JP2008533201A - イミダゾピリダジン化合物 - Google Patents
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Abstract
式I
Description
(式中、R0は、水素、ハロ、メチル、又はエチルであり、R1及びR3は独立してメチル、メトキシ、又はトリフルオロメチルであり、R2は、
(a)R0は水素であり、
(b)R1はメチルであり、
(c)R3はメチルであり、
(d)R1及びR3はメチルであり、
(e)R2は、
(f)R2は、
(g)R4は水素であり、
(h)R5aはエチルであり、
(i)R5bはエチルであり、
(j)R5a及びR5bはエチルであり、
(k)R6はハロであり、
(l)R6はメチルであり、
(m)R7は水素であり、
(n)R8は、
(o)R8は、
(a)R1及びR3の各々はメチルであり、R5a及びR5bの各々はエチルであり、
(b)R1及びR3はメチルであり、R5a及びR5bはエチルであり、R0は水素であり、
(c)R1及びR3はメチルであり、R5a及びR5bはエチルであり、R0及びR4は水素であり、
(d)R2は、
(e)R2は、
(f)R2は、
(g)R2は、
(h)R2は、
(i)R2は、
(j)R2は、
(a)R1及びR3はメチルであり、R5a及びR5bはエチルであり、R0及びR4は水素であり、R2は、
(b)R1及びR3はメチルであり、R5a及びR5bはエチルであり、R0及びR4は水素であり、R2は、
(c)R1及びR3はメチルであり、R5a及びR5bはエチルであり、R0及びR4は水素であり、R2は、
(d)R1及びR3はメチルであり、R5a及びR5bはエチルであり、R0及びR4は水素であり、R2は、
(e)R1及びR3はメチルであり、R5a及びR5bはエチルであり、R0及びR4は水素であり、R2は、
(f)R1及びR3はメチルであり、R5a及びR5bはエチルであり、R0及びR4は水素であり、R2は、
(g)R1及びR3はメチルであり、R5a及びR5bはエチルであり、R0及びR4は水素であり、R2は、
(h)R1及びR3はメチルであり、R5a及びR5bはエチルであり、R0及びR4は水素であり、R2は、
遷移金属触媒による式Iの化合物の合成
反応式1
反応式3
反応式5
TBDMSCl、又はTBDMSiCl−tert−ブチル−ジメチルシリルクロライド
MS(ES)−エレクトロスプレー質量スペクトル
THF−テトラヒドロフラン
DMSO−ジメチルスルホキシド
DMF−ジメチルホルムアミド
DCM、CH2Cl2−ジクロロメタン
ジオキサン−1,4−ジオキサン
N2−窒素ガス
NIS−N−ヨードスクシンイミド
NBS−N−ブロモスクシンイミド
MeOH−メタノール
EtOH−95%エタノール
RBF、RB−丸底フラスコ
RBSN−丸底一口フラスコ
SiO2−シリカゲル
EtOAc、AcOEt−酢酸エチル
GFF−ガラスマイクロファイバフィルタ
HPLC−シリカゲル上の高圧液体クロマトグラフィ
ISCO−ISCOシリカゲル上の低圧液体クロマトグラフィ
AcCl−塩化アセチル
LDA−ジイソプロピルアミンリチウム
KOAc−酢酸カリウム
TBABr−テトラブチル臭化アンモニウム
NMP−N−メチルピロリジノン
TDBPP−トリス(2,4−ジ−t−ブチルフェニル)ホスファイト
Pd2dba3−トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
PdCl2(dppf)−ジクロロ(ジフェニルホスフィノフェロセン)パラジウム
テトラキス−テトラキス−(トリフェニルホスフィン)−パラジウム
Dppf−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)
r.t.、RT−室温
8−(1−エチル−プロピル)−3−(2,4−ジメチル−5−チアゾリル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−クロロ−6−メチルピリダジン(25.0g、0.229moles)を、250mLのNH4OHに溶解し、24時間かけて密封容器内で170℃に加熱する。溶媒を蒸発させる。残存物をジクロロメタン中で粉末にして、固体を濾過する。この粉砕手順を、濾液で4度繰り返す。濾過した固体を混合し、一夜真空オ−ブンで乾燥し、4.32g(0.040moles、20%)のオフホワイトの固体として標記化合物を得る。1H−NMR (dmso−d6): δ 7.1 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H); 6.04 (s, br, 2H); 2.33 (s, 3H) ppm.ES+ = 110 (100%, M + 1).
B. 2,2−ジメチル−N−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−プロピオンアミド
方法1
乾燥したジクロロメタン170ml中の7.12g(0.065mol)の6−メチル−ピリジジン−3−イルアミンを、乾燥フラスコに添加する。次いで、14.5mlのトリエチルアミンを添加し、反応物を0℃に冷却する。ピバロイルクロライド(2.7ml、1.2eq)を慎重に添加し、反応液を10分撹拌し、溶液から取り除いて、更に4時間を撹拌する。ジクロロメタン(200mL)を添加し、反応液を飽和水性の重炭酸ナトリウムで3度、次いで塩水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濾過して、油になるまで蒸発させる。粗生成物を、ヘキサン酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化し、1.51g(7.8のmmoles、42.7%)の重さの白色固体として標記化合物を得る。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.39(s、1H);8.11(d(J=、9.30Hz、1H));7.51(d(J=、9.29Hz、1H));2.54(s、3H);1.23(s、9H)ppm.ES+=194(M+1)
方法2
200mg(1.56mol)の3−クロロ−5−メチルピリダジン、190mg(1.87mmol)のトリメチルアセトアミド、14.6mg(0.023mmol)のrac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィン)−1,1’−ビナフチル、トリス(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)、762.4mg(2.34mmol)のカルボン酸セシウム及び1.5mlの乾燥したテトラヒドロフランを、乾燥圧力管に添加する。圧力管を窒素でパ−ジして、封止する。反応物を、一夜100℃で加熱する。次いで、反応物を冷却し、ジクロロメタンで希釈して、シ−ライトで濾過する。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、酢酸エチルヘキサン勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化し、91mg(0.47mmol、30%)の白色固体として得る。
C. N−[4−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−ピリダジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
活性マグネシウム粉末(19.2g、0.792mol)を、コンデンサ−及び滴管を取り付けた乾燥3Lフラスコに添加する。装置全体を、真空下で、乾燥銃で加熱して、冷却する。必要なだけエ−テルを添加し、マグネシウムを覆う。3−ブロモペンタン(100g、0.662mmol)を、175mlのジエチルエ−テルの滴下漏斗に添加する。ブロモペンタン溶液の1/3をマグネシウムに添加し、反応液を窒素の下で、沸騰現象が起きるまで撹拌する。次いで、残りを沸騰現象が穏やかに続く速度で滴下する。沸騰現象終了後、反応物を30分間撹拌する。次いで、225mlの乾燥THFに溶けた2,2−ジメチル−N−(6−メチル−ピリダジン−3−イル)−プロピオンアミド(21.3g、0.110mmol)を滴下する。反応混合物を一夜撹拌する。飽和ナトリウム酒石酸塩(1L)を慎重に添加し、反応物を30分間撹拌する。反応液をより大きなフラスコへ移し、2Lの酢酸エチルを添加して、反応物を1時間撹拌する。層を分離し、水性層を酢酸エチルで数回抽出する。有機抽出液を混合して、溶媒を蒸発させる。残留物を600mLのジクロロメタン中で溶解させて、ヨ−ド(28g、0。110mol)を添加する。反応物を、2時間撹拌する。有機層を、亜硫酸ナトリウムの水溶液で1度、次いで水で洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濾過して、オレイン酸になるまで蒸発させる。粗生成分を、ヘキサン酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化する。成分留分を混合して、蒸発させる。残留物を酢酸エチルで粉末にし、淡い黄褐色の固体を濾過して、12.0g(45.6mmol、41%)の標記化合物を得る。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.88(s、1H);7.59(s、1H);2.60(s、3H);2.39−2.42(m、1H);1.21−1.37(m、2H);1.38−1.43(m(2H));1.23(s(9H));0.71(t(J=、7.49Hz、6H))ppm.MS/ES+=264
D. 4−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−ピリダジン−3−イルアミン。N−[4−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−ピリダジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(12.0g、45mmol)を、60mLの濃塩酸に溶かす。反応液を、密封されたフラスコ内で、95℃で2時間加熱する。反応物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで3度抽出して完了させた。有機層を破棄し、水性層のpHを2N水酸化ナトリウムを用いて調整する。塩基性溶液を、酢酸エチルで5度抽出する。有機抽出液を混合し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、蒸発させて、褐色がかった油として6.68g(37mmol、81%)標記化合物を得る。1H−NMR(DMSO−d6)δ6.95(s、1H);5.89(s、br、2H);2.52−2.56(m、1H);2.34(s、3H);1.44−1.58(m、4H);0.72(t(J=、7.04Hz、6H))ppm.MS/ES+=180(100%、M+1)
E. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
4−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−ピリダジン−3−イルアミン(850mg、4.74mmol)クロロアセトン(0.415ml、5.22mL)及び20mLのエタノ−ルを、マイクロ波で110℃で35分間加熱する。重炭酸ナトリウム(1.2g、14.2mmol)を添加して、反応液を100℃の油浴で一夜加熱する。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルで溶解させ、塩水で3度洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濾過して、赤油になるまで蒸発させる。粗生成分を、ヘキサン酢酸エチル勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化する。標記化合物は、3.69g(17.0mmol、84%)の重さの油である。1H−NMR(DMSO−d6)δ7.34(s、1H);6.84(s、1H);2.85−3.10(m、1H);2.43(s、3H);2.32(s、3H);1.70−1.80(m、4H);0.712(t(J=、7.49Hz、6H))ppm.MS/ES+=219(100%、M+2)。
F. 8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(5.1g、0.023mol)及び50mLの乾燥したアセトニトリルを、窒素除去されたフラスコに添加し、0℃に冷却する。90mLの乾燥したアセトニトリル中のNIS(5.54g,0.025moles)を添加する。溶液を室温にして、反応物を一夜撹拌する。溶媒を蒸発させる。残留物を酢酸エチルで溶解させ、50%のチオ硫酸ナトリウム水溶液及び塩水で2度洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを通じて乾燥し、濾過して、再び残留物になるまで蒸発させる。粗生成物を少量のアセトニトリルで粉末して、固体を濾過して取り除く。粉砕を数回繰り返して、7.29g(0.021mol、91%)の重さの淡い黄褐色の固体として標記化合物を得る。1H−NMR(DMSO−d6)δ6.96(s、1H);3.0−3.3(m、1H);2.51(s、3H);2.35(s、3H);1.71−1.80(m、4H);0.71(t(J=、7.48hz、6H))ppm.MS/ES+=344(100%、M+1)
G. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル・ボロン酸
浄化した3首50mL丸底フラスコ中の炉乾燥窒素で、60mLの乾燥したTHF中の1.00g(2.91mmol)の8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−2、6−ジメチル−イミダゾ[1、2−b]ピリダジンを、−78℃に冷却する。ヘキサン中の4.12mL(7.00mmol)の1.7M tert−ブチルリチウムを添加し、反応物を−78℃で1時間撹拌する。0.818mL(7.30mmol)のホウ酸トリメチルを添加し、反応の後にMSを行い、製品のTLC(1:1 ヘキサン:EA)表示をマススペクトルで観察する。反応物を、更に1時間撹拌し、1N塩酸で急冷し、酢酸エチルで希釈する。有機層を分離し、水性層を100mLの酢酸エチルで3度抽出する。抽出物を混合し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。反応残留物をヘキサンで粉末にし、固体を濾過して取り除く。MS、ES+=262.2(M+1)。
H. 8−(1−エチル−プロピル)−3−(2,4−ジメチル−5−チアゾリル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
0.340g(1.30mmol)の8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル・ボロン酸、0.100g(0.521mmol)の5−ブロモ−2,4−ジメチルチアゾ−ル、0.361g(0.313mmol)のPd(PPh3)4、0.650mL(1.30mmol)の2M水性Na2CO3、及び2mLの7:3:2 DME:H2O:EtOHを、マイクロ波圧力管に添加し、混合物を160℃で40分間加熱する。反応物を、製品の存在を示すMSで検査する。反応混合物を、75mLの酢酸エチルと75mLの水に分割する。層を分離し、水溶液を3X50mLの酢酸エチルで抽出し、乾燥して(MgSO4)真空濃縮する。粗製混合物を、溶媒系としてヘキサン酢酸エチルを用いて、クロマトグラフィによって浄化する。留分を含む製品を混合して、収率58%の製品0.100gを得る。MS、ES+=329.2(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)=6.974(s、1H);3.085−3.052(m、1H);2.665(s、3H);2.438(s、3H);2.290(s、3H);2.147(s、3H);1.849−1.727(m、4H);0.776−0.738(m、6H)ppm.
8−(1−エチル−プロピル)−3−(2−エチル−4−メチル−5−イル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
浄化した50mL丸底フラスコ中の炉乾燥N2で、1.00g(7.86mmol)の2−エチル−4−メチルチアゾ−ルを、室温で、7mLの酢酸中の0.487mL(9.43mmol)の臭素と反応させる。反応物を、2時間後にMSで検査する。反応液を、50mLのH2O及び25mLのCH2Cl2との間で分離する。層を分離し、水溶液を3X25mLのCH2Cl2で抽出する。有機物を混合し、1X25mL 1N Na2S2O3で洗浄し、乾燥して(MgSO4)、真空濃縮し、収率85%の標記化合物1.38gを得る。MS、ES+=206.0(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)=2.940−2.810(m、2H);2.253−2.251(m、3H);1.225−1.222(m、3H)ppm
B. 8−(1−エチル−プロピル)−3−(2−エチル−4−メチル−5−チアゾリル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
実施例1Hと類似の手順を用いて、5−ブロモ−2−エチル−4−メチルチアゾ−ルから、収率27%の標記生成物を生成する。MS、ES+=343.2(M+1);1H−NMR(DMSO−sd6)=6.975(s、1H);3.090−3.056(m、1H);3.025−2.968(m、2H);2.439(s、3H);2.291(s、3H);2.155(s、3H);1.835−1.744(m、4H);1.338−1.300(m、3H);0.776−0.740(m、6H)ppm.
8−(1−エチル−プロピル)−3−(2−イソプロピル−4−メチル−5−チアゾリル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
実施例2Aと類似の手順を用いて、2−イソプロピル−4−メチルチアゾ−ルから、収率90%の標記生成物を生成する。MS、ES+=220.0(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)=3.210−3.175(m、1H);2.257(s、3H);1.264−1.248(d、6H)ppm.
B. 8−(1−エチル−プロピル)−3−(2−イソプロピル−4−メチル−5−チアゾリル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
実施例1Hと類似の手順を用いて、5−ブロモ−2−イソプロピル−4−メチルチアゾ−ルから、収率29%の標記生成物を生成する。MS、ES+=357.2(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)=6.990(s、1H);3.120−3.050(m、1H);2.442(s、3H);2.294(s、3H);2.158(s、3H);1.810−1.750(m、4H);1.362−1.344(d、6H);0.777−0.741(m、6H)ppm.
8−(1−エチル−プロピル)−3−(4−メチル−2−フェニル−5−チアゾリル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
実施例2Aと類似の手順を用いて、4−メチル−2−フェニルチアゾ−ルから、収率90%の標記生成物を生成する。MS、ES+=256.0(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)=7.900−7.867(m、2H);7.538−7.512(m、3H);2.407(s、3H)ppm。
B. 8−(1−エチル−プロピル)−3−(4−メチル−2−フェニル−5−チアゾリル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
実施例1Hと類似の手順を用いて、5−ブロモ−4−メチル−2−フェニルチアゾ−ルから、収率24%の標記生成物を生成する。MS、ES+=391.3(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)=8.005−7.995(m、2H);7.538−7.534(m、3H);7.010(s、1H);3.185−3.095(m、1H);2.496(s、3H);2.394(s、3H);2.316(s、3H);1.895−1.785(m、4H);0.826−0.788(m、6H)ppm.
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(2−メチル)プロピル−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
実施例2Aと類似の手順を用いて、4−メチル−2−(2−メチル)プロピルチアゾ−ルから、収率96%の標記生成物を生成する。MS、ES+=234.1(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)=2.744(m、2H);2.259(s、3H);1.895−2.000(m、1H);0.905−0.888(m、6H)ppm。
B. 8−(1−エチル−プロピル)−3−(4−メチル−2−(2−メチル)プロピル−5−チアゾリル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
実施例1Hと類似の手順を用いて、5−ブロモ−4−メチル−2−(2−メチル)プロピル・チアゾ−ルから、収率7%の標記生成物を生成する。MS、ES+=371.3(M+1);1H−NMR(DMSO−d6)=7.013(s、1H);3.109(m、1H);2.892−2.875(d、2H);2.517(s、3H);2.513(s、3H);2.476(s、3H);2.107−2.073(m、1H);1.868−1.780(m、4H);1.018−1.002(d、6H);0.813−0.775(m、6H)ppm.
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−チアゾ−ル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
15mLの丸底フラスコで、オーブンで乾燥し、N2を除去した1.5mLの乾燥したCH2Cl2中の0.028g(0.089mmol)の8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンを、0℃まで冷却する。0.019g(0.107mmol)のNBSを添加し、反応物を、溶液が室温になるまで一夜撹拌する。反応混合物を、溶媒系としてクロマトを用いるヘキサン/エチルアセテ−トで、直接浄化する。留分を含む生成物を、混合して、0.012g(収率34%)を得る。MS(ES+=395.1(M+1));1H−NMR(DMSO−d6)=7.070(s、1H);3.10(m、1H);2.49(s、3H);2.36(s、3H);2.25(s、3H);1.85−1.78(m、4H);0.81−0.77(m、6H)ppm.
B. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−メチル−2−ピリジン−2−イル−チアゾ−ル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(2−ブロモ−4−メチル−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(380mg、0.96mmol)、2−ピリジン亜鉛ブロマイド(THF中0.5M、2.1mL、4mmol)、Pd(PPh3)4(30mg、0.026mmol)及びTHF(3mL)の混合物を、80℃で18時間加熱する。酢酸エチル(20mL)を添加する。有機層を分離し、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過して、溶媒を真空除去する。浄化を、溶出剤として3:1のヘキサンと酢酸エチルの混合物を用いたシリカゲルクロマトグラフィーを介して実施することで、325mg(86%)の標記化合物を得る。1H−NMR(CDCl3)δ9.55(m,1H);8.10(m、1H);7.73(m,1H);7.26(m,1H);6.58(s、1H);3.24(m、1H);2.43(s、3H);2.40(s、3H);2.33(s、3H);1.76(m、4H);0.80(t、6H)ppm.MS/ES+=391(100%、M+1)。
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(3−ピリジル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(4−ピリジル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(チオフェン−2−イル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(2−フルオロフェニル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(4−フルオロフェニル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(3−フルオロフェニル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(o−トリル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(3,4−ジフルオロフェニル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[4−メチル−2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
250mLの丸底フラスコに、DMSO(85mL)中の3−ブロモ−4−メチル−チオフェン(5.00g、28.24mmol)、ビス(ピナコレ−ト)ジボロン(7.89g、31.06mmol)及びKOAc(8.32g、84.72mmol)を添加する。混合物を、5分間のN2バブリングによって脱ガスし、PdCl2(dppf)2*CH2Cl2(1.15g、1.42mmol)を添加し、反応液を加熱し、一夜85℃で撹拌する。反応物を、rtに冷却し、EtOAc(400mL)で希釈し、H2O(3×300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過して、濃縮する。クロマトグラフィ−によって粗製物質を浄化し、標記化合物(3.69g、16.5mmol、58%)を得る。ES−MS(m/z):計算値 C11H17BO2S(M+):224.1;分析値:224.9。
B. 4−メチル3−チオフェンボロン酸
アセトン(30mL)中の4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−[1,3,2]ジオキサボロラン(3.69g、16.47mmol)の溶液を、H2O(30mL)で処理して、次いで、NaIO4(7.05g、32.95mmol)で処理する。得られた混合物を、一夜室温で撹拌する。有機溶剤を、真空で取り除く。残存量をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)によって抽出した。有機抽出液を混合し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮する。クロマトグラフィ−による粗製物質の浄化で、標記化合物(0.82g、5.78mmol、35%)を得る。1H NMR(CDCl3):δ1.33(s、3H)2.64−2.66(m、2H)7.00−7.02(m、1H)8.27(d(J=、3.0Hz、1H))。ES−MS(m/z):計算値 C5H7BO2S(MH)−:141.0; 分析値:141.1。
C. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
4−メチル3−チオフェンボロン酸(0.27g、1.91mmol)及び20mLの原液(DME:H2O:EtOH=7:3:2)中の8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.65g、1.91mmol)を含む100mLの丸底フラスコに、2M Na2CO3(1.9mL)を添加する。得られた混合物を、5分間のN2バブリングによって脱ガスする。次いで、Pd(PPh3)4(0.11g、0.096mmol)を添加する。反応混合物を、一夜還流する。反応物を、H2O(20mL)で希釈し、 EtOAc(3×30mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して、粗製物質をクロマトグラフィ−で浄化し、標記化合物(0.52g、1.66mmol、87%)を得る。1H NMR(CDCl3):δ0.89(t(J =、7.5Hz、6H))1.75−1.90(m、4H)2.13(d、0.8Hz J =、3H)2.44(s、3H)2.49(s、3H)3.30−3.39(m、1H)6.64(s、1H)7.08−7.11(m、1H)7.34(d(J =、3.1Hz、1H))。ES−MS(m/z):計算値 C18H23N3S(M+H)+:314.5; 分析値:314.2。
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(5−ブロモ−3−メチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルエステルの調製
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルアミドの調製
CH3OH(10mL)中の(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(0.78g、2.10mmol)の溶液を、5.0M NaOH(2.1mL、10.5mmol)で処理する。得られた反応混合物を、4時間還流する。有機溶剤を、真空除去し、水溶性残留物に、pH 5〜6で2.0M HClを添加して酸性化し、次いで、EtOAc(3×50mL)で抽出し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して、標記化合物(0.74g、2.07mmol、98%)を得る。1H NMR (DMSO−d6): δ 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.75−1.86 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.06−3.14 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 13.1 (bs, 1H).ES−MS (m/z): 計算値 C19H23N3O2S (M+H)+: 358.5; 分析値: 358.2.
B. 5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸メチルアミド
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸(0.17g、0.47mmol)を、室温で1時間、CH2Cl2(3.0mL)中の2.0Mの塩化オキサリルと反応させる。過剰な試薬及び溶媒を、真空除去する。残留物を、CH2Cl2(3mL)に溶解し、0℃に冷却し、THF(3mL)中の2.0Mのメチルアミンで処理する。反応物を、0℃で10分、室温で30分撹拌する。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、H2O(15mL、0.1M NaOH(2×30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過して、濃縮する。クロマトグラフィ−によって粗製物質を浄化して、標記化合物(0.91g、0.25mmol、53%)を得る。1H NMR (CDCl3): δ 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.75−1.91 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.02 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.28−3.36 (m, 1H), 5.90−6.01 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.43 (s, 1H).ES−MS (m/z): 計算値 C20H26N4OS (M+H)+: 371.5; 分析値:371.2。
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(1−メチル−1H−イミダゾ−ル−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチルチオフェン−2−カルボニトリルの調製
(2−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−ピロ−ル−1−イル)−ジメチル−アミンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−テトラゾ−ル−5−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン及び8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(1−メチル−1H−テトラゾ−ル−5−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2 b]ピリダジンの調製
A. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチルチオフェン−2−カルボニトリル(0.25g、0.74mmol)及びDMF(2.5mL)の溶液に、Et3N・HCl(0.31g、2.22mmol)及びNaN3(0.14g、2.20mmol)を添加する。溶液を、一夜100℃で加熱する。溶液を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×15mL)で抽出し、複合有機層を0.1M HCl(20mL)、水(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、アセトニトリルから再結晶し、標記化合物(0.14g、0.37mmol、50%)を得る。1H NMR (CDCl3), δ 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.66−1.87 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.26−3.35 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.84 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C19H23N7S (M+H)+: 382.6; 分析値 : 382.2.
B. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(2−メチル−2,5−ジヒドロ−1H−テトラゾ−ル−5−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン及び8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(1−メチル−1H−テトラゾ−ル−5−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2 b]ピリダジン
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.14g、0.35mmol)及びTHF(3mL)の溶液に、Et3N(0.1mL、0.71mmol)及びMeI(0.024mL、0.39mmol)を添加する。溶液を一夜撹拌し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(15mL)、0.1M HCl(15mL)、塩水(15mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜40% EtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、実施例28(0.71g、0.18mmol、51%)及び実施例29(0.031g、0.078mmol、22%)を得る。
実施例28: 1H NMR (CDCl3), δ 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.75−1.92 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.28−3.38 (m, 1H), 4.38 (s, 3H), 6.68 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C20H25N7S (M+H)+: 396.6; 分析値: 396.3.
実施例 29: 1H NMR (CDCl3), δ 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.73−1.94 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.28−3.37 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 7.63 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C20H25N7S (M+H)+: 396.6; 分析値: 396.3.
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(5−ブロモ−3−メチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.20g、3.06mmol)及びTHF(10mL)の−78℃溶液に、1.30M n−Bu−Li(2.47mL、3.21mmol)を滴下する。溶液を、−78℃で1時間撹拌する。B(OMe)3(0.38mL(3.65mmolを添加し、溶液を常温に温め、2時間撹拌する。1M HClを添加し、溶液を10分撹拌し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(0.47g、1.32mmol、43%)を得る。1H NMR (CDCl3), δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.71−1.98 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.64−3.83 (m, 1H), 7.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C18H24BN3O2S (M+H)+: 358.4; 分析値: 358.2.
B. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(5−ボロン酸−3−メチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.25g、0.70mmol)、4−ブロモピリジン塩酸塩(0.16g、0.84mmol)並びに、2M Na2CO3(0.87mL、1.75mmol)及びn−PrOH(2.5mL)の溶液を、窒素で10分脱ガスする。Pd(PPh3)4(0.040g、0.035mmol)を添加し、溶液を一夜85℃で加熱する。溶液をCH2Cl2(40mL)で希釈し、10%のNa2CO3(30mL)、水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜40%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(0.16g、0.41mmol、59%)を得る。1H NMR (CDCl3), δ 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74−1.93 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.28−3.38 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H). LC/MS (m/z): 計算値 C23H26N4S (M+H)+: 391.2 分析値: 391.2.
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩の調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(2−メチル−2H−ピラゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−チアゾ−ル−4−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−フェニル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[5−(3−フルオロ−フェニル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[5−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−エチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン塩酸塩の調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−チアゾ−ル−2−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−ピラジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−メチル−[2,2´]ビチオフェニル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(5−ブチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[4−メチル−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チアゾ−ル−5−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[4−ブロモ−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チアゾ−ル−5−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[4−クロロ−2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チアゾ−ル−5−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−メチル−オキサゾ−ル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−オキサゾ−ル−2−イル}−ジメチルアミンの調製
230mgの8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−メチル−オキサゾ−ル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.77mmol)を、20mlのCH2Cl2に溶解し、178mgのNBS(1.0mmol)を添加する。反応混合物を、一夜室温で撹拌する。反応混合物を、飽和Na2S2O3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥して、蒸発する。粗生成物をシリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=3:1)上へ塗布し、36mgの標記化合物を得る。収率12%; マススペクトル(m/e): 378(M+1) 1H−NMR (CDCl3): 6.82 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.89 (t, J=7.4Hz, 6H).
B. N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−オキサゾ−ル−2−イル}−ジメチルアミン
32mgの3−(2−ブロモ−4−メチル−オキサゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.08mmol)及び78mgのカルボン酸セシウム(0.24mmol)を、THF中の3mlのジメチルアミン 2.0Mを有するバイアルに入れる。バイアルを、テフロンキャップで覆い、110℃で3日間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt:MeOH中の2M NH3=10:2:1)上へ塗布して、24mgの標記生成物を得る。収率89%; マススペクトル(m/e): 342(M+1)1H−NMR (CDCl3): 6.71(s, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.13 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (m, 4H), 0.89 (t, J=7.5Hz, 6H).
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[(4−メチル−2−エチルアミノ)−チアゾ−ル−5−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[5−(2,4−ジメチル−チアゾ−ル−5−イル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[5−(4,5−ジメチル−チアゾ−ル−2−イル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
4−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−テトラヒドロ−ピラン−4−オ−ルの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
4−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−テトラヒドロ−ピラン−4−オ−ル(0.25g、0.604mmol)及びCH2Cl2(10mL)の溶液に、TFA(0.79mL、10.28mmol)及びEt3SiH(0.25mL、1.57mmol)を添加する。溶液を濃縮し、EtOAc(30mL)に溶解し、飽和NaHCO3(30mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(10%〜15%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、EtOH(25mL)に溶解し、10%のPd/C(0.07g、0.066mmol)を添加し、溶液をH2の媒体の下で撹拌する。2時間後、溶液を、シ−ライト(登録商標)を通して濾過し、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(ヘキサン中の30%のEtOAc)によって浄化し、標記化合物(0.033g、0.083mmol、14%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74−1.95 (m, 4H), 1.97−2.04 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.20−2.30 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.00−3.11 (m, 1H), 3.30−3.40 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.75 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C23H31N3OS (M+H)+: 398.7; 分析値: 398.2.
方法B
A. 4−(5−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オ−ル
2−ブロモ−3−メチル−チオフェン(2.0g、17.75mmol)及びTHF(30mL)の−78℃溶液に、2.0M LDA(9.32mL、18.63mmol)を添加する。30分後、−78℃でテトラヒドロ−ピラン−4−オン(2.3mL、23.07mmol)を添加し、溶液を常温に温める。溶液を飽和NH4Cl(30mL)で洗浄する。水相をEtOAcで抽出する。混合した有機層を、MgSO4上で乾燥し、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(30%〜100%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、標記化合物(2.3g、8.30mmol、47%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 1.82 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.06−2.15 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 3.77−3.84 (m, 2H), 3.87 dt, J = 11.3, 2.2 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C10H13BrO2S (M+H)+: 277.0; 分析値: 260.9.
B. 4−(5−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン
4−(5−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オ−ル(2.3g、8.30mmol)及び1,2−ジクロロエタン(50mL)の溶液に、ZnI2(3.97g、12.45mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.91、62.23mmol)を添加する。溶液を、1時間撹拌し、シ−ライトで濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(5%〜10%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、標記化合物(1.53g、5.86mmol、71%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 1.69−1.82 (m, 2H), 1.84−1.92 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.84−2.98 (m, 1H), 3.49 (dt, J = 11.8, 2.2 Hz, 2H), 4.00−4.07 (m, 2H), 6.51 (s, 1H).
C. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
実施例25と類似の手順を用いて、4−(5−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−イル)−テトラヒドロピラン(0.83g、3.19mmol)、1.56Mのn−Bu−Li(2.04mL、3.19mmol)、ZnCl2(6.4mL、3.19mmol)、8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.50g、1.56mmol)及びPd(PPh3)4(0.092g、0.008mmol)から標記化合物(0.072g、0.18mmol、11%)を生成する。方法Aと同一のスペクトル。
3−[5−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(5−ベンジル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−4−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[5−(6−メトキシ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの製法。
1H NMR (CDCl3), δ 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75−1.93 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.52 (s, 6H), 3.30−3.40 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.97(d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C24H28N4S (M+H)+: 405.3; 分析値: 405.3.
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(3−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
(6−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−ピリジン−2−イル)−ジメチル−アミンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
2−ブロモ−6−メチルスルファニル−ピリジン(Testaferri et. el Tetrahedron, 1985, 41, 1373)(2.15g、10.53mmol)及びCH2Cl2(30mL)の溶液に、56−87%のmCPBA(12g、42.15mmol)を添加する。溶液を、常温に氷で冷却し、溶液を、2時間か撹拌し飽和Na2S2O3(15mL)、飽和NaHCO3(2×15mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、EtOAc/ヘキサンから再結晶化によって浄化し、標記化合物(1.71g、7.24mmol、69%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 3.26 (s, 3H), 7.73 (dd, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C6H6BrNO2S (M+H)+: 235.9; 分析値: 235.9.
B. 8−(1−エチル−プロピル)−3−[5−(6−メタンスルホニル−ピリジン−2−イル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
実施例25と類似の手順を用いて、2−ブロモ−6−メタンスルホニル−ピリジン(0.29mL、1.22mmol)、1.3Mのn−Bu−Li(0.82mL、1.07mmol)、ZnCl2(2.14mL、1.07mmol)、3−(5−ブロモ−3−メチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.40g、1.02mmol)及びPdCl2(dppf)(0.037g、0.051mmol)から、標記化合物(0.13g、0.28mmol、27%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75−1.93 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.30−3.38 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C24H28N4O2S2 (M+H)+: 469.3; 分析値: 469.2.
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
1−(6−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−ピリジン−2−イル)−エタノンの調製
実施例25と類似の手順を用いて、2,6−ジブロモ−ピリジン(0.91g、3.82mmol)、1.34M n−Bu−Li(1.50mL、2.00mmol)、ZnCl2(4.0mL、2.00mmol)、3−(5−ブロモ−3−メチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.75g、1.92mmol)及びPdCl2(dppf)(0.070g、0.096mmol)から、標記化合物(0.26g、0.55mmol、29%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.74−1.93 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.30−3.39 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.49−7.57 (m, 2H), 7.58 (s, 1H).
B. 1−(6−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−ピリジン−2−イル)−エタノン
3−[5−(6−ブロモ−ピリジン−2−イル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン)(0.26g、0.55mmol)及びTHF(5mL)の−78℃の溶液に、1.34M n−Bu−Li(0.43mL、0.58mmol)を添加する。30分後、N−メトキシ−Nメチル−アセトアミド(0.065mL、0.61mmol)を添加し、溶液を常温に温める。溶液を、EtOAc(30mL)で希釈し、飽和NH4Cl(25mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(15〜20%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(0.030g、0.069mmol、13%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75−1.93 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.30−3.40 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.77−7.85 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C25H28N4OS (M+H)+: 433.3; 分析値: 433.2.
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−(5−メトキシメチル−3−メチル−チオフェン−2−イル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[5−(2−エトキシ−エチル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−フェニル−メタノ−ルの調製
2−ブロモ−3−メチル−チオフェン(4.7g、26.54mmol)及びEt2O(100mL)の−78℃の溶液を、2.0M LDA(14.6mL、29.2mmol)に添加する。1時間後、ベンズアルデヒド(3.0mL、29.2mmol)を添加し、溶液を常温に温めて、2時間撹拌する。溶液を飽和NH4Cl(75mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜30%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(3.29g、11.62mmol、44%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 2.11 (s, 3H), 3.38−3.46 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.30−7.45 (m, 5H).LC/MS (m/z): 計算値 C12H11BrOS (M+H)+: 281.0, 283.0; 分析値: 264.9, 266.9.
B. {5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−フェニル−メタノ−ル
30C実施例に類似した手順を用いて、3−(5−ボロン酸−3−メチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.30g、0.1.15mmol)、(5−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−イル)−フェニル−メタノ−ル(0.33g、1.15mmol)、2M Na2CO3(0.86mL、1.72mmol)n−PrOH(1mL)、Pd(OAc)2(0.0052g、0.023mmol)及びPPh3(0.018、0.069mmol)から残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜30%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、クロマトグラフ(50×250のC18 Symmetryカラム、25〜70%の水:0.1%のTFA/ACN:0.1%のTFA勾配)して、標記化合物(0.017g、0.041mmol、3.5%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.72−1.90 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.75 (bs, 1H), 3.26−3.38 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.30−7.45 (m, 3H), 7.50−7.56 (m, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C25H29N3OS (M+H)+: 420.3; 分析値: 420.3.
3−(4,5−ジブロモ−3−メチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(4−ブロモ−3−メチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−{2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}−ペンタン−3−オ−ルの調製
2−ブロモ−3−メチル−チオフェン(2.0mL、17.75mmol)及びTHF(30mL)の−78℃の溶液を、2.0M LDA(9.76mL、19.52mmol)に添加する。45分後、0.5M ZnCl2(39.0mL、19.50mmol)を添加し、溶液を30分間撹拌する。2−ブロモ−6−メチル−ピリジン(2.4mL、21.29mmol)及びPd(PPh3)4(0.50g、0.44mmol)を添加し、溶液を常温に温めて、2時間撹拌する。溶液を飽和NH4Cl(20mL)で洗浄する。水性層をCH2Cl2(30mL)で抽出する。複合有機層を、飽和NH4Cl(20mL)で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(10%〜20%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、標記化合物(2.34g、8.73mmol、49%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 2.21 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C11H10BrNS (M+H)+: 267.0, 269.0; 分析値:267.7, 269.5.
B. 2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(下記)(0.50g、3.39mmol)、2−(5−ブロモ−4−メチル−チオフェン−2−イル)−6−メチル−ピリジン(1.00g、3.73mmol)、Cs2CO3(2.32g、7.13mmol)及びDMF(5mL)の溶液を、N2で15分脱ガスする。Pd2(DBA)3(0.15g、0.16mmol)及びPPh3(0.17g、0.65mmol)を添加し、溶液を一夜130℃で加熱する。溶液をCH2Cl2(30mL)で希釈し、水(2×25mL)、塩水(25mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥して、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(100%のEtOAc)によって浄化し、次いで、アセトニトリル/水から再結晶化し、標記化合物(0.45g、1.35mmol、39%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 2.13 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C19H18N4S (M+H)+: 335.1; 分析値: 335.1.
C. 1−{2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}−プロパン−1−オン
2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.34g、1.02mmol)及びTHF(9mL)の−78℃の溶液に、2.0M LDA(0.61mL、1.22mmol)を添加する。3分後、N−メトキシ−Nメチル−プロピオンアミド(Wolberg et. el. Chem. Eur. J., 2001, 7, 4562)(1.17g、1.42mmol)を添加し、溶液を20分間撹拌し、常温に温めて、30分間撹拌する。溶液を、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl(30mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜30%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、標記化合物(0.10g、0.26mmol、25%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C22H22N4OS (M+H)+: 391.2; 分析値: 391.2.
D. 3−{2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}−ペンタン−3−オ−ル
1−{2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}−プロパン−1−オン(0.040g、0.10mmol)及びEt2O(5mL)の−0℃の溶液に、3.0Mのエチル臭化マグネシウム(0.68mL、2.05mmol)を添加する。溶液を、常温に温めEtOAc(30mL)で希釈し、飽和NH4Cl(20mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜30%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、標記化合物(0.016g、0.038mmol、37%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.92−2.01 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C24H28N4OS (M+H)+: 421.3; 分析値: 421.3.
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−4−チアゾ−ル−2−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−o−トリル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チオフェン−2−イル}−フェニル−メタノンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−オキサゾ−ル−2−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(5−メチル−フラン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(5−ブロモ−3−クロロ−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[3−クロロ−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(5−ブロモ−3−クロロ−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.30g、0.73mmol)及びPdCl2(dppf)(0.027g、0.036mmol)のフラスコに、THF(2.9mL、1.45mmol)中の6−メチル−2−ピリジル亜鉛ブロマイドの0.5M溶液を添加する。混合物を一夜65℃で撹拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和NH4CL(40mL)、水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜40%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、標記化合物(0.072g、0.17mmol、23%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75−1.93 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.30−3.39 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.7, 7.5 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C23H25ClN4S (M+H)+: 425.2; 分析値: 425.2.
方法B
A. 2−(4−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−メチル−ピリジン
2−ブロモ−4−クロロ−チオフェン(Gronowitz, Rosen Chemica Scripta, 1971, 1, 33)(1.50g、7.60mmol)の溶液及びTHF(23.00mL、11.39mmol)中の6−メチル−2−ピリジル亜鉛ブロマイドの0.5M溶液に、Pd(PPh3)4(0.18g、0.15mmol)を添加する。溶液を、一夜40℃で加熱し、Et2O(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl(40mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(5%〜20%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(0.45g、2.15mmol、28%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 2.56 (s, 3H), 7.02 (d, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 7.7, 1H).
B. 2−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−メチル−ピリジン
2−(4−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−メチル−ピリジン(実施例ラップ−96)(0.45g、1.45mmol)及びCH2Cl2(10mL)の0℃の溶液に、Br2(0.15mL、2.91mmol)を添加する。溶液を常温に温めて、1時間撹拌する。溶液を、飽和NaHCO3(10mL)、飽和Na2S2O3(10mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(0.59g、2.04、95%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 2.55 (s, 3H), 7.05 (d, 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.9, 7.9, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C10H7BrClNS (M+H)+: 288.0; 分析値: 287.9.
C. 3−[3−クロロ−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.39g、1.78mmol)、(2−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−6−メチル−ピリジン(0.59g、2.04mmol)、Cs2CO3(1.23g、3.77mmol)及びDMF(5mL))の溶液を、N2で15分脱ガスする。PPh3(0.089g、0.34mmol)及びPd2(DBA)3(0.079g、0.86mmol)を添加し、溶液を110℃で48時間加熱する。溶液を、EtOAc(30mL)で希釈し、飽和NH4Cl(25mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜30%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、クロマトグラフ(19×300のC18 Symmetryカラム、20〜45%の水:0.1%のTFA/ACN:0.1%のTFA勾配)して、標記化合物(0.078g、0.18mmol、10%)を生成する。方法Aと同一のスペクトル。
3−(3−クロロ−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(5−ブロモ−3−クロロ−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.25g、0.61mmol)、(ピリジン−3−ボロン酸(0.082g、0.67mmol)、2M Na2CO3(0.45mL、0.91mmol)及び、n−PrOH(1mL)の溶液を、窒素で10分脱ガスする。Pd(OAc)2(0.0027g、0.0012mmol)及びPPh3(0.0095g、0.036mmol)を添加し、溶液を一夜88℃で加熱する。溶液を、EtOAc(15mL)で希釈し、水(10mL)、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。ISCOカラムクロマトグラフィ(15〜40%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(0.095g、0.23mmol、38%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75−1.93 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.29−3.38 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.32−7.37 (m, 2H), 7.85−7.90 (m, 1H), 8.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C22H23ClN4S (M+H)+: 411.2; 分析値: 411.2.
方法B
A. 3−(4−クロロ−チオフェン−2−イル)−ピリジン
2−ブロモ−4−クロロ−チオフェン(Gronowitz, Rosen Chemica Scripta, 1971, 1, 33)(1.45g、7.34mmol)、ピリジン−3−ボロン酸(0.95g、7.71mmol)、2Mの Na2CO3(5.50mL、11.01mmol)及び、n−PrOH(3mL)の溶液を、N2で10分脱ガスする。Pd(OAc)2(0.033g、0.15mmol)及びPPh3(0.12g、0.44mmol)を添加し、溶液を85℃で48時間加熱し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、10%のNa2CO3(2×30mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜30%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、標記化合物(0.74g、3.78mmol、51%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 7.12−7.13 (m, 1H), 7.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 7.78−7.82 (m, 1H), 8.55 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
B. 3−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−ピリジン
実施例85 方法B 工程Bと類似の手順を用いて、3−(4−クロロ−チオフェン−2−イル)−ピリジン(0.74g、3.78mmol)及びBr2(0.39mL、7.56mmol)から、標記化合物(0.99g、3.61mmol、95%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 7.13 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.1, 4.4 Hz, 1H), 7.74−7.78 (m, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H).
C. 3−(3−クロロ−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
実施例85 方法B 工程Cと類似の手順を用いて、8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.50g、2.30mmol)、3−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−ピリジン)(0.76g、2.76mmol)、Cs2CO3(1.57g、4.83mmol)、PPh3(0.11g、0.44mmol)及びPd2(DBA)3(0.10g、0.11mmol)から標記化合物を生成する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(15%〜30%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(0.35g、0.85mmol、37%)を生成する。方法Aと同一のスペクトル。
3−[3−クロロ−5−(4−フルオロ−フェニル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
1−メチル−1,2,4−トリアゾ−ル(0.18mL、2.33mmol)及びTHF(3mL)の−78℃の溶液に、ヘキサン(1.49mL、2.33mmol)中のn−Bu−Liの1.56M溶液を添加する。溶液を−78℃で30分撹拌し、THF(4.70mL、2.33mmol)中のZnCl2の0.5M溶液を添加し、溶液を常温に温める。3−(5−ブロモ−3−クロロ−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.32g、0.78mmol)及びPdCl2(dppf)(0.028g、0.039mmol)を添加し、溶液を、60℃で2日間加熱し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和NH4Cl(30mL)、水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜10%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(0.19g、0.46mmol、59%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.76−1.94 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.29−3.37 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C20H23ClN6S (M+H)+: 415.2; 分析値: 415.1.方法B.冷却浴、空気撹拌器、ガス分散管及び温度計プロ−ブを備えている5Lの反応フラスコを、5−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−メチル−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル(162.0g、0.745mol)、8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(250.1g、0.898mol)、NMP(800mL)、KOAc(366.0g)、TBABr(50.5g)及び追加のNMP(700mL)で満たし、混合物を形成する。撹拌すると共に、N2を混合物で1時間泡立てる。Pd(OAc)2(8.37g)及びTDBPP(24.56g)の混合物を一部添加して、次いで、120℃で3時間加熱する。反応物を、50℃に冷却して、12Lのフラスコへ移す。混合物を20〜25℃に冷却し、次いで、添加したイオン除去されたH2O(3.5L)を滴下し、一夜撹拌することで徐々に凝固する粘着性の固体を沈殿させる。固形物を、濾過し、イオン除去されたH2O(2×2L)で洗浄し、濾板で30−60分揚げる。粗製固体(595g)をEtOAc(6.0L)で30℃に温め、次いで、GFF紙で濾過して、不溶物を除去する。濾液を、Na2SO4を通じて乾燥し、Darco(30.0g)で処理し、35℃で加熱し、濾過し、濃縮して、茶色の固体(432g)を得る。粗製固体を、CH2Cl2(4.0L)を有するシリカプラグ(1.0kg)、次いで、EtOAc(16.0L)で溶出する。類似の留分を混合して、ほぼ6.0Lまで真空濃縮し、次いで、一夜撹拌しながらDarcoで処理する。DarcoをGFF紙で濾過した後、濾液を、固体(336g)に濃縮する。固体を、EtOAc:ヘプタン(1:2)から結晶化して、淡黄色の固体として標記化合物を産出する。(187g、60.5%、>98%面積−逆相による%:Zorbax SB−C8、4.6mm×250mm、5microns、UV =218nm、流速1.0mL/分、乾燥器温度25℃、アイソクラチック=30%水(0.1%のTFA)及び70%のAcCN。
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(3−メチル−3H−イミダゾ−ル−4−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(2−メチル−チオフェン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−ブロモ−2−メチル−チオフェン(Saika et. el. Chem. Soc. Chem. Communication, 18, 1994, 2133; Steinkopf et. el.; Justus Liebigs Ann. Chem., 513, 1934, 281; 3.1 g, 17.51 mmol)、DMSO(50mL)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]bi[[1,3,2]dioxaborolanyl](4.90g、19.26mmol)及びKOAc(5.20g、52.58mmol)の混合物を、N2で15分脱ガスする。PdCl2(dppf)(0.70g、0.88mmol)を添加し、溶液を一夜常温で撹拌して、85℃で3時間温める。溶液を水(200mL)で希釈して、EtOAc(2×100mL)で抽出する。複合有機層を水(2×200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮した。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(5%〜20%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(1.52g、6.78mmol、39%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 1.34 (s, 12H), 2.72 (s, 3H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, 5.0 Hz, 1H).
B. 2−メチル−チオフェン−3−ボロン酸
4,4,5,5−テトラメチル−2−(2−メチル−チオフェン−3−イル)−[1,3,2]ジオキサボロラン(1.52g、6.78mmol)、アセトン(15mL)及び水(15mL)の溶液に、NaIO4(2.90g、13.56mmol)を添加する。溶液を常温で24時間撹拌し、次いで、還流しながら24時間加熱する。溶液を濃縮して、EtOAc(1450mL)に溶解して、水(100mL)で洗浄して、MgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(0.75g、5.49mmol、78%)生成する。1H NMR (CDCl3), δ 2.93 (s, 3H), 7.10 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.51 (d, 5.3 Hz, 1H).
C. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(2−メチル−チオフェン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
(1.65g、4.80mmol)、2−メチルチオフェン−3−ボロン酸(0.75g、5.28mmol)、2M Na2CO3(3.60mL、7.20mmol)及びn−PrOH(20mL)を、N2で10分脱ガスする。Pd(OAc)2(0.022g、0.096mmol)、PPh3(0.076g、0.29mmol)を添加し、溶液を60℃で24時間加熱し、次いで90℃で24時間加熱する。溶液を、濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、10%のNa2CO3(40mL)、水(40mL)、塩水(40mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥して、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(10%〜15%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(0.78g、2.49mmol、52%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.74−1.94 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.30−3.40 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C18H23N3S (M+H)+: 314.2; 分析値: 314.2.
3−(5−ブロモ−2−メチル−チオフェン−3−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(2−メチル−5−フェニル−チオフェン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(2−メチル−5−チアゾ−ル−2−イル−チオフェン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[2−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−3−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−ピリミジン−5−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾ−ル−4−イル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−5−ピリミジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
B. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−8−(1−エチル−プロピル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(200mg、0.582mmol)、1,3,5−トリメチルピラゾ−ル−4−ボロン酸(233mg、1.53mmol)、Pd(PPh3)4(13.4mg、0.01mmol)を、マイクロ波圧管で混合する。次いで、0.58mlの2N Na2CO3及び3.0mlのジメトキシエタン/H20/エタノ−ル(7:3:2)溶液を添加する。混合物を、マイクロ波で、155℃で20分間加熱する。水を添加して、混合物を酢酸エチルで4度抽出する。複合有機肥料を、MgSO4を通じて乾燥し、濾過し、ヘキサン、1:1のヘキサン:酢酸エチル、次いで100%の酢酸エチルを用いてクロマトグラフした残留物になるまで蒸発させ、黄色の油として標記化合物(6.4%)を得る。1H−NMR (DMSO−d6): δ 6.86 (s, 1H); 3.73 (s, 3H); 3.06−3.10 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 2.03 (s, 3H); 1.93 (s, 3H); 1.74−1.83 (m, 4H); 0.77 (t, J = 7.26 Hz, 6H) ppm.MS/ ES+ = 327 (100%, M+2).
2,6−ジメチル−8−(1−プロピル−ブチル)−3−(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチルチオフェン−2−カルボン酸ジメチルアミドの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(1−メチル−1H−イミダゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
N−{4−クロロ−5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリン(ヒドロクロリド塩)の調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[5−(2−フルオロ−フェニル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3−クロロ−5−ピリミジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(2.0g、5.97mmol)及びTHF(30mL)の−78℃の溶液に、1.6M n−BuLi(4.1mL)を添加する。30分後、B(OMe)3(0.74mL、6.59mmol)を添加し、溶液を常温に温めて、一夜撹拌する。1M HCl(30mL)を添加して、溶液を20分撹拌する。溶液を、5M NaOHで塩基性にする。有機層を、1M NaOH(30mL)で抽出する。複合水性層を5M HClで酸性にして、K3PO4・3 H2Oを添加して、PHを1M NaOHを用いて5.5に調節する。複合水性層を、EtOAc(200mL)で抽出し、塩水(150mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(2.20g、5.82mmol、97%)を生成する。LC/MS (m/z): 計算値 C17H21BClN3O2S (M+H)+: 378.7; 分析値: 378.0.
B. 3−(3−クロロ−5−ピリミジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(3−クロロ−チオフェン−2−イル−5−ボロン酸)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.25g、0.66mmol)、2−ブロモ−ピリミジン(0.21g、1.32mmol)、2M Na2CO3(0.66mL、1.32mmol)及びi−PrOH(3mL)の溶液を、N2で15分脱ガスする。Pd(OAc)2(7.4mg、0.033mmol)及びPPh3(0.026g、0.099mmol)を添加し、溶液を一夜90℃で加熱する。溶液をEtOAc(35mL)で希釈し、10%のNa2CO3(35mL)、塩水(35mL)で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(20%〜30%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(0.077g、0.19mmol、29%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (d, J = 7.4 Hz, 6H), 1.75−1.93 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 3.27−3.40 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.16 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H).LC/MS (m/z): 計算値 C21H22ClN5S (M+H)+: 412.1; 分析値: 412.2.
3−(3−クロロ−5−チアゾ−ル−2−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−ピラゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3−クロロ−5−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[3−クロロ−5−(3,5−ジメチル−イソオキサゾ−ル−4−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3−クロロ−5−ピリジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3−クロロ−5−ピリミジン−5−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3−クロロ−5−ピラジン−2−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3−クロロ−5−チアゾ−ル−4−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−1−フルオロ−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
2−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チオフェン−3−カルボニトリルの調製
5−ブロモ−2−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チオフェン−3−カルボニトリルの調製
2−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−5−チアゾ−ル−2−イル−チオフェン−3−カルボニトリルの調製
2−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−5−チアゾ−ル−2−イル−チオフェン−3−カルボニトリルの調製
2−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−3−カルボニトリルの調製
2−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−3−カルボニトリルの調製
3−(3,4−ジメチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
CH2Cl2(20mL)中の3,4−ジメチル−チオフェン(2.0g、17.82mmol)(Minato et. al., Tetrahedron 1982, 38, 3347)の溶液に、NBS(3.3g、18.72mmol)を添加する。溶液を1時間撹拌し、Et2O(100mL)で希釈し、水(3×100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(100%のヘキサン)によって浄化して、標記化合物(3.0g、16.70mmol)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 2.10 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 6.85 (s, 1H).
B. 3−(3,4−ジメチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン及び8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3,4,3’,4’−テトラメチル−[2,2’]ビチオフェニル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの各々
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(2.30g、10.58mmol)、2−ブロモ−3,4−ジメチル−チオフェン(3.03g、15.88mmol)並びに、Cs2CO3(7.24g、22.23mmol)及びDMF(50mL)を、N2で20分脱ガスする。Pd2(DBA)3(0.48g、0.053mmol)及びPPh3(0.56g(0.21mmol))を添加し、溶液を一夜120℃で加熱する。溶液をEtOAc(200mL)で希釈し、水(3×200mL)、塩水(200mL)で洗浄し、(MgSO4)で乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOカラムクロマトグラフィ(10%〜15%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して2.04gの赤油を生成し、クロマトグラフ(50×250のC18 Symmetryカラム、30〜70%の水:0.1%のTFA/ACN勾配)して標記化合物(0.41g、1.25mmol、12%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.73−1.94 (m, 4H), 2.00 (s, 3 H), 2.24 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.29−3.38 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.10 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C19H25N3S (M+H)+: 328.5; 分析値: 328.3.
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−4−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.73−1.91 (m, 4H), 2.20 (s, 3 H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.29−3.38 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.5, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C24H28N4S (M+H)+: 405.2; 分析値: 405.3.
3−(5−ブロモ−3,4−ジメチル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[3,4−ジメチル−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3,4−ジメチル−5−チアゾ−ル−2−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[3,4−ジメチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[3,4−ジメチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−(3−メトキシ−チオフェン−2−イル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン及び8−(1−エチル−プロピル)−3−(4−メトキシ−チオフェン−2−イル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
Et2O(50mL)中の3−メトキシ−チオフェン(2.19g、19.14mmol)の溶液に、1.6M n−BuLi(12.20mL、19.46mmol)を添加する。溶液を、還流して30分加熱して、常温に冷却する。0.5M ZnCl2(38.9mL、19.5mmol)及びTHF(50mL)の溶液を添加して、溶液を30分間撹拌する。8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(2.0g、6.38mmol)及びPdCl2(dppf)(0.23g、0.032mmol)を添加して、溶液を65℃で4時間加熱し、EtOAc(250mL)で希釈し、飽和NH4Cl(250mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ISCOカラムクロマトグラフィ(10%−25%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(1.50g、4.55mmol、71%)及び(0.23g、0.70mmol、11%)をそれぞれ生成する。
実施例127:1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.71−1.89 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 3.26−3.35 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C18H23N3OS (M+H)+: 330.5; 分析値: 330.3.
実施例128:1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.71−1.88 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.26−3.35 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C18H23N3OS (M+H)+: 330.5; 分析値: 330.3.
3−(5−ブロモ−3−メトキシ−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[3−メトキシ−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−(3−メトキシ−5−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−メチル−2−ピリジン−4−イル−チアゾ−ル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(ヒドロクロリド塩)の調製
8−(1−エチル−プロピル)−3−[3−メトキシ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
B. 8−(1−エチル−プロピル)−3−(5−ヨ−ド−3−メトキシ−チオフェン−2−イル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン8−(1−エチル−プロピル)−3−(3−メトキシ−チオフェン−2−イル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.75g、2.28mmol)及びCH3CN(10mL)の溶液に、NIS(0.54g、2.39mmol)を添加する。溶液を一夜撹拌し、濃縮し、EtOAc(30mL)で希釈し、水(30mL)、飽和NH4Cl(30mL)、20%の(NaHSO3)(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ISCOカラムクロマトグラフィ(15%−20%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化して、標記化合物(0.91g、2.00mmol、88%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.71−1.89 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.25−3.35 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.12 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C18H22IN3OS (M+H)+: 456.4; 分析値: 456.0.
C. 5−ブロモ−1−メチル−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル1−メチル−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル(1.0mL、13.20mmol)及びTHF(100mL)の−78℃の溶液に、1.6M n−BuLi(8.70mL、13.86mmol)を添加する。45分後、1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−エタン(1.76mL、14.52mmol)を添加し、溶液を常温に温めて、2時間撹拌する。溶液をEtOAc(200mL)で希釈し、水(150mL)、塩水(150mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(1.37g、8.46mmol、64%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 3.82 (s, 3H), 7.78 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C3H4BrN3 (M+H)+: 162.0; 分析値: 161.9.
D. 8−(1−エチル−プロピル)−3−[3−メトキシ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンTHF(2.8mL、2.11mmol)中の0.05g/mLのReike(登録商標)Znのスラリーに、5−ブロモ−1−メチル−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル及びTHF(2mL)を添加する。溶液を65℃で1時間加熱し、常温に冷却し、過剰なZnを1時間定着させる。溶液を、8−(1−エチル−プロピル)−3−(5−ヨ−ド−3−メトキシ−チオフェン−2−イル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.32g、0.70mmol)及びPd(PPh3)4(0.041g、0.035mmol)を含むフラスコに移す。溶液を、一夜65℃で加熱し、EtOAc(30mL)で希釈し、飽和NH4Cl(30mL)で洗浄する。水相を、EtOAc(20mL)で抽出する。複合有機層を、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ISCOカラムクロマトグラフィ(20%−65%のEtOAc/ヘキサン勾配)によって浄化し、次いで、ISCOカラムクロマトグラフィ(100%のEt2O)によって浄化して、標記化合物(0.19g、0.46mmol、62%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.73−1.91 (m, 4H), 2.51 (s, 3 H), 2.52 (s, 3H), 3.26−3.37 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.89 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C21H26N6OS (M+H)+: 411.5; 分析値: 411.3.
8−(1−エチル−プロピル)−3−(3−メトキシ−5−チアゾ−ル−2−イル−チオフェン−2−イル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−メチル−2−モルホリン−4−イル−チアゾ−ル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(1−メチル−1H−ピロ−ル−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−1H−ピロ−ル−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(1−メチル−1H−ピロ−ル−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(414mg、1.40mmol)のTHF溶液(10mL)を、0℃に冷却して、NBS(250mg、1.40mmol)のTHF溶液で処理する。5分以内に、反応混合物を、飽和Na2SO3(1mL)で処理し、次いで、濃縮する。得られた残留物を、酢酸エチル(50mL)で希釈して、50%の水性飽和Na2SO3(2x50 mL)で洗浄する。有機抽出物を、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配(100%ヘキサンからヘキサン中20%の酢酸エチルまで)を用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、固体として、標記化合物(374mg,収率71%)を溶出する。ES−MS(m/z):計算値 C18H23BrN4: 374.11;分析値 375 (M+H)+.1H NMR (400 mHz, CDCl3): δ 6.67 (s, 1H), 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.36 (br s, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.88−1.75 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
B. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−1H−ピロ−ル−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロ−ル2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(143mg、0.38mmol)のTHFスラリー(5mL)及びPdCl2(dppf)−CH2Cl2複合体(Aldrich, 19mg, 0.023mmol)を、3−メチル−2−チエニル臭化亜鉛(Aldrich, THF中0.5M, 3.8mL, 1.9mmol)で処理し、次いで、60℃で1時間加熱する。得られた混合物を、飽和 NH4Cl(25mL)に注入して、ジエチルエ−テル(35mL)で抽出する。有機抽出物を、水性塩化ナトリウムで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配(100%ヘキサンからヘキサン中15%の酢酸エチルまで)を用いたクロマトグラフィ−によって浄化し、生成物を溶出する。原料を、ヘキサン−酢酸エチル勾配(100%ヘキサンからヘキサン中12%の酢酸エチルまで)を用いたフラッシュクロマトグラフィによって、2度目の浄化をし、生成物を溶出する。MS分析の判断によると、純所要の生成物を含む留分だけを集めて、油として標記化合物(82.6mg、収率55%)を生成する。ES−MS(m/z):計算値 C23H28N4S: 392.20; 分析値 393.1 (M+H)+.1H NMR (400 mHz, CDCl3): δ 7.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 6.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.35 (br s, 1H), 3.33, (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.89−1.76 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イルアミンの調製
N−{5−[7−ブロモ−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリンの調製
547mgの8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−メチル−チアゾ−ル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.74mmol)及び341mgのNBS(1.92mmol)を、20mlのCHCl3に溶解して、一夜室温撹拌する。反応混合物を、飽和Na2S2O3、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥して、蒸発させる。粗製物質を、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=8:1)上へ塗布して、標記化合物の218mgを生成する。収率27%.マススペクトル(m/e):473(M+1);1H−NMR(CDCl3): 3.44(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.03(m, 4H), 0.90(m, 6H).
B. N−{5−[7−ブロモ−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル] − 4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリン
72mgの7−ブロモ−3−(2−ブロモ−4−メチル−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.15mmol)及び66mgのモルホリン(0.76mmol)及び97mgのカルボン酸セシウム(0.3mmol)を、3mlの乾燥THFと共に4mlのバイアルに入れる。バイアルを、テフロン(登録商標)線をひいたキャップで覆い、一夜100℃で加熱する。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=3:1)上へ塗布して、30mgの標記化合物を生成する。収率42%.:マススペクトル(m/e):479(M+1);1H−NMR(CDCl3): 3.87(t, 4H, J=5.0Hz), 3.55(t, 4H, J=5.0Hz), 3.45(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.01(m, 2H), 0.88(t, 6H, J=7.3Hz).
3−[3−クロロ−4−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(ヒドロクロリド塩)の調製
3−(3−クロロ−4−ピリジン−3−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(ヒドロクロリド塩)の調製
3−(3−クロロ−4−チアゾ−ル−2−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−Nメチル−アセトアミドの調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−N−メタンスルホニル−メチルアミンの調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−N−エタンスルホニル−メチルアミンの調製
3−[2−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン4−イル)−4−メチル−チアゾ−ル−5−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾ−ル−1−イル)−4−メチル−チアゾ−ル−5−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
B. 3−[2−(3,5−ジメチル−ピラゾ−ル−1−イル)−4−メチル−チアゾ−ル−5−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン28mgの{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−ヒドラジン(0.08mmol)及び80mgの2,4−ペンタンジオン(0.8mmol)を、1.0mlのAcOHに溶解し、100℃で2時間加熱する。反応混合物を、濃縮して、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=5:1)上へ塗布して、23mgの標記化合物を生成する。収率70%:マススペクトル(m/e):409(M+1)。6.72 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.36 (m, J = 7.1, 14.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.87 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
3−(3−クロロ−4−ピリジン−4−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(ヒドロクロリド塩)の調製
3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メチル−チアゾ−ル−5−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
B. 3−[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4−メチル−チアゾ−ル−5−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン150mgの4−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−テトラヒドロ−ピラン−4−オ−ル(0.36mmol)を、5mlのCH2Cl2に溶解し、112mgのトリエチルシラン(0.96mmol)及び717mgのトリフルオロ酢酸(6.3mmol)を添加する。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、還流して1時間撹拌して、室温に冷却する。溶媒を真空除去する。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt:MeOH中の2M NH3=10:3:1)上へ塗布して、64mgの標記化合物を生成する。収率45%.マススペクトル(m/e):397(M+1)。6.94 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.41 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.86 (m, 4H), 0.92 (t, J = 8.2 Hz, 6H).
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[4−メチル−2−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−チアゾ−ル−5−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(4−クロロ−2−モルホリン4−イル−チアゾ−ル−5−イル)−2,6−ジメチル−8−(1−プロピル−ブチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
B. 2,6−ジメチル−8−(1−プロピル−ブチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。250mLの丸底フラスコを、6−メチル−4−(1−プロピル−ブチル)−ピリダジン−3−イルアミン(0.611g、0.00295moles、1当量)、エタノ−ル2B(30mL)及びクロロアセトン(0.382g、0.328ml、0.00412moles、1.4当量)で満たす。反応混合物を、一夜75℃で加熱し、次いで、室温に冷却する。NaHCO3(0.371g、0.00442moles、1.5当量)を、混合反応物にゆっくり添加し、一夜100℃で加熱する。反応混合物を冷却して、溶媒を蒸発させる。ジクロロメタンを添加して、反応混合物を濾紙に通す。溶媒は蒸発して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化した赤油を生成する。物質を、ヘキサン及び酢酸エチル勾配で溶出して、0.511gの最終生成物を生成する。2ピ−クを、lc/msで確認する。混合物は、次の反応で“as is”として用いられる。MS(APCI):246(M+1)。
C. 3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−8−(1−プロピル−ブチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
D. 3−(4−クロロ−2−モルホリン4−イル−チアゾ−ル−5−イル)−2,6−ジメチル−8−(1−プロピル−ブチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。15mLの丸底フラスコを、3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−8−(1−プロピル−ブチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.200g、0.000539moles)、4−(4−クロロ−チアゾ−ル−2−イル)−モルホリン(0.165g、0.000808moles)、Cs2CO3(0.361g、0.00108moles、2.0当量)、Pd(DBA)2(0.0092g、0.0000161moles、0.03当量)、PPh3(0.00847gram、0.000323moles、0.060当量)及びDMF(2.0mL)で満たす。窒素を反応混合物で15分泡立て、次いで、反応混合物を一夜130℃で加熱する。翌日、反応混合物を、Et2OとNH4Clの飽和溶液に分割する。水性層を、Et2Oで更に2度抽出する。有機抽出液を混合して、H2Oで2−3度洗浄し、塩水で1度洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥する。溶媒を真空で蒸発させ、粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化する。収率=0.1737g(72%)1H−NMR (CDCl3), δ 0.87 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.14− 1.37 (m, 4H), 1.74 (q, J = 8 Hz, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.48 (m, 1H), 3.53 (t, J = 5 Hz, 4H), 3.83 (t, J = 5 Hz, 4H), 6.71(br s, 1H) ppm.LC/MS (m/z): 計算値 C22H30ClN5OS (M+H)+: 448; 分析値: 448.
1−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−ピペリジン−4−オンの調製
100mgの3−(2−ブロモ−4−メチル−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.25mmol)、182mgの4−ピペリジンエチレンケタ−ル(1.27mmol)及び244mgのCs2CO3(0.75mmol)を、2.0mlのTHFを有する4.0mlのバイアルに入れる。バイアルを、テフロン(登録商標)線をひいたキャップで覆い、110℃で3日加熱する。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=3:1)上に塗布して、116mgの標記化合物を生成する。収率100%.マススペクトル(m/e):456(M+1)。1H NMR (CDCl3): δ 6.69 (s, 1H), 4.05 (s, 4H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.35 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90−1.78 (m, 8H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
B. 1−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−ピペリジン−4−オン
70mgの8−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(0.15mmol)を、10.mlの濃塩酸に溶解し、室温で2時間撹拌する。反応混合物を飽和NaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4を通じて乾燥して、蒸発する。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=2:1)上へ塗布して、33.2mgの標記化合物を生成する。収率52%.マススペクトル(m/e):412(M+1)。1H NMR (CDCl3): δ 6.70 (s, 1H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.35 (m, 1H), 2.67 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.86 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
({5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−メチル−アミノ)−アセトアルデヒドの調製
4−{3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}−ヘプタン−4−オ−ルの調製
B. 1−{3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}−ブタン−1−オン
C. 4−{3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}−ヘプタン−4−オ−ル
1−{3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−8−イル}−ブタン−1−オン(0.15g、0.36mmol)及びTHF(5mL)の溶液を0℃に冷却し、ジエチルエ−テル(0.22mL、0.43mmol)中の2.0Mのプロピルマグネシウム臭化物溶液を添加する。反応物を、常温に温め、酢酸エチル(30mL)で希釈して、飽和NH4Cl溶液(30mL)で洗浄する。有機層を、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィ(20%−40%のEtOAc勾配)によって浄化して、標記化合物(0.016g、0.017mmol、47%)生成する。1H−NMR (CDCl3), δ 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.12−1.29 (m, 2H), 1.37−1.54 (m, 2H), 1.86−2.04 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 6.11 (bs, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.90 (s, 1H) ppm. LC/MS (m/z): 計算値 C22H27ClN6OS (M+H)+: 459.2; 分析値: 459.3.
7−ブロモ−3−(2,4−ジブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、 3−(2,4−ジブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、3−(4−ブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
A. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−チアゾ−ル−5−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2.41のg(7mmol)の8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、3.00gのチアゾ−ル(35.2mmol)、378mgのトリフェニルホスフィン(1.44mmol)及び4.71gのCs2CO3(14.5mmol)を、25mlのDMFと混合させ、N2ガスを30分泡立たせる。330mgのPd2dba3(0.36mmol)を添加して、管を封止する。反応管を、一夜130℃で加熱する。反応混合物に、水及びCH2Cl2を添加し、CH2Cl2層を、分離し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥する。溶媒を真空除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=3:1)上へ塗布して、1.48mgの標記化合物を生成する。収率70%.マススペクトル(m/e):301(M+1);1H−NMR(CDCl3): 8.93(s, 1H), 8.52(s, 1H), 6.78(s, 1H), 3.35(m, 1H), 2.76(s, 3H), 2.66(s, 3H), 1.86(m, 4H), 0.89(t, 6H, J=7.5Hz).
B. 7−ブロモ−3−(2,4−ジブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン; 3−(2,4−ジブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン;そして、3−(4−ブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−チアゾ−ル−5−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン及び1.56gのNBS(8.75mmol)の1.05g(3.5mmol)を、50mlのCH2Cl2に溶解し、室温で3日撹拌する。反応混合物をCH2Cl2で希釈して、飽和Na2S2O3で洗浄する。分離した有機層を、Na2SO4を通じて乾燥して、蒸発させる。反応混合物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=20:1−−>8:1)上へ塗布して、3個の生成物、149mgの7−ブロモ−3−(2,4−ジブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(9%)、936mgの3−(2,4−ジブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(58%)、77mgの3−(4−ブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(6%)を得る。7−ブロモ−3−(2,4−ジブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンマススペクトル(m/e):538(M+1);1H−NMR(CDCl3): 3.45(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.38(m, 2H), 2.02(m, 2H), 0.88(t, 6H, J=7.5Hz);3−(2,4−ジブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンマススペクトル(m/e):459(M+1);1H−NMR(CDCl3): 6.79(s, 1H), 5.33(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.87(m, 4H), 0.90(t, 6H, J=7.5Hz);3−(4−ブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンマススペクトル(m/e):380(M+1);1H−NMR(CDCl3): 9.01(s, 1H), 6.77(s, 1H), 3.35(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.54(s, 3H), 1.87(m, 4H), 0.91(t, 6H, J=7.5Hz).
3−(4−ブロモ−2−モルホリン4−イル−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
N−{4−クロロ−5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリン及びN−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリンの調製
方法A
40mgの3−(4−ブロモ−2−モルホリン4−イル−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン及び25mgのCuCl(0.25mmol)を、2mlの乾燥したDMFを有する4mlのバイアルに入れて、テフロンキャップでおおう。バイアルを、一夜120℃で加熱する。反応混合物は濾過し、CH2Cl2で洗浄し、濾液を濃縮する。粗生成物混合物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=2:1及びHexane:AcOEt=8:1)上へ塗布して、2個の生成物、4.2mgのN−{4−クロロ−5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリン(12%)、7.2mgのN−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリン(22%)を得る。N−{4−クロロ−5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリンマススペクトル(m/e):420(M+1);1H−NMR(CDCl3): 6.73(s, 1H), 3.88(t, 4H, J=5.0 Hz), 3.57(t, 4H, J=5.0Hz), 3.35(m, 1H), 2.57(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.85(m, 4H), 0.90(t, 6H, J=7.5Hz.N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリンマススペクトル(m/e):386(M+1);1H−NMR(CDCl3): 7.75(s, 1H), 6.70(s, 1H), 3.91(t, 4H, J=5.0Hz), 3.61(t, 4H, J=5.0Hz), 3.34(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.61(s, 3H), 1.85(m, 4H), 0.88(t, 6H, J=7.5Hz).
方法B
N−{4−クロロ−5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリン
窒素の下の20Lのリアクタ−フラスコを、2900mlの乾燥及び脱ガスしたDMFで満たし、次いで、8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(287g、0.836mol)、2−molホリノ−4−クロロチアゾ−ル(205.4g、1.01mol、1.2equv)、Pd(OAc)2(3.74g、7.91mmol、0.01当量)、トリフェニルホスフィン(8.77g、33.1mmol、0.04当量)、ヨウ化銅(8g、41.59mmol、0.05当量)及びカルボン酸セシウム(544.9g、1.65mol)で満たす。反応混合物を、120℃で加熱する。120℃で16時間後、1.87gのPd(OAc)2及び4.38gのトリフェニルホスフィンを添加する。1時間後、混合物を冷却し、NH4Cl溶液(4300mL)でクエンチし、MTBE(2900mL)で抽出し、水相を、2000mlのMTBEで更に2度抽出する。有機相を飽和NaCl水相(2000mL)で洗浄し、次いで、フラスコ中の72gの木炭で処理し、セライト(登録商標)で濾過する。濾液を真空濃縮し、HPLC分析で81.4エリア%であり、残部が溶媒であり、実施例200では副産物を検出できなかった373.8g(79.3%)の標記化合物を生成する。
N−{5−[7−クロロ−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル] − 4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリンの調製
N−{5−[7−ブロモ−8−(1−エチル−プロピル)−2,6,7−トリメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリンの調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル] − 4−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリン調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−フェニル−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリンの調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メトキシ−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリンの調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−フルオロ−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリンの調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−ヨ−ド−チアゾ−ル−2−イル}−モルホリンの調製
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−2−モルホリン4−イル−チアゾ−ル−4−カルボニトリルの調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル] − 4−ヨ−ド−チアゾ−ル−2−イル}−N−イソプロピル−メチルアミンの調製
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メトキシ−チアゾ−ル−2−イル}−N−イソプロピル−メチルアミンの調製
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−カルボン酸アミド及び5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−カルボン酸N−メチルアミドの調製
180mgの8−(1−Ethyl−プロピル)−3−[2−ブロモ−4−メチル−5−チアゾリル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.46mmol)及び124mgのシアン化銅(I)を、2mlの乾燥したDMFを有する4mlのバイアルに入れる。バイアルを、テフロン缶で閉じて、一夜130℃で加熱する。粗製反応混合物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=1:1−−>1:3)上へ塗布して、52.1mgの5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−カルボン酸アミド(32%)、7.6mgの5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−カルボン酸メチルアミドを生成する。
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−カルボン酸アミド、マススペクトル(m/e):358(M+1)1H NMR (CDCl3): δ 7.21 (s, NH), 6.76 (s, 1H), 5.59 (s, NH), 3.34 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.87 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 6H).及び、5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−カルボン酸メチルアミド、マススペクトル(m/e):372(M+1)。1H NMR (CDCl3): 8.77 (s, NH), 6.75 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.87 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−カルボン酸ジメチルアミドの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−フラン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(5−ブロモ−3−メチル−フラン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(2−メチル−フラン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
N2の下の2,3−ジブロモフラン(Lancaster、5.54gm、24.5mmol)のTHF溶液(10mL)を、PdCl2(PPh3)2(860mg、1.2mmol)で処理し、室温で10分撹拌する。次いで、溶液をCH3ZnCl(Aldrich、THF中2.0M、15mL、30mmol)で処理する。得られた混合物を、一夜室温で撹拌し、次いで、1N HClに注入して、ジエチルエ−テルで抽出する。有機抽出物を、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥して、濾過する。次いで、濾液を蒸留し、生成物を120−125℃で集めて、無色油状物(1.71gm、収率43%)として標記化合物を生成する。1H NMR (400 mHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H).
B. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(2−メチル−フラン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−ブロモ−2−メチルフラン(上記の通りに調製された)(1.06gm、6.58mmol)のTHF溶液(10mL)を、N2の下で−78℃に冷却し、次いで、nBuLi(ヘキサン中1.6M、4.1mL、6.6mmol)で処理する。−78℃で10分置いた後、混合物を、ZnCl2(Aldrich、THF中0.5M、13.2mL、6.6mmol)で処理する。得られた混合物を、室温に温め、次いで、8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.13gm、3.29mmol)及びPdCl2(dppf)−CH2Cl2複合体(Aldrich、257mg、0.31mmol)で処理する。混合物を、60℃で4時間加熱し、次いで、飽和NH4Cl(50mL)に注入して、ジエチルエ−テル(2x50mL)で抽出する。複合有機抽出液を、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配(ヘキサン中の100%のヘキサンに対して20%の酢酸エチル)を用いたクロマトグラフィ−によって浄化し、油として標記生成物(685mg、収率70%)を溶出する。ES−MS (m/z): 計算値 C18H23N3O: 297.2; 分析値 298.2 (M+H); 1H NMR (400 mHz, CDCl3): δ 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.35−3.31 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.88−1.75 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
3−(5−ブロモ−2−メチル−フラン−3−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(2,4−ジメチル−2H−ピラゾ−ル−3−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(4,5−ジブロモ−2−メチル−2H−ピラゾ−ル−3−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン・ベンゼンスルホン酸の調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(3−メチル−4−モルホリン4−イル−チオフェン−2−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(2−メチル−5−チアゾ−ル−2−イル−フラン−3−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[3−メチル−5−(6−メチル−ピリジン−2−イル)−チオフェン−2−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、メタンスルホン酸を有する化合物の調製
{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チオフェン−3−イル}−ジメチル−アミンの調製
3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−8−(1−プロピル−ブチル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
(2−{4−クロロ−5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チオフェン−2−イル}−ピロ−ル−1−イル)−ジメチル−アミンの調製
3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−ヨ−ド−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
22Lの反応フラスコは、冷却浴、空気撹拌器、ガス添加管及び温度計プロ−ブを備えている。フラスコから窒素を除去して、AlCl3(1025g、7.69moles)及びCHCl3(6.6L、16.5vol)で満たす。混合物を0−5℃に冷却kした後、温度を−10℃未満に維持すると共に、10〜15分滴下漏斗を介して、2−チオフェンカルボニトリル(400g、3.66moles)を滴下して満たす。混合物を、−10℃未満で水面下で1.25時間、Cl2ガス(300g、4.23moles、1.16EQ)で満たす。反応の経過を、GC(GC試料採取法は6N HClで反応混合物のアリコ−トをクエンチすることによる)で監視し、EtOAcで抽出し、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過して、濾液を注入する。GC分析で反応が終了したとみなした場合[エリア% GCで(sm:prod:ジクロロ)の比率がほぼ(1:5.8:1)の場合、反応は終了したとみなされる。]、6N HCl(8.0L)を、滴下漏斗を介して1.5時間滴下し、一方、温度を−20℃未満[HCl添加は、非常に発熱し、ガスを放出する]に維持する。反応物を分液ロ−トへ移し、層を分離する。CHCl3(4.0L)を有する水性層を抽出した後、クロロホルム層を混合し、イオン除去したH2O(6.0l)で洗浄する。有機層を、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過し、真空濃縮して、575g、109.3%の淡黄色の半固体を生成する。GC(温度傾度60℃から280℃)エリア%分析によると、多数の不純物を有する〜68%生成物(tret=6.5分)は反応していない出発原料(tret=5.1分)及び二塩化された生成物(tret=7.4分)である。GC Method:Column:DB1; Tinjecyt = 300℃; Tinitial = 60℃、t=2.0分; Tfinal=280℃、レ−ト=18℃/分
B. 4−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド。冷却浴、空気撹拌器及び温度計プロ−ブを備える12Lのリアクタ−フラスコを、KOH(288.6g、5.143moles)及びイオン除去したH2O(6.04L)で満たし、〜31℃に発熱する溶液を形成する。溶液を〜28.0℃に冷却した後、混合物を、4−クロロ−2−チオフェンカルボニトリル(671.3g、4.675moles)1で満たし[少量の固体は、この時点で未溶解である]、次いでEtOH(675mL)で満たす。緩勾配の発熱線は、EtOHの添加に応じて発生して、〜38℃になるまで1〜1.5時間以上を続く。反応物を、一夜室温で撹拌する。反応混合物を、真空下で濾過し、イオン除去したH2Oで洗浄し、乾燥して、粗生成物を生成する。固体を、EtOAcに溶解し、Na2SO4及びDarcoで1−2時間処理し、次いで、濾過して、EtOAc(10.0L)で洗浄する。真空状態でなくなり、固体が沈殿し始めるまで45℃で、濾液をBuchi上で濃縮し、温度を60〜65℃に上げて固体を再融解する。60℃で撹拌しながら、ヘプタン(3.5L)をゆっくり添加し、固体を沈殿させる。60℃で15〜20分間撹拌した後、混合物を、30〜40℃に冷却して、濾過する。固体を、ヘプタン(2×0.75L)で洗浄し、乾燥して、白色固体(235.4g、31.2%、GC分析によると96.4エリア%)として標記化合物(tret=9.9分)を生成する。第2のクロップを濾液から得て、67.8g、9.0%;GC分析によると94.5%のエリア%を生成する。全体収率は、303.2g(40.1%)である。
C. 4−クロロ−N−ジメチルアミノメチレン−2−チオフェンカルボキサミド
加熱マントル、空気撹拌器、ディ−ン−スタ−ク装置及び温度計プロ−ブを備える5Lの反応フラスコを、4−クロロ−2−チオフェンカルボキサミド(300g、1.856moles)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル(872mL)で満たし、その吸熱1−2℃から22−20℃よりスラリーを形成する。留出物(大部分はMeOH)を集めると共に、混合物を徐々に96℃まで加熱する。加熱マントルを除去して、混合物を−25℃未満に冷却する。イオン除去したH2O(3.0L)を滴下漏斗を介して添加して、温度を−35℃未満に維持する。反応混合物を、EtOAc(1×3.0L、1×1.5L)で抽出して、次いで、混合し、有機肥料をイオン除去したH2O(1.5L)で洗浄する。有機相を、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過し、真空濃縮して、粗生成物(400g)を生成する。粗生成物を50〜60℃でEtOAc(320mL、0.8Vol)に溶解し、次いで、徐々に温度を70℃に上げると共に、ヘプタン(1700mL、4.25Vol)をゆっくり添加する。種晶(Lot:PP6−H00086−075−1)を濁っている溶液に添加し、沈殿を始める。得られた混合物を一夜室温で撹拌し、次いで、濾過して、ヘプタンで洗浄する。固体を乾燥して、白色固体(329.8g、82%; GC分析によると98.2%エリア%)として標記化合物(tret=13.0分)を生成する。
D. 5−(4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−メチル−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル
冷却浴、空気撹拌器及び温度計プロ−ブを備える3Lの反応フラスコを、4−クロロ−N−ジメチルアミノメチレン−2−チオフェンカルボキサミド(155g、0.715moles)及びHOAc(1500mL)で満たし、溶液を形成する。温度を−30℃未満に維持するために氷水冷却浴を用いて、メチルヒドラジン(33.2g、0.721moles)を滴下漏斗を介して15−20分滴下し、淡い黄色のスラリーを形成する。徐々に反応物を90℃まで加熱して、90℃で30分保つ。GCによる混合物の分析後、反応物を〜70℃に冷却し、次いで、濃い油/スラリーに濃縮する。イオン除去したH2O(1.67L)をゆっくり添加し、固体を沈殿させ、次いで、混合物を<30℃に冷却し、濾過し、イオン除去したH2O(1.67L)で洗浄する。湿った固体(125.8g)を、暖かいMTBE(1.64L)に再融解し、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮して、淡黄色の固体(85.8g、60.1%、GCによると91.9%エリア%)として標記化合物を生成する。
E. 5−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−メチル−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル
冷却浴、空気撹拌器及び温度計プロ−ブを備える3Lの反応フラスコを、5−(4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−メチル−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル(105.3g、0.527moles)、ACN(1053mL)及びHOAc(105mL)で満たし、溶液を形成する。温度を−31℃未満に維持しながら、NBS(103.2g、0.580moles)を部分的に30〜60分以上添加する。1時間撹拌した後[反応温度は、1時間後に26.7℃に下がった]、GC分析は反応完了を示した。反応混合物を、イオン除去したH2O(2.1L、20vol)に注入し、30分間撹拌し、濾過して、イオン除去したH2O(2×1L)で洗浄する。生成物を、一夜45℃で真空オ−ブンで乾燥し、淡黄色の固体(123.0g、83.8%;GCによると96.6%エリア%)として標記化合物を生成する。
F. 2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3首1L丸底のフラスコを、6−メチル−ピリダジン−3−イルアミン(20g、0.18moles)エタノ−ル2B(200mL)及びクロロアセトン(23.7g、20.4mL、0.256moles、1.4当量)で満たす。反応混合物を、一夜70℃で加熱する。NaHCO3(23.2g、0.276moles、1.5当量)を、部分的に添加する。大部分の沸騰現象が鎮静した後、反応物を一夜100℃で加熱する。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン中で溶解させて、濾紙で濾過する。溶媒を、真空で再び除去する。残留物を、ヘキサン:酢酸エチル勾配を有するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて浄化して、標記化合物(15.5g、57%)を生成する。1H−NMR (DMSO−d6), δ 2.34 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 7.03, (d, J = 10 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H) ppm.MS (APCI): 148 (M+1)。
G. 3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.32g、2.17mmol)、5−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−メチル−1H−[1,2,4]トリアゾ−ル(0.72g、2.61mmol)、Cs2CO3(1.49g、4.57mmol)及びDMF(6mL)の溶液を、N2で15分脱ガスする。Pd(OAc)2(0.024g、0.11mmol)及びPPh3(0.057g、0.22mmol)を添加して、溶液を135℃で4時間加熱する。溶液を、CH2Cl2(50mL)で希釈して、飽和NH4Cl(2×50mL)、水(50mL)で洗浄し、濾過して、濃縮する。残留物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィ(30%〜100%のEtOAc勾配)によって浄化して、標記化合物(0.29g、0.84mmol、39%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 2.49 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.10 (s, 3H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C15H13ClN6S (M+H)+: 345.1; 分析値: 345.2.
H. 3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−ヨ−ド−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.50g、4.35mmol)及びTHF(50mL)の−78℃溶液に、I2(1.21g、4.78mmol)を添加する。10分後、2M LDA(5.44mL、10.87mmol)を添加する。溶液を30分間撹拌し、水でクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)、飽和Na2S2O3(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィ(100%のEtOAc)によって浄化し、標記化合物(0.61g、1.30mmol、30%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 2.50 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),.LC/MS (m/z): 計算値 C15H12ClIN6S (M+H)+: 471.0; 分析値: 471.0.
3−{3−クロロ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル]−チオフェン−2−イル}−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
4−クロロ−N−ジメチルアミノメチレン−2−チオフェンカルボキサミド(1.00g、4.62mmol)及びAcOH(1.mL)の溶液に、70%の水溶性2,2,2−トリフルオロエチル−ヒドラジン(0.79mL、4.85mmol)を添加する。溶液を90℃で40分加熱し、濃縮し、Et2O(40mL)に溶解し、水(30mL)、飽和NaHCO3(30mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物(1.24g、4.62mmol、>99%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 4.88 (q, J = 16.8, 7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.31−7.33 (m, 1H), 7.94 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C8H5ClF3N3S (M+H)+: 268.0; 分析値: 268.0.
B. 5−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル
5−(4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル(1.13g、4.22mmol)の溶液及びシールドチューブ中のAcOH(10mL)に、Br2(0.23mL、4.43mmol)を添加する。溶液を120℃で2時間、140℃で5時間加熱する。溶液を濃縮し、Et2O(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3(75mL)、飽和Na2S2O3(75mL)、塩水(75mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物をISCOフラッシュクロマトグラフィ(5%−15%のEtOAc勾配)によって浄化して、標記化合物(1.04g、3.00mmol、71%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 4.88 (q, J = 16.0, 7.9 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.99 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C8H4BrClF3N3S (M+H)+: 345.9; 分析値: 346.0.
C. 3−{3−クロロ−5−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル]−チオフェン−2−イル}−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
実施例231に類似した手順を用いて、8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.25g、1.14mmol)、5−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル(0.47g、1.37mmol)、KOAc(0.56g、5.60mmol)、TBABr(0.37g、1.14mmol)並びにNMP(3mL)、Pd(OAc)2(0.013g、0.057mmol)及びTDBPP(0.037g、0.057mmol)から、標記化合物(0.43g、0.89mmol、78%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75−1.92 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.27−3.36 (m, 1H), 4.98 (q, J = 15.7, 7.9 Hz, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C21H22ClF3N6S (M+H)+: 483.1; 分析値: 483.2.
3−[5−(2−tert−ブチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−3−クロロ−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
実施例234Aに類似した手順を用いて、4−クロロ−N−ジメチルアミノメチレン−2−チオフェンカルボキサミド(5.00g、23.07mmol)及びAcOH(50.mL)、tert−ブチルヒドラジンヒドロクロリド(3.16g、25.38mmol)から、標記化合物(0.20g、0.83mmol、3.6%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 1.63 (s, 9H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.3 Hz,1H), 8.08 (s, 1H).
B. 5−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル
実施例249Bに類似した手順を用いて、1−tert−ブチル−5−(4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル(0.20g、0.83mmol)、AcOH(3mL)及びBr2(0.051mL、0.99mmol)から、標記化合物(0.27g、0.83mmol、>99%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 1.62 (s, 9H), 7.42 (s, 1H), 8.08 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C10H11BrClN3S (M+H)+: 320.0; 分析値: 320.0.
C. 3−[5−(2−tert−ブチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−3−クロロ−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
実施例231に類似した手順を用いて、8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.15g、0.68mmol)、5−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル(0.20g、0.82mmol)、KOAc(0.34g、3.42mmol)、TBABr(0.22g、0.68mmol)並びにNMP(3mL)、Pd(OAc)2(0.0077g、0.034mmol)及びTDBPP(0.022g、0.034mmol)から、標記化合物(0.039g、0.085mmol、13%)を生成する。1H NMR (CDCl3), δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.65 (s, 9H), 1.73−1.91 (m, 4H), 2.51 (s, 6H), 3.26−3.37 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.11 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C23H29ClN6S (M+H)+: 457.2; 分析値: 457.3.
3−(3−クロロ−5−[1,2,4]トリアゾ−ル−1−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
窒素の下で10mLの無水CH3CNの3−(3−クロロ−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(2g、6mmol)の溶液に、部分的にNIS(1.6g、7.2mmol)を添加する。反応混合物を、還流して14時間撹拌する。冷却後、溶媒を真空濃縮し、残留物をEtOAcに溶解し、H2O、亜硫酸水素ナトリウムの5%の溶液、H2O及び塩水で洗浄する。有機層を、硫酸マグネシウムを通じて乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗製残留物を、溶出剤混合物として8:2のhex/EtOAcを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって浄化して、2.4gの標記化合物を生成する。マススペクトル460(M+1);1H−NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.24 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.32 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.84 (q, 4H, J = 7.2 Hz); 0.88 (t, 6H, J = 7.2 Hz) ppm.
B. 3−(3−クロロ−5−[1,2,4]トリアゾ−ル−1−イル−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(3−クロロ−5−ヨ−ド−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.30g、0.65mmol)、1H−トリアゾ−ル(0.047g、0.69mmol)、CuI(0.0062、0.033mmol)、Cs2CO3(0.45g、1.37mmol)及びDMF(3mL)の溶液に、(1S、2S)−(+)−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(0.014mL、0.098mmol)を添加する。溶液を、一夜112℃で加熱し、CH2Cl2(10mL)で希釈し、セライト(登録商標)を通して濾過して、濃縮する。残留物を、ISCOフラッシュクロマトグラフィ(30%〜40%のEtOAc勾配)によって浄化して、標記化合物(0.028g、0.070mmol、11%)を生成する。1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.75−1.92 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.26−3.35 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).LC/MS (m/z): 計算値 C19H21ClN6S (M+H)+: 401.1; 分析値: 401.2.
3−[3−クロロ−5−(2,5−ジメチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−クロロ−6−メトキシ−ピリダジン(10.0g(69)。18mmol)を、2,2−ジメチル−プロピオンアミド(8.40g、83.01mmol)、BINAP(2.15g、3.46mmol)、1,4−ジオキサン(150mL)中のCs2CO3(33.8g、103.77mmol)と混合する。室温で10分N2で脱ガスする。Pd2(dba)3(3.16g、3.46mmol)を添加して、得られた混合物を一夜還流する。混合物は、室温に冷却し、EtoAc(150mL)で希釈し、シリカゲルで濾過して、 EtOAc(2×150mL)で洗浄する。濾液を、H2O(2×300mL)で洗浄し、 MgSO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の浄化で、標記化合物(6.59g、31.53mmol、46%)を生成する。1H NMR (CDCl3): δ. 1.35 (s, 9H), 4.08 (s, 3H), 7.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.44 (bs, 1H).ES−MS (m/z): 計算値 C10H15N3O2 (M+H)+: 210.3; 分析値 : 210.1.
B. N−[4−(1−エチル−プロピル)−6−メトキシ−ピリダジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド
実施例6aに類似した手順を用いて、3−ペンチルブロマイド(18.1mL、160.3mmol)及びマグネシウム(3.84g、160.26mmol)から調製されるN−(6−メトキシ−ピリダジン−3−イル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(6.09g、29.14mmol)及びグリニャ−ル試薬から、標記化合物(5.32g、19.08mmol、65%)を生成する。1H NMR (CDCl3): δ. 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H), 1.50−1.72 (m, 4H), 3.50−3.70 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 6.96 (s, 1H)。ES−MS (m/z): 計算値 C15H25N3O2 (M+H)+: 280.4; 分析値:280.2.
C. 4−(1−エチル−プロピル)−2−メトキシ−6−メチル−ピロロ[1,2−b]ピリダジン
EtOH(250mL)中のN−[4−(1−エチル−プロピル)−6−メトキシ−ピリダジン−3−イル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(5.32g、19.08mmol)の溶液を、ZnCl2(26.0g、190.8mmol)で処理して、48時間還流する。反応物を、室温に冷却して、濃縮する。残留物は、EtOAc(250mL)及びH2O(100mL)で占められる。残留物を、H2O(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。次いで、残留物をEtOAc(80mL)に溶解し、一夜還流してクロロアセトン(1.6mL、20.03のmmoL)で反応する。熱い間にNaHCO3(8.10g)を添加して、反応物を1時間還流する。室温に冷却し、EtOAcで洗浄したシリカゲルで濾過して、濃縮する。クロマトグラフィ−による粗製物質の浄化から、標記化合物(0.48g、2.07mmol、11%)を生成する。1H NMR (CDCl3): δ. 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.69−1.869 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 3.19−3.30 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 6.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H).ES−MS (m/z): 計算値 C14H20N2O (M+H)+: 233.3; 分析値 : 234.1.
D. 3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。4−(1−エチル−プロピル)−2−メトキシ−6−メチル−ピロロ[1,2−b]ピリダジン(74.8mg、0.32mmol)、5−(5−ブロモ−4−クロロ−チオフェン−2−イル)−1−メチル−1H−[1,2,4]のトリアゾ−ル(107.5mg、0.38mmol)、TDBPP(10.4mg、0.016mmol)、テトラブチルアンモニウムブロマイド(103.0mg、0.32mmol)の溶液、NMP(15mL)中のKOAc(158mg、1.61mmol)を、N2で5分除去する。Pd(OAc)2(3.6mg、0.016mmol)を添加し、得られた混合物を、125℃で6時間撹拌する。反応物を、室温に冷却し、EtOAc(10mL)で希釈し、シリカゲルで濾過し、EtOAc(3×30mL)で洗浄する。濾液を、H2O(3×30m)で洗浄し、 Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーによる粗製物質の浄化から、標記化合物(0.1062g、0.2469mmol、77%)を生成する。1H NMR (CDCl3): δ. 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.75−1.90 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 3.22−3.38 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.15 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).ES−MS (m/z): 計算値 C20H23ClN6OS (M+H)+: 431.9; 分析値: 431.3.
3−[3−クロロ−5−(5−フルオロ−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(4,5−ジブロモ−3−クロロ−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製の調製
3−(4−ブロモ−3−クロロ−チオフェン−2−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
水素化ナトリウム(鉱油、0.83g、20.8mmolの60%の分散)を、THF(45ml)で懸濁して、窒素雰囲気の下で撹拌する。3−フェニルピラゾ−ル(2.5g、THFに溶解した17.3mmolは、15m)を、ゆっくり添加し、30分撹拌し、次いでヨ−ドメタン(1.3ml、20..8mmol)を添加し、3時間撹拌する。反応物を、水に添加し、酢酸エチルで2度抽出する。複合有機抽出液を、塩水で洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配(ヘキサン中100%のヘキサンに対して40%の酢酸エチル)用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、標記化合物を溶出する。1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾ−ル及び1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾ−ル(2.6g、収率95%)の混合物を得る。
B. 4−ブロモ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾ−ル及び4−ブロモ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾ−ル
異性体、1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾ−ル及び1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾ−ル(1.0g、6.3mmol)NBS(1.1g、6.3mmol)の混合物を、アセトニトリル(25ml)に混合し、撹拌して、70℃で1時間加熱する。溶液を濃縮し、粗生成物は、それぞれ、ヘキサン−酢酸エチル勾配(ヘキサン100%からヘキサン中25%の酢酸エチルまで)を用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、4−ブロモ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾ−ル(504mg、収率34%)及び4−ブロモ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾ−ル(295mg、収率20%)を溶出する。1H NMR: (400 mHz, DMSO): (商標) 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.38 (d, 1H), 3.85 (s, 3H).1H NMR: (400 mHz, DMSO): (商標) 7.63 (s, 1H), 7.50 (m, 5H) 3.77 (s, 3H).
C. 3−(1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(160mg、0.73mmol)、4−ブロモ−1−メチル−3−フェニル−1H−ピラゾ−ル(250mg、1.1mmol)及びカルボン酸セシウム(490mg、1.50mmol)を、DMF(5ml)で撹拌し、混合物を通じた窒素気流のバブリングにより脱ガスする。PdCl2(PPh3)2(15mg)を添加して、混合物を一夜130℃で加熱する。混合物を水に添加して、酢酸エチルで2度抽出する。複合有機抽出液を、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配(ヘキサン100%からヘキサン中50%の酢酸エチルまで)を用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、標記化合物(17.5mg、収率4%)を溶出する。ES−MS (m/z): 計算値 C23H27N5: 373.5; 分析値 374.2 (M+H)+.1H NMR (400 mHz, CDCl3): (商標) 7.68 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.82 (m, 4H), 0.86 (t, 6H).
3−(1−メチル−5−フェニル−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3,5−ジメチルイソオキサゾ−ル−4−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(3−メチル−5−フェニル−イソオキサゾ−ル−4−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−メチル−5−フェニルイソオキサゾ−ル(Synthesis、1997、439−442)(1.0g、6.3mmol)及びN−ブロモスクシンイミド(1.2g、6.9mmol)を、共に酢酸(30ml)に混合し、還流しながら2時間加熱する。溶液を水に添加して、酢酸エチルで2度抽出する。複合有機抽出液を重炭酸ナトリウム(飽和)及び飽和NaClで洗浄し、次いで、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過して、濃縮する。粗生成物を、ヘキサン−酢酸エチル勾配(ヘキサン中100%のヘキサンに対して10%の酢酸エチル)用いたクロマトグラフィ−によって浄化して、標記化合物(1.5g、収率100%)を溶出する。1H NMR (400 mHz, CDCl3): (商標) 8.02 (m, 2H), 7.49 (m, 3H), 6.34, 2.35 (s, 3H).
B. 3−(3−メチル−5−フェニル−イソオキサゾ−ル−4−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
実施例257に類似した手順を用いて、8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(200mg、0.90mmol)、4−ブロモ−3−メチル−5−フェニルイソオキサゾ−ル(430mg、1.8mmol)、カルボン酸セシウム(880mg、2.70mmol)及びDMF(5ml)中のPdCl2(PPh3)2(25mg)を混合し、130℃で5時間過熱して、標記化合物(65mg、収率23%)を生成する。ES−MS (m/z): 計算値 C23H26N4O: 374.5; 分析値 375.1 (M+H)+.1H NMR (400 mHz, CDCl3): (商標) 7.50 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.84 (m, 4H), 0.88 (m, 6H).
{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−メチル−チアゾ−ル−2−イル}−ジプロピル−アミン
N−{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−クロロ−チアゾ−ル−2−イル}−ジメチルアミン、メシル酸塩
{5−ブロモ−4−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−オキサゾ−ル−2−イル}−ジメチル−アミンの調製
500mgの8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(1.46mmol)、622mgのオキサゾ−ル(9.0mmol)、79mgのトリフェニルホスフィン(0.3mmol)及び989mgのカルボン酸セシウム(3.03mmol)を、7mlの乾燥したDMFを有する反応バイアルに設置する。N2ガスを混合物で30分泡立たせ、67mgのPd2dba3(0.07mmol)を添加する。反応バイアルを、テフロンキャップで覆い、130℃で3日撹拌する。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和NaClで洗浄し、Na2SO4を通じて乾燥して、蒸発する。粗生成物を、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:EtOAc=3:1)上へ塗布して、172mg(42%)の標記化合物を生成する。マススペクトル(m/e):285;1H−NMR(CDCl3): 8.04(s, 1H), 7.97(s, 1H), 6.78(s, 1H), 3.35(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.65(s, 3H), 1.86(m, 4H), 0.88(t, 6H).
B. 3−(2,5−ジブロモ−オキサゾ−ル−4−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。172mgの8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−オキサゾ−ル−4−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.60mmol)及び270mgのNBS(1.51mmol)を、8.0mlのジクロロメタンに溶解して、一夜室温で撹拌する。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:EtOAc=3:1)上へ塗布して、70mgの標記化合物(26%)を生成する。マススペクトル(m/e):442;1H−NMR(CDCl3): 6.82(s, 1H), 3.32(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.54(s, 3H), 1.86(m, 4H), 0.89(t, 6H, J=7.4Hz).
C.{5−ブロモ−4−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−オキサゾ−ル−2−イル}−ジメチル−アミン
67mgの3−(2,5−ジブロモ−オキサゾ−ル−4−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.15mmol)、146mgのカルボン酸セシウム(0.45mmol)及びTHF(6mmol)2.0M中の3.0mlのジメチルアミンを、4mlの反応バイアルに設置し、バイアルをテフロンキャップで覆う。反応バイアルを、一夜130℃で加熱する。反応混合物を、濃縮されて、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOE t =3:1)上へ塗布して、53mgの標記化合物(87%)を生成する。マススペクトル(m/e):406;1H−NMR(CDCl3): 6.72(s, 1H), 3.37(m, 1H), 3.15(s, 6H), 2.58(s, 3H), 2.53(s, 3H), 1.85(m, 4H), 0.90(t, 6H, J=7.2Hz).
3−[3−クロロ−4−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−2−イル}−ジメチル−アミンの調製
ヨードイミダゾピリダジン(6.75g、19.7mmol)、トリフェニルホスフィン(1.03g、3.94mmol)、Cs2CO3(12.84g、39.4mmol)及びPd2(dba)3(900mg、0.98mmol)を、65mLの乾燥DMFを有するシ−ルドチュ−ブに設置し、N2ガスを混合物中で5分泡立たせる。チアゾ−ル(8.36g、6.7mL、98.4mmol)を添加して、混合物を一夜130℃で加熱する。混合物を、室温に冷却し、NH4Cl飽和溶液(200mL)の添加によってクエンチする。混合物を、Et2O(3×100mL)で抽出し、有機層を水(2×100mL)、飽和NaCl(100mL)で洗浄し、MgSO4を通じて乾燥して、濃縮する。粗生成物を、シリカゲル(溶出剤;ヘキサン:EtOAc=4:1)上のフラッシュクロマトグラフィによって浄化して、3.80gの標記化合物(収率:64%)を生成する。ESIMS:m/z 301[M+H]+。
B. 3−(2,4−ジブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
室温のCH3CN(55mL)中の8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−チアゾ−ル−5−イル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(3.80g、12.6mmol)の溶液に、NBS(5.18g、29.1mmol)を添加して、混合物を室温で3時間撹拌する。真空で濾過して白降汞を形成して、4.86gの標記化合物(収率:84%)を生成する。ESIMS:m/z 459(461の[M+H]+)。
C. 3−(4−ブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
THF(150mL)中の3−(2,4−ジブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(4.86g、10.6mmol)の溶液に、N2雰囲気の下で−78℃でBuLi(ヘキサン中の6.63mL 1.6M、10.6mmol)を、10分間滴下する。混合物を、−78℃で30分撹拌する。水を添加し、混合物をEt2O(3×100mL)で抽出し、MgSO4を通じて乾燥して、真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲル(溶出剤ヘキサン:EtOAc 5:1)上のフラッシュクロマトグラフィによって浄化して、3.28gの標記化合物(収率:82%)を生成する。ESIMS:m/z 379(381の[M+H]+)。
D. 8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
シ−ルドチュ−ブのNMP(35mL)中の3−(4−ブロモ−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(2.45g、6.5mmol)の溶液に、FSO2CF2CO2Me(2.5g、1.65mL、13mmol)及びCuI(2.48g、13mmol)を添加する。N2ガスを混合物で5分泡立たせ、混合物を120℃で9時間加熱する。室温に冷却後、水(100mL)及びNaCl飽和溶液(100mL)を、混合物に添加する。混合物を、Et2O(5×80mL)で抽出し、水(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥して、濃縮する。粗生成物を、シリカゲル(溶出剤ヘキサン:EtOAc 5:1)上のフラッシュクロマトグラフィによって浄化して、960mgの標記化合物(収率:40%)を生成する。ESIMS:m/z 369[M+H]+。
E. 3−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
N2雰囲気下で40mLのTHF中の8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−(4−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−5−イル)−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(915mg、2.48mmol)の溶液に、−78℃でBuLi(ヘキサン(2.98mmol)中の1.86mL 1.6M)を、ゆっくり添加する。混合物を、−78℃で30分撹拌する。次いで、3mLのTHF中のCBr4(989mg、2.98mmol)の溶液を添加して、混合物を−78℃で45分撹拌する。反応物を、NH4Cl飽和溶液(50mL)の添加でクエンチし、Et2O(2×50mL)で抽出し、MgSO4を通じて乾燥して、真空濃縮する。粗生成物を、シリカゲル(溶出剤 CH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィによって浄化して、685mgの標記化合物(収率:62%)を生成する。1H NMR (CDCl3): δ 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.82 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 6.74 (s, 1H). ESIMS: m/z 447, 449 [M+H]+.
F.{5−[8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−4−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−2−イル}−ジメチル−アミン
100mgの3−(2−ブロモ−4−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(0.22mmol)及び218mgのカルボン酸セシウム(0.66mmol)を4mlの反応バイアルに設置して、THF中の3mlのジメチルアミンの2Mを添加する。反応バイアルを、テフロンキャップで覆い、一夜120℃で加熱する。反応混合物を、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマドグラフィカラム(ヘキサン:AcOEt=3:1)上へ塗布して、85mgの標記化合物を生成する。収率94%.マススペクトル(m/e):412(M+1)。
8−(1−エチル−プロピル)−2,6−ジメチル−3−[2−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−4−トリフルオロメチル−チアゾ−ル−5−イル]−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
8−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−3−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
α−ブロモトリフルオロアセトン(402mg、2.93mmol)を、EtOH(2.0mL)中の4−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−ピリダジン−3−イルアミン(500mg、2.79mmol)を含む乾燥した10mLのマイクロ波反応管に添加する。得られた混合物を、マイクロ波で110℃で1時間加熱する。NaHCO3(246.5mg、2.93mmol)を添加して、反応物を5分間よく混合する。次いで、反応物を、マイクロ波で110℃で1時間加熱する。溶媒は換算圧力で除去して、反応物を酢酸エチル(30mL)で希釈する。有機層をH2O(3X10mL)で洗浄し、複合水性層を酢酸エチル(2X20mL)で抽出する。複合有機抽出液を、Na2SO4を通じて乾燥し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーによって浄化して、標記化合物(29.5mg、0.068mmol、9.8%)を生成する。1H−NMR (CDCl3), δ 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 1.86 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 8.14 (s, 1H) ppm.ES−MS (m/z): 計算値 C13H16F3N3 (M+H)+: 271.29; 分析値: 272.2
B. 8−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−3−(3−メチル−チオフェン−2−イル)−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
8−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(300mg、1.11mmol)、2−ブロモ−3−メチル−チオフェン(216mg、1.22mmol)及びCs2CO3(760mg、2.33mmol)を含む還流冷却器を有する乾燥した10mlの丸底フラスコに、NMP(1.7ml)を添加する。混合物を、15分間のN2バブリングで脱ガスして、Pd2(dba)3(50.8mg、0.055mmol)及びPPh3(58.2mg、0.222mmol)を添加する。反応混合物を、一夜130℃で撹拌する。混合物を、室温に冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(3×20ml)で抽出する。有機層を、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、HPLCで浄化し、標記化合物(32mg、0.087mmol、8%)を生成する。1H−NMR (CDCl3), δ 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.91 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H) ppm.ES−MS (m/z): 計算値 C18H20F3N3S (M+H)+: 367.44; 分析値: 368.1.
3−[3−クロロ−5−(2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾ−ル−3−イル)−チオフェン−2−イル]−8−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
3−(4−クロロ−2−モルホリン−4−イル−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジンの調製
B. 2,4−ジクロロ−チアゾ−ル。250mLの丸底フラスコで、2.4−チアゾリジンジオン(12.5g、107mmol)を、ホスホン酸オキシクロライド(70mL)及びピリジン(8.5mL)に溶解する。混合物を、還流の下で3時間撹拌して、室温に冷却する。反応混合物を、ゆっくり氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。複合有機抽出液を、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化して、標記化合物(9.18g、59.6mmol、56%)を生成する。1H−NMR (CDCl3), δ 7.01 (s, 1H) ppm.
C. 4−(4−クロロ−チアゾ−ル−2−イル)−molホリン。75mLの乾燥した圧力容器で、2,4−ジクロロ−チアゾ−ル(500mg、3.2mmol)及びモルホリン(560μL、6.4mmol)を、乾燥THF(2.0mL)に溶解する。Cs2CO3(1.56g、4.8mmol)を添加して、反応器を封止する。反応混合物を、一夜110℃で加熱する。溶媒を換算圧力で除去し、粗製反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィーを介して浄化して、標記化合物(597mg、2.92mmol、91%)を生成する。1H−NMR (CDCl3), δ 3.45 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 6.31 (s, 1H) ppm.ES−MS (m/z): 計算値 C7H9ClN2OS (M+H)+: 204.68; 分析値: 205.2.
D. 3−(4−クロロ−2−molホリン−4−イル−チアゾ−ル−5−イル)−8−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン。乾燥した25mLの丸底フラスコで、8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(250mg、0.630mmol)、4−(4−クロロ−チアゾ−ル−2−イル)−molホリン(194mg、0.945mmol)及びCs2CO3(410mg、1.26mmol)を、DMFに溶解する。混合物を、窒素バブリングで15分脱ガスする。そして、Pd2(dba)3 (18 mg, 0.032 mmol)及びPPh3(33mg、0.126mmol)を添加する。反応混合物を、一夜130℃で加熱する。反応物を室温に冷却し、飽和NH4Clの溶液(20mL)でクエンチし、Et2O(3X50mL)で抽出する。複合有機抽出液を、塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮する。残留物を、10mM NH4HCO3/H2O/5%CH3CN(pH 10.0)中のCH3CNの30−80%の勾配を有する逆相HPLCを介して浄化して、標記化合物(11mg、0.023mmol、4%)を生成する。1H−NMR (CDCl3), δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.84 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 5.2, 4H), 3.84 (dd, J = 5.2 Hz, 4H), 6.82 (s, 1H) ppm.ES−MS (m/z): 計算値 C20H23ClF3N5OS (M+H)+: 473.95; 分析値: 474.2.
{4−クロロ−5−[8−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チアゾ−ル−2−イル}−ジメチル−アミンの調製
実施例254Cに類似した手順を用いて、2,4−ジクロロ−チアゾール(500mg、3.2mmol)及びジメチルアミン(THF中の2.0Mの溶液、3mL、6.4mmol)を反応させて、標記化合物(60mg、0.152mmol、15%)を生成する。1H−NMR (CDCl3), δ 3.09 (s, 6H), 6.22 (s, 1H) ppm.ES−MS (m/z): 計算値 C5H7ClN2S (M+H)+: 162.64; 分析値: 163.2.
B.{4−クロロ−5−[8−(1−エチル−プロピル)−6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル]−チアゾ−ル−2−イル}−ジメチル−アミン
実施例254Dに類似した手順を用いて、8−(1−エチル−プロピル)−3−ヨ−ド−6−メチル−2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン(250mg、0.630mmol)は、(4−クロロ−チアゾール−2−イル)−ジメチル−アミン(154mg、0.945mmol)と混合して、所要の生成物を生成する。1H−NMR (CDCl3), δ 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.83 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 3.31 (m, 1H), 6.81 (s, 1H) ppm.ES−MS (m/z): 計算値 C18H21ClF3N5S (M+H)+: 431.91; 分析値: 432.2.
生体外結合を用いたインビボ効力評価
インビボ効力を評価するために、本発明の化合物を、生体外結合を用いて評価する。D.R. Gehlert et al., EJP 509: 145−153 (2005)に記載の手順を用いて、化合物をラットに経口投与する。次いで、小脳に対する125I−サウバギンの結合を、Gehlert et al.にて説明されるように、生体外で評価する。例えば、実施例199は、1.3mg/kgのED50結果を与える。
CRF1濾過結合実験
結合実験を開発するために充分なレセプタ密度を有する組換え細胞系を生成する点での、プラスミド系のヒトCRF1式の制限は、スタンフォ−ドから認可されるフェニックス・レトロウイルスの発現系を用いて克服される。膜を調製するために安定HEK−hCRF1細胞系を用い、し結合反応(200μl)を125I−サウバギン(最終0.2nM)50μl化合物及び100μl CRF1膜(25μg/反応物)の50μlの通りに行った。反応物を室温で2時間温め、次いで、予め処理されたFBミリポア・ガラス繊維フィルタ・プレ−ト(96ウェル)で濾過して終了する。プレ−トを氷冷検定緩衝液(50 mM tris, 12.5 mM NaCl、1mM EDTA、10mM MgCl2、0.05% BSA、pH7.2)で2度洗浄し、朝まで空気乾燥し、MicroBetaカウンタの100μl Microscint 40で計数する。非特異的結合(NSB)を、0.5μM非ラベルサウバギンの存在下で判定する。典型的には三重に決定し、メジアンデ−タポイントをGraph Pad Prismによってプロットする。この分析を使用して、本発明の請求される具体的化合物は、1μM以下でKi(阻害定数)を有するローラ/付着細胞の125I−サウバギン(4nM)の結合を阻害する。例えば、実施例102及び199は、それぞれ、4.92±0.57nM、及び9.98±0.72nMのKiを呈する。
CRF2濾過結合実験
結合実験を開発するために充分なレセプタ密度を有する組換え細胞系を生成する点での、プラスミド系のヒトCRF2式の制限は、スタンフォ−ドから認可されるフェニックス・レトロウイルスの発現系を用いて克服される。膜を調製するために安定HEK−hCRF2細胞系を用い、結合反応(200μl)を50μlの125I−サウバギン(0.2nM最終濃度)50μl化合物及び100μl CRF2膜(25μg/反応)の通りに行う。反応物を、室温で2時間温めて、次いで、予め処理されたFBミリポア・ガラス繊維フィルタ・プレ−ト(96ウェル)で濾過して終了する。プレ−トを、氷冷検定緩衝液(50mM tris, 12.5mM NaCl、1mMEDTA、10mM MgCl2、0.05% BSA、pH7.2)で2度洗浄し、朝まで空気乾燥し、MicroBetaカウンタの100μl Microscint 40で計数する。非特異的結合(NSB)を、0.5μM非ラベルサウバギンの存在下で判定する。あるいは、化合物を、シンチレーション近接分析を使用して評価する。この分析は、125I−Sauvagine(0.2nM最終濃度)50μl、化合物または非ラベルサウバギン(NSB)50ul、及び250μg小麦胚芽凝集素(WGA)SPAビ−ドを含む100μl及びCRF2膜(1.5μg/反応物)の通りに行った。プレ−トを、室温で4〜5時間温めて、次いで、200の×gで10分遠心分離する。結合放射能を、Wallac Triluxシンチレ−ションカウンタを用いて評価する。結合は典型的には、Graph Pad Prismによってプロットされる三重の決定及びメジアンデ−タポイントを用いて評価する。化合物をまず固定濃縮でスクリーニングし、充分な活性が観測されると、濃度反応曲線が発生する。本発明の化合物は、CRF2結合実験で試験して、CRF2レセプタの弱い親和性を呈する。例えば、実施例102及び199は、それぞれ、50μMで9.0±2.6及び16.9±1.9の割合の阻害を呈する。これらの結果は、本発明の化合物がCRF1レセプタに対して非常に選択的なことを示唆する。
生物学的利用能及び薬物動態解析特性
式Iの化合物は、CRF1の拮抗剤であって、それらの薬動学及び生物学的利用能に関連した驚くほど有用な特性を備えている。分配量(Vdist)は、生体内の薬量を血液または血漿中の薬濃度と関連づける。分配量とは、血液または血漿中と同じ濃度で生体内総薬量を含むために必要な液量である。Vdist=生体内薬量/血液または血漿中の薬濃度(Goodman and Gillman’s)。10mgの服用及び10mg/Lの血漿濃度であれば、分配量は1リットルである。分配量は、薬が血管外組織に存在する範囲を反映する。大分配量は、血漿タンパク質結合と比較して化合物が組織成分と結合する傾向を反映すしたものである。臨床設定において、Vdistは、初回負荷量が定常状態濃度をなしたか否かを判定するために用いることができる。分配量を試験するため、Male Sprague Dawleyラット(N=3)に、化合物3mg/kgを静脈内単一投与した。複数の血漿サンプルは、服用後0.08から24時間後に集める。血漿サンプルをLC/MS/MSによって分析して、血漿濃度濃縮を決定する。Plasma薬物動態学的算出を実行し、Vdist及び血漿クリアランス(Clp)を含む薬物動態学的パラメ−タを決定する。一般のCNS及び心血管薬の圧倒的大多数は、10L/Kg未満のヒトVdistを呈する。114L/Kg及び76L/KgのラットVdistを呈するCRF拮抗剤CP154526(Schulz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 93:10477 (1996))及びNBI30775(Chen et al., Drug Development Research, 65:216 (2005))の各々に比べ、静脈内単一投与後、本発明のチアゾ−ルの実施例48及び199は、わずか9及び2L/KgのラットVdistを呈する。さらに、本発明のチオフェンの実施例88及び39は、それぞれ、わずか44及び17L/kgのラットVdistを呈する。
Claims (10)
- 式Iの化合物及びその医薬的に許容される塩:
(式中、R0は、水素,ハロ,メチル又はエチルであり、R1及びR3は独立してメチル,メトキシ,又はトリフルオロメチルであり、R2は、
- R0及びR4が水素であり、R1及びR3がメチルであり,R5a及びR5bがエチルである請求項1記載の化合物。
- R7が水素である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R6がハロ又はメチルである請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含有する医薬組成物。
- 医薬品に用いられる請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- 哺乳動物における不安症、うつ病、大うつ病障害、アルコール禁断症状、又は過敏性腸症候群の治療用医薬品の製造のための、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物の使用。
- 該哺乳動物がヒトである請求項9記載の使用。
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2013509375A (ja) * | 2009-10-30 | 2013-03-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびPDE10阻害剤としてのそれらの使用 |
JP2015227295A (ja) * | 2014-05-30 | 2015-12-17 | 東ソー株式会社 | ジチエノベンゾジチオフェンの製造方法 |
JP2017014240A (ja) * | 2009-10-26 | 2017-01-19 | シグナル ファーマシューティカルズ, エルエルシー | ヘテロアリール化合物の合成方法および精製方法 |
JP2020530832A (ja) * | 2017-08-14 | 2020-10-29 | スプルース バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗薬 |
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Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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WO2008036541A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-03-27 | Eli Lilly And Company | Thiophene pyrazolopyrimidine compounds |
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AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
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MX365251B (es) * | 2010-05-20 | 2019-05-28 | Array Biopharma Inc | Compuestos macrocíclicos como inhibidores de trk cinasa. |
US9062038B2 (en) | 2010-08-11 | 2015-06-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
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MA34797B1 (fr) | 2010-08-11 | 2014-01-02 | Millennium Pharm Inc | Hétéroaryles et leurs utilisations |
EP2627181A4 (en) | 2010-10-13 | 2014-03-19 | Millennium Pharm Inc | HETEROARYLE AND USES THEREOF |
DE102011075398A1 (de) * | 2011-05-06 | 2012-11-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung |
BR112013033375B1 (pt) | 2011-06-27 | 2022-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V | Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxa-lina, seu uso, composição farmacêutica que os compreende, processo de preparação dos mesmos, solução estéril e composto intermediário |
BR112014008126A2 (pt) * | 2011-11-01 | 2017-04-18 | Hoffmann La Roche | composto, método para o tratamento, composição farmacêutica, utilização de um composto e invenção |
AU2013283426B2 (en) | 2012-06-26 | 2018-02-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl- [1,2,4] triazolo [4,3-a] quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological or metabolic disorders |
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EP2746259A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds |
EP2746258A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-25 | Basf Se | Substituted [1,2,4]triazole and imidazole compounds |
CN103058933B (zh) * | 2012-12-29 | 2015-06-17 | 泉州师范学院 | 一种6-甲基-3-氨基哒嗪的工业化制备方法 |
CA3155599A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia |
CN113354649A (zh) | 2014-11-16 | 2021-09-07 | 阵列生物制药公司 | 一种新的晶型 |
CA3003153A1 (en) | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Loxo Oncology, Inc. | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
PE20181888A1 (es) | 2016-04-04 | 2018-12-11 | Loxo Oncology Inc | Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
RU2745953C2 (ru) | 2016-05-18 | 2021-04-05 | Локсо Онколоджи, Инк. | Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей |
CN109715631B (zh) * | 2016-09-16 | 2022-02-18 | 德国亥姆霍兹慕尼黑中心健康与环境研究中心(有限公司) | Traf 6抑制剂 |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
CN113651762B (zh) * | 2021-09-03 | 2023-12-26 | 上海晋鲁医药科技有限公司 | 一种1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制备方法 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000503661A (ja) * | 1996-02-07 | 2000-03-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Crfレセプター拮抗薬としてのピラゾロピリミジン類 |
WO2002016363A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-02-28 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazolophthalazine derivatives as ligands for gabaa receptors |
WO2002062800A1 (fr) * | 2001-02-08 | 2002-08-15 | Eisai Co., Ltd. | Composé cyclique fondu azoté bicyclique |
JP2003525291A (ja) * | 2000-03-01 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 2,4−二置換チアゾリル誘導体 |
JP2003313176A (ja) * | 2002-04-24 | 2003-11-06 | Sankyo Co Ltd | アミノアゾール誘導体 |
JP2005325127A (ja) * | 2002-01-18 | 2005-11-24 | Sumitomo Chemical Takeda Agro Co Ltd | イミダゾピリダジン誘導体 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI327462B (en) * | 2002-01-18 | 2010-07-21 | Sumitomo Chemical Co | Condensed heterocyclic sulfonyl urea compound, a herbicide containing the same, and a method for weed control using the same |
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2009
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000503661A (ja) * | 1996-02-07 | 2000-03-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Crfレセプター拮抗薬としてのピラゾロピリミジン類 |
JP2003525291A (ja) * | 2000-03-01 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 2,4−二置換チアゾリル誘導体 |
WO2002016363A1 (en) * | 2000-07-17 | 2002-02-28 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazolophthalazine derivatives as ligands for gabaa receptors |
WO2002062800A1 (fr) * | 2001-02-08 | 2002-08-15 | Eisai Co., Ltd. | Composé cyclique fondu azoté bicyclique |
JP2005325127A (ja) * | 2002-01-18 | 2005-11-24 | Sumitomo Chemical Takeda Agro Co Ltd | イミダゾピリダジン誘導体 |
JP2003313176A (ja) * | 2002-04-24 | 2003-11-06 | Sankyo Co Ltd | アミノアゾール誘導体 |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017014240A (ja) * | 2009-10-26 | 2017-01-19 | シグナル ファーマシューティカルズ, エルエルシー | ヘテロアリール化合物の合成方法および精製方法 |
JP2013509375A (ja) * | 2009-10-30 | 2013-03-14 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン誘導体およびPDE10阻害剤としてのそれらの使用 |
JP2015227295A (ja) * | 2014-05-30 | 2015-12-17 | 東ソー株式会社 | ジチエノベンゾジチオフェンの製造方法 |
JP2020530832A (ja) * | 2017-08-14 | 2020-10-29 | スプルース バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗薬 |
JP7285222B2 (ja) | 2017-08-14 | 2023-06-01 | スプルース バイオサイエンシズ インコーポレイテッド | 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体拮抗薬 |
US11858932B2 (en) | 2020-08-12 | 2024-01-02 | Spruce Biosciences, Inc. | Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome |
US11708372B2 (en) | 2021-11-19 | 2023-07-25 | Spruce Biosciences, Inc. | Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL1869049T3 (pl) | 2009-07-31 |
EA200702044A1 (ru) | 2008-02-28 |
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