BRPI0608857A2 - composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Elizabeth Aaron Collins
Chafiq Hamdouchi
Philip Arthur Hipskind
Jianliang Lu
Michael John Rupp
Erik James Hembre
Richard Duane Johnston
Takako Takakuwa
Richard Craig Thompson
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Lilly Co Eli
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Abstract

COMPOSIçãO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção diz respeito aos novos compostos de imidazo[1,2-b]piridazina substituídos da fórmula (I); composições farmacêuticas destes, e ao uso de tais compostos como antagonistas do receptor do fator de liberação de corticotropina 1 (CRF1) no tratamento de distúrbios psiquiátricos e doenças neurológicas.

Description

"COMPOSTO, Ε, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
Campo da Invenção
Esta invenção diz respeito aos novos compostos de imidazo[1,2-b]piridazina substituídos, às composições farmacêuticas destes, e ao uso de tais compostos como antagonistas do receptor do fator de liberação de corticotropina 1 (CRF1) no tratamento de distúrbios psiquiátricos e doenças neurológicas.
Fundamentos da Invenção
O fator de liberação de corticotropina (CRF) é um peptídeo de 41 aminoácidos que é o regulador fisiológico primário de secreção peptídica derivada de propiomelanocortina (POMC) da glândula pituitária anterior [J. Rivier et ai., Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 80:4851 (1983); W. Vale et ai, Science 213:1394 (1981)]. Além do seu papel endócrino na glândula pituitária, a localização imunoistoquímica do CRF tem demonstrado que o hormônio tem uma ampla distribuição extra- hipotalâmica no sistema nervoso central e produz um amplo espectro de efeitos autonômicos, eletrofisiológicos e comportamentais compatíveis com um papel neurotransmissor ou neuromodulador no cérebro [W. Vale et ai., Rec. Frog. Horm. Res. 39: 245 (1983); G. F. Koob, Persp. Behay. Med. 2: 39 (1985); Ε. B. De Souze et al, J. Neurosci. 5: 3189 (1985)]. Existe também evidências de que o CRF desempenhe um papel significante na integração da resposta no sistema imune aos estressores fisiológicos, psicológicos, e imunológicos [J. E. Blalock, Physiological Reviews 69:1 (1989); J. E. Morley, Life Sei. 41:527 (1987)].
Existe evidências de que o CRF tenha um papel em distúrbios psiquiátricos e doenças neurológicas incluindo a depressão, distúrbios relacionados com a ansiedade e distúrbios da alimentação. Um papel para o CRF também foi postulado na etiologia e físiopatologia da mal de Alzhei mer, mal de Parkinson, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva e esclerose lateral amiotrófica, como relatam para a disfunção de neurônios do CRF no sistema nervoso central [para uma revisão, ver: Ε. B. De Souza, Hosp. Practice 23: 59 (1988)]. Além disso, o CRF é conhecido ter uma ampla distribuição extra-hipotalâmica no CNS, contribuindo aí para um amplo espectro de comportamento autonômico e efeitos fisiológicos [ver, por exemplo, Vale et al., 1983; Koob, 1985; e Ε. B. De Souze et al, 1985]. Por exemplo, as concentrações de CRF são significantemente aumentadas no fluido espinhal cerebral de pacientes afligidos com distúrbio afetivo ou depressão maior [C. B. Nemeroff et al, Science 226: 1342 (1984); C. M. Banki et al, Am. J. Psychiatry 144: 873 (1987); R. D. France et al, Biol. Psychiatry 28: 86 (1988); M. Arato et al, Biol. Psychiatry 25: 355 (1989)]. Além disso, os níveis excessivos de CRF são conhecidos produzir efeitos anxiogênicos em modelos de animal [ver, por exemplo, Britton et al, 1982; Berridge e Dunn, 1986 e 1987]. A densidade de receptores de CRF é significantemente diminuída no córtex frontal de vítimas de suicídio, compatível com uma hipersecreção de CRF [C. B. Nemeroff et al., Arch. Gen. Psychiatry 45: 577 (1988)]. Além disso, existe uma resposta de adrenocorticotropina abrupta (ACTH) ao CRF (intravenosamente) administrado) observado em pacientes deprimidos [P.W. Gold et al, Am. J. 20 Psychiatry 141: 619 (1984); F. Holsboer et al, Psychoneuroendocrinology 9: 147 (1984); P. W. Gold et al, New Engl. J. Med. 314: 1129 (1986)]. Os estudos pré clínicos em ratos e primatas não humanos fornecem suporte adicional para a hipótese de que a hipersecreção de CRF possa estar envolvida nos sintomas observados na depressão humana [R. M. Sapolsky, Arch. Gen. Psychiatry 46: 1047 (1989)]. Existe também evidência preliminar de que antidepressivos tricíclicos possam alterar os níveis de CRF e assim modular os números de receptores no cérebro [Grigoriadis et al, Neuropsychopharmacology 2: 53 (1989)].
Os estudos neuroquímicos, endócrinos e de ligação de receptor todos demonstraram interações entre CRF e anxiolíticos de benzodiazepina, fornecendo ainda evidência quanto ao envolvimento de CRF nestes distúrbios. Clordiazepóxido atenua os efeitos "anxiogênicos" de CRF tanto no teste de conflito [Κ. T. Britton et al, Psychopharmacology 86: 170 (1985); Κ. T. Britton et al., Psychopharmacology 94: 306 (1988)] quanto no teste de susto acústico [N. R. Swerdlow et al, Psychopharmacology 88: 147 (1986)] em ratos. O antagonista do receptor de benzodiazepina Ro 15 - 1788, que foi sem atividade comportamental apenas no teste de conflito operante, reverteu os efeitos do CRF em uma maneira dependente da dose enquanto o agonista inverso de benzodiazepina FG 7142 realçou as ações do CRF [Κ. T. Britton et al, Psychopharmacology 94: 396 (1988)]. Estudos preliminares usando o antagonista do receptor de CRF putativo o CRF α-helicoidal ovino (9-41) em uma variedade de paradigmas comportamentais demonstra que o antagonista produz efeitos "equivalentes a anxiolítico" que são qualitativamente similares às benzodiazepinas [C. W. Berridge e A. J. Dunn, Horm. Behay. 21: 393 (1987), Brain Research Reviews 15: 71 (1990)].
Os subtipos do receptor de CRF, CRFl e CRF2, foram identificados e são distribuídos heterogeneamente dentro do cérebro [D. T. Chalmers et al, TIPS 17: 166-72 (1996)] sugerindo deste modo diversidade funcional potencial [S. C. Heinrichs et al, Regul. Peptides 71:15 (1997)]. Por exemplo, os receptores de CRFl cerebrais amplamente distribuídos são fortemente implicados na exposição que acompanha a emotividade aos estressores ambientais [G. Liebsch et al, Regul. Peptides 59: 229 - 39 (1995); D. W. Schulz, PNAS 93: 10477-82 (1996)]. Significantemente, o receptor CRF1, não o CRF2, parece mediar comportamentos equivalentes aos anxiogênicos escolhidos [Heinrichs et al, 1997]. Uma distribuição septal/hipotalâmica mais discreta [D. T. Chalmers et al, J. Neurosci. 15(10): 6340-50 (1995)] e a disponibilidade de ligandos endógenos alternativos [J. Vaughan et al, Nature 378: 287-92 (1995)] sugere um papel funcional completamente diferente para o receptor de CRF2 [Heinrichs et al1997], Por exemplo, um novo neuropeptídeo da família do CRF com afinidade preferencial quanto ao receptor de CRF2 em relação ao de CRFl é relatado suprimir o apetite sem produzir o perfil de ativação comportamental observado com o agonismo seletivo de CRFl (H. Tezval et ai, PNAS 101(25): 9468-9473 (2004)]. Em muitos casos, o agonismo de CRF2 produz efeitos similares àqueles relatados para os antagonistas de CRFl ou a deleção do gene de CRFl [S. C. Heinrichs, Trends in Pharmacological Sciences 20(8): 311-5 (1999)]. Embora os agonistas de CRF2 tenham sido propostos como agentes anti-obesidade, os antagonistas de CRFl podem ser um tratamento importante também para a obesidade [C. Contoreggi et al., Neuroendocrinology 80(2): 111-23 (2004)].
Em vista do exposto acima, antagonistas eficazes e seletivos de CRFl são desejados como agentes terapêuticos potencialmente valiosos para o tratamento de distúrbios psiquiátricos e doenças neurológicas. É assim desejável descobrir novos antagonistas de CRF1.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção incluem os antagonistas do receptor CRF1. Uma forma de realização da presente invenção é um composto da Fórmula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R0 é hidrogênio, halo, metila ou etila;
R1 e R3 são independentemente metila, metóxi, ou trifluorometila;
R2 é selecionado do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 6</formula>
R4 é hidrogênio, halo, ou hidróxi;
R5a e R5b são independentemente etila ou n-propila;
R6 a cada ocorrência é independentemente hidrogênio, halo, ciano, alquila (C1-C4), trifluorometila, metóxi, ou fenila;
<formula>formula see original document page 6</formula>
R7 é hidrogênio, halo, metila, metóxi, dimetilamino,
<formula>formula see original document page 6</formula>
R8 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, ciano, alquila (C1-C4), RaRbN-, carbamila, alcóxi (C1-C2)-alquila (C1-C2), Rn-C(O)-,
<formula>formula see original document page 6</formula> <formula>formula see original document page 7</formula>
R11 é metóxi, metilamino, dimetilamino, ou feníla;
R12 é hidrogênio, halo, metila, etila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, dimetilamino, acetila, ou metilsulfonila;
R13 é hidrogênio, metila ou halo;
R14 é hidrogênio ou hidróxi;
R15 é metiltio, ciclopropila, fenila,
<formula>formula see original document page 7</formula>
Ra é hidrogênio, alquila (C1-C5), cicloalquila (C3-C5), alquila (C2-C4) metóxi, acetila, alquilsulfonila (C1-C2), alquenila (C3), R15-(CH2)11-, ou alquila (C1-C2) substituído com ciano, formila, vinila, ou etinila;
Rb é hidrogênio ou alquila (C1-C3);
X é -CH2-, -CO-, -O-, -S- ou -SO2-;
Y é -CH2- ou -O-;
z é S ou O;
η é 1 ou 2;
Q é hidrogênio ou metila; — T é hidrogênio ou metila;
J é metila, trifluoroetila, ou terc-butíla; e
M é metila ou halo;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Uma outra forma de realização da presente invenção é um composto da fórmula I em que R0 e R4 são hidrogênio, R1 e R3 são metila, e R5ae R5b são etila.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção é um composto da fórmula I, em que R é selecionado do grupo que consiste de
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde z é S
Uma outra forma de realização da presente invenção é um composto da fórmula I em que R7 é hidrogênio.
Uma outra forma de realização da presente invenção é um composto da fórmula I em que R é halo ou metila.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção é um composto da fórmula I, em que R8 é
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou
onde X é 0.
Uma outra forma de realização da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamentè aceitável deste, e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda uma outra forma de realização da presente invenção é um composto da fórmula I, para o uso como um medicamento.
Uma outra forma de realização da presente invenção é o uso de um composto da fórmula I para a fabricação de um medicamento para tratar a ansiedade, depressão, distúrbio depressivo maior, sintomas da retirada do álcool, ou síndrome do intestino irritável em um mamífero. Em uma outra forma de realização adicional, o mamífero é um ser humano.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como usado acima, e por toda a descrição da invenção, os seguintes termos, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos ter os seguintes significados:
"Alcóxi" significa um grupo alquila-O-, em que o grupo alquila é como aqui descrito. Os grupos alcóxi exemplares incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, e n-butóxi.
"Alquila" significa um grupo de hidrocarbonetos saturados alifáticos, que pode ser reto ou ramificado, tendo de 1 a 5 átomos de carbono na cadeia.
"Alquenila" significa um grupo de hidrocarbonetos insaturados alifáticos, que pode ser reto ou ramificado, tendo de 2 a 4 átomos de carbono na cadeia.
"Cicloalquila" significa um grupo monocíclico, tendo de 3 a 5 átomos de carbono.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo, ou iodo.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos sais de adição de ácido inorgânicos e orgânicos relativamente não tóxicos, e aos sais de adição de base, dos compostos da presente invenção. Estes sais podem ser preparados in situ durante a isolação e purificação finais dos compostos. Em particular, os sais de adição de ácido podem ser preparados reagindo-se separadamente o composto purificado em sua forma isenta de base com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando-se os sais deste modo formados. Os sais de adição de ácido exemplares incluem os sais de bromidreto, cloridreto, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosílato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glicoeptonato, lacto-bionato, sulfamatos, malonatos, salicilatos, propionatos, metileno-bis-P-hidróxi-naftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p- toluoiltartratos, metano-sulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p- toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatoslaurilsulfonato, e outros. Ver, por exemplo S.M. Berge, et ai, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19 (1977). As listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17- ed., Mack Publishing. Company, Easton5Pa., 1985, p. 1418.
Será entendido que, como aqui usado, as referências aos compostos da fórmula I são intencionados a incluir também os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" significam a quantidade do composto da fórmula I da presente invenção ou da composição farmacêutica que contenha um composto da fórmula I da presente invenção que induzirá a resposta biológica ou médica do efeito terapêutico desejado em um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
Os termos "tratamento," "tratar," e outros, são intencionados a incluir tanto diminuir quanto reverter a progressão de um distúrbio. Estes termos também incluem aliviar, melhorar, atenuar, eliminar, ou reduzir um ou mais sintomas de um distúrbio ou condição, mesmo se o distúrbio ou condição não seja verdadeiramente eliminada e mesmo se a progressão do distúrbio ou condição não seja por si, diminuída ou revertida. O termo "tratamento" e outros termos também incluem o tratamento preventivo (por exemplo, profilático) e paliativo. A prevenção da doença é manifestada por um prolongamento ou atraso do início dos sintomas da doença.
O símbolo "-" em uma estrutura molecular indica a posição de ligação para aquele substituinte particular.
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou na fórmula I, sua definição em cada ocorrência é independente desta definição em cada outra ocorrência. Também, as combinações de substituintes e/ou variáveis são admissíveis somente se tais combinações resultam em compostos estáveis. Na escolha dos compostos da presente invenção, aquele de habilidade comum da técnica reconhecerá que os vários substituintes, isto é, R1 ,R2 etc., devem ser escolhidos em conformidade com os princípios bem definidos da conectividade de estrutura química.
Sob a nomenclatura padrão usada através de toda essa divulgação, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro, seguido pela funcionalidade adjacente em próxima ao ponto de ligação, por exemplo, um substituinte arilcarbonilaminoalquila é equivalente à aril-C(O)- NH-alquila-.
A presente invenção considera as classes específicas dos compostos da fórmula I. os seguintes parágrafos descrevem tais classes específicas:
(a) R0 é hidrogênio;
(b) R1 é metila;
(c) R3 é metila;
(d) R1 e R3 são metila;
(e) R2 é
(f) R2 é
<formula>formula see original document page 11</formula> (g) R4 é hidrogênio;
(h) R5a é etila;
(i) R5b é etila;
(j) R5a e R5b são etila;
(k) R6 é halo;
(1) R6 é metila;
(m) R7 é hidrogênio;
(n) R8 é
<formula>formula see original document page 12</formula>
Enquanto todos os compostos da fórmula I são antagonistas do receptor CRFl úteis, os seguintes parágrafos descrevem outras classes específicas:
(a) Cada um de R1 e R3 é metila e cada um de R5a e R5b é etila;
(b) R1 e R3 são metila, R5a e R5b são etila, e R0 é hidrogênio;
(c) R1 e R3 são metila, R5a e R5b são etila, e R0 e R4 são hidrogênio;
<formula>formula see original document page 12</formula>
e R7 é hidrogênio;
(e) R2é
<formula>formula see original document page 12</formula> R7 é hidrogênio, e R6 é halo;
(f) R2é
<formula>formula see original document page 13</formula>
R7 e hidrogenio, e R6 é metila;
R7 é hidrogênio, e R6 é halo ou metila, e R8 e
<formula>formula see original document page 13</formula>
(h) R2 e
<formula>formula see original document page 13</formula>
e R6 é halo;
(i) R2 é
<formula>formula see original document page 13</formula>
eR é metila;
(j) R2 é
<formula>formula see original document page 13</formula>
R6 é halo ou metila, e R8 é
<formula>formula see original document page 13</formula>
(k) R2 é <formula>formula see original document page 14</formula>
R6 é halo ou metila, e R8 é
<formula>formula see original document page 14</formula>
Os seguintes parágrafos descrevem as classes ainda mais específicas dos antagonistas do receptor CRF1 da invenção:
(a) R1 e R3 são metila, R5a e R5b são etila, e R0 e R4 são hidrogênio, R2 é
<formula>formula see original document page 14</formula>
R7 é hidrogênio, e R6 é halo ou metila, e R8 é
<formula>formula see original document page 14</formula>
(b) R1 e R3 são metila, R5a e R5b são etila, e R0 e R4 são hidrogênio, R2 é
<formula>formula see original document page 14</formula>
R7 é hidrogênio, e R é halo, e R8 é
<formula>formula see original document page 14</formula>
(c) R1 e R3 são metila, R3a e R3D são etila, e R0 e R4 são hidrogênio, R2 é R7 é hidrogênio, e R6 é metila, e R8 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
(d) R1 e R3 são metila, R5a e R5b são etila, e R0 e R4 são hidrogênio, R2 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
R6 é halo ou metila, e R8 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou
<formula>formula see original document page 15</formula>
(e) R1 e R3 são metila, R3a e R30 são etila, e R0 e R4 são hidrogênio, R2 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
R6 é halo ou e R8 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
(f) R1 e R3 são metila, R3a e R3b são etila, e R0 e R4 são hidrogênio, R2 é
<formula>formula see original document page 15</formula>
R6 é halo, e R8 é
<formula>formula see original document page 15</formula> (g) R1 e R3 são metila, R5a e R5b são etila, e R0 e R4 são hidrogênio, R2 é
<formula>formula see original document page 16</formula>
R6 é metila, e R8 é
<formula>formula see original document page 16</formula>
(h) R1 e R3 são metila, R5a e R5b são etila, e R0 e R4 são hidrogênio, R2 é
<formula>formula see original document page 16</formula>
R6 é metila e R8 é
<formula>formula see original document page 16</formula>
Preferivelmente, os compostos da invenção apresentam um valor Ki para a ligação de CRFl de 1 micromolar ou menos, mais preferivelmente de 500 nanomolares ou menos. Ainda mais preferivelmente, os compostos da invenção apresentam um valor Ki para a ligação de CRF1 de 250 nanomolares ou menos, com 100 nanomolares ou menos sendo ainda mais preferido. Com preferência ainda maior, os compostos da invenção apresentam um valor Ki para a ligação de CRF1 de 30 nanomolares ou menos, enquanto 15 nanomolares ou menos é ainda muito mais preferido. Os compostos da invenção que apresentam um valor Ki para a ligação de CRFl de 5 nanomolares ou menos são mais preferidos.
A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um carreadòr, díluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Um "carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis" é um meio no geral aceito pela técnica para a liberação dos agentes biologicamente ativos para os mamíferos, por exemplo, seres humanos. Tais carreadores são no geral formulados de acordo com vários fatores bem dento da competência daqueles de habilidade comum na técnica para determinar e ter por considerar. Isto inclui, sem limitação: o tipo e a natureza do agente ativo sendo formulado; o paciente a que a composição que contem o agente deve ser administrada; a via intencionada de administração da composição; e a indicação terapêutica sendo alvejada. Os carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem os meios líquidos tanto aquosos quanto os não aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólidas e semi-sólidas. Tais carreadores podem incluir vários ingredientes e aditivos diferentes além do agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluídos na formulação por uma variedade de razões, por exemplo, a estabilização do agente ativo, bem conhecida àqueles de habilidade padrão na técnica. As descrições de carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e os fatores envolvidos na seleção destes, são encontradas em uma variedade de fontes prontamente disponíveis, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17- ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.
Estes compostos da fórmula I podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, pela inalação ou pulverização ou retalmente em formulações de dosagem única que contêm carreadores adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais e não tóxicos.
As composições farmacêuticas que contêm os compostos da fórmula geral I podem estar em uma forma adequada para o uso oral, por exemplo, como tabletes, comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elíxires.
As formas de dosagem adequadas para a administração, no geral contêm de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg de ingrediente ativo por unidade. Nessas composições farmacêuticas, o ingrediente ativo estará, no geral, presente em uma quantidade de cerca de 0,5 a 95% em peso com base no peso total da composição. Os revestimentos apropriados podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade ou a absorção demorada.
Os compostos da fórmula I são antagonistas do receptor CRF1 e são úteis no tratamento de distúrbios de ansiedade, depressão, distúrbio depressivo principal, e distúrbios relacionados ao estresse. Os distúrbios de ansiedade são um grupo de doenças, reconhecidas na técnica, que inclui distúrbios fóbicos, estados de ansiedade, distúrbios de estresse pós-traumático e distúrbios de ansiedade atípicos [The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 16â edição (1992)]. O estresse emocional é freqüentemente um fator de precipitação em distúrbios de ansiedade, e tais distúrbios no geral respondem às medicações que diminuem a resposta ao estresse. Os compostos também são úteis em programas de cessação do ato de fumar. O método de tratamento envolve a administração a um mamífero (por exemplo, um ser humano) uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em particular, as quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos desta invenção são as quantidades eficazes para antagonízar, ou diminuir, os níveis do fator de liberação de corticotropina (CRF) em um mamífero (por exemplo, um ser humano), aliviando deste modo nas condições do mamífero caracterizada pelos altos níveis de expressão de CRF.
Como tal, a presente invenção fornece um método para tratar uma condição que é tratável reduzindo-se o estímulo do receptor CRF1, que compreende administrar a um mamífero (por exemplo, um ser humano) em necessidade deste, um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em uma quantidade eficaz para antagonizar o estímulo do receptor CRF1.
A presente invenção também fornece o uso de um composto da fórmula I para a fabricação de um medicamento para tratar uma condição que é tratável reduzindo-se o estímulo do receptor CRF1.
A presente invenção também fornece um método de antagonizar os receptores CRF1 em um animal de sangue quente, que compreende administrar ao animal um composto da invenção em uma quantidade eficaz para antagonizar os receptores CRF1. O animal de sangue quente é preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
A presente invenção também fornece um método de tratar um distúrbio em um animal de sangue quente, cujo distúrbio manifesta a hipersecreção da CRF5 ou o tratamento de tal distúrbio pode ser efetuado ou facilitado antagonizando-se os receptores CRF1, que compreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, o animal de sangue quente é preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um ser humano.
Os compostos da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, são úteis para tratar vários distúrbios e condições em um mamífero (por exemplo, ser humano) incluindo distúrbio de ansiedade social; distúrbio do pânico; distúrbio obsessivo compulsivo; distúrbio depressivo principal; ansiedade com doença depressiva co-mórbida; distúrbio afetivo; ansiedade; depressão; sindrome do intestino irritável; distúrbios de estresse pós-traumático; paralisia supra-nuclear; imuno supressão; doença gastrointestinal; anorexia nervosa, bulimia, ou outros distúrbios de alimentação; sintomas da retirada do álcool ou medicamentos; distúrbio de abuso de substância (por exemplo, nicotina, cocaína, etanol, opiatos, ou outras drogas); distúrbio inflamatório; problemas de fertilidade; distúrbios cujo tratamentos podem ser efetuados ou facilitados antagonizando-se o CRF, incluindo mas não limitado a distúrbios induzidos ou facilitados por CRF; um distúrbio selecionado de distúrbios inflamatórios tais como artrite reumatóide e osteoartrite, dor, asma, psoríase e alergias; distúrbio de ansiedade generalizada; pânico; fobias; distúrbio obsessivo compulsivo; distúrbios do sono induzidos por estresse; doenças relacionadas com estresse; percepção de dor tal como fibromialgia; distúrbios de humor tais como depressão, incluindo depressão principal, distúrbio depressivo principal, depressão de episódio único, depressão recorrente, depressão induzida por abuso na infância, e depressão pós-parto; distemia; distúrbios bipolares; ciclotimia; síndrome da fadiga; síndrome da fadiga crônica; dor de cabeça induzida por estresse; dor de cabeça; câncer; ínfecções pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV); doenças neurodegenerativas tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, doença de Huntington, demência senil do tipo Alzheimer, e demência no infarto múltiplo; doenças gastrointestinais tais como úlceras, síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, cólon convulsivo, diarréia, e ílio pós operativo e hipersensibilidade colônica associada por distúrbios psicopatológicos ou estresse; distúrbios de alimentação tais como anorexia e bulimia nervosa; estresse hemorrágico; episódios psicóticos induzidos por estresse; síndrome de doença eutireóidica; síndrome do hormônio anti- diarréico inadequado (ADH); obesidade; obesidade e a síndrome metabólica; infertilidade; nascimento prematuro; traumas na cabeça; trauma na medula espinal; dano neuronal isquêmico (por exemplo, isquemia cerebral tal como isquemia do hipocampo cerebral); dano neuronal excitotóxico; epilepsia; distúrbios cardiovasculares e relacionados com o coração incluindo hipertensão, taquicardia e insuficiência cardíaca congestiva; acidente vascular cerebral; imuno disfunções incluindo imuno disfunções induzidas por estresse (por exemplo, febres induzidas por estresse, infecções induzidas por estresse em seres humanos e animais, síndrome de estresse suíno, febre de transporte bovino, fibrilação paroxísmica eqüina, e disfunções induzidas por confinamentos em frangos, estresse à tosa em carneiros ou estresse relacionado com a interação entre ser humano e animal em cães); espasmos musculares; incontinêncía urinária; demência senil do tipo de Alzheimer; demência no infarto múltiplo; esclerose lateral amiotrófica; dependências e adições químicas (por exemplo, dependências em álcool, cocaína, heroína, benzodiazepinas, ou outras drogas); sintomas de retirada de medicamentos e do álcool; osteoporose; nanismo psicossocial e hipoglicemia.
Um composto desta invenção pode ser administrado para tratar os distúrbios acima ou anormalidades através do meio que produz o contato do agente ativo com o sítio de ação do agente no corpo de um mamífero (por exemplo, ser humano), tal como pela administração oral ou parenteral usando as formas de dosagem apropriadas. Os compostos podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível para o uso em conjunção com produtos farmacêuticos como agente terapêutico individual ou em combinação de agentes terapêuticos. Este pode ser administrado sozinho, mas será no geral administrado com um carreador farmacêutico selecionado na base da via de administração e da prática farmacêutica padrão escolhidas.
As quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos da invenção para tratar as doenças ou distúrbios descritos acima em um animal de sangue quente podem ser determinadas em uma variedade de formas conhecidas àqueles de habilidade comum na técnica, por exemplo, administrando-se várias quantidades de um agente particular a um animal afligido com uma condição particular e depois determinando-se o efeito no animal. Tipicamente, as quantidades terapeuticamente eficazes de um composto desta invenção podem ser oralmente administradas diariamente a uma dosagem do ingrediente ativo de 0,002 a 200 mg/kg de peso corporal. Geralmente, uma dose de 0,01 a 10 mg/kg em doses divididas de uma a quatro vezes em um dia, ou em uma formulação de liberação sustentada será eficaz em obter o efeito farmaçológico desejado. Será entendido, portanto, que os níveis de dose específicos para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção, combinação de medicamentos e a severidade da doença em particular. A freqüência da dosagem também pode variar dependendo do composto usado e a doença particular tratada. Contudo, para tratar a maioria do distúrbios do SNC, um regime de dosagem de quatro vezes ao dia ou menos é preferido. Para o tratamento do estresse e da depressão, um regime de dosagem de uma ou duas vezes ao dia é particularmente preferido.
Será apreciado que todas as combinações das formas de realização específicas e preferidas divulgadas acima e os exemplos divulgados abaixo são considerados como sendo abrangidos pela presente invenção, contanto que tais combinações não compreendam agrupamentos inconsistentes. Além disso, todos os exemplos aqui descritos são para propósitos ilustrativos, e não são intencionados a limitar o escopo da invenção de qualquer forma.
Os compostos da invenção podem no geral ser preparados usando as vias sintéticas ilustradas nos esquemas abaixo. Os materiais de partida podem ser preparados pelos procedimentos descritos nesses esquemas ou pelos procedimentos que são bem conhecidos àquele de habilidade comum na química orgânica. As variáveis usadas nos esquemas são como definidos abaixo ou como nas reivindicações.
O técnico habilitado apreciará que a introdução de certos substituintes criarão assimetria nos compostos da fórmula I. A presente invenção considera todos os enantiômeros e as misturas de enantiômeros e estereoisômeros, que estão, tanto na forma estereomericamente pura (por exemplo, geometricamente pura, enantiomericamente pura, ou diastereomericamente pura) quanto nas misturas enantioméricas e estereoisoméricas, incluindo os racematos. As misturas enantioméricas e estereoísoméricas podem ser resolvidas nos seus enantíômeros ou estereoisômeros componentes através de métodos bem conhecidos, tais como cromatografia gasosa de fase quiral, cromatografia líquida de alto desempenho de fase quiral, ou cristalizando o composto como um complexo salino quiral. Os enantíômeros e estereoisômeros também podem ser obtidos dos intermediários reagentes e catalisadores estereomérica ou enantiomericamente puros, através dos métodos assimétricos sintéticos bem conhecidos.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são considerados estar dentro do escopo da presente invenção. Os compostos da presente invenção são as bases e sais de tais compostos que podem ser formados com ácidos, por exemplo, um sal com um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico ou um sal com um ácido orgânico tal como o ácido trifluoroacético.
Os compostos desta invenção podem ser preparados utilizando-se as reações como mostrado nos seguintes esquemas, além das outras manipulações padrão que são mostradas na literatura ou exemplificadas nos procedimentos experimentais. Estes esquemas, portanto, não são limitados pelos compostos listados nem por quaisquer substituintes particulares utilizados para propósitos ilustrativos.
Esquema I
Síntese do fragmento de Imidazo[1,2-b]piridazina
<formula>formula see original document page 23</formula> <formula>formula see original document page 24</formula>
R1, R3, R5a, e R5b são definidos mais acima.
No Esquema I, um 3-amino-piridazina 1 substituído é acilado com haleto de pivaloíla e uma base, por exemplo, tríeti lamina em um solvente polar aprótico, por exemplo, cloreto de metileno da temperatura ambiente até o refluxo para fornecer amida 2. A amida 2 é tratada com um reagente de Grignard em éter dietílico ou THF para fornecer a amida 4-substituída 3. A amida 3 é hidrolisada com HCl aquoso da temperatura ambiente até 110°C depois neutralizada para fornecer a amina livre 4. A amina 4 é tratada com um alfa-halo cetona e uma base, por exemplo, bicarbonato de sódio em etanol a 95% da temperatura ambiente até 110°C para fornecer a imidazopiridazina 5. A imidazopiridazina 5 é tratada com um reagente de halogenação por exemplo, N-iodo ou N-bromossuccinimida em um solvente polar aprótico (por exemplo, acetonitrila) de 0°C até a temperatura ambiente para fornecer o haleto 6. O haleto 6 é submetido à troca de metal halogênio com um reagente de alquil lítio, por exemplo, n-, sec-, ou terc- butilítio em éter dietílico ou THF de -78°C até a temperatura ambiente, seguido pelo tratamento com um borato de trialquila, por exemplo, borato de trimetila para fornecer um éster borônico intermediário, que é hidrolisado no trabalho com HCl aquoso para fornecer o ácido borônico 7.
Síntese dos compostos da fórmula I através da catalise do metal de transição.
Equação 1.
Esquema II <formula>formula see original document page 25</formula>
Fórmula I.
Equação 2.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Onde R2-U é selecionado do grupo que consiste de:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Equação 3.
<formula>formula see original document page 25</formula> Equação 4.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Onde R2-H é selecionado do grupo que consiste de:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Equação 5.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Equação 6.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Equação 7.
<formula>formula see original document page 26</formula> Onde R2-Hb é selecionado de:
<formula>formula see original document page 27</formula>
R1, R2, R3, R5a, R5b R6j R7, R8, U, e z são definidos mais acima.
No esquema II, equação 1, o haíeto 6 pode ser usado em uma reação de ligação com um ácido borônico heterocíclico em anel de 5 membros 8 na presença de catálise de paládio, por exemplo, tetracis-trifenilfosfmo paládio (O) em uma mistura de alcanol inferior (metanol ou n- ou i- propanol)/DME de 70 a 120°C para fornecer os compostos da fórmula I.
Alternadamente na equação 2, o ácido borônico 7 pode ser usado em uma reação de ligação com um haleto heterocíclico em anel de 5 membros 9 e catálise de paládio, por exemplo, tetracistrifenilfosfmo paládio (0) em uma mistura de alcanol inferior (metanol ou n- ou i-propanol)/DME de 70 a 120°C para fornecer um composto da fórmula I.
Na equação 3, os haletos heterocíclicos em anel de 5 membros 9 podem ser submetidos à troca de halogênio-lítio com, por exemplo, n-, sec- ou terc-butil lítio em THF ou éter a -65°C, seguido pela troca de lítio-zinco com ZnCl2 em éter dietílico ou em THF a temperaturas até a temperatura ambiente. O reagente de organozinco in situ 10 pode então ser submetido à ligação com haleto 6 na presença de paládio, por exemplo, PdCl2 (dppf) em THF de 70 a 120°C para fornecer um composto da fórmula I.
Na equação 4, um anel heterociclo de 5 membros com um próton no anel pode ser litiado por um alquilítio, por exemplo, n-, sec- ou terc-butil lítio ou diisopropil amida de lítio em THF ou éter de -65°C até a temperatura ambiente seguido pela troca de lítio-zinco com haleto de zinco anidro em éter dietílico ou em THF para fornecer um reagente de organozinco 10 que é usado como na equação 3 acima. Aquele habilitado na técnica também apreciará que os reagentes de organozinco 10 comercialmente disponíveis podem ser usados diretamente como um parceiro de ligação de organozinco.
Além da equação 5, pode ser vantajoso ou conveniente usar Reike Zn em THF para converter diretamente um haleto heterocíclico em anel de 5 membros 9 para um reagente de organozinco 10 para ligar com um haleto 6.
Na equação 6, um haleto heterocíclico em anel de 5 membros 9 pode ser diretamente ligado com o intermediário de ÍmÍdazo[l,2- b]piridazina 5 na presença de paládio, por exemplo, Pd2(dba)3, PdCl2, acetato de paládio /TDBPP, ou tetracis-trifenilfosfino paládio (0) em solvente DMF, THF, ou NMP de 70 a 120°C para fornecer um composto da fórmula I.
Alternadamente, da equação 7, o haleto de imidazo[l,2- b]piridazina 6 pode ser diretamente ligado com um heterociclo de 5 membros 11 na presença de paládio, por exemplo, Pd2(dba)3, PdCl2 ou acetato de paládio /TDBPP em solvente DMF, THF, ou NMP de 70 a 120°C para fornecer um composto da fórmula I.
Esquema III
Síntese de haletos heterocíclicos em anel de 5 membros substituídos.
<formula>formula see original document page 28</formula>
R6, R7, R8, L, e z são definidos mais acima.
Vários anéis heterocíclicos de 5 membros e/ou seus brometós e/ou iodetos úteis como materiais de partida para a síntese dos compostos da fórmula I são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados pelos métodos bem conhecidos ao técnico habilitado. A partir do Esquema III, estes também podem ser preparados através da halogenação, por exemplo, com bromo, NBS ou NIS. Além disso, alguns dos intermediários 11 e 12 podem ser preparados através da troca de lítio-halogênio seguido pela extinção com água.
Os compostos da fórmula I como intermediários na preparação de outros compostos da fórmula I incluem a adição dos reagentes de ariltio (gerados pelos métodos das equações 3 e 4 no Esquema II) para os compostos carboníla, por exemplo, aldeídos, cetonas, ésteres, e amidas de Weinreb. Os compostos carbinóis ou carboniía resultantes são ainda elaborados pela halogenação sob condições ácidas e por uma segunda adição de ariltio, respectivamente.
Abreviações
TBDMSC1 ou TBDMSiCl - cloreto de terc-butil-dimetilsilila
MS (ES) - Espectro de massa de eletropulverização
THF - tetraidrofurano
DMSO - Sulfóxido de dimetila
DMF - Dimetilformamida
DCM, CH2Cl2 - diclorometano
Dioxano - 1,4-dioxano
N2 - gás nitrogênio
NIS - N-iodossuccinimida
NBS - N-bromossuccinimida
MeOH - metanol
EtOH - etanol a 95%
RBF, RB - frasco de fundo redondo
RBSN - frasco de boca única de fundo redondo SiO2 - gel de sílica
EtOAc, AcOEt - acetato de etila
GFF - filtro de micro fibra
HPLC - cromatografia líquida de alta pressão em gel de sílica
ISCO - cromatografia líquida de baixa pressão em gel de sílica da marca ISCO
AcCl - cloreto de acetila
LDA - diisopropilamina de lítío
KOAc - Acetato de potássio
TBABr - Brometo de tetrabutil amônio
NMP - N-Metilpirrolidinona
TDBPP - Tris(2,4-di-t-butilfenil)fosfito.
Pd2dba3 - Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio
PdCl2(dppf) - Dicloro(difenilfosfmoferroceno)paládio
Tetracis - tetracis-(trifenilfosfíno)-paládio
Dppf - l,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)
r.t., RT - temperatura ambiente
EXEMPLOS
Sem elaboração adicional, é acreditado que aquele habilitado na técnica pode, usando a descrição precedente, aplicar a presente invenção até o seu grau mais completo. Os seguintes exemplos são fornecidos para descrever a invenção em maiores detalhes. Estes são intencionados ilustrar e não limitar a invenção de qualquer modo que seja. Os exemplos de 1 a 255 fornecem os compostos exemplares e ilustram a preparação destes. Os exemplos de A a D ilustram vários ensaios biológicos que podem ser usados para determinar as propriedades biológicas dos compostos das invenções. Aqueles habilitados na técnica prontamente reconheceram as variações apropriadas dos procedimentos descritos nos exemplos.
Exemplo 1. Preparação de 8-(1-etil-propil)-3-(2,4-dimetil-5-tiazolil)-2,6-dimetil- imidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 31</formula>
A. 6-Metil-piridizin-3-ilamina.
3-Cloro-6-metilpiridazina (25,0 g, 0,229 mol) é dissolvido em 250 ml de NH4OH e aquecido até 170°C em um recipiente selado por 24 horas. Os solventes são evaporados. O resíduo é triturado em cloreto de metileno, e um sólido é filtrado. Este procedimento de trituração é repetido com o filtrado quatro vezes. Os sólidos filtrados foram combinados e secados em uma estufa a vácuo durante a noite para obter o composto título como um sólido branco amarelado 4,32 g (0,040 mol, 20%). 1H-RMN (dmso-d6): δ 7,1 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 6,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 6,04 (s, br, 2H); 2,33 (s, 3H) ppm. ES+ = 110 (100%, M + 1).
B. 2,2-Dimetil-N-(6-metil-piridazina-3-il)-propionamida.
Método 1: A um frasco seco é adicionado 7,12 g (0,065 mol) de 6-metil-piridizin-3-ilamina em 170 ml de cloreto de metileno seco. Em seguida, 14,5 ml de trietilamina é adicionado e a reação é esfriada até O0C. Cloreto de pivaloíla (2,7 ml, 1,2 eq) é cuidadosamente adicionado, e a mistura de reação é agitada por 10 minutos, removida do banho, e agitada por mais 4 horas. Diclorometano (200 ml) é adicionado, e a mistura de reação é lavada 3 20 vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e depois com salmoura. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada, e evaporada até um óleo. O produto bruto é purificado por intermédio de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de hexano:acetato de etila fornecendo o composto título como um sólido branco pesando 1,51 g (7,8 mmoles, 42,7%). 1H-RMN (DMSO-dé), δ 10,39 (s, 1H); 8,11 (d, J = 9,30 Hz, 114); 7,51 (d, J = 9,29 Hz, 1H); 2,54 (s, 3H); 1,23 (s, 9H) ppm. ES+ = 194 (M + 1). Método 2: A um tubo de pressão seco é adicionado 200 mg (1,56 mol) de 3-cloro-5-metilpiridazina, 190 mg (1,87 mmol) de trimetilacetamida, 14,6 mg (0,023 mmol) de rac-2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'- binaftila, tris(dibenziíidenoacetona)-dipaládio (0), 762,4 mg (2,34 mmoles) carbonato de césio e 1,5 ml de tetraidrofurano seco. O tubo de pressão é purgardo com nitrogênio e selado. A reação é aquecida até 100°C durante a noite. A reação é depois esfriada, diluída com diclorometano, e filtrada através de celite. Os solventes são evaporados e o produto bruto é purificado por intermédio de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de acetato de etilarhexano para obter 91 mg (0,47 mmol, 30%) como um sólido branco.
C. N- [4-(1 -Etil-propil)-6-metil-piridazin-3 -il] -2,2-dimetil-propionamida.
Pó de magnésio ativado (19,2 g, 0,792 mol) é adicionado a um frasco de 3 L seco provido com um condensador e um funil de gotejamento. O dispositivo inteiro é aquecido com uma pistola de secagem sob vácuo e permitido esfriar. É adicionado éter suficiente para cobrir o magnésio. 3- bromopentano (100 g, 0,662 mmol) é adicionado ao funil de adição em 175 ml de éter dietílico. 1/3 da solução de bromopentano é adicionado ao magnésio e a mistura de reação é agitada sob nitrogênio até que a ebulição ocorra. Depois, o resto é gotejado em uma tal razão que a ebulição continue suavemente. A reação é agitada por 30 minutos depois que a ebulição cesse. Em seguida, 2,2-dimetil-N-(6-metil-piridazina-3-il)-propionamida (21,3 g, 0,110 mmol) dissolvido em 225 ml de THF seco é adicionado às gotas. A mistura de reação é agitada por 1 hora. Tartarato de sódio saturado (1 L) é cuidadosamente adicionado, e a reação é agitada por 30 minutos. A mistura de reação é transferida para um frasco maior, 2 L de acetato de etila é adicionado, e a reação é agitada por mais 1 hora. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída várias vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos são combinados, e os solventes são evaporados. O resíduo é retirado em 600 ml de diclorometano, e iodo (28 g, 0,110 mol) é adicionado. A reação é agitada por 2 horas. A camada orgânica é lavada uma vez com uma solução aquosa de sulfito de sódio e depois com água. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada, e evaporada até um óleo vermelho. O produto bruto é purificado por intermédio de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de hexanos:acetato de etila. As frações do produto são combinadas e evaporadas. O resíduo é triturado em acetato de etila e um sólido castanho claro é filtrado para obter 12,0 g (45,6 mmoles, 41%) do composto título. 1H-RMN (DMSOd6), δ 9,88 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 2,60 (s, 3H); 2,39 - 2,42 (m, 1H); 1,21 - 1,37 (m, 2H); 1,38 - l,43(m, 2H); 1,23 (s, 9H); 0,71 (t, J = 7,49 Hz, 6H) ppm. MS/ES+ = 264.
D. 4-(1-Etil-propil)-6-metil-piridazin-3-Ílamina.
N-[4-(l-Etil-propil)-6-metil-piridazin-3-il]-2,2-dimetil- propionamida (12,0 g, 45 mmoles) é dissolvido em 60 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura de reação é aquecida até 95°C em um frasco selado por 2 horas. A reação é trabalhada vertendo-se em gelo e extraindo com acetato de etila três vezes. A camada orgânica é descartada, e o pH da camada aquosa é ajustado usando hidróxido de sódio 2 Ν. A solução básica é extraída com acetato de etila cinco vezes. Os extratos orgânicos são combinados, secados em sulfato de magnésio, filtrados, e evaporados para obter 6,68 g (37 mmoles, 81%) do composto título como um óleo acastanhado. 1H-RMN (DMSO-d6), δ 6,95 (s, 1H); 5,89 (s, br, 2H); 2,52 - 2,56 (m, 1H); 2,34 (s, 3H); 1,44 - 1,58 (m, 4H); 0,72 (t, J 7,04 Hz, 6H) ppm. MS/ES+ = 180 (100%, M + 1).
E. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[132-b]piridazina.
4-(1-Etil-propil)-6-metil-piridazin-3-ilamina (850 mg, 4,74 mmoles), cloroacetona (0,415 ml, 5,22 ml) e 20 ml de etanol são aquecidos em um microondas a 110°C por 35 minutos. Bicarbonato de sódio (1,2 g, 14,2 mmoles) é adicionado, e a mistura de reação-é-aquecida em um banho de óleo a 100°C durante a noite. O solvente é evaporado e o resíduo é retirado em acetato de etila e lavado três vezes com salmoura. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada, e evaporada até um óleo marrom. O produto bruto é purificado por intermédio de cromatografia em gel de sílica usando um gradiente de hexano:acetato de etila. O composto título é um óleo pesando 3,69 g (17,0 mmoles, 84%). 1H-RMN (DMSOd6), δ 7,34 (s, 1H); 6,84 (s, 1H); 2,85 - 3,10 (m, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 1,70 - 1,80 (m, 4H); 0,712 (t, J = 7,49 Hz, 6H) ppm. MS/ES+ = 219 (100%, M + 2).
F. 8-(1-Etil-propil)-3-iodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (5,1 g, 0,023 mol) e 50 ml de acetonitrila seco são adicionados a um frasco purgado de nitrogênio e são esfriados até O0C. NIS (5,54 g, 0,025 mol) em 90 ml de acetonitrila seco é adicionado. O banho é deixado atingir até a temperatura ambiente, e a reação deixada agitar durante a noite. Os solventes são evaporados. O resíduo é retirado em acetato de etila, lavado duas vezes com uma solução aquosa a 50% de tiossulfato de sódio e com salmoura. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada, e evaporada mais uma vez a um resíduo. O produto bruto é triturado em uma pequena quantidade de acetonitrila, e um sólido é retirado por filtração. A trituração é repetida várias vezes para obter o composto título como um sólido castanho claro pesando 7,29 g (0,021 mol, 91%). 1H-RMN (DMSO-d6), δ 6,96 (s, 1H); 3,0 - 3,3 (m, 1H); 2,51 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,71 - 1,80 (m, 4H); 0,71 (t, J = 7,48 hz, 6H) ppm. MS/ES+ = 344 (100%, M + 1).
G. Ácido 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina-3-il borônico.
Em um frasco de fiindo redondo de 50 ml de 3 bocas purgardo com nitrogênio e secado em um forno, 1,00 g (2,91 mmoles) de 8-(1-etil- propil)-3-iodo-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina em 60 ml de THF seco é esfriado até -78°C. 4,12 ml (7,00 mmoles) de 1,7 M de terc-butilítio em hexanos é adicionado-e reação é agitada a -78°C por 1 hora. OJ18 ml (7,30 mmoles) de borato de trimetila é adicionado e a reação é seguida por MS e TLC (1:1 de Hexano:EA) A indicação do produto é observada pelo espectro de massa. A reação é deixada agitar por uma hora adicional, extinta com ácido clorídrico 1 N, e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é extraída três vezes com 100 ml de acetato de etila. Os extratos são combinados, secados em MgSO4, filtrados, e concentrados. O resíduo da reação é triturado em hexanos e um sólido é retirado por filtração. MS, ES+ = 262,2 (M + 1).
Η. 8-( 1 -Etil-propil)-3 -(2,4-dimetil-5 -tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo [1,2-b]- piridazina.
A um tubo de pressão de microondas é adicionado 0,340 g (1,30 mmol) do ácido 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]-piridazina- 3-il borônico, 0,100 g (0,521 mmol) de 5-bromo-2,4-dimetÍl-tiazol, 0,361g (0,313 mmol) de Pd(PPh3)4, 0,650 ml (1,30 mmol) de 2 M de Na2CO3 aquoso, e 2 ml de 7:3:2 de DME:H20:Et0H, e a mistura é aquecida a 160°C por 40 minutos. A reação é checada por MS que indica o produto presente. A mistura de reação é particionada entre 75 ml de acetato de etila e 75 ml de água. As camadas são separadas e a aquosa é extraída 3 χ 50 ml de acetato de etila, secadas (MgSO4), e concentradas sob vácuo. A mistura bruta é purificada através de cromatografia usando hexanos/acetato de etila como um sistema de solvente. As frações que contem produto são combinadas para obter 0,100 g do produto, 58% de rendimento. MS, ES+ = 329,2 (M + 1); 1H- RMN (DMSO-d6) = 6,974 (s, 1H); 3,085 - 3,052 (m, 1H); 2,665 (s, 3H); 2,438 (s, 3H); 2,290 (s, 3H); 2,147 (s, 3H); 1,849 - 1,727 (m, 4H); 0,776 - 0,738 (m,6H)ppm.
Exemplo 2.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-3-(2-etil-4-metil-5-il)-2,6-dimetil-imidazo[1,2- b]piridazina. <formula>formula see original document page 36</formula>
A. 5-Bromo-2-etil-4-metiltiazol.
Em um frasco de fundo redondo de 50 ml purgado com N2 e secado em um forno, 1,00 g (7,86 mmoles) de 2-etil-4-metíltÍazol é reagido com 0,487 ml (9,43 mmoles) de bromo em 7 ml de ácido acético na temperatura ambiente. A reação é checada por MS depois de 2 horas. A mistura de reação é particionada entre 50 ml de H2O e 25 ml de CH2Cl2. As camadas são separadas e a aquosa é extraída em 3 χ 25ml de CH2Cl2. As orgânicas são combinadas e lavadas em 1 χ 25 ml de Na2S2Os 1 N, secadas (MgSO4), e concentradas sob vácuo para fornecer 1,38 g do composto título, 85% de rendimento. MS, ES+ = 206,0 (M + 1); 1H-RMN (DMSO-d6) = 2,940 - 2,810 (m, 2H); 2,253 - 2,251 (m, 3H); 1,225 -1,222 (m, 3H) ppm.
B. 8-(l-Etil-propil)-3-(2-etil-4-metil-5-tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 1H, 5-bromo-2- etil-4-metiltiazol produziu o produto do título em 27% de rendimento. MS, ES+ = 343,2 (M + 1); 1H-RMN (DMSO-d6) = 6,975 (s, 1H); 3,090 - 3,056 (m, 1H); 3,025 - 2,968 (m, 2H); 2,439 (s, 3H); 2,291 (s, 3H); 2,155 (s, 3H); 1,835 - 1,744 (m, 4H); 1,338 - 1,300 (m, 3H); 0,776 - 0,740 (m, 6H) ppm.
Exemplo 3.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-3-(2-isopropil-4-metil-5-tiazolil)-2,6- dimetilimidazof 1,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 37</formula>
A. 5-Bromo-2-Ísopropil-4-metiltiazol.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 2A, 2-isopropil- 4-metiltiazol produziu o produto do título em 90% de rendimento. MS5 ES+ = 220,0 (M + 1); 1H-RMN (DMSOd6) = 3,210 3,175 (m, 1H); 2,257 (s, 3H); 1,264- 1,248 (d,6H)ppm.
B. 8-(1-etilpropil)-3-(2-isopropil-4-metil-5-tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2- b]piridazina.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 1H, 5-bromo-2- isopropil-4-metiltiazol produziu o produto do título em 29% de rendimento. MS, ES+ = 357,2 (M + 1); 1H-RMN (DMSOd6) = 6,990 (s, 1H); 3,120 - 3,050 (m, 1H); 2,442 (s, 3H); 2,294 (s, 3H); 2,158 (s, 3H); 1,810 - 1,750 (m, 4H); 1,362 - 1,344 (d, 6H); 0,777 - 0,741 (m, 6H) ppm.
Exemplo 4.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-3-(4-metil-2-fenil-5-tiazolil)-2,6- dimetilimidazo[ 1,2-b]píridazina.
A. 5-Bromo-4-meti-2-feniltiazol.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 2A, 4-metil-2- feniltiazol produziu o produto do título em 90% de rendimento. MS, ES+ = 256,0 (M + 1); 1H-RMN (DMSOd6) = 7,900 - 7,867 (m, 2H); 7,538 - 7,512 (m, 3H); 2,407 (s, 3H)ppm.
B. 8-(1-Etil-propil)-3-(4-metil-2-fenil-5-tiazolil)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2- b]piridazina.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 1H, 5-bromo-4- metil-2-feniltiazol produziu o produto do título em 24% de rendimento. MS, ES+ = 391,3 (M + 1); 1H-RMN (DMS0-d6) = 8,005 - 7,995 (m, 2H); 7,538 - 7,534 (m, 3H); 7,010 (s, 1H); 3,185 - 3,095 (m, 1H); 2,496 (s, 3H); 2,394 (s, 3H); 2,316 (s, 3H); 1,895 - 1,785 (m, 4H); 0,826 - 0,788 (m, 6H) ppm.
Exemplo 5.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-344-metil-2-(2-metil)propil-5-tiazolil]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 38</formula>
A. 5-Bromo-4-meti-2-(2-metil)propiltiazol.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 2A, 4-metil-2- (2-metil)propiltiazol produziu o produto do título em 96% de rendimento. MS, ES+ = 234,1 (M + 1); 1H-RMN (DMSOd6) = 2,744 (m, 2H); 2,259 (s, 3H); 1,895 - 2,000 (m, 1H); 0,905 - 0,888 (m, 6H) ppm.
B. 8-(1-Etil-propil)-3-(4-metil-2-(2-metil)propil-5-tiazolil)-2,6- dimetilimidazo[ 1,2-b]piridazÍna.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 1H, 5-bromo-4- metil-2-(2-metil)propiltiazol produziu o produto do título em 7% de rendimento. MS, ES+ = 371,3 (M + 1); 1H-RMN (DMSOd6) = 7,013 (s, 1H); 3,109 (m, 1H); 2,892 - 2,875 (d, 2H); 2,517 (s, 3H); 2,513 (s, 3H); 2,476 (s, 3H); 2,107 - 2,073 (m, 1H); 1,868 - 1,780 (m, 4H); 1,018 - 1,002 (d, 6H); 0,813 -0,775 (m, 6H)ppm.
Exemplo 6.
Preparação de 8-(1-Etil-propil)-3-[4-metil-5-tiazolil]-2,6-di-metil- imidazo[1,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 39</formula>
3,00 g de 8-(l-EtÍl-propíl)-3-iodo-2,6-dimetil-imidazo[l52- lb]piridazina (8,74 mmoles), 4,32 g de 4-metil-2H-tiazol (43,6 mmoles), 453 mg de trífenilfosfina (1,73 mmol) e 5,85 g de carbonato de césio (18,0 mmoles) são colocados no tubo selado com 20 ml de DMF e gás N2 é borbulhado neste por 40 min. 39 mg de Pd2dba3 (0,43 mmol) são adicionados e o tubo é selado e aquecido a 130°C durante a noite. A mistura de reação esfriada é filtrada e aplicada em coluna de gel de sílica (Hexano Hexano: AcOEt = 3:1) para dar 2,12 g do composto título (77%), 1H-RMN (DMSOd6) δ 9,215 (s, 1H); 6,993 (s, 1H); 3,079 (m, 1H); 2,480 ( s, 3H); 2,439 (s, 3H); 2,302 (s, 3H); 1,824 - 1,751 (m, 4H); 0,780 - 0,743 (m, 6H) ppm. MS, ES+ = 315,2.
Exemplo 7.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-2-pirídin-2-il-tiazol-5- il)-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 39</formula>
A. 8-(l-etil-propil)-342-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- b]piridazina.
Em um frasco de fundo redondo de 15 ml purgado com N2 e secado em um forno, 0,028 g (0,089 mmol) de 8-(l-etil-propil)-3-[4-metil-5- tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina em 1,5 ml de CH2Cl2 seco é esfriado até O°C. 0,019 g (0,107 mmol) de NBS é adicionado e a reação é agitada durante a noite permitindo que o banho chegue até a temperatura ambiente. A mistura de reação é diretamente purificada por cromatografia usando hexano/acetato de etila como um sistema de solvente. As frações que contêm produto são combinadas para obter 0,012 g, 34% de rendimento. MS, ES+ = 395,1 (M + 1); 1H-RMN (DMSOd6) = 7,070 (s, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,49 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 1,85 - 1,78 (m, 4H); 0,81 - 0,77 (m, 6H) ppm.
B. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetÍl-3-(4-metil-2-piridin-2-il)tiazol-5-il)- imidazo [1,2-b]piridazina.
Uma mistura de 3-(2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetilimidazo[l,2-b]pÍridazina (380 mg, 0,96 mmol), brometo de 2-piridinazinco (0,5 M em THF, 2,1 ml, 4 mmoles), Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,026 mmol) e THF (3 ml) é aquecida a 80°C por 18 horas. Acetato de etila (20 ml) é adicionado. A camada orgânica é separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente removido a vácuo. A purificação é realizada por intermédio de cromatografia em gel de sílica usando uma mistura de 3:1 de hexanos e acetato de etila como eluente para produzir o composto título 325 mg (86%). 1H-RMN (CDCl3), δ 9,55 (m,lH); 8,10 (m, 1H); 7,73 (m,lH); 7,26 (m,lH); 6,58 (s, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,76 (m, 4H); 0,80 (t, 6H) ppm. MS/ES+ = 391 (100%, M + 1).
Exemplo 8.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-344-metil-2-(3-piridil)-5-tiazolil]-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 40</formula>
A um tubo de pressão de microondas é adicionado 0,070 g (0,178 mmol) de 8-(l-etilpropil)-342-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazina, 0,066 g (0,534 mmol) de piridina-3-ácido borônico, 0,103 g (0,089" mmol) de Pd(PPh3)4, 0,267 ml (0,534 mmol) de Na2CO3 aquoso 2 Μ, e 1 ml de 7:3:2 de DME:H20:Et0H, e a mistura é aquecida a 160°C por 60 minutos. A mistura de reação é particionada entre 25 ml de acetato de etila e 25 ml de água. As camadas são separadas e a aquosa é extraída em 3 χ 25 ml de acetato de etila, secada (MgSO4), e concentrada sob vácuo. A mistura bruta é purificada por cromatografia usando hexanos/acetato de etila como um sistema de solvente. As frações que contêm produto são combinadas para obter 0,045 g do produto, 64% de rendimento. MS, ES+ = 392,2 (M + 1); 1H-RMN (DMSOd6) δ 9,18 (s, 1H); 8,65 (m, 1H); 8,34 (d, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,06 (s, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 1,87 - 1,82 (m, 4H); 0,83 - 0,79 (m, 6H) ppm.
Exemplo 9.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-3-[4-metil-2-(4-piridil)-5-tiazolil]-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 8, o ácido piridino-4-borônico produz o composto título em 10% de rendimento. MS, ES+ = 392,3 (M + 1); 1HRMN (DMSOd6) = 8,79 (s, 2H); 7,80 (m, 2H); 7,07 (s, 1H); 3,12 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,90 - 1,80 (m, 4H); 0,83 - 0,79 (m, 6H) ppm.
Exemplo 10.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-3-[4-metil-2-(tiofeno-2-il)-5-tiazolil]-2,6- dimetil-imidazo[ 1,2-b]pÍridazina.
<formula>formula see original document page 41</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 8, o ácido tiofeno-2-borônico produz o composto título em 89% de rendimento. MS, ES+ = 397,1 (M + 1); 1H-RMN (DMSOd6) = 7,81 - 7,79 (d, 1H); 7,78 - 7,77 (d, 1H); 7,21 - 7,20 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 3,19 - 3,15 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 1,85 - 1,83 (m, 4H); 0,82 - 0,79 (m, 6H) ppm.
Exemplo 11.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-3-[4-metil-2-(2-fluorofenil)-5-tiazolil]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 8, o ácido 2- fluorofenil borônico produz o composto título em 82% de rendimento. MS, ES+ = 409,2 (M + 1); 1H-RMN (DMSO-dó) = 8,32 - 8,28 (m, 1H); 7,60 - 7,58 (m, 1H); 7,57 - 7,41 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 3,13 - 3,12 (m, 1H); 2,49 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 1,91 - 1,780 (m, 4H); 0,87 - 0,79 (m, 6H) ppm.
Exemplo 12.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-344-metil-2-(4-fluorofenil)-5-tiazolil]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 42</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 8, o ácido A- fluorofenil borônico produz o composto título em 63% de rendimento onde a mistura bruta é purificada por cromatografia usando metanol a 2% em diclorometano como um sistema de solvente. MS, ES+ = 409,2 (M + 1); 1H- RMN (DMSOd6) = 8,06 - 8,03 (m, 2H); 7,408 - 7,36 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 3,14 - 3,11 (m, 1H); 2,50 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 1,90 - 1,78 (m, 4H); 0,83 - 0,79 (m, 6H) ppm. Exemplo 13.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(3-fluorofenil)-5-tiazolil]-2,6- dimetil-imidazol[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 8, o ácido 3- fluorofenil borônico produz o composto título em 77% de rendimento onde a mistura bruta é purificada por cromatografia usando metanol a 2% em diclorometano como um sistema de solvente. MS, ES+ = 409,2 (M + 1); 1H- RMN (DMSOd6) = 7,84 - 7,78 (m, 2H); 7,64 - 7,57 (m, 2H); 7,41 - 7,36 (m, 1H); 7,06 (s, 1H); 3,15 - 3,111 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,40(s, 3H); 2,32 (s, 3H); 1,91-1,78 (m, 4H); 0,83 - 0,79 (m, 6H) ppm.
Exemplo 14
Preparação de 8-(1-etil-propil)-344-metil-2-(2,4-difluoro-fenil)-5-tiazolil]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 8, o ácido 2,4- difluorofenil borônico produz o composto título em 76% de rendimento. MS, ES+ = 427,2 (M + 1); 1H-RMN (DMSOd6) = 8,370 - 8,310 (m, 1H); 7,586 - 7,540 (m, 1H); 7,36 - 7,32 (m, 1H); 7,054 (s, 1H); 3,14 - 3,13 (m, 1H); 2,492 (s, 3H); 2,391 (s, 3H); 2,345 (s, 3H); 1,906 - 1,797 (m, 4H); 0,826 - 0,788 (m, 6H)ppm.
Exemplo 15.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-3-[4-metil-2-(o-tolil)-5-tiazolil]-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 8, o ácido o-tolil borônico produz o composto título em 87% de rendimento onde a mistura bruta é purificada por cromatografia em gel de sílica usando metanol a 2% em diclorometano como um sistema de solvente. MS, ES+ = 405,2 (M + 1); 1H- RMN (DMSOd6) = 7,857 - 7,838 (d, 1H); 7,429 - 7,419 (d, 2H); 7,393 - 7,352 (m, 1H); 7,049 (s, 1H); 3,145 - 3,114 (m, 1H); 2,647 (s, 3H); 2,502 (s, 3H); 2,406 (s, 3H); 2,337 (s, 3H); 1,907 - 1,782 (m, 4H); 0,827 - 0,791 (m, 6H) ppm.
Exemplo 16.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-3-[4-metil-2-(3,4-difluoro-fenil)-5-tiazolil]- 2,6-dimetil-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 8, o ácido 3,4- difluorofenil borônico produz o composto título em 74% de rendimento onde a mistura bruta é purificada por cromatografia usando metanol a 2% em diclorometano como um sistema de solvente. MS, ES+ = 427,2 (M + 1); 1H- RMN (DMSOd6) = 8,07 - 8,02 (m, 1H); 7,849 (s, 1H); 7,66 - 7,59 (m, 1H); 7,062 (s, 1H); 3,12 - 3,11 (m, 1H); 2,498 (s, 3H); 2,392 (s, 3H); 2,319 (s, 3H) 1,905 - 1,779 (m, 4H); 0,826 - 0,790 (m, 6H) ppm.
Exemplo 17.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-3-[4-metil-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-tiazolil]- 2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 45</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 8, o ácido 4- fluoro-2-metilfenil borônico produz o composto título 0,040 g (37% de rendimento). MS, ES+ = 423,2 (M + 1); 1H-RMN (DMSOd6) = 7,918 - 7,882 (m, 1H); 7,323 - 7,241 (d, 1H); 7,234 - 7,192 (m, 1H); 7,049 (s, 1H); 3,142 - 3,111 (m, 1H); 2,650 (s, 3H); 2,499 (s, 3H); 2,401 (s, 3H); 2,330 (s, 3H); 1,905 - 1,779 (m, 4H); 0,969 - 0,788 (m, 6H) ppm.
Exemplo 18.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-344-metil-2-(4-trifluoro-metoxifenil)-5- tiazolil]-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 45</formula>
A um tubo de pressão de microondas é adicionado 0,100 g (0,254 mmol) de 8-(l-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazina, 0,157g (0,762 mmol) de ácido 4- (trifluorometóxi)benzeno borônico, 0,147g (0,127 mmol) de Pd(PPh3)4, 0,381 ml (0,762 mmol) de carbonato de sódio aquoso 2 M, e 2 ml de etanol. A mistura de reação é aquecida em microondas a 160°C por até 1 hora. A mistura de reação é particionada entre 50 ml de acetato de etíla e 50 ml de água. As camadas são separadas e a aquosa é extraída em 3 χ 50 ml de acetato de etila, secada (MgSO4), e concentrada sob vácuo. A mistura bruta é purificada por cromatografia usando metanol a 2% em diclorometano como um sistema de solvente. As frações que contêm produto são combinadas para obter 0,085 g do produto, 70% de rendimento. MS, ES+ = 475,2 (M + 1); 1H- RMN (DMSOd6) = 8,134 - 8,112 (d, 2H); 7,553 - 7,532 (d, 2H); 7,059 (s, 1H); 3,142 - 3,113 (m, 1H); 2,500 (s, 3H); 2,399 (s, 3H); 2,330 (s, 3H); 1,907 - 1,782 (m, 4H); 0,827 - 0,791 (m, 6Η) ppm.
Exemplo 19.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-tiofen-3-il)- imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 46</formula>
A. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-metil-tiofen-3-il)-[1,3,2]dioxaborolano.
A um frasco de fundo redondo com 250 ml é adicionado 3- bromo-4-metil-tiofeno (5,00 g, 28,24 mmoles), bis(pinacolato)diboro (7,89 g, 31,06 mmoles) e KOAc (8,32 g, 84,72 mmoles) em DMSO (85 ml). A mistura é desgaseificada pelo borbulhamento de N2 por 5 minutos, PdCl2(dppf)2«CH2Cl2 (1,15 g, 1,42 mmol) é adicionado e a mistura de reação é aquecida e agitada até 8 5 0C durante a noite. A reação é esfriada até a temperatura ambiente, e diluída com EtOAc (400 ml), lavada com H2O (3 χ 300 ml); secada com MgS04, filtrada e concentrada. A purificação do material bruto por cromatografia para dar o composto título (3,69 g, 16,5 mmoles, 58%). ES-MS (m/z): calculado para C11H17BO2S (M+): 224,1; encontrado: 224,9.
B. Ácido 4-Metil 3-tiofeno borônico.
Uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-metil-tÍofen-3- il)41,3,2]dioxaborolano (3,69 g, 16,47 mmoles) em acetona (30 ml) é tratada com H2O (30 ml), seguido por NaIO4 (7,05 g, 32,95 mmoles). A mistura resultante é agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente orgânico é removido a vácuo. O resíduo é diluído com H2O (50 ml), e extraído com EtOAc (2 χ 100 ml). Os extratos orgânicos são combinados, secados com Na2SO4, filtrados e concentrados. A purificação do material bruto por cromatografia fornece o composto título (0,82 g, 5,78 mmoles, 35%). 1H RMN (CDCl3): δ 1,33 (s, 3H), 2,64 - 2,66 (m, 2H), 7,00 - 7,02 (m, 1H), 8,27 (d, J - 3,0 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C5H7BO2S (M-H)" : 141,0; encontrado: 141,1.
C. 8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-tiofen-3-il)-imidazo[l,2-b]- piridazina.
A um frasco de fundo redondo de 100 ml contendo o ácido 4- metil 3-tiofeno borônico (0,27 g, 1,91 mmol), e 8-(l-etil-propil)-3-iodo-2,6- dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,65 g, 1,91 mmol) em 20 ml de uma solução de estoque (DME:H20:Et0H = 7:3:2) é adicionado Na2CO3 2 M (1,9 ml). A mistura resultante é desgaseificada pelo borbulhamento de N2 por 5 minutos. Depois, Pd(PPh3)4 (0,11 g, 0,096 mmol) é adicionado. A mistura de reação é submetida ao refluxo durante a noite. A reação é diluída com H2O (20 ml); extraída com EtOAc (3 χ 30 ml); secada (Na2SO4), filtrada e a purificação do material bruto por cromatografia forneceu o composto título (0,52 g, 1,66 mmol, 87%). 1H RMN (CDCl3): δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,90 (m, 4H), 2,13 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,30 - 3,39 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,08 - 7,11 (m, 1H), 7,34 (d, J = 3,1 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C18H23N3S (M + H)+: 314,5; encontrado: 314,2.
Exemplo 20.
Preparação de 8-(l -etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-tiofen-2-il)- imidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 47</formula>
A uma mistura de 8-(l-etil-propil)-3-iodo-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazina (12,0 g, 34,96 mmoles) e PdCl2(dppf) (1,28 g, 1,75 mmol) é adicionado uma solução 0,5 M de brometo de 3-metil-2-tienilzinco em THF (100 ml, 50,0 mmoles). A mistura é agitada a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (500 ml), lavada com ácido cítrico a 10% (500 ml), água (400 ml), salmoura (400 ml), secada em MgSO4 filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por ISCO (gradiente de 10% a 20% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (8,83 g, 28,17 mmoles, 81%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz5 6H), 1,78 - 1,95 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,33 - 3,43 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,06 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 4,9 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C18H23N3S (M + H)+: 314,6; encontrado: 314,2.
Exemplo 21.
Preparação de 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução de 8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil- tiofen-2-il)-imidazo[l,2-b]piridazÍna (8,83 g, 28,17 mmoles) e CH2Cl2 (90 ml) é adicionado NBS (5,26 g, 29,58 mmoles). A solução é agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A solução é lavada com água (3 χ 75 ml), secada em MgS04, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (10,5 g, 26,76 mmoles, 95%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,73 - 1,93 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,26 - 3,36 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,98 (d, J = 4,9 Hz, 1H) ppm. LC/MS (m/z): calculado para C18H22BrN3S (M + H)+: 392,6; encontrado: 392,1, 394,1.
Exemplo 22.
Preparação do éster metílico do ácido 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metil-tiofeno-2-carboxíclico. <formula>formula see original document page 49</formula>
Uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-Ímidazo[l,2-b]pÍridazína (1,00 g, 2,66 mmoles) em CH3OH (12 ml), DMSO (18 ml), Et3N (2,0 ml) com Pd(OAc)2 (0,12 g, 0,538 mmol), dppf (0,937 g, 1,69 mmol) é reagida em uma atmosfera de CO (100 psi (690 kPa)) a 80°C por 24 horas. A mistura de reação é diluída com EtOAc (200 ml), lavada com HCl 0,1 M (2 χ 50 ml), salmoura (50 ml); secada com Na2SO4 filtrada através de gel de sílica e eluída com excesso de EtOAc. A purificação do material bruto por cromatografia fornece o composto título (0,79 g, 2,12 mmoles, 80%). 1H RMN (CDCl3): δ 0,89 (t, J = 7,7 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,32 - 3,42 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,73 (s, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C20H25N3O2S (M + H)+: 372,5; encontrado: 372,2.
Exemplo 23.
Preparação da metilamida do ácido 5-[8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4- metil-tiofeno-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 49</formula>
A. Ácido 5-[8-(l-Etil-propll)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-ill-4- metiltiofeno-2-carboxílico.
Uma solução de éster metílico do ácido (l-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4-metil-tiofeno-2-carboxílico (0,78 g, 2,10 mmoles) em CH3OH (10 ml) é tratada com NaOH 5,0 M (2,1 ml, 10,5 mmoles). A mistura de reação resultante é submetida ao refluxo por 4 horas. O solvente orgânico é removido a vácuo; o resíduo aquoso é acidificado pela adição de HCl 2,0 M ao pH 5 a 6; este é depois extraído com EtOAc (3 χ 50 ml); secado (Na2SCV); filtrado e concentrado para dar o composto título (0,74 g, 2,07 mmoles, 98%). 1H RMN (DMSO-d6): δ 0,79 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,75 - 1,86 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,06-3,14 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 13,1 (bs, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C19H23N3O2SiM + H)+: 358,5; encontrado: 358,2.
B. Metilamida do ácido 5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]- piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carboxílico.
O ácido 5-[8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]- piridazin-3-il]-4-metiltiofeno-2-carboxílico (0,17 g, 0,47 mmol) é reagido com cloreto de oxalila 2,0 M em CH2Cl2 (3,0 ml) na temperatura ambiente por 1 hora. Os excessos de reagente e solvente são removidos a vácuo. O resíduo é dissolvido em CH2Cl2 (3ml), esfriado até 0°C e tratado com metil amina 2,0 M em THF (3 ml). A reação é agitada a 0°C por 10 minutos e na temperatura ambiente por 30 minutos. Esta é diluída com EtOAc (50 ml), lavada com H2O (15 ml, NaOH 0,1 M (2 χ 30 ml); secada (Na2SO4); filtrada e concentrada. A purificação do material bruto por cromatografia para dar o composto título (0,91g, 0,25 mmol, 53%). 1H RMN (CDCl3): δ 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,75-1,91 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,02 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,28 - 3,36 (m, 1H), 5,90 - 6,01 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,43 (s, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C20I - I26N4OS (M + H)+: 371,5; encontrado: 371,2.
Exemplo 24.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3 -[3-metil-5-(1-metil-1H- imidazol-2-il)-tiofen-2-il]-imidazo[1,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 51</formula>
3-(5-Bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazina (0,98 g, 2,51 mmoles) e 1-metil-lH-imidazol (0,2 ml), Pd(OAc)2 (34 mg, 0,15 mmol), PPh3 (79 mg, 0,299 mmol), Cs2CO3 (1,95 g, 6,0 mmoles) em DMF (50 ml) são agitados sob N2 de 130 a HO0C durante a noite. A mistura de reação é esfriada, diluída com EtOAc (300 ml), lavada com H2O (3 χ 100 ml); secada (Na2SO4; filtrada e concentrada. Purificação do material bruto resultante por cromatografia rendimentos o composto título (0,51 g, 1,29 mmol, 51%). 1H-RMN (CDCl3): δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,77 - 1,92 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,52 (s, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C22H27N5S (M-FH)': 394,6; encontrado: 394,3.
Exemplo 25.
Preparação de 8-(l -etil-propil)-2,6-dimetil-343-metil-5-(2-metil-2H- [l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução a -78°C de l-metil-l,2,4-triazol (0,15 ml, 2,04 mmoles) e THF (3 ml) é adicionada uma solução 1,34 M de N-Bu-Li em hexanos (1,60 ml, 2,14 mmol) durante 20 minutos, depois agitada a -78°C por 1,5 hora. Uma solução de ZnCl2 0,5 M em THF (4,28 ml, 2,14 mmoles) é adicionada e a solução é aquecida até a temperatura ambiente. 3-(5-Bromo-3- metil-tiofen-2-il)-8-(l-etÍl-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,40 g, 1,019 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmoles) são adicionados e a solução é aquecida até 65°C durante a noite e diluída com CH2CI2 (30 ml). A camada orgânica é lavada com ácido cítrico a 10% (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 60%). O resíduo é dissolvido em Et2O5 tratado com Darco®-60 por 15 minutos, secada com Na2SO4, e filtrado para fornecer o composto título (0,24 g, 0,61 mmol, 60%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz5 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,28 - 3,37 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,87 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C21H26N6S (M + H)+: 395,6; encontrado: 395,2.
Exemplo 26.
Preparação de 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4- metil-tiofeno-2-carbonitrila.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,50 g, 1,28 mmol), DMF (5 ml), e Zn(CN)2 (0,090 g, 0,76 mmol) é desgaseificada com nitrogênio por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,74 g, 0,064 mmol) e a solução é aquecida a 100°C durante a noite. A solução é diluída com EtOAc (50 ml), lavada com NH4OH 2 M (2 χ 30 ml), salmoura (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. Purificada por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 15% a 20%) fornece o composto título (0,39 g, 1,15 mmol, 91%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,26 - 3,34 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,53 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para Ci9H22N4S (M + H)+: 339,6; encontrado: 339,2.
Exemplo 27.
Preparação de (2-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2-b]piridazin-3- il]-4-metil-tiofen-2-il} -pirrol-1 -il)-dimetil-amina.
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução a 0°C de l-(dimetilamino)-pirrol (0,24 ml, 2,04 mmoles) e THF (4 ml) é adicionado n-BuLi 1,24 M (1,73 ml, 2,14 mmoles). A solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por duas horas. ZnCl2 0,5 M (4,28 ml, 2,14 mmoles) é adicionado e a solução é agitada por uma hora. 3-(5-Bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(1-etilpropil)-2,6-dimetil- imidazo[ 1,2-b]pÍridazina (0,40 g, 1,02 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) são adicionados e a solução é aquecida até 65°C durante a noite. A solução é diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4Cl saturado (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente de EtOAc de 15% a 20%) fornece o composto título (0,41 g, 0,97 mmol, 95%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,91 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,51 (s, 6H), 2,83 (s, 6H), 3,29 - 3,39 (m, 1H), 6,18 - 6,21 (m, 1H), 6,35 (dd, J = 4,0,1,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H31N5S (M + H)+: 422,2; encontrado: 422,4.
Exemplos 28 e 29.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(2-metil-2,5-diidro- 1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]piridazina e 8-(1-etil-propil)-2,6- dimetil-3-[3-metil-5-(l-metÍl~lH-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-imidazo[l,2 b]piridazina.
<formula>formula see original document page 53</formula>
A. 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]- imidazo[l,2-b]piridazina.
A uma solução de 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazin-3-il]-4-metÍl-tÍofeno-2-carbonitrila (0,25 g, 0,74 mmol) e DMF (2,5 ml) é adicionado Et3N'HCl (0,31 g, 2,22 mmoles) e NaN3 (0,14 g, 2,20 5 mmoles). A solução é aquecida a 100°C durante a noite. A solução é diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 χ 15 ml), as camadas orgânicas combinadas são lavadas com HCl 0,1 M (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), secadas em MgS04, filtradas e concentradas. O resíduo é recristalizado a partir da acetonitrila e fornece o composto título (0,14 g, 0,37 mmol, 50%). 1H RMN (CDCl3)5 δ 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,66 - 1,87 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,26 - 3,35 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,84 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C19H23N7S (M + H)+: 382,6; encontrado: 382,2. B. 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(2-metil-2,5-diidro-lH-tetrazol-5- il)-tiofen-2-Íl]-ÍmÍdazo[l,2-b]piridazina e 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3- metil-5-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-imidazo-[l,2b]piridazina.
A uma solução de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-343-metil-5- (lH-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]piridazina (0,14 g, 0,35 mmol) e THF (3 ml) é adicionado Et3N (0,1 ml, 0,71 mmol) e MeI (0,024 ml, 0,39 mmol). A solução é agitada durante a noite, diluída com EtOAc (20 ml), lavada com água (15 ml), HCl 0,1 M (15 ml), salmoura (15 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 40%) e fornece o Ex. 28 (0,71 g, 0,18 mmol, 51%), e o Ex. 29 (0,031 g, 0,078 mmol, 22%). Ex. 28:1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75 - 1,92 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,28 - 3,38 (m, 1H), 4,38 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,71 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C20H25N7S (M + H)+: 396,6; encontrado: 396,3.
Ex. 29:1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,73 - 1,94 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,28 - 3,37 (m, 1H), 4J0 (sJE\6,62 (s, 1Η), 7,63 (s, 1Η). LC/MS (m/z): calculado para C20H25N7S (M + H)+: 396,6; encontrado: 396,3.
Exemplo 30.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-4-il-tiofen-2- il)-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 55</formula>
A. 3-(5-ácido borônico-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l -etil-propil)-2,6- dimetílimidazo[ 1,2-b]piridazina.
A uma solução a -78°C de 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8- (l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (1,20 g, 3,06 mmoles) e THF (10 ml) é adicionado n-Bu-Li 1,30 M (2,47 ml, 3,21 mmoles) às gotas. A solução é agitada a -78°C por uma hora. B(OMe)3 (0,38 ml, 3,65 mmoles) é adicionado e a solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. HCl 1 M é adicionado e a solução é agitada por 10 minutos e extraída com CH2CI2 (2 χ 30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (0,47 g, 1,32 mmol, 43%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71-1,98 (m, 4H), 2,02 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,64 - 3,83 (m, 1H), 7,06 (d, J 5,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para ClSH24BN3O2S (M + H)+: 358,4; encontrado: 358,2.
B. 8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-píridin-4-il-tiofen-2-il)- imidazo[l,2-b]piridazina.
Uma solução de 3-(5-ácído borônico-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l- etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,25 g, 0,70 mmol), cloridreto de 4-bromopiridina (0,16 g, 0,84 mmol), e Na2CO3 2 M (0,87 ml, 1,75 mmol) e n-PrOH (2,5 ml) é desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos. Pd(PPh3)4 (0,040 g, 0,035 mmol) é adicionado e a solução é aquecida até 85°C durante a noite. A solução é diluída com CH2Cl2 (40 ml), lavada com Na2COs a 10% (30 ml), água (30 ml), salmoura (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 40%) fornece o composto título (0,16 g, 0,41 mmol, 59%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,93 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,28 - 3,38 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,62 (d, J = 5,5 Hz, 2H). LC/MS (m/z): calculado para C23H26N4S (M + H)+: 391,2 encontrado: 391,2.
Exemplo 31.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5 -piridin-3 -il-tiofen-2- il)-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução a -78°C de 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8- (1-etil-propil)-2,6-dimetil-imÍdazo[l,2-b]pirÍdazína (0,50 g, 1,27 mmol), e THF (5 ml), é adicionado n-Bu-Li 1,34 M (1,0 ml, 1,34 mmol). A solução é agitada a -78°C por 30 minutos e ZnCl2 0,5 M em THF (2,7 ml, 1,34 mmol) é adicionado e a solução é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, 3-bromopiridina (0,15 ml, 1,53 mmol) e PdCl2(dppf) (0,047 g, 0,064 mmol) são adicionados e a solução é aquecida a 65°C durante a noite. A solução é diluída com CH2Cl2 (40 ml), lavada com ácido cítrico a 10% (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml) secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 40%) concentrada e re-dissolvida em Et2O. A solução é tratada com Darco®-60 por 15 minutos, secada em Na2SO4, e filtrada através de celite® e fornece o composto título (0,26 g, 0,67 mmol, 52%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m,AR), 2,17 (s, 3Η), 2,50 (s, 3Η), 2,52 (s, 3Η), 3,28 - 3,38 (m, 1Η), 6,68 (s, 1Η), 7,26 - 7,32 (m, 2Η), 7,86 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 1Η), 850 (d, J = 3,2 Hz, 1Η), 8,89 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H26N4S (M + H)+: 391,6; encontrado: 391,2.
Exemplo 32.
Preparação de 8-(l-etíl-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-piridin-2-il-tiofen-2- il)-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma mistura de 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]pÍridazina (0,50 g, 1,27 mmol) e PdCl2(dppf) (0,047 g, 0,064 mmol) é adicionada uma solução de brometo de 2-piridilzinco 0,5 M em THF (5,1 ml, 2,55 mmoles). A mistura é agitada a 650C durante a noite, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com ácido cítrico a 10% (50 ml), água (40 ml), salmoura (40 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 40%) e fornece o composto título (0,45 g, 1,15 mmol, 89%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 -1,93 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 6H), 3,30 - 3,39 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,12 - 7,16 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,63 - 7,71 (m, 2H), 8,57 (dt, J = 1,3, 4,8 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H26N4S (M + H)+: 391,6; encontrado: 391,2.
Exemplo 33.
Preparação de cloridreto de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-piridin- 2-il-tiofen-2-il)-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5- piridin-2-il-tiofen-2-il)-imidazo[7,2-b]piridazina (0,15 g, 38 mmoles) e MeOH (2 ml) é adicionado AcCl (0,028 ml, 0,39 mmol). Depois de uma hora a solução é concentrada e o resíduo recristalizado a partir de EtOAc/hexano e fornece o composto título (0,11 g, 0,26 mmol, 69%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75 - 2,03 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,86 - 3,98 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 7,62 (bs, 1H), 7,67 - 7,7,82 (m, 2H), 8,60 (d, J = 4,8 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H26ClN5S (M + H)+: 428,1; encontrado: 391,2.
Exemplo 34.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2}6-dimetil-3-[3-metil-5-(2-metil-2H-pirazol- 3-il)-tiofen-2-il]-Ímidazo[l,2-b]piridazína.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 25, 1- metilpirazol (0,17 g, 2,04 mmoles), n-Bu-Li 1,56 M (1,34 ml, 2,09 mmoles), ZnCl2 (4,3 ml, 2,14 mmoles), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) fornecem o composto título (0,35 g, 0,89 mmol, 88%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,28 - 3,38 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 6,42 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H27N5S (M + H)+: 394,7; encontrado: 394,2.
Exemplo 35.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3 -(3-metil-5-tiazol-4-il-tiofen-2- il)-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 58</formula> Usando um procedimento similar ao Exemplo 31, a partir de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- bjpiridazina (0,40 g, 1,02 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (0,8 ml, 1,07 mmol), ZnCl2 0,5 M em THF (2,14 ml, 1,07 mmol), 4-bromotiazol (0,20 ml, 1,22 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) é fornecido o composto título (0,16 g, 0,40 mmol, 40%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,70 - 1,96 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,38 - 3,48 (m, 1H), 7,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C21H24N4S2 (M + H)+: 397,7; encontrado: 397,2.
Exemplo 36.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)- tiofen-2-il]-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 59</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, 3-(5-bromo- 3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetiHmidazo[l,2-b]-piridazina (0,60 g, 1,53 mmol) e PdCl2(dppf) (0,056 g, 0,076 mmol) e uma solução 0,5 M de 6-metil-brometo de 2-piridilzinco em THF (6,0 ml, 3,06 mmoles) fornecem o composto título (0,29 g, 0,72 mmol, 47%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,93 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,31 - 3,40 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,56 (t, J = 7,7 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4 (M + H)+: 405,7; encontrado: 405,2.
Exemplo 37.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-fenil-tiofen-2-il)- imidazo[l,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 60</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, 3-(5-bromo- 3-metil-tiofen-2-il)-8-(l -etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[ 1,2-b]-piridazina (0,50 g, 1,27 mmol) e PdCl2(dppf) (0,05 g, 0,069 mmol) e uma solução iodeto de fenilzinco 0,5 M em THF (5,5 ml, 2,76 mmoles) fornecem o composto título (0,25 g, 0,64 mmol, 50%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76 - 1,94 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,31 - 3,41 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,27 - 30 (m, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,61 - 7,66 (m, 2H). LC/MS (m/z): calculado para C24H27N3S (M + H)+: 390,3; encontrado: 390,3.
Exemplo 38.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-3-[5-(3-fluoro-fenil)-3-metil-tiofen-2-il]-2,6- dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, 3-(5-bromo- 3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]-piridazina (0,50 g, 1,27 mmol) e PdCl2(dppf) (0,047 g, 0,063 mmol) e uma solução de iodeto de 3-flourofenilzÍnco 0,5 M em THF (5,1 ml, 2,55 mmoles) fornecem o composto título (0,24 g, 0,59 mmol, 46%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76 - 1,94 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,31 - 3,39 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,94 - 7,01 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,30 - 7,42 (m, 3H). LC/MS (m/z): calculado para C24H26FN3S (M + H)+: 408,7; encontrado: 408,2.
Exemplo 39.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-3-[5-(4-fluoro-fenil)-3-metil-tiofen-2-il]-2,6— dimetil-imidazo [ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma pasta fluida de 0,05 g/ml de Reíke® Zn em THF (0,26 g, 4,01 mmoles) e l-bromo-4-fluoro-benzeno (0,29 ml, 2,68 mmoles) é aquecida até o refluxo durante a noite. A solução é filtrada sob nitrogênio. 3-(5-bromo- 3-metil4iofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,35 g, 0,89 mmol) e PdC2(dppf) (0,033 g, 0,045 mmol) são adicionados, e a solução é aquecida até o refluxo durante a noite e diluída com EtOAc (30 ml), lavada com ácido cítrico a 10% (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 10% a 15%) fornece o composto título (0,091 g, 0,22 mmol, 25%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,30 - 3,38 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 2H). LC/MS (m/z): calculado para C24H26FN3S (M + H)+: 408,7; encontrado: 408,3.
Exemplo 40.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-etil-5-(6-metil-piridin-2-il)- tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]pirídazina.
<formula>formula see original document page 61</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 31, 2-bromo-6- etil piridina (0,26 g, 1,41 mmol), n-Bu-Li 1,56 M (0,94 ml, 1,47 mmol), ZnCl2 0,5 M em THF (3,0 ml, 1,53 mmol), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8- (l-etil-propil)-2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,50 g, 1,27 mmol) e PdCl2(dppf) (0,047 g, 0,064 mmol) produzem o composto título (0,15 g, 0,36- mmol, 28%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6Η), 1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3Η), 1,75 - 1,94 (m, 4Η), 2,16 (s, 3Η), 2,51 (s, 3Η), 2,52 (s, 3Η), 2,85 (q, J = 16,2, 7,5 Hz, 2Η), 3,31 - 3,41 (m, 1Η), 6,67 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C25H30N4S (M + H)+: 419,3; encontrado: 419,3.
Exemplo 41.
Preparação de cloridreto de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6- metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 33, 8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]- imidazo[l,2-b]piridazina (0,55 g, 1,36 mmol), MeOH (6 ml) e AcCl (0,098 ml, 1,36 mmol) fornecem o composto título (0,11 g, 0,25 mmol, 42%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,96 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,74 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 2,02 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,88 - 3,98 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,82 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H29ClN4S (M+H)+: 441,3; encontrado: 405,2.
Exemplo 42.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-tiazol-2-il-tiofen-2- il)-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 62</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, 3-(5-bromo- 3-metil-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]-piridazina (0,46 g, 1,17 mmol), brometo de 2-tiazolilzinco 0,5 M em THF (4,7 ml, 2,35 mmoles) e PdCl2(dppf) (0,043 g, 0,059 mmol) fornecem o composto título (0,32 g, 0,81 mmol, 70%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76 - 1,94 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,31 - 3,40 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C2JH24N4S2 (M + H)+: 397,7; encontrado: 397,1.
Exemplo 43.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetíl-3-(3-metÍl-5-pirazin-2-il-tiofen-2- il)-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 31, 3-(5-bromo- 3-metil-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo [ 1,2-b]-piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) (exemplo Rupp-2), 2-cloropirazina (0,11 ml, 1,22 mmol), n-Bu-Li 1,42 M (1,52 ml, 1,07 mmol), ZnCl2 0,5 M em THF (2,14 ml, 1,07 mmol), e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) fornecem o composto título (0,19 g, 0,49 mmol, 48%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,94 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,31 - 3,40 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 0,9 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H25N5S (M + H)+: 392,3; encontrado: 392,2.
Exemplo 44.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-[2,2']-bitiofenil-5-il)- imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 63</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, a partir de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- — b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol), brometo de 2-tiofenilzinco 0,5 M em THF (3,0 ml, 1,53 mmol) e PdCl2(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) fornecem o composto título (0,25 g, 0,63 mmol, 83%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,30 - 3,39 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 5,0, 3,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,0, 1,0 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H25N3S2 (M + H)+: 396,7; encontrado: 396,2.
Exemplo 45.
Preparação de 3-(5-butil-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propíl)-2,6- dimetilimidazo[l ,2-b]píridazina.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 25 a partir de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- b]piridazína (0,40 g, 0,1,02 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (1,60 ml, 2,14 mmoles), ZnCl2 0,5 M (4,3 ml, 2,14 mmoles) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) fornecem o composto título (0,25 g, 0,69 mmol, 68%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,40 - 1,51 (m, 2H), 1,67 - 1,92 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,83 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,30 - 3,38 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,70 (s, 1H) LC/MS (m/z): calculado para C22H31N3S (M + H)+: 370,3; encontrado: 370,2.
Exemplo 46.
Preparação de 8-(l-etil-propíl)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(l-metil-lH-pirazol- 3-il)-tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 64</formula>
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 31, 3-(5- bromo-3 -metil-tíofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo [ 1,2-b] - piridazina (0,40 g, 1,02 mmol), n-Bu-Li 1,42 M (0,75 ml, 1,07 mmol), ZnCl2 0,5 M em THF (2,14 ml, 1,07 mmol), 3-bromo-l-metil-lH-pirazol (Pavlik, J.; Kurzweil, E.; J. Org. Chem., 1991, 56, 22, 6313) (0,20 g, 1,22 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) fornecem o composto título (0,041 g, 0,10 mmol, 10%). ]H RMN (CDCl3) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,94 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,31 - 3,41 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,2 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H27N5S (M + H)+: 394,3; encontrado: 394,2.
Exemplo 47.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetíl-3-[4-metil-2-(2-metil- 2H[1,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 65</formula>
82 mg de 1-Metil-1,2,4-triazol (0,99 mmol) são dissolvidos em 2 ml de THF seco e esfriados até -78°C e 0,4 ml de N-butilítio 2,5 M em hexano (0,99 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada a -78° C até a temperatura ambiente por 10 min e novamente esfriada até -78°C. 1,98 ml de uma solução de cloreto de zinco 0,5 M em THF 0,5 M (0,99 mmol) é adicionada e agitada a -78° C até a temperatura ambiente por 15 minutos. 265 mg de 3-(2-bromo-4-metÍl-tiazol5"il)-8-(1-etil-propiI)-2,6-dímetil- imidazo[l,2-b]piridazina (0,66 mmol) e 27 mg de PdCl2(dppf) (0,033 mmol) são adicionados e o frasco é tampado com uma tampa de Teflon e aquecido até 80°C por 2 dias. A reação é esfriada até a temperatura ambiente e extinta com NH4Cl saturado e extraída com CH2Cl2. A camada de CH2Cl2 separada é secada em Na2SO4 e evaporada. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEtNH3 2 M em MeOH =10:2:1) para dar 57 mg do produto do título. Rendimento de 22%. espectro de massa (m/e): 396(M + 1). 1H-RMN (CDCl3): δ 7,96 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,45 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Exemplo 48.
Preparação de 3-[4-bromo-2-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 66</formula>
82 mg de l-metil-l,2,4-triazol (0,99 mmol) são dissolvidos em 2 ml de THF seco e esfriados até -78°C e 0,4 ml de N-butilítio 2,5 M em hexano (0,99 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada a -78°C até a temperatura ambiente por 10 minutos e novamente esfriada até -78°C. 1,98 ml de uma solução 0,5 M de cloreto de zinco 0,5 M em THF (0,99 mmol) é adicionado e agitado a -78°C até a temperatura ambiente por 15 minutos. 152 mg de 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)- 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina (0,33 mmol) e 27 mg de PdCl2(dppf) (0,033 mmol) são adicionados e o frasco é tampado com uma tampa de Teflon e aquecido até 80°C por 2 dias. A reação é esfriada até a temperatura ambiente e extinta com NH4Cl saturado e extraída com CH2Cl2. A camada de CH2Cl2 separada é secada em Na2SO4 e evaporada. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEtNH3 2M em MeOH = 10:2:1) para dar 88 mg do produto do título. Rendimento de 54%. espectro de massa (m/e): 461(M + 1). 1H-RMN (CDCl3): 7,98 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,44 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,5Hz, 6H).
Exemplo 49.
Preparação de 3-[4-cloro-2-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 67</formula>
175 mg de 3-[4-Bromo-2-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)- tiazol-5-il]-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,38 mmol) e 56 mg de cloreto de cobre (0,57 mmol) são colocados em frasco de 4 ml com 3,0 ml de DMF seco e o frasco é tampado com uma tampa de Teflon. O frasco é aquecido a 130°C durante a noite. A mistura de reação é aplicada em uma coluna de cromatografía em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1 e hexano:AcOEt = 8:1) para dar 91 mg do produto bruto. O produto puro é recristalizado a partir de Et2CVHexano. 73 mg (46%). espectro de massa (m/e): 416 (M + 1). 1H-RMN (CDCl3): 7,98 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,44 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,5Hz, 6H).
Exemplo 50.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-oxazol-5-il)- imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 67</formula>
686 mg de 8-(l-Etil-propil)-3-iodo-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina (2,0 mmoles), 830 mg de 4-metil-oxazol (10 mmoles), 105 mg de trifenilfosfina (0,4 mmol) e 1,30 g de carbonato de césio (4,0 mmol) foram colocados em tubo com 10 ml de DMF seco. Gás N2 é borbulhado neste por 20 minutos e 92 mg de Pd2dba3 (0,1 mmol) são adicionados. O tubo é selado e aquecido a 130°C durante a noite. Depois de ser esfriado até a temperatura ambiente, água e CHCl2 são adicionados à mistura. A camada de CHCl2 é separada, lavada com NaCl saturado, secada em Na2SO4 e evaporada. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografía enTgel de sílica (Hexano:AcOEt = 5:1) para dar 234 mg do produto do título. Rendimento de 39%. espectro de massa (m/e): 299 (M + 1). 1H-RMN (CDCl3): 8,06 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Exemplo 51.
Preparação de N-5-[8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2-b]piridazin-3- il]-4-metil-oxazol-2-il]-dimetilamina.
<formula>formula see original document page 68</formula>
A. 3-(2-Bromo-4-metil-oxazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]pirídazina.
<formula>formula see original document page 68</formula>
230 mg de 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-oxazol-5- il)-imidazo[l,2-b]piridazina (0,77 mmol) são dissolvidos em 20 ml de CH2Cl2 e 178 mg de NBS (1,0 mmol) são adicionados. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é lavada com Na2S2O3 saturado, NaCl saturado, secada em Na2SO4 e evaporada. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt = 3:1) para dar 36 mg do composto título. Rendimento de 12%. espectro de massa (m/e): 378 (M + 1). 1H-RMN (CDCl3): 6,82 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,85 (m,lH), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
B. N-5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-i1]-4- metiloxazol-2-il}-dimetilamina.
32 mg de 3-(2-Bromo-4-metil-oxazol-5-il)-8-(1-etil-propil)- 2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,08 mmol) e 78 mg de carbonato de césio (0,24 mmol) são colocados em um frasco com 3 ml de dimetilamina 2,0 M em THF. O frasco é tampado com uma tampa de Teflon e aquecido até 110°C por 3 dias. A mistura de reação é esfriada até a temperatura ambiente, concentrada, e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt:NH3 2 M em MeOH = 10:2:1) para dar 24 mg do produto do título. Rendimento de 89%. espectro de massa (m/e): 342 (M + 1). 1H-RMN (CDCl3): 6,71 (s, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,13 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,5Hz, 6H).
Exemplo 52.
Preparação de 8-(l -etil-propil)-2,6-dimetil-3-[(4-metil-2-etilamino)-tiazol-5- il]-imidazo [1,2-b] piridazina.
<formula>formula see original document page 69</formula>
O composto título é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 51B, utilizando 2,0 ml de etilamina 2,0 M em THF e 182 g carbonato de césio (0,56 mmol), 78%. espectro de massa (m/e): 358 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 6,69 (s, 1H), 5,23 (br, 1H), 3,38 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,35 (t, 3H, J = 7,2Hz), 0,90 (t, 6H, J = 7,2 Hz).
Exemplo 53.
Preparação de 3-[5-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-3-metil-tiofen-2-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma mistura a -78°C de 2,4-dimetiltiazol (0,23 g, 2,04 mmoles) e THF (3 ml) é adicionado t-Bu-Li 1,6 M em hexano (1,30 ml, 2,09 mmoles). A mistura é agitada a -78°C por 15 minutos. ZnCl2 0,5 M em THF (4,3 ml, 2,14 mmoles) é adicionado e a solução aquecida até a temperatura ambiente. 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[ 1,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) são adicionados e mistura é agitada a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (20 ml), lavada com ácido cítrico a 10% (15 ml), água (15 ml), salmoura (15 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em gel de sílica (gradiente de EtOAc/hexano de 0% a 15%) e fornece o composto título (0,21 g, 0,49 mmol, 49%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,91 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,28 - 3,38 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,00 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H28N4S2 (M + H)+: 425,3; encontrado: 425,2.
Exemplo 54.
Preparação de 3-[5-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-3-metil-tiofen-2-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 70</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 25, a partir de 4,5-dimetiltiazol (0,22 ml, 2,04 mmoles), n-Bu-Li 1,56 M (1,34 ml, 2,09 mmoles), ZnCl2 (4,3 ml, 2,14 mmoles), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l- etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) é fornecido o composto título (0,27 g, 0,64 mmol, 63%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74-1,91 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,5l(s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,32 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H28N4S2 (M + H)+: 425,3; encontrado: 425,2.
Exemplo 55
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(2-metil-piridin-4-il)- tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]pirídazina.
<formula>formula see original document page 70</formula> <formula>formula see original document page 71</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 31, a partir de 4- bromo-2-metil piridina (Fukaya et. al Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2446) (0,21 g, 1,22 mmol), n-BuLi 1,56 M (0,69 ml, 1,07 mmol), ZnCl2 0,5 M em THE (2,2 ml, 1,12 mmol), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)- 2,6-dimetÍl-imidazo[l,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) é fornecido o composto título (0,058 g, 0,14 mmol, 14%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 -1,91 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,27 - 3,37 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,46 (t, J = 5,3 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4S (M + H)+: 405,3; encontrado: 405,2.
Exemplo 56.
Preparação de 8-(1 -etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol- 4-il-tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 71</formula>
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 31, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol), n-Bu-Li 1,42 M (0,75 ml, 1,07 mmol), ZnCl2 0,5 M em THF (2,14 ml, 1,07 mmol), 4-bromo-l-metil-lH-pirazol (0,25 g, 1,53 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) é fornecido o composto título (0,092g, 0,23 mmol, 23%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,73 - 1,92 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,68 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H27NjS (M + H)+: 394,3; encontrado: 394,2.
Exemplo 57
Preparação de 4-[5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2-b]piridazin-3- il]-4- metil-tiofen-2-il}-tetraidro-piran-4-ol.
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução a -78°C de 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8- (l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,60 g, 1,53 mmol) e THF (10 ml) é adicionado n-Bu-Li 1,56 M (1,03 ml, 1,61 mmol). Depois de 30 minutos tetraidro-piran-4-ona (0,21 ml, 2,29 mmoles) é adicionado em 5 minutos. A solução é agitada a -78°C por 2 horas, aquecida até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com NH4Cl saturado (50 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (de gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 100%) e fornece o composto título (0,38 g, 0,92 mmol, 60%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,91 (m, 4H), 1,91 - 2,00 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,30 - 3,39 (m, 1H), 3,83 - 3,98 (m, 5H), 6,66 (s, 1H), 6,93 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H3JN3O2S (M + H)+: 414,3; encontrado: 414,2.
Exemplo 58.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(tetraidro-piran-4-il)- tiofen-2-il]-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 72</formula>
Método A. A uma solução de 4- {5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazin3-ill-4-metil4iofen-2-il}-tetraidro-piran-4-ol (0,25 g, 0,604 mmol) e CH2Cl2 (10 ml) é adicionado TFA (0,79 ml, 10,28 mmoles) e Et3SiH (0,25 ml, 1,57 mmol). A solução é concentrada, dissolvida em EtOAc (30 ml), lavada com NaHCO3 saturado (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 10% a 15%), é dissolvido em EtOH (25 ml), e Pd/C a 10% (0,07 g, 0,066 mmol) é adicionado e a solução é agitada sob um atmosfera de H2. depois de 2 horas a solução é filtrada através de celite® e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (EtOAc em hexano a 30%) e fornece o composto título (0,033 g, 0,083 mmol, 14%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,95 (m, 4H), 1,97 - 2,04 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,20 - 2,30 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,00 - 3,11 (m, 1H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H), 4,08 (dd, J= 11,8,2,2 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H3iN3OS (M + H)+: 398,7; encontrado: 398,2.
Método B.
A. 4-(5-Bromo-4-metil-tiofen-2-il)-tetraidro-piran-4-ol.
A uma solução a -78°C de 2-bromo-3-metil-tiofeno (2,0 g, 17,75 mmoles) e THF (30 ml) é adicionado LDA 2,0 M (9,32 ml, 18,63 mmoles). Depois de 30 minutos a -78°C tetraidro-piran-4-ona (2,3 ml, 23,07 mmoles) é adicionado e a solução é aquecida até a temperatura ambiente. A solução é lavada com NH4Cl saturado (30 ml). As fases aquosas são extraídas com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 30% a 100%) e fornece o composto título (2,3 g, 8,30 mmoles, 47%).
1H RMN (CDCl3), δ 1,82 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,06 - 2,15 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,77 - 3,84 (m, 2H), 3,87 dt, J = 11,3,2,2 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C10HnBrO2S (M + H)+: 277,0; encontrado: 260,9.
B. 4-(5-Bromo-4-metil-tiofen-2-il)-tetraidropirano.
A uma solução de 4-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-tetraidro- piran-4-ol (2,3 g, 8,30 mmoles) e 1,2-dícloroetano (50 ml) é adicionado ZnI2 (3,97 g, 12,45 mmoles) e cianoboroidreto de sódio (3,91, 62,23 mmoles). A solução é agitada por 1 hora, filtrada através de celite e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 5% a 10%) e fornece o composto título (1,53 g, 5,86 mmoles, 71%). 1HRMN (CDCl3), δ 1,69 - 1,82 (m, 2H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,84 - 2,98 (m, 1H), 3,49 (dt, J = 11,8, 2,2 Hz, 2H), 4,00 - 4,07 (m, 2H), 6,51 (s, 1H).
C. 8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(tetraidro-piran-4-il)-tiofen-2-il]- imidazo[l,2-b]piridazina.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 25, 4-(5-bromo- 4-metil-tiofen-2-il)-tetraidropirano (0,83 g, 3,19 mmoles), n-Bu-Li 1,56 M (2,04 ml, 3,19 mmoles), ZnCl2 (6,4 ml, 3,19 mmoles), 8-(l-etil-propil)-3- iodo-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,50 g, 1,56 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,092 g, 0,008 mmol) fornecem o composto título (0,072 g, 0,18 mmol, 11%). O espectro é idêntico àquele do Método A.
Exemplo 59.
Preparação de 3-[5-(3,4-difluoro-fenil)-3-metil-tiofen-2-il]-8-( 1 -etil-propil)- 2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 74</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, 3-(5-bromo- 3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetíl-imidazo[l,2-b]-piridazina (0,50 g, 1,27 mmol) e PdCl2(dppf) (0,047 g, 0,064 mmol) e uma solução 0,5 M de brometo de 3,4-difluorofenilzinco em THF (5,1 ml, 2,55 mmol) são reagidos. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano) e é submetido à cromatografia (coluna 50 χ 250 Cl8 Symmetry, gradiente 30 a 80% de água: 0,1% de TFA /ACN 0,1% de TFA) e fornece o composto título (0,18 g, 0,42 mmol, 33%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76 - 1,94 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,31 - 3,40 (m, IH), 6,69 (s, 1H), 7,13 - 7,21 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H25F2N3S (M + H)+: 426,3; encontrado: 426,2.
Exemplo 60.
Preparação de 3-(5-benzil-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 75</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, 3-(5-bromo- 3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]-piridazina (0,30 g, 0,765 mmol) e PdCl2(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) e solução 0,5 M de brometo de benzil zinco em THF (4,6 ml, 2,29 mmoles) são reagidos. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 15 a 20%) e é submetido à cromatografia (coluna 50 χ 250 Cl8 Simmetry, gradiente de 40 a 65% de água: 40 a 65% de água: 0,1% de TFA /ACN: 0,1% de TFA) e fornece o composto título (0,062 g, 0,15 mmol, 20%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,92 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29 - 3,39 (m, 1H), 4,16 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,22 - 7,29 (m, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 4H). LC/MS (m/z): calculado para C25H29N3S (M + H)+: 404,3; encontrado: 404,2.
Exemplo 61.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2-6-dimetil-3-(3-metil-4-piridin-3-il-tiofen-2- il)-imidazo[1,2-b]piridazÍna. <formula>formula see original document page 76</formula>
Uma solução de ácido 3-(4-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l- etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,25 g, 0,64 mmol), piridino-3-borônico (0,086 g, 0,70 mmol), Na2CO3 2 M (0,48 ml, 0,96 mmol) e, n-PrOH (3 ml), é desgaseificada com nitrogênio por 10 minutos. Pd(OAc)2 (2,7 mg, 0,0013 mmol) e PPh3 (0,010 g, 0,038 mmol) são adicionados e a solução é aquecida até 90°C durante a noite. A solução é diluída com EtOAc (30 ml), lavada com Na2CO3 a 10% (30 ml), água (30 ml), salmoura (30 ml), secada em MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo é purificado por ISCO (gradiente de EtOAc de 20 a 40%) e fornece o composto título (0,051 g, 0,13 mmol, 20%). 1HRMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,29 - 3,40 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,33 - 7,43 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,61 (bs, 1H), 8,78 (bs, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H26N4S (M + H)+: 391,2; encontrado: 391,4.
Exemplo 62.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-3- [5-(6-metóxi-piridin-2-il)-3 -metil-tiofen-2- il]-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 76</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, a partir de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- b]piridazina (0,30 g, 0,765 mmol) e PdCl2(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) e uma solução 0,5 M de brometo 6-metóxi-2-pÍridilzinco em THF (3,0 ml, 1,53 mmol) é fornecido o composto título (0,12 g, 0,29 mmol, 38%). 1H RMN (CDCl3)5 δ 0,88 (t3 J = 7,5 Hz5 6Η), 1,73 - 1,92 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 6,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4OS (M-FH)+: 421,3; encontrado: 421,3.
Exemplo 63.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(4-metil-piridin-2-il)- tiofen-2-ili-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, a partir de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- b]piridazina (0,30 g, 0,765 mmol) e PdCl2(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) e uma solução 0,5 M de brometo de 4-metil-2-piridilzinco em THF (3,0 ml, 1,53 mmol) é fornecido o composto título (0,21 g, 0,52 mmol, 68%). 1HRMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,52 (s, 6H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,97(d, J = 4,8 Hz3 1H), 7,49 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,42 (d, J 4,8 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4S (M + H)+: 405,3; encontrado: 405,3.
Exemplo 64.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-343-metil-5-(3-metil-piridin-2-il)- tiofen-2-il]]imidazo[l,2-b] piridazina.
<formula>formula see original document page 77</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, a partir de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- b]piridazina ) (0,30 g, 0,765 mrnol) e PdCl2(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) e uma solução 0,5 M de brometo de 3-metil-2-piridilzinco em THF (5,0 ml, 2,50 mmoles) é fornecido o composto título (0,22 g, 0,54 mmol, 71%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,29 - 3,39 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,9, 0,9 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4S (M + H)+: 405,3; encontrado: 405,3.
Exemplo 65.
Preparação de (6-{5-[8-( 1 -etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2-b]piridazin-3- il]-4- metil-tiofen-2-il}-piridin-2-il)-dimetil-amina.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 39, a partir de Rieke® Zn em THF (0,20 g, 3,06 mmoles), (6-bromo-piridin-2-il)-dimetil- amina (Newkomw et. al J. Org. Chem., 1988, 3, 786) (0,41 ml, 2,04 mmoles), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-di-metÍl- imidazo[l,2-b]piridazina (0,35 g, 0,89 mmol), e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) é fornecido o composto título (0,16 g, 0,37 mmol, 36%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,21 (s, 6H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C25H31N5S (M + H)+: 434,3; encontrado: 434,3.
Exemplo 66.
Preparação de 8-(l -etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(5-metil-piridin-2-il)- tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]piridazÍna. <formula>formula see original document page 79</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, a partir de 3- (S-bromo3--metil-tiofen-Z-iO-S-íl-etil-propilí-Z^-dimetil-imidazo-[1,2- b]piridazina (0,30 g, 0,765 mmol) e PdCl2(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol) e uma solução 0,5 M de brometo de 4-metil-2-piridilzÍnco em THF (3,0 ml, 1,53 mmol) é fornecido o composto título (0,23 g, 0,57 mmol, 74%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,35 (s, 1 3H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,31 - 3,41 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,48(s, 1H), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz51H), 8,39 - 8,40 (m, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4S (M + H)+: 405,3; encontrado: 405,3.
Exemplo 67.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-345-(6-metanossulfonila-piridin-2-il)-3- metiltiofen-2-íl]-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 79</formula>
A. 2-Bromo-6-metanossulfonila-piridina.
A uma solução de 2-bromo-6-metilsulfanil-piridina (Testaferri et. al. Tetrahedron, 1985,41,1373) (2,15 g, 10,53 mmoles) e CH2Cl2 (30 ml) é adicionado mCPBA de 56 a 87% (12 g, 42,15 mmoles). A solução é esfriada com gelo até a temperatura ambiente e a solução é agitada por 2 horas, lavada com Na2S2O3 saturado (15 ml), NaHCO3 saturado (2x15 ml) secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por recristalização a partir de EtOAc/hexano e fornece o composto título (1,71 g, 7,24 mmol, 69%). 1H RMN (CDCl3), δ 3,26 (s, 3H), 7,73 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C6H6BrNO2S (M + H)+: 23-5y9; encontrado: 235,9. Β. 8-(l-etil-propil)-345-(6-metanossulfonÍla-pÍrídÍn-2-Íl)-3-metil-tiofen-2-il]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 25, 2-bromo-6- metanossulfonila-piridina (0,29 ml, 1,22 mmol), n-Bu-Li 1,3 M (0,82 ml, 1,07 mmol), ZnCl2 (2,14 ml, 1,07 mmol), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-( 1 -etil- propil)-2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) fornecem o composto título (0,13 g, 0,28 mmol, 27%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,30 - 3,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,9, 0,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4O2S2 (M + H)+: 469,3; encontrado: 469,2.
Exemplo 68.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-343-metil-5-(6-trifluorometil- piridin2-il)-tiofen-2-ili-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 25, 2-cloro-6- trifluorometil-piridina (0,29 ml, 1,22 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (0,80 ml, 1,07 mmol), ZnCl2 (2,14 ml, 1,07 mmol), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-Íl)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) fornecem o composto título (0,20 g, 0,44 mmol, 43%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76 - 1,94 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H25F3N4S (M + H)+: 459,3; encontrado: 459,2.
Exemplo 69. Preparação de 8-( 1 -etil-propil)-2,6-dimetil-3 - [3 -metil-4-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma pasta fluida de 0,05 g/ ml de Reike® Zn em THF (3,0 ml, 2,29 mmol) é adicionado uma solução de 5-bromo-l-metil-lH- [l,2,4]triazol e THF (2 ml). A solução foi aquecida a 65°C por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente e o excesso de Zn deixado sedimentar por 1 hora. A solução foi transferida para um frasco contendo 3-(4-bromo-3- metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2-b]piridazÍna (exemplo Rupp-152) (0,32 g, 0,70 mmol) e PdCl2(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol). A solução é aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4Cl saturado (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por ISCO (Et2O de 50% a 100%) para fornecer o composto título (0,058 g, 0,15 mmol, 19%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,92 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,27 - 3,37 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C2IH26N6S (M + H)+: 395,2; encontrado: 395,4.
Exemplo 70.
Preparação de l-(6-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin- 3-il]-4- metil-tiofen-2-ill-piridin-2-il)-etanona.
<formula>formula see original document page 81</formula>
A. 3-[5-(6-Bromo-piridin-2-il)-3-metil-tiofen-2-il]-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina. Usando um procedimento similar ao Exemplo 25, 2,6- dibromo-piridina (0,91 g, 3,82 mmoles), n-Bu-Li 1,34 M (1,50 ml, 2,00 mmoles), ZnCl2 (4,0 ml, 2,00 mmoles), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l- etil-propil)-2,6-dimetiHmidazo[l,2-b]piridazina (0,75 g, 1,92 mmol) e PdCl2(dppí) (0,070 g, 0,096 mmol) fornece o composto título (0,26 g, 0,55 mmol, 29%). 1H RMN (CDCl3)5 δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,74 - 1,93 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,30 - 3,39 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 7,5,1,3 Hz, 1H), 7,49 - 7,57 (m, 2H), 7,58 (s, 1H).
B. l-(6-{5-[8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4- metiltiofen-2-il]-piridin-2-il)-etanona.
A uma solução a -78°C de 3-[5-(6-bromo-piridin-2-il)-3-metil- tiofen-2-il]-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina) (0,26 g, 0,55 mmol), e THF (5 ml), é adicionado n-Bu-Li 1,34 M (0,43 ml, 0,58 mmol). Depois de 30 minutos N-metóxi-N-metil-acetamida (0,065 ml, 0,61 mmol) é adicionado e a solução aquecida até a temperatura ambiente. A solução é diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4Cl saturado (25 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 15 a 20%) e fornece o composto título (0,030 g, 0,069 mmol, 13%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 6,8, 2,2 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C25H28N4OS (M + H)+: 433,3; encontrado: 433,2.
Exemplo 71.
Preparação de 8-(l-etíl-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(5-trifluorometil- piridin2-il)-tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]piridazina. Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, a partir de 2- bromo-5-trifluorometilpiridina (2,14 ml, 1,07 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (0,80 ml, 1,07 mmol), ZnCl2 (2,14 ml, 1,07 mmol), 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)- 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) é fornecido o composto título (0,17 g, 0,37 mmol, 36%). 1HRMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,76 - 1,94 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,31 - 3,40 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,82 (m, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H25F3N4S (M + H)+: 459,3; encontrado: 459,2.
Exemplo 72.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-3-(5-metoximetil-3-metil-tiofen-2-il)-2,6- dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução a -78°C de 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8- (l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol) e THF (3 ml) é adicionado n-Bu-Li 1,34 M (0,50 ml, 0,80 mmol). depois de 30 minutos iodo-metóxi-metano (0,097 ml, 1,15 mmol) é adicionado e a solução é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 1 hora, a solução é diluída com EtOAc (40 ml) lavada com água (30 ml), salmoura (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 15 a 20%) e fornece o composto título (0,12 g, 0,34 mmol, 44%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72 - 1,90 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,28 - 3,37 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,93 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C20H27N3OS (M + H)+: 358,3; encontrado: 358,3.
Exemplo 73. Preparação de 3-[5-(2-etóxi-etil)-3-metil-tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 84</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 72, a partir de 3- (5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (0,53 ml, 0,84 mmol), 1- bromo-2-etóxi-etano (0,13 ml, 1,15 mmol) e KI (0,013 g, 0,076 mmol) é fornecido o composto título (0,11 g, 0,29 mmol, 38%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,23 (t, J - 7,0 Hz, 3H), 1,72 - 1,90 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,09 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,28 - 3,37 (m, 1H), 3,55 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,77 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H3iN3OS (M + H)+: 386,3 encontrado: 386,3.
Exemplo 74.
Preparação de {5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]- 4-metil-tiofen-2-il}-fenil-metanol.
A. (5-Bromo-4-metil-tiofen-2-il)-fenil-metanol.
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução a -78°C de 2-bromo-3-metil-tiofeno (4,7 g, 26,54 mmoles) e Et2O (100 ml) é adicionado LDA 2,0 M (14,6 ml, 29,2 mmoles). Depois de 1 hora, benzaldeído (3,0 ml, 29,2 mmoles) é adicionado e a solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 hora. A solução é lavada com NH4Cl saturado (75 ml), secada em MgSO,*, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 30%) e fornece o composto título (3,29 g, 11,62 mmoles, 44%). 1H RMN (CDCl3)5 δ 2,11 (s, 3Η), 3,38 - 3,46 (m, 1Η), 5,90 (s, 1Η), 6,54 (s, 1Η), 7,30 - 7,45 (m, 5Η). LC/MS (m/z): calculado para C12HllBrOS (M + H)+: 281,0, 283,0; encontrado: 264,9,266,9.
B. {5-[8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-ill-4-metil- tiofen-2-il}-fenil-metanol.
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 30 C, a partir de 3-(5-ácido borônico-3-metiltiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dÍmetil- imidazo[l,2-b]piridazÍna (0,30 g, 0,1,15 mmol), (5-bromo-4-metil-tiofen-2- íl)-fenil-metanol (0,33 g, 1,15 mmol), Na2CO3 2 M (0,86 ml, 1,72 mmol) n- PrOH (1 ml), Pd(OAc)2 (0,0052 g, 0,023 mmol), e PPh3 (0,018, 0,069 mmol). O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 30%) e é submetido à cromatografia (coluna 50 χ 250 Cl8 Simmetry, gradiente de 25 a 70% de água: 0,1% de TFA /ACN: 0,1% de TFA) e fornece o composto título (0,017 g, 0,041 mmol, 3,5%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72 - 1,90 (m, 4H), 2,04 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,75 (bs, 1H), 3,26 - 3,38 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 3H), 7,50 - 7,56 (m, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C25H29N3OS (M + H)+: 420,3; encontrado: 420,3. Exemplo 75.
Preparação de 3-(4,5-dibromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução de 3-(5-bromo-3-metÍl-tÍofen-2-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetÍl-imidazo[l,2-b]piridazina (4,00 g, 10,20 mmoles) e AcOH (40 ml) é adicionado Br2 (0,57 ml, 11,21 mmoles) e a solução é aquecida até 110°C durante a noite. Br2 (0,57 ml, 11,21 mmoles) é adicionado e a solução é aquecida até 110°C por 2 horas. A solução é vertida em NaOH 5 M (200 ml) e gelo (200 ml). A pasta fluida é extraída com EtOAc (2 χ 150 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água (200 ml), NaHSOs a 20% (200 ml), NaHCO3 saturado (200 ml) secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por ISCO (gradiente de EtOAc de 5% a 15%) e fornece o composto título (2,66 g, 5,64 mmoles, 55%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72-1,91 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,25 - 3,35 (m, 1H), 6,69 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para Q8H2IBr2N3S (M + H)+: 470,0; encontrado: 470,3.
Exemplo 76.
Preparação de 3-(4-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução a -78°C de 3-(4,5-dibromo-3-metÍl-tÍofen-2"íl)- 8-(1-etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,22 g, 0,47 mmol) e THF (3 ml) é adicionado n-BuLi 1,6 M (0,31 ml, 0,49 mmol). Depois de 20 minutos, a solução é extinta com água (1 ml), aquecida até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com salmoura (30 ml), secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por ISCO (gradiente de EtOAc de 5% a 10%) e fornece o composto título (0,056 g, 0,14 mmol, 31%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,93 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,27 - 3,36 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,44 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C18H22BrN3S (M + H)+: 392,2; encontrado: 392,3.
Exemplo 77.
Preparação de 3-{2,6-Dimetil-3-[3-metil-5-(6-metil-pirídin-2-il)-tiofen-2-il]- imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}-pentan-3-ol. <formula>formula see original document page 87</formula>
A. 2-(5-Bromo-4-metil-tiofen-2-il)-6-metil-piridina.
A uma solução a -78°C de 2-bromo-3-metil-tiofeno (2,0 ml, 17,75 mmoles) e THF (30 ml) é adicionado LDA 2,0 M (9,76 ml, 19,52 mmoles). Depois de 45 minutos ZnCl2 0,5 M (39,0 ml, 19,50 mmoles) é adicionado e a solução é agitada por 30 minutos. 2-Bromo-6-metil-piridina (2,4 ml, 21,29 mmoles) e Pd(PPh3)4 (0,50 g, 0,44 mmol) é adicionado e a solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A solução é lavada com NH4Cl saturado (20 ml). A camada aquosa é extraída com CH2Cl2 (30 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NH4Cl saturado (20 ml), secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 10% a 20%) e fornece o composto título (2,34 g, 8,73 mmol, 49%). IH RMN (CDCl3), δ 2,21 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C11H10BrNS (M + H)+: 267,0, 269,0; encontrado: 267,7,269,5.
B. 2,6-Dimetil-3-[3-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]-imidazo-[l,2-b]- piridazina.
Uma solução de 2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]pirídazina (abaixo) (0,50 g, 3,39 mmoles), 2-(5-bromo-4-metil-tiofen-2-il)-6-metil-piridina (1,00 g, 3,73 mmol), Cs2CO3 (2,32 g, 7,13 mmoles) e DMF (5 ml) é desgaseificada por 15 minutos com N2. Pd2(dba)3 (0,15 g, 0,16 mmol) e PPh3 (0,17 g, 0,65 mmol) são adicionados e a solução é aquecida até 130°C durante a noite. A solução é diluída com CH2Cl2 (30 ml) lavada com água (2 χ 25 ml), salmoura (25 ml) secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (EtOAc a 100%), seguido por recristalização a partir de acetonitrila/água e fornece o composto título (0,45 g, 1,35 mmol, 39%). 1H RMN (CDCl3), δ 2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz5 1H), 7,01 (d, J,7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para Ci9Hi8N4S (M + H)+: 335,1; encontrado: 335,1.
C. 1 - {2,6-Dimetil-3 -[3-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]-imidazo[1,2- b]piridazin-8-íl}-propan-1-ona.
A uma solução a -78°C de 2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metil- pindin-2-il)-tiofen-2-il]-imidazo[1,2-b]piridazina (0,34 g, 1,02 mmol) e THF (9 ml) é adicionado LDA 2,0 M (0,61 ml, 1,22 mmol). depois de 3 minutos, N-metóxi-N-metil-propionamida (Wolberg et. al. Chem. Eur. J., 2001, 7, 4562) (1,17 g, 1,42 mmol) é adicionado e a solução é agitada por 20 minutos, aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A solução é diluída com EtOAc (50 ml) lavada com NH4Cl saturado (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 30%) e fornece o composto título (0,10 g, 0,26 mmol, 25%). 1H RMN (CDCl3), δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,58 (s, 6H), 3,59 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (bs, 1H), 7,58 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H22N4OS (M + H)+: 391,2; encontrado: 391,2.
D. 3-{2,6-Dimetil-3-P-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]imidazo-[1,2- b]piridazin-8-il}-pentan-3-ol.
A uma solução -0°C de 1-{2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metil- piridin-2-il)4iofen-2-il]-imidazo[1,2-b]piridazin-8-il}-propan-1-ona (0,040 g, 0,10 mmol) e Et2O (5 ml) é adicionado brometo de etil magnésio 3,0 M (0,68 ml, 2,05 mmoles). A solução é aquecida até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (30 ml) lavada com NH4Cl saturada (20 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 30%) e fornece o composto título (0,016 g, 0,038 mmol, 37%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,92 - 2,01 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,57 (s, 3H), 6,39 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz5 1H), 7,52 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4OS (M + H)+: 421,3; encontrado: 421,3.
Exemplo 78.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-4-tiazol-2-il-tiofen-2- Íl)-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 89</formula>
A um frasco contendo 3-(4-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-( 1 - etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,25 g, 0,64 mmol) e PdCl2(dppf) (0,023 g, 0,032 mmol) é adicionada uma solução 0,5 M de brometo de 2-tiazolilzinco (3,82 ml, 1,91 mmol). A solução é aquecida até 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4Cl saturado (25 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por ISCO (gradiente de EtOAc de 15% a 20%) e fornece o composto título (0,19 g, 0,48 mmol, 76%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz5 6H), 1,75 - 1,92 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,50 (, 3H), 3,29 - 3,39 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,33 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C2iH24N4S2 (M + H)+: 397,2; encontrado: 397,3.
Exemplo 79.
Preparação de 8-(l -Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-o-tolil-tiofen-2-il)- imidazo[l,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 90</formula>
Usando o procedimento análogo ao Exemplo 32, 3-(5-bromo- 3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazina (0,15 g, 0,38 mmol) e PdCl2(dppf) (0,014 g, 0,019 mmol) e solução 0,5 M de iodeto de 2-metilfenilzinco em THF (3 ml, 1,53 mmol) fornece o composto título (0,069 g, 0,17 mmol, 46%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76 - 1,94 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,32 3,40 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 3H), 7,48 - 7,53 (m, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C25H29N3S (M + H)+: 404,3; encontrado: 404,3.
Exemplo 80.
Preparação de {5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]- 4-metil-tiofen-2-il}-fenil-metanona.
<formula>formula see original document page 90</formula>
A -78°C solução de 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol) e THF (5 ml) são adicionados n-Bu-Li 1,30 M (0,50 ml, 0,80 mmol). Depois de 30 minutos N-metóxi-N-metilbenzamida (0,13 ml, 0,84 mmol) é adicionada, a solução é aquecida até a temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A solução é diluída com EtOAc (20 ml), lavada com NH4Cl sat. (15 ml), água (15 ml), salmoura (15 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (gradiente de 15% a 20% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,066 g, 0,16 mmol, 21%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,74 - 1,93 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,49 - 7,54 (m, 2Η), 7,56 (s, 1Η), 7,57 - 7,62 (m, 1Η), 7,89 - 7,94 (m, 2Η). LC/MS (m/z): calculado para C25H27N3OS (M + H)+: 418,2; encontrado: 418,2.
Exemplo 81.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-oxazol-2-il-tiofen-2- il)-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 91</formula>
A uma solução de -78°C de oxazol (0,14 g, 2,04 mmoles) e THF (3 ml) é adicionado t-Bu-Li 1,6 M em hexano (1,32 ml, 2,14 mmoles). A mistura é agitada a -78°C por 15 minutos. ZnCl2 0,5 M em THF (4,3 ml, 2,14 mmoles) é adicionado e a solução aquecida até a temperatura ambiente. 3-(5- Bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[ 1,2- b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com ácido cítrico a 10% (20 ml), água (20 ml), salmoura (20 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (20% de gradiente de EtOAc/hexano) e é submetido à cromatografia (coluna 50 χ 250 Cl8 Symmetry, 20 a 70% de água: 0,1% de TFA /ACN: gradiente 0,1% de TFA ) para fornecer o composto título (0,020 g, 0,053 mmol, 5%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J, = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,65 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C2IH24N4OS (M + H)+: 381,3; encontrado: 381,1.
Exemplo 82.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(5-metil-furan-2-il)- tiofen-2-il]imidazo[l,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 92</formula>
A uma mistura a 0°C de 2-metilfurano (0,18 ml, 2,04 mmoles) e Et2O (2 ml) é adicionado t-Bu-Li 1,6 M em hexano (1,30 ml, 2,14 mmoles). A mistura é aquecida a um refluxo por 30 minutos, esfriada até O°C, e ZnCl2 0,5 M em THF (4,3 ml, 2,14 mmoles) é adicionado e a solução aquecida até a temperatura ambiente. 3-(5-bromo-3-metíl-tiofen-2-Íl)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com ácido cítrico a 10% (15 ml), água (15 ml), salmoura (15 ml), secada em MgSO^ filtrada e concentrada. O resíduo é 10 purificado pela cromatografia de coluna ISCO (20% de gradiente de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,20 g, 0,51 mmol, 50%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,12 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H27N3OS (M + H)+: 394,3; encontrado: 394,2.
Exemplo 83.
Preparação de 3 -(3 -cloro-tíofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo [1,2-b]piridazina. transferida a um frasco contendo 8-(l-etil-propil)-3-iodo-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina (exemplo KW1-A03735-193) (2,01 g, 6,41 mmoles) e PdCl2(dppf) (0,23 g, 0,32 mmol). A solução é aquecida a um refluxo durante a noite, extinta com NH4CI sat. (25 ml) e extraída com EtOAc (2 X 25 ml). As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (2% a 15% de gradiente de EtOAc/hexano) fornece o composto título (1,32 g, 6,68 mmoles, 62%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,91 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,37 - 3,36 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,07 (d, J = 5,4 Hz3 1H), 7,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C17H20CIN3S (M + H)+: 334,1; encontrado: 334,1.
Exemplo 84.
Preparação de 3-(5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma solução de 3-(3-cloro-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6 dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (1,15 g, 3,44 mmoles) e CH2Cl2 (12 ml) é adicionado NBS (0,64 g, 3,62 mmoles). A solução é agitada na temperatura ambiente durante a noite, lavada com água (2 χ 75 ml), salmoura (75 ml), secada em Na2SO4 filtrada e concentrada para fornecer o composto título (1,36 g, 3,29 mmoles, 96%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,26 - 3,36 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,07 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C17H19BrClN3S (M + H)+: 412,1; encontrado: 412,0.
Exemplo 85.
Preparação de-3-[3-cloro-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]-8-(1-etil-propil)- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 94</formula>
Método A.
A um frasco de 3-(5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,30 g, 0,73 mmol) e PdCl2(dppf) (0,027 g, 0,036 mmol) é adicionada solução 0,5 M de 6-metil- brometo de 2-piridilzinco em THF (2,9 ml, 1,45 mmol). A mistura é agitada a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com NH4CI sat. (40 ml), água (40 ml), salmoura (40 ml), secada em MgS O4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (gradiente de EtOAc/hexano de 20% a 40%) fornece o composto título (0,072 g, 0,17 mmol, 23%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 -1,93 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 3,30 - 3,39 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz5 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,7, 7,5 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H25ClN4S (M + H)+: 425,2; encontrado: 425,2.
Método B.
A. 2-(4-Cloro-tiofen-2-il)-6-metil-piridina.
A uma solução de 2-bromo-4-cloro-tiofeno (Gronowitz, Rosen Chemica Scripta, 1971, 1, 33) (1,50 g, 7,60 mmoles) e solução 0,5 M de 6- metil-brometo de 2-piridilzinco em THF (23,00 ml, 11,39 mmoles) é adicionado Pd(PPh3)4 (0,18 g, 0,15 mmol). A solução é aquecida a 40°C durante a noite, diluída com Et2O (50 ml), lavada com NH4Cl sat. (40 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (5% a 20% de gradiente de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,45 g, 2,15 mmoles, 28%). 1H RMN (CDCl3), δ 2,56 (s, 3H), 7,02 (d, 7,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1Η), 7,39 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,9, 7,7,1H).
B. 2-(5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il)-6-metil-pirídina.
A uma solução a O°C de 2-(4-cloro-tiofen-2-il)-6-metil- piridina (exemplo Rupp-96) (0,45 g, 1,45 mmol) e CH2Cl2 (10 ml) é adicionado Br2 (0,15 ml, 2,91 mmoles). A solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A solução é lavada com NaHC03 sat. (10 ml), Na2S2Os sat. (10 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (0,59 g, 2,04, 95%). 1H RMN (CDCl3), δ 2,55 (s, 3H), 7,05 (d, 7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,9, 7,9, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C10H7BrClNS (M + H)+: 288,0; encontrado: 287,9.
C. 3-[3-Cloro-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilímidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 95</formula>
Uma solução de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazina (0,39 g, 1,78 mmol), 2-(5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il)-6-metil- piridina (0,59 g, 2,04 mmoles), Cs2CO3 (1,23 g, 3,77 mmoles), e DMF (5 ml), é desgaseificada com N2 por 15 minutos. PPh3 (0,089 g, 0,34 mmol) e Pd2(dba)3 (0,079 g, 0,86 mmol) são adicionados e a solução aquecida a 110°C por 48 horas. A solução é diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4Cl sat. (25 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (gradiente de 20% a 30% de EtOAc/hexano) e é submetido à cromatografia (19 χ 300 C18 Symmetry coluna, 20 a 45% de água: 0,1% de TFA /ACN: gradiente 0,1% de TFA) fornece o composto título (0,078 g, 0,18 mmol, 10%). Espectro idêntico ao Método A.
Exemplo 86.
Preparação de 3-(3-cloro-5-piridin-3-il-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 96</formula>
Método Α.
Uma solução de 3-(5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,25 g, 0,61 mmol), ácido piridino-3-borônico (0,082 g, 0,67 mmol), Na2CO3 2 M (0,45 ml, 0,91 mmol) e, n-PrOH (1 ml), é desgaseifícada com nitrogênio por 10 minutos. Pd(OAc)2 (0,0027 g, 0,0012 mmol) e PPh3 (0,0095 g, 0,036 mmol) são adicionados e a solução é aquecida a 88°C durante a noite. A solução é diluída com EtOAc (15 ml), lavada com água (10 ml), NaHCO3 sat. (10 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. Purificado pela cromatografia de coluna ISCO (15 a 40% de gradiente de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,095 g, 0,23 mmol, 38%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,85 - 7,90 (m, 1H), 8,57 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H23ClN4S (M + H)+: 411,2; encontrado: 411,2.
Método B.
A. 3-(4-Cloro-tiofen-2-il)-piridina.
Uma solução de 2-bromo-4-cloro-tiofeno (Gronowitz, Rosem Chemica Scripta, 1971, 1, 33) (1,45 g, 7,34 mmoles), ácido piridino-3- borônico (0,95 g, 7,71 mmoles), Na2CO3 2 M (5,50 ml, 11,01 mmoles) e, n- PrOH (3 ml), é desgaseifícada com N2 por 10 minutos. Pd(OAc)2 (0,033 g, 0,15 mmol) e PPh3 (0,12 g, 0,44 mmol) são adicionados e a solução é aquecida a 85°C por 48 horas, diluída com CH2Cl2 (50 ml), lavada com 10% de Na2C03 (2x30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (gradiente de 20% a 30% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,74 g, 3,78 mmoles, 51%). 1H RMN (CDCl3), δ 7,12 - 7,13 (m, 1H), 7,20 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0,4,9 Hz51Η), 7,78 - 7,82 (m, 1Η), 8,55 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
B. 3 -(5 -Bromo-4-cloro-tiofen-2-il)-piridina.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 85 Método B. etapa B, 3-(4-clorotiofen-2-il)-piridina (0,74 g, 3,78 mmoles), e Br2 (0,39 ml, 7,56 mmoles) fornecem o composto título (0,99 g, 3,61 mmoles, 95%). 1H RMN (CDCl3), δ 7,13 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,1, 4,4 Hz, 1H), 7,74 - 7,78 (m, 1H), 8,58 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
C. 3-(3-Cloro-5-piridin-3-il-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 85 Método B Etapa C, a partir de 8-(l-etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,50 g, 2,30 mmoles), 3-(5-bromo-4- cloro-tiofen-2-il)-piridina) (0,76 g, 2,76 mmoles), Cs2CO3 (1,57 g, 4,83 mmoles), PPh3 (0,11 g, 0,44 mmol) e Pd2(dba)3 (0,10 g, 0,11 mmol). O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (gradiente 15% a 30% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,35 g, 0,85 mmol, 37%). Espectro idêntico ao Método A.
Exemplo 87.
Preparação de 3-[3-cloro-5-(4-fluoro-fenil)-tiofen-2-il]-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo [1,2-b]piridazína.
<formula>formula see original document page 97</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 25, 3-(5-bromo- 3-cloro-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazina (0,25 g, 0,61 mmol), ácido 4-flourofenil borônico (0,093 g, 0,67 mmol), Na2CO3 2 M (0,45 ml, 0,91 mmol), nPrOH (2 ml), Pd(OAc)2 (0,0068 g, 0,030 mmol) e PPh3 (0,016 g, 0,061 mmol) fornecem o composto título (0,041 g, 0,096 mmol, 16%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76 - 1,94 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,54 - 7,60 (m, 2H). LC/MS (m/z): calculado para C23H23ClFN3S (M + H)+: 428,2; encontrado: 428,1.
Exemplo 88.
Preparação de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 98</formula>
Método A.
A uma solução de -78°C de l-metil-l,2,4-triazol (0,18 ml, 2,33 mmoles) e THF (3 ml) é adicionada uma solução 1,56 M de N-Bu-Li em hexanos (1,49 ml, 2,33 mmoles). A solução é agitada a -78°C por 30 minutos, solução 0,5 M de ZnCl2 em THF (4,70 ml, 2,33 mmoles) é adicionada e a solução aquecida até a temperatura ambiente. 3-(5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il)- 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,32 g, 0,78 mmol) e PdCl2(dppf) (0,028 g, 0,039 mmol) são adicionados e a solução aquecida a 60°C por 2 dias, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com NH4Cl sat. (30 ml), água (30 ml), salmoura (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (20% a 10% de gradiente de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,19 g, 0,46 mmol, 59%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76 - 1,94 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,29 - 3,37 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C20H23ClN6S (M + H)+: 415,2; encontrado: 415,1.
Método B.
Um frasco de reação de 5 litros equipado com um bantarde esfriamento, agitador a ar, tubo de dispersão de gás e sonda termométrica é carregado com 5-(5-bromo-4-cloro~tiofen-2-il)-l-metil-lH-[l52,4]triazol (162,0 g, 0,745 mol), 8-(l-etÍl-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazina (250,1 g, 0,898 mol), NMP (800 ml), KOAc (366,0 g), TBABr (50,5 g), e NMP adicional (700 ml) para formar um mistura. Sob agitação, N2 é borbulhado através da mistura por 1 hora. Uma mistura de Pd(OAc)2 (8,37 g) e TDBPP (24,56 g) são adicionados em uma porção, depois aquecida até 120°C por 3 horas. A reação é esfriada a 5O°C e transferida a um frasco de 12 litros. A mistura é esfriada a 20 a 25°C, depois adicionada H2O deionizada (3,5 litros) é adicionada às gotas para precipitar um sólido pegajoso que solidifica gradualmente com a agitação durante a noite. Os sólidos são filtrados, lavados com H2O deionizada (2 χ 2L), e fritos sobre, um papel de filtro por 30 a 60 minutos. Os sólidos brutos (595 g) são aquecidos em EtOAc (6,0 litros) a 30°C, depois filtrados através do papel de GFF para remover os insolúveis. O filtrado é secado em Na2SO4, tratado com Darco (30,0 g), aquecido até 35°C, filtrado, e concentrado para dar sólidos marrom (432 g). Os sólidos brutos são eluídos através de um tampão de sílica (1,0 kg) com CH2Cl2 (4,0 litros), seguidos por EtOAc (16,0 litros). As frações similares são combinadas e concentradas sob vácuo por aproximadamente 6,0 litros, depois tratada com Darco durante a noite com agitação. Depois separando por filtração o darco através do papel de GFF, o filtrado é concentrado até sólidos (336 g). Os sólidos são cristalizados a partir de EtOAc: heptano (1:2) para produzir o composto título como um sólido amarelo claro (187 g, 60,5%, > 98% área% por fase reversa: Zorbax SB-C8, 4,6 mm χ 250 mm, 5 mícrons, UY = 218 nm, vazão 1,0 ml/min., temperatura da estufa 25°C, isocrática = 30% de água (0,1% de TFA) & 70% AcCN.
Exemplo 89.
Preparação de 8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(3-metil-3H- imidazol-4-il)-tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 100</formula>
Usando o procedimento análogo ao Exemplo 31, 3-(5-bromo- 3-metil-tiofen-2-Íl)-8-(l-etil-propÍl)-2,6-dÍmetil-imÍdazo[l92-b] piridazina (0,40 g, 1,02 mmol), n-Bu-Li 1,34 M (0,80 ml, 1,07 mmol), ZnCl2 0,5M em THF (2,14 ml, 1,07 mmol), 5-iodo-l-metil-lH-imidazol (0,24 g, 1,22 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) fornece o composto título (0,061 g, 0,15 mmol, 15%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,24 - 3,38 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 6,68 (s, 1H), 7,02 (s,lH), 7,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H27N5S (M + H)+: 394,3; encontrado: 394,2.
Exemplo 90.
Preparação de 8-( 1 -etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil-tiofen-3-il)- imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 100</formula>
A. 4,4,5,5-Tetrametil-2-(2-metil-tiofen-3-il)-[l,3,2]dioxaborolano.
Uma mistura de 3-bromo-2-metü-tiofeno (Saika et el. Chem. Soc. Chem. Communication, 18, 1994, 2133; Steinkopf et e/.; Justus Liebigs Ann. Chem., 513, 1934, 281; 3,1 g, 17,51 mmoles), DMSO (50 ml), 4,4,5,5,4',4',5',5'-OctametÍl[2,2']bi[[l,3,2]dioxa-borolanil] (4,90 g, 19,26 mmoles), e KOAc (5,20 g, 52,58 mmoles) é desgaseificada com N2 por 15 minutos. PdCl2(dppf) (0,70 g, 0,88 mmol) é adicionado e a solução agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois aquecida a 85°C por 3 horas. A solução é diluída com água (200 ml), extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas lavadas com água (2 χ 200 ml), salmoura (200 ml) secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (5% a 20% de gradiente de EtOAc/hexano) fornece o composto título (1,52 g, 6,78 mmoles, 39%). 1H RMN (CDCl3)j δ 1,34 (s, 12H), 2,72 (s, 3H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,22 (d, 5,0 Hz, 1H).
B. Acido 2-metil-tiofeno-3-borônico.
A uma solução de 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-tiofen-3-il)- [l,3,2]dÍoxaborolano (1,52 g, 6,78 mmoles), acetona (15 ml) e água (15 ml) é adicionado NaIÜ4 (2,90 g, 13,56 mmoles). A solução é agitada na temperatura ambiente por 24 horas, depois aquecida até um refluxo por 24 horas. A solução é concentrada dissolvida em EtOAc (1450 ml), lavada com água (100 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (0,75 g, 5,49 mmoles, 78%). 1H RMN (CDCl3), δ 2,93 (s, 3H), 7,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,51 (d, 5,3 Hz, 1H).
C. 8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil-tiofen-3-il)-imidazo[l,2- b]piridazina.
(1,65 g, 4,80 mmoles), ácido 2-metil-tiofeno-3-borônico (0,75 g, 5,28 mmoles), Na2CO3 2 M (3,60 ml, 7,20 mmoles) e n-PrOH (20 ml) são desgaseificados com N2 por 10 minutos. Pd(OAc)2 (0,022 g, 0,096 mmol) e PPh3 (0,076 g, 0,29 mmol) são adicionados e a solução aquecida a 60°C por 24 horas, depois aquecida a 90°C por 24 horas. A solução é concentrada, diluída em EtOAc (50 ml) lavada com 10% de Na2CO3 (40 ml), água (40 ml), salmoura (40 ml) secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna ISCO (10% a 15% de gradiente de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,78 g, 2,49 mmoles, 52%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 = 1,94 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,30 - 3,40 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,11 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 5,3 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C18H23N3S (M + H)+: 314,2; encontrado: 314,2.
Exemplo 91. Preparação de 3-(5-bromo-2-metil-tiofen-3-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dímetilimidazof 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil- tiofen-3-il)imidazo[l,2-b]piridazina. (0,76 g, 2,42 mmoles) e CH2Cl2 (10 ml) é adicionado NBS (0,60 g, 3,37 mmoles). A solução é agitada na temperatura ambiente por 2 horas e concentrada. A solução é dissolvida em Et2O (30 ml) lavada com água (3 χ 30 ml), salmoura (30 ml) secada em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (0,95 g, 2,42 mmoles, > 99%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,93 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,04 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C18H22BrN3S (M + H)+: 392,2; encontrado: 392,1.
Exemplo 92.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil-5-fenil-tiofen-3- il)imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 102</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, a partir de 3- (5-bromo-2-metil-tiofen-3-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- b]piridazina (0,20 g, 0,51 mmol) e PdCl2(dppf) (0,019 g, 0,025 mmol) e solução 0,5 M de iodeto de fenilzinco em THF (2,0 ml, 1,02 mmol). O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna (gradiente de 0 a 10% de EtOAc/hexano) e é submetido à cromatografia (coluna 50 χ 250 C18 Symmetry, 30 a 70% de água: 0,1% de TFA /ACN: gradiente 0,1% de TFA) fornece o composto título (0,081 g, 0,21 mmol, 41%). 1H RMN (CDCl3)5 δ 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6Η), 1,75 - 1,94 (m, 4Η), 2,40 (s, 3Η), 2,48 (s, 3Η), 2,52 (s, 3Η), 3,32 - 3,41 (m, 1Η), 6,66 (s, 1Η), 7,23 - 7,30 (m, 1Η), 7,32 (s, 1Η), 7,34 - 7,41 (m, 2Η), 7,57 - 7,63 (m, 2Η). LC/MS (m/z): calculado para C24H27N3S (M + H)+: 390,2; encontrado: 390,2.
Exemplo 93.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil-5-tiazol-2-il-tiofen-3- il)-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 103</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, a partir de 3- (5-bromo-2-metil-tiofen-3-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- b]piridazína (0,20 g, 0,51 mmol), brometo de 2-tiazolilzinco 0,5 M em THF (8,1 ml, 4,05 mmoles) e PdCl2(dppf (0,019 g, 0,025 mmol) fornece o composto título (0,20 g, 0,50 mmol, > 99%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 -1,91 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,22 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,75 (d, J = 3,2 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C21H24N4S2 (M + H)+: 397,1; encontrado: 397,2.
Exemplo 94.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[2-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)- tiofen-3-il]-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 103</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 32, a partir de 3- (5-bromo-2-metil-tiofen-3-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetií-imidazo-[l,2- b]piridazina (0,24 g, 0,61 mmol) e PdCl2(dppf) (0,022 g, 0,031 mmol) e solução 0,5 M de brometo de 6-metÍl-2-piridÍlzinco em THF (3,7 ml, 1,84 mmol) fornece o composto título (0,086 g, 0,21 mmol, 34%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hzj 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,31 - 3,40 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 2H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4 (M + H)+: 405,2; encontrado: 405,2.
Exemplo 95.
Preparação de 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-pirimidin-5-il-tiofen- 2-il)-imidazo[1,2-b]pirídazina.
<formula>formula see original document page 104</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 74B, a partir de 3-(5-bromo-3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[1,2- b]pirídazina (0,20 g, 0,51 mmol), ácido 5-pirimidino borônico (0,076 g, 0,61 mmol), Na2CO3 2 M (0,38 ml, 0,76 mmol), Pd(OAc)2 (0,0023 g, 0,011 mmol), PPh3 (0,0080 g, 0,0031 mmol), e n-PrOH (2 ml) é fornecido o composto título (0,084 g, 0,21 mmol, 42%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72 -1,91 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,26 - 3,36 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 9,10 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H25N5S (M + H)+: 392,3; encontrado: 392,2.
Exemplo 96.
Preparação de 3-[5-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-3-metil-tiofen-2-il]-8-(1- etilpropil)-2,6-dimetil-ímidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 104</formula>
A um frasco de 4-iodo-3,5-dimetil-isoxazol (0,34 g, 1,53 mmol) é adicionada uma solução de Rieke® zinco 5g/100 ml em THF (3 ml, 2,29 mmoles). A pasta fluida é aquecida a um refluxo por 4 horas, o zinco é deixado sedimentar e a solução transferida a um frasco de 3-(5-bromo-3- metil-tiofen^-i^-S-fl-etil-propi^-l^-dimetil-imidazo[1,2-b]-piridazina (0,30 g, 0,76 mmol) e PdCl2(dppf) (0,028 g, 0,038 mmol). A solução é aquecida a 50°C durante a noite, diluída com EtOAc (20 ml), lavada com HCl 0,1 M (15 ml), água (15 ml), salmoura (15 ml) secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 30% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,22 g, 0,54 mmol, 71%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,92 (t, J = 7,5 Hz5 6H), 1,78 -1,96 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,33 - 3,42 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,98 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H28N4OS (M + H)+: 409,3; encontrado: 409,2.
Exemplo 97.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5-pirimidin-2-il-tiofen- 15 2-il)-imidazo [l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 105</formula>
Uma solução de 3-(5-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol), 2- tributilestananil-pirimidina (0,34 g, 0,92 mmol) e THF (5 ml) é desgaseificada com N2 por 10 minutos Trifenilarsina (0,047 g, 0,15 mmol) e Pd2(dba)3 (0,035 g, 0,038 mmol) é adicionada e a solução aquecida a 55°C por 48 horas e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 30% de EtOAc/hexano), dissolvido em acetonitrila (20 ml), lavado com hexano (3 χ 20 ml) e concentrada para fornecer o composto título (0,097 g, 0,25 mmol, 32%). 1H-RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,08 (t, J = 4,8, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,69 (s, 2H). LC/MS (m/z): calculado para C22H25N5S (M + H)+: 392,3; encontrado: 392,2.
Exemplo 98.
Preparação de 8-(1-etil-propi l)-2,6-dimetil-3 -(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)- imidazo [1,2-b]pÍridazina.
<formula>formula see original document page 106</formula>
A. Acido l,3,5-trimetilpirazol-4-borônico.
<formula>formula see original document page 106</formula>
A um frasco seco é adicionado 300 mg (1,59 mmol) de 4- bromo-1,3,5-trimetil pirazol a 4,0 ml de THF. A mistura é esfriada até -78°C e 1 eq de n-BuLi (1,6 M) é adicionado por intermédio de seringa. A mistura é agitada por 1,5 hora, e 0,19 ml de borato de trimetila (1,08 eq) é adicionado. A mistura de reação é agitada por 2 horas, deixando o banho atingir -10°C, depois 1,5 ml de HCl 5 N é adicionado e agitar por mais 30 minutos. A camada aquosa é extraída 3 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas são secadas em MgS04, filtradas e evaporadas até um óleo. O óleo é dissolvido em metanol/cloreto de metileno e re-evaporado. O resíduo é triturado com acetona/acetato de etila depois filtrado para obter o composto título como um sólido branco 92,1 mg (37,6%). 1H-RMN (DMSOd6): δ 5,92 (s); 3,72 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,26 (s, 3H) ppm.
Β. 8-( 1 -Etil-propÍl)-2,6-dimetil-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)- imidazo[l,2- b]piridazina.
3-Iodo-2,6-dimetil-8-( 1 -etil-propil)-imidazo[ 1,2-b]-piridazina (200 mg, 0,582 mmol), ácido l,3,5-trimetilpirazol-4-borônico (233 mg, 1,53 mmol), Pd(PPh3)4 (13,4 mg, 0,01 mmol) são combinados em um tubo de pressão de microonda. Depois 0,58 ml de Na2CO3 2N e a solução de 3,0 ml de dimetoxietano/H20/etanol (7:3:2) são adicionados. A mistura é submetida a microondas a 155°C por 20 minutos. A água é adicionada e a mistura é extraída quatro vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas são secadas em MgS04, filtradas, depois evaporadas até um resíduo que é submetido à cromatografia usando hexanos, depois 1:1 hexanos: acetato de etila, depois 100% de acetato de etila para dar o composto título (6,4%) como um óleo amarelo. 1HRMN (DMSOd6): δ 6,86 (s, 1H); 3,73 (s, 3H); 3,06 - 3,10 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 2,22 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,93 (s, 3H); 1,74 - 1,83 (m, 4H); 0,77 (t, J = 7,26 Hz, 6H) ppm. MS/ ES+ = 327 (100%, M + 2).
Exemplo 99.
Preparação de 2,6-Dimetil-8-(1-propil-butil)-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4- il)-imidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 107</formula>
3-Iodo-2,6-dimetil-8-(1-propil-butil)-imidazo [1,2-b]-piridazina (75 mg, 0,20 mmol), ácido l,3,5-trimetilpirazol-4-borônico (80 mg, 0,52 mmol), solução de 2 N Na2C03 (0,22 ml), e 5,0 mg (0,0004 mmol) de Pd(PPh3)4 são combinados em vaso de pressão de microonda com 1,5 ml de solução de dimetiléter/H20/etanol (7:3:2). A mistura é submetida a microondas a 140°C por 25 minutos. A mistura é evaporada e submetida à cromatografia de coluna em gel de sílica usando hexanos depois 3:1 hexano:acetato de etila, depois 1:1 hexano:acetato de etila para dar o composto título (22,8%) como um óleo claro. 1H-RMN (DMSOd6): δ 6,88 (s, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,06 - 3,10 (m, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 1,92 (s, 3H); 1,60 - 1,76 (m, 4H); 1,08-1,21 (m, 4H); 0,82 (t, J = 7,49 Hz, 6H) ppm. MS/ ES+ = 354 (100%, M + 1).
Exemplo 100. Preparação de dimetilamida do ácido 5-[8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil- Ímídazo[l ,2-b]piridazin-3-il]-4-metil-tiofeno-2-carbocíclico.
<formula>formula see original document page 108</formula>
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 23 B, ácido 5- [8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4-metil-tiofeno-2- carbocíclico (151 mg, 0,42 mmol) e dimetilamino 2,0 M (2,0 ml, 4 mmoles) dá o composto título (161 mg, 0,42 mmol, 100%). 1H-RMN (CDC13): δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75 - 1,94 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,15 - 3,50 (m, 7H), 6,72 (s, 1H), 7,30 (s, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C2IH28N4OS (M + H)+: 385,6 encontrado: 385,3.
Exemplo 101.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(l-metil-lH- imidazol-3-il)-tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 108</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 31. a partir de 3- (5-bromo-3-metil-tiofen-2-Íl)-8-(l-etÍl-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- b]piridazina (0,40 g, 1,02 mmol), n-BuLi 1,34 M (0,80 ml, 1,07 mmol), ZnCl2 0,5 M em THF (2,14 ml, 1,07 mmol), 3-iodo-l- metil-lH-imidazol (0,24 ml, 1,22 mmol) e PdCl2(dppf) (0,037 g, 0,051 mmol) fornece o composto título (0,030 g, 0,076 mmol, 8%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,93 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,31 - 3,40 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 6,66 (s, 1H), 7,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H27N5S (M + H)+: 394,2; encontrado: 394,2. Exemplo 102.
Preparação de sal de cloridreto de N-{4-cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[1,2-b]piridazin3-il]-tiazol-2-i]}-morfolina.
<formula>formula see original document page 109</formula>
IPA (225,0 ml) é adicionado ao composto N-{4-cloro-5[8-(1- etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-tiazol-2-il}-morfolina (18,8 g, 0,0448 mmol, abaixo) em um frasco de fundo redondo de uma boca de 1 litro A pasta fluida do material de partida é aquecida até 50°C em um banho de Buchi5 tempo no qual uma solução turva resultou. HCl concentrado aquoso (12 M) (3,73 ml, 0,0448 mmol, 1,0 eq) é adicionado todo de uma vez, e a solução turva é agitada a 50°C no Buchi por 10 minutos, depois evaporada até um sólido amarelo sob vácuo. Depois de 20 minutos na temperatura ambiente sob vácuo (peso de 20,9 g), acetona (100 ml) é adicionada e a pasta fluída amarela resultante é agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois esfriada com um banho de gelo e agitada por um adicional de 1 hora. A pasta fluida é filtrada, enxaguada com acetona, e secada durante a noite sob vácuo a 40°C para fornecer sólido cristalino branco amarelado claro 19,18 g (94%). 1H RMN (DMSO): δ 7,52 (s, 1H), 3,73 (t, J = 4,6, 4H), 3,49 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 3,39 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,77 (m, 4H), 0,80 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Exemplo 103.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-3-[5-(2-fluoro-fenil)-3-metil-tiofen-2-il]-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 109</formula>
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 30 B, ácido 3- (5-borônico de 3-metiltiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo
[1,2-b]piridazina (0,18 g, 0,50 mmol), 1-bromo-2-fluoro- benzeno (0,072 g, 0,65 mmol), e Na2CO3 2 M (0,38 ml, 0,76 mmol), n-PrOH (2 ml), e Pd(PPh3)4 (0,029 g, 0,025 mmol) fornece o composto título (0,022 g, 0,054 mmol, 11%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,71 - 1,96 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 1H), 7,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 7,8,1,6 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H26FN3S (M + H)+: 408,2; encontrado: 408,2.
Exemplo 104.
Preparação de 3-(3-cloro-5-pirimidin-2-il-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]pirídazina.
<formula>formula see original document page 110</formula>
A. 3-(Ácido 3-cloro-tiofen-2-il-5-borônico)-8-(1-etíl-propil)- 2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina.
A uma solução de -78°C de 3-(3-cloro-tiofen-2-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (2,0 g, 5,97 mmoles) e THF (30 ml) é adicionado n-BuLi 1,6 M (4,1 ml). Depois de 30 minutos B(OMe)3 (0,74 ml, 6,59 mmoles) é adicionado, a solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. HCl 1 M (30 ml) é adicionado e a solução agitada por 20 minutos. A solução é feita básica com NaOH 5 Μ. A camada orgânica é extraída com NaOH 1 M (30 ml). As camadas aquosas combinadas são feitas ácidas com HCl 5 M, K3P04*3 H2O é adicionado e o pH é ajustado a 5,5 usando NaOH 1 M. As camadas aquosas combinadas são extraídas com EtOAc (200 ml), lavadas com salmoura (150 ml), secadas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto título (2,20 g, 5,82 mmoles, 97%). LC/MS (m/z): calculado para C17H21BClN3O2S (M + H)+: 378,7; encontrado: 378,0.
Β. 3 -(3 -Cloro-5-pirimidin-2-il-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
Uma solução de 3-(Acido 3-cloro-tiofen-2-il-5-borônico)-8-(1- etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,66 mmol), 2- bromo-pirimidina (0,21 g, 1,32 mmol), Na2CO3 2 M (0,66 ml, 1,32 mmol), e i-PrOH (3 ml) são desgaseificados com N2 por 15 minutos. Pd(OAc)2 (7,4 mg, 0,033 mmol) e PPh3 (0,026 g, 0,099 mmol) são adicionados e a solução é aquecida a 90°C durante a noite. A solução é diluída com EtOAc (35 ml), lavada com 10% de Na2CO3 (35 ml), salmoura (35 ml), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 20% a 30% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,077 g, 0,19 mmol, 29%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (d, J = 7,4 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,27 - 3,40 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,16 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,74 (d, J = 5,0 Hz, 2H). LC/MS (m/z): calculado para C21H22ClN5S (M + H)+: 412,1; encontrado: 412,2.
Exemplo 105.
Preparação de 3-(3-cloro-5-tiazol-2-il-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 111</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 104, 3-(Ácido 3-cloro-tiofen-2-il-5-borônico)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina (0,25 g, 0,66 mmol), 2-bromo-pirimidina (0,21 g, 1,32 mmol), Na2CO3 2 M (0,66 ml, 1,32 mmol) e i-PrOH (3 ml), Pd(OAc)2 (7,4 mg, 0,033 mmol), e PPh3 (0,026 g, 0,099 mmol) fornece o composto título (0,099 g, 0,24 mmol, 35%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28 - 3,38 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,33 (t, J = 3,3 Hz, 1Η), 7,49 (s, 1Η), 7,81 (d, J = 3,3 Hz, 2H). LC/MS (m/z): calculado para C21H22ClN5S (M + H)+: 417,1; encontrado: 417,1.
Exemplo 106.
Preparação de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-tiofen-2-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 112</formula>
A uma solução de -78°C de 1-metil-lH-pirazol (0,12 g, 1,45 mmol) e THF (4 ml) é adicionado n-BuLi 1,6 M (0,91 ml, 1,45 mmol). Depois de 45 minutos ZnCl2 0,5 M (2,9 ml, 1,45 mmol) é adicionado e a solução é aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 30 minutos 3-(5- bromo~3-cloro-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- bjpiridazina (exemplo Rupp-88) (0,30 g, 0,73 mmol) e PdCl2(dppf) (0,027 g, 0,036 mmol) são adicionados e a solução aquecida a 65 0C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4Cl sat. (2 χ 30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente 15% a 30% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,15 g, 0,36 mmol, 50%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,91 (m, 4H), 2,52 (s, 6H), 3,26 - 3,36 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 6,45 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,49 (d, J = 1,9 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C21H24ClN5S (M + H)+: 414,2; encontrado: 414,2.
Exemplo 107.
Preparação de 3-(3-cloro-5-piridin-4-il-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo [ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 112</formula> Usando um procedimento similar ao Exemplo 104, 3-(Acido 3-cloro-tiofen-2-il-5-borônico)-8-[l-etÍl-propÍl)-2,6-dimetil-Ímidazo[l,2- b]piridazina (0,25 g, 0,66 mmol), cloridreto de 4-bromo-piridina (0,26 g, 1,32 mmol), Na2CO3 2 M (1,00 ml, 1,99 mmol), i-PrOH (3 ml), Pd(OAc)2 (7,4 mg, 0,033 mmol), e PPh3 (0,026 g, 0,099 mmol) fornece o composto título (0,16 g, 0,59 mmol, 59%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m,.4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,27 - 3,36 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,45 - 7,49 (m, 3H), 8,63 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,3 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H23ClN4S (M + H)+: 411,1; encontrado: 411,1.
Exemplo 108.
Preparação de 3-[3-cloro-5-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-tiofen-2-il]-8-(l - etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]pirídazÍna.
<formula>formula see original document page 113</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 104, 3-(Acido 3-cloro-tiofen-2-il-5-borônÍco)-8-(l-etil-propii)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina (0,25 g, 0,66 mmol), 4-iodo-3,5-dimetil-isoxazol (0,30 g, 1,32 mmol), Na2CO3 2 M (0,66 ml, 1,32 mmol) e i-PrOH (3 ml), Pd(OAc)2 (7,4 mg, 0,033 mmol), e PPh3 (0,026 g, 0,099 mmol) fornece o composto título (0,14 g, 0,50 mmol, 50%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,92 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 2,53 (s, 6H), 2,57 (s, 3H), 3,27 - 3,38 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,01 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H25ClN4OS (M + H)+: 429,2; encontrado: 429,2.
Exemplo 109.
Preparação de 3-(3-cloro-5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 114</formula>
A um frasco contendo 3-(5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il)-8-(l- etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]pirídazina(0,25 g, 0,61 mmol) e PdCl2(dppf) (0,022 g, 0,030 mmol) é adicionada uma solução 0,5 M de brometo de 2-piridilzinco (2,40 ml, 1,21 mmol) e a solução aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4Cl sat. 2 χ 30 ml), secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 20% a 40% de EtOAc/hexano) seguida pela recristalização a partir de CH3CN fornece o composto título (0,15 g, 0,36 mmol, 60%). IH RMN (CDCl3) δ 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,93 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,17 - 7,23 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,76 (m, 1H), 8,59 (d, J = 4,7 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H23ClN4S (M + H)+: 412,0; encontrado: 412,4.
Exemplo 110.
Preparação de 3-(3-cloro-5-pirimidin-5-il-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 114</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 104, 3-(Ácido 3-cloro-tiofen-2-il-5-borônico)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo [1,2- b]piridazina (0,25 g, 0,66 mmol), 4-bromo-pirimidina (0,21 g, 1,32 mmol), Na2CO3 2 M (0,66 ml, 1,32 mmol), i-PrOH (3 ml), Pd(OAc)2 (7,4 mg, 0,033 mmol), e PPh3 (0,026 g, 0,099 mmol) fornece o composto título (0,053 g, 0,13 mmol, 20%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,92 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,27 - 3,37 (m, 1H), 6,73 (s, 1-H), 7,40 (s, 1H), 8,97 (s, 2Η), 9,18 (s, 1Η). LC/MS (m/z): calculado para C21H22ClN5S (M + H)+: 412,1; encontrado: 411,2.
Exemplo 111.
Preparação de 3-(3-cloro-5-pirazin-2-il-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 115</formula>
Usando um procedimento similar ao Exemplo 104, 3-(Ácido 3-cloro-tiofen-2-il-5-borônico)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo [1,2- b]piridazína (0,40 g, 1,06 mmol), 2-iodo-pirazina (0,16 g, 1,59 mmol), Na2CO3 2 M (1,06 ml, 2,12 mmoles) e i-PrOH (5 ml), Pd(OAc)2 (0,012 g, 0,053 mmol), e PPh3 (0,042 g, 0,16 mmol) fornece o composto título (0,15 g, 0,36 mmol, 34%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,92 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,25 - 3,37 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51 - 8,53 (m, 1H), 8,96 (d, J = 1,0 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C21H22C1N5S (M + H)+: 412,1; encontrado: 412,3.
Exemplo 112.
Preparação de 3-(3-cloro-5-tiazol-4-il-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução a O0C de 3-(5-bromo-3-cloro-tíofen-2-il)-8-(1- etil-propil)-2,6-dimetiMmidazo[l,2-b]piridazina (0,60 g, 1,45 mmol) e THF (2 ml) é adicionado 0,05 g/ ml de Reike® Zn (3,80 ml, 2,91 mmoles). A solução é aquecida a um refluxo por 1 hora, e o excesso de Zn deixado sedimentar por 1 hora na temperatura ambiente. A solução é transferida a um frasco de 4-bromo-tiazol (Kelly, T. et al. Tetrahedron Lett. 1995, 51, 9293) (0,29 g, 1,74 mmol). PdCl2(dppf) (0,027 g, 0,036 mmol) é adicionado e a solução aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (40 ml), lavada com NH4Cl sat. (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 20% de EtOAc/hexano) seguido pela cromatografia de coluna em ISCO (100% de Et2O) para fornecer o composto título (0,098 g, 0,24 mmol, 16%). 1HRMN (CDCl3) δ 0,88 (d, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28 - 3,38 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C20H2iClN4S2 (M + H)+: 417,1; encontrado: 417,3.
Exemplo 113.
Preparação de 8-( 1 -etil-1 -fluoro-propil)-2,6-dimetil-3 - [3 -metil-5-(6-metil- piridin2-il)-tiofen-2-il]-imidazo[ 1,2-b]piridazÍna.
<formula>formula see original document page 116</formula>
A uma solução de -78°C de 3-{2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6- metil-piridin-2-il)4iofen-2-il]]imidazo[l,2-b]piridazin-8-il}-pentan-3-ol (0,23 g, 0,55 mmol) e CH2Cl2 (3 ml) é adicionada uma solução de trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]sulfurico (0,14 g, 0,60 mmol) e CH2Cl2 (2 ml). A solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução é lavada com NaHCO3 sat. (5 ml) e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 20% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,13 g, 0,31 mmol, 57%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,16 - 2,31 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,59 - 2,70 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H27FN4S (M + H)+: 423,2; encontrado: 423,4.
Exemplo 114.
Preparação de 2-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3- ili]tiofeno-3-carbonitrila.
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de 0,05 g/ml de Reike® Zn (31 ml, 23,93 mmoles) é adicionado 2-bromotiofeno-3-carbonitrila (Fournari, P. et al. Buli. Soc. Chim. Fr., 1967, 4115) (2,25 g, 11,96 mmoles) e THF (5 ml). A solução é aquecida a um refluxo por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente e o excesso de Zn deixado sedimentar. A solução é transferida por intermédio uma cânula em um frasco de 8-(l-etil-propil)-3-iodo-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina (2,5 g, 7,98 mmoles) e PdCl2(dppf) (0,29 g, 0,040 mmol). A mistura é aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (75 ml), lavada com NH4C1 sat. (2 χ 75 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 10% a 20% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (1,10 g, 3,39 mmoles, 42%). 1H RMN (CDCl3) + 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,91 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,25 - 3,34 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,35 (d, J - 5,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C18H20N4S (M + H)+: 325,5; encontrado: 325,2.
Exemplo 115.
Preparação de 5-bromo-2-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l ,2-b]- piridazin-3-il]-tiofeno-3-carbonitrila. A uma solução de 2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]-tiofeno-3-carbonitrila (0,83 g, 2,56 mmoles) e CH2Cl2 (10 ml) é adicionado NBS (0,48 g, 2,69 mmoles). A solução é agitada por 1 hora, diluída com Et2O (100 ml), lavada com água (3 χ 100 ml), salmoura (100 ml), secada (MgSO4) filtrada e concentrada para fornecer o composto título (1,03 g, 2,55 mmoles, > 99%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,91 (m, 4H), 2,56 (s, 3 H), 2,60 (s, 3H), 3,24 - 3,32 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,30 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para Cj8Hi9BrN4S (M + H)+: 404,4; encontrado: 404,1.
Exemplo 116.
Preparação de 2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-5- tiazol-2-il-tiofeno-3-carbonitrila.
<formula>formula see original document page 118</formula>
A um frasco contendo 5-bromo-2-[8-(1-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-tiofeno-3-carbonitrila (0,25 g, 0,62 mmol) e PdCl2(dppf) (0,023 g, 0,031 mmol) é adicionada uma solução de brometo de 2-tiazolilzinco 0,5 M (6,0 ml, 3,10 mmoles). A solução é aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4C1 sat. (2 χ 25 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 20% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,16 g, 0,39 mmol, 64%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,25 - 3,35 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,5 Hz5 1H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (d, J = 3,5 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C21H21N5S2 (M + H)+: 408,6; encontrado: 408,1.
Exemplo 117.
Preparação de 2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il-]-5- - tíazol-2-il-tiofeno-3-carbonitrila.
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma solução de -78°C de l-metil-l,2,4-triazol (0,14 ml, 1,86 mmol) e THF (5 ml) é adicionada uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexanos (1,20 ml, 1,86 mmol) Depois de 30 minutos uma solução 0,5 M de ZnCl2 em THF (4,70 ml, 2,33 mmoles) é adicionada e a solução aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minuto. 5-Bromo-2-[8-(l-etil-propil)- 2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-tiofeno-3-carbonitrÍla (exemplo Rupp-122) (0,25 g, 0,62 mmol) e PdCl2(dppf) (0,023 g, 0,031 mmol) é adicionado e a solução aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (25 ml), lavada com NH4C1 sat (20 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 60% de EtOAc/hexano ), e é submetido à cromatografia (coluna 50 χ 250 C18 X-Terra RP, 30 a 90% de NH4HCO3 10 mM/água/5% de ACN: gradiente ACN). O resíduo é dissolvido em Et2O (25 ml), lavado com NaHCO3 sat. (25 ml), secado em MgS04, filtrado e concentrado para fornecer o composto título (0,013 g, 0,032 mmol, 5%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,93 (m, 4H), 2,58 (s, 3 H), 2,67 (s, 3H), 3,26 - 3,34 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,92 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C2IH23N7S (M + H)+: 406,5; encontrado: 406,2.
Exemplo 118.
Preparação de 2-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2b]piridazin-3-il]-5- (6- metil-piridin-2-il)-tiofeno-3-carbonitríla. A um frasco contendo 5-bromo-2-[8-(1-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[l,2-b]piridazÍn-3-il]-tiofeno-3-carbonitrila (0,25 g, 0,62 mmol) e PdCl2(dppf) (0,024 g, 0,033 mmol) é adicionada uma solução de 0,5 M 6-metil-brometo de 2-piridilzinco em THF (2,50 ml, 1,24 mmol). A solução é aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4Cl sat. (2 χ 30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 25% de EtOAc/hexano), fornece o composto título (0,11 g, 0,26 mmol, 39%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,76 - 1,92 (m, 4H), 2,57 (s, 3 H), 2,58 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 3,26 - 3,35 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H25N5S (M + H)+: 416,6; encontrado: 416,2.
Exemplo 119.
Preparação de 2-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-5- piridin-3-il-tiofeno-3-carbonitrila.
<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de -78°C de 3-iodo-pirídina (0,32 g, 1,56 mmol), ZnCl2 0,5 M em THF (3,20 ml, 1,59 mmol), e THF (2 ml) é adicionado t-BuLi 1,7 M (1,85 ml, 3,15 mmoles). A solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. 5-Bromo-2- [8-(1-etil-propil)- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-tÍofeno-3-carbonÍtrÍla (0,21 g, 0,52 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,03 g, 0,026 mmol) são adicionados e a solução aquecida a 55°C por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente e agitada durante a noite, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com NH4Cl sat. (2 χ 40 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 40% de EtOAc/hexano), fornece o composto título (0,15 g, 0,37 mmol, 71%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,58 (s, 3 H), 2,66 (s, 3H), 3,26 - 3,35 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 7,34 - 7,46 (m, 1H), 7,56 (s 1H), 7,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,91 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H23N5S (M + H)+: 402,6; encontrado: 402,4.
Exemplo 120.
Preparação de 3 -(3,4-dimetil-tiofen-2-il)-8-(l -etil-propil)-2,6- dimetilimidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 121</formula>
A. 2-Bromo-3,4-dimetil-tiofeno.
A uma solução de 3,4-dimetil-tiofeno (2,0 g, 17,82 mmoles) (Minato I., Tetrahedron 1982, 38, 3347) em CH2Cl2 (20 ml) é adicionado NBS (3,3 g, 18,72 mmoles). A solução é agitada por 1 hora, diluída com Et2O (100 ml), lavada com água (3 χ 100 ml), salmoura (100 ml), secada (MgSO4) filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (100% de hexano) fornece o composto título (3,0 g, 16,70 mmoles). 1H RMN (CDCl3) ô 2,10 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 6,85 (s, 1H).
B. 3-(3,4-Dimetil-tiofen-2-il)-8-( 1 -etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo [1,2- b]piridazina e 8-( l-etil-propil)-2,6-dimetil-3 -(3,4,3', 4'-tetrametil[2,2']- bÍtiofenil-5-il)-Ímidazo[ 1,2-b]piridazina, respectivamente.
A uma solução de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina (2,30 g, 10,58 mmoles), 2-bromo-3,4-dimetil-tiofeno (3,03 g, 15,88 mmoles) e Cs2CO3 (7,24 g, 22,23 mmoles) e DMF (50 ml) é desgaseificada ComN2 por 20 minutos. Pd2(dba)3 (0,48 g, 0,053 mmol) e PPh3 (0,56 g, 0,21 mmol) são adicionados e a solução é aquecida a 120°C durante a noite. A solução é diluída com EtOAc (200 ml), lavada com água (3 χ 200 ml), salmoura (200 ml), secada (MgSO4)5 filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 10% a 15% de EtOAc/hexano) fornece 2,04 g de um óleo marrom que é submetido à cromatografia (coluna 50 χ 250 C18 Symmetry, 3070% de água: 0,1% de TFA /gradiente ACN) fornece o composto título (0,41 g, 1,25 mmol, 12%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,94 (m, 4H), 2,00 (s, 3 H), 2,24 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,10 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C19H25N3S (M + H)+: 328,5; encontrado: 328,3.
Exemplo 121.
0 Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-4-(6-metil-pirídin-2-il)- tiofen-2-il]imidazo[1,2-b]pirídazina.
<formula>formula see original document page 122</formula>
A um frasco contendo 3-(4-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l- etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[42-b]piridazina (abaixo) (0,25 g, 0,64 mmol) e PdCl2(dppf) (0,023 g, 0,032 mmol) é adicionada uma solução de 0,5 M 6- metil-brometo de 2-piridilzinco em THF (2,5 ml, 1,27 mmol). A solução é aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (25 ml), lavada com NH4CI sat. (20 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por ISCO (gradiente de 15% a 20% de EtOAc) e é submetido à cromatografia (coluna 50 χ 250 C18 Symmetry, de 10 a 70% de água: 0,1% de TFA /ACN: gradiente 0,1% de TFA ). O resíduo é dissolvido em Et2O (20 ml), lavado com sat. NaHCO3 sat. (15 ml) secado em MgSO4, filtrado e concentrado para fornecer o composto título (0,066 g, 1,57 mmol, 31%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 3 H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,5, 7,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4S (M + H)+: 40% encontrado: 405,3.
Exemplo 122.
Preparação de 3-(5-bromo-3,4-dimetil-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6 - dimetiIimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução de 3-(3,4-dimetil-tiofen-2-il)-8-(l-etÍl-propil)- 2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,41 g, 1,25 mmol) e CH2Cl2 (30 ml) é adicionado NBS (0,23 g, 1,32 mmol). A solução é agitada por 1 hora, diluída com Et2O (100 ml), lavada com água (3 χ 100 ml), salmoura (100 ml), secada (MgSCU) filtrada e concentrada para fornecer o composto título (0,41 g, 1,01 mmol, 80%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,72 - 1,94 (m, 4H), 2,02 (s, 3 H), 2,18 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,27 - 3,36 (m, 1H), 6,67 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C19H24BrN3S (M + H)+: 407,4; encontrado: 407,3.
Exemplo 123.
Preparação de 3-[3,4"dimetil-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8- (1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazína.
<formula>formula see original document page 123</formula>
A uma solução de -78°C de 1 -metil-1,2,4-triazol (0,056 ml, 0,74 mmol) e THF (2 ml) é adicionada uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexanos (0,46 ml, 0,74 mmol). A solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A solução é esfriada até O°C, uma solução 0,5 M de ZnCl2 em THF (4,70 ml, 2,33 mmoles) é adicionada e a solução aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minuto. 3-(5-bromo-3,4- dimetil-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina (0,10 g, 0,25 mmol) e PdCl2(dppf) (0,009 g, 0,012 mmol) é adicionado e a solução aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (25 ml), lavada com NH4Cl sat. (20 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 60% de EtOAc/hexano), seguido por uma segunda purificação pela cromatografia de coluna em ISCO (100% de Et2O) fornece o composto título (0,07 g, 0,17 mmol, 70%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,92 (m, 4H), 2,06 (s, 3 H), 2,29 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,27 - 3,37 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 8,00 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H28N6S (M + H)+: 409,6; encontrado: 409,2.
Exemplo 124.
Preparação de 3-(3,4-dimetil-5-tiazol-2-il-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de -78°C de 3-(5-bromo-3,4-dimetil-tiofen-2- il)-8-(l-etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,10 g, 0,25 mmol) e THF (1 ml) é adicionado n-BuLi 1,6 M (0,16 ml). A solução é agitada por 45 minutos e ZnCl2 0,5 M em THF (0,52 ml, 0,26 mmol) é adicionado. A solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. 2- Bromò-tiazol (0,044 ml, 0,49 mmol), e PdCl2(dppí) (0,009 g, 0,012 mmol) são adicionados e. a solução aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (25 ml), lavada com NH4Cl sat. (20 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 20% de EtOAc/hexano), fornece o composto título (6,1 mg, 0,015 mmol, 6%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,07 (s, 3 H), 2,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,29 - 3,39 (m, 1Η), 6,68 (s, 1Η), 7,35 (d, J = 3,1 Hz, 1Η), 7,86 (d, J = 3,1 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C22H25N4S2CM + H)+: 411,6; encontrado: 411,2.
Exemplo 125.
Preparação de 3-[3,4-dimetil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 125</formula>
A um frasco contendo 3-(5-bromo-3,4-dimetiI-tiofen-2-il)-8- (l-etil-propil)-2,6-dimetiMmidazo[l,2-b]piridazina (0,10 g, 0,25 mmol) e PdCl2Cdppf) (9 mg, 0,012 mmol) é adicionada uma solução de 0,5 M 6-metil- brometo de 2-piridüzinco em THF (0,98 ml, 0,49 mmol). A solução é aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4Cl sat. (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente 15% a 30% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,029 g, 0,069 mmol, 29%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72 - 1,92 (m, 4H), 2,04 (s, 3 H), 2,45 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,29 - 3,38 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0, 7,8 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C25H30N4S (M + H)+: 419,6; encontrado: 419,4.
Exemplo 126.
Preparação de 3-[3,4-dimetil-5-(6-metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetÍl-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 125</formula>
A uma solução de -78°C de 3-iodo-piridina (0,15 g, 0,74 mraol) e ZnCl2 0,5 M em THF (1,5 ml, 0,75 mmol) é adicionado t-BuLi (0,88 ml, 1,49 mmol). A pasta fluida é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. 3-(5-bromo-3,4-dimetil-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)- 2,6-dimetil-imidazo[ 1,2-b]piridazina (0,10 g, 0,25 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,014 g, 0,012 mmol) são adicionados e a solução agitada na temperatura ambiente por 2 dias, diluída com EtOAc (35 ml), lavada com NH4Cl sat. (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 20% a 30% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (6,1 mg, 0,015 mmol, 6%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,07 (s, 3 H), 2,29 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,30 - 3,39 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 8,0,4,5 Hz, 1H), 7,79 - 7,83 (m 1H), 8,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 0,9 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4S (M + H)+: 405,6; encontrado: 405,2.
Exemplos 127 & 128.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-3-(3-metóxi-tiofen-2-il)-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b] piridazina e 8-(l-etil-propil)-3-(4-metóxi-tiofen-2-il)-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma solução de 3-metóxi-tiofeno (2,19 g, 19,14 mmoles) em Et2O (50 ml) é adicionado n-BuLi 1,6 M (12,20 ml, 19,46 mmoles). A solução é aquecida a um refluxo por 30 minutos e esfriada até a temperatura ambiente. Como a solução de ZnCl2 0,5 M (38,9 ml, 19,5 mmoles) e THF (50 ml) é adicionada e a solução é agitada por 30 minutos. 8-(l-etilpropil)-3-iodo- 2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (2,0 g, 6,38 mmoles) e PdCl2(dppf) (0,23 g, 0,032 mmol) são adicionados e a solução é aquecida a 65°C por 4 horas, diluída com EtOAc (250 ml), lavada com NH4Cl sat. (250 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 10% a 25% de EtOAc/hexano) fornece o composto títulos (1,50 g, 4,55 mmoles, 71%) e (0,23 g, 0,70 mmol, 11%), respectivamente.
Exemplo 127: 1H RMN (CDCl3) δ 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71 - 1,89 (m, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 3,26 - 3,35 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C18H23N3OS (M + H)+: 330,5; encontrado: 330,3.
Exemplo 128: 1H RMN (CDCl3) δ 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71- 1,88 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,26 - 3,35 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C18H23N3OS (M + H)+: 330,5; encontrado: 330,3.
Exemplo 129.
Preparação de 3-(5-bromo-3-metóxi-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 127</formula>
A uma solução de 8-(1-etil-propil)-3-(3-metóxi-tiofen-2-il)- 2,6-dimetilimidazo[l,2-b]pirÍdazina (0,78 g, 2,37 mmoles) e CH2Cl2 (10 ml) é adicionado NBS (0,44 g, 2,49 mmoles). A solução é agitada por 1 hora, lavada com água (3x10 ml), concentrada e purificada pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente 5% a 15% de EtOAc/hexano) para fornecer o composto título (0,87 g, 2,13 mmoles, 90%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71 - 1,89 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,25 - 3,35 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,97 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C18H22BrN3OS (M + H)+: 408,1; encontrado: 408,3. Exemplo 130.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-313-metóxi-5-(6-metil-piridin-2-il)-tio-fen-2- il]-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 128</formula>
A um frasco contendo 3-(5-bromo-3-metóxi-tiofen-2-il)-8-(l- etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,20 g, 0,49 mmol) e PdCl2(dppf) (0,018 g, 0,024 mmol) é adicionada uma solução de 0,5 M 6- metil-brometo de 2-piridilzínco em THF (3,0 ml, 1,47 mmol). A solução é aquecida a 65 0C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4CI sat. (2 χ 30 ml), secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 20% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,066 g, 1,57 mmol, 31%). 1H RMN (CDCl3) s 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71 - 1,89 (m, 4H), 2,50 (s, 3 H), 2,51 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,26 - 3,37 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 7,4, 7,7 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4OS (M + H)+: 421,6; encontrado: 422,4.
Exemplo 131.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-3-(3-metóxi-5-piridin-3-il-tiofen-2-il)-2,6- dimetil-imidazo[l,2-b]píridazina.
<formula>formula see original document page 128</formula>
A uma solução de -78°C de 3-iodo-piridina (0,32 g, 1,56 mmol) e ZnC12 0,5 M em THF (3,20 ml, 1,59 mmol) é adicionado t-BuLi (2,27 ml, 3,85 mmoles). A solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. 3-(5-bromo-3-metoxitiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[ 1,2-b]piridazina (0,26 g, 0,64 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,037 g, 0,032 mmol) são adicionados e a solução aquecida a 50°C por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução é diluída com EtOAc (30 ml), lavada com NH4Cl sat. (2 χ 30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 20% a 50% de EtOAc/hexano), fornece o composto título (0,16 g, 0,39 mmol, 61%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,91 (m, 4H), 2,52 (s, 3 H), 2,55 (s, 3H), 3,28 - 3,38 (m, 1H), 3,93, (3H), 6,67 (s, 1H), 7,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,36 (m, 1H), 7,88 - 7,92 (m, 1H), 8,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H26N4OS (M + H)+: 407,6; encontrado: 407,4.
Exemplo 132.
Preparação de sal de cloridreto de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-2- piridin-4-il-tiazol-5-il)-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma mistura de 3-(2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (500 mg, 1,27 mmol), ácido 4- piridinoborônico (500 mg, 4 mmol), Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,08 mmol), tolueno (2 ml), MeOH (1 ml), e K2CO3 (solução 2 M aquosa, 3,5 ml) é aquecida a 100°C por 18 horas. Acetato de etila (20 ml) é adicionado, e a camada orgânica é separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada a vácuo. A purificação é realizada por intermédio de cromatografia em gel de sílica usando uma mistura de 3:1 de hexanos e acetato de etila para obter a amina isenta de THF do composto título (200 mg, 40%). O produto purificado é dissolvido em acetato de etila e uma solução recém preparada cloreto de hidrogênio (0,5 M em acetato de etila, 2 ml) é adicionado. O solvente é removido a vácuo para dar o composto título 1H-RMN (CDCI3), δ 8,2 (m, 2H); 7,05 (m,2H); 6,55 (s, 1H); 3,24 (m, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 1,76 (m, 4H); 0,80 (t, 6H) ppm. USIES+ = 391 (100%, M + 1).
Exemplo 133.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-343-metóxi-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)- tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[ 132-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 130</formula>
A. 5-Bromo-1 -metil- 1H-[1,2,4]triazol.
A uma solução de -78°C de 1 -metil-1 H-[ 1,2,4]tríazol (1,0 ml, 13,20 mmoles) e THF (100 ml) é adicionado n-BuLi 1,6 M (8,70 ml, 13,86 mmoles). Depois de 45 minutos 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoro-etano (1,76 ml, 14,52 mmoles) é adicionada, a solução é aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A solução é diluída com EtOAc (200 ml), lavada com água (150 ml), salmoura (150 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (1,37 g, 8,46 mmoles, 64%). 1H RMN (CDCI3) δ 3,82 (s, 3H), 7,78 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C3H4BrN3 (M + H)+: 162,0; encontrado: 161,9.
B. 8-(l-Etil-propil)-3-(5-iodo-3-metóxi-tiofen-2-il)-2,6-dimetil-imidazo [1,2- b]piridazina.
<formula>formula see original document page 130</formula>
A uma solução de 8-(l-etil-propil)-3-(3-metóxi-tiofen-2-il)- 2,6-dimetilimidazo[42-b]piridazina (0,75 g, 2,28 mmoles) e CH3CN (10 ml) é adicionado NIS (0,54 g, 2,39 mmoles). A solução é agitada durante a noite, concentrada, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com água (30 ml), NH4Cl sat. (30 ml), (NaHSO3) 20% (30 ml), salmoura (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 20% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,91 g, 2, 00mmoles, 88%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 6Η), 1,71 - 1,89 (m, 4Η), 2,46 (s, 3Η), 2,52 (s, 3Η), 3,25 - 3,35 (m, 1Η), 3,83 (s, 3Η), 6,64 (s, 1Η), 7,12 (s, 1Η). LC/MS (m/z): calculado para C18H22IN3OS (M + H)+: 456,4; encontrado: 456,0.
C. 5-Bromo-1-metil-1H-[1,2,4]triazol.
A uma solução de -78°C de 1-metil-1H-[1,2,4]triazol (1,0 ml, 13,20 mmoles) e THF (100 ml) é adicionado n-BuLi 1,6 M (8,70 ml, 13,86 mmoles). Depois de 45 minutos l,2-dibromo-l,l,2,2-tetrafluoro-etano (1,76 ml, 14,52 mmoles) é adicionada, a solução aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A solução é diluída com EtOAc (200 ml), lavada com água (150 ml), salmoura (150 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (1,37 g, 8,46 mmoles, 64%). 1H RMN (CDCl3) δ 3,82 (s, 3H), 7,78 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C3H4BrN3 (M + H)+: 162,0; encontrado: 161,9.
D. 8-(1-Etil-propíl)-3[3-metóxi-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]- 2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
A uma pasta fluida de 0,05 g/ ml de Reike® Zn em THF (2,8 ml, 2,11 mmoles) é adicionado 5-bromo-l-metil-lH-[l,2,4]triazol e THF (2 ml). A solução é aquecida a 65 0C por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente e o excesso de Zn deixado sedimentar por 1 hora. A solução é transferida a um frasco contendo 8-(1-etil-propil)-3-(5-iodo-3-metoxitiofen-2- il)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,32 g, 0,70 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,041 g, 0,035 mmol). A solução é aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml) lavada com NH4Cl sat. (30 ml). A fase aquosa é extraída com EtOAc (20 ml). As camadas orgânicas combinadas são secadas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente 20% a 65% de EtOAc/hexano) seguido pela cromatografia de coluna em ISCO (100% de Et2O) fornece o composto título (0,19 g, 0,46 mmol, 62%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,91 (m, 4H), 2,51 (s, 3 H), 2,52 (s, 3H), 3,26 - 3,37 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,15 (s, 3Η), 6,67 (s, 1Η), 7,48 (s, 1Η), 7,89 (s, 1Η). LC/MS (m/z): calculado para C2IH26N6OS (M + H)+: 411,5; encontrado: 411,3.
Exemplo 134.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-3-(3-metóxi-5-tiazol-2-il-tiofen-2-il)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 132</formula>
A um frasco contendo 8-(1-etil-propil)-3-(5-iodo-3-metóxi- tiofen-2-il)-2,6-dimetil-imÍdazo[l,2-b]piridazina (0,45 g, 0,99 mmol) e PdCl2(dppf) (0,057 g, 0,078 mmol) é adicionada uma solução 0,5 M de brometo de 2-tiazolilzinco (9,9 ml, 4,94 mmoles). A solução é aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (50 ml), lavada com NH4Cl sat. (50 ml), secada em MgSO4 filtrada e concentrada. O resíduo é purificado pela cromatografia de coluna em ISCO (gradiente de 15% a 20% de EtOAc/hexano) fornece o composto título (0,29 g, 0,70 mmol, 71%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72 - 1,90 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,28 - 3,37 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 7,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,3 Hz, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C21H24N4OS2 (M + H)+: 413,6; encontrado: 414,3.
Exemplo 135.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-tíazol- 5-il)-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 132</formula>
110 mg de 8-(l-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,28 mmol) e 122 mg de morfolina (1,4 mmol) são dissolvidos em 3,0 ml de THF e 182 mg carbonato de césio (0,56 mmol) é adicionado. A mistura é colocada em frasco de 4 ml com uma tampa revestida com Teflon® e aquecida a 110°C durante a noite. A mistura de reação é concentrada e aplicada a uma coluna de cromatografia em coluna de gel de sílica com eluente de hexano:EtOAc = 3:1 para dar 98 mg do composto título (88%). espectro de massa (m/e): 400 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): δ 6,70 (s, 1H), 3,87 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,56 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,35 (m, 1H) 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,6 Hz)
Os seguintes compostos são preparados essencialmente como descrito no Exemplo 135. com 8-(l-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5- tiazolil]-2,6-dÍmetÍMmÍdazo[l,2-b]piridazina e a amina indicada: <table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table>
Exemplo 171.
Preparação de 8-( 1 -etil-propil)-2,6-dimetil-3 -(1 -metil-1H-pirrol-2-il)- imidazo [1,2-b]pírídazina.
<formula>formula see original document page 139</formula>
Uma solução em THF (10 ml) de N-metilpirrol (Aldrich, 800 μl, 9,0 mmoles) é esfriada até -78°C sob N2 depois tratada com terc-BuLi (1,7 M em pentano, 5,3 ml, 9,0 mmoles). A solução é aquecida até a temperatura ambiente por 30 minutos depois esfriada até -78°C e tratada com ZnCU (Aldrich, 0,5 M em THF, 18 ml, 9,0 mmoles). A mistura resultante é aquecida até a temperatura ambiente e tratada com uma pasta fluida em THF (5 ml) contendo 8-(l-etil-propÍl)-3-iodo-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (1,02 g, 3,0 mmoles) e complexo de PdC12(dppf) - CH2C12 (Aldrich, 140 mg, 0,17 mmol). A mistura é aquecida até 60°C durante a noite, depois vertida em NH4Cl saturado aquoso (50 ml) e extraída com éter dietílico (75 ml). O extrato orgânico é lavado com salmoura aquosa, secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano até 20% acetato de etila em hexano) para eluir o composto título (407,5 mg, 46% de rendimento) como um óleo.
ES-MS (m/z): calculado para C18H24N4:296,20; encontrado 297,5 (M + H)+ 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,86 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,32 - 6,28 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,35 (br s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,87 - 1,75 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Exemplo 172. Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetíl-3 - [1-metil-5-(3 -metil-tiofen-2-il)- 1H-pirrol-2-il]-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 140</formula>
A. 3 -(5-Bromo-1 -metíl-1 H-pirrol-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[ 1,2-b]piridazina.
Uma solução em THF (10 ml) de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- 3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-imidazo[1,2-b]piridazina (414 mg, 1,40 mmol) é esfriada até 0°C e tratada com uma solução em THF de NBS (250 mg, 1,40 mmol). Dentro de 5 minutos, a mistura de reação é tratada com Na2SO3 sat (1 ml) depois concentrada. O resíduo resultante é diluído com acetato de etila (50 ml) e lavado com 50% de Na2SO3 saturado aquoso (2 χ 50 ml). O extrato orgânico é secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano até 20% acetato de etila em hexano) para eluir o composto título (374 mg, 71% de rendimento) como um sólido. ES-MS (m/z): calculado para Ci8H23BrN4: 374,11; encontrado 375 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,67 (s, 1H), 6,33 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,36 (br s, 1H), 2,50 (s, 3H)S 2,44 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Β. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-[1-metil-5-(3-metil-tiofen-2-il)-1H-pirrol-2- il]-imidazo[1,2-b]píridazina.
Uma pasta fluida em THF (5 ml) de 3-(5-bromo-1-metil-1H- pirrol-2-il)-8-( 1 -etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[ 1,2-b]piridazina (143 mg, 0,38 mmol) e complexo de PdCl2(dppf) - CH2Cl2 (Aldrich, 19 mg, 0,023 mmol) é tratada com brometo de 3-metil-2-tienil zinco (Aldrich, 0,5 M em THF, 3,8 ml, 1,9 mmol) depois aquecida até 60°C por 1 hora. A mistura resultante é vertida em NH4Cl saturado (25 ml) e extraída com éter dietíllco (35 ml). O extrato orgânico é lavado com NaCl aq., secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando gradiente de hexano-acetato de etila (100% hexano a 15% acetato de etila em hexano) para eluir o produto. O material é purificado em um segundo tempo pela cromatografia cintilante usando gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano a 12% acetato de etila em hexano) para eluir o produto. Apenas as frações contendo o produto desejado puro, como julgado pela análise de MS, são coletadas e dá o composto título (82,6 mg, 55% de rendimento) como um óleo. ES-MS (m/z): calculado para C23H2SN4S: 392,20; encontrado 393,1 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,67 (br s, 1H), 6,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,35 (br s, 1H), 3,33, (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,891,76 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Exemplo 173.
Preparação de 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4- metil-tiazol-2-ilamina.
<formula>formula see original document page 141</formula>
50 mg de 8-(l-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,13 mmol) e 10 mg oxido de cobre (I) são adicionados a 3 ml de NH3 2 M em MeOH e o frasco é tampado com uma tampa revestida com Teflon®, aquecida a 130°C durante a noite. A mistura de reação é concentrada sob gás N2 e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt: NH3 2 M em MeOH = 20:20:1) para dar 22 mg do composto título. Rendimento 54%: espectro de massa (m/e): 330 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 6,72 (s, 1H), 5,24 (br, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,4 Hz). Exemplo 174.
Preparação de N- {5-[7-bromo-8-( 1 -etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2- b]píridazin-3 il]-4-metil-tiazol -2-il}-morfolina.
<formula>formula see original document page 142</formula>
A. 7-Bromo-3-(2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
547 mg de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-metil-tiazol-5-il)- imidazo[l,2-b]piridazina (1,74 mmol) e .341 mg de NBS (1,92 mmol) são dissolvidos em 20 ml de CHC13 e agitados na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é lavada com Na2S2O3, sat., NaCl sat. secada em Na2SO4 e evaporada. Os materiais brutos são aplicados em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 8:1) para dar 218 mg do composto título. Rendimento 27%. espectro de massa (m/e): 473(M+ 1); 1H- RMN (CDCl3): 3,44 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,03 (m, 4H), 0,90 (m, 6H).
B. N-{5-[7-bromo-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetiI-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]- 4- metil-tiazol-2-il}-morfolina.
72 mg de 7-bromo-3-(2-bromo-4-metil-tiazol-5-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,15 mmol) e 66 mg de morfolina (0,76 mmol) e 97 mg de carbonato de césio (0,3 mmol) são colocados em frasco de 4 ml com 3 ml de THF seco. O frasco é tampado com uma tampa revestida com Teflon® e aquecido a 100°C durante a noite. A mistura de reação é concentrada e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1) para dar 30 mg do composto título. Rendimento 42%.: espectro de massa (m/e): 479 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 3,87 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,55 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,45 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,44 (s,-3H), 2,40 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 0,88 (t, 6H, J = 7,3 (35 ml). O extrato orgânico é lavado com NaCl aq., secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando gradiente de hexano-acetato de etila (100% hexano a 15% acetato de etila em hexano) para eluir o produto. O material é purificado em um segundo tempo pela cromatografia cintilante usando gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano a 12% acetato de etila em hexano) para eluir o produto. Apenas as frações contendo o produto desejado puro, como julgado pela análise de MS, são coletadas e dá o composto título (82,6 mg, 55% de rendimento) como um óleo. ES-MS (m/z): calculado para C23H2SN4S: 392,20; encontrado 393,1 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,67 (br s, 1H), 6,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,35 (br s, 1H), 3,33, (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,891,76 (m, 4H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Exemplo 173.
Preparação de 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4- metil-tiazol-2-ilamina.
<formula>formula see original document page 141</formula>
50 mg de 8-(l-etil-propil)-3-[2-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,13 mmol) e 10 mg oxido de cobre (I) são adicionados a 3 ml de NH3 2 M em MeOH e o frasco é tampado com uma tampa revestida com Teflon®, aquecida a 130°C durante a noite. A mistura de reação é concentrada sob gás N2 e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt: NH3 2 M em MeOH = 20:20:1) para dar 22 mg do composto título. Rendimento 54%: espectro de massa (m/e): 330 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 6,72 (s, 1H), 5,24 (br, 2H), 3,40 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,4 Hz). <formula>formula see original document page 144</formula>
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 175, 3-(4- bromo-3-cioro-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazina (0,40 g, 0,97 mmol), Reike Zn (0,5 g/ ml de solução em THF, 2,5 ml, 1,94 mfflõl), 3-iodo-piridina (0,30 g, 1,45 mmol), PdCI2Cdppf) (0,035 g, 0,048 mmol), e uma solução 1 M de HCl em EtOH (0,61 ml, 0,61 mmol) fornece o composto título (0,076 g, 0,17 mmol, 18%). 1H-RMN (CDCl3)s S 0,95 (í, J = 7,0 Hz, 6H), 1,71 - 1,88 (m, 214), 1,88 - 2,01 (m, 2H), 2,68 (s, 3M), 2,81 (s, 3H), 3,85 - 3,96 (m, 1H), 5,28 (s, 1H), 7,27 (bs, 1H), 8,09 (bs, 1H), 8,23 (bs, 1H), 8,70 (bs, IH% 8,89 (bs,1H), 9,18 (bs,1H). LCTMS (m/z): calculado para C22H24Cl2N4S (M + H)+: 411,1; encontrado: 411,2.
Exemplo 177.
Preparação de 3-(3-cloro-4-tiazol-2-il-tíofen-2-il)-8-(1-etíl-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 144</formula>
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 175, 3-(4- bromo-3-c1oro-tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-metil-imidazo[1,2-b] piridazina (0,25 g. 0,61 mmol), Reíke® Zn (0,5 g/ ml de solução em THF, 1,6 ml 1,21 mmol), 2-bromo-tiazol (0,11 ml 1,21 mmol), e PdCl2(dppf) (0,022 g, 0,030 mmol) fornece o composto título (0,012 g, 0,29 mmol, 6,8%). 1H-RMN (CDCi3), ã 0,89 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,94 (m, 4H), 2,52 (s, 6H), 3,27 - 3,43 (tu, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,43 (d, J - 3,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,3 Hz, IH), 8,30 (S,1H) ppm. LC/M.S (m/z): calculado para C20H21ClN4S2 (Μ + Hf: 417,1; encontrado: 417,2. Exemplo 178.
Preparação de N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazin-3- il}-4- metil-tiazol-2-il}-N-metil-acetamida.
<formula>formula see original document page 145</formula>
60 mg de N-[5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazin-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-metilamina (0,17 mmol) e 86 mg de trietilamina (0,85 mmol) são dissolvidos em 3,0 ml de CH2CI2 e 16 mg de cloreto de acetila (0,2 mmol) é adicionado. O frasco é tampado com uma tampa revestida com Teflon e agitado na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é concentrada e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1 e HexanoiAcOEt = 2:1) para dar 33,8 mg do composto título. Rendimento 50%: espectro de massa (m/e): 386 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 7,03 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,47 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,91 (t, 6H, J = 7,4Hz).
Exemplo 179.
Preparação de N-{5-{8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3- il]-4- metil-tiazol-2-il}-N-metanossulfonila-metilamina.
<formula>formula see original document page 145</formula>
60 mg de N-[5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazin-3-il]-4- metil-tiazol-2-il}-metilamina (0,17 mmol) e 86 mg de trietilamina (0,85 mmol) são dissolvidos em 3,0 ml de CH2C12 e 23 mg de cloreto de metanossulfonila (0,2 mmol) é adicionado. O frasco é tampado. com uma tampa revestida com Teflon® e agitado na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação, e concentrada e aplicada à cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 2:1) para dar 53,8 mg do composto título. Rendimento 75%. espectro de massa (m/e): 422 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 6,96 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 3,19 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,4 Hz).
Exemplo 180.
Preparação de N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]-piridazin-3- il]-4-metil-tiazoI-2-il}-N-etanossulfonil-metilamina.
<formula>formula see original document page 146</formula>
O composto título é preparado por um procedimento análogo ao Exemplo 178. utilizando 50 mg de N-{5-{8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-metilamina (0,15 mmol), 51 mg de trietilamina (0,5 mmol) e 39 mg de cloreto de etanossulfonila (0,3 mmol). 48,9 mg, Rendimento 75%: espectro de massa (m/e): 436 (M+ 1); 1H- RMN (CDCl3): 6,73 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,42 (q, 2H, J = 7,4 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 1,46 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
Exemplo 181.
Preparação de 3-[2-(l,l-dioxo-tiomorfolin-4-il)-4-metil-tiazol-5-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 146</formula>
60 mg de N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazin-3-il]-4- metil-tiazol-2-il}tiomorfolina (0,14 mmol) são dissolvidos em 3 ml de CH2Cl2 e 62 mg de mCPBA (0,36 mmol) são adicionados. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação é diluída com CH2Cl2, lavada com NaHC03 sat. e NaCl sat. A camada orgânica separada é secada em Na2S O4 e evaporada. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt:NH3 2 M em MeOH = 10:3:1) para dar 20,3 mg do composto título. Rendimento 33%: espectro de massa (m/e): 448 (M + 1). 1H- RMN: 6,72 (s, 1H), 4,16 (t, J = 4,7 Hz5 4H), 3,35 (m, 1H), 3,23 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Exemplo 182.
Preparação de 3 - [2-(3,5-Dimetil-pirazol-1 -il)-4-metil-tiazol-5 -il] -8-( 1 - etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 147</formula>
A. {5-[8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4-metil- tiazol-2-il}-hidrazina.
O composto título é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 135 usando hidrazina. MS encontrado (M + 1) 345.
B. 3-[2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-4-metil-tiazol-5-il]-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
28 mg de {5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazin-3-Íl]-4- metil-tíazol-2-il}-hidrazina (0,08 mmol) e 80 mg de 2,4- pentanodiona (0,8 mmol) são dissolvidos em 1,0 ml de AcOH e aquecidos a 100°C por 2 horas. A mistura de reação é concentrada e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt = 5:1) para dar 23 mg do composto título. Rendimento 70%: espectro de massa (m/e): 409 (M + 1). 6,72 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,36 (m, J = 7,1, 14,1 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Exemplo 183.
Preparação de sal de cloridreto de 3-(3-cloro-4-piridin-4-il-tiofen-2-il)-8-(1- etil-propil)-2,6-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 148</formula>
Uma solução de 3-(4-bromo-3-cloro-tiofen-2-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,25 g, 0,61 mmol), ácido 4- piridil-borônico (0,82, 0,67 mmol), uma solução 2 M de Na2CO3 (0,5 ml, 0,91 mmol), e n-PrOH (2,5 ml) são desgaseificadas com nitrogênio por 10 minutos. Pd(OAc)2 (0,0027 g, 0,012 mmol) e PPh3 (0,0095 g, 0,036 mmol) são adicionados, e a solução aquecida a um 90°C durante a noite. A solução é diluída com acetato de etila (40 ml) e lavada com uma solução a 10% de Na2CO3 (30 ml). A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente de 20% a 30% de EtOAc). O produto resultante é dissolvido em diclorometano (5 ml), tratado com uma solução 1 M de HCl em EtOH (0,35 ml, 0,35 mmol), e concentrado. O resíduo é recristalizado a partir de acetonitrila e acetato de etila fornece o composto título (0,15 g, 0,34 mmol, 56%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,88 (m, 2H), 1,89 - 2,04 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,87 - 3,97 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 8,26 - 8,34 (m, 3H), 8,95 (d, J = 5,3 Hz, 2H) ppm. LC/MS (m/z): calculado para C22H24Cl2N4S (M + H)+: 411,1; encontrado: 411,2.
Exemplo 184.
Preparação de 3-[2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4-metil-tiazol-5-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazina.
<formula>formula see original document page 149</formula>
A. 4-{5-[8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetn-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4- metiltiazol-2-il}-tetraidro-piran-4-ol.
370 mg de 3-(2-Bromo-4-metil-tiazol-541)-8-(l-etil-propil)- 2,6-dimetilimidazo[l,2-b]pÍridazina (0,93 mmol) são dissolvidos em 10 ml de THF seco e esfriados até -78°C. 0,6 ml de n-BuLi 2,0 M em hexano (1,2 mmol) é adicionado e agitado a -78°C por 30 minutos. 141 mg de tetraidro- 4H-piran-4-ona (1,41 mmol) são adicionados e agitados a -78°C por 2 horas. A mistura de reação é diluída com AcOEt, lavada com NH4CI sat, secada em Na2SO4 e evaporada. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt: NH3 2 M em MeOH = 10:3:1) para dar 152 mg do composto título. Rendimento 40%.: espectro de massa (m/e): 415 (M + 1). 1H RMN (CDCl3): δ 6,74 (s, 1H), 3,99 (t, J = 2,2 Hz, 4H), 3,97 (t, J = 2,2 Hz, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,20 (s, OH), 2,56 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,88 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
B. 3-[2-(3,6-Diidro-2H-piran-4-il)-4-metil-tiazol-5-il]-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
150 mg de 4-{5-{8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazin-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-tetraidro-piran-4-ol (0,36 mmol) são dissolvidos em 5 ml de CH2C12 e 112 mg de trietilsilano (0,96 mmol) e 717 mg de ácido trifluoroacético (6,3 mmoles) são adicionados. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação é agitada sob refluxo por 1 hora e esfriada até a temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt: NH3 2 M em MeOH = 10:3:1) para dar 64 mg do composto título. Rendimento 45%. espectro de massa (m/e): 397 (M + 1). 6,94 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,41 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 5,3 Hz5 2H), 3,43 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,92 (t, J = 8,2 Hz, 6H).
Exemplo 185.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[4-metil-2-(tetraidro-piran-4-il)- tiazol-5-il]-imidazo[1,2-b]piridazÍna.
<formula>formula see original document page 150</formula>
Adicionar 3-[2-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-4-metil-tiazol-5-il]- 8-(1-etil-propil)-256-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (55 mg, 0,14 mmol), 5% de paládio em carbono (55 mg) e etanol absoluto (50 ml) a um vaso de pressão. Purgar o vaso de reação com nitrogênio, purgar o vaso de reação com hidrogênio, pressurizar a mistura de reação com hidrogênio (415 KPa), selar o vaso, agitar a reação e aquecer até 40° C. Continuar a reação por 18 horas depois desligar o aquecimento e deixar a mistura de reação esfriar até a temperatura ambiente. Ventilar o excesso de hidrogênio do vaso e purgar o vaso com nitrogênio. Filtrar a mistura de reação para remover os 5% de paládio em carbono. O filtrado é concentrado e aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt: NH3 2 M em MeOH = 10:3:1) para dar 12,8 mg do composto título. Rendimento 23%. espectro de massa (m/e): 399 (M + 1). 1H RMN (CDCl3): δ 6,73 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Exemplo 186.
Preparação de 3-(4-cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,6-dimetil-8-(1- propilbutil)-imidazo[1,2-b]pirídazina. <formula>formula see original document page 151</formula>
A. 6-Metil-4-(1-propil-butil)-piridazin-3-ilamina.
6-Metil-4-(l-propil-butil)-piridazin-3-ilamína pode ser fabricado usando a química com descrito no J. Heterocyclic Chem. 1991,28, 583. Um frasco de fundo redondo com três bocas de 250 ml é carregado com 3-amino-6-metil piridazina (2,5 g, 0,229 moles, 1,0 equiv), água (70 ml), e acetonitrila (50 ml). Ácido sulfurico concentrado (3,51 g, 1,91 ml, 0,0344 moles, 1,5 equiv), nitrato de prata (3,87 g, 0,0229 moles, 1,0 equiv), e ácido valpróico (7,21 g, 7,95 ml, 0,050 moles, 2,2 equiv) são adicionados à mistura de reação. A reação é aquecida até 75°C. Como a mistura de reação é aquecida, uma solução de (NH4)2S2O8 (7,85 g, 0,0344 moles, 1,5 equiv) em 40 ml de água é lentamente adicionada por intermédio um funil de adição em um período de 30 minutos. A mistura de reação é aquecida a 70 a 80° C por mais duas horas. A mistura de reação é esfriada e diclorometano é adicionado. A reação é feita básica com uma solução aquosa a 30% de NaOH e filtrada através de um tampão curto de Celite®. A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é extraída mais duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são secados em Na2SO4. O solvente é evaporado e o material bruto é purificado usando cromatografia em gel de sílica com uma solução 2,0 N de NH3 em MeOH e cloreto de metileno como eluente. Rendimento = 0,61 g (13%). MS (APCI): 208 (M + 1).
B. 2,6-Dimetil-8-( 1 -propil-butil)-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
Um frasco de fundo redondo com 250 ml é carregado com 6- metil-4-( 1 -propil-butil)- piridazin-3-ilamina (0,611 g, 0,00295 moles, 1 equiv), etanol 2B (30 ml), e cloroacetona (0,382 g, 0,328 ml, 0,00412 moles, 1,4 equiv). A mistura de reação é aquecida a 75°C durante a noite e depois esfriada até a temperatura ambiente. NaHCO3 (0,371 g, 0,00442 moles, 1,5 equiv) é lentamente adicionado à mistura de reação que é depois aquecida até 100°C durante a noite. A mistura de reação é esfriada e o solvente é evaporado. Diclorometano é adicionado e a mistura de reação é passada através de papel de filtro. O solvente é evaporado para obter um óleo marrom que é purificado por intermédio de cromatografia em gel de sílica. O material é eluído com um gradiente de hexanos e acetato de etila para obter 0,511 g dos produtos finais. Dois picos são identificados no 1c/ms. A mistura é usada "como é" na reação seguinte. MS (APCI): 246 (M + 1).
C. 3-Iodo-2,6-dimetil-8-(1-propil-butil)-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 152</formula>
Um frasco de fundo redondo de 50 ml é carregado com 2,6- dimetil-8-(1-propil-butil)-imidazo[1,2-b]piridazma (0,51 g, 0,0021 moles) e acetonitrila (3 ml). A mistura de reação é colocada em um banho de gelo e NIS (0,468 g, 0,00208 moles) é adicionado puro. A reação é agitada durante a noite e o banho de gelo fundi. No dia seguinte, a mistura de reação é particionada entre diclorometano e uma solução saturada aquosa de NaHCO3.
A camada orgânica é coletada e a camada aquosa é extraída mais duas vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos são combinados, lavados com salmoura, e secados em Na2SO^ O solvente é evaporado e o material bruto é purificado por intermédio de cromatografia em gel de sílica eluindo com hexanos e depois uma mistura 25:75 de acetato de etila e hexanos. Rendimento = 0,435 g (56%). MS (APCI): 372 (M + 1).
D. 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-2,6-dimetil-8-(1-propil-butil)- imidazo [1,2-b]pÍridazina.
Um frasco de fundo redondo de 15 ml é carregado com 3-iodo- 2,6-dimetil-8-(1-propilbutil)-imidazo[1,2-b]firidazina (0,200 g, 0,000539 moles), 4-(4-cloro-tiazol-2-il)-morfolina (0,165 g, 0,000808 moles), Cs2CO3 (0,361 g, 0,00108 moles, 2,0 equiv), Pd(dba)2 (0,0092 g, 0,0000161 moles, 0,03 equiv), PPh3 (0,00847 grama, 0,000323 moles, 0,060 equiv) e DMF (2,0 ml). Nitrogênio é borbulhado através da mistura de reação por 15 minutos; depois, a mistura de reação é aquecida a 130°C durante a noite. No dia seguinte, a mistura de reação é particionada entre Et2O e uma solução saturada de NH4Cl. A camada aquosa é extraída mais duas vezes com Et2O. Os extratos orgânicos são combinados, lavados 2 a 3 vezes com H2O5 lavados uma vez com salmoura, e secados em Na2SO4. Os solventes são evaporados a vácuo e a mistura de reação bruta é purificada por intermédio de cromatografia em gel de sílica. Rendimento = 0,1737 g (72%). 1H-RMN (CDCl3)5 δ 0,87 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,14 -1,37 (m, 4H), 1,74 (q, J = 8 Hz, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,53 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,83 (t, J = 5 Hz, 4H), 6,71 (br s, 1H) ppm. LC/MS (m/z): calculado para C22H30ClN5OS (M + H)+: 448; encontrado: 448.
Exemplo 187.
Preparação de l-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazin-3- il]-4- metil-tÍazol-2-il}-piperidin-4-ona.
<formula>formula see original document page 153</formula>
A. 8-{5-[8-( 1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il]-4-metií-tiazol-2-il}-l,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]decano.
100 mg de 3-(2-bromo-4-metil-tíazol-5-il)-8-(l-etil-propil)- 2,6-dimetilÍmidazo[l,2-b]piridazina (0,25 mmol), 182 mg de 4- piperidinoetileno cetal (1,27 mmol) e 244 mg de Cs2CO3 (0,75 mmol) são colocados em frasco de 4,0 ml com 2,0 ml de THF. O frasco é tampado com uma tampa revestida com Teflon® e aquecido a 110°C por 3 dias. A mistura de reação é concentrada e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1) para dar 116 mg do composto título. Rendimento 100%. espectro de massa (m/e): 456 (M + 1). 1H RMN (CDCl3): δ 6,69 (s, 1H), 4,05 (s, 4H), 3,70 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 3,35 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,90 - 1,78 (m, 8H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Β. 1 - {5-[8-(1 -Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il1-4- metiltiazol-2-il} -piperidin-4-ona.
70 mg de 8-{5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-1,4-díoxa-8-aza-spiro[4,5]decano ( 0,15 mmol) são dissolvidos em 10 ml de HCl conc. e agitados na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é neutralizada com NaHC03 sat., extraída com CH2C12, secada em Na2S04 e evaporado. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 2:1) para dar 33,2 mg do composto título. Rendimento 52%. espectro de massa (m/e): 412 (M + 1), 1H RMN (CDCl3): δ 6,70 (s, 1H), 3,94 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 3,35 (m, 1H), 2,67 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,1 Hz, 6H).
Exemplo 188.
Preparação de ({5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]- 4- metil-tiazol-2-il}-metil-amino)-acetaldeído.
<formula>formula see original document page 154</formula>
85 mg de N-{5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazin-3-il]-4-metÍl-tiazol-2-il}-N-{[l,3]dioxolan-2-ilmetil-metil-amina (0,2 mmol) são dissolvidos em 2 ml de HCl conc. e agitados a 50°C por 30 minutos. A mistura é esfriada até a temperatura ambiente e neutralizada com NaHC03 sat. A mistura é extraída com CH2C12, secada em Na2S04 e evaporada. O produlo bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (CH2C12:MeOH = 20:1) para dar 73,4 mg do composto título. Rendimento 76%. espectro de massa (m/e): 386 (M + 1). 9,79 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Exemplo 189.
Preparação de 4-{3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]- 2,6-dimetil-imÍdazo[l,2-b]piridazin-8-il}-heptan-4-ol.
<formula>formula see original document page 155</formula>
A. 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]píridazina.
<formula>formula see original document page 155</formula>
Uma solução de 2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,32 g, 2,17 mmoles), 5-(5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il)-l-metil-1H-[l,2,4] triazol (0,72 g, 2,61 mmoles), Cs2C03 (1,49 g, 4,57 mmoles) e DMF (6 ml) é desgaseificada por 15 minutos com N2. Pd(OAc)2 (0,024 g, 0,11 mmol) e PPh3 (0,057 g, 0,22 mmol) são adicionados e a solução é aquecida a 135°C por 4 horas. A solução é diluída com CH2CI2 (50 ml), lavada com NH4Cl sat. (2 χ 50 ml), água (50 ml), filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente 30% a 100% de EtOAc) fornece o composto título (0,29 g, 0,84 mmol, 39%). 1H RMN (CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para Cl5H13ClN6S (M + H)+: 345,1; encontrado: 345,2.
B. l-{3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazin-8-il}-butan-l-ona. <formula>formula see original document page 156</formula>
Uma solução de 343-cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,41triazol-3-íl)- tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,20 g, 0,58 mmol), N- metóxi-N-metilbutilamida (Wolberg, M. et. al. Chem. Europ. J. 2001, 7, 4562.) (0,084 g, 0,64 mmol) em THF (3 ml) é esfriada até -78°C, e uma solução 2,o M de LDA em heptano/ THF/ etil benzeno (0,58 ml, 1,16 mmol) é adicionado. A solução é aquecida até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano (20 ml), e lavada com uma solução saturada NH4Cl (15 ml). A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente de 20% a 100% de EtOAc) para fornecer o composto título (0,11 g, 0,27 mmol, 46%). 1H-RMN (CDCl3), δ 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,76 - 1,86 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,51 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,90 (s, 1H) ppm. LC/MS (m/z): calculado para C19H19ClN6OS (M + H)+: 415,1; encontrado: 415,3.
C. 4-{3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazin-8-il}-heptan-4-ol.
Uma solução de l-{3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3- il)-tiofen-2-il]-2,6-dimetil-imidazo[ 1,2-b]piridazin-8-il}-butan-1-ona (0,15 g, 0,36 mmol) e THF (5 ml) é esfriada até 0°C, e uma solução 2,0 M de brometo propil magnésio em éter dietílico (0,22 ml, 0,43 mmol) é adicionado. A reação é aquecida até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (30 ml), e lavada com uma solução saturada NH4Cl (30 ml). A camada orgânica é secada em MgSO4, filtrada, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente de 20% a 40% de EtOAc) para fornecer o composto título (0,016 g, 0,017 mmol, 47%). 1H-RMN (CDCl3), δ 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6Η), 1,12 - 1,29 (m, 2Η), 1,37 - 1,54 (m, 2Η), 1,86 - 2,04 (m, 4Η), 2,50 (s, 3Η), 2,54 (s, 3Η), 4,15 (s, 3Η), 6,11 (bs, 1Η), 6,73 (s, 1Η), 7,48 (s, 1Η), 7,90 (s, 1Η) ppm. LC/MS (m/z): calculado para C22H27ClN6OS (M + H)+: 459,2; encontrado: 459,3.
Exemplos 190,191, e 192.
Preparação de 7-bromo-3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-8-(l -etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina; 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-8-(l-etil-propil)- 2,6-dimetilimidazo[l,2-b]pÍridazÍna; e 3-(4-bromo-tiazol-5-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 157</formula>
A. 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-tiazol-5-il-imidazo[l,2-b]piridazina.
2,41 g (7 mmoles) de 8-(l-etil-propil)-3-iodo-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazina, 3,00 g de tiazol (35,2 mmoles), 378 mg de trifenilfosfina (1,44 mmol) e 4,71 g de Cs2C03 (14,5 mmoles) são combinados com 25 ml de DMF e gás N2 é borbulhado por 30 minutos. 330 mg de Pd2dba3 (0,36 mmol) são adicionados e o tubo é selado. O tubo de reação é aquecido a 130°C durante a noite. A mistura de reação é adicionada água e CH2C12, e a camada de CH2C12 é separada, lavada com NaCl sat. e secada em Na2S04. Os solventes são removidos a vácuo e o produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt = 3:1) para dar 1,48 g do composto título. Rendimento 70%. espectro de massa (m/e): 301 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 8,93 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,89 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
B. 7-bromo-3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[1,2-b]piridazina; 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina; e 3-(4-bromo-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)- 2,6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina.
1,05 g (3,5 mmoles) de 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-tiazol- 5-il-imidazo[1,2-b]piridazína e 1,56 g de NBS (8,75 mmoles) é dissolvido em 50 ml de CH2C12 e agitado na temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação é diluída com CH2C12 e lavada com Na2S203 sat. e NaCl sat. A camada orgânica separada é secada em Na2SO4 e evaporada. A mistura de reação é aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt = 20:148:1) para dar três produtos:
149 mg de 7-bromo-3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetilÍmidazo[1,2-b]piridazina (9%);
936 mg de 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (58%); e
77 mg de 3-(4-bromo-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo [1,2-b]piridazina (6%).
7-Bromo-3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[ 1,2-b]pÍridazina espectro de massa (m/e): 538 (M + 1); 1H- RMN (CDCl3): 3,45 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz);
3-(2,4-Dibromo-tiazol-5-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazina espectro de massa (m/e): 459 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 6,79 (s, 1H), 5,33 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz); e
3-(4-Bromo-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo [1,2-b]piridazina espectro de massa (m/e): 380 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 9,01 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,91 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
Exemplo 193. Preparação de 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 159</formula>
100 mg (0,22 mmol) de 3-(2,4-Dibromo-tiazol-5-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]pirídazina ( 0,22 mmol), 96 mg de morfolina (1,1 mmol) e 215 mg de Cs2C03 (0,66 mmol) são colocados em um frasco de 4 ml com THF seco, e o frasco é tampado com uma tampa de Teflon. O frasco é aquecida a 120°C durante a noite. A mistura de reação é aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt:NH3 2 M em MeOH = 9:3:1) para dar 72,7 mg do composto título. Rendimento 71%. espectro de massa (m/e): 465 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 6,73 (s, 1H), 3,87 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,58 (t, 4H, J = 5,1 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
Os seguintes compostos são preparados essencialmente como descrito no Exemplo 193. Os Exemplos 194 a 197 usam 3-(2,4-dibromo- tiazol-5-il)-8-(L·etil-propil)-2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,22 mmol) e a amina indicada. O Exemplo 198. usa 7-bromo-3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)- 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]-pÍrídazÍna e a amina indicada:
<table>table see original document page 159</column></row><table> <table>table see original document page 160</column></row><table>
Exemplos 199 e 200.
Preparação de N-{4-cloro-548-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l ,2- b]piridazin3-il} -tiazol-2-il} -morfolina e N-[5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo [1,2-b] piridazin-3 -il]-tiazol-2-il} -morfolina.
<formula>formula see original document page 160</formula>
Método A
40 mg de 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina e 25 mg de CuCl (0,25 mmol) são colocados em um frasco de 4 ml com 2 ml de DMF seco e tampado com uma tampa de Teflon. O frasco é aquecido a 120°C durante a noite. A mistura de reação é filtrada, lavada com CH2C12 e o filtrado é concentrado. A mistura do produto bruto é aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt = 2:1 e Hexano: AcOEt = 8:1) para dar dois produtos:
4,2 mg de N-{4-cloro-5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-tiazol-2-il}-morfolina (12%), e
7,2 mg de N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imÍdazo[l,2- b]piridazin-3-il]-tiazol-2-il}-morfolina(22%).
N-{4-Cloro-5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazin-3-il]tiazol-2-il}-morfolina espectro de massa (m/e): 420 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 6,73 (s, 1H), 3,88 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,57 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,35 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,90 (t, 6H, J = 7,5 Hz.
N-{5-[8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetiI-imidazo[l,2-b]piridazin-3- il]tiazol-2-il}-morfolina espectro de massa (m/e): 386 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 7,75 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,91 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,61 (t, 4H, J = 5,0 Hz), 3,34 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,88 (t, 6H, J = 7,5 Hz).
Método B N-{4-Cloro-5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazin-3 -il]-tiazol-2-il}-morfolina.
Um frasco reator de 20 litros sob nitrogênio é carregado com 2900 ml de DMF seco e desgaseificado depois com 8-(l-etil-propil)-3-iodo- 2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (287 g, 0,836 mol), 2-morfolina-4- clorotiazol (205,4 g, 1,01 mol, 1,2 equiv.), Pd(OAc)2 (3,74 g, 7,91 mmoles, 0,01 equiv.), trifenilfosfina (8,77 g, 33,1 mmoles, 0,04 equiv.), Iodeto de cobre (8 g, 41,59 mmoles, 0,05 equiv.) e carbonato de césio (544,9 g, 1,65 mol). A mistura de reação é aquecida a 120°C. Depois de 16 horas a 120°C, 1,87 g de Pd(OAc)2 e mais 4,38 g de trifenilfosfina são adicionados. Depois de 1 hora, a mistura é esfriada, extinta com solução de NH4Cl (4300 ml) e extraída com MTBE (2900 ml), a fase aquosa é extraída mais duas vezes com 2000 ml de MTBE. As fases orgânicas são lavadas com NaCl saturado aquoso (2000 ml), depois tratada com 72 g de carvão vegetal em uma garrafa e filtrada em Celite®. O filtrado é concentrado sob vácuo para produzir 373,8 g (79,3%) do composto título que é 81,4% de área na análise de HPLC o resto sendo o solvente e sem nenhum subproduto do Exemplo 200 detectável.
Os seguintes compostos do título são preparados essencialmente como descritos nos Exemplos 199 e 200 Método A:
<table>table see original document page 162</column></row><table> Exemplo 207.
Preparação de N-{5-[7-cloro-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazin3-il]- 4-metil-tiazol-2-il}-morfolina.
<formula>formula see original document page 163</formula>
50 mg de N-{5-[7-Bromo-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-morfolina (0,1 mmol) são dissolvidos em 2,0 ml de DMF seco e 31 mg de CuCl (0,3 mmol) são adicionados. O frasco é tampado com uma tampa revestida com Teflon® e aquecido a 120°C durante a noite. A mistura de reação é aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1) para dar 39,2 mg do composto título. Rendimento 87%. espectro de massa (m/e): 435 (M + 1). 3,88 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,57 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,00 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Exemplo 208.
Preparação de N-{5-[7-bromo-8-(1-etil-propil)-2,6,7-trimetil-imidazo-[1,2- b]piridazin-3-il]- 4-metil-tiazol-2-il}-morfolina.
<formula>formula see original document page 163</formula>
50 mg de N-{5-[7-Bromo-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4-metil-tiazol-2-il}-morfolina (0,1 mmol) são dissolvidos em 4 ml de Et2O e esfriados até -78°C. 0,09 ml de n-BuLi 1,6 M em hexano (0,15 mmol) é adicionado a -78°C e agitado a -78°C por 20 minutos. 43 mg de iodometano (0,3 mmol) são adicionados à mistura e agitados a -78°C e deixados atingir até a temperatura ambiente durante a noite A reação é extinta com NH4Cl sat. e extraída com Et20. As camadas orgânicas separadas são secadas em Na2S04 e evaporadas. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1) para dar 29,6 mg do composto título. Rendimento 69%. espectro de massa (m/e): 414 (M + 1). 1H RMN (CDCl3): δ 3,87 (t, J = 4,6 Hz3 4H), 3,56 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,35 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,01 (m, 4H), 0,88 (m, 6H).
Exemplo 209.
Preparação de N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]-piridazin-3- il]-4- trifluorometil-tiazol-2-il}-morfolina.
<formula>formula see original document page 164</formula>
170 mg de 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,37 mmol) e 100 mg de trifluoroacetato de sódio (0,74 mmol) são dissolvidos em 3 ml de DMF/tolueno = 2/1. Gás N2 é borbulhado na mistura por 20 minutos e 141 mg de CuI (0,74 mmol) são adicionados. O frasco é selado e aquecido em microonda a 210°C por 30 minutos. A mistura de reação é aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1 e CH3CN: CH2C12: Hexano = 5: 45: 50) para dar 64,3 mg do composto título. Rendimento 38%. espectro de massa (m/e): 454 (M + 1). 1H RMN (CDCl3): δ 6,72 (s, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 3,32 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Exemplo 210.
Preparação de N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazin-3- il]-4-fenil-tiazol-2-il}-morfolína. <formula>formula see original document page 165</formula>
50 mg de 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,11 mmol), 40 mg de ácido fenilborônico (0,33 mmol) e 0,27 ml de Na2C03 2 M aq. (0,55 mmol) são colocados em 2,5 ml de DME / água / EtOH = 7 / 3 /1. Gás N2 é borbulhado na mistura por 20 minutos e 20 mg de Pd(PPh3)4 (0,017 mmol) são adicionados. O frasco é selado e aquecido a 160°C por 30 minutos em microonda. A mistura de reação é concentrada CH2C12 e água e a camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada em Na2S04 e evaporada. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt = 10:1) para dar 27 mg do composto título. Rendimento 54% espectro de massa (m/e): 462 (M + 1). δ 8,29 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,64 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Exemplo 211.
Preparação de N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6~dimetil-imidazo[l,2-b] piridazin-3- il]-4-metóxi-tiazol-2-il}-morfolina.
100 mg de 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,22 mmol), 24 mg de metóxido de sódio (0,44 mmol) e 21 mg de CuI (0,11 mmol) são colocados em frasco de 4 ml com MeOH 3 ml e tampados com uma tampa revestida com Teflon®. O frasco de reação é aquecido a 130°C durante a noite. A mistura de reação é concentrada e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: THE = 10: 1) para dar 32,8 mg do composto título. Rendimento 36%. Espectro de massa (m/e): 416 (M + 1), 1H RMN (CDCl3): δ 6,64 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (t, J = 4,7 Hz5 4H), 3,53 (m, 4H), 3,34 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Exemplo 212.
Preparação de N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]-piridazin-3- il]-4-fluoro-tiazol-2-il}-morfolina.
<formula>formula see original document page 166</formula>
50 mg de 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,11 mmol) são dissolvidos em 4 ml de éter dietílico e esfriados até -78°C e 0,1 ml de n-BuLi 1,6 M em hexano (0,16 mmol) é adicionado a -78°C e agitado a -78°C por 20 minutos. 104 mg de N-fluorobenzeno sulfonimida (0,33 mmol) em 2 ml de tolueno são adicionados a -78°C e agitados na temperatura ambiente por 1 hora. NH4Cl sat. é adicionado, e a mistura é extraída com Et2O, secada em Na2S04 e evaporada. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1) para dar 4,1 mg do composto título. Rendimento 10%. Espectro de massa (m/e): 404 (M + 1). 6,71 (s, 1H), 3,87 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,55 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,34 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Exemplo 213.
Preparação de N-{5-[8-(l-etü-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b-piridazin-3 il]- 4-iodo-tiazol-2-il}-morfolina.
<formula>formula see original document page 167</formula>
50 mg de 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,11 mmol), 30 mg de CF3CO2Na (0,22 mmol) e 42 mg de CuI (0,22 mmol) são colocados em frasco de 4 ml com DMF / tolueno = 2:1. O frasco é tampado com uma tampa de Teflon e aquecido a 150°C durante a noite. A mistura de reação é aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 5:1) para dar 54 mg do composto título. 96%. Espectro de massa (m/e): 512 (M + 1). 1H RMN (CDCl3): δ 6,71 (s, 1H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,58 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,85 (m, 4H), 0,91 (t, J = 5,4 Hz, 6H).
Exemplo 214.
Preparação de 5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2- morfolin-4-il-tiazol-4-carbonitrila
<formula>formula see original document page 167</formula>
50 mg de 3-(4-Bromo-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (0,11 mmol), e 30 mg de CuCN (0,33 mmol) são colocados em frasco de 4 ml com 2 ml de DMF e o frasco é tampado com uma tampa de Teflon. O frasco é aquecido a 150°C durante a noite. A mistura de reação é aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt - 5:1) para dar 12,3 mg do composto título.
Rendimento 28%. Espectro de massa (m/e): 411 (M + 1). 6,77 (s, 1H), 3,89-(t, J = 4,8 Hz5 4Η), 3,61 (t, J = 5,0 Hz, 4Η), 3,32 (m, 1Η), 2,62 (s, 3Η), 2,59 (s, 3Η), 1,86 (m, 4Η), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6Η).
Exemplo 215.
Preparação de N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]-piridazin-3- il]- 4-iodo-tÍazol-2-il}-N-isopropil-metilamina.
<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto título é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 213, utilizando N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazin-3-il]-4-broino-tiazol-2-il}-N-ÍsopropÍl-metil-amina para dar 17,9 mg. Rendimento 22%: espectro de massa (m/e): 498 (M + 1). 1H RMN (CDCl3): δ 6,71 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 1,29 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Exemplo 216.
Preparação de N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazin-3- il]-4-metóxi-tiazol-2-il}-N-isopropil-metilamina.
<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto título é preparado essencialmente como descrito no Exemplo 211, utilizando N-{5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]pirÍdazin-3-il]-4-bromo-tiazol-2-il}-N-isopropil-metil-amina para dar 52,7. Rendimento 36%: espectro de massa (m/e): 402 (M + 1). 1H RMN (CDCl3): δ 6,63 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,35 (m, IH), 97 (sr3H), 2,57 (s, 3Η), 2,50 (s, 3Η), 1,83 (m, 4Η), 1,29 (d, J = 6,7 Hz5 6Η), 0,88 (t, J = 8 Hz, 6H).
Exemplos 217 e 218.
Preparação de Amida do ácido 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazin-3-Íl]-4-metil-tiazol-2-carbocíclico e N-metilamida do ácido 5-[8- (1 -etil-propil)-2,6-dimetilimidazo [ 1,2-b]piridazin-3-il]-4-metil-tiazol-2- carbocíclico.
217. 218.
180 mg de 8-(l-Etil-propil)-342-bromo-4-metil-5-tiazolil]-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,46 mmol) e 124 mg de cíanida de cobre (I) 10 são colocados em frasco de 4 ml com 2 ml de DMF seco. O frasco é tampado com uma tampa de Teflon e aquecido a 130°C durante a noite. E a mistura de reação bruta é aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano: AcOEt = 1:1 —>1:3) para dar
Amida do ácido 52,1 mg de 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- 15 imidazo[l,2-b] piridazin-3-il]-4- metiI-tiazol-2-carbocíclico (32%) e
Metilamida do ácido 7,6 mg de 5-[8-(l-etil-propil)-2,6- dimetil-imÍdazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4- metil-tiazol-2-carbocíclico.
Amida do ácido 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-carbocíclico: espectro de massa (m/e): 358 20 (M + 1) 1H RMN (CDCl3): δ 7,21 (s, NH), 6,76 (s, 1H), 5,59 (s, NH), 3,34 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 6H). e
Metilamida do ácido 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[ 1 í2-b]pirídazin-3-il]-4-metiltiazol~2-carbocíclico: espectro de massa (m/e): 372 (M + 1). 1H RMN (CDCl3): 8,77 (s, NH), 6,75 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 6H).
Exemplo 219.
Preparação de dimetilamida do ácido 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imÍdazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4- metil-tiazol-2-carbocíclico.
<formula>formula see original document page 170</formula>
Amida do ácido 5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo-[l,2- b]piridazin-3-il]-4-metiltiazol-2-carbocíclico (46 mg, 0,13 mmol) e 28 mg de terc-butóxido de sódio (0,30 mmol) são colocados em 4 ml de DMSO seco e agitados na temperatura ambiente por 5 minutos. 141 mg de iodometano (1,0 mmol) são adicionados e agitados na temperatura ambiente por 1 hora. A água é adicionada, e a mistura é extraída com CH2CI2, secada em Na2S04 e evaporada. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1) para dar 22,3 mg do composto título. Rendimento 45%: espectro de massa (m/e): 386 (M + 1). 6,75 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 6H).
Exemplo 220.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-furan-2-il)-imidazo[l,2- b]piridazina.
<formula>formula see original document page 170</formula> Uma solução em THF (5 ml) de 3-metilfurano (Acros, 232 mg, 2,83 mmoles) é esfriada até -78°C sob N2 depois tratada com nBuLi (1,6 M em hexano, 1,8 ml, 2,9 mmoles). Depois da adição de nBuLi, a solução é aquecida até 0°C por 15 minutos, depois até a temperatura ambiente por um adicional de 5 minutos. A mistura de reação é depois esfriada até -78°C e tratada com ZnCl2 (Aldrich, 0,5 M em THF, 5,8 ml, 2,9 mmoles). A mistura resultante é aquecida até a temperatura ambiente e tratada com 8-(l-etil- propil)-3-iodo-2,6-dimetíl-imidazo[1,2-b]-piridazina (400 mg, 1,17 mmol) e complexo de PdCl2(dppf) - CH2C12 (Aldrich, 95 mg, 0,12 mmol). A mistura é aquecida até 60°C por 4 horas, depois vertida em HCl 1N (60 ml) e extraída com acetato de etila (2 χ 60 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura aquosa, secados em Na2SO4 filtrados, e concentrados.
O resíduo bruto é purificado pela cromatografia usando gradiente de hexano- acetato de etila (100% de hexano até 20% de acetato de etila em hexano) para eluir o composto título como um óleo de piridazina (149 mg, 43% de rendimento). ES-MS (m/z): calculado para C18H2SN3O: 297,2; encontrado 298,5 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,92 - 1,79 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Exemplo 221.
Preparação de 3-(5-bromo-3-metil-furan-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 171</formula>
Uma solução de CH2Cl2 (4 ml) de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil- 3-(3-metil-furan-2-il)-imidazo[1,2-b]piridazina (32,4 mg, 0,11 mmol) é esfriada até 0°C sob um tubo de secagem de CaS04 e tratada com NBS (20,1 mg, 0,11 mmol). Depois de 15 minutos a 0°C, a mistura é aquecida até a temperatura ambiente. Depois um adicional de 10 minutos, a mistura de reação é vertida em H2O (25 ml) e extraída em CH2CI2 (2 χ 25 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura aquosa, secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano a 10% de acetato de etila em hexano) para eluir o composto título (26,3 mg, 64% de rendimento) como um sólido. ES-MS (m/z): calculado para C18H22BrN3O: 375,1; encontrado 376,2 (M + H); 1H RMN (400 MHz5 CDCl3): δ 6,72 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,93 - 1,77 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Exemplo 222.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil-furan-3-il)-imidazo[l,2- b]piridazina.
<formula>formula see original document page 172</formula>
A. 3-Bromo-2-metil furano.
Uma solução em THF (10 ml) de 2,3-dibromofurano (Lancaster, 5,54 g, 24,5 mmoles) sob N2 é tratada com PdCl2(PPh3)2 (860 mg, 1,2 mmol) e agitada por 10 minutos na temperatura ambiente. A solução é depois tratada com CH3ZnCl (Aldrich, 2,0 M em THF, 15 ml, 30 mmoles). A mistura resultante é agitada na temperatura ambiente durante a noite depois vertida em HCl1 N e extraída em éter dietílico. O extrato orgânico é lavado com NaCl sat., secado em Na2SO4, e filtrado. O filtrado é depois destilado e o produto é coletado a 120 a 125°C para dar o composto título como um óleo incolor (1,71 g, 43% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H).
Β. 8-( 1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil-furan-3-il)-imidazo[ 1,2- b]piridazína.
Uma solução em THF (10 ml) de 3-bromo-2-metil furano (preparada como descrito acima) (1,06 g, 6,58 mmoles) é esfriada até -7B°C sob N2 depois tratada com nBuLi (1,6 M em hexano, 4,1 ml, 6,6 mmoles). Depois de 10 minutos a -78°C, a mistura é tratada com ZnCl2 (Aldrich, 0,5 M em THF, 13,2 ml, 6,6 mmoles). A mistura resultante é aquecida até a temperatura ambiente depois tratada com 8-(l-etil-propil)-3-iodo-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazina (1,13 g, 3,29 mmoles) e complexo de PdC12(dppf) - CH2C12 (Aldrich, 257 mg, 0,31 mmol). A mistura é aquecida até 60°C por 4 horas, depois vertida em NH4Cl sat. (50 ml) e extraída com éter dietílico (2 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com NaCl sat., secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano até 20% de acetato de etila em hexano) para eluir o produto do título (685 mg, 70% de rendimento) como um óleo. ES-MS (m/z): calculado para Ci8H23N3O: 297,2; encontrado 298,2 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,35 - 3,31 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Exemplo 223.
Preparação de 3-(5-bromo-2-metil-furan-3-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 173</formula>
Uma solução CH2Cl2 (2 ml) de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3- (2-metil-furan3-il)-imidazo[l,2-b]piridazina (42,3 mg, 0,14 mmol) sob um tubo de secagem de CaSO4 é tratada com N-bromossuccinimida (27,6 mg, 0,16 mg). Depois de 30 minutos a mistura de reação é vertida em H2O (25 ml) e extraída em CH2Cl2 (2 χ 25 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com NaCl sat., secados em Na2SO4, filtrados, e concentrados. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando gradiente de hexano- acetato de etila (100% de hexano a 12% de acetato de etila em hexano) para eluir o produto do título (36,9 mg, 70% de rendimento) como um sólido branco. ES-MS (m/z): calculado para C18H22BrN3O: 375,1; encontrado 376,3 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,67 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,90 - 1,73 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Exemplo 224.
Preparação de 3-(2,4-dimetil-2H-pirazol-3-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 174</formula>
n-BuLi (1,3 ml, 2,09 mmoles) é agitado em THF (4 ml), sob N2, e esfriado até -72°C. 1,4-dimetil-1H-pirazol (170 mg, 2,04 mmoles, em THF, 1 ml) é adicionado lentamente, agitado por 5 minutos. Depois deixado aquecer até a temperatura ambiente e agitado por 45 minutos. A mistura é esfriada até -72°c e uma solução de cloreto de zinco (4,3 ml, 2,14 mmoles, 0,5 M in tolueno) adicionada, aquecida até a temperatura ambiente e tratada com 8-(1-etil-propil)-3-iodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina e complexo de PdCl2(dppf) - CH2Cl2 (Aldrich, 40 mg, 0,05 mmol). A mistura é aquecida até 65°C durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, adicionada à água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando um gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano a 50% de acetato de etila em hexano) para eluir o produto. O composto título é obtido (0,7% de rendimento). ES-MS (m/z): calculado para C18H25N5: 311,4; encontrado 312,2 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3): δ 7,51 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,87 (m, 4H), 0,92 (m, 6H).
Exemplo 225.
Preparação de 3-(4,5-dibromo-2-metil-2H-pirazol-3-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 175</formula>
8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil·imidazo[l,2-b]piridazina (300 mg, 1,4 mmol), 3,4,5-tribromo-l-metil-1H-pirazol (700 mg, 2,1 mmoles) e carbonato de césio (900 mg, 2,8 mmoles) são agitados em DMF (5 ml) e desgaseificados pelo borbulhamento de uma corrente de nitrogênio através da mistura. PdCl2(PPh3)2 (14 mg) é adicionado e a mistura aquecida até 13O0C durante a noite. A mistura é adicionada à água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando um gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano até 20% de acetato de etila em hexano) para eluir o produto do título (204 mg, 32% de rendimento). ES-MS (m/z): calculado para Ci7H2IBr2N5: 455,2; encontrado 455,9 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,75 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 0,88 (t, 6H).
Exemplo 226.
Preparação de ácido 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-[3-metil-5-(6-metil- piridin-2-il)-tiofen-2-il]-imidazo[l,2-b]piridazina benzenossulfônico. <formula>formula see original document page 176</formula>
A uma solução de 8-(l-etíl-propil)-2,6-dimetil-343-metil-5-(6- metil-piridin-2-il)-tiofen-2-il]imidazo[l,2-b]piridazina (0,23 g, 0,57 mmol) e MeOH (1 ml) é adicionada uma solução de ácido benzenossulfônico (0,096 g, 0,57 mmol) e MeOH (1 ml). A solução é concentrada para fornecer o composto título (0,32 g, 0,57 mmol, > 99%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,79 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,59 - 1,82 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 2,61 (s, 6H), 2,88 (s, 3H), 3,22 - 3,32 (m, 1H), 6,79 (bs, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,33 - 7,42 (m, 3H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,92 (dd, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H) 8,23 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C24H28N4S (M + H)+: 405,2; encontrado: 405,4.
Exemplo 227.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-4-morfolin-4-il-tiofen- 2-il)-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 176</formula>
A um frasco contendo 3-(4-bromo-3-metil-tiofen-2-il)-8-(l- etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,30 g, 0,76 mmol), morfolina (0,10 ml, 1,15 mmol), Pd2(dba)3 (0,035 g, 0,038 mmol), e 2- diciclo-hexilfosfino-bifenil-2,-(N,N-dimetil-amino)bifenila (0,018 g, 0,046 mmol) é adicionado LiHMDS 1 M (1,9 ml, 1,91 mmol). A solução é aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (30 ml), lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por ISCO (gradiente de 15% a 30% de EtOAc), dissolvido em Et2O (20 ml) e extraída com HCl 1 M (2 χ 30 ml). A camada aquosa é lavada com Et2O (20 ml), feita básica com 5 M NaOH (15 ml), extraída com EtOAc (2 χ 20 ml), as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (40 ml), secadas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto título (0,047 g, 0,12 mmol, 16%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,91 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,99 - 3,05 (m, 4H), 3,28 - 3,37 (m, 1H), 3,84 - 3,88 (m, 4H), 6,65 (s, 1H), 6,71 (s, 1H). LC/NIS (m/z): calculado para C22H30N4OS (M + H)+: 399,2; encontrado: 399,2.
Exemplo 228.
Preparação de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(2-metil-5-tiazol-2-il-furan-3-il)- imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 177</formula>
Uma solução em THF (5 ml) de 2-bromotiazol (Aldrich, recentemente destilada, 75,0 μl, 0,84 mmol) é esfriada até -78°C sob N2 depois tratada com nBuLi (1,6 M em hexano, 0,52 ml, 0,83 mmol). Depois de 15 minutos a -78°C, a mistura é tratada com ZnCl2 (Aldrich, 0,5 M em THF, 1,8 ml, 0,90 mmol). A mistura resultante é aquecida até a temperatura ambiente depois tratada com uma pasta fluida em THF (1 ml) contendo 3-(5- bromo-2-metilfuran-3-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2- b]piridazina (60,1 mg, 0,16 mmol) e complexo de PdCl2(dppf) - CH2C12 (Aldrich, 22 mg, 0,027 mmol). A mistura é aquecida durante a noite a 60°C, depois vertida em NH4Cl saturado e extraída com éter dietílico. O extrato orgânico é lavado com salmoura aquoso, secado em Na2SO4, filtrado, e concentrado. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano até 20% de acetato de etila em hexano) para eluir o composto título (45,8 mg, 75% de rendimento) como um óleo. ES-MS (m/z): calculado para C2iH24N4OS: 380,17; encontrado 381,1 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3):-δ 7,83-(drJ-= 3,5 Hz, 1Η), 7,29 (d, J = 3,1 Hz5 1H), 7,20 (s, 1H), 6,68 (br s, 1H), 3,35 (br s, IHX 2,53 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,90 - 1,76 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
Exemplo 229.
Preparação de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-343-metil-5-(6-metil-piridin-2-il)- tiofen-2-ili-imidazo[l,2-b]piridazina; composto com ácido metanossulfônico.
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma solução de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(3-metil-5- piridin-2-iltiofen-2-Íl)-imidazo[1,2-b]piridazina (0,55 g, 1,36 mmol) e MeOH (6 ml) é adicionado ácido metano sulfônico (0,088 ml, 1,36 mmol). Depois de uma hora a solução é concentrada e a solução é tratada com Darco-60® por 1 hora, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (0,68 g, 1,36 mmol, > 99%). 1H RMN (CDCl3: CD3OD 95:5) δ 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,67 -1,91 (m, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,17 - 3,29 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 9,95 (bs, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C25H32N4O2S2 (M + H)+: 405,6; encontrado: 405,6.
Exemplo 230.
Preparação de {5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]- 4-metil-tiofen-3-il}-dimetil-amina.
<formula>formula see original document page 178</formula>
A uma solução de -78°C de dimetil-(4-metil-tiofen-3-il)-amina (0,43 g, 3,06 mmoles) e THE (5 ml) é adicionado n-BuLi 1,6 M (1,91 ml, 3,06 mmoles). A solução é agitada por 1 hora, depois ZnCl2 0,5 M (6,1 ml, 3,06 mmoles) é adicionado e a solução aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 30 minutos 8-(l-etil-propil)-3-iodo-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina (0,70 g, 2,04 mmoles) e PdCl2(dppf) (0,075 g, 0,10 mmol) é adicionado e a solução aquecida a 650C durante a noite. A solução é diluída com EtOAc (35 ml), lavada com NH4Cl sat. (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente de 15% a 30% de EtOAc) fornece o composto título (0,13 g, 0,36 mmol, 18%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72 - 1,90 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,77 (s, 6H), 3,28 - 3,37 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,65 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C20H28N4S (M + H)+: 357,2; encontrado: 357,2
Exemplo 231.
Preparação de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-2,6- dimetil-8-(l-propil-butil)-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 179</formula>
Uma pasta fluida de 2,6-dimetil-8-(l-propil-butil)- imidazo[l,2-b]piridazina (abaixo) (0,30 g, 1,22 mmol), 5-(5-bromo-4-cloro- tiofen-2-il)-1 -metíl-[ 1,2,4]triazol (abaixo) (0,41 g, 1,47 mmol), KOAc (0,60 g, 6,11 mmoles), TBABr (0,39 g, 1,22 mmol), e NMP (3 ml) é desgaseificada com N2 por 30 minutos. Pd(OAc)2 (0,014 g, 0,061 mmol) e TDBPP (0,040 g, 0,061 mmol) são adicionados e a solução aquecida a 125°C por 2,5 horas. A solução é diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (3 χ 50 ml), salmoura (50 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente de 20% a 40% de EtOAc) fornece o composto título (0,30 g, 0,68 mmol, 56%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,14 -1,39 (m, 4H), 1,76 (q, J = 16,3, 7,7 Hz, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3Η), 3,41 - 3,50 (m, 1Η), 4,15 (s, 3Η), 6,73 (s, 1Η), 7,48 (s, 1Η), 7,90 (s, 1Η). LC/MS (m/z): calculado para C22H27ClN6S (M + H)+: 443,2; encontrado: 443,3.
Exemplo 232.
Preparação de (2-{4-cloro-5-[8-(1-etil-propil)-2,6-dímetil-imidazo[1,2- b]piridazin3-il]-tiofen-2-il}-pirrol-1-il)-dimetil-amina.
<formula>formula see original document page 180</formula>
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 27, 1- (dimetilamino)-pirrol (0,20 ml, 1,65 mmol), THF (4 ml), n-BuLi 1,6 M (1,10 ml, 1,73 mmol), ZnCl2 0,5 M (3,46 ml, 1,73 mmol), 3-(5-bromo-3-cloro- tiofen-2-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetilimidazo[ 1,2-b]piridazina (0,34 g, 0,82 mmol) e PdCl2(dppf) (0,030 g, 0,041 mmol), fornece o composto título (0,17 g, 0,38 mmol, 46%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,52 (s, 6H), 2,84 (s, 6H), 3,28 - 3,39 (m, 1H), 6,21 (dd, J = 4,1, 3,2 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 4,1,1,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 3,2,1,8 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C23H28ClN5S (M + H)+: 442,2; encontrado: 442,3.
Exemplo 233.
Preparação de 3-[3-cloro-5-(2-metíl-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]- 8- iodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 180</formula>
A. 4-Cloro-tiofeno-2-carbonitrila.
Um frasco de reação de 22 litros é equipado com um banho de esfriamento, agitador a ar, tubo de adição de gás, e sonda termométrica. O frasco é purgado com nitrogênio, depois carregado com AlCl3 (1025 g, 7,69 moles) e CHCl3 (6,6 litros, 16,5 vol.). Depois de esfriar a mistura até 0 a 5°C, a mesma é carregada com 2-tiofeno carbonitrila (400 g, 3,66 moles) às gotas por intermédio de um funil de adição em 10 a 15 minutos enquanto se mantém a temperatura em ≤ 10°C. A mistura é carregada com subsuperficie de gás Cl2 (300 g, 4,23 moles, 1,16 EQ a ≤ 10°C em 1,25 hora. O progresso da reação é monitorado pela GC, em que o método de amostragem pela GC é extinguindo uma alíquota da mistura de reação em HCl 6 N, extraindo com EtOAc, secando em Na2SO4, filtrando, e injetando o filtrado.
Quando a reação é julgada completa pela análise de CG [a reação foi julgada completa quando a razão de (sm: prod: dicloro) foi aproximadamente (1: 5,8: 1) pela% de área de GC.], HCl 6 N (8,0 litros) é adicionado às gotas por intermédio de funil de adição em 1,5 hora, enquanto se mantém a temperatura em ≤ 20°C [A adição do HCl é extremamente exotérmica e emite gás]. A reação é transferida a um funil de separação e as camadas são separadas. Depois de extrair a camada aquosa com CHCl3 (4,0 litros), as camadas de clorofórmio são combinadas e lavadas com H2O deionizada (6,0 litros). A camada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para dar um semi sólido amarelo claro 575 g, 109,3%). GC (gradiente de temperatura de 60°C a 280°C) Análise% da área mostrou -68% do produto (trct = 6,5 min) com impurezas maiores sendo o material de partida não reagido (tret =5,1 min) e o produto de diclorado (tret = 7,4 minutos). Método de GC: Coluna: DBl; Tw= 300°C; Tinicial = 60°C, t = 2,0 minutos; TfinaI = 280°C, razão = 18°C/minuto.
B. 4-Cloro-2-tiofeno carboxamida.
Um frasco de reação de 12 litros equipado com um banho de esfriamento, agitador a ar, e sonda termométrica é carregado com KOH (288,6 g, 5,143 moles) e H2O deionizada (6,04 litros) para formar uma solução que atinja a exoterma a -31°C. Depois deixar a solução esfriar a - 28,0°C, a mistura é carregada com 4-cloro-2-tiofeno carbonitrila (671,3 g, 4,675 moles), seguida por EtOH (675 ml). Uma exoterma gradual que ocorre na adição de EtOH e continua por 1 a 1,5 hora a -38°C. A reação é agitada na temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação é filtrada sob vácuo, lavada com H2O deionizada e secada para dar o produto bruto. Os sólidos são dissolvidos em EtOAc (10,0 litros) tratados com Na2SO4 e Darco por 1 a 2 horas; depois, filtrada e lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado no Büchi até que os sólidos começaram a precipitar a 45°C tempo no qual o vácuo é liberado, e a temperatura é aumentada de 60 a 65°C para redissolver os sólidos. Com agitação a 60°C, heptano (3,5 litros) é adicionado lentamente aos sólidos precipitados. Depois de agitar por 15 a 20 minutos a 6O0C, a mistura é esfriada a 30 a 40°C e filtrada. Os sólidos são lavada com heptano (2 χ 0,75 L), e secados para dar o composto título (tret = 9,9 minutos) como um sólido branco (235,4 g, 31,2% 96,4 área% pela análise de CG). Uma segunda colheita é obtida a partir do filtrado para dar 67,8 g, 9,0%; 94,5% área% pela análise de CG). O rendimento global é 303,2 g, 40,1%.
C. 4-Cloro-N-dimetilaminometileno-2-tiofeno carboxamida.
Um frasco de reação de 5 litros equipado com um manta de aquecimento, agitador a ar, aparelho de Dean-Star, e sonda termométrica é carregado com 4-cloro-2-tiofeno carboxamida. (300 g, 1,856 moles) e dimetilformamida dimetilacetal (872 ml) para formar um pasta fluida que atingiu a endoterma de 1 a 2°C de 22 a 20°C. A mistura é aquecida gradualmente a 96°C enquanto se coleta o destilado (pela maior aparte MeOH). A manta de aquecimento é removida, e a mistura é esfriada a ≤ 25°C. H2O deionizado (3,0 litros) é adicionado por intermédio de um funil de adição e a
1 Uma pequena quantidade de sólidos não foi dissolvida neste ponto.
temperatura é mantida a ≤ 35°C. A mistura de reação é extraída com EtOAc (1 χ 3,0 L, 1 χ 1,5 L), depois combinados os orgânicas são lavados com H2O deionizado (1,5 litros). A fase orgânica é secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada sob vácuo para dar o produto bruto (400 g).
O produto bruto é dissolvido em EtOAc (320 ml, 0,8 Vol) a 50 a 60°C; depois, heptano (1700 ml, 4,25 Vol) é adicionado lentamente enquanto se aumenta gradualmente a temperatura a 70°C. Um cristal semente (Lot: PP6-H00086-075-1) é adicionado à solução turva para iniciar a precipitação. A mistura resultante é agitada até a temperatura ambiente durante a noite, depois filtrada e lavada com heptano. Os sólidos são secados para dar o composto título (tret = 13,0 minutos) como um sólido branco (329,8 g, 82%; 98,2% área% pela análise de CG).
D. 5-(4-Cloro-tiofen-2-il)-l-metil-1H-[l,2,4]triazol.
Um frasco de reação de 3 litros equipado com um banho de esfriamento, agitador a ar, e sonda termométrica é carregado com 4-cloro-N- dimetilaminometileno-2-tiofeno carboxamida. (155 g, 0,715 moles) e HOAc (1500 ml) para formar uma solução. Um banho de esfriamento de água gelada para manter a temperatura a < 30°C, metilidrazina (33,2 g, 0,721 moles) é adicionada às gotas por intermédio de um funil de adição por 15 a 20 minutos para formar uma pasta fluida amarelo claro. Gradualmente, a reação é aquecida até 90°C e mantida a 90°C por 30 minutos. Depois da análise da mistura pela GC, a reação é esfriada até -70°C; depois, concentrada a um óleo espesso/pasta fluida. H20 deionizado (1,67 litro) é lentamente adicionado aos sólidos precipitados; depois, a mistura é esfriada a < 30°C, filtrada e lavada com H20 deionizado (1,67 litro). Os sólidos úmidos (125,8 g) são re- dissolvida em MTBE quente (1,64 litro), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura dando o composto título como um sólido amarelo claro (85,8 g, 60,1% 91,9% área% pela GC).
E. 5-(5-Bromo-4-cloro-tiofen-2-il)-l-metil-1H-[1,2,4]triazol.
Um frasco de reação de 3 litros equipado com um banho de esfriamento, agitador a ar, e sonda termométrica é carregado com 5-(4-Cloro- tiofen-2-il)-1 -metil-1 Η-[ 1,2,4]triazol (105,3 g, 0,527 moles), ACN (1053 ml) e HOAc (105 ml) para formar uma solução. NBS (103,2 g, 0,580 moles) é adicionado às porções em 30 a 60 minutos enquanto se mantém a temperatura em ≤ 31 °C. Depois de agitar por 1 hora, a análise de GC indicou a conclusão da reação. A mistura de reação é vertida em H2O deionizado (2,1 litros, 20 vol), agitada por 30 minutos, filtrada, e lavada com H2O deionizado (2 χ 1 litros). O produto é secado em uma estufa a vácuo a 45°C durante a noite para dar o composto título como um sólido amarelo claro (123,0 g, 83,8%; 96,6% área % pela GC).
F. 2,6-Dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
Um frasco de fundo redondo com 3 bocas de 1 litro é carregado com 6-metil-piridazin-3-ilamina (20 g, 0,18 moles), etanol 2B (200 ml), e cloroacetona (23,7 g, 20,4 ml, 0,256 moles, 1,4 equiv). A mistura de reação é aquecida a 70°C durante a noite. NaHC03 (23,2 g, 0,276 moles, 1,5 equiv) é adicionado às porções. Depois que a maior parte das bolhas diminuíram, a reação é aquecida a 100°C durante a noite. Os solventes são removidos a vácuo e o resíduo é absorvido em diclorometano e filtrado através de um papel de filtro. O solvente é novamente removido a vácuo. O resíduo é purificado usando cromatografia em gel de sílica com um gradiente de hexanos:acetato de etila para obter o composto título (15,5 g, 57%). H- RMN (DMSO-d6), δ 2,34 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,03, (d, J = 10 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H) ppm. MS (APCI): 148 (M + 1).
G. 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H-(1,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
Uma solução de 2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,32 g, 2,17 mmoles), 5-(5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il)-1-metil-1Η-[ 1,2,4]-triazol (0,72 g, 2,61 mmoles), Cs2CO3 (1,49 g, 4,57 mmoles) e DMF (6 ml) é desgaseificada por 15 minutos com N2. Pd(OAc)2 (0,024 g, 0,11 mmol) e PPh3 (0,057 g, 0,22 mmol) são adicionados e a solução é aquecida a 135°C por 4 horas. A solução é diluída com CH2Cl2 (50 ml), lavada com NH4Cl sat. (2 χ 50 ml), água (50 ml), filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente 30% a 100% de EtOAc) fornece o composto título (0,29 g, 0,84 mmol, 39%). 1H RMN (CDCl3) δ 2,49 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para Ci5H13ClN6S (M + H)+: 345,1; encontrado: 345,2.
2 A temperatura de reação diminuiu depois de 1 hora a 26,7°C
H. 3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8-iodo-2,6- dimetílimidazo[1,2-b]piridazina.
A uma solução de -78°C de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H- [l,2,4]triazol-3-il)-tiofen2-il]-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (1,50 g, 4,35 mmoles) e THF (50 ml) é adicionado I2 (1,21 g, 4,78 mmoles). Depois de 10 minutos LDA 2 M (5,44 ml, 10,87 mmoles) é adicionado. A solução é agitada por 30 minutos, extinta com água, diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), Na2S2O3 sat. (100 ml), salmoura (100 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (100% de EtOAc) fornece o composto título (0,61 g, 1,30 mmol, 30%). 1H RMN (CDCl3) δ 2,50 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 4,14 (s, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,89 (s, IH),. LC/MS (m/z): calculado para C15H12ClIN6S (M + H)+: 471,0; encontrado: 471,0.
Exemplo 234.
Preparação de 3-{3-cloro-5-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-{l,2,41triazol-3-il}- tiofen-2-il}-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 185</formula>
A. 5-(4-Cloro-tiofen-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-[1,2,4]triazol.
A uma solução de 4-cloro-N-dimetilaminometileno-2-tiofeno carboxamida (1,00 g, 4,62 mmoles) e AcOH (1 ml) é adicionado 2,2,2- trifluoroetil-hidrazina aquoso a 70% (0,79 ml, 4,85 mmoles). A solução é aquecida a 90°C por 45 minutos, concentrada, dissolvida em Et2O (40 ml), lavada com água (30 ml), NaHCO3 sat. (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto título (1,24 g, 4,62 mmoles, > 99%). 1H RMN (CDCl3) δ 4,88 (q, J = 16,8, 7,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,33 (m, 1H), 7,94 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C8H5ClF3N3S (M + H)+: 268,0; encontrado: 268,0.
B. 5-(5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il)-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-[l,2,4]triazol.
A uma solução de 5-(4-cloro-tiofen-2-il)-l-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-[1,2,4]triazol (1,13 g, 4,22 mmoles) e AcOH (10 ml) em um tubo selado, é adicionado Br2 (0,23 ml, 4,43 mmoles). A solução é aquecida a 120°C por 2 horas, e 140°C por 5 horas. A solução é concentrada, diluída com Et2O (150 ml), lavada com NaHCO3 sat (75 ml), Na2S2O3 sat. (75 ml), salmoura (75 ml) secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente 5% a 15% de EtOAc) fornece o composto título (1,04 g, 3,00 mmoles, 71%). 1H RMN (CDCl3) δ 4,88 (q, J = 16,0, 7,9 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,99 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C8H4BrClF3N3S (M + H)+: 345,9; encontrado: 346,0.
C. 3-{3-Cloro-5-[2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-[l,2,4]triazol-3-il]-tiofen-2-il}-8- (1 -etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo [1,2-b]piridazina.
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 231, 8-(l-etil- propil)-2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,25 g, 1,14 mmol), 5-(5-bromo- 4-cloro-tiofen-2-il)-l-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-[l,2,4]triazol (0,47 g, 1,37 mmol), KOAc (0,56 g, 5,60 mmoles), TBABr (0,37 g, 1,14 mmol), e NMP (3 ml), Pd(OAc)2 (0,013 g, 0,057 mmol) e TDBPP (0,037 g, 0,057 mmol) fornece o composto título (0,43 g, 0,89 mmol, 78%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,92 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,27 - 3,36 (m, 1H), 4,98 (q, J = 15,7, 7,9 Hz, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,03 (s, 1Η). LC/MS (m/z): calculado para C21H22ClF3N6S (M + H)+: 483,1; encontrado: 483,2.
Exemplo 235.
Preparação de 3-[5-(2-terc-butil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-3-cloro-tiofen-2-il]-8- (1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazina.
<formula>formula see original document page 187</formula>
A. 1 -terc-Butil-5-(4-cloro-tiofen-2-il)-1H-[1,2,4]triazol.
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 234A, 4-cloro- N-dimetilaminometileno-2-tiofeno carboxamida (5,00 g, 23,07 mmoles) e AcOH (50. ml), cloridreto de terc-butilidrazina (3,16 g, 25,38 mmoles) fornece o composto título (0,20 g, 0,83 mmol, 3,6%). 1H RMN (CDCl3) δ 1,63 (s, 9H), 7,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz,1H), 8,08 (s, 1H).
B. 5-(5-Bromo4-cloro-tiofen-2-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-[1,2,4]-triazol.
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 249B, 1-terc- butil-5-(4-clorotiofen-2-il)-1H-[l,2,4]triazol (0,20 g, 0,83 mmol), AcOH (3 ml) e Br2 (0,051 ml, 0,99 mmol) fornece o composto título (0,27 g, 0,83 mmol, > 99%). 1H RMN (CDCl3) δ 1,62 (s, 9H), 7,42 (s, 1H), 8,08 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para Ci0H11BrClN3S (M + H)+: 320,0; encontrado: 320,0.
C. 3-[5-(2-terc-Butil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-3-cloro-tiofen-2-il]-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 231, 8-(l-etil- propil)-2,6-dimetilimidazo[l ,2-b]piridazina (0,15 g, 0,68 mmol), 5-(5-bromo- 4-cloro-tiofen-2-il)-1 -(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-[ 1,2,4]triazol (0,20 g, 0,82 mmol), KOAc (0,34 g, 3,42 mmoles), TBABr (0,22 g, 0,68 mmol), e NMP (3 ml), Pd(OAc)2 (0,0077 g, 0,034 mmol) e TDBPP (0,022 g, 0,034 mmol) fornece o composto título (0,039 g, 0,085 mmol, 13%). 1H RMN (CDCl3), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6Η), 1,65 (s, 9Η), 1,73 -1,91 (m, 4Η), 2,51 (s, 6Η), 3,26 - 3,37 (m, 1Η), 6,69 (s, 1Η), 7,65 (s, 1Η), 8,11 (s, 1Η). LC/MS (m/z): calculado para C23H29ClN6S (M + H)+: 457,2; encontrado: 457,3.
Exemplo 236.
Preparação de 3-(3-cloro-5-[l ,2,4]triazol-l-il-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 188</formula>
A. 3-(3-Cloro-5-iodo-tÍofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imÍdazo[l,2- b]piridazina.
A uma solução de 3-(3-cloro-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo [1,2-b]piridazina (2 g, 6 mmoles) em 10 ml de CH3CN anidro sob nitrogênio foi adicionado às porções NIS (1,6 g, 7,2 mmoles). A mistura de reação é agitada ao refluxo por 14 horas. Depois de esfriar, o solvente é concentrado sob vácuo, o resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com H2O, solução a 5% de bissulfeto de sódio, H2O e salmoura. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto é purificado pela cromatografia em gel de sílica usando hex/EtOAc 8:2 como mistura de eluente, para obter 2,4 g (90%) do composto título; espectro de massa 460 (M + 1); 1H RMN (CDCl3, 300 MHz) δ 7,24 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,32 (q, 1H, J = 7,2 Hz), 2,52 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,84 (q, 4H, J = 7,2 Hz); 0,88 (t, 6H, J = 7,2 Hz) ppm.
B. 3-(3-Cloro-5-[l,2,4]triazol-l-il-tiofen-2-il)-8-(l-etÍl-propil)-2,6- dimetilimidazo[ 1,2-b]piridazina.
A uma solução de 3-(3-cloro-5-iodo-tiofen-2-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,30 g, 0,65 mmol), lH-triazol (0,047 g, 0,69 mmol), CuI (0,0062, 0,033 mmol), Cs2CO3 (0,45 g, 1,37 mmol) e DMF (3 ml) é adicionado (1S, 2S)-(+)-N,N'-dimetilciclo-hexano-l,2- diamina (0,014 ml, 0,098 mmol). A solução é aquecida a 112 0C durante a noite, diluída com CH2Cl2 (10 ml) e filtrada através de Celite® e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente 30% a 40% de EtOAc fornece o composto título (0,028 g, 0,070 mmol, 11%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,75 - 1,92 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,26 - 3,35 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C19H2IClN6S (M + H)+: 401,1; encontrado: 401,2.
Exemplo 237.
Preparação de 3-[3-cloro-5-(2,5-dimetil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8- (l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 189</formula>
A uma solução de -78°C de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H- [l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8-(l-etÍl-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina (0,30 g, 0,72 mmol) e THF (5 ml) é adicionado terc-BuLi 1,7 M (0,47 ml, 0,80 mmol). Depois de 15 minutos MeI (0,052 ml, 0,83 mmol) é adicionado e a solução aquecida até a temperatura ambiente. A solução é diluída com EtOAc (40 ml), lavada com salmoura (40 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. A solução é recristalizada a partir de acetona: hexano fornece o composto título (0,13 g, 0,30 mmol, 42%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,51 (s, 6H), 3,27 - 3,39(m, 1H), 3,40 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C21H25C1N6S (M + H)+: 429,2; encontrado: 429,2.
Exemplo 238.
Preparação de 3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8-(l- etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina. <formula>formula see original document page 190</formula>
A. N-(6-Metóxi-piridazin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida.
3-Cloro-6-metóxi-piridazina (10,0 g, 69, 18 mmoles) é misturado com 2,2-dimetil-propionamida (8,40 g, 83,01 mmoles), BINAP (2,15 g, 3,46 mmoles), Cs2CO3 (33,8 g, 103,77 mmoles) em 1,4-dioxano (150 ml). O mesmo é desgaseificado pela passagem de N2 por 10 min na temperatura ambiente. Pd2(dba)3 (3,16 g, 3,46 mmoles) é adicionado e a mistura resultante é refluxada durante a noite. A mistura é esfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtoAc (150 ml); filtrada através de gel de sílica; lavada com EtOAc (2 χ 150 ml). O filtrado é lavado com H2O (2 χ 300 ml); secado com MgSO4; filtrado e concentrado. A purificação do material bruto pela cromatografia em gel de sílica dá o composto título (6,59 g, 31,53 mmoles, 46%). 1H RMN (CDCl3): δ. 1,35 (s, 9H), 4,08 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 8,44 (bs, 1H). ES-MS (m/z): calculado para Ci0H15N3O2(M + H)+: 210,3; encontrado: 210,1.
B. N-[4-(1-Etil-propil)-6-metóxi-piridazin-3-il]-2,2-dimetil-propionamida.
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 6a, a partir de N-(6-metóxi-piridazin-3-il)-2,2-dimetil-propionamida (6,09 g, 29,14 mmoles) e um reagente de Grignard preparado a partir de brometo de 3-pentila (18,1 ml, 160,3 mmoles) e Mg (3,84 g, 160,26 mmoles) dá o composto título (5,32 20 g, 19,08 mmoles, 65%). 1H RMN (CDCl3): δ. 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,50 - 1,72 (m, 4H), 3,50 - 3,70 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 6,96 (s, 1H). ES- MS (m/z): calculado para C15H25N3O2 (M + H)+: 280,4; encontrado: 280,2.
C. 4-(1-Etil-propil)-2-metóxi-6-metil-pirrolo[1,2-b]piridazina.
Uma solução de N-[4-(l-etil-propil)-6-metóxi-piridazin-3-il]- 2,2-dÍmetÍlpropionamida (5,32 g, 19,08 mmoles) em EtOH (250 ml) é tratada com ZnCl2 (26,0 g, 190,8 mmoles) e refluxada por 48 horas. A reação é esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo é absorvido com EtOAc (250 ml), e H2O (100 ml). O mesmo é lavado com H2O (2 χ 100 ml); secado com Na2SO4; filtrado e concentrado. O resíduo é depois dissolvido em EtOAc (80 ml), reagido com cloroacetona (1,6 ml, 20,03 mmoles) ao refluxo durante a noite. Enquanto está quente, NaHCO3 (8,10 g) é adicionado e a reação é refluxada por 1 hora. O mesmo é esfriado até a temperatura ambiente e filtrado através de gel de sílica lavado com EtOAc e concentrado. A purificação do material bruto pela cromatografia dá o composto título (0,48 g, 2,07 mmoles, 11%). 1H RMN (CDCl3): δ. 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,69 - 1,869 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 3,19 - 3,30 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 6,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H). ES-MS (m/z): calculado para C14H2ON2O (M + H)+: 233,3; encontrado: 234,1.
D. 3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8-(l-etil-propil)- 2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina.
Uma solução de 4-( 1 -etil-propil)-2-metóxi-6-metil-pirrolo[ 1,2- b]piridazina (74,8 mg, 0,32 mmol), 5-(5-bromo-4-cloro-tiofen-2-il)-l-metil- lH-[l,2,4]triazol (107,5 mg, 0,38 mmol), TDBPP (10,4 mg, 0,016 mmol), brometo de tetrabutilamônio (103,0 mg, 0,32 mmol), KOAc (158 mg, 1,61 mmol) em NMP (15 ml) é purgada com N2 por 5 minutos. Pd(OAc)2 (3,6 mg, 0,016 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada a 125°C por 6 horas. A reação é esfriada até a temperatura ambiente, e diluída com EtOAc (10 ml); filtrada através de gel de sílica; lavada com EtOAc (3 χ 30 ml). O filtrado é lavado com H2O (3 χ 30 m); secado com Na2S04, filtrado e concentrado. A purificação do material bruto pela cromatografia em gel de sílica dá o composto título (0,1062 g, 0,2469 mmol, 77%). 1H RMN (CDCl3): δ. 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 1,75 - 1,90 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,22 - 3,38 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 6,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,91 (s, 1H). ES- MS (m/z): calculado para C20H23ClN6OS (M + H)+: 431,9; encontrado: 431,3.
Exemplo 239. Preparação de 3-[3-cloro-5-(5-fluoro-2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2- il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 192</formula>
A uma solução de -78°C de 3-[3-cloro-5-(2-metil-2H- [1,2,4]triazol-3-il)4iofen-2-il]-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina (0,40 g, 0,72 mmol) e THF (8 ml) é adicionado terc-BuLi 1,7 M (0,47 ml, 0,80 mmol). Depois de 30 minutos a solução é transferida por intermédio de uma cânula em uma solução de Nfluorobenzenossulfonamida (0,40 g, 1,25 mmol) e THF. Depois de 30 minutos a solução aquecida até a temperatura ambiente. A solução é diluída com EtOAc (40 ml), lavada com água (30 ml), salmoura (30 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. A solução é purificado por ISCO (gradiente de 20% a 30% de EtOAc) fornece o composto título (0,068 g, 0,16 mmol, 16%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,71 - 1,93 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,26 - 3,36 (m, 1H), 4,08 (d J = 2,7 Hz, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,97 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C20H22ClFN6S (Μ + H f: 433,2; encontrado: 433,2.
Exemplo 240.
Preparação de Preparação de 3-(4,5-dibromo-3-cloro-tiofen-2-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2 -b]piridazina.
<formula>formula see original document page 192</formula>
A uma solução de 3-(5-bromo-3-cloro-tiofen-2-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazina (5,92 g, 14,34 mmoles) e ácido trifluoroacético (40 ml) e 98% H2SO4 (10 ml) é adicionado NBS (3,83 g, 21,15 mmoles). Depois de 10 minutos a solução é vertida em gelo, e feita básica com NaOH 5 Μ. A pasta fluida é extraída com EtOAc (3 χ 100 ml), as camadas orgânicas combinadas lavadas com água (2 χ 400 ml), salmoura (400 ml), secadas em MgS04, filtradas e concentradas para fornecer o composto título (6,61 g, 13,44 mmoles, 94%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,72 - 1,92 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,25 - 3,34 (m, 1H), 6,72 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C17H18Br2ClN3S (M + H)+: 489,9; encontrado: 490,0.
Exemplo 241.
Preparação de 3-(4-bromo-3-cloro-tiofen-2-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo [1,2-b]piridazina.
Usando um procedimento similar ao Exemplo 76, 3-(4,5- dibromo-3-cloro-tiofen-2-Íl)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b] piridazina (1,83 g, 3,72 mmoles), n-BuLi 1,6 M (2,56 ml, 4,09 mmoles), e THF (30 ml) fornece o composto título (1,05 g, 2,54 mmoles, 68%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J - 7,5 Hz, 6H), 1,73 - 1,92 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,27 - 3,36 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,55 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C17H19BrClN3S (M + H)+: 412,0; encontrado: 412,1.
Exemplo 242.
Preparação de 3-(l-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo [1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 193</formula> Α. 1 -metil-3 -fenil-1H-pirazol e l-metil-5-fenil-lH-pirazol.
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,83 g, 20,8 mmoles) é colocado em suspensão em THF (45 ml) e agitado sob uma atmosfera de nitrogênio. 3-Fenil pirazol (2,5 g, 17,3 mmoles dissolvido em THF, 15 ml) é adicionado lentamente, agitado por 30 minutos depois iodometano (1,3 ml, 20,8 mmoles) é adicionado e agitado por 3 horas. A reação é adicionado à água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando um gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano a 40% de acetato de etila em hexano) para eluir o composto título. E obtida uma mistura de 1-metil-3-fenil 1Hpirazol e l-metil-5-fenil-'H-pirazol (2,6 g, 95% de rendimento).
B. 4-Bromo-l-metil-3-fenil-1H-pirazol e 4-bromo-l-metil-5-fenil-1Hpirazol.
A mistura de isômeros, 1-metil-3-fenil-1H-pirazol e l-metil-5- fenil-1H-pirazol (1,0 g, 6,3 mmoles) e NBS (1,1 g, 6,3 mmoles) são combinados em acetonitrila (25 ml), agitada e aquecida até 70°C por 1 hora. A solução é concentrada e o produto bruto é purificado pela cromatografia usando um gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano to 25% de acetato de etila em hexano) para eluir 4-bromo-l-metil-3-fenil-lH-pirazol (504 mg, 34% de rendimento) e 4-bromo-l-metil-5-fenil-1 H-pirazol (295 mg, 20% de rendimento), respectivamente:
1H RMN: (400 MHz, DMSO): δ 8,01 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,38 (d, 1H), 3,85 (s, 3H).
1H RMN: (400 MHz, DMSO): δ 7,63 (s, 1H), 7,50 (m, 5H) 3,77 (s, 3H).
C. 3-(l-Metil-3-fenil-lH-pirazol-4-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil- imidazo[1,2-b]piridazina.
8-( 1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[ 1,2-b]piridazina (160 mg, 0,73 mmol), 4-bromo-l-metil-3-fenil-1H-pirazol (250 mg, 1,1 mmol) e carbonato de césio (490 mg, 1,50 mmol) são agitados em DMF (5 ml) e desgaseificados pelo borbulhamento de uma corrente de nitrogênio através da mistura. PdCl2(PPh3)2 (15 mg) é adicionado e a mistura é aquecida até 130°C durante a noite. A mistura é adicionado à água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando um gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano a 50% de acetato de etila em hexano) para eluir o composto título (17,5 mg, 4% de rendimento). ES-MS (m/z): calculado para C23H27N5: 373,5; encontrado 374,2 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,68 (s, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,82 (m, 4H), 0,86 (t, 6H).
Exemplo 243.
Preparação de 3-(l-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 195</formula>
Usando o procedimento análogo ao Exemplo 242, a partir de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (160 mg, 0,73 mmol), 4-bromo-l-metil-5-fenil-1H-pirazol (250 mg, 1,1 mmol), carbonato de césio (490 mg, 1,50 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (15 mg) em DMF (5 ml) dá o composto título (18 mg, 4% de rendimento). ES-MS (m/z): calculado para C23H27N5: 373,5; encontrado 374,2 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,85 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,76 (m, 4H), 0,83 (t, 6H).
Exemplo 244.
Preparação de 3-(3,5-dimetil isoxazol-4-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 196</formula>
Usando o procedimento análogo ao Exemplo 242, a partir de 8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]píridazina (200 mg, 0,90 mmol), 4-bromo-3,5-dimetil isoxazol (Alfa, 320 mg, 1,8 mmol), carbonato de césio (880 mg, 2,70 mmoles) e PdCl2(PPh3)2 (25 mg) em DMF (5 ml), aquecidos a 130 por 4 horas, depois durante a noite na temperatura ambiente dá o composto título (65 mg, 23% de rendimento). ES-MS (m/z): calculado para C18H24N4O: 312,4; encontrado 313,2 (M + H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6,68 (s, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,82 (m,4H), 0,87 (m,6H).
Exemplo 245.
Preparação de 3-(3-metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-8-(1-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 196</formula>
A. 4-Bromo-3-metil-5-fenil isoxazol.
3-Metil-5-fenil isoxazol (Synthesis, 1997, 439-442) (1,0 g, 6,3 mmoles) e N-bromossuccinimida (1,2 g, 6,9 mmoles) são combinados entre si em ácido acético (30 ml) e aquecida até refluxo com agitação por 2 horas. A solução é adicionada à água e extraída duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com bicarbonato de sódio (saturado) e NaCl sat. depois secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado pela cromatografia usando um gradiente de hexano-acetato de etila (100% de hexano to 10% de acetato de etila em hexano) para eluir o composto título (1,5 g, 100% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (m, 2H), 7,49 (m, HI), 6,34,2,35 (s, 3H).
B. 3-(3-Metil-5-fenil-isoxazol-4-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazina.
Usando o procedimento análogo ao Exemplo 257, 8-(l-etil- propil)-2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (200 mg, 0,90 mmol), 4-bromo-3- metil-5-fenil isoxazol ( 430 mg, 1,8 mmol), carbonato de césio (880 mg, 2,70 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (25mg) em DMF (5 ml) são combinados e aquecidos a 130°C. por 5 horas para dar o composto título (65 mg, 23% de rendimento). ES-MS (m/z): calculado para C23H26N4O: 374,5; encontrado 375,1 (M + Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,50 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,33 (s, 3H), 1,84 (m, 4H), 0,88 (m, 6H).
Exemplo 246.
{5-[8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-4-metil-tiazol- 2-il}-dipropil-amina.
<formula>formula see original document page 197</formula>
35 mg de 3-(2-Bromo-4-metil-tiazol-5-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetÍlimidazo[l,2-b]piridazina (0,09 mmol) e 45 mg de di-n-propilamina (0,44 mmol) e 57 mg de carbonato de césio (0,18 mmol) são colocados em frasco de reação de 4 ml com 3 ml de THF seco e o frasco é tampado com uma tampa de Teflon. O frasco de reação é aquecido a 100°C por 4 horas. A mistura de reação é transferida em um vaso de reação de microonda e selado. A mistura de reação é aquecida a 160°C por 30 minutos por microonda. A mistura é concentrada e aplicada em coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1) para dar o composto título. 5,3 mg (14%); espectro de massa (m/e): 414; 1HRMN(CDC13): 5,59 (s, 1H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (m, 1H)7 2,57 (s, 3Η), 2,47 (s, 3Η), 2,17 (s, 3Η), 1,80 (m, 8Η), 0,99 (t, 6Η, J = 7,5 Hz), 0,89 (t, 6Η, J = 9,4 Hz).
Exemplo 247.
Sal de mesilato N-5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b] piridazin-3- il]-4-cloro-tiazo 1-2-il}-dimetilamina,
<formula>formula see original document page 198</formula>
89 mg de N-{5-[8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]-4-cloro-tiazol-2-il}-dimetilamina (0,236 mmol) são dissolvidos em 2,0 ml de acetato de etila e 0,236 ml de ácido metanossulfônico 1 M em acetato de etila (0,236 mmol) é adicionado. Os solventes são removidos sob gás N2 e os cristais precipitados são coletados, lavados com Et2O e secados. 92 mg (83%); espectro de massa (m/e): 378 (M + 1); 1H-RMN (CDCl3): 7,30 (s, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,22 (s, 6H), 2,93 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,96 (t, 6H, J = 7,3Hz).
Exemplo 248.
Preparação de {5 -Bromo-4- [8-( 1 -etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo [1,2- b]piridazin-3-il]-oxazol-2-il}-dimetil-amina.
<formula>formula see original document page 198</formula>
A. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-oxazol-4-il-imidazo[1,2-b]piridazina.
500 mg de 8-(l-etil-propil)-3-iodo-2,6-dimetil-imidazo[1,2- b]piridazina (1,46 mmol), 622 mg de oxazol (9,0 mmoles), 79 mg de trifenilfosfína (0,3 mmol) e 989 mg de carbonato de césio (3,03 mmoles) são colocados em frasco de reação com 7 ml de DMF seco. Gás N2 é borbulhado na mistura por 30 minutos e 67 mg de Pd2dba3 (0,07 mmol) são adicionados. O frasco de reação é tampado com uma tampa de Teflon e agitado a 130°C por 3 dias. A mistura de reação é diluída com diclorometano, lavada com NaCl saturado, secada em Na2SO4 e evaporada. O produto bruto é aplicado em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:EtOAc = 3:1) para dar o composto título 172 mg (42%); espectro de massa (m/e): 285; 1H-RMN (CDCl3): 8,04 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,88 (t, 6H).
B. 3-(2,5-Dibromo-oxazol-4-il)-8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2- b]piridazína.
172 mg de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-oxazol-4-il- imidazo[l,2-b]piridazina (0,60 mmol) e 270 mg de NBS (1,51 mmol) são dissolvidos em 8,0 ml de diclorometano e agitados na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é concentrada e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:EtOAc = 3:1) para dar 70 mg do composto título (26%); espectro de massa (m/e): 442; 1H-RMN (CDCl3): 6,82 (s91H), 3,32 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,86 (m, 4H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz).
C. {5-Bromo-4-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]- oxazol-2-il} -dimetil-amina.
67 mg de 3-(2,5-Dibromo-oxazol-4-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (0,15 mmol), 146 mg carbonato de césio (0,45 mmol) e 3,0 ml of dimetilamina 2,0 M em THF (6 mmoles) são colocados em um frasco de reação de 4 ml e o frasco é tampado com uma tampa de Teflon. O frasco de reação é aquecido a 130°C durante a noite. A mistura de reação é concentrada e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOE t = 3:1) para dar 53 mg do composto título (87%); espectro de massa (m/e): 406; 1H-RMN (CDCl3): 6,72 (s, 1H), 3,37- (m, 1Η), 3,15 (s, 6Η), 2,58 (s, 3Η), 2,53 (s, 3Η), 1,85 (m, 4Η), 0,90 (t, 6Η, J = 7,2 Hz).
Exemplo 249.
Preparação de 3-[3-cloro-4-(2-metil-2H-tl,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8-(l- etilpropil)-2,6-dimetiHmidazo[l,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 200</formula>
A um frasco de 3-(4-bromo-3-cloro-tiofen-2-il)-8-(l-etil- propil)-2,6-dimetÍl-imidazo[ 1,2-b]piridazina (0,20 g, 0,49 mmol) é adicionado 0,5 g/ ml Reike® Zn (1,3 ml, 0,97 mmol). A pasta fluida é aquecida a 65°C por 1 hora, colocada em uma centrífuga por 5 minutos, e a solução transferida a um frasco contendo S-bromo-l-metil^HtU^triazol (0,12 g, 0,73 mmol) e PdC12(dppf) (0,018 g, 0,024 mmol). A solução é aquecida a 65°C durante a noite, diluída com EtOAc (20 ml), lavada com NH4Cl sat. (15 ml), secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia cintilante ISCO (gradiente 20% a 50% de EtOAc) fornece o composto título (0,018 g, 0,043 mmol, 9%). 1H RMN (CDCl3) δ 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 1,74 - 1,92 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 3,26 - 3,37 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 6,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,01 (s, 1H). LC/MS (m/z): calculado para C20H23ClN6S (M + H)+: 415,2; encontrado: 415,3.
Exemplo 250.
Preparação de {5-[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]- 4-trifluorometil-tiazol-2-il} -dimetil-amina.
<formula>formula see original document page 200</formula> A. 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-tiazol-5-il-imidazo[1,2-b]piridazina.
Iodoimidazopíridazina (6,75 g, 19,7 mmoles), trifenilfosfma (1,03 g, 3,94 mmoles), Cs2CO3 (12,84 g, 39,4 mmoles) e Pd2(dba)3 (900 mg, 0,98 mmol) são colocados em um tubo selado com 65 ml de DMF seco e gás N2 são borbulhados na mistura por 5 minutos. Tiazol (8,36 g, 6,7 moles, 98,4 mmoles) é adicionado, e a mistura é aquecida a 130°C durante a noite. A mistura é esfriada na temperatura ambiente e extinta pela adição de solução saturada de NH4Cl (200 ml). A mistura é extraída com Et2O (3 χ 100 ml) e as camadas orgânicas lavadas com água (2 χ 100 ml) e NaCl saturado (100 ml), secadas em MgSO4 e concentradas. O produto bruto é purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente; hexano:EtOAc = 4:1) para dar 3,80 g do composto título (Rendimento: 64%). ESIMS: m/z 301 [M + H]+.
B. 3-(2,4-Dibromo-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2- piridazina.
A uma solução de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-tiazol-5-il- imidazo[1,2-b]piridazina. (3,80 g, 12,6 mmoles) em CH3CN (55 ml) na temperatura ambiente é adicionado NBS (5,18 g, 29,1 mmoles), e a mistura é agitada na temperatura ambiente por 3 horas. Um precipitado branco é formado que é filtrado a vácuo, para dar 4,86 g do composto título (Rendimento: 84%). ESIMS: m/z 459,461 [M + H]+.
C. 3 -(4-Bromo-tiazol-5 -il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetíl-imidazo [ 1,2-b] piridazina.
A uma solução de 3-(2,4-dibromo-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propíl)- 2,6-dimetilÍmidazo[l,2-b]piridazina (4,86 g, 10,6 mmoles) em THF (150 ml) sob atmosfera N2 a -78°C, BuLi (6,63 ml 1,6 M em hexano, 10,6 mmoles) é adicionado às gotas por um período de 10 minutos. A mistura é agitada a - 78°C por 30 minutos. A água é adicionada, e a mistura é extraída com Et2O (3 χ 100 ml), secada em MgSO4 e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente hexano:EtOAc 5:1) para dar 3,28 g do composto título (Rendimento: 82%).
ESIMS: m/z 379,381 [M + H]+.
D. 8-(l-Etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4-trifluorometil4iazol-5-il)-imidazo-l,2- bjpíridazina.
A uma solução de 3-(4-bromo-tiazol-5-il)-8-(l-etil-propil)-2,6- dimetilimidazo[l,2-b]piridazina (2,45 g, 6,5 mmoles) em NMP (35 ml) em um tubo selado é adicionado FSO2CF2CO2Me (2,5 g, 1,65 ml, 13 mmoles) e CuI (2,48 g, 13 mmoles). Gás N2 é borbulhado na mistura por 5 minutos, e a mistura é aquecida a 120°C por 9 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, água (100 ml) e solução saturada de NaCl (100 ml) são adicionados à mistura. A mistura é extraída com Et2O (5 χ 80 ml); lavada com água (2 χ 100 ml), e secada em MgSO4 e concentrada. O produto bruto é purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente hexano:EtOAc 5:1) para obter 960 mg do composto título (Rendimento: 40%). ESIMS: m/z 369 [M + H]+.
E. 3-(2-bromo-4-trifluorometil-tiazol-5-il)-8-(l-etil-propil)- 2,6-dimetilimidazo[l,2-b]piridazina.
A uma solução de 8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-3-(4- trifluorometil-tiazol-5-il)-imidazo[ 1,2-b]piridazina (915 mg, 2,48 mmoles) em 40 ml de THF sob atmosfera N2 a -78°C, BuLi (1,86 ml 1,6 M em hexano, 2,98 mmoles) é lentamente adicionado. A mistura é agitada a -78°C por 30 minutos. Depois, uma solução de CBr4 (989 mg, 2,98 mmoles) em 3 ml de THF é adicionado, e a mistura é agitada a -78°C por 45 minutos. A reação é extinta pela adição de solução saturada de NH4Cl (50 ml), extraída com Et2O (2 χ 50 ml), secada em MgSO4, e concentrada a vácuo. O produto bruto é purificado pela cromatografia cintilante em gel de sílica (eluente CH2Cl2) para obter 685 mg do composto título (Rendimento: 62%). iH RMN (CDCl3): 80,86 (t, = 7,5 Hz, 6H), 1,82 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 6,74 (s, 1H). ESIMS: m/z 447,449 [M + H]+. F. {5 - [8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-4- trifluorometiltia2ol-2-il}-dimetil-amina.
100 mg de 3-(2-Bromo-4-triíluorometil-tiazol-5-il)-8-(1-etil- propil)-2,6-dimetil-imidazo[l,2-b]piridazina (0,22 mmol) e 218 mg carbonato de césio (0,66 mmol) são colocados em frasco de reação de 4 ml e 3 ml de dimetilamina 2 M em THF é adicionada. O frasco de reação é tampado com uma tampa de Teflon e aquecido a 120°C durante a noite. A mistura de reação é filtrada e concentrada e aplicada em uma coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1) para dar 85 mg do composto título. Rendimento 94%. espectro de massa (m/e): 412 (M + 1).
Exemplo 251.
Preparação de 8-(1-Etil-propil)-2,6-dimetil-342-(2-metil-2H-[1,2,4]-triazol-3- il)-4-trifluorometil-tiazol-5-il]-imidazo[1,2-b]piridazina
<formula>formula see original document page 203</formula>
164 mg de 1-Metil-1,2,4-triazol (1,96 mmol) são dissolvidos em 2 ml de THF e esfriados até -78°C. 0,8 ml de n-butillítio 2,5 M em hexano (1,96 mmol) é adicionado lentamente e agitado a -78°C, aquecido até a temperatura ambiente e agitado na temperatura ambiente por 15 minutos e esfriada até -78°C. 3,96 ml de ZnCl2 0,5 M em THF (1,98 mmol) são adicionados e agitados na temperatura ambiente por 15 min. 180 mg de 3-(2- bromo-4-trifluorometil-tiazol-5-il)-8-(1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2- b]piridazina e 54 mg de PdCl2(pddf) (0,06 mmol) são adicionados. O frasco é tampado com uma tampa de Teflon e aquecido a 80°C durante a noite. NH4Cl aq. é adicionado para extinguir a reação e a mistura é extraída por CH2Cl2, secada em Na2S04 e evaporada. O produto bruto é aplicado em coluna de cromatografia em gel de sílica (Hexano:AcOEt = 3:1) para dar 119 mg do composto título. Rendimento 58%. espectro de massa (m/e): 449 (M + 1).
Exemplo 252.
Preparação de 8-( 1 -Etil-propil)-6-metil-3 -(3-metil-tiofen-2-il)-2-tri- fluorometil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 204</formula>
A. 8-( 1 -Etil-propil)~6-metil-2-trifluorometil-imidazo [1,2-b]piridazina.
α-Bromotrifluoroacetona (402 mg, 2,93 mmoles) é adicionado a um tubo de reação de microonda de 10 ml seco contendo 4-(l-etil-propil)-6- metil-piridazin-3-Ílamina (500 mg, 2,79 mmoles) em EtOH (2,0 ml). A mistura resultante é aquecida a 110°C em microonda por 1 hora. NaHCO3 (246,5 mg, 2,93 mmoles) é adicionado, e a reação é bem misturada por 5 minutos. Depois, a reação é aquecida a 110°C em microonda por 1 hora. O solvente é removido por intermédio de pressão reduzida, e a reação é diluída com acetato de etila (30 ml). A camada orgânica é lavada com H2O (3X10 ml), e as camadas aquosas combinadas são extraídas com acetato de etila (2 X 20 ml). Os extratos orgânicos combinados são secados em Na2SO4, filtrados, e purificados pela cromatografia em gel de sílica para dar o composto título (29,5 mg, 0,068 mmol, 9,8%). 1H-RMN (CDCl3), δ 0,87 (t, J 7,6 Hz, 6H), 1,86 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 8,14 (s, 1H) ppm. ES- MS (m/z): calculado para C13H16F3N3 (M + H)+: 271,29; encontrado: 272,2
B. 8-(l-Etil-propil)-6-metil-3-(3-metil-tiofen-2-il)-2-trifluorometilimidazo [l,2-b]piridazina.
A um frasco de fundo redondo de 10 ml seco com condensador de refluxo contendo 8-(l-etilpropil)-6-metil-2-trifluoro-metil-imidazo[l,2- b]piridazina (300 mg, 1,11 mmol), 2-bromo-3-metil-tiofeno (216 mg, 1,22 mmol), e Cs2CO3 (760 mg, 2,33 mmoles) é adicionado NMP (1,7 ml). A mistura é desgaseificada com borbulhação de N2 por 15 min e Pd2(dba)3 (50,8 mg, 0,055 mmol) e PPh3 (58,2 mg, 0,222 mmol) são adicionados. A mistura de reação é agitada a 130°C durante a noite. A mistura é esfriada até a temperatura ambiente, diluída com H2O; e extraída com EtOAc (3 χ 20 ml).
As camadas orgânicas são secadas (Na2S04), filtradas e purificadas pela HPLC para dar o composto título (32 mg, 0,087 mmol, 8%). 1HRMN (CDCl3), δ 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,91 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ppm. ES-MS (m/z): calculado para C18H20F3N3S (M + H)+: 367,44; encontrado: 368,1.
Exemplo 253.
Preparação de 3-[3-Cloro-5-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8-(1- etil-propil)-6-metil-2-trifluorometil-imidazo[1,2-b]piridazina.
<formula>formula see original document page 205</formula>
Em um frasco de fundo redondo de 25 ml seco, 8-(1-etil- propil)-6-metil-2-trifluorometil-imidazo[1,2-b]piridazina (182 mg, 0,671 15 mmol), 5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-l-metil-1H-[1,2,4itriazol (225 mg, 0,805 mmol), KOAc (330,2 mg, 3,36 mmoles), e TBAB (217 mg, 0,671 mmol) são dissolvidos em NMP (3 ml). A mistura é desgaseificada com borbulhação de nitrogênio por 20 minutos. Depois de, Pd(OAc)2 (8 mg, 0,034 mmol) e TDBPP (20,4 g, 0,34 moles) são adicionados. A mistura de reação é aquecida até 125°C por 3 horas para dar o composto título (125 mg, 0,267 mmol, 40%). 1H-RMN (CDCl3), δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,87 (m, 4H), 2,537 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 4,16 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 7,51 (s,lH), 7,91 (s, 1H) ppm. ES-MS (m/z): calculado para C20H20ClF3N6S (M + H)+: 468,93; encontrado: 469,2.
Exemplo 254.
Preparação de 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(l-etil-propil)-6-metil- 2- trifluorometil-imidazo[l,2-b] piridazina.
<formula>formula see original document page 206</formula>
A. 8-(l-Etil-propil)-3-iodo-6-metil-2-trifluorometil4midazo[l,2-b]piridazina.
Em um frasco de fundo redondo de 25 ml seco, B-(l-etil- propil)-6-metil-2-trifluorometil-imidazo[l,2-b]pirídazina (460 mg, 1,70 mmol) é dissolvida em THF seco (3,5 ml) e esfriada até -78°C. Uma solução de n-butillítio 2,5 M em hexanos (748 μl, 1,87 mmol) é adicionada às gotas. A mistura de reação é agitada por 20 minutos a -78°C, depois aquecida até 0°C por 15 minutos. Uma solução de I2 (453 mg, 1,79 moles) em THF (2,0 ml) é adicionada às gotas. A reação é agitada por 15 minutos a O°C, e depois aquecida até a temperatura ambiente. A reação é agitada durante a noite, e o solvente é removido por intermédio de pressão reduzida. A mistura de reação é redissolvida em acetato de etila (50 ml) e lavada com um solução 1 N de Na2S2O3 (2 X 20 ml). A camada aquosa é extraída com acetato de etila (2 X 40 ml). Os extratos orgânicos combinados são secados com Na2SO4, filtrados, e purificados por intermédio de cromatografia em gel de sílica para dar o composto título (595 mg, 1,50 mmol, 88%). 1H RMN (CDCl3), δ 0,82 (t, J = 8,0 Hz5 6H), 1,83 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 6,82 (s, 1H) ppm. ES- MS (m/z): calculado para C13H15F3IN3 (M + H)+: 397,18; encontrado: 398,3.
B. 2,4-Dicloro-tiazol.
Em um frasco de fundo redondo com 250 ml, 2,4-tiazolidina diona (12,5 g, 107 mmoles) é dissolvida em oxicloreto de fósforo (70 ml) e piridina (8,5 ml). A mistura é agitada sob refluxo por 3 horas e esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação é vertida lentamente em água gelada e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são secados com Na2SO4, filtrados, e concentrados. O resíduo é purificado por intermédio da cromatografia em gel de sílica para dar o composto título (9,18 g, 59,6 mmoles, 56%). 1H-RMN (CDCl3), δ 7,01 (s, 1Η) ppm.
C. 4-(4-Cloro-tiazol-2-il)-morfolina.
Em um vaso de pressão seco de 75 ml, 2,4-dicloro-tiazol (500 mg, 3,2 mmoles) e morfolina (560 μΐ, 6,4 mmoles) são dissolvidos em THF seco (2,0 ml). Cs2CO3 (1,56 g, 4,8 mmoles) é adicionado, e o vaso de reação é selado. A mistura de reação é aquecida até 130°C durante a noite. O solvente é removido por intermédio de pressão reduzida, e a mistura de reação bruta é purificada por intermédio de cromatografia em gel de sílica para dar o composto título (597 mg, 2,92 mmoles, 91%). 1H-RMN (CDCl3), δ 3,45 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 6,31 (s, 1H) ppm. ES-MS (m/z): calculado para C7H9ClN2OS (M + H)+: 204,68; encontrado: 205,2.
D. 3-(4-Cloro-2-morfolin-4-il-tiazol-5-il)-8-(l-etil-propil)-6-metil-2- trifluorometil-imidazo[ 1,2-b]piridazina.
Em um frasco de fundo redondo de 25 ml seco, 8-(l-etil- propil)-3-iodo-6-metil-2-trifluorometil-imidazo[l,2-b]piridazina (250 mg, 0,630 mmol), 4-(4-cloro-tiazol-2-il)-morfolina (194 mg, 0,945 mmol), e Cs2CO3 (410 mg, 1,26 mmol) são dissolvidos em DMF. A mistura é desgaseificadas com borbulhação de nitrogênio por 15 minutos. Depois, Pd2(dba)3 (18 mg, 0,032 mmol) e PPh3 (33 mg, 0,126 mmol) são adicionados. A mistura de reação é aquecida até 130°C durante a noite. A reação é esfriada até a temperatura ambiente, extinta com uma solução de NH4Cl sat? (20 ml), e extraída com Et2O (3 X 50 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura (30 ml), secados com Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo é purificado por intermédio da HPLC de fase reversa com um gradiente de 30 a 80% de CH3CN em 10 mM de NH4HC03/H20/5%CH3CN (pH 10,0) para dar o composto título (11 mg, 0,023 mmol, 4%). 1H-RMN (CDCl3), δ 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,84 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,54 (dd, J = 5,2, 4H), 3,84 (dd, J = 5,2 Hz, 4H), 6,82 (s, 1H) ppm. ES-MS (m/z): calculado para C20H23ClF3N5OS (M + H)+: 473,95; encontrado: 474,2. Exemplo 255.
Preparação de {4-Cloro-5- [8-(1-etil-propil)-6-metil-2-trifluorometil- imidazo[l,2-b]piridazin-3-il]-tiazol-2-il}-dimetil-amina.
<formula>formula see original document page 208</formula>
A. (4-Cloro4iazol-2-il)-dimetil-amina.
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 254C, 2,4- dicloro-tiazol (500 mg, 3,2 mmoles) e dimetilamina (uma solução 2,0 M em THF, 3 ml, 6,4 mmoles) são reagidos para dar o composto título (60 mg, 0,152 mmol, 15%). 1H-RMN (CDCl3), δ 3,09 (s, 6H), 6,22 (s, 1H) ppm. ES- MS (m/z): calculado para C5H7ClN2S (M + H)+: 162,64; encontrado: 163,2.
B. {4-Cloro-5-[8-(l-etil-propil)-6-metil-2-trifluorometil-imidazo[l,2-b] piridazin3-il]-tiazol-2-il}-dimetil-amina.
Usando um procedimento análogo ao Exemplo 254D, 8-(l- etil-propil)-3-iodo-6-metil-2-trifluorometil-imidazo[ 1,2-b]piridazina (250 mg, 0,630 mmol) é ligado com (4-cloro-tiazol-2-il)-dimetil-amina (154 mg, 0,945 mmol) para fornecer o produto desejado. 1H-RMN (CDCl3), δ 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,83 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 3,16 (s, 6H), 3,31 (m, 1H), 6,81 (s, 1H) ppm. ES-MS (m/z): calculado para C18H21ClF3N5S (M + H)+: 431,91; encontrado: 432,2.
Exemplo A
Avaliação da Potência In Vivo Usando Ligação Ex Vivo
Para avaliar a potência in vivo, um composto da presente invenção é avaliado usando ligação ex vivo. Usando os procedimentos como fornecido em D. R. Gehlert et al, EJP 509: 145153 (2005), um composto é administrado a um rato por intermédio da via oral. A ligação de 125I-sauvagina para o cérebro é depois avaliado ex vivo como descrito no Gehlert et al. Por exemplo, Exemplo 199 fornece um resultado ED50 de 1,3 mg/kg.
Exemplo B
Ensaio de Ligação em Filtro CRF1
As limitações da expressão de CRF1 humano com base em plasmídeo, em termos de gerar uma linhagem de célula recombinante com densidade de receptor suficiente para desenvolver um ensaio de ligação, são superadas pelo uso de um sistema de expressão retroviral Phoenix licenciado da Stanford. A linhagem de célula HEK-hCRF1 estável é usada para preparar membranas e reações de ligação (200 μl) são ajustados como segue: 50 μl de 125I-Sauvagine (0,2 nM final), 50 μl de composto e 100 μl de membrana CRF1 (25 μg/reação). As reações são incubadas na temperatura ambiente por 2 horas e depois terminada pela filtração através de placas de filtração de fibra de vidro FB Millipore pré-tratadas (96 reservatórios). As placas são lavadas duas vezes com tampão de ensaio gelado (50 mM de tris, 12,5 μl de NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM de MgCl2, 0,05% de BSA, pH 7,2), secadas ao ar durante a noite e contadas com 100 μl de Microscint 40 em um contador MicroBeta. A ligação não específica (NSB) é determinada na presença de 0,5 μΜ de sauvagine não rotulada. As determinações em triplicata são tipicamente conduzidas e os pontos de dados médios plotados pela Graph Pad Prism.
Usando este ensaio, os compostos reivindicados exemplificados da presente invenção inibem a ligação de 125I-Sauvagine (4 nM) em células cilindro/aderentes com um Ki (constante de inibição) abaixo de 1 μΜ. Por exemplo, os Exemplos 102 e 199 exibem um Ki de 4,92 ± 0,57 nM e 9,98 ± 0,72 nM, respectivamente.
Exemplo C
Ensaio de Ligação em Filtro CRF2
As limitações da expressão de CRF2 humana com base em plasmídeo, em termos de gerar uma linhagem de célula recombinante com densidade de receptor suficiente para desenvolver um ensaio de ligação, são superadas pelo uso de um sistema de expressão retroviral Phoenix licenciado da Stanford. A linhagem de célula HEK-hCRF2 estável é usada para preparar membranas e reações de ligação (200 μl) são ajustadas como segue: 50 μl de 125I-Sauvagine (0,2 nM de concentração final), 50 μl de composto e 100 μl de membrana CRF2 (25 μg/reação). As reações são incubadas na temperatura ambiente por 2 horas e depois terminada pela filtração através de placas de filtração de fibra de vidro FB Millipore pré-tratadas (96 reservatórios). As placas são lavadas duas vezes com tampão de ensaio gelado (50 mM de tris, 12,5 μl de NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM de MgCl2, 0,05% de BSA, pH 7,2), secadas ao ar durante a noite e contadas com 100 μl de Microscint 40 em um contador MicroBeta. A ligação não específica (NSB) é determinada na presença de 0,5 μΜ de sauvagine não rotulada. Alternativamente, os compostos são avaliados usando um ensaio de Proximidade de Cintilação.
Este ensaio é ajustado como segue: 50 μl de 125I-Sauvagine (0,2 nM de concentração final), 50 μl de composto ou sauvagine não rotulado (NSB) e 100 μl contendo 250 μg de pérolas SPA de aglutinina de germe de trigo (WGA) e membrana CRF2 (1,5 μg/reação). As placas são incubadas por 4 a 5 horas na temperatura ambiente e depois centrifugado a 200 X g por 10 minutos. A radioatividade ligada é avaliada usando um contador de cintilação Wallac Trilux. A ligação é avaliada tipicamente usando determinações em triplicata e os pontos de dados médios plotados pelo Graph Pad Prism. Os compostos são inicialmente triados em uma concentração fixa e, se atividade suficiente é notada, curvas de concentração-resposta subseqüentes são geradas.
Os compostos da presente invenção são testados no ensaio de ligação de CRF2 e exibem afinidade fraca para o receptor de CRF2. Por exemplo, os Exemplos 102 e 199 exibem uma inibição percentual a 50 μΜ de 9,0 ± 2,6 e 16,9 ± 1,9, respectivamente. Estes resultados sugerem que os compostos da presente invenção são altamente seletivos para o receptor de CRF1.
Exemplo D
Biodisponibilidade e Propriedades Farmacocinéticas
Os compostos da Fórmula I são antagonistas de CRF1, e possuem propriedades úteis surpreendentes relacionadas com as suas farmacocinéticas e biodisponibilidade.
O volume de distribuição (Vdist) diz respeito à quantidade do medicamento no corpo para a concentração do medicamento no sangue ou plasma. O volume de distribuição refere-se ao volume de fluido que seria requerido para conter a quantidade total do medicamento no corpo na mesma concentração como no sangue ou plasma: Vdist = quantidade de medicamento no corpo/ concentração de medicamento no sangue ou plasma (Goodman e Gillman's). Para uma dose de 10 mg e uma concentração plasmática de 10 mg/L, o volume de distribuição seria 1 litro. O volume de distribuição reflete o grau no qual o medicamento está presente no tecido extravascular. Um volume grande de distribuição reflete a tendência de um composto para ligar aos componentes de tecido comparada com a ligação da proteína no plasma. Em um cenário clínico, Vdist pode ser usada para determinar se uma dose de carga alcançou uma concentração de estado constante.
Para testar quanto ao volume de distribuição, ratos Sprague Dawley machos (N = 3) são administrados com uma única dose intravenosa de 3 mg/kg de composto, as amostras de plasma múltiplo são coletadas nos pontos de tempo de 0,08 a 24 horas após a dose. As amostras de plasma são analisadas pela LC/MS/MS para determinar as concentrações plasmáticas. Os cálculos farmacocinéticos plasmáticos são realizados para determinar os parâmetros farmacocinéticos incluindo Vdist e depuração plasmática (Clp).
Uma maioria esmagadora de medicamentos para o CNS e cardiovascular comerciais exibem um Vdist humano de < 10 L/Kg. Em comparação com antagonistas de CRF CP154526 (Schulz et ai, Proc. Natl. Acad. Sei. (USA), 93: 10477 (1996)) e NBI30775 (Chen et ai, Drug Development Research, 65: 216 (2005)) que exibem um Vdist de rato de 114 L/Kg e 76 L/Kg, respectivamente, a seguir de uma única dose intravenosa, tiazol os Exemplos 48 e 199 da presente invenção exibem um Vdist de rato de apenas 9 e 2 L/Kg, respectivamente. Além disso, tiofeno Exemplos 88 e 39 da presente invenção exibem um Vdist de rato de apenas 44 e 17 L/kg, respectivamente.

Claims (12)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da Formula I <formula>formula see original document page 213</formula> em que: Fórmula I R0 é hidrogênio, halo, metila ou etila; R1 e R3 são independentemente metila, metóxi, ou trifluorometila; R2 é selecionado do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 213</formula> R4 é hidrogênio, halo, ou hidróxi; R5a e R5b são independentemente etila ou n-propila; R6 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio, halo, ciano, alquila (C1-C4), trifluorometila, metóxi, ou fenila; R7 é hidrogênio, halo, metila, metóxi, dimetilamino, <formula>formula see original document page 213</formula> R8 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, halo, ciano, alquila (C1-C4), RaRbN-, carbamila, alcóxi (C1-C2) alquila (C1-C2)9 R11- C(O)-, <formula>formula see original document page 214</formula> R11 é metóxi, metilamino, dimetilamino, ou fenila; R12 é hidrogênio, halo, metila, étila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, dimetilamino, acetila, ou metilsulfonila; R13 é hidrogênio, metila ou halo; R14 é hidrogênio ou hidróxi; R15 é metiltio, ciclopropila, fenila, <formula>formula see original document page 214</formula> Ra é hidrogênio, alquila (C1-C5), cicloalquila (C3-C5), metóxi alquila (C2-C4), acetila, alquila (C1-C2) sulfonila, alquenila (C3), R15-(CH2)n-, ou alquila (C1-C2) substituído com ciano, formila, vinila, ou etinila; Rb é hidrogênio ou alquila (C1-C3); X é -CH2-, -CO-, -O-, -S- ou -SO2-; Y é-CH2,-ou-O-; z é S ou 0; η é 1 ou 2; Q é hidrogênio ou metila; T é hidrogênio ou metila; J é metila, trifluoroetila, ou terc-butila; e M é metila ou halo; e sais deste farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R0 e R4 são hidrogênio, R1 e R3 são metila, e R5a e R5b são etila.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizado pelo fato de que R2 é <formula>formula see original document page 215</formula>
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R8 é <formula>formula see original document page 215</formula>
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-{4-cloro-5-[8- (1-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin3 -il]-tiazol-2-il} -morfolina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto, caracterizado pelo fato de que é sal de cloridreto de N-{4-cloro-5[8-(l-etil-propil)-2,6-dimetil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]- tiazol-2-il}-morfolina.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-[4-bromo-2- (2-metÍl-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiazol-541]-8-(l-etilpropil)-2,6-dímetil- imidazo[l,2-b]piridazÍna ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-[4-cloro-2-(2- metil-2H-[l,254]triazol-3-il)-tiazol-5-il]-8-(l-etilpropil)-2,6-dimetil- imidazo[l,2-b]piridazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-[3-cloro-5-(2- metil-2H-[l,2,4]triazol-3-il)-tiofen-2-il]-8-(l-etilpropil)-2,6-dimetil- imidazo [1,2-b]piridazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o uso em terapia.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de sintomas da retirada de álcool ou dependência de álcool.
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