CN101142217A - 咪唑并哒嗪化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的式I取代的咪唑并[1，2－b]哒嗪化合物，其药物组合物，和这类化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)受体拮抗剂在精神病学障碍和神经病学疾病治疗中的用途。

Description

咪唑并哒嗪化合物
发明领域
本发明涉及新颖的被取代的咪唑并[1，2-b]哒嗪化合物、其药物组合物和这类化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子1(CRF1)受体拮抗剂在精神病学障碍和神经病学疾病治疗中的用途。
发明背景
促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种41个氨基酸的肽，它是垂体前叶腺分泌阿片黑皮质素原(proopiomelanocortin)(POMC)类肽的主要生理调节剂[J.Rivier等人，Proc.Natl.Acad.Sci(USA)80：4851(1983)；W.Vale等人，Science 213：1394(1981)]。除了它在垂体腺的内分泌作用以外，CRF的免疫组织化学定位已经证明，该激素在中枢神经系统中具有广泛的下丘脑外分布，产生广谱的自主、电生理和行为效应，与在脑中的神经递质或神经调控作用相一致[W.Vale等人，Rec.Prog.Horm.Res.39：245(1983)；G.F.Koob，Persp.Behav.Med.2：39(1985)；E.B.De Souza等人，J.Neurosci.5：3189(1985)]。也有证据表明，CRF在整合免疫系统对于生理、精神和免疫应激物的应答中起着重要作用[J.E.Blalock，PhysiologicalReviews 69：1(1989)；J.E.Morley，Life Sci.41：527(1987)]。
有证据表明，CRF在包括抑郁、焦虑相关障碍和进食障碍的精神病学障碍和神经病学疾病中起着作用。在阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、进行性核上性麻痹和肌萎缩性侧索硬化的病因学和病理生理学中也已假定有CRF的作用，因为它们涉及中枢神经系统中CRF神经元的功能障碍[关于综述参见：E.B.De Souze，Hosp.Practice 23：59(1988)]。此外，已知CRF在CNS中具有广泛的下丘脑外分布，这有助于广谱的自主行为和生理效应[参见例如Vale等人，1983；Koob，1985；和E.B.De Souze等人，1985]。例如，CRF浓度在患有情感性精神障碍或重症抑郁的患者的脑脊液中显著增加[C.B.Nemeroff等人，Science 226：1342(1984)；C.M.Banki等人，Am.J.Psychiatry 144：873(1987)；R.D.France等人，Biol.Psychiatry 28：86(1988)；M.Arato等人，Biol.Psychiatry 25：355(1989)]。而且，已知过量水平的CRF在动物模型中产生焦虑生成效应[参见例如Britton等人，1982；Berridge和Dunn，1986和1987]。CRF受体的密度在自杀者的额皮质中显著降低，与CRF的分泌过多相一致[C.B.Nemeroff等人，Arch.Gen.Psychiatry 45：577(1988)]。另外，在抑郁患者中观察到对于CRF(静脉施用)的促肾上腺皮质激素(ACTH)应答钝化[P.W.Gold等人，Am.J.Psychiatry 141：619(1984)；F.Holsboer等人，Psychoneuroendocrinology9：147(1984)；P.W.Gold等人，New Engl.J.Med.314：1129(1986)]。在大鼠和非人类灵长动物中的临床前期研究为如下假设提供额外的支持，即CRF的分泌过多可能参与在人类抑郁中见到的症状[R.M.Sapolsky，Arch.Gen.Psychiatry 46：1047(1989)]。也有初步证据表明，三环抗抑郁剂能够改变CRF水平，从而调控脑中受体的数量[Grigoriadis等人，Neuropsychopharmacology 2：53(1989)]。
神经化学、内分泌和受体结合研究都已经证明了CRF与苯并二氮杂抗焦虑剂之间的相互作用，进一步为CRF与这些障碍有关提供了证据。氯氮削弱了CRF的效应，在大鼠冲突试验[K.T.Britton等人，Psychopharmacology 86：170(1985)；K.T.Britton等人，Psychopharmacology 94：306(1988)]和听觉惊恐试验[N.R.Swerdlow等人，Psychopharmacology 88：147(1986)]中都是如此。苯并二氮杂受体拮抗剂Ro15-1788在动作冲突试验中没有单独的行为活性，以剂量-依赖性方式逆转CRF的效应，而苯并二氮杂反激动剂FG 7142增强CRF的作用[K.T.Britton等人，Psychopharmacology 94：396(1988)]。在多种行为范例中使用公认的CRF受体拮抗剂α-螺旋绵羊CRF(9-41)的初步研究证明，该拮抗剂产生在性质上与苯并二氮杂相似的“抗焦虑样”效应[C.W.Berridge和A.J.Dunn，Horm.Behav.21：393(1987)，Brain Research Reviews 15：71(1990)]。
已经鉴别了CRF受体亚型CRF1和CRF2，它们在脑内的分布不均匀[D.T.Chalmers等人，TIPS 17：166-72(1996)]，由此提示了潜在的功能多样性[S.C.Heinrichs等人，Regul.Peptides 71：15(1997)]。例如，普遍分布的脑CRF1受体强烈地与伴有暴露于环境应激物的情绪有关[G.Liebsch等人，Regul.Peptides 59：229-39(1995)；D.W.Schulz，PNAS 93：10477-82(1996)]。明显地，CRF1而非CRF2受体似乎介导选择焦虑生成样行为[Heinrichs等人，1997]。更离散的中隔/下丘脑分布[D.T.Chalmers等人，J.Neurosci.15(10)：6340-50(1995)]和替代内源性配体的可用性[J.Vaughan等人，Nature 378：287-92(1995)]提示了CRF2受体的完全不同的功能作用[Heinrichs等人，1997]。例如，相对于CRF1受体而言具有优先的CRF2亲和性的新颖CRF-家族神经肽据报道抑制食欲，而不产生选择性CRF1激动作用所观察到的行为活动[H.Tezval等人，PNAS 101(25)：9468-9473(2004)]。在很多情况下，CRF2激动作用产生与CRF1拮抗剂或CRF1基因缺失所报道的相似的效应[S.C.Heinrichs，Trends in PharmacologicalSciences 20(8)：311-5(1999)]。尽管CRF2激动剂已被提出作为抗肥胖剂，不过CRF1拮抗剂可能也是重要的肥胖治疗方法[C.Contoreggi等人，Neuroendocrinology 80(2)：111-23(2004)]。
根据上述，需要有效的选择性CRF1拮抗剂，作为潜在有价值的治疗剂，用于治疗精神病学障碍和神经病学疾病。因而需要发现新的CRF1拮抗剂。
发明概述
本发明化合物包括CRF1受体拮抗剂。本发明的一种实施方式是式I化合物及其可药用盐：
Figure A20068000871400091
式I
其中：
R0是氢、卤代基、甲基或乙基；
R1和R3独立地是甲基、甲氧基或三氟甲基；
R2选自：
Figure A20068000871400092
R4是氢、卤代基或羟基；
R5a和R5b独立地是乙基或正丙基；
R6在每次出现时独立地是氢、卤代基、氰基、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或苯基；
R7是氢、卤代基、甲基、甲氧基、二甲基氨基、
Figure A20068000871400093
Figure A20068000871400094
R8选自：氢、卤代基、氰基、(C1-C4)烷基、RaRbN-、氨基甲酰基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、R11-C(O)-、
Figure A20068000871400101
Figure A20068000871400102
R11是甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基或苯基；
R12是氢、卤代基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二甲基氨基、乙酰基或甲磺酰基；
R13是氢、甲基或卤代基；
R14是氢或羟基；
R15是甲硫基、环丙基、苯基、
Figure A20068000871400103
或
Figure A20068000871400104
Ra是氢、(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、甲氧基(C2-C4)烷基、乙酰基、(C1-C2)烷基磺酰基、(C3)链烯基，R15-(CH2)n-或者被氰基、甲酰基、乙烯基或乙炔基取代的(C1-C2)烷基；
Rb是氢或(C1-C3)烷基；
X是-CH2-、-CO-、-O-、-S-或-SO2-；
Y是-CH2-或-O-；
z是S或O；
n是1或2；
Q是氢或甲基；
T是氢或甲基；
J是甲基、三氟乙基或叔丁基；且
M是甲基或卤代基。
本发明的另一种实施方式是式I化合物，其中R0和R4是氢，R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基。
本发明的另一种实施方式是式I化合物，其中R2选自或
Figure A20068000871400112
其中z是S。
本发明的另一种实施方式是式I化合物，其中R7是氢。
本发明的另一种实施方式是式I化合物，其中R6是卤代基或甲基。
本发明的另一种实施方式是式I化合物，其中R8是
Figure A20068000871400113
或其中X是O。
本发明的另一种实施方式是药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的另一种实施方式是用作药物的式I化合物。
本发明的另一种实施方式是式I化合物用于制造药物的用途，该药物用于在哺乳动物中治疗焦虑、抑郁、重症抑郁性障碍、酒精脱瘾症状或肠易激综合征。在另一种实施方式中，该哺乳动物是人。
发明详述
正如上文和遍及本发明说明书所使用的，下列术语除非另有说明，应当被理解为具有下列含义：
＂烷氧基＂表示烷基-O-基团，其中该烷基如本文所述。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。
＂烷基＂表示饱和的脂族烃基团，它可以是直链或支链的，在链中具有1至5个碳原子。
“链烯基”表示不饱和的脂族烃基团，它可以是直链或支链的，在链中具有2至4个碳原子。
“环烷基”表示单环基团，具有3至5个碳原子。
＂卤代基＂表示氟、氯、溴或碘。
“可药用盐”表示本发明化合物的、相对无毒的无机与有机酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以在最终的化合物分离和纯化期间就地制备。确切而言，酸加成盐可以如下制备，单独使经过纯化的化合物的游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，再分离所生成的盐。示例性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚酸盐、乳糖酸盐、氨磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对-甲苯甲酰酒石酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、环己基氨磺酸盐和quinateslaurylsuphonates盐等。参见例如S.M.Berge，等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。适合的盐的列表参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing.Company，Easton，Pa.，1985，p.1418。
应该理解，正如本文所使用的，对于式I化合物的称谓也意味着包括其可药用盐。
＂治疗有效量＂或“有效量”表示本发明式I化合物或者含有本发明式I化合物的药物组合物将对于组织、系统、动物或人引起为研究人员、兽医、医生或其他临床人员所寻求的生物或医学应答或者所需治疗作用的量。
术语“治疗”等意味着包括延缓或逆转障碍的进展。这些术语也包括减轻、改善、削弱、消除或减少障碍或病症的一种或多种症状，即使该障碍或病症没有真正被消除，并且即使该障碍或病症的进展本身没有被延缓或逆转。术语“治疗”和相似术语也包括防止性(例如预防性)和缓和性处置。疾病的防止表现为延长或延迟疾病症状的开始。
分子结构中的符号“——”表示该特定取代基的连接位置。
当任何变量在任何成分或式I中出现一次以上，它的定义在每次出现时独立于在其他出现时的定义。而且，取代基和/或变量的组合仅当这类组合导致稳定的化合物时才可允许。在选择本发明的化合物时，本领域普通技术人员将认识到，各种取代基、即R1、R2等的选择符合化学结构连接的熟知原理。
在遍及本文所使用的标准命名下，首先描述指定侧链的末端位置，继之以指向连接点的相邻官能度。例如，芳基羰基氨基烷基取代基等同于芳基-C(O)-NH-烷基-。
本发明涵盖具体类别的式I化合物。下列段落描述这类具体类别：
(a)R0是氢；
(b)R1是甲基；
(c)R3是甲基；
(d)R1和R3是甲基；
(e)R2是
(f)R2是
Figure A20068000871400132
(g)R4是氢；
(h)R5a是乙基；
(i)R5b是乙基；
(j)R5a和R5b是乙基；
(k)R6是卤代基；
(l)R6是甲基；
(m)R7是氢；
(n)R8是
(o)R8是
Figure A20068000871400142
尽管全部式I化合物都是有用的CRF1受体拮抗剂，不过下列段落进一步描述具体的类别：
(a)每个R1和R3是甲基，每个R5a和R5b是乙基；
(b)R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基，R0是氢；
(c)R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基，R0和R4是氢；
(d)R2是
Figure A20068000871400143
R7是氢；
(e)R2是
Figure A20068000871400144
R7是氢，R6是卤代基；
(f)R2是
Figure A20068000871400145
R7是氢，R6是甲基；
(g)R2是
Figure A20068000871400146
R7是氢，R6是卤代基或甲基，R8是
Figure A20068000871400147
(h)R2是
Figure A20068000871400151
R6是卤代基；
(i)R2是
Figure A20068000871400152
R6是甲基；
(j)R2是
Figure A20068000871400153
R6是卤代基或甲基，R8是
Figure A20068000871400154
(k)R2是
Figure A20068000871400155
R6是卤代基或甲基，R8是
Figure A20068000871400156
下列段落描述进而更具体的本发明CRF1受体拮抗剂类别：
(a)R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基，R0和R4是氢，R2是
Figure A20068000871400157
R7是氢，R6是卤代基或甲基，R8是
Figure A20068000871400158
(b)R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基，R0和R4是氢，R2是
Figure A20068000871400159
R7是氢，R6是卤代基，R8是
Figure A200680008714001510
(c)R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基，R0和R4是氢，R2是
Figure A200680008714001511
R7是氢，R6是甲基，R8是
Figure A200680008714001512
(d)R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基，R0和R4是氢，R2是
Figure A200680008714001513
R6是卤代基或甲基，R8是
Figure A200680008714001514
或
Figure A200680008714001515
(e)R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基，R0和R4是氢，R2是R6是卤代基，R8是
Figure A20068000871400162
(f)R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基，R0和R4是氢，R2是
Figure A20068000871400163
R6是卤代基，R8是
Figure A20068000871400164
(g)R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基，R0和R4是氢，R2是
Figure A20068000871400165
R6是甲基，R8是
(h)R1和R3是甲基，R5a和R5b是乙基，R0和R4是氢，R2是
Figure A20068000871400167
R6是甲基，R8是
Figure A20068000871400168
优选地，本发明化合物对于CRF1结合表现1微摩尔或以下的Ki值，更优选500纳摩尔或以下。进而更优选地，本发明化合物对于CRF1结合表现250纳摩尔或以下的Ki值，100纳摩尔或以下是更进一步优选的。进而更大的优选，本发明化合物对于CRF1结合表现30纳摩尔或以下的Ki值，而15纳摩尔或以下是进而更大优选的。对于CRF1结合表现5纳摩尔或以下的Ki值的本发明化合物是最优选的。
本发明也提供药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。“可药用载体、稀释剂或赋形剂”是本领域向哺乳动物、例如人递送生物活性成分所一般接受的介质。这类载体一般根据一些因素加以配制，这些因素完全在本领域普通技术人员所确定和解释的范围内。它们非限制性地包括：所配制的活性成分的类型和属性；所要施用的含有该成分的组合物的个体；组合物施用的预定途径；和所针对的治疗适应症。可药用载体和赋形剂包括水性和非水性液体介质，以及多种固体和半固体剂型。这类载体可以包括一些除活性成分以外的不同成分和添加剂，这类附加成分被包括在制剂中的原因有多种，例如活性成分的稳定化，这是本领域普通技术人员熟知的。适合的可药用载体和在它们的选择中所牵涉的因素的说明参见多种容易获得的来源，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985。
这些式I化合物可以通过口服、局部、肠胃外、吸入或喷雾或者直肠施用，在剂量单位制剂中含有常规的无毒可药用载体、助剂和媒介物。
含有通式I化合物的药物组合物可以是适合于口服使用的形式，例如片剂、锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性悬液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。
适合于施用的剂型一般含有约1mg至约300mg活性成分每单位。在这些药物组合物中，活性成分的含量通常将为基于组合物的总重量的约0.5至95重量％。可以应用适当的包衣，以增加可口性或者延迟吸收。
式I化合物是CRF1受体拮抗剂，可用于治疗焦虑症、抑郁、重症抑郁性障碍和应激反应相关的障碍。焦虑症是一组疾病，本领域认为包括恐怖症、焦虑状态、创伤后应激反应症和非典型性焦虑症[The Merck Manualof Diagnosis and Therapy，16th edition(1992)]。情绪性应激反应经常是焦虑症中的促成因素，这类障碍一般响应于降低应激反应应答的药物治疗。这些化合物也可用在戒烟程序中。治疗方法牵涉对哺乳动物(例如人)施用有效量的本发明化合物。确切而言，本发明化合物的治疗有效量是在哺乳动物(例如人)中有效拮抗或降低促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)水平的量，从而减轻哺乳动物以异常高水平的CRF表达为特征的病症。
因此，本发明提供治疗可通过减少CRF1受体刺激加以治疗的病症的方法，包括对需要其的哺乳动物(例如人)施用有效拮抗CRF1受体刺激量的式I化合物或其可药用盐。
本发明也提供式I化合物制造药物的用途，该药物用于治疗可通过减少CRF1受体刺激加以治疗的病症。
本发明也提供在温血动物中拮抗CRF1受体的方法，包括对该动物施用有效拮抗CRF1受体量的本发明化合物。温血动物优选地是哺乳动物，更优选人。
本发明也提供在温血动物中治疗障碍的方法，该障碍表现CRF的分泌过多，或者该障碍的治疗可以通过拮抗CRF1受体加以实现或促进，该方法包括对该动物施用治疗有效量的本发明化合物。温血动物优选地是哺乳动物，更优选人。
式I化合物或其可药用盐可用于在哺乳动物(例如人)中治疗各种障碍和病症，包括社会焦虑症；恐慌症；强迫症；重症抑郁性障碍；焦虑伴发抑郁性疾病；情感性精神障碍；焦虑；抑郁；肠易激综合征；创伤后应激反应症；核上性麻痹；免疫抑制；胃肠疾病；神经性食欲缺乏、食欲过盛或其他进食障碍；药物或酒精脱瘾症状；物质滥用障碍(例如烟碱、可卡因、乙醇、阿片类或其他药物)；炎性障碍；生育问题；其治疗可以通过拮抗CRF加以实现或促进的障碍，包括但不限于由CRF诱发或促进的障碍；选自炎性障碍例如类风湿性关节炎和骨关节炎、疼痛、哮喘、牛皮癣和变态反应的障碍；泛化性焦虑症；恐慌；恐怖；强迫症；由应激反应诱发的睡眠障碍；应激反应相关的疾病；疼痛知觉例如纤维肌痛；心境障碍例如抑郁，包括重症抑郁、重症抑郁性障碍、单发性抑郁、复发性抑郁、儿童滥用诱发的抑郁和产后抑郁；精神抑郁症；双相性精神障碍；循环性情感气质；疲劳综合征；慢性疲劳综合征；应激反应诱发的头痛；头痛；癌症；人免疫缺陷病毒(HIV)感染；神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏型老年性痴呆和多梗塞性痴呆；胃肠疾病，例如溃疡、肠易激综合征、克罗恩氏病、痉挛性结肠、腹泻和与精神病理学紊乱或应激反应有关的手术后肠梗阻与结肠敏感性过高；进食障碍，例如食欲缺乏和神经性食欲过盛；出血性应激反应；应激反应诱发的精神病发作；甲状腺机能正常的病态综合征；不适当的止泻激素(ADH)综合征；肥胖；肥胖与代谢综合征；不育；早产；头部创伤；脊髓创伤；缺血性神经损伤(例如脑缺血，例如脑海马缺血)；兴奋毒性神经元损伤；癫痫；心血管与心脏相关的障碍，包括高血压、心动过速和充血性心力衰竭；中风；免疫功能障碍，包括应激反应诱发的免疫功能障碍(例如应激反应诱发的发热、应激反应诱发的人与动物感染、猪应激反应综合征、牛航运热、马阵发性纤颤、由小鸡孵化诱发的功能障碍、绵羊转向应激反应或者人-动物相互作用相关的狗应激反应)；肌肉痉挛；尿失禁；阿尔茨海默氏型老年性痴呆；多梗塞性痴呆；肌萎缩性侧索硬化；化学品依赖与成瘾(例如对于酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮杂或其他药物的依赖)；药物与酒精脱瘾症状；骨质疏松；精神社会性矮小和低血糖。
本发明化合物可以借助一些方法施用以治疗上述障碍或异常，所述方法在哺乳动物(例如人)体内产生活性成分与该成分作用部位的接触，例如使用适当的剂型口服或肠胃外施用。这些化合物可以借助任何常规方法施用，所述方法可用于单独的治疗剂或治疗剂的组合。可以单独施用，但是一般将与药物载体一起施用，在所选择的施用途径和标准药学实践的基础上选择药用载体。
本发明化合物在温血动物中治疗上述疾病或障碍的治疗有效量可以以本领域普通技术人员已知的多种方式加以确定，例如对患有特定病症的动物施用各种量的特定成分，然后测定对该动物的效果。通常，治疗有效量的本发明化合物可以被口服施用，活性成分的每日剂量为0.002至200mg/kg体重。通常，一天一至四次0.01至10mg/kg的剂量或者持续释放制剂将有效地获得所需的药理效果。不过将被理解到，就任何特定患者而言的具体剂量水平将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合和特定疾病的严重性。剂量频率也可以因所使用的化合物和所治疗的特定疾病而变化。不过，就大多数CNS障碍的治疗而言，每日四次或以下的剂量方案是优选的。就应激反应和抑郁的治疗而言，每日一次或两次的剂量制度是特别优选的。
应该理解，上文和下文实施例所讨论的具体优选实施方式的全部组合都为本发明所涵盖，只要这类组合不包含不一致的分组。另外，本文所述全部实施例仅供用于阐述的目的，不打算以任何方式缩小本发明的范围。
本发明化合物一般可以利用下列方案所述合成途径加以制备。原料可以借助这些方案所述方法或者将为有机化学普通技术人员所熟知的方法加以制备。用在方案中的变量是如下文或权利要求书所定义的。
技术人员应该理解，某些取代基的引入将在式I化合物中创建不对称性。本发明涵盖全部对映体和对映体与立体异构体的混合物，也就是立体异构纯的形式(例如几何纯的、对映纯的或非对映纯的)和对映体与立体异构体混合物，包括外消旋物。对映体和立体异构体混合物可以借助熟知方法拆分为它们的对映体或立体异构体组分，例如手性相气相色谱、手性相高效液相色谱或者使化合物结晶为手性盐配合物。对映体和立体异构体也可以借助熟知的不对称合成方法从立体异构纯或对映纯的中间体、试剂和催化剂得到。
可药用盐涵盖在本发明的范围内。本发明化合物是碱类，可以与酸生成这类化合物的盐，例如与无机酸例如盐酸的盐，或者与有机酸例如三氟乙酸的盐。
本发明化合物可以采用如下方案所示反应加以制备，此外其他标准的操作是文献已知的或者是如实验方法所例证的。这些方案因此既不限于所列举的化合物，也不限于任何为阐述目的所采用的特定取代基。
方案I
咪唑并[1，2-b]哒嗪片段的合成
Figure A20068000871400211
R1、R3、R5a和R5b定义同上。
在方案I中，在极性质子惰性溶剂例如二氯甲烷中，在室温至回流下，将取代的3-氨基-哒嗪1用新戊酰卤和碱例如三乙胺酰化，得到酰胺2。在二乙醚或THF中将酰胺2用格丽雅试剂处理，得到4-取代的酰胺3。在室温至110℃下将酰胺3用HCl水溶液水解，然后中和，得到游离胺4。在95％乙醇中，在室温至110℃下，将胺4用α-卤代酮和碱例如碳酸氢钠处理，得到咪唑并哒嗪5。在极性质子惰性溶剂(例如乙腈)中，在0℃至室温下，将咪唑并哒嗪5用卤化试剂例如N-碘或N-溴琥珀酰亚胺处理，得到卤化物6。在二乙醚或THF中，在-78℃至室温下，卤化物6经历与烷基锂试剂例如正-、仲-或叔-丁基锂的卤素金属置换，继之以用三烷基硼酸酯例如硼酸三甲酯处理，得到中间体代硼酸酯，用HCl水溶液水解，得到代硼酸7。
方案II
过渡金属催化的式I化合物合成
反应式1.
Figure A20068000871400221
式I
反应式2.
Figure A20068000871400222
式I
其中R2-U选自：
Figure A20068000871400223
反应式3.
Figure A20068000871400231
式1
反应式4.
Figure A20068000871400232
式1
其中R2-H选自：
Figure A20068000871400233
和
Figure A20068000871400234
反应式5.
Figure A20068000871400235
式1
反应式6.
式1.
反应式7.
Figure A20068000871400242
式1
其中R2-Hb选自：
Figure A20068000871400243
R1、R2、R3、R5a、R5b、R6、R7、R8、U和z定义同上。
在方案II反应式1中，在钯催化剂例如四-三苯膦钯(0)的存在下，在低级烷醇(甲醇或者正-或异-丙醇)/DME混合物中，在70-120℃下，卤化物6可以用在与5-元环杂环代硼酸8的偶联反应中，得到式I化合物。
或者，在反应式2中，在低级烷醇(甲醇或者正-或异-丙醇)/DME混合物中，在70-120℃下，代硼酸7可以用在与5-元环杂环卤化物9和钯催化剂例如四-三苯膦钯(0)的偶联反应中，得到式I化合物。
在反应式3中，在THF或醚中，在-65℃下，5-元环杂环卤化物9可以经历与例如正-、仲-或叔-丁基锂的卤素-锂置换，继之以在二乙醚或THF中，在至多室温的温度下，经历与ZnCl2的锂-锌置换。在钯例如PdCl2(dppf)的存在下，在THF中，在70-120℃下，就地生成的有机锌试剂10然后可以经历与卤化物6的偶联，得到式I化合物。
在反应式4中，在THF或醚中，在-65℃至室温下，带有环质子的5-元杂环可以被烷基锂例如正-、仲-或叔-丁基锂或者二异丙氨基锂所锂化，继之以在二乙醚或THF中经历与无水卤化锌的锂-锌置换，得到有机锌试剂10，它被用在上述反应式3中。本领域技术人员应该理解，商业上可获得的有机锌试剂10可以直接用作有机锌偶联伴侣。
此外，根据反应式5，在THF中使用Reike Zn可能是有利的或适宜的，以直接转化5-元环杂环卤化物9为有机锌试剂10，用于与卤化物6偶联。
在反应式6中，在钯例如Pd2(dba)3、PdCl2、乙酸钯/TDBPP或四-三苯膦钯(0)的存在下，在DMF、THF或NMP溶剂中，在70-120℃下，5-元杂环卤化物9可以直接与咪唑并[1，2-b]哒嗪中间体5偶联，得到式I化合物。
或者，根据反应式7，在钯例如Pd2(dba)3、PdCl2或乙酸钯/TDBPP的存在下，在DMF、THF或NMP溶剂中，在70-120℃下，咪唑并[1，2-b]哒嗪卤化物6可以直接与5-元杂环11偶联，得到式I化合物。
方案III
取代的5-元杂环卤化物的合成
R6、R7、R8、L和z定义同上。
若干可用作式I化合物合成原料的5-元杂环和/或它们的溴化物和/或碘化物是商业上可获得的或者可以借助技术人员熟知的方法制备。根据方案III，它们也可以借助卤化作用制备，例如用溴、NBS或NIS。此外，一些中间体11和12可以借助锂-卤素置换继之以水淬灭加以制备。
作为其他式I化合物制备中间体的式I化合物包括芳基锂试剂(由方案II反应式3和4的方法生成)向羰基化合物例如醛、酮、酯和Weinreb酰胺的加成。所得碳醇或羰基化合物分别进一步被酸性条件下的卤化作用和二次芳基锂加成作用所修饰。
缩写
TBDMSCl或TBDMSiCl-叔丁基-二甲基甲硅烷基氯
MS(ES)-电子喷射质谱
THF-四氢呋喃
DMSO-二甲基亚砜
DMF-二甲基甲酰胺
DCM，CH2Cl2-二氯甲烷
二烷-1，4-二烷
N2-氮气
NIS-N-碘琥珀酰亚胺
NBS-N-溴琥珀酰亚胺
MeOH-甲醇
EtOH-95％乙醇
RBF，RB-圆底烧瓶
RBSN-圆底单颈烧瓶
SiO2-硅胶
EtOAc，AcOEt-乙酸乙酯
GFF-玻璃微纤维滤器
HPLC-硅胶上的高效液相色谱
ISCO-硅胶上的ISCO牌低压液相色谱
AcCl-乙酰氯
LDA-二异丙基氨基锂
KOAc-乙酸钾
TBABr-四丁基溴化铵
NMP-N-甲基吡咯烷酮
TDBPP-三(2，4-二-叔丁基苯基)亚磷酸酯
Pd2dba3-三(二亚苄基丙酮)二钯
PdCl2(dppf)-二氯(二苯膦基二茂铁)钯
Tetrakis-四-(三苯膦)-钯
Dppf-1，1′-双(二苯膦基)二茂铁
r.t.，RT-室温
实施例
无需进一步耗费精力，相信本领域技术人员利用在先说明即能够实施本发明至其最完整的程度。下列实施例供更详细地描述发明。它们仅供阐述发明，无论如何决不以任何方式限制发明。实施例1-255提供示例性化合物并且阐述其制备。实施例A-D阐述各种能够用于测定本发明化合物的生物学性质的生物测定法。本领域技术人员将从实施例所述方法迅速认识到适当的变化。
实施例1.
8-(1-乙基-丙基)-3-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400281
A.6-甲基-哒嗪-3-基胺。
将3-氯-6-甲基哒嗪(25.0g，0.229moles)溶于250mL NH4OH，在密封容器中加热至170℃达24小时。蒸发溶剂。在二氯甲烷中研制残留物，过滤固体。用滤液重复这种研制方法四次。合并所过滤的固体，在真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物，为灰白色固体4.32g(0.040moles，20％)。1H-NMR(dmso-d6)：δ7.1(d，J＝8.9Hz，1H)；6.67(d，J＝8.9Hz，1H)；6.04(s，br，2H)；2.33(s，3H)ppm。ES+＝110(100％，M+1)。
B.2，2-二甲基-N-(6-甲基-哒嗪-3-基)-丙酰胺。
方法1：向干燥的烧瓶加入7.12g(0.065mole)6-甲基-哒嗪-3-基胺的170mL无水二氯甲烷溶液。接着，加入14.5mL三乙胺，将反应物冷却至0℃。小心加入新戊酰氯(2.7mL，1.2eq)，将反应混合物搅拌10分钟，除去冷却浴，搅拌4小时以上。加入二氯甲烷(200mL)，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到油状物。粗产物经由硅胶色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体，重1.51g(7.8mmoles，42.7％)。1H-NMR(DMSO-d6)，δ10.39(s，1H)；8.11(d，J＝9.30Hz，1H)；7.51(d，J＝9.29Hz，1H)；2.54(s，3H)；1.23(s，9H)ppm。ES+＝194(M+1)。
方法2：向干燥的压力试管加入200mg(1.56mol)3-氯-5-甲基哒嗪、190mg(1.87mmol)三甲基乙酰胺、14.6mg(0.023mmol)外-2，2’-双(二苯膦)-1，1’-联萘、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)、762.4mg(2.34mmol)碳酸铯和1.5mL无水四氢呋喃。将压力试管用氮净化，密封。将反应物加热至100℃过夜。然后将反应冷却，用二氯甲烷稀释，通过硅藻土过滤。蒸发溶剂，粗产物经由硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯∶己烷梯度洗脱，得到91mg(0.47mmol，30％)，为白色固体。
C.N-[4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-哒嗪-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺。
将活化镁粉(19.2g，0.792moles)加入到装有冷凝器和滴加漏斗的干燥3L烧瓶中。将全部设备用干燥枪在真空下加热，使冷却。加入足够的醚以覆盖镁。向加液漏斗加入3-溴戊烷(100g，0.662mmol)的175mL二乙醚溶液。向镁加入1/3的溴戊烷溶液，将反应混合物在氮下搅拌，直至发生冒泡。然后以这样一种速率滴加其余溶液，以便轻微持续冒泡。冒泡停止后，将反应搅拌30分钟。接着，滴加2，2-二甲基-N-(6-甲基-哒嗪-3-基)-丙酰胺(21.3g，0.110mmol)的225mL无水THF溶液。将反应混合物搅拌1小时。小心加入饱和酒石酸钠(1L)，将反应搅拌30分钟。将反应混合物转移至更大的烧瓶，加入2L乙酸乙酯，将反应物搅拌1小时以上。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取若干次。合并有机萃取液，蒸发溶剂。将残留物溶于600mL二氯甲烷，加入碘(28g，0.110mol)。将反应搅拌2小时。将有机层用亚硫酸钠水溶液洗涤一次，然后用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到红色的油状物。粗产物经由硅胶色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱。合并产物级分，蒸发。在乙酸乙酯中研制残留物，过滤浅黄褐色固体，得到12.0g(45.6mmol，41％)的标题化合物。1H-NMR(DMSO-d6)，δ9.88(s，1H)；7.59(s，1H)；2.60(s，3H)；2.39-2.42(m，1H)；1.21-1.37(m，2H)；1.38-1.43(m，2H)；1.23(s，9H)；0.71(t，J＝7.49Hz，6H)ppm。MS/ES+＝264。
D.4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-哒嗪-3-基胺。
将N-[4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-哒嗪-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(12.0g，45mmol)溶于60mL浓盐酸。将反应混合物在密封烧瓶中加热至95℃达2小时。如下处理反应物，倒在冰上，用乙酸乙酯萃取三次。弃去有机层，使用2N氢氧化钠调节水层的pH。碱溶液用乙酸乙酯萃取五次。合并有机萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到6.68g(37mmol，81％)标题化合物，为褐色的油状物。1H-NMR(DMSO-d6)，δ6.95(s，1H)；5.89(s，br，2H)；2.52-2.56(m，1H)；2.34(s，3H)；1.44-1.58(m，4H)；0.72(t，J＝7.04Hz，6H)ppm。MS/ES+＝180(100％，M+1)。
E.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-哒嗪-3-基胺(850mg，4.74mmol)、氯丙酮(0.415mL，5.22mL)和20mL乙醇在110℃微波中加热35分钟。加入碳酸氢钠(1.2g，14.2mmol)，将反应混合物在100℃油浴中加热过夜。蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤三次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到褐色的油状物。粗产物经由硅胶色谱纯化，使用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱。标题化合物是一种油状物，重3.69g(17.0mmol，84％)。1H-NMR(DMSO-d6)，δ7.34(s，1H)；6.84(s，1H)；2.85-3.10(m，1H)；2.43(s，3H)；2.32(s，3H)；1.70-1.80(m，4H)；0.712(t，J＝7.49Hz，6H)ppm。MS/ES+＝219(100％，M+2)。
F.8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(5.1g，0.023moles)和50mL无水乙腈加入到经过氮净化的烧瓶中，冷却至0℃。加入NIS(5.54g，0.025moles)的90mL无水乙腈溶液。使冷却浴恢复至室温，将反应搅拌过夜。蒸发溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯，用50％硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，再次蒸发成残留物。在少量乙腈中研制粗产物，滤出固体。研制重复若干次，得到标题化合物，为浅黄褐色固体7.29g(0.021moles，91％)。1H-NMR(DMSO-d6)，δ6.96(s，1H)；3.0-3.3(m，1H)；2.51(s，3H)；2.35(s，3H)；1.71-1.80(m，4H)；0.71(t，J＝7.48hz，6H)ppm。MS/ES+＝344(100％，M+1)。
G.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基代硼酸。
在经过烘箱干燥和氮净化的3颈50mL圆底烧瓶中，将1.00g(2.91mmol)8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的60mL无水THF溶液冷却至-78℃。加入4.12mL(7.00mmol)1.7M叔丁基锂的己烷溶液，将反应在-78℃下搅拌1小时。加入0.818mL(7.30mmol)硼酸三甲酯，继之以MS和TLC(1∶1己烷∶EA)。借助质谱观察产物的迹象。将反应搅拌另外一小时，用1N盐酸淬灭，用乙酸乙酯稀释。分离有机层，水层用100mL乙酸乙酯萃取三次。合并萃取液，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。在己烷中研制反应残留物，滤出固体。MS，ES+＝262.2(M+1)。
H.8-(1-乙基-丙基)-3-(2，4-二甲基-5-噻唑基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向微波压力试管加入0.340g(1.30mmol)8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基代硼酸、0.100g(0.521mmol)5-溴-2，4-二甲基噻唑、0.361g(0.313mmol)Pd(PPh3)4、0.650mL(1.30mmol)2M的Na2CO3水溶液和2mL 7∶3∶2DME∶H2O∶EtOH，将混合物在160℃下加热40min。用MS检查反应，指示有产物的存在。使反应混合物在75mL乙酸乙酯与75mL水之间分配。分离各层，水层用3×50mL乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩。粗混合物通过色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为溶剂系统。合并含有产物的级分，得到0.100g产物，58％收率。MS，ES+＝329.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝6.974(s，1H)；3.085-3.052(m，1H)；2.665(s，3H)；2.438(s，3H)；2.290(s，3H)；2.147(s，3H)；1.849-1.727(m，4H)；0.776-0.738(m，6H)ppm。
实施例2.
8-(1-乙基-丙基)-3-(2-乙基-4-甲基-5-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400311
A.5-溴-2-乙基-4-甲基噻唑。
在经过烘箱干燥和N2净化的50mL圆底烧瓶中，使1.00g(7.86mmol)2-乙基-4-甲基噻唑与0.487mL(9.43mmol)溴的7mL乙酸溶液在室温下反应。2小时后用MS检查反应。使反应混合物在50mL H2O与25mL CH2Cl2之间分配。分离各层，水层用3×25mL CH2Cl2萃取。合并有机层，用1×25mL1N Na2S2O3洗涤，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩，得到1.38g标题化合物，85％收率。MS，ES+＝206.0(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝2.940-2.810(m，2H)；2.253-2.251(m，3H)；1.225-1.222(m，3H)ppm。
B.8-(1-乙基-丙基)-3-(2-乙基-4-甲基-5-噻唑基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用与实施例1H相似的方法，从5-溴-2-乙基-4-甲基噻唑生成标题产物，27％收率。MS，ES+＝343.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝6.975(s，1H)；3.090-3.056(m，1H)；3.025-2.968(m，2H)；2.439(s，3H)；2.291(s，3H)；2.155(s，3H)；1.835-1.744(m，4H)；1.338-1.300(m，3H)；0.776-0.740(m，6H)ppm。
实施例3.
8-(1-乙基-丙基)-3-(2-异丙基-4-甲基-5-噻唑基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
A.5-溴-2-异丙基-4-甲基噻唑。
利用与实施例2A相似的方法，从2-异丙基-4-甲基噻唑生成标题产物，90％收率。MS，ES+＝220.0(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝3.210-3.175(m，1H)；2.257(s，3H)；1.264-1.248(d，6H)ppm。
B.8-(1-乙基-丙基)-3-(2-异丙基-4-甲基-5-噻唑基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用与实施例1H相似的方法，从5-溴-2-异丙基-4-甲基噻唑生成标题产物，29％收率。MS，ES+＝357.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝6.990(s，1H)；3.120-3.050(m，1H)；2.442(s，3H)；2.294(s，3H)；2.158(s，3H)；1.810-1.750(m，4H)；1.362-1.344(d，6H)；0.777-0.741(m，6H)ppm。
实施例4.
8-(1-乙基-丙基)-3-(4-甲基-2-苯基-5-噻唑基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400331
A.5-溴-4-甲基-2-苯基噻唑。
利用与实施例2A相似的方法，从4-甲基-2-苯基噻唑生成标题产物，90％收率。MS，ES+＝256.0(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝7.900-7.867(m，2H)；7.538-7.512(m，3H)；2.407(s，3H)ppm。
B.8-(1-乙基-丙基)-3-(4-甲基-2-苯基-5-噻唑基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用与实施例1H相似的方法，从5-溴-4-甲基-2-苯基噻唑生成标题产物，24％收率。MS，ES+＝391.3(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝8.005-7.995(m，2H)；7.538-7.534(m，3H)；7.010(s，1H)；3.185-3.095(m，1H)；2.496(s，3H)；2.394(s，3H)；2.316(s，3H)；1.895-1.785(m，4H)；0.826-0.788(m，6H)ppm。
实施例5.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(2-甲基)丙基-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
A.5-溴-4-甲基-2-(2-甲基)丙基噻唑。
利用与实施例2A相似的方法，从4-甲基-2-(2-甲基)丙基噻唑生成标题产物，96％收率。MS，ES+＝234.1(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝2.744(m，2H)；2.259(s，3H)；1.895-2.000(m，1H)；0.905-0.888(m，6H)ppm。
B.8-(1-乙基-丙基)-3-(4-甲基-2-(2-甲基)丙基-5-噻唑基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用与实施例1H相似的方法，从5-溴-4-甲基-2-(2-甲基)丙基噻唑生成标题产物，7％收率。MS，ES+＝371.3(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝7.013(s，1H)；3.109(m，1H)；2.892-2.875(d，2H)；2.517(s，3H)；2.513(s，3H)；2.476(s，3H)；2.107-2.073(m，1H)；1.868-1.780(m，4H)；1.018-1.002(d，6H)；0.813-0.775(m，6H)ppm。
实施例6.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400342
将3.00g 8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(8.74mmol)、4.32g 4-甲基-2H-噻唑(43.6mmol)、453mg三苯膦(1.73mmol)和5.85g碳酸铯(18.0mmol)置于含有20mL DMF的密封试管中，通入N2气达40min。加入39mg Pd2dba3(0.43mmol)，将试管密封，在130℃下加热过夜。过滤冷却了的反应混合物，装上硅胶柱(己烷→己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到2.12g标题化合物(77％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.215(s，1H)；6.993(s，1H)；3.079(m，1H)；2.480(s，3H)；2.439(s，3H)；2.302(s，3H)；1.824-1.751(m，4H)；0.780-0.743(m，6H)ppm。MS，ES+＝315.2。
实施例7.
8-(1-乙基-丙基)-2，6--二甲基-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400351
A.8-(1-乙基-丙基)-3-[2-溴-4-甲基-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
在经过烘箱干燥和N2净化的15mL圆底烧瓶中，将0.028g(0.089mmol)8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的1.5mL无水CH2Cl2溶液冷却至0℃。加入0.019g(0.107mmol)NBS，将反应搅拌过夜，使冷却浴恢复至室温。将反应混合物直接通过色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为溶剂系统。合并含有产物的级分，得到0.012g，34％收率。MS，ES+＝395.1(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝7.070(s，1H)；3.10(m，1H)；2.49(s，3H)；2.36(s，3H)；2.25(s，3H)；1.85-1.78(m，4H)；0.81-0.77(m，6H)ppm。
B.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-甲基-2-吡啶-2-基-噻唑-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将3-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(380mg，0.96mmol)、2-吡啶溴化锌(0.5M THF溶液，2.1mL，4mmol)、Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)与THF(3mL)的混合物在80℃下加热18小时。加入乙酸乙酯(20mL)。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，在真空中除去溶剂。经由硅胶色谱进行纯化，使用己烷与乙酸乙酯的3∶1混合物作为洗脱剂，得到标题化合物325mg(86％)。1H-NMR(CDCl3)，δ9.55(m，1H)；8.10(m，1H)；7.73(m，1H)；7.26(m，1H)；6.58(s，1H)；3.24(m，1H)；2.43(s，3H)；2.40(s，3H)；2.33(s，3H)；1.76(m，4H)；0.80(t，6H)ppm。MS/ES+＝391(100％，M+1)。
实施例8.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(3-吡啶基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400361
向微波压力试管加入0.070g(0.178mmol)8-(1-乙基-丙基)-3-[2-溴-4-甲基-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.066g(0.534mmol)吡啶-3-代硼酸、0.103g(0.089mmol)Pd(PPh3)4、0.267mL(0.534mmol)2M的Na2CO3水溶液和1mL 7∶3∶2DME∶H2O∶EtOH，将混合物在160℃下加热60min。使反应混合物在25mL乙酸乙酯与25mL水之间分配。分离各层，水层用3×25mL乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩。粗混合物通过色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为溶剂系统。合并含有产物的级分，得到0.045g产物，64％收率。MS，ES+＝392.2(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)δ9.18(s，1H)；8.65(m，1H)；8.34(d，1H)；7.60(m，1H)；7.06(s，1H)；3.06(m，1H)；2.50(s，3H)；2.40(s，3H)；2.34(s，3H)；1.87-1.82(m，4H)；0.83-0.79(m，6H)ppm。
实施例9.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(4-吡啶基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400371
利用与实施例8相似的方法，从吡啶-4-代硼酸生成标题化合物，10％收率。MS，ES+＝392.3(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)＝8.79(s，2H)；7.80(m，2H)；7.07(s，1H)；3.12(m，1H)；2.50(s，3H)；2.40(s，3H)；2.36(s，3H)；1.90-1.80(m，4H)；0.83-0.79(m，6H)ppm。
实施例10.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(噻吩-2-基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400372
利用与实施例8相似的方法，从噻吩-2-代硼酸生成标题化合物，89％收率。MS，ES+＝397.1(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝7.81-7.79(d，1H)；7.78-7.77(d，1H)；7.21-7.20(m，1H)；7.05(s，1H)；3.19-3.15(m，1H)；2.50(s，3H)；2.39(s，3H)；2.27(s，3H)；1.85-1.83(m，4H)；0.82-0.79(m，6H)ppm。
实施例11.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(2-氟苯基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400381
利用与实施例8相似的方法，从2-氟苯基代硼酸生成标题化合物，82％收率。MS，ES+＝409.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝8.32-8.28(m，1H)；7.60-7.58(m，1H)；7.57-7.41(m，2H)；7.05(s，1H)；3.13-3.12(m，1H)；2.49(s，3H)；2.40(s，3H)；2.35(s，3H)；1.91-1.780(m，4H)；0.87-0.79(m，6H)ppm。
实施例12.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(4-氟苯基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400382
利用与实施例8相似的方法，从4-氟苯基代硼酸生成标题化合物，63％收率，其中粗混合物通过色谱纯化，使用2％甲醇的二氯甲烷溶液作为溶剂系统。MS，ES+＝409.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝8.06-8.03(m，2H)；7.408-7.36(m，2H)；7.05(s，1H)；3.14-3.11(m，1H)；2.50(s，3H)；2.39(s，3H)；2.31(s，3H)；1.90-1.78(m，4H)；0.83-0.79(m，6H)ppm。
实施例13.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(3-氟苯基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
利用与实施例8相似的方法，从3-氟苯基代硼酸生成标题化合物，77％收率，其中粗混合物通过色谱纯化，使用2％甲醇的二氯甲烷溶液作为溶剂系统。MS，ES+＝409.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝7.84-7.78(m，2H)；7.64-7.57(m，2H)；7.41-7.36(m，1H)；7.06(s，1H)；3.15-3.111(m，1H)；2.45(s，3H)；2.40(s，3H)；2.32(s，3H)；1.91-1.78(m，4H)；0.83-0.79(m，6H)ppm。
实施例14
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(2，4-二氟苯基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400392
利用与实施例8相似的方法，从2，4-二氟苯基代硼酸生成标题化合物，76％收率。MS，ES+＝427.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝8.370-8.310(m，1H)；7.586-7.540(m，1H)；7.36-7.32(m，1H)；7.054(s，1H)；3.14-3.13(m，1H)；2.492(s，3H)；2.391(s，3H)；2.345(s，3H)；1.906-1.797(m，4H)；0.826-0.788(m，6H)ppm。
实施例15.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(邻-甲苯基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400401
利用与实施例8相似的方法，从邻-甲苯基代硼酸生成标题化合物，87％收率，其中粗混合物通过硅胶色谱纯化，使用2％甲醇的二氯甲烷溶液作为溶剂系统。MS，ES+＝405.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝7.857-7.838(d，1H)；7.429-7.419(d，2H)；7.393-7.352(m，1H)；7.049(s，1H)；3.145-3.114(m，1H)；2.647(s，3H)；2.502(s，3H)；2.406(s，3H)；2.337(s，3H)；1.907-1.782(m，4H)；0.827-0.791(m，6H)ppm。
实施例16.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(3，4-二氟苯基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400402
利用与实施例8相似的方法，从3，4-二氟苯基代硼酸生成标题化合物，74％收率，其中粗混合物通过色谱纯化，使用2％甲醇的二氯甲烷溶液作为溶剂系统。MS，ES+＝427.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝8.07-8.02(m，1H)；7.849(s，1H)；7.66-7.59(m，1H)；7.062(s，1H)；3.12-3.11(m，1H)；2.498(s，3H)；2.392(s，3H)；2.319(s，3H)1.905-1.779(m，4H)；0.826-0.790(m，6H)ppm。
实施例17.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(4-氟-2-甲基苯基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400411
利用与实施例8相似的方法，从4-氟-2-甲基苯基代硼酸生成标题化合物0.040g(37％收率)。MS，ES+＝423.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝7.918-7.882(m，1H)；7.323-7.241(d，1H)；7.234-7.192(m，1H)；7.049(s，1H)3.142-3.111(m，1H)；2.650(s，3H)；2.499(s，3H)；2.401(s，3H)；2.330(s，3H)1.905-1.779(m，4H)；0.969-0.788(m，6H)ppm。
实施例18.
8-(1-乙基-丙基)-3-[4-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400412
向微波压力试管加入0.100g(0.254mmol)8-(1-乙基-丙基)-3-[2-溴-4-甲基-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪、0.157g(0.762mmol)4-(三氟甲氧基)苯代硼酸、0.147g(0.127mmol)Pd(PPh3)4、0.381mL(0.762mmol)2M碳酸钠水溶液和2mL乙醇。将反应混合物在160℃微波中加热至多1小时。使反应混合物在50mL乙酸乙酯与50mL水之间分配。分离各层，水层用3×50mL乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，在真空下浓缩。粗混合物通过色谱纯化，使用2％甲醇的二氯甲烷溶液作为溶剂系统。合并含有产物的级分，得到0.085g产物，70％收率。MS，ES+＝475.2(M+1)；1H-NMR(DMSO-d6)＝8.134-8.112(d，2H)；7.553-7.532(d，2H)；7.059(s，1H)；3.142-3.113(m，1H)；2.500(s，3H)；2.399(s，3H)；2.330(s，3H)；1.907-1.782(m，4H)；0.827-0.791(m，6H)ppm。
实施例19.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400421
A.4，4，5，5-四甲基-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷。
向250mL圆底烧瓶加入3-溴-4-甲基-噻吩(5.00g，28.24mmol)、双(频哪醇代)二硼(7.89g，31.06mmol)和KOAc(8.32g，84.72mmol)的DMSO(85mL)溶液。通入N2达5min使混合物脱气，加入PdCl2(dppF)2·CH2Cl2(1.15g，1.42mmol)，将反应混合物加热至85℃，在85℃下搅拌过夜。将反应物冷却至rt，用EtOAc(400mL)稀释，用H2O洗涤(3×300mL)；用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，得到标题化合物(3.69g，16.5mmol，58％)。ES-MS(m/z)：C11H17BO2S(M+)理论值：224.1；实测值：224.9。
B.4-甲基3-噻吩代硼酸。
将4，4，5，5-四甲基-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(3.69g，16.47mmol)的丙酮(30mL)溶液用H2O(30mL)处理，继之以NaIO4(7.05g，32.95mmol)处理。将所得混合物在rt下搅拌过夜。在真空中除去有机溶剂。将残留物用H2O(50mL)稀释，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，得到标题化合物(0.82g，5.78mmol，35％)。1H NMR(CDCl3)：δ1.33(s，3H)，2.64-2.66(m，2H)，7.00-7.02(m，1H)，8.27(d，J＝3.0Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C5H7BO2S(M-H)-理论值：141.0；实测值：141.1。
C.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向含有4-甲基3-噻吩代硼酸(0.27g，1.91mmol)和8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.65g，1.91mmol)的20mL储备液(DME∶H2O∶EtOH＝7∶3∶2)溶液的100mL圆底烧瓶加入2M Na2CO3(1.9mL)。通入N2达5min使所得混合物脱气。然后加入Pd(PPh3)4(0.11g，0.096mmol)。使反应混合物回流过夜。将反应用H2O(20mL)稀释，用EtOAc萃取(3×30mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，粗产物通过色谱纯化，得到标题化合物(0.52g，1.66mmol，87％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.90(m，4H)，2.13(d，J＝0.8Hz，3H)，2.44(s，3H)，2.49(s，3H)，3.30-3.39(m，1H)，6.64(s，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.34(d，J＝3.1Hz，1H)。ES-MS(m/z)：C18H23N3S(M+H)+理论值：314.5；实测值：314.2。
实施例20.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400431
向8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(12.0g，34.96mmol)与PdCl2(dppf)(1.28g，1.75mmol)的混合物加入0.5M 3-甲基-2-噻吩基溴化锌的THF溶液(100mL，50.0mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜，用EtOAc(500mL)稀释，用10％柠檬酸(500mL)、水(400mL)、盐水(400mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO纯化(10％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(8.83g，28.17mmol，81％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.92(t，J＝7.4Hz，6H)，1.78-1.95(m，4H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，2.54(s，3H)，3.33-3.43(m，1H)，6.69(s，1H)，7.06(d，J＝4.9Hz，1H)，7.46(d，J＝4.9Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C18H23N3S(M+H)+理论值：314.6；实测值：314.2。
实施例21.
3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400441
向8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(8.83g，28.17mmol)的CH2Cl2(90mL)溶液加入NBS(5.26g，29.58mmol)。将溶液在环境温度下搅拌2小时。将溶液用水洗涤(3×75mL)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(10.5g，26.76mmol，95％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7.3Hz，6H)，1.73-1.93(m，4H)，2.09(s，3H)，2.44(s，3H)，2.51(s，3H)，3.26-3.36(m，1H)，6.68(s，1H)，6.98(d，J＝4.9Hz，1H)ppm。LC/MS(m/z)：C18H22BrN3S(M+H)+理论值：392.6；实测值：392.1，394.1。
实施例22.
5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯的制备。
Figure A20068000871400442
使3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.00g，2.66mmol)在含有Pd(OAc)2(0.12g，0.538mmol)、dppf)0.937g，1.69mmol)的CH3OH(12mL)、DMSO(18mL)、Et3N(2.0mL)中的溶液在80℃ CO气氛(100psi)下反应24h。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用0.1M HCl(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，通过硅胶过滤，用过量EtOAc洗脱。粗产物通过色谱纯化，得到标题化合物(0.79g，2.12mmol，80％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，J＝7.7Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.15(s，3H)，2.50(s，3H)，2.53(s，3H)，3.32-3.42(m，1H)，3.91(s，3H)，6.72(s，1H)，7.73(s，1H)。ES-MS(m/z)：C20H25N3O2S(M+H)+理论值：372.5；实测值：372.2。
实施例23.
5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲基酰胺的制备。
Figure A20068000871400451
A.5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸。
将(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(0.78g，2.10mmol)的CH3OH(10mL)溶液用5.0M NaOH(2.1mL，10.5mmol)处理。使所得反应混合物回流4h。在真空中除去有机溶剂，向水性残留物加入2.0M HCl酸化至pH 5-6，然后用EtOAc萃取(3×50mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.74g，2.07mmol，98％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ0.79(t，J＝7.6Hz，6H)，1.75-1.86(m，4H)，2.06(s，3H)，2.36(s，3H)，2.47(s，3H)，3.06-3.14(m，1H)，7.01(s，1H)，7.68(s，1H)，13.1(bs，1H)。ES-MS(m/z)：C19H23N3O2S(M+H)+理论值：358.5；实测值：358.2。
B.5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸甲基酰胺。
使5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸(0.17g，0.47mmol)与2.0M草酰氯的CH2Cl2溶液(3.0mL)在rt下反应1h。在真空中除去过量试剂和溶剂。将残留物溶于CH2Cl2(3mL)，冷却至0℃，用2.0M甲胺的THF溶液(3mL)处理。将反应物在0℃下搅拌10min，在rt下搅拌30min。将其用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(15mL)、0.1M NaOH(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，得到标题化合物(0.91g，0.25mmol，53％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，J＝7.2Hz，6H)，1.75-1.91(m，4H)，2.14(s，3H)，2.47(s，3H)，2.52(s，3H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)，3.28-3.36(m，1H)，5.90-6.01(m，1H)，6.69(s，1H)，7.43(s，1H)。ES-MS(m/z)：C20H26N4OS(M+H)+理论值：371.5；实测值：371.2。
实施例24.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400461
将3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.98g，2.51mmol)、1-甲基-1H-咪唑(0.2mL)、Pd(OAc)2(34mg，0.15mmol)、PPh3(79mg，0.299mmol)、Cs2CO3(1.95g，6.0mmol)的DMF(50mL)溶液在130-140℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用EtOAc(300mL)稀释，用H2O洗涤(3×100mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。所得粗产物通过色谱纯化，得到标题化合物(0.51g，1.29mmol，51％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.77-1.92(m，4H)，2.17(s，3H)，2.51(s，3H)，2.54(s，3H)，3.30-3.40(m，1H)，3.81(s，3H)，6.69(s，1H)，7.02(s，1H)，7.24(s，1H)，7.52(s，1H)。ES-MS(m/z)：C22H27N5S(M+H)+理论值：394.6；实测值：394.3。
实施例25.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400471
历经20分钟向-78℃的1-甲基-1，2，4-三唑(0.15mL，2.04mmol)的THF(3mL)溶液加入1.34M n-Bu-Li的己烷溶液(1.60mL，2.14mmol)，然后在-78℃下搅拌1.5小时。加入0.5M ZnCl2的THF溶液(4.28mL，2.14mmol)，使溶液升温至环境温度。加入3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.019mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)，将溶液在65℃下加热过夜，用CH2Cl2(30mL)稀释。将有机层用10％柠檬酸(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO纯化(20％-60％EtOAc/己烷梯度)。将残留物溶于Et2O，用Darco-60处理15分钟，用Na2SO4干燥，过滤，得到标题化合物(0.24g，0.61mmol，60％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.4Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.20(s，3H)，2.50(s，3H)，2.51(s，3H)，3.28-3.37(m，1H)，4.14(s，3H)，6.69(s，1H)，7.45(s，1H)，7.87(s，1H)。LC/MS(m/z)：C21H26N6S(M+H)+理论值：395.6；实测值：395.2。
实施例26.
5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-甲腈的制备。
Figure A20068000871400472
将3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.50g，1.28mmol)、DMF(5mL)与Zn(CN)2(0.090g，0.76mmol)的溶液用氮脱气15分钟。加入Pd(PPh3)4(0.74g，0.064mmol)，将溶液在100℃下加热过夜。将溶液用EtOAc(50mL)稀释，用2M NH4OH(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.39g，1.15mmol，91％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.91(m，4H)，2.15(s，3H)，2.46(s，3H)，2.51(s，3H)，3.26-3.34(m，1H)，6.72(s，1H)，7.53(s，1H)。LC/MS(m/z)：C19H22N4S(M+H)+理论值：339.6；实测值：339.2。
实施例27.
(2-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-基}-吡咯-1-基)-二甲基-胺的制备。
Figure A20068000871400481
向0℃的1-(二甲基氨基)-吡咯(0.24mL，2.04mmol)的THF(4mL)溶液加入1.24M n-BuLi(1.73mL，2.14mmol)。使溶液升温至环境温度，搅拌两小时。加入0.5M ZnCl2(4.28mL，2.14mmol)，将溶液搅拌一小时。加入3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b)哒嗪(0.40g，1.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)，将溶液在65℃下加热过夜。将溶液用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(15％-20％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.41g，0.97mmol，95％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.91(m，4H)，2.11(s，3H)，2.51(s，6H)，2.83(s，6H)，3.29-3.39(m，1H)，6.18-6.21(m，1H)，6.35(dd，J＝4.0，1.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.98(dd，J＝4.0，1.8Hz，1H)，7.25(s，1H)。LC/MS(m/z)：C24H31N5S(M+H)+理论值：422.2；实测值：422.4。
实施例28和29.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(2-甲基-2，5-二氢-1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪和8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400491
A.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-甲腈(0.25g，0.74mmol)的DMF(2.5mL)溶液加入Et3N·HCl(0.31g，2.22mmol)和NaN3(0.14g，2.20mmol)。将溶液在100℃下加热过夜。将溶液用水(20mL)稀释，用EtOAc萃取(3×15mL)，合并有机层，用0.1M HCl(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。使残留物从乙腈中重结晶，得到标题化合物(0.14g，0.37mmol，50％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.81(t，J＝7.5Hz，6H)，1.66-1.87(m，4H)，2.17(s，3H)，2.50(s，3H)，2.53(s，3H)，3.26-3.35(m，1H)，6.83(s，1H)，7.84(s，1H)。LC/MS(m/z)：C19H23N7S(M+H)+理论值：382.6；实测值：382.2。
B.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(2-甲基-2，5-二氢-1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪和8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2b]哒嗪。
向8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.14g，0.35mmol)的THF(3mL)溶液加入Et3N(0.1mL，0.71mmol)和MeI(0.024mL，0.39mmol)。将溶液搅拌过夜，用EtOAc(20mL)稀释，用水(15mL)、0.1M HCl(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-40％EtOAc/己烷梯度)，得到Ex.28(0.71g，0.18mmol，51％)和Ex.29(0.031g，0.078mmol，22％)。
Ex.28：1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.4Hz，6H)，1.75-1.92(m，4H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3H)，2.51(s，3H)，3.28-3.38(m，1H)，4.38(s，3H)，6.68(s，1H)，7.71(s，1H)。LC/MS(m/z)：C20H25N7S(M+H)+理论值：396.6；实测值：396.3。
Ex.29：1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.4Hz，6H)，1.73-1.94(m，4H)，2.23(s，3H)，2.50(s，3H)，2.52(s，3H)，3.28-3.37(m，1H)，4.30(s，3H)，6.62(s，1H)，7.63(s，1H)。LC/MS(m/z)：C20H25N7S(M+H)+理论值：396.6；实测值：396.3。
实施例30.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400501
A.3-(5-代硼酸-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向-78℃的3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.20g，3.06mmol)的THF(10mL)溶液滴加1.30M n-Bu-Li(2.47mL，3.21mmol)。将溶液在-78℃下搅拌一小时。加入B(OMe)3(0.38mL，3.65mmol)，使溶液升温至环境温度，搅拌2小时。加入1M HCl，将溶液搅拌10分钟，用CH2Cl2(2×30mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.47g，1.32mmol，43％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.92(t，J＝7.5Hz，6H)，1.71-1.98(m，4H)，2.02(s，3H)，2.64(s，3H)，2.69(s，3H)，3.64-3.83(m，1H)，7.06(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(d，J＝5.3Hz，1H)，7.20(s，1H)。LC/MS(m/z)：C18H24BN3O2S(M+H)+理论值：358.4；实测值：358.2。
B.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将3-(5-代硼酸-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.70mmol)、4-溴吡啶盐酸盐(0.16g，0.84mmol)与2MNa2CO3(0.87mL，1.75mmol)的n-PrOH(2.5mL)溶液用氮脱气10分钟。加入Pd(PPh3)4(0.040g，0.035mmol)，将溶液在85℃下加热过夜。将溶液用CH2Cl2(40mL)稀释，用10％Na2CO3(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-40％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.16g，0.41mmol，59％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.93(m，4H)，2.17(s，3H)，2.49(s，3H)，2.52(s，3H)，3.28-3.38(m，1H)，6.68(s，1H)，7.43(s，1H)，7.52(d，J＝5.5Hz，2H)，8.62(d，J＝5.5Hz，2H)。LC/MS(m/z)：C23H26N4S(M+H)+理论值：391.2实测值：391.2。
实施例31.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400511
向-78℃的3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.50g，1.27mmol)的THF(5mL)溶液加入1.34M n-Bu-Li(1.0mL，1.34mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟，加入0.5M ZnCl2的THF溶液(2.7mL，1.34mmol)，使溶液升温至环境温度。30分钟后，加入3-溴吡啶(0.15mL，1.53mmol)和PdCl2(dppf)(0.047g，0.064mmol)，将溶液在65℃下加热过夜。将溶液用CH2Cl2(40mL)稀释，用10％柠檬酸(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-40％EtOAc/己烷梯度)，浓缩，重新溶于Et2O。将该溶液用Darco-60处理15分钟，用Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤，得到标题化合物(0.26g，0.67mmol，52％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.17(s，3H)，2.50(s，3H)，2.52(s，3H)，3.28-3.38(m，1H)，6.68(s，1H)，7.26-7.32(m，2H)，7.86(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，850(d，J＝3.2Hz，1H)，8.89(s，1H)。LC/MS(m/z)：C23H26N4S(M+H)+理论值：391.6；实测值：391.2。
实施例32.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400521
向3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.50g，1.27mmol)与PdCl2(dppf)(0.047g，0.064mmol)D的混合物加入0.5M 2-吡啶基溴化锌的THF溶液(5.1mL，2.55mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜，用EtOAc(50mL)稀释，用10％柠檬酸(50mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-40％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.45g，1.15mmol，89％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.17(s，3H)，2.52(s，6H)，3.30-3.39(m，1H)，6.67(s，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.53(s，1H)，7.63-7.71(m，2H)，8.57(dt，J＝1.3，4.8Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C23H26N4S(M+H)+理论值：391.6；实测值：391.2。
实施例33.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐的制备。
Figure A20068000871400531
向8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.15g，38mmol)的MeOH(2mL)溶液加入AcCl(0.028mL，0.39mmol)。一小时后浓缩溶液，使残留物从EtOAc/己烷中重结晶，得到标题化合物(0.11g，0.26mmol，69％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.97(t，J＝7.4Hz，6H)，1.75-2.03(m，4H)，2.17(s，3H)，2.66(s，3H)，2.77(s，3H)，3.86-3.98(m，1H)，7.17(s，1H)，7.21-7.30(m，2H)，7.62(bs，1H)，7.67-7.7.82(m，2H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C23H26ClN5S(M+H)+理论值：428.1；实测值：391.2。
实施例34.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400532
利用与实施例25相似的方法，从1-甲基吡唑(0.17g，2.04mmol)、1.56Mn-Bu-Li(1.34mL，2.09mmol)、ZnCl2(4.3mL，2.14mmol)、3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.35g，0.89mmol，88％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.17(s，3H)，2.50(s，3H)，2.52(s，3H)，3.28-3.38(m，1H)，4.05(s，3H)，6.42(d，J＝1.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，7.08(s，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C22H27N5S(M+H)+理论值：394.7；实测值：394.2。
实施例35.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-噻唑-4-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400541
利用与实施例31相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)、1.34M n-Bu-Li(0.8mL，1.07mmol)、0.5M ZnCl2的THF溶液(2.14mL，1.07mmol)、4-溴-噻唑(0.20mL，1.22mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.16g，0.40mmol，40％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.92(t，J＝7.4Hz，6H)，1.70-1.96(m，4H)，2.17(s，3H)，2.64(s，3H)，2.66(s，3H)，3.38-3.48(m，1H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝1.8Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C21H24N4S2(M+H)+理论值：397.7；实测值：397.2。
实施例36.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400542
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.60g，1.53mmol)、PdCl2(dppf)(0.056g，0.076mmol)和0.5M 6-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(6.0mL，3.06mmol)得到标题化合物(0.29g，0.72mmol，47％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.93(m，4H)，2.16(s，3H)，2.50(s，3H)，2.52(s，3H)，2.58(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，6.67(s，1H)，7.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，8.56(t，J＝7.7Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4(M+H)+理论值：405.7；实测值：405.2。
实施例37.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-苯基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400551
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.50g，1.27mmol)、PdCl2(dppf)(0.05g，0.069mmol)和0.5M苯基碘化锌的THF溶液(5.5mL，2.76mmol)得到标题化合物(0.25g，0.64mmol，50％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.17(s，3H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，3.31-3.41(m，1H)，6.68(s，1H)，7.26(s，1H)，7.27-30(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.61-7.66(m，2H)。LC/MS(m/z)：C24H27N3S(M+H)+理论值：390.3；实测值：390.3。
实施例38.
8-(1-乙基-丙基)-3-[5-(3-氟-苯基)-3-甲基-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400552
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.50g，1.27mmol)、PdCl2(dppf)(0.047g，0.063mmol)和0.5M 3-氟苯基碘化锌的THF溶液(5.1mL，2.55mmol)得到标题化合物(0.24g，0.59mmol，46％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.17(s，3H)，2.51(s，3H)，2.53(s，3H)，3.31-3.39(m，1H)，6.69(s，1H)，6.94-7.01(m，1H)，7.26(s，1H)，7.30-7.42(m，3H)。LC/MS(m/z)：C24H26FN3S(M+H)+理论值：408.7；实测值：408.2。
实施例39.
8-(1-乙基-丙基)-3-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400561
将0.05g/mL ReikeZn的THF(0.26g，4.01mmol)浆液和1-溴-4-氟-苯(0.29mL，2.68mmol)在回流下加热过夜。在氮下过滤溶液。加入3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.35g，0.89mmol)和PdCl2(dppf)(0.033g，0.045mmol)，将溶液在回流下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用10％柠檬酸(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(10％-15％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.091g，0.22mmol，25％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.15(s，3H)，2.50(s，3H)，2.52(s，3H)，3.30-3.38(m，1H)，6.68(s，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.59(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)。LC/MS(m/z)：C24H26FN3S(M+H)+理论值：408.7；实测值：408.3。
实施例40.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-乙基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400562
利用与实施例31相似的方法，从2-溴-6-乙基吡啶(0.26g，1.41mmol)、1.56M n-Bu-Li(0.94mL，1.47mmol)、0.5M ZnCl2的THF溶液(3.0mL，1.53mmol)、3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.50g，1.27mmol)和PdCl2(dppf)(0.047g，0.064mmol)生成标题化合物(0.15g，0.36mmol，28％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.75-1.94(m，4H)，2.16(s，3H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，2.85(q，J＝16.2，7.5Hz，2H)，3.31-3.41(m，1H)，6.67(s，1H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，8.59(t，J＝7.8Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C25H30N4S(M+H)+理论值：419.3；实测值：419.3。
实施例41.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐的制备。
Figure A20068000871400571
利用与实施例33相似的方法，从8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.55g，1.36mmol)、MeOH(6mL)和AcCl(0.098mL，1.36mmol)得到标题化合物(0.11g，0.25mmol，42％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.96(t，J＝7.2Hz，6H)，1.74-1.89(m，2H)，1.89-2.02(m，2H)，2.22(s，3H)，2.68(s，3H)，2.78(s，3H)，3.08(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，7.23(s，1H)，7.40(d，J＝6.9Hz，1H)，7.71(d，J＝4.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.82(s，1H)。LC/MS(m/z)：C24H29CIN4S(M+H)+理论值：441.3；实测值：405.2。
实施例42.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-噻唑-2-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400572
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.46g，1.17mmol)、0.5M 2-噻唑基溴化锌的THF溶液(4.7mL，2.35mmol)和PdCl2(dppf)(0.043g，0.059mmol)得到标题化合物(0.32g，0.81mmol，70％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.18(s，3H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，7.70(s，1H)，7.27(d，J＝3.6Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.78(d，J＝3.6Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C21H24N4S2(M+H)+理论值：397.7；实测值：397.1。
实施例43.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-吡嗪-2-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
利用与实施例31相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)(实施例Rupp-2)、2-氯吡嗪(0.11mL，1.22mmol)、1.42M n-Bu-Li(1.52mL，1.07mmol)、0.5MZnCl2的THF(2.14mL，1.07mmol)溶液和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.19g，0.49mmol，48％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.94(m，4H)，2.20(s，3H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，6.69(s，1H)，7.63(s，1H)，8.40(d，J＝2.6Hz，1H)，8.51(t，J＝1.9Hz，1H)，8.96(d，J＝0.9Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C22H25N5S(M+H)+理论值：392.3；实测值：392.2。
实施例44.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-甲基-[2，2′]联噻吩-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400591
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.76mmol)、0.5M 2-噻吩基溴化锌的THF溶液(3.0mL，1.53mmol)和PdCl2(dppf)(0.028g，0.038mmol)得到标题化合物(0.25g，0.63mmol，83％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.14(s，3H)，2.50(s，3H)，2.53(s，3H)，3.30-3.39(m，1H)，6.68(s，1H)，7.02(dd，J＝5.0，3.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.19(d，J＝3.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C22H25N3S2(M+H)+理论值：396.7；实测值：396.2。
实施例45.
3-(5-丁基-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400592
利用与实施例25相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，0.1.02mmol)、1.34M n-Bu-Li(1.60mL，2.14mmol)、0.5M ZnCl2(4.3mL，2.14mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.25g，0.69mmol，68％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)，1.40-1.51(m，2H)，1.67-1.92(m，6H)，2.07(s，3H)，2.46(s，3H)，2.51(s，3H)，2.83(t，J＝8.0Hz，2H)，3.30-3.38(m，1H)，6.64(s，1H)，6.70(s，1H)LC/MS(m/z)：C22H31N3S(M+H)+理论值：370.3；实测值：370.2。
实施例46.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400601
利用类似于实施例31的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)、1.42M n-Bu-Li(0.75mL，1.07mmol)、0.5M ZnCl2的THF溶液(2.14mL，1.07mmol)、3-溴-1-甲基-1H-吡唑(Pavlik，J.；Kurzweil，E.；J.Org.Chem.，1991，56，22，6313)(0.20g，1.22mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.041g，0.10mmol，10％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.94(m，4H)，2.15(s，3H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，3.31-3.41(m，1H)，3.95(s，3H)，6.47(d，J＝2.2Hz，1H)，6.67(s，1H)，7.25(s，1H)，7.36(d，J＝2.2Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C22H27N5S(M+H)+理论值：394.3；实测值：394.2。
实施例47.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[4-甲基-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400602
将82mg 1-甲基-1，2，4-三唑(0.99mmol)溶于2mL无水THF，冷却至-78℃，加入0.4mL正丁基锂的2.5M己烷溶液(0.99mmol)。将反应混合物在-78℃至室温下搅拌10min，再次冷却至-78℃。加入1.98mL 0.5M氯化锌的THF溶液(0.99mmol)，在-78℃至室温下搅拌15min。加入265mg 3-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.66mmol)和27mg PdCl2(dppf)(0.033mmol)，用特富龙帽盖住小瓶，在80℃下加热2天。将反应冷却至室温，用饱和NH4Cl淬灭，用CH2Cl2萃取。分离CH2Cl2层，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt∶2M NH3的MeOH溶液＝10∶2∶1)，得到57mg标题产物。收率22％。质谱(m/e)：396(M+1)。1H-NMR(CDCl3)：δ7.96(s，1H)，6.77(s，1H)，4.45(s，3H)，3.36(m，1H)，2.55(s，3H)，2.52(s，3H)，2.47(s，3H)，1.88(m，4H)，0.92(t，J＝7.3Hz，6H)。
实施例48.
3-[4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400611
将82mg 1-甲基-1，2，4-三唑(0.99mmol)溶于2mL无水THF，冷却至-78℃，加入0.4mL正丁基锂的2.5M己烷溶液(0.99mmol)。将反应混合物在-78℃至室温下搅拌10min，再次冷却至-78℃。加入1.98mL 0.5M氯化锌的THF溶液(0.99mmol)，在-78℃至室温下搅拌15min。加入152mg3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.33mmol)和27mg PdCl2(dppf)(0.033mmol)，用特富龙帽盖住小瓶，在80℃下加热2天。将反应冷却至室温，用饱和NH4Cl淬灭，用CH2Cl2萃取。分离CH2Cl2层，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt∶2M NH3的MeOH溶液＝10∶2∶1)，得到88mg标题产物。收率54％。质谱(m/e)：461(M+1)。1H-NMR(CDCl3)：7.98(s，1H)，6.77(s，1H)，4.44(s，3H)，3.35(m，1H)，2.59(s，3H)，2.55(s，3H)，1.88(m，4H)，0.92(t，J＝7.5Hz，6H)。
实施例49.
3-[4-氯-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
将175mg 3-[4-溴-2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻唑-5-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.38mmol)和56mg氯化铜(0.57mmol)置于含有3.0mL无水DMF的4mL小瓶中，用特富龙帽盖住小瓶。将小瓶在130℃下加热过夜。将反应混合物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1和己烷∶AcOEt＝8∶1)，得到91mg粗产物。从Et2O/己烷中重结晶得到纯产物73mg(46％)。质谱(m/e)：416(M+1)。1H-NMR(CDCl3)：7.98(s，1H)，6.80(s，1H)，4.44(s，3H)，3.35(m，1H)，2.59(s，3H)，1.88(m，4H)，0.92(t，J＝7.5Hz，6H)。
实施例50.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-甲基-唑-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400622
将686mg 8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(2.0mmol)、830mg 4-甲基-唑(10mmol)、105mg三苯膦(0.4mmol)和1.30g碳酸铯(4.0mmol)置于含有10mL无水DMF的试管中。通入N2气达20min，加入92mg Pd2dba3(0.1mmol)。将试管密封，在130℃下加热过夜。冷却至室温后，向混合物加入水和CHCl2。分离CHCl2层，用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝5∶1)，得到234mg标题产物。收率39％。质谱(m/e)：299(M+1)。1H-NMR(CDCl3)：8.06(s，1H)，6.75(s，1H)，3.34(m，1H)，2.56(s，3H)，2.50(s，3H)，2.29(s，3H)，1.86(m，4H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H)。
实施例51.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-唑-2-基}-二甲胺的制备。
Figure A20068000871400631
A.3-(2-溴-4-甲基-唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将230mg 8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-甲基-唑-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.77mmol)溶于20mL CH2Cl2，加入178mg NBS(1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和Na2S2O3、饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到36mg标题化合物。收率12％。质谱(m/e)：378(M+1)。1H-NMR(CDCl3)：6.82(s，1H)，3.39(m，1H)，2.58(s，3H)，2.53(s，3H)，2.26(s，3H)，1.85(m，1H)，0.89(t，J＝7.4Hz，6H)。
B.N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-唑-2-基}-二甲胺。
将32mg 3-(2-溴-4-甲基-唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.08mmol)和78mg碳酸铯(0.24mmol)置于含有3mL二甲胺的2.0M THF溶液的小瓶中。用特富龙帽盖住小瓶，在110℃下加热3天。将反应混合物冷却至室温，浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt∶2M NH3的MeOH溶液＝10∶2∶1)，得到24mg标题产物。收率89％。质谱(m/e)：342(M+1)。1H-NMR(CDCl3)：6.71(s，1H)，3.34(m，1H)，3.13(s，6H)，2.56(s，3H)，2.49(s，3H)，2.14(s，3H)，1.84(m，4H)，0.89(t，J＝7.5Hz，6H)。
实施例52.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[(4-甲基-2-乙基氨基)-噻唑-5-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400641
本质上如实施例51B所述制备本标题化合物，采用2.0mL乙胺的2.0MTHF溶液和182g碳酸铯(0.56mmol)，78％。质谱(m/e)：358(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：6.69(s，1H)，5.23(br，1H)，3.38(m，3H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.85(m，4H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz)，0.90(t，6H，J＝7.2Hz)。
实施例53.
3-[5-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲基-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400642
向-78℃的2，4-二甲基噻唑(0.23g，2.04mmol)与THF(3mL)的混合物加入1.6M t-Bu-Li的己烷溶液(1.30mL，2.09mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入0.5M ZnCl2的THF溶液(4.3mL，2.14mmol)，使溶液升温至环境温度。加入3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)，将混合物在65℃下搅拌过夜，用EtOAc(20mL)稀释，用10％柠檬酸(15mL)、水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(0％-15％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.21g，0.49mmol，49％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.91(m，4H)，2.14(s，3H)，2.49(s，3H)，2.52(s，3H)，2.57(s，3H)，2.66(s，3H)，3.28-3.38(m，1H)，6.68(s，1H)，7.00(s，1H)。LC/MS(m/z)：C23H28N4S2(M+H)+理论值：425.3；实测值：425.2。
实施例54.
3-[5-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-3-甲基-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400651
利用与实施例25相似的方法，从4，5-二甲基噻唑(0.22mL，2.04mmol)、1.56M n-Bu-Li(1.34mL，2.09mmol)、ZnCl2(4.3mL，2.14mmol)、3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.27g，0.64mmol，63％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.91(m，4H)，2.13(s，3H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，2.49(s，3H)，2.51(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.67(s，1H)，7.32(s，1H)。LC/MS(m/z)：C23H28N4S2(M+H)+理论值：425.3；实测值：425.2。
实施例55.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
利用与实施例31相似的方法，从4-溴-2-甲基吡啶(Fukaya等人Chem.Pharm.Bull.，1990，38，2446)(0.21g，1.22mmol)、1.56M n-Bu-Li(0.69mL，1.07mmol)、0.5M ZnCl2的THF溶液(2.2mL，1.12mmol)、3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.058g，0.14mmol，14％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.91(m，4H)，2.16(s，3H)，2.48(s，3H)，2.51(s，3H)，2.58(s，3H)，3.27-3.37(m，1H)，6.68(s，1H)，7.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.41(s，1H)，8.46(t，J＝5.3Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4S(M+H)+理论值：405.3；实测值：405.2。
实施例56.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400661
利用类似于实施例31的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)、1.42M n-Bu-Li(0.75mL，1.07mmol)、0.5M ZnCl2的THF溶液(2.14mL，1.07mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑(0.25g，1.53mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.092g，0.23mmol，23％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.4Hz，6H)，1.73-1.92(m，4H)，2.12(s，3H)，2.48(s，3H)，2.52(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，3.92(s，3H)，6.66(s，1H)，6.98(s，1H)，7.54(s，1H)，7.68(s，1H)。LC/MS(m/z)：C22H27N5S(M+H)+理论值：394.3；实测值：394.2。
实施例57.
4-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-基}-四氢-吡喃-4-醇的制备。
Figure A20068000871400671
向-78℃的3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.60g，1.53mmol)的THF(10mL)溶液加入1.56M n-Bu-Li(1.03mL，1.61mmol)。30分钟后，历经5分钟加入四氢-吡喃-4-酮(0.21mL，2.29mmol)。将溶液在-78℃下搅拌2小时，升温至环境温度，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-100％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.38g，0.92mmol，60％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.91(m，4H)，1.91-2.00(m，2H)，2.11(s，3H)，2.20-2.30(m，2H)，2.46(s，3H)，2.51(s，3H)，3.30-3.39(m，1H)，3.83-3.98(m，5H)，6.66(s，1H)，6.93(s，1H)。LC/MS(m/z)：C23H31N3O2S(M+H)+理论值：414.3；实测值：414.2。
实施例58.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400672
方法A.
向4-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-基}-四氢-吡喃-4-醇(0.25g，0.604mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入TFA(0.79mL，10.28mmol)和Et3SiH(0.25mL，1.57mmol)。将溶液浓缩，溶于EtOAc(30mL)，用饱和NaHCO3(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(10％-15％EtOAc/己烷梯度)，溶于EtOH(25mL)，加入10％Pd/C(0.07g，0.066mmol)，将溶液在H2气氛下搅拌。2小时后，通过硅藻土过滤溶液，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(30％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(0.033g，0.083mmol，14％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.95(m，4H)，1.97-2.04(m，2H)，2.09(s，3H)，2.20-2.30(m，2H)，2.46(s，3H)，2.52(s，3H)，3.00-3.11(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.54(dt，J＝11.8，2.2Hz，2H)，4.08(dd，J＝11.8，2.2Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.75(s，1H)。LC/MS(m/z)：C23H31N3OS(M+H)+理论值：398.7；实测值：398.2。
方法B.
A.4-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-四氢-吡喃-4-醇。
向-78℃的2-溴-3-甲基-噻吩(2.0g，17.75mmol)的THF(30mL)溶液加入2.0M LDA(9.32mL，18.63mmol)。在-78℃下30分钟后，加入四氢-吡喃-4-酮(2.3mL，23.07mmol)，使溶液升温至环境温度。将溶液用饱和NH4Cl(30mL)洗涤，水相用EtOAc萃取，合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(30％-100％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(2.3g，8.30mmol，47％)。1H NMR(CDCl3)，δ1.82(m，2H)，2.00(s，3H)，2.06-2.15(m，3H)，2.16(s，3H)，3.77-3.84(m，2H)，3.87dt，J＝11.3，2.2Hz，2H)，6.67(s，1H)。LC/MS(m/z)：C10H13BrO2S(M+H)+理论值：277.0；实测值：260.9。
B.4-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-四氢-吡喃。
向4-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-四氢-吡喃-4-醇(2.3g，8.30mmol)的1，2-二氯乙烷(50mL)溶液加入ZnI2(3.97g，12.45mmol)和氰基硼氢化钠(3.91，62.23mmol)。将溶液搅拌1小时，通过硅藻土过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(5％-10％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(1.53g，5.86mmol，71％)。1H NMR(CDCl3)，δ1.69-1.82(m，2H)，1.84-1.92(m，2H)，2.14(s，3H)，2.84-2.98(m，1H)，3.49(dt，J＝11.8，2.2Hz，2H)，4.00-4.07(m，2H)，6.51(s，1H)。
C.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(四氢-吡喃-4-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用与实施例25相似的方法，从4-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-四氢吡喃(0.83g，3.19mmol)、1.56M n-Bu-Li(2.04mL，3.19mmol)、ZnCl2(6.4mL，3.19mmol)、8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.50g，1.56mmol)和Pd(PPh3)4(0.092g，0.008mmol)得到标题化合物(0.072g，0.18mmol，11％)。光谱与来自方法A的相同。
实施例59.
3-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-甲基-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400691
利用与实施例32相似的方法，使3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.50g，1.27mmol)、PdCl2(dppf)(0.047g，0.064mmol)和0.5M 3，4-二氟苯基溴化锌的THF溶液(5.1mL，2.55mmol)反应。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，通过色谱处理(50×250 C18Symmetry柱，30-80％水：0.1％TFA/ACN：0.1％TFA梯度)，得到标题化合物(0.18g，0.42mmol，33％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.16(s，3H)，2.50(s，3H)，2.54(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，6.69(s，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.18(s，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.39-7.46(m，1H)。LC/MS(m/z)：C24H25F2N3S(M+H)+理论值：426.3；实测值：426.2。
实施例60.
3-(5-苄基-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400701
利用与实施例32相似的方法，使3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.765mmol)、PdCl2(dppf)(0.028g，0.038mmol)和0.5M苄基溴化锌的THF溶液(4.6mL，2.29mmol)反应。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，通过色谱处理(50×250 C18 Symmetry柱，40-65％水：0.1％TFA/ACN：0.1％TFA梯度)，得到标题化合物(0.062g，0.15mmol，20％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.92(m，4H)，2.06(s，3H)，2.45(s，3H)，2.51(s，3H)，3.29-3.39(m，1H)，4.16(s，2H)，6.65(s，1H)，6.68(s，1H)，7.22-7.29(m，1H)，7.31-7.36(m，4H)。LC/MS(m/z)：C25H29N3S(M+H)+理论值：404.3；实测值：404.2。
实施例61.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-4-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400702
将3-(4-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.64mmol)、吡啶-3-代硼酸(0.086g，0.70mmol)、2M Na2CO3(0.48mL，0.96mmol)的n-PrOH(3mL)溶液用氮脱气10分钟。加入Pd(OAc)2(2.7mg，0.0013mmol)和PPh3(0.010g，0.038mmol)，将溶液在90℃下加热过夜。将溶液用EtOAc(30mL)稀释，用10％Na2CO3(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO纯化(20-40％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.051g，0.13mmol，20％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.09(s，3H)，2.50(s，3H)，2.52(s，3H)，3.29-3.40(m，1H)，6.69(s，1H)，7.33-7.43(m，1H)，7.47(s，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，8.61(bs，1H)，8.78(bs，1H)。LC/MS(m/z)：C23H26N4S(M+H)+理论值：391.2；实测值：391.4。
实施例62.
8-(1-乙基-丙基)-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-3-甲基-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400711
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.765mmol)、PdCl2(dppf)(0.028g，0.038mmol)和0.5M 6-甲氧基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(3.0mL，1.53mmol)得到标题化合物(0.12g，0.29mmol，38％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.92(m，4H)，2.15(s，3H)，2.50(s，3H)，2.51(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，3.98(s，3H)，6.61(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4OS(M+H)+理论值：421.3；实测值：421.3。
实施例63.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(4-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400721
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.765mmol)、PdCl2(dppf)(0.028g，0.038mmol)和0.5M 4-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(3.0mL，1.53mmol)得到标题化合物(0.21g，0.52mmol，68％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.17(s，3H)，2.40(s，3H)，2.52(s，6H)，3.30-3.40(m，1H)，6.67(s，1H)，6.97(d，J＝4.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.52(s，1H)，8.42(d，J＝4.8Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4S(M+H)+理论值：405.3；实测值：405.3。
实施例64.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(3-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400722
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪)(0.30g，0.765mmol)、PdCl2(dppf)(0.028g，0.038mmol)和0.5M 3-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(5.0mL，2.50mmol)得到标题化合物(0.22g，0.54mmol，71％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.17(s，3H)，2.50(s，3H)，2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，3.29-3.39(m，1H)，6.67(s，1H)，7.06-7.14(m，1H)，7.44(s，1H)，7.74(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.9，0.9Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4S(M+H)+理论值：405.3；实测值：405.3。
实施例65.
(6-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺的制备。
Figure A20068000871400731
利用与实施例39相似的方法，从RiekeZn的THF溶液(0.20g，3.06mmol)、(6-溴-吡啶-2-基)-二甲基-胺(Newkomw等人J.Org.Chem.，1988，3，786)(0.41mL，2.04mmol)、3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.35g，0.89mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.16g，0.37mmol，36％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.15(s，3H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，3.21(s，6H)，3.30-3.40(m，1H)，6.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，7.46(s，1H)。LC/MS(m/z)：C25H31N5S(M+H)+理论值：434.3；实测值：434.3。
实施例66.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(5-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400732
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.765mmol)、PdCl2(dppf)(0.028g，0.038mmol)和0.5M 4-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(3.0mL，1.53mmol)得到标题化合物(0.23g，0.57mmol，74％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.16(s，3H)，2.35(s，3H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，3.31-3.41(m，1H)，6.67(s，1H)，7.48(s，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，8.39-8.40(m，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4S(M+H)+理论值：405.3；实测值：405.3。
实施例67.
8-(1-乙基-丙基)-3-[5-(6-甲磺酰基-吡啶-2-基)-3-甲基-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1.2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400741
A.2-溴-6-甲磺酰基-吡啶。
向2-溴-6-甲硫基-吡啶(Testaferri等人Tetrahedron，1985，41，1373)(2.15g，10.53mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液加入56-87％mCPBA(12g，42.15mmol)。将溶液用冰冷却至环境温度，将溶液搅拌2小时，用饱和Na2S2O3(15mL)、饱和NaHCO3(2×15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。使残留物从EtOAc/己烷中重结晶而纯化，得到标题化合物(1.71g，7.24mmol，69％)。1H NMR(CDCl3)，δ3.26(s，3H)，7.73(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.0，7.5Hz，1H)，8.05(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C6H6BrNO2S(M+H)+的理论值：235.9；实测值：235.9。
B.8-(1-乙基-丙基)-3-[5-(6-甲磺酰基-吡啶-2-基)-3-甲基-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用与实施例25相似的方法，从2-溴-6-甲磺酰基-吡啶(0.29mL，1.22mmol)、1.3M n-Bu-Li(0.82mL，1.07mmol)、ZnCl2(2.14mL，1.07mmol)、3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.13g，0.28mmol，27％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.18(s，3H)，2.50(s，3lH)，2.52(s，3H)，3.30(s，3H)，3.30-3.38(m，1H)，6.70(s，1H)，7.64(s，1H)，7.83(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.9，0.8Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.9，7.6Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4O2S2(M+H)+理论值：469.3；实测值：469.2。
实施例68.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400751
利用与实施例25相似的方法，从2-氯-6-三氟甲基-吡啶(0.29mL，1.22mmol)、1.34M n-Bu-Li(0.80mL，1.07mmol)、ZnCl2(2.14mL，1.07mmol)、3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.20g，0.44mmol，43％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.18(s，3H)，2.51(s，3H)，2.53(s，3H)，3.30-3.40(m，1H)，6.69(s，1H)，7.50(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.9，7.5Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H25F3N4S(M+H)+理论值：459.3；实测值：459.2。
实施例69.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400752
向0.05g/mL ReikeZn的THF浆液(3.0mL，2.29mmol)加入5-溴-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑的THF溶液(2mL)。将溶液在65℃下加热1小时，冷却至环境温度，使过量的Zn沉降1小时。将溶液转移至含有3-(4-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例Rupp-152)(0.32g，0.70mmol)和PdCl2(dppf)(0.028g，0.038mmol)的烧瓶。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO纯化(50％-100％Et2O)，得到标题化合物(0.058g，0.15mmol，19％)。1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.92(m，4H)，2.11(s，3H)，2.47(s，3H)，2.49(s，3H)，3.27-3.37(m，1H)，3.97(s，3H)，6.68(s，1H)，7.64(s，1H)，7.99(s，1H)。LC/MS(m/z)：C21H26N6S(M+H)+理论值：395.2；实测值：395.4。
实施例70.
1-(6-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-基}-吡啶-2-基)-乙烷酮的制备。
Figure A20068000871400761
A.3-[5-(6-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用与实施例25相似的方法，从2，6-二溴-吡啶(0.91g，3.82mmol)、1.34M n-Bu-Li(1.50mL，2.00mmol)、ZnCl2(4.0mL，2.00mmol)、3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.75g，1.92mmol)和PdCl2(dppf)(0.070g，0.096mmol)得到标题化合物(0.26g，0.55mmol，29％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.4Hz，6H)，1.74-1.93(m，4H)，2.16(s，3H)，2.50(s，3H)，2.52(s，3H)，3.30-3.39(m，1H)，6.68(s，1H)，7.31(dd，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.58(s，1H)。
B.1-(6-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-基}-吡啶-2-基)-乙烷酮。
向-78℃的3-[5-(6-溴-吡啶-2-基)-3-甲基-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪)(0.26g，0.55mmol)的THF(5mL)溶液加入1.34M n-Bu-Li(0.43mL，0.58mmol)。30分钟后加入N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺(0.065mL，0.61mmol)，使溶液升温至环境温度。将溶液用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.030g，0.069mmol，13％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.19(s，3H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，2.77(s，3H)，3.30-3.40(m，1H)，6.69(s，1H)，7.59(s，1H)，7.77-7.85(m，2H)，7.87(dd，J＝6.8，2.2Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C25H28N4OS(M+H)+理论值：433.3；实测值：433.2。
实施例71.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400771
利用与实施例32相似的方法，从2-溴-5-三氟甲基-吡啶(2.14mL，1.07mmol)、1.34M n-Bu-Li (0.80mL，1.07mmol)、ZnCl2(2.14mL，1.07mmol)、3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.17g，0.37mmol，36％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.3Hz，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.53(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，6.70(s，1H)，7.63(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.79-7.82(m，1H)。LC/MS(m/z)：C24H25F3N4S(M+H)+理论值：459.3；实测值：459.2。
实施例72.
8-(1-乙基-丙基)-3-(5-甲氧基甲基-3-甲基-噻吩-2-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400781
向-78℃的3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.76mmol)的THF(3mL)溶液加入1.34M n-Bu-Li(0.50mL，0.80mmol)。30分钟后加入碘-甲氧基-甲烷(0.097mL，1.15mmol)，使溶液升温至环境温度。1小时后，将溶液用EtOAc(40mL)稀释，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.12g，0.34mmol，44％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.72-1.90(m，4H)，2.09(s，3H)，2.45(s，3H)，2.49(s，3H)，3.28-3.37(m，1H)，3.44(s，3H)，4.61(s，2H)，6.65(s，1H)，6.93(s，1H)。LC/MS(m/z)：C20H27N3OS(M+H)+理论值：358.3；实测值：358.3。
实施例73.
3-[5-(2-乙氧基-乙基)-3-甲基-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400782
利用与实施例72相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.76mmol)、1.34M n-Bu-Li(0.53mL，0.84mmol)、1-溴-2-乙氧基-乙烷(0.13mL，1.15mmol)和KI(0.013g，0.076mmol)得到标题化合物(0.11g，0.29mmol，38％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.72-1.90(m，4H)，2.06(s，3H)，2.45(s，3H)，2.49(s，3H)，3.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.28-3.37(m，1H)，3.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.71(t，J＝7.0Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.77(s，1H)。LC/MS(m/z)：C22H31N3OS(M+H)+理论值：386.3实测值：386.3。
实施例74.
{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-基}-苯基-甲醇的制备。
Figure A20068000871400791
A.(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-苯基-甲醇。
向-78℃的2-溴-3-甲基-噻吩(4.7g，26.54mmol)的Et2O(100mL)溶液加入2.0M LDA(14.6mL，29.2mmol)。1小时后加入苯甲醛(3.0mL，29.2mmol)，使溶液升温至环境温度，搅拌2小时。将溶液用饱和NH4Cl(75mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(3.29g，11.62mmol，44％)。1H NMR(CDCl3)，δ2.11(s，3H)，3.38-3.46(m，1H)，5.90(s，1H)，6.54(s，1H)，7.30-7.45(m，5H)。LC/MS(m/z)：C12H11BrOS(M+H)+理论值：281.0，283.0；实测值：264.9，266.9。
B.{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-基}-苯基-甲醇。
利用类似于实施例30C的方法，从3-(5-代硼酸-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.1.15mmol)、(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-苯基-甲醇(0.33g，1.15mmol)、2M Na2CO3(0.86mL，1.72mmol)、n-PrOH(1mL)、Pd(OAc)2(0.0052g，0.023mmol)和PPh3(0.018，0.069mmol)制备。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷梯度)，通过色谱处理(50×250C18Symmetry柱，25-70％水：0.1％TFA/ACN：0.1％TFA梯度)，得到标题化合物(0.017g，0.041mmol，3.5％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.72-1.90(m，4H)，2.04(s，3H)，2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，2.75(bs，1H)，3.26-3.38(m，1H)，6.05(s，1H)，6.65(s，1H)，6.76(s，1H)，7.30-7.45(m，3H)，7.50-7.56(m，1H)。LC/MS(m/z)：C25H29N3OS(M+H)+理论值：420.3；实测值：420.3。
实施例75.
3-(4，5-二溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400801
向3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4.00g，10.20mmol)的AcOH(40mL)溶液加入Br2(0.57mL，11.21mmol)，将溶液在110℃下加热过夜。加入Br2(0.57mL，11.21mmol)，将溶液在110℃下加热2小时。将溶液倒入5M NaOH(200mL)和冰(200mL)中。浆液用EtOAc萃取(2×150mL)。合并有机层，用水(200mL)、20％NaHSO3(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO纯化(5％-15％EtOAc梯度)，得到标题化合物(2.66g，5.64mmol，55％)。1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.72-1.91(m，4H)，2.12(s，3H)，2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，6.69(s，1H)。LC/MS(m/z)：C18H21Br2N3S(M+H)+理论值：470.0；实测值：470.3。
实施例76.
3-(4-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400811
向-78℃的3-(4，5-二溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.22g，0.47mmol)的THF(3mL)溶液加入1.6M n-BuLi(0.31mL，0.49mmol)。20分钟后，将溶液用水(1mL)淬灭，升温至环境温度，用EtOAc(30mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO纯化(5％-10％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.056g，0.14mmol，31％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.93(m，4H)，2.09(s，3H)，2.44(s，3H)，2.49(s，3H)，3.27-3.36(m，1H)，6.68(s，1H)，7.44(s，1H)。LC/MS(m/z)：C18H22BrN3S(M+H)+理论值：392.2；实测值：392.3。
实施例77.
3-{2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基}-戊烷-3-醇的制备。
A.2-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-6-甲基-吡啶。
向-78℃的2-溴-3-甲基-噻吩(2.0mL，17.75mmol)的THF(30mL)溶液加入2.0M LDA(9.76mL，19.52mmol)。45分钟后加入0.5M ZnCl2(39.0mL，19.50mmol)，将溶液搅拌30分钟。加入2-溴-6-甲基-吡啶(2.4mL，21.29mmol)和Pd(PPh3)4(0.50g，0.44mmol)，使溶液升温至环境温度，搅拌2小时。将溶液用饱和NH4Cl(20mL)洗涤，水层用CH2Cl2(30mL)萃取，合并有机层，用饱和NH4Cl(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(10％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(2.34g，8.73mmol，49％)。1H NMR(CDCl3)，δ2.21(s，3H)，2.54(s，3H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.33(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C11H10BrNS(M+H)+理论值：267.0，269.0；实测值：267.7，269.5。
B.2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(见下)(0.50g，3.39mmol)、2-(5-溴-4-甲基-噻吩-2-基)-6-甲基-吡啶(1.00g，3.73mmol)、Cs2CO3(2.32g，7.13mmol)的DMF(5mL)溶液用N2脱气15分钟。加入Pd2(dba)3(0.15g，0.16mmol)和PPh3(0.17g，0.65mmol)，将溶液在130℃下加热过夜。将溶液用CH2Cl2(30mL)稀释，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(100％EtOAc)，继之以从乙腈/水中重结晶，得到标题化合物(0.45g，1.35mmol，39％)。1H NMR(CDCl3)，δ2.13(s，3H)，2.50(s，3H)，2.53(s，3H)，2.57(s，3H)，6.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.56(dd，J＝8.0，7.5Hz，1H)，7.77(d，J＝9.2Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C19H18N4S(M+H)+理论值：335.1；实测值：335.1。
C.1-{2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基}-丙烷-1-酮。
向-78℃的2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.34g，1.02mmol)的THF(9mL)溶液加入2.0M LDA(0.61mL，1.22mmol)。3分钟后加入N-甲氧基-N-甲基-丙酰胺(Wolberg等人Chem.Eur.J.，2001，7，4562)(1.17g，1.42mmol)，将溶液搅拌20分钟，升温至环境温度，搅拌30分钟。将溶液用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.10g，0.26mmol，25％)。1H NMR(CDCl3)，δ1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，2.13(s，3H)，2.54(s，3H)，2.58(s，6H)，3.59(q，J＝7.0Hz，2H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(bs，1H)，7.58(dd，J＝7.9，7.5Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C22H22N4OS(M+H)+理论值：391.2；实测值：391.2。
D.3-{2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基}-戊烷-3-醇。
向-0℃的1-{2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基}-丙烷-1-酮(0.040g，0.10mmol)的Et2O(5mL)溶液加入3.0M乙基溴化镁(0.68mL，2.05mmol)。使溶液升温至环境温度，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.016g，0.038mmol，37％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.4Hz，6H)，1.92-2.01(m，4H)，2.14(s，3H)，2.46(s，3H)，2.53(s，3H)，3.57(s，3H)，6.39(s，1H)，6.66(s，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.57(dd，J＝7.9，7.5Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4OS(M+H)+理论值：421.3；实测值：421.3。
实施例78.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-4-噻唑-2-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
向含有3-(4-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.64mmol)和PdCl2(dppf)(0.023g，0.032mmol)的烧瓶加入0.5M 2-噻唑基溴化锌溶液(3.82mL，1.91mmol)。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO纯化(15％-20％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.19g，0.48mmol，76％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.92(m，4H)，2.36(s，3H)，2.47(s，3H)，2.50(，3H)，3.29-3.39(m，1H)，6.69(s，1H)，7.33(d，J＝3.3Hz，1H)，7.89(d，J＝3.3Hz，1H)，7.99(s，1H)。LC/MS(m/z)：C21H24N4S2(M+H)+理论值：397.2；实测值：397.3。
实施例79.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-邻-甲苯基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400841
利用类似于实施例32的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.15g，0.38mmol)、PdCl2(dppf)(0.014g，0.019mmol)和0.5M 2-甲基苯基碘化锌的THF溶液(3mL，1.53mmol)得到标题化合物(0.069g，0.17mmol，46％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.19(s，3H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，2.55(s，3H)，3.32-3.40(m，1H)，6.68(s，1H)，7.02(s，1H)，7.22-7.30(m，3H)，7.48-7.53(m，1H)。LC/MS(m/z)：C25H29N3S(M+H)+理论值：404.3；实测值：404.3。
实施例80.
{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-基}-苯基-甲烷酮的制备。
Figure A20068000871400842
向-78℃的3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.76mmol)的THF(5mL)溶液加入1.30M n-Bu-Li(0.50mL，0.80mmol)。30分钟后加入N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(0.13mL，0.84mmol)，使溶液升温至环境温度，搅拌过夜。将溶液用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NH4Cl(15mL)、水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.066g，0.16mmol，21％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.4Hz，6H)，1.74-1.93(m，4H)，2.18(s，3H)，2.52(s，3H)，2.54(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.71(s，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.56(s，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.89-7.94(m，2H)。LC/MS(m/z)：C25H27N3OS(M+H)+理论值：418.2；实测值：418.2。
实施例81.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-唑-2-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400851
向-78℃的唑(0.14g，2.04mmol)的THF(3mL)溶液加入1.6Mt-Bu-Li的己烷溶液(1.32mL，2.14mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟。加入0.5M ZnCl2的THF溶液(4.3mL，2.14mmol)，使溶液升温至环境温度。加入3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)，将混合物在65℃下搅拌过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用10％柠檬酸(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％EtOAc/己烷梯度)，通过色谱处理(50×250 C18Symmetry柱，20-70％水：0.1％TFA/ACN：0.1％TFA梯度)，得到标题化合物(0.020g，0.053mmol，5％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.17(s，3H)，2.49(s，3H)，2.51(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.69(s，1H)，7.19(s，1H)，7.59(s，1H)，7.65(s，1H)。LC/MS(m/z)：C21H24N4OS(M+H)+理论值：381.3；实测值：381.1。
实施例82.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(5-甲基-呋喃-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400861
向0℃的2-甲基呋喃(0.18mL，2.04mmol)与Et2O(2mL)的混合物加入1.6M t-Bu-Li的己烷溶液(1.30mL，2.14mmol)。将混合物在回流下加热30分钟，冷却至0℃，加入0.5M ZnCl2的THF溶液(4.3mL，2.14mmol)，使溶液升温至环境温度。加入3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)，将混合物在65℃下搅拌过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用10％柠檬酸(15mL)、水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.20g，0.51mmol，50％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.12(s，3H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，2.51(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.62(dd，J＝3.1，0.9Hz，1H)，6.40(d，J＝3.1Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.12(s，1H)。LC/MS(m/z)：C23H27N3OS(M+H)+理论值：394.3；实测值：394.2。
实施例83.
3-(3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400871
向含有2-溴-3-氯-噻吩(Lemaire等人.，Synth.Commun.，1994，24，95)(2.53g，12.82mmol)的烧瓶加入0.05g/mL Reike锌的THF溶液(25mL，19.24mmol)。将溶液在回流下加热2小时。使过量的锌沉降，将溶液转移至含有8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例KW1-A03735-193)(2.01g，6.41mmol)和PdCl2(dppf)(0.23g，0.32mmol)的烧瓶。将溶液在回流下加热过夜，用饱和NH4Cl(25mL)淬灭，用EtOAc萃取(2×25mL)。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(2％-15％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(1.32g，6.68mmol，62％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.91(m，4H)，2.48(s，3H)，2.49(s，3H)，3.37-3.36(m，1H)，6.67(s，1H)，7.07(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝5.4Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C17H20ClN3S(M+H)+理论值：334.1；实测值：334.1。
实施例84.
3-(5-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400872
向3-(3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.15g，3.44mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液加入NBS(0.64g，3.62mmol)。将溶液在环境温度下搅拌过夜，用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.36g，3.29mmol，96％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.49(s，3H)，2.53(s，3H)，3.26-3.36(m，1H)，6.70(s，1H)，7.07(s，1H)。LC/MS(m/z)：C17H19BrClN3S(M+H)+理论值：412.1；实测值：412.0。
实施例85.
3-[3-氯-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
方法A.
向含有3-(5-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.73mmol)和PdCl2(dppf)(0.027g，0.036mmol)的烧瓶加入0.5M 6-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(2.9mL，1.45mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4CL(40mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-40％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.072g，0.17mmol，23％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，3.58(s，3H)，3.30-3.39(m，1H)，6.70(s，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.60(dd，J＝7.7，7.5Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C23H25ClN4S(M+H)+理论值：425.2；实测值：425.2。
方法B.
A.2-(4-氯-噻吩-2-基)-6-甲基-吡啶。
向2-溴-4-氯-噻吩溶液(Gronowitz，Rosén Chemica Scripta，1971，1，33)(1.50g，7.60mmol)和0.5M 6-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(23.00mL，11.39mmol)加入Pd(PPh3)4(0.18g，0.15mmol)。将溶液在40℃下加热过夜，用Et2O(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩后过滤。残留物通过ISCO柱色谱纯化(5％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.45g，2.15mmol，28％)。1H NMR(CDCl3)，δ2.56(s，3H)，7.02(d，7.7Hz，1H)，7.13(d，J＝0.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝0.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，7.7，1H)。
B.2-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-6-甲基-吡啶。
向0℃的2-(4-氯-噻吩-2-基)-6-甲基-吡啶(实施例Rupp-96)(0.45g，1.45mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入Br2(0.15mL，2.91mmol)。使溶液升温至环境温度，搅拌1小时。将溶液用饱和NaHCO3(10mL)、饱和Na2S2O3(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.59g，2.04，95％)。1H NMR(CDCl3)，δ2.55(s，3H)，7.05(d，7.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.9，7.9，1H)。LC/MS(m/z)：C10H7BrClNS(M+H)+理论值：288.0；实测值：287.9。
C.3-[3-氯-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.39g，1.78mmol)、2-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-6-甲基-吡啶(0.59g，2.04mmol)、Cs2CO3(1.23g，3.77mmol)的DMF(5mL)溶液用N2脱气15分钟。加入PPh3(0.089g，0.34mmol)和Pd2(dba)3(0.079g，0.86mmol)，将溶液在110℃下加热48小时。将溶液用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷梯度)，通过色谱处理(19×300 C18 Symmetry柱，20-45％水：0.1％TFA/ACN：0.1％TFA梯度)，得到标题化合物(0.078g，0.18mmol，10％)。光谱与方法A相同。
实施例86.
3-(3-氯-5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400901
方法A.
将3-(5-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.61mmol)、吡啶-3-代硼酸(0.082g，0.67mmol)、2M Na2CO3(0.45mL，0.91mmol)的n-PrOH(1mL)溶液用氮脱气10分钟。加入Pd(OAc)2(0.0027g，0.0012mmol)和PPh3(0.0095g，0.036mmol)，将溶液在88℃下加热过夜。将溶液用EtOAc(15mL)稀释，用水(10mL)、饱和NaHCO3(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过ISCO柱色谱纯化(15-40％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.095g，0.23mmol，38％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.71(s，1H)，7.32-7.37(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，8.57(d，J＝4.0Hz，1H)，8.89(s，1H)。LC/MS(m/z)：C22H23ClN4S(M+H)+理论值：411.2；实测值：411.2。
方法B.
A.3-(4-氯-噻吩-2-基)-吡啶。
将2-溴-4-氯-噻吩(Gronowitz，Rosén Chemica Scripta，1971，1，33)(1.45g，7.34mmol)、吡啶-3-代硼酸(0.95g，7.71mmol)、2M Na2CO3(5.50mL，11.01mmol)的n-PrOH(3mL)溶液用N2脱气10分钟。加入Pd(OAc)2(0.033g，0.15mmol)和PPh3(0.12g，0.44mmol)，将溶液在85℃下加热48小时，用CH2Cl2(50mL)稀释，用10％Na2CO3(2×30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.74g，3.78mmol，51％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.12-7.13(m，1H)，7.20(d，J＝1.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.0，4.9Hz，1H)，7.78-7.82(m，1H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.82(d，J＝2.2Hz，1H)。
B.3-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-吡啶。
利用与实施例85方法B步骤B相似的方法，从3-(4-氯-噻吩-2-基)-吡啶(0.74g，3.78mmol)和Br2(0.39mL，7.56mmol)得到标题化合物(0.99g，3.61mmol，95％)。1H NMR(CDCl3)，δ7.13(s，1H)，7.34(dd，J＝8.1，4.4Hz，1H)，7.74-7.78(m，1H)，8.58(d，J＝4.4Hz，1H)，8.78(s，1H)。
C.3-(3-氯-5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用与实施例85方法B步骤C相似的方法，从8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.50g，2.30mmol)、3-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-吡啶(0.76g，2.76mmol)、Cs2CO3(1.57g，4.83mmol)、PPh3(0.11g，0.44mmol)和Pd2(dba)3(0.10g，0.11mmol)制备。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.35g，0.85mmol，37％)。光谱与方法A相同。
实施例87.
3-[3-氯-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
利用与实施例25相似的方法，从3-(5-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.61mmol)、4-氟苯基代硼酸(0.093g，0.67mmol)、2M Na2CO3(0.45mL，0.91mmol)、n-PrOH(2mL)，Pd(OAc)2(0.0068g，0.030mmol)和PPh3(0.016g，0.061mmol)得到标题化合物(0.041g，0.096mmol，16％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.70(s，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.22(s，1H)，7.54-7.60(m，2H)。LC/MS(m/z)：C23H23ClFN3S(M+H)+理论值：428.2；实测值：428.1。
实施例88.
3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
方法A.
向-78℃的1-甲基-1，2，4-三唑(0.18mL，2.33mmol)的THF(3mL)溶液加入1.56M n-Bu-Li的己烷溶液(1.49mL，2.33mmol)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟，加入0.5M ZnCl2的THF溶液(4.70mL，2.33mmol)，使溶液升温至环境温度。加入3-(5-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.32g，0.78mmol)和PdCl2(dppf)(0.028g，0.039mmol)，将溶液在60℃下加热2天，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(30mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-10％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.19g，0.46mmol，59％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.76-1.94(m，4H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，3.29-3.37(m，1H)，4.16(s，3H)，6.73(s，1H)，7.48(s，1H)，7.90(s，1H)。LC/MS(m/z)：C20H23ClN6S(M+H)+理论值：415.2；实测值：415.1。
方法B.
向装有冷却浴、空气搅拌器、气体分散试管和温度计探针的5L反应烧瓶装入5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑(162.0g，0.745moles)、8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(250.1g，0.898moles)、NMP(800mL)、KOAc(366.0g)、TBABr(50.5g)和额外的NMP(700mL)，形成混合物。在搅拌的同时，向混合物通入N2达1小时。一次性加入Pd(OAc)2(8.37g)与TDBPP(24.56g)的混合物，然后加热至120℃达3小时。将反应冷却至50℃，转移至12L烧瓶。将混合物冷却至20-25℃，然后滴加去离子H2O(3.5L)，以沉淀出粘性固体，搅拌过夜逐渐固化。将固体过滤，用去离子H2O洗涤(2×2L)，在过滤平板上烘烤30-60分钟。使粗固体(595g)在EtOAc(6.0L)中升温至30℃，然后通过GFF纸过滤除去不溶物。将滤液用Na2SO4干燥，用Darco(30.0g)处理，加热至35℃，过滤，浓缩，得到褐色固体(432g)。使粗固体通过二氧化硅塞(1.0kg)用CH2Cl2(4.0L)继之以EtOAc(16.0L)洗脱。合并相似的级分，在真空下浓缩至大约6.0L，然后用Darco处理过夜，同时搅拌。通过GFF纸滤出Darco后，浓缩滤液成固体(336g)。使固体从EtOAc∶庚烷(1∶2)中结晶，得到标题化合物，为淡黄色固体(187g，60.5％，＞98％面积-％，反相：Zorbax SB-C8，4.6mm×250mm，5微米，UV＝218nm，流速1.0mL/min.，烘箱温度25℃，等度＝30％水(0.1％TFA)和70％AcCN。
实施例89.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
利用类似于实施例31的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)、1.34M n-Bu-Li(0.80mL，1.07mmol)、0.5M ZnCl2的THF溶液(2.14mL，1.07mmol)、5-碘-1-甲基-1H-咪唑(0.24g，1.22mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.061g，0.15mmol，15％)。1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7.4Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.17(s，3H)，2.50(s，3H)，2.53(s，3H)，3.24-3.38(m，1H)，3.61(s，3H)，6.68(s，1H)，7.02(s，1H)，7.23(s，1H)，7.55(s，1H)。LC/MS(m/z)：C22H27N5S(M+H)+理论值：394.3；实测值：394.2。
实施例90.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400941
A.4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-噻吩-3-基)-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷。
将3-溴-2-甲基-噻吩(Saika等人Chem.Soc.Chem.Communication，18，1994，2133；Steinkopf等人；Justus Liebigs Ann.Chem.，513，1934，281；3.1g，17.51mmol)、DMSO(50mL)、4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂硼环戊烷基](4.90g，19.26mmol)与KOAc(5.20g，52.58mmol)的混合物用N2脱气15分钟。加入PdCl2(dppf)(0.70g，0.88mmol)，将溶液在环境温度下搅拌过夜，然后升温至85℃达3小时。将溶液用水(200mL)稀释，用EtOAc萃取(2×100mL)。合并有机层，用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(5％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(1.52g，6.78mmol，39％)。1H NMR(CDCl3)，δ1.34(s，12H)，2.72(s，3H)，7.04(d，J＝5.0Hz，1H)，7.22(d，5.0Hz，1H)。
B.2-甲基-噻吩-3-代硼酸。
向4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-噻吩-3-基)-[1，3，2]二氧杂硼环戊烷(1.52g，6.78mmol)在丙酮(15mL)与水(15mL)中的溶液加入NaIO4(2.90g，13.56mmol)。将溶液在环境温度下搅拌24小时，然后加热至回流达24小时。将溶液浓缩，溶于EtOAc(1450mL)，用水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.75g，5.49mmol，78％)。1H NMR(CDCl3)，δ2.93(s，3H)，7.10(d，J＝5.3Hz，1H)，7.51(d，5.3Hz，1H)。
C.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将(1.65g，4.80mmol)、2-甲基-噻吩-3-代硼酸(0.75g，5.28mmol)、2MNa2CO3(3.60mL，7.20mmol)的n-PrOH(20mL)溶液用N2脱气10分钟。加入Pd(OAc)2(0.022g，0.096mmol)、PPh3(0.076g，0.29mmol)，将溶液在60℃下加热24小时，然后在90℃下加热24小时。将溶液浓缩，稀释在EtOAc(50mL)中，用10％Na2CO3(40mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(10％-15％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.78g，2.49mmol，52％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.94(m，4H)，2.38(s，3H)，2.44(s，3H)，2.50(s，3H)，3.30-3.40(m，1H)，6.64(s，1H)，7.11(d，J＝5.3Hz，1H)，7.20(d，J＝5.3Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C18H23N3S(M+H)+理论值：314.2；实测值：314.2。
实施例91.
3-(5-溴-2-甲基-噻吩-3-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400951
向8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.76g，2.42mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入NBS(0.60g，3.37mmol)。将溶液在环境温度下搅拌2小时，浓缩。将溶液溶于Et2O(30mL)，用水(3×30mL)、盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.95g，2.42mmol，＞99％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.93(m，4H)，2.31(s，3H)，2.42(s，3H)，2.51(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.66(s，1H)，7.04(s，1H)。LC/MS(m/z)：C18H22BrN3S(M+H)+理论值：392.2；实测值：392.1。
实施例92.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-5-苯基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400961
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-2-甲基-噻吩-3-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.20g，0.51mmol)、PdCl2(dppf)(0.019g，0.025mmol)和0.5M苯基碘化锌的THF溶液(2.0mL，1.02mmol)制备。残留物通过柱色谱纯化(0-10％EtOAc/己烷梯度)，通过色谱处理(50×250C18Symmetry柱，30-70％水：0.1％TFA/ACN：0.1％TFA梯度)，得到标题化合物(0.081g，0.21mmol，41％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.94(m，4H)，2.40(s，3H)，2.48(s，3H)，2.52(s，3H)，3.32-3.41(m，1H)，6.66(s，1H)，7.23-7.30(m，1H)，7.32(s，1H)，7.34-7.41(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)。LC/MS(m/z)：C24H27N3(M+H)+理论值：390.2；实测值：390.2。
实施例93.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-5-噻唑-2-基-噻吩-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400962
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-2-甲基-噻吩-3-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.20g，0.51mmol)、0.5M 2-噻唑基溴化锌的THF溶液(8.1mL，4.05mmol)和PdCl2(dppf)(0.019g，0.025mmol)得到标题化合物(0.20g，0.50mmol，＞99％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.91(m，4H)，2.40(s，3H)，2.45(s，3H)，2.50(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.60(s，1H)，7.22(d，J＝3.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.75(d，J＝3.2Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C21H24N4S2(M+H)+理论值：397.1；实测值：397.2。
实施例94.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[2-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-3-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400971
利用与实施例32相似的方法，从3-(5-溴-2-甲基-噻吩-3-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.24g，0.61mmol)、PdCl2(dppf)(0.022g，0.031mmol)和0.5M 6-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(3.7mL，1.84mmol)得到标题化合物(0.086g，0.21mmol，34％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.39(s，3H)，2.46(s，3H)，2.51(s，3H)，2.57(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，6.65(s，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4(M+H)+理论值：405.2；实测值：405.2。
实施例95.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-嘧啶-5-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400981
利用与实施例74B相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.20g，0.51mmol)、5-嘧啶代硼酸(0.076g，0.61mmol)、2M Na2CO3(0.38mL，0.76mmol)、Pd(OAc)2(0.0023g，0.011mmol)、PPh3(0.0080g，0.0031mmol)和n-PrOH(2mL)得到标题化合物(0.084g，0.21mmol，42％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.72-1.91(m，4H)，2.17(s，3H)，2.48(s，3H)，2.51(s，3H)，3.26-3.36(m，1H)，6.69(s，1H)，7.74(s，1H)，8.95(s，2H)，9.10(s，1H)。LC/MS(m/z)：C22H25N5S(M+H)+理论值：392.3；实测值：392.2。
实施例96.
3-[5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-3-甲基-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
向含有4-碘-3，5-二甲基-异唑(0.34g，1.53mmol)的烧瓶加入Rieke锌5g/100mL的THF溶液(3mL，2.29mmol)。将浆液在回流下加热4小时，使锌沉降，将溶液转移至含有3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.76mmol)和PdCl2(dppf)(0.028g，0.038mmol)的烧瓶中。将溶液在50℃下加热过夜，用EtOAc(20mL)稀释，用0.1M HCl(15mL)、水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.22g，0.54mmol，71％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.92(t，J＝7.5Hz，6H)，1.78-1.96(m，4H)，2.21(s，3H)，2.47(s，3H)，2.53(s，3H)，2.56(s，3H)，2.61(s，3H)，3.33-3.42(m，1H)，6.72(s，1H)，6.98(s，1H)。LC/MS(m/z)：C23H28N4OS(M+H)+理论值：409.3；实测值：409.2。
实施例97.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-嘧啶-2-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
将3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.76mmol)、2-三丁基甲锡烷基-嘧啶(0.34g，0.92mmol)的THF(5mL)溶液用N2脱气10分钟。加入三苯胂(0.047g，0.15mmol)和Pd2(dba)30.035g，0.038mmol)，将溶液在55℃下加热48小时，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-30％EtOAc/己烷梯度)，溶于乙腈(20mL)，用己烷洗涤(3×20mL)，浓缩，得到标题化合物(0.097g，0.25mmol，32％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.4Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.18(s，3H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.67(s，1H)，7.08(t，J＝4.8，1H)，7.93(s，1H)，8.69(s，2H)。LC/MS(m/z)：C22H25N5S(M+H)+理论值：392.3；实测值：392.2。
实施例98.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871400992
A.1，3，5-三甲基吡唑-4-代硼酸。
Figure A20068000871401001
在干燥烧瓶中，向4.0mL THF加入300mg(1.59mmol)4-溴-1，3，5-三甲基吡唑。将混合物冷却至-78℃，经由注射器加入1eq n-BuLi(1.6M)。将混合物搅拌1.5hr，加入0.19mL硼酸三甲酯(1.08eq)。将反应混合物搅拌2hr，使冷却浴达到-10℃，然后加入1.5mL 5N HCl，搅拌30分钟以上。水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发成油状物。将该油状物溶于甲醇/二氯甲烷，重新蒸发。将残留物用丙酮/乙酸乙酯研制，然后过滤，得到标题化合物，为白色固体92.1mg(37.6％)。1H-NMR(DMSO-d6)：5.92(s)；3.72(s，3H)；2.34(s，3H)；2.26(s，3H)ppm。
B.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将3-碘-2，6-二甲基-8-(1-乙基-丙基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(200mg，0.582mmol)、1，3，5-三甲基吡唑-4-代硼酸(233mg，1.53mmol)、Pd(PPh3)4(13.4mg，0.01mmol)合并在微波压力试管中。然后加入0.58mL 2N Na2CO3和3.0mL二甲氧基乙烷/H2O/乙醇(7∶3∶2)溶液。将混合物在155℃下微波处理20分钟。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取四次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，然后蒸发成残留物，通过色谱处理，使用己烷、再用1∶1己烷∶乙酸乙酯、再用100％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(6.4％)，为黄色的油状物。1H-NMR(DMSO-d6)：6.86(s，1H)；3.73(s，3H)；3.06-3.10(m，1H)；2.41(s，3H)；2.22(s，3H)；2.03(s，3H)；1.93(s，3H)；1.74-1.83(m，4H)；0.77(t，J＝7.26Hz，6H)ppm。MS/ES+＝327(100％，M+2)。
实施例99.
2，6-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-3-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401011
将3-碘-2，6-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(75mg，0.20mmol)、1，3，5-三甲基吡唑-4-代硼酸(80mg，0.52mmol)、2N Na2CO3溶液(0.22mL)和5.0mg(0.0004mmol)Pd(PPh3)4合并在含有1.5mL二甲醚/H2O/乙醇(7∶3∶2)溶液的微波压力容器中。将混合物在140℃下微波处理25分钟。蒸发混合物，经过硅胶柱色谱处理，使用己烷、再用3∶1己烷∶乙酸乙酯、再用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(22.8％)，为澄清的油状物。1H-NMR(DMSO-d6)：6.88(s，1H)；3.72(s，3H)；3.06-3.10(m，1H)；2.40(s，3H)；2.21(s，3H)；2.02(s，3H)；1.92(s，3H)；1.60-1.76(m，4H)；1.08-1.21(m，4H)；0.82(t，J＝7.49Hz，6H)ppm。MS/ES+＝354(100％，M+1)。
实施例100.
5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸二甲基酰胺的制备。
利用类似于实施例23B的方法，从5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-2-甲酸(151mg，0.42mmol)和2.0M二甲胺(2.0mL，4mmol)得到标题化合物(161mg，0.42mmol，100％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，J＝7.4Hz，6H)，1.75-1.94(m，4H)，2.14(s，3H)，2.51(s，3H)，2.53(s，3H)，3.15-3.50(m，7H)，6.72(s，1H)，7.30(s，1H)。ES-MS(m/z)：C21H28N4OS(M+H)+理论值：385.6实测值：385.3。
实施例101.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-3-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
利用与实施例31相似的方法，从3-(5-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.02mmol)、1.34M n-BuLi(0.80mL，1.07mmol)、0.5M ZnCl2的THF溶液(2.14mL，1.07mmol)、3-碘-1-甲基-1H-咪唑(0.24mL，1.22mmol)和PdCl2(dppf)(0.037g，0.051mmol)得到标题化合物(0.030g，0.076mmol，8％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.93(m，4H)，2.13(s，3H)，2.50(s，3H)，2.51(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，3.72(s，3H)，6.66(s，1H)，7.09(d，J＝1.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.86(d，J＝1.3Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C22H27N5S(M+H)+理论值：394.2；实测值：394.2。
实施例102.
N-{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-吗啉盐酸盐的制备。
Figure A20068000871401022
在1L单颈圆底烧瓶中，向化合物N-{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-吗啉(18.8g，0.0448mmol，见下)加入IPA (225.0mL)。在Buchi浴上将原料浆液加热至50℃，此时生成模糊的溶液。一次性加入浓(12M)HCl水溶液(3.73mL，0.0448mmole，1.0eq)，将模糊的溶液在50℃Buchi上搅拌10分钟，然后在真空下蒸发成黄色固体。在室温真空下20分钟后(重量20.9g)，加入丙酮(100mL)，将所得黄色浆液在室温下搅拌1小时，然后用冰浴冷却，搅拌另外1小时。将浆液过滤，用丙酮冲洗，在40℃真空下干燥过夜，得到淡黄色-白色结晶性固体19.18g(94％)。1H NMR(DMSO)：δ7.52(s，1H)，3.73(t，J＝4.6，4H)，3.49(t，J＝5.2Hz，4H)，3.39(m，1H)，2.57(s，3H)，2.49(s，3H)，1.77(m，4H)，0.80(t，J＝7.4Hz，6H)。
实施例103.
8-(1-乙基-丙基)-3-[5-(2-氟-苯基)-3-甲基-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401031
利用类似于实施例30B的方法，从3-(5-代硼酸-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.18g，0.50mmol)、1-溴-2-氟-苯(0.072g，0.65mmol)、2M Na2CO3(0.38mL，0.76mmol)、n-PrOH(2mL)和Pd(PPh3)4(0.029g，0.025mmol)得到标题化合物(0.022g，0.054mmol，11％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.93(t，J＝7.4Hz，6H)，1.71-1.96(m，4H)，2.19(s，3H)，2.66(s，3H)，2.67(s，3H)，3.41-3.50(m，1H)，7.15(s，1H)，7.15-7.23(m，2H)，7.28-7.35(m，1H)，7.45(d，J＝1.4Hz，1H)，7.66(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H26FN3S(M+H)+理论值：408.2；实测值：408.2。
实施例104.
3-(3-氯-5-嘧啶-2-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401032
A.3-(3-氯-噻吩-2-基-5-代硼酸)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向-78℃的3-(3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(2.0g，5.97mmol)的THF(30mL)溶液加入1.6M n-BuLi(4.1mL)。30分钟后加入B(OMe)3(0.74mL，6.59mmol)，使溶液升温至环境温度，搅拌过夜。加入1M HCl(30mL)，将溶液搅拌20分钟。用5M NaOH调节溶液至碱性。有机层用1M NaOH(30mL)萃取。合并水层，用5M HCl调节至酸性，加入K3PO4·3H2O，用1M NaOH调节pH至5.5。合并水层，用EtOAc(200mL)萃取，用盐水(150mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.20g，5.82mmol，97％)。LC/MS(m/z)：C17H21BClN3O2S(M+H)+理论值：378.7；实测值：378.0。
B.3-(3-氯-5-嘧啶-2-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将3-(3-氯-噻吩-2-基-5-代硼酸)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.66mmol)、2-溴-嘧啶(0.21g，1.32mmol)、2M Na2CO3(0.66mL，1.32mmol)的i-PrOH(3mL)溶液用N2脱气15分钟。加入Pd(OAc)2(7.4mg，0.033mmol)和PPh3(0.026g，0.099mmol)，将溶液在90℃下加热过夜。将溶液用EtOAc(35mL)稀释，用10％Na2CO3(35mL)、盐水(35mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.077g，0.19mmol，29％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(d，J＝7.4Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，3.27-3.40(m，1H)，6.71(s，1H)，7.16(t，J＝5.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.74(d，J＝5.0Hz，2H)。LC/MS(m/z)：C21H22ClN5S(M+H)+理论值：412.1；实测值：412.2。
实施例105.
3-(3-氯-5-噻唑-2-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401051
利用与实施例104相似的方法，从3-(3-氯-噻吩-2-基-5-代硼酸)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.66mmol)、2-溴-嘧啶(0.21g，1.32mmol)、2M Na2CO3(0.66mL，1.32mmol)、i-PrOH(3mL)、Pd(OAc)2(7.4mg，0.033mmol)和PPh3(0.026g，0.099mmol)得到标题化合物(0.099g，0.24mmol，35％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(d，J＝7.5Hz，6H)1.74-1.92(m，4H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，3.28-3.38(m，1H)，6.71(s，1H)7.33(t，J＝3.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.81(d，J＝3.3Hz，2H)。LC/MS(m/z)：C21H22ClN5S(M+H)+理论值：417.1；实测值：417.1。
实施例106.
3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401052
向-78℃的1-甲基-1H-吡唑(0.12g，1.45mmol)的THF(4mL)溶液加入1.6M n-BuLi(0.91mL，1.45mmol)。45分钟后加入0.5M ZnCl2(2.9mL，1.45mmol)，使溶液升温至环境温度。30分钟后加入3-(5-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(实施例Rupp-88)(0.30g，0.73mmol)和PdCl2(dppf)(0.027g，0.036mmol)，将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(2×30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.15g，0.36mmol，50％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(d，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.91(m，4H)，2.52(s，6H)，3.26-3.36(m，1H)，4.05(s，3H)，6.45(d，J＝1.9Hz，1H)，6.71(s，1H)，7.14(s，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C21H24ClN5S(M+H)+理论值：414.2；实测值：414.2。
实施例107.
3-(3-氯-5-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401061
利用与实施例104相似的方法，从3-(3-氯-噻吩-2-基-5-代硼酸)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.66mmol)、4-溴-吡啶盐酸盐(0.26g，1.32mmol)、2M Na2CO3(1.00mL，1.99mmol)、i-PrOH(3mL)、Pd(OAc)2(7.4mg，0.033mmol)和PPh3(0.026g，0.099mmol)得到标题化合物(0.16g，0.59mmol，59％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(d，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，3.27-3.36(m，1H)，6.72(s，1H)，7.45-7.49(m，3H)，8.63(d，J＝1.3Hz，1H)，8.64(d，J＝1.3Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C22H23ClN4S(M+H)+理论值：411.1；实测值：411.1。
实施例108.
3-[3-氯-5-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401062
利用与实施例104相似的方法，从3-(3-氯-噻吩-2-基-5-代硼酸)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.66mmol)、4-碘-3，5-二甲基-异唑(0.30g，1.32mmol)、2M Na2CO3(0.66mL，1.32mmol)、i-PrOH(3mL)、Pd(OAc)2(7.4mg，0.033mmol)和PPh3(0.026g，0.099mmol)得到标题化合物(0.14g，0.50mmol，50％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(d，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.92(m，4H)，2.43(s，3H)，2.53(s，6H)，2.57(s，3H)，3.27-3.38(m，1H)，6.71(s，1H)，7.01(s，1H)。LC/MS(m/z)：C22H25ClN4OS(M+H)+理论值：429.2；实测值：429.2。
实施例109.
3-(3-氯-5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401071
向含有3-(5-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.61mmol)和PdCl2(dppf)(0.022g，0.030mmol)的烧瓶加入0.5M 2-吡啶基溴化锌溶液(2.40mL，1.21mmol)，将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl洗涤(2×30mL)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-40％EtOAc/己烷梯度)，继之以从CH3CN中重结晶，得到标题化合物(0.15g，0.36mmol，60％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(d，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.93(m，4H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.70(s，1H)，7.17-7.23(m，1H)，7.56(s，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70-7.76(m，1H)，8.59(d，J＝4.7Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C22H23ClN4S(M+H)+理论值：412.0；实测值：412.4。
实施例110.
3-(3-氯-5-嘧啶-5-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401081
利用与实施例104相似的方法，从3-(3-氯-噻吩-2-基-5-代硼酸)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.66mmol)、4-溴-嘧啶(0.21g，1.32mmol)、2M Na2CO3(0.66mL，1.32mmol)、i-PrOH(3mL)、Pd(OAc)2(7.4mg，0.033mmol)和PPh3(0.026g，0.099mmol)得到标题化合物(0.053g，0.13mmol，20％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(d，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.92(m，4H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，3.27-3.37(m，1H)，6.73(s，1H)，7.40(s，1H)，8.97(s，2H)，9.18(s，1H)。LC/MS(m/z)：C21H22ClN5S(M+H)+理论值：412.1；实测值：411.2。
实施例111.
3-(3-氯-5-吡嗪-2-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
利用与实施例104相似的方法，从3-(3-氯-噻吩-2-基-5-代硼酸)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，1.06mmol)、2-碘-吡嗪(0.16g，1.59mmol)、2M Na2CO3(1.06mL，2.12mmol)和i-PrOH(5mL)、Pd(OAc)2(0.012g，0.053mmol)和PPh3(0.042g，0.16mmol)得到标题化合物(0.15g，0.36mmol，34％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(d，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.92(m，4H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，3.25-3.37(m，1H)，6.71(s，1H)，7.66(s，1H)，8.45(d，J＝2.6Hz，1H)，8.51-8.53(m，1H)，8.96(d，J＝1.0Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C21H22ClN5S(M+H)+理论值：412.1；实测值：412.3。
实施例112.
3-(3-氯-5-噻唑-4-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401091
向0℃的3-(5-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.60g，1.45mmol)的THF(2mL)溶液加入0.05g/mL ReikeZn(3.80mL，2.91mmol)。将溶液在回流下加热1小时，使过量的Zn在环境温度下沉降1小时。将溶液转移至含有4-溴-噻唑(Kelly，T.等人TetrahedronLett.1995，51，9293)(0.29g，1.74mmol)的烧瓶。加入PdCl2(dppf)(0.027g，0.036mmol)，将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(40mL)稀释，用饱和NH4Cl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，继之以ISCO柱色谱处理(100％Et2O)，得到标题化合物(0.098g，0.24mmol，16％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(d，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，3.28-3.38(m，1H)，6.70(s，1H)，7.45(s，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.85(d，J＝2.0Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C20H21ClN4S2(M+H)+理论值：417.1；实测值：417.3。
实施例113.
8-(1-乙基-1-氟-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401092
向-78℃的3-{2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基}-戊烷-3-醇(0.23g，0.55mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液加入[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0.14g，0.60mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。使溶液升温至环境温度，搅拌过夜。将溶液用饱和NaHCO3(5mL)洗涤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.13g，0.31mmol，57％)。1H NMR(CDCl3)δ0.80(t，J＝7.5Hz，6H)，2.14(s，3H)，2.16-2.31(m，2H)，2.46(s，3H)，2.54(s，3H)，2.56(s，3H)，2.59-2.70(m，2H)，6.98(s，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.56(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H27FN4S(M+H)+理论值：423.2；实测值：423.4。
实施例114.
2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-3-甲腈的制备。
向0.05g/mL ReikeZn溶液(31mL，23.93mmol)加入2-溴-噻吩-3-甲腈(Fournari，P.等人Bull.Soc.Chim.Fr.，1967，4115)(2.25g，11.96mmol)和THF(5mL)。将溶液在回流下加热2小时，冷却至环境温度，使过量的Zn沉降。将溶液经由套管转移至含有8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(2.5g，7.98mmol)和PdCl2(dppf)(0.29g，0.040mmol)的烧瓶。将混合物在65℃下加热过夜，用EtOAc(75mL)稀释，用饱和NH4Cl洗涤(2×75mL)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(10％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(1.10g，3.39mmol，42％)。1HNMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.91(m，4H)，2.55(s，3H)，2.61(s，3H)，3.25-3.34(m，1H)，6.75(s，1H)，7.35(d，J＝5.2Hz，1H)，7.53(d，J＝5.2Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C18H20N4S(M+H)+理论值：325.5；实测值：325.2。
实施例115.
5-溴-2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-3-甲腈的制备。
Figure A20068000871401111
向2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-3-甲腈(0.83g，2.56mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入NBS(0.48g，2.69mmol)。将溶液搅拌1小时，用Et2O(100mL)稀释，用水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.03g，2.55mmol，＞99％)。1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.91(m，4H)，2.56(s，3H)，2.60(s，3H)，3.24-3.32(m，1H)，6.76(s，1H)，7.30(s，1H)。LC/MS(m/z)：C18H19BrN4S(M+H)+理论值：404.4；实测值：404.1。
实施例116.
2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-5-噻唑-2-基-噻吩-3-甲腈的制备。
Figure A20068000871401112
向含有5-溴-2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-3-甲腈(0.25g，0.62mmol)和PdCl2(dppf)(0.023g，0.031mmol)的烧瓶加入0.5M 2-噻唑基溴化锌溶液(6.0mL，3.10mmol)。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(2×25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.16g，0.39mmol，64％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.58(s，3H)，2.66(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，6.78(s，1H)，7.38(d，J＝3.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.84(d，J＝3.5Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C21H21N5S2(M+H)+理论值：408.6；实测值：408.1。
实施例117.
2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-5-噻唑-2-基-噻吩-3-甲腈的制备。
Figure A20068000871401121
向-78℃的1-甲基-1，2，4-三唑(0.14mL，1.86mmol)的THF(5mL)溶液加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(1.20mL，1.86mmol)，30分钟后加入0.5MZnCl2的THF溶液(4.70mL，2.33mmol)，使溶液升温至环境温度，搅拌30分钟。加入5-溴-2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-3-甲腈(实施例Rupp-122)(0.25g，0.62mmol)和PdCl2(dppf)(0.023g，0.031mmol)，将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(25mL)稀释，用饱和NH4Cl(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-60％EtOAc/己烷梯度)，通过色谱处理(50×250 C18X-Terra RP柱，30-90％10mM NH4HCO3/水/5％ACN∶ACN梯度)。将残留物溶于Et2O(25mL)，用饱和NaHCO3(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.013g，0.032mmol，5％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.93(m，4H)，2.58(s，3H)，2.67(s，3H)，3.26-3.34(m，1H)，4.17(s，3H)，6.79(s，1H)，6.78(s，1H)，7.92(s，1H)。LC/MS(m/z)：C21H23N7S(M+H)+理论值：406.5；实测值：406.2。
实施例118.
2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-3-甲腈的制备。
Figure A20068000871401131
向含有5-溴-2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-3-甲腈(0.25g，0.62mmol)和PdCl2(dppf)(0.024g，0.033mmol)的烧瓶加入0.5M 6-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(2.50mL，1.24mmol)。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(2×30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-25％EtOAc/己烷梯度)，，得到标题化合物(0.11g，0.26mmol，39％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.76-1.92(m，4H)，2.57(s，3H)，2.58(s，3H)，2.65(s，3H)，3.26-3.35(m，1H)，6.75(s，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.9，7.5Hz，1H)，7.74(s，1H)。LC/MS(m/z)：C24H25N5S(M+H)+理论值：416.6；实测值：416.2。
实施例119.
2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-5-吡啶-3-基-噻吩-3-甲腈的制备。
Figure A20068000871401132
向-78℃的3-碘-吡啶(0.32g，1.56mmol)与0.5M ZnCl2的THF溶液(3.20mL，1.59mmol)的THF(2mL)溶液加入1.7M t-BuLi(1.85mL，3.15mmol)。使溶液升温至环境温度，搅拌30分钟。加入5-溴-2-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-3-甲腈(0.21g，0.52mmol)和Pd(PPh3)4(0.03g，0.026mmol)，将溶液在55℃下加热1小时，冷却至环境温度，搅拌过夜，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(2×40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-40％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.15g，0.37mmol，71％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.58(s，3H)，2.66(s，3H)，3.26-3.35(m，1H)，6.78(s，1H)，7.34-7.46(m，1H)，7.56(s1H)，7.91(d，J＝7.1Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.91(s，1H)。LC/MS(m/z)：C23H23N5S(M+H)+理论值：402.6；实测值：402.4。
实施例120.
3-(3，4-二甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401141
A.2-溴-3，4-二甲基-噻吩。
向3，4-二甲基-噻吩(2.0g，17.82mmol)(Minato等人，Tetrahedron 1982，38，3347)的CH2Cl2(20mL)溶液加入NBS(3.3g，18.72mmol)。将溶液搅拌1小时，用Et2O(100mL)稀释，用水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(100％己烷)，得到标题化合物(3.0g，16.70mmol)。1H NMR(CDCl3)δ2.10(s，3H)，2.17(s，3H)，6.85(s，1H)。
B.3-(3，4-二甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪和8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3，4，3′，4′-四甲基-[2，2′]联噻吩-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(2.30g，10.58mmol)、2-溴-3，4-二甲基-噻吩(3.03g，15.88mmol)和Cs2CO3(7.24g，22.23mmol)的DMF(50mL)溶液用N2脱气20分钟。加入Pd2(dba)3(0.48g，0.053mmol)和PPh3(0.56g，0.21mmol)，将溶液在120℃下加热过夜。将溶液用EtOAc(200mL)稀释，用水(3×200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(10％-15％EtOAc/己烷梯度)，得到2.04g褐色的油状物，通过色谱处理(50×250C18 Symmetry柱，30-70％水：0.1％TFA/ACN梯度)，得到标题化合物(0.41g，1.25mmol，12％)。1HNMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.94(m，4H)，2.00(s，3H)，2.24(d，J＝1.0Hz，3H)，2.45(s，3H)，2.50(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.65(s，1H)，7.10(s，1H)。LC/MS(m/z)：C19H25N3S(M+H)+理论值：328.5；实测值：328.3。
实施例121.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401151
向含有3-(4-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(见下)(0.25g，0.64mmol)和PdCl2(dppf)(0.023g，0.032mmol)的烧瓶加入0.5M 6-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(2.5mL，1.27mmol)。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(25mL)稀释，用饱和NH4Cl(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO纯化(15％-20％EtOAc梯度)，通过色谱处理(50×250 C18 Symmetry柱，10-70％水∶0.1％TFA/ACN∶0.1％TFA梯度)。将残留物溶于Et2O(20mL)，用饱和NaHCO3(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.066g，1.57mmol，31％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.91(m，4H)，2.20(s，3H)，2.47(s，3H)，2.49(s，3H)，2.61(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.66(s，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.5，7.8Hz，1H)，7.72(s，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4S(M+H)+理论值：405.2；实测值：405.3。
实施例122.
3-(5-溴-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401161
向3-(3，4-二甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.41g，1.25mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液加入NBS(0.23g，1.32mmol)。将溶液搅拌1小时，用Et2O(100mL)稀释，用水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.41g，1.01mmol，80％)。1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.4Hz，6H)，1.72-1.94(m，4H)，2.02(s，3H)，2.18(s，3H)，2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，3.27-3.36(m，1H)，6.67(s，1H)。LC/MS(m/z)：C19H24BrN3S(M+H)+理论值：407.4；实测值：407.3。
实施例123.
3-[3，4-二甲基-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401162
向-78℃的1-甲基-1，2，4-三唑(0.056mL，0.74mmol)的THF(2mL)溶液加入1.6M n-BuLi的己烷溶液(0.46mL，0.74mmol)。使溶液升温至环境温度，搅拌30分钟。将溶液冷却至0℃，加入0.5M ZnCl2的THF溶液(4.70mL，2.33mmol)，使溶液升温至环境温度，搅拌30分钟。加入3-(5-溴-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.10g，0.25mmol)和PdCl2(dppf)(0.009g，0.012mmol)，将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(25mL)稀释，用饱和NH4Cl(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-60％EtOAc/己烷梯度)，继之以二次通过ISCO柱色谱纯化(100％Et2O)，得到标题化合物(0.07g，0.17mmol，70％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.92(m，4H)，2.06(s，3H)，2.29(s，3H)，2.47(s，3H)，2.51(s，3H)，3.27-3.37(m，1H)，3.97(s，3H)，6.69(s，1H)，8.00(s，1H)。LC/MS(m/z)：C22H28N6S(M+H)+理论值：409.6；实测值：409.2。
实施例124.
3-(3，4-二甲基-5-噻唑-2-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401171
向-78℃的3-(5-溴-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.10g，0.25mmol)的THF(1mL)溶液加入1.6M n-BuLi(0.16mL)。将溶液搅拌45分钟，加入0.5M ZnCl2的THF溶液(0.52mL，0.26mmol)。使溶液升温至环境温度，搅拌30分钟。加入2-溴-噻唑(0.044mL，0.49mmol)和PdCl2(dppf)(0.009g，0.012mmol)，将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(25mL)稀释，用饱和NH4Cl(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，，得到标题化合物(6.1mg，0.015mmol，6％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.07(s，3H)，2.49(s，3H)，2.51(s，3H)，2.53(s，3H)，3.29-3.39(m，1H)，6.68(s，1H)，7.35(d，J＝3.1Hz，1H)，7.86(d，J＝3.1Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C22H26N4S2(M+H)+理论值：411.6；实测值：411.2。
实施例125.
3-[3，4-二甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401181
向含有3-(5-溴-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.10g，0.25mmol)和PdCl2(dppf)(9mg，0.012mmol)的烧瓶加入0.5M 6-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(0.98mL，0.49mmol)。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.029g，0.069mmol，29％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.72-1.92(m，4H)，2.04(s，3H)，2.45(s，3H)，2.47(s，3H)，2.50(s，3H)，2.59(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，6.66(s，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0，7.8Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C25H30N4S(M+H)+理论值：419.6；实测值：419.4。
实施例126.
3-[3，4-二甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401182
向-78℃的3-碘-吡啶(0.15g，0.74mmol)和0.5M ZnCl2的THF溶液(1.5mL，0.75mmol)加入t-BuLi(0.88mL，1.49mmol)。使浆液升温至环境温度，搅拌30分钟。加入3-(5-溴-3，4-二甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.10g，0.25mmol)和Pd(PPh3)4(0.014g，0.012mmol)，将溶液在环境温度下搅拌2天，用EtOAc(35mL)稀释，用饱和NH4Cl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-30％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(6.1mg，0.015mmol，6％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.07(s，3H)，2.29(s，3H)，2.49(s，3H)，2.53(s，3H)，3.30-3.39(m，1H)，6.68(s，1H)，7.36(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，7.79-7.83(m 1H)，8.57(d，J＝4.5Hz，1H)，8.79(d，J＝0.9Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4S(M+H)+理论值：405.6；实测值：405.2。
实施例127和128.
8-(1-乙基-丙基)-3-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪和8-(1-乙基-丙基)-3-(4-甲氧基-噻吩-2-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401191
向3-甲氧基-噻吩(2.19g，19.14mmol)的Et2O(50mL)溶液加入1.6Mn-BuLi(12.20mL，19.46mmol)。将溶液在回流下加热30分钟，冷却至环境温度。加入0.5M ZnCl2(38.9mL，19.5mmol)的THF(50mL)溶液，将溶液搅拌30分钟。加入8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(2.0g，6.38mmol)和PdCl2(dppf)(0.23g，0.032mmol)，将溶液在65℃下加热4小时，用EtOAc(250mL)稀释，用饱和NH4Cl(250mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(10％-25％EtOAc/己烷梯度)，分别得到标题化合物(1.50g，4.55mmol，71％)和(0.23g，0.70mmol，11％)。
实施例127：1H NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7.5Hz，6H)，1.71-1.89(m，4H)，2.59(s，3H)，2.70(s，3H)，3.26-3.35(m，1H)，3.86(s，3H)，6.32(d，J＝1.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，7.41(d，J＝1.6Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C18H23N3OS(M+H)+理论值：330.5；实测值：330.3。
实施例128：1H NMR(CDCl3)δ0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.71-1.88(m，4H)，2.47(s，3H)，2.49(s，3H)，3.26-3.35(m，1H)，3.84(s，3H)，6.62(s，1H)，6.96(d，J＝5.5Hz，1H)，7.39(d，J＝5.5Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C18H23N3OS(M+H)+理论值：330.5；实测值：330.3。
实施例129.
3-(5-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401201
向8-(1-乙基-丙基)-3-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.78g，2.37mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入NBS(0.44g，2.49mmol)。将溶液搅拌1小时，用水洗涤(3×10mL)，浓缩，通过ISCO柱色谱纯化(5％-15％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.87g，2.13mmol，90％)。1HNMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.71-1.89(m，4H)，2.46(s，3H)，2.52(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.82(s，3H)，6.65(s，1H)，6.97(s，1H)。LC/MS(m/z)：C18H22BrN3OS(M+H)+理论值：408.1；实测值：408.3。
实施例130.
8-(1-乙基-丙基)-3-[3-甲氧基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401211
向含有3-(5-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.20g，0.49mmol)和PdCl2(dppf)(0.018g，0.024mmol)的烧瓶加入0.5M 6-甲基-2-吡啶基溴化锌的THF溶液(3.0mL，1.47mmol)。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(2×30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.066g，1.57mmol，31％)。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.71-1.89(m，4H)，2.50(s，3H)，2.51(s，3H)，2.55(s，3H)，3.26-3.37(m，1H)，3.90(s，3H)，6.63(s，1H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.54(dd，J＝7.4，7.7Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4OS(M+H)+理论值：421.6；实测值：422.4。
实施例131.
8-(1-乙基-丙基)-3-(3-甲氧基-5-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401212
向-78℃的3-碘-吡啶(0.32g，1.56mmol)和0.5M ZnCl2的THF溶液(3.20mL，1.59mmol)加入t-BuLi(2.27mL，3.85mmol)。使溶液升温至环境温度，搅拌30分钟。加入3-(5-溴-3-甲氧基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.26g，0.64mmol)和Pd(PPh3)4(0.037g，0.032mmol)，将溶液在50℃下加热1小时，冷却至环境温度，搅拌过夜。将溶液用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(2×30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-50％EtOAc/己烷梯度)，，得到标题化合物(0.16g，0.39mmol，61％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.91(m，4H)，2.52(s，3H)，2.55(s，3H)，3.28-3.38(m，1H)，3.93，(3H)，6.67(s，1H)，7.26(d，J＝3.5Hz，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.88-7.92(m，1H)，8.55(d，J＝4.5Hz，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C23H26N4OS(M+H)+理论值：407.6；实测值：407.4。
实施例132.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-甲基-2-吡啶-4-基-噻唑-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐的制备。
Figure A20068000871401221
将3-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(500mg，1.27mmol)、4-吡啶代硼酸(500mg，4mmol)、Pd(PPh3)4(100mg，0.08mmol)、甲苯(2mL)、MeOH(1mL)与K2CO3(2M水溶液，3.5mL)的混合物在100℃下加热18小时。加入乙酸乙酯(20mL)，分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，使用己烷与乙酸乙酯的3∶1混合物洗脱，得到标题化合物的游离胺(200mg，40％)。将纯化产物溶于乙酸乙酯，加入新鲜制备的氯化氢溶液(0.5M乙酸乙酯溶液，2mL)。在真空中除去溶剂，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3)，δ8.2(m，2H)；7.05(m，2H)；6.55(s，1H)；3.24(m，1H)；2.43(s，3H)；2.40(s，3H)；2.33(s，3H)；1.76(m，4H)；0.80(t，6H)ppm。MS/ES+＝391(100％，M+1)。
实施例133.
8-(1-乙基-丙基)-3-[3-甲氧基-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401231
A.5-溴-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑。
向-78℃的1-甲基-1H-[1，2，4]三唑(1.0mL，13.20mmol)的THF(100mL)溶液加入1.6M n-BuLi(8.70mL，13.86mmol)。45分钟后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟-乙烷(1.76mL，14.52mmol)，使溶液升温至环境温度，搅拌2小时。将溶液用EtOAc(200mL)稀释，用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.37g，8.46mmol，64％)。1HNMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，7.78(s，1H)。LC/MS(m/z)：C3H4BrN3(M+H)+理论值：162.0；实测值：161.9。
B.8-(1-乙基-丙基)-3-(5-碘-3-甲氧基-噻吩-2-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向8-(1-乙基-丙基)-3-(3-甲氧基-噻吩-2-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.75g，2.28mmol)的CH3CN(10mL)溶液加入NIS(0.54g，2.39mmol)。将溶液搅拌过夜，浓缩，用EtOAc(30mL)稀释，用水(30mL)、饱和NH4Cl(30mL)、20％(NaHSO3)(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.91g，2.00mmol，88％)。1H NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7.5Hz，6H)，1.71-1.89(m，4H)，2.46(s，3H)，2.52(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.83(s，3H)，6.64(s，1H)，7.12(s，1H)。LC/MS(m/z)：C18H22IN3OS(M+H)+理论值：456.4；实测值：456.0。
C.5-溴-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑。
向-78℃的1-甲基-1H-[1，2，4]三唑(1.0mL，13.20mmol)的THF(100mL)溶液加入1.6M n-BuLi(8.70mL，13.86mmol)。45分钟后加入1，2-二溴-1，1，2，2-四氟-乙烷(1.76mL，14.52mmol)，使溶液升温至环境温度，搅拌2小时。将溶液用EtOAc(200mL)稀释，用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.37g，8.46mmol，64％)。1HNMR(CDCl3)δ3.82(s，3H)，7.78(s，1H)。LC/MS(m/z)：C3H4BrN3(M+H)+理论值：162.0；实测值：161.9。
D.8-(1-乙基-丙基)-3-[3-甲氧基-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向0.05g/mL ReikeZn的THF浆液(2.8mL，2.11mmol)加入5-溴-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑和THF(2mL)。将溶液在65℃下加热1小时，冷却至环境温度，使过量的Zn沉降1小时。将溶液转移至含有8-(1-乙基-丙基)-3-(5-碘-3-甲氧基-噻吩-2-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.32g，0.70mmol)和Pd(PPh3)4(0.041g，0.035mmol)的烧瓶。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用饱和NH4Cl(30mL)洗涤。水相用EtOAc(20mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(20％-65％EtOAc/己烷梯度)，继之以ISCO柱色谱纯化(100％Et2O)，得到标题化合物(0.19g，0.46mmol，62％)。1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.91(m，4H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，3.26-3.37(m，1H)，3.92(s，3H)，4.15(s，3H)，6.67(s，1H)，7.48(s，1H)，7.89(s，1H)。LC/MS(m/z)：C21H26N6OS(M+H)+理论值：411.5；实测值：411.3。
实施例134.
8-(1-乙基-丙基)-3-(3-甲氧基-5-噻唑-2-基-噻吩-2-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
向含有8-(1-乙基-丙基)-3-(5-碘-3-甲氧基-噻吩-2-基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.45g，0.99mmol)和PdCl2(dppf)(0.057g，0.078mmol)的烧瓶加入0.5M 2-噻唑基溴化锌溶液(9.9mL，4.94mmol)。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO柱色谱纯化(15％-20％EtOAc/己烷梯度)，得到标题化合物(0.29g，0.70mmol，71％)。1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.72-1.90(m，4H)，2.51(s，3H)，2.53(s，3H)，3.28-3.37(m，1H)，3.93(s，3H)，6.67(s，1H)，7.28(d，J＝3.3Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.80(d，J＝3.3Hz，1H)。LC/MS(m/z)：C21H24N4OS2(M+H)+理论值：413.6；实测值：414.3。
实施例135.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-甲基-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
将110mg 8-(1-乙基-丙基)-3-[2-溴-4-甲基-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.28mmol)和122mg吗啉(1.4mmol)溶于3.0mL THF，加入182mg碳酸铯(0.56mmol)。将混合物置于带有特富龙帽的4mL小瓶中，在110℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，装上硅胶柱色谱柱，以己烷∶EtOAc＝3∶1为洗脱剂，得到98mg标题化合物(88％)。质谱(m/e)：400(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：δ6.70(s，1H)，3.87(t，4H，J＝4.8Hz)，3.56(t，4H，J＝4.8Hz)，3.35(m，1H)2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，1.86(m，4H)，0.90(t，6H，J＝7.6Hz)。
基本上如实施例135所述制备下列化合物，使用8-(1-乙基-丙基)-3-[2-溴-4-甲基-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪和所指定的胺：
Ex 名称 胺 1H NMR(CDCl3)：δ   MS(实测值)(M+1)
136.   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲胺 2M甲基-胺/THF   6.71(s，1H)，5.44(s，NH)，3.35(m，1H)，3.06(s，3H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.19(s，3H)，1.86(m，4H)，0.90(t，J＝7.6Hz，6H)。 344
137.   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-二甲胺 2M二甲基-胺/THF   6.70(s，1H)，3.36(m，1H)，3.17(s，6H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.19(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，J＝7.3Hz，6H)。 358
138.   N-乙基-N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲胺 N-甲基-乙胺   6.70(s，1H)，3.59(q，J＝7.6Hz，2H)，3.37(m，1H)，3.15(s，3H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，2.19(s，3H)，1.85(m，4H)，1.30(t，J＝7.5Hz，2H)，0.90(t，J＝7.1Hz，6H)。 372
139. N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-二乙胺 二乙基-胺   6.71(s，1H)，3.56(q，J＝7.1Hz，4H)，3.35(m，1H)，2.56(s，3H)，2.47(s，3H)，2.18(s，3H)，1.85(m，4H)，1.30(t，J＝7.3Hz，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，6H)。 386
140.   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-(呋喃-2-基甲 N-甲基-(呋喃-2-基)-甲基-胺   7.44(s，1H)，6.69(s，1H)，6.38(s，2H)，4.72(s，2H)，3.36(m，1H)，3.14(s，3H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，2.20(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，J＝ 424
  基)-甲胺   7.4Hz，6H)。
141.   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}硫吗啉 硫吗啉   6.71(s，1H)，3.92(m，4H)，3.37(m，1H)，2.80(m，4H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，2.18(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。 416
142 N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-(2-甲氧基-乙基)-胺 2-甲氧基-乙胺   6.71(s，1H)，5.90(s，NH)，3.66(t，J＝5.4Hz，2H)，3.56(t，J＝4.6Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.35(m，1H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.18(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。 388
143 N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-异丙基-胺 异丙基-胺   6.69(s，1H)，5.15(s，NH)，3.74(m，1H)，3.35(m，1H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.17(s，3H)，1.84(m，4H)，1.35(d，J＝5.4Hz，6H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H)。 372
144.   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-吡咯烷 吡咯烷   6.68(s，1H)，3.55(m，4H)，3.36(m，1H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.19(s，3H)，2.09(m，4H)，1.86(m，4H)，0.91(t，J＝7.6Hz，6H)。 384
145.   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-正丙胺 正丙基-胺   6.70(s，1H)，5.21(s，NH)，3.39(t，J＝7.2Hz，2H)，3.29(m，1H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.16(s，3H)，1.85(m，4H)，1.74(m，2H)，1.05(t，J＝ 372
  7.3Hz，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H)。
146   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-苄胺 苄基-胺   7.47-7.23(m，5H)，6.70(s，1H)，5.52(s，NH)，6.70(s，2H)，3.34(m，1H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.19(s，3H)，1.85(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)。 420
147   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-乙胺 N-(2-甲氧基-乙基)-乙胺 416
148   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-(2-甲氧基-乙基)-正丙胺 N-(2-甲氧基乙基)-正丙基-胺   6.69(s，1H)，3.72(m，4H)，3.47(t，J＝7.4Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.36(m，1H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.16(s，3H)，1.87(m，6H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，6H)。 430
149   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-哌啶 哌啶   6.68(s，1H)，3.53(t，J＝4.7Hz，4H)，3.36(m，1H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.86(m，4H)，1.71(m，6H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H)。 398
150   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2- 3-氨基-戊烷   6.70(s，1H)，5.24(s，NH)，3.32(m，2H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，1.94(s，3H)，1.85(m，4H)，1.72(m，2H)，1.60 400
  基}-3-戊胺   (m，2H)，1.02(t，J＝7.5Hz，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，6H)。
151 N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-环-丙胺 环-丙胺   6.70(s，1H)，6.51(s，NH)，3.35(m，1H)，2.67(m，1H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.18(s，3H)，1.85(m，4H)，0.91(t，J＝7.3Hz，6H)，0.82(m，2H)，0.77(m，2H)。 370
152 N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-烯丙胺 烯丙胺   6.70(s，1H)，6.0(m，1H)，5.60(s，NH)，5.38(dd，J＝1.3，17.4Hz，1H)，5.27(dd，J＝1.2，10.3Hz，1H)，4.0(d，J＝5.2Hz，2H)，3.45(m，1H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.85(m，4H)，0.91(t，J＝6.8Hz，6H)。 370
153 N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-1，2，3，6-四氢-吡啶 1，2，3，6-四氢-吡啶   6.70(s，1H)，5.96(m，1H)，5.81(m，1H)，4.02(t，J＝3.1Hz，2H)，3.72(t，J＝5.5Hz，2H)，3.35(m，1H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.35(m，2H)，2.19(s，3H)，1.87(m，4H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H)。 396
154 N-乙基-N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-正丙胺 N-乙基-正丙基-胺   6.69(s，1H)，3.58(q，J＝7.1Hz，2H)，3.43(t，J＝7.5Hz，2H)，3.36(m，1H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.18(s，3H)，1.80(m，4H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)，1.04(t，J＝6.9 400
  Hz，3H)，0.91(t，J＝7.5Hz，6H)。
155 N-甲基-N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-正丙胺 N-甲基-正丙基-胺   6.68(s，1H)，3.46(t，J＝8.3Hz，2H)，3.35(m，1H)，3.16(s，3H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.80(m，2H)，1.00(t，J＝7.7Hz，3H)，0.91(t，J＝7.1Hz，6H)。 386
156   N-甲基-N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-异丙基-胺 N-甲基-2-丙基-胺   6.70(s，1H)，4.40(m，1H)，3.36(m，1H)，2.99(s，3H)，2.57(s，3H)，2.46(s，3H)，2.18(s，3H)，1.85(m，4H)，1.29(d，J＝6.4Hz，6H)，0.90(t，J＝7.1Hz，6H)。 386
157   N-甲基-N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-2-丙炔-1-胺 N-甲基-2-丙炔-1-胺   6.70(s，1H)，4.40(d，J＝2.5Hz，2H)，3.35(m，1H)，3.17(s，3H)，2.56(s，3H)，2.45(s，3H)，2.34(m，1H)，2.19(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，6H)。 382
158   N-甲基-N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-氨基-丙腈 N-甲基-3-氨基-丙腈   6.71(s，1H)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H)，3.37(m，1H)，3.25(s，3H)，2.9(t，J＝6.4Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.48(s，3H)，2.18(s，3H)，1.86(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，6H)。 397
159   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2- 环-丙基-甲基-胺   6.68(s，1H)，5.35(s，NH)，3.34(m，1H)，3.19(t，J＝6.3Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.45(s，3H)，2.16(s，3H)，1.86(m， 384
  基}-环丙基-甲胺   4H)，1.19(m，1H)，0.91(t，J＝7.1Hz，6H)，0.61(m，2H)，0.31(m，2H)。
160   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-(2-甲硫基)-乙胺 2-甲硫基-乙胺   6.72(s，1H)，5.58(s，NH)，3.58(m，2H)，3.35(m，J＝7.3，14.4，1H)，2.85(m，2H)，2.57(s，3H)，2.46(s，3H)，2.17(s，6H)，1.85(m，4H)，0.90(t，J＝6.7Hz，6H)。 404
161   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-{[1，3]二氧环戊烷-2-基甲基-甲胺 N-{[1，3]二氧环戊烷-2-基-甲基}-甲基-胺   6.72(s，1H)，5.22(m，1H)，4.05(m，2H)，3.94(m，2H)，3.73(d，J＝4.5Hz，2H)，3.35(m，J＝6.6，14.1Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.84(m，4H)，0.91(t，J＝7.1Hz，6H)。 430
162   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-甲基-2-丙烯-1-基-胺 N-甲基-2-丙烯-1-基-胺   6.71(s，1H)，5.93(m，2H)，5.30(m，2H)，4.16(d，J＝5.9Hz，2H)，3.39(m，1H)，3.12(s，3H)，2.58(s，3H)，2.48(s，3H)，2.20(s，3H)，1.86(m，4H)，0.91(t，J＝7.5Hz，6H)。 384
163 (R)-N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺 (R)-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺   6.70(s，1H)，5.44(s，NH)，4.20(m，1H)，3.94(m，1H)，3.84(m，1H)，3.60(m，1H)，3.35(m，1H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.18(s，3H)，2.08(m，1H)，1.98(m，2H)，1.85(m，4H)，1.73(m，2H)，0.90(t，J＝7.3Hz，6H)。 414
164 (S)-N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺 (S)-(四氢-呋喃-2-基甲基)-胺   6.69(s，1H)，5.45(s，NH)，4.20(m，1H)，3.94(m，1H)，3.84(m，1H)，3.59(m，1H)，3.34(m，2H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.17(s，3H)，2.08(m，1H)，1.98(m，2H)，1.85(m，4H)，1.73(m，1H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。 414
165 N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-(2-甲氧基乙基)-甲胺 N-甲基-2-甲氧基-乙基-胺   6.70(s，1H)，3.74(t，J＝4.2Hz，2H)，3.71(t，J＝4.1Hz，2H)，3.43(s，3H)，3.37(m，1H)，3.22(s，3H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.18(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，6H)。 402
166   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-甲基-苄胺 N-甲基-苄基-胺   7.43-7.32(m，5H)，6.69(s，1H)，4.76(s，2H)，3.35(m，1H)，3.10(s，3H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，2.21(s，3H)，1.85(m，4H)，0.91(t，J＝7.3Hz，6H)。 434
167 N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-乙基-苄胺 N-乙基-苄基-胺   7.41-7.31(m，5H)，6.68(s，1H)，4.76(s，2H)，3.54(q，J＝7.3，2H)，3.36(m，1H)，2.56(s，3H)，2.49(s，3H)，2.20(s，3H)，1.85(m，4H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.1Hz，6H)。 448
168   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-   1-甲氧基-2-氨基-丁烷 416
  基}-(1-甲氧基-2-丁基)-胺
169   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-甲基-异丁胺 N，2-二甲基-正丙基-胺 400
170   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-异丁基-胺 2-甲基-正-丙基-胺 386
实施例171.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401331
将N-甲基吡咯(Aldrich，800μL，9.0mmol)的THF溶液(10mL)在N2下冷却至-78℃，然后用tert-BuLi(1.7M戊烷溶液，5.3mL，9.0mmol)处理。使溶液升温至室温达30分钟，然后冷却至-78℃，用ZnCl2(Aldrich，0.5MTHF溶液，18mL，9.0mmol)处理。使所得混合物升温至室温，用含有8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.02gm，3.0mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2配合物(Aldrich，140mg，0.17mmol)的THF浆液(5mL)处理。将混合物加热至60℃过夜，然后倒入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中，用二乙醚(75mL)萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至20％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题化合物(407.5mg，46％收率)，为油状物。ES-MS(m/z)：C18H24N4理论值296.20；实测值297.5(M+H)+ 1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ6.86(s，1H)，6.65(s，1H)，6.32-6.28(m，2H)，3.50(s，3H)，3.35(br s，1H)，2.49(s，3H)，2.46(s，3H)，1.87-1.75(m，4H)，0.87(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例172.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401341
A.3-(5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(414mg，1.40mmol)的THF溶液(10mL)冷却至0℃，用NBS(250mg，1.40mmol)的THF溶液处理。在5min内，将反应混合物用饱和Na2SO3(1mL)处理，然后浓缩。将所得残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用50％饱和Na2SO3水溶液洗涤(2×50mL)。将有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至20％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题化合物(374mg，71％收率)，为固体。ES-MS(m/z)：C18H23BrN4理论值374.11；实测值375(M+H)+。1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ6.67(s，1H)，6.33(d，J＝4.0Hz，1H)，6.30(d，J＝4.0Hz，1H)，3.40(s，3H)，3.36(br s，1H)，2.50(s，3H)，2.44(s，3H)，1.88-1.75(m，4H)，0.87(t，J＝7.3Hz，6H)。
B.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1H-吡咯-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将3-(5-溴-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(143mg，0.38mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2配合物(Aldrich，19mg，0.023mmol)的THF浆液(5mL)用3-甲基-2-噻吩基溴化锌(Aldrich，0.5M THF溶液，3.8mL，1.9mmol)处理，然后加热至60℃达1hr。将所得混合物倒入饱和NH4Cl(25mL)中，用二乙醚(35mL)萃取。将有机萃取液用NaCl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至15％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱产物。产物经过二次快速色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至12％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱产物。根据MS分析的判断，仅收集含有纯的所需产物的级分，得到标题化合物(82.6mg，55％收率)，为油状物。ES-MS(m/z)：C23H28N4S理论值：392.20；实测值393.1(M+H)+。1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ7.28(d，J＝5.3Hz，1H)，6.96(d，J＝4.8Hz，1H)，6.67(br s，1H)，6.39(d，J＝3.5Hz，1H)，6.37(d，J＝4.0Hz，1H)，3.35(br s，1H)，3.33，(s，3H)，2.52(s，3H)，2.51(s，3H)，2.26(s，3H)，1.89-1.76(m，4H)，0.87(t，J＝7.5Hz，6H)。
实施例173.
5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基胺的制备。
将50mg 8-(1-乙基-丙基)-3-[2-溴-4-甲基-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.13mmol)和10mg氧化亚铜加入到3mL 2M NH3的MeOH溶液中，用特富龙帽盖住小瓶，在130℃下加热过夜。将反应混合物在N2气下浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt∶2M NH3的MeOH溶液＝20∶20∶1)，得到22mg标题化合物。收率54％：质谱(m/e)：330(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：6.72(s，1H)，5.24(br，2H)，3.40(m，1H)，2.56(s，3H)，2.47(s，3H)，2.18(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，6H，J＝7.4Hz)。
实施例174.
N-{5-[7-溴-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-吗啉的制备。
Figure A20068000871401361
A.7-溴-3-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将547mg 8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-甲基-噻唑-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.74mmol)和341mg NBS(1.92mmol)溶于20mL CHCl3，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和Na2S2O3、饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝8∶1)，得到218mg标题化合物。收率27％。质谱(m/e)：473(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：3.44(m，1H)，2.70(s，3H)，2.45(s，3H)，2.37(s，3H)，2.03(m，4H)，0.90(m，6H)。
B.N-{5-[7-溴-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-吗啉。
将72mg 7-溴-3-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.15mmol)、66mg吗啉(0.76mmol)和97mg碳酸铯(0.3mmol)置于含有3mL无水THF的4mL小瓶中。用特富龙帽盖住小瓶，在100℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到30mg标题化合物。收率42％。质谱(m/e)：479(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：3.87(t，4H，J＝5.0Hz)，3.55(t，4H，J＝5.0Hz)，3.45(m，1H)，2.70(s，3H)，2.44(s，3H)，2.40(m，2H)，2.18(s，3H)，2.01(m，2H)，0.88(t，6H，J＝7.3Hz)。
实施例175.
3-[3-氯-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐的制备。
将ReikeZn(0.5g/mL THF溶液(1.9mL，，1.45mmol))加入到含有3-(4-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.73mmol)的烧瓶中。将浆液在65℃下加热1小时，置于冰箱中达5分钟，将所得溶液转移至含有2-溴-6-甲基-吡啶(0.12g，0.73mmol)和PdCl2(dppf)(0.018g，0.024mmol)的烧瓶。将反应物在65℃下加热过夜，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(15mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物经过硅胶色谱纯化，使用己烷和乙酸乙酯梯度洗脱。将所得产物溶于二氯甲烷(5mL)，用1M HCl的EtOH溶液(0.35mL，0.35mmol)处理，浓缩。使残留物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到标题化合物(0.033g，0.072mmol，11％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.95(t，J＝7.3Hz，6H)，1.73-2.02(m，4H)，2.68(s，3H)，2.81(s，3H)，3.21(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，7.25(s，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，8.09(d，J＝7.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.5，7.1Hz，1H)，9.26(s，1H)ppm。LC/MS(m/z)：C23H26Cl2N4S(M+H)+理论值：424.2；实测值：424.2。
实施例176.
3-(3-氯-4-吡啶-3-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐的制备。
Figure A20068000871401381
利用类似于实施例175的方法，从3-(4-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，0.97mmol)、ReikeZn(0.5g/mLTHF溶液，2.5mL，1.94mmol)、3-碘-吡啶(0.30g，1.45mmol)、PdCl2(dppf)(0.035g，0.048mmol)和1M HCl的EtOH溶液(0.61mL，0.61mmol)得到标题化合物(0.076g，0.17mmol，18％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.95(t，J＝7.0Hz，6H)，1.71-1.88(m，2H)，1.88-2.01(m，2H)，2.68(s，3H)，2.81(s，3H)，3.85-3.96(m，1H)，5.28(s，1H)，7.27(bs，1H)，8.09(bs，1H)，8.23(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.89(bs，1H)，9.18(bs，1H)。LC/MS(m/z)：C22H24Cl2N4S(M+H)+理论值：411.1；实测值：411.2。
实施例177.
3-(3-氯-4-噻唑-2-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401382
利用类似于实施例175的方法，从3-(4-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.61mmol)、ReikeZn(0.5g/mLTHF溶液，1.6mL，1.21mmol)、2-溴-噻唑(0.11mL，1.21mmol)和PdCl2(dppf)(0.022g，0.030mmol)得到标题化合物(0.012g，0.29mmol，6.8％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.89(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.94(m，4H)，2.52(s，6H)，3.27-3.43(m，1H)，6.73(s，1H)，7.43(d，J＝3.3Hz，1H)，7.94(d，J＝3.3Hz，1H)，8.30(s，1H)ppm。LC/MS(m/z)：C20H21ClN4S2(M+H)+理论值：417.1；实测值：417.2。
实施例178.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-甲基-乙酰胺的制备。
Figure A20068000871401391
将60mg N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲胺(0.17mmol)和86mg三乙胺(0.85mmol)溶于3.0mLCH2Cl2，加入16mg乙酰氯(0.2mmol)。用特富龙帽盖住小瓶，在室温下振摇2h。将反应混合物浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1和己烷∶AcOEt＝2∶1)，得到33.8mg标题化合物。收率50％：质谱(m/e)：386(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：7.03(s，1H)，3.79(s，3H)，3.47(m，1H)，2.54(s，3H)，2.47(s，3H)，2.46(s，3H)，2.31(s，3H)，1.86(m，4H)，0.91(t，6H，J＝7.4Hz)。
实施例179.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-甲磺酰基-甲胺的制备。
Figure A20068000871401392
将60mg N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲胺(0.17mmol)和86mg三乙胺(0.85mmol)溶于3.0mLCH2Cl2，加入23mg甲磺酰氯(0.2mmol)。用特富龙帽盖住小瓶，在室温下振摇2h。将反应混合物浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝2∶1)，得到53.8mg标题化合物。收率75％。质谱(m/e)：422(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：6.96(s，1H)，3.60(s，3H)，3.34(m，1H)，3.19(s，3H)，2.56(s，3H)，2.48(s，3H)，2.29(s，3H)，1.86(m，4H)，0.90(t，6H，J＝7.4Hz)。
实施例180.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-乙磺酰基-甲胺的制备。
Figure A20068000871401401
借助类似于实施例178的方法制备标题化合物，采用50mg N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲胺(0.15mmol)、51mg三乙胺(0.5mmol)和39mg乙磺酰氯(0.3mmol)。48.9mg，收率75％：质谱(m/e)：436(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：6.73(s，1H)，3.62(s，3H)3.42(q，2H，J＝7.4Hz)，3.35(m，1H)，2.55(s，3H)，2.48(s，3H)，2.28(s，3H)，1.85(m，4H)，1.46(t，3H，J＝7.4Hz)，0.90(t，6H，J＝7.5Hz)。
实施例181.
3-[2-(1，1-二氧代-硫吗啉-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401402
将60mg N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}硫吗啉(0.14mmol)溶于3mL CH2Cl2，加入62mg mCPBA(0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt∶2M NH3的MeOH溶液＝10∶3∶1)，得到20.3mg标题化合物。收率33％：质谱(m/e)：448(M+1)。1H-NMR：6.72(s，1H)，4.16(t，J＝4.7Hz，4H)，3.35(m，1H)，3.23(t，J＝5.2Hz，4H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，2.19(s，3H)，1.86(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，6H)。
实施例182.
3-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401411
A.{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-肼。
使用肼，基本上如实施例135所述制备标题化合物。MS实测值(M+1)345。
B.3-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将28mg{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-肼(0.08mmol)和80mg 2，4-戊烷二酮(0.8mmol)溶于1.0mLAcOH，在100℃下加热2h。将反应混合物浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝5∶1)，得到23mg标题化合物。收率70％：质谱(m/e)：409(M+1)。6.72(s，1H)，6.03(s，1H)，3.36(m，J＝7.1，14.1Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.55(s，3H)，2.50(s，3H)，2.32(s，3H)，2.31(s，3H)，1.87(m，4H)，0.91(t，J＝7.5Hz，6H)。
实施例183.
3-(3-氯-4-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪盐酸盐的制备。
Figure A20068000871401421
将3-(4-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，0.61mmol)、4-吡啶基-代硼酸(0.82，0.67mmol)、2M Na2CO3溶液(0.5mL，0.91mmol)的n-PrOH(2.5mL)溶液用氮脱气10分钟。加入Pd(OAc)2(0.0027g，0.012mmol)和PPh3(0.0095g，0.036mmol)，将溶液在90℃下加热过夜。将溶液用乙酸乙酯(40mL)稀释，用10％Na2CO3溶液(30mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(20％-30％EtOAc梯度)。将所得产物溶于二氯甲烷(5mL)，用1M HCl的EtOH溶液(0.35mL，0.35mmol)处理，浓缩。使残留物从乙腈和乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(0.15g，0.34mmol，56％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.95(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.88(m，2H)，1.89-2.04(m，2H)，2.68(s，3H)，2.82(s，3H)，3.87-3.97(m，1H)，7.28(s，1H)，8.26-8.34(m，3H)，8.95(d，J＝5.3Hz，2H)ppm。LC/MS(m/z)：C22H24Cl2N4S(M+H)+理论值：411.1；实测值：411.2。
实施例184.
3-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401422
A.4-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-四氢-吡喃-4-醇。
将370mg 3-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.93mmol)溶于10mL无水THF，冷却至-78℃。加入0.6mLn-BuLi的2.0M己烷溶液(1.2mmol)，在-78℃下搅拌30min。加入141mg四氢-4H-吡喃-4-酮(1.41mmol)，在-78℃下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt∶2M NH3的MeOH溶液＝10∶3∶1)，得到152mg标题化合物。收率40％.：质谱(m/e)：415(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ6.74(s，1H)，3.99(t，J＝2.2Hz，4H)，3.97(t，J＝2.2Hz，4H)，3.35(m，1H)，3.20(s，OH)，2.56(s，3H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)，1.88(m，4H)，0.91(t，J＝7.3Hz，6H)。
B.3-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将150mg 4-{5-[8-(1-乙基-丙)基-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-四氢-吡喃-4-醇(0.36mmol)溶于5mL CH2Cl2，加入112mg三乙基硅烷(0.96mmol)和717mg三氟乙酸(6.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在回流下搅拌1h，冷却至室温。在真空中除去溶剂。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt∶2M NH3的MeOH溶液＝10∶3∶1)，得到64mg标题化合物。收率45％。质谱(m/e)：397(M+1)。6.94(s，1H)，6.71(s，1H)，4.41(d，J＝2.6Hz，2H)，3.98(t，J＝5.3Hz，2H)，3.43(m，1H)，2.62(s，3H)，2.75(m，2H)，2.56(s，3H)，2.37(s，3H)，1.86(m，4H)，0.92(t，J＝8.2Hz，6H)。
实施例185.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[4-甲基-2-(四氢-吡喃-4-基)-噻唑-5-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401441
向压力容器加入3-[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(55mg，0.14mmol)、5％披钯碳(55mg)和无水乙醇(50mL)。用氮净化反应容器，用氢净化反应容器，用氢向反应混合物加压(415KPa)，密封容器，搅拌反应物，加热至40℃。继续反应18小时，然后关闭热源，使反应混合物冷却至环境温度。从容器中排放过量的氢，用氮净化容器。过滤反应混合物，以除去5％披钯碳。浓缩滤液，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt∶2M NH3的MeOH溶液＝10∶3∶1)，得到12.8mg标题化合物。收率23％。质谱(m/e)：399(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ6.73(s，1H)，4.14(m，2H)，3.60(m，2H)，3.34(m，2H)，2.56(s，3H)，2.48(s，3H)，2.36(s，3H)，2.16(m，2H)，2.02(m，2H)，1.87(m，4H)，0.91(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例186.
3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2，6-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401442
A.6-甲基-4-(1-丙基-丁基)-哒嗪-3-基胺。
利用J.Heterocylic Chem.1991，28，583所述化学可以制备6-甲基-4-(1-丙基-丁基)-哒嗪-3-基胺。向250mL三颈圆底烧瓶装入3-氨基-6-甲基哒嗪(2.5g，0.229moles，1.0equiv)、水(70mL)和乙腈(50mL)。向反应混合物加入浓硫酸(3.51g，1.91mL，0.0344moles，1.5equiv)、硝酸银(3.87g，0.0229moles，1.0equiv)和丙戊酸(7.21g，7.95mL，0.050moles，2.2equiv)。将反应物加热至75℃。随着加热反应混合物，历经30分钟经由加料漏斗缓慢加入(NH4)2S2O8(7.85g，0.0344moles，1.5equiv)的40mL水溶液。将反应混合物在70-80℃下加热两个多小时。将反应混合物冷却，加入二氯甲烷。将反应物用30％NaOH水溶液调节至碱性，通过短硅藻土塞过滤。分离有机层，水层再用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，粗产物用硅胶色谱纯化，以2.0N NH3的MeOH溶液和二氯甲烷作为洗脱剂。收率＝0.61g(13％)。MS(APCI)：208(M+1)。
B.2，6-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向250mL圆底烧瓶装入6-甲基-4-(1-丙基-丁基)-哒嗪-3-基胺(0.611g，0.00295moles，1equiv)、乙醇2B(30mL)和氯丙酮(0.382g，0.328mL，0.00412moles，1.4equiv)。将反应混合物在75℃下加热过夜，然后冷却至室温。向反应混合物缓慢加入NaHCO3(0.371g，0.00442moles，1.5equiv)，然后加热至100℃过夜。冷却反应混合物，蒸发溶剂。加入二氯甲烷，使反应混合物穿过滤纸。蒸发溶剂，得到褐色的油状物，经由硅胶色谱纯化。用己烷和乙酸乙酯梯度洗脱产物，得到0.511g最终产物。在LC/MS中鉴别到两个峰。混合物“原样”用于下一反应。MS(APCI)：246(M+1)。
C.3-碘-2，6-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
Figure A20068000871401451
向50mL圆底烧瓶装入2，6-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.51g，0.0021moles)和乙腈(3mL)。将反应混合物置于冰浴上，加入净的NIS(0.468g，0.00208moles)。将反应搅拌过夜，冰浴熔化。第二天，使反应混合物在二氯甲烷和饱和NaHCO3水溶液之间分配。收集有机层，水层再用二氯甲烷萃取两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，粗产物经由硅胶色谱纯化，用己烷、再用乙酸乙酯与己烷的25∶75混合物洗脱。收率＝0.435g(56％)。MS(APCI)：372(M+1)。
D.3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-2，6-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向15mL圆底烧瓶装入3-碘-2，6-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.200g，0.000539moles)、4-(4-氯-噻唑-2-基)-吗啉(0.165g，0.000808moles)、Cs2CO3(0.361g，0.00108moles，2.0equiv)、Pd(dba)2(0.0092g，0.0000161moles，0.03equiv)、PPh3(0.00847克，0.000323moles，0.060equiv)和DMF(2.0mL)。向反应混合物通入氮达15分钟，然后将反应混合物在130℃下加热过夜。第二天，使反应混合物在Et2O与饱和NH4Cl溶液之间分配。水层再用乙醚萃取两次。合并有机萃取液，用H2O洗涤2-3次，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥。在真空中蒸发溶剂，粗反应混合物经由硅胶色谱纯化。收率＝0.1737g(72％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7Hz，6H)，1.14-1.37(m，4H)，1.74(q，J＝8Hz，4H)，2.54(s，3H)，2.50(s，3H)，3.48(m，1H)，3.53(t，J＝5Hz，4H)，3.83(t，J＝5Hz，4H)，6.71(br s，1H)ppm。LC/MS(m/z)：C22H30ClN5OS(M+H)+理论值：448；实测值：448。
实施例187.
1-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-哌啶-4-酮的制备。
Figure A20068000871401461
A.8-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷。
将100mg 3-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25mmol)、182mg 4-哌啶亚乙基缩酮(1.27mmol)和244mgCs2CO3(0.75mmol)置于含有2.0mL THF的4.0mL小瓶中。用特富龙帽盖住小瓶，在110℃下加热3天。将反应混合物浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到116mg标题化合物。收率100％。质谱(m/e)：456(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ6.69(s，1H)，4.05(s，4H)，3.70(t，J＝6.2Hz，4H)，3.35(m，1H)，2.56(s，3H)，2.46(s，3H)，2.18(s，3H)，1.90-1.78(m，8H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。
B.1-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-哌啶-4-酮。
将70mg 8-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(0.15mmol)溶于10mL浓HCl，在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝2∶1)，得到33.2mg标题化合物。收率52％。质谱(m/e)：412(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ6.70(s，1H)，3.94(t，J＝6.2Hz，4H)，3.35(m，1H)，2.67(t，J＝6.5Hz，4H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.21(s，3H)，1.86(m，4H)，0.91(t，J＝7.1Hz，6H)。
实施例188.
({5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-甲基-氨基)-乙醛的制备。
Figure A20068000871401471
将85mg N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-N-{[1，3]二氧环戊烷-2-基甲基-甲胺(0.2mmol)溶于2mL浓HCl，在50℃下搅拌30min。将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3中和。将混合物用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(CH2Cl2∶MeOH＝20∶1)，得到73.4mg标题化合物。收率76％。质谱(m/e)：386(M+1)。9.79(s，1H)，6.72(s，1H)，4.39(s，2H)，3.36(m，1H)，3.22(s，3H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.20(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，J＝7.3Hz，6H)。
实施例189.
4-{3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基}-庚烷-4-醇的制备。
Figure A20068000871401481
A.3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
Figure A20068000871401482
将2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.32g，2.17mmol)、5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑(0.72g，2.61mmol)、Cs2CO3(1.49g，4.57mmol)的DMF(6mL)溶液用N2脱气15分钟。加入Pd(OAc)2(0.024g，0.11mmol)和PPh3(0.057g，0.22mmol)，将溶液在135℃下加热4小时。将溶液用CH2Cl2(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(2×50mL)、水(50mL)洗涤，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(30％-100％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.29g，0.84mmol，39％)。1H NMR(CDCl3)δ2.49(s，3H)，2.50(s，3H)，4.10(s，3H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(s，1H)。LC/MS(m/z)：C15H13ClN6S(M+H)+理论值：345.1；实测值：345.2。
B.1-{3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1.2-b]哒嗪-8-基}-丁烷-1-酮。
Figure A20068000871401491
将3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.20g，0.58mmol)、N-甲氧基-N-甲基-丁基酰胺(Wolberg，M.等人，Chem.Europ.J.2001，7，4562.)(0.084g，0.64mmol)的THF(3mL)溶液冷却至-78℃，加入2.0M LDA的庚烷/THF/乙基苯溶液(0.58mL，1.16mmol)。使溶液升温至环境温度，用二氯甲烷(20mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(15mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(20％-100％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.11g，0.27mmol，46％)。1H-NMR(CDCl3)，δ1.04(t，J＝7.0Hz，3H)，1.76-1.86(m，2H)，2.56(s，3H)，2.59(s，3H)，3.51(t，J＝7.1Hz，2H)，4.15(s，3H)，7.36(s，1H)，7.49(s，1H)，7.90(s，1H)ppm。LC/MS(m/z)：C19H19ClN6OS(M+H)+理论值：415.1；实测值：415.3。
C.4-{3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基}-庚烷-4-醇。
将1-{3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-8-基}-丁烷-1-酮(0.15g，0.36mmol)的THF(5mL)溶液冷却至0℃，加入2.0M丙基溴化镁的二乙醚溶液(0.22mL，0.43mmol)。使反应升温至环境温度，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和NH4Cl溶液(30mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(20％-40％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.016g，0.017mmol，47％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.90(t，J＝7.4Hz，6H)，1.12-1.29(m，2H)，1.37-1.54(m，2H)，1.86-2.04(m，4H)，2.50(s，3H)，2.54(s，3H)，4.15(s，3H)，6.11(bs，1H)，6.73(s，1H)，7.48(s，1H)，7.90(s，1H)ppm。LC/MS(m/z)：C22H27ClN6OS(M+H)+理论值：459.2；实测值：459.3。
实施例190、191和192.
7-溴-3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；和3-(4-溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401501
A.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-噻唑-5-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将2.41g(7mmol)8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪、3.00g噻唑(35.2mmol)、378mg三苯膦(1.44mmol)和4.71g Cs2CO3(14.5mmol)与25mL DMF合并，通入N2气达30min。加入330mg Pd2dba3(0.36mmol)，密封试管。将反应管在130℃下加热过夜。向反应混合物加入水和CH2Cl2，分离CH2Cl2层，用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到1.48g标题化合物。收率70％。质谱(m/e)：301(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：8.93(s，1H)，8.52(s，1H)，6.78(s，1H)，3.35(m，1H)，2.76(s，3H)，2.66(s，3H)，1.86(m，4H)，0.89(t，6H，J＝7.5Hz)。
B.7-溴-3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪；和3-(4-溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将1.05g(3.5mmol)8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-噻唑-5-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪和1.56g NBS(8.75mmol)溶于50mL CH2Cl2，在室温下搅拌3天。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和Na2S2O3和饱和NaCl洗涤。分离有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。将反应混合物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝20∶1→8∶1)，得到三种产物：
149mg 7-溴-3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(9％)；
936mg 3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(58％)；和
77mg 3-(4-溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(6％)。
7-溴-3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪质谱(m/e)：538(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：3.45(m，1H)，2.71(s，3H)，2.52(s，3H)，2.38(m，2H)，2.02(m，2H)，0.88(t，6H，J＝7.5Hz)；
3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪质谱(m/e)：459(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：6.79(s，1H)，5.33(m，1H)，2.57(s，3H)，2.55(s，3H)，1.87(m，4H)，0.90(t，6H，J＝7.5Hz)；和
3-(4-溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪质谱(m/e)：380(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：9.01(s，1H)，6.77(s，1H)，3.35(m，1H)，2.55(s，3H)，2.54(s，3H)，1.87(m，4H)，0.91(t，6H，J＝7.5Hz)。
实施例193.
3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401521
将100mg(0.22mmol)3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.22mmol)、96mg吗啉(1.1mmol)和215mg Cs2CO3(0.66mmol)置于含有无水THF的4mL小瓶中，用特富龙帽盖住小瓶。将小瓶在120℃下加热过夜。将反应混合物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt∶2MNH3的MeOH溶液＝9∶3∶1)，得到72.7mg标题化合物。收率71％。质谱(m/e)：465(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：6.73(s，1H)，3.87(t，4H，J＝5.1Hz)，3.58(t，4H，J＝5.1Hz)，3.35(m，1H)，2.57(s，3H)，2.53(s，3H)，1.86(m，4H)，0.90(t，6H，J＝7.5Hz)。
基本上如实施例193所述制备下列化合物。实施例194-197使用3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.22mmol)和所指定的胺。实施例198使用7-溴-3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪和所指定的胺：
Ex 名称 胺 1H NMR(CDCl3)：δ   MS(实测值)(M+1)
194   N-{4-溴-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-甲基-胺 甲基-胺   6.75(s，1H)，5.85(s，NH)，3.37(m，1H)，3.07(d，J＝5.3Hz，3H)，2.59(s，3H)，2.55(s，3H)，1.86(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。 409
195   N-{4-溴-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-二甲胺 二甲基-胺   6.72(s，1H)，3.36(m，1H)，3.19(s，6H)，2.57(s，3H)，2.52(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，6H，J＝7.3Hz) 423
196   N-{4-溴-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲胺 N-2-甲氧基-乙基-甲基-胺   6.71(s，1H)，3.76(m，2H)，3.71(m，2H)，3.42(s，3H)，3.35(s，1H)，3.21(s，3H)，2.57(s，3H)，2.53(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，J＝7.3Hz，6H)。 467
197   N-{4-溴-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-N-甲基-异丙基-胺 N-甲基-异丙基-胺   6.72(s，1H)，4.43(m，1H)，3.36(m，1H)，3.0(s，3H)，2.57(s，3H)，2.54(s，3H)，1.86(m，4H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H)。 451
198   N-{5-[7-溴-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-溴-噻唑-2-基}-吗啉 吗啉   3.87(t，J＝4.5Hz，4H)，3.58(t，J＝7.8Hz，4H)，3.43(m，1H)，2.71(s，3H)，2.50(s，3H)，2.38(m，2H)，2.01(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，6H)。 544
实施例199和200.
N-{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-吗啉和N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-吗啉的制备。
Figure A20068000871401531
方法A
将40mg 3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪和25mg CuCl(0.25mmol)置于含有2mL无水DMF的4mL小瓶中，用特富龙帽盖住。将小瓶在120℃下加热过夜。将反应混合物过滤，用CH2Cl2洗涤，浓缩滤液。将粗产物混合物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝2∶1和己烷∶AcOEt＝8∶1)，得到两种产物：
4.2mg N-{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-吗啉(12％)，和
7.2mg N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-吗啉(22％)。
N-{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-吗啉质谱(m/e)：420(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：6.73(s，1H)，3.88(t，4H，J＝5.0Hz)，3.57(t，4H，J＝5.0Hz)，3.35(m，1H)，2.57(s，3H)，2.52(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，6H，J＝7.5Hz)。
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-吗啉质谱(m/e)：386(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：7.75(s，1H)，6.70(s，1H)，3.91(t，4H，J＝5.0Hz)，3.61(t，4H，J＝5.0Hz)，3.34(m，1H)，2.67(s，3H)，2.61(s，3H)，1.85(m，4H)，0.88(t，6H，J＝7.5Hz)。
方法B N-{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-吗啉。
向处于氮下的20L反应烧瓶装入2900mL无水和经过脱气的DMF，然后装入8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(287g，0.836mol)、2-吗啉代-4-氯噻唑(205.4g，1.01mol，1.2equv.)、Pd(OAc)2(3.74g，7.91mmol，0.01equiv.)、三苯膦(8.77g，33.1mmol，0.04equiv.)、碘化铜(8g，41.59mmol，0.05equiv.)和碳酸铯(544.9g，1.65mol)。在120℃下加热反应混合物。在120℃下16h后，再加入1.87g Pd(OAc)2和4.38g三苯膦。1h后，将混合物冷却，用NH4Cl溶液(4300mL)淬灭，用MTBE(2900mL)萃取，水相再用2000mL MTBE萃取两次。将有机相用饱和NaCl水溶液(2000mL)洗涤，然后在烧瓶中用木炭72g处理，在硅藻土上过滤。在真空下浓缩滤液，得到373.8g(79.3％)标题化合物，它的HPLC分析结果为81.4面积％，其余为溶剂，没有可检测的实施例200副产物。
基本上如实施例199和200方法A所述制备下列标题化合物：
实施例# 名称 原料 1H NMR(CDCl3)：δ   MS(实测值)(M+1)
201 N-{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-二甲胺   N-{4-溴-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-二甲胺   6.72(s，1H)，3.36(m，1H)，3.19(s，6H)，2.57(s，3H)，2.51(s，3H)，1.84(m，4H)，0.90(t，J＝7.5Hz，6H)。 378
202   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-二甲基-胺   N-{4-溴-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-二甲胺   7.74(s，1H)，6.67(s，1H)，3.35(m，1H)，2.23(s，6H)，2.67(s，3H)，2.61(s，3H)，1.84(m，4H)，0.90(t，J＝7.3Hz，6H)。 344
203   N-{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲胺 N-{4-溴-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲胺   6.71(s，1H)，3.76(t，J＝5.3Hz，2H)，3.71(t，J＝5.1Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.36(m，1H)，3.20(s，3H)，2.58(s，3H)，2.52(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，6H)。 423
204   N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-   N-{4-溴-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-   7.72(s，1H)，6.68(s，1H)，3.80(t，J＝5.7Hz，2H)，3.72(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.35 388
  基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲胺   基]-噻唑-2-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-甲胺   (m，1H)，3.26(s，3H)，2.67(s，3H)，2.61(s，3H)，1.84(m，4H)，0.88(t，J＝7.7Hz，6H)。
205 N-{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-N-甲基-异丙基-胺 N-{4-溴-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-N-甲基-异丙基-胺   6.71(s，1H)，4.48(m，J＝7.4，13.2Hz，1H)，3.34(m，J＝7.6，14.4Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.76(s，3H)，2.61(s，3H)，1.85(m，4H)，1.31(d，J＝7.1Hz，6H)，0.88(t，J＝7.3Hz，6H)。 407
206 N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-N-甲基-异丙基-胺   N-{4-溴-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-N-甲基-异丙基-胺   7.72(s，1H)，6.67(s，1H)，4.48(m，1H)，3.33(m，1H)，3.03(s，3H)，2.66(s，3H)，2.60(s，3H)，1.84(m，4H)，1.31(d，J＝6.8，6H)，0.88(t，J＝7.2Hz，6H)。 371
实施例207.
Figure A20068000871401561
将50mg N-{5-[7-溴-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-吗啉(0.1mmol)溶于2.0mL无水DMF，加入31mgCuCl(0.3mmol)。用特富龙帽盖住小瓶，在120℃下加热过夜。将反应混合物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到39.2mg标题化合物。收率87％。质谱(m/e)：435(M+1)。3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，3.57(t，J＝5.1Hz，4H)，2.64(s，3H)，2.44(s，3H)，2.18(s，3H)，2.00(m，4H)，0.88(t，J＝7.4Hz，6H)。
实施例208.
N-{5-[7-溴-8-(1-乙基-丙基)-2，6，7-三甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-吗啉的制备。
Figure A20068000871401571
将50mg N-{5-[7-溴-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-吗啉(0.1mmol)溶于4mL Et2O，冷却至-78℃。在-78℃下加入0.09mL n-BuLi的1.6M己烷溶液(0.15mmol)，在-78℃下搅拌20min。向混合物加入43mg碘代甲烷(0.3mmol)，在-78℃下搅拌，恢复至室温过夜。将反应物用饱和NH4Cl淬灭，用Et2O萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到29.6mg标题化合物。收率69％。质谱(m/e)：414(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ3.87(t，J＝4.6Hz，4H)，3.56(t，J＝4.6Hz，4H)，3.35(m，1H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)，2.01(m，4H)，0.88(m，6H)。
实施例209.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-吗啉的制备。
Figure A20068000871401572
将170mg 3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.37mmol)和100mg三氟乙酸钠(0.74mmol)溶于3mLDMF/甲苯＝2/1。向混合物通入N2气达20min，加入141mg CuI(0.74mmol)。将小瓶密封，在210℃微波中加热30min。将反应混合物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1和CH3CN∶CH2Cl2∶己烷＝5∶45∶50)，得到64.3mg标题化合物。收率38％。质谱(m/e)：454(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ6.72(s，1H)，3.88(m，4H)，3.60(m，4H)，3.32(m，1H)，2.54(s，3H)，2.47(s，3H)，1.85(m，4H)，0.89(t，J＝7.0Hz，6H)。
实施例210.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-苯基-噻唑-2-基}-吗啉的制备。
Figure A20068000871401581
将50mg 3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.11mmol)、40mg苯基代硼酸(0.33mmol)和0.27mL 2MNa2CO3水溶液(0.55mmol)置于2.5mL DME/水/EtOH＝7/3/1中。在混合物中通入N2气达20min，加入20mg Pd(PPh3)4(0.017mmol)。将小瓶密封，在160℃微波中加热30min。向反应混合物加入CH2Cl2和水，分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝10∶1)，得到27mg标题化合物。收率54％质谱(m/e)：462(M+1)。δ8.29(m，1H)，7.60(m，2H)，7.44(m，1H)，7.22(m，1H)，6.70(s，1H)，3.90(t，J＝4.6Hz，4H)，3.64(t，J＝5.0Hz，4H)，3.36(m，1H)，2.52(s，3H)，2.09(s，3H)，1.86(m，4H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H)。
实施例211.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲氧基-噻唑-2-基}-吗啉的制备。
将100mg 3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.22mmol)、24mg甲醇钠(0.44mmol)和21mg CuI(0.11mmol)置于含有MeOH 3mL的4mL小瓶中，用特富龙帽盖住。将反应小瓶在130℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶THF＝10∶1)，得到32.8mg标题化合物。收率36％。质谱(m/e)：416(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ6.64(s，1H)，3.96(s，3H)，3.86(t，J＝4.7Hz，4H)，3.53(m，4H)，3.34(m，1H)，2.82(s，3H)，2.48(s，3H)，1.82(m，4H)，0.85(t，J＝7.4Hz，6H)。
实施例212.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-氟-噻唑-2-基}-吗啉的制备。
Figure A20068000871401592
将50mg 3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.11mmol)溶于4mL二乙醚，冷却至-78℃，在-78℃下加入0.1mL n-BuLi的1.6M己烷溶液(0.16mmol)，在-78℃下搅拌20min。在-78℃下加入104mgN-氟苯磺酰亚胺(0.33mmol)的2mL甲苯溶液，在室温下搅拌1h。加入饱和NH4Cl，将混合物用Et2O萃取，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到4.1mg标题化合物。收率10％。质谱(m/e)：404(M+1)。6.71(s，1H)，3.87(t，J＝4.6Hz，4H)，3.55(t，J＝5.0Hz，4H)，3.34(m，1H)，2.58(s，3H)，2.54(s，3H)，1.84(m，4H)，0.88(t，J＝7.4Hz，6H)。
实施例213.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-碘-噻唑-2-基}-吗啉的制备。
Figure A20068000871401601
将50mg 3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.11mmol)、30mg CF3CO2Na(0.22mmol)和42mg CuI(0.22mmol)置于含有DMF/甲苯＝2∶1的4mL小瓶中。用特富龙帽盖住小瓶，在150℃下加热过夜。将反应混合物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝5∶1)，得到54mg标题化合物。96％。质谱(m/e)：512(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ6.71(s，1H)，3.87(t，J＝5.4Hz，4H)，3.58(t，J＝5.4Hz，4H)，3.36(m，1H)，2.57(s，3H)，2.53(s，3H)，1.85(m，4H)，0.91(t，J＝5.4Hz，6H)。
实施例214.
5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-2-吗啉-4-基-噻唑-4-甲腈的制备。
将50mg 3-(4-溴-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.11mmol)和30mg CuCN(0.33mmol)置于含有2mLDMF的4mL小瓶中，用特富龙帽盖住小瓶。将小瓶在150℃下加热过夜。将反应混合物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝5∶1)，得到12.3mg标题化合物。收率28％。质谱(m/e)：411(M+1)。6.77(s，1H)，3.89(t，J＝4.8Hz，4H)，3.61(t，J＝5.0Hz，4H)，3.32(m，1H)，2.62(s，3H)，2.59(s，3H)，1.86(m，4H)，0.90(t，J＝7.4Hz，6H)。
实施例215.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-碘-噻唑-2-基}-N-异丙基-甲胺的制备。
Figure A20068000871401611
基本上如实施例213所述制备标题化合物，采用N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-溴-噻唑-2-基}-N-异丙基-甲胺，得到17.9mg。收率22％：质谱(m/e)：498(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ6.71(s，1H)，4.41(m，1H)，3.35(m，1H)，2.97(s，3H)，2.57(s，3H)，2.53(s，3H)，1.84(m，4H)，1.29(d，J＝5.8Hz，6H)，0.90(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例216.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲氧基-噻唑-2-基}-N-异丙基-甲胺的制备。
Figure A20068000871401612
基本上如实施例211所述制备标题化合物，采用N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-溴-噻唑-2-基}-N-异丙基-甲胺，得到52.7mg。收率36％：质谱(m/e)：402(M+1)。1H NMR(CDCl3)：δ6.63(s，1H)，4.44(m，1H)，3.96(s，3H)，3.35(m，1H)，2.97(s，3H)，2.57(s，3H)，2.50(s，3H)，1.83(m，4H)，1.29(d，J＝6.7Hz，6H)，0.88(t，J＝8Hz，6H)。
实施例217和218.
5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-甲酸酰胺和5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-甲酸N-甲基酰胺的制备。
Figure A20068000871401621
将180mg 8-(1-乙基-丙基)-3-[2-溴-4-甲基-5-噻唑基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.46mmol)和124mg氰化亚铜(I)置于含有2mL无水DMF的4mL小瓶中。将小瓶用特富龙帽密封，在130℃下加热过夜。将粗反应混合物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝1∶1→1∶3)，得到
52.1mg 5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-甲酸酰胺(32％)和
7.6mg 5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-甲酸甲基酰胺。
5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-甲酸酰胺：质谱(m/e)：358(M+1)1H NMR(CDCl3)：δ7.21(s，NH)，6.76(s，1H)，5.59(s，NH)，3.34(m，1H)，2.55(s，3H)，2.50(s，3H)，2.42(s，3H)，1.87(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，6H)。
5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-甲酸甲基酰胺：质谱(m/e)：372(M+1)。1H NMR(CDCl3)：8.77(s，NH)，6.75(s，1H)，4.06(s，3H)，3.35(m，1H)，2.55(s，3H)，2.49(s，3H)，2.43(s，3H)，1.87(m，4H)，0.91(t，J＝7.6Hz，6H)。
实施例219.
5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-甲酸二甲基酰胺的制备。
Figure A20068000871401631
将5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-甲酸酰胺(46mg，0.13mmol)和28mg叔丁醇钠(0.30mmol)置于4mL无水DMSO中，在室温下搅拌5min。加入141mg碘代甲烷(1.0mmol)，在室温下搅拌1h。加入水，将混合物用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到22.3mg标题化合物。收率45％：质谱(m/e)：386(M+1)。6.75(s，1H)，3.70(s，3H)，3.35(m，1H)，3.21(s，3H)，2.55(s，3H)，2.50(s，3H)，2.41(s，3H)，1.86(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，6H)。
实施例220.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401632
将3-甲基呋喃(Acros，232mg，2.83mmol)的THF溶液(5mL)在N2下冷却至-78℃，然后用nBuLi(1.6M己烷溶液，1.8mL，2.9mmol)处理。加入nBuLi后，使溶液升温至0℃达15分钟，然后至室温达另外5分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，用ZnCl2(Aldrich，0.5M THF溶液，5.8mL，2.9mmol)处理。使所得混合物升温至室温，用8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(400mg，1.17mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2配合物(Aldrich，95mg，0.12mmol)处理。将混合物加热至60℃达4小时，然后倒入1N HCl(60mL)中，用乙酸乙酯萃取(2×60mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗残留物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至20％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题化合物，为哒嗪的油状物(149mg，43％收率)。ES-MS(m/z)：C18H23N3O理论值：297.2；实测值298.5(M+H)；1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.47(d，J＝1.8Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.55(s，3H)，2.50(s，3H)，2.10(s，3H)，1.92-1.79(m，4H)，0.90(t，J＝7.5Hz，6H)。
实施例221.
3-(5-溴-3-甲基-呋喃-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401641
将8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-呋喃-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(32.4mg，0.11mmol)的CH2Cl2溶液(4mL)在CaSO4干燥试管下冷却至0℃，用NBS(20.1mg，0.11mmol)处理。在0℃下15分钟后，使混合物升温至室温。在另外10分钟后，将反应混合物倒入H2O(25mL)中，萃取到CH2Cl2中(2×25mL)。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至10％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题化合物(26.3mg，64％收率)，为固体。ES-MS(m/z)：C18H22BrN3O理论值：375.1；实测值376.2(M+H)；1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ6.72(s，1H)，6.40(s，1H)，3.34(m，1H)，2.56(s，3H)，2.49(s，3H)，2.07(s，3H)，1.93-1.77(m，4H)，0.89(t，J＝7.5Hz，6H)。
实施例222.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-呋喃-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
A.3-溴-2-甲基呋喃。
将2，3-二溴呋喃(Lancaster，5.54gm，24.5mmol)的THF溶液(10mL)在N2下用PdCl2(PPh3)2(860mg，1.2mmol)处理，在室温下搅拌10分钟。溶液然后用CH3ZnCl(Aldrich，2.0M THF溶液，15mL，30mmol)处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入1N HCl中，萃取到二乙醚中。将有机萃取液用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。然后蒸馏滤液，在120-125℃下收集产物，得到标题化合物，为无色的油状物(1.71gm，43％收率)。1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，6.34(d，J＝1.8Hz，1H)，2.28(s，3H)。
B.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-呋喃-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将3-溴-2-甲基呋喃(如上所述制备)(1.06gm，6.58mmol)的THF溶液(10mL)在N2下冷却至-78℃，然后用nBuLi(1.6M己烷溶液，4.1mL，6.6mmol)处理。在-78℃下10分钟后，混合物用ZnCl2(Aldrich，0.5M THF溶液，13.2mL，6.6mmol)处理。使反应混合物升温至室温，然后用8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.13gm，3.29mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2配合物(Aldrich，257mg，0.31mmol)处理。将混合物加热至60℃达4小时，然后倒入饱和NH4Cl(50mL)中，用二乙醚萃取(2×50mL)。合并有机萃取液，用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至20％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题产物(685mg，70％收率)，为油状物。ES-MS(m/z)：C18H23N3O理论值：297.2；实测值298.2(M+H)；1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.60(d，J＝2.0Hz，1H)，3.35-3.31(m，1H)，2.51(s，3H)，2.44(s，3H)，2.30(s，3H)，1.88-1.75(m，4H)，0.86(t，J＝7.5Hz，6H)。
实施例223.
3-(5-溴-2-甲基-呋喃-3-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401661
将8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-呋喃-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(42.3mg，0.14mmol)的CH2Cl2溶液(2mL)在CaSO4干燥试管下用N-溴琥珀酰亚胺(27.6mg，0.16mmol)处理。30分钟后，将反应混合物倒入H2O(25mL)中，萃取到CH2Cl2中(2×25mL)。合并有机萃取液，用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至12％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题产物(36.9mg，70％收率)，为白色固体。ES-MS(m/z)：C18H22BrN3O理论值：375.1；实测值376.3(M+H)；1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ6.67(s，1H)，6.50(s，1H)，3.33(m，1H)，2.53(s，3H)，2.44(s，3H)，2.29(s，3H)，1.90-1.73(m，4H)，0.86(t，J＝7.3Hz，6H)。
实施例224.
3-(2，4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401671
在N2下，在THF(4mL)中搅拌n-BuLi(1.3mL，2.09mmol)，冷却至-72℃。缓慢加入1，4-二甲基-1H-吡唑(170mg，2.04mmol，THF溶液，1mL)，搅拌5min，然后升温至环境温度，搅拌45min。将混合物冷却至-72℃，加入氯化锌溶液(4.3mL，2.14mmol，0.5M甲苯溶液)，升温至环境温度，用8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪和PdCl2(dppf)-CH2Cl2配合物(Aldrich，40mg，0.05mmol)处理。将混合物加热至65℃过夜，冷却至环境温度，加入到水中，用EtOAc萃取两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至50％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱产物。得到标题化合物(0.7％收率)。ES-MS(m/z)：C1aH25N5理论值：311.4；实测值312.2(M+H)+。1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ7.51(s，1H)，6.75(s，1H)，3.72(s，3H)，3.33(m，1H)，2.53(s，3H)，2.43(s，3H)，2.00(s，3H)，1.87(m，4H)，0.92(m，6H)。
实施例225.
3-(4，5-二溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401672
将8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(300mg，1.4mmol)、3，4，5-三溴-1-甲基-1H-吡唑(700mg，2.1mmol)和碳酸铯(900mg，2.8mmol)在DMF(5mL)中搅拌，向混合物通入氮气流脱气。加入PdCl2(PPh3)2(14mg)，将混合物加热至130℃过夜。将混合物加入到水中，用EtOAc萃取两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至20％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题产物(204mg，32％收率)。ES-MS(m/z)：C17H21Br2N5理论值：455.2；实测值455.9(M+H)+。1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ6.75(s，1H)，3.72(s，3H)，3.33(m，1H)，2.51(s，3H)，2.45(s，3H)，1.84(m，4H)，0.88(t，6H)。
实施例226.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪苯磺酸的制备。
Figure A20068000871401681
向8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.23g，0.57mmol)的MeOH(1mL)溶液加入苯磺酸(0.096g，0.57mmol)的MeOH(1mL)溶液。浓缩溶液，得到标题化合物(0.32g，0.57mmol，＞99％)。1H NMR(CDCl3)δ0.79(t，J＝7.0Hz，6H)，1.59-1.82(m，4H)，2.06(s，3H)，2.61(s，6H)，2.88(s，3H)，3.22-3.32(m，1H)，6.79(bs，2H)，7.25(s，1H)，7.33-7.42(m，3H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.4Hz，2H)，7.92(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)8.23(s，1H)。LC/MS(m/z)：C24H28N4S(M+H)+理论值：405.2；实测值：405.4。
实施例227.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-4-吗啉-4-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
向含有3-(4-溴-3-甲基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.76mmol)、吗啉(0.10mL，1.15mmol)、Pd2(dba)3(0.035g，0.038mmol)和2-二环己基膦基-联苯-2’-(N，N-二甲基-氨基)联苯(0.018g，0.046mmol)的烧瓶加入1M LiHMDS(1.9mL，1.91mmol)。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(30mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO纯化(15％-30％EtOAc梯度)，溶于Et2O(20mL)，用1M HCl萃取(2×30mL)。将水层用Et2O(20mL)洗涤，用5M NaOH(15mL)调节至碱性，用EtOAc萃取(2×20mL)，合并有机层，用盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.047g，0.12mmol，16％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.91(m，4H)，2.01(s，3H)，2.45(s，3H)，2.49(s，3H)，2.99-3.05(m，4H)，3.28-3.37(m，1H)，3.84-3.88(m，4H)，6.65(s，1H)，6.71(s，1H)。LC/MS(m/z)：C22H30N4OS(M+H)+理论值：399.2；实测值：399.2。
实施例228.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-5-噻唑-2-基-呋喃-3-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401692
将2-溴噻唑(Aldrich，新鲜蒸馏，75.0μL，0.84mmol)的THF溶液(5mL)在N2下冷却至-78℃，然后用nBuLi(1.6M己烷溶液，0.52mL，0.83mmol)处理。在-78℃下15分钟后，混合物用ZnCl2(Aldrich，0.5M THF溶液，1.8mL，0.90mmol)处理。使所得混合物升温至室温，然后用含有3-(5-溴-2-甲基-呋喃-3-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(60.1mg，0.16mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2配合物(Aldrich，22mg，0.027mmol)的THF浆液(1mL)处理。将混合物在60℃下加热过夜，然后倒入饱和NH4Cl中，用二乙醚萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至20％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题化合物(45.8mg，75％收率)，为油状物。ES-MS(m/z)：C21H24N4OS理论值：380.17；实测值381.1(M+H)+。1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝3.5Hz，1H)，7.29(d，J＝3.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.68(br s，1H)，3.35(br s，1H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，1.90-1.76(m，4H)，0.88(t，J＝7.5Hz，6H)。
实施例229.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[3-甲基-5-(6-甲基-吡啶-2-基)-噻吩-2-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪；甲磺酸化会物的制备。
Figure A20068000871401701
向8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(3-甲基-5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.55g，1.36mmol)的MeOH(6mL)溶液加入甲磺酸(0.088mL，1.36mmol)。一小时后浓缩溶液，将溶液用Darco-60处理1小时，过滤，浓缩，得到标题化合物(0.68g，1.36mmol，＞99％)。1H NMR(CDCl3：CD3OD95：5)δ0.85(t，J＝7.4Hz，6H)，1.67-1.91(m，4H)，1.96(s，3H)，1.97(s，3H)，2.20(s，3H)，2.61(s，3H)，2.90(s，3H)，3.17-3.29(m，1H)，7.33(s，1H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.34(t，J＝7.9Hz，1H)，9.95(bs，1H)。LC/MS(m/z)：C25H32N4O2S2(M+H)+理论值：405.6；实测值：405.6。
实施例230.
{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻吩-3-基}-二甲基-胺的制备。
Figure A20068000871401711
向-78℃的二甲基-(4-甲基-噻吩-3-基)-胺(0.43g，3.06mmol)的THF(5mL)溶液加入1.6M n-BuLi(1.91mL，3.06mmol)。将溶液搅拌1小时，然后加入0.5M ZnCl2(6.1mL，3.06mmol)，使溶液升温至环境温度。30分钟后加入8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.70g，2.04mmol)和PdCl2(dppf)(0.075g，0.10mmol)，将溶液在65℃下加热过夜。将溶液用EtOAc(35mL)稀释，用饱和NH4Cl(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(15％-30％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.13g，0.36mmol，18％)。1H NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.72-1.90(m，4H)，2.03(s，3H)，2.45(s，3H)，2.50(s，3H)，2.77(s，6H)，3.28-3.37(m，1H)，6.63(s，1H)，6.65(s，1H)。LC/MS(m/z)：C20H28N4S(M+H)+理论值：357.2；实测值：357.2。
实施例231.
3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401712
将2，6-二甲基-8-(1-丙基-丁基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(见下)(0.30g，1.22mmol)、5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-[1，2，4]三唑(见下)(0.41g，1.47mmol)、KOAc(0.60g，6.11mmol)、TBABr(0.39g，1.22mmol)的NMP(3mL)浆液用N2脱气30分钟。加入Pd(OAc)2(0.014g，0.061mmol)和TDBPP(0.040g，0.061mmol)，将溶液在125℃下加热2.5小时。将溶液用EtOAc(50mL)稀释，用水(3×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(20％-40％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.30g，0.68mmol，56％)。1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7.4Hz，6H)，1.14-1.39(m，4H)，1.76(q，J＝16.3，7.7Hz，4H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，3.41-3.50(m，1H)，4.15(s，3H)，6.73(s，1H)，7.48(s，1H)，7.90(s，1H)。LC/MS(m/z)：C22H27ClN6S(M+H)+理论值：443.2；实测值：443.3。
实施例232.
(2-{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻吩-2-基}-吡咯-1-基)-二甲基-胺的制备。
Figure A20068000871401721
利用类似于实施例27的方法，从1-(二甲基氨基)-吡咯(0.20mL，1.65mmol)、THF(4mL)、1.6M n-BuLi(1.10mL，1.73mmol)、0.5M ZnCl2(3.46mL，1.73mmol)、3-(5-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.34g，0.82mmol)和PdCl2(dppf)(0.030g，0.041mmol)得到标题化合物(0.17g，0.38mmol，46％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.52(s，6H)，2.84(s，6H)，3.28-3.39(m，1H)，6.21(dd，J＝4.1，3.2Hz，1H)，6.38(dd，J＝4.1，1.8Hz，1H)，6.68(s，1H)，7.02(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，7.29(s，1H)。LC/MS(m/z)：C23H28ClN5S(M+H)+理论值：442.2；实测值：442.3。
实施例233.
3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401731
A.4-氯-噻吩-2-甲腈。
将22L反应烧瓶装配冷却浴、空气搅拌器、气体加入管和温度计探针。将烧瓶用氮净化，然后装入AlCl3(1025g，7.69moles)和CHCl3(6.6L，16.5vol.)。冷却混合物至0-5℃后，历经10-15分钟经由加料漏斗滴加2-噻吩甲腈(400g，3.66moles)，同时维持温度≤10℃。在≤10℃下历经1.25小时向混合物充入Cl2气体(300g，4.23moles，1.16EQ)物质。用GC监测反应进程，其中GC取样方法是将反应混合物的等分试样淬灭到6N HCl中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，将滤液进样。
当根据GC分析反应似乎完全时(反应似乎完全时，(sm：prod：二氯)之比为大约(1∶5.8∶1)，根据GC面积％)，历经1.5小时经由加料漏斗滴加6N HCl(8.0L)，同时维持温度≤20℃(HCl的加入是极其放热的，并且放出气体)。将反应转移至分离漏斗，分离各层。用CHCl3(4.0L)萃取水层后，合并氯仿层，用去离子H2O(6.0L)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，得到淡黄色半固体(575g，109.3％)。GC(60℃至280℃温度梯度)面积-％分析显示～68％产物(tret＝6.5min)，主要杂质是未反应的原料(tret＝5.1min)和二氯化产物(tret＝7.4min)。GC方法：柱子：DB1；Tinjecyt＝300℃；T初始＝60℃，t＝2.0min；T最终＝280℃，速率＝18℃/min。
B.4-氯-2-噻吩酰胺。
向装有冷却浴、空气搅拌器和温度计探针的12L反应烧瓶装入KOH(288.6g，5.143moles)和去离子H2O(6.04L)，形成溶液，放热至～31℃。使溶液冷却至～28℃，向混合物装入4-氯-2-噻吩甲腈(671.3g，4.675moles)1继———————————————
1少量固体在该温度下不溶。
之以EtOH(675mL)。在EtOH的加入后发生逐渐的放热，并且持续1-1.5小时至～38℃。将反应在环境温度下搅拌过夜。
将反应混合物在真空下过滤，用去离子H2O洗涤，干燥，得到粗产物。将固体溶于EtOAc(10.0L)，用Na2SO4和Darco处理1-2小时，然后过滤，用EtOAc洗涤。在Biichi上浓缩滤液，直至在45℃下固体开始沉淀出来，此时释放真空，增加温度至60-65℃，使固体重新溶解。在60℃下搅拌的同时，缓慢加入庚烷(3.5L)，使固体沉淀。在60℃下搅拌15-20分钟后，将混合物冷却至30-40℃，过滤。将固体用庚烷洗涤(2×0.75L)，干燥，得到标题化合物(tret＝9.9min)，为白色固体(235.4g，31.2％，96.4面积％，根据GC分析)。从滤液得到第二批，得到67.8g，9.0％；94.5％面积-％，根据GC分析。总收率为303.2g，40.1％。
C.4-氯-N-二甲基氨基亚甲基-2-噻吩酰胺。
向装有加热套、空气搅拌器、Dean-Stark设备和温度计探针的5L反应烧瓶装入4-氯-2-噻吩酰胺(300g，1.856moles)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(872mL)，形成浆液，吸热1-2℃，从22到20℃。将混合物逐渐加热至96℃，同时收集蒸馏产物(主要为MeOH)。除去加热套，将混合物冷却至≤25℃。经由加料漏斗加入去离子H2O(3.0L)，维持温度≤35℃。将反应混合物用EtOAc萃取(1×3.0L，1×1.5L)，然后合并有机层，用去离子H2O(1.5L)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，得到粗产物(400g)。
将粗产物在50-60℃下溶于EtOAc(320mL，0.8Vol)，然后缓慢加入庚烷(1700mL，4.25Vol)，同时逐渐增加温度至70℃。向浑浊的溶液加入晶种(批号：PP6-H00086-075-1)，引发沉淀。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，用庚烷洗涤。将固体干燥，得到标题化合物(tret＝13.0min)，为白色固体(329.8g，82％；98.2％面积-％，根据GC分析)。
D.5-(4-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑。
向装有冷却浴、空气搅拌器和温度计探针的3L反应烧瓶装入4-氯-N-二甲基氨基亚甲基-2-噻吩酰胺(155g，0.715moles)和HOAc(1500mL)，形成溶液。利用冰-水冷却浴维持温度≤30℃，历经15-20分钟经由加料漏斗滴加甲基肼(33.2g，0.721moles)，形成浅黄色浆液。逐渐地将反应物加热至90℃，在90℃下保持30分钟。混合物的GC分析后，将反应冷却至～70℃，然后浓缩成浓油状物/浆液。缓慢加入去离子H2O(1.67L)，使固体沉淀，然后将混合物冷却至＜30℃，过滤，用去离子H2O(1.67L)洗涤。将湿固体(125.8g)重新溶于温热的MTBE(1.64L)，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物，为淡黄色固体(85.8g，60.1％91.9％面积％，根据GC)。
E.5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑。
向装有冷却浴、空气搅拌器和温度计探针的3L反应烧瓶装入5-(4-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑(105.3g，0.527moles)、ACN(1053mL)和HOAc(105mL)，形成溶液。历经30-60分钟逐份加入NBS(103.2g，0.580moles)，同时维持温度≤31℃。搅拌1小时后2，GC分析表明反应完全。将反应混合物倒入去离子H2O(2.1L，20vol)中，搅拌30分钟，过滤，用去离子H2O洗涤(2×1L)。将产物在45℃真空烘箱中干燥过夜，得到标题化合物，为淡黄色固体(123.0g，83.8％；96.6％面积-％，根据GC)。
F.2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向3颈1L圆底烧瓶装入6-甲基-哒嗪-3-基胺(20g，0.18moles)、乙醇2B(200mL)和氯丙酮(23.7g，20.4mL，0.256moles，1.4equiv)。将反应混合物在70℃下加热过夜。逐份加入NaHCO3(23.2g，0.276moles，1.5equiv)。在大多数冒泡平息后，将反应在100℃下加热过夜。在真空中除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷，通过滤纸过滤。再次在真空中除去溶剂。残留物用硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(15.5g，57％)。1H-NMR(DMSO-d6)，δ2.34(s，3H)，2.47(s，3H)，7.03，(d，J＝10Hz，1H)，——————————————
2在1小时后反应温度降至26.7℃
7.85(d，J＝10Hz，1H)，7.91(s，1H)ppm。MS(APCI)：148(M+1)。
G.3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将2，6-二.甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.32g，2.17mmol)、5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑(0.72g，2.61mmol)、Cs2CO3(1.49g，4.57mmol)的DMF(6mL)溶液用N2脱气15分钟。加入Pd(OAc)2(0.024g，0.11mmol)和PPh3(0.057g，0.22mmol)，将溶液在135℃下加热4小时。将溶液用CH2Cl2(50mL)稀释，用饱和NH4Cl(2×50mL)、水(50mL)洗涤，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(30％-100％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.29g，0.84mmol，39％)。1H NMR(CDCl3)δ2.49(s，3H)，2.50(s，3H)，4.10(s，3H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.85(s，1H)。LC/MS(m/z)：C15H13ClN6S(M+H)+理论值：345.1；实测值：345.2。
H.3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向-78℃的3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.50g，4.35mmol)的THF(50mL)溶液加入I2(1.21g，4.78mmol)。10分钟后加入2M LDA(5.44mL，10.87mmol)。将溶液搅拌30分钟，用水淬灭，用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)、饱和Na2S2O3(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(100％EtOAc)，得到标题化合物(0.61g，1.30mmol，30％)。1H NMR(CDCl3)δ2.50(s，3H)，2.55(s，3H)，4.14(s，3H)，7.47(s，1H)，7.51(s，1H)，7.89(s，1H)。LC/MS(m/z)：C15H12ClIN6S(M+H)+理论值：471.0；实测值：471.0。
实施例234.
3-{3-氯-5-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-噻吩-2-基}-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401771
A.5-(4-氯-噻吩-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-[1，2，4]三唑。
向4-氯-N-二甲基氨基亚甲基-2-噻吩酰胺(1.00g，4.62mmol)的AcOH(1.mL)溶液加入70％2，2，2-三氟乙基-肼水溶液(0.79mL，4.85mmol)。将溶液在90℃下加热45分钟，浓缩，溶于Et2O(40mL)，用水(30mL)、饱和NaHCO3(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.24g，4.62mmol，＞99％)。1H NMR(CDCl3)δ4.88(q，J＝16.8，7.8Hz，2H)，7.28(d，J＝0.9Hz，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.94(s，1H)。LC/MS(m/z)：C8H5ClF3N3S(M+H)+理论值：268.0；实测值：268.0。
B.5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-[1，2，4]三唑。
在密封的试管中，向5-(4-氯-噻吩-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-[1，2，4]三唑(1.13g，4.22mmol)的AcOH(10mL)溶液加入Br2(0.23mL，4.43mmol)。将溶液在120℃下加热2小时，在140℃下加热5小时。将溶液浓缩，用Et2O(150mL)稀释，用饱和NaHCO3(75mL)、饱和Na2S2O3(75mL)、盐水(75mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(5％-15％EtOAc梯度)，得到标题化合物(1.04g，3.00mmol，71％)。1H NMR(CDCl3)δ4.88(q，J＝16.0，7.9Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.99(s，1H)。LC/MS(m/z)：C8H4BrClF3N3S(M+H)+理论值：345.9；实测值：346.0。
C.3-{3-氯-5-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-噻吩-2-基}-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用类似于实施例231的方法，从8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.25g，1.14mmol)、5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-[1，2，4]三唑(0.47g，1.37mmol)、KOAc(0.56g，5.60mmol)、TBABr(0.37g，1.14mmol)、NMP(3mL)、Pd(OAc)2(0.013g，0.057mmol)和TDBPP(0.037g，0.057mmol)得到标题化合物(0.43g，0.89mmol，78％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.92(m，4H)，2.52(s，3H)，2.53(s，3H)，3.27-3.36(m，1H)，4.98(q，J＝15.7，7.9Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.45(s，1H)，8.03(s，1H)。LC/MS(m/z)：C21H22ClF3N6S(M+H)+理论值：483.1；实测值：483.2。
实施例235.
3-[5-(2-叔丁基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-氯-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401781
A.1-叔丁基-5-(4-氯-噻吩-2-基)-1H-[1，2，4]三唑。
利用类似于实施例234A的方法，从4-氯-N-二甲基氨基亚甲基-2-噻吩酰胺(5.00g，23.07mmol)、AcOH(50.mL)、叔丁基肼盐酸盐(3.16g，25.38mmol)得到标题化合物(0.20g，0.83mmol，3.6％)。1H NMR(CDCl3)δ1.63(s，9H)，7.07(d，J＝1.3Hz，1H)，7.51(d，J＝1.3Hz，1H)，8.08(s，1H)。
B.5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-[1，2，4]三唑。
利用类似于实施例249B的方法，从1-叔丁基-5-(4-氯-噻吩-2-基)-1H-[1，2，4]三唑(0.20g，0.83mmol)、AcOH(3mL)和Br2(0.051mL，0.99mmol)得到标题化合物(0.27g，0.83mmol，＞99％)。1H NMR(CDCl3)δ1.62(s，9H)，7.42(s，1H)，8.08(s，1H)。LC/MS(m/z)：C10H11BrClN3S(M+H)+理论值：320.0；实测值：320.0。
C.3-[5-(2-叔丁基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-氯-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用类似于实施例231的方法，从8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.15g，0.68mmol)、5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-[1，2，4]三唑(0.20g，0.82mmol)、KOAc(0.34g，3.42mmol)、TBABr(0.22g，0.68mmol)、NMP(3mL)、Pd(OAc)2(0.0077g，0.034mmol)和TDBPP(0.022g，0.034mmol)得到标题化合物(0.039g，0.085mmol，13％)。1H NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.65(s，9H)，1.73-1.91(m，4H)，2.51(s，6H)，3.26-3.37(m，1H)，6.69(s，1H)，7.65(s，1H)，8.11(s，1H)。LC/MS(m/z)：C23H29ClN6S(M+H)+理论值：457.2；实测值：457.3。
实施例236.
3-(3-氯-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401791
A.3-(3-氯-5-碘-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
在氮下，向3-(3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(2g，6mmol)的10mL无水CH3CN溶液逐份加入NIS(1.6g，7.2mmol)。将反应混合物在回流下搅拌14小时。冷却后，在真空下浓缩溶剂，将残留物溶于EtOAc，用H2O、5％亚硫酸氢钠溶液、H2O和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。粗残留物经过硅胶色谱纯化，使用己烷/EtOAc 8∶2作为洗脱剂混合物，得到2.4g(90％)标题化合物；质谱460(M+1)；1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.24(s，1H)，6.71(s，1H)，3.32(q，1H，J＝7.2Hz)，2.52(s，3H)，2.49(s，3H)，1.84(q，4H，J＝7.2Hz)；0.88(t，6H，J＝7.2Hz)ppm。
B.3-(3-氯-5-[1，2，4]三唑-1-基-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向3-(3-氯-5-碘-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.65mmol)、1H-三唑(0.047g，0.69mmol)、CuI(0.0062，0.033mmol)、Cs2CO3(0.45g，1.37mmol)的DMF(3mL)溶液加入(1S，2S)-(+)-N，N′-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.014mL，0.098mmol)。将溶液在112℃下加热过夜，用CH2Cl2(10mL)稀释，通过硅藻土过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(30％-40％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.028g，0.070mmol，11％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.75-1.92(m，4H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，3.26-3.35(m，1H)，6.72(s，1H)，7.22(s，1H)，8.10(s，1H)，8.50(s，1H)。LC/MS(m/z)：C19H21ClN6S(M+H)+理论值：401.1；实测值：401.2。
实施例237.
3-[3-氯-5-(2，5-二甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401801
向-78℃的3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.30g，0.72mmol)的THF(5mL)溶液加入1.7M tert-BuLi(0.47mL，0.80mmol)。15分钟后加入MeI(0.052mL，0.83mmol)，使溶液升温至环境温度。将溶液用EtOAc(40mL)稀释，用盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。使溶液从丙酮∶己烷中重结晶，得到标题化合物(0.13g，0.30mmol，42％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.36(s，3H)，2.51(s，6H)，3.27-3.39(m，1H)，3.40(s，3H)，6.72(s，1H)，8.02(s，1H)。LC/MS(m/z)：C21H25ClN6S(M+H)+理论值：429.2；实测值：429.2。
实施例238.
3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
A.N-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺。
将3-氯-6-甲氧基-哒嗪(10.0g，69.18mmol)与2，2-二甲基-丙酰胺(8.40g，83.01mmol)、BINAP(2.15g，3.46mmol)、Cs2CO3(33.8g，103.77mmol)混合在1，4-二烷(150mL)中。在rt下通过N2脱气10min。加入Pd2(dba)3(3.16g，3.46mmol)，使所得混合物回流过夜。将混合物冷却至rt，用EtOAc(150mL)稀释，通过硅胶过滤，用EtOAc洗涤(2×150mL)。将滤液用H2O洗涤(2×300mL)，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(6.59g，31.53mmol，46％)。1H NMR(CDCl3)：δ.1.35(s，9H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝9.7Hz，1H)，8.41(d，J＝9.7Hz，1H)，8.44(bs，1H)。ES-MS(m/z)：C10H15N3O2(M+H)+理论值：210.3；实测值：210.1。
B.N-[4-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-哒嗪-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺。
利用类似于实施例6a的方法，从N-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺(6.09g，29.14mmol)和从3-戊基溴(18.1mL，160.3mmol)和Mg(3.84g，160.26mmol)制备的格丽雅试剂得到标题化合物(5.32g，19.08mmol，65％)。1H NMR(CDCl3)：δ.0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.36(s，9H)，1.50-1.72(m，4H)，3.50-3.70(m，1H)，4.07(s，3H)，6.96(s，1H)。ES-MS(m/z)：C15H25N3O2(M+H)+理论值：280.4；实测值：280.2。
C.4-(1-乙基-丙基)-2-甲氧基-6-甲基-吡咯并[1，2-b]哒嗪。
将N-[4-(1-乙基-丙基)-6-甲氧基-哒嗪-3-基]-2，2-二甲基-丙酰胺(5.32g，19.08mmol)的EtOH(250mL)溶液用ZnCl2(26.0g，190.8mmol)处理，回流48h。将反应冷却至rt，浓缩。将残留物溶于EtOAc(250mL)和H2O(100mL)。将其用H2O洗涤(2×100mL)，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。然后将残留物溶于EtOAc(80mL)，与氯丙酮(1.6mL，20.03mmol)在回流下反应过夜。趁热加入NaHCO3(8.10g)，使反应回流1h。将其冷却至rt，通过硅胶过滤，用EtOAc洗涤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，得到标题化合物(0.48g，2.07mmol，11％)。1H NMR(CDCl3)：δ.0.84(t，J＝7.5Hz，6H)，1.69-1.869(m，4H)，2.45(s，3H)，3.19-3.30(m，1H)，3.94(s，3H)，6.39(s，1H)，7.49(s，1H)。ES-MS(m/z)：C14H20N2O(M+H)+理论值：233.3；实测值：234.1。
D.3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将4-(1-乙基-丙基)-2-甲氧基-6-甲基-吡咯并[1，2-b]哒嗪(74.8mg，0.32mmol)、5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑(107.5mg，0.38mmol)、TDBPP(10.4mg，0.016mmol)、四丁基溴化铵(103.0mg，0.32mmol)、KOAc(158mg，1.61mmol)的NMP(15mL)溶液用N2净化5min。加入Pd(OAc)2(3.6mg，0.016mmol)，将所得混合物在125℃下搅拌6h。将反应冷却至rt，用EtOAc(10mL)稀释，通过硅胶过滤，用EtOAc洗涤(3×30mL)。将滤液用H2O洗涤(3×30mL)，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.1062g，0.2469mmol，77％)。1H NMR(CDCl3)：δ.0.89(t，J＝7.6Hz，6H)，1.75-1.90(m，4H)，2.52(s，3H)，3.22-3.38(m，1H)，3.93(s，3H)，4.15(s，3H)，6.52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.91(s，1H)。ES-MS(m/z)：C20H23ClN6OS(M+H)+理论值：431.9；实测值：431.3。
实施例239.
3-[3-氯-5-(5-氟-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401831
向-78℃的3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.40g，0.72mmol)的THF(8mL)溶液加入1.7M tert-BuLi(0.47mL，0.80mmol)。30分钟后，将溶液经由套管转移至N-氟苯磺酰胺(0.40g，1.25mmol)的THF溶液中。30分钟后，使溶液升温至环境温度。将溶液用EtOAc(40mL)稀释，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。溶液通过ISCO纯化(20％-30％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.068g，0.16mmol，16％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.71-1.93(m，4H)，2.53(s，3H)，2.54(s，3H)，3.26-3.36(m，lH)，4.08(d J＝2.7Hz，3H)，6.75(s，1H)，7.97(s，1H)。LC/MS(m/z)：C20H22ClFN6S(M+H)+理论值：433.2；实测值：433.2。
实施例240.
3-(4，5-二溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401832
向3-(5-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(5.92g，14.34mmol)和三氟乙酸(40mL)的98％H2SO4(10mL)溶液加入NBS(3.83g，21.15mmol)。10分钟后，将溶液倒入冰中，用5M NaOH调节为碱性。将浆液用EtOAc萃取(3×100mL)，合并有机层，用水(2×400mL)、盐水(400mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(6.61g，13.44mmol，94％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.72-1.92(m，4H)，2.47(s，3H)，2.52(s，3H)，3.25-3.34(m，1H)，6.72(s，1H)。LC/MS(m/z)：C17H18Br2ClN3S(M+H)+理论值：489.9；实测值：490.0。
实施例241.
3-(4-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
利用与实施例76相似的方法，从3-(4，5-二溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.83g，3.72mmol)、1.6M n-BuLi(2.56mL，4.09mmol)和THF(30mL)得到标题化合物(1.05g，2.54mmol，68％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.73-1.92(m，4H)，2.48(s，3H)，2.51(s，3H)，3.27-3.36(m，1H)，6.71(s，1H)，7.55(s，1H)。LC/MS(m/z)：C17H19BrClN3S(M+H)+理论值：412.0；实测值：412.1。
实施例242.
3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401842
A.1-甲基-3-苯基-1H-吡唑和1-甲基-5-苯基-1H-唑。
将氢化钠(60％矿物油分散体，0.83g，20.8mmol)悬浮在THF溶液(45mL)中，在氮气氛下搅拌。缓慢加入3-苯基吡唑(2.5g，17.3mmol THF溶液，15mL)，搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(1.3mL，20.8mmol)，搅拌3hr。将反应加入到水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至40％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题化合物。得到1-甲基-3-苯基-1H-吡唑与1-甲基-5-苯基-1H-吡唑的混合物(2.6g，95％收率)。
B.4-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑和4-溴-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑。
将1-甲基-3-苯基-1H-吡唑与1-甲基-5-苯基-1H-吡唑的异构体混合物(1.0g，6.3mmol)和NBS(1.1g，6.3mmol)合并在乙腈(25mL)中，搅拌，加热至70℃达1hr。浓缩溶液，粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至25％乙酸乙酯的己烷溶液)分别洗脱4-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑(504mg，34％收率)和4-溴-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑(295mg，20％收率)：
1H NMR：(400mHz，DMSO)：δ8.01(s，1H)，7.95(d，2H)，7.41(t，2H)，7.38(d，1H)，3.85(s，3H)。
1H NMR：(400mHz，DMSO)：δ7.63(s，1H)，7.50(m，5H)3.77(s，3H)。
C.3-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(160mg，0.73mmol)、4-溴-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑(250mg，1.1mmol)和碳酸铯(490mg，1.50mmol)在DMF(5mL)中搅拌，向混合物通入氮气流。加入PdCl2(PPh3)2(15mg)，将混合物加热至130℃过夜。将混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至50％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题化合物(17.5mg，4％收率)。ES-MS(m/z)：C23H27N5理论值：373.5；实测值374.2(M+H)+。1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ7.68(s，1H)，7.37(m，2H)，7.20(m，3H)，6.59(s，1H)，4.04(s，3H)，3.36(m，1H)，2.38(s，3H)，2.15(s，3H)，1.82(m，4H)，0.86(t，6H)。
实施例243.
3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
利用类似于实施例242的方法，从8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(160mg，0.73mmol)、4-溴-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑(250mg，1.1mmol)、碳酸铯(490mg，1.50mmol)和PdCl2(PPh3)2(15mg)的DMF(5mL)溶液得到标题化合物(18mg，4％收率)。ES-MS(m/z)：C23H27N5理论值：373.5；实测值374.2(M+H)+.1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.32(m，3H)，7.23(m，2H)，6.55(s，1H)，3.94(s，3H)，3.27(m，1H)，2.38(s，3H)，2.03(s，3H)，1.76(m，4H)，0.83(t，6H)。
实施例244.
3-(3，5-二甲基异唑-4-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401862
利用类似于实施例242的方法，将8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(200mg，0.90mmoL)、4溴-3，5-二甲基异唑(Alfa，320mg，1.8mmol)、碳酸铯(880mg，2.70mmol)和PdCl2(PPh3)2(25mg)的DMF(5mL)溶液在130℃下加热4hr，然后在环境温度下过夜，得到标题化合物(65mg，23％收率)。ES-MS(m/z)：C18H24N4O理论值：312.4；实测值313.2(M+H)+.1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ6.68(s，1H)，3.32(m，1H)，2.50(s，3H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，2.19(s，3H)，1.82(m，4H)，0.87(m，6H)。
实施例245.
3-(3-甲基-5-苯基-异唑-4-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401871
A.4-溴-3-甲基-5-苯基异唑。
将3-甲基-5-苯基异唑(Synthesis，1997，439-442)(1.0g，6.3mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(1.2g，6.9mmol)一起合并在乙酸(30mL)中，加热至回流，同时搅拌2hr。将溶液加入到水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取液，用碳酸氢钠(饱和)和饱和NaCl洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物通过色谱纯化，使用己烷-乙酸乙酯梯度(100％己烷至10％乙酸乙酯的己烷溶液)洗脱标题化合物(1.5g，100％收率)。1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ8.02(m，2H)，7.49(m，3H)，6.34，2.35(s，3H)。
B.3-(3-甲基-5-苯基-异唑-4-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
利用类似于实施例257的方法，将8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(200mg，0.90mmol)、4-溴-3-甲基-5-苯基异唑(430mg，1.8mmol)、碳酸铯(880mg，2.70mmol)和PdCl2(PPh3)2(25mg)合并在DMF(5mL)中，在130℃下加热5hr，得到标题化合物(65mg，23％收率)。ES-MS(m/z)：C23H26N4O理论值：374.5；实测值375.1(M+H)+。1H NMR(400mHz，CDCl3)：δ7.50(d，2H)，7.31(m，3H)，6.69(s，1H)，3.39(m，1H)，2.48(s，3H)，2.20(s，6H)，2.33(s，3H)，1.84(m，4H)，0.88(m，6H)。
实施例246.
{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-二丙基-胺。
Figure A20068000871401881
将35mg 3-(2-溴-4-甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.09mmol)、45mg二-正丙胺(0.44mmol)和57mg碳酸铯(0.18mmol)置于含有3mL无水THF的4mL反应小瓶中，用特富龙帽盖住小瓶。将反应小瓶在100℃下加热4h。将反应混合物转移至微波反应容器，密封。将反应混合物在160℃下用微波加热30min。将混合物浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到标题化合物。5.3mg(14％)；质谱(m/e)：414；1H-NMR(CDCl3)：5.59(s，1H)，3.45(m，4H)，3.36(m，1H)，2.57(s，3H)，2.47(s，3H)，2.17(s，3H)，1.80(m，8H)，0.99(t，6H，J＝7.5Hz)，0.89(t，6H，J＝9.4Hz)。
实施例247.
N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-氯-噻唑-2-基}-二甲胺，甲磺酸盐。
Figure A20068000871401891
将89mg N-{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-氯-噻唑-2-基}-二甲胺(0.236mmol)溶于2.0mL乙酸乙酯，加入0.236ml 1M甲磺酸的乙酸乙酯溶液(0.236mmol)。在N2气下除去溶剂，收集所沉淀的晶体，用Et2O洗涤，干燥。92mg(83％)；质谱(m/e)：378(M+1)；1H-NMR(CDCl3)：7.30(s，1H)，3.67(m，1H)，3.22(s，6H)，2.93(s，3H)，2.78(s，3H)，2.78(s，3H)，2.71(s，3H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，0.96(t，6H，J＝7.3Hz)。
实施例248.
{5-溴-4-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-唑-2-基}-二甲基-胺的制备。
Figure A20068000871401892
A.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-唑-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将500mg 8-(1-乙基-丙基)-3-碘-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.46mmol)、622mg唑(9.0mmol)、79mg三苯膦(0.3mmol)和989mg碳酸铯(3.03mmol)置于含有7mL无水DMF的反应小瓶中。向混合物通入N2气达30min，加入67mg Pd2dba3(0.07mmol)。用特富龙帽盖住反应小瓶，在130℃下搅拌3天。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到标题化合物172mg(42％)；质谱(m/e)：285；1H-NMR(CDCl3)：8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，6.78(s，1H)，3.35(m，1H)，2.80(s，3H)，2.65(s，3H)，1.86(m，4H)，0.88(t，6H)。
B.3-(2，5-二溴-唑-4-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将172mg 8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-唑-4-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.60mmol)和270mg NBS(1.51mmol)溶于8.0mL二氯甲烷，在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得到70mg标题化合物(26％)；质谱(m/e)：442；1H-NMR(CDCl3)：6.82(s，1H)，3.32(m，1H)，2.59(s，3H)，2.54(s，3H)，1.86(m，4H)，0.89(t，6H，J＝7.4Hz)。
C.{5-溴-4-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-唑-2-基}-二甲基-胺。
将67mg 3-(2，5-二溴-唑-4-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.15mmol)、146mg碳酸铯(0.45mmol)和3.0mL二甲胺的2.0MTHF溶液(6mmol)置于4mL反应小瓶中，用特富龙帽盖住小瓶。将反应小瓶在130℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到53mg标题化合物(87％)；质谱(m/e)：406；1H-NMR(CDCl3)：6.72(s，1H)，3.37(m，1H)，3.15(s，6H)，2.58(s，3H)，2.53(s，3H)，1.85(m，4H)，0.90(t，6H，J＝7.2Hz)。
实施例249.
3-[3-氯-4-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401901
向含有3-(4-溴-3-氯-噻吩-2-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.20g，0.49mmol)的烧瓶加入0.5g/mL ReikeZn(1.3mL，0.97mmol)。将浆液在65℃下加热1小时，离心5分钟，将溶液转移至含有5-溴-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑(0.12g，0.73mmol)和PdCl2(dppf)(0.018g，0.024mmol)的烧瓶。将溶液在65℃下加热过夜，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NH4Cl(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物通过ISCO快速色谱纯化(20％-50％EtOAc梯度)，得到标题化合物(0.018g，0.043mmol，9％)。1H NMR(CDCl3)δ0.87(t，J＝7.5Hz，6H)，1.74-1.92(m，4H)，2.51(s，3H)，2.52(s，3H)，3.26-3.37(m，1H)，3.95(s，3H)，6.72(s，1H)，7.82(s，1H)，8.01(s，1H)。LC/MS(m/z)：C20H23ClN6S(M+H)+理论值：415.2；实测值：415.3。
实施例250.
{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-二甲基-胺的制备。
A.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-噻唑-5-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将碘代咪唑并哒嗪(6.75g，19.7mmol)、三苯膦(1.03g，3.94mmol)、Cs2CO3(12.84g，39.4mmol)和Pd2(dba)3(900mg，0.98mmol)置于含有65mL无水DMF的密封试管中，向混合物通入N2气达5分钟。加入噻唑(8.36g，6.7mL，98.4mmol)，将混合物在130℃下加热过夜。将混合物冷却至r.t.，加入饱和NH4Cl溶液(200mL)淬灭。将混合物用Et2O萃取(3×100mL)，有机层用水(2×100mL)和饱和NaCl(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：己烷∶EtOAc＝4∶1)，得到3.80g标题化合物(收率：64％)。ESIMS：m/z 301[M+H]+。
B.3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪.
在室温下，向8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-噻唑-5-基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(3.80g，12.6mmol)的CH3CN(55mL)溶液加入NBS(5.18g，29.1mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。生成白色沉淀，在真空中过滤，得到4.86g标题化合物(收率：84％)。ESIMS：m/z 459，461[M+H]+。
C.3-(4-溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
在-78℃N2气氛下，向3-(2，4-二溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(4.86g，10.6mmol)的THF溶液(150mL)滴加BuLi(6.63mL 1.6M己烷溶液，10.6mmol)达10分钟。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入水，将混合物用Et2O萃取(3×100mL)，用MgSO4干燥，在真空中浓缩。粗产物经过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：己烷∶EtOAc 5∶1)，得到3.28g标题化合物(收率：82％)。ESIMS：m/z 379，381[M+H]+。
D.8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-三氟甲基-噻唑-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
在密封的试管中，向3-(4-溴-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(2.45g，6.5mmol)的NMP(35mL)溶液加入FSO2CF2CO2Me(2.5g，1.65mL，13mmol)和CuI(2.48g，13mmol)。向混合物通入N2气达5分钟，将混合物在120℃下加热9小时。冷却至室温后，向混合物加入水(100mL)和NaCl饱和溶液(100mL)。将混合物用Et2O萃取(5×80mL)，用水洗涤(2×100mL)，用MgSO4干燥，浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂：己烷∶EtOAc 5∶1)，得到960mg标题化合物(收率：40％)。ESIMS：m/z 369[M+H]+。
E.3-(2-溴-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
在-78℃N2气氛下，向8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-(4-三氟甲基-噻唑-5-基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(915mg，2.48mmol)的40mL THF溶液缓慢加入BuLi(1.86mL 1.6M己烷溶液，2.98mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后加入CBr4(989mg，2.98mmol)的3mL THF溶液，将混合物在-78℃下搅拌45分钟。加入NH4Cl饱和溶液(50mL)淬灭反应，用Et2O萃取(2×50mL)，用MgSO4干燥，在真空中浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱纯化(洗脱剂CH2Cl2)，得到685mg标题化合物(收率：62％)。1H NMR(CDCl3)：δ0.86(t，J＝7.5Hz，6H)，1.82(m，4H)，2.45(s，3H)，2.51(s，3H)，3.27(m，1H)，6.74(s，1H)。ESIMS：m/z 447，449[M+H]+。
F.{5-[8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-4-三氟甲基-噻唑-2-基}-二甲基-胺。
将100mg 3-(2-溴-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(0.22mmol)和218mg碳酸铯(0.66mmol)置于4mL反应烧瓶中，加入3mL二甲胺的2M THF溶液。用特富龙帽盖住反应小瓶，在120℃下加热过夜。将反应混合物过滤，浓缩，装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到85mg标题化合物。收率94％。质谱(m/e)：412(M+1)。
实施例251.
8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-3-[2-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-4-三氟甲基-噻唑-5-基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401931
将164mg 1-甲基-1，2，4-三唑(1.96mmol)溶于2mL THF，冷却至-78℃。缓慢加入0.8mL 2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.96mmol)，在-78℃下搅拌，升温至室温，在r.t.下搅拌15min，冷却至-78℃。加入3.96mL 0.5M ZnCl2的THF溶液(1.98mmol)，在室温下搅拌15min。加入180mg 3-(2-溴-4-三氟甲基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-2，6-二甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪和54mgPdCl2(pddf)(0.06mmol)。用特富龙帽盖住小瓶，在80℃下加热过夜。加入NH4Cl水溶液以淬灭反应，将混合物用CH2Cl2萃取，用Na2SO4干燥，蒸发。将粗产物装上硅胶色谱柱(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到119mg标题化合物。收率58％。质谱(m/e)：449(M+1)。
实施例252.
8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401941
A.8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
将α-溴三氟丙酮(402mg，2.93mmol)加入到含有4-(1-乙基-丙基)-6-甲基-哒嗪-3-基胺(500mg，2.79mmol)的EtOH(2.0mL)溶液的干燥10mL微波反应试管中。将所得混合物在110℃微波中加热1小时。加入NaHCO3(246.5mg，2.93mmol)，使反应充分混合5分钟。然后，将反应在110℃微波中加热1小时。经由减压除去溶剂，反应用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机层用H2O洗涤(3×10mL)，合并水层，用乙酸乙酯萃取(2×20mL)。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(29.5mg，0.068mmol，9.8％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.87(t，J＝7.6Hz，6H)，1.86(m，4H)，2.60(s，3H)，3.30(m，1H)，6.80(s，1H)，8.14(s，1H)ppm。ES-MS(m/z)：C13H16F3N3(M+H)+理论值：271.29；实测值：272.2。
B.8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-3-(3-甲基-噻吩-2-基)-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
向含有8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(300mg，1.11mmol)、2-溴-3-甲基-噻吩(216mg，1.22mmol)和Cs2CO3(760mg，2.33mmol)的带有回流冷凝器的干燥10mL圆底烧瓶加入NMP(1.7mL)。向混合物通入N2脱气15min，加入Pd2(dba)3(50.8mg，0.055mmol)和PPh3(58.2mg，0.222mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌过夜。将混合物冷却至rt，用H2O稀释，用EtOAc萃取(3×20mL)。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，通过HPLC纯化，得到标题化合物(32mg，0.087mmol，8％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.93(t，J＝7.2Hz，6H)，1.91(m，4H)，2.15(s，3H)，2.58(s，3H)，3.36(m，1H)，6.91(s，1H)，7.08(d，J＝5.3Hz，1H)，7.55(d，J＝5.5Hz，1H)ppm。ES-MS(m/z)：C18H20F3N3S(M+H)+理论值：367.44；实测值：368.1。
实施例253.
3-[3-氯-5-(2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-噻吩-2-基]-8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401951
在干燥的25mL圆底烧瓶中，将8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(182mg，0.671mmol)、5-(5-溴-4-氯-噻吩-2-基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑(225mg，0.805mmol)、KOAc(330.2mg，3.36mmol)和TBAB(217mg，0.671mmol)溶于NMP(3mL)。向混合物通入氮脱气20分钟。然后加入Pd(OAc)2(8mg，0.034mmol)和TDBPP(20.4g，0.34moles)。将反应混合物加热至125℃达3小时，得到标题化合物(125mg，0.267mmol，40％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.88(t，J＝7.2Hz，6H)，1.87(m，4H)，2.537(s，3H)，3.32(m，1H)，4.16(s，3H)，6.86(s，1H)，7.51(s，1H)，7.91(s，1H)ppm。ES-MS(m/z)：C20H20ClF3N6S(M+H)+理论值：468.93；实测值：469.2。
实施例254.
3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪的制备。
Figure A20068000871401961
A.8-(1-乙基-丙基)-3-碘-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
在干燥的25mL圆底烧瓶中，将8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(460mg，1.70mmol)溶于无水THF(3.5mL)，冷却至-78℃。滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(748μL，1.87mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后升温至0℃达15分钟。滴加I2(453mg，1.79moles)的THF溶液(2.0mL)。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后升温至室温。将反应搅拌过夜，经由减压除去溶剂。将反应混合物重新溶于乙酸乙酯(50mL)，用1N Na2S2O3溶液洗涤(2×20mL)。水层用乙酸乙酯萃取(2×40mL)。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤，经由硅胶色谱纯化，得到标题化合物(595mg，1.50mmol，88％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.82(t，J＝8.0Hz，6H)，1.83(m，4H)，2.64(s，3H)，3.27(m，1H)，6.82(s，1H)ppm。ES-MS(m/z)：C13H15F3IN3(M+H)+理论值：397.18；实测值：398.3。
B.2，4-二氯-噻唑。
在250mL圆底烧瓶中，将2.4-噻唑烷二酮(12.5g，107mmol)溶于磷酰氯(70mL)和吡啶(8.5mL)。将混合物在回流下搅拌3小时，冷却至室温。将反应混合物缓慢倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物经由硅胶色谱纯化，得到标题化合物(9.18g，59.6mmol，56％)。1H-NMR(CDCl3)，δ7.01(s，1H)ppm。
C.4-(4-氯-噻唑-2-基)-吗啉。
在75mL干燥的压力容器中，将2，4-二氯-噻唑(500mg，3.2mmol)和吗啉(560μL，6.4mmol)溶于无水THF(2.0mL)。加入Cs2CO3(1.56g，4.8mmol)，密封反应容器。将反应混合物加热至110℃过夜。经由减压除去溶剂，粗反应混合物经由硅胶色谱纯化，得到标题化合物(597mg，2.92mmol，91％)。1H-NMR(CDCl3)，δ3.45(m，4H)，3.79(m，4H)，6.31(s，1H)ppm。ES-MS(m/z)：C7H9ClN2OS(M+H)+理论值：204.68；实测值：205.2。
D.3-(4-氯-2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪。
在干燥的25mL圆底烧瓶中，将8-(1-乙基-丙基)-3-碘-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(250mg，0.630mmol)、4-(4-氯-噻唑-2-基)-吗啉(194mg，0.945mmol)和Cs2CO3(410mg，1.26mmol)溶于DMF。向混合物通入氮脱气15分钟。然后加入Pd2(dba)3(18mg，0.032mmol)和PPh3(33mg，0.126mmol)。将反应混合物加热至130℃过夜。将反应冷却至室温，用NH4Cl饱和溶液(20mL)淬灭，用Et2O萃取(3×50mL)。合并有机萃取液，用盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残留物经由反相HPLC纯化，用30-80％梯度的CH3CN的10mM NH4HCO3/H2O/5％CH3CN(pH10.0)溶液洗脱，得到标题化合物(11mg，0.023mmol，4％)。1H-NMR(CDCl3)，δ0.86(t，J＝7.3Hz，6H)，1.84(m，4H)，2.55(s，3H)，3.31(m，1H)，3.54(dd，J＝5.2，4H)，3.84(dd，J＝5.2Hz，4H)，6.82(s，1H)ppm。ES-MS(m/z)：C20H23ClF3N5OS(M+H)+理论值：473.95；实测值：474.2。
实施例255.
{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-二甲基-胺的制备。
Figure A20068000871401981
A.(4-氯-噻唑-2-基)-二甲基-胺。
利用类似于实施例254C的方法，使2，4-氯-噻唑(500mg，3.2mmol)和二甲胺(2.0M THF溶液，3mL，6.4mmol)反应，得到标题化合物(60mg，0.152mmol，15％)。1H-NMR(CDCl3)，δ3.09(s，6H)，6.22(s，1H)ppm。ES-MS(m/z)：C5H7ClN2S(M+H)+理论值：162.64；实测值：163.2。
B.{4-氯-5-[8-(1-乙基-丙基)-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基]-噻唑-2-基}-二甲基-胺。
利用类似于实施例254D的方法，使8-(1-乙基-丙基)-3-碘-6-甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]哒嗪(250mg，0.630mmol)与(4-氯-噻唑-2-基)-二甲基-胺(154mg，0.945mmol)偶联，得到所需产物。1H-NMR(CDCl3)，δ0.85(t，J＝7.4Hz，6H)，1.83(m，4H)，2.55(s，3H)，3.16(s，6H)，3.31(m，1H)，6.81(s，1H)ppm。ES-MS(m/z)：C18H21ClF3N5S(M+H)+理论值：431.91；实测值：432.2。
实施例A
利用体外结合作用评估体内作用强度
为了评估体内作用强度，利用体外的结合作用评价本发明化合物。利用如D.R.Gehlert等人，EJP 509：145-153(2005)所提供的方法，经由口服途径向大鼠施用化合物。然后如Gehlert等人所述在体外评估125I-蛙皮降压肽与小脑的结合。例如，实施例199提供1.3mg/kg的ED50结果。
实施例B
CRF1滤器结合测定法
利用获得Stanford许可的Phoenix逆病毒表达系统，克服基于质粒的人CRF1表达的局限，生成具有充分受体密度以开发结合测定法的重组细胞系。使用稳定的HEK-hCRF1细胞系制备膜，如下设置结合反应(200μl)：50μl 125I-蛙皮降压肽(0.2nM最终)、50μl化合物和100μl CRF1膜(25μg/反应)。将反应在室温下温育2小时，然后终止于通过预处理的FBMillipore玻璃纤维过滤平板(96孔)过滤。将平板用冰冷的测定缓冲液(50mM tris，12.5mM NaCl，1mM EDTA，10mM MgCl2，0.05％BSA，pH7.2)洗涤两次，风干过夜，在MicroBeta计数器中用100μl Microscint 40计数。在0.5μM未标记蛙皮降压肽的存在下测定非特异性结合(NSB)。测定通常进行一式三份，用Graph Pad Prism标绘中间数据点。
利用这种测定法，所要求保护的本发明示例性化合物抑制滚筒/粘附细胞中的125I-蛙皮降压肽(4nM)结合，Ki(抑制常数)低于1μM。例如，实施例102和199分别呈现4.92±0.57nM和9.98±0.72nM的Ki。
实施例C
CRF2滤器结合测定法
利用获得Stanford许可的Phoenix逆病毒表达系统，克服基于质粒的人CRF2表达的局限，生成具有充分受体密度以开发结合测定法的重组细胞系。使用稳定的HEK-hCRF2细胞系制备膜，如下设置结合反应(200μl)：50μl 125I-蛙皮降压肽(0.2nM最终浓度)、50μl化合物和100μlCRF2膜(25μg/反应)。将反应在室温下温育2小时，然后终止于通过预处理的FB Millipore玻璃纤维过滤平板(96孔)过滤。将平板用冰冷的测定缓冲液(50mM tris，12.5mM NaCl，1mM EDTA，10mM MgCl2，0.05％BSA，pH7.2)洗涤两次，风干过夜，在MicroBeta计数器中用100μl Microscint 40计数。在0.5μM未标记蛙皮降压肽的存在下测定非特异性结合(NSB)。或者，利用闪烁近似测定法评价化合物。这种测定法设置如下：50ul 125I-蛙皮降压肽(0.2nM最终浓度)，50μl化合物或未标记的蛙皮降压肽(NSB)和100μl含有250μg麦胚凝集素(WGA)SPA珠粒与CRF2膜(1.5μg/反应)。将平板在室温下温育4-5小时，然后在200x g下离心10分钟。利用WallacTrilux闪烁计数器评估所结合的放射性。通常利用一式三份测定评估结合，用Graph Pad Prism标绘中间数据点。首先以固定浓度筛选化合物，如果注意到充分的活性，随后生成浓度-响应曲线。
在CRF2结合测定法中测试本发明化合物，呈现弱的CRF2受体亲和性。例如，实施例102和199分别在50μM下表现9.0±2.6和16.9±1.9的抑制百分比。这些结果提示，本发明化合物对于CRF1受体是高度选择性的。
实施例D
生物利用度和药动学性质
式I化合物是CRF1拮抗剂，关于它们的药动学和生物利用度具备惊人有用的性质。
分布体积(Vdist)把体内药物量与血液或血浆中药物浓度联系起来。分布体积表示体内含有药物的总量等于血液或血浆中浓度所需的流体体积：Vdist＝体内药物量/血液或血浆中药物浓度(Goodman和Gillman’s)。就10mg剂量和10mg/L血浆浓度而言，分布体积将是1升。分布体积反映药物在血管外组织中存在的程度。分布体积大反映化合物与组织组分而非血浆蛋白结合的趋势。在临床环境中，Vdist可以用于确定达到稳态浓度的负载剂量。
为了测试分布体积，给雄性Sprague Dawley大鼠(N＝3)单剂量3mg/kg静脉给药的化合物。在施用后0.08至24小时的时间点收集多份血浆样品。用LC/MS/MS分析血浆样品，以测定血浆浓度。进行血浆药动学计算，以测定包括Vdist和血浆清除率(Clp)的药动学参数。
绝大多数的商品CNS和心血管药物都呈现＜10L/kg的人Vdist。CRF拮抗剂CP154526(Schulz等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)，93：10477(1996))和NBI30775(Chen等人，Drug Development Research，65：216(2005))在单剂量静脉给药之后分别呈现114L/kg和76L/kg的大鼠Vdist，与之相比，本发明噻唑实施例48和199分别呈现仅为9和2L/kg的大鼠Vdist。此外，本发明噻吩实施例88和39分别呈现仅为44和17L/kg的大鼠Vdist。

Claims (10)

1.式I化合物及其可药用盐：
Figure A2006800087140002C1
式I
其中：
R0是氢、卤代基、甲基或乙基；
R1和R3独立地是甲基、甲氧基或三氟甲基；
R2选自：
Figure A2006800087140002C2
R4是氢、卤代基或羟基；
R5a和R5b独立地是乙基或正丙基；
R6在每次出现时独立地是氢、卤代基、氰基、(C1-C4)烷基、三氟甲基、甲氧基或苯基；
R7是氢、卤代基、甲基、甲氧基、二甲基氨基、
Figure A2006800087140002C3
Figure A2006800087140003C1
或
Figure A2006800087140003C2
R8选自：氢、卤代基、氰基、(C1-C4)烷基、RaRbN-、氨基甲酰基、(C1-C2)烷氧基(C1-C2)烷基、R11-C(O)-、
Figure A2006800087140003C4
R11是甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基或苯基；
R12是氢、卤代基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二甲基氨基、乙酰基或甲磺酰基；
R13是氢、甲基或卤代基；
R14是氢或羟基；
R15是甲硫基、环丙基、苯基、
Figure A2006800087140003C5
或
Figure A2006800087140003C6
Ra是氢、(C1-C5)烷基、(C3-C5)环烷基、甲氧基(C2-C4)烷基、乙酰基、(C1-C2)烷基磺酰基、(C3)链烯基，R15-(CH2)n-或者被氰基、甲酰基、乙烯基或乙炔基取代的(C1-C2)烷基；
Rb是氢或(C1-C3)烷基；
X是-CH2-、-CO-、-O-、-S-或-SO2-；
Y是-CH2-或-O-；
z是S或O；
n是1或2；
Q是氢或甲基；
T是氢或甲基；
J是甲基、三氟乙基或叔丁基；且
M是甲基或卤代基。
2.权利要求1的化合物，其中R0和R4是氢，R1和R3是甲基，且R5a和R5b是乙基。
3.根据权利要求1至2任意一项的化合物，其中R2选自
Figure A2006800087140004C1
或
Figure A2006800087140004C2
其中z是S。
4.根据权利要求1至3任意一项的化合物，其中R7是氢。
5.根据权利要求1至4任意一项的化合物，其中R6是卤代基或甲基。
6.根据权利要求1至5任意一项的化合物，其中R8是
Figure A2006800087140004C3
或
Figure A2006800087140005C1
且其中X是O。
7.药物组合物，其包含根据权利要求1至6任意一项的化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
8.用作药物的根据权利要求1至6任意一项的化合物。
9.根据权利要求1至6任意一项的化合物用于制造在哺乳动物中治疗焦虑、抑郁、重症抑郁症、酒精脱瘾症状或肠易激综合征的药物的用途。
10.根据权利要求9的化合物的用途，其中的哺乳动物是人。
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