días, se diluye con EtOAc (50 mL) , se lava con NHC1 saturado (30 mL) , agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-10% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.19 g, 0.46 mmol, 59%). U RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.76-1.94 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.29-3.37 (m, ÍH) , 4.16 (s, 3H) , 6.73 (s, ÍH) , 7.48 (s, ÍH), 7.90 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2oH23ClN6S (M+H) + : 415.2; encontrado: 415.1.
Método B. Un matraz de reacción de 5L equipado con un baño de enfriamiento, se agita con aire, tubo de dispersión de gas y sonda de termómetro se carga con 5- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il)-l-metil-lH-[l,2, 4] triazol (162.0 g, 0.745 moles), 8-(l-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (250.1 g, 0.898 moles), NMP (800 mL) , KOAc (366.0 g) , TBABr (50.5 g) , y NMP adicional (700 mL) para formar una mezcla. Mientras se agita, el N2 se burbujea a través de la mezcla durante 1 hora. Una mezcla de Pd(OAc)2 (8.37 g) y TDBPP (24.56 g) se agregan en una porción, luego se calienta a 120°C durante 3 horas. La reacción se enfría hasta 50°C y se transfiere a un matraz de 12 L. La mezcla se enfría hasta 20-25°C, luegos e agrega H20 desionizada (3.5 L) se agrega gota a gota para precipitar un sólido pegajoso que gradualmente se solidifica con agitación durante la noche. Los sólidos se filtran, se lavan con H20 desionizada (2 x 2L) , y se filtran en el papel filtro durante 30-60 minutos. Los sólidos crudos (595 g) se calientan en EtOAc (6.0 L) hasta 30°C, luego se filtran a través de un papel GFF para remover los insolubles. El producto filtrado se seca sobre Na2S0 , se trata con Darco (30.0 g) , se calienta a 35°C, se filtra, y se concentra para dar sólidos cafés (432 g) . Los sólidos crudos se levigaron a través de un tapón de sílice (1.0 kg) con CH2CI2 (4.0 L) , seguido por EtOAc (16.0 L) . Las fracciones similares se combinan y se concentran bajo vacío hasta aproximadamente 6.0 L, luego se trata con Darco durante la noche con agitación. Después de filtrarse comppletamente el Darco a través de papel GFF, el filtrado se concentra hasta sólido (336 g) . Los sólidos se cristalizaron a partir de EtOAc: heptano (1:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (187 g, 60.5%, >98% area-% por fase inversa: Zorbax SB-C8, 4.6 mm x 250 mm, 5 micrones, UV = 218 nm, relación de flujo 1.0 mL/min., temperatura del horno 25°C, isocrática = 30% agua (0.1% TFA) & 70% AcCN.
Ejemplo 89. Preparación de 8- ( 1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (3-meti1-3H-imidazol-4-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b] piridazina .
Al usar el procedimiento análogo a Ejemplo 31, la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.02 mmol), 1.34M n-Bu-Li (0.80 mL, 1.07 mmol), 0.5M ZnCl2 en THF (2.14 mL, 1.07 mmol), 5-yodo-l-metil-lH-imidazol (0.24 g, 1.22 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.061g, 0.15 mmol, 15%). XU RMN (CDC13) d 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.24-3.38 (m, ÍH) , 3.61 (s, 3H) , 6.68 (s, ÍH) , 7.02 (s, ÍH), 7.23 (s, ÍH), 7.55 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H27N5S (M+H)+: 394.3; encontrado: 394.2.
Ejemplo 90. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (2-metil-tiofen-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 4,4, 5, 5-Tetrametil-2- (2-metil-tiofen-3-il) - [1,3,2] dioxaborolano. Una mezcla de 3-bromo-2-metil-tiofeno (Saika et. el. Chem. Soc. Chem. Communication, 18, 1994, 2133; Steinkopf et. el.; Justus Liebigs Ann. Chem., 513, 1934, 281; 3.1 g, 17.51 mmol), DMSO (50 mL) , 4, 4, 5, 5, 4 ' , 4 ' , 5 ' , 5 ' -Octametil-[2,2' ]bi [ [l,3,2]dioxaborolanilo] (4.90g, 19.26 mmol), y KOAc (5.20 g, 52.58 mmol) se desgasifica con N2 durante 15 minutos. El PdCl2(dppf) (0.70 g, 0.88 mmol) se agrega y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se entibia hasta 85°C durante 3 horas. La solución se diluye con agua (200 mL) , se extrae on EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 200 mL) , salmuera (200 mL) se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (5%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (1.52 g, 6.78 mmol, 39%). XH RMN (CDC13) , d 1.34 (s, 12H), 2.72 (s, 3H) , 7.04 (d, J = 5.0 Hz, ÍH) , 7.22 (d, 5.0 Hz, ÍH) .
B. Acido 2-Metil-tiofeno-3-borónico. A una solución de 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (2-metil-tiofen-3-il) - [1, 3, 2] dioxaborolano (1.52 g, 6.78 mmol), acetona (15 mL) y agua (15 mL) se agrega NaI04 (2.90 g, 13.56 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, luego se calienta a reflujo durante 24 horas. La solución se concentra disuelta en EtOAc (1450 mL) , se lava con agua (100 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (0.75g, 5.49 mmol, 78%). XH RMN (CDC13), d 2.93 (s, 3H) , 7.10 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.51 (d, 5.3 Hz, ÍH) .
C. 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (2-metil-tiofen-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina . (1.65 g, 4.80 mmol), ácido 2-metil-tiofeno-3-borónico (0.75 g, 5.28 mmol), Na2C03 2M (3.60 mL, 7.20 mmol) y n-PrOH (20 mL) se desgasifica con N2 durante 10 minutos. El Pd(OAc)2 (0.022 g, 0.096 mmol) PPh3 (0.076 g, 0.29 mmol) se agrega y la solución se calienta a 60°C durante 24 horas, luego se calienta a 90°C durante 24 horas. La solución se concentra, se diluye en EtOAc (50 mL) se lava con 10% Na2C03 (40 mL) , agua (40 mL) , salmuera (40 mL) se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (10%-15% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.78 g, 2.49 mmol, 52%). H RMN (CDC13), d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.94 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) , 3.30-3.40 (m, ÍH) , 6.64 (s, ÍH), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) , 7.20 (d, J = 5.3 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?8H23N3S (M+H)+: 314.2; encontrado: 314.2.
Ejemplo 91. Preparación de 3- (5-bromo-2-metil-tiofen-3-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (2-metil-tiofen-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina . (0.76 g, 2.42 mmol) y CH2C12 (10 mL) se agrega NBS (0.60 g, 3.37 mmol). La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentra. La solución se disuelve en Et20 (30 mL) se lava con agua (3 x 30 mL) , salmuera (30 mL) se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (0.95 g, 2.42 mmol, >99%). XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74-1.93 (m, 4H) , 2.31 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.66 (s, ÍH) , 7.04 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C18H22BrN3S (M+H)+: 392.2; encontrado: 392.1.
Ejemplo 92. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (2-metil-5-fenil-tiofen-3-il) -imidazo [l,2-b]piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, a partir de la 3- (5-bromo-2-metil-tiofen-3-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b]piridazina (0.20 g, 0.51 mmol) y PdCl2(dppf) (0.019 g, 0.025 mmol) y una solución 0.5 M de yoduro de fenilzinc en THF (2.0 mL, 1.02 mmol). El residuo se purifica por cromatografía de columna (0-10% gradiente de EtOAc/hexano) y se procesa por cromatografía (columna C18 Symmetry de 50 x 250, 30-70% agua: 0.1 % TFA /ACN: 0.1% TFA gradiente) resulta el compuesto del título (0.081 g, 0.21 mmol, 41%). XH RMN (CDC13) , d 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.94 (m, 4H), 2.40 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.32-3.41 (m, ÍH) , 6.66 (s, ÍH) , 7.23-7.30 (m, ÍH) , 7.32 (s, ÍH) , 7.34-7.41 (m, 2H) , 7.57-7.63 (m, 2H) . CL/EM (m/z): calculado para C24H27N3S (M+H)+: 390.2; encontrado: 390.2.
Ejemplo 93. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (2-metil-5-tiazol-2-il-tiofen-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, a partir de la 3- (5-bromo-2-metil-tiofen-3-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.20 g, 0.51 mmol), 0.5 M bromuro de 2-tiazolilzinc en THF (8.1 mL, 4.05 mmol) y PdCl2(dppf) (0.019 g, 0.025 mmol) resulta el compuesto del título (0.20 g, 0.50 mmol, >99%) . X RMN (CDCI3) , d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74-1.91 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.60 (s, ÍH) , 7.22 (d, J = 3.2 Hz, ÍH), 7.52 (s, ÍH) , 7.75 (d, J = 3.2 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z ) : calculado para C2?H24N4S2 (M+H) + : 397 . 1 ; encontrado : 397 . 2 .
Ej emplo 94 . Preparación de 8- ( 1-etil-propil ) -2 , 6-dimetil-3- [ 2-metil-5- ( 6-met il-pir idin-2-il ) -tiofen-3-il ] -imidazo [ 1 , 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 32, a partir de la 3- (5-bromo-2-metil-tiofen-3-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.24 g, 0.61 mmol) y PdCl2(dppf) (0.022 g, 0.031 mmol) y solución 0.5M de bromuro de 6-metil-2-piridilzinc en THF (3.7 mL, 1.84 mmol) resulta el compuesto del título (0.086 g, 0.21 mmol, 34%). 1H RMN (CDC13), d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H) , 3.31-3.40 (m, ÍH) , 6.65 (s, ÍH), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.41 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.50-7.56 (m, 2H) . CL/EM (m/z): calculado para C24H28N4 (M+H) + : 405.2; encontrado: 405.2.
Ejemplo 95. Preparación de 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-pirimidin-5-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 74B, a partir de la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.20 g, 0.51 mmol), ácido 5-pirimidina borónico (0.076 g, 0.61 mmol), 2 M Na2C03 (0.38 mL, 0.76 mmol), Pd(OAc)2 (0.0023 g, 0.011 mmol), PPh3 (0.0080 g, 0.0031 mmol), y n-PrOH (2 mL) resulta el compuesto del título (0.084 g, 0.21 mmol, 42%). XH RMN (CDC13), d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.72-1.91 (m, 4H) , 2.17 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) , 3.26-3.36 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH), 7.74 (s, ÍH), 8.95 (s, 2H) , 9.10 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H25N5S (M+H) + : 392.3; encontrado: 392.2.
Ejemplo 96. Preparación de 3- [5- (3, 5-Dimetil-isoxazol-4-il) -3-metil-tiofen-2-il]-: I- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
A un matraz de 4-yodo-3, 5-dimetil-isoxazol (0.34 g, 1.53 mmol) se agrega una solución de Rieke® zinc 5g/100 mL en THF (3 mL, 2.29 mmol). La pasta se calienta a reflujo durante 4 horas, el zinc se permite asentar y la solución se transfiere a un matraz de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.76 mmol) y PdCl2(dppf) (0.028 g, 0.038 mmol). La solución se calienta a 50°C durante la noche, se diluye con EtOAc (20 mL) , se lava con HCl O.lM (15 mL) , agua (15 mL) , salmuera (15 mL) se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-30% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.22 g, 0.54 mmol, 71%). lU RMN (CDC13) , d 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.78-1.96 (m, 4H) , 2.21 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 3.33-3.42 (m, ÍH) , 6.72 ( s , ÍH) , 6 . 98 ( s, ÍH ) . CL/EM (m/z ) : calculado para C23H28N4OS (M+H)+: 409.3; encontrado: 409.2.
Ejemplo 97. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-pirimidin-2-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina.
Una solución de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.76 mmol), 2-tributilestananil-pirimidina (0.34 g, 0.92 mmol) y THF (5 mL) se desgasifica con N2 durante 10 minutos. La trifenilarsina (0.047 g, 0.15 mmol) y Pd2(dba)3 (0.035 g, 0.038 mmol) se agrega y la solución se calienta a 55°C durante 48 horas y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-30% gradiente de EtOAc/hexano) , dissolved en acetonitrilo (20 mL) , se lava con hexano (3 x 20 mL) y se concentra para resultar el compuesto del título (0.097 g, 0.25 mmol, 32%). XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.18 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) , 7.08 (t, J = 4.8, ÍH), 7.93 (s, ÍH), 8.69 (s, 2H) . CL/EM (m/z): calculado para C22H25N5S (M+H)+: 392.3; encontrado: 392.2.
Ejemplo 98. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. Acido 1, 3, 5-Trimetilpirazol-4-borónico.
A un matraz seco se agrega 300 mg (1.59 mmol) de 4-bromo-1, 3, 5-trimetil pirazol hasta 4.0 ml THF. La mezcla se enfría hasta -78°C y leq de n-BuLi (1.6 M) se agrega por medio de jeringa. La mezcla se agita 1.5 hrs, y 0.19ml de trimetilborato (1.08 eq) se agrega. La mezcla de reacción se agita 2 hrs, permitiendo que el baño alcance -10°C, luego 1.5 ml de 5N HCl se agrega y se agita 30 minutos más. La capa acuosa se extrae 3 veces con acetato de etilo. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se evaporaron hasta un aceite. El oil se disuelve en metanol/cloruro de metileno y se re-evapora. El residuo se tritura con acetona/acetato de etilo luego se filtra para obtener el compuesto del título como un sólido blanco 92.1 mg (37.6%). ^-RMN (DMSO-d6): d 5.92 (s); 3.72 (s, 3H) ; 2.34 (s, 3H) ; 2.26 (s, 3H) ppm.
B. 8-(l-Etil-propil)-2, 6-dimetil-3- ( 1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina . La 3-yodo-2, 6-dimeti1-8- ( 1-etil-propil) -imidazo [1,2-b]piridazina (200mg, 0.582 mmol), ácido 1,3,5-trimetilpirazol-4-borónico (233mg, 1.53 mmol), Pd(PPh3)4 (13.4mg, 0.01 mmol) se combinan en un tubo de microondas a presión. Luego 0.58 ml de 2N Na2C03 y 3. Oml de solución de dimetoxietano/H20/etanol (7:3:2) se agrega. La mezcla se trata en microondas a 155°C durante 20 minutos. El agua se agrega y la mezcla se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Los productos orgánicos combinados se secan sobre MgS04, se filtran, luego se evaporan hasta un residuo el cual se procesa por cromatografía usando hexanos, luego 1:1 hexanos: acetato de etilo, luego 100% acetato de etilo para dar el compuesto del título (6.4%) como un aceite amarillo. ^-RMN (DMSO-d6) : d 6.86 (s, ÍH) ; 3.73 (s, 3H) ; 3.06-3.10 (m, ÍH) ; 2.41 (s, 3H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.03 (s, 3H) ; 1.93 (s, 3H); 1.74-1.83 (m, 4H) ; 0.77 (t, J = 7.26 Hz, 6H) ppm. EM/ ES+ = 327 (100%, M+2).
Ejemplo 99. Preparación de 2, 6-Dimetil-8- (1-propil-butil) -3- (1, 3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
La 3-yodo-2, 6-dimeti1-8- ( 1-propi1-butil) -imidazo [1, 2-b]piridazina (75 mg, 0.20 mmol), ácido 1, 3, 5-trimetilpirazol- 4-borónico (80 mg, 0.52 mmol), solución 2N Na2C03 (0.22 ml) , y 5.0mg (0.0004 mmol) de Pd(PPh3)4 se combinan en un recipiente de presión de microondas con 1.5ml de una solución de dimetiléter/H20/etanol (7:3:2). La mezcla se trata en microondas a 140°C durante 25 minutos. La mezcla se evapora y se procesa por cromatografía en una columna de gel de sílice usando hexanos luego 3:1 hexano: acetato de etilo, luego 1:1 hexano: acetato de etilo para dar el compuesto del título (22.8%) como un aceite claro. XH-RMN (DMSO-d6) : d 6.88 (s, ÍH); 3.72 (s, 3H) ; 3.06-3.10 (m, ÍH) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.02 (s, 3H) ; 1.92 (s, 3H) ; 1.60-1.76 (m, 4H) ; 1.08-1.21 (m, 4H) ; 0.82 (t, J = 7.49 Hz, 6H) ppm. EM/ ES+ = 354 (100%, M+l) .
Ejemplo 100. Preparación de dimetilamida del ácido 5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiofeno-2-carboxílico.
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 23 B, el ácido 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiofeno-2-carboxílico (151 mg, 0.42 mmol) y 2.0 M dimetilamina (2.0 mL, 4 mmol) da el compuesto del título (161 mg, 0.42 mmol, 100%). ÍH RMN (CDC13): d 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.75-1.94 (m, 4H) , 2.14 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 3.15-3.50 (m, 7H) , 6.72 (s, ÍH) , 7.30 (s, ÍH) . ES-EM (m/z): calculado para C21H28N40S (M+H)+: 385.6 encontrado: 385.3.
Ejemplo 101. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (1-meti1-1H-Imidazol-3-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 31 a partir de la 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.40 g, 1.02 mmol), 1.34 M n-BuLi (0.80 mL, 1.07 mmol), 0.5 M ZnCl2 en THF (2.14 mL, 1.07 mmol), 3-yodo-l-metil-lH-imidazol (0.24 mL, 1.22 mmol) y PdCl2(dppf) (0.037 g, 0.051 mmol) resulta el compuesto del título (0.030g, 0.076 mmol, 8%). XH RMN (CDC13) , d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74-1.93 (m, 4H) , 2.13 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H), 3.31-3.40 (m, ÍH) , 3.72 (s, 3H) , 6.66 (s, ÍH) , 7.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.19 (s, ÍH) , 7.86 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H27N5S (M+H)+: 394.2; encontrado: 394.2.
Ejemplo 102. Preparación de N-{ 4-cloro-5- [ 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiazol-2-il } -morfolina, sal de clorohidrato.
La IPA (225.0 mL) se agrega al compuesto N-{ 4-cloro-5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiazol-2-il} -morfolina (18.8 g, 0.0448 mmol, a continuación) en un matraz de fondo redondo de 1 cuello de 1 L. La mezcla espesa del materia de partida se calienta hasta 50°C en un baño Buchi, tiempo al cual la solución resultante nebulosa. El HCl acuoso concentrado (12 M) (3.73 mL, 0.0448 m ole, 1.0 eq) se agrega todo una vez y la solución nebulosa se agita a 50°C en el Buchi durante 10 minutos, luego se evapora hasta un sólido amarillo bajo vacío. Después de 20 minutos a temperatura ambiente bajo vacío (peso de 20.9 g) , acetona (100 mL) se agrega y la mezcla espesa amarilla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se enfría con un baño de hielo y se agita durante 1 hora adicional. La pasta se filtra, se enjuaga con acetona, y se seca durante la noche bajo vacío a 40°C para proporcionar el sólido cristalino blanco-amarillo pálido 19.18 g (94%). RMN (DMSO): d 7.52 (s, ÍH) , 3.73 (t, J = 4.6, 4H) , 3.49 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.39 (m, ÍH) , 2.57 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 1.77 (m, 4H) , 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 103. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [5- (2-fluoro-fenil) -3-metil-tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 30 B, la 3-metil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina del ácido 3- (5-borónico (0.18 g, 0.50 mmol), 1-bromo-2-fluoro-benceno (0.072 g, 0.65 mmol), y 2 M Na2C03 (0.38 mL, 0.76 mmol), n-PrOH (2 mL) , y Pd(PPh3)4 (0.029 g, 0.025 mmol) resulta el compuesto del título (0.022 g, 0.054 mmol, 11%). XH RMN (CDC13) , d 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.71- 1.96 (m, 4H) , 2.19 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 2.67 (s, 3H) , 3.41-3.50 (m, ÍH), 7.15 (s, ÍH) , 7.15-7.23 (m, 2H) , 7.28-7.35 (m, ÍH), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, ÍH) , 7.66 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z) : calculado para C24H26FN3S (M+H)+: 408.2; encontrado: 408.2.
Ejemplo 104.
Preparación de 3- (3-cloro-5-pirimidin-2-il-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 3- (3-Cloro-tiofen-2-il-5-borónico acid) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina. A una solución a -78°C de 3- (3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (2.0 g, 5.97 mmol) y THF (30 mL) se agrega 1.6 M n-BuLi (4.1 mL) . Después de 30 minutos B(OMe)3 (0.74 mL, 6.59 mmol) se agrega, la solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. HCl ÍM (30 mL) se agrega y la solución se agita durante 20 minutos. La solución se hizo básica con 5 M NaOH. La capa orgánica se extrae con 1 M NaOH (30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se hacen acidas con 5 M HCl, K3P04»3 H2O se agregan y el pH se ajusta hasta 5.5 usando 1 M NaOH. Las capas orgánicas combinadas se extraen con EtOAc (200 mL) , se lavan con salmuera (150 mL) , se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para resultar el compuesto del título (2.20 g, 5.82 mmol, 97%). CL/EM (m/z): calculado para C?7H2?BClN302S (M+H) + : 378.7; encontrado: 378.0.
B. 3- (3-Cloro-5-pirimidin-2-il-tiofen-2-il)-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Una solución de la 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina del ácido 3- (3-cloro-tiofen-2-il-5-borónico (0.25g, 0.66 mmol), 2-bromo-pirimidina (0.21 g, 1.32 mmol), 2 M Na2C03 (0.66 mL, 1.32 mmol), y i-PrOH (3 mL) se desgasifican con N2 durante 15 minutos. El Pd(OAc) (7.4 mg, 0.033 mmol) y PPh3 (0.026 g, 0.099 mmol) se agregan y la solución se calienta a 90°C durante la noche. La solución se diluye con EtOAc (35 mL) , se lava con 10% Na2C03 (35 mL) , salmuera (35 mL) , se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-30% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.077 g, 0.19 mmol, 29%). XH RMN (CDC13) d 0.88 (d, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.27-3.40 (m, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 7.16 (t, J = 5.0 Hz, ÍH) , 8.00 (s, ÍH), 8.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H) . CL/EM (m/z): calculado para C21H22C1N5S (M+H)+: 412.1; encontrado: 412.2.
Ejemplo 105. Preparación de 3- (3-cloro-5-tiazol-2-il-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 104, la 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina del ácido 3- (3-cloro-tiofen-2-il-5-borónico (0.25g, 0.66 mmol), 2-bromo-pirimidina (0.21 g, 1.32 mmol), 2 M Na2C03 (0.66 mL, 1.32 mmol) y i-PrOH (3 mL) , Pd(0Ac)2 (7.4 mg, 0.033 mmol), y PPh3 (0.026 g, 0.099 mmol) resulta el compuesto del título (0.099 g, 0.24 mmol, 35%). XH RMN (CDC13) d 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.28- 3.38 (m, ÍH), 6.71 (s, ÍH) , 7.33 (t, J = 3.3 Hz, ÍH) , 7.49 (s, ÍH), 7.81 (d, J = 3.3 Hz, 2H) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H22ClN5S (M+H) + : 417.1; encontrado: 417.1.
Ejemplo 106. Preparación de 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-il] -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de 1-metil-lH-pirazol (0.12 g, 1.45 mmol) y THF (4 mL) se agrega 1.6 M n-BuLi (0.91 mL, 1.45 mmol). Después de 45 minutos 0.5 M ZnCl2 (2.9 mL, 1.45 mmol) se agrega y la soluciónse entibia hasta temperatura ambiente. Después de 30 minutos la 3- (5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8-(1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (ejemplo Rupp-88) (0.30 g, 0.73 mmol) y PdCl2(dppf) (0.027 g, 0.036 mmol) se agregan y la solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4C1 saturado (2 x 30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-30% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.15 g, 0.36 mmol, 50%). ?U RMN (CDC13) d 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.91 (m, 4H) , 2.52 (s, 6H) , 3.26-3.36 (m, ÍH) , 4.05 (s, 3H) , 6.45 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) , 6.71 (s, ÍH), 7.14(s, ÍH) , 7.49 (d, J = 1.9 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H24ClN5S (M+H)+: 414.2; encontrado: 414.2.
Ejemplo 107. Preparación de 3- (3-cloro-5-piridin-4-il-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 104, la 8-(1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina del ácido 3- (3-cloro-tiofen-2-il-5-borónico (0.25g, 0.66 mmol), clorohidrato de 4-bromo-piridina (0.26 g, 1.32 mmol), 2 M Na2C03 (1.00 mL, 1.99 mmol), i-PrOH (3 mL) , Pd(OAc)2 (7.4 mg, 0.033 mmol), y PPh3 (0.026 g, 0.099 mmol) resulta el compuesto del título (0.16 g, 0.59 mmol, 59%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 3.27-3.36 (m, ÍH) , 6.72 (s, ÍH) , 7.45-7.49 (m, 3H), 8.63 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) , 8.64 (d, J = 1.3 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H23CIN4S (M+H)+: 411.1; encontrado: 411.1.
Ejemplo 108. Preparación de 3- [3-cloro-5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 104, la 8-(1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina del ácido 3- (3-cloro-tiofen-2-il-5-borónico (0.25g, 0.66 mmol), 4-yodo-3, 5-dimetil-isoxazol (0.30 g, 1.32 mmol), 2 M Na2C03 (0.66 mL, 1.32 mmol) y i-PrOH (3 mL) , Pd(OAc)2 (7.4 mg, 0.033 mmol), y PPh3 (0.026 g, 0.099 mmol) resulta el compuesto del título (0.14 g, 0.50 mmol, 50%). 1ti RMN (CDC13) d 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.92 (m, 4H) , 2.43 (s, 3H) , 2.53 (s, 6H) , 2.57 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 7.01 (s, ÍH) .
CL/EM (m/z): calculado para C22H25C1N40S (M+H)+: 429.2; encontrado: 429.2.
Ejemplo 109. Preparación de 3- (3-cloro-5-piridin-2-il-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A un matraz que contiene 3- (5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina(0.25 g, 0.61 mmol) y PdCl2(dppf) (0.022 g, 0.030 mmol) se agrega una solución 0.5M de bromuro de 2-piridilzinc (2.40 mL, 1.21 mmol) y la solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4C1 saturado (2 x 30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-40% gradiente de EtOAc/hexano) seguido por recristalización de CH3CN resulta el compuesto del título (0.15 g, 0.36 mmol, 60%). 1ti RMN (CDC13) d 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 1.73-1.93 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.29-3.38 (m, ÍH), 6.70 (s, ÍH) , 7.17-7.23 (m, ÍH) , 7.56 (s, ÍH) , 7.66 (d, J = 7.9 Hz, ÍH), 7.70-7.76 (m, ÍH) , 8.59 (d, J = 4.7 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H2.3CIN4S (M+H)+: 412.0; encontrado: 412.4.
Ejemplo 110. Preparación de 3- (3-cloro-5-pirimidin-5-il-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 104, la 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina del ácido 3- (3-cloro-tiofen-2-il-5-borónico (0.25g, 0.66 mmol), 4-bromo-pirimidina (0.21 g, 1.32 mmol), 2 M Na2C03 (0.66 mL, 1.32 mmol), i-PrOH (3 mL) , Pd(0Ac)2 (7.4 mg, 0.033 mmol), y PPh3 (0.026 g, 0.099 mmol) resulta el compuesto del título (0.053 g, 0.13 mmol, 20%). ?H RMN (CDC13) d 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.92 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.27-3.37 (m, ÍH), 6.73 (s, ÍH) , 7.40 (s, ÍH) , 8.97 (s, 2H) , 9.18 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H22ClN5S (M+H)+: 412.1; encontrado: 411.2.
Ejemplo 111. Preparación de 3- (3-cloro-5-pirazin-2-il-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 104, la 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina del ácido 3- (3-cloro-tiofen-2-il-5-borónico (0.40g, 1.06 mmol), 2-yodo-pirazina (0.16 g, 1.59 mmol), 2 M Na2C03 (1.06 mL, 2.12 mmol) y i-PrOH (5 mL) , Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.053 mmol), y PPh3 (0.042 g, 0.16 mmol) resulta el compuesto del título (0.15 g, 0.36 mmol, 34%). ? RMN (CDC13) d 0.87 (d, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.92 (m, 4H) , 2.51 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.25-3.37 (m, ÍH), 6.71 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 8.45 (d, J = 2.6 Hz, ÍH) , 8.51-8.53 (m, ÍH) , 8.96 (d, J = 1.0 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H22ClN5S (M+H)+: 412.1; encontrado: 412.3.
Ejemplo 112. Preparación de 3- (3-cloro-5-tiazol-4-il-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución a 0°C de 3- (5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [l,2-b]piridazina (0.60 g, 1.45 mmol) y THF (2 mL) se agrega 0.05 g/ mL de Reike® Zn (3.80 mL, 2.91 mmol). La solución se calienta a reflujo durante 1 hora, y el exceso de Zn se deja asentar durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se transfiere a un matraz de 4-bromo-tiazol (Kelly, T. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 51, 9293) (0.29 g, 1.74 mmol). El PdCl2(dppf) (0.027 g, 0.036 mmol) se agrega y la solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (40 mL) , se lava con NH4C1 saturado (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano) seguido por cromatografía en columna ISCO (100% Et2?) para resultar el compuesto del título (0.098 g, 0.24 mmol, 16%). ?H RMN (CDC13) d 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 3.28-3.38 (m, ÍH) , 6.70 (s, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 7.49 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H) . CL/EM (m/z): calculado para C20H2?ClN4S2 (M+H) + : 417.1; encontrado: 417.3.
Ejemplo 113. Preparación de 8- ( 1-etil-l-fluoro-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b]piridazina .
A una solución a -78°C de 3- {2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- (6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b]piridazin- 8-il}-pentan-3-ol (0.23 g, 0.55 mmol) y CH2C12 (3 mL) se agrega una solución de trifluoruro de [bis (2-metoxietil) amino] azufre (0.14 g, 0.60 mmol) y CH2CI2 (2 mL) . La solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La solución se lava con NaHC03 saturado (5 mL) y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.13g, 0.31 mmol, 57%). XH RMN (CDC13) d 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 2.14 (s, 3H) , 2.16-2.31 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 2.56 (s, 3H) , 2.59-2.70 (m, 2H), 6.98 (s, ÍH) , 7.00 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 7.45 (d, J = 7.8 Hz, ÍH), 7.52 (s, ÍH) , 7.56 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H27FN4S (M+H)+: 423.2; encontrado: 423.4.
Ejemplo 114. Preparación de 2- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiofeno-3-carbonitrilo.
A una solución 0.05 g/mL de Reike® Zn (31 mL, 23.93 mmol) se agrega 2-bromo-tiofeno-3-carbonitrilo (Fournari, P. et al. Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 4115) (2.25 g, 11.96 mmol) y THF (5 mL) . La solución se calienta a reflujo durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y el exceso de Zn se deja asentar. La solución se transfiere por medio de una cánula a un matraz de 8- (1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (2.5 g, 7.98 mmol) y PdCl2(dppf) (0.29 g, 0.040 mmol). La mezcla se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (75 mL) , se lava con NH4C1 saturado (2 x 75 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (10%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (1.10 g, 3.39 mmol, 42%). 1H RMN (CDC13) d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.91 (m, 4H) , 2.55 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H), 3.25-3.34 (m, ÍH) , 6.75 (s, ÍH) , 7.35 (d, J = 5.2 Hz, ÍH), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para Ci8H2oN4S (M+H) + : 325.5; encontrado: 325.2.
Ejemplo 115. Preparación de 5-bromo-2- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiofeno-3-carbonitrilo.
A una solución de 2- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiofeno-3-carbonitrilo (0.83 g, 2.56 mmol) y CH2C12 (10 mL) se agrega NBS (0.48 g, 2.69 mmol). La solución se agita durante 1 hora, se diluye con Et20 (100 mL) , se lava con agua (3 x 100 mL) , salmuera (100 mL) , se seca (MgS0 ) se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (1.03 g, 2.55 mmol, >99%). XH RMN (CDC13) d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.91 (m, 4H) , 2.56 (s, 3 H) , 2.60 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, ÍH) , 6.76 (s, ÍH) , 7.30 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?8H?9BrN4S (M+H) + : 404.4; encontrado: 404.1.
Ejemplo 116. Preparación de 2- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -5-tiazol-2-il-tiofeno-3-carbonitrilo.
A un matraz que contiene 5-bromo-2- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] -tiofeno-3-carbonitrilo (0.25 g, 0.62 mmol) y PdCl2(dppf) (0.023 g, 0.031 mmol) se agrega una solución de 0.5 M bromuro de 2-tiazolilzinc (6.0 mL, 3.10 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4CI saturado (2 x 25 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.16 g, 0.39 mmol, 64%). X RMN (CDC13) d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.58 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) , 3.25-3.35 (m, ÍH) , 6.78 (s, ÍH) , 7.38 (d, J = 3.5 Hz, ÍH) , 7.70 (s, ÍH) , 7.84 (d, J = 3.5 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H2?N5S2 (M+H)+: 408.6; encontrado: 408.1.
Ejemplo 117. Preparación de 2- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -5-tiazol-2-il-tiofeno-3-carbonitrilo.
A una solución a -78°C de 1-metil-l, 2, 4-triazol (0.14 mL, 1.86 mmol) y THF (5 mL) se agrega a una solución 1.6 M de n-BuLi en hexanos (1.20 mL, 1.86 mmol) después de 30 minutos una solución 0.5M de ZnCl2 en THF (4.70 mL, 2.33 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minuto. El 5-Bromo-2- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] -tiofeno-3-carbonitrilo (ejemplo Rupp-122) (0.25 g, 0.62 mmol) y PdCl2(dppf) (0.023 g, 0.031 mmol) se agrega y la solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (25 mL) , se lava con NH4C1 saturado (20 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-60% gradiente de EtOAc/hexano) , y se procesa por cromatografía (columna 50 x 250 C18 X-Terra RP, 30-90% 10 mM NH4HC03/agua/5 % ACN: ACN gradiente). El residuo se disuelve en Et20 (25 mL) , se lava con NaHC03 saturado (25 mL) , se seca sobre MgS0, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (0.013 g, 0.032 mmol, 5%). XU RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.93 (m, 4H) , 2.58 (s, 3 H) , 2.67 (s, 3H) , 3.26-3.34 (m, ÍH), 4.17 (s, 3H), 6.79 (s, ÍH) , 6.78 (s, lH) , 7.92 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H23N7S (M+H) + : 406.5; encontrado: 406.2.
Ejemplo 118. Preparación de 2- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofeno-3-carbonitrilo.
A un matraz que contiene 5-bromo-2- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -tiofeno-3-carbonitrilo (0.25 g, 0.62 mmol) y PdCl2(dppf) (0.024 g, 0.033 mmol) se agrega una solución de 0.5 M bromuro de 6-metil-2-piridilzinc en THF (2.50 mL, 1.24 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4C1 saturado (2 x 30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-25% gradiente de EtOAc/hexano), resulta el compuesto del título (0.11 g, 0.26 mmol, 39%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.76-1.92 (m, 4H), 2.57 (s, 3 H) , 2.58 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) , 3.26-3.35 (m, ÍH) , 6.75 (s, ÍH) , 7.09 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.63 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H25 5S (M+H) + : 416.6; encontrado: 416.2.
Ejemplo 119. Preparación de 2- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -5-piridin-3-il-tiofeno-3-carbonitrilo.
A una solución a -78°C de 3-yodo-piridina (0.32 g, 1.56 mmol), 0.5 M ZnCl2 en THF (3.20 mL, 1.59 mmol), y THF (2 mL) se agrega 1.7 M t-BuLi (1.85 mL, 3.15 mmol). La solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. El 5-Bromo-2- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiofeno-3-carbonitrilo (0.21 g, 0.52 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.03 g, 0.026 mmol) se agregan y la solución se calienta a 55°C durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente y se agita durante la noche, se diluye con EtOAc (50 mL) , se lava con NH4C1 saturado (2 x 40 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-40% gradiente de EtOAc/hexano), resulta el compuesto del título (0.15 g, 0.37 mmol, 71%). 1H RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.58 (s, 3 H) , 2.66 (s, 3H) , 3.26-3.35 (m, ÍH), 6.78 (s, ÍH), 7.34-7.46 (m, ÍH) , 7.56 (s ÍH) , 7.91 (d, J = 7.1 Hz, ÍH) , 8.62 (s, ÍH) , 8.91 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C23H23N5S (M+H) + : 402.6; encontrado: 402.4.
Ejemplo 120. Preparación de 3- (3, 4-dimetil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) - 2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 2-Bromo-3, 4-dimetil-tiofeno. A una solución de 3, 4-dimetil-tiofeno (2.0 g, 17.82 mmol) (Minato et. al., Tetrahedron 1982, 38, 3347) en CH2C12 (20 mL) se agrega NBS (3.3 g, 18.72 mmol). La solución se agita durante 1 hora, se diluye con Et20 (100 mL) , se lava con agua (3 x 100 mL) , salmuera (100 mL) , se seca (MgS04) se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (100% hexano) resulta el compuesto del título (3.0 g, 16.70 mmol). tU RMN (CDC13) d 2.10 (s, 3H) , 2.17 (s, 3H) , 6.85 (s, ÍH) .
B. 3- (3, 4-Dimetil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina y 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3,4,3' , 4 '-tetrametil- [2, 2' ]bitiofenil-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina, respectivamente. A una solución de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazofl, 2-b]piridazina (2.30 g, 10.58 mmol), 2-bromo-3,4-dimetil-tiofeno (3.03 g, 15.88 mmol) y Cs2C03 (7.24 g, 22.23 mmol) y DMF (50 mL) se desgasifica con N2 durante 20 minutos. El Pd2(dba)3 (0.48 g, 0.053 mmol) y PPh3 (0.56 g, 0.21 mmol) se agregan y la solución se calienta a 120°C durante la noche. La solución se diluye con EtOAc (200 mL) , se lava con agua (3 x 200 mL) , salmuera (200 mL) , se seca (MgS04) , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (10%-15% gradiente de EtOAc/hexano) resulta 2.04 g de un aceite café el cual se procesa por cromatografía (columna C18 Symmetry de 50 x 250, 30-70% agua: 0.1 % TFA /ACN gradiente) resulta el compuesto del título (0.41 g, 1.25 mmol, 12%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.94 (m, 4H) , 2.00 (s, 3 H) , 2.24 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.65 (s, ÍH), 7.10 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?9H25N3S (M+H) + : 328.5; encontrado: 328.3.
Ejemplo 121. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-4- (6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina.
A un matraz que contiene la 3- (4-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (a continuación) (0.25 g, 0.64 mmol) y PdCl2(dppf) (0.023 g, 0.032 mmol) se agrega una solución de 0.5 M bromuro de 6-metil-2-piridilzinc en THF (2.5 mL, 1.27 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (25 mL) , se lava con NH4C1 saturado (20 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por ISCO (15%-20% EtOAc gradiente) y se procesa por cromatografía (columna C18 Symmetry de 50 x 250, 10-70% agua: 0.1 % TFA/ACN: 0.1% TFA gradiente). El residuo se disuelve en Et20 (20 mL) , se lava con NaHC03 saturado (15 mL) se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (0.066 g, 1.57 mmol, 31%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.73-1.91 (m, 4H) , 2.20 (s, 3 H) , 2.47 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.66 (s, ÍH) , 7.09 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.54 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, ÍH) , 7.72 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H28N4S (M+H)+: 405.2; encontrado: 405.3.
Ejemplo 122. Preparación de 3- (5-bromo-3, 4-dimetil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución de 3- (3, 4-dimetil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.41 g, 1.25 mmol) y CH2C12 (30 mL) se agrega NBS (0.23 g, 1.32 mmol). La solución se agita durante 1 hora, se diluye con Et2? (100 mL) , se lava con agua (3 x 100 mL) , salmuera (100 mL) , se seca (MgS04) se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (0.41 g, 1.01 mmol, 80%). XH RMN (CDC13) d 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.72-1.94 (m, 4H) , 2.02 (s, 3 H) , 2.18 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 3.27-3.36 (m, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?9H2BrN3S (M+H) + : 407.4; encontrado: 407.3.
Ejemplo 123. Preparación de 3- [3, 4-dimetil-5- (2-metil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de 1-metil-l, 2, 4-triazol (0.056 mL, 0.74 mmol) y THF (2 mL) se agrega a 1.6 M solución de n-BuLi en hexanos (0.46 mL, 0.74 mmol). La solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La solución se enfría hasta 0°C, una solución 0.5M de ZnCl2 en THF (4.70 mL, 2.33 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minuto. La 3- (5-bromo-3, 4-dimetil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b] piridazina (0.10 g, 0.25 mmol) y PdCl2(dppf) (0.009 g, 0.012 mmol) se agrega y la solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (25 mL) , se lava con NH4C1 saturado (20 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-60% gradiente de EtOAc/hexano) , seguido por una segunda purificación por cromatografía en columna ISCO (100% Et20) resulta el compuesto del título (0.07 g, 0.17 mmol, 70%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.92 (m, 4H) , 2.06 (s, 3 H) , 2.29 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.27-3.37 (m, ÍH) , 3.97 (s, 3H), 6.69 (s, ÍH) , 8.00 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H28N6S (M+H) + : 409.6; encontrado: 409.2.
Ejemplo 124. Preparación de 3- (3, 4-dimetil-5-tiazol-2-il-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
A una solución a -78°C de 3- (5-bromo-3, 4-dimetil-tiofen- 2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimeti1-imidazo [ 1, 2-b] piridazina (0.10 g, 0.25 mmol) y THF (1 mL) se agrega 1.6 M n-BuLi (0.16 mL) . La solución se agita durante 45 minutos y 0.5 M ZnCl2 en THF (0.52 mL, 0.26 mmol) se agrega. La solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. El 2-Bromo-tiazol (0.044 mL, 0.49 mmol), y PdCl2(dppf) (0.009 g, 0.012 mmol) se agregan y la solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (25 mL) , se lava con NH4C1 saturado (20 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano), resulta el compuesto del título (6.1 mg, 0.015 mmol, 6%). 1H RMN (CDC13) , d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.07 (s, 3 H) , 2.49 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.29-3.39 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH), 7.35 (d, J = 3.1 Hz, ÍH) , 7.86 (d, J = 3.1 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H26N4S2 (M+H) + : 411.6; encontrado: 411.2.
Ejemplo 125. Preparación de 3- [3, 4-dimetil-5- (6-metil-piridin-2-il) tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
A un matraz que contiene 3- (5-bromo-3, 4-dimetil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimeti1-imidazo [ 1, 2-b] piridazina (0.10 g, 0.25 mmol) y PdCl2(dppf) (9 mg, 0.012 mmol) se agrega una solución de 0.5 M bromuro de 6-metil-2-piridilzinc en THF (0.98 mL, 0.49 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4C1 saturado (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-30% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.029 g, 0.069 mmol, 29%). XH RMN (CDC13), d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.72-1.92 (m, 4H) , 2.04 (s, 3 H) , 2.45 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H), 3.29-3.38 (m, ÍH) , 6.66 (s, ÍH) , 7.04 (d, J = 8.0 Hz, ÍH), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.60 (d, J = 8.0, 7.8 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C25H30N4S (M+H)+: 419.6; encontrado: 419.4.
Ejemplo 126. Preparación de 3- [3, 4-dimetil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de 3-yodo-piridina (0.15 g, 0.74 mmol) y 0.5 M ZnCl2 en THF (1.5 mL, 0.75 mmol) se agrega t- BuLi (0.88 mL, 1.49 mmol). La pasta se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. 3- (5-bromo-3, 4-dimetil-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.10 g, 0.25 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.014 g, 0.012 mmol) se agregaron y la solución se agita a temperatura ambiente durante 2 días, se diluye con EtOAc (35 mL) , se lava con NH4C1 saturado (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-30% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (6.1 mg, 0.015 mmol, 6%). XH RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.07 (s, 3 H) , 2.29 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 3.30-3.39 (m, ÍH) , 6.68 (s, ÍH) , 7.36 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, ÍH), 7.79-7.83 (m ÍH) , 8.57 (d, J = 4.5 Hz, ÍH) , 8.79 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H28N4S (M+H)+: 405.6; encontrado: 405.2.
Ejemplo 127 y 128. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- (3-metoxi-tiofen-2-il) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina y 8- (1-etil-propil) -3-(4-metoxi-tiofen-2-il) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución de 3-metoxi-tiofeno (2.19 g, 19.14 mmol) en Et20 (50 mL) se agrega 1.6 M n-BuLi (12.20 mL, 19.46 mmol). La solución se calienta a un reflujo durante 30 minutos y se enfría hasta temperatura ambiente. Como solución de 0.5 M ZnCl2 (38.9 mL, 19.5 mmol) y THF (50 mL) se agrega y la solución se agita durante 30 minutos. 8- ( 1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (2.0 g, 6.38 mmol) y PdCl2(dppf) (0.23 g, 0.032 mmol) se agregaron y la solución se calienta a 65°C durante 4 horas, se diluye con EtOAc (250 mL) , se lava con NH4C1 saturado (250 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (10%-25% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del títulos (1.50 g, 4.55 mmol, 71%) y (0.23 g, 0.70 mmol, 11%), respectivamente. Ejemplo 127: ?H RMN (CDCI3) d 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.71-1.89 (m, 4H), 2.59 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) , 3.26-3.35 (m, ÍH) , 3.86 (s, 3H), 6.32 (d, J = 1.6 Hz, ÍH) , 6.67 (s, ÍH) , 7.41 (d, J = 1.6 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C18H23N3OS (M+H)+: 330.5; encontrado: 330.3. Ejemplo 128: XH RMN (CDCI3) d 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.71-1.88 (m, 4H), 2.47 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 3.26-3.35 (m, ÍH) , 3.84 (s, 3H), 6.62 (s, ÍH) , 6.96 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) , 7.39 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?8H23N3OS (M+H)+: 330.5; encontrado: 330.3.
Ejemplo 129. Preparación de 3- (5-bromo-3-metoxi-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
A una solución de 8- (1-etil-propil) -3- (3-metoxi-tiofen-2-il) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.78 g, 2.37 mmol) y CH2C12 (10 mL) se agrega NBS (0.44 g, 2.49 mmol). La solución se agita durante 1 hora, se lava con agua (3 x 10 mL) , concentrado y purificado por cromatografía en columna ISCO (5%-15% gradiente de EtOAc/hexano) para resultar el compuesto del título (0.87 g, 2.13 mmol, 90%). XH RMN (CDC13) d 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.71-1.89 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.25-3.35 (m, ÍH) , 3.82 (s, 3H) , 6.65 (s, ÍH) , 6.97 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para Ci8H22BrN3OS (M+H) + : 408.1; encontrado: 408.3.
Ejemplo 130. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [3-metoxi-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina.
A un matraz que contiene 3- (5-bromo-3-metoxi-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.20 g, 0.49 mmol) y PdCl2(dppf) (0.018 g, 0.024 mmol) se agrega una solución de 0.5 M bromuro de 6-metil-2-piridilzinc en THF (3.0 mL, 1.47 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4CI saturado (2 x 30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.066 g, 1.57 mmol, 31%). XH RMN (CDCI3) d 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.71-1.89 (m, 4H) , 2.50 (s, 3 H) , 2.51 (s, 3H), 2.55 (s, 3H) , 3.26-3.37 (m, ÍH) , 3.90 (s, 3H) , 6.63 (s, ÍH), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J = 7.7 Hz, ÍH), 7.49 (s, ÍH), 7.54 (dd, J = 7.4, 7.7 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C24H28N4OS (M+H) + : 421.6; encontrado: 422.4.
Ejemplo 131. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- (3-metoxi-5-piridin-3-il-tiofen-2-il) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de 3-yodo-piridina (0.32 g, 1.56 mmol) y 0.5 M ZnCl2 en THF (3.20 mL, 1.59 mmol) se agrega t-BuLi (2.27 mL, 3.85 mmol). La solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. 3- (5-bromo-3-metoxi-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.26 g, 0.64 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.037 g, 0.032 mmol) se agregaron y la solución se calienta a 50°C durante 1 hora, se enfría hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La solución se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con NH4C1 saturado (2 x 30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-50% gradiente de EtOAc/hexano), resulta el compuesto del título (0.16 g, 0.39 mmol, 61%). ?H RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.91 (m, 4H) , 2.52 (s, 3 H) , 2.55 (s, 3H) , 3.28-3.38 (m, ÍH) , 3.93, (3H), 6.67 (s, ÍH) , 7.26 (d, J = 3.5 Hz, ÍH) , 7.31-7.36 (m, ÍH), 7.88-7.92 (m, ÍH) , 8.55 (d, J = 4.5 Hz, ÍH) , 8.92 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C23H26N4OS (M+H)+: 407.6; encontrado: 407.4.
Ejemplo 132.
Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (4-metil-2-piridin-4-il-tiazol-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina, sal de clorohidrato.
Una mezcla de 3- (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (500 mg, 1.27 mmol), ácido 4-piridinaborónico (500 mg, 4 mmol), Pd(PPh3) (100 mg, 0.08 mmol), tolueno (2 mL) , MeOH (lmL), y K2C03 (2 M solución acuosa, 3.5mL) se calienta a 100°C durante 18 horas.
Acetato de etilo (20mL) se agrega, y la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y se concentra in vacuo. La purificación se lleva a cabo por medio de cromatografía en gel de sílice usando una mezcla 3:1 de hexanos y acetato de etilo para obtener la amina libre del compuesto del título (200 mg, 40%). El producto purificado se disuelve en acetato de etilo y una solución preparada recientemente de cloruro de hidrógeno (0.5 M en acetato de etilo, 2 mL) se agrega. El solvente se remueve in vacuo para dar el compuesto del título H-RMN (CDC13) , d 8.2 (m, 2H) ; 7.05 (m,2H); 6.55 (s, ÍH) ; 3.24 (m, ÍH) ; 2.43 (s, 3H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.33 (s, 3H) ; 1.76 (m, 4H) ; 0.80 (t, 6H) ppm. EM/ES+ = 391 (100%, M+l).
Ejemplo 133. Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- [3-metoxi-5- (2-metil-2H- [1,2, 4] triazol-3-il)-tiofen-2-il]-2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b] piridazina .
A. 5-Bromo-l-metil-lH- [1,2,4] triazol. A una solución a -78°C de 1-metil-lH- [ 1, 2, ] triazol (1.0 mL, 13.20 mmol) y THF (100 mL) se agrega 1.6 M n-BuLi (8.70 mL, 13.86 mmol). Después de 45 minutos 1, 2-dibromo-l, 1, 2, 2-tetrafluoro-etano (1.76 mL, 14.52 mmol) se agrega, la solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La solución se diluye con EtOAc (200 mL) , se lava con agua (150 mL) , salmuera (150 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (1.37 g, 8.46 mmol, 64%). XH RMN (CDC13) d 3.82 (s, 3H), 7.78 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C3H4BrN3 (M+H)+: 162.0; encontrado: 161.9.
B. 8- (1-Etil-propil) -3- (5-yodo-3-metoxi-tiofen-2-il) -2,6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . A una solución de 8- (1-etil-propil) -3- (3-metoxi-tiofen-2-il)-2, 6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0.75 g, 2.28 mmol) y CH3CN (10 mL) se agrega NIS (0.54 g, 2.39 mmol). La solución se agita durante la noche, se concentra, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con agua (30 mL) , NH4C1 saturado (30 mL) , 20% (NaHS03) (30 mL) , salmuera (30 mL) , se seca sobre MgS0 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.91 g, 2.00 mmol, 88%). XH RMN (CDCI3) d 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.71- 1.89 (m, 4H), 2.46 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.25-3.35 (m, ÍH) , 3.83 (s, 3H), 6.64 (s, ÍH) , 7.12 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?8H22IN3OS (M+H) + : 456.4; encontrado: 456.0.
C. 5-Bromo-l-metil-ÍH- [1,2, 4] triazol. A una solución a -78°C de 1-metil-lH- [1, 2, 4 ] triazol (1.0 mL, 13.20 mmol) y THF (100 mL) se agrega 1.6 M n-BuLi (8.70 mL, 13.86 mmol). Después de 45 minutos 1, 2-dibromo-l, 1, 2, 2-tetrafluoro-etano (1.76 mL, 14.52 mmol) se agrega, la solución se entibia hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La solución se diluye con EtOAc (200 mL) , se lava con agua (150 mL) , salmuera (150 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (1.37 g, 8.46 mmol, 64%). XH RMN (CDC13) d 3.82 (s, 3H), 7.78 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C3H4BrN3 (M+H)+: 162.0; encontrado: 161.9.
D. 8- (1-Etil-propil) -3- [3-metoxi-5- (2-metil-2H- [1,2,4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina. A una pasta de 0.05 g/ mL de Reike® Zn en THF (2.8 mL, 2.11 mmol) se agrega 5-bromo-l-metil-lH- [ 1, 2, 4 ] triazol y THF (2 mL) . La solución se calienta a 65°C durante 1 hora, se enfría hasta temperatura ambiente y el exceso de Zn se deja asentar durante 1 hora. La solución se transfiere a un matraz que contiene 8- (1-etil-propil) -3- (5-yodo-3-metoxi-tiofen-2-il) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.32 g, 0.70 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.041 g, 0.035 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) se lava con NH4C1 saturado (30 mL) . La fase acuosa se extrae con EtOAc (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (20%-65% gradiente de EtOAc/hexano) seguido por cromatografía en columna ISCO (100% Et20) resulta el compuesto del título (0.19 g, 0.46 mmol, 62%). XH RMN (CDC13) d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.91 (m, 4H), 2.51 (s, 3 H) , 2.52 (s, 3H) , 3.26-3.37 (m, ÍH) , 3.92 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 6.67 (s, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H26N60S (M+H) + : 411.5; encontrado: 411.3.
Ejemplo 134.
Preparación de 8- (1-etil-propil) -3- (3-metoxi-5-tiazol-2-il-tiofen-2-il) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A un matraz que contiene 8- (1-etil-propil) -3- (5-yodo-3-metoxi-tiofen-2-il) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.45 g, 0.99 mmol) y PdCl2(dppf) (0.057 g, 0.078 mmol) se agrega una solución 0.5M de bromuro de 2-tiazolilzinc (9.9 mL, 4.94 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (50 mL) , se lava con NH4C1 saturado (50 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en columna ISCO (15%-20% gradiente de EtOAc/hexano) resulta el compuesto del título (0.29 g, 0.70 mmol, 71%). XH RMN (CDC13) d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.72-1.90 (m, 4H) , 2.51 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H), 3.28-3.37 (m, ÍH) , 3.93 (s, 3H) , 6.67 (s, ÍH) , 7.28 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 7.41 (s, ÍH) , 7.80 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H24N4OS2 (M+H)+: 413.6; encontrado: 414.3.
Ejemplo 135. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (4-metil-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina. 110 mg de 8- (1-etil-propil) -3- [2-bromo-4-metil-5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.28 mmol) y 122 mg de morfolina (1.4 mmol) se disuelven en 3.0 ml de THF y 182 mg de carbonato de cesio (0.56 mmol) se agrega. La mezcla se coloca en 4 ml de un vial con una tapa revestida de Teflon y se calienta a 110°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y se aplica a una columna de cromatografía en columna de gel de sílice con hexano: EtOAc = 3:1 levigante para dar 98 mg del compuesto del título (88%). Espectro de masas (m/e): 400 (M+l); ^-RMN (CDC13) : d 6.70 (s, ÍH), 3.87(t, 4H, J=4.8Hz), 3.56(t, 4H, J=4.8Hz), 3.35(m, ÍH) 2.56(s, 3H), 2.46(s, 3H) , 1.86(m, 4H) , 0.90(t, 6H, J=7.6Hz) Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describe en el Ejemplo 135. con 8- ( 1-etil-propil) -3- [2-bromo-4-metil-5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina y la amina nombrada : Ejemplo 171. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (1-metil-lH-pirrol-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Una solución de THF (10 mL) de N-metilpirrol (Aldrich, 800 µL, 9.0 mmol) se enfría hasta -78°C bajo N2 luego se trata con ter-buLi (1.7 M en pentano, 5.3 mL, 9.0 mmol). La solución se entibia hasta temperatura ambiente durante 30 minutos luego se enfría hasta -78°C y se trata con ZnCl2 (Aldrich, 0.5 M en THF, 18 mL, 9.0 mmol). La mezcla resultante se entibia hasta temperatura ambiente y se trata con una pasta THF (5 mL) que contiene 8- ( 1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b]piridazina (1.02 gm, 3.0 mmol) y complejo PdCl2(dppf) - CH2C12 (Aldrich, 140 mg, 0.17 mmol). La mezcla se calienta hasta 60°C durante la noche, luego se vacía en NH4C1 acuoso saturado (50 mL) y se extrajo con éter dietílico (75 mL) . El extracto orgánico se lava con salmuera acuosa, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar el hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 20% acetato de etilo en hexano) para levigar el compuesto del título (407.5 mg, 46% de rendimiento) como un aceite. ES-EM (m/z): calculado para C?8H24N4: 296.20; encontrado 297.5 (M+H)+ XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 6.86 (s, ÍH) , 6.65 (s, ÍH) , 6.32-6.28 (m, 2H), 3.50 (s, 3H) , 3.35 (br s, ÍH) , 2.49 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 1.87-1.75 (m, 4H) , 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 6H) .
Ejemplo 172. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [l-metil-5- (3-metil-tiofen-2-il) -lH-pirrol-2-il] - imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 3- (5-Bromo-l-metil-lH-pirrol-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Una solución de THF (10 mL) de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina (414 mg, 1.40 mmol) se enfría hasta 0°C y se trata con una solución de THF de NBS (250 mg, 1.40 mmol). Dentro de 5 min, la mezcla de reacción se trata con Na2S03 saturado (1 mL) luego se concentra. El residuo resultante se diluye con acetato de etilo (50 mL) y se lava con 50% Na2S03 acuoso saturado (2x50 mL) . El extracto orgánico se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar el hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 20% acetato de etilo en hexano) para levigar el compuesto del título (374 mg, 71% de rendimiento) como un sólido. ES-EM (m/z): calculado para C?8H23BrN4: 374.11; encontrado 375 (M+H)+. XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 6.67 (s, ÍH), 6.33 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 6.30 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 3.40 (s, 3H) , 3.36 (br s, ÍH) , 2.50 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 1.88-1.75 (m, 4H) , 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H) .
B. 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [l-metil-5- (3-metil-tiofen-2-il) -lH-pirrol-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina . Una pasta THF (5 mL) de 3- (5-bromo-l-metil-lH-pirrol-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (143 mg, 0.38 mmol) y complejo PdCl2(dppf) - CH2C12 (Aldrich, 19 mg, 0.023 mmol) se trata con bromuro 3-metil-2-thienil zinc (Aldrich, 0.5 M en THF, 3.8 mL, 1.9 mmol) luego se calienta hasta 60°C durante 1 hr. La mezcla resultante se vació en NH4C1 saturado (25 mL) y se extrajo con éter dietílico (35 mL) . El extracto orgánico se lava con NaCl acuoso, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar el hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 15% acetato de etilo en hexano) para levigar el producto. El material se purifica en un segundo tiempo por cromatografía instantánea al usar el hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 12% acetato de etilo en hexano) para levigar el producto. Solamente las fracciones que contienen el producto deseado puro, como se juzga por el análisis EM, se recolectan y dan el compuesto del título (82.6 mg, 55% de rendimiento) como un aceite. ES-EM (m/z): calculado para C23H28N4S: 392.20; encontrado 393.1 (M+H)+. XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 7.28 (d, J = 5.3 Hz, ÍH), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, ÍH) , 6.67 (br s, ÍH) , 6.39 (d, J = 3.5 Hz, ÍH), 6.37 (d, J = 4.0 Hz, ÍH) , 3.35 (br s, ÍH), 3.33, (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 2.26 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 4H) , 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) .
Ejemplo 173. Preparación de 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-ilamina . 50 mg de 8- (1-etil-propil) -3- [2-bromo-4-metil-5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.13 mmol) y 10 mg de óxido de cobre (I) se agregaron a 3 ml de 2 M NH3 en MeOH y el vial se tapa con una tapa revestida de Teflon, se calienta a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra bajo gas de N2 y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt: 2 M NH3 en MeOH = 20:20:1) para dar 22 mg del compuesto del título. Rendimiento 54%: espectro de masas(m/e): 330(M+1); 1H-RMN(CDC13): 6.72(s,lH), 5.24(br, 2H) , 3.40 (m, ÍH) , 2.56(s, 3H), 2.47(s, 3H) , 2.18(s, 3H) , 1.85(m, 4H) , 0.90(t, 6H, J=7.4Hz) .
Ejemplo 174. Preparación de N-{5- [7-bromo-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -morfolina .
A. 7-Bromo-3- (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . 547 mg de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (4-metil-tiazol-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina (1.74 mmol) y 341 mg de NBS (1.92 mmol) se disuelven en 20 ml de CHC13 y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lava con Na2S2?3 saturado, NaCl saturado, se seca sobre Na2S04 y se evapora. Los materiales crudos se aplican en una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt=8 : 1) para dar 218 mg del compuesto del título. Rendimiento 27%. Espectro de masas (m/e): 473 (M+l); 1H-RMN (CDC13) : 3.44 (m, ÍH) , 2.70(s, 3H), 2.45 (s, 3H) , 2.37(s, 3H) , 2.03(m, 4H) , 0.90(m, 6H) .
B. N-{5- [7-bromo-8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimeti1-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -morfolina . 72 mg de 7-bromo-3- (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.15 mmol) y 66 mg de morfolina (0.76 mmol) y 97 mg de carbonato de cesio (0.3 mmol) se colocan en 4 ml de vial con 3 ml de THF seco. El vial se cierra con una tapa revestida de Teflon y se calienta a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt = 3:1) para dar 30 mg del compuesto del título. Rendimiento 42%.: espectro de masas(m/e): 479(M+1); *H-RMN (CDC13) : 3.87 (t, 4H, J=5.0Hz), 3.55(t, 4H, J=5.0Hz), 3.45(m, ÍH) , 2.70(s, 3H) , 2.44(s, 3H) , 2.40(m, 2H), 2.18(s, 3H) , 2.01(m, 2H) , 0.88(t, 6H, J=7.3Hz).
Ejemplo 175. Preparación de 3- [3-cloro-4- (6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimeti1-imidazo [1, 2-b] piridazina, sal de clorohidrato.
Zn Reike® (0.5 g/ mL solución en THF (1.9 mL, , 1.45 mmol) se agrega a un matraz que contiene 3- (4-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (0.30 g, 0.73 mmol). La pasta se calienta a 65°C durante 1 hora, se coloca en una centrifuga durante 5 minutos, y la solución resultante se transfiere a un matraz que contiene 2-bromo-6-metil-piridina (0.12 g, 0.73 mmol) y PdCl2(dppf) (0.018 g, 0.024 mmol). La reacción se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con acetato de etilo (20 mL) , y se lava con una solución saturada de NH4C1 (15 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS0 , se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de hexanos y acetato de etilo. El producto resultante se disuelve en diclorometano (5 mL) , se trata con una solución ÍM de HCl en EtOH (0.35 mL, 0.35 mmol) y se concentra. El residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo y hexanos resulta el compuesto del título (0.033 g, 0.072 mmol, 11%). ^-RMN (CDC13) , d 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 6H) , 1.73-2.02 (m, 4H) , 2.68 (s, 3H) , 2.81 (s, 3H) , 3.21 (s, 3H), 3.88-3.98 (m, ÍH) , 7.25 (s, ÍH) , 7.65 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 8.09 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 8.33 (dd, J = 7.5, 7.1 Hz, ÍH) , 9.26 (s, ÍH) ppm. CL/EM (m/z): calculado para C23H26C12N4S (M+H)+: 424.2; encontrado: 424.2.
Ejemplo 176. Preparación de 3- (3-cloro-4-piridin-3-il-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina, sal de clorohidrato.
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 175, 3- (4-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil- imidazo [1, 2-b] piridazina (0.40 g, 0.97 mmol), Reike® Zn (0.5 g/ mL solución en THF, 2.5 mL, 1.94 mmol), 3-yodo-piridina (0.30 g, 1.45 mmol), PdCl2(dppf) (0.035 g, 0.048 mmol), y una solución ÍM de HCl en EtOH (0.61 mL, 0.61 mmol) resulta el compuesto del título (0.076 g, 0.17 mmol, 18%). ^-RMN (CDC13), d 0.95 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , 1.71-1.88 (m, 2H) , 1.88-2.01 (m, 2H), 2.68 (s, 3H) , 2.81 (s, 3H) , 3.85-3.96 (m, ÍH) , 5.28 (s, ÍH), 7.27 (bs, ÍH) , 8.09 (bs, ÍH) , 8.23 (bs, ÍH) , 8.70 (bs, ÍH), 8.89 (bs, ÍH) , 9.18 (bs, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H24C12N4S (M+H) + : 411.1; encontrado: 411.2.
Ejemplo 177. Preparación de 3- (3-cloro-4-tiazol-2-il-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 175, 3- (4-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.25 g, 0.61 mmol), Zn Reike® (0.5 g/ mL solución en THF, 1.6 mL, 1.21 mmol), 2-bromo-tiazol (0.11 mL, 1.21 mmol), y PdCl2(dppf) (0.022 g, 0.030 mmol) resulta el compuesto del título (0.012 g, 0.29 mmol, 6.8%). ^-RMN (CDC13), d 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.94 (m, 4H) , 2.52 (s, 6H), 3.27-3.43 (m, ÍH) , 6.73 (s, ÍH) , 7.43 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 7.94 (d, J = 3.3 Hz, ÍH) , 8.30 (s,lH) ppm.
CL/EM (m/z) : calculado para C2oH2?ClN4S2 (M+H)+: 417.1; encontrado: 417.2.
Ejemplo 178. Preparación de N-{ 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -N-meti1-acetamida . 60 mg de N-{ 5- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -metilamina (0.17 mmol) y 86 mg de trietilamina (0.85 mmol) se disuelven en 3.0 ml de CH2CI2 y 16 mg de acetilcloruro (0.2 mmol) se agrega. El vial se cierra con una tapa revestida de Teflon y se agita a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se concentra y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : AcOEt = 3:1 y Hexano: AcOEt=2 : 1) para dar 33.8 mg del compuesto del título. Rendimiento 50%: espectro de masas (m/e): 386 (M+l); 1H-RMN(CDC13): 7.03(s,lH), 3.79(s, 3H) , 3.47(m, ÍH) , 2.54 (s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.46(s, 3H) , 2.31(s, 3H) , 1.86(m, 4H) , 0.91 (t, 6H, J=7.4Hz) .
Ejemplo 179. Preparación de N- { 5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -N-metanosulfonil-metilamina . 60 mg de N-{ 5- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -metilamina (0.17 mmol) y 86 mg de trietilamina (0.85 mmol) se disuelven en 3.0 ml de CH2C12 y 23 mg de cloruro de metanosulfonilo (0.2 mmol) se agrega. El vial se cierra con una tapa revestida de Teflon y se agita a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se concentra y se aplica hasta cromatografía en gel de sílice (Hexano : AcOEt = 2:1) para dar 53.8 mg del compuesto del título. Rendimiento 75%. Espectro de masas (m/e): 422 (M+l); XH-RMN (CDC13) : 6.96(s, ÍH) , 3.60(s, 3H), 3.34(m, ÍH) , 3.19(s, 3H) , 2.56(s, 3H) , 2.48(s, 3H) , 2.29(s, 3H), 1.86(m, 4H) , 0.90(t, 6H, J=7.4Hz).
Ejemplo 180. Preparación de N- { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il}-N-etanosulfonil-metilamina .
El compuesto del título se prepara por un procedimiento análogo al Ejemplo 178. Empleando 50 mg de N- { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il} -metilamina (0.15 mmol), 51 mg de trietilamina (0.5 mmol) y 39 mg de etanosulfonilcloruro (0.3 mmol). 48.9 mg, Rendimiento 75%: espectro de masas (m/e): 436 (M+l); 1H-RMN(CDC13): 6.73(s, ÍH) , 3.62(s, 3H) , 3.42(q, 2H, J=7.4Hz), 3.35(m, ÍH) , 2.55(s, 3H) , 2.48(s, 3H) , 2.28(s, 3H) , 1.85(m, 4H), 1.46(t, 3H, J=7.4Hz), 0.90(t, 6H, J=7.5Hz).
Ejemplo 181. Preparación de 3- [2- ( 1, l-dioxo-tiomorfolin-4-il) -4-metil-tiazol-5-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina . 60 mg de N- { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il} tiomorfolina (0.14 mmol) se disuelve en 3 ml de CH2C12 y 62 mg de mCPBA (0.36 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluye con CH2C12, se lava con NaHC03 saturado y NaCl saturado. La capa orgánica separada se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt : 2 M NH3 en MeOH=10:3:l) para dar 20.3 mg del compuesto del título. Rendimiento 33%: espectro de masas(m/e): 448(M+1). XH-RMN: 6.72 (s, ÍH) , 4.16 (t, J = 4.7 Hz, 4H) , 3.35 (m, ÍH) , 3.23 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H) , 1.86 (m, 4H) , 0.90 (t, J = 7.1 Hz, 6H) .
Ejemplo 182. Preparación de 3- [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -4-metil-tiazol-5-il] - i- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina , A. {5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il} -hidrazina. El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 135 usando hidrazina. EM encontrado (M+l) 345.
B. 3- [2- (3, 5-Dimetil-pirazol-l-il) -4-metil-tiazol-5-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . 28 mg de { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il }-hidrazina (0.08 mmol) y 80 mg de 2, 4-pentanodiona (0.8 mmol) se disuelven en 1.0 ml de AcOH y se calientan a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentra y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : AcOEt = 5:1) para dar 23 mg del compuesto del título. Rendimiento 70%: espectro de masas(m/e): 409 (M+l). 6.72 (s, ÍH) , 6.03 (s, ÍH) , 3.36 (m, J = 7.1, 14.1 Hz, ÍH) , 2.75 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.31(s, 3H) , 1.87 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H) .
Ejemplo 183. Preparación de 3- (3-cloro-4-piridin-4-il-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina, sal de clorohidrato.
Una solución de 3- (4-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.25 g, 0.61 mmol), ácido 4-piridil-borónico (0.82, 0.67 mmol), una solución 2 M de Na2C03 (0.5 mL, 0.91 mmol), y n-PrOH (2.5 mL) se desgasifican con nitrógeno durante 10 minutos. Pd(OAc)2 (0.0027 g, 0.012 mmol) y PPh3 (0.0095 g, 0.036 mmol) se agregan, y la solución se calienta a 90°C durante la noche. La solución se diluye con acetato de etilo (40 mL) y se lava con una solución al 10 % de Na2C03 (30 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (20%-30% gradiente EtOAc) . El producto resultante se disuelve en diclorometano (5 mL) , se trata con una solución ÍM de HCl en EtOH (0.35 mL, 0.35 mmol), y se concentra. El residuo se recristaliza de acetonitrilo y acetato de etilo resulta el compuesto del título (0.15 g, 0.34 mmol, 56%). H-RMN (CDC13) , d 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.88 (m, 2H) , 1.89-2.04 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.82 (s, 3H) , 3.87-3.97 (m, ÍH) , 7.28 (s, ÍH), 8.26-8.34 (m, 3H) , 8.95 (d, J = 5.3 Hz, 2H) ppm. CL/EM (m/z) : calculado para C22H2 C12N4S (M+H)+: 411.1; encontrado: 411.2.
Ejemplo 184. Preparación de 3- [2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4-metil-tiazol-5-il] -ii- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina.
A. 4-{5-[8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il }-tetrahidro-piran-4-ol . 370 mg de 3- (2-Bromo-4-metil-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.93 mmol) se disuelve en 10 ml de THF seco y se enfría hasta -78 °C. 0.6 ml de n-BuLi 2.0 M en hexano (1.2 mmol) se agrega y se agita a - 78°C durante 30 min. 141 mg de tetrahidro-4H-piran-4-ona (1.41 mmol) se agrega y se agita a -78°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con AcOEt, se lava con NH4C1 saturado, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : AcOEt : 2 M NH3 en MeOH =10:3:1) para dar 152 mg del compuesto del título. Rendimiento 40%.: espectro de masas (m/e): 415 (M+l). XU RMN (CDC13) : d 6.74 (s, ÍH) , 3.99 (t, J = 2.2 Hz, 4H), 3.97 (t, J = 2.2 Hz, 4H) , 3.35 (m, ÍH) , 3.20 (s, OH), 2.56 (s, 3H) , 2.48 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 1.88 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 6H) .
B. 3- [2- (3, 6-Dihidro-2H-piran-4-il) -4-metil-tiazol-5-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . 150 mg de 4-{ 5- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il}-tetrahidro-piran-4-ol (0.36 mmol) se disuelve en 5 ml de CH2C12 y 112 mg de trietilsilano (0.96 mmol) y 717 mg de ácido trifluoroacético (6.3 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante lh. La mezcla de reacción se agita bajo reflujo durante 1 h y se enfría completamente hasta temperatura ambiente. El solvente se remueve in vacuo. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : AcOEt: 2 M NH3 en MeOH =10:3:1) para dar 64 mg del compuesto del título. Rendimiento 45%. Espectro de masas(m/e): 397(M+1). 6.94 (s, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 4.41 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.43 (m, ÍH) , 2.62(s, 3H) , 2.75 (m, 2H), 2.56 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.86 (m, 4H) , 0.92 (t, J = 8.2 Hz, 6H) .
Ejemplo 185. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [4-metil-2- (tetrahidro-piran-4-il) -tiazol-5-il] -imidazo [1, 2-b]piridazina .
Se agrega 3- [2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -4-metil-tiazol-5-il]-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (55 mg, 0.14 mmol), 5% de paladio en carbono (55 mg) y etanol absoluto (50 ml) a un recipiente de presión. Se pruga el recipiente de reacción con nitrógeno, se purga el recipiente de reacción con hidrógeno, se presuriza la mezcla de reacción con hidrógeno (415 KPa), se sella el recipiente, se agita la reacción y se calienta a 40°C. Se continua la reacción durante 18 horas luego se apaga el calor y se permite a la mezcla de reacción enfriarse hasta temperatura ambiente. Ventilar el exceso de hidrógeno del recipiente y se purga el recipiente con nitrógeno. Se filtra la mezcla de reacción para remover el 5% de paladio en carbono. El producto filtrado se concentra y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano :AcOEt : 2 M NH3 en MeOH = 10:3:1) para dar 12.8 mg del compuesto del título.
Rendimiento 23%. Espectro de masas(m/e): 399(M+1). XH RMN (CDCI3) : d 6.73 (s, ÍH) , 4.14 (m, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) , 2.36 (s, 3H) , 2.16 (m, 2H) , 2.02 (m, 2H) , 1.87 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 6H) .
Ejemplo 186. Preparación de 3- (4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -2, 6-dimetil-8- (1-propi1-butil) -imidazo [1, 2-b] piridazina.
A. 6-Metil-4- (1-propil-butil) -piridazin-3-ilamina. 6-Metil-4- (1-propil-butil) -piridazin-3-ilamina puede hacerse usando la química descrita en J. Heterocylic Chem. 1991, 28, 583. Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 mL se carga con 3-amino-6-metil piridazina (2.5 g, 0.229 moles, 1.0 equiv), agua (70 mL) , y acetonitrilo (50 mL) . Se concentra el ácido sulfúrico (3.51 g, 1.91 mL, 0.0344 moles, 1.5 equiv), nitrato de plata (3.87 g, 0.0229 moles, 1.0 equiv), y ácido valproico (7.21 g, 7.95 mL, 0.050 moles, 2.2 equiv) se agregaron a la mezcla de reacción. La reacción se calienta hasta 75°C. Cuando la mezcla de reacción se calienta, una solución de (NH4)2S2?8 (7.85 g, 0.0344 moles, 1.5 equiv) en 40 mL de agua se agrega lentamente por medio de un embudo de adición durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se calienta a 70-80°C durante dos horas más. La mezcla de reacción se enfría y el diclorometano se agrega. La reacción se hace básica con una solución de NaOH acuoso al 30% y se filtra a través de un tapón corto Celite®.
La capa orgánica se separa, y la capa acuosa se extrae dos veces más con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04. El solvente se evapora y el material crudo se purifica usando cromatografía en gel de sílice con una solución 2.0 N de NH3 en MeOH y cloruro de metileno como levigante. Rendimiento = 0.61 g (13%). EM (APCl) : 208 (M+l) .
B. 2, 6-Dimetil-8- (1-propil-butil) -imidazo [ 1, 2-b]piridazina . Un matraz de fondo redondo de 250 mL se carga con 6-metil-4- (1-propil-butil) -piridazin-3-ilamina (0.611 g, 0.00295 moles, 1 equiv), etanol 2B (30 mL) , y cloroacetona (0.382 g, 0.328 ml, 0.00412 moles, 1.4 equiv). La mezcla de reacción se calienta a 75°C durante la noche y luego se enfría a temperatura ambiente. El NaHC03 (0.371 g, 0.00442 moles, 1.5 equiv) se agrega lentamente a la mezcla de reacción que luego se calienta hasta 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría y el solvente se evapora. El diclorometano se agrega y la mezcla de reacción se pasa a través de un papel filtro. El solvente se evapora para obtener un aceite café el cual se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice. El material se leviga con un gradiente de hexanos y acetato de etilo para obtener 0.511 g de los productos finales. Dos picos se identifican en el CL/EM. La mezcla se usa "como es" en la siguiente reacción. EM (APCl) : 246 (M+l) .
C. 3-yodo-2, 6-dimeti1-8- ( 1-propi1-butil) -imidazo [1,2-b] piridazina .
Un matraz de fondo redondo de 50 mL se carga con 2,6-dimetil-8- (1-propil-butil) -imidazo [1, 2-b] piridazina (0.51 g, 0.0021 moles) y acetonitrilo (3 mL) . La mezcla de reacción se coloca en un baño de hielo y NIS (0.468 g, 0.00208 moles) se agrega puro. La reacción se agita durante la noche y ls fusiones de baño de hielo. Al día siguiente, la mezcla de reacción se divide entre diclorometano y una solución acuosa saturada de NaHC03. La capa orgánica se recolecta y la capa acuosa se extrae dos veces más con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con salmuera, y se secan sobre Na2S04. El solvente se evapora y el material crudo se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice levigado con hexanos y luego una mezcla 25:75 de acetato de etilo y hexanos. Rendimiento = 0.435 g (56%). EM (APCl): 372 (M+l) .
D. 3- (4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -2, 6-dimetil-8- (1-propil-butil) -imidazo [1, 2-b] piridazina . Un matraz de fondo redondo de 15 mL se carga con 3-yodo-2, 6-dimetil-8- (1-propi1-butil) -imidazo [1, 2-b] piridazina (0.200 g, 0.000539 moles), 4- (4-cloro-tiazol-2-il) -morfolina (0.165 g, 0.000808 moles), Cs2C03 (0.361 g, 0.00108 moles, 2.0 equiv), Pd(dba)2 (0.0092 g, 0.0000161 moles, 0.03 equiv), PPh3 (0.00847 gram, 0.000323 moles, 0.060 equiv) y DMF (2.0 mL) . El nitrógeno se burbujea a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos; luego, la mezcla de reacción se calienta a 130°C durante la noche. Al día siguiente, la mezcla de reacción se divide entre Et20 y una solución saturada de NH4C1. La capa acuosa se extrae dos veces más con Et20. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan 2-3 veces con H20, se lavan una vez con salmuera, y se secan sobre Na2S04. Los solventes se evaporan in vacuo y la mezcla de reacción cruda se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice. Rendimiento = 0.1737 g (72%). XH-RMN (CDC13) , d 0.87 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.14- 1.37 (m, 4H) , 1.74 (q, J = 8 Hz, 4H) , 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) , 3.48 (m, ÍH) , 3.53 (t, J = 5 Hz, 4H) , 3.83 (t, J = 5 Hz, 4H) , 6.71 (br s, ÍH) ppm. CL/EM (m/z): calculado para C22H30C1N5OS (M+H) +: 448; encontrado: 448.
Ejemplo 187. Preparación de 1- { 5- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -piperidin-4-ona.
A. 8- {5- [8- (l-Etil-propil)-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il }-l, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] decano. 100 mg de 3- (2-bromo-4-metil-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.25 mmol), 182 mg de 4-piperidinatileno cetal (1.27 mmol) y 244 mg de Cs2C03 (0.75 mmol) se colocaron en 4.0 ml de vial con 2.0 ml de THF.
El vial se cierra con una tapa revestida de Teflon y se calienta a 110°C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentra y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt=3 : 1) para dar 116 mg del compuesto del título. Rendimiento 100%. espectro de masas(m/e): 456(M+1). XH RMN (CDC13) : d 6.69 (s, ÍH) , 4.05 (s, 4H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 4H) , 3.35 (m, ÍH) , 2.56 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) , 1.90-1.78 (m, 8H) , 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .
B. l-{5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il}-piperidin-4-ona . 70 mg de 8- { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -1, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] decano (0.15 mmol) se disuelve en 10.ml de HCl concentrado y se agita a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se neutraliza con NaHC03 saturado, se extrae con CH2C12, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt=2 : 1) para dar 33.2 mg del compuesto del título. Rendimiento 52%. Espectro de masas(m/e): 412 (M+l). XH RMN (CDC13) : d 6.70 (s, ÍH) , 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.35 (m, ÍH) , 2.67 (t, J = 6.5 Hz, 4H) , 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) , 2.21 (s, 3H) , 1.86 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 6H) .
Ejemplo 188. Preparación de ( { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -metilamino) -acetaldehído. 85 mg de N-{ 5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il }-N-{ [1, 3] dioxolan-2-ilmetil-metilamina (0.2 mmol) se disuelve en 2 ml de HCl concentrado y se agita a 50°C durante 30 min. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se neutraliza con NaHC03 saturado. La mezcla se extrae con CH2C12, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (CH2C12:MeOH=20:l) para dar 73.4 mg del compuesto del título. Rendimiento 76%. Espectro de masas(m/e): 386(M+1). 9.79 (s, ÍH), 6.72 (s, ÍH), 4.39 (s, 2H) , 3.36 (m, ÍH) , 3.22 (s, 3H) , 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 1.85 (m, 4H) , 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 6H) .
Ejemplo 189. Preparación de 4- { 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-8-il}-heptan-4-ol .
A. 3- [3-cloro-5-(2-metil-2H- [1,2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Una solución de 2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.32 g, 2.17 mmol), 5- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -1-metil-lH-[l,2,4]triazol (0.72 g, 2.61 mmol), Cs2C03 (1.49 g, 4.57 mmol) y DMF (6 mL) se desgasifica durante 15 minutos con N2. Pd(OAc)2 (0.024 g, 0.11 mmol) y PPh3 (0.057 g, 0.22 mmol) se agregaron y la solución se calienta a 135°C durante 4 horas. La solución se diluye con CH2CI2 (50 mL) , se lava con NH4C1 saturado (2 x 50 mL) , agua (50 mL) , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (30%-100% gradiente EtOAc) resulta el compuesto del título (0.29 g, 0.84 mmol, 39%). XH RMN (CDC13) d 2.49 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 7.44 (s, ÍH), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?5H?3ClN6S (M+H)+: 345.1; encontrado: 345.2.
B. l-{3- [3-Cloro-5- (2-metil-2H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-8-il } -butan-1-ona .
Una solución de 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.20 g, 0.58 mmol), N-metoxi-N-metil-butilamida ( olberg, M. et. al. Chem. Europ. J. 2001, 7, 4562.) (0.084 g, 0.64 mmol) en THF (3 mL) se enfría hasta a -78°C, y una solución 2.0 M de LDA en heptano/ THF/ benceno de etilo (0.58 mL, 1.16 mmol) se agrega. La solución se entibia hasta temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (20 mL) , y se lava con una solución NH4C1 saturada (15 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (20%-100% gradiente EtOAc) para resultar el compuesto del título (0.11 g, 0.27 mmol, 46%). XH-RMN (CDC13), d 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.76-1.86 (m, 2H), 2.56 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) , 3.51 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H) , 7.36 (s, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) ppm. CL/EM (m/z): calculado para C?9H?9ClN6OS (M+H) + : 415.1; encontrado: 415.3.
C. 4- {3- [3-Cloro-5- (2-metil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2- il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-8-il }-heptan-4-ol . Una solución de 1- { 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H- [1,2,4] triazol-3-il)-tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-8-il}-butan-l-ona (0.15 g, 0.36 mmol) y THF (5 mL) se enfría hasta 0°C, y una solución 2.0 M de bromuro propil magnesio en dietiléter (0.22 mL, 0.43 mmol) se agrega. La reacción se entibia hasta temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo (30 mL) , y se lava con una solución NH4C1 saturada (30 mL) . La capa orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (20%-40% gradiente EtOAc) para resultar el compuesto del título (0.016 g, 0.017 mmol, 47%). XH-RMN (CDC13), d 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.12-1.29 (m, 2H) , 1.37-1.54 (m, 2H) , 1.86-2.04 (m, 4H) , 2.50 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 6.11 (bs, ÍH) , 6.73 (s, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) ppm. CL/EM (m/z): calculado para C22H27C1N60S (M+H)+: 459.2; encontrado: 459.3.
Ejemplo 190, 191, y 192. Preparación de 7-bromo-3- (2, 4-dibromo-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina; 3- (2, -dibromo-tiazol-5-il)-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina; y 3- (4-bromo-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . 190. 191. 192 A. 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3-tiazol-5-il-imidazo [1,2-b]piridazina . 2.41 g (7 mmol) de 8- (1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina, 3.00 g de tiazol (35.2 mmol), 378 mg de trifenilfosfina (1.44 mmol) y 4.71 g de Cs2C03 (14.5 mmol) se combinan con 25 ml de DMF y gas de N2 gas se burbujea en durante 30 min. 330 mg de Pd2dba3 (0.36 mmol) se agrega y el tubo se sella. La reacción tube se calienta a 130°C durante la noche. A la mezcla de reacción se agrega agua y CH2C12, y la capa CH2C12 se separa, se lava con NaCl saturado y se seca sobre Na2S04. Los solventes se remueven in vauo y el producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : AcOEt = 3:1) para dar 1.48 g del compuesto del título. Rendimiento 70%. espectro de masas (m/e): 301 (M+l); ^-RMN (CDC13) : 8.93(s, ÍH) , 8.52(s, ÍH), 6.78(s, ÍH) , 3.35(m, ÍH) , 2.76(s, 3H) , 2.66(s, 3H), 1.86(m, 4H) , 0.89(t, 6H, J=7.5Hz).
B. 7-bromo-3- (2, 4-dibromo-tiazol-5-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina; 3- (2, 4-dibromo-tiazol-5-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b] piridazina; y 3- (4-bromo-tiazol-5-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimeti1-imidazo [1, 2-b] piridazina . 1.05 g (3.5 mmol) de 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3-tiazol-5-il-imidazo [1, 2-b]piridazina y 1.56 g de NBS (8.75 mmol) se disuelven en 50 ml de CH2C12 y se agita a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluye con CH2C12 y se lava con Na2S203 saturado y NaCl saturado. La capa orgánica separada se seca sobre Na2S0 y se evapora. La mezcla de reacción se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : AcOEt = 20:1-^8:1) para dar tres productos: 149 mg de 7-bromo-3- (2, 4-dibromo-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (9%) ; 936 mg de 3- (2, 4-dibromo-tiazol-5-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (58%); y 77 mg de 3- (4-bromo-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazofl, 2-b]piridazina (6%). 7-Bromo-3- (2, 4-dibromo-tiazol-5-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina espectro de masas (m/e) : 538(M+1); *H-RMN (CDC13) : 3.45(m, ÍH) , 2.71(s, 3H) , 2.52(s, 3H), 2.38(m, 2H) , 2.02 (m, 2H) , 0.88(t, 6H, J=7.5Hz); 3- (2, 4-Dibromo-tiazol-5-il)-8-(l-etil-propil)-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina espectro de masas(m/e): 459(M+1); ^-RMN (CDC13) : 6.79(s, ÍH) , 5.33(m, ÍH) , 2.57(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.87(m, 4H) , 0.90(t, 6H, J=7.5Hz); y 3- (4-Bromo-tiazol-5-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimeti1-imidazo [1, 2-b] piridazina espectro de masas (m/e): 380 (M+l); ^-RMNÍCDCIS) : 9.01(s, ÍH) , 6.77(s, ÍH) , 3.35(m, ÍH) , 2.55(s, 3H), 2.54(s, 3H), 1.87(m, 4H) , 0.91(t, 6H, J=7.5Hz).
Ejemplo 193. Preparación de 3- (4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . 100 mg (0.22 mmol) de 3- (2, 4-Dibromo-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.22 mmol), 96 mg de morfolina (1.1 mmol) y 215 mg de Cs2C03 (0.66 mmol) se colocan en un vial de 4 ml con THF seco, y el vial se cierra con una tapa de Teflon. El vial se calienta a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt : 2 M NH3 en MeOH = 9:3:1) para dar 72.7 mg del compuesto del título. Rendimiento 71%. Espectro de masas (m/e) : 465 (M+l); ^-RM ÍCDCIS) : 6.73(s, ÍH) , 3.87(t, 4H, J=5.lHz), 3.58(t, 4H, J=5.lHz), 3.35 (m, ÍH) , 2.57(s, 3H) , 2.53(s, 3H) , 1.86(m, 4H) , 0.90(t, 6H, J=7.5Hz) . Los siguientes compuestos se preparan esencialmente como se describen en el ejemplo 193. Los ejemplos 194-197 usan 3-(2, 4-dibromo-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.22 mmol) y la amina nombrada. El ejemplo 198. usa 7-bromo-3- (2, 4-dibromo-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina y la amina nombrada: Ejemplo 199 y 200. Preparación de N- { 4-cloro-5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b] piridazin-3-il] -tiazol-2-il} -morfolina y N-{5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiazol-2-il} -morfolina . 199. 200. Método A 40 mg de 3- (4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina y 25 mg de CuCl (0.25 mmol) se colocan en un vial de 4 ml con 2 ml de DMF seco y se tapa con una tapa de Teflon. El vial se calienta a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra, se lava con CH2C12 y el producto filtrado se concentra. La mezcla del producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : AcOEt = 2:1 y Hexano : AcOEt = 8:1) para dar dos productos: 4.2 mg de N-{4-cloro-5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b]piridazin-3-il] -tiazol-2-il}-morfolina (12%), y 7.2 mg de N- { 5- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil- imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiazol-2-il} -morfolina (22%) . N-{4-Cloro-5-[8-(l-etil-propil)-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiazol-2-il } -morfolina espectro de masas (m/e): 420 (M+l); XH-RMN (CDC13) : 6.73 (s, ÍH) , 3.88 (t, 4H, J=5.0 Hz), 3.57(t, 4H, J=5.0Hz), 3.35(m, ÍH) , 2.57(s, 3H) , 2.52(s, 3H), 1.85(m, 4H) , 0.90(t, 6H, J=7.5Hz. N-{5-[8-(l-Etil-propil)-2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b]piridazin-3-il] -tiazol-2-il }-morfolina espectro de masas(m/e): 386(M+1); :H-RMN (CDC13) : 7.75(s, ÍH) , 6.70(s, ÍH), 3.91(t, 4H, J=5.0Hz), 3.61(t, 4H, J=5.0Hz), 3.34(m, ÍH) , 2.67(s, 3H), 2.61(s, 3H) , 1.85(m, 4H) , 0.88(t, 6H, J=7.5Hz).
Método B N-{4-Cloro-5-[8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiazol-2-il] -morfolina. Un matraz de reactor de 20L bajo nitrógeno se carga con 2900 ml de DMF seco y desgasificado luego con 8-(l-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (287 g, 0.836 mol), 2-morfolino-4-clorotiazol (205.4 g, 1.01 mol, 1.2 equv.), Pd(OAc)2 (3.74 g, 7.91 mmol, 0.01 equiv.), trifenilfosfina (8.77g, 33.1 mmol, 0.04 equiv.), yoduro de cobre (8 g, 41.59 mmol, 0.05 equiv.) y carbonato de cesio (544.9 g, 1.65 mol). La mezcla de reacción se calienta a 120°C. Después de 16 h a 120°C, 1.87 g de Pd(OAc)2 y 4.38 g más de trifenilfosfina se agrega. Después de 1 h, la mezcla se enfría, se apaga con solución NH4C1 (4300 mL) y se extrajo con MTBE (2900 mL) , la fase acuosa se extrae dos veces más con 2000 ml de MTBE. Las fases orgánicas se lavan con NaCl acuoso saturado (2000 mL) , luego se tratan con carbón mineral 72 g en una botella de matraz y se filtra en Celite®. El producto filtrado se concentra bajo vacío para proporcionar 373.8 g (79.3%) del compuesto del título el cual es 81.4% de área análisis CLAR el resto son solvente y con Ejemplo 200 no detectable por producto. Los siguientes compuestos del título se preparan esencialmente como se describe en los ejemplos 199 y 200 Método A: Ejemplo 207. Preparación de N- { 5- [7-cloro-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il} -morfolina. 50 mg de N- {5- [7-Bromo-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il} -morfolina (0.1 mmol) se disuelve en 2.0 ml de DMF seco y 31 mg de CuCl (0.3 mmol) se agrega. El vial se cierra con una tapa revestida de Teflon y se calienta a 120°C durante la noche.
La mezcla de reacción se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt=3 : 1) para dar 39.2 mg del compuesto del título. Rendimiento 87%. Espectro de masas(m/e): 435(M+1). 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H) , 3.57 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.64(3, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.18 (s, 3H) , 2.00 (m, 4H) , 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 208. Preparación de N-{ 5- [7-bromo-8- (1-etil-propil) -2, 6, 7-trimetil-imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -morfolina . 50 mg de N- { 5- [7-Bromo-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il} -morfolina (0.1 mmol) se disuelve en 4 ml de Et20 y se enfría hasta -78 °C. 0.09 ml de n-BuLi 1.6M en hexano (0.15 mmol) se agrega a -78°C y se agita a -78°C durante 20 min. 43 mg de yodometano (0.3 mmol) se agrega a la mezcla y se agita a -78 °C y se permite volver a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se apaga con NH4C1 saturado y se extrae con Et20. La capa orgánica separada se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano :AcOEt=3:l) para dar 29.6 mg del compuesto del título. Rendimiento 69%. Espectro de masas (m/e): 414 (M+l). XH RMN (CDC13) : d 3.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.56 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.35 (m, ÍH) , 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.01 (m, 4H) , 0.88 (m, 6H) .
Ejemplo 209. Preparación de N- { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] - 4-trifluorometil-tiazol-2-il} -morfolina . 170 mg de 3- (4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.37 mmol) y 100 mg de trifluoroacetato de sodio (0.74 mmol) se disuelven en 3 ml de DMF/tolueno = 2/1. El gas de N2 se bubujea en la mezcla durante 20 min y 141 mg de Cul (0.74 mmol) se agrega. El vial se sella y se calienta en el microondas a 210°C durante 30 min. La mezcla de reacción se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano:AcOEt=3:l y CH3CN:CH2C12 : Hexano = 5:45:50) para dar 64.3 mg del compuesto del título. Rendimiento 38%. espectro de masas (m/e): 454 (M+l). XH RMN (CDC13) : d 6.72 (s, ÍH), 3.88 (m, 4H) , 3.60 (m, 4H) , 3.32 (m, ÍH) , 2.54 (s, 3H) , 2.47 (s, 3H), 1.85 (m, 4H) , 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 6H) .
Ejemplo 210. Preparación de N- { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-fenil-tiazol-2-il}-morfolina. 50 mg de 3- (4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.11 mmol), 40 mg de ácido fenilborónico (0.33 mmol) y 0.27 ml de 2 M Na2C03 acuoso (0.55 mmol) se colocan en 2.5 ml de DME / agua/EtOH = 7 / 3 / 1. El gas de N2 se burbujea en la mezcla durante 20 min y 20 mg de Pd(PPh3)4 (0.017 mmol) se agrega. El vial se sella y se calienta a 160°C durante 30 min en Microondas. La mezcla de reacción se agregan CH2C12 y agua y la capa orgánica se sepan, se lava con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se evaporan. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : AcOEt = 10:1) para dar 27 mg del compuesto del título. Rendimiento 54% espectro de masas (m/e): 462 (M+l). d 8.29 (m, ÍH), 7.60(m, 2H) , 7.44(m, ÍH) , 7.22(m, ÍH) , 6.70 (s, ÍH), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.36 (m, ÍH), 2.52 (s, 3H) , 2.09 (s, 3H) , 1.86 (m, 4H) , 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 211. Preparación de N- { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metoxi-tiazol-2-il } -morfolina . 100 mg de 3- (4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.22 mmol), 24 mg de metóxido de sodio (0.44 mmol) y 21 mg de Cul (0.11 mmol) se colocan en un vial 4 ml con MeOH 3 ml y se tapa con una tapa revestida de Teflon. El vial de reacción se calienta a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : THF = 10 : 1) para dar 32.8 mg del compuesto del título. Rendimiento 36%. Espectro de masas(m/e): 416(M+1). XH RMN (CDC13) : d 6.64 (s, ÍH) , 3.96 (s, 3H), 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 4H) , 3.53 (m, 4H) , 3.34 (m, ÍH) , 2.82 (s, 3H), 2.48 (s, 3H) , 1.82 (m, 4H) , 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 212. Preparación de N- { 5- [8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-fluoro-tiazol-2-il} -morfolina. 50 mg de 3- (4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.11 mmol) se disuelve en 4 ml de dietiléter y se enfría hasta -78°C y 0.1 ml de n-BuLi 1.6M en hexano (0.16 mmol) se agrega a -78°C y se agita a -78 °C durante 20 min. 104 mg de sulfonimida N-fluorobenceno (0.33 mmol) en 2 ml de tolueno se agrega a -78 °C y se agita a temperatura ambiente durante lh. NH4C1 saturado se agrega, y la mezcla se extrae con Et20, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano:AcOEt=3 : 1) para dar 4.1 mg del compuesto del título.
Rendimiento 10%. Espectro de masas(m/e): 404 (M+l). 6.71 (s, ÍH), 3.87 (t, J = 4.6 Hz, 4H) , 3.55 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.34 (m, ÍH), 2.58 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 1.84 (m, 4H) , 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 213. Preparación de N- { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-yodo-tiazol-2-il} -morfolina . 50 mg de 3- (4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.11 mmol), 30 mg de CF3C02Na (0.22 mmol) y 42 mg de Cul (0.22 mmol) se colocan en un vial de 4 ml con DMF / tolueno = 2:1. El vial se cierra con una tapa de Teflon y se calienta a 150°C durante la noche. La mezcla de reacción se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano:AcOEt = 5:1) para dar 54 mg del compuesto del título. 96%. Espectro de masas (m/e): 512 (M+l). *H RMN (CDC13) : d 6.71 (s, ÍH), 3.87 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 3.58 (t, J = 5.4 Hz, 4H) , 3.36 (m, ÍH), 2.57 (s, 3H) , 2.53 (s, 3H) , 1.85 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 5.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 214. Preparación de 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -2-morfolin-4-i1-tiazol-4-carbonitrilo 50 mg de 3- (4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-eti1-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.11 mmol), y 30 mg de CuCN (0.33 mmol) se colocan en un vial de 4 ml con 2 ml de DMF y el vial se cierra con una tapa de Teflon. El vial se calienta a 150°C durante la noche. La mezcla de reacción se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOEt=5 : 1) para dar 12.3 mg del compuesto del título. Rendimiento 28%. Espectro de masas(m/e): 411 (M+l). 6.77 (s, ÍH) , 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.61 (t, J = 5.0 Hz, 4H) , 3.32 (m, ÍH) , 2.62 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H), 1.86 (m, 4H) , 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 215. Preparación de N-{5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-yodo-tiazol-2-il} -N-isopropil-metilamina .
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 213, empleando N-{ 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-bromo-tiazol-2-il} -N-isopropil-metilamina para dar 17.9 mg. Rendimiento 22%: espectro de masas (m/e) : 498 (M+l). 1H RMN (CDC13) : d 6.71 (s, ÍH), 4.41 (m, ÍH) , 3.35 (m, ÍH) , 2.97 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) , 1.84 (m, 4H) , 1.29 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H) .
Ejemplo 216. Preparación de N- { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metoxi-tiazol-2-il}-N-isopropil-metilamina .
El compuesto del título se prepara esencialmente como se describe en el Ejemplo 211, empleando N- { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-bromo-tiazol-2-il}-N-isopropil-metilamina para dar 52.7. Rendimiento 36%: espectro de masas (m/e) : 402 (M+l) . 1H RMN (CDC13) : d 6.63 (s, ÍH) , 4.44 (m, ÍH) , 3.96 (s, 3H) , 3.35 (m, ÍH), 2.97 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 1.83 (m, 4H) , 1.29 (d, J = 6.7 Hz, 6H) , 0.88 (t, J = 8 Hz, 6H) .
Ejemplo 217 y 218. Preparación de amida del ácido 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-carboxílico y N-metilamida del ácido 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-carboxílico. 217. 218. 180 mg de 8- (1-Etil-propil) -3- [2-bromo-4-metil-5-tiazolil] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.46 mmol) y 124 mg de cianuro de cobre (I) se colocan en un vial de 4 ml con 2 ml de DMF seco. El vial se cierra con una tapa de Teflon y se calienta a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción cruda se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : AcOEt = 1:1 -> 1:3) para dar 52.1 mg de amida del ácido 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-carboxílico (32%) y 7.6 mg de metilamida del ácido 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-carboxílico. Amida del ácido 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] - -metil-tiazol-2-carboxílico: espectro de masas(m/e): 358(M+1) XH RMN (CDC13) : d 7.21 (s, NH), 6.76 (s, ÍH), 5.59 (s, NH) , 3.34 (m, ÍH) , 2.55 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) , 1.87 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H) . y Metilamida del ácido 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-carboxílico: espectro de masas (m/e): 372 (M+l). XH RMN (CDC13) : 8.77 (s, NH), 6.75 (s, ÍH), 4.06 (s, 3H) , 3.35 (m, ÍH) , 2.55 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) , 1.87 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 6H) .
Ejemplo 219. Preparación de dimetilamida del ácido 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-carboxílico.
Amida del ácido 5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-carboxílico (46 mg, 0.13 mmol) y 28 mg de ter-butóxido de sodio (0.30 mmol) se colocan en 4 ml de DMSO seco y se agita attemperatura ambiente durante 5 min. 141 mg de yodometano (1.0 mmol) se agrega y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se agrega agua, y la mezcla se extrae con CH2C12, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano :AcOEt=3: 1) para dar 22.3 mg del compuesto del título. Rendimiento 45%: espectro de masas (m/e) : 386 (M+l) . 6.75 (s, ÍH), 3.70 (s, 3H), 3.35 (m, ÍH) , 3.21 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) , 1.86 (m, 4H) , 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 6H) .
Ejemplo 220. Preparación de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-furan-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
Una solución de THF (5 mL) de 3-metilfurano (Acros, 232 mg, 2.83 mmol) se enfría hasta -78°C bajo N2 luego se trata con nBuLi (1.6 M en hexano, 1.8 mL, 2.9 mmol). Después de la adición de nBuLi, la solución se entibia hasta 0°C durante 15 minutos, luego hasta temperatura ambiente durante unos 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción luego se enfría hasta -78°C y se trata con ZnCl2 (Aldrich, 0.5 M en THF, 5.8 mL, 2.9 mmol). La mezcla resultante se entibia hasta temperatura ambiente y se trata con 8- ( 1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (400 mg, 1.17 mmol) y complejo PdCl2 (dppf) -CH2C12 (Aldrich, 95 mg, 0.12 mmol). La mezcla se calienta hasta 60°C durante 4 horas, luego se vacía en 1 N HCl (60 mL) y se extrae con acetato de etilo (2x60 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera acuosa, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo crudo se purifica por cromatografía al usar el hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 20% acetato de etilo en hexano) para levigar el compuesto del título como un aceite piridazina (149 mg, 43% de rendimiento). ES-EM (m/z): calculado para d8H23N30: 297.2; encontrado 298.5 (M+H); H RMN (400 mHz, CDC13) : d 7.59 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 6.47 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 3.36 (m, ÍH) , 2.55 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) , 1.92-1.79 (m, 4H) , 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H) .
Ejemplo 221. Preparación de 3- (5-bromo-3-metil-furan-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Una solución de CH2C12 (4 mL) de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-furan-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina (32.4 mg, 0.11 mmol) se enfría hasta 0°C bajo un tubo de secado de CaS04 y se trata con NBS (20.1 mg, 0.11 mmol). Después de 15 minutos a 0°C, la mezcla se entibia hasta temperatura ambiente. Después de unos 10 minutos adicionales, la mezcla de reacción se vacía en H20 (25 mL) y se extrae en CH2C12 (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera acuosa, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar el hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 10% acetato de etilo en hexano) para levigar el compuesto del título (26.3 mg, 64% de rendimiento) como un sólido. ES-EM (m/z): calculado para C?8H22BrN30: 375.1; encontrado 376.2 (M+H); XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 6.72 (s, ÍH) , 6.40 (s, ÍH) , 3.34 (m, ÍH) , 2.56 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.07 (s, 3H) , 1.93-1.77 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H) .
Ejemplo 222. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (2-metil-furan-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 3-Bromo-2-metil furano. Una solución de THF (10 mL) de 2, 3-dibromofurano (Lancaster, 5.54 gm, 24.5 mmol) bajo N2 se trata con PdCl2(PPh3)2 (860 mg, 1.2 mmol) y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. La solución luego se trata con CH3ZnCl (Aldrich, 2.0 M en THF, 15 mL, 30 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche luego se vacía en 1 N HCl y se extrae en éter dietílico. El extracto orgánico se lava con NaCl saturado, se seca sobre Na2S04, y se filtra. El producto filtrado luego se destila y el producto se recolecta a 120-125°C para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.71 gm, 43% de rendimiento). XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 7.25 (d, J = 1.8 Hz, ÍH), 6.34 (d, J = 1.8 Hz, ÍH) , 2.28 (s, 3H) .
B. 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (2-metil-furan-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina . Una solución de THF (10 mL) de 3-bromo-2-metil furano (preparado como se describe arriba) (1.06 gm, 6.58 mmol) se enfría hasta -78°C bajo N2 luego se trata con nBuLi (1.6 M en hexano, 4.1 mL, 6.6 mmol). Después de 10 minutos a -78°C, la mezcla se trata con ZnCl2 (Aldrich, 0.5 M en THF, 13.2 mL, 6.6 mmol). La mezcla resultante se entibia hasta temperatura ambiente luego se trata con 8- (1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (1.13 gm, 3.29 mmol) y complejo PdCl2 (dppf) -CH2C12 (Aldrich, 257 mg, 0.31 mmol). La mezcla se calienta hasta 60°C durante 4 horas, luego se vacía en NH4C1 saturado (50 mL) y se extrae con éter dietílico (2x50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCl saturado, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar el hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 20% acetato de etilo en hexano) para levigar el producto del título (685 mg, 70% de rendimiento) como un aceite. ES-EM (m/z): calculado para C?8H23N30: 297.2; encontrado 298.2 (M+H) ; XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 7.45 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 6.63 (s, ÍH), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, ÍH) , 3.35-3.31 (m, ÍH) , 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H) , 2.30 (s, 3H) , 1.88-1.75 (m, 4H) , 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) .
Ejemplo 223. Preparación de 3- (5-bromo-2-metil-furan-3-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Una solución CH2C12 (2 mL) de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (2-metil-furan-3-il) -imidazo [l,2-b]piridazina (42.3 mg, 0.14 mmol) bajo un tubo de secado de CaS04 se trata con N-bromosuccinimida (27.6 mg, 0.16 mg) . Después de 30 minutos la mezcla de reacción se vacía en H20 (25 mL) y se extrae en CH2C12 (2x25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con NaCl saturado, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar el hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 12% acetato de etilo en hexano) para levigar el producto del título (36.9 mg, 70% de rendimiento) como un sólido blanco. ES-EM (m/z): calculado para C?8H22BrN30: 375.1; encontrado 376.3 (M+H); XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 6.67 (s, ÍH) , 6.50 (s, ÍH), 3.33 (m, ÍH) , 2.53 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.29 (s, 3H) , 1.90-1.73 (m, 4H) , 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H) .
Ejemplo 224. Preparación de 3- (2, 4-dimetil-2H-pirazol-3-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . n-BuLi (1.3 ml, 2.09 mmol) se agita en THF (4 ml) , bajo N2, y se enfría hasta -72°C. 1, 4-dimetil-lH-pirazol (170 mg, 2.04 mmol, en THF, 1 ml) se agrega lentamente, se agita durante 5 min. luego se permite calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 45 min. La mezcla se enfría hasta -72°C y una solución de cloruro de zinc (4.3 ml, 2.14 mmol, 0.5 M en tolueno) se agrega, se entibia hasta temperatura ambiente y se trata con 8- (1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina y complejo PdCl2 (dppf) -CH2C12 (Aldrich, 40 mg, 0.05 mmol). La mezcla se calienta hasta 65°C durante la noche, se enfría hasta temperatura ambiente, se agrega agua y se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar un gradiente de hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 50 % acetato de etilo en hexano) para levigar el producto. El compuesto del título se obtiene (0.7% de rendimiento). ES-EM (m/z): calculado para C?8H25N5: 311.4; encontrado 312.2 (M+H)+. tU RMN (400 mHz, CDC13) : d 7.51 (s, ÍH) , 6.75 (s, ÍH) , 3.72 (s, 3H) , 3.33 (m, ÍH), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) , 2.00 (s, 3H) , 1.87 (m, 4H) , 0.92 (m, 6H) .
Ejemplo 225. Preparación de 3- (4, 5-dibromo-2-metil-2H-pirazol-3-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (300 mg, 1.4 mmol), 3, 4, 5-tribromo-l-metil-lH-pirazol (700 mg, 2.1 mmol) y carbonato de cesio (900 mg, 2.8 mmol) se agitan en DMF (5 ml) y se desgasifican al burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla. Se agrega PdCl2(PPh3)2 (14 mg) se agrega y la mezcla se calienta hasta 130°C durante la noche. La mezcla se agrega hasta agua y se extrae dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar un gradiente de hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 20% acetato de etilo en hexano) para levigar el producto del título (204 mg, 32% de rendimiento) . ES-EM (m/z): calculado para C?7H2?Br2N5: 455.2; encontrado 455.9 (M+H)+. XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 6.75 (s, ÍH) , 3.72 (s, 3H), 3.33 (m, ÍH) , 2.51 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 1.84 (m, 4H) , 0.88 (t, 6H) .
Ejemplo 226. Preparación de ácido 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1,2-b]piridazina bencenosulfónico.
A una solución de 8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina (0.23 g, 0.57 mmol) y MeOH (1 mL) se agrega una solución de ácido bencenosulfónico (0.096 g, 0.57 mmol) y MeOH (1 mL) . La solución se concentra para resultar el compuesto del título (0.32 g, 0.57 mmol, >99%). XH RMN (CDC13) d 0.79 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.59-1.82 (m, 4H) , 2.06 (s, 3H) , 2.61 (s, 6H) , 2.88 (s, 3H) , 3.22-3.32 (m, ÍH) , 6.79 (bs, 2H) , 7.25 (s, ÍH), 7.33-7.42 (m, 3H) , 7.49 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 7.92 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, ÍH) 8.23 (s, ÍH) . CL/EM (m/z) : calculado para C24H28N4S (M+H) + : 405.2; encontrado: 405.4.
Ejemplo 227. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-4-morfolin-4-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A un matraz que contiene 3- (4-bromo-3-metil-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b] piridazina (0.30g, 0.76 mmol), morfolina (0.10 mL, 1.15 mmol), Pd2(dba)3 (0.035 g, 0.038 mmol), y 2-diciclohexilfosfino-bifenil-2' - (N, N-dimetil-amino) bifenil (0.018 g, 0.046 mmol) se agrega 1 M LiHMDS (1.9 mL, 1.91 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (30 mL) , se lava con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se seca sobre MgS?4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por ISCO (15%- 30% gradiente EtOAc) , se disuelve en Et20 (20 mL) y se extrae con HCl ÍM (2 x 30 mL) . La capa acuosa se lava con Et20 (20 mL) , se hace básica con 5 M NaOH (15 mL) , se extrae con EtOAc (2 x 20 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (40 mL) , se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para resultar el compuesto del título (0.047 g, 0.12 mmol, 16%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.73-1.91 (m, 4H) , 2.01 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.99-3.05 (m, 4H) , 3.28-3.37 (m, ÍH) , 3.84-3.88 (m, 4H) , 6.65 (s, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H30N4OS (M+H)+: 399.2; encontrado: 399.2.
Ejemplo 228. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (2-metil-5-tiazol-2-il-furan-3-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina.
Una solución de THF (5 mL) de 2-bromotiazol (Aldrich, recientemente destilado, 75.0 µL, 0.84 mmol) se enfría hasta -78°C bajo N2 luego se trata con nBuLi (1.6 M en hexano, 0.52 mL, 0.83 mmol). Después de 15 minutos a -78°C, la mezcla se trata con ZnCl2 (Aldrich, 0.5 M en THF, 1.8 mL, 0.90 mmol). La mezcla resultante se entibia hasta temperatura ambiente luego se trata con una pasta de THF (1 mL) que contiene 3- (5-bromo-2-metil-furan-3-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (60.1 mg, 0.16 mmol) y complejo PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (Aldrich, 22 mg, 0.027 mmol). La mezcla se calienta durante la noche a 60°C, luego se vacía en NH4C1 saturado y se extrae con éter dietílico. El extracto orgánico se lava con salmuera acuosa, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar el hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 20% acetato de etilo en hexano) para levigar el compuesto del título (45.8 mg, 75% de rendimiento) como un aceite. ES-EM (m/z): calculado para C2?H24N4OS: 380.17; encontrado 381.1 (M+H)+. XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 7.83 (d, J = 3.5 Hz, ÍH) , 7.29 (d, J = 3.1 Hz, ÍH) , 7.20 (s, ÍH) , 6.68 (br s, ÍH) , 3.35 (br s, ÍH) , 2.53 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H), 1.90-1.76 (m, 4H) , 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) .
Ejemplo 229. Preparación de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [3-metil-5- ( 6-metil-piridin-2-il) -tiofen-2-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina; compuesto con ácido metanosulfónico.
A una solución de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (3-metil-5-piridin-2-il-tiofen-2-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina (0.55 g, 1.36 mmol) y MeOH (6 mL) se agrega ácido metano sulfónico (0.088 mL, 1.36 mmol). Después de una hora la solución se concentra y la solución se trata con Darco-60® durante 1 hora, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (0.68 g, 1.36 mmol, >99%). ?U RMN (CDC13: CD3OD 95:5) d 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.67-1.91 (m, 4H) , 1.96 (s, 3H), 1.97 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 2.61 (s, 3H) , 2.90 (s, 3H), 3.17-3.29 (m, ÍH) , 7.33 (s, ÍH) , 7.64 (d, J = 7.4 Hz, ÍH), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 8.18 (s, ÍH) , 8.34 (t, J = 7.9 Hz, ÍH) , 9.95 (bs, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C25H32N402S2 (M+H) + : 405.6; encontrado: 405.6.
Ejemplo 230. Preparación de { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiofen-3-il} -dimetil-amina.
A una solución a -78°C de dimetil- (4-metil-tiofen-3-il) -amina (0.43 g, 3.06 mmol) y THF (5 mL) se agrega 1.6 M n-BuLi (1.91 mL, 3.06 mmol). La solución se agita durante 1 hora, luego 0.5 M ZnCl2 (6.1 mL, 3.06 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. Después de 30 minutos 8- (1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.70 g, 2.04 mmol) y PdCl2(dppf) (0.075 g, 0.10 mmol) se agrega y la solución se calienta a 65°C durante la noche. La solución se diluye con EtOAc (35 mL) , se lava con NH4C1 saturado (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (15%-30% gradiente EtOAc) resulta el compuesto del título (0.13 g, 0.36 mmol, 18%). XE RMN (CDC13) d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.72-1.90 (m, 4H) , 2.03 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) , 2.77 (s, 6H) , 3.28-3.37 (m, ÍH) , 6.63 (s, ÍH), 6.65 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2oH28N4S (M+H)+: 357.2; encontrado: 357.2 Ejemplo 231. Preparación de 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-8- (1-propil-butil) -imidazo [1,2-b] piridazina .
Una pasta de 2, 6-dimetil-8- (1-propil-butil) -imidazo [1, 2-b]piridazina (a continuación) (0.30 g, 1.22 mmol), 5- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -1-metil- [1, 2, 4] triazol (a continuación) (0.41 g, 1.47 mmol), KOAc (0.60 g, 6.11 mmol), TBABr (0.39 g, 1.22 mmol), y NMP (3 mL) se desgasifica con N2 durante 30 minutos. Pd(OAc)2 (0.014 g, 0.061 mmol) y TDBPP (0.040 g, 0.061 mmol) se agregan y la solución se calienta a 125°C durante 2.5 horas. La solución se diluye con EtOAc (50 mL) , se lava con agua (3 x 50 mL) , salmuera (50 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (gradiente 20%-40% EtOAc) resulta el compuesto del título (0.30 g, 0.68 mmol, 56%). 1H RMN (CDC13) d 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H) , 1.14-1.39 (m, 4H) , 1.76 (q, J = 16.3, 7.7 Hz, 4H) , 2.51 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.41-3.50 (m, ÍH) , 4.15 (s, 3H) , 6.73 (s, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C22H27C1N6S (M+H) + : 443.2; encontrado: 443.3.
Ejemplo 232. Preparación de (2- { 4-cloro-5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiofen-2-il} -pirrol-1-il) -dimetil-amina .
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 27, 1-(dimetilamino) -pirrol (0.20 mL, 1.65 mmol), THF (4 mL) , 1.6 M n-BuLi (1.10 mL, 1.73 mmol), 0.5 M ZnCl2 (3.46 mL, 1.73 mmol) , 3- (5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b]piridazina (0.34 g, 0.82 mmol) y PdCl2(dppf) (0.030 g, 0.041 mmol), resulta el compuesto del título (0.17 g, 0.38 mmol, 46%). XH RMN (CDCI3) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.52 (s, 6H) , 2.84 (s, 6H) , 3.28-3.39 (m, ÍH) , 6.21 (dd, J = 4.1, 3.2 Hz, ÍH) , 6.38 (dd, J = 4.1, 1.8 Hz, ÍH), 6.68 (s, ÍH) , 7.02 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, ÍH) , 7.29 (s, ÍH) . CL/EM (m/z) : calculado para C23H28C1N5S (M+H)+: 442.2; encontrado: 442.3.
Ejemplo 233. Preparación de 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H- [ 1, 2, ] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -8-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 4-Cloro-tiofeno-2-carbonitrilo. Un matraz de reacción de 22-L se equipa con un baño de enfriamiento, agitador con aire, tubo de adición de gas, y sonda de termómetro. El matraz se purga con nitrógeno, luego se carga A1C13 (1025 g, 7.69 moles) y CHC13 (6.6 L, 16.5 vol.). Después del enfriamiento la mezcla hasta 0-5°C, se carga con 2-tiofeno carbonitrilo (400 g, 3.66 moles) gota a gota por medio de un embudo de adición durante 10-15 minutos mientras se mantiene la temperatura a <10°C. La mezcla se carga con gas Cl2 (300g, 4.23 moles, 1.16 EQ) subsuperficie a < 10°C durante 1.25 horas. El avance de la reacción se observa por GC, en donde el método que muestra GC se apaga en alícuota de la mezcla de reacción en HCl 6N, se extrae con EtOAc, se seca sobre Na2S0, se filtra, y se injecta el filtrado. Cuando la reacción se considera completa por análisis de GC [la reacción se consideró completa cuando la relación de (sm : prod : dicloro) fue aproximadamente (1:5.8:1) por área % GC], HCl 6N (8.0 L) se agrega gota a gota por medio de embudo de adición durante 1.5 horas, mientras se mantiene la temperatura a < 20°C [La adición HCl es extremadamente exotérmica y desarrolla gas] . La reacción se transfiere a un embudo de separación y las capas se separan. Después de extraer la capa acuosa con CHC13 (4.0 L) , las capas de cloroformiato se combinan y se lavan con H20 desionizado (6.0L). La capa orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra bajo vacío para dar un semo-sólido amarillo pálido 575g, 109.3%). GC (60°C hasta 280°C temperatura de gradiente) área-% de análisis muestra ~68% de producto (tret = 6.5 min) con mayores purezas son el material de partida no reactivo (tret = 5.1 min) y el producto diclorinado (tret = 7.4 min). Método GC: Columna: DB1; T?n]ecyt = 300°C ; T?n?c?a? = 60°C, t = 2.0 min; Tf?nal = 280°C, relación = 18 oC/min.
B. 4-Cloro-2-tiofeno carboxamida. Un matraz de reacción de 12-L equipado con un baño de enfriamiento, agitador con aire, y sonda de termómetro se carga con KOH (288.6 g, 5.143 moles) y H20 desionizado (6.04 L) para formar una solución que es exotermia hasta ~31°C. Después de permitir a la solución enfriarse hasta ~28.0°C, la mezcla se carga con 4-cloro-2-tiofeno carbonitrilo (671.3 g, 4.675 moles)1 seguido por EtOH (675 mL) . Una exotermia gradual ocurre durante la adición de EtOH y se continua durante 1-1.5 horas hasta ~38°C. La reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra bajo vacío, se lava con H20 desionizado y se seca para dar el propducto crudo. Los sólidos se disuelven en EtOAc (10.0 L) se tratan con Na2S?4 y Darco durante 1-2 horas; luego, se filtra y se lava con EtOAc. El producto filtrado se concentra en el Büchi hasta que los sólidos comienzan a precipitarse a 45°C en cuyo tiempo el vacío se libera, y la temperatura se incrementa hasta 60-65°C para redisolver los sólidos. Con agitación a 60°C, heptano (3.5 L) se agrega lentamente para precipitar los sólidos. Después de agitar durante 15-20 minutos a 60°C, la mezcla se enfría hasta 30-40°C y se filtra. Los sólidos se lavan con heptano (2 x 0.75 L) , y se secan para dar el compuesto del título (tret = 9. min) como un sólido blanco (235.4 g, 31.2 % 96.4 área % por análisis de GC) . Una segunda cosecha se obtiene del producto filtrado para dar 67.8 g, 9.0 1 Una cantidad pequeña de sólidos no fue disuelta en este punto. %; 94.5% área-% por análisis de GC) . El rendimiento general es 303.2 g, 40.1 %.
C. 4-Cloro-N-dimetilaminometileno-2-tiofeno carboxamida. Un matraz de reacción de 5L equipado con un manto de calentamiento, agitador con aire, aparato Dean-Stark, y sonda de termómetro se carga con 4-cloro-2-tiofeno carboxamida. (300 g, 1.856 moles) y dimetilformamida dimetilacetal (872 mL) para formar una pasta que es endotermia a 1-2 °C desde 22-20°C. La mezcla se calienta gradualmente hasta 96°C mientras se recolecta el destilado (mayormente MeOH) . El manto de calentamiento se remueve, y la mezcla se enfría hasta < 25°C. H20 desionizado (3.0 L) se agrega por medio de un embudo de adición y la temperatura se mantiene a < 35°C. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc (1 x 3.0 L, 1 x 1.5 L), luego se combinan los orgánicos, se lavan con H2O desionizado (1.5 L) . La fase orgánica se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra bajo vacío para dar el producto crudo (400 g) . El producto crudo se disuelve en EtOAc (320 mL, 0.8 Vol) a 50-60°C; luego, heptano (1700 mL, 4.25 Vol) se agrega lentamente mientras gradualmente incrementa la temperatura hasta 70°C. Un cristal sembrado (Lote: PP6-H00086-075-1) se agrega a la solución turbia para iniciar la precipitación. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche, luego se filtra y se lava con heptano. Los sólidos se secan para dar el compuesto del título (tret = 13.0 min) como un sólido blanco (329.8 g, 82%; 98.2 % área-% por análisis de GC) . D. 5- (4-Cloro-tiofen-2-il) -1-metil-lH- [1, 2, 4] triazol . Un matraz de reacción de 3-L equipado con un baño de enfriamiento, agitador con aire, y sonda de termómetro se carga con 4-cloro-N-dimetilaminometileno-2-tiofeno carboxamida. (155 g, 0.715 moles) y HOAc (1500 mL) para formar una solución. Usando un baño de enfriamiento de hielo-agua para mantener la temperatura a <30°C, metilhidrazina (33.2 g, 0.721 moles) se agrega gota a gota por medio de un embudo de adición durante 15-20 minutos para formar una pasta amarillo ligero. Gradualmente, la reacción se calienta hasta 90°C y se mantiene a 90°C durante 30 minutos. Después del análisis de la mezcla por GC, la reacción se enfría hasta ~70°C; luego, se concentra hasta un aceite espeso/pasta. H20 desionizado (1.67 L) se agrega lentamente para precipitar los sólidos; luego, la mezcla se enfría hasta <30°C, se filtra y se lava con H20 desionizado (1.67 L) . los sólidos húmedos (125.8 g) se redisuelven en MTBE caliente (1.64 L) , se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra hasta secado dando el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (85.8 g, 60.1% 91.9 % área % por GC) .
E. 5- (5-Bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -1-metil-lH- [1, 2, 4] triazol.
Un matraz de reacción de 3-L equipado con un baño de enfriamiento, agitador con aire, y sonda de termómetro se carga con 5- (4-Cloro-tiofen-2-il) -1-metil-lH- [1, 2, 4 ] triazol (105.3 g, 0.527 moles), ACN (1053 mL) y HOAc (105 mL) para formar una solución. NBS (103.2 g, 0.580 moles) se agrega en porciones durante 30-60 minutos mientras se mantiene la temperatura a <31°C. Después de agitar durante 1 hora2, el análisis GC indica la reacción completa. La mezcla de reacción se vacía en H20 desionizado (2.1 L, 20vol), se agita durante 30 minutos, se filtra, y se lava con H20 desionizado (2 x 1 L) . El producto se seca en un horno a vacío a 45°C durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (123.0 g, 83.8 %; 96.6 % área-% por GC) .
F. 2, 6-Dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de ÍL se carga con 6-metil-piridazin-3-ilamina (20 g, 0.18 moles), etanol 2B (200 mL) , y cloroacetona (23.7 g, 20.4 mL, 0.256 moles, 1.4 equiv) . La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante la noche. NaHC03 (23.2 g, 0.276 moles, 1.5 equiv) se agrega en porciones. Después de que la mayoría de las burbujas persiste, la reacción se calienta a 100°C durante la noche. Los solventes se remueven in vacuo y el residuo se lleva en 2 La temperatura de reacción disminuyó después de 1 hora a 26.7°C diclorometano y se filtra a través de un papel filtro. El solvente se remueve nuevamente in vacuo. El residuo se purifica usando cromatografía en gel de sílice con un gradiente de hexanos : acetato de etilo para obtener el compuesto del título (15.5 g, 57%). *H-RMN (DMS0-d6) , d 2.34 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 7.03, (d, J = 10 Hz, ÍH) , 7.85 (d, J = 10 Hz, ÍH), 7.91 (s, ÍH) ppm. EM (APCl): 148 (M+l).
G. 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . Una solución de 2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.32 g, 2..17 mmol), 5- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -1-metil-lH- [ l , 2 , 4 ] triazol ( 0 . 72 g, 2 . 61 mmol ) , Cs2C03 ( 1 . 49 g, 4.57 mmol) y DMF (6 mL) se desgasifica durante 15 minutos con N2. El Pd(OAc)2 (0.024 g, 0.11 mmol) y PPh3 (0.057 g, 0.22 mmol) se agregan y la solución se calienta a 135°C durante 4 horas. La solución se diluye con CH2C12 (50 mL) , se lava con NH4C1 saturado (2 x 50 mL) , agua (50 mL) , se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (30%-100% gradiente EtOAc) resulta el compuesto del título (0.29 g, 0.84 mmol, 39%). XH RMN (CDC13) d 2.49 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) , 4.10 (s, 3H) , 6.92 (d, J = 9.2 Hz, ÍH), 7.44 (s, ÍH), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, ÍH) , 7.85 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?5H?3ClN6S (M+H)+: 345.1; encontrado: 345.2.
H. 3- [3-Cloro-5- (2-metil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -8-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . A una solución a -78°C de 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H- [l,2,4]triazol-3-il) -tiofen-2-il] -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (1.50 g, 4.35 mmol) y THF (50 mL) se agrega I2 (1.21 g, 4.78 mmol). Después de 10 minutos 2 M LDA (5.44 mL, 10.87 mmol) se agrega. La solución se agita durante 30 minutos, se apaga con agua, se diluye con EtOAc (100 mL) , se lava con agua (100 mL) , Na2S203 saturado (100 mL) , salmuera (100 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (100% EtOAc) resulta el compuesto del título (0.61 g, 1.30 mmol, 30%). *H RMN (CDC13) d 2.50 (s, 3H) , 2.55 (s, 3H) , 4.14 (s, 3H), 7.47 (s, ÍH), 7.51 (s, ÍH) , 7.89 (s, ÍH) , . CL/EM (m/z): calculado para C?5H12ClIN6S (M+H) + : 471.0; encontrado: 471.0.
Ejemplo 234. Preparación de 3- { 3-cloro-5- [2- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -2H- [l,2,4]triazol-3-il]-tiofen-2-il}-8-(l-etil-propil)-2, 6-dimetil-imidazo[l, 2-b] piridazina.
A. 5- (4-Cloro-tiofen-2-il)-l- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -ÍH- [1,2,4] triazol. A una solución de 4-cloro-N-dimetilaminometileno-2-tiofeno carboxamida (1.00 g, 4.62 mmol) y AcOH (1. mL) se agrega 70% de 2, 2, 2-trifluoroetil-hidrazina acuosa (0.79 mL, 4.85 mmol). La solución se calienta a 90°C durante 45 minutos, se concentra, se disuelve en Et20 (40 mL) , se lava con agua (30 mL) , NaHC03 saturado (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (1.24 g, 4.62 mmol, >99%). *H RMN (CDC13) d 4.88 (q, J = 16.8, 7.8 Hz, 2H) , 7.28 (d, J = 0.9 Hz, ÍH) , 7.31-7.33 (m, ÍH) , 7.94 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C8H5C1F3N3S (M+H)+: 268.0; encontrado: 268.0.
B. 5- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -1- (2,2, 2-trifluoro-etil) -1H-[1,2,4] triazol. A una solución de 5- (4-cloro-tiofen-2-il) -1- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -ÍH- [1,2, 4] triazol (1.13 g, 4.22 mmol) y AcOH (10 mL) en un tubo sellado, se agrega Br2 (0.23 mL, 4.43 mmol) . La solución se calienta a 120°C durante 2 horas, y 140°C durante 5 horas. La solución se concentra, se diluye con Et20 (150 mL) , se lava con NaHC03 (75 mL) , Na2S203 saturado (75 mL) , salmuera (75 mL) se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (5%-15% gradiente EtOAc) resulta el compuesto del título (1.04 g, 3.00 mmol, 71%). 1H RMN (CDC13) d 4.88 (q, J = 16.0, 7.9 Hz, 2H) , 7.22 (s, ÍH) , 7.99 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C8H4BrClF3N3S (M+H) + : 345.9; encontrado: 346.0.
C. 3-{3-Cloro-5-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il] -tiofen-2-il } -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina . Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 231, 8-(l-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.25 g, 1.14 mmol), 5- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -1- (2, 2, 2-trifluoro-etil)-lH- [1,2, 4] triazol (0.47 g, 1.37 mmol), KOAc (0.56 g, 5.60 mmol), TBABr (0.37 g, 1.14 mmol), y NMP (3 mL) , Pd(OAc)2 (0.013 g, 0.057 mmol) y TDBPP (0.037 g, 0.057 mmol) resulta el compuesto del título (0.43 g, 0.89 mmol, 78%). 1H RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.92 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) , 3.27-3.36 (m, ÍH) , 4.98 (q, J = 15.7, 7.9 Hz, 2H), 6.74 (s, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 8.03 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H22ClF3N6S (M+H)+: 483.1; encontrado: 483.2.
Ejemplo 235. Preparación de 3- [5- (2-ter-butil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -3-cloro-tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimeti1-imidazo[l, 2-b]piridazina .
A. l-ter-butil-5- (4-cloro-tiofen-2-il)-lH- [1,2, 4] triazol. Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 234A, 4-cloro-N-dimetilaminometileno-2-tiofeno carboxamida (5.00 g, 23.07 mmol) y AcOH (50. mL) , clorohidrato de ter-butilhidrazina (3.16 g, 25.38 mmol) resulta el compuesto del título (0.20 g, 0.83 mmol, 3.6%). ?U RMN (CDC13) d 1.63 (s, 9H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 1.3 Hz,lH), 8.08 (s, ÍH) .
B. 5- (5-Bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -1- (2, 2, 2-trifluoro-etil ) -lH-[l,2,4]triazol. Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 249B, l-ter-butil-5- (4-cloro-tiofen-2-il) -ÍH- [1, 2, 4] triazol (0.20 g, 0.83 mmol), AcOH (3 mL) y Br2 (0.051 mL, 0.99 mmol) resulta el compuesto del título (0.27 g, 0.83 mmol, >99%). XH RMN (CDC13) d 1.62 (s, 9H), 7.42 (s, ÍH) , 8.08 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?0HnBrClN3S (M+H)+: 320.0; encontrado: 320.0.
C. 3- [5- (2-ter-butil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -3-cloro-tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 231, 8-(l-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.15 g, 0.68 mmol), 5- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -1- (2, 2, 2-trifluoro-etil)-lH-[l,2,4]triazol (0.20 g, 0.82 mmol), KOAc (0.34 g, 3.42 mmol), TBABr (0.22 g, 0.68 mmol), y NMP (3 mL) , Pd(OAc)2 (0.0077 g, 0.034 mmol) y TDBPP (0.022 g, 0.034 mmol) resulta el compuesto del título (0.039 g, 0.085 mmol, 13%). ?U RMN (CDC13) , d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.65 (s, 9H) , 1.73-1.91 (m, 4H) , 2.51 (s, 6H) , 3.26-3.37 (m, ÍH) , 6.69 (s, ÍH), 7.65 (s, ÍH), 8.11 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C23H29C1N6S (M+H) + : 457.2; encontrado: 457.3.
Ejemplo 236. Preparación de 3- (3-cloro-5- [1, 2, 4] triazol-l-il-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
A. 3- (3-Cloro-5-yodo-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina. A una solución de 3- (3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (2 g, 6 mmol) en 10 mL de CH3CN anhidro bajo nitrógeno se agregó en porciones NIS (1.6 g, 7.2 mmol). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 14 horas. Después del enfriamiento, el solvente se concentra bajo vacío, el residuo se disuelve en EtOAc y se lava con H20, 5% de solución de bisulfito de sodio, H2O y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando hex/EtOAc 8:2 como mezcla de levigante, para obtener 2.4 g (90%) del compuesto del título; espectro de masas 460 (M+l); XH-RMN (CDCI3, 300 MHz) d .7.24 (s, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 3.32 (q, ÍH, J = 7.2 Hz), 2.52 (s, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 1.84 (q, 4H, J = 7.2 Hz); 0.88 (t, 6H, J = 7.2 Hz) ppm.
B. 3-(3-Cloro-5- [1,2, 4] triazol-1-il-tiofen-2-i1) -8- (1-etilpropil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . A una solución de 3- (3-cloro-5-yodo-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.65 mmol), lH-triazol (0.047 g, 0.69 mmol), Cul (0.0062, 0.033 mmol), Cs2C03 (0.45 g, 1.37 mmol) y DMF (3 mL) se agrega (ÍS, 2S)-(+)-N,N'-dimetilciclohexano-l,2-diamina (0.014 mL, 0.098 mmol). La solución se calienta a 112°C durante la noche, se diluye con CH2C12 (10 mL) y se filtra a través de Celite® y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (gradiente 30%-40% EtOAc resulta el compuesto del título (0.028 g, 0.070 mmol, 11%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.75-1.92 (m, 4H) , 2.51 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) , 3.26-3.35 (m, ÍH) , 6.72 (s, ÍH) , 7.22 (s, ÍH), 8.10 (s, ÍH) , 8.50 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?9H2?ClN6S (M+H) + : 401.1; encontrado: 401.2.
Ejemplo 237. Preparación de 3- [3-cloro-5- (2, 5-dimetil-2H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H- [1,2, 4] triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8-(l-etil-propil)-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.30 g, 0.72 mmol) y THF (5 mL) se agrega ter-buLi 1.7 M (0.47 mL, 0.80 mmol). Después de 15 minutos Mel (0.052 mL, 0.83 mmol) se agrega y la solución se entibia hasta temperatura ambiente. La solución se diluye con EtOAc (40 mL) , se lava con salmuera (40 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. La solución se recristaliza de acetona: hexano resulta el compuesto del título (0.13 g, 0.30 mmol, 42%). U RMN (CDC13) d 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 2.51 (s, 6H) , 3.27-3.39(m, ÍH) , 3.40 (s, 3H) , 6.72 (s, ÍH) , 8.02 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2?H25ClN6S (M+H) +: 429.2; encontrado: 429.2.
Ejemplo 238. Preparación de 3- [3-Cloro-5- (2-metil-2H- [1,2, 4] triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. N- (6-Metoxi-piridazin-3-il) -2, 2-dimetil-propionamida . 3-Cloro-6-metoxi-piridazina (10.0 g, 69.18 mmol) se mezcla con 2, 2-dimetil-propionamida (8.40 g, 83.01 mmol), BINAP (2.15 g, 3.46 mmol), Cs2C03 (33.8 g, 103.77 mmol) en 1,4-dioxano (150 mL) . Se desgasifica al pasar N2 a través de durante 10 min a temperatura ambiente. Pd2(dba)3 (3.16 g, 3.46 mmol) se agrega y la mezcla resultante se puso a reflujo durante la noche. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con EtoAc (150 mL) ; se filtra a través de gel de sílice; se lava con EtOAc (2 x 150 mL) . El producto filtrado se lava con H20 (2 x 300 mL) ; se seca con MgS04; se filtra y se concentra. La purificación del material crudo por cromatografía en gel de sílice da el compuesto del título (6.59 g, 31.53 mmol, 46%). XH RMN (CDC13) : d. 1.35 (s, 9H) , 4.08 (s, 3H), 7.01 (d, J = 9.7 Hz, ÍH) , 8.41 (d, J = 9.7 Hz, ÍH) , 8.44 (bs, ÍH) . ES-EM (m/z): calculado para C?0H?5N3O2 (M+H)+: 210.3; encontrado : 210.1.
B. N- [4- (1-Etil-propil) -6-metoxi-piridazin-3-il] -2, 2-dimeti1-propionamida . Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 6a, de N-(6-metoxi-piridazin-3-il) -2, 2-dimetil-propionamida (6.09 g, 29.14 mmol) y un reactivo de Grignard preparado de bromuro 3-pentilo (18.1 mL, 160.3 mmol) y Mg (3.84 g, 160.26 mmol) da el compuesto del título (5.32 g, 19.08 mmol, 65%). ?U RMN (CDC13) : d. 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.36 (s, 9H) , 1.50-1.72 (m, 4H) , 3.50-3.70 (m, ÍH) , 4.07 (s, 3H) , 6.96 (s, ÍH) . ES-EM (m/z): calculado para C?5H25N302 (M+H) + : 280.4; encontrado: 280.2.
C. 4- (1-Etil-propil) -2-metoxi-6-metil-pirrolo [1, 2-b]piridazina. Una solución de N- [4- (1-etil-propil) -6-metoxi-piridazin-3-il] -2, 2-dimetil-propionamida (5.32 g, 19.08 mmol) en EtOH (250 mL) se trata con ZnCl2 (26.0 g, 190.8 mmol) y se pone a reflujo durante 48 h. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se concentra. El residuo se lleva con EtOAc (250 mL), y H20 (100 mL) . Se lava con H20 (2 x 100 mL) ; se seca con Na2S0 ; se filtra y se concentra. El residuo luego se disuelve en EtOAc (80 mL) , se hace reaccionar con cloroacetona (1.6 mL, 20.03 mmoL) a reflujo durante la noche. Mientras no está calienta, NaHC03 (8.10 g) se agrega y la reacción se pone a reflujo durante 1 h. Se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de gel de sílice se lava con EtOAc y concentrated. La purificación del material crudo por cromatografía da el compuesto del título (0.48 g, 2.07 mmol, 11%). XH RMN (CDC13) : d. 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.69-1.869 (m, 4H), 2.45 (s, 3H) , 3.19-3.30 (m, ÍH) , 3.94 (s, 3H) , 6.39 (s, ÍH) , 7.49 (s, ÍH) . ES-EM (m/z): calculado para C?4H20N2O (M+H)+: 233.3; encontrado : 234.1.
D. 3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H- [1,2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b] piridazina. Una solución de 4- (1-etil-propil) -2-metoxi-6-metil-pirrolo [1, 2-b] piridazina (74.8 mg, 0.32 mmol), 5- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il)-l-metil-lH-[l,2,4] triazol (107.5 mg, 0.38 mmol), TDBPP (10.4 mg, 0.016 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (103.0 mg, 0.32 mmol), KOAc (158 mg, 1.61 mmol) en NMP (15 mL) se purga con N2 durante 5 min. Se agrega Pd(0Ac)2 (3.6 mg, 0.016 mmol) y la mezcla resultante se agita a 125°C durante 6 h. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc (10 mL) ; se filtra a través de gel de sílice; se lava con EtOAc (3 x 30 mL) . El producto filtrado se lava con H20 (3 x 30 m) ; se seca con Na2S04, se filtra y se concentra. La purificación del material crudo por cromatografía en gel de sílice da el compuesto del título (0.1062 g, 0.2469 mmol, 77%). XH RMN (CDC13) : d. 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 6H) , 1.75-1.90 (m, 4H) , 2.52 (s, 3H) , 3.22-3.38 (m, ÍH), 3.93 (s, 3H), 4.15 (s, 3H) , 6.52 (s, ÍH) , 7.48 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) . ES-EM (m/z): calculado para C20H23C1N6OS (M+H)+: 431.9; encontrado: 431.3.
Ejemplo 239. Preparación de 3- [3-cloro-5- (5-f luoro-2-metil-2H- [1,2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimet il-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución a -78°C de 3- [3-cloro-5- (2-metil-2H-[1,2, 4] triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0.40 g, 0.72 mmol) y THF (8 mL) se agrega ter-buLi 1.7 M (0.47 mL, 0.80 mmol). Después de 30 minutos la solución se transfiere por medio de una cánula en una solución de N-fluorobencenosulfonamida (0.40 g, 1.25 mmol) y THF. Después de 30 minutos la solución se entibia hasta temperatura ambiente. La solución se diluye con EtOAc (40 mL) , se lava con agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. La solución se purifica por ISCO (20%-30% gradiente EtOAc) resulta el compuesto del título (0.068 g, 0.16 mmol, 16%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.71-1.93 (m, 4H) , 2.53 (s, 3H) , 2.54 (s, 3H) , 3.26-3.36 (m, ÍH) , 4.08 (d J = 2.7 Hz, 3H) , 6.75 (s, ÍH), 7.97 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C20H22C1FN6S (M+H)+: 433.2; encontrado: 433.2.
Ejemplo 240. Preparación de 3- ( 4 , 5-dibromo-3-cloro-tiofen-2-il ) -8- ( 1-etil-propil ) -2 , 6-dimet il-imidazo [ 1 , 2-b] piridazina .
A una solución de 3- (5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (5.92 g, 14.34 mmol) y ácido trifluoroacético (40 mL) y 98% de H2S04 (10 ml) se agrega NBS (3.83 g, 21.15 mmol). Después de 10 minutos la solución se vacía en hielo, y se hace básica con 5M NaOH. La pasta se extrae con EtOAc (3 x 100 mL) , las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 400 mL) , salmuera (400 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra para resultar el compuesto del título (6.61 g, 13.44 mmol, 94%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.72-1.92 (m, 4H) , 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) , 3.25-3.34 (m, ÍH) , 6.72 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C?7H18Br2ClN3S (M+H)+: 489.9; encontrado: 490.0.
Ejemplo 241. Preparación de 3- (4-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
Al usar un procedimiento similar al Ejemplo 76, 3- (4, 5-dibromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (1.83 g, 3.72 mmol), 1.6 M n-BuLi (2.56 mL, 4.09 mmol), y THF (30 mL) resulta el compuesto del título (1.05 g, 2.54 mmol, 68%). XH RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.73-1.92 (m, 4H) , 2.48 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.27-3.36 (m, ÍH) , 6.71 (s, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C17H?9BrClN3S (M+H) + : 412.0; encontrado: 412.1.
Ejemplo 242. Preparación de 3- (l-metil-3-fenil-lH-pirazol-4-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. l-metil-3-fenil-lH-pirazol y l-metil-5-fenil-lH-pirazol . Hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 0.83 g, 20.8 mmol) se suspende en THF (45 ml) y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno. 3-Fenil pirazol (2.5 g, 17.3 mmol disuelto en THF, 15 ml) se agrega lentamente, se agita durante 30 minutos luego yodometano (1.3 ml, 20..8 mmol) se agrega y se agita durante 3 hrs. La reacción se agrega hasta agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S?4, se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar un gradiente de hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 40% acetato de etilo en hexano) para levigar el compuesto del título, se obtiene una mezcla de l-metil-3-fenil-lH-pirazol y l-metil-5-fenil-lH-pirazol (2.6g, 95% de rendimiento).
B. 4-Bromo-l-metil-3-fenil-lH-pirazol y 4-bromo-l-metil-5-fenil-lH-pirazol . La mezcla de isómeros, l-metil-3-fenil-lH-pirazol y 1-metil-5-fenil-lH-pirazol (l.Og, 6.3 mmol) y NBS (l.lg, 6.3 mmol) se combinan en acetonitrilo (25 ml), se agitan y se calientan hasta 70°C durante 1 hr. La solución se concentra y el producto crudo se purifica por cromatografía al usar un gradiente de hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 25% acetato de etilo en hexano) para levigar 4-bromo-l-metil-3- fenil-lH-pirazol (504 mg, 34% de rendimiento) y 4-bromo-l-metil-5-fenil-lH-pirazol (295 mg, 20% de rendimiento) , respectivamente : H RMN: (400 mHz, DMSO): d 8.01 (s, ÍH) , 7.95 (d, 2H) , 7.41 (t, 2H), 7.38 (d, ÍH), 3.85 (s, 3H) . ?ti RMN: (400 mHz, DMSO): d 7.63 (s, ÍH) , 7.50 (m, 5H) 3.77 (s, 3H) .
C. 3- (l-Metil-3-fenil-lH-pirazol-4-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (160 mg, 0.73 mmol), 4-bromo-l-metil-3-fenil-lH-pirazol (250 mg, 1.1 mmol) y carbonato de cesio (490 mg, 1.50 mmol) se agitaron en DMF (5 ml) y se desgasifica al burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla. PdCl2(PPh3)2 (15 mg) se agrega y la mezcla se calienta hasta 130°C durante la noche. La mezcla se agrega hasta agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S0 , se filtran y se concentran. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar un gradiente de hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 50% acetato de etilo en hexano) para levigar el compuesto del título (17.5 mg, 4% de rendimiento) . ES-EM (m/z) : calculado para C23H27N5: 373.5; encontrado 374.2 (M+H) + . XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 7.68 (s, ÍH), 7.37 (m, 2H) , 7.20 (m, 3H) , 6.59 (s, ÍH) , 4.04 (s, 3H), 3.36 (m, ÍH) , 2.38 (s, 3H) , 2.15 (s, 3H) , 1.82 (m, 4H) , 0.86 (t, 6H) .
Ejemplo 243. Preparación de 3- ( l-metil-5-fenil-lH-pirazol-4-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
Al usar el procedimiento análogo al Ejemplo 242, a partir de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (160 mg, 0.73 mmol), 4-bromo-l-metil-5-fenil-lH-pirazol (250 mg, 1.1 mmol), carbonato de cesio (490 mg, 1.50 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (15 mg) en DMF (5 ml) da el compuesto del título (18 mg, 4% de rendimiento) . ES-EM (m/z) : calculado para C23H27N5: 373.5; encontrado 374.2 (M+H)+. H RMN (400 mHz, CDC13) : d 7.85 (s, ÍH) , 7.32 (m, 3H) , 7.23 (m, 2H) , 6.55 (s, ÍH), 3.94 (s, 3H) , 3.27 (m, ÍH) , 2.38 (s, 3H) , 2.03 (s, 3H) , 1.76 (m, 4H) , 0.83 (t, 6H) .
Ejemplo 244. Preparación de 3- (3, 5-dimetil isoxazol-4-il) -8- (1-etil- propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina. , Al usar el procedimiento análogo al Ejemplo 242, de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (200 mg, 0.90 mmol), 4-bromo-3, 5-dimetil isoxazol (Alfa, 320 mg, 1.8 mmol), carbonato de cesio (880 mg, 2.70 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (25mg) en DMF (5 ml), se calienta a 130 durante 4 hrs, luego durante la noche a temperatura ambiente da el compuesto del título (65 mg, 23% de rendimiento). ES-EM (m/z): calculado para C?8H24N40: 312.4; encontrado 313.2 (M+H)+. XH RMN (400 mHz, CDC13) : d 6.68 (s, ÍH) , 3.32 (m, ÍH) , 2.50 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) , 1.82 (m, 4H) , 0.87 (m, 6H) . Ejemplo 245. Preparación de 3- (3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina .
A. 4-Bromo-3-metil-5-fenil isoxazol 3-Metil-5-fenil isoxazol (Synthesis, 1997, 439-442) (l.Og, 6.3 mmol) y N-bromosuccinimida (1.2 g, 6.9 mmol) se combinan juntos en ácido acético (30 ml) y se calienta hasta reflujo con agitación durante 2 hrs. La solución se agrega hasta agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con bicarbonato de sodio (saturado) y NaCl saturado luego se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía al usar un gradiente de hexano-acetato de etilo (100% hexano hasta 10% acetato de etilo en hexano) para levigar el compuesto del título (1.5 g, 100% de rendimiento). ? RMN (400 mHz, CDC13) : d 8.02 (m, 2H) , 7.49 (m, 3H) , 6.34, 2.35 (s, 3H) .
B. 3- (3-Metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina. Al usar el procedimiento análogo al Ejemplo 257, 8-(l-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (200 mg, 0.90 mmol), 4-bromo-3-metil-5-fenil isoxazol (430 mg, 1.8 mmol), carbonato de cesio (880 mg, 2.70 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (25mg) en DMF (5 ml) se combinan y se calientan a 130°C. durante 5 hrs para dar el compuesto del título (65 mg, 23% de rendimiento) . ES-EM (m/z) : calculado para C23H26N40: 374.5; encontrado 375.1 (M+H) + . *H RMN (400 mHz, CDC13) : d 7.50 (d, 2H), 7.31 (m, 3H) , 6.69 (s, ÍH) , 3.39 (m, ÍH) , 2.48 (s, 3H) , 2.20 (s, 6H) , 2.33 (s, 3H) , 1.84 (m, 4H) , 0.88 (m, 6H) .
Ejemplo 246. {5- [8- ( 1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [l,2-b]piridazin-3-il] -4-metil-tiazol-2-il } -dipropil-amina . 35 mg de 3- (2-Bromo-4-metil-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.09mmol) y 45 mg de di-n-propilamina (0.44 mmol) y 57 mg de carbonato de cesio (0.18 mmol) se colocan en 4 ml de un vial de reacción con 3 ml de THF seco y el vial se cierra con una tapa de Teflon. El vial de reacción se calienta a 100°C durante 4h. La mezcla de reacción se transfiere dentro de un recipiente de reacción para microondas y se sella. La mezcla de reacción se calienta a 160°C durante 30 min por microondas. La mezcla se concentra y se aplica en columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano:AcOEt=3 : 1) para dar el compuesto del título. 5.3 mg (14%); espectro de masa (m/e): 414; 1H-RMN (CDC13) : 5.59(s, ÍH), 3.45(m, 4H) , 3.36(m, ÍH) , 2.57(s, 3H) , 2.47(s, 3H), 2.17(s, 3H) , 1.80 (m, 8H) , 0.99(t, 6H, J=7.5Hz), 0.89(t, 6H, J=9.4Hz) .
Ejemplo 247. N- {5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [ 1, 2-b] piridazin-3-il] -4-cloro-tiazol-2-il } -dimetilamina, sal de mesilato. 89 mg de N-{ 5- [8- ( 1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-cloro-tiazol-2-il }-dimetilamina (0.236 mmol) se disuelve en 2.0 ml de acetato de etilo y 0.236 ml de ÍM ácido metanosulfónico en acetato de etilo (0.236 mmol) se agrega. Los solventes se remueven bajo gas N2 y los cristales precipitados se recolectan, se lava con Et20 y se secan. 92 mg (83%); espectro de masa (m/e): 378(M+1); XH-RMN (CDC13) : 7.30(s, ÍH) , 3.67 (m, ÍH) , 3.22(s, 6H), 2.93(s, 3H), 2.78(s, 3H) , 2.78(s, 3H) , 2.71(s, 3H) , 1.95(m, 2H), 1.82 (m, 2H) , 0.96(t, 6H, J=7.3Hz).
Ejemplo 248. Preparación de {5-Bromo-4- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -oxazol-2-il} -dimetil-amina.
A. 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimeti1-3-oxazol-4-il-imidazo [1,2-b] piridazina . 500 mg de 8- ( 1-etil-propil) -3-yodo-2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (1.46 mmol), 622 mg de oxazol (9.0 mmol), 79 mg de trifenilfosfina (0.3 mmol) y 989 mg de carbonato de cesio (3.03 mmol) se colocan en un vial de reacción con 7 ml de DMF seco. El gas N2 se burbujea en la mezcla durante 30 min y 67 mg de Pd2dba3 (0.07 mmol) se agrega. El vial de reacción se tapa con una tapa de Teflon y se agita a 130°C durante 3 días. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con NaCl saturado, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se aplica encima de una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano:EtOAc = 3:1) para dar el compuesto del título 172 mg (42%); espectro de masa (m/e): 285; *H-RMN (CDC13) : 8.04 (s, ÍH), 7.97(s, ÍH), 6.78(s, ÍH) , 3.35(m, ÍH) , 2.80(s, 3H) , 2.65(s, 3H) , 1.86(m, 4H) , 0.88(t, 6H) .
B. 3- (2, 5-Dibromo-oxazol-4-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . 172 mg de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3-oxazol-4-il-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.60 mmol) y 270 mg de NBS (1.51 mmol) se disuelven en 8.0 ml de diclorometano y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: EtOAc = 3:1) para dar 70 mg del compuesto del título (26%); espectro de masa (m/e): 442; 1H-RMN(CDC13): 6.82(s, ÍH) , 3.32 (m, ÍH) , 2.59(s, 3H) , 2.54(s, 3H), 1.86(m, 4H) , 0.89(t, 6H, J=7.4Hz).
C. {5-Bromo-4- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b] piridazin-3-il] -oxazol-2-il} -dimetil-amina . 67 mg de 3- (2, 5-Dibromo-oxazol-4-il) -8- ( 1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazina (0.15 mmol), 146 mg de carbonato de cesio (0.45 mmol) y 3.0 ml de dimetilamina 2.0M en THF (6 mmol) se colocan en un vial de reacción 4 ml y el vial se cierra con una tapa de Teflon. El vial de reacción se calienta a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano: AcOE t = 3:1) para dar 53 mg del compuesto del título (87%); espectro de masa (m/e): 406; 1H-RMN(CDC13): 6.72(s, ÍH) , 3.37(m, ÍH) , 3.15(s, 6H) , 2.58(s, 3H), 2.53(s, 3H), 1.85(m, 4H) , 0.90(t, 6H, J=7.2Hz).
Ejemplo 249. Preparación de 3- [3-cloro-4- (2-metil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina.
A un matraz de 3- (4-bromo-3-cloro-tiofen-2-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.20 g, 0.49 mmol) se agrega 0.5 g/ mL de Zn Reike® (1.3 mL, 0.97 mmol). La pasta se calienta a 65°C durante 1 hora, se coloca en una centrifuga durante 5 minutos, y la solución se transfiere a un matraz que contiene 5-bromo-l-metil-lH-[l,2,4]triazol (0.12 g, 0.73 mmol) y PdC12 (dppf) (0.018 g, 0.024 mmol). La solución se calienta a 65°C durante la noche, se diluye con EtOAc (20 mL) , se lava con NH4C1 saturado (15 mL) , se seca sobre MgS0, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía instantánea ISCO (20%-50% gradiente EtOAc) resulta el compuesto del título (0.018 g, 0.043 mmol, 9%). U RMN (CDC13) d 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.74-1.92 (m, 4H) , 2.51 (s, 3H) , 2.52 (s, 3H) , 3.26-3.37 (m, ÍH), 3.95 (s, 3H), 6.72 (s, ÍH) , 7.82 (s, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) . CL/EM (m/z): calculado para C2oH23ClN6S (M+H)+: 415.2; encontrado: 415.3.
Ejemplo 250. Preparación de { 5- [8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b]piridazin-3-il] -4-trifluorometil-tiazol-2-il } -dimetilamina .
A. 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimeti1-3-tiazol-5-il-imidazo [1,2-b]piridazina . Yodoimidazopiridazina (6.75 g, 19.7 mmol), trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol), Cs2C03 (12.84 g, 39.4 mmol) y Pd2(dba)3 (900 mg, 0.98 mmol) se colocan en un tubo sellado con 65 mL de DMF seco y gas N2 se burbujea en la mezcla durante 5 minutos. Tiazol (8.36 g, 6.7 mL, 98.4 mmol) se agrega, y la mezcla se calienta a 130°C durante la noche. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se apaga por la adición de solución NH4C1 saturada (200 mL) . La mezcla se extrae con Et20 (3 x 100 mL) y las capas orgánicas se lava con agua (2 x 100 mL) y NaCl saturado (100 mL) , se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (levigante; hexano:EtOAc= 4:1) para dar 3.80 g del compuesto del título (rendimiento: 64%). ESIEM: m/z 301 [M+H]+.
B. 3- (2, 4-Dibromo-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . A una solución de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3-tiazol-5-il-imidazo [1, 2-b] piridazina . (3.80 g, 12.6 mmol) en CH3CN (55 mL) a temperatura ambiente se agrega NBS (5.18 g, 29.1 mmol), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Un precipitado blanco se forma tal que se filtra in vacuo, para dar 4.86 g del compuesto del título (Rendimiento: 84%). ESIEM: m/z 459, 461 [M+H]+.
C. 3- (4-Bromo-tiazol-5-il)-8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina . A una solución de 3- (2, 4-dibromo-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (4.86 g, 10.6 mmol) en THF (150 mL) bajo atmósfera de N2 a -78°C, BuLi (6.63 mL 1.6 M en hexano, 10.6 mmol) se agrega gota a gota durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se agita a -78°C durante 30 minutos. Agua se agrega, y la mezcla se extrae con Et20 (3 x 100 mL) , se seca sobre MgS04 y se concentra in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (levigante hexano:EtOAc 5:1) para dar 3.28 g del compuesto del título (Rendimiento: 82%). ESIEM: m/z 379, 381 [M+H]+.
D. 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (4-trifluorometil-tiazol-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina .
A una solución de 3- (4-bromo-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (2.45 g, 6.5 mmol) en NMP (35 mL) en un tubo sellado se agrega FS02CF2C02Me (2.5 g, 1.65 mL, 13 mmol) y Cul (2.48 g, 13 mmol). Gas N2 se burbujea en la mezcla durante 5 minutos, y la mezcla se calienta a 120°C durante 9 horas. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, agua (100 mL) y solución NaCl saturado (100 mL) se agregan a la mezcla. La mezcla se extrae con Et20 (5 x 80 mL) ; se lava con agua (2 x 100 mL) , y se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (levigante hexano:EtOAc 5:1) para obtener 960 mg del compuesto del título (Rendimiento: 40%) . ESIEM: m/z 369 [M+H]+.
E. 3- (2-bromo-4-trifluorometil-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina. A una solución de 8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-3- (4-trifluorometil-tiazol-5-il) -imidazo [1, 2-b] piridazina (915 mg, 2.48 mmol) en 40 mL de THF bajo atmósfera de N2 al -78°C, BuLi (1.86 mL 1.6 M en hexano, 2.98 mmol) se agrega lentamente. La mezcla se agita a -78 °C durante 30 minutos. Luego, una solución de CBr4 (989 mg, 2.98 mmol) en 3 mL de THF se agrega, y la mezcla se agita a -78°C durante 45 minutos. La reacción se apaga por la adición de solución NH4C1 saturada (50 mL) , se extrae con Et20 (2 x 50 mL) , se seca sobre MgS04, y se concentra in vacuo. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (levigante CH2C12) para obtener 685 mg del compuesto del título (Rendimiento: 62%). *H RMN (CDC13) : d 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H) , 1.82 (m, 4H) , 2.45 (s, 3H) , 2.51 (s, 3H) , 3.27 (m, ÍH), 6.74 (s, ÍH) . ESIEM: m/z 447, 449 [M+H]+.
F. {5- [8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -4-trifluorometil-tiazol-2-il } -dimetil-amina . 100 mg de 3- (2-Bromo-4-trifluorometil-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -2, 6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina (0.22 mmol) y 218 mg de carbonato de cesio (0.66 mmol) se colocan en 4 ml de vial de reacción y 3 ml de dimetilamina 2 M en THF se agrega. El vial de reacción se tapa con una tapa de Teflon y se calienta a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se filtra y se concentra y se aplica sobre una columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano : AcOEt =3:1) para dar 85 mg del compuesto del título. Rendimiento 94%. espectro de masas (m/e): 412 (M+l).
Ejemplo 251. Preparación de 8- (1-Etil-propil) -2, 6-dimetil-3- [2- (2-metil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -4-trifluorometil-tiazol-5-il] -imidazo [1, 2-b] piridazina 164 mg de 1-Metil-l, 2, 4-triazol (1.96 mmol) se disuelve en 2 ml de THF y se enfría hasta -78°C. 0.8 ml de 2.5M n-butillitio en hexano (1.96 mmol) se agrega lentamente y se agita a -78°C, se calienta hasta temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 15 min y se enfría hasta -78°C. 3.96 ml de 0.5 M ZnCl2 en THF (1.98 mmol) se agrega y se agita a temperatura ambiente durante 15 min. 180 mg de 3-(2-bromo-4-trifluorometi1-tiazol-5-il) -8- ( 1-etil-propil) -2,6-dimetil-imidazo [1, 2-b] piridazina y 54 mg de PdC12 (pddf) (0.06 mmol) se agregan. El vial se cierra con una tapa de Teflon y se calienta a 80°C durante la noche. NH4C1 acuoso se agrega para apagar la reacción y la mezcla se extrae por CH2CI2, se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se coloca en columna de cromatografía de gel de sílice (Hexano:AcOEt =3:1) para dar 119 mg del compuesto del título. Rendimiento 58%. espectro de masas(m/e) : 449(M+1).
Ejemplo 252. Preparación de 8- (1-Etil-propil) -6-metil-3- (3-metil-tiofen-2-il) -2-trifluorometil-imidazo [ 1, 2-b] piridazina .
A. 8- (1-Etil-propil) -6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1, 2-b]piridazina. a-Bromotrifluoroacetona (402 mg, 2.93 mmol) se agrega a un tubo de reacción de microondas 10 mL seco que contiene 4- (1-etil-propil) -6-metil-piridazin-3-ilamina (500 mg, 2.79 mmol) en EtOH (2.0 mL) . La mezcla resultante se calienta a 110°C en el microondas durante 1 hora. NaHC03 (246.5 mg, 2.93 mmol) se agrega, y la reacción se mezcla bien durante 5 minutos. Luego, la reacción se calienta a 110°C en el microondas durante 1 hora. El solvente se remueve por medio de presión reducida, y la reacción se diluye con acetato de etilo (30 mL) . La capa orgánica se lava con H20 (3 X 10 mL) , y las capas orgánicas combinadas se extraen con acetato de etilo (2 X 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S?4, se filtran, y purifican por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (29.5 mg, 0.068 mmol, 9.8 %). XH-RMN (CDC13) , d 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.86 (m, 4H) , 2.60 (s, 3H) , 3.30 (m, ÍH) , 6.80 (s, ÍH) , 8.14 (s, ÍH) ppm. ES-EM (m/z): calculado para C?3H16F3N3 (M+H)+: 271.29; encontrado: 272.2 B. 8- (1-Etil-propil) -6-metil-3- (3-metil-tiofen-2-il) -2-trifluorometil-imidazo [1, 2-b] piridazina . A un matraz de fondo redondo de 10 ml seco con condensador a reflujo que contiene 8- ( 1-etil-propil) -6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1, 2-b]piridazina (300 mg, 1.11 mmol), 2-bromo-3-metil-tiofeno (216 mg, 1.22 mmol), y Cs2C03 (760 mg, 2.33 mmol) se agrega NMP (1.7 ml). La mezcla se desgasifica con N2 burbujeado durante 15 min y Pd2(dba)3 (50.8 mg, 0.055 mmol) y PPh3 (58.2 mg, 0.222 mmol) se agrega. La mezcla de reacción se agita a 130°C durante la noche. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con H20; y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se secan (Na2S04) , se filtran y purifican por CLAR para dar el compuesto del título (32 mg, 0.087 mmol, 8%). XH-RMN (CDC13) , d 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H) , 1.91 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 2.58 (s, 3H), 3.36 (m, ÍH) , 6.91 (s, ÍH) , 7.08 (d, J = 5.3 Hz, ÍH), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, ÍH) ppm. ES-EM (m/z): calculado para C?8H20F3N3S (M+H)+: 367.44; encontrado: 368.1.
Ejemplo 253. Preparación de 3- [3-Cloro-5- (2-metil-2H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -tiofen-2-il] -8- (1-etil-propil) -6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1, 2-b] piridazina.
En un matraz de fondo redondo seco de 25 mL, 8-(l-etil-propil) -6-meti1-2-trifluorometil-imidazo [1, 2-b] piridazina (182 mg, 0.671 mmol), 5- (5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il) -1-metil-lH-[l,2, 4] triazol (225 mg, 0.805 mmol), KOAc (330.2 mg, 3.36 mmol), y TBAB (217 mg, 0.671 mmol) se disuelven en NMP (3 mL) . La mezcla se desgasifica con nitrógeno burbujeado durante 20 minutos. Luego, Pd(OAc)2 (8 mg, 0.034 mmol) y TDBPP (20.4 g, 0.34 moles) se agregan. La mezcla de reacción se calienta hasta 125°C durante 3 horas para dar el compuesto del título (125 mg, 0.267 mmol, 40%). XH-RMN (CDC13) , d 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.87 (m, 4H) , 2.537 (s, 3H) , 3.32 (m, ÍH), 4.16 (s, 3H) , 6.86 (s, ÍH) , 7.51 (s, ÍH) , 7.91 (s, ÍH) ppm. ES-EM (m/z): calculado para C2oH2oClF3N6S (M+H)+: 468.93; encontrado: 469.2. Ejemplo 254. Preparación de 3- (4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- (1-etil-propil) -6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1,2-b] piridazina .
A. 8- (1-Etil-propil) -3-yodo-6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1, 2-b] piridazina. En un matraz de fondo redondo seco de 25 mL, 8-(l-etil-propil) -6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1, 2-b] piridazina (460 mg, 1.70 mmol) se disuelven en THF seco (3.5 mL) y se enfrían hasta -78°C. Una solución de 2.5 M n-butillitio en hexanos (748 µL, 1.87 mmol) se agrega gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a -78°C, luego se entibia hasta 0°C durante 15 minutos. Una solución de I (453 mg, 1.79 moles) en THF (2.0 mL) se agrega gota a gota. La reacción se agita durante 15 minutos a 0°C, y luego se entibia hasta temperatura ambiente. La reacción se agita durante la noche, y el solvente se remueve por medio de presión reducida. La mezcla de reacción se redisuelve en acetato de etilo (50 mL) y se lava con una solución 1 N de Na2S203 (2 X 20 L) . La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (2 X 40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran, y purifican por medio de cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (595 mg, 1.50 mmol, 88%). 1H-RMN (CDC13) , d 0.82 (t, J = 8.0 Hz, 6H), 1.83 (m, 4H) , 2.64 (s, 3H) , 3.27 (m, ÍH) , 6.82 (s, ÍH) ppm. ES-EM (m/z): calculado para C13H15F3IN3 (M+H) + : 397.18; encontrado: 398.3.
B. 2, 4-Dicloro-tiazol.
En un matraz de fondo redondo de 250 mL, 2.4-tiazolidina diona (12.5 g, 107 mmol) se disuelve en oxicloruro de fósforo (70 mL) y piridina (8.5 mL) . La mezcla se agita bajo reflujo durante 3 horas y se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacía en agua con hielo lentamente y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (9.18 g, 59.6 mmol, 56%). *H-RMN (CDC13), d 7.01 (s, ÍH) ppm.
C. 4- (4-Cloro-tiazol-2-il) -morfolina. En un recipiente de presión seco de 75 mL, 2,4-dicloro-tiazol (500 mg, 3.2 mmol) y morfolina (560 µL, 6.4 mmol) se disuelven en THF seco (2.0 mL) . Cs2C0 (1.56 g, 4.8 mmol) se agrega, y el recipiente de reacción se sella. La mezcla de reacción se calienta hasta 110°C durante la noche. El solvente se remueven por medio de presión reducida, y la mezcla de reacción cruda se purifica por medio de cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (597 mg, 2.92 mmol, 91%). XH-RMN (CDC13) , d 3.45 (m, 4H), 3.79 (m, 4H) , 6.31 (s, ÍH) ppm. ES-EM (m/z): calculado para C7H9C1N20S (M+H)+: 204.68; encontrado: 205.2.
D. 3- (4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il) -8- ( 1-etil-propil) -6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1, 2-b] piridazina . En un matraz de fondo redondo seco de 25 mL, 8-(l-etil-propil) -3-yodo-6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1,2-b]piridazina (250 mg, 0.630 mmol), 4- (4-cloro-tiazol-2-il) -morfolina (194 mg, 0.945 mmol), y Cs2C03 (410 mg, 1.26 mmol) se disuelven en DMF. La mezcla se desgasifica con nitrógeno burbujeado durante 15 minutos. Luego, Pd2(dba)3 (18 mg, 0.032 mmol) y PPh3 (33 mg, 0.126 mmol) se agregan. La mezcla de reacción se calienta hasta 130°C durante la noche. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se apaga con una solución de NH4C1 saturado (20 mL) , y se extrajo con Et20 (3 X 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (30 mL) , se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por medio de CLAR de fase inversa con un gradiente al 30-80% de CH3CN en lOmM NH4HC03/H20/5% CH3CN (pH 10.0) para dar el compuesto del título (11 mg, 0.023 mmol, 4%). XH-RMN (CDC13) , d 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.84 (m, 4H) , 2.55 (s, 3H) , 3.31 (m, ÍH) , 3.54 (dd, J = 5.2, 4H) , 3.84 (dd, J = 5.2 Hz, 4H) , 6.82 (s, ÍH) ppm. ES-EM (m/z): calculado para C2oH23ClF3N5OS (M+H)+: 473.95; encontrado: 474.2.
Ejemplo 255. Preparación de { 4-Cloro-5- [8- ( 1-etil-propil) -6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiazol-2-il}-dimetil-amina.
A. (4-Cloro-tiazol-2-il) -dimetil-amina. Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 254C, 2,4-dicloro-tiazol (500 mg, 3.2 mmol) y dimetilamina (una solución 2.0 M en THF, 3 mL, 6.4 mmol) se hace reaccionar para dar el compuesto del título (60 mg, 0.152 mmol, 15%). XH-RMN (CDC13) , d 3.09 (s, 6H) , 6.22 (s, ÍH) ppm. ES-EM (m/z): calculado para C5H7C1N2S (M+H)+: 162.64; encontrado: 163.2.
B. {4-Cloro-5- [8- (1-etil-propil) -6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1, 2-b] piridazin-3-il] -tiazol-2-il} -dimetil-amina . Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 254D, 8-(l-etil-propil) -3-yodo-6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1,2-b]piridazina (250 mg, 0.630 mmol) se acopla con (4-cloro-tiazol-2-il) -dimetil-amina (154 mg, 0.945 mmol) para proporcionar el producto deseado. 1H-RMN (CDC13) , d 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.83 (m, 4H) , 2.55 (s, 3H) , 3.16 (s, 6H) , 3.31 (m, ÍH) , 6.81 (s, ÍH) ppm. ES-EM (m/z): calculado para C?8H2?ClF3N5S (M+H)+: 431.91; encontrado: 432.2.
Ejemplo A Evaluación de Potencia In Vivo usando Enlace Ex Vivo Para evaluar potencia in vivo, un compuesto de la presente invención se evaluó usando enlace ex vivo. Usando los procedimientos como se proporcionan en D. R. Gehiert y colaboradores, EJP 509: 145-153 (2005), un compuesto se administra a una rata vía la ruta oral. El enlace de 125I-sauvagine al cerebelo se evalúa luego ex vivo como se describe en Gehiert y colaboradores, Por ejemplo, el Ejemplo 199 proporciona un resultado de ED50 de 1.3 mg/kg.
Ejemplo B Ensayo de Enlace de Filtro CRFl Las limitaciones de expresión de CRFl humano de base de plásmido, en términos de generación de una línea de célula recombinante con densidad de receptor suficiente para desarrollar un ensayo de enlace, son superados por el uso de un sistema de expresión retroviral de Phoenix licenciado de Standford. La línea de células HEK-hCRFl estable se usa para preparar membranas y reacciones de enlace (200 µl) se establecen como sigue: 50 µl de 125I-sauvagina (0.2 nM final) , 50 µl de compuesto y 100 µl de membrana CRFl (25 µg/reacción) . Las reacciones se incubaron a temperatura de habitación por 2 horas y luego se terminaron por filtración a través de placas (96 pozos) de filtro de fibra de cristal de FB Millipore pretratadas. Las placas se lavan dos veces con solución amortiguadora de ensayo frías a hielo (50 mM de tris, 12.5 mM de NaCl, lmM de EDTA, 10 mM de MgCl2, 0.05% BSA, pH 7.2), se secaron durante la noche y se contaron con Microscint 40 de 100 µl en un contador de MicroBeta. El enlace no específico (NSB) se determinó en la presencia de 0.5 µM de sauvagina no etiquetada. Comúnmente se corren determinaciones por triplicado y los puntos de los datos medios se dibujan mediante Graph Pad Prism. Usando este ensayo, los compuestos ejemplificados reivindicados de la presente invención inhiben el enlace de 125I-Sauvagina (4 nM) en células enrolladotas/adherentes con un Ki (constante de inhibición por debajo de 1 µM. Por ejemplo, los Ejemplos 102 y 199 exhiben un Ki de 4.92 + 0.57 nM y 9.98 ± 0.72 nM, respectivamente.
Ejemplo C Ensayo de Enlace de Filtro CRF2 Las limitaciones de la expresión de CRF2 humano de base plásmido, en términos de generación de una línea de célula recombinante con densidad de receptor suficiente para desarrollar un ensayo de enlace, se superan mediante el uso del sistema de expresión retroviral de Phoenix licenciado por Standford. La línea de células HEK-hCRF2 estable se usa para preparar membranas y reacciones de enlace (200 µl) se establecen como sigue: 50 µl de 125I-sauvagina (0.2 nM de concentración final) , 50 µl de compuesto y 100 µl de membrana CRF2 (25 µg/reacción) . Las reacciones se incubaron a temperatura de habitación por 2 horas y luego se terminaron por filtración a través de placas (96 pozos) de filtro de fibra de cristal de FB Millipore pretratadas. Las placas se lavan dos veces con solución amortiguadora de ensayo frías a hielo (50 mM de tris, 12.5 mM de NaCl, lmM de EDTA, 10 mM de MgCl2/ 0.05% BSA, pH 7.2), se secaron durante la noche y se contaron con Microscint 40 de 100 µl en un contador de MicroBeta. El enlace no específico (NSB) se determinó en la presencia de 0.5 µM de sauvagine no etiquetada. Alternativamente, los compuestos se evaluaron usando un ensayo de Proximidad de Escintilación. Este ensayo se establece como sigue: 50 µl de 125I-sauvagina (0.2 nM de concentración final) , 50 µl de compuesto o sauvagina no etiquetada (NSB) y 100 µl que contienen 250 µg de aglutinina de germen de trigo (WGA) perlas de SPA y membrana de CRF2 (1.5 µg/reacción). Las placas se incubaron por 4-5 horas a temperatura de habitación y luego se centrifugaron a 200 X g por 10 minutos. La reactividad asociada se evalúa usando un contador de escintilación Wallac Trilux. El enlace se evalúa comúnmente usando determinaciones por triplicado y los puntos de los datos promedio se dibujan mediante Graph Pad Prism. Los compuestos son seleccionados por exclusión inicialmente a una concentración fija y, si la actividad es suficiente se nota, subsiguientemente se generan las curvas de respuesta de concentración. Los compuestos de la presente invención se evalúan en el ensayo de enlace de CRF2 y exhiben pico de afinidad para el receptor CRF2. Por ejemplo, los Ejemplos 102 y 199 exhiben un porcentaje de inhibición a 50 µM de 9.0 ± 2.6 y 16.9 ± 1.9, respectivamente. Estos resultados sugieren que los compuestos de la presente invención son altamente selectivos para el receptor CRFl .
Ejemplo D Biocapacidad y Propiedades Farmacocinéticas Los compuestos de la Fórmula I son antagonistas de CRFl, y sorpresivamente poseen propiedades relacionadas con su farmacocinética y biocapacidad. El volumen de distribución (Vdist) relaciona la cantidad del fármaco en el cuerpo para la concentración del fármaco en la sangre o plasma. El volumen de distribución se refiere al volumen de fluido que podría ser requerido para contener la cantidad total del fármaco en el cuerpo en la misma concentración como en la sangre o plasma: Vdist=cantidad de fármaco en el cuerpo/concentración de fármaco en sangre o plasma (Goodman and Gillman) . Para una dosis de 10 mg y una concentración de plasma de 10 mg/L, el volumen de distribución podría ser de 1 litro. El volumen de distribución refleja la extensión a la cual el fármaco está presente en el tejido extravascular. Un volumen grande de distribución refleja la tendencia de un compuesto a enlazar a los componentes del tejido comparados con enlace de proteína en plasma. En un establecimiento de clínica, el Vdist se puede usar para determinar una dosis de carga que logra una concentración de estado estable. Para la prueba de volumen de distribución, ratas macho Sprague Dawley (N=3) son administradas con una dosis única intravenosa de 3 mg/kg de compuesto. Las muestras de plasma múltiple se recolectan en momentos en el tiempo desde 0.08 hasta 24 horas después de dosis. Las muestras de plasma son analizadas por CL/EM/EM para determinar las concentraciones de plasma. Los cálculos farmacocinéticos de plasma se desarrollan para determinar los parámetros farmacocinéticas que incluyen Vdist y espacio de plasma (Cip) . La gran mayoría de fármacos del SNC y cardiovasculares comerciales exhiben un Vdist Humano de <10 L/Kg. En comparación con los antagonistas CRF CP154526 (Schulz y colaboradores, Proc . Na ti . Acad. Sci . (USA) , 93:10477 (1996)) y NBI30775 (Chen y colaboradores, Drug Development Research, 65:216 (2005)) los cuales exhiben un Vdist de rata de 114 L/Kg y 76 L/Kg, respectivamente, después de una dosis intravenosa, los Ejemplos 48 y 199 de tiazol de la presente invención exhiben un Vdist de rata de solamente 9 y 2 L/Kg, respectivamente. Además, los Ejemplos 88 y 39 de tiofeno de la presente invención exhiben un Vdist de solamente 44 y 17 L/Kg, respectivamente.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I Fórmula I caracterizado porque: R° es hidrógeno, halo, metilo o etilo; R1 y R3 son independientemente metilo, metoxi, o trifluorometilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de : R4 es hidrógeno, halo, o hidroxi; R )5a y R ,5b son independientemente etilo o n-propilo; R cada que se presenta es independientemente hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, metoxi, o fenilo; R7 es hidrógeno, halo, metilo, metoxi, dimetilamino, R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, ciano, alquilo (C1-C4), RaRbN-, carbamilo, alcoxi (C1-C2) alquilo (C1-C2), R )Hlx-C(0)-, R11 es metoxi, metilamino, dimetilamino, o fenilo; R12 es hidrógeno, halo, metilo, etilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi dimetilamino, acetilo, o metilsulfonilo; R13 es hidrógeno, metilo o halo; R14 es hidrógeno o hidroxi; R15 es metiltio, ciclopropilo, fenilo, o; Ra es hidrógeno, alquilo (C1-C5) , cicloalquilo (C3-C5) , metoxialquilo (C2-C4) , acetilo, alquilsulfonilo (C].-C2) , alquenilo (C3) , R15-(CH2)n-, o alquilo (C?-C2) substituido con ciano, formilo, vinilo, o etinilo; Rb es hidrógeno o alquilo (Ci-C3) ; X es -CH2-, -CO-, -0-, -S- o -S02-; Y es -CH2- o -0-; z es S o 0; n es 1 o 2 ; Q es hidrógeno o metilo; T es hidrógeno o metilo; J es metilo, trifluoroetilo, o ter-butilo; y M es metilo o halo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R° y R4 son hidrógeno, R1 y R3 son metilo, y R5a y R5b son etilo.
3. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 2, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de y donde z es S
4. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque R7 es hidrógeno.
5. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizado porque R6 es halo o metilo.
6. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado porque R8 es y donde X es 0.
7. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismos, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 para uso como un medicamento.
9. El uso de un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 para la manufactura de un medicamento para tratar la ansiedad, depresión, trastorno depresivo mayor, síntomas del retiro de alcohol, o síndrome de intestino irritable en un mamífero.
10. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 caracterizado porque el mamífero es un humano .
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