EA012393B1 - Имидазопиридазиновые соединения - Google Patents

Имидазопиридазиновые соединения Download PDF

Info

Publication number
EA012393B1
EA012393B1 EA200702044A EA200702044A EA012393B1 EA 012393 B1 EA012393 B1 EA 012393B1 EA 200702044 A EA200702044 A EA 200702044A EA 200702044 A EA200702044 A EA 200702044A EA 012393 B1 EA012393 B1 EA 012393B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
ethylpropyl
pyridazine
methyl
dimethylimidazo
Prior art date
Application number
EA200702044A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200702044A1 (ru
Inventor
Хитер Джанелль Барбоса
Элизабет Аарон Коллинз
Чафик Амдоучи
Эрик Джеймс Хембр
Филип Артур Хипскинд
Ричард Дуэйн Джонстон
Цзяньлян Лу
Майкл Джон Рупп
Такако Такакува
Ричард Крэйг Томпсон
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200702044A1 publication Critical patent/EA200702044A1/ru
Publication of EA012393B1 publication Critical patent/EA012393B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым замещенным имидазо[1,2-b]пиридазиновым соединениям формулы Iфармацевтическим композициям на их основе и применению таких соединений в качестве антагонистов рецепторов фактора 1 высвобождения кортикотропина (CRF1) при лечении психиатрических расстройств и неврологических заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным имидазо[1,2-Ь]пиридазиновым соединениям, фармацевтическим композициям на их основе и применению таких соединений в качестве антагонистов рецепторов фактора 1 высвобождения кортикотропина (СЕР1) при лечении психиатрических расстройств и неврологических заболеваний.
Предпосылки создания изобретения
Фактор высвобождения кортикотропина (СЕР), представляющий собой пептид, содержащий 41 аминокислоту, является основным физиологическим регулятором секреции пептидов аденогипофизом под действием проопиомеланокортина (РОМС) 1. ΕίνίβΓ еБ а1., Ргос. №111. Асаб. 8сБ (И8А) 80:4851 (1983); А. Уа1е еБ а1., ЗсБепсе 213:1394 (1981)]. Иммуногистохимическая локализация СЕР свидетельствует о том, что помимо выполнения эндокринной функции в гипофизе, этот гормон характеризуется широким распространением в центральной нервной системе вне гипоталамуса и оказывает целый ряд автономных, электрофизиологических и поведенческих воздействий, сопоставимых с ролью нейротрансмиттера или нейромодулятора в мозге [А. Уа1е еБ а1., Еес. Ргод. Ногт. Еек. 39:245 (1983); С.Р. КооЬ, Регер. ВеЬа\'. Меб. 2:39 (1985); Е.В. Эе Зоиха еБ а1., 1. ЫеигоксБ. 5:3189 (1985)]. Кроме того, известно, что СЕР играет важную роль в реакции иммунной системы на физиологические, психологические и иммунологические стрессогенные факторы [Б.Е. В1а1оск, РЬу5ю1ощса1 Рет1е\\'5 69:1 (1989); Б.Е. Мог1еу, ЬБГе 8сБ. 41:527 (1987)].
Известно, что СЕР имеет отношение к психиатрическим расстройствам и неврологическим заболеваниям, включая депрессию, расстройства, вызванные тревогой, и расстройства питания. Роль СЕР также постулирована в этиологии и патофизиологии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, прогрессирующего супрануклеарного паралича и болезни Шарко, так как все эти заболевания связаны с дисфункцией нейронов СЕР в центральной нервной системе [для обзора см. Е.В. Эе 8оихе. Нокр. Ргасбсе 23:59 (1988)]. Кроме того, известно, что СЕР имеет широкое распространение в ЦНС вне гипоталамуса, способствуя целому ряду автономных поведенческих и физиологических воздействий [см., например, Уа1е еБ а1., 1983; КооЬ, 1985; и Е.В. Эе Зоихе еБ а1., 1985]. Например, концентрации СЕР существенно увеличиваются в спинномозговой жидкости у пациентов, страдающих от эмоционального расстройства или глубокой депрессии [СВ. №тегоГГ еБ а1., ЗсБеисе 226:1342 (1984); СМ. ВаикБ еБ а1., Ат. 1. РкусЫаБгу 144:873 (1987); ΡΌ. Егаисе еБ а1., Вю1. РкусЫаБгу 28:86 (1988); М. АгаБо еБ а1., Вю1. РкусЫаБгу 25:355 (1989)]. Кроме того, известно, что чрезмерные уровни СЕР оказывают анксиогенные воздействия в животных моделях [см., например, ВпББоп еБ а1., 1982; Вегпбде апб Пиии, 1986 апб 1987].
Плотность рецепторов СЕР в передней части коры головного мозга значительно понижена у жертв суицида, что сопоставимо с гиперсекрецией СЕР [СВ. №тегоГГ еБ а1., АгсЬ. беи. РкусЫаБгу 45:577 (1988)]. Помимо этого, у субъектов, страдающих от депрессии, наблюдается плохо выраженная реакция адренокортикотропина (АСТН) на СЕР (внутривенное введение) [Р.А. Со1б еБ а1., Ат. Б. РкусЫаБгу 141:619 (1984); Р. НокЬоег еБ а1., Р8усЬопеигоепбосппо1оду 9:147 (1984); Р.А. Со1б еБ а1., Ыете Епд1. Б. Меб. 314:1129 (1986)]. Доклинические исследования на крысах и нечеловеческих приматах также подтверждают гипотезу о том, что гиперсекреция СЕР может быть одним из симптомов депрессии у человека [Е.М. ЗароНку, АгсЬ. Сеп. РкусЫаБгу 46:1047 (1989)]. Существуют предварительные данные, свидетельствующие о том, что трициклические антидепрессанты могут изменять уровни СЕР и, таким образом, модулировать количество рецепторов в мозге [СпдопабБк еБ а1., №игор8усЬорЬагтасо1о§у 2:53 (1989)].
В результате проведения исследований по нейрохимическому и эндокринному связыванию, а также связыванию с рецепторами было продемонстрировано взаимодействие между СЕР и бензодиазепиновыми анксиолитиками, что далее свидетельствует об участии СЕР в этих расстройствах. Хлордиазепоксид ослабляет анксиогенное действие СЕР, как в испытании с созданием конфликтной ситуации [К.Т. ВпББоп еБ а1., Р§усЬорЬагтасо1оду 86:170 (1985); К.Т. ВпББоп еБ а1., Р§усЬорЬагтасо1оду 94:306 (1988)], так и в испытании на акустический испуг [Ν.Κ. З\уегб1о\у еБ а1., Р§усЬорЬагтасо1оду 88:147 (1986)], которые выполняли с использованием крыс. Бензодиазепиновый антагонист рецепторов Ео15-1788, который не вызывал поведенческой активности в испытании с созданием оперантной конфликтной ситуации, ослаблял действие СЕР в зависимости от дозы, в то время как бензодиазепиновый обратный агонист РС 7142 усиливал действие СЕР [К.Т. ВпББоп еБ а1., Р§усЬорЬагтасо1оду 94:396 (1988)]. Предварительные исследования с использованием мнимого антагониста рецепторов СЕР, в частности α-спирального СЕР овцы (941), в ряде поведенческих парадигм показывают, что этот антагонист оказывает действие, подобное анксиолитику,- которое в качественном отношении схоже с действием бензодиазепинов [С.А. Вегпбде апб А.Б. Эиии, Ногт. ВеЬаν. 21:393 (1987), Вгаш ЕекеагсЬ Еет1е\\'5 15:71 (1990)].
Были идентифицированы подтипы рецепторов СЕР, СЕР1 и СЕР2, и они неоднородно распространены в мозге [Ό.Τ. СЬаБтеге еБ а1., ТБРЗ 17:166-72 (1996)], таким образом, предполагая потенциальную функциональную разновидность [З.С. НешпсЬк еБ а1., Ееди1. РерББбек 71:15 (1997)]. Например, широко распространенные рецепторы СЕР1 в мозге интенсивно вовлечены в эмоциональность, сопровождающую воздействие стрессогенных факторов окружающей среды [С. ЬБеЬксЬ еБ а1., Ееди1. РерББбек 59: 22939 (1995); О.А. ЗсЬиН, РNАδ 93: 10477-82 (1996)]. Существенно, обнаружено, что рецепторы СЕР1, не
- 1 012393
СВР2, опосредствуют выбранные анксиогенно-подобные поведения |Нс1пг1СЙ5 е1 а1., 1997]. Более дискретное распространение в перегородке/гипоталлусе [Ό.Τ. Сйа1тет8 е1 а1., 1. ΝοιιϊΌδά. 15(10): 6340-50 (1995)] и наличие альтернативных эндогенных лигандов [1. Уаидйап е1 а1., №1игс 378: 287-92 (1995)] предлагают совершенно другую функциональную роль для рецептора СВР2 |Нс1пг1СЙ5 е1 а1., 1997]. Например, описано, что новые нейропептиды семейства СВР с предпочтительным сродством с рецепторами СВР2 относительно СВР1 подавляют аппетит, не создавая профиль поведенческой активации, наблюдаемый при селективном агонизме СВР1 (Н. Тсхса1 е1 а1., ΡΝΑ8 101(25): 9468-9473 (2004)]. Во многих случаях агонизм СВР2 порождает эффекты, подобные эффектам, описанным для антагонистов СВР1 или для делеции гена СВР1 [8.С. Нсшпск. ТгспФ ίη Рйаттасо1одюа1 8с1епсе§ 20(8):311-5 (1999)]. Наряду с тем, что агонисты СВР2 были предложены как средства против ожирения, антагонисты СВР1 также могут быть полезными для лечения ожирения [С. Соп!огедд1 е1 а1., №игоспбосппо1оду 80(2):111-23 (2004)].
Принимая во внимание вышеизложенное, эффективные и селективные антагонисты СКВ1 полезны в качестве потенциально ценных терапевтических средств для лечения психиатрических расстройств и неврологических заболеваний. Поэтому, остается потребность в открытии новых антагонистов СКВ1.
Краткое описание сути изобретения
Соединения согласно настоящему изобретению включают антагонисты рецепторов СКВ1. Одно осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I
где
В0 представляет собой водород, галоген, метил или этил;
В1 и В3 независимо представляют собой метил, метокси или трифторметил; В2 выбирают из группы, включающей
В4 представляет собой водород, галоген или гидрокси;
В5а и В5Ь независимо представляют собой этил или н-пропил;
В6 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, циано, (С1-С4)алкил, трифторметил, метокси или фенил;
В7 представляет собой водород, галоген, метил, метокси, диметиламино
или
В8 выбран из группы, которая включает водород, галоген, циано, (С1-С4)алкил, ВаВь№, карбамил, (С1-С2)алкокси(С1-С2)алкил
- 2 012393
Я11-С(О)-,
или
Я11 представляет собой метокси, метиламино, диметиламино или фенил;
Я12 представляет собой водород, галоген, метил, этил, трифторметил, метокси, трифторметокси, диметиламино, ацетил или метилсульфонил;
Я13 представляет собой водород, метил или галоген;
Я14 представляет собой водород или гидрокси;
Я15 представляет собой метилтио, циклопропил, фенил,
или
Яа представляет собой водород, (С1-С5)алкил, (С3-С5)циклоалкил, метокси(С2-С4)алкил, ацетил, (С1С2)алкилсульфонил, (С3)алкенил, Я15-(СН2)П- или (С1-С2)алкил, замещенный циано, формилом, винилом или этинилом;
Яь представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
X представляет собой -СН2-, -СО-, -О-, -8- или -8О2-;
Υ представляет собой -СН2- или -О-;
ζ представляет собой 8 или О;
η обозначает 1 или 2;
О представляет собой водород или метил;
Т представляет собой водород или метил;
представляет собой метил, трифторэтил или трет-бутил и
М представляет собой метил или галоген;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Другое осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где Я0 и
Я4 представляют собой водород, Я1 и Я3 представляют собой метил, и Я5а и Я5Ь представляют собой этил.
Еще одно осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где
Я2 выбран из группы, которая включает
- 3 012393 или
где ζ представляет собой 8.
Дальнейшее осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где К7 представляет собой водород.
Другое осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где К6 представляет собой галоген или метил.
Еще одно осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I, где К8 представляет собой
или
где X представляет собой О.
Другое осуществление настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Еще одно осуществление настоящего изобретения представляет собой соединение формулы I для использования в качестве лекарственного средства.
Дальнейшее осуществление настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы I для производства лекарственного средства для лечения тревоги, депрессии, большого депрессивного расстройства, симптомов отмены алкоголя или синдрома раздраженной кишки у млекопитающего. В другом дополнительном осуществлении млекопитающим является человек.
Детальное описание изобретения
Как используется выше и в описании изобретения, следует понимать, что следующие термины, если только не указано другое, имеют следующие значения.
Алкокси обозначает алкил-О-группу, где алкильная группа является такой, как описано в данной заявке. Примеры алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, ί-пропокси и н-бутокси.
Алкил обозначает насыщенную алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, содержащую 1-5 атомов углерода в цепи.
Алкенил обозначает ненасыщенную алифатическую углеводородную группу, которая может быть прямой или разветвленной, содержащую 2-4 атома углерода в цепи.
Циклоалкил обозначает моноциклическую группу, содержащую 3-5 атомов углерода.
Галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод.
Фармацевтически приемлемые соли относятся к относительно нетоксическим, неорганическим и органическим кислотно-аддитивным солям и основно-аддитивным солям соединений согласно настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены ίη Ши во время окончательного выделения и очищения соединений. В частности, кислотно-аддитивные соли могут быть получены с помощью отдельной реакции очищенного соединения в форме его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения соли, полученной таким образом. Примеры кислотно-аддитивных солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-в-гидроксинафтоаты, соли гентизаты, изетионаты, ди-п-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и хинатылаурилсульфонатные соли и подобные. См., например 8.М. Вегде, с! а1., Р11аппасеиНса1 8а115. 1. РНагт. 8с1., 66, 1-19 (1977). Списки подходящих солей приведены в КетшдФп'к РНагтасеи11са1 8с1епсе8, 17111 еб. , Маск РиЫЫапд. Сотрапу, Еайоп, Ра., 1985, р. 1418.
Понимают, что, как используется в данной заявке, при ссылке на соединения формулы I имеется в виду, что также включены их фармацевтически приемлемые соли.
Терапевтически эффективное количество или эффективное количество обозначает количество соединения формулы I согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции, которая
- 4 012393 содержит соединение формулы I согласно настоящему изобретению, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию или желаемый терапевтический результат на ткани, в системе, в животном или человеке, которую ожидает исследователь, ветеринар, доктор или другой клинический врач.
Имеют в виду, что термины лечение, лечат, лечащий и подобные включают как замедление, так и изменение развития расстройства. Эти термины также включают облегчение, улучшение, ослабление, устранение или снижение одного или больше симптомов расстройства или состояния, даже если расстройство или состояние фактически не устраняются и даже если развитие расстройства или состояния само по себе не замедляется или не изменяется. Термин лечение и подобные термины также включают предупредительное (например, профилактическое) и паллиативное лечение. Предотвращение болезни проявляется продлением или задержкой начала симптомов болезни.
Обозначение --->г в молекулярной структуре указывает положение присоединения конкретно го заместителя.
Когда любая переменная встречается больше одного раза в любом компоненте или в формуле I, ее определение в каждом случае будет независимым от ее определения в любом другом случае. Также допустимы комбинации заместителей и/или переменных, только если такие комбинации приводят к устойчивым соединениям. При выборе соединений согласно настоящему изобретению специалист в данной области техники признает, что различные заместители, т.е. К1, Я2 и т.п., должны быть выбраны в соответствии с хорошо известными принципами связности химической структуры.
В соответствии со стандартной номенклатурой, которая используется в данном описании, сначала описывается конечная часть указанной боковой цепи, а потом соседняя с ней функциональность в направлении точки присоединения. Например, арилкарбониламиноалкильный заместитель эквивалентен арил-С(О)-ИН-алкил-.
В настоящем изобретении рассматриваются отдельные классы соединений формулы I. В следующих параграфах описаны такие отдельные классы:
(a) Я0 представляет собой водород;
(b) Я1 представляет собой метил;
(c) Я3 представляет собой метил;
(4) Я1 и Я3 представляют собой метил;
(е) Я2 представляет собой (ί) Я2 представляет собой
(д) Я4 представляет собой водород; (И) Я5а представляет собой этил;
(ί) Я5Ь представляет собой этил;
(ί) Я5а и Я5Ь представляют собой этил;
(k) Я6 представляет собой галоген;
(l) Я6 представляет собой метил;
(т) Я7 представляет собой водород;
(п) Я8 представляет собой
СН3
I 3
(о) Я8 представляет собой
Поскольку все соединения формулы I являются полезными антагонистами рецептора СЯЕ1, следующие параграфы описывают дополнительные отдельные классы:
(a) каждый из Я1 и Я3 представляет собой метил, и каждый из Я5а и Я5Ь представляет собой этил;
(b) Я1 и Я3 представляют собой метил, Я5а и Я5Ь представляют собой этил, и Я0 представляет собой водород;
(с) Я1 и Я3 представляют собой метил, Я5а и Я5Ь представляют собой этил, и Я0 и Я4 представляют собой водород;
(4) Я2 представляет собой
- 5 012393 и К7 представляет собой водород;
(е) К2 представляет собой
К7 представляет собой водород, и К6 представляет собой галоген;
(1) К2 представляет собой
К7 представляет собой водород, и К6 представляет собой метил;
(д) К2 представляет собой
К7 представляет собой водород, и
К6 представляет собой галоген или метил, и К8 представляет собой (11) К2 представляет собой
и К6 представляет собой галоген; (ί) К2 представляет собой
и К6 представляет собой метил; (ί) К2 представляет собой
К6 представляет собой галоген или метил, и
К8 представляет собой
(к) К2 представляет собой
К6 представляет собой галоген или метил, и
К8 представляет собой
В следующих параграфах описаны еще более специфические классы антагонистов рецептора СКЕ1 согласно изобретению:
- 6 012393 (а) Я1 и Я3 представляют собой метил, Я5а и Я5Ь представляют собой этил, и Я0 и Я4 представляют собой водород, Я2 представляет собой
Я7 представляет собой водород, и Я6 представляет собой галоген или метил, и Я8 представляет собой
(Ь) Я1 и Я3 представляют собой метил, Я5а и Я5Ь представляют собой этил, и Я0 и Я4 представляют собой водород, Я2 представляет собой
Я7 представляет собой водород, Я6 представляет собой галоген и Я8 представляет собой
(с) Я1 и Я3 представляют собой метил, Я5а и Я5Ь представляют собой этил, и Я0 и Я4 представляют собой водород, Я2 представляет собой
Я7 представляет собой водород, и Я6 представляет собой метил, и Я8 представляет собой
(й) Я1 и Я3 представляют собой метил, Я5а и Я5Ь представляют собой этил, и Я0 и Я4 представляют собой водород, Я2 представляет собой
Я6 представляет собой галоген или метил, и
Я8 представляет собой
или
(е) Я1 и Я3 представляют собой метил, Я5а и Я5Ь представляют собой этил, и Я0 и Я4 представляют собой водород, Я2 представляет собой
Я6 представляет собой галоген, и Я8 представляет собой
- 7 012393
(1) Я1 и Я3 представляют собой метил, Я5а и Я5Ь представляют собой водород, Я2 представляет собой собой этил,
Я0
Я4 представляют
Я6 представляет собой галоген, и Я8 представляет собой
(д) Я1 и Я3 представляют собой метил, Я5а и Я5Ь представляют собой водород, Я2 представляет собой собой этил,
Я0
Я4 представляют
Я6 представляет собой метил, и
Я8 представляет собой
(11) Я1 и Я3 представляют собой метил, Я5а и Я5Ь представляют собой водород, Я2 представляет собой собой этил,
Я0
Я4 представляют
Я6 представляет собой метил, и
Я8 представляет собой
Предпочтительно соединения согласно изобретению проявляют значение Κι для связывания СЯР1 1 мкмоль или меньше, более предпочтительно - 500 нмоль или меньше. Еще более предпочтительно, соединения согласно изобретению проявляют значение Κι для связывания СЯР1 250 нмоль или меньше, даже более предпочтительно - 100 нмоль или меньше. Еще больше предпочтительно соединения согласно изобретению проявляют значение Κι для связывания СЯР1 30 нмоль или меньше, тогда как еще наиболее предпочтительно - 15 нмоль или меньше. Наиболее предпочтительными являются соединения согласно изобретению, которые проявляют значение Κι для связывания СЯР1 5 нмоль или меньше.
В настоящем изобретении также приводится фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент представляет собой средство, общепринятое в уровне техники для доставки биологически активных агентов млекопитающим, например людям. Такие носители, в общем, получают в соответствии с целым рядом факторов, хорошо известных специалисту в области определения и установления таких факторов. Эти факторы включают, без ограничения тип и природу активного агента, который получают; субъекта, которому должны вводить композицию, содержащую агент; запланированный маршрут введения композиции; и терапевтическое указание, служащее целью. Фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты включают как водные, так и неводные жидкие среды, а также и разнообразные твердые и полутвердые дозированные формы. Такие носители могут включать целый ряд различных ингредиентов и добавок дополнительно к активному агенту, такие дополнительные ингредиенты будут включены в препарат по целому ряду причин, как, например, стабилизация активного агента, хорошо известных специалисту в данной области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, связанных с их выбором, могут быть найдены в разных легкодоступных источниках, например Яет1ид1ои'8 Рйагтасеийса1 8с1еисе5, 17 11 с4.. Маск РиЫтЫид Сотрапу, ЕаЦои, Ра., 1985.
- 8 012393
Эти соединения формулы I могут быть введены перорально, местно, парентерально, с помощью ингаляции или спрея или ректально в препаратах единичного дозирования, содержащих традиционные нетоксические фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и наполнители.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I, могут находиться в форме, подходящей для перорального применения, например, в форме таблеток, пастилок, лекарственных леденцов, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, или сиропов, или эликсиров.
Дозированные формы, подходящие для введения, в общем, содержат от приблизительно 1 до приблизительно 300 мг активного ингредиента на единицу. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент будет обычно присутствовать в количестве приблизительно от 0,5 до 95 вес.%, основываясь на общем весе композиции. Могут применяться подходящие оболочки, чтобы увеличить вкусовую привлекательность или отсрочить адсорбцию.
Соединения формулы I являются антагонистами при рецепторе СНЕ1 и полезны для лечения тревожных расстройств, депрессии, большого депрессивного расстройства и вызванных стрессом расстройств. Тревожные расстройства представляет собой группу болезней, идентифицированных в уровне техники, которая включает фобические расстройства, состояния тревоги, посттравматическое стрессовое расстройство и атипические тревожные расстройства |Т1с Мегск Мапиа1 о£ Όίαβηοδίδ апй Ткстару, 16 111 сййюп (1992)]. Эмоциональный стресс часто представляет собой ускоряющий фактор в тревожных расстройствах, и такие расстройства, в общем, реагируют на лекарственные средства, которые снижают реакцию на стресс. Соединения также полезны в программах отказа от курения. Способ лечения включает введение млекопитающему (например, человеку) эффективного количества соединения согласно изобретению. В частности, терапевтически эффективные количества соединений согласно данному изобретению являются количествами, эффективными для борьбы или снижения уровней фактора высвобождения кортикотропина (СНГ) у млекопитающего (например, человека), таким образом, облегчения у млекопитающего состояний, которые характеризуются анормально высокими уровнями экспрессии СНГ.
Как таковое, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния, которое поддается лечению с помощью снижения стимулирования рецептора СНЕ1, который включает введение млекопитающему (например, человеку), который в этом нуждается, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, эффективном для борьбы со стимулированием рецептора СНЕ1.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения состояния, которое поддается лечению с помощью снижения стимулирования рецептора СНЕГ.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ антагонизирования рецепторов СНЕ1 у теплокровного животного, который включает введение животному соединения согласно изобретению в количестве, эффективном для борьбы с рецепторами СНЕ1. Теплокровное животное предпочтительно представляет собой млекопитающее и более предпочтительно человека.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения расстройства у теплокровного животного, где расстройство проявляет повышенную секрецию СНЕ, или где лечение такого расстройства может быть проведено или облегчено с помощью борьбы с рецепторами СНЕ1, который включает введение животному терапевтически эффективного количества соединения согласно изобретению. Теплокровное животное предпочтительно представляет собой млекопитающее и более предпочтительно человека.
Соединения формулы I или его фармацевтически приемлемая соль полезны для лечения различных расстройств и состояний у млекопитающего (например, человека), включая социальное тревожное расстройство; расстройство панического типа; обсессивно-компульсивное расстройство; большое депрессивное расстройство; тревогу с болезненным депрессивным расстройством; аффективное расстройство; тревогу; депрессию; синдром раздраженной кишки; посттравматическое стрессовое расстройство; супрануклеарный паралич; иммунносупрессию; болезнь желудочно-кишечного тракта; нервную анорексию, булимию или другое расстройство питания; симптомы отмены лекарства или алкоголя; расстройство, связанное со злоупотреблением алкоголем или наркотиками (например, никотином, кокаином, этанолом, опиатами или другими лекарственными средствами); воспалительное расстройство; проблемы, связанные со способностью к оплодотворению; расстройства, лечение которых может быть произведено или облегчено с помощью антагонизирования СНЕ, включая, но не ограничиваясь, расстройства, которые вызваны или которым способствовал СНЕ; расстройство, выбранное из воспалительных расстройств, таких как ревматоидный артрит и остеоартрит, боль, астма, псориаз и аллергия; генерализированное тревожное расстройство; панику; фобии; обсессивно-компульсивное расстройство; расстройства сна, вызванные стрессом; болезни, связанные со стрессом; восприятие боли, как, например, фибромиалгия; расстройства настроения, такие как депрессия, включая глубокую депрессию, большое депрессивное расстройство, одиночная эпизодическая депрессия, периодическая депрессия, депрессия, вызванная жестоким обращением с ребенком, и послеродовая депрессия; психическую депрессию; биполярные расстройства; циклотимию; синдром усталости; синдром хронической усталости; головную боль, вызванную стрессом; головную боль; рак; инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, старческое сла- 9 012393 боумие типа Альцгеймера и слабоумие в результате множества инфарктов; болезни желудочнокишечного тракта, такие как язвы, синдром раздраженной кишки, болезнь Крона, спастический колит, диарея и послеоперационная кишечная непроходимость, и повышенная чувствительность толстой кишки, связанная с психопатологическими нарушениями или стрессом; расстройства питания, такие как анорексия и нейрогенная булимия; геморрагический стресс; психотические эпизоды, вызванные стрессом; эутиреоидный синдром с болезненными проявлениями; синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АИН); ожирение; ожирение и метаболический синдром; бесплодие; преждевременные роды; травмы головы; травму спинного мозга; ишемическое повреждение нейронов (например, ишемия головного мозга, как, например, гиппокампальная ишемия головного мозга); экситотоксическое повреждение нейронов; эпилепсию; сердечно-сосудистые расстройства и расстройства, связанные с сердцем, включая повышенное кровяное давление, тахикардию и застойную сердечную недостаточность; инсульт; иммунные дисфункции, включая иммунные дисфункции, вызванные стрессом (например, повышенная температура, вызванная стрессом, инфекции людей и животных, вызванные стрессом, синдром стресса у свиней, транспортная лихорадка у коров, пароксизмальная фибрилляция у лошадей и дисфункции, вызванные содержанием в закрытом помещении, у цыплят, отклоненный стресс у овец или стресс у собак, связанный с отношениями человек-животное); мышечные спазмы; непроизвольное мочеиспускание; старческое слабоумие типа Альцгеймера; слабоумие в результате множества инфарктов; болезнь Шарко; химические зависимости и пагубные привычки (например, зависимости от алкоголя, кокаина, героина, бензодиазепинов или других лекарственных средств); симптомы отмены лекарства или алкоголя; остеопороз; психосоциальную карликовость и гипогликемию.
Соединение согласно данному изобретению может быть введено для лечения упомянутых выше расстройств или нарушений с помощью средств, которые обеспечивают контакт активного агента с местом действия агента в теле млекопитающего (например, человека), как, например, с помощью перорального или парентерального введения, используя подходящие дозированные формы. Соединения могут быть введены с помощью любых стандартных средств, доступных для применения в сочетании с фармацевтическими препаратами или в качестве индивидуального терапевтического агента, или в комбинации терапевтических агентов. Соединения могут быть введены сами по себе, но, как правило, их будут вводить с фармацевтическим носителем, выбранным на основании избранного маршрута введения и стандартной фармацевтической практики.
Терапевтически эффективные количества соединений согласно изобретению для лечения болезней или расстройств, описанных выше у теплокровного животного, могут быть определены разными путями, известными специалисту в данной области техники, например, с помощью введения различных количеств конкретного агента животному, страдающему от конкретного состояния, и потом определения эффекта на животном. Обычно, терапевтически эффективные количества соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены перорально ежедневно в дозировке активного ингредиента от 0,002 до 200 мг/кг веса тела. Обычно, для получения желаемого фармакологического эффекта эффективной будет доза от 0,01 до 10 мг/кг в разделенных дозах один-четыре раза в день или в лекарственной форме с замедленным высвобождением. Однако будет понятно, что конкретные уровни дозы для любого отдельного пациента будут зависеть от разных факторов, включая активность используемого конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, маршрут введения и степень выведения, комбинацию лекарственных средств и серьезность конкретного заболевания. Частота дозирования также может изменяться в зависимости от используемого соединения и от конкретного заболевания, которое лечат. Однако для лечения большинства расстройств ЦНС предпочтительным является режим дозирования четыре раза в день или меньше. Для лечения стресса и депрессии особенно предпочтительным является режим дозирования один или два раза в день.
Будет принято во внимание, что все комбинации отдельных и предпочтительных осуществлений, описанные выше, и примеры, приведенные ниже, рассматриваются как включенные в настоящее изобретение, обеспечивая такие комбинации, которые не содержат несовместимые группирования. Кроме того, все примеры, описанные в данной заявке, приведены для иллюстративных целей и, не имеется в виду, что они суживают границы изобретения каким-либо путем.
Соединения согласно изобретению, в целом, могут быть получены, используя маршруты синтеза, проиллюстрированные на схемах ниже. Исходные вещества могут быть получены с помощью методик, описанных на этих схемах, или с помощью методик, которые будут хорошо известны специалисту в области органической химии. Переменные, используемые на схемах, являются такими, как определено ниже или в формуле изобретения.
Специалист в данной области техники примет во внимание, что введение определенных заместителей будет создавать асимметрию в соединениях формулы I. Настоящее изобретение включает все энантиомеры и смеси энантиомеров и стереоизомеров, то есть как стереомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую), так и энантиомерные и стереоизомерные смеси, включая рацематы. Энантиомерные и стереоизомерные смеси могут быть разделены на их составные энантиомеры или стереомеры с помощью хорошо известных способов, таких как газовая хроматография с хиральной фазой, высокоэффективная жидкостная хроматография с хиральной
- 10 012393 фазой или кристаллизация соединения в виде хирального комплекса соли. Энантиомеры и стереоизомеры также могут быть получены из стереомерно- или энантиомерно чистых промежуточных соединений, реагентов и катализаторов с помощью хорошо известных способов асимметрического синтеза.
Подразумевают, что фармацевтически приемлемые соли включены в границы настоящего изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой основания, и могут быть образованы соли таких соединений с кислотами, например соль с неорганической кислотой, такой как соляная кислота, или соль с органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Соединения согласно данному изобретению могут быть получены, используя реакции, приведенные на следующих схемах, дополнительно к другим стандартным процедурам, которые известны из литературы или проиллюстрированы в экспериментальных методиках. Таким образом, эти схемы не огра ничиваются ни перечисленными соединениями, ни конкретными заместителями, которые используются для иллюстративной цели.
Схема I. Синтез фрагмента имидазо [1,2-Ь]пиридазина
1¥=Р,С1, Вг, I δ Ь =Вг, I и =01, Вт, ι
Я1, Я3, Я5а и Я5Ь определены выше.
На схеме I замещенный 3-аминопиридазин 1 ацилируют пивалоил галогенидом и основанием, на пример триэтиламином, в полярном апротонном растворителе, например, метилен хлориде, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником с получением амида 2. Амид 2 обрабатывают реактивом Гриньяра в диэтиловом эфире или ТНГ с получением 4-замещенного амида 3. Амид 3 гидролизуют водной НС1 при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 110°С, потом нейтрализуют, получая свободный амин 4. Амин 4 обрабатывают альфагалогенкетоном и основанием, например бикарбонатом натрия, в 95% этаноле при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 110°С с получением имидазопиридазина 5. Имидазопиридазин 5 обрабатывают галогенирующим реагентом, например Ν-йод- или Ν-бромсукцинимид, в полярном апротонном растворителе (например, ацетонитриле) при температуре в диапазоне от 0°С до комнатной температуры с получением галогенида 6. Галогенид 6 подвергают обмену галоген-металл с алкиллитиевым реагентом, например, н-, втор- или трет-бутиллитием, в диэтиловом эфире или ТНГ при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры, с последующей обработкой триалкилборатом, например триметилборатом, с получением промежуточного боронового эфира, который гидролизуют обработкой водной НС1 с получением бороновой кислоты 7.
Схема II. Синтез соединений формулы I с помощью катализатора на основе переходного металла
- 11 012393
Уравнение 2
» *
*
Уравнение 3
и
1) алкиллитий ρ—ζηυ
------* Формула I
2) 2пС12
Уравнение 4 ра СО)
Основание
к2—Н алкиллитий или
1Х)А я—ζηυ
------------- Формула I
2)Ζηυ2 10 р<Ц0) 11 Основание где Я2-Н выбирают из группы, включающей
- 12 012393
Уравнение 5
Уравнение 6
где К2-НЬ выбирают из
Уравнение 7
К1, К2, К3, К5а, К5Ь, К6, К7, К8, и и ζ определены выше.
На схеме II уравнение 1 галогенид 6 может быть использован в реакции связывания с 5-членной кольцевой гетероциклической бороновой кислотой 8 в присутствии катализа на основе палладия, например, тетракис-трифенилфосфин палладия(О), в смеси низшего алканола (метанола или н- или 1пропанола)/ОМЕ при 70-120°С с получением соединения формулы I.
Альтернативно, в уравнении 2 бороновая кислота 7 может быть использована в реакции связывания с 5-членным гетероциклическим галогенидом 9 и в присутствии катализатора на основе палладия, например тетракис-трифенилфосфин палладия(О), в смеси низшего алканола (метанола или н- или 1пропанола)/ОМЕ при 70-120°С с получением соединения формулы I.
В уравнении 3 5-членные гетероциклические галогениды 9 могут подвергать обмену галоген-литий, например, с н-, втор- или трет-бутиллитием в ТНР или эфире при -65°С, с последующим обменом литийцинк с Ζηί.'12 или в диэтиловом эфире, или в ТНР при температурах до комнатной температуры. Непосредственно полученный цинкорганический реагент 10 потом могут подвергать соединению с галогенидом 6 в присутствии палладия, например Р6С12 (бррР) в ТНР при 70-120°С с получением соединения формулы I.
В уравнении 4 5-членное гетероциклическое кольцо с кольцевым протоном может быть лигировано алкиллитием, например н-, втор- или трет-бутиллитием, или диизопропил амидом лития в ТНР или эфире при -65°С до комнатной температуры, с последующим обменом литий-цинк с безводным галогенидом цинка или в диэтиловом эфире, или в ТНР, с получением цинкорганического реагента 10, который используется в уравнении 3 выше. Специалист в данной области техники также примет во внимание, что коммерчески доступные цинкорганические реактивы 10 могут использоваться непосредственно в качест ве цинкорганического связывающего агента.
К тому же, из уравнения 5 подходящим или пригодным может быть использование Ζη Рейке, в ТНР для непосредственного превращения 5-членного гетероциклического галогенида 9 в цинкорганический реагент 10 для связывания с галогенидом 6.
В уравнении 6 5-членный гетероциклический галогенид 9 может быть непосредственно связан с промежуточным имидазо [1,2-Ь] пиридазином 5 в присутствии палладия, например Рб2(бЬа)3, Р6С12, ацетата палладия/ТЭВРР или тетракис-трифенилфосфин палладия(0), в растворителе ΌΜΡ, ТНР или ΝΜΡ при 70-120°С с получением соединения формулы I.
- 13 012393
Альтернативно, из уравнения 7 имидазо[1,2-Ь]пиридазин галогенид 6 может быть непосредственно связан с 5-членным гетероциклом 11 в присутствии палладия, например Рб2(бЬа)3, РбС12 или ацетата палладия/ТБВРР, в растворителе ΌΜΡ, ТНР или ΝΜΡ при 70-120°С с получением соединения формулы I.
Схема III. Синтез замещенных 5-членных гетероциклических галогенидов
В6, В7, В8, Ь и ζ определены выше.
Некоторые 5-членные гетероциклические кольца и/или их бромиды, и/или йодиды, которые используют в качестве исходных веществ для синтеза соединений формулы I, коммерчески доступны или могут быть получены с помощью способов, хорошо известных специалисту в данной области техники. Исходя из схемы III, они также могут быть получены с помощью галогенирования, например, бромом, ΝΒ3 или ΝΊ8. К тому же, некоторые из промежуточных соединений 11 и 12 могут быть получены с помощью обмена литий-галоген, с последующим гашением водой.
Соединения формулы I в качестве промежуточных соединений при получении других соединений формулы I включают соединения, полученные при добавлении ариллитиевых реагентов (получаемых способами, описанными в уравнениях 3 и 4 на схеме II) к карбонильным соединениям, например альдегидам, кетонам, эфирам и амидам Вайнреба. Полученные карбинолы или карбонильные соединения, кроме того, подвергают галогенированию в кислых условиях и дополнительно добавляют ариллитий, соответственно.
Сокращения
ТВБМ8С1 или ТВБМ81С1 - трет-бутилдиметилсилил хлорид
Μδ (Εδ) - Масс-спектр с электрораспылением
ТНР - тетрагидрофуран
ΌΜ8Θ - диметилсульфоксид
БМР - диметилформамид
ЭСМ. СН2С12 - дихлорметан
Диоксан - 1,4-диоксан
Ν2 - азот (газ)
М8 - Ν-йодсукцинимид
ΝΒδ - Ν-бромсукцинимид
МеОН - метанол
ЕЮН - 95% этанол
ВВР, ВВ - круглодонная колба
ΒΒδΝ - одногорлая круглодонная колба
8Ю2 - силикагель
ЕЮАс, АсОЕ1 - этилацетат
ОРР - стеклянный микроволнистый фильтр
ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография на силикагеле
Е8СО - Е8СО жидкостная хроматография низкого давления на силикагеле
АсС1 - ацетил хлорид
ЬБА - диизопропиламин лития
КОАс - ацетат калия
ТВАВг - тетрабутил бромид аммония
ΝΜ^ - Ν-метилпиролидинон
ТБВРР - трис(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит
Рб2бЬа3 - трис(дибензилиденацетон)дипалладия
РбС12(бррГ) - дихлор(дифенилфосфиноферроцен)палладия
Тетракис - тетракис-(трифенилфосфин)палладия
БррГ - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен
- 14 012393
к.т., КТ - комнатная температура
Примеры
Без дополнительного уточнения полагают, что специалист в данной области техники может, используя вышеизложенное описание, применять на практике данное изобретение в его самых широких пределах. Следующие примеры приведены, чтобы более детально описать изобретение. Имеется в виду, что они иллюстрируют изобретение и не ограничивают его каким-либо образом. В примерах 1-255 приведены примеры соединений и проиллюстрированы их способы получения. В примерах Л-Ό проиллюстрированы различные биологические исследования, которые могут использоваться для определения биологических свойств соединений согласно изобретению. Специалист в данной области техники быстро определит подходящие вариации, исходя из методик, описанных в примерах.
Пример 1. Получение 8-(1-этилпропил)-3-(2,4-диметил-5-тиазолил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина
3-Хлор-6-метилпиридазин (25,0 г, 0,229 моль) растворяют в 250 мл ΝΗ4ΟΗ и нагревают до 170°С в герметичном сосуде в течение 24 ч. Растворители выпаривают. Остаток растирают в порошок в метиленхлориде и твердое вещество отфильтровывают. Эту процедуру растирания в порошок повторяют с фильтратом четыре раза. Отфильтрованные твердые вещества объединяют и сушат в вакуум-сушильном шкафу в течение ночи, получая указанное в заглавии соединение в виде не совсем белого твердого вещества 4,32 г (0,040 моль, 20%).
2Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 7,1 (д, 1=8,9 Гц, 1Н); 6,67 (д, 1=8,9 Гц, 1Н); 6,04 (с, ушир., 2Н); 2,33 (с, 3Н) м.д. Е8+=110 (100%, М+1).
B. 2,2-Диметил-№(6-метилпиридазин-3-ил)пропионамид
Способ 1.
В сухую колбу добавляют 7,12 г (0,065 моль) 6-метилпиридизин-3-иламина в 170 мл сухого метиленхлорида. Потом добавляют 14,5 мл триэтиламина и реакционную смесь охлаждают до 0°С. Осторожно добавляют пивалоил хлорид (2,7 мл, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, вынимают из бани и перемешивают еще в течение 4 ч. Добавляют дихлорметан (200 мл) и реакционную смесь промывают 3 раза насыщенным водным бикарбонатом натрия, потом солевым раствором.
Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до масла. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан:этилацетат, получая указанное в заглавии соединение в виде белой твердой массы 1,51 г (7,8 ммоль, 42,7%).
'11 ЯМР (ДМСО-бб), δ 10,39 (с, 1Н); 8,11 (д, 1=9,30 Гц, 1Н); 7,51 (д, 1=9,29 Гц, 1Н); 2,54 (с, 3Н); 1,23 (с, 9Н) м.д. I '1+194 (М+1).
Способ 2.
В сухую пробирку повышенного давления добавляют 200 мг (1,56 моль) 3-хлор-5метилпиридазина, 190 мг (1,87 ммоль) триметилацетамида, 14,6 мг (0,023 ммоль) рац-2,2'бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 762,4 мг (2,34 ммоль) карбоната цезия и 1,5 мл сухого тетрагидрофурана. Пробирку повышенного давления очищают азотом и запаивают. Реакционную смесь нагревают до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь потом охлаждают, разбавляют дихлорметаном и фильтруют через целит. Растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент этилацетат:гексан, получая 91 мг (0,47 ммоль, 30%) в виде белого твердого вещества.
C. №[4-(1-Этилпропил)-6-метилпиридазин-3-ил]-2,2-диметилпропионамид
Активированный порошкоподобный магний (19,2 г, 0,792 моль) добавляют в сухую 3-л колбу, оснащенную холодильником и капельной воронкой. Весь прибор нагревают термопистолетом в вакууме и оставляют охлаждаться. Добавляют достаточное количество эфира, чтобы покрыть магний. 3Бромпентан (100 г, 0,662 ммоль) добавляют в капельную воронку в 175 мл диэтилового эфира. 1/3 бромпентанового раствора добавляют к магнию и реакционную смесь перемешивают под азотом, пока происходит выделение пузырьков. Потом остаток прикапывают с такой скоростью, чтобы выделение пузырьков продолжалось умеренно. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин после того, как выделение пузырьков прекращается. Потом по каплям добавляют 2,2-диметил-№(6-метилпиридазин-3ил)пропионамид (21,3 г, 0,110 ммоль), растворенный в 225 мл сухого ТНЕ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Осторожно добавляют насыщенный тартрат натрия (1 л) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь помещают в большую колбу, добавляют 2 л этилацетата и реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч. Слои разделяют и водный слой экстраги
- 15 012393 руют несколько раз этилацетатом. Органические экстракты объединяют и растворители выпаривают. Остаток помещают в 600 мл дихлорметана и добавляют йод (28 г, 0,110 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Органический слой промывают один раз водным раствором сульфита натрия и потом водой. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до красного масла. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент гексаны:этилацетат. Фракции продукта объединяют и выпаривают. Остаток растирают в порошок в этилацетате и светло-желто-коричневое твердое вещество фильтруют, получая 12,0 г (45,6 ммоль, 41%) указанного в заглавии соединения.
'11 ЯМР (ДМСО-46), δ 9,88 (с, 1Н); 7,59 (с, 1Н); 2,60 (с, 3Н); 2,39-2,42 (м, 1Н); 1,21-1,37 (м, 2Н); 1,38-1,43 (м, 2Н); 1,23 (с, 9Н); 0,71 (т, 1=7,49 Гц, 6Н) м.д. МС/Е8+=264.
Ό. 4-(1 -Этилпропил)-6-метилпиридазин-3 -иламин
Ы-[4-(1-Этилпропил)-6-метилпиридазин-3-ил]-2,2-диметилпропионамид (12,0 г, 45 ммоль) растворяют в 60 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 95°С в герметичном сосуде в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывают очищением надо льдом и экстрагируют этилацетатом три раза. Органический слой откидывают, и рН водного слоя корректируют, используя 2Н гидроксид натрия. Основной раствор экстрагируют этилацетатом пять раз. Органические экстракты объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая 6,68 г (37 ммоль, 81%) указанного в заглавии соединения в виде коричневатого масла.
'11 ЯМР (ДМСО-46), δ 6,95 (с, 1Н); 5,89 (с, ушир., 2Н); 2,52-2,56 (м, 1Н); 2,34 (с, 3Н); 1,44-1,58 (м, 4Н); 0,72 (т, 1=7,04 Гц, 6Н) м.д. МС/Е8+=180 (100%, М+1).
Е. 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
4-(1-Этилпропил)-6-метилпиридазин-3-иламин (850 мг, 4,74 ммоль), хлорацетон (0,415 мл, 5,22 мл) и 20 мл этанола нагревают в микроволнах при 110°С в течение 35 мин. Добавляют бикарбонат натрия (1,2 г, 14,2 ммоль) и реакционную смесь нагревают на масляной бане при 100°С в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток помещают в этилацетат и три раза промывают солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до коричневого масла. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент гексан:этилацетат. Указанное в заглавии соединение получают в виде маслянистой массы 3,69 г (17,0 ммоль, 84%).
'11 ЯМР (ДМСО-46), δ 7,34 (с, 1Н); 6,84 (с, 1Н); 2,85-3,10 (м, 1Н); 2,43 (с, 3Н); 2,32 (с, 3Н); 1,70-1,80 (м, 4Н); 0,712 (т, 1=7,49 Гц, 6Н) м.д. МС/Е8+=219 (100%, М+2).
Г. 8-(1-Этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
8-(1-Этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (5,1 г, 0,023 моль) и 50 мл сухого ацетонитрила помещают в очищенную азотом колбу и охлаждают до 0°С. Добавляют ΝΊ8 (5,54 г, 0,025 моль)в 90 мл сухого ацетонитрила. Баню оставляют нагреваться до комнатной температуры и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворители выпаривают. Остаток помещают в этилацетат, два раза промывают 50% водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и снова выпаривают до остатка. Неочищенный продукт растирают в небольшом количестве ацетонитрила и твердое вещество отфильтровывают. Растирание в порошок повторяют несколько раз, получая указанное в заглавии соединение в виде светло-желто-коричневой массы 7,29 г (0,021 моль, 91%).
'11 ЯМР (ДМСО-46), δ 6,96 (с, 1Н); 3,0-3,3 (м, 1Н); 2,51 (с, 3Н); 2,35 (с, 3Н); 1,71-1,80 (м, 4Н); 0,71 (т, 1=7,48 Гц, 6Н) м.д. МС/Е8+=344 (100%, М+1).
С. 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-илбороновая кислота
В высушенной в печке, очищенной азотом 3-горлой 50-мл круглодонной колбе 1,00 г (2,91 ммоль) 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина в 60 мл сухого ТНГ охлаждают до -78°С. Добавляют 4,12 мл (7,00 ммоль) 1,7М трет-бутиллития в гексанах и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. Добавляют 0,818 мл (7,30 ммоль) триметилбората и реакционную смесь подвергают МС и ТСХ (1:1 гексан:ЕА). Индикацию продукта наблюдают с помощью масс-спектра. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение дополнительного часа, гасят 1Н соляной кислотой и разбавляют этилацетатом. Органический слой отделяют и водный слой три раза экстрагируют 100 мл зтилацетата. Экстракты объединяют, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток реакционной смеси растирают в порошок в гексанах, и твердое вещество отфильтровывают. МС, Е8+=262,2 (М+1).
Н. 8-(1-Этилпропил)-3-(2,4-диметил-5-тиазолил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
В микроволновую пробирку повышенного давления добавляют 0,340 г (1,30 ммоль) 8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-илбороновой кислоты, 0,100 г (0,521 ммоль) 5-бром2,4-диметилтиазола, 0,361 г (0,313 ммоль) Р4(РРИ3)4, 0,650 мл (1,30 ммоль) 2М водного Ыа2СО3 и 2 мл 7:3:2 ОМЕ:Н2О:ЕЮН и смесь нагревают при 160°С в течение 40 мин. Протекание реакции проверяют с помощью МС, который указывает, что продукт присутствует. Реакционную смесь разделяют между 75 мл этилацетата и 75 мл воды. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 3x50 мл этилацетата, сушат
- 16 012393 (Мд§04) и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают с помощью хроматографии, используя гексаны/этилацетат в качестве системы растворителей. Продукт, содержащий фракции, объединяют, получая 0,100 г продукта, выход 58%. МС, Е8+=329,2 (М+1);
'11 ЯМР (ДМСО-Еб)=6,974 (с, 1Н); 3,085-3,052 (м, 1Н); 2,665 (с, 3Н); 2,438 (с, 3Н); 2,290 (с, 3Н); 2,147 (с, 3Н); 1,849-1,727 (м, 4Н); 0,776-0,738 (м, 6Н) м.д.
Пример 2.
Ь]пиридазина
Получение 8-( 1 -этилпропил)-3-(2-этил-4-метил-5-ил)-2,6-диметилимидазо [1,2-
A. 5-Бром-2-этил-4-метилтиазол
В высушенной в печке, очищенной Ν2, 50-мл круглодонной колбе, 1,00 г (7,86 ммоль) 2-этил-4метилтиазола подвергают реакции с 0,487 мл (9,43 ммоль) брома в 7 мл уксусной кислоты при комнатной температуре. Прохождение реакции проверяют с помощью МС через 2 ч. Реакционную смесь разделяют между 50 мл Н20 и 25 мл СН2С12. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 3x25 мл СН2С12. Органические фазы объединяют и промывают 1x25 мл 1Н №28203, сушат (Мд804) и концентрируют в вакууме, получая 1,38 г указанного в заглавии соединения, выход 85%. МС, Е8'=206.0 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-Е6)=2, 940-2,810 (м, 2Н); 2,253-2,251 (м, 3Н); 1,225-1,222 (м, 3Н) м.д.
B. 8-(1 -Этилпропил)-3-(2-этил-4-метил-5-тиазолил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
Используя методику, подобную примеру 1Н, 5-бром-2-этил-4-метилтиазол, получают указанный в заглавии продукт с выходом 27%. МС, Е8'=343.2 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-а6)=6,975 (с, 1Н); 3,090-3,056 (м, 1Н); 3,025-2,968 (м, 2Н); 2,439 (с, 3Н); 2,291 (с, 3Н); 2,155 (с, 3Н); 1,835-1,744 (м, 4Н); 1,338-1,300 (м, 3Н); 0,776-0,740 (м, 6Н) м.д.
Пример 3. Получение 8-(1-этилпропил)-3-(2-изопропил-4-метил-5-тиазолил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
A. 5-Бром-2 -изопропил-4-метилтиазол
Используя методику, подобную примеру 2А, 2-изопропил-4-метилтиазол, получают указанный в заглавии продукт с выходом 90%. МС, Е8+=220.0 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-Е6)=3,210-3,175 (м, 1Н); 2,257 (с, 3Н); 1,264-1,248 (д, 6Н) м.д.
B. 8-(1-Этилпропил)-3-(2-изопропил-4-метил-5-тиазолил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
Используя методику, подобную примеру 1Н, 5-бром-2-изопропил-4-метилтиазол, получают указанный в заглавии продукт с выходом 29%. МС, Е8'=357.2 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-сЕ) 6.990 (с, 1Н); 3,120-3,050 (м, 1Н); 2,442 (с, 3Н); 2,294 (с, 3Н); 2,158 (с, 3Н); 1,810-1,750 (м, 4Н); 1,362-1,344 (д, 6Н); 0,777-0,741 (м, 6Н) м.д.
Пример 4. Получение 8-(1-этилпропил)-3-(4-метил-2-фенил-5-тиазолил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина
A. 5-Бром-4-метил-2-фенилтиазол
Используя методику, подобную примеру 2А, 4-метил-2-фенилтиазол, получают указанный в заглавии продукт с выходом 90%. МС, Е8'=256.0 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-Е6)=7,900-7,867 (м, 2Н); 7,538-7,512 (м, 3Н); 2,407 (с, 3Н) м.д.
B. 8-(1 -Этилпропил)-3-(4-метил-2-фенил-5-тиазолил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
Используя методику, подобную примеру 1Н, 5-бром-4-метил-2-фенилтиазол, получают указанный в заглавии продукт с выходом 24%. МС, Е8'=391.3 (М+1);
'11 ЯМР (ДМСО-Е6)=8,005-7,995 (м, 2Н); 7,538-7,534 (м, 3Н); 7,010 (с, 1Н); 3,185-3,095 (м, 1Н); 2,496
- 17 012393 (с, 3Н); 2,394 (с, 3Н); 2,316 (с, 3Н); 1,895-1,785 (м, 4Н); 0,826-0,788 (м, 6Н) м.д.
Пример 5. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(2-метил)пропил-5-тиазолил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
A. 5-Бром-4-метил-2-(2-метил)пропилтиазол
Используя методику, подобную примеру 2А, 4-метил-2-(2-метил)пропилтиазол, получают указанный в заглавии продукт с выходом 96%. МС, ЕБ+=234,1 (М+1);
'|| ЯМР (ДМСО-б6)=2,744 (м, 2Н); 2,259 (с, 3Н); 1,895-2,000 (м, 1Н); 0,905-0,888 (м, 6Н)м. д.
B. 8-(1 -Этилпропил)-3-(4-метил-2-(2-метил)пропил-5-тиазолил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пирида зин
Используя методику, подобную примеру 1Н, 5-бром-4-метил-2-(2-метил)пропилтиазол, получают указанный в заглавии продукт с выходом 7%, МС, ЕБ+=371,3 (М+1);
'|| ЯМР (ДМСО-б6)=7,013 (с, 1Н); 3,109 (м, 1Н); 2,892-2,875 (д, 2Н); 2,517 (с, 3Н); 2,513 (с, 3Н); 2,476 (с, 3Н); 2,107-2,073 (м, 1Н); 1,868-1,780 (м, 4Н); 1,018-1,002 (д, 6Н); 0,813-0,775 (м, 6Н) м.д.
Пример 6. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-5-тиазолил]-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина
Ν'
3,00 г 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (8,74 ммоль), 4,32 г 4-метил2Н-тиазола (43,6 ммоль), 453 мг трифенилфосфина (1,73 ммоль) и 5,85 г карбоната цезия (18,0 ммоль) помещают в герметичную пробирку с 20 мл ΌΜΕ и барботируют Ν2 (газ) в течение 40 мин. Добавляют 3 9 мг Рб2бЬа3 (0,43 ммоль) и пробирку запаивают и нагревают при 130°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь фильтруют и очищают на колонке с силикагелем (гексана гексан:АеОЕ1=3:1), получая 2,12 г указанного в заглавии соединения (77%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,215 (с, 1Н); 6,993 (с, 1Н); 3,079 (м, 1Н); 2,480 (с, 3Н); 2,439 (с, 3Н); 2,302 (с, 3Н); 1,824-1,751 (м, 4Н); 0,780-0,743 (м, 6Н) м.д. МС, ЕБ+=315,2.
Пример 7. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(4-метил-2-пиридин-2-илтиазол-5ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
A. 8-(1-Этилпропил)-3-[2-бром-4-метил-5-тиазолил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
В высушенной в печке, очищенной Ν2, 15-мл круглодонной колбе, 0,028 г (0,089 ммоль)8-(1этилпропил)-3-[4-метил-5-тиазолил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина в 1,5 мл сухого СН2С12 охлаждают до 0°С. Добавляют 0,019 г (0,107 ммоль^ВБ и реакционную смесь перемешивают в течение ночи, разрешая бане нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь непосредственно очищают с помощью хроматографии, используя гексан/этилацетат в качестве системы растворителей. Продукт, содержащий фракции, объединяют, получая 0,012 г, выход 34%. МС, ЕБ+=395,1 (М+1);
'|| ЯМР (ДМСО-бб)=7,070 (с, 1Н); 3,10 (м, 1Н); 2,49 (с, 3Н); 2,36 (с, 3Н); 2,25 (с, 3Н); 1,85-1,78 (м, 4Н); 0,81-0,77 (м, 6Н) м.д.
B. 8-(1 -Этилпропил)-2,6-диметил-3 -(4-метил-2-пиридин-2-илтиазол-5-ил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин
Смесь 3 -(2-бром-4-метилтиазол-5-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина (3 80 мг, 0,96 ммоль), 2-пиридинцинк бромида (0,5М в ТНЕ, 2,1 мл, 4 ммоль), Рб(РРй3)4 (30 мг, 0,026 ммоль) и ТНЕ (3 мл) нагревают при 80°С в течение 18 ч. Добавляют этилацетат (20 мл). Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Очищение проводят с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь 3:1 гексанов и этилацетата в качестве элюента, получая указанное в заглавии соединение 325 мг (86%).
'|| ЯМР (СПС13), δ 9,55 (м, 1Н); 8,10 (м, 1Н); 7,73 (м, 1Н); 7,26 (м, 1Н); 6,58 (с, 1Н); 3,24 (м, 1Н);
- 18 012393
2,43 (с, 3Н); 2,40 (с, 3Н); 2,33 (с, 3Н); 1,76 (м, 4Н); 0,80 (т, 6Н) м.д. МС/Е8+=391 (100%, М+1).
Пример 8. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(3-пиридил)-5-тиазолил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
В микроволновую пробирку повышенного давления добавляют 0,070 г (0,178 ммоль) 8-(1этилпропил)-3-[2-бром-4-метил-5-тиазолил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина, 0,066 г (0,534 ммоль) пиридин-3-бороновой кислоты, 0,103 г (0,089 ммоль) Рб(РРй3)4, 0,267 мл (0,534 ммоль) 2М водного Иа2СО3 и 1 мл 7:3:2 БМЕ:Н2О: ЕЮН, и смесь нагревают при 160°С в течение 60 мин. Реакционную смесь разделяют между 25 мл этилацетата и 25 мл воды. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 3x25 мл этилацетата, сушат (Мд§О4) и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают с помощью хроматографии, используя гексаны/этилацетат в качестве системы растворителей. Продукт, содержащий фракции, объединяют, получая 0,045 г продукта, выход 64%. МС, Е8+=392,2 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,18 (с, 1Н); 8,65 (м, 1Н); 8,34 (д, 1Н); 7,60 (м, 1Н); 7,06 (с, 1Н); 3,06 (м, 1Н); 2,50 (с, 3Н); 2,40 (с, 3Н); 2,34 (с, 3Н); 1,87-1,82 (м, 4Н); 0,83-0,79 (м, 6Н) м.д.
Пример 9. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(4-пиридил)-5-тиазолил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 8, пиридин-4-бороновую кислоту, получают указанное в заглавии соединение с выходом 10%. МС, Е8+=392,3 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-й6)=8,79 (с, 2Н); 7,80 (м, 2Н); 7,07 (с, 1Н); 3,12 (м, 1Н); 2,50 (с, 3Н); 2,40 (с, 3Н); 2,36 (с, 3Н); 1,90-1,80 (м, 4Н); 0,83-0,79 (м, 6Н) м. д.
Пример 10. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(тиофен-2-ил)-5-тиазолил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 8, тиофен-2-бороновую кислоту, получают указанное в заглавии соединение с выходом 89%. МС, Е8+=397,1 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-й6)=7,81-7,79 (д, 1Н); 7,78-7,77 (д, 1Н); 7,21-7,20 (м, 1Н); 7,05 (с, 1Н); 3,19-3,15 (м, 1Н); 2,50 (с, 3Н); 2,39 (с, 3Н); 2,27 (с, 3Н); 1,85-1,83 (м, 4Н); 0,82-0,79 (м, 6Н) м.д.
Пример 11. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(2-фторфенил)-5-тиазолил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 8, 2-фторфенилбороновую кислоту, получают указанное в заглавии соединение с выходом 82%. МС, Е8+=409,2 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-бб)=8,32-8,28 (м, 1Н); 7,60-7,58 (м, 1Н); 7,57-7,41 (м, 2Н); 7,05 (с, 1Н); 3,13-3,12 (м, 1Н); 2,49 (с, 3Н); 2,40 (с, 3Н); 2,35 (с, 3Н); 1,91-1,780 (м, 4Н); 0,87-0,79 (м, 6Н) м.д.
Пример 12. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(4-фторфенил)-5-тиазолил]-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
- 19 012393
Используя методику, подобную примеру 8, 4-фторфенилбороновую кислоту, получают указанное в заглавии соединение с выходом 63%, где неочищенную смесь очищают с помощью хроматографии, используя 2% метанола в дихлорметане в качестве системы растворителей. МС, Е8+=409,2 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-46)=8,06-8,03 (м, 2Н); 7,408-7,36 (м, 2Н); 7,05 (с, 1Н); 3,14-3,11 (м, 1Н); 2,50 (с, 3Н); 2,39 (с, 3Н); 2,31 (с, 3Н); 1,90-1,78 (м, 4Н); 0,83-0,79 (м, 6Н) м.д.
Пример 13. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(3-фторфенил)-5-тиазолил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 8, 3-фторфенилбороновую кислоту, получают указанное в заглавии соединение с выходом 77%, где неочищенную смесь очищают с помощью хроматографии, используя 2% метанола в дихлорметане в качестве системы растворителей. МС, Е8+=409,2 (М+1);
1Н ЯМР (ДМСО-а6)=7,84-7,78 (м, 2Н); 7,64-7,57 (м, 2Н); 7,41-7,36 (м, 1Н); 7,06 (с, 1Н); 3,15-3,111 (м, 1Н); 2,45 (с, 3Н); 2,40 (с, 3Н); 2,32 (с, 3Н); 1,91-1,78 (м, 4Н); 0,83-0,79 (м, 6Н) м.д.
Пример 14. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(2,4-дифторфенил)-5-тиазолил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 8, 2,4-дифторфенилбороновую кислоту, получают указанное в заглавии соединение с выходом 76%. МС, Е8+=427,2 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-а6)=8,370-8,310 (м, 1Н); 7,586-7,540 (м, 1Н); 7,36-7,32 (м, 1Н); 7,054 (с, 1Н); 3,143,13 (м, 1Н); 2,492 (с, 3Н); 2,391 (с, 3Н); 2,345 (с, 3Н); 1,906-1,797 (м, 4Н); 0,826-0,788 (м, 6Н)
м. д.
Пример 15. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(о-толил)-5-тиазолил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 8, о-толилбороновую кислоту, получают указанное в заглавии соединение с выходом 87%, где неочищенную смесь очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя 2% метанола в дихлорметане в качестве системы растворителей. МС, Е8+=405,2 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-а6)=7,857-7,838 (д, 1Н); 7,429-7,419 (д, 2Н); 7,393-7,352 (м, 1Н); 7,049 (с, 1Н); 3,145-3,114 (м, 1Н); 2,647 (с, 3Н); 2,502 (с, 3Н); 2,406 (с, 3Н); 2,337 (с, 3Н); 1,907-1,782 (м, 4Н); 0,8270,791 (м, 6Н) м.д.
Пример 16. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(3,4-дифторфенил)-5-тиазолил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 8, 3,4-дифторфенилбороновую кислоту, получают указанное в заглавии соединение с выходом 74%, где неочищенную смесь очищают с помощью хроматогра
- 20 012393 фии, используя 2% метанола в дихлорметане в качестве системы растворителей. МС, Е8+=427,2 (М+1); Ή ЯМР (ДМСО-б6)=8,07-8,02 (м, 1Н); 7,849 (с, 1Н); 7,66-7,59 (м, 1Н); 7,062 (с, 1Н); 3,12-3,11 (м, 1Н); 2,498 (с, 3Н); 2,392 (с, 3Н); 2,319 (с, 3Н) 1,905-1,779 (м, 4Н); 0,826-0,790 (м, 6Н) м.д.
Пример 17. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(4-фтор-2-метилфенил)-5-тиазолил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 8, 4-фтор-2-метилфенилбороновую кислоту, получают указанное в заглавии соединение 0,040 г (выход 37%). МС, Е8+=423,2 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-б6)=7,918-7, 882 (м, 1Н); 7,323-7,241 (д, 1Н); 7,234-7,192 (м, 1Н); 7,049 (с, 1Н);
3,142-3,111 (м, 1Н); 2,650 (с, 3Н); 2,499 (с, 3Н); 2,401 (с, 3Н); 2,330 (с, 3Н); 1,905-1,779 (м, 4Н); 0,9690,788 (м, 6Н) м.д.
Пример 18. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[4-метил-2-(4-трифторметоксифенил)-5-тиазолил]-2,6-
В микроволновую пробирку повышенного давления добавляют 0,100 г (0,254 ммоль) 8-(1этилпропил)-3-[2-бром-4-метил-5-тиазолил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина, 0,157 г (0,762 ммоль) 4-(трифторметокси)бензолбороновой кислоты, 0,147 г (0,127 ммоль) Рб(РРй3)4, 0,381 мл (0,762 ммоль) 2М водного карбоната натрия и 2 мл этанола. Реакционную смесь нагревают в микроволнах при 160°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяют между 50 мл этилацетата и 50 мл воды. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 3x50 мл этилацетата, сушат (Мд8О4) и концентрируют в вакууме. Неочищенную смесь очищают с помощью хроматографии, используя 2% метанола в дихлорметане в качестве системы растворителей. Продукт, содержащий фракции, объединяют, получая 0,085 г продукта, выход 70%. МС, Е8+=475,2 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-б6)=8,134-8,112 (д, 2Н); 7,553-7,532 (д, 2Н); 7,059 (с, 1Н); 3,142-3,113 (м, 1Н); 2,500 (с, 3Н); 2,399 (с, 3Н); 2,330 (с, 3Н); 1,907-1,782 (м, 4Н); 0,827-0,791 (м, 6Н) м.д.
Пример 19. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(4-метилтиофен-3-ил)имидазо[1,2Ъ]пиридазина
A. 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-метилтиофен-3-ил)-[1,3,2]диоксаборолан
В 250-мл круглодонную колбу помещают 3-бром-4-метилтиофен (5,00 г, 28,24 ммоль), бис(пинаколато)дибор (7,89 г, 31,06 ммоль) и КОАс (8,32 г, 84,72 ммоль) в ДМСО (85 мл). Смесь дегазируют, барботируя Ν2 в течение 5 мин, добавляют РбС12 (брр£)2-СН2С12 (1,15 г, 1,42 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 85°С и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (400 мл), промывают Н2О (3x300 мл); сушат Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая указанное в заглавии соединение (3,69 г, 16,5 ммоль, 58%). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для СцН17ВО28 (М+): 224,1; найдено: 224,9.
B. 4-Метил 3-тиофенбороновая кислота
Раствор 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-метилтиофен-3-ил)-[1,3,2]диоксаборолана (3,69 г, 16,47 ммоль) в ацетоне (30 мл) обрабатывают Н2О (30 мл), потом №1Ю| (7,05 г, 32,95 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляют в вакууме. Остаток разбавляют Н2О (50 мл), экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая указанное в заглавии соединение (0,82 г, 5,78 ммоль, 35%).
Ή ЯМР (СИС13): δ 1,33 (с, 3Н), 2,64-2,66 (м, 2Н), 7,00-7,02 (м, 1Н), 8,27 (д, 1=3,0 Гц, 1Н). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С5Н7ВО28 (М-Н)-: 141,0; найдено: 141,1.
- 21 012393
С. 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметил-3 -(4-метилтиофен-3 -ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин
В 100-мл круглодонную колбу, содержащую 4-метил-3-тиофенбороновую кислоту (0,27 г, 1,91 ммоль) и 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,65 г, 1,91 ммоль) в 20 мл исходного раствора (ΌΜΕ:Η2Ο:ΕΐΟΗ=7:3:2), добавляют 2М №;СО3, (1,9 мл). Полученную смесь дегазируют, барботируя Ν2 в течение 5 мин. Потом добавляют Рй(РРй3)4 (0,11 г, 0,096 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют Н2О (20 мл); экстрагируют ЕЮАс (3x30 мл); сушат (№28О4), фильтруют, и неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая указанное в заглавии соединение (0,52 г, 1,66 ммоль, 87%).
Ή ЯМР (СОС13): δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,90 (м, 4Н), 2,13 (д, 1=0,8 Гц, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,30-3,39 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 7,08-7,11 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=3,1 Гц, 1Н). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для ^8Η23Ν3δ (М+Н)+: 314,5; найдено: 314,2.
Пример 20. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метилтиофен-2-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазина
К смеси 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (12,0 г, 34,96 ммоль) и РйС12(йрр£) (1,28 г, 1,75 ммоль Добавляют 0,5М раствор 3-метил-2-тиенилцинк бромида в ТНГ (100 мл, 50,0 ммоль). Смесь перемешивают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (500 мл), промывают 10% лимонной кислотой (500 мл), водой (400 мл), солевым раствором (400 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Р8СО (градиент 10%-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (8,83 г, 28,17 ммоль, 81%).
'Н ЯМР (СПС13), δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,78-1,95 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,33-3,43 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=4,9 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С18Н23^8 (М+Н)+ : 314,6; найдено: 314,2.
Пример 21. Получение 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина
К раствору 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метилтиофен-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (8,83 г, 28,17 ммоль) и СН2С12 (90 мл) добавляют ΝΒ8 (5,26 г, 29,58 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Раствор промывают водой (3x75 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (10,5 г, 26,76 ммоль, 95%).
Ή ЯМР (СБС1з), δ 0,87 (т, 1=7,3 Гц, 6Н), 1,73-1,93 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н),
3,26-3,36 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 6,98 (д, 1=4,9 Гц, 1Н) м.д. ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С-8Н33Вг\;8 (М+Н)+: 392,6; найдено: 392,1, 394,1.
Пример 22. Получение метилового эфира 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
Раствор 3 -(5-бром-3 -метилтиофен-2-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина (1,00 г, 2,66 ммоль)в СН3ОН (12 мл), ДМСО (18 мл), Εΐ3Ν (2,0 мл)с Рй(ОАс)2 (0,12 г, 0,538 ммоль), йррГ (0,937 г, 1,69 ммоль) подвергают реакции в атмосфере СО (100 фунт/дюйм2) при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют ЕЮАс (200 мл), промывают 0,1М НС1 (2x50 мл), солевым раствором (50 мл); сушат №ь8О4; фильтруют через силикагель и элюируют избытком ЕЮАс. Неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая указанное в заглавии соединение (0,79 г, 2,12 ммоль, 80%).
'Н ЯМР (СОС13): δ 0,89 (т, 1=7,7 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,32-3,42 (м, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 6,72 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С20Н25ЧО28 (М+Н)+: 372,5; найдено: 372,2.
- 22 012393
Пример 23. Получение метиламида 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
A. 5-[8-( 1 -Этилпропил)-2,6-диметилимидазо [ 1,2-Ь]пиридазин-3 -ил]-4-метилтиофен-2-карбоновая кислота
Раствор метилового эфира (1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиофен-2-карбоновой кислоты (0,78 г, 2,10 ммоль)в СН3ОН (10 мл) обрабатывают 5,0М ЫаОН (2,1 мл, 10,5 ммоль). Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме; водный остаток подкисляют, добавляя 2,0М НС1, до рН 5-6; потом экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл); сушат (Ыа28О4); фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,74 г, 2,07 ммоль, 98%).
Ή ЯМР (ДМСО-46): δ 0,79 (т, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,75-1,86 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 3,06-3,14 (м, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 13,1 (ушир.с, 1Н). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С19Н23Ы3О28 (М+Н)+: 358,5; найдено: 358,2.
B. Метиламид 5-[8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиофен-2карбоновой кислоты
5-[8-( 1 -Этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиофен-2-карбоновую кислоту (0,17 г, 0,47 ммоль) подвергают реакции с 2,0 М оксалил хлоридом в СН2С12 (3,0 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Избыток реагента и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в СН2С12 (3 мл), охлаждают до 0°С и обрабатывают 2,0 М метиламином в ТНР (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают Н2О (15 мл, 0,1 М ЫаОН (2x30 мл); сушат (Ыа28О4); фильтруют и концентрируют.
Неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая указанное в заглавии соединение (0,91 г, 0,25 ммоль, 53%).
Ή ЯМР (СИС13): δ 0,89 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,75-1,91 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,02 (д, 1=4,8 Гц, 3Н), 3,28-3,36 (м, 1Н), 5,90-6,01 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С20Н26Ы4О8 (М+Н)+: 371,5; найдено: 371,2.
Пример 24. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(1-метил-1Н-имидазол-2ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина
3-(5-Бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо-[1,2-Ь]пиридазин (0,98 г, 2,51 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазол (0,2 мл), Р4(ОАс)2 (34 мг, 0,15 ммоль), РР13 (79 мг, 0,299 ммоль), С§2СО3 (1,95 г, 6,0 ммоль) в ИМР (50 мл) перемешивают под Ν2 при 130-140°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют ЕЮАс (300 мл), промывают Н2О (3x100 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют. Полученное неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая указанное в заглавии соединение (0,51 г, 1,29 ммоль, 51%).
Ή ЯМР (СИС13): δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,77-1,92 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н),
3,30-3,40 (м, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С З Р N,8 (М+Н)+: 394,6; найдено: 394,3.
Пример 25. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору 1-метил-1,2,4-триазола (0,15 мл, 2,04 ммоль) и ТНР (3 мл) добавляют 1,34 М раствор н-Вц-Ы в гексанах (1,60 мл, 2,14 ммоль) в течение 20 мин, потом перемешивают
- 23 012393 при -78°С в течение 1,5 ч. Добавляют 0,5 М раствор Ζηί,’Ε в ТНЕ (4,28 мл, 2,14 ммоль) и раствор нагревают при температуре окружающей среды. Добавляют 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,40 г, 1,019 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют СН2С12 (30 мл). Органический слой промывают 10% лимонной кислотой (20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО (градиент 20%-60% ЕЮАс/гексан). Остаток растворяют в Е!2О, обрабатывают Эагсо®-60 в течение 15 мин, сушат №28О4 и фильтруют, получая указанное в заглавии соединение (0,24 г, 0,61 ммоль, 60%).
!Н ЯМР (СПС13), δ 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н),
3,28-3,37 (м, 1Н), 4,14 (с, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С11.Ν..8 (М+Н)+: 395,6; найдено: 395,2.
Пример 26. Получение 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиофен-2-карбонитрила
Раствор 3 -(5-бром-3 -метилтиофен-2-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина (0,50 г, 1,28 ммоль), ΌΜΕ (5 мл) и Ζη(ί.’Ν)2 (0,090 г, 0,76 ммоль) дегазируют азотом в течение 15 мин. Добавляют Рб(РРй3)4 (0,74 г, 0,064 ммоль) и раствор нагревают при 100°С в течение ночи. Раствор разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают 2М NН4ОН (2x30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 15%20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,39 г, 1,15 ммоль, 91%).
!Н ЯМР (СБС1з), δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,91 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н),
3,26-3,34 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С19Н22^8 (М+Н)+: 339,6; найдено: 339,2.
Пример 27. Получение (2-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиофен-2-ил}пиррол-1 -ил)диметиламина
К охлажденному до 0°С раствору 1-(диметиламино)пиррола (0,24 мл, 2,04 ммоль) и ТНЕ (4 мл) добавляют 1,24М н-ВиЫ (1,73 мл, 2,14 ммоль). Раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение двух часов. Добавляют 0,5М ΖηΟ2 (4,28 мл, 2,14 ммоль) и раствор перемешивают в течение одного часа. Добавляют 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,40 г, 1,02 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение ночи. Раствор разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным ΝΒ4Ο (30 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО флешхроматографии (градиент 15%-20% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,41 г, 0,97 ммоль, 95%).
!Н ЯМР (СОС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,91 (м, 4Н), 2,11 (с, 3Н), 2,51 (с, 6Н), 2,83 (с, 6Н), 3,293,39 (м, 1Н), 6,18-6,21 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1=4,0, 1,8 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1=4,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н3^5§ (М+Н)+: 422,2; найдено: 422,4.
Примеры 28 и 29. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(2-метил-2,5-дигидро-1Нтетразол-5-ил)тиофен-2-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина и 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(1метил-1 Н-тетразол-5 -ил)тиофен-2 -ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Пр, 28 Пр. 29
А. 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(1Н-тетразол-5-ил)тиофен-2-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин
К раствору 5-[8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиофен-2карбонитрила (0,25 г, 0,74 ммоль) и ОМЕ (2,5 мл) добавляют Е13ННС1 (0,31 г, 2,22 ммоль) и NаN3 (0,14 г, 2,20 ммоль). Раствор нагревают при 100°С в течение ночи. Раствор разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют ЕЮАс (3x15 мл), объединенные органические слои промывают 0,1 М НС1 (20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток перекристаллизо
- 24 012393 вывают из ацетонитрила, получая указанное в заглавии соединение (0,14 г, 0,37 ммоль, 50%).
1Н ЯМР (СОС13), δ 0,81 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,66-1,87 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н),
3,26-3,35 (м, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С19Н2А78 (М+Н)+: 382,6; найдено: 382,2.
В. 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(2-метил-2,5-дигидро-1Н-тетразол-5-ил)тиофен-2ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин и 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(1-метил-1Н-тетразол-5ил)тиофен-2-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин
К раствору 8-(1 -этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-( 1Н-тетразол-5-ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2Ь]пиридазина (0,14 г, 0,35 ммоль) и ТНР (3 мл) добавляют Εΐ3Ν (0,1 мл, 0,71 ммоль) и Ме1 (0,024 мл, 0,39 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (20 мл), промывают водой (15 мл), 0,1 М НС1 (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Г5СО колоночной хроматографии (градиент 20-40% ЕЮАс/гексан), получая пример 28 (0,71 г, 0,18 ммоль, 51%) и пример 29 (0,031 г, 0,078 ммоль, 22%).
Пример 28.
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,75-1,92 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н),
3.28- 3,38 (м, 1Н), 4,38 (с, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С20Н25^§ (М+Н)+: 396,6; найдено: 396,3.
Пример 29.
'11 ЯМР (ΟϋΟ13), δ 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,73-1,94 (м, 4Н), 2,23 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н),
3.28- 3,37 (м, 1Н), 4,30 (с, 3Н), 6,62 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С20Н25^§ (М+Н)+: 396,6; найдено: 396,3.
Пример 30. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-пиридин~4-илтиофен-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
A. 3 -(5-Бороновая кислота-3 -метилтиофен-2-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-
Ь]пиридазин
К охлажденному до -78°С раствору 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (1,20 г, 3,06 ммоль) и ТНР (10 мл) по каплям добавляют 1,30М н-ВиЬ1 (2,47 мл, 3,21 ммоль). Раствор перемешивают при -78°С в течение одного часа. Добавляют В(ОМе)3 (0,38 мл, 3,65 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды, и перемешивают в течение 2 ч. Добавляют 1М НС1 и раствор перемешивают в течение 10 мин, экстрагируют СН2С12 (2x30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,47 г, 1,32 ммоль, 43%).
'11 ЯМР (ΟϋΟ13), δ 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,71-1,98 (м, 4Н), 2,02 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 3,64-3,83 (м, 1Н), 7,06 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С18Н24ВЩО28 (М+Н)+: 358,4; найдено: 358,2.
B. 6-(1 -Этилпропил)-2,6-диметил-3 -(3-метил-5-пиридин-4-илтиофен-2-ил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин
Раствор 3 -(5-бороновая кислота-3 -метилтиофен-2-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ь]пиридазина (0,25 г, 0,70 ммоль), гидрохлорида 4-бромпиридина (0,16 г, 0,84 ммоль) и 2М №13СО3 (0,87 мл, 1,75 ммоль) и н-РгОН (2,5 мл) дегазируют азотом в течение 10 мин. Добавляют Р6(РРй3)4 (0,040 г, 0,035 ммоль) и раствор нагревают при 85°С в течение ночи. Раствор разбавляют СН2С12 (40 мл), промывают 10% №13СО3 (30 мл), водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью !8СО колоночной хроматографии (градиент 20-40% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,16 г, 0,41 ммоль, 59%).
Ή ЯМР (ΟϋΟ13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,93 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н),
3,28-3,38 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,52 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 8,62 (д, 1=5,5 Гц, 2Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н26Щ8 (М+Н)+ : 391,2; найдено: 391,2.
Пример 31. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-пиридин-3-илтиофен-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,50 г, 1,27 ммоль) и ТНР (5 мл) добавляют 1,34М н-Ви-Ь1 (1,0 мл, 1,34 ммоль). Раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин и добавляют 0,5 М Ζηί.Ί3 в ТНР (2,7 мл,
- 25 012393
1,34 ммоль), и раствор нагревают до температуры окружающей среды. Через 30 мин добавляют 3бромпиридин (0,15 мл, 1,53 ммоль) и Р6С12(6ррГ) (0,047 г, 0,064 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение ночи. Раствор разбавляют СН2С12 (40 мл), промывают 10% лимонной кислотой (20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют.
Остаток очищают с помощью 13СО колоночной хроматографии (градиент 20%-40% ЕЮАс/гексан), концентрируют и повторно растворяют в ЕьО. Раствор обрабатывают Иагсо®-60 в течение 15 мин, сушат над Ыа2ЗО4 и фильтруют через целит®, получая указанное в заглавии соединение (0,26 г, 0,67 ммоль, 52%).
'Н ЯМР (СПС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н),
3,28-3,38 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,26-7,32 (м, 2Н), 7,86 (дт, 1=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 850 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н26Ы43 (М+Н)+: 391,6; найдено: 391,2.
Пример 32. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-пиридин-2-илтиофен-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
К смеси 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,50 г, 1,27 ммоль)и РбС12(6ррГ) (0,047 г, 0,064 ммоль) добавляют 0,5 М раствор 2-пиридилцинк бромида в ТНГ (5,1 мл, 2,55 ммоль). Смесь перемешивают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают 10% лимонной кислотой (50 мл), водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 13СО колоночной хроматографии (градиент 20%-40% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,45 г, 1,15 ммоль, 89%).
'|| ЯМР (СИС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,52 (с, 6Н), 3,30-3,39 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,12-7,16 (м, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,63-7,71 (м, 2Н), 8,57 (дт, 1=1,3, 4,8 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н26Ы43 (М+Н)+ : 391,6; найдено: 391,2.
Пример 33. Получение гидрохлорида 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-пиридин-2илтиофен-2-ил)имидазо [1,2-Ь]пиридазина
К раствору 8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметил-3 -(3-метил-5-пиридин-2-илтиофен-2-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазина (0,15 г, 38 ммоль) и МеОН (2 мл) добавляют АсС1 (0,028 мл, 0,39 ммоль). Через один час раствор концентрируют и остаток перекристаллизовывают из ЕЮАс/гексана, получая указанное в заглавии соединение (0,11 г, 0,26 ммоль, 69%).
'|| ЯМР (СПС13), δ 0,97 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,75-2,03 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 3,86-3,98 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,21-7,30 (м, 2Н), 7,62 (ушир.с, 1Н), 7,67-7,82 (м, 2Н), 8,60 (д, 1=4,8 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н26С1Ы53 (М+Н)+ : 428,1; найдено: 391,2.
Пример 34. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(2-метил-2Н-пиразол-3ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина
Используя методику, подобную примеру 25, 1-метилпиразол (0,17 г, 2,04 ммоль), 1,56М н-Ви-Ы (1,34 мл, 2,09 ммоль), ΖπΓ’Γ (4,3 мл, 2,14 ммоль), 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,40 г, 1,02 ммоль) и РбС12 (6ррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,35 г, 0,89 ммоль, 88%).
'|| ЯМР (СИС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н),
3,28-3,38 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 6,42 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н27М53 (М+Н)+: 394,7; найдено: 394,2.
Пример 35. Получение ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметил-3 -(3 -метил-5-тиазол-4-илтиофен-2-
- 26 012393
Используя методику, подобную примеру 31, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,40 г, 1,02 ммоль), 1,34М н-Ви-Ы (0,8 мл, 1,07 ммоль), 0,5М Ζη0’12 в ТНГ (2,14 мл, 1,07 ммоль), 4-бромтиазола (0,20 мл, 1,22 ммоль)и РйС12 (йрр£)(0,037 г, 0,051 ммоль)получают указанное в заглавии соединение (0,16 г, 0,40 ммоль, 40%).
'Н ЯМР (СОС13), δ 0,92 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,70-1,96 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 3,38-3,48 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н24Ы4§2 (М+Н)+: 397,7; найдено: 397,2.
Пример 36. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен2-ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,60 г, 1,53 ммоль) и РйС12 (йрр£) (0,056 г, 0,076 ммоль), и 0,5М раствор 6-метил-2-пиридилцинк бромид в ТНГ (6,0 мл, 3,06 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,29 г, 0,72 ммоль, 47%).
'|| ЯМР (СОС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,93 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 3,31-3,40 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,56 (т, 1=7,7 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н28Ы4 (М+Н)+: 405,7/ найдено: 405,2.
Пример 37. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-фенилтиофен-2-ил)имидазо[1,2Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,50 г, 1,27 ммоль) и РйС12 (йрр£) (0,05 г, 0,069 ммоль) и 0,5М раствор фенилцинк йодид в ТНГ (5,5 мл, 2,76 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,25 г, 0,64 ммоль, 50%).
'|| ЯМР (СОС13), δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н),
3,31-3,41 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,27-7,30 (м, 1Н), 7,35-7,41 (м, 2Н), 7,61-7,66 (м, 2Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н27Ы3§ (М+Н)+: 390,3; найдено: 390,3.
Пример 38. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[5-(3-фторфенил)-3-метилтиофен-2-ил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,50 г, 1,27 ммоль) и РйС12 (йрр£) (0,047 г, 0,063 ммоль), и 0,5М раствор 3-фторфенилцинк йодид в ТНГ (5,1 мл, 2,55 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,24 г, 0,59 ммоль, 46%).
'Н ЯМР (СОС13), δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н),
3,31-3,39 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,94-7,01 (м, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,30-7,42 (м, 3Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н26РЫ3§ (М+Н)+: 408,7; найдено: 408,2.
Пример 39. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[5-(4-фторфенил)-3-метилтиофен-2-ил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Суспензию 0,05 г/мл Ζη Рейке® в ТНГ (0,26 г, 4,01 ммоль) и 1-бром-4-фторбензол (0,29 мл, 2,68 ммоль) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Раствор фильтруют под азотом. Добавляют 3 -(5-бром-3 -метилтиофен-2-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин (0,35 г, 0,89 ммоль) и РйС12(йрр£) (0,033 г, 0,045 ммоль) и раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают 10% лимонной кислотой (20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очи
- 27 012393 щают с помощью Г5СО колоночной хроматографии (градиент 10%-15% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,091 г, 0,22 ммоль, 25%).
'11 ЯМР (СБС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,30-3,38 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 7,59 (дд, 1=8,5, 5,3 Гц, 2Н). 1.СА1С (т/ζ): рассчитано для С24Н26Г^§ (М+Н)+: 408,7; найдено: 408,3.
Пример 40. Получение 8-(1-этиллропил)-2,6-диметил-3-[3-этил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 31, 2-бром-6-этилпиридин (0,26 г, 1,41 ммоль), 1,56 М нВи-Ы (0,94 мл, 1,47 ммоль), 0,5М ΖηΟ2 в ТНР (3,0 мл, 1,53 ммоль), 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,50 г, 1,27 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,047 г, 0,064 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,15 г, 0,36 ммоль, 28%).
Ί1 ЯМР (СБС13) δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,34 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,75-1,94 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,85 (кв, 1=16,2, 7,5 Гц, 2Н), 3,31-3,41 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,01 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 8,59 (т, 1=7,8 Гц, 1Н). 1.СД1С (т/ζ): рассчитано для С25Н3(Ц4§ (М+Н)+: 419,3; найдено: 419,3.
Пример 41. Получение гидрохлорида 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин2-ил)тиофен-2-ил] имидазо [1,2 -Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 33, 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6метилпиридин-2-ил)тиофен-2-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,55 г, 1,36 ммоль), МеОН (6 мл) и АсС1 (0,098 мл, 1,36 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,11 г, 0,25 ммоль, 42%).
'11 ЯМР (СБС13), δ 0,96 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,74-1,89 (м, 2Н), 1,89-2,02 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 3,88-3,98 (м, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,40 (д, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,71 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н). ЬС^С (т/ζ): рассчитано для С24Н29СШ4§ (Μ+НЦ: 441,3; найдено: 405,2.
Пример 42. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-тиазол-2-илтиофен-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,46 г, 1,17 ммоль), 0,5 М 2-тиазолилцинк бромид в ТНР (4,7 мл, 2,35 ммоль)и РбС12(бррГ) (0,043 г, 0,059 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,32 г, 0,81 ммоль, 70%).
'11 ЯМР (СБС13), δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н),
3,31-3,40 (м, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,27 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,78 (д, 1=3,6 Гц, 1Н). 1.СА1С (т/ζ): рассчитано для С21Н24^§2 (М+Н)+: 397,7; найдено: 397,1.
Пример 43. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-пиразин-2-илтиофен-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 31, 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,40 г, 1,02 ммоль) (пример Вирр-2), 2-хлорпиразин (0,11 мл, 1,22 ммоль), 1,42 М Н-Ви-Ы (1,52 мл, 1,07 ммоль), 0,5 М ΖηΟ2 в ТНР (2,14 мл, 1,07 ммоль) и РбС12 (бррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,19 г, 0,49 ммоль, 48%).
Ί1 ЯМР (СБС13), δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,94 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,31-3,40 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 8,40 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,51 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,96 (д, 1=0,9 Гц, 1Н). ЬС^С (т/ζ): рассчитано для С22Н25^§ (М+Н)+: 392,3; найдено: 392,2.
- 28 012393
Пример 44. Получение ил)имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(4-метил-[2,2']битиофенил-5-
Используя методику, подобную примеру 32, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,30 г, 0,76 ммоль), 0,5 М 2-тиофенилцинк бромида в ТНР (3,0 мл, 1,53 ммоль) и РаС12(арр1) (0,028 г, 0,038 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,25 г, 0,63 ммоль, 83%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,30-3,39 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,02 (дд, 1=5,0, 3,6 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,19 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=5,0, 1,0 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н25Ы382 (М+Н)+: 396,7; найдено: 396,2.
Пример 45. Получение 3-(5-бутил-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 25, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,40 г, 0,102 ммоль), 1,34М н-Ви-Ы (1,60 мл, 2,14 ммоль), 0,5 М ΖηΟ2 (4,3 мл, 2,14 ммоль) и РаС12(аррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,25 г, 0,69 ммоль, 68%).
Ή ЯМР (СПС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 0,97 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,40-1,51 (м, 2Н), 1,67-1,92 (м, 6Н), 2,07 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,83 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 3,30-3,38 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н).
ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н31Ы38 (М+Н)+: 370,3; найдено: 370,2.
Пример 46. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-3ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ъ]пиридазина
Используя методику, аналогичную примеру 31, 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (0,40 г, 1,02 ммоль), 1,42 М н-Ви-Ы (0,75 мл, 1,07 ммоль), 0,5 М ΖηΟ2 в ТНР (2,14 мл, 1,07 ммоль), 3-бром-1-метил-1Н-пиразол (Рауйк, 1.; Ι<ι.ΐΓζ\νοί1. Е.; 1. Огд. Сйет., 1991, 56, 22, 6313) (0,20 г, 1,22 ммоль)и РаС12(аррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,041 г, 0,10 ммоль, 10%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,94 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,313,41 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 6,47 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,36 (д, 1=2,2 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н27Ы58 (М+Н)+: 394,3; найдено: 394,2.
Пример 47. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[4-метил-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3ил)тиазол-5 -ил] имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
мг 1-метил-1,2,4-триазола (0,99 ммоль) растворяют в 2 мл сухого ТНР и охлаждают до -78°С и добавляют 0,4 мл н-бутиллития 2,5М в гексане (0,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при от 78°С до комнатной температуры в течение 10 мин и снова охлаждают до -78°С. Добавляют 1,98 мл 0,5 М хлорида цинка, 0,5М раствора в ТНР (0,99 ммоль) и перемешивают при от -78°С до комнатной температуры в течение 15 мин. Добавляют 265 мг 3-(2-бром-4-метилтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,66 ммоль) и 27 мг РаС12(аррГ) (0,033 ммоль) и колбу закрывают тефлоновой крышкой и нагревают при 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят насыщенным ИН4С1, и экстрагируют СН2С12. Отделенный СН2С12 слой сушат над Ыа28О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:ЛсОЕ1: 2М ИН3 в МеОН=10:2:1), получая 57 мг указанного в заглавии продукта. Выход 22%. Масс-спектр (т/е): 396 (М+1).
- 29 012393
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,96 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,45 (с, 3Н), 3,36 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 1,88 (м, 4Н), 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 6Н).
Пример 48. Получение 3-[4-бром-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиазол-5-ил]-8-(1-этилпропил)-
мг 1-метил-1,2,4-триазола (0,99 ммоль) растворяют в 2 мл сухого ТНЕ и охлаждают до -78°С, и добавляют 0,4 мл 2,5М н-бутиллития в гексане (0,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при от -78°С до комнатной температуры в течение 10 мин и снова охлаждают до -78°С. Добавляют 1,98 мл 0,5М хлорида цинка, 0,5М раствор в ТНЕ (0,99 ммоль) и перемешивают при от -78°С до комнатной температуры в течение 15 мин. Добавляют 152 мг 3-(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,33 ммоль) и 27 мг РйС12(йррГ) (0,033 ммоль) и колбу закрывают тефлоновой крышкой и нагревают при 80°С в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят насыщенным ИН4С1, и экстрагируют СН2С12. Отделенный СН2С12 слой сушат над Ыа28О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:ЛсОЕ1:2М ИН3 в МеОН=10:2:1), получая 88 мг указанного в заглавии продукта. Выход 54%. Масс-спектр (т/е): 461(М+1).
Ή ЯМР (СБС13): 7,98 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,44 (с, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 1,88 (м, 4Н), 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 6Н).
Пример 49. Получение 3-[4-хлор-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиазол-5-ил]-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазина
175 мг 3 -[4-бром-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиазол-5-ил]-8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,38 ммоль) и 56 мг хлорида меди (0,57 ммоль) помещают в 4-мл колбу с 3,0 мл сухого БМЕ, и колбу закрывают тефлоновой крышкой. Колбу нагревают при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:ЛсОЕ1=3:1 и гексан:ЛсОЕ1=8:1), получая 91 мг неочищенного продукта. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из Е12О/гексан. 73 мг (46%). Масс-спектр (т/е): 416 (М+1).
Ή ЯМР (СБС13): 7,98 (с, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 4,44 (с, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 1,88 (м, 4Н), 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 6Н).
Пример 50. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(4-метилоксазол-5-ил)имидазо[1,2Ъ]пиридазина
686 мг 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (2,0 ммоль), 830 мг 4-метилоксазола (10 ммоль), 105 мг трифенилфосфина (0,4 ммоль) и 1,30 г карбоната цезия (4,0 ммоль) помещают в пробирку с 10 мл сухого БМЕ. Ν2 (газ) барботируют в течение 20 мин и добавляют 92 мг Рб2бЪа3 (0,1 ммоль). Пробирку запаивают и нагревают при 130°С в течение ночи. Потом смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и СН2С12. СН2С12 слой отделяют, промывают насыщенным №С1, сушат над №28О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:ЛсОЕ1=5:1), получая 234 мг указанного в заглавии продукта. Выход 39%. Массспектр (т/е): 299 (М+1).
Ή ЯМР (СБС13): 8,06 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,90 (т, 1=7,4 Гц, 6Н).
- 30 012393
Пример 51. Получение №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]-4метилоксазол-2-ил}диметиламина
A. 3 -(2-Бром-4-метилоксазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазин.
230 мг 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(4-метилоксазол-5-ил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,77 ммоль) растворяют в 20 мл СН2С12 и добавляют 178 мг ΝΒ8 (1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают насыщенным №282О3, насыщенным №С1, сушат над №ь8О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1=3:1), получая 36 мг указанного в заглавии соединения. Выход 12%. Масс-спектр (т/е): 378(М+1).
Ή ЯМР (СБС13): 6,82 (с, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,85 (м, 1Н), 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 6Н).
B. Ν-{ 5-[8-( 1 -Этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазин-3 -ил]-4-метилоксазол-2ил}диметиламин.
мг 3-(2-бром-4-метилоксазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,08 ммоль) и 78 мг карбоната цезия (0,24 ммоль) помещают в колбу с 3 мл 2,0М диметиламина в ТНБ.
Колбу закрывают тефлоновой крышкой и нагревают при 110°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1:2М ΝΉ3 в МеОН=10:2:1), получая 24 мг указанного в заглавии продукта. Выход 89%. Масс-спектр (т/е): 342 (М+1).
Ή ЯМР (СБС13): 6,71 (с, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 3,13 (с, 6Н), 2,56 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,14 (с, 3Н), 1,84 (м, 4Н), 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н).
Пример 52. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[(4-метил-2-этиламино)тиазол-5ил]имидазо[1,2-Ъ]пиридазина
Указанное в заглавии соединение, по существу, получают, как описано в примере 51В, используя 2,0 мл 2,0М этиламина в ТНБ и 182 г карбоната цезия (0,56 ммоль), 78%. Масс-спектр (т/е): 358 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 6,69 (с, 1Н), 5,23 (ушир., 1Н), 3,38 (м, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,85 (м, 4Н), 1,35 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 0,90 (т, 6Н, 1=7,2 Гц).
Пример 53. Получение 3-[5-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-3-метилтиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина
К охлажденной до -78°С смеси 2,4-диметилтиазола (0,23 г, 2,04 ммоль) и ТНБ (3 мл) добавляют 1,6М трет-Ви-Ы в гексане (1,30 мл, 2,09 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 15 мин. Добавляют 0,5М ΖηΟ2 в ТНБ (4,3 мл, 2,14 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды. Добавляют 3 -(5-бром-3 -метилтиофен-2-ил)-8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазин (0,40 г, 1,02 ммоль) и РбС12(брр1) (0,037 г, 0,051 ммоль) и смесь перемешивают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (20 мл), промывают 10% лимонной кислотой (15 мл), водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент 0-15% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,21 г, 0,49 ммоль, 49%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,91 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 3,28-3,38 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н28^82 (М+Н)+: 425,3; найдено: 425,2.
- 31 012393
Пример 54. Получение 3-[5-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-3-метилтиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 25, из 4,5-диметилтиазола (0,22 мл, 2,04 ммоль), 1,56М н-Ви-Ы (1,34 мл, 2,09 ммоль), ΖηΟ12 (4,3 мл, 2,14 ммоль), 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,40 г, 1,02 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,27 г, 0,64 ммоль, 63%).
'Н ЯМР (СПС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,91 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,29-3,38 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,32 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н28Ю§2 (М+Н)+: 425,3; найдено: 425,2.
Пример 55. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(2-метилпиридин-4-ил)тиофен2-ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 31, из 4-бром-2-метилпиридина (Еикауа с1 а1., Сйет. Рйагт. Ви11., 1990, 38, 2446) (0,21 г, 1,22 ммоль), 1,56М н-Ви-Ы (0,69 мл, 1,07 ммоль), 0,5М ΖηΟ2 в ТНЕ (2,2 мл, 1,12 ммоль), 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,40 г, 1,02 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,058 г, 0,14 ммоль, 14%).
'|| ЯМР (СПС13), δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,91 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 3,27-3,37 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,29 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 8,46 (т, 1=5,3 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для Ο2.1Η;8Ν.18 (М+Н)+: 405,3; найдено: 405,2.
Пример 56. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина
Используя методику, аналогичную примеру 31, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,40 г, 1,02 ммоль), 1,42М н-Ви-Ы (0,75 мл, 1,07 ммоль), 0,5М ΖηΟ2 в ТНЕ (2,14 мл, 1,07 ммоль), 4-бром-1-метил-1Н-пиразола (0,25 г, 1,53 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,092 г, 0,23 ммоль, 23%).
'|| ЯМР (СБС1з), δ 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,73-1,92 (м, 4Н), 2,12 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н),
3,29-3,38 (м, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 6,66 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н2 N,8 (М+Н)+: 394,3; найдено: 394,2.
Пример 57. Получение 4-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-
К охлажденному до -78°С раствору 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,60 г, 1,53 ммоль) и ТНЕ (10 мл) добавляют 1,56М н-Ви-Ы (1,03 мл, 1,61 ммоль). Через 30 мин добавляют тетрагидропиран-4-он (0,21 мл, 2,29 ммоль) в течение 5 мин. Раствор перемешивают при -78°С в течение 2 ч, нагревают до температуры окружающей среды, разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают насыщенным ΝΗ.·|ί.Ί (50 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 20-100% ЕЮАс/гексан). получая указанное в заглавии соединение (0,38 г, 0,92 ммоль, 60%).
Ή ЯМР (СОС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,91 (м, 4Н), 1,91-2,00 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,30-3,39 (м, 1Н), 3,83-3,98 (м, 5Н), 6,66 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н3^3О28 (М+Н)+: 414,3; найдено: 414,2.
- 32 012393
Пример 58. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(тетрагидропиран-4-ил)тиофен2-ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Способ А.
К раствору 4-{ 5-[8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил]-4-метилтиофен-2ил}тетрагидропиран-4-ола (0,25 г, 0,604 ммоль) и СН2С12 (10 мл) добавляют ТЕА (0,79 мл, 10,28 ммоль) и Е13Б1Н (0,25 мл, 1,57 ммоль). Раствор концентрируют, растворяют в ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным №НС.'О3 (30 мл), сушат над МдБО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 1БСО колоночной хроматографии (градиент 10-15% ЕЮАс/гексан), растворяют в ЕЮН (25 мл), добавляют 10% Рб/С (0,07 г, 0,066 ммоль) и раствор перемешивают в атмосфере Н2. Через 2 ч раствор фильтруют через целит® и концентрируют. Остаток очищают с помощью 1БСО колоночной хроматографии (30% ЕЮАс в гексане), получая указанное в заглавии соединение (0,033 г, 0,083 ммоль, 14%).
'|| ЯМР (С0С1з), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,95 (м, 4Н), 1,97-2,04 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 2,20-2,30 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,00-3,11 (м, 1Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 3,54 (дт, 1=11,8, 2,2 Гц, 2Н), 4,08 (дд, 1=11,8, 2,2 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н31№,ОБ (М+Н)+: 398,7; найдено: 398,2.
Способ В.
A. 4-(5-Бром-4-метилтиофен-2-ил)тетрагидропиран-4-ол.
К охлажденному до -78°С раствору 2-бром-3-метилтиофена (2,0 г, 17,75 ммоль) и ТНЕ (30 мл) добавляют 2,0М ЬИА (9,32 мл, 18,63 ммоль). Через 30 мин при -78°С добавляют тетрагидропиран-4-он (2,3 мл, 23,07 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды. Раствор промывают насыщенным ΝΉ4Ο (30 мл). Водные фазы экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои сушат над МдБО4, фильтруют и концентрируют.
Остаток очищают с помощью 1БСО колоночной хроматографии (градиент 30-100% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (2,3 г, 8,30 ммоль, 47%).
'|| ЯМР (СПС13), δ 1,82 (м, 2Н), 2,00 (с, 3Н), 2,06-2,15 (м, 3Н), 2,16 (с, 3Н), 3,77-3,84 (м, 2Н), 3,87 (дт, 1=11,3, 2,2 Гц, 2Н), 6,67 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для СюН13ВгО2Б (М+Н)+ : 277,0; найдено: 260,9.
B. 4-(5-Бром-4-метилтиофен-2-ил)тетрагидропиран.
К раствору 4-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)тетрагидропиран-4-ола (2,3 г, 8,30 ммоль) и 1,2-дихлорэтана (50 мл) добавляют ΖηΙ2 (3,97 г, 12,45 ммоль) и цианоборгидрид натрия (3,91, 62,23 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток очищают с помощью 1БСО колоночной хроматографии (градиент 5-10% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (1,53 г, 5,86 ммоль, 71%).
'|| ЯМР (СПС13), δ 1,69-1,82 (м, 2Н), 1,84-1,92 (м, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 2,84-2,98 (м, 1Н), 3,49 (дт, 1=11,8, 2,2 Гц, 2Н), 4,00-4,07 (м, 2Н), 6,51 (с, 1Н).
C. 8-( 1 -Этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(тетрагидропиран-4-ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2Ь]пиридазин
Используя методику, подобную примеру 25, 4-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)тетрагидропиран (0,83 г, 3,19 ммоль), 1,56М н-Вц-Ы (2,04 мл, 3,19 ммоль), ΖηΟ2 (6,4 мл, 3,19 ммоль), 8-(1-этилпропил)-3йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,50 г, 1,56 ммоль) и Рб(РРБ3)4 (0,092 г, 0,008 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,072 г, 0,18 ммоль, 11%). Спектр такой же, как и спектр соединения, полученного с помощью способа А.
Пример 59. Получение 3-[5-(3,4-дифторфенил)-3-метилтиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, подвергают реакции 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,50 г, 1,27 ммоль) и РбС12(брр1) (0,047 г, 0,064 ммоль) и 0, 5М раствор 3,4-дифторфенилцинк бромида в ТНЕ (5,1 мл, 2,55 ммоль). Остаток очищают с помощью 1БСО колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан) и хроматографируют (колонка 50x250 С18 БуттеБу, градиент 30-80% вода:0,1% ТЕА/АСШ0,1% ТЕА), получая указанное в заглавии соединение (0,18 г, 0,42 ммоль, 33%).
'|| ЯМР (СПС13), δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н),
- 33 012393
3,31-3,40 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,13-7,21 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,39-7,46 (м, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н25Е2Щ8 (М+Н)+: 426,3; найдено: 426,2.
Пример 60. Получение 3-(5-бензил-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, подвергают реакции 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,30 г, 0,765 ммоль) и РЕС12(ЕррГ) (0,028 г, 0,038 ммоль) и 0,5М раствор бензилцинк бромида в ТНЕ (4,6 мл, 2,29 ммоль). Остаток очищают с помощью 1ЗС0 колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан) и хроматографируют (колонка 50x250 С18 8уттс1гу. градиент 40-65% вода:0,1% ТЕА/АС№0,1% ТЕА), получая указанное в заглавии соединение (0,062 г, 0,15 ммоль, 20%).
1Н ЯМР (СБС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,92 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н),
3,29-3,39 (м, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,31-7,36 (м, 4Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С25Н29Щ8 (М+Н)+: 404,3; найдено: 404,2.
Пример 61. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-4-пиридин-3-илтиофен-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Раствор 3-(4-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,25 г, 0,64 ммоль), пиридин-3-бороновую кислоту (0,086 г, 0,70 ммоль), 2М №-ьС03, (0,48 мл, 0,96 ммоль) и н-Рг0Н (3 мл) дегазируют азотом в течение 10 мин. Добавляют РЕ(0Ас)2 (2,7 мг, 0,0013 ммоль) и РР113, (0,010 г, 0,038 ммоль) и раствор нагревают при 90°С в течение ночи. Раствор разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают 10% №-ьС03, (30 мл), водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18С0 (градиент 20-40% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,051 г, 0,13 ммоль, 20%).
1Н ЯМР (СБС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н),
3,29-3,40 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,33-7,43 (м, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=7, 9 Гц, 1Н), 8,61 (ушир.с, 1Н), 8,78 (ушир.с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н26Щ8 (М+Н)+: 391,2; найдено: 391,4.
Пример 62. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[5-(6-метоксипиридин-2-ил)-3-метилтиофен-2-ил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,30 г, 0,765 ммоль) и РйСТ(йррГ) (0,028 г, 0,038 ммоль), и 0,5М раствора 6-метокси-2-пиридилцинк бромида в ТНЕ (3,0 мл, 1,53 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,12 г, 0,29 ммоль, 38%).
1Н ЯМР (СБС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,92 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н),
3,29-3,38 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 6,61 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,23 (д, 1=7, 5 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,56 (д, 1=7,7 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н28Щ0§ (М+Н)+: 421,3; найдено: 421,3.
Пример 63. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(4-метилпиридин-2-ил)тиофен2-ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,30 г, 0,765 ммоль)и РЕС12(ЕррГ) (0,028 г, 0,038 ммоль), и 0,5М раствора 4-метил-2-пиридилцинк бромида в ТНЕ (3,0 мл, 1,53 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,21 г, 0,52 ммоль, 68%).
1Н ЯМР (ϋϋα3), δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 2,52 (с, 6Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 8,42 (д, 1=4,8 Гц, 1Н).
- 34 012393
ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н2^4§ (М+Н)+: 405,3; найдено: 405,3.
Пример 64. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(3-метилпиридин-2-ил)тиофен2-ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,30 г, 0,765 ммоль) и РйС12(йррГ) (0,028 г, 0,038 ммоль), и 0,5М раствора 3-метил-2-пиридилцинк бромида в ТНГ (5,0 мл, 2,50 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,22 г, 0,54 ммоль, 71%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,63 (с, 3Н), 3,29-3,39 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,06-7,14 (м, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,74 (дд, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 8,47 (дд, 1=4,9, 0,9 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С34Н38К48 (М+Н)+: 405,3; найдено: 405,3.
Пример 65. Получение (6-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиофен-2-ил} пиридин-2 -ил) диметиламина
Используя методику, подобную примеру 39, из Ζη Рейке® в ТНГ (0,20 г, 3,06 ммоль), (6бромпиридин-2-ил)диметиламина (Νο\\Ί<οιη\ν с1 а1., I. Огд. СНет., 1988, 3, 786) (0,41 мл, 2,04 ммоль), 3(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,35 г, 0,89 ммоль) и РйС12(йррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,16 г, 0,37 ммоль, 36%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,21 (с, 6Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 6,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,95 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,46 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С33Н31К38 (М+Н)+: 434,3; найдено: 434,3.
Пример 66. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(5-метилпиридин-2-ил)тиофен2-ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,30 г, 0,765 ммоль) и РйС12(йррГ) (0,028 г, 0,038 ммоль), и 0,5М раствора 4-метил-2-пиридилцинк бромида в ТНГ (3,0 мл, 1,53 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,23 г, 0,57 ммоль, 74%).
!Н ЯМР (СВС13), δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,31-3,41 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,39-8,40 (м, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С34Н38К48 (М+Н)+: 405,3; найдено: 405,3.
Пример 67. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[5-(6-метансульфонилпиридин-2-ил)-3-метилтиофен-2ил]-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина
A. 2-Бром-6-метансульфонилпиридин.
К раствору 2-бром-6-метилсульфанилпиридина (ТеЧаГегп е1 а1., Те1райейгоп, 1985, 41, 1373) (2,15 г, 10,53 ммоль) и СН2С12 (30 мл) добавляют 56-87% тСРВА (12 г, 42,15 ммоль). Раствор охлаждают льдом до температуры окружающей среды, и раствор перемешивают в течение 2 ч, промывают насыщенным №ь82О3 (15 мл), насыщенным NаΗСΟ3 (2x15 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью перекристаллизации из ЕЮАс/гексан, получая указанное в заглавии соединение (1,71 г, 7,24 ммоль, 69%).
!Н ЯМР (СВС13), δ 3,26 (с, 3Н), 7,73 (дд, 1=8,0, 0,9 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=8,0, 7,5 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С6Н6ВгКО38 (М+Н)+: 235,9; найдено: 235,9.
B. 8-(1-Этилпропил)-3-[5-(6-метансульфонилпиридин-2-ил)-3-метилтиофен-2-ил]-2,6-диметил
- 35 012393 имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
Используя методику, подобную примеру 25, 2-бром-6-метансульфонилпиридин (0,29 мл, 1,22 ммоль), 1,3М н-Ви-Ы (0,82 мл, 1,07 ммоль), 2пС12 (2,14 мл, 1,07 ммоль), 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,40 г, 1,02 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,13 г, 0,28 ммоль, 27%).
!Н ЯМР (СПС13), δ 0,88 (т, Б=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,30 (с, 3Н), 3,30-3,38 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,83 (дд, Б=7,6, 0,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, Б=7,9, 0,8 Гц, 1Н), 7,93 (дд, Б=7,9, 7,6 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н28ЩО282 (М+Н)+: 469,3; найдено: 469,2.
Пример 68. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-трифторметилпиридин-2ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина
Используя методику, подобную примеру 25, 2-хлор-6-трифторметилпиридин (0,29 мл, 1,22 ммоль), 1,34М н-Ви-Ы (0,80 мл, 1,07 ммоль), 2пС12 (2,14 мл, 1,07 ммоль), 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,40 г, 1,02 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,20 г, 0,44 ммоль, 43%).
Ή ЯМР (СБС1з), δ 0,90 (т, Б=7, 5 Гц, 6Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н),
3,30-3,40 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,50 (дд, Б=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,78 (д, Б=7,9 Гц, 1Н), 7,84 (дд, Б=7,9, 7,5 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н25Р3Щ8 (М+Н)+: 459,3; найдено: 459,2.
Пример 69. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-4-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина
К суспензии 0,05 г/мл 2п Рейке® в ТНР (3,0 мл, 2,29 ммоль) добавляют раствор 5-бром-1-метил-1Н[1,2,4]триазола и ТНР (2 мл). Раствор нагревают при 65°С в течение 1 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и избыток 2п оставляют осаждаться в течение 1 ч. Раствор переносят в колбу, содержащую 3 -(4-бром-3 -метилтиофен-2-ил)-8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин (пример Еирр-152) (0,32 г, 0,70 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,028 г, 0,038 ммоль). Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕБОАс (30 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 1ЗСО (50-100% ЕБ2О), получая указанное в заглавии соединение (0,058 г, 0,15 ммоль, 19%).
!Н ЯМР (СПС13), δ 0,86 (т, Б=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,92 (м, 4Н), 2,11 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н),
3,27-3,37 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С1 Γ.Ν.3 (М+Н)+: 395,2; найдено: 395,4.
Пример 70. Получение 1-(6-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиофен-2-ил} пиридин-2 -ил) этанона
A. 3 -[5-(6-Бромпиридин-2-ил)-3 -метилтиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ь]пиридазин
Используя методику, подобную примеру 25, 2,6-дибромпиридин (0,91 г, 3,82 ммоль), 1,34М н-Ви-Ы (1,50 мл, 2,00 ммоль), 2пС12 (4,0 мл, 2,00 ммоль), 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,75 г, 1,92 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,070 г, 0,096 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,26 г, 0,55 ммоль, 29%).
!Н ЯМР (СПС13), δ 0,89 (т, Б=7,4 Гц, 6Н), 1,74-1,93 (м, 4Н), 2,16 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н),
3,30-3,39 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,31 (дд, Б=7,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,49-7,57 (м, 2Н), 7,58 (с, 1Н).
B. 1 -(6-{ 5-[8-( 1 -Этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил]-4-метилтиофен-2ил } пиридин-2 -ил) этанон.
К охлажденному до -78°С раствору 3-[5-(6-бромпиридин-2-ил)-3-метилтиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,26 г, 0,55 ммоль) и ТНР (5 мл) добавляют 1,34М н-Ви-Ы (0,43 мл, 0,58 ммоль). Через 30 мин добавляют №метокси-№метилацетамид (0,065 мл, 0,61
- 36 012393 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды. Раствор разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (25 мл), сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 1ЗСО колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,030 г, 0,069 ммоль, 13%).
Ή ЯМР (СПС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 3,30-3,40 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,77-7,85 (м, 2Н), 7,87 (дд, 1=6,8, 2,2 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С25Н2^4О8 (М+Н)+: 433,3; найдено: 433,2.
Пример 71. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(5-трифторметилпиридин-2ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, из 2-бром-5-трифторметилпиридина (2,14 мл, 1,07 ммоль), 1,34М н-Ви-Ь1 (0,80 мл, 1,07 ммоль), Ζη0’12 (2,14 мл, 1,07 ммоль), 3-(5-бром-3-метилтиофен-2ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,40 г, 1,02 ммоль) и Р4С12(4ррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,17 г, 0,37 ммоль, 36%).
Ή ЯМР (СИС13), δ 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 6Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н),
3,31-3,40 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,79-7,82 (м, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н25Р3К4З (М+Н)+: 459,3; найдено: 459,2.
Пример 72. Получение 8-(1-этилпропил)-3-(5-метоксиметил-3-метилтиофен-2-ил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,30 г, 0,76 ммоль) и ТНР (3 мл) добавляют 1,34М н-Ви-Ь1 (0,50 мл, 0,80 ммоль). Через 30 мин добавляют йодметоксиметан (0,097 мл, 1,15 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды. Через 1 ч раствор разбавляют ЕЮАс (40 мл), промывают водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,12 г, 0,34 ммоль, 44%).
Ή ЯМР (СПС13), δ 0,87 (т, 1=7, 5 Гц, 6Н), 1,72-1,90 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н),
3,28-3,37 (м, 1Н), 3,44 (с, 3Н), 4,61 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С2.1Ь ΝΓ)8 (М+Н)+: 358,3; найдено: 358,3.
Пример 73. Получение 3-[5-(2-этоксиэтил)-3-метилтиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 72, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,30 г, 0,76 ммоль), 1,34М н-Ви-Ь1 (0,53 мл, 0,84 ммоль), 1-бром2-этоксиэтана (0,13 мл, 1,15 ммоль) и ΚΙ (0,013 г, 0,076 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,11 г, 0,29 ммоль, 38%).
Ή ЯМР (СИС13), δ 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,23 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,72-1,90 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н), 2,45 (с,
3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,09 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,28-3,37 (м, 1Н), 3,55 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,71 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н31К3О8 (М+Н)+: 386,3; найдено: 386,3.
Пример 74. Получение {5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиофен-2-ил} фенилметанола
А. (5-Бром-4-метилтиофен-2-ил)фенилметанол.
К охлажденному до -78°С раствору 2-бром-3-метилтиофена (4,7 г, 26,54 ммоль) и Е12О (100 мл) добавляют 2,0М ЬЬА (14,6 мл, 29,2 ммоль). Через 1 ч добавляют бензальдегид (3,0 мл, 29,2 ммоль) и рас
- 37 012393 твор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч. Раствор промывают насыщенным ИН4С1 (75 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КСО колоночной хроматографии (градиент 20-30% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (3,29 г, 11,62 ммоль, 44%).
'Н ЯМР (СПС13), δ 2,11 (с, 3Н), 3,38-3,46 (м, 1Н), 5,90 (с, 1Н), 6,54 (с, 1Н), 7,30-7,45 (м, 5Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С12НцВгО8 (М+Н)+: 281,0, 283,0; найдено: 264,9, 266,9.
В. {5-[8-( 1 -Этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиофен-2-ил)фенилметанол.
Используют методику, аналогичную примеру 30С, 3-(5-бороновая кислота-3-метилтиофен-2-ил)-8(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,30 г, 1,15 ммоль), (5-бром-4-метилтиофен-2ил)фенилметанол (0,33 г, 1,15 ммоль), 2М Ыа2СО3 (0,86 мл, 1,72 ммоль), н-РгОН (1 мл), Р4(ОАс)2 (0,0052 г, 0,023 ммоль) и РРИ3 (0,018, 0,069 ммоль). Остаток очищают с помощью КСО колоночной хроматографии (градиент 20-30% ЕЮАс/гексан) и хроматографируют (колонка 50x250 С18 8уттейу, градиент 25-70% вода:0,1% ТРА/АСЫ:0,1% ТГА), получая указанное в заглавии соединение (0,017 г, 0,041 ммоль, 3,5%).
'|| ЯМР (СПС13), δ 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,72-1,90 (м, 4Н), 2,04 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,75 (ушир.с, 1Н), 3,26-3,38 (м, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 7,30-7,45 (м, 3Н), 7,50-7,56 (м, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С25Н29М3О8 (М+Н)+: 420,3; найдено: 420,3.
Пример 75. Получение 3-(4,5-дибром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
К раствору 3-(5-бром-3 -метилтиофен-2-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина (4,00 г, 10,20 ммоль) и АсОН (40 мл) добавляют Вг2 (0,57 мл, 11,21 ммоль) и раствор нагревают при 110 °С в течение ночи. Добавляют Вг2 (0,57 мл, 11,21 ммоль) и раствор нагревают при 110°С в течение 2 ч. Раствор выливают в 5М №ОН (200 мл) и лед (200 мл). Суспензию экстрагируют ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические слои промывают водой (200 мл), 20% ЫаН8О3 (200 мл), насыщенным ЫаНСО3 (200 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ШСО (градиент 5-15% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (2,66 г, 5,64 ммоль, 55%).
'|| ЯМР (СБС1з), δ 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,72-1,91 (м, 4Н), 2,12 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С18Н21Вг2Ы38 (М+Н)+: 470,0; найдено: 470,3.
Пример 76. Получение 3-(4-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь] пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору 3-(4,5-дибром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,22 г, 0,47 ммоль) и ТНГ (3 мл) добавляют 1,6М н-ВиЫ (0,31 мл, 0,49 ммоль). Через 20 мин раствор гасят водой (1 мл), нагревают до температуры окружающей среды, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают солевым раствором (30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ШСО (градиент 5-10% ЕЮАс). получая указанное в заглавии соединение (0,056 г, 0,14 ммоль, 31%).
'|| ЯМР (СОС13),5 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,93 (м, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,273,36 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С18Н22ВгЫ38 (М+Н)+: 392,2; найдено: 392,3.
Пример 77. Получение 3-{2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)пентан-3-ола
А. 2-(5-Бром-4-метилтиофен-2-ил)-6-метилпиридин.
К охлажденному до -78°С раствору 2-бром-3-метилтиофена (2,0 мл, 17,75 ммоль) и ТНГ (30 мл) добавляют 2,0М ЬЬА (9,76 мл, 19,52 ммоль). Через 45 мин добавляют 0,5М Ζηί,’Ε (39,0 мл, 19,50 ммоль) и
- 38 012393 раствор перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 2-бром-6-метилпиридин (2,4 мл, 21,29 ммоль) и Р6(РРк3)4 (0,50 г, 0,44 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды, и перемешивают в течение 2 ч. Раствор промывают насыщенным ИН4С1 (20 мл). Водный слой экстрагируют СН2С12 (30 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным ИН4С1 (20 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 10-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (2,34 г, 8,73 ммоль, 49%).
!Н ЯМР (СПС13), δ 2,21 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 6,99 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=7,9, 7,9 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для СцН10ВгЫ8 (М+Н)+: 267,0, 269,0; найдено: 267,7, 269,5.
B. 2,6-Диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин.
Раствор 2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (ниже) (0,50 г, 3,39 ммоль), 2-(5-бром-4-метилтиофен-2-ил)-6-метилпиридина (1,00 г, 3,73 ммоль), С§2СО3 (2,32 г, 7,13 ммоль) и ИМГ (5 мл) дегазируют в течение 15 мин Ν2. Добавляют Рб2(6Ьа)3 (0,15 г, 0,16 ммоль) и РР13 (0,17 г, 0,65 ммоль) и раствор нагревают при 130°С в течение ночи. Раствор разбавляют СН2С12 (30 мл), промывают водой (2x25 мл), солевым раствором (25 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (100% ЕЮАс), потом перекристаллизацией из ацетонитрила/воды, получая указанное в заглавии соединение (0,45 г, 1,35 ммоль, 39%).
!Н ЯМР (СИС13), δ 2,13 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 6,90 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,0, 7,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=9,2 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С|9Н|8М|8 (М+Н)+: 335,1; найдено: 335,1.
C. 1-{2,6-Диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил}пропан-1-он.
К охлажденному до -78°С раствору 2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,34 г, 1,02 ммоль) и ТНГ (9 мл) добавляют 2,0М ЬЬА (0,61 мл, 1,22 ммоль). Через 3 мин добавляют №метокси-№метилпропионамид (Ао1Ьегд с1 а1., С1ет. Еиг. 1., 2001, 7, 4562) (1,17 г, 1,42 ммоль) и раствор перемешивают в течение 20 мин, нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин. Раствор разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 20-30% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,10 г, 0,26 ммоль, 25%).
!Н ЯМР (СИС13), δ 1,28 (т, С=7,0 Гц, 3Н), 2,13 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,58 (с, 6Н), 3,59 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,55 (ушир.с, 1Н), 7,58 (дд, 1=7,9, 7,5 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н22КО8 (М+Н)+: 391,2; найдено: 391,2.
Ό. 3-{2,6-Диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил}пентан-3-ол.
К охлажденному до 0°С раствору 1-{2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}пропан-1-она (0,040 г, 0,10 ммоль) и Е12О (5 мл) добавляют 3,0М этилбромид магния (0,68 мл, 2,05 ммоль). Раствор нагревают до температуры окружающей среды, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (20 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 20-30% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,016 г, 0,038 ммоль, 37%).
!Н ЯМР (СИС13), δ 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,92-2,01 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,57 (с, 3Н), 6,39 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,01 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1=7,9, 7,5 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н2^4О8 (М+Н)+: 421,3; найдено: 421,3.
Пример 78. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-4-тиазол-2-илтиофен-2ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
В колбу, содержащую 3-(4-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин (0,25 г, 0,64 ммоль) и РбС12(6ррГ) (0,023 г, 0,032 ммоль), добавляют 0,5М раствор 2тиазолилцинк бромида (3,82 мл, 1,91 ммоль).
Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (25 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО (градиент 15-20% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,19 г, 0,48 ммоль, 76%).
!Н ЯМР (СПС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,92 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н),
3,29-3,39 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,33 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,99 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н24^82 (М+Н)+: 397,2; найдено: 397,3.
- 39 012393
Пример 79. Получение ил)имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-о-толилтиофен-2-
Используя методику, аналогичную примеру 32, 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (0,15 г, 0,38 ммоль) и РаС12(аррГ) (0,014 г, 0,019 ммоль), и 0,5М раствор 2-метилфенилцинк йодида в ТНР (3 мл, 1,53 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,069 г, 0,17 ммоль, 46%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 3,32-3,40 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,22-7,30 (м, 3Н), 7,48-7,53 (м, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С25Н29Ы38 (М+Н)+: 404,3; найдено: 404,3.
Пример 80. Получение метилтиофен-2-ил} фенилметанона { 5 - [8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазин-3 -ил]-4-
К охлажденному до -78°С раствору 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,30 г, 0,76 ммоль) и ТНР (5 мл) добавляют 1,30М н-Ви-Ы (0,50 мл, 0,80 ммоль). Через 30 мин добавляют Ы-метокси-Ы-метилбензамид (0,13 мл, 0,84 ммоль), раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Раствор разбавляют Е1ОЛс (20 мл), промывают насыщенным ЫН4С1 (15 мл), водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,066 г, 0,16 ммоль, 21%).
Ή ЯМР (СВС13), δ 0,89 (т, 1=7, 4 Гц, 6Н), 1,74-1,93 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н),
3,29-3,38 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,49-7,54 (м, 2Н), 7,56 (с, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1Н), 7,89-7,94 (м, 2Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С25Н27Ы3О8 (М+Н)+: 418,2; найдено: 418,2.
Пример 81. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-оксазол-2-илтиофен-2ил)имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору оксазола (0,14 г, 2,04 ммоль) и ТНР (3 мл) добавляют 1,6М третВи-Ы в гексане (1,32 мл, 2,14 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 15 мин. Добавляют 0,5М Ζηί'Τ в ТНР (4,3 мл, 2,14 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды. Добавляют 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (0,40 г, 1,02 ммоль) и РаС12(аррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль), и смесь перемешивают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают 10% лимонной кислотой (20 мл), водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 20% ЕЮАс/гексан) и хроматографируют (колонка 50x250 С18 8утте1гу, градиент 20-70% вода:0,1% ТРА/АСЫ:0,1% ТРА), получая указанное в заглавии соединение (0,020 г, 0,053 ммоль, 5%).
Ή ЯМР (СВС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н),
3,29-3,38 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С2;Н24Ы4О8 (М+Н)+: 381,3; найдено: 381,1.
Пример 82. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(5-метилфуран-2-ил)тиофен-2ил] имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
К охлажденной до 0°С смеси 2-метилфурана (0,18 мл, 2,04 ммоль) и Е12О (2 мл) добавляют 1,6М трет-Ви-Ы в гексане (1,30 мл, 2,14 ммоль). Смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаждают до 0°С и добавляют 0,5М Ζηί'Τ в ТНР (4,3 мл, 2,14 ммоль), и раствор нагре
- 40 012393 вают до температуры окружающей среды. Добавляют 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,40 г, 1,02 ммоль) и Р6С12(6ррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль) и смесь перемешивают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают 10% лимонной кислотой (15 мл), водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Т8СО колоночной хроматографии (градиент 20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,20 г, 0,51 ммоль, 50%).
!Н ЯМР (СПС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,12 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,29-3,38 (м, 1Н), 6,62 (дд, 1=3,1, 0,9 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н27ЩО8 (М+Н)+: 394,3; найдено: 394,2.
Пример 83. Получение 3-(3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь] пиридазина
В колбу, содержащую 2-бром-3-хлортиофен (Ьетале е1 а1., 8уп111. Соттип., 1994, 24, 95) (2,53 г, 12,82 ммоль), добавляют 0,05 г/мл Ζη Рейке® в ТНР (25 мл, 19,24 ммоль). Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток цинка оставляют осаждаться, и раствор переносят в колбу, содержащую 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (пример Κ\ν 1А03735-193) (2,01 г, 6,41 ммоль) и Р6С12(бррГ) (0,23 г, 0,32 ммоль). Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение ночи, гасят насыщенным ИН4С1 (25 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью [8СО колоночной хроматографии (градиент 2-15% ЕЮАс/гексан). получая указанное в заглавии соединение (1,32 г, 6,68 ммоль, 62%).
!Н ЯМР (СПС13), δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,91 (м, 4Н), 2,48 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,37-3,36 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,07 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=5,4 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С17Н20СШ38 (М+Н)+: 334,1; найдено: 334,1.
Пример 84. Получение 3-(5-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь] пиридазина
К раствору 3-(3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (1,15 г, 3,44 ммоль) и СН2С12 (12 мл) добавляют ΝΉ8 (0,64 г, 3,62 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, промывают водой (2x75 мл), солевым раствором (75 мл), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (1,36 г, 3,29 ммоль, 96%).
Ή ЯМР (СИС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,49 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,26-3,36 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,07 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С17Н19ВгСШ38 (М+Н)+: 412,1; найдено: 412,0.
Пример 85. Получение 3-[3-хлор-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Способ А.
В колбу, содержащую 3-(5-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин (0,30 г, 0,73 ммоль) и Р6С12(6ррГ) (0,027 г, 0,036 ммоль), добавляют 0,5М раствор 6-метил-2пиридилцинк бромида в ТНР (2,9 мл, 1,45 ммоль). Смесь перемешивают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают насыщенным ИН4С1 (40 мл), водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Т8СО колоночной хроматографии (градиент 20-40% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,072 г, 0,17 ммоль, 23%).
Ή ЯМР (СИС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,58 (с, 3Н),
3,30-3,39 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,06 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=7,7, 7,5 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н25СШ48 (М+Н)+: 425,2; найдено: 425,2.
- 41 012393
Способ В.
A. 2-(4-Хлортиофен-2-ил)-6-метилпиридин.
К раствору 2-бром-4-хлортиофена (Οτοηονίΐζ, Кокеп Скспнса 8сг1р1а. 1971, 1, 33) (1,50 г, 7,60 ммоль) и 0,5М раствору 6-метил-2-пиридилцинк бромида в ТНГ (23,00 мл, 11,39 ммоль) добавляют Рй(РР13)4 (0,18 г, 0,15 ммоль). Раствор нагревают при 40°С в течение ночи, разбавляют ЕьО (50 мл), промывают насыщенным ИН4С1 (40 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Б5СО колоночной хроматографии (градиент 5-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,45 г, 2,15 ммоль, 28%).
!Н ЯМР (СОС13), δ 2,56 (с, 3Н), 7,02 (д, 7,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=0,9 Гц, 1Н), 7,54 (дд, Σ=7,9, 7,7 Гц, 1Н).
B. 2-(5-Бром-4 -хлортиофен-2 -ил)-6-метилпиридин.
К охлажденному до 0°С раствору 2-(4-хлортиофен-2-ил)-6-метилпиридина (пример Кирр-96) (0,45 г, 1,45 ммоль) и СН2С12 (10 мл) добавляют Вг2 (0,15 мл, 2,91 ммоль). Раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 1 ч. Раствор промывают насыщенным ЫаНСО3 (10 мл), насыщенным Ыа282О3 (10 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,59 г, 2,04, 95%).
!Н ЯМР (СОС13), δ 2,55 (с, 3Н), 7,05 (д, 7,9 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,34 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=7,9, 7,9, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С|0Н-ВгС1Н8 (М+Н)+: 288,0; найдено: 287,9.
C. 3 -[3 -Хлор-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2-ил]-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ь]пиридазин.
Раствор 8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,39 г, 1,78 ммоль), 2-(5-бром-4хлортиофен-2-ил)-6-метилпиридина (0,59 г, 2,04 ммоль), Ск2СО3 (1,23 г, 3,77 ммоль) и ЬМБ (5 мл) дегазируют Ν2 в течение 15 мин. Добавляют РР13 (0,089 г, 0,34 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (0,079 г, 0,86 ммоль) и раствор нагревают при 110°С в течение 48 ч. Раствор разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным ЫН4С1 (25 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КСО колоночной хроматографии (градиент 20-30% ЕЮАс/гексан) и хроматографируют (колонка 19x300 С18 Буттсйу, градиент 2045% вода:0,1% ТРА/АС№0,1% ТГА), получая указанное в заглавии соединение (0,078 г, 0,18 ммоль, 10%). Спектр такой же, как и спектр соединения, полученного с помощью способа А.
Пример 86. Получение 3-(3-хлор-5-пиридин-3-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Способ А.
Раствор 3 -(5-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина (0,25 г, 0,61 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (0,082 г, 0,67 ммоль), 2М №12СО3 (0,45 мл, 0,91 ммоль) и н-РгОН (1 мл) дегазируют азотом в течение 10 мин. Добавляют Рй(ОАс)2 (0,0027 г, 0,0012 ммоль) и РР13 (0,0095 г, 0,036 ммоль) и раствор нагревают при 88°С в течение ночи. Раствор разбавляют ЕЮАс (15 мл), промывают водой (10 мл), насыщенным NаНСΟ3 (10 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Очищают с помощью Б5СО колоночной хроматографии (градиент 15-40% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,095 г, 0,23 ммоль, 38%).
!Н ЯМР (СОС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,53 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,29-3,38 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,32-7,37 (м, 2Н), 7,85-7,90 (м, 1Н), 8,57 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 8,89 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н23СШ4§ (М+Н)+: 411,2; найдено: 411,2.
Способ В.
A. 3-(4-Хлортиофен-2-ил)пиридин.
Раствор 2-бром-4-хлортиофена (Οτοηονίΐζ, Кокеп Скспнса 8сг1р(а, 1971, 1, 33) (1,45 г, 7,34 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (0,95 г, 7,71 ммоль), 2М №12СО3 (5,50 мл, 11,01 ммоль) и н-РгОН (3 мл) дегазируют Ν2 в течение 10 мин. Добавляют Рс(ОАс)2 (0,033 г, 0,15 ммоль) и РР13 (0,12 г, 0,44 ммоль) и раствор нагревают при 85°С в течение 48 ч, разбавляют СН2С12 (50 мл), промывают 10% №12СО3 (2x30 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Б5СО колоночной хроматографии (градиент 20-30% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,74 г, 3,78 ммоль, 51%).
!Н ЯМР (СОС13), δ 7,12-7,13 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,31 (дд, Σ=8,0, 4,9 Гц, 1Н), 7,78-7,82 (м, 1Н), 8,55 (д, .1 4,9 Гц, 1Н), 8,82 (д, 1=2,2 Гц, 1Н).
B. 3-(5-Бром-4-хлортиофен-2-ил)пиридин.
Используя методику, подобную примеру 85 способ В стадия В, 3-(4-хлортиофен-2-ил)пиридин (0,74 г, 3,78 ммоль) и Вг2 (0,39 мл, 7,56 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,99 г, 3,61 ммоль, 95%).
- 42 012393
Ίί ЯМР (СБС1з), δ 7,13 (с, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,1, 4,4 Гц, 1Н), 7,74-7,78 (м, 1Н), 8,58 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 8,78 (с, 1Н).
С. 3-(3 -Хлор-5-пиридин-3-илтиофен-2-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин.
Используют методику, подобную примеру 85 способ В стадия С, 8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,50 г, 2,30 ммоль), 3-(5-бром-4-хлортиофен-2-ил)пиридин) (0,76 г, 2,76 ммоль), Ск2СО3 (1,57 г, 4,83 ммоль), РР113 (0,11 г, 0,44 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (0,10 г, 0,11 ммоль). Остаток очищают с помощью ЖСО колоночной хроматографии (градиент 15-30% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,35 г, 0,85 ммоль, 37%). Спектр такой же, как и спектр соединения, полученного с помощью способа А.
Пример 87. Получение 3-[3-хлор-5-(4-фторфенил)тиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Р
Используя методику, подобную примеру 25, 3-(5-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,25 г, 0,61 ммоль), 4-фторфенилбороновую кислоту (0,093 г, 0,67 ммоль), 2М №ьСО3 (0,45 мл, 0,91 ммоль), н-РгОН (2 мл), Рб(ОАс)2 (0,0068 г, 0,030 ммоль) и РР113 (0,016 г, 0,061 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,041 г, 0,096 ммоль, 16%).
'Н ЯМР (СБС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 2,53 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,29-3,38 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,07-7,13 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,54-7,60 (м, 2Н). ЬСМС (т/ζ): рассчитано для С23Н23С1Р№,8 (М+Н)+: 428,2; найдено: 428,1.
Пример 88. Получение 3-[3-хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина
Способ А.
К охлажденному до -78°С раствору 1-метил-1,2,4-триазола (0,18 мл, 2,33 ммоль) и ТНР (3 мл) добавляют 1,56М раствор н-Ви-Ы в гексанах (1,49 мл, 2,33 ммоль). Раствор перемешивают при -78°С в течение 30 мин, добавляют 0,5М раствор ΖηΟ2 в ТНР (4,70 мл, 2,33 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды. Добавляют 3-(5-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,32 г, 0,78 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,028 г, 0,039 ммоль), и раствор нагревают при 60°С в течение 2 дней, разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают насыщенным ЯН4С1 (30 мл), водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над Μд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ЖСО колоночной хроматографии (градиент 20-10% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,19 г, 0,46 ммоль, 59%).
'|| ЯМР (СБС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,76-1,94 (м, 4Н), 2,53 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,29-3,37 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 6,73 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н). 1.СА1С (т/ζ): рассчитано для С20Н23СШ68 (Μ +1)': 415,2; найдено: 415,1.
Способ В.
В 5-л реакционную колбу, снабженную охлаждающей баней, воздушной мешалкой, газонаполненной рассеивающей трубкой и датчиком температуры, помещают 5-(5-бром-4-хлортиофен-2-ил)-1-метил1Н-[1,2,4]триазол (162,0 г, 0,745 моль), 8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (250,1 г, 0,898 моль), NΜΡ (800 мл), КОАс (366,0 г), ТВАВг (50,5 г) и дополнительный NΜΡ (700 мл), получая смесь. При перемешивании барботировали Ν2 через смесь в течение 1 ч. Одной порцией добавляют смесь Рб(ОАс)2 (8,37 г) и ТБВРР (24,56 г), потом нагревают до 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 50°С и переносят в 12-л колбу. Смесь охлаждают до 20-25°С, потом добавляют по каплям деионизированную Н2О (3,5 л), осаждая клейкое твердое вещество, которое постепенно затвердевало при перемешивании в течение ночи. Твердые вещества фильтруют, промывают деионизированной Н2О (2x2 л) и прокаливют на фильтровальной пластине в течение 30-60 мин. Неочищенные твердые вещества (595 г) нагревают в ЕЮАс (6,0 л) до 30°С, потом фильтруют через ОРР бумагу для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат сушат над №28О4, обрабатывают Багсо (30,0 г), нагревают до 35°С, фильтруют и концентрируют, получая коричневое твердое вещество (432 г). Неочищенное твердое вещество элюируют
- 43 012393 через пробку из силикагеля (1,0 кг) СН2С12 (4,0 л), потом ЕЮАс (16,0 л). Одинаковые фракции объединяют и концентрируют в вакууме до приблизительно 6,0 л, потом обрабатывают Эагсо в течение ночи с перемешиванием. Потом Эагсо отфильтровывают через СЕЕ бумагу, фильтрат концентрируют до твердого вещества (336 г). Твердое вещество кристаллизуют из ЕЮАс:гептан (1:2), получая указанное в заглавии соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (187 г, 60,5%, >98% по площади пика, определенного с помощью обращенной фазы Ζо1Ьаx 8В-С8, 4,6 ммх250 мм, 5 мкм, υν=218 нм, скорость потока 1,0 мл/мин, температура печки 25°С, изократическая=30% вода (0,1% ТЕА) и 70% АсСК
Пример 89. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(3-метил-3Н-имидазол-4ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина
Используя методику, аналогичную примеру 31, 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,40 г, 1,02 ммоль), 1,34М н-Ви-Ы (0,80 мл, 1,07 ммоль), 0,5М ΖηΟ2 в ТНЕ (2,14 мл, 1,07 ммоль), 5-йод-1-метил-1Н-имидазол (0,24 г, 1,22 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,061 г, 0,15 ммоль, 15%).
!Н ЯМР (СИС13), δ 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,24-3,38 (м, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 6,68 (с, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н27^8 (М+Н)+: 394,3; найдено: 394,2.
Пример 90. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(2-метилтиофен-3-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазина
A. 4,4,5,5-Тетраметил-2-(2-метилтиофен-3-ил)-[1,3,2]диоксаборолан.
Смесь 3-бром-2-метилтиофена (8а1ка е1 а1., СНет. §ос. СНет. Соттишсабоп, 18, 1994, 2133; 81ешкорГ е1 а1.; ΙιΐδΙιΐδ ЫеЫдз Апп. СНет., 513, 1934, 281; 3,1 г, 17,51 ммоль), ДМСО (50 мл), 4,4,5,5,4',4',5',5'октаметил-[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил] (4,90 г, 19,26 ммоль)и КОАс (5,20 г, 52,58 ммоль) дегазируют Ν2 в течение 15 мин. Добавляют РбС12(бррГ) (0,70 г, 0,88 ммоль) и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи, потом нагревают до 85°С в течение 3 ч. Раствор разбавляют водой (200 мл), экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2x200 мл), солевым раствором (200 мл) сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 5-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (1,52 г, 6,78 ммоль, 39%).
!Н ЯМР (СИС13), δ 1,34 (с, 12Н), 2,72 (с, 3Н), 7,04 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,22 (д, 5,0 Гц, 1Н).
B. 2-Метилтиофен-3-бороновая кислота.
К раствору 4,4,5,5-тетраметил-2-(2-метилтиофен-3-ил)-[1,3,2]диоксаборолана (1,52 г, 6,78 ммоль), ацетона (15 мл) и воды (15 мл) добавляют NаЮ4 (2,90 г, 13,56 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч, потом нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор концентрируют, растворяют в ЕЮАс (1450 мл), промывают водой (100 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,75 г, 5,49 ммоль, 78%).
!Н ЯМР (СИС13), δ 2,93 (с, 3Н), 7,10 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,51 (д, 5,3 Гц, 1Н).
C. 8-(1 -Этилпропил)-2,6-диметил-3 -(2-метилтиофен-3 -ил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин.
(1,65 г, 4,80 ммоль), 2-метилтиофен-3-бороновую кислоту (0,75 г, 5,28 ммоль), 2М №2СО3 (3,60 мл, 7,20 ммоль) и н-РгОН (20 мл) дегазируют Ν2 в течение 10 мин. Добавляют Рб(ОАс)2 (0,022 г, 0,096 ммоль), РРН3 (0,076 г, 0,29 ммоль) и раствор нагревают при 60°С в течение 24 ч, потом нагревают при 90°С в течение 24 ч. Раствор концентрируют, разбавляют в ЕЮАс (50 мл), промывают 10% №ьСО3 (40 мл), водой (40 мл), солевым раствором (40 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют.
Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 10-15% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,78 г, 2,49 ммоль, 52%).
!Н ЯМР (СИС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,94 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н),
3,30-3,40 (м, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 7,11 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=5,3 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С18Н23^8 (М+Н)+: 314,2; найдено: 314,2.
- 44 012393
Пример 91. Получение 3-(5-бром-2-метилтиофен-3-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ]пиридазина
К раствору 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(2-метилтиофен-3-ил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,76 г, 2,42 ммоль) и СН2С12 (10 мл) добавляют ΝΒ8 (0,60 г, 3,37 ммоль). Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч и концентрируют. Раствор растворяют в ЕГО (30 мл), промывают водой (3x30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,95 г, 2,42 ммоль, >99%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,93 (м, 4Н), 2,31 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н),
3,29-3,38 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для СцНЖВ (М+Н)+: 392,2; найдено: 392,1.
Пример 92. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(2-метил-5-фенилтиофен-3-ил)имидазо[1,2Ъ] пиридазина
Используют методику, подобную примеру 32, 3-(5-бром-2-метилтиофен-3-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (0,20 г, 0,51 ммоль) и РйС12 (бррГ) (0,019 г, 0,025 ммоль), и 0,5М раствор фенилцинк йодида в ТНЕ (2,0 мл, 1,02 ммоль). Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии (градиент 0-10% ЕЮАс/гексан) и хроматографируют (колонка 50x250 С18 8утте1гу, градиент 30-70% вода:0,1% ΤΕΛ/ΛΟ’Ν:0.1% ТЕА), получая указанное в заглавии соединение (0,081 г, 0,21 ммоль, 41%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,94 (м, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,32-3,41 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,23-7,30 (м, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,34-7,41 (м, 2Н), 7,57-7,63 (м, 2Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н27^§ (М+Н)+: 390,2; найдено: 390,2.
Пример 93. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(2-метил-5-тиазол-2-илтиофен-3ил)имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, из 3-(5-бром-2-метилтиофен-3-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,20 г, 0,51 ммоль), 0,5М 2-тиазолилцинк бромида в ТНЕ (8,1 мл, 4,05 ммоль)и РйС12(йррГ) (0,019 г, 0,025 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,20 г, 0,50 ммоль, >99%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,91 (м, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н),
3,29-3,38 (м, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 7,22 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=3,2 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н24^§2 (М+Н)+: 397,1; найдено: 397,2.
Пример 94. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[2-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен3-ил] имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 32, из 3-(5-бром-2-метилтиофен-3-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,24 г, 0,61 ммоль) и РйС12(йррГ) (0,022 г, 0,031 ммоль), и 0,5М раствор 6-метил-2-пиридилцинк бромида в ТНЕ (3,7 мл, 1,84 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,086 г, 0,21 ммоль, 34%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 3,31-3,40 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,97 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,50-7,56 (м, 2Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н2^4 (М+Н)+: 405,2; найдено: 405,2.
- 45 012393
Пример 95. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-пиримидин-5-илтиофен-2ил)имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 74В, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2.6- диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,20 г, 0,51 ммоль), 5-пиримидинбороновой кислоты (0,076 г, 0,61 ммоль), 2М №ьСО3 (0,38 мл, 0,76 ммоль), Рб(ОАс)2 (0,0023 г, 0,011 ммоль), РРЬ3 (0,0080 г, 0,0031 ммоль) и н-РгОН (2 мл) получают указанное в заглавии соединение (0,084 г, 0,21 ммоль, 42%).
Ή ЯМР (СПС13), δ 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,72-1,91 (м, 4Н), 2,17 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,26-3,36 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 8,95 (с, 2Н), 9,10 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н25^8 (М+Н)+: 392,3; найдено: 392,2.
Пример 96. Получение 3-[5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-3-метилтиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-
2.6- диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазина
В колбу, содержащую 4-йод-3,5-диметилизоксазол (0,34 г, 1,53 ммоль), добавляют раствор цинка Рейке® 5 г/100 мл в ТНБ (3 мл, 2,29 ммоль). Суспензию нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 4 ч, цинку разрешают осаждаться и раствор переносят в колбу, содержащую 3-(5-бром-3метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (0,30 г, 0,76 ммоль) и
РбС12(брр1) (0,028 г, 0,038 ммоль). Раствор нагревают при 50°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (20 мл), промывают 0,1М НС1 (15 мл), водой (15 мл), солевым раствором (15 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ШСО колоночной хроматографии (градиент 1530% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,22 г, 0,54 ммоль, 71%).
Ή ЯМР (СБС1з), δ 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,78-1,96 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,33-3,42 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 6,98 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н2!8Ы4О8 (М+Н)+: 409,3; найдено: 409,2.
Пример 97. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метил-5-пиримидин-2-илтиофен-2ил)имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Раствор 3 -(5-бром-3 -метилтиофен-2-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина (0,30 г, 0,76 ммоль), 2-трибутилстаннанилпиримидина (0,34 г, 0,92 ммоль) и ТНБ (5 мл) дегазируют Ν2 в течение 10 мин. Добавляют трифениларсин (0,047 г, 0,15 ммоль) и Рб2(бЪа)3 (0,035 г, 0,038 ммоль) и раствор нагревают при 55°С в течение 48 ч и концентрируют. Остаток очищают с помощью ШСО колоночной хроматографии (градиент 15-30% ЕЮАс/гексан), растворяют в ацетонитриле (20 мл), промывают гексаном (3x20 мл) и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,097 г, 0,25 ммоль, 32%).
Ή ЯМР (СБС1з), δ 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н),
3,29-3,38 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,08 (т, 1=4,8, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 8,69 (с, 2Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н25^8 (М+Н)+: 392,3; найдено: 392,2.
Пример 98. Получение ил)имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметил-3 -(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-
А. 1,3,5-Триметилпиразол-4-бороновая кислота
/
- 46 012393
В сухую колбу помещают 300 мг (1,59 ммоль) 4-бром-1,3,5-триметилпиразола в 4,0 мл ТНЕ. Смесь охлаждают до -78°С и через шприц добавляют 1 экв. н-ВиЫ (1,6М). Смесь перемешивают в течение 1,5 ч и добавляют 0,19 мл триметилбората (1,08 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, разрешают бане нагреваться до -10°С, потом добавляют 1,5 мл 5Н НС1 и перемешивают в течение 30 мин. Водный слой экстрагируют 3 раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над МдБО4, фильтруют и выпаривают до масла. Масло растворяют в метанол/метилен хлориде и повторно выпаривают. Остаток растирают в порошок с ацетон/этилацетатом, потом фильтруют, получая указанное в заглавии соединение в виде белого твердого вещества 92,1 мг (37,6%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 5,92 (8); 3,72 (с, 3Н); 2,34 (с, 3Н); 2,26 (с, 3Н) м.д.
В. Получение 8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметил-3-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо [1,2Ь]пиридазина
3-Йод-2,6-диметил-8-(1-этилпропил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (200 мг, 0,582 ммоль), 1,3,5триметилпиразол-4-бороновую кислоту (233 мг, 1,53 ммоль), Рб(РРй3)4 (13,4 мг, 0,01 ммоль) объединяют в микроволновой пробирке повышенного давления. Потом добавляют 0,58 мл 2Н Ка2СО3 и 3,0 мл раствора диметоксиэтан/Н2О/этанол (7:3:2). Смесь облучают микроволнами при 155°С в течение 20 мин. Добавляют воду и смесь экстрагируют четыре раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над МдБО4, фильтруют, потом выпаривают до остатка, который хроматографируют, используя гексаны, потом 1:1 гексаны:этилацетат, потом 100% этилацетата, получая указанное в заглавии соединение (6,4%) в виде желтого масла.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,86 (с, 1Н); 3,73 (с, 3Н); 3,06-3,10 (м, 1Н); 2,41 (с, 3Н); 2,22 (с, 3Н); 2,03 (с, 3Н); 1,93 (с, 3Н); 1,74-1,83 (м, 4Н); 0,77 (т, 1=7,26 Гц, 6Н) м.д. МС/ЕБ+=327 (100%, М+2).
Пример 99. Получение 2,6-диметил-8-(1-пропилбутил)-3-(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
3-Йод-2,6-диметил-8-(1-пропилбутил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин (75 мг, 0,20 ммоль), 1,3,5триметилпиразол-4-бороновую кислоту (80 мг, 0,52 ммоль), раствор 2Н №13СО3 (0,22 мл) и 5,0 мг (0,0004 ммоль) Рб(РРй3)4 объединяют в микроволновой колбе повышенного давления с 1,5 мл раствора диметиловый эфир/Н2О/этанол (7:3:2). Смесь облучают микроволнами при 140°С в течение 25 мин. Смесь выпаривают и хроматографируют на колонке с силикагелем, используя гексаны, потом 3: 1 гексан:этилацетат, потом 1:1 гексан:этилацетат, получая указанное в заглавии соединение (22,8%) в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): δ 6,88 (с, 1Н); 3,72 (с, 3Н); 3,06-3,10 (м, 1Н); 2,40 (с, 3Н); 2,21 (с, 3Н); 2,02 (с, 3Н); 1,92 (с, 3Н); 1,60-1,76 (м, 4Н); 1,08-1,21 (м, 4Н); 0,82 (т, 1=7,49 Гц, 6Н) м.д. МС/ЕБ+=354 (100%, М+1).
Пример 100. Получение диметиламида 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты
23В,
Используя методику, аналогичную примеру
5-[8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиофен-2-карбоновую кислоту (151 мг, 0,42 ммоль) и 2,0М диметиламин (2,0 мл, 4 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (161 мг, 0,42 ммоль, 100%).
'|| ЯМР (СИС13): δ 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,75-1,94 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,15-3,50 (м, 7Н), 6,72 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н). ЕБ-МС (т/ζ): рассчитано для С21Н28К4ОБ (М+Н)+: 385,6; найдено: 385,3.
Пример 101. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(1-метил-1Н-имидазол-3ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина
- 47 012393
Используя методику, подобную примеру 31, из 3-(5-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,40 г, 1,02 ммоль), 1,34М Н-ВиЬ1 (0,80 мл, 1,07 ммоль), 0,5М Ζηί’Ε в ТНГ (2,14 мл, 1,07 ммоль), 3-йод-1-метил-1Н-имидазола (0,24 мл, 1,22 ммоль) и РйС12 (йррГ) (0,037 г, 0,051 ммоль) получают указанное в заглавии соединение (0,030 г, 0,076 ммоль, 8%).
!Н ЯМР (СВС13), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,93 (м, 4Н), 2,13 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н),
3,31-3,40 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 6,66 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,86 (д, 1=1,3 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н2А58 (М+Н)+: 394,2; найдено: 394,2.
Пример 102. Получение №{4-хлор-5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]тиазол-2-ил}морфолина, гидрохлоридной соли
ГРА (225,0 мл) добавляют к соединению №{4-хлор-5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]тиазол-2-ил}морфолина (18,8 г, 0,0448 ммоль, ниже) в 1-л одногорлой круглодонной колбе. Исходную суспензию нагревают до 50°С на бане Бюхи, в это время получают помутневший раствор. Одной порцией добавляют концентрированную (12М) водную НС1 (3,73 мл, 0,0448 ммоль, 1,0 экв.) и помутневший раствор перемешивают при 50°С на бане Бюхи в течение 10 мин, потом выпаривают до желтого твердого вещества в вакууме. Через 20 мин при комнатной температуре в вакууме (масса 20,9 г) добавляют ацетон (100 мл) и полученную желтую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, потом охлаждают на ледяной бане и перемешивают в течение дополнительного 1 ч. Суспензию фильтруют, промывают ацетоном и сушат в течение ночи в вакууме при 40°С, получая бледное желто-белое кристаллическое твердое вещество 19,18 г (94%).
!Н ЯМР (ДМСО): δ 7,52 (с, 1Н), 3,73 (т, 1=4,6, 4Н), 3,49 (т, 1=5,2 Гц, 4Н), 3,39 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 1,77 (м, 4Н), 0,80 (т, 1=7,4 Гц, 6Н).
8-(1-этилпропил)-3-[5-(2-фторфенил)-3-метилтиофен-2-ил]-2,6Пример 103. Получение диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина
Используя методику, аналогичную примеру 30В, 3-(5-бороновая кислота-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,18 г, 0,50 ммоль), 1-бром-2-фторбензол (0,072 г, 0,65 ммоль)и 2М №ьС’О3 (0,38 мл, 0,76 ммоль), н-РгОН (2 мл) и Рй(РРН3)4 (0,029 г, 0,025 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,022 г, 0,054 ммоль, 11%).
!Н ЯМР (СВС13), δ 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,71-1,96 (м, 4Н), 2,19 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 3,41-3,50 (м, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 7,15-7,23 (м, 2Н), 7,28-7,35 (м, 1Н), 7,45 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 7,66 (дт, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н26Г^§ (М+Н)+: 408,2; найдено: 408,2.
3-(3-хлор-5-пиримидин-2-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6Пример 104. Получение диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина
кислота)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-
A. 3 -(3 -Хлортиофен-2-ил-5-бороновая Ь]пиридазин
К охлажденному до -78°С раствору 3-(3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (2,0 г, 5,97 ммоль) и ТНГ (30 мл) добавляют 1,6М Н-ВиЫ (4,1 мл). Через 30 мин добавляют В(ОМе)3 (0,74 мл, 6,59 ммоль), раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Добавляют 1М НС1 (30 мл) и раствор перемешивают в течение 20 мин. Раствор подщелачивают 5М №ОН. Органический слой экстрагируют 1М №ЮН (30 мл). Объединенные водные слои подкисляют 5М НС1, добавляют К3РО4-3Н2О и рН корректируют до 5,5, используя 1М №1ОН. Объединенные водные слои экстрагируют ЕЮАс (200 мл), промывают солевым раствором (150 мл), сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (2,20 г, 5,82 ммоль, 97%). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для СпН^ВСШЮ^ (М+Н)+: 378,7; найдено: 378,0.
B. 3 -(3 -Хлор-5-пиримидин-2-илтиофен-2-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
Раствор 3 -(3 -хлортиофен-2-ил-5-бороновая кислота)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2
- 48 012393
Ь]пиридазина (0,25 г, 0,66 ммоль), 2-бромпиримидина (0,21 г, 1,32 ммоль), 2М №ьСО3 (0,66 мл, 1,32 ммоль) и ί-РгОН (3 мл) дегазируют Ν2 в течение 15 мин. Добавляют Рб(ОАс)2 (7,4 мг, 0,033 ммоль)и РРй3 (0,026 г, 0,099 ммоль) и раствор нагревают при 90°С в течение ночи. Раствор разбавляют ЕЮАс (35 мл), промывают 10% №ьСО3 (35 мл), солевым раствором (35 мл), сушат над №38О+ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 20-30% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,077 г, 0,19 ммоль, 29%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,88 (д, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,53 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,27-3,40 (м, 1Н),
6,71 (с, 1Н), 7,16 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 8,74 (д, 1=5,0 Гц, 2Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н22СШ58 (М+Н)+: 412,1; найдено: 412,2.
Пример 105. Получение 3-(3-хлор-5-тиазол-2-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 104, 3-(3-хлортиофен-2-ил-5-бороновая кислота)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,25 г, 0,66 ммоль), 2-бромпиримидин (0,21 г, 1,32 ммоль), 2М №ьСО3 (0,66 мл, 1,32 ммоль) и ί-РгОН (3 мл), Рб(ОАс)2 (7,4 мг, 0,033 ммоль) и РРй3 (0,026 г, 0,099 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,099 г, 0,24 ммоль, 35%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,88 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,28-3,38 (м, 1Н),
6,71 (с, 1Н), 7,33 (т, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,81 (д, 1=3,3 Гц, 2Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н22СШ58 (М+Н)+: 417,1; найдено: 417,1.
Пример 106. Получение 3-[3-хлор-5-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору 1-метил-1Н-пиразола (0,12 г, 1,45 ммоль)и ТНЕ (4 мл) добавляют 1,6М Н-ВиЬ1 (0,91 мл, 1,45 ммоль). Через 45 мин добавляют 0,5М Ζηί,’Ε (2,9 мл, 1,45 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды. Через 30 мин добавляют 3-(5-бром-3-хлортиофен-2-ил)8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (пример Кнрр-88)(0,30 г, 0,73 ммоль)и
РбС12(бррГ)(0,027 г, 0,036 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным №Н4С1 (2x30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 15-30% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,15 г, 0,36 ммоль, 50%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,88 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,91 (м, 4Н), 2,52 (с, 6Н), 3,26-3,36 (м, 1Н), 4,05 (с, 3Н), 6,45 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=1,9 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н24СШ58 (М+Н)+: 414,2; найдено: 414,2.
Пример 107. Получение 3-(3-хлор-5-пиридин-4-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 104, 3-(3-хлортиофен-2-ил-5-бороновая кислота)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,25 г, 0,66 ммоль), 4-бромпиридин гидрохлорид (0,26 г, 1,32 ммоль), 2М №ьСО3 (1,00 мл, 1,99 ммоль), ί-РгОН (3 мл), Рб(ОАс)2 (7,4 мг, 0,033 ммоль) и РРй3 (0,026 г, 0,099 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,16 г, 0,59 ммоль, 59%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,87 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,27-3,36 (м, 1Н),
6,72 (с, 1Н), 7,45-7,49 (м, 3Н), 8,63 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,64 (д, 1=1,3 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н23СШ48 (М+Н)+: 411,1; найдено: 411,1.
Пример 108. Получение 3-[3-хлор-5-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)тиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина
- 49 012393
Используя методику, подобную примеру 104, 3-(3-хлортиофен-2-ил-5-бороновая кислота)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,25 г, 0,66 ммоль), 4-йод-3,5-диметилизоксазол (0,30 г, 1,32 ммоль), 2М №ьСО3 (0,66 мл, 1,32 ммоль) и 1-РгОН (3 мл), Р4(ОАс)2 (7,4 мг, 0,033 ммоль) и РР13 (0,026 г, 0,099 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,14 г, 0,50 ммоль, 50%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 0,87 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,92 (м, 4Н), 2,43 (с, 3Н), 2,53 (с, 6Н), 2,57 (с, 3Н), 3,27-3,38 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н25СШ4О8 (М+Н)+: 429,2; найдено: 429,2.
Пример 109. Получение 3-(3-хлор-5-пиридин-2-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
В колбу, содержащую 3-(5-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин (0,25 г, 0,61 ммоль) и Р4С12 (4ррГ) (0,022 г, 0,030 ммоль), добавляют 0,5М раствор 2пиридилцинк бромида (2,40 мл, 1,21 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют Е1ОАс (30 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (2x30 мл), сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 1ЗСО колоночной хроматографии (градиент 20-40% Е1ОАс/гексан), потом перекристаллизовывают из СН3СХ получая указанное в заглавии соединение (0,15 г, 0,36 ммоль, 60%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,88 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,93 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,29-3,38 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,17-7,23 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,70-7,76 (м, 1Н), 8,59 (д, 1=4,7 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н23СШ48 (М+Н)+: 412,0; найдено: 412,4.
Пример 110. Получение 3-(3-хлор-5-пиримидин-5-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 104, 3-(3-хлортиофен-2-ил-5-бороновая кислота)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,25 г, 0,66 ммоль), 4-бромпиримидин (0,21 г, 1,32 ммоль), 2М №13СО3 (0,66 мл, 1,32 ммоль), ί-РгОН (3 мл), Р4(ОАс)2 (7,4 мг, 0,033 ммоль) и РР13 (0,026 г, 0,099 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,053 г, 0,13 ммоль, 20%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,88 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,92 (м, 4Н), 2,53 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,27-3,37 (м, 1Н),
6,73 (с, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 8,97 (с, 2Н), 9,18 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н22СШ58 (М+Н)+: 412,1; найдено: 411,2.
Пример 111. Получение диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина
3-(3-хлор-5-пиразин-2-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-
Используя методику, подобную примеру 104, 3-(3-хлортиофен-2-ил-5-бороновая кислота)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,40 г, 1,06 ммоль), 2-йодпиразин (0,16 г, 1,59 ммоль), 2М №13СО3 (1,06 мл, 2,12 ммоль) и ί-РгОН (5 мл), Р4(ОАс)2 (0,012 г, 0,053 ммоль) и РР13 (0,042 г, 0,16 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,15 г, 0,36 ммоль, 34%).
Ή ЯМР (СОС13) δ 0,87 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,92 (м, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,25-3,37 (м, 1Н),
6,71 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 8,45 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 8,51-8,53 (м, 1Н), 8,96 (д, 1=1,0 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н22СШ58 (М+Н)+ : 412,1; найдено: 412,3.
- 50 012393
Пример 112. Получение 3-(3-хлор-5-тиазол-4-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
К охлажденному до 0°С раствору 3-(5-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,60 г, 1,45 ммоль) и ТНЕ (2 мл) добавляют 0,05 г/мл Ζη Рейке® (3,80 мл, 2,91 ммоль). Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч и избыток Ζη оставляют осаждаться в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Раствор переносят в колбу, содержащую 4-бромтиазол (Ке11у, Т. е1 а1., Те1райейгоп Ьей. 1995, 51, 9293) (0,29 г, 1,74 ммоль). Добавляют РйС12(йррГ) (0,027 г, 0,036 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (40 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (30 мл), сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18С0 колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан), потом с помощью 18С0 колоночной хроматографии (100% Е120), получая указанное в заглавии соединение (0,098 г, 0,24 ммоль, 16%).
1Н ЯМР (СОС13) δ 0,88 (д, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,28-3,38 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,85 (д, 1=2,0 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С20Н21СШ482 (М+Н)+: 417,1; найдено: 417,3.
Пример 113. Получение 8-(1-этил-1-фторпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2ил)тиофен-2-ил]имидазо [1,2-Ь]пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору 3-{2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил}пентан-3-ола (0,23 г, 0,55 ммоль) и СН2С12 (3 мл) добавляют раствор трифторида [бис(2-метоксиэтил)амино]серы (0,14 г, 0,60 ммоль) и СН2С12 (2 мл). Раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Раствор промывают насыщенным №НС03 (5 мл) и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18С0 колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,13 г, 0,31 ммоль, 57%).
1Н ЯМР (СПС13) δ 0,80 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 2,16-2,31 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,59-2,70 (м, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,00 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=7,8, 7,6 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н27ЕЩ8 (М+Н)+: 423,2; найдено: 423,4.
Пример 114. Получение 2-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]тиофен-3карбонитрила
К раствору 0,05 г/мл Ζη Рейке® (31 мл, 23,93 ммоль) добавляют 2-бромтиофен-3-карбонитрил (Еоигпай, Р. е1 а1., Ви11. 8ос. СЫпа. Ег., 1967, 4115)(2,25г, 11,96 ммоль) и ТНЕ (5 мл). Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и избыток Ζη оставляют осаждаться. Раствор переносят с помощью канюли в колбу, содержащую 8-(1зтилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (2,5 г, 7,98 ммоль) и РйС12(йррГ) (0,29 г, 0,040 ммоль). Смесь нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (75 мл), промывают насыщенным ИН4С1 (2x75 мл), сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18С0 колоночной хроматографии (градиент 10-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (1,10 г, 3,39 ммоль, 42%).
1Н ЯМР (СПС13) δ 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,91 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,25-3,34 (м, 1Н),
6,75 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=5,2 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С18Н20Щ8 (М+Н)+ :
325,5; найдено: 325,2.
- 51 012393
Пример 115. Получение 5-бром-2-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]тиофен-3-карбонитрила
К раствору 2-[8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]тиофен-3-карбонитрила (0,83 г, 2,56 ммоль)и СН2С12 (10 мл) добавляют ΝΕ3 (0,48 г, 2,69 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч, разбавляют ЕБ2О (100 мл), промывают водой (3x100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат (Мд3О4) фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (1,03 г, 2,55 ммоль, >99%).
Ή ЯМР (СБС1з) δ 0,86 (т, Б=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,91 (м, 4Н), 2,56 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 3,24-3,32 м, 1Н),
6,76 (с, 1Н), 7,30 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для СЩ^ВгЩЗ (М+Н)+: 404,4; найдено: 404,1.
Пример 116. Получение 2-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-5-тиазол-2илтиофен-3-карбонитрила
В колбу, содержащую 5-бром-2-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]тиофен-3-карбонитрил (0,25 г, 0,62 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,023 г, 0,031 ммоль), добавляют раствор 0,5М 2-тиазолилцинк бромида (6,0 мл, 3,10 ммоль). Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕБОАс (30 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (2x25 мл), сушат над Мд3О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 13СО колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕБОАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,16 г, 0,39 ммоль, 64%).
Ή ЯМР (СБС1з) δ 0,88 (т, Б=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 3,25-3,35 (м, 1Н),
6,78 (с, 1Н), 7,38 (д, Э=3,5 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,84 (д, Э=3,5 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н21Щ32 (М+Н)+: 408,6; найдено: 408,1.
Пример 117. Получение 2-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-5-тиазол-2илтиофен-3-карбонитрила
К охлажденному до -78°С раствору 1-метил-1,2,4-триазола (0,14 мл, 1,86 ммоль) и ТНР (5 мл) добавляют 1,6М раствор н-ВиЬ1 в гексанах (1,20 мл, 1,86 ммоль), через 30 мин добавляют 0,5М раствор 2пС12 в ТНР (4,70 мл, 2,33 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 5-бром-2-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]тиофен-3-карбонитрил (пример Еирр-122) (0,25 г, 0,62 ммоль) и РбС12(бррГ) (0,023 г, 0,031 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕБОАс (25 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (20 мл), сушат над Мд3О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 13СО колоночной хроматографии (градиент 15-60% ЕБОАс/гексан) и хроматографируют (ОФ колонка 50x250 С18 Х-Тегга, градиент 30-90% 10 мМ ХН4НСО3/вода/5% ΆΟΝ:ΆΟΝ). Остаток растворяют в ЕБ2О (25 мл), промывают насыщенным NаНСО3 (25 мл), сушат над Мд3О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,013 г, 0,032 ммоль, 5%).
Ή ЯМР (СБС1з) δ 0,87 (т, Б=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,93 (м, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,67 (с, 3Н), 3,26-3,34 (м, 1Н), 4,17 (с, 3Н), 6,79 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н23Щ3 (М+Н)+: 406,5; найдено: 406,2.
Пример 118. Получение 2-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-5-(6метилпиридин-2-ил)тиофен-3-карбонитрила
- 52 012393
В колбу, содержащую 5-бром-2-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]тиофен-3-карбонитрил (0,25 г, 0,62 ммоль) и Р4С12(4рр£) (0,024 г, 0,033 ммоль), добавляют раствор 0,5М 6-метил-2-пиридилцинк бромида в ТНГ (2,50 мл, 1,24 ммоль). Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным ЫН4С1 (2x30 мл), сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ШСО колоночной хроматографии (градиент 15-25% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,11 г, 0,26 ммоль, 39%).
'|| ЯМР (СОС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,76-1,92 (м, 4Н), 2,57 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 3,263,35 (м, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=7,9, 7,5 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н25^§ (М+Н)+: 416,6; найдено: 416,2.
Пример 119. Получение 2-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-5-пиридин3-илтиофен-3 -карбонитрила
К охлажденному до -78°С раствору 3-йодпиридина (0,32 г, 1,56 ммоль), 0,5М Ζηί,’Ε в ТНГ (3,20 мл, 1,59 ммоль) и ТНГ (2 мл) добавляют 1,7М трет-ВиЫ (1,85 мл, 3,15 ммоль). Раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 5-бром-2-[8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]тиофен-3-карбонитрил (0,21 г, 0,52 ммоль) и Р4(РРИ3)4 (0,03 г, 0,026 ммоль) и раствор нагревают при 55°С в течение 1 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (50 мл;, промывают насыщенным ИН4С1 (2x40мл), сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Ь5СО колоночной хроматографии (градиент 15-40% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,15 г, 0,37 ммоль, 71%).
'|| ЯМР (СБС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 3,26-3,35 (м, 1Н),
6,78 (с, 1Н), 7,34-7,46 (м, 1Н), 7,56 (8, 1Н), 7,91 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н23М5§ (М+Н)+: 402,6; найдено: 402,4.
Пример 120. Получение 3-(3,4-диметилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина
A. 2-Бром-3,4-диметилтиофен
К раствору 3,4-диметилтиофена (2,0 г, 17,82 ммоль) (МтаШ е1 а1., Те1раИе4гоп 1982, 38, 3347)в СН2С12 (20 мл) добавляют ΝΉ8 (3,3 г, 18,72 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч, разбавляют ЕьО (100 мл), промывают водой (3x100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Ь5СО колоночной хроматографии (100% гексан), получая указанное в заглавии соединение (3,0 г, 16,70 ммоль).
'|| ЯМР (СБС13) δ 2,10 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 6,85 (с, 1Н).
B. 3-(3,4-Диметилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин и 8-(1этилпропил)-2,6-диметил-3-(3,4,3',4'-тетраметил-[2,2']битиофенил-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин, соответственно.
Раствор 8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (2,30 г, 10,58 ммоль), 2-бром-3,4диметилтиофена (3,03 г, 15,88 ммоль) и С82СО3 (7,24 г, 22,23 ммоль) и ЭМЕ (50 мл) дегазируют Ν2 в течение 20 мин. Добавляют Р42(4Ьа)3 (0,48 г, 0,053 ммоль) и РРИ3 (0,56 г, 0,21 ммоль) и раствор нагревают при 120°С в течение ночи. Раствор разбавляют ЕЮАс (200 мл), промывают водой (3x200 мл), солевым раствором (200 мл), сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Ь5СО колоночной хроматографии (градиент 10-15% ЕЮАс/гексан), получая 2,04 г коричневого масла, которое хроматографируют (градиент колонка 50x 250 С18 §уттейу, 30-70% вода:0,1% ТГА/АСЩ, получая указанное в заглавии соединение (0,41 г, 1,25 ммоль, 12%).
Ίί ЯМР (С0С1з) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,94 (м, 4Н), 2,00 (с, 3Н), 2,24 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 2,45 (с,
3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,29-3,38 (м, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С19Н25Щ§ (М+Н)+: 328,5; найдено: 328,3.
- 53 012393
Пример 121. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-4-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен2-ил] имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
В колбу, содержащую 3-(4-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ]пиридазин (ниже) (0,25 г, 0,64 ммоль) и РаС12(аррГ) (0,023 г, 0,032 ммоль), добавляют раствор 0,5М 6метил-2-пиридилцинк бромида в ТНР (2,5 мл, 1,27 ммоль). Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (25 мл), промывают насыщенным ЫН4С1 (20 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО (градиент 15-20% ЕЮАс)и хроматографируют (колонка 50x250 С18 8утте1гу, градиент 10-70% вода: 0,1% ТРА/АСЫ: 0,1% ТРА). Остаток растворяют в ЕьО (20 мл), промывают насыщенным ЫаНСО3 (15 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,066 г, 1,57 ммоль, 31%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,91 (м, 4Н), 2,20 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 3,29-3,38 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=7,5, 7,8 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н28Ы48 (М+Н)+: 4 05,2; найдено: 405,3.
Пример 122. Получение 3-(5-бром-3,4-диметилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
К раствору 3 -(3,4-диметилтиофен-2-ил)-8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина (0,41 г, 1,25 ммоль) и СН2С12 (30 мл) добавляют ЫВ8 (0,23 г, 1,32 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч, разбавляют Е12О (100 мл), промывают водой (3x100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,41 г, 1,01 ммоль, 80%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 0,86 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,72-1,94 (м, 4Н), 2,02 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,27-3,36 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С19Н24ВгЫ38 (М+Н)+: 407,4; найдено: 407,3.
Пример 123. Получение 3-[3,4-диметил-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору 1-метил-1,2,4-триазола (0,056 мл, 0,74 ммоль) и ТНР (2 мл) добавляют 1,6М раствор н-ВиЫ в гексанах (0,46 мл, 0,74 ммоль). Раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин.
Раствор охлаждают до 0°С, добавляют 0,5М раствор ΖηΟ2 в ТНР (4,70 мл, 2,33 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 3-(5-бром3,4-диметилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (0,10 г, 0,25 ммоль) и РаС12 (аррГ) (0,009 г, 0,012 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (25 мл), промывают насыщенным ЫН4С1 (20 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют.
Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 15-60% ЕЮАс/гексан), с последующим вторым очищением с помощью 18СО колоночной хроматографии (100% Е12О), получая указанное в заглавии соединение (0,07 г, 0,17 ммоль, 70%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,92 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,27-3,37 (м, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н28Ы68 (М+Н)+: 409,6; найдено: 409,2.
- 54 012393
Пример 124. Получение диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина
3-(3,4-диметил-5-тиазол-2-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-
К охлажденному до -78°С раствору 3-(5-бром-3,4-диметилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,10 г, 0,25 ммоль) и ТНР (1 мл) добавляют 1,6М Н-ВиЫ (0,16 мл). Раствор перемешивают в течение 45 мин и добавляют 0,5М ΖηΟ2 в ТНР (0,52 мл, 0,26 ммоль). Раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 2бромтиазол (0,044 мл, 0,49 ммоль) и РбС12 (бррГ)(0,009 г, 0,012 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (25 мл), промывают насыщенным ИН4С1 (20 мл), сушат над Μд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Т5СО колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (6,1 мг, 0,015 ммоль, 6%).
'|| ЯМР (СБС13), δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,07 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,29-3,39 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,35 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=3,1 Гц, 1Н). 1.СА1С (т/ζ): рассчитано для С22Н26^§2 (М+Н)+: 411,6; найдено: 411,2.
Пример 125. Получение 3-[3,4-диметил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина
В колбу, содержащую 3-(5-бром-3,4-диметилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,10 г, 0,25 ммоль) и РбС12(бррГ) (9 мг, 0,012 ммоль), добавляют раствор 0,5М 6-метил-2-пиридилцинк бромида в ТНР (0,98 мл, 0,49 ммоль). Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным №Н4С1 (30 мл), сушат над Μд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Т5СО колоночной хроматографии (градиент 15-30% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,029 г, 0,069 ммоль, 29%).
'Н ЯМР (СБС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,72-1,92 (м, 4Н), 2,04 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 3,29-3,38 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 7,04 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,0, 7,8 Гц, 1Н). ΓΟ/ΜΟ (т/ζ): рассчитано для С25Н30^§ (М+Н)+: 419,6; найдено: 419,4.
Пример 126. Получение 3-[3,4-диметил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору 3-йодпиридина (0,15 г, 0,74 ммоль) и 0,5М ΖηΟ2 в ТНР (1,5 мл, 0,75 ммоль) добавляют трет-ВиЫ (0,88 мл, 1,49 ммоль). Суспензию нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 3-(5-бром-3,4-диметилтиофен-2-ил)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,10 г, 0,25 ммоль) и Рб(РРй3)4 (0,014 г, 0,012 ммоль)и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 дней, разбавляют ЕЮАс (35 мл), промывают насыщенным №Н4С1 (30 мл), сушат над Μд§О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью Т5СО колоночной хроматографии (градиент 20-30% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (6,1 мг, 0,015 ммоль, 6%).
'Н ЯМР (СБС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,07 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,30-3,39 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,36 (дд, 1=8,0, 4,5 Гц, 1Н), 7,79-7,83 (т, 1Н), 8,57 (д, 1=4,5 Гц, 1Н),
8,79 (д, 1=0,9 Гц, 1Н). ТС^С (т/ζ): рассчитано для С24Н2^4§ (Μ+Н)': 405,6; найдено: 405,2.
Пример 127 и 128. Получение 8-(1-этилпропил)-3-(3-метокситиофен-2-ил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина и 8-(1-этилпропил)-3-(4-метокситиофен-2-ил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина
- 55 012393
Пр. 127 Пр. 128
К раствору 3-метокситиофена (2,19 г, 19,14 ммоль)в ЕьО (50 мл) добавляют 1,6М Н-ВиЬ1 (12,20 мл, 19,46 ммоль). Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждают до температуры окружающей среды. Добавляют раствор 0,5М Ζηί’Ε (38,9 мл, 19,5 ммоль) и ТНЕ (50 мл), и раствор перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ]пиридазин (2,0 г, 6,38 ммоль) и РйС12(йррГ) (0,23 г, 0,032 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение 4 ч, разбавляют ЕЮАс (250 мл), промывают насыщенным Ν^Ο (250 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 1025% ЕЮАс/гексан), получая указанные в заглавии соединения (1,50 г, 4,55 ммоль, 71%) и (0,23 г, 0,70 ммоль, 11%) соответственно.
Пример 127.
Ή ЯМР (СБС13) δ 0,83 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,71-1,89 (м, 4Н), 2,59 (с, 3Н), 2,70 (с, 3Н), 3,26-3,35 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 6,32 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,41 (д, 1=1,6 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С18Н23^О8 (М+Н)+: 330,5; найдено: 330,3.
Пример 128.
Ή ЯМР (СБС13) δ 0,84 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,71-1,88 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 3,26-3,35 (м, 1Н), 3,84 (с, 3Н), 6,62 (с, 1Н), 6,96 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=5,5 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С18Н23№,О8 (М+Н)+: 330,5; найдено: 330,3.
Пример 129. Получение 3-(5-бром-3-метокситиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
К раствору 8-(1-этилпропил)-3-(3-метокситиофен-2-ил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,78 г, 2,37 ммоль) и СН2С12 (10 мл) добавляют ΝΒ8 (0,44 г, 2,49 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч, промывают водой (3x10 мл), концентрируют и очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 5-15% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,87 г, 2,13 ммоль, 90%).
Ή ЯМР (СБС13) δ 0,85 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,71-1,89 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 6,65 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С18Н22Вг№Ю§ (М+Н)+: 408,1; найдено: 408,3.
Пример 130. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[3-метокси-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2-ил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
В колбу, содержащую 3-(5-бром-3-метокситиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ]пиридазин (0,20 г, 0,49 ммоль) и РйС12(йррГ) (0,018 г, 0,024 ммоль), добавляют раствор 0,5М 6-метил-2пиридилцинк бромида в ТНЕ (3,0 мл, 1,47 ммоль). Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным №Н4С1 (2x30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,066 г, 1,57 ммоль, 31%).
Ή ЯМР (СБС13) δ 0,85 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,71-1,89 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 3,263,37 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н), 6,63 (с, 1Н), 6,99 (д, 1=7,4 Гц, 1Н) , 7,43 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,54 (дд, 1=7,4, 7,7 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С24Н2^4О8 (М+Н)+: 421,6; найдено: 422,4.
Пример 131. Получение 8-(1-этилпропил)-3-(3-метокси-5-пиридин-3-илтиофен-2-ил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина
- 56 012393
К охлажденному до -78°С раствору 3-йодпиридина (0,32 г, 1,56 ммоль) и 0,5М ΖηΟ2 в ТНР (3,20 мл, 1,59 ммоль) добавляют трет-ВиЫ (2,27 мл, 3,85 ммоль). Раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют 3-(5-бром-3-метокситиофен-2-ил)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,26 г, 0,64 ммоль) и Р6(РРй3)4 (0,037 г, 0,032 ммоль) и раствор нагревают при 50°С в течение 1 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Раствор разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (2x30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ЬЗСО колоночной хроматографии (градиент 20-50% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,16 г, 0,39 ммоль, 61%).
Ή ЯМР (СБС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,91 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 3,28-3,38 (м, 1Н), 3,93, (3Н), 6,67 (с, 1Н), 7,26 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,31-7,36 (м, 1Н), 7,88-7,92 (м, 1Н), 8,55 (д, 1=4,5 Гц, 1Н),
8,92 (д, 1=1,8 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н2&Ы4О8 (М+Н)+: 407,6; найдено: 407,4.
Пример 132. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(4-метил-2-пиридин-4-илтиазол-5ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина, гидрохлоридной соли
Смесь 3-(2-бром-4-метилтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (500 мг, 1,27 ммоль), 4-пиридинбороновой кислоты (500 мг, 4 ммоль), Р6(РРй3)4 (100 мг, 0,08 ммоль), толуола (2 мл), МеОН (1 мл) и К2СО3 (2М водный раствор, 3,5 мл) нагревают при 100°С в течение 18 ч. Добавляют этилацетат (20 мл) и органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищение проводят с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь 3:1 гексанов и этилацетата, получая свободный амин указанного в заглавии соединения (200 мг, 40%). Очищенный продукт растворяют в этилацетате и добавляют только что полученный раствор хлорида водорода (0,5М в этилацетате, 2 мл). Растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение.
Ή ЯМР (СБС13), δ 8,2 (м, 2Н); 7,05 (м, 2Н); 6,55 (с, 1Н); 3,24 (м, 1Н); 2,43 (с, 3Н); 2,40 (с, 3Н); 2,33 (с, 3Н); 1,76 (м, 4Н); 0,80 (т, 6Н) м.д. МС/Е8+=391 (100%, М+1).
Пример 133. Получение 8-(1-этилпропил)-3-[3-метокси-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен2-ил ]-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина
A. 5-Бром-1 -метил-1Н-[ 1,2,4]триазол
К охлажденному до -78°С раствору 1-метил-1Н-[1,2,4]триазола (1,0 мл, 13,20 ммоль) и ТНР (100 мл) добавляют 1,6М Н-ВиЬ1 (8,70 мл, 13,86 ммоль). Через 45 мин добавляют 1,2-дибром-1,1,2,2тетрафторэтан (1,76 мл, 14,52 ммоль), раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч. Раствор разбавляют ЕЮАс (200 мл), промывают водой (150 мл), солевым раствором (150 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (1,37 г, 8,46 ммоль, 64%).
Ή ЯМР (СБС13) δ 3,82 (с, 3Н), 7,78 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для СЩ^гЩ (М+Н)+: 162,0; найдено: 161,9.
B. 8-(1-Этилпропил)-3-(5-йод-3-метокситиофен-2-ил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
К раствору 8-(1-этилпропил)-3-(3-метокситиофен-2-ил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,75 г, 2,28 ммоль) и СН3С№ (10 мл) добавляют ΝΊ8 (0,54 г, 2,39 ммоль). Раствор перемешивают в течение ночи, концентрируют, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают водой (30 мл), насыщенным ЫН4С1 (30 мл), 20% (№1Н8О3) (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над Мд8О+ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КСО колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,91 г, 2,00 ммоль, 88%).
!Н ЯМР (СПС13) δ 0,85 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,71-1,89 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,25-3,35 (м, 1Н), 3,83 (с, 3Н), 6,64 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С18Н22ПМ3О8 (М+Н)+: 456,4; найдено:
- 57 012393
456,0.
С . 5-Бром-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол
К охлажденному до -78°С раствору 1-метил-1Н-[1,2,4]триазола (1,0 мл, 13,20 ммоль) и ТНБ (100 мл) добавляют 1,6М Н-ВиЫ (8,70 мл, 13,86 ммоль). Через 45 мин добавляют 1,2-дибром-1,1,2,2тетрафторэтан (1,76 мл, 14,52 ммоль), раствор нагревают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч. Раствор разбавляют ЕЮАс (200 мл), промывают водой (150 мл), солевым раствором (150 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (1,37 г, 8,46 ммоль, 64%).
Ή ЯМР (СБС13) δ 3,82 (с, 3Н), 7,78 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для СзН^г^ (М+Н)+: 162,0; найдено: 161,9.
Ό. 8-(1-Этилпропил)-3-[3-метокси-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазин
К суспензии 0,05 г/мл Ζη Рейке® в ТНБ (2,8 мл, 2,11 ммоль) добавляют 5-бром-1-метил-1Н[1,2,4]триазол и ТНБ (2 мл).
Раствор нагревают при 65°С в течение 1 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и избыток Ζη оставляют осаждаться в течение 1 ч. Раствор переносят в колбу, содержащую 8-(1-этилпропил)-3(5-йод-3-метокситиофен-2-ил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (0,32 г, 0,70 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (0,041 г, 0,035 ммоль). Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (30 мл). Водную фазу экстрагируют ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью КСО колоночной хроматографии (градиент 20-65% ЕЮАс/гексан), потом с помощью ШСО колоночной хроматографии (100% Е12О), получая указанное в заглавии соединение (0,19 г, 0,46 ммоль, 62%).
Ή ЯМР (СВС13) δ 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,91 (м, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,26-3,37 (м, 1Н),
3,92 (с, 3Н), 4,15 (с, 3Н), 6,67 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н2(Ц6О8 (М+Н)+: 411,5; найдено: 411,3.
Пример 134. Получение 8-(1-этилпропил)-3-(3-метокси-5-тиазол-2-илтиофен-2-ил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
В колбу, содержащую 8-(1-этилпропил)-3-(5-йод-3-метокситиофен-2-ил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ]пиридазин (0,45 г, 0,99 ммоль) и РбС12(бррЕ) (0,057 г, 0,078 ммоль), добавляют 0,5М раствор 2тиазолилцинк бромида (9,9 мл, 4,94 ммоль). Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (50 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ШСО колоночной хроматографии (градиент 15-20% ЕЮАс/гексан), получая указанное в заглавии соединение (0,29 г, 0,70 ммоль, 71%).
Ή ЯМР (СВС13) δ 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,72-1,90 (м, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,28-3,37 (м, 1Н),
3,93 (с, 3Н), 6,67 (с, 1Н), 7,28 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=3,3 Гц, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н24^О82 (М+Н)+: 413,6; найдено: 414,3.
Пример 135. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(4-метил-2-морфолин-4-илтиазол-5ил)имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
110 мг 8-(1-этилпропил)-3-[2-бром-4-метил-5-тиазолил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,28 ммоль)и 122 мг морфолина (1,4 ммоль) растворяют в 3,0 мл ТНБ и добавляют 182 мг карбоната цезия (0,56 ммоль). Смесь помещают в 4 мл колбу с крышкой с тефлоновой прокладкой и нагревают при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и проводят колоночную хроматографию на силикагеле с элюентом гексан:ЕЮАс=3:1, получая 98 мг указанного в заглавии соединения (88%). Масс-спектр (т/е): 400 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): δ 6,70 (с, 1Н), 3,87 (т, 4Н, 1=4,8 Гц), 3,56 (т, 4Н, 1=4,8 Гц), 3,35 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,90 (т, 6Н, 1=7,6 Гц).
Следующие соединения получают, по существу, как описано в примере 135, исходя из 8-(1этилпропил)-3-[2-бром-4-метил-5-тиазолил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина и приведенного амина:
- 58 012393
Пр. Название Амин Ή ЯМР (СОС13> : δ МС {наивно) (М+1)
136 Ν-(5-[8-(1-Этилпропил)2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3~ил]-4метилтиазол-2- ил}метиламин 2М Метиламин/ТНГ 6,71 (с, 1Н), 5,44 (с, ΝΗ), 3,35 (м, 1Н), 3,06 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,86 (м, 4Н), 0, 90 (т, 0=7,6 Гц, 6Н) . 344
137 N-{5-[8-(1-Этилпропил) - 2,6-диметилимидаэо[1,2- Ь]пиридазин-3-ил)-4иетилтиазол-2ил}диметиламин 2М Диметиламин/ТНГ 6,70 (с, 1Н) , 3,36 (м, 1Н), 3,17 (с, 6Н), 2,56 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, 0=7,3 Гц, 6Н) . 358
138 Ν-Этил-Н-{Ξ”[8“(1этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2Ь]пиридазиь-З-ил]-4метилтиазол-2ил} ме тил амин Ν-Метилэтиламин 6,70 (с, 1Н) , 3,59 (кв, 0=7, 6 Гц, 2Н) , 3,37 (Μ, 1Н), 3,15 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,19 (С, ЗН}, 1,85 (м, 4Н), 1,30 (т, 0=7, 5 Гц, 2Н), 0, 90 (т, σ=7,1 Гц, 6Н). 372
139 Н-(5-[8-(1-этилпропил)2,6-диметилимидазо(1,2э) пиридазин-3-ил]- 4 иетилтиазол-2- ил} диэтиламин Диэтиламин 6,71 (с, 1Н), 3,56 (кв, 0=7,1 Гц, 4Н) , 3,35 (Μ, 1Н) , 2,56 (с, ЗН), 2,47 (С, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 1,30 (т, 0=7, 3 Гц, 6Н), 0, 90 (т, Я=7,3 Гц, 6Н) . 386
140 Ν-{5-[8-(1-Этилпропил)2,6-диметилимидаэо(1,2э]пиридаэин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил}-Ηί фуран- 2илметил) метиламин Ν-Метил{фуран- 2 ил)метиламин 7,44 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 6,38 (с, 2Н), 4,72 (с, 2й), 3,36 (м, 1Н) , 3,14 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН) , 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, 0=7, 4 Гц, 6Н). 424
141 Ν-(5-[8-(1-этилпропил)2,6-диметилимидазо[1,2Ыпиридазин-З-ил] -4метилтиазол-2- ил}тиоморфолин Тиоморфолин 6,71 (с, 1Н) , 3,92 (м, 4Н), 3,37 (м, 1Н), 2,80 (м, 4Н), 2,57 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, Л=7, 2 Гц, 6Н) . 416
- 59 012393
142 Ν-{5- [8-(1-Этилпропил)2,6-диметилимидазо[1, 2Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил)-(2метоксиэтил)амин 2-Метоксиэтиламин 6,71 (с, 1Н) , 5,90 (с, ΝΗ) , 3, 66 (т, 0=5,4 Гц, 2Н), 3,56 (Т, 0=4,6 Гц, 2Н), 3,44 (с, ЗН), 3,35 (Μ, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, 0=7,2 Гц, 6Н). 388
143 Ν-(5-[6-(1-Этилпропил)- 2,6-диметилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2ил}изопропиламин ί-Пропиламин 6,69 (с, 1Н), 5,15 (С, ΝΗ), 3,74 (М, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН) , 2, 17 (с, ЗН), 1,84 (м, 4Н), 1,35 (д, 0=5,4 Гц, 6В), 0,90 (т, 0=7,4 Гц, 6Н) . 372
144 Ν-{5-[8-(1-этилпропил)2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2- ил 1 пирролидин Пирролидин 6,68 (с, 1Н), 3,55 (м, 4Н), 3,36(м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 2,09 (м, 4Н), 1,86 (м, 4Н), 0, 91 (Т, Л=7,6 Гц, 6Н) . 384
145 Ν-{5-[8- (1-Этилпропил)- 2,6-диметилимидазо[1,2- Ь)пиридазин-3-ил)-4метилтиазол-2-ил)-нпропиламин н-Пропиламин 6,70 (с, 1Н), 5,21 (с, ΝΗ), 3,39 (т, σ=7,2 Гц, 2Н), 3,29 ί кя. 1Н) / 2 г- 5 7 (с / ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 1,74 (м, 2Н), 1,05 (т, 0=7, 3 Гц, ЗН), 0,90 (т, σ=7,4 Гц, 6Н). 372
146 Ν-(5-[8-(1-этилпропил)2, 6-диме тилимида зо[1,2а]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2- ил}бензиламин Бензиламин 7,47-7,23 (м, 5Н), 6,70 (с, 1Н), 5,52 (с, ЫН), 6,70 (с, 2Н), 3,34 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 0,91 (т, 0=7,2 Гц, 6Н) . 420
147 4-{5-[8-(1-этилпропил)- 2, 6-диметилимидазо[1,2э)пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил)-Ν-(2метоксиэтил)этиламин Ν- (2- Метоксиэтил)этил- амин 416
148 1-(5-[8-(1-Этилпропил)2,б-диметилимидазо[1,2:>)пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил)-(2метоксиэтил)-нпропиламин N-(2метоксиэтил)-нпропиламин 6,69 (с, 1Н), 3,72 (и, 4Н), 3,47 (т, Л=7, 4 Гц, 2Н) , 3, 42 (с, ЗН), 3,36 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,87 (м, 6Н), 0,99 [т, 0=7,2 Гц, ЗН) , 0, 91 (т, σ=7,5 Гц, 6Н) . 430
- 60 012393
149 Ν-{5-[8-(1-этилпропил)2,6-диметилимидаэо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиаэол-2- ил}пиперидин Пиперидин 6,68 (с, 1Н), 3,53 (т, 0=4,7 Гц, 4Н), 3,36 (м, 1Н) , 2,56 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,86 (м, 4Н), 1,71 (м, 6Н) , 0,90 (т, Ц=7, 4 Гц, 6Н) . 398
150 Ν-(5-[8-(1-этилпропил)- 2,6-диметилимидазо[1,2- Ь)пиридаэин-3-ил]-4метилтиаэол-2-ил}-3пентиламин 3-Аминопентан 6,70 (с, 1Н), 5,24 (с, ΝΗ) , 3, 32 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 1,94 (с, ЗН) , 1,85 (м, 4Н), 1,72 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,02 (т, σ=7,5 Гц, 6Н), 0,90 (т, 0=7, 3 Гц, 6Н) . 400
151 Ν-{5- [8-(1-этилпропил)- 2,6-диметилимидаэо[1,2- Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2ил}циклопропиламин Циклопропиламин 6,70 (с, 1Н), 6,51 (с, ΝΗ), 3,35 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н) , 2,57(с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 0, 91 (т, Ц=7,3 Гц, 6Н), 0,82 (м, 2Н) , 0,77 (м, 2Н) . 370
152 Ν-(5-[8-(1-этилпропил)- 2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4иетилтиазол-2- ил}аллиламин Аллиламин 6,70 (с, 1Н), 6,0 (м, 1Н) , 5,60 (с, ΝΗ), 5,38 (дд, 0=1,3, 17,4 Гц, 1Н) , 5,27 (дд, 6=1,2, 10,3 Гц, 1Н), 4,0 (д, 0=5,2 Гц, 2Н), 3,45 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН) , 1,85 (м, 4Н), 0,91 (т, Л=6,8 Гц, 6Н) . 370
153 Я-{5-[8-(1-этилпропил)- 2, 6-лимети.пимидазо[1,2Ь]пиридазич-З-ил]-4метилтиазол-2-ил)1,2,3,6- тетрагидропиридин 1,2,3,6- Тетрагидропиридин 6,70 (с, 1Н), 5,96 (м, 1Н) , 5,81 (м, 1Н), 4,02 (т, 0=3,1 Гц, 2Н), 3,72 (т, Ц=5,5 Гц, 2Н), 3,35 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,35 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН), 1,87 (м, 4Н), 0,90 (т, 0=7,4 Гц, 6Н) . 396
154 Ц-Этил-Ν-{5-[8-(1этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2э]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил}-нпропиламин Ν-Этил-нпропиламин 6,69 (с, 1Н), 3,58 (кв, 0=7,1 Гц, 2Н), 3,43 (т, 0=7,5 Гц, 2Н), 3,36 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,80 (м, 4Н), 1,30 (т, 0=6,9 Гц, ЗН), 1,04 (т, 0=6,9 Гц, ЗН), 0,91 (т, 0=7, 5 Гц, 6Н) . 400
- 61 012393
155 П-Метил-Ν-(5-[8-(1Этиллропил)-2,6диыетилимидаво[1,2Ь]пиридаэин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил)-нпропиламин Ν-Метил-нпролиламин 6,68 (с, 1Н), 3,46 (т, 0=8,3 Гц, 2Н) , 3,35 (м, 1Н) , 3,16 (с, ЗН) , 2,56 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН) , 1,80 (м, 2Н), 1,00 (т, 0=7, 7 Гц, ЗН) , 0, 91 (т, 0=7, 1 Гц, 6Н) . 386
156 И-Метил-М-{5-[8-(1этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2ил}изопропиламин М-метил-2пролиламин 6,70 (с, 1Н), 4,40 (м, 1Н) , 3,36 (м, 1Н), 2,99 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,18 [с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 1,29 (д, Ц-6,4 Гц, 6Н) , 0,90 (т, 0=7,1 Гц, 6Н) . 386
157 Ν-Μθτιιπ-Ν-ί 5- [8- (1этилпропил) -2, 6диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил)-2пропин-1-амин Ν-Метил-2-пропин- 1-амин 6,70 (с, 1Н), 4,40 (д, 3=2, 5 Гц, 2Н) , 3,35 (м, 1Н), 3,17 (с, ЗН) , 2,56 (с, ЗН) , 2,45 (с, ЗН), 2,34 (м, 1Н), 2,19 (с, ЗН) , 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, 0-7,1 Гц, 6Н) . 382
158 Ν-Метил-Н-[5-£8-(1этиллропил)-2,6пиметилиьлидазо [ 1 г 20]пирилазин-3-ил]-4хйегилтиазол-2-ил} -3аминопропионитрил М-Метил-З- аминопропионитрил 6,71 (с, 1Н), 3,92 (т, 0=6, 4 Гц, 2Н), 3,37 (м, 1Н), 3,25 (с, ЗН), 2,9 (т, 3=6, 4 Гц, 2Н), 2,58 (с, ЗН) , 2,48 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,86 (м, 4Н) , 0,91 (т, 0=7,4 Гц, 6Н). 397
159 N-{5-[8-(1-этилпропил)- 2, б-диметилимидаэо [1,2ό] пиридазин-3-ил]-4летилтиазол-2~ ил}циклопропилметиламин Циклопропилметиламин 6,68 (с, 1Н), 5,35 (С, ΝΗ), 3,34 (м, 1Н), 3,19 (т, 0=6,3 Гц, 2Н), 2,56 (с, ЗН), 2,45 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН), 1,86 (м, 4Н), 1,19 (Μ, 1Н), 0,91 (т, 0=7, 1 Гц, 6Н) , 0,61 (Μ, 2Н), 0,31 (м, 2Н) . 384
160 Ν- [5-[8-(1-Этилпропил)- 2,6-диметилимидазо[1,2- 7]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил)-(2метилсульфанил)этиламин 2-Метиясульфанил- этиламин 6,72 (с, 1Н) , 5,58 (с, ΝΗ), 3,58 (м, 2Н), 3,35 (м, 0=7,3, 14,4, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,17 (с, бН) , 1,85 (м, 4Н) , 0,90 (т, 1=6,7 Гц, 6Н). 404
- 62 012393
161 Ν-(5-[8-(1-Этилпролил 1 2, 6-диметилимидазо [1,2- Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил[-Μ- Ι [1,3]диоксолан-2илметилметиламин Н-{[1,3]- Диоксолан-2илме тил}ме тиламин 6.72 (с, 1Н), 5,22 (м, 1Н) , 4,05 (и, 2Н) , 3,34 (м, 2Н), 3.73 (д, 1=4, 5 Гц, 2Н) , 3,35 (м, 1=6, 6, 14, 1 Гц, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 2,56 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 1,84 (м, 4Н), 0, 91 (т, 1=7,1 Гц, 6Н} . 430
162 N-[5-[8-{1-этилпропил)- 2,6-диме тилимида зо[1,2- Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил}-Νметил-2-пропен-1-иламин И-Метил-2-пропен- 1-иламин 6,71 (с, 1Н), 5,93 (м, 2Н), 5,30 (м, 2Н), 4,16 (д, 1=5, 9 Гц, 2Н), 3,39 (Μ, 1Н), 3,12 (с, ЗН) , 2,58 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,20 (с, ЗН), 1,86 1М, 4Н), 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 6Н) . 384
163 (Н)-Н-[5-[8-(1- Этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиа зол-2-ил}(тетрагидрофуран-2илметил)амин (В)- (Тетрагидрофуран- 2-илметил)амин 6,70 (с, 1Н), 5,44 (с, МН), 4,20 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3.84 (м, 1Н) , 3,60 (м, 1Н) , 3,35 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,18 (С, ЗН), 2,08 (и, 1Н), 1,98 (м, 2Н), 1.85 (м, 4Н), 1,73 (м, 2Н), 0,90 (т, 1=7, 3 Гц, 6Н) . 414
161 (3)-М-{5-[3-(1Этилпропил)-2,6циметилимидазо[1,2о]пиридаэин-3-ил)-4иетилтиазол-2-ил}(тетрагидро-фуран-2ялметил)амин (8)- (Тетрагидрофуран- 2-илметил)амин 6,69 (С, 1Н) , 5,45 (α, ΝΗ), 4,20 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3.84 (м, 1Н) , 3,59 (м, 1Н), 3,34 (м, 2Н), 2,57 (с, ЗН), 2,47 (с, ЗН), 2,17 (с, ЗН), 2,08 (м, 1Н), 1,96 (м, 2Н), 1.85 (м, 4Н), 1,73 (Μ, 1Н), 0,90 (т, 1=7,2 Гц, 6Н) . 414
165 Ν-{5-[8-(1-Этилпропил)2,6-диметилимидазо[1,2з] пиридазин-3-ил] -4метилтиазол-2-ил}-Ν-(2метоксиэтил)метиламин Ы-Метил-2- метоксиэтиламин 6.70 (с, 1Н), 3,74 (т, 1=4,2 Гц, 2Н), 3.71 (т, 1=4,1 Гц, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 3,37 (м, 1Н), 3,22 [с, ЗН), 2,57 (с, ЗН) , 2,47 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, 1=7,1 Гц, 6Н >. 4 02
166 N-{5-[8-(1-этилпролил)- 2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4шетилтиазол-2-ил}-Νметилбензиламин Н-Иетилбензиламин 7,43-7,32 (м, 5Н), 6,69 (с, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 3,35 (м, 1Н), 3,10 (с, ЗН), 2,57(с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,21 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 0, 91 (т, 1=7, 3 Гц, 6Н) . 434
- 63 012393
167 Ν- {5 - [ 8- (1-этилпропил) 2, б-диметилимидазо [ 1, 2Ь] пиридазин-З-ил] - 4иетилтиазол-2-ил}-Ыэтилбензиламин N-Этилбензиламин 7,41-7,31 (м, 5Н) , 6,68 (с, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,54 (кб, 7=7,3, 2Н), 3,36 (м, 1Н), 2, 56 (С, ЗН) , 2,49 (с, ЗН) , 2,20 (С, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 1,26 (т, 1=7,2 Гц, ЗН), 0, 91 (т, 1=7, 1 Гц, 6Н) . 448
168 Ν-15-[8-(1-Этилпропил)2, б-диметилимидаэо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4иетилтиазол-2-ил}~(1мСФокси-2-Сутил) амин 1-*Метокси-2аминобутан 416
σ» 1-4 Ν-{5-(8-{1-Этилпропил)2 г б-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазрн-3-ил]-4метилтиазол-2-ил}-Νметилизобутиламин Ν,2-Диметил-нпропиламин 400
170 Ν-{5- [8 - (Д-Этилпропил)2гб-диметилимидазо[1, 26]пиридазин-3-ил]-4летилтиазол-2-ил]изобутиламин 2-Метил-нпрогшламин 386
8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,2Пример 171. Получение Ь]пиридазина
ТНР раствор (10 мл) Ν-метилпиррола (Л14пс11 800 мкл, 9,0 ммоль) охлаждают до -78°С под Ν2, потом обрабатывают трет-ВиЫ (1,7М в пентане, 5,3 мл, 9,0 ммоль). Раствор нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин, потом охлаждают до -78°С и обрабатывают ΖηΟ’Ε (Л14пс11 0,5М в ТНР, 18 мл, 9,0 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и обрабатывают ТНР суспензию (5 мл), содержащую 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (1,02 г, 3,0 ммоль) и комплекс Р4С12(4ррГ)-СН2С12 (Л14пс11 140 мг, 0,17 ммоль). Смесь нагревают до 60°С в течение ночи, потом выливают в насыщенный водный КН4С1 (50 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (75 мл). Органический экстракт промывают водным солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексанэтилацетат (от 100% гексана до 20% этилацетата в гексане), элюируя указанное в заглавии соединение (407,5 мг, 46% выход) в виде масла. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С|8Н3,Д-|: 296,20; найдено 297,5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,86 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 6,32-6,28 (м, 2Н), 3,50 (с, 3Н), 3,35 (ушир.с, 1Н), 2,49 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 1,87-1,75 (м, 4Н), 0,87 (т, 1=7,0 Гц, 6Н).
Пример 172. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[1-метил-5-(3-метилтиофен-2-ил)-1Нпиррол-2-ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
А. 3 -(5-Бром-1 -метил-1 Н-пиррол-2-ил)-8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
ТНР раствор (10 мл) 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазина (414 мг, 1,40 ммоль) охлаждают до 0°С и обрабатывают ТНР раствором Νβ8 (250 мг, 1,40 ммоль). В течение 5 мин реакционную смесь обрабатывают насыщенным №ь8О3, (1 мл), потом концентрируют. Полученный остаток разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 50% водным насыщенным №138О3 (2x50 мл). Органический экстракт сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 20% этилацетата в гексане), элюируя указанное в заглавии соединение (374 мг, выход 71%) в виде твердого вещества. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С18Н23ВгК4: 374,11; найдено 375 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,67 (с, 1Н), 6,33 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,36 (ушир.с, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 1,88-1,75 (м, 4Н), 0,87 (т, 1=7,3 Гц, 6Н).
- 64 012393
В. 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметил-3-[1-метил-5-(3-метилтиофен-2-ил)-1Н-пиррол-2-ил]имидазо[1,2Ь]пиридазин
ТНР суспензию (5 мл) 3-(5-бром-1-метил-!Н-пиррол-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (143 мг, 0,38 ммоль) и комплекс РбС12(бррГ)-СН2С12 (А1бпсЬ, 19 мг, 0,023 ммоль) обрабатывают 3-метил-2-тиенилцинк бромидом (А1бпсЬ, 0,5М в ТНР, 3,8 мл, 1,9 ммоль), потом нагревают до 60°С в течение 1 ч. Полученную смесь выливают в насыщенный №Н4С1 (25 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (35 мл). Органический экстракт промывают водным №С1, сушат над №23О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана в 15% этилацетата в гексане), элюируя продукт. Вещество очищают второй раз с помощью флеш хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана в 12% этилацетата в гексане), элюируя продукт. Собирают только фракции, содержащие чистый желаемый продукт, как определено с помощью анализа МС, и получают указанное в заглавии соединение (82,6 мг, выход 55%) в виде масла. Е3-МС (т/ζ): рассчитано для С23Н28Щ3: 392,20; найдено 393,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,28 (д, Э=5,3 Гц, 1Н), 6,96 (д, Б=4,8 Гц, 1Н), 6,67 (ушир.с, 1Н), 6,39 (д, Э=3,5 Гц, 1Н), 6,37 (д, Б=4,0 Гц, 1Н), 3,35 (ушир.с, 1Н), 3,33, (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,89-1,76 (м, 4Н), 0,87 (т, Б=7,5 Гц, 6Н).
Пример 173. Получение 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-иламина
мг 8-(1-этилпропил)-3-[2-бром-4-метил-5-тиазолил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,13 ммоль) и 10 мг оксида меди(1) добавляют к 3 мл 2М ΝΉ3 в МеОН и колбу закрывают крышкой с тефлоновой прокладкой, нагревают при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под Ν2 (газ) и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕБ:2М ΝΉ3 в МеОН=20:20:1), получая 22 мг указанного в заглавии соединения.
Выход 54%: масс-спектр (т/е): 330 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 6,72 (с,1Н), 5,24 (ушир., 2Н), 3,40 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, 6Н, Б=7,4 Гц).
Пример 174. Получение №{5-[7-бром-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-
4-метилтиазол-2 -ил } морфолина
A. 7-Бром-3 -(2-бром-4-метилтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
547 мг 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(4-метилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (1,74 ммоль)и 341 мг ΝΉ3 (1,92 ммоль) растворяют в 20 мл СНС13 и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывают насыщенным №232О3, насыщенным №С1, сушат над №23О4 и выпаривают. Неочищенное вещество очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕБ=8:1), получая 218 мг указанного в заглавии соединения. Выход 27%. Масс-спектр (т/е): 473 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 3,44 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 2,03 (м, 4Н), 0,90 (м, 6Н).
B. Ν-{ 5-[7-бром-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил]-4-метилтиазол-2ил}морфолин мг 7-бром-3-(2-бром-4-метилтиазол-5-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина (0,15 ммоль) и 66 мг морфолина (0,76 ммоль), и 97 мг карбоната цезия (0,3 ммоль) помещают в 4мл колбу с 3 мл сухого ТНР. Колбу закрывают крышкой с тефлоновой прокладкой и нагревают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕБ=3:1), получая 30 мг указанного в заглавии соединения. Выход 42%: массспектр (т/е): 479 (М+1);
!Н ЯМР (СБС13): 3,87 (т, 4Н, Э=5,0 Гц), 3,55 (т, 4Н, Э=5,0 Гц), 3,45 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,40 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 2,01 (м, 2Н), 0,88 (т, 6Н, Э=7,3 Гц).
Пример 175. Получение 3-[3-хлор-4-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина, гидрохлоридной соли
- 65 012393
Ζη Рейке® (0,5 г/мл раствор в ТНЕ (1,9 мл, 1,45 ммоль) помещают в колбу, содержащую 3-(4-бром3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,30 г, 0,73 ммоль). Суспензию нагревают при 65°С в течение 1 ч, помещают в центрифугу на 5 мин и полученный раствор переносят в колбу, содержащую 2-бром-6-метилпиридин (0,12 г, 0,73 ммоль) и РЕС12(ЕррГ) (0,018 г, 0,024 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют этилацетатом (20 мл) и промывают насыщенным раствором N^01 (15 мл). Органический слой сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент: гексаны и этилацетат. Полученный продукт растворяют в дихлорметане (5 мл), обрабатывают 1М раствором НС1 в Е10Н (0,35 мл, 0,35 ммоль) и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата и гексанов, получая указанное в заглавии соединение (0,033 г, 0,072 ммоль, 11%).
1Н ЯМР (ϋϋα3), δ 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 6Н), 1,73-2,02 (м, 4Н), 2,68 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н), 3,21 (с, 3Н), 3,88-3,98 (м, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 8,33 (дд, 1=7,5, 7,1 Гц, 1Н), 9,26 (с, 1Н) м.д. ЬС/Мс (т/ζ): рассчитано для С23Н26С12Щ8 (М+Н)+: 424,2; найдено: 424,2.
Пример 176. Получение 3-(3-хлор-4-пиридин-3-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина, гидрохлоридной соли
Используя методику, аналогичную примеру 175, 3-(4-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,40 г, 0,97 ммоль), Ζη Рейке® (0,5 г/мл раствор в ТНЕ, 2,5 мл, 1,94 ммоль), 3-йодпиридин (0,30 г, 1,45 ммоль), РйСЬ (ЕррГ) (0,035 г, 0,048 ммоль) и 1М раствор НС1 в Е10Н (0,61 мл, 0,61 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,076 г, 0,17 ммоль, 18%).
'Н ЯМР (СВС13), δ 0,95 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,71-1,88 (м, 2Н), 1,88-2,01 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н), 3,85-3,96 (м, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 8,09 (ушир.с, 1Н), 8,23 (ушир.с, 1Н), 8,70 (ушир.с, 1Н), 8,89 (ушир.с, 1Н), 9,18 (ушир.с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н24С12Щ8 (М+Н)+: 411,1; найдено: 411,2.
Пример 177. Получение 3-(3-хлор-4-тиазол-2-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
Используя методику, аналогичную примеру 175, 3-(4-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,25 г, 0,61 ммоль), Ζη Рейке® (0,5 г/мл раствор в ТНЕ, 1,6 мл, 1,21 ммоль), 2-бромтиазол (0,11 мл, 1,21 ммоль) и РЕС12 (ЕррГ) (0,022 г, 0,030 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,012 г, 0,29 ммоль, 6,8%).
1Н ЯМР (ϋϋα3), δ 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,94 (м, 4Н), 2,52 (с, 6Н), 3,27-3,43 (м, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н) м.д. ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С20Н21СШ482 (М+Н)+: 417,1; найдено: 417,2.
Пример 178. Получение №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил}-№метилацетамида
мг №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}метиламина (0,17 ммоль) и 86 мг триэтиламина (0,85 ммоль) растворяют в 3,0 мл СН2С12 и добавляют 16 мг ацетилхлорида (0,2 ммоль). Колбу закрывают крышкой с тефлоновой прокладкой и встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:Ас0Е1=3:1 и гексан:Ас0Е1=2:1), получая 33,8 мг указанного
- 66 012393 в заглавии соединения. Выход 50%: масс-спектр (т/е): 386 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 7,03 (с,1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,47 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,91 (т, 6Н, 1=7,4 Гц).
Пример 179. Получение Ы-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил}-Ы-метансульфонилметиламина
мг Ы-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}метиламина (0,17 ммоль) и 86 мг триэтиламина (0,85 ммоль) растворяют в 3,0 мл СН2С12 и добавляют 23 мг метансульфонил хлорид (0,2 ммоль). Колбу закрывают крышкой с тефлоновой прокладкой и встряхивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (гексан:АсОЕ1=2:1), получая 53,8 мг указанного в заглавии соединения. Выход 75%. Масс-спектр (т/е): 422 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 6,96 (с, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,34 (м, 1Н), 3,19 (с, 3Н), 2,56 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,90 (т, 6Н, 1=7,4 Гц).
Пример 180. Получение Ы-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил}-Ы-этансульфонилметиламина
Указанное в заглавии соединение получают с помощью методики, аналогичной примеру 178, используя 50 мг Ы-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}метиламина (0,15 ммоль), 51 мг триэтиламина (0,5 ммоль) и 39 мг этансульфонилхлорида (0,3 ммоль). 48,9 мг, Выход 75%: масс-спектр (т/е): 436 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 6,73 (с, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,42 (кв, 2Н, 1=7,4 Гц), 3,35 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,28 (с, 3Н), 1,85 (м, 4Н), 1,46 (т, 3Н, 1=7,4 Гц), 0,90 (т, 6Н, 1=7,5 Гц).
Пример 181. Получение 3-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-4-метилтиазол-5-ил]-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазина
мг Ы-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}тиоморфолина (0,14 ммоль) растворяют в 3 мл СН2С12 и добавляют 62 мг тСРВА (0,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют СН2С12, промывают насыщенным ЫаНСО3 и насыщенным ЫаС1. Отделенный органический слой сушат над Ыа28О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1:2М ЫН3 в МеОН=10:3:1), получая 20,3 мг указанного в заглавии соединения. Выход 33%: масс-спектр (т/е): 448 (М+1).
Ή ЯМР: 6,72 (с, 1Н), 4,16 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 3,35 (м, 1Н), 3,23 (т, 1=5,2 Гц, 4Н), 2,57 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,90 (т, 1=7,1 Гц, 6Н).
А. {5-[8-(1-Этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазин-3 -ил]-4-метилтиазол-2-ил}гидразин
Указанное в заглавии соединение получают, по существу, как описано в примере 135, используя гидразин. МС найдено (М+1) 345.
- 67 012393
В. 3-[2-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-4-метилтиазол-5-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин мг {5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}гидразина (0,08 ммоль) и 80 мг 2,4-пентандиона (0,8 ммоль) растворяют в 1,0 мл АсОН и нагревают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1=5:1), получая 23 мг указанного в заглавии соединения. Выход 70%: массспектр (т/е): 409 (М+1).
Ή ЯМР 6,72 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 3,36 (м, 1=7,1, 14,1 Гц, 1Н), 2,75 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,87 (м, 4Н), 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 6Н).
Пример 183. Получение 3-(3-хлор-4-пиридин-4-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина, гидрохлоридной соли
Раствор 3 -(4-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина (0,25 г, 0,61 ммоль), 4-пиридилбороновой кислоты (0,82, 0,67 ммоль), 2М раствор №ьСО3 (0,5 мл, 0,91 ммоль) и н-РгОН (2,5 мл) дегазируют азотом в течение 10 мин. Добавляю Рб(ОАс)2 (0,0027 г, 0,012 ммоль) и РРй3 (0,0095 г, 0,036 ммоль)и раствор нагревают при 90°С в течение ночи. Раствор разбавляют этилацетатом (40 мл) и промывают 10% раствором №3СО3 (30 мл). Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО флеш-хроматографии (градиент 20-30% ЕЮАс). Полученный продукт растворяют в дихлорметане (5 мл), обрабатывают 1М раствором НС1 в ЕЮН (0,35 мл, 0,35 ммоль) и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и этилацетата, получая указанное в заглавии соединение (0,15 г, 0,34 ммоль, 56%).
Ή ЯМР (СВС13), δ 0,95 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,88 (м, 2Н), 1,89-2,04 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н), 3,87-3,97 (м, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 8,26-8,34 (м, 3Н), 8,95 (д, 1=5,3 Гц, 2Н) м.д. ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н24С12Ю8 (М+Н)+: 411,1; найдено: 411,2.
Пример 184. Получение 3-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метилтиазол-5-ил]-8-(1-этилпропил)-
2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина
A. 4-{ 5 - [8-(1 -Этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}тетрагидропиран-4-ол
370 мг 3-(2-бром-4-метилтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,93 ммоль) растворяют в 10 мл сухого ТНЕ и охлаждают до -78°С. Добавляют 0,6 мл н-ВиЬ1 2,0М в гексане (1,2 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Добавляют 141 мг тетрагидро-4Н-пиран-4-она (1,41 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют АсОЕЕ промывают насыщенным МН4С1, сушат над №ь8О3 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕЬ2М ЯН3 в МеОН=10:3:1), получая 152 мг указанного в заглавии соединения. Выход 40%: масс-спектр (т/е): 415 (М+1).
Ή ЯМР (СБС13): δ 6,74 (с, 1Н), 3,99 (т, 1=2,2 Гц, 4Н), 3,97 (т, 1=2,2 Гц, 4Н), 3,35 (м, 1Н), 3,20 (с, ОН), 2,56 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 1,88 (м, 4Н), 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 6Н).
B. 3 -[2-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метилтиазол-5-ил]-8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазин
150 мг 4-{5-[8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}тетрагидропиран-4-ола (0,36 ммоль) растворяют в 5 мл СН2С12 и добавляют 112 мг триэтилсилана (0,96 ммоль) и 717 мг трифторуксусной кислоты (6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждают ниже комнатной температуры. Растворитель удаляют в вакууме. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1:2М ИН3 в МеОН=10:3:1), получая 64 мг указанного в заглавии соединения. Выход 45%. Масс-спектр (т/е): 397 (М+1).
Ή ЯМР 6,94 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 4,41 (д, 1=2,6 Гц, 2Н), 3,98 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 2,75 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,92 (т, 1=8,2 Гц, 6Н).
- 68 012393
Пример 185. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[4-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)тиазол-
5-ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
В колбу повышенного давления помещают 3-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-метилтиазол-5-ил]8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (55 мг, 0,14 ммоль), 5% палладия на угле (55 мг) и абсолютный этанол (50 мл). Реакционную колбу продувают азотом, реакционную колбу продувают водородом, в реакционной колбе создают давление водорода (415 кПа), колбу запечатывают, реакционную смесь встряхивают и нагревают до 40°С. Реакцию продолжают в течение 18 ч, потом нагревание прекращают и реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Выпускают избыток водорода из колбы и колбу продувают азотом. Реакционную смесь фильтруют, чтобы удалить 5% палладия на угле. Фильтрат концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ!:2М ΝΉ3 в МеОН=10:3:1), получая 12,8 мг указанного в заглавии соединения. Выход 23%. Масс-спектр (т/е): 399 (М+1).
'Н ЯМР (СБС13): δ 6,73 (с, 1Н), 4,14 (м, 2Н), 3,60 (м, 2Н), 3,34 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,16 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 1,87 (м, 4Н), 0,91 (т, 1=7,6 Гц, 6Н).
Пример 186. Получение 3-(4-хлор-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-2,6-диметил-8-(1пропилбутил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
A. 6-Метил-4-(1-пропилбутил)пиридазин-3-иламин
6-Метил-4-(1-пропилбутил)пиридазин-3-иламин может быть получен, используя химизм, описанный в I. Не1егосу1ю СИет. 1991, 28, 583. В 250-мл трехгорлую круглодонную колбу помещают 3-амино6-метилпиридазин (2,5 г, 0,229 моль, 1,0 экв.), воду (70 мл) и ацетонитрил (50 мл). В реакционную смесь добавляют концентрированную серную кислоту (3,51 г, 1,91 мл, 0,0344 моль, 1,5 экв.), нитрат серебра (3,87 г, 0,0229 моль, 1,0 экв.) и вальпроевую кислоту (7,21 г, 7,95 мл, 0,050 моль, 2,2 экв.). Реакционную смесь нагревают до 75°С. Пока нагревают реакционную смесь, медленно через капельную воронку добавляют раствор (NН4)2§2О8 (7,85 г, 0,0344 моль, 1,5 эквив.) в 40 мл воды в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревают при 70-80°С в течение еще двух часов. Реакционную смесь охлаждают и добавляют дихлорметан. Реакционную смесь подщелачивают 30% водным раствором №ОН и фильтруют через небольшую пробку из целита. Органический слой отделяют и водный слой два раза экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат над №ь8О4. Растворитель выпаривают и неочищенное вещество очищают, используя хроматографию на силикагеле с 2,0Н раствором ΝΉ3 в МеОН и метиленхлоридом в качестве элюента. Выход=0,61 г (13%). МС (АРСГ): 238 (М+1).
B. 2,6-Диметил-8-( 1-пропилбутил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин
В 250 мл круглодонную колбу помещают 6-метил-4-(1-пропилбутил)пиридазин-3-иламин (0,611 г, 0,00295 моль, 1 эквив.), этанол 2В (30 мл) и хлорацетон (0,382 г, 0,328 мл, 0,00412 моль, 1,4 экв.). Реакционную смесь нагревают при 75°С в течение ночи и потом охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси медленно добавляют NаНСО3 (0,371 г, 0,00442 моль, 1,5 экв.), смесь потом нагревают до 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Добавляют дихлорметан и реакционную смесь пропускают через бумажный фильтр. Растворитель выпаривают, получая коричневое масло, которое очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Вещество элюируют градиентом: гексаны и этилацетат, получая 0,511 г конечных продуктов. Два пика идентифицируют в 1 с/мс. Смесь используют как такую в следующей реакции. МС (АРС.Ч): 246 (М+1).
C. 3-Йод-2,6-диметил-8-(1-пропилбутил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин
В 50-мл круглодонную колбу помещают 2,6-диметил-8-(1-пропилбутил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин
- 69 012393 (0,51 г, 0,0021 моль) и ацетонитрил (3 мл). Реакционную смесь помещают на ледяную баню и добавляют неразбавленный №8 (0,468 г, 0,00208 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, и ледяная баня тает. На следующий день реакционную смесь разделяют между дихлорметаном и насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический слой собирают и водный слой экстрагируют два раза дихлорметаном. Органические экстракты объединяют, промывают солевым раствором и сушат над №28О4. Растворитель выпаривают и неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле, злюируя гексанами и потом смесью 25:75 этилацетата и гексанами. Выход=0,435 г (56%). МС (ЛРС.Ч): 372 (М+1).
Ό. 3 -(4-Хлор-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-2,6-диметил-8-(1 -пропилбутил)имидазо [1,2Ь]пиридазин
В 15-мл круглодонную колбу помещают 3-йод-2,6-диметил-8-(1-пропилбутил)имидазо[1,2Ь]пиридазин (0,200 г, 0,000539 моль), 4-(4-хлортиазол-2-ил)морфолин (0,165 г, 0,000808 моль), Ск2СО3 (0,361 г, 0,00108 моль, 2,0 экв.), Рб(бЬа)2 (0,0092 г, 0,0000161 моль, 0,03 экв.), РРй3 (0,00847 г, 0,000323 моль, 0,060 экв.) и ΌΜΕ (2,0 мл). Через реакционную смесь барботируют азот в течение 15 мин; потом реакционную смесь нагревают при 130°С в течение ночи. На следующий день реакционную смесь разделяют между ЕьО и насыщенным раствором МН4С1. Водный слой экстрагируют два раза ЕьО. Органические экстракты объединяют, промывают 2-3 раза Н2О, промывают один раз солевым раствором и сушат над №ь8О4. Растворители выпаривают в вакууме и неочищенную реакционную смесь очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Выход=0,1737 г (72%).
'Н ЯМР (СБС13), δ 0,87 (т, 1=7 Гц, 6Н), 1,14-1,37 (м, 4Н), 1,74 (кв, 1=8 Гц, 4Н), 2,54 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,48 (м, 1Н), 3,53 (т, 1=5 Гц, 4Н), 3,83 (т, 1=5 Гц, 4Н), 6,71 (ушир.с, 1Н) м.д. ΕΓ/ΜΕ’ (т/ζ): рассчитано для С22Н30СШ5О8 (М+Н)+: 448; найдено: 448.
Пример 187. Получение 1-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2 -ил } пиперидин-4-он
A. 8-{ 5-[8-( 1 -Этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}-1,4диокса-8-аза-спиро[4,5]декан
100 мг 3-(2-бром-4-метилтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,25 ммоль), 182 мг 4-пиперидинэтилен кеталя (1,27 ммоль)и 244 мг Ск2СО3 (0,75 ммоль) помещают в 4,0-мл колбу с 2,0 мл ТНР. Колбу закрывают крышкой с тефлоновой прокладкой и нагревают при 110°С в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1=3:1), получая 116 мг указанного в заглавии соединения. Выход 100%. Масс-спектр (т/е): 456 (М+1).
'|| ЯМР (СБС13): δ 6,69 (с, 1Н), 4,05 (с, 4Н), 3,70 (т, 1=6,2 Гц, 4Н), 3,35 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,46 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 1,90-1,78 (м, 8Н), 0,90 (т, 1=7,2 Гц, 6Н).
B. 1-{5-[8-(1-Этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}пиперидин-4он мг 8-{5-[8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}-1,4диокса-8-аза-спиро [4,5] декана (0,15 ммоль) растворяют в 10 мл концентрированной НС1 и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным NаНСО3, экстрагируют СН2С12, сушат над №ь8О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1=2:1), получая 33,2 мг указанного в заглавии соединения. Выход 52%. Масс-спектр (т/е): 412 (М+1).
'Н ЯМР (СБС13): δ 6,70 (с, 1Н), 3,94 (т, 1=6,2 Гц, 4Н), 3,35 (м, 1Н), 2,67 (т, 1=6,5 Гц, 4Н), 2,57 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,91 (т, 1=7,1 Гц, 6Н).
Пример 188. Получение ({5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метилтиазол-2-ил}метиламино)ацетальдегида
мг №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2-ил}-№ {[1,3]диоксолан-2-илметилметиламина (0,2 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной НС1 и перемешивают при 50°С в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и нейтрализуют на
- 70 012393 сыщенным NаНСО3. Смесь экстрагируют СН2С12, сушат над №128О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (СН2С12:МеОН=20:1), получая 73,4 мг указанного в заглавии соединения. Выход 76%. Масс-спектр (т/е): 386 (М+1).
Ή ЯМР 9,79 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,36 (м, 1Н), 3,22 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 6Н).
Пример 189. Получение 4-{3-[3-хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазин-8-ил}гептан-4-ола
А. 3-[3-Хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин
Раствор 2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,32 г, 2,17 ммоль), 5-(5-бром-4-хлортиофен-2-ил)1-метил-!Н-[1,2,4]триазола (0,72 г, 2,61 ммоль), С§2СО3 (1,49 г, 4,57 ммоль) и БМЕ (6 мл) дегазируют в течение 15 мин Ν2. Добавляют Рй(ОАс)2 (0,024 г, 0,11 ммоль) и РРН3 (0,057 г, 0,22 ммоль) и раствор нагревают при 135°С в течение 4 ч. Раствор разбавляют СН2С12 (50 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Π (2x50 мл), водой (50 мл), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО флешхроматографии (градиент 30-100% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,29 г, 0,84 ммоль, 39%).
Ή ЯМР (СБС13) δ 2,49 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 6,92 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С15Н13С1Н-,8 (М+Н)+: 345,1; найдено: 345,2.
В. 1-{3-[3-Хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8-ил}бутан-1-он
Раствор 3 -[3 -хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)тиофен-2-ил]-2,6-диметилимидазо [1,2Ъ]пиридазина (0,20 г, 0,58 ммоль), Ν-метокси-Ы-метилбутиламида (^о1Ъегд, М. е! а1., СНет. Еигор. 1. 2001, 7, 4562) (0,084 г, 0,64 ммоль) в ТНЕ (3 мл) охлаждают до -78°С и добавляют 2,0М раствор ЬБА в гептане/ТНЕ/этилбензоле (0,58 мл, 1,16 ммоль). Раствор нагревают до температуры окружающей среды, разбавляют дихлорметаном (20 мл) и промывают насыщенным раствором ΝΉ4Ο (15 мл). Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО флешхроматографии (градиент 20-100% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,11 г, 0,27 ммоль, 46%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 1,04 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,76-1,86 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 3,51 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,15 (с, 3Н), 7,36 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н) м.д. ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С19Н19СШ6О8 (М+Н)+: 415,1; найдено: 415,3.
С. 4-{ 3 -[3 -Хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)тиофен-2-ил] -2,6-диметилимидазо [1,2Ъ]пиридазин-8-ил}гептан-4-ол
Раствор 1 -{ 3 -[3 -хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3 -ил)тиофен-2-ил] -2,6-диметилимидазо [1,2Ъ]пиридазин-8-ил}бутан-1-она (0,15 г, 0,36 ммоль) и ТНЕ (5 мл) охлаждают до 0°С и добавляют 2,0М раствор пропил бромида магния в диэтиловом эфире (0,22 мл, 0,43 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают насыщенным раствором ΝΉ4Ο (30 мл). Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО флеш-хроматографии (градиент 20-40% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,016 г, 0,017 ммоль, 47%).
Ή ЯМР (СБС13), δ 0,90 (т, 1=7, 4 Гц, 6Н), 1,12-1,29 (м, 2Н), 1,37-1,54 (м, 2Н), 1,86-2,04 (м, 4Н), 2,50 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 4,15 (с, 3Н), 6,11 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н) м.д. ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н27СШ6О8 (М+Н)+: 459,2; найдено: 459,3.
Пример 190, 191 и 192. Получение 7-бром-3-(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазина; 3-(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2
- 71 012393
Ъ]пиридазина и 3-(4-бромтиазол-5-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
190. 191. 192.
A. 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметил-3 -тиазол-5-илимидазо [1,2-Ъ]пиридазин
2,41 г (7 ммоль) 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина, 3,00 г тиазола (35,2 ммоль), 378 мг трифенилфосфина (1,44 ммоль) и 4,71 г С§2СО3(14,5 ммоль) объединяют с 25 мл ЭМЕ и барботируют Ν2 (газ) в течение 30 мин. Добавляют 330 мг Рб2бЪа3 (0,36 ммоль) и пробирку запаивают. Реакционную пробирку нагревают при 130°С в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и СН2С12, и СН2С12 слой отделяют, промывают насыщенным №1С1 и сушат над №138О3. Растворители удаляют в вакууме и неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1=3:1), получая 1,48 г указанного в заглавии соединения. Выход 70%. Масс-спектр (т/е): 301 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 8,93 (с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,76 (с, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,89 (т, 6Н, 1=7,5 Гц).
B. 7-Бром-3 -(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазин; 3 -(2, 4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин и 3-(4-бромтиазол-5-ил)-8(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2 -Ъ] пиридазин
1,05 г (3,5 ммоль) 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-тиазол-5-илимидазо[1,2-Ъ]пиридазина и 1,56 г НВ8 (8,75 ммоль) растворяют в 50 мл СН2С12 и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и промывают насыщенным №1383О3 и насыщенным №С1. Отделенный органический слой сушат над №38О3 и выпаривают. Реакционную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1=20:1^8:1), получая три продукта:
149 мг 7-бром-3-(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (9%);
936 мг 3-(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (58%); и мг 3-(4-бромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (6%).
Масс-спектр 7-бром-3 -(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ъ]пиридазина (т/е): 538 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 3,45 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 2,38 (м, 2Н), 2,02 (м, 2Н), 0,88 (т, 6Н, 1=7,5 Гц);
Масс-спектр 3-(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (т/е): 459 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 6,79 (с, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 1,87 (м, 4Н), 0,90 (т, 6Н, 1=7,5 Гц); и
Масс-спектр 3 -(4-бромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (т/е): 380 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 9,01 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 1,87 (м, 4Н), 0,91 (т, 6Н, 1=7,5 Гц).
Пример 193. Получение 3-(4-бром-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
100 мг (0,22 ммоль) 3-(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ]пиридазина (0,22 ммоль), 96 мг морфолина (1,1 ммоль) и 215 мг С§2СО3 (0,66 ммоль) помещают в 4-мл колбу с сухим ТНБ и колбу закрывают тефлоновой крышкой. Колбу нагревают при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1:2М ΝΉ3 в МеОН=9:3:1), получая 72,7 мг указанного в заглавии соединения. Выход 71%. Масс-спектр (т/е): 465 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 6,73 (с, 1Н), 3,87 (т, 4Н, 1=5,1 Гц), 3,58 (т, 4Н, 1=5,1 Гц), 3,35 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,90 (т, 6Н, 1=7,5 Гц).
Следующие соединения получают, по существу, как описано в примере 193. В примерах 194-197 используют 3-(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (0,22
- 72 012393 ммоль) и указанный амин. В примере 198 используют 7-бром-3-(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин и указанный амин:
Пр Название Амин :Н ЯМР (С0С1;) : δ М3 (найдено) (м+1)
194 Н-(4-Бром-5-[8-(1этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2- Ь]пирида Зин — 3 — ил]тиазол-2ил[метиламин Метиламин 6,75 (с, 1Н), 5,85 (с, ЫН), 3,37 (м, 1Н) , 3,07 (д, 0=5,3 Гц, ЗН) , 2,59 (с, ЗН), 2,55 (с, ЗН), 1,86 (м, 4Н), 0,90 (т, 0=7,2 Гц, 6Н). 409
195 Ν-[4-Вром-5-[8-(1этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2- Ь] пиридазин-3- ил)тиазол-2- ил]диметиламин Диметиламин 6,72 (с, 1Н), 3, 36 (м, 1Н), 3,19 (с, 6Н), 2,57 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, 6Н, σ·=7,3 гц) 423
196 Ы-[4-Вром-5-[8-(1этилпропил)-2,бдиметилимидазо[1,2- Ь)пиридазин~3- ил]тиазол-2-ил}-Ν-(2метоксиэтил)метиламин Ν-2-метокси- этилметиламин 6,71 (с, 1Н), 3,76 (м, 2Н), 3,71 (м, 2Н), 3,42 (с, ЗН), 3,35 (с, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 2,57(с, ЗН), 2,53 (с, ЗН), 1,85 (м, 4Н) , 0, 90 (т, 0=7, 3 Гц, 6Н) . 4 67
197 N-[4-Бром-5-[8-(1этилпропил)-2,6циметилимидазо[1,2- Ь]пиридазин-3- ил)тиазол-2-ил}-Νметил-ί-пропиламин М-метил-1пропштамин 6,72 (с, 1Н), 4,43 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,0 (с, ЗН), 2,57 (с, ЗН), 2,54 (С, ЗН), 1,86 (м, 4Н), 1,31 (с, ЗН), 1,2!) (с, ЗН) , 0, 90 (т, Б-7, 4 Гц, 6Н) . 451
198 N-{5-[7-5ром-8-(1этилпропил) - 2,6диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4бромтиазол-2- ил)морфолин Морфолин 3,87 (т, Б=4,5 ГЦ, 4Н), 3, 58 (т, 0=7,8 Гц, 4Н), 3,43 [м, 1Н), 2,71(с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 2,38 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 0,88 (т, 0=7,5 Гц, 6Н). 544
Пример 199 и 200. Получение Ы-{4-хлор-5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин3-ил]тиазол-2-ил}морфолина и Ы-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил]тиазол2-ил}морфолина
Способ А.
мг 3 -(4-бром-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ь]пиридазина и 25 мг СиС1 (0,25 ммоль) помещают в 4-мл колбу с 2 мл сухого ЭМЕ и закрывают тефлоновой крышкой. Колбу нагревают при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, промывают СН2С12 и фильтрат концентрируют. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1=2:1 и гексан:АсОЕ1=8:1), получая два продукта:
4.2 мг Ν- {4-хлор-5-|8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил]тиазол-2- ил}морфолина (12%) и
7.2 мг Ν-{ 5-[8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]тиазол-2-ил}морфолина (22%).
Масс-спектр Ы-{4-хлор-5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]тиазол-2ил}морфолина (т/е): 420 (М+1);
Ή ЯМР (СОС13): 6,73 (с, 1Н), 3,88 (т, 4Н, 1=5,0 Гц), 3,57 (т, 4Н, 1=5,0 Гц), 3,35 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, 6Н, 1=7,5 Гц).
Масс-спектр Ы-{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]тиазол-2ил}морфолина (т/е): 386 (М+1);
'Н ЯМР (СБС13): 7,75 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 3,91 (т, 4Н, 1=5,0 Гц), 3,61 (т, 4Н, 1=5,0 Гц), 3,34 (м, 1Н),
- 73 012393
2,67 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 1,85 (м, 4Н), 0,88 (т, 6Н, 1=7,5 Гц).
Способ В. Ы-{4-Хлор-5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]тиазол-2ил}морфолина.
В 20-л реакционную колбу под азотом помещают 2900 мл сухого и дегазированного ОМР, потом добавляют 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (287 г, 0,836 моль), 2морфолино-4-хлортиазол (205,4 г, 1,01 моль, 1,2 экв.), Ра(ОАс)2 (3,74 г, 7,91 ммоль, 0,01 экв.), трифенилфосфин (8,77 г, 33,1 ммоль, 0,04 экв.), йодид меди (8 г, 41,59 ммоль, 0,05 эквив.) и карбонат цезия (544,9 г, 1,65 моль). Реакционную смесь нагревают при 120°С. Через 16 ч при 120°С еще добавляют 1,87 г Ра(ОАс)2 и 4,38 г трифенилфосфина. Через 1 ч смесь охлаждают, гасят раствором ЫН4С1 (4300 мл)и экстрагируют МТВЕ (2900 мл), водную фазу экстрагируют еще два раза 2000 мл МТВЕ. Органические фазы промывают насыщенным водным ЫаС1 (2000 мл), потом обрабатывают 72 г древесного угля в колбе и фильтруют через целит®. Фильтрат концентрируют в вакууме, получая 373,8 г (79,3%) указанного в заглавии соединения, которое составляет 81,4%, рассчитанного по площади пика в анализе ВЭЖХ, остаток составляет растворитель с неопределенным побочным продуктом в примере 200.
Следующие указанные в заглавии соединения получают по существу, как описано в примерах 199 и 200 в способе А:
Ан ЯМР СОС13 ) : δ
6, 72 (с, 1Н), 3, 36
(м. 1Н>, 3, 10 (С,
6Н) , 2,57 ЗН) ,
2, 51 {С, ЗН) , 1, 84
(м, 4Н), 0, 90
0=7, 5 Гц, 6Н) .
204
205 этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3ил]тиазол-2-ил}-М-12метоксиэтил)метиламин этилпропил)-2,6диметилиыида зо[1,2 Ы пиридаэин-3ил]тиазол-2ил}диметиламин этилпропил)-2, 6диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3ил]тиазол-2-ил)-Νме тил-ΐ-пропиламин этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-Зΐ ~ι·-~30л 2-й л} -Ν- ί 2метоксиэтил)метиламин
201
202
203
206 этилпропил)-2,6диме тилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3ил)тиазол-2-ил)-Кметил-1-пропиламин
Ы-{5-[8-(1Этилпропил)-2,6диметилиыидазо(1,2Ь]пиридазин-3ил]тиазол-2ил1 диметиламин этилпропил)-2, 6диметилимидаэо[1,2Ь)пиридазин-3ил)тиазол-2ил}диметиламин
Ν-{4-Бром-5-[8-( этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3ил]тиаэол-2ил)диметиламин этилпропил}-2г 6’ циметилимидаэо[1,2о]пиридазин-3пл ] хладι - х. _ ζυι / _ ьч метоксиэтил)метиламин
Ν-{5-[8-¢1Этилнропил)-2, 6диме тилимида зо[1,2Ь]пиридазин-3ил) тиазол-2-ил}-14- (2метоксиэтил)метиламин
Ν-{5-[8-(1Этилпропил)-2,6диметилимидаэо[1,2Ь]пиридазин-3ил[тиазол-2-ил}-Νиетилизопропиламин
(С, 1Н), 3,76
7=5, 3 Гц, 2Н),
(т, 7=5, 1 Гц,
3,42 (с, ЗН),
5 (м, 1Н) , 3, 20
ЗН) , 2, 58 (с.
2,5 2 (с. ЗН),
> (м. 4 Н) , 0, 90
σ=7. 1 Гц, 6Н) .
этилпропил)-2, 6циметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3ил]тиазол-2-ил}-Νме тил-1-пропил ами н
7,72 (с, 1Н) , 6, 67
(с. 1Н) , 4,48 (м.
1Н) , 3, 33 ;м, 1Н),
3, 03 (с, ЗН) , 2,66
(с. ЗН) , 2, 60 (с.
ЗН) , 1, 84 (и, 4Н) ,
1, 31 (д, 7=6,
6Н) , 0,88 (т,
7=7, 2 Гц, 6Н)
- 74 012393
Пример 207. Получение №{5-[7-хлор-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]4-метилтиазол-2 -ил } морфолина
мг Ν-{5-[7-бром-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}морфолина (0,1 ммоль) растворяют в 2,0 мл сухого ОМЕ и добавляют 31 мг СиС1 (0,3 ммоль). Колбу закрывают крышкой с тефлоновой прокладкой и нагревают при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:Ас0Е1=3:1), получая 39,2 мг указанного в заглавии соединения. Выход 87%. Масс-спектр (т/е): 435 (М+1).
1Н ЯМР 3,88 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 3,57 (т, 1=5,1 Гц, 4Н), 2,64 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 2,00 (м, 4Н), 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 6Н).
Пример 208. Получение №{5-[7-бром-8-(1-этилпропил)-2,6,7-триметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]-4-метилтиазол-2-ил}морфолина
мг Ν-{5-[7-бром-8-( 1 -зтилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2ил}морфолина (0,1 ммоль) растворяют в 4 мл Е120 и охлаждают до -78°С. Добавляют 0,09 мл н-ВиЫ 1,6М в гексане (0,15 ммоль) при -78°С и перемешивают при -78°С в течение 20 мин. К смеси добавляют 43 мг йодметана (0,3 ммоль) и перемешивают при -78°С и разрешают нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасят насыщенным ΝΉ4Ο и экстрагируют Е120. Отделенный органический слой сушат над №ь804 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:Ас0Е1=3:1), получая 29,6 мг указанного в заглавии соединения. Выход 69%. Масс-спектр (т/е): 414 (М+1).
1Н ЯМР (СБС13): δ 3,87 (т, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,56 (т, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,35 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,01 (м, 4Н), 0,88 (м, 6Н).
Пример 209. Получение №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4трифторметилтиазол-2-ил}морфолина
170 мг 3 -(4-бром-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ь]пиридазина (0,37 ммоль)и 100 мг трифторацетата натрия (0,74 ммоль) растворяют в 3 мл 0МЕ/толуол=2/1. Ν2 (газ) барботируют в смесь в течение 20 мин и добавляют 141 мг Си1 (0,74 ммоль). Колбу запечатывают и нагревают в микроволнах при 210°С в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан: Ас0Е1=3:1 и СН3С№СН2С12: гексан=5:45:50), получая 64,3 мг указанного в заглавии соединения. Выход 38%. Масс-спектр (т/е): 454 (М+1).
'Н ЯМР (СБС13): δ 6,72 (с, 1Н), 3,88 (м, 4Н), 3,60 (м, 4Н), 3,32 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 1,85 (м, 4Н), 0,89 (т, 1=7,0 Гц, 6Н).
Пример 210. Получение №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4фенилтиазол-2-ил}морфолина
мг 3 -(4-бром-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пири
- 75 012393 дазина (0,11 ммоль), 40 мг фенилбороновой кислоты (0,33 ммоль) и 0,27 мл 2М водного №ьСО3 (0,55 ммоль) помещают в 2,5 мл ОМЕ/вода/ЕЮН=7/3/1. Ν2 (газ) барботируют в смесь в течение 20 мин и добавляют 20 мг Р4(РРИ3)4 (0,017 ммоль). Колбу запечатывают и нагревают при 160°С в течение 30 мин в микроволнах. В реакционную смесь добавляют СН2С12 и воду и органический слой отделяют, промывают солевым раствором, сушат над №ь8О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ!=10:1), получая 27 мг указанного в заглавии соединения. Выход 54% масс-спектр (т/е): 462 (М+1).
'Н ЯМР (СОСЬ3): δ 8,29 (м, 1Н), 7,60 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 3,90 (т, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,64 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,36 (м, 1Н), 2,52 (с, 3Н), 2,09 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,90 (т, 1=7,4 Гц, 6Н).
Пример 211. Получение №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метокситиазол-2-ил}морфолина
100 мг 3 -(4-бром-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ь]пиридазина (0,22 ммоль), 24 мг метоксида натрия (0,44 ммоль) и 21 мг Си! (0,11 ммоль) помещают в 4мл колбу с МеОН (3 мл) и закрывают крышкой с тефлоновой прокладкой. Реакционную колбу нагревают при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:ТНГ=10:1), получая 32,8 мг указанного в заглавии соединения. Выход 36%. Масс-спектр (т/е): 416 (М+1).
'Н ЯМР (СБС13): δ 6,64 (с, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,86 (т, 1=4,7 Гц, 4Н), 3,53 (м, 4Н), 3,34 (м, 1Н), 2,82 (с, 3Н), 2,48 (с, 3Н), 1,82 (м, 4Н), 0,85 (т, 1=7,4 Гц, 6Н).
Пример 212. Получение №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4фтортиазол-2-ил}морфолина
мг 3-(4-бром-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь] пиридазина (0,11 ммоль) растворяют в 4 мл диэтилового эфира и охлаждают до -78°С, и добавляют 0,1 мл нВиЫ 1,6М в гексане (0,16 ммоль) при -78°С, и перемешивают при -78°С в течение 20 мин. Добавляют 104 мг Ν-фторбензолсульфонимида (0,33 ммоль) в 2 мл толуола при -78°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют насыщенный ΝΉ4Ο и смесь экстрагируют Е!2О, сушат над №28О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ!=3:1), получая 4,1 мг указанного в заглавии соединения. Выход 10%. Масс-спектр (т/е): 404 (М+1).
'|| ЯМР 6,71 (с, 1Н), 3,87 (т, 1=4,6 Гц, 4Н), 3,55 (т, 1=5,0 Гц, 4Н), 3,34 (м, 1Н), 2,58 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 1,84 (м, 4Н), 0,88 (т, 1=7,4 Гц, 6Н).
Пример 213. Получение №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4йодтиазол-2-ил}морфолина
мг 3 -(4-бром-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ь]пиридазина (0,11 ммоль), 30 мг СГ3СО2№ (0,22 ммоль) и 42 мг СШ (0,22 ммоль) помещают в 4-мл колбу с ОМГ/толуол=2:1. Колбу закрывают тефлоновой крышкой и нагревают при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан: АсОЕ!=5:1), получая 54 мг указанного в заглавии соединения. 96%. Масс-спектр (т/е): 512 (М+1).
'|| ЯМР (СБС13): δ 6,71 (с, 1Н), 3,87 (т, 1=5,4 Гц, 4Н), 3,58 (т, 1=5,4 Гц, 4Н), 3,36 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 1,85 (м, 4Н), 0,91 (т, 1=5,4 Гц, 6Н).
- 76 012393
Пример 214. Получение 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-2морфолин-4-илтиазол-4-карбонитрила
мг 3 -(4-бром-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ь]пиридазина (0,11 ммоль) и 30 мг СиСN (0,33 ммоль) помещают в 4-мл колбу с 2 мл ОМЕ и колбу закрывают тефлоновой крышкой. Колбу нагревают при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕБ=5:1), получая 12,3 мг указанного в заглавии соединения. Выход 28%. Масс-спектр (т/е): 411 (М+1).
Ή ЯМР 6,77 (с, 1Н), 3,89 (т, Б=4,8 Гц, 4Н), 3,61 (т, Э=5,0 Гц, 4Н), 3,32 (м, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,90 (т, Б=7,4 Гц, 6Н).
Пример 215. Получение №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4йодтиазол-2-ил}-№изопропилметиламина
Указанное в заглавии соединение получают, по существу, как описано в примере 213, используя Ν{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-бромтиазол-2-ил}-№изопропилметиламин, получая 17,9 мг. Выход 22%: масс-спектр (т/е):498 (М+1).
Ή ЯМР (СБС13): δ 6,71 (с, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 1,84 (м, 4Н), 1,29 (д, Э=5,8 Гц, 6Н), 0,90 (т, Б=7, 2 Гц, 6Н).
Пример 216. Получение №{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4метокситиазол-2-ил}-№изопропилметиламина
Указанное в заглавии соединение получают, по существу, как описано в примере 211, используя Ν{5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-бромтиазол-2-ил}-№изопропилметиламин, получая 52,7. Выход 36%: масс-спектр (т/е):402 (М+1).
Ή ЯМР (СБС13): δ 6,63 (с, 1Н), 4,44 (м, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 2,97 (с, 3Н), 2,57 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 1,83 (м, 4Н), 1,29 (д, ,16,7 Гц, 6Н), 0,88 (т, ,18 Гц, 6Н).
Пример 217 и 218. Получение амида 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]-4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты и Ν-метиламида 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты
180 мг 8-(1-этилпропил)-3-[2-бром-4-метил-5-тиазолил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,46 ммоль) и 124 мг цианида меди(1) помещают в 4-мл колбу с 2 мл сухого ЭМР. Колбу закрывают тефлоновой крышкой и нагревают при 130°С в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан: АсОЕБ=1:1^1:3), получая 52,1 мг амида 5-[8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты (32%) и 7,6 мг метиламида 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2
- 77 012393 карбоновой кислоты.
Амид 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты: масс-спектр (т/е): 358 (М+1)
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,21 (с, ЫН), 6,76 (с, 1Н), 5,59 (с, ЫН), 3,34 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н), 1,87 (м, 4Н), 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 6Н)
Метиламид 5 - [8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил]-4-метилтиазол-2карбоновой кислоты: масс-спектр (т/е): 372 (М+1).
Ή ЯМР (СБС13): 8,77 (с, ЫН), 6,75 (с, 1Н), 4,06 (с, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2.43 (с, 3Н), 1,87 (м, 4Н), 0,91 (т, 1=7,6 Гц, 6Н).
Пример 219. Получение диметиламида 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]-4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты
Амид 5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-метилтиазол-2-карбоновой кислоты (46 мг, 0,13 ммоль) и 28 мг трет-бутоксида натрия (0,30 ммоль) помещают в 4 мл сухого ДМСО и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин. Добавляют 141 мг йодметана (1,0 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют воду и смесь экстрагируют СН2С12, сушат над Ыа28О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1=3:1), получая 22,3 мг указанного в заглавии соединения. Выход 45%: масс-спектр (т/е): 386 (М+1).
Ή ЯМР 6,75 (с, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 3,21 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,91 (т, 1=7,4 Гц, 6Н).
Пример 220. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метилфуран-2-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазина
ТНЕ раствор (5 мл) 3-метилфурана (Асгок, 232 мг, 2,83 ммоль) охлаждают до -78°С под Ν2, потом обрабатывают н-ВиЫ (1,6М в гексане, 1,8 мл, 2,9 ммоль). После добавления н-ВиЫ раствор нагревают до 0°С в течение 15 мин, потом до комнатной температуры в течение дополнительных 5 мин. Реакционную смесь потом охлаждают до -78°С и обрабатывают ΖηΟ’Ε (АИпсй, 0,5М в ТНЕ, 5,8 мл, 2,9 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и обрабатывают 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазином (400 мг, 1,17 ммоль) и комплексом РбС12(бррГ)-СН2С12 (А1бпсй, 95 мг, 0,12 ммоль). Смесь нагревают до 60°С в течение 4 ч, потом выливают в 1Н НС1 (60 мл) и экстрагируют этилацетатом (2x60 мл). Объединенные органические экстракты промывают водным солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют.
Неочищенный остаток очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 20% этилацетата в гексане), элюируя указанное в заглавии соединение в виде маслянистого пиридазина (149 мг, выход 43%). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С18Н33ЮО: 297,2; найдено 298,5 (М+Н);
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,59 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 6,47 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 2,55 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,92-1,79 (м, 4Н), 0,90 (т, 1=7,5 Гц, 6Н).
Пример 221. Получение 3-(5-бром-3-метилфуран-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина
СН2С12 раствор (4 мл) 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(3-метилфуран-2-ил)имидазо[1,2Ь]пиридазина (32,4 мг, 0,11 ммоль) охлаждают до 0°С под сушильной трубкой с Са8О4 и обрабатывают ΝΕ8 (20,1 мг, 0,11 ммоль). Через 15 мин при 0°С смесь нагревают до комнатной температуры. Через дополнительных 10 мин реакционную смесь выливают в Н2О (25 мл) и экстрагируют СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают водным солевым раствором, сушат над Ыа28О4,
- 78 012393 фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 10% этилацетата в гексане), элюируя указанное в заглавии соединение (26,3 мг, выход 64%) в виде твердого вещества. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С18Н22В1№3О: 375,1; найдено 376,2 (М+Н);
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,72 (с, 1Н), 6,40 (с, 1Н), 3,34 (м, 1Н), 2,56 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,07 (с, 3Н), 1,93-1,77 (м, 4Н), 0,89 (т, 1=7,5 Гц, 6Н).
Пример 222. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(2-метилфуран-3-ил)имидазо[1,2Ъ] пиридазина
A. 3-Бром-2-метилфуран
ТНБ раствор (10 мл) 2,3-дибромфурана (Ъапса81ег, 5,54 г, 24,5 ммоль) под Ν2 обрабатывают РбС12(РРй3)2 (860 мг, 1,2 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Раствор потом обрабатывают ί.Ή3ΖηΟ (АШг1сН, 2,0М в ТНБ, 15 мл, 30 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, потом выливают в 1Н НС1 и экстрагируют в диэтиловом эфире. Органический экстракт промывают насыщенным №С1, сушат над №28О4 и фильтруют. Фильтрат потом дистиллируют и продукт собирают при 120-125°С, получая указанное в заглавии соединение в виде бесцветного масла (1,71 г, выход 43%).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,25 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 2,28 (с, 3Н).
B. 8-(1 -Этилпропил)-2,6-диметил-3 -(2-метилфуран-3 -ил)имидазо [1,2-Ъ]пиридазин
ТНБ раствор (10 мл) 3-бром-2-метилфурана (полученный, как описано выше) (1,06 г, 6,58 ммоль)охлаждают до -78°С под Ν2, потом обрабатывают н-ВиЫ (1,6М в гексане, 4,1 мл, 6,6 ммоль). Через 10 мин при -78°С смесь обрабатывают Ζηί,’Ε (ЛИпсй 0,5М в ТНБ, 13,2 мл, 6,6 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры, потом обрабатывают 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазином (1,13 г, 3,29 ммоль) и комплексом РбС12 (брр1)-СН2С12 (^16^11, 257 мг, 0,31 ммоль). Смесь нагревают до 60°С в течение 4 ч, потом выливают в насыщенный ИН4С1 (50 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 20% этилацетата в гексане), элюируя указанный в заглавии продукт (685 мг, выход 70%) в виде масла. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С18Н23Ы3О: 297,2; найдено 298,2 (М+Н);
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,45 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,60 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,35-3,31 (м, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,88-1,75 (м, 4Н), 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 6Н).
Пример 223. Получение 3-(5-бром-2-метилфуран-3-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ]пиридазина
СН2С12 раствор (2 мл) 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(2-метилфуран-3-ил)имидазо[1,2Ъ]пиридазина (42,3 мг, 0,14 ммоль) под сушильной трубкой с Са8О4 обрабатывают Νбромсукцинимидом (27,6 мг, 0,16 мг). Через 30 мин реакционную смесь выливают в Н2О (25 мл) и экстрагируют СН2С12 (2x25 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным №С1, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 12% этилацетата в гексане), элюируя указанный в заглавии продукт (36,9 мг, выход 70%) в виде белого твердого вещества. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С18Н22В^3О: 375,1; найдено 376,3 (М+Н);
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,67 (с, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 3,33 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,90-1,73 (м, 4Н), 0,86 (т, 1=7,3 Гц, 6Н).
Пример 224. Получение 3-(2,4-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина
- 79 012393
н-ВиЫ (1,3 мл, 2,09 ммоль) перемешивают в ТНР (4 мл) под Ν2 и охлаждают до -72°С. Медленно добавляют 1,4-диметил-!Н-пиразол (170 мг, 2,04 ммоль, в ТНР, 1 мл), перемешивают в течение 5 мин, потом оставляют нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 45 мин. Смесь охлаждают до -72°С и добавляют раствор хлорида цинка (4,3 мл, 2,14 ммоль, 0,5М в толуоле), нагревают до температуры окружающей среды и обрабатывают 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазином и комплексом РбС12 (бррГ)-СН2С12 (А1бгюй, 40 мг, 0,05 ммоль). Смесь нагревают до 65°С в течение ночи, охлаждают до температуры окружающей среды, добавляют в воду и экстрагируют два раза ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 50% этилацетата в гексане), элюируя продукт. Получают указанное в заглавии соединение (выход 0,7%). Е8-ΜС (т/ζ): рассчитано для С18Н25Ж 311,4; найдено 312,2 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,51 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,33 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,87 (м, 4Н), 0,92 (м, 6Н).
Пример 225. Получение 3-(4,5-дибром-2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
8-(1-Этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (300 мг, 1,4 ммоль), 3,4,5-трибром-1-метил1Н-пиразол (700 мг, 2,1 ммоль) и карбонат цезия (900 мг, 2,8 ммоль) перемешивают в ΏΜΕ (5 мл) и дегазируют, барботируя поток азота через смесь. Добавляют РбС12(РРй3)2 (14 мг) и смесь нагревают до 130°С в течение ночи. Смесь добавляют в воду и экстрагируют два раза ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 20% этилацетата в гексане), элюируя указанный в заглавии продукт (204 мг, выход 32%). Е8-ΜС (т/ζ): рассчитано для С|-Н2|Вг2Ж 455,2; найдено 455,9 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 6,75 (с, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,33 (м, 1Н), 2,51 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 1,84 (м, 4Н), 0,88 (т, 6Н).
Пример 226. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен2-ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин бензолсульфоновой кислоты
К раствору 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен-2ил]имидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,23 г, 0,57 ммоль) и МеОН (1 мл) добавляют раствор бензолсульфоновой кислоты (0,096 г, 0,57 ммоль) и МеОН (1 мл). Раствор концентрируют, получая указанное в заглавии со единение (0,32 г, 0,57 ммоль, >99%).
!Н ЯМР (СБС13) δ 0,79 (т, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,59-1,82 (м, 4Н), 2,06 (с, 3Н), 2,61 (с, 6Н), 2,88 (с, 3Н), 3,223,32 (м, 1Н), 6,79 (ушир.с, 2Н), 7,25 (с, 1Н), 7,33-7,42 (м, 3Н), 7,49 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,92 (дд, 1=7,4, 1,6 Гц, 1Н), 8,23 (с, 1Н). ^С/ΜС (т/ζ): рассчитано для С24Н2^48 (М+Н)+: 405,2; найдено: 405,4.
Пример 227. Получение ил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметил-3 -(3-метил-4-морфолин-4-илтиофен-2-
- 80 012393
В колбу, содержащую 3-(4-бром-3-метилтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ]пиридазин (0,30 г, 0,76 ммоль), морфолин (0,10 мл, 1,15 ммоль), Рй2(йЪа)3 (0,035 г, 0,038 ммоль) и 2дициклогексилфосфино-бифенил-2'-(Ы,М-диметиламино)бифенил (0,018 г, 0,046 ммоль) добавляют 1М Ь1НМБ8 (1,9 мл, 1,91 ммоль). Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (30 мл), промывают водой (20 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18СО (градиент 15-30% ЕЮАс), растворяют в Е!2О (20 мл) и экстрагируют 1М НС1 (2x30 мл). Водный слой промывают Е!2О (20 мл), подщелачивают 5М ЫаОН (15 мл), экстрагируют ЕЮАс (2x20 мл), объединенные органические слои промывают солевым раствором (40 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,047 г, 0,12 ммоль, 16%).
Ή ЯМР (СБС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,91 (м, 4Н), 2,01 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,993,05 (м, 4Н), 3,28-3,37 (м, 1Н), 3,84-3,88 (м, 4Н), 6,65 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н30Ы4О8 (М+Н)+ : 399,2; найдено: 399,2.
Пример 228. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-(2-метил-5-тиазол-2-илфуран-3ил)имидазо [1,2-Ъ] пиридазина
ТНЕ раствор (5 мл) 2-бромтиазола (А1бг1сЬ, свежеперегнанный, 75,0 мкл, 0,84 ммоль) охлаждают до -78°С под Ν2, потом обрабатывают н-ВиЬ1 (1,6М в гексане, 0,52 мл, 0,83 ммоль). Через 15 мин при -78°С смесь обрабатывают ΖηΟ2 (АИпсй, 0,5М в ТНЕ, 1,8 мл, 0,90 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры, потом обрабатывают ТНЕ суспензией (1 мл), содержащей 3-(5-бром-2метилфуран-3-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (60,1 мг, 0,16 ммоль) и комплексом РйС12(йррГ)-СН2С12 (А1йг1сЬ, 22 мг, 0,027 ммоль). Смесь нагревают в течение ночи при 60°С, потом выливают в насыщенный №Н4С1 и экстрагируют диэтиловым эфиром.
Органический экстракт промывают водным солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 20% этилацетата в гексане), элюируя указанное в заглавии соединение (45,8 мг, выход 75%) в виде масла. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С21Н24Ы4О8: 380,17; найдено 381,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,83 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,68 (ушир.с, 1Н), 3,35 (ушир.с, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,90-1,76 (м, 4Н), 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н).
Пример 229. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[3-метил-5-(6-метилпиридин-2-ил)тиофен2-ил]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин; соединение с метансульфоновой кислотой
К раствору 8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметил-3 -(3-метил-5-пиридин-2-илтиофен-2-ил)имидазо [1,2Ъ]пиридазина (0,55 г, 1,36 ммоль) и МеОН (6 мл) добавляют метансульфоновую кислоту (0,088 мл, 1,36 ммоль). Через один час раствор концентрируют и раствор обрабатывают Багсо-60® в течение 1 ч, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (0,68 г, 1,36 ммоль, >99%).
Ή ЯМР (СБС13:СБ3ОБ 95:5) δ 0,85 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,67-1,91 (м, 4Н), 1,96 (с, 3Н), 1,97 (с, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,61 (с, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,17-3,29 (м, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,34 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 9,95 (ушир.с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С25Н32Ы4О282 (М+Н)+ : 405,6; найдено: 405,6.
Пример 230. Получение {5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-ил]-4метилтиофен-3 -ил}диметиламина
К охлажденному до -78°С раствору диметил-(4-метилтиофен-3-ил)амина (0,43 г, 3,06 ммоль) и ТНЕ (5 мл) добавляют 1,6М н-ВиЬ1 (1,91 мл, 3,06 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1 ч, потом добав
- 81 012393 ляют 0,5М ΖηΟ2 (6,1 мл, 3,06 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды. Через 30 мин добавляют 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,70 г, 2,04 ммоль) и РЕС12(ЕррГ) (0,075 г, 0,10 ммоль) и раствор нагревают при 65°С в течение ночи. Раствор разбавляют ЕЮАс (35 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (30 мл), сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18С0 флеш-хроматографии (градиент 15-30% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,13 г, 0,36 ммоль, 18%).
'Н ЯМР (СПС13) δ 0,86 (т, 1=7, 5 Гц, 6Н), 1,72-1,90 (м, 4Н), 2,03 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 2,77 (с, 6Н), 3,28-3,37 (м, 1Н), 6,63 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С20Н28Щ8 (М+Н)+: 357,2; найдено: 357,2.
Пример 231. Получение 3-[3-хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-2,6-диметил-8(1 -пропилбутил)имидазо [1,2-Ь] пиридазина
Суспензию 2,6-диметил-8-(1-пропилбутил)имидазо[1,2-Ь]пиридазина (ниже) (0,30 г, 1,22 ммоль), 5(5-бром-4-хлортиофен-2-ил)-1-метил-[1,2,4]триазол (ниже) (0,41 г, 1,47 ммоль), КОАс (0,60 г, 6,11 ммоль), ТВАВг (0,39 г, 1,22 ммоль) и NМР (3 мл) дегазируют Ν2 в течение 30 мин. Добавляют РЕ(0Ас)2 (0,014 г, 0,061 ммоль) и ТЭВРР (0,040 г, 0,061 ммоль) и раствор нагревают при 125°С в течение 2,5 ч.
Раствор разбавляют ЕЮАс (50 мл), промывают водой (3x50 мл), солевым раствором (50 мл), сушат над Мд804, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 18С0 флеш-хроматографии (градиент 20-40% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,30 г, 0,68 ммоль, 56%).
'Н ЯМР (СПС13) δ 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,14-1,39 (м, 4Н), 1,76 (кв, 1=16,3, 7,7 Гц, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,41-3,50 (м, 1Н), 4,15 (с, 3Н), 6,73 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С22Н27СШ68 (М+Н)+: 443,2; найдено: 443,3.
Пример 232. Получение (2-{4-хлор-5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]тиофен-2-ил}пиррол-1 -ил)диметиламина
Используя методику, аналогичную примеру 27, 1-(диметиламино)пиррол (0,20 мл, 1,65 ммоль), ТНЕ (4 мл), 1,6М н-ВиЬ1 (1,10 мл, 1,73 ммоль), 0,5М ΖηΟ2 (3,46 мл, 1,73 ммоль), 3-(5-бром-3-хлортиофен-2ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0,34 г, 0,82 ммоль) и РЕС12(ЕррГ) (0,030 г, 0,041 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,17 г, 0,38 ммоль, 46%).
1Н ЯМР (СПС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,52 (с, 6Н), 2,84 (с, 6Н), 3,28-3,39 (м, 1Н), 6,21 (дд, 1=4,1, 3,2 Гц, 1Н), 6,38 (дд, 1=4,1, 1,8 Гц, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,02 (дд, 1=3,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н28СШ58 (М+Н)+: 442,2; найдено: 442,3.
Пример 233. Получение 3-[3-хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-йод-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
А. 4-Хлортиофен-2-карбонитрил
22-л реакционную колбу оснащают охлаждающей баней, воздушной мешалкой, газо-подводящей трубкой и датчиком температуры. Колбу очищают азотом, потом в нее помещают А1С13 (1025 г, 7,69 моль) и СНС13 (6,6 л, 16,5 об.). После охлаждения смеси до 0-5°С по каплям через капельную воронку добавляют 2-тиофенкарбонитрил (400 г, 3,66 моль) в течение 10-15 мин, одновременно поддерживая температуру при <10°С. Смесь над поверхностью наполняют С12 (газ) (300 г, 4,23 моль, 1,16 экв.)при <10°С в течение 1,25 ч. Протекание реакции контролируют с помощью ГХ, где в методе отбора проб ГХ аликвоту реакционной смеси гасят в 6Н НС1, экстрагируют ЕЮАс, сушат над №2804, фильтруют и впрыскивают фильтрат.
Когда считают, что реакция завершена (определяют с помощью ГХ) считают, что реакция завершена, когда соотношение (исх. вещ.:прод.:дихлор) составляет приблизительно (1:5,8:1), определено по % площади пиков ГХ], по каплям через капельную воронку добавляют 6Н НС1 (8,0 л) в течение 1,5 ч, одновременно поддерживая температуру при <20°С. Добавление НС1 является очень экзотермическим и вы
- 82 012393 деляется газ. Реакционную смесь переносят в делительную воронку и слои разделяют. После экстрагирования водного слоя СНС13 (4,0 л) хлороформные слои объединяют и промывают деионизированной Н2О (6,0 л). Органический слой сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют в вакууме, получая бледножелтое полутвердое вещество (575 г, 109,3%). ГХ (градиент температуры от 60 до 280°С). % анализ по площади пиков показывает ~68% продукта (1удер=6,5 мин) с основными примесями, которые представляют собой исходное вещество (1удер=5,1 мин) и дихлорированный продукт (1удер=7,4 мин). Способ ГХ: Колонка: ЭВ1; Твведения=300°С; Тначал=60°С, ί=2,0 мин; Тконеч=280°С, скорость = 18°С/мин.
B. 4-Хлор-2-тиофенкарбоксамид
В 12-л реакционную колбу, снабженную охлаждающей баней, воздушной мешалкой и датчиком температуры, помещают КОН (288,6 г, 5,143 моль) и деионизированную Н2О (6,04 л), получая раствор, который выделяет тепло до ~31°С. Раствор оставляют охлаждаться до ~28,0°С, в смесь добавляют 4хлор-2-тиофен карбонитрил (671,3 г, 4,675 моль) (небольшое количество твердых веществ становится нерастворимым в этот момент), потом ЕЮН (675 мл). При добавлении ЕЮН происходит постепенное выделение тепла, и оно продолжается в течение 1-1,5 ч до ~38°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи.
Реакционную смесь фильтруют под вакуумом, промывают деионизированной Н2О и сушат, получая неочищенный продукт. Твердые вещества растворяют в ЕЮАс (10,0 л), обрабатывают №28О4 и Эагсо в течение 1-2 ч; потом фильтруют и промывают ЕЮАс. Фильтрат концентрируют по Бюхи, пока твердые вещества не начинают осаждаться при 45°С, в этот момент вакуум снимают и температуру увеличивают до 60-65°С, чтобы повторно растворить твердые вещества. При перемешивании при 60°С медленно добавляют гептан (3,5 л), чтобы осадить твердые вещества. После перемешивания в течение 15-20 мин при 60°С смесь охлаждают до 30-40°С и фильтруют. Твердые вещества промывают гептаном (2x0,75 л) и сушат, получая указанное в заглавии соединение (1удер=9,9 мин) в виде белого твердого вещества (235,4 г, 31,2%, 96,4% по площади пиков с помощью анализа ГХ). Вторую порцию получают из фильтрата, получая 67,8 г, 9,0%; 94,5% по площади пиков с помощью анализа ГХ. Общий выход составляет 303,2 г, 40,1%.
C. 4-Хлор-№диметиламинометилен-2-тиофенкарбоксамид
В 5-л реакционную колбу, снабженную колбонагревателем, воздушной мешалкой, аппаратом ДинаСтарка и датчиком температуры, помещают 4-хлор-2-тиофенкарбоксамид (300 г, 1,856 моль) и диметилформамид диметилацеталь (872 мл), получая суспензию, которая поглощает тепло 1-2°С с 22-20°С. Смесь постепенно нагревают до 96°С, одновременно собирая дистиллят (большая часть МеОН). Колбонагреватель удаляют, и смесь охлаждают до <25°С. Через капельную воронку добавляют деионизированную Н2О (3,0 л) и температуру поддерживают при <35°С. Реакционную смесь экстрагируют ЕЮАс (1x3,0 л, 1x1,5 л), потом органические фазы объединяют, промывают деионизированной Н2О (1,5 л). Органическую фазу сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт (400 г).
Неочищенный продукт растворяют в ЕЮАс (320 мл, 0,8 об.) при 50-60°С; потом медленно добавляют гептан (1700 мл, 4,25 об.), одновременно постепенно увеличивая температуру до 70°С. К мутному раствору добавляют кристаллы затравки (Ьо1: РР6-Н00086-075-1), чтобы вызвать выпадение осадка. Полученную смесь перемешивают до комнатной температуры в течение ночи, потом фильтруют и промывают гептаном. Твердые вещества сушат, получая указанное в заглавии соединение (1удер=13,0 мин) в виде белого твердого вещества (329,8 г, 82%; 98,2% по площади пиков с помощью анализа ГХ).
Ό. 5-(4-Хлортиофен-2-ил)-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол
В 3-л реакционную колбу, оснащенную охлаждающей баней, воздушной мешалкой и датчиком температуры, помещают 4-хлор-№диметиламинометилен-2-тиофен карбоксамид (155 г, 0,715 моль) и НОАс (1500 мл), получая раствор. Используя охлаждающую баню лед-вода для поддержания температуры при <30°С, по каплям через капельную воронку добавляют метилгидразин (33,2 г, 0,721 моль)в течение 15-20 мин, получая светло-желтую суспензию. Постепенно реакционную смесь нагревают до 90°С и удерживают при 90°С в течение 30 мин. После анализа смеси с помощью ГХ реакционную смесь охлаждают до ~70°С; потом концентрируют до вязкого масла/суспензии. Медленно добавляют деионизированную Н2О (1,67 л), чтобы осадить твердые вещества; потом смесь охлаждают до <30°С, фильтруют и промывают деионизированной Н2О (1,67 л). Влажные твердые вещества (125,8 г) повторно растворяют в теплом МТВЕ (1,64 л), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют досуха, получая указанное в заглавии соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (85,8 г, 60,1%; 91,9% по площади пиков с помощью ГХ).
Е. 5-(5-Бром-4-хлортиофен-2-ил)-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол
В 3-л реакционную колбу, снабженную охлаждающей баней, воздушной мешалкой и датчиком температуры, помещают 5-(4-хлортиофен-2-ил)-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол (105,3 г, 0,527 моль), АСN (1053 мл) и НОАс (105 мл), получая раствор.
Порциями добавляют NВ8 (103,2 г, 0,580 моль) в течение 30-60 мин, одновременно поддерживая
- 83 012393 температуру при <31 °С. После перемешивания в течение 1 ч (температура реакции понижается через 1 ч до 26,7°С) анализ ГХ показывал завершение реакции. Реакционную смесь выливают в деионизированную Н2О (2,1 л, 20 об.), перемешивают в течение 30 мин, фильтруют и промывают деионизированной Н2О (2x1 л). Продукт сушат в вакуум-сушильном шкафу при 45°С в течение ночи, получая указанное в заглавии соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (123,0 г, 83,8%; 96,6% по площади пиков с помощью ГХ).
Р. 2,6-Диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
В 3-х горлую 1-л круглодонную колбу помещают 6-метилпиридазин-3-иламин (20 г, 0,18 моль), этанол 2В (200 мл) и хлорацетон (23,7 г, 20,4 мл, 0,256 моль, 1,4 экв.).
Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение ночи. Порциями добавляют NаНСОз (23,2 г, 0,276 моль, 1,5 экв.). После того, как интенсивное выделение газа уменьшится, реакционную смесь нагревают при 100°С в течение ночи. Растворители удаляют в вакууме и остаток помещают в дихлорметан и фильтруют через бумажный фильтр. Растворитель снова удаляют в вакууме. Остаток очищают, используя хроматографию на силикагеле с градиентом гексаны: этилацетат, получая указанное в заглавии соединение (15,5 г, 57%).
Ή ЯМР (ДМСО-бб), δ 2,34 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 7,03 (д, Д=10 Гц, 1Н), 7,85 (д, Д=10 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н) м.д. МС (АРС1): 148 (М+1).
С. 3-[3-Хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
Раствор 2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,32 г, 2,17 ммоль), 5-(5-бром-4-хлортиофен-2-ил)1-метил-!Н-[1,2,4]триазола (0,72 г, 2,61 ммоль), Ск2СО3 (1,49 г, 4,57 ммоль) и ЬМР (6 мл) дегазируют в течение 15 мин Ν2. Добавляют Рб(ОАс)2 (0,024 г, 0,11 ммоль) и РРЬ3 (0,057 г, 0,22 ммоль) и раствор нагревают при 135°С в течение 4 ч. Раствор разбавляют СН2С12 (50 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (2x50 мл), водой (50 мл), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 13СО флешхроматографии (градиент 30-100% ЕБОАс), получая указанное в заглавии соединение (0,29 г, 0,84 ммоль, 39%).
Ή ЯМР (СБС1з) δ 2,49 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 4,10 (с, 3Н), 6,92 (д, Б=9,2 Гц, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,74 (д, Б=7,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С15Н13СШ63 (М+Н)+: 345,1; найдено: 345,2.
Н. 3-[3-Хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
К охлажденному до -78°С раствору 3-[3-хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (1,50 г, 4,35 ммоль) и ТНР (50 мл) добавляют 12 (1,21 г, 4,78 ммоль). Через 10 мин добавляют 2М ЬЭА (5,44 мл, 10,87 ммоль). Раствор перемешивают в течение 30 мин, гасят водой, разбавляют ЕБОАс (100 мл), промывают водой (100 мл), насыщенным №232О3 (100 мл), солевым раствором (100 мл), сушат над Мд3О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 13СО флеш-хроматографии (100% ЕБОАс), получая указанное в заглавии соединение (0,61 г, 1,30 ммоль, 30%).
Ή ЯМР (СБС1з) δ 2,50 (с, 3Н), 2,55 (с, 3Н), 4,14 (с, 3Н), 7,47 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С15Н12С1Ш63 (М+Н)+: 471,0; найдено: 471,0.
Пример 234. Получение 3-{3-хлор-5-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]тиофен-2-ил}-8(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина
A. 5-(4-Хлортиофен-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-[1,2,4] триазол
К раствору 4-хлор-№диметиламинометилен-2-тиофенкарбоксамида (1,00 г, 4,62 ммоль) и АсОН (1 мл)добавляют 70% водный 2,2,2-трифторэтилгидразин (0,79 мл, 4,85 ммоль). Раствор нагревают при 90°С в течение 45 мин, концентрируют, растворяют в ЕБ2О (40 мл), промывают водой (30 мл), насыщенным NаНСО3 (30 мл), сушат над Мд3О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (1,24 г, 4,62 ммоль, >99%).
Ή ЯМР (СБС1з) δ 4,88 (кв, >16,8, 7,8 Гц, 2Н), 7,28 (д, Б=0,9 Гц, 1Н), 7,31-7,33 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С8Н5С1Р3Щ3 (М+Н)+ : 268,0; найдено: 268,0.
B. 5-(5-Бром-4-хлортиофен-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-[1,2,4]триазол
К раствору 5-(4-хлортиофен-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-[1,2,4]триазола (1,13 г, 4,22 ммоль) и АсОН (10 мл) в герметичной пробирке добавляют Вг2 (0,23 мл, 4,43 ммоль). Раствор нагревают при 120°С в течение 2 ч и при 140°С в течение 5 ч. Раствор концентрируют, разбавляют ЕБ2О (150 мл), промывают насыщенным NаНСО3 (75 мл), насыщенным №ь32О3 (75 мл), солевым раствором (75 мл), сушат над Мд3О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью 13СО флеш-хроматографии (градиент 5-15% ЕБОАс), получая указанное в заглавии соединение (1,04 г, 3,00 ммоль, 71%).
Ή ЯМР (СБС1з) δ 4,88 (кв, >16,0, 7,9 Гц, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано
- 84 012393 для С8Н4ВгС1Г3Ы38 (М+Н)+: 345,9; найдено: 346,0.
С. 3-{3-Хлор-5-[2-(2,2,2-трифторэтил)-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил]тиофен-2-ил}-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
Используя методику, аналогичную примеру 231, 8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин (0,25 г, 1,14 ммоль), 5-(5-бром-4-хлортиофен-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-[1,2,4]триазол (0,47 г, 1,37 ммоль), КОАс (0,56 г, 5,60 ммоль), ТВАВг (0,37 г, 1,14 ммоль) и ЯМР (3 мл), Рб(ОАс)2 (0,013 г, 0,057 ммоль) и ТЬВРР (0,037 г, 0,057 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,43 г, 0,89 ммоль, 78%).
Ή ЯМР (СЬС13), δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,92 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 3,27-3,36 (м, 1Н), 4,98 (кв, 1=15,7, 7,9 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С21Н22С1ЕзЫ68 (М+Н)+: 483,1; найдено: 483,2.
Пример 235. Получение 3-[5-(2-трет-бутил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-3-хлортиофен-2-ил]-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
A. 1-трет-Бутил-5-(4-хлортиофен-2-ил)-1Н-[1,2,4]триазол
Используя методику, аналогичную примеру 234А, 4-хлор-Ы-диметиламинометилен-2-тиофен карбоксамид (5,00 г, 23,07 ммоль) и АсОН (50 мл), гидрохлорид трет-бутилгидразина (3,16 г, 25,38 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,20 г, 0,83 ммоль, 3,6%).
Ή ЯМР (СЬС13) δ 1,63 (с, 9Н), 7,07 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=1,3 Гц,1Н), 8,08 (с, 1Н).
B. 5-(5-Бром-4-хлортиофен-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-[1,2,4]триазол
Используя методику, аналогичную примеру 249В, 1-трет-бутил-5-(4-хлортиофен-2-ил)-!Н[1,2,4]триазол (0,20 г, 0,83 ммоль), АсОН (3 мл) и Вг2 (0,051 мл, 0,99 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,27 г, 0,83 ммоль, >99%).
Ή ЯМР (СЬС13) δ 1,62 (с, 9Н), 7,42 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С10НпВгС1Х38 (М+Н)+: 320,0; найдено: 320,0.
C. 3-[5-(2-трет-Бутил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-3-хлортиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
Используя методику, аналогичную примеру 231, 8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин (0,15 г, 0,68 ммоль), 5-(5-бром-4-хлортиофен-2-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-[1,2,4]триазол (0,20 г, 0,82 ммоль), КОАс (0,34 г, 3,42 ммоль), ТВАВг (0,22 г, 0,68 ммоль)и ММР (3 мл), Рб(ОАс)2 (0,0077 г, 0,034 ммоль) и ТЬЕРР (0,022 г, 0,034 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (0,039 г, 0,085 ммоль, 13%).
Ή ЯМР (СЬС13), δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,65 (с, 9Н), 1,73-1,91 (м, 4Н), 2,51 (с, 6Н), 3,26-3,37 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С23Н29С1Ы68 (М+Н)+: 457,2; найдено: 457,3.
Пример 236. Получение 3-(3-хлор-5-[1,2,4]триазол-1-илтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
A. 3 -(3 -Хлор-5-йодтиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
К раствору 3-(3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (2 г, 6 ммоль) в 10 мл безводного СН3СЫ под азотом порциями добавляют ΝΊ8 (1,6 г, 7,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 14 ч. После охлаждения растворитель концентрируют в вакууме, остаток растворяют в ЕЮАс и промывают Н2О, 5% раствором бисульфита натрия, Н2О и солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь 8:2 гексан:ЕЮАс, получая 2,4 г (90%) указанного в заглавии соединения; масс-спектр 460 (М+1);
Ή ЯМР (СЬС13, 300 МГц) δ 7,24 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 3,32 (кв, 1Н, 1=7,2 Гц), 2,52 (с, 3Н), 2,49 (с, 3Н), 1,84 (кв, 4Н, 1=7,2 Гц); 0,88 (т, 6Н, 1=7,2 Гц) м.д.
B. 3 -(3 -Хлор-5-[1,2,4]триазол-1-илтиофен-2-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пирида зин
К раствору 3-(3 -хлор-5-йодтиофен-2-ил)-8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина (0,30 г, 0,65 ммоль), 1Н-триазола (0,047 г, 0,69 ммоль), Си1 (0,0062, 0,033 ммоль), Ск2СО3 (0,45 г, 1,37
- 85 012393 ммоль) и ΌΜΕ (3 мл) добавляют (18,28)-(+)-^№-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,014 мл, 0,098 ммоль). Раствор нагревают при 112°С в течение ночи, разбавляют СН2С12 (10 мл) и фильтруют через целит® и концентрируют. Остаток очищают с помощью ЖСО флеш-хроматографии (градиент 30-40% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,028 г, 0,070 ммоль, 11%).
!Н ЯМР (СБС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,75-1,92 (м, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,26-3,35 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н). ΒΌ/ΜΌ (т/ζ): рассчитано для С19Н21СШ68 (Μ+Ι)': 401,1; найдено: 401,2.
Пример 237. Получение 3-[3-хлор-5-(2,5-диметил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору 3-[3-хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,30 г, 0,72 ммоль) и ТНР (5 мл) добавляют 1,7М трет-ВиЕ1 (0,47 мл, 0,80 ммоль). Через 15 мин добавляют Μе1 (0,052 мл, 0,83 ммоль) и раствор нагревают до температуры окружающей среды. Раствор разбавляют ЕЮАс (40 мл), промывают солевым раствором (40 мл), сушат над Μд8О4, фильтруют и концентрируют. Раствор перекристаллизовывают из ацетона:гексана, получая указанное в заглавии соединение (0,13 г, 0,30 ммоль, 42%).
!Н ЯМР (СБС13) δ 0,88 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,51 (с, 6Н), 3,27-3,39 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 6,72 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н). 1.СА1С (т/ζ): рассчитано для С21Н25СШ68 (Μ+Н)4: 429,2; найдено: 429,2.
Пример 238. Получение 3-[3-Хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
A. №(6-Метоксипиридазин-3 -ил)-2,2-диметилпропионамид
3-Хлор-6-метоксипиридазин (10,0 г, 69,18 ммоль) смешивают с 2,2-циметилпропионамидом (8,40 г, 83,01 ммоль), ВШАР (2,15 г, 3,46 ммоль), Ск2СО3 (33,8 г, 103,77 ммоль)в 1,4-диоксане (150 мл). Смесь дегазируют, пропуская через нее Ν2 в течение 10 мин при комнатной температуре. Добавляют Рб2(бЬа)3 (3,16 г, 3,46 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕЮАс (150 мл); фильтруют через силикагель; промывают ЕЮАс (2x150 мл). Фильтрат промывают Н2О (2x300 мл); сушат Μд8О4; фильтруют и концентрируют. Очищением неочищенного вещества с помощью хроматографии на силикагеле получают указанное в заглавии соединение (6,59 г, 31,53 ммоль, 46%).
!Н ЯМР (СБС13): δ 1,35 (с, 9Н), 4,08 (с, 3Н), 7,01 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 8,44 (ушир.с, 1Н). Е8-ΜС (т/ζ): рассчитано для СюН15^О2 (М+Н)+: 210,3; найдено : 210,1.
B. №[4-(1-Этилпропил)-6-метоксипиридазин-3-ил]-2,2-диметилпропионамид
Используя методику, аналогичную примеру 6а, из №(6-метоксипиридазин-3-ил)-2,2диметилпропионамида (6,09 г, 29,14 ммоль) и реактива Гриньяра, полученного из 3-пентилбромида (18,1 мл, 160,3 ммоль) и Μ§ (3,84 г, 160,26 ммоль), получают указанное в заглавии соединение (5,32 г, 19,08 ммоль, 65%).
!Н ЯМР (СБС13): δ 0,84 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,36 (с, 9Н), 1,50-1,72 (м, 4Н), 3,50-3,70 (м, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 6,96 (с, 1Н). Е8-ΜС (т/ζ): рассчитано для СТАД (М+Н)+: 280,4; найдено: 280,2.
C. 4-(1-Этилпропил)-2-метокси-6-метилпирроло[1,2-Ь]пиридазин
Раствор №[4-(1-этилпропил)-6-метоксипиридазин-3-ил]-2,2-диметилпропионамида (5,32 г, 19,08 ммоль)в ЕЮН (250 мл) обрабатывают Ζηα2 (26,0 г, 190,8 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют. Остаток помещают в ЕЮАс (250 мл) и Н2О (100 мл). Его промывают Н2О (2x100 мл); сушат №ь8О4; фильтруют и концентрируют. Остаток потом растворяют в ЕЮАс (80 мл), подвергают реакции с хлорацетоном (1,6 мл, 20,03 ммоль) при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Пока смесь горячая добавляют NаНСО3 (8,10 г) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через силикагель, промывают ЕЮАс и концентрируют. Неочищенное вещество очищают с помощью хроматографии, получая указанное в заглавии соединение (0,48 г, 2,07 ммоль, 11%).
!Н ЯМР (СБС13): δ 0,84 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,69-1,869 (м, 4Н), 2,45 (с, 3Н), 3,19-3,30 (м, 1Н), 3,94 (с,
- 86 012393
3Н), 6,39 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для СИН2(№О (М+Н)+: 233,3; найдено: 234,1.
Ό. 3-[3-Хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазин
Раствор 4-(1-этилпропил)-2-метокси-6-метилпирроло[1,2-Ъ]пиридазина (74,8 мг, 0,32 ммоль), 5-(5бром-4-хлортиофен-2-ил)-1-метил-1Н-[1,2,4]триазола (107,5 мг, 0,38 ммоль), ТОВРР (10,4 мг, 0,016 ммоль), бромида тетрабутиламмония (103,0 мг, 0,32 ммоль), КОАс (158 мг, 1,61 ммоль) в ИМР (15 мл) очищают Ν2 в течение 5 мин. Добавляют Рб(ОАс)2 (3,6 мг, 0,016 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 125°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ЕЮАс (10 мл); фильтруют через силикагель; промывают ЕЮАс (3x30 мл). Фильтрат промывают Н2О (3x30 мл); сушат №28О4, фильтруют и концентрируют. Очищением неочищенного вещества с помощью хроматографии на силикагеле получают указанное в заглавии соединение (0,1062 г, 0,2469 ммоль, 77%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 0,89 (т, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,75-1,90 (м, 4Н), 2,52 (с, 3Н), 3,22-3,38 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 4,15 (с, 3Н), 6,52 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С20Н23СШ6О8 (М+Н)+: 431,9; найдено: 431,3.
Пример 239. Получение 3-[3-хлор-5-(5-фтор-2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
К охлажденному до -78°С раствору 3-[3-хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (0,40 г, 0,72 ммоль) и ТНБ (8 мл) добавляют 1,7М трет-ВиЫ (0,47 мл, 0,80 ммоль). Через 30 мин раствор добавляют через канюлю в раствор Νфторбензолсульфонамида (0,40 г, 1,25 ммоль) и ТНБ. Через 30 мин раствор нагревают до температуры окружающей среды. Раствор разбавляют ЕЮАс (40 мл), промывают водой (30 мл), солевым раствором (30 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Раствор очищают с помощью 18СО (градиент 20-30% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,068 г, 0,16 ммоль, 16%).
Ή ЯМР (СВС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,71-1,93 (м, 4Н), 2,53 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 3,26-3,36 (м, 1Н), 4,08 (д, 1=2,7 Гц, 3Н), 6,75 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для СаНиСВД (М+Н)+: 433,2; найдено: 433,2.
Пример 240. Получение 3-(4,5-дибром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
К раствору 3 -(5-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазина (5,92 г, 14,34 ммоль) и трифторуксусной кислоты (40 мл) и 98% Н28О4 (10 мл) добавляют ХВ8 (3,83 г, 21,15 ммоль). Через 10 мин раствор выливают в лед и подщелачивают 5М №ОН. Суспензию экстрагируют ЕЮАс (3x100 мл), объединенные органические слои промывают водой (2x400 мл), солевым раствором (400 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, получая указанное в заглавии соединение (6,61 г, 13,44 ммоль, 94%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,72-1,92 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,25-3,34 (м, 1Н), 6,72 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С1-Н18Вг2С1Х38 (М+Н)+: 489,9; найдено: 490,0.
Пример 241. Получение 3-(4-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ] пиридазина
Используя методику, подобную примеру 76, 3-(4,5-дибром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (1,83 г, 3,72 ммоль), 1,6М н-ВиЬ1 (2,56 мл, 4,09 ммоль) и ТНБ (30 мл), получают указанное в заглавии соединение (1,05 г, 2,54 ммоль, 68%).
Ή ЯМР (СПС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,73-1,92 (м, 4Н), 2,48 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,27-3,36 (м, 1Н),
- 87 012393
6,71 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С17Н19ВгС1К38 (М+Н)+: 412,0; найдено: 412,1. Пример 242. Получение 3-(1-метил-3-фенил-!Н-пиразол-4-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
A. 1-Метил-3-фенил-!Н-пиразол и 1-метил-5-фенил-!Н-пиразол
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,83 г, 20,8 ммоль) суспендируют в ТНЕ (45 мл) и перемешивают в атмосфере азота. Медленно добавляют 3-фенилпиразол (2,5 г, 17,3 ммоль растворяют в ТНЕ, 15 мл), перемешивают в течение 30 мин, потом добавляют йодметан (1,3 мл, 20,8 ммоль) и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь добавляют в воду и экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 40% этилацетата в гексане), элюируя указанное в заглавии соединение. Получают смесь 1-метил-3-фенил-!Н-пиразола и 1-метил-5-фенил-1 Н-пиразола (2,6 г, выход 95%).
B. 4-Бром-1-метил-3-фенил-!Н-пиразол и 4-бром-1-метил-5-фенил-! Н-пиразол
Смесь изомеров, 1-метил-3-фенил-!Н-пиразола и 1-метил-5-фенил-!Н-пиразола (1,0 г, 6,3 ммоль) и ΝΒ8 (1,1 г, 6,3 ммоль) объединяют в ацетонитриле (25 мл), перемешивают и нагревают до 70°С в течение 1 ч. Раствор концентрируют и неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 25% этилацетата в гексане), элюируя 4-бром-1-метил-3фенил-1 Н-пиразол (504 мг, выход 34%) и 4-бром-1-метил-5-фенил-!Н-пиразол (295 мг, выход 20%) соответственно:
Ή ЯМР: (400 МГц, ДМСО): δ 8,01 (с, 1Н), 7,95 (д, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 7,38 (д, 1Н), 3,85 (с, 3Н).
Ή ЯМР: (400 МГц, ДМСО): δ 7,63 (с, 1Н), 7,50 (м, 5Н) 3,77 (с, 3Н).
C. 3-(1 -Метил-3 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазин 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин (160 мг, 0,73 ммоль), 4-бром-1-метил-3- фенил-1 Н-пиразол (250 мг, 1,1 ммоль) и карбонат цезия (490 мг, 1,50 ммоль) перемешивают в БМЕ (5 мл) и дегазируют, барботируя поток азота через смесь. Добавляют РйС12(РРЬ3)2 (15 мг) и смесь нагревают до 130°С в течение ночи. Смесь добавляют в воду и экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 50% этилацетата в гексане), элюируя указанное в заглавии соединение (17,5 мг, выход 4%). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С23Н27Ы5: 373,5; найдено 374,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,68 (с, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,20 (м, 3Н), 6,59 (с, 1Н), 4,04 (с, 3Н), 3,36 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,15 (с, 3Н), 1,82 (м, 4Н), 0,86 (т, 6Н).
Пример 243. Получение 3-(1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
Используя методику, аналогичную примеру 242, из 8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ]пиридазина (160 мг, 0,73 ммоль), 4-бром-1-метил-5-фенил-!Н-пиразола (250 мг, 1,1 ммоль), карбоната цезия (490 мг, 1,50 ммоль) и РйС12(РРЬ3)2 (15 мг) в БМЕ (5 мл) получают указанное в заглавии соединение (18 мг, выход 4%). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С23Н27Ы5: 373,5; найдено 374,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7,85 (с, 1Н), 7,32 (м, 3Н), 7,23 (м, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 3,27 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н), 1,76 (м, 4Н), 0,83 (т, 6Н).
Пример 244. Получение 3-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ъ]пиридазина
Используя методику, аналогичную примеру 242, 8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2
- 88 012393
Ь]пиридазин (200 мг, 0,90 ммоль), 4-бром-3,5-диметилизоксазол (А1Га, 320 мг, 1,8 ммоль), карбонат цезия (880 мг, 2,70 ммоль) и РЕС12(РРй3)2 (25 мг) в ОМЕ (5 мл) нагревают при 130°С в течение 4 ч, потом в течение ночи при температуре окружающей среды, получая указанное в заглавии соединение (65 мг, выход 23%). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С!8Н24Щ0: 312,4; найдено 313,2 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6,68 (с, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,50 (с, 3Н), 2,39 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 1,82 (м, 4Н), 0,87 (м, 6Н).
Пример 245. Получение 3-(3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
3-Метил-5-фенилизоксазол Αηΐ^δίδ, 1997, 439-442) (1,0 г, 6,3 ммоль) и Ν-бромсукцинимид (1,2 г, 6,9 ммоль) объединяют вместе в уксусной кислоте (30 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Раствор добавляют в воду и экстрагируют два раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают бикарбонатом натрия (насыщенный) и насыщенным №С1, потом сушат над №2804, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии, используя градиент гексан-этилацетат (от 100% гексана до 10% этилацетата в гексане), элюируя указанное в заглавии соединение (1,5 г, 100% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8,02 (м, 2Н), 7,49 (м, 3Н), 6,34, 2,35 (с, 3Н).
В. 3-(3 -Метил-5-фенилизоксазол-4-ил)-8-(1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
Используя методику, аналогичную примеру 257, 8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин (200 мг, 0,90 ммоль), 4-бром-3-метил-5-фенилизоксазол (430 мг, 1,8 ммоль), карбонат цезия (880 мг, 2,70 ммоль) и РЕС12(РРй3)2 (25 мг) в ОМЕ (5 мл) объединяют и нагревают при 130°С в течение 5 ч, получая указанное в заглавии соединение (65 мг, выход 23%). Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С23Н2&Ы40: 374,5; найдено 375,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,50 (д, 2Н), 7,31 (м, 3Н), 6,69 (с, 1Н), 3,39 (м, 1Н), 2,48 (с, 3Н), 2,20 (с, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 1,84 (м, 4Н), 0,88 (м, 6Н).
Пример 246. { 5-[8-( 1 -Этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил]-4-метилтиазол-2ил}дипропиламин
мг 3-(2-бром-4-метилтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,09 ммоль) и 45 мг ди-н-пропиламина (0,44 ммоль) и 57 мг карбоната цезия (0,18 ммоль) помещают в 4-мл реакционную колбу с 3 мл сухого ТНЕ и колбу закрывают тефлоновой крышкой. Реакционную колбу нагревают при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь переносят в микроволновую реакционную колбу и запечатывают. Реакционную смесь нагревают микроволнами при 160°С в течение 30 мин. Смесь концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:Ас0Е1=3:1), получая указанное в заглавии соединение (5,3 мг 14%); масс-спектр (т/е): 414;
'Н ЯМР (СБС13): δ 5,59 (с, 1Н), 3,45 (м, 4Н), 3,36 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н), 2,47 (с, 3Н), 2,17 (с, 3Н), 1,80 (м, 8Н), 0,99 (т, 6Н, 1=7,5 Гц), 0,89 (т, 6Н, 1=9,4 Гц).
Пример 247. №{5-[8-(1-Этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-хлортиазол-2ил}диметиламин, мезилатная соль
мг Ν-{ 5-[8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-хлортиазол-2-ил}диметиламина (0,236 ммоль) растворяют в 2,0 мл этилацетата и добавляют 0,236 мл 1М метансульфоновой кислоты в этилацетате (0,236 ммоль). Растворители удаляют под Ν2 (газ) и осажденные кристаллы собирают, промывают Е120 и сушат. 92 мг (83%); масс-спектр (т/е): 378 (М+1);
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,30 (с, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 3,22 (с, 6Н), 2,93 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 2,78 (с, 3Н), 2,71 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,82 (м, 2Н), 0,96 (т, 6Н, 1=7,3 Гц).
- 89 012393
Пример 248. Получение {5-бром-4-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3ил]оксазол-2-ил}диметиламина
A. 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметил-3 -оксазол-4-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин
500 мг 8-(1-этилпропил)-3-йод-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (1,46 ммоль), 622 мг оксазола (9,0 ммоль), 79 мг трифенилфосфина (0,3 ммоль) и 989 мг карбоната цезия (3,03 ммоль) помещают в реакционную колбу с 7 мл сухого ЬМГ. Ν2 (газ) барботируют в смесь в течение 30 мин и добавляют 67 мг Р424Ьа3 (0,07 ммоль). Реакционную колбу закрывают тефлоновой крышкой и перемешивают при 130°С в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным №С1, сушат над №ь8О.-| и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:Е!ОАс=3:1), получая указанное в заглавии соединение 172 мг (42%); масс-спектр (т/е) : 285;
!Н ЯМР (СБС13): δ 8,04 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 2,80 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0, 88 (т, 6Н).
B. 3-(2,5-Дибромоксазол-4-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
172 мг 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-оксазол-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,60 ммоль) и 270 мг ΝΕ8 (1,51 ммоль) растворяют в 8,0 мл дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:Е!ОАс=3:1), получая 70 мг указанного в заглавии соединения (26%); масс-спектр (т/е): 442;
!Н ЯМР (СБС13): δ 6,82 (с, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 2,59 (с, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 1,86 (м, 4Н), 0,89 (т, 6Н, 1=7,4 Гц).
C. {5-Бром-4-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]оксазол-2ил}диметиламин мг 3-(2,5-дибромоксазол-4-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0,15 ммоль), 146 мг карбоната цезия (0,45 ммоль) и 3,0 мл диметиламина 2,0М в ТНГ (6 ммоль) помещают в 4-мл реакционную колбу и колбу закрывают тефлоновой крышкой. Реакционную колбу нагревают при 130°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ!=3:1), получая 53 мг указанного в заглавии соединения (87%); масс-спектр (т/е): 406;
!Н ЯМР (СБС13): δ 6,72 (с, 1Н), 3,37 (м, 1Н), 3,15 (с, 6Н), 2,58 (с, 3Н), 2,53 (с, 3Н), 1,85 (м, 4Н), 0,90 (т, 6Н, 1=7,2 Гц).
Пример 249. Получение 3-[3-хлор-4-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина
В колбу, содержащую 3-(4-бром-3-хлортиофен-2-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин (0,20 г, 0,49 ммоль), добавляют 0,5 г/мл Ζη Рейке® (1,3 мл, 0,97 ммоль). Суспензию нагревают при 65°С в течение 1 ч, помещают в центрифугу на 5 мин и раствор переносят в колбу, содержащую 5-бром-1-метил-1Н-[1,2,4]триазол (0,12 г, 0,73 ммоль) и Р4С12(4рр1) (0,018 г, 0,024 ммоль). Раствор нагревают при 65°С в течение ночи, разбавляют ЕЮАс (20 мл), промывают насыщенным ΝΉ4Ο (15 мл), сушат над МдЗО4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью ШСО флешхроматографии (градиент 20-50% ЕЮАс), получая указанное в заглавии соединение (0,018 г, 0,043 ммоль, 9%).
!Н ЯМР (СПС13) δ 0,87 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,74-1,92 (м, 4Н), 2,51 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,26-3,37 (м, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 6,72 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н). ЬС/МС (т/ζ): рассчитано для С20Н23СШ6§ (М+Н)+: 415,2; найдено: 415,3.
- 90 012393
Пример 250. Получение {5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4трифторметилтиазол-2-ил}диметиламина
A. 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметил-3 -тиазол-5-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин
Йодимидазопиридазин (6,75 г, 19,7 ммоль), трифенилфосфин (1,03 г, 3,94 ммоль), С§2СО3 (12,84 г, 39,4 ммоль) и Рб2(6Ьа)3 (900 мг, 0,98 ммоль) помещают в герметичную пробирку с 65 мл сухого ЭМЕ. и Ν2 (газ)барботируют в смесь в течение 5 мин. Добавляют тиазол (8,36 г, 6,7 мл, 98,4 ммоль) и смесь нагревают при 130°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят добавлением насыщенного раствора ЯН4С1 (200 мл). Смесь экстрагируют ЕьО (3x100 мл) и органические слои промывают водой (2x100 мл) и насыщенным №1С1 (100 мл), сушат над Мд§О4 и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флеш хроматографии на силикагеле (элюент; гексан:ЕЮАс=4:1), получая 3,80 г указанного в заглавии соединения (выход: 64%). Е81М8: т/ζ 301 [М+Н]+.
B. 3-(2,4-Дибромтиазол -5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
К раствору 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-тиазол-5-илимидазо[1,2-Ь]пиридазина (3,80 г, 12,6 ммоль) в СН3СЯ (55 мл) при комнатной температуре добавляют ΝΕ8 (5,18 г, 29,1 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Образуется белый осадок, который фильтруют в вакууме, получая 4,86 г указанного в заглавии соединения (выход: 84%). Е81М8: т/ζ 459, 461 [М+Н]+.
C. 3-(4-Бромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
К раствору 3-(2,4-дибромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (4,86 г, 10,6 ммоль) в ТНГ (150 мл) в атмосфере Ν2 при -78°С по каплям добавляют ВиЫ (6,63 мл 1,6М в гексане, 10,6 ммоль) в течение 10 мин. Смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Добавляют воду и смесь экстрагируют ЕьО (3x100 мл), сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент гексан:ЕЮАс 5:1), получая 3,28 г указанного в заглавии соединения (выход: 82%).
Е81М8: т/ζ 379, 381 [М+Н]+.
Ό. 8-(1-Этилпропил)-2,6-диметил-3-(4-трифторметилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин
К раствору 3-(4-бромтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (2,45 г, 6,5 ммоль) в ЯМР (35 мл) в герметичной пробирке добавляют Г8О2СГ2СО2Ме (2,5 г, 1,65 мл, 13 ммоль)и Си1 (2,48 г, 13 ммоль). Ν2 (газ) барботируют в смесь в течение 5 мин и смесь нагревают при 120°С в течение 9 ч. После охлаждения до комнатной температуры в смесь добавляют воду (100 мл) и насыщенный раствор №1С1 (100 мл). Смесь экстрагируют ЕьО (5x80 мл); промывают водой (2x100 мл) и сушат над Мд§О4, и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент гексан:ЕЮАс 5:1), получая 960 мг указанного в заглавии соединения (выход: 40%). Е81М8: т/ζ 369 [М+Н]+.
Е. 3-(2-Бром-4-трифторметилтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин
К раствору 8-( 1 -этилпропил)-2,6-диметил-3 -(4-трифторметилтиазол-5-ил)имидазо [1,2-Ь]пиридазина (915 мг, 2,48 ммоль) в 40 мл ТНГ в атмосфере Ν2 при -78°С медленно добавляют ВиЫ (1,86 мл 1,6М в гексане, 2,98 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Потом добавляют раствор СВг4 (989 мг, 2,98 ммоль) в 3 мл ТНГ и смесь перемешивают при -78°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасят добавлением насыщенного раствора ЯН4С1 (50 мл), экстрагируют ЕьО (2x50 мл), сушат над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (элюент СН2С12), получая 685 мг указанного в заглавии соединения (выход: 62%).
Ή ЯМР (СБС13): δ 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 6Н), 1,82 (м, 4Н), 2,45 (с, 3Н), 2,51 (с, 3Н), 3,27 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н). Е81М8: т/ζ 447, 449 [М+Н]+.
Г. { 5-[8-( 1 -Этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-ил]-4-трифторметилтиазол-2ил}диметиламин
100 мг 3 -(2-бром-4-трифторметилтиазол-5-ил)-8-( 1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо [1,2Ь]пиридазина (0,22 ммоль) и 218 мг карбоната цезия (0,66 ммоль) помещают в 4-мл реакционную колбу и добавляют 3 мл диметиламина 2М в ТНГ. Реакционную колбу закрывают тефлоновой крышкой и нагревают при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1=3:1), получая 85 мг указанного в заглавии соединения. Выход 94%. Масс-спектр (т/е): 412 (М+1).
- 91 012393
Пример 251. Получение 8-(1-этилпропил)-2,6-диметил-3-[2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)-4трифторметилтиазол-5 -ил] имидазо [1,2-Ь] пиридазина
164 мг 1-метил-1,2,4-триазола (1,96 ммоль) растворяют в 2 мл ТНР и охлаждают до -78°С. Медленно добавляют 0,8 мл 2,5М н-бутиллития в гексане (1,96 ммоль) и перемешивают при -78°С, нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и охлаждают до 78°С. Добавляют 3,96 мл 0,5М ΖηΕ’Ε в ТНР (1,98 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляют 180 мг 3-(2-бром-4-трифторметилтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина и 54 мг Р4С12 (р44Г) (0,06 ммоль). Колбу закрывают тефлоновой крышкой и нагревают при 80°С в течение ночи. Добавляют водный КН4С1, чтобы погасить реакцию, и смесь экстрагируют СН2С12, сушат над №ь8О4 и выпаривают. Неочищенный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (гексан:АсОЕ1=3:1), получая 119 мг указанного в заглавии соединения. Выход 58%. Масс-спектр (т/е): 449 (М+1).
Пример 252. Получение 8-(1-этилпропил)-6-метил-3-(3-метилтиофен-2-ил)-2-трифторметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
A. 8-(1-Этилпропил)-6-метил-2-трифторметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин α-Бромтрифторацетон (402 мг, 2,93 ммоль) добавляют в сухую 10-мл микроволновую реакционную колбу, содержащую 4-(1-этилпропил)-6-метилпиридазин-3-иламин (500 мг, 2,79 ммоль) в Е1ОН (2,0 мл). Полученную смесь нагревают при 110°С в микроволнах в течение 1 ч. Добавляют №1НСО3, (24 6,5 мг, 2,93 ммоль) и реакционную смесь хорошо смешивают в течение 5 мин. Потом реакционную смесь нагревают при 110°С в микроволнах в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл). Органический слой промывают Н2О (3x10 мл) и объединенные водные слои экстрагируют этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушат над №28О4, фильтруют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (29,5 мг, 0,068 ммоль, 9,8%).
Ή ЯМР (СБС1з), δ 0,87 (т, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,86 (м, 4Н), 2,60 (с, 3Н), 3,30 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н) м.д. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С13Н16Р3К3 (М+Н)+: 271,29; найдено: 272,2.
B. 8-(1-Этилпропил)-6-метил-3-(3-метилтиофен-2-ил)-2-трифторметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин
В сухую 10-мл круглодонную колбу с обратным холодильником, содержащую 8-(1-этилпропил)-6метил-2-трифторметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (300 мг, 1,11 ммоль), 2-бром-3-метилтиофен (216 мг, 1,22 ммоль) и С§2СО3 (7 60 мг, 2,33 ммоль), добавляют КМР (1,7 мл). Смесь дегазируют, барботируя Ν2 в течение 15 мин, и добавляют Р42(4Ьа)3 (50,8 мг, 0,055 ммоль) и РР13 (58,2 мг, 0,222 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 130°С в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Н2О и экстрагируют ЕЮАс (3x20 мл). Органические слои сушат (№28О4), фильтруют и очищают с помощью ВЭЖХ, получая указанное в заглавии соединение (32 мг, 0,087 ммоль, 8%).
Ή ЯМР (СБС1з), δ 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,91 (м, 4Н), 2,15 (с, 3Н), 2,58 (с, 3Н), 3,36 (м, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 7,08 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=5,5 Гц, 1Н) м.д. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для САН ЕЛД (М+Н)+:
367,44; найдено: 368,1.
Пример 253. Получение 3-[3-хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8-(1этилпропил)-6 -метил-2 -трифторметилимидазо [1,2-Ь] пиридазина
В сухой 25-мл круглодонной колбе в КМР (3 мл) растворяют 8-(1-этилпропил)-6-метил-2трифторметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (182 мг, 0,671 ммоль), 5-(5-бром-4-хлортиофен-2-ил)-1-метил-!Н
- 92 012393 [1,2,4]триазол (225 мг, 0,805 ммоль), КОАс (330,2 мг, 3,36 ммоль) и ТВАВ (217 мг, 0,671 ммоль). Смесь дегазируют, барботируя азот в течение 20 мин. Потом добавляют Рб(ОАс)2 (8 мг, 0,034 ммоль) и ТЭВРР (20,4 г, 0,34 моль). Реакционную смесь нагревают до 125°С в течение 3 ч, получая указанное в заглавии соединение (125 мг, 0,267 ммоль, 40%).
Ή ЯМР (СОС13), δ 0,88 (т, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,87 (м, 4Н), 2,537 (с, 3Н), 3,32 (м, 1Н), 4,16 (с, 3Н), 6,86 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н) м.д. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С20Н20С1БзМ68 (М+Н)+: 468,93; найдено: 469,2.
Пример 254. Получение 3-(4-хлор-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-8-(1-этилпропил)-6-метил-2трифторметилимидазо [1,2-Ъ] пиридазина
A. 8-(1-Этилпропил)-3-йод-6-метил-2-трифторметилимидазо [1,2-Ъ]пиридазин
В сухой 25-мл круглодонной колбе 8-(1-этилпропил)-6-метил-2-трифторметилимидазо[1,2Ъ]пиридазин (460 мг, 1,70 ммоль) растворяют в сухом ТНБ (3,5 мл) и охлаждают до -78°С. По каплям добавляют раствор 2,5М н-бутиллития в гексанах (748 мкл, 1,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при -78°С, потом нагревают до 0°С в течение 15 мин. По каплям добавляют раствор 12 (453 мг, 1,79 моль) в ТНБ (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°С и потом нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и растворитель удаляют при пониженном давлении. Реакционную смесь повторно растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают 1Н раствором №1383О3 (2x20 мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x40 мл). Объединенные органические экстракты сушат №28О4, фильтруют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (595 мг, 1,50 ммоль, 88%).
Ή ЯМР (СВС13), δ 0,82 (т, 1=8,0 Гц, 6Н), 1,83 (м, 4Н), 2,64 (с, 3Н), 3,27 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н) м.д. Е8МС (т/ζ): рассчитано для С13Н15Б31М3 (М+Н)+: 397,18; найдено: 398,3.
B. 2,4-Диклортиазол
В 250-мл круглодонной колбе растворяют 2,4-тиазолидиндион (12,5 г, 107 ммоль) в оксихлориде фосфора (70 мл) и пиридине (8,5 мл). Смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 3 ч и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь медленно выливают в ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические экстракты сушат ^^О^ фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (9,18 г, 59,6 ммоль, 56%).
Ή ЯМР (СВС13), δ 7,01 (с, 1Н) м.д.
C. 4-(4-Хлортиазол-2-ил)морфолин
В 75-мл сухой колбе повышенного давления растворяют 2,4-дихлортиазол (500 мг, 3,2 ммоль) и морфолин (560 мкл, 6,4 ммоль) в сухом ТНБ (2,0 мл). Добавляют С§2СО3 (1,56 г, 4,8 ммоль) и реакционную колбу запечатывают. Реакционную смесь нагревают до 110°С в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенную реакционную смесь очищают с помощью хроматографии на силикагеле, получая указанное в заглавии соединение (597 мг, 2,92 ммоль, 91%).
Ή ЯМР (СВС13), δ 3,45 (м, 4Н), 3,79 (м, 4Н), 6,31 (с, 1Н) м.д. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С7Н9СШ2О8 (М+Н)+: 204,68; найдено: 205,2.
Ό. 3 -(4-Хлор-2-морфолин-4-илтиазол-5-ил)-8-( 1-этилпропил)-6-метил-2-трифторметилимидазо [1,2Ъ]пиридазин
В сухой 25-мл круглодонной колбе 8-(1-этилпропил)-3-йод-6-метил-2-трифторметилимидазо[1,2Ъ]пиридазин (250 мг, 0,630 ммоль), 4-(4-хлортиазол-2-ил)морфолин (194 мг, 0,945 ммоль) и С§2СО3 (410 мг, 1,26 ммоль) растворяют в ЭМБ. Смесь дегазируют, барботируя азот в течение 15 мин. Потом добавляют Рб2(бЪа)3 (18 мг, 0,032 ммоль) и РР1г3 (33 мг, 0,126 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 130°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, гасят насыщенным раствором ИН4С1 (20 мл) и экстрагируют Е12О (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (30 мл), сушат №28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ с градиентом 30-80% ίΉ3ΟΝ в 10 мМ NН4НСО3/Н2О/5%СН3СN (рН 10,0), получая указанное в заглавии соединение (11 мг, 0,023 ммоль, 4%).
Ή ЯМР (СВС13), δ 0,86 (т, 1=7,3 Гц, 6Н), 1,84 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н), 3,31 (м, 1Н), 3,54 (дд, 1=5,2, 4Н), 3,84 (дд, 1=5,2 Гц, 4Н), 6,82 (с, 1Н)м.д. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С20Н23С1Б3N5О8 (М+Н)+: 473,95; найдено: 474,2.
- 93 012393
Пример 255. Получение {4-хлор-5-[8-(1-этилпропил)-6-метил-2-трифторметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]тиазол-2-ил}диметиламина
A. (4-Хлортиазол-2-ил)диметиламин
Используя методику, аналогичную примеру 254С, подвергают реакции 2,4-дихлортиазол (500 мг, 3,2 ммоль) и диметиламин (2,0М раствор в ТНЕ, 3 мл, 6,4 ммоль), получая указанное в заглавии соединение (60 мг, 0,152 ммоль, 15%).
Ή ЯМР (СЬС13): δ 3,09 (с, 6Н), 6,22 (с, 1Н) м.д. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С5Н7С1Ы28 (М+Н)+: 162,64; найдено: 163,2.
B. {4-Хлор-5-[8-(1-этилпропил)-6-метил-2-трифторметилимидазо[1,2-Ь]пиридазии-3-ил]тиазол-2ил } диметиламин
Используя методику, аналогичную примеру 254Ό, 8-(1-этилпропил)-3-йод-6-метил-2трифторметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (250 мг, 0,630 ммоль) конденсируют с (4-хлортиазол-2ил)диметиламином (154 мг, 0,945 ммоль), получая желаемый продукт.
Ή ЯМР (СЬС13), δ 0,85 (т, 1=7,4 Гц, 6Н), 1,83 (м, 4Н), 2,55 (с, 3Н), 3,16 (с, 6Н), 3,31 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н)м.д. Е8-МС (т/ζ): рассчитано для С18Н21С1Е3Ы58 (М+Н)+: 431,91; найдено: 432,2.
Пример А. Определение эффективности ίη νίνο, используя связывание ех νίνο
Чтобы оценить эффективность ίη νίνο, соединение согласно настоящему изобретению оценивают, используя связывание ех νίνο. Используя процедуры, которые описаны в Ό.Κ. 6ей1ей е1 а1., Е1Р 509: 145153 (2005), соединение вводят крысе перорально. Затем ех νίνο определяют связывание 1251-саувагина с мозжечком, как описано в Се111ег1 е1 а1. Например, соединение, полученное в примере 199, обеспечивает результат ЕЬ50 1,3 мг/кг.
Пример В. Анализ связывания фильтра СКЕ1
Ограничения экспрессии человеческого СКЕ1, основанной на плазмиде, в условиях генерирующей рекомбинантной линии клеток с плотностью рецептора, достаточной для проведения анализа связывания, компенсируют, используя систему ретровирусной экспрессии РЮешх, предоставленную по лицензии Стэнфордом. Для получения мембран используют стабильную линию клеток НЕК-йСКБ1 и реакционные смеси для анализа связывания (200 мкл) подготавливают, как указано ниже: 50 мкл 1251-саувагина (конечная концентрация 0,2 нМ), 50 мкл соединения и 100 мкл мембраны СКЕ1 (25 мкг/реакция). Реакции инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч и потом реакции завершают фильтрованием через предварительно обработанные ЕВ миллипористые стекловолокнистые фильтровальные пластины (96-луночные). Пластины дважды промывают ледяным буфером анализа (50 мМ Трис, 12,5 мМ ЫаС1, 1 мМ ЕЬТА, 10 мМ МдС12, 0,05% В8А, рН 7,2), сушат на воздухе в течение ночи и подсчитывают с 100 мкл Мюгозсш! 40 на счетчике МюгоВе1а. Неспецифическое связывание (Ы8В) определяют в присутствии 0,5 мМ немеченного саувагина. Обычно проводят тройные определения, и средние результаты обработки данных наносят на график с помощью программы Сгарй Раб Рпхт.
Используя этот анализ, заявляемые соединения согласно настоящему изобретению, приведенные в качестве примеров, ингибируют связывание 1251-саувагина (4 нМ) в роликовых/адгезивных клетках с К1 (константа ингибирования) ниже 1 мкМ. Например, соединения, полученные в примерах 102 и 199, проявляют К1, равную 4,92±0,57 нМ и 9,98±0,72 нМ, соответственно.
Пример С. Анализ связывания фильтра СКЕ2
Ограничения экспрессии человеческого СКЕ2, основанной на плазмиде, в условиях генерирующей рекомбинантной линии клеток с плотностью рецептора, достаточной для проведения анализа связывания, компенсируют, используя систему ретровирусной экспрессии РЮешх, предоставленную по лицензии Стэнфордом. Для получения мембран используют стабильную линию клеток НЕК-йСКБ2 и реакционные смеси для анализа связывания (200 мкл) подготавливают, как указано ниже: 50 мкл 1251-саувагина (конечная концентрация 0,2 нМ), 50 мкл соединения и 100 мкл мембраны СКЕ2 (25 мкг/реакция). Реакции инкубируют при комнатной температуре в течение 2 ч и потом реакции завершают фильтрованием через предварительно обработанные ЕВ миллипористые стекловолокнистые фильтровальные пластины (96-луночные). Пластины дважды промывают ледяным буфером анализа (50 мМ Трис, 12,5 мМ ЫаС1, 1 мМ ЕЬТА, 10 мМ МдС12, 0,05% В8А, рН 7,2), сушат на воздухе в течение ночи и подсчитывают с 100 мкл Мюгозсш! 40 на счетчике МюгоВе1а. Неспецифическое связывание (Ы8В) определяют в присутствии 0,5 мМ немеченного саувагина. Альтернативно, соединения оценивают, используя сцинтиляционный
- 94 012393 анализ близости. Это анализ подготавливают, как указано ниже: 50 мкл 1251-саувагина (конечная концентрация 0,2 нМ), 50 мкл соединения или немеченного саувагина (Ν3Ε) и 100 мкл гранул 3РА, содержащих 250 мкг агглютинина из проростков пшеницы (АСА), и мембраны СЕР2 (1,5 мкг/реакция). Пластины инкубируют в течение 4-5 ч при комнатной температуре и потом центрифугируют при 200x2 в течение 10 мин. Связанную радиоактивность оценивают, используя сцинтилляционный счетчик Аа11ас Тп1их. Связывание обычно определяют, используя тройные определения, и средние результаты обработки данных наносят на график с помощью программы СгарЬ Раб Рггеш. Соединения изначально подвергали анализу при определенной концентрации и, если отмечали достаточную активность, формировали последующие кривые концентрация-реакция.
Соединения согласно настоящему изобретению исследовали в анализе связывания СЕР2, и они проявляют слабое сродство к рецептору СЕР2. Например, соединения, полученные в примерах 102 и 199, проявляют процент ингибирования, при 50 мкМ равный 9,0±2,6 и 16,9±1,9 соответственно. Эти результаты свидетельствуют, что соединения согласно настоящему изобретению чрезвычайно селективны к рецептору СЕР1.
Пример Ό. Биодоступность и фармакокинетические свойства
Соединения формулы I являются антагонистами СЕР1 и обладают неожиданно полезными свойствами, связанными с их фармакокинетикой и биодоступностью.
Объем распространения (Урасп.) определяется соотношением количества лекарства в теле к концентрации лекарства в крови или в плазме. Объем распространения относится к объему жидкости, который требуется, чтобы содержать общее количество лекарства в теле в одинаковой концентрации, как, например, в крови или в плазме: Урасп.=количество лекарства в теле/концентрация лекарства в крови или в плазме (Сообтап и СШтап'к). Для дозы 10 мг и концентрации в плазме 10 мг/л объем распространения будет составлять 1 л. Объем распространения отображает степень, до которой лекарство присутствует во внесосудистой ткани. Большой объем распространения отображает тенденцию соединения связываться с компонентами ткани, наравне со связыванием с протеинами плазмы.
В клинической установке Урасп. может быть использован для определения ударной дозы для достижения устойчивой концентрации.
Для исследования объема распространения самцам крыс 3ргадие Эах1еу (Ν=3) внутривенно вводят одну дозу соединения 3 мг/кг. Собирают множественные образцы плазмы во временных точках от 0,08 до 24 ч после введения дозы. Образцы плазмы анализируют с помощью ЖХ/МС/МС, чтобы определить концентрации плазмы. Проводят вычисления фармакокинетики в плазме, чтобы определить фармакокинетические параметры, включая Урасп. и клиренс плазмы (Клп).
Подавляющее большинство коммерчески доступных лекарственных средств для лечения ЦНС и сердечно-сосудистой системы проявляют у людей Урасп.<10 л/кг. В сравнении с антагонистами СЕР СР154526 (3сЬцЦ еБ а1., Ргос. ЫаБ1. Асаб. 3с1. (И3А), 93:10477 (1996)) и №130775 (СЬеп еБ а1., Эгид 1)е\е1ортепБ ЕекеагсЬ, 65:216 (2005)), которые проявляют у крыс Урасп.= 114 л/кг и 76 л/кг, соответственно, после введения одной внутривенной дозы, тиазолы, полученные в примерах 48 и 199 согласно настоящему изобретению, проявляют у крыс Урасп. только 9 и 2 л/кг соответственно. К тому же, тиофены, полученные в примерах 88 и 39 согласно настоящему изобретению, проявляют у крыс Урасп. только 44 и 17 л/кг соответственно.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где Е0 представляет собой водород, галоген, метил или этил;
    Е1 и Е3 независимо представляют собой метил, метокси или трифторметил; Е2 выбирают из группы, включающей
    - 95 012393
    В4 представляет собой водород, галоген или гидрокси;
    В5а и В5Ь независимо представляют собой этил или н-пропил;
    В6 в каждом случае независимо представляет собой водород, галоген, циано, (С1-С4)алкил, трифторметил, метокси или фенил;
    В7 представляет собой водород, галоген, метил, метокси, диметиламино,
    В8 выбирают из группы, включающей водород, галоген, циано, (С1-С4)алкил, ВаВЬЫ-, карбамил, (С1С2)алкокси(С1-С2)алкил, ВП-С(О)-,
    В11 представляет собой метокси, метиламино, диметиламино или фенил;
    В12 представляет собой водород, галоген, метил, этил, трифторметил, метокси, трифторметокси, диметиламино, ацетил или метилсульфонил;
    В13 представляет собой водород, метил или галоген;
    В14 представляет собой водород или гидрокси;
    В15 представляет собой метилтио, циклопропил, фенил, или
    Ва представляет собой водород, (С1-С5)алкил, (С3-С5)циклоалкил, метокси(С2-С4)алкил, ацетил, (С1С2)алкилсульфонил, (С3)алкенил, В15-(СН2)п- или (С1-С2)алкил, замещенный циано, формилом, винилом или этинилом;
    ВЬ представляет собой водород или (С1-С3)алкил;
    X представляет собой -СН2-, -СО-, -О-, -8- или -8О2-;
    Υ представляет собой -СН2- или -О-;
    ζ представляет собой 8 или О;
    η обозначает 1 или 2;
    О представляет собой водород или метил;
    Т представляет собой водород или метил;
    1 представляет собой метил, трифторэтил или трет-бутил и
    М представляет собой метил или галоген;
    - 96 012393 и его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где К0 и К4 представляют собой водород, К1 и К3 представляют собой метил и К5а и К5Ь представляют собой этил.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1-2, где К2 представляет собой или
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где К8 представляет собой сн,
    I 3
    X
    Ν—у или
  5. 5. Соединение, представляющее собой К-{4-хлор-5-[8-(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазин-3-ил]тиазол-2-ил}морфолин или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Соединение, представляющее собой гидрохлоридную соль К-{4-хлор-5-[8-(1-этилпропил)-2,6диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 -ил]тиазол-2-ил}морфолина.
  7. 7. Соединение, представляющее собой 3-[4-бром-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиазол-5-ил]-8(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин или его фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Соединение, представляющее собой 3-[4-хлор-2-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиазол-5-ил]-8(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин или его фармацевтически приемлемую соль.
  9. 9. Соединение, представляющее собой 3-[3-хлор-5-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)тиофен-2-ил]-8(1-этилпропил)-2,6-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин или его фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли в те рапии.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения симптомов отмены алкоголя или алкогольной зависимости.
EA200702044A 2005-03-21 2006-03-20 Имидазопиридазиновые соединения EA012393B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66381605P 2005-03-21 2005-03-21
PCT/US2006/009942 WO2006102194A1 (en) 2005-03-21 2006-03-20 Imidazopyridazine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200702044A1 EA200702044A1 (ru) 2008-02-28
EA012393B1 true EA012393B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=36753943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200702044A EA012393B1 (ru) 2005-03-21 2006-03-20 Имидазопиридазиновые соединения

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7612067B2 (ru)
EP (1) EP1869049B1 (ru)
JP (1) JP4971300B2 (ru)
KR (1) KR20070120963A (ru)
CN (1) CN101142217B (ru)
AT (1) ATE424402T1 (ru)
AU (1) AU2006227300B2 (ru)
BR (1) BRPI0608857A2 (ru)
CA (1) CA2600478C (ru)
CR (1) CR9389A (ru)
CY (1) CY1109069T1 (ru)
DE (1) DE602006005477D1 (ru)
DK (1) DK1869049T3 (ru)
EA (1) EA012393B1 (ru)
ES (1) ES2321446T3 (ru)
IL (1) IL185014A0 (ru)
MA (1) MA29437B1 (ru)
MX (1) MX2007011600A (ru)
NO (1) NO20074961L (ru)
PL (1) PL1869049T3 (ru)
PT (1) PT1869049E (ru)
SI (1) SI1869049T1 (ru)
TN (1) TNSN07358A1 (ru)
WO (1) WO2006102194A1 (ru)
ZA (1) ZA200706715B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2735545C2 (ru) * 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
RU2770404C2 (ru) * 2016-09-16 2022-04-15 Гельмгольц Центрум Мюнхен - Дойчес Форшунгсцентрум Фюр Гезундхайт Унд Умвельт (Гмбх) Ингибиторы traf 6

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
PL2044025T3 (pl) 2006-06-30 2013-02-28 Novartis Ag Pochodne chinolinonu i ich kompozycje farmaceutyczne
EA016056B1 (ru) * 2006-09-20 2012-01-30 Эли Лилли Энд Компани Тиофенпиразолопиримидиновые соединения
AU2008280135B2 (en) 2007-07-26 2012-02-23 Novartis Ag Organic compounds
JP2011507902A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ワイス・エルエルシー 肝臓Ｘ受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物
WO2009094224A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
CN101981033B (zh) 2008-02-06 2015-02-04 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物
CN103965200B (zh) 2008-09-22 2016-06-08 阵列生物制药公司 作为trk激酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物
LT3372605T (lt) 2008-10-22 2022-02-10 Array Biopharma, Inc. Pakeistieji pirazolo[1,5-a]pirimidino junginiai, kaip trk kinazės inhibitoriai
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
CN102395585A (zh) * 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
RU2557242C2 (ru) * 2009-10-26 2015-07-20 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Способы получения и очистки гетероарильных соединений
NZ599597A (en) * 2009-10-30 2013-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
CN101830909A (zh) * 2010-04-26 2010-09-15 西安近代化学研究所 4氢-环戊[2,1-b;3,4-b′]双噻吩酮的制备方法
CN103153300A (zh) 2010-08-11 2013-06-12 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其用途
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
SG189396A1 (en) 2010-10-13 2013-05-31 Millennium Pharm Inc Heteroaryls and uses thereof
DE102011075398A1 (de) * 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung
MX344600B (es) 2011-06-27 2016-12-20 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina.
JP6173327B2 (ja) * 2011-11-01 2017-08-02 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト イミダゾピリダジン化合物
RU2657540C2 (ru) 2012-06-26 2018-06-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие ингибиторы pde 2, такие как 1-арил-4-метил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]хиноксалиновые соединения, и ингибиторы pde 10, для применения в лечении неврологических или метаболических расстройств
RU2667058C2 (ru) 2012-07-09 2018-09-14 Янссен Фармацевтика Нв Ингибиторы фермента фосфодиэстеразы 10
EP2746256A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2746277A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2746264A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
WO2014095249A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2746255A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746279A1 (en) 2012-12-19 2014-06-25 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
WO2014095381A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Basf Se Fungicidal imidazolyl and triazolyl compounds
EP2746260A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746257A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746258A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
EP2746259A1 (en) 2012-12-21 2014-06-25 Basf Se Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds
CN103058933B (zh) * 2012-12-29 2015-06-17 泉州师范学院 一种6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法
EP3096756B1 (en) 2014-01-21 2024-06-12 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
JP6364967B2 (ja) * 2014-05-30 2018-08-01 東ソー株式会社 ジチエノベンゾジチオフェンの製造方法
RS64122B1 (sr) 2014-11-16 2023-05-31 Array Biopharma Inc Kristalni oblik (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamid hidrogensulfata
BR112018008357A2 (pt) 2015-10-26 2018-11-27 Array Biopharma Inc mutações de ponto em câncer resistente a inibidor de trk e métodos relacionados às mesmas
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
AU2017246554B2 (en) 2016-04-04 2022-08-18 Loxo Oncology, Inc. Liquid formulations of (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
HRP20230704T1 (hr) 2016-05-18 2023-10-27 Loxo Oncology, Inc. Priprava (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)pirolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1-karboksamida
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
JP7285222B2 (ja) * 2017-08-14 2023-06-01 スプルース バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗薬
AU2021324839B2 (en) 2020-08-12 2024-02-29 Spruce Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
CN113651762B (zh) * 2021-09-03 2023-12-26 上海晋鲁医药科技有限公司 一种1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997029109A1 (en) * 1996-02-07 1997-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
EP1364952A1 (en) * 2001-02-08 2003-11-26 Eisai Co., Ltd. Bicyclic nitrogenous fused-ring compound
EP1466527A1 (en) * 2002-01-18 2004-10-13 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Fused heterocyclic sulfonylurea compound, herbicide containing the same, and method of controlling weed with the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2317889T3 (es) * 2000-03-01 2009-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tiazolilo 2,4-disustituido.
GB0017543D0 (en) * 2000-07-17 2000-09-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP4403105B2 (ja) * 2002-01-18 2010-01-20 住友化学株式会社 イミダゾピリダジン誘導体
JP2003313176A (ja) * 2002-04-24 2003-11-06 Sankyo Co Ltd アミノアゾール誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997029109A1 (en) * 1996-02-07 1997-08-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
EP1364952A1 (en) * 2001-02-08 2003-11-26 Eisai Co., Ltd. Bicyclic nitrogenous fused-ring compound
EP1466527A1 (en) * 2002-01-18 2004-10-13 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Fused heterocyclic sulfonylurea compound, herbicide containing the same, and method of controlling weed with the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOREAU S. ET AL.: "Synthesis and anticonvulsant Properties of Triazolo- and Imidazopyridazinyl Carboxamides and Carboxylic Acids", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD., GB, vol. 6, no. 7, July 1998 (1998-07), pages 983-991, XP002991062, ISSN: 0968-0896, compounds 9, 10, 11 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2735545C2 (ru) * 2010-05-20 2020-11-03 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
RU2770404C2 (ru) * 2016-09-16 2022-04-15 Гельмгольц Центрум Мюнхен - Дойчес Форшунгсцентрум Фюр Гезундхайт Унд Умвельт (Гмбх) Ингибиторы traf 6

Also Published As

Publication number Publication date
EA200702044A1 (ru) 2008-02-28
CN101142217A (zh) 2008-03-12
CR9389A (es) 2007-12-07
KR20070120963A (ko) 2007-12-26
DE602006005477D1 (en) 2009-04-16
ATE424402T1 (de) 2009-03-15
ES2321446T3 (es) 2009-06-05
TNSN07358A1 (en) 2008-12-31
AU2006227300B2 (en) 2012-02-02
AU2006227300A1 (en) 2006-09-28
CA2600478A1 (en) 2006-09-28
JP4971300B2 (ja) 2012-07-11
MA29437B1 (fr) 2008-05-02
IL185014A0 (en) 2007-12-03
DK1869049T3 (da) 2009-05-18
SI1869049T1 (sl) 2009-08-31
BRPI0608857A2 (pt) 2012-08-28
JP2008533201A (ja) 2008-08-21
ZA200706715B (en) 2008-10-29
CY1109069T1 (el) 2014-07-02
CN101142217B (zh) 2010-12-08
EP1869049A1 (en) 2007-12-26
PT1869049E (pt) 2009-05-26
EP1869049B1 (en) 2009-03-04
CA2600478C (en) 2013-02-05
US20080113978A1 (en) 2008-05-15
US7612067B2 (en) 2009-11-03
PL1869049T3 (pl) 2009-07-31
MX2007011600A (es) 2007-12-07
WO2006102194A1 (en) 2006-09-28
NO20074961L (no) 2007-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012393B1 (ru) Имидазопиридазиновые соединения
JP4801724B2 (ja) ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのアセチレニル−ピラゾロ−ピリミジン誘導体
KR102181915B1 (ko) Trka 키나아제 억제제로서 n-피롤리디닐, n&#39;-피라졸릴-우레아, 티오우레아, 구아니딘 및 시아노구아니딘 화합물
US8242280B2 (en) Fused ring heterocycle kinase modulators
US7557103B2 (en) Imidazopyridazine compounds
JP5654608B2 (ja) アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリール−ピリジン誘導体
EP1448564A2 (en) Substituted indolizine-like compounds and methods of use
KR20100049667A (ko) 바이러스 감염 치료용 2,3-치환된 인돌 유도체
JP2010529035A (ja) キナーゼ調節剤としての置換ピロロピリジン類およびピラゾロピリジン類
BRPI0915084B1 (pt) Composto, e, composição farmacêutica
TW200418861A (en) Pyrrolopyridazine derivatives
CN111989311A (zh) 抑制pge2/ep4信号传导的化合物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2021515773A (ja) ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
KR20200040764A (ko) 1,8-나프티리디논 화합물 및 그의 용도
JP2024056742A (ja) キノリン誘導体から調製される新規な阻害剤
US6395766B1 (en) Tetrahydroindolone derivatives as gabaaalpha5 ligands for enhancing cognition
JP2022548602A (ja) アゾール縮合ピリダジン－３（２ｈ）－オン誘導体
TW202128682A (zh) 含氮雜環類自分泌運動因子抑制劑及其組合物和用途
AU2012261077A1 (en) 2-amino-3-(imidazol-2-yl)-pyridin-4-one derivatives and their use as VEGF receptor kinase inhibitors
JP7217279B2 (ja) インドールアミン ２，３－ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン ２，３－ジオキシゲナーゼの阻害剤
JP7233130B2 (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としての新規な三環式化合物
US20040058970A1 (en) Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A alpha 5 receptor subunit ligands
OA16607A (en) Pyrrolo [2, 3 -D] pyrimidine derivatives as inhibitors of tropomyosin- related kinases.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU