BRPI0609047A2 - composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formulação farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A presente invenção provê compostos, que são inibidores de VEGF-R2 da fórmula (1) e métodos de uso destes compostos.

Description

"COMPOSTO OU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A angiogênese indesejável é uma marca de várias doenças,tais que retinopatias, psoríase, artrite reumatóide, degeneração macularrelacionada à idade (AMD) e câncer (tumores sólidos). (Folkman, NatureMed., I, 27-31 (1995)). Devido ao fato de que os tumores requerem umsuprimento de sangue para sobreviver, a angiogênese é um componentecrítico, que contribui para o processo da doença cancerosa (E. Ruoslahti,Nature Ver., Câncer, 2, 83-90 (2002). O desenvolvimento de novosagentes para a inibição da angiogênese representa, portanto, umaabordagem promissora para a terapia do câncer. (R. Kerbel e J. Folkman,Nature Ver. Câncer, 2, 727 - 739 (2002). Outro possível benefício para ainibição da angiogênese do tumor é que esta abordagem pode carecer deefeitos colaterais tóxicos ou de propriedades que induzam resistência daquimioterapia convencional (Judah Kolkman, Endogenous Inhibitors ofAngiogenesis, The Harvey Lectures, Série 92, páginas 65-82, Wiley - LissInc., (1998)).

Foi demonstrado que uma das proteínas quinases,que está envolvida no processo angiogênico é um membro da família tirosinaquinase do receptor do fator de crescimento, denominadoVEGF -R2 (receptor 2 do fator do crescimento endotelial vascular,também conhecido como KGR (receptor de domínio de inserção dequinase). VEGF- R2, que é expresso primariamente em célulasendoteliais, liga o fator de crescimento angiogênico potente VEGFe media a transdução de sinal subseqüente através da ativaçãode sua atividade de quinase intracelular. Deste modo, é esperado que ainibição direta da atividade de quinase de VEGF-R2 irá resultar na redução daangiogênese, mesmo na presença de VEGF exógeno (vide Strawn et al.,Câncer Research, 56, 3540-3545 (1996), como foi demonstrado commutantes de VEGF- R2, que falham em mediar a transdução de sinal.(Millauer et al., Câncer Research, 56, 1615-1620 (1996). A importância deVEGF- R2 como um alvo para a terapia da droga de câncer foiadicionalmente indicada em estudos recentes (S. Rafii e t al., Nature Rev.Câncer, 2, 826 - 835 (2002) e Y. Shaked et al., Câncer Celli 7, 101 - 111(2004), que demonstrou que VEGF- R2 é expresso nas células do precursorendotelial circulante que deriva da medula, que pode também contribuir paraa angiogênese e para o crescimento de tumores. Além disso, VEGF-R2 nãoparece apresentar função no adulto, além daquela de mediar a atividadeangiogênica de VEGF.

Foi proposto tratar a angiogênese através do uso de compostosque inibem a atividade de quinase de VEGF- R2. Por exemplo, a PublicaçãoInternacional WIPO N0 WO 97/ 34876 expõe certos derivados de quinolina,que são inibidores de VEGF-R2, que são ensinados como sendo úteis para otratamento de estados de doença associados com a angiogênese anormal e / oupermeabilidade vascular aumentada incluindo diabetes (hiperglicemia),psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatiasagudas e crônicas, ateroma, restinose arterial, doenças autoimunes,inflamação aguda, doenças oculares com proliferação de vaso retinal, ecâncer.

Além disso, a WO 03/ 092595 provê certos compostos midazo[1,2-a] piridinila, que inibem, regulam, e / ou modulam a transdução de sinal de tirosina quinase.

Existe ainda uma necessidade, no entanto, quanto a inibidoresefetivos de proteína quinases.

A presente invenção provê novos compostos imidazo [1,2-a]piridinila, que inibem VEGF-R2 e que são, portanto, úteis no tratamento dedoenças mediadas ou dependentes de VEGF-R2, tais que o tratamento devárias formas de câncer.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção provê compostos da Fórmula I:

Um composto da Fórmula (I):

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que:

R1: é (a) 2-piridonila opcionalmente substituído por-(CH2)n4NR2R3; OU

(b) fenila, tienila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila,oxazolila, piridinila, N-oxo- piridinila, ou pirimidinila, todos os quais sãoopcionalmente substituídos por -(CH2)0^NR2R3, alquila CN6 opcionalmentesubstituído por amino, pirrolidinila, ou morfolinila, ou 1-2 substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de alcóxiCM, halo, (alquila Cn6) sulfonila, nitro, -sulfonil (CH2V4NR2R3, e-carbonil(CH2)0-4NR2R3;

R2 é hidrogênio ou alquila Cn6 opcionalmente substituído porhidróxi;

R3 é hidrogênio ou alquila Cn6 opcionalmente substituído porhidróxi, trifluorometila, ou pirrolidinila; ou R2, R3 e o nitrogênio ao qual elesestão ligados, formam piperidinila, piperazinila opcionalmente substituído poralquila CN6 ou morfolinila;

R4 é tiazolila, piridinila, ou fenila opcionalmente substituídopor de 1 -3 substituintes selecionados a partir do grupo, que consiste de halo,amino, metila, trifluorometila e nitro;

R5 é C(O) NHR65OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R65 NHC(O)NHR6ou C(S) NHR6;

η é 0-4 para 0C(0)NHR6, NHC(O)CH2R65 NHC(O)NHR6 e ηé de 1 -4 para C(O)NHR6 e C(S) NHR6; e

R6 é (a) tetraidrobenzotiazolila não-substituído; ou

(b) fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila,isotiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, todos os quais são opcionalmentesubstituídos por de 1-3 substituintes independentemente selecionados a partirdo grupo, que consiste de alquila Ci_6 opcionalmente substituído por hidróxi,dimetilamino, pirrolidinila piperidinila ou morfolinila, alquenila C2.6opcionalmente substituído por dimetilaminocarbonila, alcóxi Ci.6,trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, dimetilaminoetóxi, fenóxi,tolila, halo, metilsulfonila, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquila C3.6opcionalmente substituído por hidróxi, metóxi, metoxietóxi, ou metila, 3,4-dimetilisoxazol-5-il-aminossulfonila, tetraidropiranila,tetraidropiranilaminocarbonila, alquilcarbonila C2.6, morfolinilcarbonila, epiperazinilcarbonila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

A presente invenção provê ainda um método para inibirVEGF-R2 em um mamífero, que compreende administrar a um mamífero,que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade inibidora deVEGF-R2 de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

A presente invenção provê ainda um método para o bloqueioda angiogênese, que compreende administrar a um mamífero, que esteja emnecessidade de um tal tratamento, uma quantidade inibidora de VEGF-R2 deum composto da Fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.

A presente invenção provê ainda um método para o tratamentode neoplasmas suscetíveis em um mamífero, que compreende administrar aum mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, umaquantidade inibidora de VEGF-R2 de um composto da Fórmula I ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção também provê um método para tratar umnúmero de estados de doença, que incluem hiperglicemia, psoríase, artritereumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda e crônica,ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, e doençasoculares com proliferação do vaso retinal em um mamífero, compreendendoadministrar a um mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento,uma quantidade inibidora de VEGF-R2 de um composto da Fórmula I, ou deum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção também provê uma formulaçãofarmacêutica, que compreende um composto da Fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.

A invenção também provê o uso de um composto da FórmulaI, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a manufatura deum medicamento para a inibição de VEGF-R2.

A presente invenção também provê o uso de um composto daFórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para amanufatura de um medicamento para bloquear a angiogênese.

A presente invenção também provê o uso de um composto daFórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para amanufatura de um medicamento para o tratamento de neoplasmas suscetíveis.

A presente invenção também provê o uso de um composto daFórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para amanufatura de um medicamento para o tratamento de um número de estadosde doença selecionados a partir do grupo, que consiste de hiperglicemia,psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatiasagudas e crônicas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes,inflamação aguda e doenças oculares com proliferação do vaso retinal.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os termos químicos gerais, usados nas fórmulas acima,possuem os seus significados usuais. Por exemplo, o termo "alquila CiV'inclui alquilas de cadeia reta e ramificada e incluem porções metila, etila,propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila ehexila. O termo " alquenila C2.6 incluem grupos alquileno de cadeia reta eramificada e incluem porções etilenila, propilenila, ispropilenila, butilenila,isobutilenila, sec-butilenila, terc-butilenila, pentilenila, isopentilenila, ehexenila. O termo "cicloalquila C3V' inclui porções ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila e ciclo-hexila. O termo "alcóxi Ci_6" inclui metóxi, etóxi,propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentóxi,isopentóxi, e hexóxi. O termo "halo" é tomado no sentido de compreendercloro, bromo, flúor ou iodo. O termo (alquil Ci_6) sulfonila" é tomado nosentido de compreende um grupo sulfonila substituído por um grupo alquilaC1-6.

O termo "mamífero" é tomado no sentido de compreendervários animais vertebrados de sangue quente da classe Mammalia, de modomais preferido humanos, caracterizado pela cobertura de pelo sobre a pele, enas fêmeas, glândulas mamárias que produzem leite para a alimentação dosfilhotes.

O termo "neoplasma suscetível" é definido como sendo umneoplasma que depende de VEGF-R2 para a sua sobrevivência, crescimentoou metástase.

Embora todos os compostos da Fórmula I sejam inibidoresúteis de VEGF-R2, certas classes de compostos são preferidas. Os parágrafosque se seguem descrevem tais classes preferidas.a) R1 é piridinila;

b) R1 é piridin-2-ila;

c) R1 é piridin-4-ila;

d) R1 é piridinila substituído;

e) R1 é piridin-2-ila substituído;

f) R1 é piridin-4-ila substituído;

g) R1 é piridinila substituído por 2-morfolinilpropila;

h) R1 é tienila;

i) R1 é tien-2-ila;

j) R1 é tien-3-il;

k) R1 é fenila;

1) R1 é metilsulfonilfenila;

m) R4 é fenila;

n) R4 é fenila substituído;

o) R4 é halofenila;

p) R4 é clorofenila;

q) R4 é 2-clorofenila;

r) R4 é fluorofenila;

s) R4 é 2-fluorofenila;

t) η é 0;

u) η é 1;

v) R5 é NHC(O)NHR6;

w) R5 é C(O)NHR6;

x) R6 é pirazolila substituído;

R6 é pirazolil substituído por alquila C1-6;

z) R6 é 5-terc-butil-pirazol-3-ila;

aa) R6 é fenila substituído;

bb) R6 é trifluorometilfenila;

cc) R6 é m-trifluorometilfenila;dd) R6 é tidiazolila substituído;ee) R6 é tidiazolila substituído por alquila Cj.6;ff) R6 é 5-terc-butil-tiadiazol-2-ila;gg) R6 é isoxazolila substituído;hh) R6 é isoxazolila substituído por alquila Ci_6;

ii) R6 é 5-terc-butil- isoxazol-3-ila;jj) R6 é 3-terc-butil-isoxazol-5-ila;kk) R6 é tiazolila substituído;11) R6 é tiazolila substituído 1-2 vezes por alquila;mm) R6 é 5-terc-butil-tiazol-2-ila;

nn) R6 é 5-terc-butil-4-morfolin-4-ilmetil- tiazol-2-ila;oo) R6 é 4 -metil-5-i- propiltiazol-2-ila;pp) é 4-dimetilaminometil-5-(l-metilciclopropil) tiazol-2-il;qq) é piridinila substituído;rr) R6 é 4-terc-butil-6-morfolinilmetilpiridin-2-ila;

ss) R6 é 4-trifluorometilpiridin-2-ila;tt) R1 é piridinila, R4 é fenila, η é 1, R5 é CONHR6, R6 é 3-trifluorometilfenila;uu) R1 é piridinila, R4 é fluorofenila, η é 1, R5 é CONHR6, e R6é 5-terc-butil-tiadiazol-2-ila;

vv) R1 é piridinila, R4 é fluorofenila, η é 1, R5 é CONHR6 e R6é 4-metil-5-isopropil-tiazol-2-ila;

ww) R1 é piridinila, R4 é fluorofenila, η é 1, R5 é CONHR6 eR6 é 4-terc-butil-6-morfolinilmetilpiridin-2-ila;xx) R1 é 2-(2-morfolinilpropil) piridin-4-ila, R4 é fluorofenila,

η é 1, R5 é CONHR6 e R6 é 4-trifluorometilpiridinila; ambos enanciômeros eracemato;

yy) R1 é piridinila, R4 é fluorofenila, η é 1, R5 é CONHR6, e R6é 4-dimetilamino-5-metilciclopropiltiazol-2-ila;zz) R1 é piridinila, R4 é fluorofenila, η é 1, R5 é CONHR63 e R6é 4-morfolinilmetil-5-t-butil- tiazol-2-ila;

aaa) Um composto da Fórmula I, que é 2-[4-(7-piridin-4-il-imidazo[l,2-a] piridin-3-il)-fenil]- N-(3-trifluorometil- fenil)-acetamida;

bbb) Um composto da Fórmula I, que é N-(5-terc-butil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)- 2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo[l,2-a] piridin-3-il)-fenil]-acetamida;

ccc) Um composto da Fórmula I, que é 2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil] - N-(5-isopropil-4-metil- tiazol-2-il)- acetamida;

ddd) Um composto da Fórmula I, que é N-(4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetil- piridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il- imidazo [1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-acetamida;

eee) Um composto da Fórmula I, que é 2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-il- propil) - piridin-4-il]- imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-fenil)-N-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-acetamida;

fff) Um composto da Fórmula I, que é N-[4-dimetilaminometil-5-(l-metil-ciclopropil)-tiazol-2-il]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-acetamida;

ggg) Um composto da Fórmula I, que é 2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-N-[5-terc-butil-4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il]-acetamida;

hhh) Um composto da Reivindicação 1, em que R1 é fenila,tienila, tiazolila ou piridinila, todos os quais são opcionalmente substituídospor -(CH2)0.4NR2R3, alquila C1.*, opcionalmente substituído por amino,pirrolidinila ou morfolinila, ou 1-2 substituintes independentementeselecionados a partir do grupo que consiste de alcóxi Cm, halo, (alquila Ci.6)sulfonila, nitro, - sulfonil (CH2)0.4NR2R3 e carbonil (CH2) 0-4NR2R3;

iii) Um composto da Reivindicação 1, em que R1 é 4-piridinila,que é opcionalmente substituído por (CH2)0^NR2R3, alquila C1-6opcionalmente substituído por amino, pirrolidinila ou morfolinila, ou 1-2substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consistede alcóxi CM, halo, (alquil C1-6) sulfonil, nitro, - sulfonil(CH2)o.4NR2R3 ecarbonil (CH2) 0-4NR2R3 e R6 é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila,tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, todos os quais sãoopcionalmente substituídos por 1-3 substituintes independentementeselecionados a partir do grupo, que consiste de alquila Ci.6, opcionalmentesubstituído por hidróxi, dimetilamino, pirrolidinila, piperidinila oumorfolinila, alquenila C2.6 opcionalmente substituído pordimetilaminocarbonila, alcóxi C1-6, trifluorometila, difluorometóxi,trifluorometóxi, dimetilaminoetóxi, fenóxi, tolila, halo, metilsulfonila,dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquila C3-6 opcionalmente substituídopor hidróxi, metóxi, metoxietóxi, ou metila, 3,4-dimetilisoxazol-5-il-aminossulfonila, tetraidropiranila, tetraidropiranilaminocarbonila,alquilcarbonila C2_6, morfolinilcarbonila e piperazinilcarbonila.

jjj) Um composto da Reivindicação 1, em que R1 é 2-piridinila,que é opcionalmente substituído por (CH2) 0-4NR2R3, alquila C]_6opcionalmente substituído por amino, pirrolidinila, ou morfolinila, ou 1-2substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consistede alcóxi Cm, halo (alquil C,.4) sulfonila, nitro, - sulfonil (CH2) o-4NR2R3, ecarbonil (CH2) 0-4NR2R3; e R6 é fenila, piridinila, tiazolila, isotiazolila,tiadiazolila, ou isoxazolila, todos os quais são opcionalmente substituídos por1-3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, queconsiste de alquila Cw6 opcionalmente substituído por hidróxi, dimetilamino,pirrolidinila, piperidinila, ou morfolinila, alquenila C2.6 opcionalmentesubstituído por dimetilaminocarbonila, alcóxi C1-6, trifluorometila,diflorometóxi, trifluorometóxi, dimetilaminoetóxi, fenóxi, tolila, halo,metilsulfonila, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquila C3.6opcionalmente substituído por hidróxi, metóxi, metóxietóxi, ou metila, 3,4-dimetilisoxazol-5-il-aminossulfonila, tetraidropiranila,tetraidropiranilaminocarbonila, alquilcarbonila C2-6, morfolinilcarbonila, epiperazinilcarbonila.

kkk) Um composto da Reivindicação 1, em que R1 é fenila,que é opcionalmente substituído por (CH2) 0-4NR2R3, alquila Ci.6opcionalmente substituído por amino, pirrolidinila ou morfolinila, ou 1-2substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consistede alcóxi CM, halo, (alquil Ci_6) sulfonila, nitro, - sulfonil (CH2) CmNR2R3, ecarbonil (CH2) 0-4NR2R3; e R6 é fenila, piridinila, pirazolila, tiazolila,isotiazolila, tiadiazolila, ou isoxazolila, todos os quais são opcionalmentesubstituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir dogrupo que consiste de alquila Cn6, opcionalmente substituído por hidróxi,dimetilamino, pirrolidinila, piperidinila ou morfolinila, alquenila C2.6opcionalmente substituído por dimetilaminocarbonila, alcóxi Ci.6,trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, dimetilaminoetóxi, fenóxi,tolila, halo, metilsulfonila, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquila C3.6opcionalmente substituído por hidróxi, metóxi, metóxietóxi, ou metila, 3,4-dimetilisoxazol-5-il-aminossulfonila, tetraidropiranila,tetraidropiranilaminocarbonila, alquilcarbonila C2.6, morfolinocarbonila, epiperazinilcarbonila;

111) Um composto da reivindicação 1, em que R1 é tienila outiazolila, que é opcionalmente substituído por (CH2) CmNR2R3, alquila Ci_6opcionalmente substituído por amino, pirrolidinila, ou morfolinila, ou 1-2substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consistede alcóxi CM, halo, (alquil Ci_6) sulfonila, nitro, -sulfonil (CH2) CmNR2R3, ecarbonil (CH2) CmNR2R3; e R6 é fenila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila,tiadiazolila, ou isoxazolila, todos os quais são opcionalmente substituídos porde 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo queconsiste de alquila C].6 opcionalmente substituído por hidróxi, dimetilamino,pirrolidinila, piperidinila ou morfolinila, alquenila C2_6 opcionalmentesubstituído por dimetilaminocarbonila, alcóxi C\.6, trifluorometila,difluorometóxi, trifluorometóxi, dimetilaminoetóxi, fenóxi, tolila, halo,metilsulfonila, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquila C3.6opcionalmente substituído por hidróxi, metóxi, metoxietóxi, ou metila, 3,4-dimetilisoxazol -5-il-aminossulfonila, tetraidropiranila,tetraidropiranilaminocarbonila, alquil carbonila C2-6, morfolinilcarbonila, epiperazinilcarbonila;

mmm) Um composto da reivindicação 1, em que R1 é 3-piridinila, que é opcionalmente substituído por (CH2) 0-4NR2R3, alquila Ci_6opcionalmente substituído por amino, pirrolidinila, ou morfolinila, ou 1-2substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consistede alcóxi Cm, halo (alquil Ci_6) sulfonila, nitro, Sulfonil(CH2) 0-4NR2R3, e -carbonil (CH2) 0-4NR2R3; e R6 é fenila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila ouisoxazolila, todos os quais são opcionalmente substituídos por 1-3substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consistede alquila C i_6 opcionalmente substituído por hidróxi, dimetilamino,pirrolidinila, piperidinila ou morfolinila, alquenila C2.6 opcionalmentesubstituído por dimetilaminocarbonila, alcóxi Cw, trifluorometila,difluorometóxi, trifluorometóxi, dimetilaminoetóxi, fenóxi, tolila, halo,metilsulfonila, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquila C3.6opcionalmente substituído por hidróxi, metóxi, metoxietóxi, ou metila, 3,4-dimetilisoxazol-5-il-aminossulfonila tetraidropiranila,tetraidropiranilaminocarbonila, alquilcarbonila C2.6, morfolinocarbonila, epiperazinilcarbonila;

nnn) Um composto da Fórmula I, que é selecionado a partir dogrupo que consiste de HCl, diHCl, succinato, L- tartarato, e sais de HBr;

ooo) Um composto da Fórmula I, que é selecionado a partir dogrupo que consiste de HCl e sais de HBr; e

ppp) Um composto da Fórmula I, que é um sal de succinato.

Deverá ser entendido que as classes acima podem sercombinadas para formar classes preferidas adicionais.

Outra classe preferida da presente invenção consiste noscompostos da Fórmula II:

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que:

R1 é (a) 2-piridonila opcionalmente substituído por - (CH2)j.

4NR2R3; ou

(b) fenila, tienila tiazolila, imidazolila pirazolila triazolilaoxazolila, piridinila, N-oxo-piridinila, ou pirimidinila, todos os quaissão opcionalmente substituídos por (CH2) 0-4NR2R3, alquila Ci.6opcionalmente substituído por amino, pirrolidinila ou morfolinila, ou 1-2substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consistede alcóxi CM, halo, (alquil C].6) sulfonil, nitro, - sulfonil (CH2) 0-4NR2R3, ecarbonil (CH2) CmNR2R3;

R2 é hidrogênio ou alquila C].6 opcionalmente substituído porhidróxi;

R3 é hidrogênio ou alquila C].6 opcionalmente substituído porhidróxi, trifluorometila, ou pirrolidinila; ou R2, R3 e o nitrogênio ao qual elesestão ligados formam piperidinila, piperazinila, opcionalmente substituídospor alquila Ci_6 ou morfolinila;

R4 é tiazolila, piridinila, ou fenila opcionalmente substituídopor 1-3 substituintes selecionados a partir do grupo, que consiste de halo,amino, metila, trifluorometila, e nitro; e

R6 é (a) tetraidrobenzotiazolila não - substituído; ou(b) fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila,isotiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, todos os quais são opcionalmentesubstituídos por 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir dogrupo, que consiste de alquila Ci_6 opcionalmente substituído por hidróxi,dimetilamino, pirrolidinila, piperidinila, ou morfolinila, alquenila C2_6opcionalmente substituído por dimetilaminocarbonila, alcóxi Ci.6,trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, dimetilaminoetóxi, fenóxi,tolila, halo, metilsulfonila, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquila C3.6opcionalmente substituído por hidróxi, metóxi, metoxietóxi, ou metila, 3,4-dimetilisoxazol -5-il-aminossulfonila, tetraidropiranila,tetraidropiranilaminocarbonila; ou sais farmaceuticamente aceitáveis dosmesmos.

Uma outra classe preferida da presente invenção consiste noscompostos da Fórmula III:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que:

R1 é (a) 2-piridonila opcionalmente substituído por -(CH2) i.4nr2R3; ou

(b) fenila, tienila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila,oxazolila, piridinila, N-oxo-piridinila, ou pirimidinila, todos os quais sãoopcionalmente substituídos por (CH2) 0-4nr2R3, alquila C,.6 opcionalmentesubstituído por amino, pirrolidinila ou morfolinila, ou 1-2 substituintes,independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de alcóxiCm, halo, (alquil Ci.6) sulfonila, nitro, - sulfonil (CH2) (mNR2R3, e carbonil(CH2) o-4NR2R3; e

R2 é hidrogênio ou alquila C].6 opcionalmente substituído porhidróxi;

R3 é hidrogênio ou alquila C].6 opcionalmente substituído porhidróxi, trifluorometila, ou pirrolidinila; ou R2, R3 e o átomo de nitrogênio aoqual eles estão ligados formam piperidinila, piperazinila, piperazinilaopcionalmente substituído por alquila Ci_6 ou morfolinila;

R4 é tiazolila, piridinila, ou fenila opcionalmente substituídopor 1-3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halo,amino, metila, trifluorometila e nitro; e

R6 é (a) tetraidrobenzotiazolila não- substituído; ou(b) fenila, piridinila, pirazolila, tiazolila, isotiazolila,tiadiazolila, isoxazolila, todos os quais são opcionalmente substituídos por 1-3substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consistede alquila Ci_6, opcionalmente substituído por hidróxi, dimetilamino,pirrolidinila, piperidinila, ou morfolinila, alquenila C2.6 opcionalmentesubstituído por dimetilaminocarbonila, alcóxi Ci_6, trifluorometila,difluorometóxi, trifluorometóxi, dimetilaminoetóxi, fenóxi, tolila, halo,metilsulfonila, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquila C3.6opcionalmente substituído por hidróxi, metóxi, metoxietóxi, ou metila, 3,4-dimetilisoxazol-5-il-aminossulfonila, tetraidropiranila,tetraidropiranilaminocarbonila, alquil carbonila C2.6, morfolinocarbonila, epiperazinilcarbonila; ou sais famaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Outra modalidade da presente invenção consiste em umcomposto da Fórmula (IV):<formula>formula see original document page 17</formula>

em que:

R1 é (a) 2-piridonila opcionalmente substituído por alquila Ci_6ou (CH2) mNR2R3,

(b) fenila, tienila, tiazolila, tiadiazolila, imidazolila, pirazolila,triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, piridinila, ou pirimidinila, todosos quais podem ser opcionalmente substituídos por (CH2) o-4NR2R3, ou 1-2substituintes independentemente selecionados a partir do grupo de alquila Q.6, alcóxi Ci-4, halo e (alquil Cn6) sulfonila, -Sulfonil(CH2) 0-4NR2R3, oucarbonil (CH2) 0-4NR2R3;

R2 é hidrogênio ou alquila Ci_6;

R3 é hidrogênio, alquila Ci.6 opcionalmente substituído porpirrolidinila, piperidinila, piperazinila opcionalmente substituído por alquilaC 1.4 ou morfolinila; ou R2 e R3, tomados junto com o nitrogênio ao qual elesestão ligados formam um pirrolidinila, piperidinila, piperazinilaopcionalmente substituído por alquila C 1.4, ou morfolinila;

R4 é tiazolila, tienila, piridinila ou fenila opcionalmentesubstituído, 1-2 vezes, por halo;

η é 0-4;

R5 é C(O)NHR6, OC(O) NHR6, NHC(O)CH2R6, ou

NHC(O)NHR6;

R6 é fenila opcionalmente substituído por 1-3 substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de halo,alquila Cn6, alcóxi C 1.4, ciano, dimetilamino, difluorometóxi, trifluorometila,trifluorometóxi, metilsulfonila, dimetilisoxazolilsulfonamida, e O- fenila,piridinila opcionalmente substituído por trifluorometila, pirazolilaopcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentementeselecionados a partir do grupo que consiste de tolila e alquila C].6, que éopcionalmente substituído por hidróxi, piperidinila, pirrolidinila, oumorfolinila, (alquila Ci.6) isoxazolila, (alquil C].6) isotiazolila, (alquil Ci.6)tiadiazolila;

R7 é H, alquila Ci .β ou

sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos da presente invenção são inibidores de VEGF-R2, uma proteína quinase que foi demonstrada como estando envolvida noprocesso angiogênico. VEGF- R2, que é expresso primariamente em célulasendoteliais, liga o VEGF do fator de crescimento angiogênico potente e mediaa transdução de sinal subseqüente através da ativação de sua atividade dequinase intracelular. Deste modo, aquele versado na arte iria reconhecer que ainibição direta da atividade de quinase de VEGF-R2 resultaria na redução daangiogênese e, deste modo, afetaria o tratamento de condições em que aangiogênese anormal e/ ou a permeabilidade vascular aumentada é umacaracterística, por exemplo em diabetes (hiperglicemia), psoríase, artritereumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias aguda e crônica,ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda, doençasoculares com proliferação do vaso retinal, e câncer. A utilidade de inibidoresde angiogênese no tratamento de câncer é conhecida na literatura, vide J. Raket al. Câncer Research, 55: 4575-4580, 1995, por exemplo. A função daangiogênese no câncer foi demonstrada em numerosos tios de câncer etecidos: carcinoma de mama (G. Gasparinin e A. L. Harris, J. Clin. Oncol.,1995, 13: 765 - 782; M. Toi et al. Japan J. CancerRes., 1994, 85: 1045-1049);carcinomas da bexiga (A. J. Dickinson et al., Br. J. JJrol., 1994, 74: 762-766),carcinomas de cólon (L. M. Ellis et al., Surgery], 1996, 120 (5) : 871-878); etumores da cavidade oral (J. K. Williams et al., Am. J. Surg., 1994, 168: 373-380). Os neoplasmas preferidos, tidos como sendo suscetíveis a tratamentopelos compostos da presente invenção incluem os cânceres que se seguem:cérebro, trato geniturinário, sistema linfático, estômago, laringe, pulmão(incluindo de célula pequena e de célula não- pequena), Pâncreas, mama,próstata, histiocítico, linfoma, hepatocelular, ginecológico (por exemploovariano), sarcoma de Kaposi, tumores do CNS (incluindo astrocitomas,meduloblastomas, e meningiomas), colorretal, câncer da cabeça e do pescoço,melanoma, leucemia linfocítica crônica, mieloma múltiplo, leucemia mielóideaguda (AML), leucemia mielógena crônica (CML), mesotelioma maligno,síndrome mielodisplástica" (por exemplo, policitemia vera, trombocitemia),câncer gástrico, e carcinoma da célula renal.

Aquele versado na arte irá apreciar que a introdução de certossubstituintes irá criar assimetria nos compostos da Fórmula I. A presenteinvenção contempla todos os enanciômeros e misturas de enanciômeros eestereoisômeros, ou seja, tanto a forma estereomericamente pura (porexemplo, geometricamente pura, enanciomericamente pura, oudiastereomericamente pura) e misturas enancioméricas e estereoisoméricas.

As misturas enancioméricas e estereoisoméricas podem ser decompostas emseus enanciômeros componentes ou estereoisômeros através de métodos bemconhecidos, tais que cromatografia líquida de alto desempenho de fase quiralou cristalização do composto como um complexo de sal quiral. Enanciômerose estereoisômeros podem ser também obtidos a partir de intermediáriosestereomericamente ou enanciomericamente puros, reagentes e catalisadoresbem conhecidos através de métodos sintéticos assimétricos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis são contemplados comoestando dentro do escopo da presente invenção. Os compostos da presenteinvenção são bases e sais de tais compostos e podem ser formados com ácidosorgânicos ou inorgânicos, por exemplo HCl, diHCl, succinato, L- tartarato, eHBr com HCl5 diHCl e succinato sendo preferidos.

Os compostos desta invenção podem ser preparados através doemprego de reações, tal como mostrado nos esquemas que se seguem, emadição a outras manipulações convencionais, que são conhecidas na literaturaou exemplificadas nos procedimentos experimentais. Estes esquemas,portanto, não estão limitados aos compostos relacionados ou por quaisquersubstituintes particulares empregados para propósitos ilustrativos.

Os esquemas que se seguem são usados para preparar oscompostos da Fórmula I, em que R5 é NHC(O)CH2R6 ou NHC(O) NHR6. Anão ser que indicado de outro modo, todas as outra variáveis são comopreviamente definidas.

Esquema I

<formula>formula see original document page 20</formula>

Os compostos uréia (AE) da fórmula I podem ser preparados,de modo geral, através da reação de uma amina (AA) com um carbamato(AB) um cloreto de carbamoíla (AC) ou um isocianato de arila (AD), todos osquais estão comercialmente disponíveis ou podem ser diretamente preparadosatravés de métodos conhecidos daqueles versados na arte. Os compostos deamida (AD) da Fórmula I podem ser preparados, de modo geral, através dareação de uma amina (AA) com um cloreto de acila (AF).

O intermediário de amina requerido (AA) pode ser preparado apartir de 7-cloro- imidazo [1,2-a] piridina (AH) conhecido, tal como noEsquema II. X é CL, Br ou I, e Y é um ácido borônico, éster borônico, outrialquil estanano. A não ser que indicado de outro modo, todas as outrasvariáveis são como previamente definidas.

Esquema II

<formula>formula see original document page 21</formula>

Um grupo arila é introduzido na posição 7 do grupo imidazo[1,2-a] piridina através de acoplamento cruzado catalisado por Pd ou atravésdo intermédio de um éster borônico para fornecer o composto biarila (AI).Este intermediário (AI) é halogenado seletivamente com NIS ou NBS naposição 3, seguido por uma segunda reação de acoplamento naquela posição.

Um grupo amino ou aminoalquila ou um grupo amino ou aminoalquila latenteé um substituinte do agente de acoplamento aril boronato. Em alternativa, osacoplamentos podem ser executados primeiramente na posição 3 e então naposição 7 através do intermédio de (AK) e (AL), como ilustrado no EsquemaII. Deve ser também observado que a reação de acoplamento cruzado, usadapara instalar o grupo arila na posição 7 da imidazo [1,2-a] piridina podetambém ocorrer no final da seqüência, após a formação da uréia (nãoilustrada).

As amidas da Fórmula I podem ser preparadas como mostradono Esquema III. A não ser que indicado de outro modo, todas as variáveis sãocomo previamente definidas.

Esquema III

<formula>formula see original document page 22</formula>

Alternativamente

<formula>formula see original document page 22</formula>

Um acoplamento cruzado catalisado por Pd(O) de (AJ) ou(AK)(com um ácido fenil borônico, que está apenso a um ácido carboxílicopreso a alquila (ou ácido protegido) provê (AM). O grupo carboxilato éacoplado a uma amina usando métodos convencionais, bem conhecidosdaqueles versados na arte, resultante em (AN). Em alternativa, a amida (AP)pode ser preparada a partir de um ácido halofenílico (AO) usando métodosconvencionais, antes que o grupo arila seja acoplado ao anel imidazo [1,2-a]piridina. Neste caso, um substituinte de halogeneto no grupo arila (AP) éconvertido a um éster borônico (AQ) para o acoplamento a (AJ) ou (AK), talcomo mostrado no Esquema III. Nos casos em que um halogênio ocupa aposição 7 do anel imidazo [1,2-a] piridina em (NA), um segundo acoplamentocatalisado por Pd (0) é executado para a obtenção do composto reivindicado,tal como previamente descrito no Esquema I.

Os carbamatos da Fórmula I podem ser preparados comomostrado no Esquema IV. A não ser que indicado de outro modo, todas asvariáveis são como previamente definidas.

Esquema IV

<formula>formula see original document page 23</formula>

Os carbamatos (AR) são formados pela combinação de umálcool (AM') com um isocianato. A síntese deste material de partida (AM') éatravés de acoplamento cruzado catalisado por Pd(O) na posição 3 de imidazo[1,2-a] piridina (AK ou AJ) com um álcool, tal que o ácidohidroxilmetilfenilborônico. O grupo arila na posição 7 de imidazo [1,2-a]piridina pode ser introduzido, através de um segundo acoplamento por Pd (0)em qualquer ponto, tal como mostrado para as uréias.

Os compostos da Fórmula I, em que R1 é piridonila, piridinilasubstituída por metóxi, ou di(substituído) aminopiridinila pode ser preparado,tal como mostrado no Esquema V. A não ser que indicado de outro modo,todas as outras variáveis são como previamente definidas.

Esquema V

<formula>formula see original document page 24</formula>

Um grupo dialquilamino pode ser introduzido através desubstituição aromática nucleofílica de um grupo 2-fluoropiridila (AS) parafornecer (AT) no final da síntese. Uma estratégia similar usando metanólisefornece (AU)5 e a clivagem do éster metílico com HBr provê o grupopirodonila (AV).

Os brometos de arila do Esquema II, R1X podem serpreparados como descrito no Esquema VI. R7é como previamente descrito.

Esquema VI

<formula>formula see original document page 24</formula>

Um grupo alquil ou dialquilaminometil piridila pode serintroduzido como um substituinte no grupo arila na posição 7 do imidazo[1,2-a] piridina, através da alquilação de 5-bromo-2-bromometil- piridina(AW) com uma amina secundária, tal como mostrado no Esquema VI. O(s)brometo(s) de arila podem então participar diretamente nas reações, tal comopreviamente descrito.

Esquema VII

<formula>formula see original document page 25</formula>

Os compostos da classe amida podem ser também preparadoscomo mostrado no Esquema VII, através de reação de arilação catalisada porPd (O) de intermediários 3-H imidazo [1,2-a] piridina (AH) ou (AI) com uméster (AX) do ácido bromofenil acético protegido (PG) para formar o ácidoacoplado (AY). O grupo terc-butila é um grupo de proteção de ésteradequado, indicado como PG, que é subseqüentemente clivado sob condiçõesácidas. A amida (AN) pode ser então formada usando ou cloreto de oxalila /DMF para formar um cloreto de acila in situ, ou usando os reagentes deacoplamento DMTMM/ NMM ou HATU/ diisopropil amina.

<formula>formula see original document page 25</formula>

Em alternativa, as amidas (BA) são preparadas a partir deácidos bromoarílicos (AZ) usando os procedimentos de formação de amidaacima, e o BA é acoplado através da reação de arilação catalisada por Pd (0)com (AET) ou (AI). Nos casos em que a reação de arilação catalisada por PD(O) é executada com (AH), a elaboração subseqüente é executada na posiçãosubstituída por Cl, tal como previamente descrito.

Aquele versado na arte irá apreciar que nem todos ossubstituintes nos compostos da Fórmula I irão tolerar as condições de reaçãoempregadas para sintetizar os compostos. Estas porções podem serintroduzidas em um ponto conveniente na síntese ou podem ser protegidas eentão desprotegidas, conforme necessário ou desejado. Aquele versado na arteirá apreciar que os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerponto conveniente na síntese dos compostos da presente invenção. Osmétodos para a introdução e remoção dos grupos de proteção nitrogênio eoxigênio são conhecidos daqueles versados na arte; vide, por exemplo,Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 a Edição, JohnWiley and Sons, Nova York, Capítulo 7 (1999). Além disso, aquele versadona arte irá apreciar que, sob várias circunstâncias, a ordem em que as porçõessão introduzidas não é crítica. O ordem particular de estágios requeridos paraproduzir os compostos da Fórmula I pode depender do composto particularsendo sintetizado, do composto de partida e da instabilidade relativa dasporções substituídas.

Abreviações

AIBN-2,2'-Azobis (2-metil propionitrila); BINAP-rac-2,2'-bis(difenil- fosfino)- l,"-dinaftila; 9-BBN-9-Boraciclo [3.3.1] nonano; Boc2O-dicarbonato de di-terc-butila; TBDMSCI ou TBDMSiCl - cloreto de terc-butildimetilsilila; TBAF-hidrofluoreto de terc-butilamina; MS (ES)- Espectro deMassa por Eletropulverização; THF-tetraidrofurano; DMEA-dimetiletilamina;DMSO-sulfóxido de dimetila; DMF - dimetil formamida; DME-dimetiletileno glicol; DCM- diclorometano; dioxano-l,4-dioxano; DMAP-4-dimetilaminopiridina; h- hora (s); LDA- Reagente de LawessoN-2,4-Bis (4-metóxi fenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetona- 2,4-dissulfeto; lítio di-isopropilamina;NIS -N-iodossuccinimida; min -minuto (s); NBS - N - bromossuccinimida;MeOH-metanol; EtOH - 95% de etanol; RBF, RB - frasco de base redonda;RBSN - frasco de gargalo único de base redonda; SiO2 - sílica gel; EtOAc,AcOET - acetato de etila; ESIMS - espectroscopia de massa de ionização poreletropulverização; HPLC - cromatografia líquida sob alta pressão; ISCO -cromatografia líquida sob alta pressão de marca ISCO; S- Phos - 2-diciclo-hexil- fosfino-2' ,6' -dimetóxi -1,1'- bifenila; Pd (TPP)4.tetraquis(trifenilfosfina) - paládio (0); DMTMM - 4 (4,6-dimetóxi- [1,3,5] triazin-2-il)-4-metil-morfolin-4-ium; cloreto; NMM -N-Metilmorfolina; HATU - O- (7-Azabenzotriazol-1-il)- Ν,Ν,Ν',Ν'-hexafluorofosfato de tetrametilurônico;NMP -1 -metil-2-pirrolidona; PdCl2 (dppf) CH2Cl2.Complexo de dicloreto dediclorometano 1,1'- Bis(difenilfosfino) ferroceno paládio; X- Phos- 2-Diciclo-hexilfosfino- 2', 4\ 6'-tri-i- propil-1,1'- bifenil. NMP - l-Metil-2-pirrolidona;Catalisador de Perlman - hidróxido de paládio, 20% de Pd sobre carbono;

Preparação 1

5-terc-butil-2-[2-(terc-butil- dimetil- silanilóxi)-etil]-2H-pirazol-3-ilamina

A. 2-(5-Amino-3-terc- butil- pirazol-l-il)-etanol

A uma solução de 4,4-dimetil-3-oxo-pentanonitrila (5,0 g, 0,04mmol) em etanol absoluto (50 ml), adicionar 2-hidrazino-etanol (3 ml, 1,1equiv.) e HCl concentrado (0,5 ml). Refluir a reação durante 4 horas e entãoresfriá-la à temperatura ambiente e diluí-la com água e acetato de etila. Lavaras substâncias orgânicas com água e então cloreto de sódio aquoso saturado eentão secá-las com sulfato de magnésio, filtrar a concentrar in vácuo. Atrituração a partir de hexanos e diclorometano fornece um sólido branco (4,8g, 66%). MS (ES), mJ ζ 184 (Μ + 1).

Β. 5-terc-Butil-2-[2-(terc-butil- dimetil - silanilóxi)-etil] -2H-pirazol-3-ilamina

A 2-(5-amino-3-terc-btuil-pirazol-1 -il) -etanol (3,42 g, 0,019mol), adicionar TBDMSC1 (3, 38 g, 1,2 equiv.) e imidazol (3,18 g, 2,5 equiv.)em DMF (7 ml) e agitar durante a noite, em temperatura ambiente,sob N2. Diluir a reação com acetato de etila e água. Lavar a camadaorgânica com água e então cloreto de sódio saturado aquoso saturado e entãosecar com sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar in vácuo para fornecer umsódio (5,5 g, 99%), que é usado sem purificação adiciona. MS (ES, m/ ζ 298(Μ + 1).

Produzir os intermediários que se seguem de acordo com oprocedimento geral descrito no pedido PCT WO 2000 26202, 11 de maio de

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Preparação 6

Éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido 2-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-carbâmico

Dissolver 5-terc-butil-2-[2-(terc-butil- dimetil-silanilóxi)-etil]-2H- pirazol-3-ilamina (5,5 g, 0,018 mol) em THF (100 ml) sob N2 e resfriar a0°C. Adicionar piridina (1,6 ml, 1,1 equival.) através de seringa, seguido pelaadição em gotas de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetila (2,7 ml, 1,1 equiv.).Agitar a reação a 0°C durante uma hora e então remover o banho deresfriamento e permitir com que a reação seja agitada durante um total de 5horas. Diluir a reação com acetato de etila e água. Lavar a camada orgânicacom água e então cloreto de sódio saturado aquoso saturado e então secá-locom sulfato de magnésio, filtrá-lo e concentrar in vácuo para fornecer umresíduo (8,7 g, 100%), que é usado sem purificação adicional. MS (ES) m/ ζ474 9 M + 1).

Usando um procedimento similar ao da Preparação 6, prepararos intermediários que se seguem a partir de materiais de partidacomercialmente disponíveis ou aqueles descritos nas Preparações 1-5:

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Preparação 22

3-Iodo- 7-cloro-imidazo [1,2,a] piridina

A uma solução de 7-cloro-imidazo [1,2a] piridina (6,10 g, 40mmol) (Yamanaka, Motosuke et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1991), 39 (6), 1556-67) em acetonitrila seca (100 ml), adicionar N-iodossuccinamida. Agitar durante 30 minutos. Filtrar o precipitado e entãolavá-lo com acetonitrila. Recristalizar o precipitado a partir de acetonitrilapara fornecer um sólido branco. Concentrar o filtrado, diluí-lo com acetato deetila, lavá-lo com 10% de hidrogeno sulfito de sódio (NaHSO3), bicarbonatode sódio aquoso saturado, NaCl aquoso saturado, secar com MgSO4, filtrar eevaporar. Usar o sólido combinado sem purificação adicional (8,0 g, 73%).RMN 1 H (DMSO) δ 8, 33 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,79 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,72(s, 1H), 7,07 (dd, 1H, J = 7,3 e 2,0 Hz).

Preparação 23

Ácido 4-(4,4,5,5-Tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-pirazol-l-sulfônico dimetilamida

A. Ácido pirazol-l-sulfônico dimetilamida

Dissolver 4-iodopirazol (9,24 g, 48,0 mmol) em THF (100 ml)e adicionar NaH (2, 26 g, 63, 6 mmol, 60% em óleo), em porções, e agitardurante 30 minutos a O0C. Adicionar cloreto de dimetilsulfamoíla (6, 18 ml,57, 6 mmol), em gotas, e agitar durante 1 hora a O0C e durante 1 hora emtemperatura ambiente. Resfriar subitamente a reação com solução de NaHCO3saturada e extrair com CH2Cl2, secar com MgSO4 anidro, filtrar e concentrar.Cromatografar o resíduo com hexanos/ acetato de etila a de 1: 0 a 2:1 parafornecer um óleo claro (11,8 g, 82% de rendimento). MS (ES), m/ζ 176(M + 1).

B. Ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-l-sulfônico dimetilamida

Combinar ácido pirazol-l-sulfônico dimetilamida (7,0 g, 23, 2mmol) acetato de potássio (6,3 g, 69,8 mmol), bis (pinacolato) diborônico (6,5g, 25,5 mmol), e DMSO (140 ml) e desgaseificar sob uma corrente denitrogênio. Adicionar PdCl2 (dppf). CH2Cl2 (0,51 g, 0, 70 mmol) e aquecer areação a 80°C durante a noite. Diluir a reação com água e extrair com acetatode etila. Lavar as substâncias orgânicas combinadas com água e secar comMgS04 anidro, filtrar e concentrar. Usar o composto título contaminado comuma impureza de 33% do bipirazol como mistura.

Preparação 24

4-Bromo-2-etil-piridina

Preparar o composto título de acordo com o procedimentogeral descrito no Journal Organic Chemistry, Vol. 50, N0 22, 1985,páginas 4410 - 4411. Suspender hidrocloreto de 4-bromopiridina (4, 17 g,0,021 mmol) em THF (100 ml e resfriar a -78°C, sob nitrogênio. Adicionarbrometo de etil magnésio (15,7 ml de uma solução 3, 0 M em éterdietílico, 2,2 equiv.), em gotas, por meio de seringa. Agitar a reação a -78°Cdurante 10 minutos e então remover o banho de gelo e deixar a reaçãoaquecer à temperatura ambiente. Resfriar subitamente a reação com 20% decloreto de amônio (aquoso) e então diluí-la com éter dietílico. Lavar assubstâncias orgânicas com água, HCl IN (aquoso) e então cloreto desódio saturado aquoso. Dissolver novamente o resíduo em tolueno (100 ml) ecolocá-lo sob nitrogênio. Dissolver tetracloro-1,2-benzoquinona (5, 8 g, 1,1equiv. em ácido acético (50 ml) e adicionar, em gotas à reação. Deixar areação em agitação durante a noite, em temperatura ambiente. Tornar amistura básica através da adição de NaOH 1 N (aquoso) e entãoextrair com acetato de etila. Acidificar a camada orgânica comHCl (IN) aquoso e extrair com acetato de etila. Separar as substânciasorgânicas. Tornar básica a camada aquosa com NaOH 1 N (aquoso) e extraircom DCM. Lavar esta camada orgânica com cloreto de sódio saturado aquosoe então secar com sulfato de magnésio. Filtrar e concentrar in vácuo parafornecer um resíduo castanho (2,64 g, 66%). LCMS (ES), m/ ζ 188 (M + 1,padrão brometo).

Preparar o que se segue de acordo com o mesmo procedimentoque na Preparação 24.

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Preparação 26

1 -(4-Cloro-piridin-2-il) propan-2-ona

Produzir o composto título com um procedimento similar àPreparação 162A abaixo usando 4-cloro-2-metilpiridina. MS (ES), m/z 170(Μ + 1).Preparação 27

3-Iodo-7-piridin-2-il-imidazo [1,2-a] piridina

A. 7-Piridin-2-il-imidazo [l,2-a]piridina

A um frasco de fundo redondo, adicionar 7-cloro-imidazo[1,2-a] piridina (0,25 g, 1,6 mmol), triciclo-hexilfosfina (55 mg,0,12 equiv.), acetato e potássio (0,24 g, 1, 5 equiv.), bis (pinacolato)diborônico (0,46 g, 1,1 equiv.) e dioxano (10 ml). Desoxigenar estamistura inteiramente com N2 e então adicionar tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (75 mg, 0,05 equiv.) e aquecer a reação a 80°C durantea noite, sob N2. Filtrar a reação através de Celite® e lavar com DCM, eentão concentrar até a secura. A este resíduo, adicionar 2-bromopiridina (0,14ml, 1,5 mmol), S- Phos (75 mg, 0, 125 equiv.), fosfato de potássio (0,62 g, 2equiv.), dioxano (10 ml), e água (5 ml). Desoxigenar inteiramente estamistura com N2, adicionar acetato de paládio (II) (16 mg, 0,05 equiv.) erefluir a reação durante a noite. Concentrar a reação até a secura e suspendê-laem DCM. Filtrar esta suspensão através de Celite® e lavar com DCM.Concentrar o filtrado e então purificá-lo através de coluna de sílica (EtOAcpara 5% de MeOH: DCM) para fornecer um resíduo 0,326 g, > 100%). MS(ES), m/z 196 (Μ + 1).

B. 3-Iodo-7-piridin-2-il-imidazo [l,2-a]piridina

Dissolver 7-piridin-2-il-imidazo [l,2-a]piridina (0,3 g, 1,5mmol) em etanol absoluto (10 ml) e adicionar NIS (0,35 g, 1 equiv.). Aquecera reação a 5O0C durante 30 minutos sob N2, e então diluir com acetatode etila. Lavar a camada orgânica com NaOH 1 N, seguido por NaClsaturado. Secar a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtrar econcentrar para fornecer um sólido castanho claro (0, 4 g, 82%). MS (ES, m/ζ 322 (Μ + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares à Preparação 27:<table>table see original document page 33</column></row><table>

Preparação 38

4-(3 -Bromo-imidazo[ 1,2-a] piridin-7-il)-1 -(3 -piperidin-1 -il-propil)-lH- piridin-2-ona

A. 4-Imidazo [ 1,2-a]piridin-7-il-1 H-piridin-2-ona

Preparar este intermediário através de métodos similares àPreparação 27, exceto usando 4-bromo-2-fluoro piridina como um agente deacoplamento MS (ES), m/ ζ 214 (Μ + 1). Aquecer o intermediário 2-fluoropiridina em um frasco de fundo redondo com HCl 5 N sob atmosfera deN2, a 80°C, durante 2 horas. Resfriar, adicionar 50 ml de NH3 em MeOH eDCM e transferir para o funil de separação e extrair com DCM (10 x). Filtrara camada aquosa e combinar com extratos de DCM, extrair o DCM sobpressão reduzida para fornecer 1,26 g (26% do total).MS (ES), ml ζ 212 (Μ + 1).

B. 4-Imidazo[l,2-a] piridin-7-il-l-(3-piperidin-1-il- propil)-1H- piridin-2-ona

Em um RBF sob nitrogênio, carga (850 mg, 4,0 mmols), l-(3-cloropropil) piperina HCL (1, 18 g, 6 mmol), DMF (40 ml) e Cs2CO3 (2,8 g,8,8 mmol), NaI (450 mg, 3 mmol) e aquecimento a 78°C durante 24 horas.Filtrar a reação e enxaguar os sólidos com DCM. Combinar DCM e filtrar eextrair sob pressão reduzida, e então purificar pela passagem a través de umacoluna Varian SCX® (10 g), que é pré- lavada com água e metanol, o produtosendo eluído com (20%) de NH3 em metanol/ (80%) DCM. Evaporar osolvente a partir do produto contendo frações sob pressão reduzida.

Cromatografar usando SiO2 (40 g ISCO®), eluindo com um gradiente de 0%a 10% de NH3 2 M em MeOH, com o equilíbrio DCM. Evaporar os solventespara fornecer um sólido marfim, 410 mg (30%) MS (ES)< ml ζ 337 (Μ + 1).

C. 4-(3-Bromo-imidazo [1,2-a] piridin-7-il) -l-(3-piperidin-l-il- propil)- IH- piridn-2-ona

Preparar o composto título em um modo similar à Preparação78 B, com a exceção de que EtOH e acetonitrila são usados como solventes.MS (ES), m/ ζ 415, 417 isótopos Br (M + 1).

Preparação 39

7-[2-(3,3-Dietóxi-propil)-piridin-4-il]-imidazo [1,2-a] piridina

Em um frasco de fundo redondo, adicionar 9-BBN (0, 5 M emTHF, 42, 2 ml, 2 equiv.), sob nitrogênio. Adicionar acroleína dietil acetal (3,4ml, 2,1 equiv.), através de seringa e agitar, em temperatura ambiente, durantea noite. Em um frasco separado, no segundo dia, combinar 7 (2-cloro- piridin-4-il)-imidazo [1,2-a] piridina (2,42 g, 11 mmol) fosfato de potássio (4, 47 g, 2equiv.), S- Phos (0,54 g, 1,25 mol %), dioxano (90 ml), e água (45 ml).Desgaseificar com nitrogênio e então adicionar acetato de paládio (II) (0,118g, 5 mol%) sob nitrogênio. A esta solução, adicionar o material a partir doprimeiro frasco por meio de cânula. Aquecer a reação a 80°C durante 5,5horas. Concentrar até a secura. Suspender em DCM e então filtrar páraremover o material insolúvel. Lavar com DCM. Concentrar o filtrado epurificar através de tampão de sílica (Hexanos 1: 1: Acetato de etilaAcetato de Etila 5% de Metanol: DCM 10% de metanol: DCM) parafornecer um resíduo (4, 15 g, > 100%), que é usado para o estágio que sesegue. MS (ES), m/ ζ 326 (Μ + 1).Preparação 40

7-{2-(2-Morfolin-4-il- propil)-piridin-4-il] imidazo [1,2-a]piridina

Dissolver l-(4-imidazo [1,2-a] piridin-7-il- piridin-2-il) -propan-2-ona (3, 9 g, 15,5 mmol) em metanol (400 ml) sob nitrogênio.Adicionar hidrocloreto de morfolina (38, 4 g, 20 equiv.) seguido por peneiras3 Â (7, 8 g, pulverizadas e secadas em um forno a vácuo, a IOO0C durante anoite). Agitar durante cinco minutos e então adicionar ciano boroidreto desódio (1, 0 M em THF, 28 ml, 1,8 equiv.) por meio de seringa e agitar emtemperatura ambiente durante 5 dias. Filtrar para remover o materialinsolúvel, lavar com metano. Concentrar até a secura e então torná-la básicacom 20% de NaOH (aquoso) e extrair com acetato de etila. Lavar assubstâncias orgânicas com cloreto de sódio saturado aquoso e então secar comMgSO4. Filtrar e concentrar e então purificar por com sílica gel (Acetato deEtila 5% de Metanol : DCM 10% de metanol: DCM 5% de NH3 2Mem metanol: DCM —»

10% de NH3 2 N em metanol : DCM) para fornecer o produtocomo um sólido castanho (3, 7 g, 74%).

MS (ES), mJ z 323 (M+l).

Preparar os que se seguem usando procedimentos similares àPreparação Nome Dados Físicos MS (ES), m/z (M + l)

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Preparação 42

Éster terc- butílico do ácido [2-(4-Imidazo [l,2-]piridin-7-il-piridin-2-il)-l-metil-etil]-carbâmico

Dissolver 2-(4-imidazo[ 1,2-a] piridin-7-il- piridin-2-il)-l-metil- etilamina (0,1 g, 0,4 mmol) em uma mistura de THF (10 ml) e DCM(10 ml) sob nitrogênio. Adicionar dicarbonato de di-terc-butila (0,095 g, 1,1equiv.). Agitar durante 45 minutos em temperatura ambiente e então diluircom acetato de etila. Extrair as substâncias orgânicas com água, NOH 1 N(aquoso), e então cloreto de sódio aquoso. Secar as substâncias orgânicas comMgSO4, então filtrar e concentrar. PUrificar através de sílica gel (10% demetanol: DCM) para fornecer o produto (0,125 g, 89%). MS (ES), m/z 353, 2(Μ + 1).

Preparação 42A

3-Iodo-7-(4-metanossulfonil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridina

A. 7-(4-Metanossulfonil- fenil) -imidazo [1,2-a] piridina

Aquecer uma mistura de 7-cloro-imidazo [1,2-a] piridina(100 g, 152, 5 amimo, 1 equiv.), ácido 4-metilsulfonilfenil borônico (157,3 g,786, 8 mmol, 1,2 equiv.), Pd (PPh3)4 (19 g, 16, 3 mmol, 0, 025 equiv.) ecarbonato de césio (472, 4 g, 1, 44 mol, 2, 2 equiv.) em uma mistura deDME anidro (2000 ml) e EtOH (1000 ml) na 80°C, sob atmosfera deN2, durante 24 horas. Resfriar a mistura à temperatura ambiente e entãofiltrar através de Celite® para remover o catalisador Pd. Adicionarágua (5000 ml) e extrair esta solução com CH2Cl2 (3 χ 2000 ml). Secara fase orgânica com MgSO4 e evaporar. Adicionar à mistura bruta 2000 mlde CH2Cl2 e aquecer até o refluxo. Remover os materiais insolúveisatravés de filtração e evaporar o solvente de modo a fornecer um sólidoamarelo. Lavar o sólido com éter dietílico para fornecer 140 g do compostodesejado como um sólido amarelo claro. (Rendimento: 85%). MS (ES), m/ ζ273 (Μ + 1).

Β. 3-Iodo-7-(4-metanossulfonil-fenil)-imidazo [l,2-a]piridina

Tratar uma solução de 7-(4-metanossulfonil- fenil) -imidazo[1,2-a] piridina (101 g, 371, 3 mmol, 1 equiv.) em 2000 ml de CH3CNa 0°C com NIS (83, 5 g, 371, 3 mmol, 1 equiv.. Deixar a mistura em agitação,em temperatura ambiente, durante 1 hora. Remover o solvente edissolver o resíduo em 5 000 ml de CH2Cl2, lavar com solução deNaOH a 10%, NaHSO3 saturado, água e cloreto de sódio saturadoaquoso. Secar com MgSO4 e evaporar. Triturar o sólido obtido comhexanos, filtrar e secar in vácuo para fornecer 110 g do composto dotítulo como um sólido amarelo. (Rendimento : 75%). MS (ES, m/ ζ399 (Μ + 1).

Preparação 43

Ácido 4-(3-Iodo - imidazo [1,2-a] piridin -7-il)- benzóicometílico

Preparar o composto título usando um procedimento similaràquele para a preparação de 3-iodo -7-(4-metanossulfonil- fenil)-imidazo[1,2-a] piridina. MS(ES), ml ζ 379 (Μ + 1).

Preparação 44

4_[7-(4-Metanossulfonil- fenil)-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-il]-Combinar 3-iodo -7-(4-metanossulfonil- fenil)- imidazo

[1,2-a] piridina (2, 50 g, 6, 28 mmol), ácido (4-aminometilfenil) borônico,HCl (1, 29 g, 6, 91 mmol) e K2CO3 (3, 47 g, 25, 11 mmol) em 1,4-dioxno (30ml) e água (15 ml). Borbulhar nitrogênio através da mistura durantecinco minutos. Adicionar diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) (),132 g, 0,188 mmol). Ligar a um condensador de refluxo, e aquecer a mistura aIlO0C. Agitar durante a noite (15 horas), e resfriar à temperaturaambiente. Concentrar a mistura até a secura in vácuo. Suspender o sólidoresultante em diclorometano/ metanol e filtrar através de Celite® 521.Concentrar a solução in vácuo para formar um sólido amarelo. Purificaratravés de cromatografia de coluna (acetato de etila -» 5% de metanolem diclorometano -» 10% de etanol em diclorometano ->· 10% de NH32M em diclorometano) para fornecer o produto (1, 57 g, 66%). MS (ES),m/~z 378 (Μ + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com a Preparação 44:<table>table see original document page 38</column></row><table>

Preparação 55

4-(7-Piridin-2-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)-benzilamina

A. 4-(7-Cloro-imidazo[l,2-a] piridin-3-il)- fenilamina

A um frasco de fundo redondo adicionar 7-cloro-3-iodo-imidazo [1,2-a] piridina (3,0 g, 0,011 mol), adicionar 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) anilina (2,6 g, 1,1 equiv.), carbonato de potássio (4,5g, 3 equiv.), dioxano (40 ml), e água (20 ml). Desoxigenar esta misturainteiramente com N2 e então adicionar diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II)(0,23 g, 0,03 equiv.) e refluir a reação durante a noite sob N2. Concentrar areação até a secura e suspendê-la em DCM. Filtrar esta suspensão através deCelite® e lavar com DCM. Concentrar o filtrado e então purificá-lo através deum tampão de sílica (EtOAc para 5% de MeOH: DCM para 10% de MeOH:DCM para fornecer um sólido cinza pálido (2, 6 g, 100%). MS (ES), m/ ζ 244(M+l).

B. 4-(7-Piridin-3-il- imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenilamina

A um frasco de fundo redondo, adicionar 4-(7-cloro-imidazo[1,2-a] piridin-3-il)- fenilamina (0,6 g, 2, 1 mmol), ácido piridina-3-borônico(0,38 g, 1,5 equiv.), fosfato de potássio (0,87 g, 2 equiv.), 2-diciclo-hexilfosfino- 2', 6'-dimetóxi-l,r-bifenil (também denominado S-Phos, 0,105g, 0,125 equiv.), 1, 4-dioxano (10 ml), e água (5 ml). Desoxigenar estamistura inteiramente com N2 e então adicionar acetato de paládio (II) (23 mg,0,05 equiv.) e refluir a reação durante a noite. Concentrar a reação até asecura e suspendê-la em DCM. Filtrar esta suspensão através de Celite® elavar com DCM. Concentrar o filtrado e então purificá-lo através de umtampão de sílica (EtOAc para 5% de MeOH: DCM para 10% de MeOH:DCM) para fornecer um sólido amarelo (0, 39 g, 66%). MS (ES), m/ ζ 287 (Μ+ 1)·

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares à Preparação 55:

<table>table see original document page 39</column></row><table>

Preparação 62

4-(7-Tien-3-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) - benzilamina

Dissolver 4-(7-tien-3-il- imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-benzonitrila (0,087 g, 0, 29 mmol) em THF (8 ml). À solução, adicionar umasolução de BH3-Me2S (2M, 1, 0 ml, 2,0 mmol) em temperatura ambiente.Agitar a solução durante 15 minutos e então aquecê-la a 50°C durante 3, 5horas, Resfriar a mistura a O0C e acidificá-la ao pH = 1, lentamente, e agitá-ladurante 30 minutos. Tornar a reação básica com NaOH aumpH= 12-14,seguido pela extração com acetato de etila. Lavar os extratos com cloreto desódio saturado aquoso saturado, secar com MgSO4, filtrar e evaporar parafornecer 0,070 g. MS (ES), m/ ζ 306 (Μ + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares à Preparação 62:

<table>table see original document page 40</column></row><table>

Preparação 64

4-(7-Piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenilamina

A. 7-Piridin-4-il -imidazo [1,2-a] piridina, Método A :

Carregar um frasco de fundo redondo de 250 ml, equipadocom um agitador mecânico, manta de aquecimento com temperaturacontrolada, sob atmosfera de N2, condensador, com 7-cloro-imidazo [1,2-a]piridina (4,0 g, 26,2 mmol), ácido 4-piridil borônico (3,54 g, 28, 8 mmol, 1,1equiv.), 2-diciloexilfosfino-2', 6'-dimetóxi- Ι,Γ-bifenil (600 mg) [X- Phos,pode ser usado como um ligante alternativo nesta reação], Pd [Oac)2 (145mg), K3PO4 (11,1 g, 52, 6 mmol), e dioxano: H2O a 2: 1 (170 ml). Aquecer areação enquanto sob purga com uma agulha de N2, e então aquecer a 65°Cdurante 18 horas. Resfriar a reação à temperatura ambiente e transferir a umfunil de separação e descarregar a camada de fundo (25 ml). Adicionar EtOAce evaporar os solventes sob pressão reduzida Absorver os sólidos novamenteem EtOAc, e evaporar, sob pressão reduzida, de modo a efetuar a azeotropiade traços de água. Dissolver o sólido castanho em CH2Cl2 e 5% de MeOH eentão cromatografá -Io usando SiO2, eluindo com um gradiente lento de 0% a10% de NH3 2 M em MeOH, o equilíbrio sendo CH2Cl2. Evaporar as fraçõesdo produto sob pressão reduzida, para fornecer um sólido castanho/ amareloclaro, 4,5 g (89%0. MS (ES), m/ ζ 196 (Μ + 1).

A. 7-Piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridina, Método B:

1) A um frasco de fundo redondo de 250 ml, sob nitrogênio,carregar 7-cloro-imidazo [1,2-a] piridina (5, 07 g, 33, 2 mmol, 1 equiv.)Bis(pinacolato) diborônico (10,18g, 40,1 mmol, 1,2 equiv.), carbonato depotássio (6, 86 g, 49, 6 mmol, 1, 5 equiv.), Pd (AO)2 (370 mg, 1, 6 mmol,0,05 equiv.), triciclo-hexilfosfina (914 mg, 3, 3 mmol, 0, 10 equiv.), diglima(50 ml), e água (68 μΐ). Aquecer a mistura da reação a IOO0C durante 24horas, e então agitar durante o final de semana à temperatura ambiente. Filtrara mistura e enxaguar com 2 χ 10 ml de diglima,. Suspender os sólidos em 50ml de água durante 1 hora, e então filtrar e enxaguar 2 χ 10 ml de água. Secara torta úmida 10 g) in vácuo a 60°C durante a noite para fornecer ocomposto título como um sólido cinza (6,54 g, 26,8 mmol, 891% derendimento) com uma pureza de 99, 3% através de HPLC.

2) A um frasco de fundo redondo de 100 ml com barra deagitação e condensador, sob nitrogênio, carregar hidrocloreto de 4-bromopiridina (3, 98 g, 20,5 mmol, 1 eq.), 7 - (4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il) -imdiazo [1,2-a] piridina (5, 47 g, 22, 4 mmol, 1,1 eq.), Pd(OAc)2 (90 mg, 401 mmol, 0,02 equiv.), trifenilfosfina (217 mg, 827 mmol,0,04 equiv.), K3PO4 (8,6 g, 40, 5 mmol, 2 equiv.), 1-propanol (36 ml), e água(12 ml). Aquecer esta mistura da reação ate o refluxo (90°C) durante a noite, eentão resfriá-la à temperatura ambiente. Separar as camadas e adicionar 40 mlde MTBE e 40 ml de HCl 1 M à camada de PrOH. Lavar a camada aquosacom 40 ml de MTBE e enxaguar, duas vezes, com 6 ml de 1-propanol.Adicionar metanol (4 ml) à camada aquosa, que é aquecida a 45°C, antes daadição de 9 ml de NaOH 5 M. Resfriar a mistura da reação e semeá-la a 25°C.Filtrar a mistura da reação a pós 1, 5 horas e enxaguá-la com 2 χ 4 ml de águacom 10% de MeOH, e então com 8 ml de MTBE (para auxiliar a absorver aágua a partir da torta e facilitar a secagem). Secar os sólidos in vácuo a 60°C.Isolar o composto título como um sólido amarelo (2, 90 g) em 73% derendimento, com 98% de pureza, através de HPLÇC (a 215 nm).

B. 3-Iodo-7-piridin-4-imidazo [l,2-a]piridinaCarregar um frasco de fundo redondo de 250 ml, equipadocom: um agitador magnético, uma manta de aquecimento comtemperatura controlada, atmosfera de N2, com 7-piridin-4-il- imidazo [1,2-a]piridina (3,35 g, 17,2 mmol), NIS (3, 8 g, 16,8 mmol), EtOH (3a). Aquecer areação a 65°C durante 1 hora. Isto pode ser seguido por TLC com SiO2 (100% de EtOAc). Adicionar mais NIS (3, 8 g, 16,8 mmol) e aquecer areação a 65°C durante 1 hora. Misturar a reação sob resfriamento emum banho de gelo durante 30 minutos e então filtrar a enxaguar ossólidos com MeOH. Secar os sólidos a ar e em um forno a vácuo a 40°C parafornecer 4,59 g (83%). O produto adicional pode ser obtido a partir dofiltrado. MS (ES), m/ ζ 322 (Μ + 1).

C. 4-(7-Piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenilamina

Carregar um frasco de fundo redondo de 250 ml comum agitador magnético, manta de aquecimento com temperatura controlada,sob uma atmosfera de N2, condensador, com 3-iodo-7-piridin-4-il-imidazo[1,2-a] piridina (4,95 g, 15,4 mmol), ácido 4-amino fenil borônico(1,07 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxanborolan-2-il) anilina (2, 69 g)[estes combinados fornecem (18,5 mmol, 1, 2 equivalentes) de ácidoborônico total], dimetóxi etano (140 ml), K2CO3 2 M (40 ml, 28,8 mmol, 1,1equiv.), e Pd (PPh3)4 (836 mg). Aquecer a mistura da reação enquantosob purga com N2, e então aquecer a 65°C durante 18 horas. Resfriar areação à temperatura ambiente e transferi-la a um funil de separação edescarregar a camada de fundo (25-30 ml). Evaporar o DME sobpressão reduzida e absorver o resíduo em MeOH (1 1), e NH3 2 M em MeoH(10 ml). Filtrar a solução para remover Pd (0) e evaporá-la sob pressãoreduzida para revesti-la sobre gel de SiO2. Secar a vácuo o SiO2 ecromatografar usando SiO2, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de NH3 2M em MeOH, o equilíbrio sendo CH2Cl2. Evaporar os solventes sob pressãoreduzida, fornecendo um sólido amarelo forte, 2, 6 g (60%). MS (ES, m/ ζ286 (Μ + 1).

Preparar os seguintes de acordo com a Preparação 64:

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Preparação 71

1 -(5-Bromo-piridin-2-il)-3-(5-terc-butil- isoxazol-3-il)-uréia

Dissolver o éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-isoxazol-3-il)- carbâmico (0,480 g, 1,52 mmol, 1,0 equiv.) e5-bromo- piridin-2-il amina (0,263 g, 1,52 mmol, 1,0 equiv.) em DMSO (2,0ml). Adicionar trietil amina (0,22 ml, 1,52 mmol, 1,0 equiv.). Agitar a misturada reação a 80°C durante cerca de 16 horas, resfriar, e entãodiluir com éter dietílico (100 ml), lavar com cloreto de sódio saturadoaquoso saturado (2 χ 20 ml), água (2 χ 20 ml), secar, filtrar e concentrarpara produzir um óleo castanho. Purificar o óleo através de cromatografiade cintilação em sílica gel, empregando um gradiente de 0-10% deacetato de etila em diclorometano, para fornecer 0, 302 g (58%) docomposto título como um sólido castanho. MS (ES, m/ ζ 339,341, (Μ+1).

Preparar o seguinte de acordo com procedimentos similares àPreparação 71:

<table>table see original document page 43</column></row><table>

Os seguintes intermediários foram preparados usandoessencialmente o mesmo procedimento que para o Exemplo 64 abaixo:<table>table see original document page 44</column></row><table>

Preparação 75

Éster terc-butílico do ácido {4-[7-(6-Fluoro-piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]benzil}-carbâmico

A. Éster terc-butílico do ácido [4-(7-Cloro-imidazo [1,2-a]piridin-3-il)-benzil]-carbâmico

Adicionar uma suspensão de 3-iodo-7-cloro-imidazo [1,2-a]piridina (4,80 g, 17,2 mmol, 1,0 equiv.) em dioxano (90 ml), Na2CO3 2 M (30ml) e ácido (4-aminometilfenil) - borônico (3,88 g, 20,7 mmol, 1,2 equiv.).

Desoxigenar a mistura e encher com nitrogênio. Adicionar tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0,50 g, 0, 43 mmol, 0, 0 25 equiv.). Desoxigenar amistura e encher com nitrogênio. Agitar a mistura da reação a 85°C durantetrês dias. Adicionar (Boc)20 (4,51 g, 20,7 mmol, 1, 2 equiv.) e agitar a misturaa 60°C durante 20 minutos. Concentrar a mistura até a secura in vácuo.Suspender o sólido resultante em diclorometano/ metanol e filtrá-lo através deCelite® 521. Concentrar a solução in vácuo a um sólido amarelo (5,60 g).

Empregar cromatografia de cintilação em sílica gel usando um gradiente de 0-4% de MeOH/ DCM para fornecer 4,50 g (12,6 mmol, 73%) ou o compostotítulo como um sólido levemente amarelo como o produto. MS (ES), m/z 358(Μ + 1).

B. Éster terc-butílico do ácido {4-[7-(6-Fluoro- piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il] - benzil} - carbâmico

Suspender o éster terc-butílico do ácido [4-(7-cloro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-benzil]-carbâmico (1,90 g, 5, 30 mmol, 1,0 equiv.) emdioxano/ água (2:1, 36 ml). Adicionar o ácido 2-fluoro-5-piridina borônico(0,75 g, 5,30 mmol, 1, 0 equiv.), K3PO4 (2, 25 g, 10,6 mmol, 2,0 equiv.) e S-Phos (0,272 g, 0,66 mmol, 0, 125 equiv.). Desoxigenar a mistura e enchê-lacom nitrogênio. Adicionar Pd(Oac)2 (0,059 g, 265 mmol, 0,05 equiv.).Desoxigenar a mistura da reação e enchê-la com nitrogênio. Agitar a reação a80°C sob nitrogênio durante 16 horas. Um sólido branco é formado após asolução ter sido resfriada. Filtrar o sólido branco, lavá-lo com água (3x15ml), EtOAc (3x15 ml). Coletar o sólido (1,50 g). Purificar o filtrado atravésde cromatografia de cintilação com sílica gel com um gradiente de 0-5% deMeOH/ DCM para fornecer o composto título (0,52 g) como um sólidolevemente amarelo. Combinar o produto da cromatografia e os sólidosfiltrados de modo a fornecer um sólido levemente amarelo (2,02 g, 4,83mmol). MS (ES), ml ζ 419 (Μ + 1).

Preparar os seguintes de acordo com procedimentos similaresà Preparação 75:

<table>table see original document page 45</column></row><table>

Preparação 78

4-(7-Tiazol-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenilamina

A. 7-tiazol-2-il -imidazo [1,2-a] piridina

Em um frasco de fundo redondo de 500 ml, agitar umasuspensão de 7-cloro-imidazo [1,2-a] piridina (7,5 g, 49, 2 mmol) em 250 mlde 1,4-dioxano com bis(pinacolato)diborônico (13,74 g, 54,1 mmol, 1,1equiv.), acetato de potássio (7,24 g, 73,8 mmol, 1, 5 equiv.) e triciclo-hexilfosfina (l,66g, 5,9 mmol, 0,12 equiv.). Desoxigenar a suspensãoresultante com dois ciclos de evacuação e borbulhar nitrogênio traves dasuspensão durante 10 minutos, em cada um. Ajustar o frasco com umcondensador de refluxo e adicionar tris(dibenzilidinaacetona) dipaládio (0)(2,25 g, 2,45 mmol, 0,05 equiv.) e agitar a mistura sob nitrogênio a 80°C,durante a noite. Filtrar a mistura quente através de um tampão de Celite de ~1cm, lavar com 50 ml de 1, 4-dioxano, e então concentrar o filtrado combinadoe lavar para fornecer um sólido pastoso castanho. Suspender uma porção dosólido (32, 8 mmol) em 80 ml de dioxano, combinar com 41,25 ml decarbonato de sódio aquoso 2 M (82,5 mmol, 2, 5 equiv.) e 2-bromotiazol(4,38 ml, 8,07 g, 49,2 mmol, 1,5 equiv.), e então desoxigenar duas vezesatravés de evacuação e borbulhar nitrogênio através da suspensão. Adicionartetraquis(trifenilfosfina) paládio (1,89 g, 1,64 mmol, 0,05 eq.), ajustar o frascocom um condensador de refluxo e agitar a mistura sob nitrogênio, a IOO0Cdurante a noite. Filtrar a mistura quente castanho escura- preta através de umtampão de Celite® de 1 cm, lavar com 50 ml de dioxano, e então aplicar ofiltrado combinado e lavar igualmente em três cartuchos de 25 g de SCXMega Bond-Elut™ (Varian), cada qual previamente lavado com 200 ml deCH2Cl2: MeOH a 1:1. Após a carga com o auxílio de vácuo, lavar cadacartucho com 300 ml de CH2Cl2: MeOH a 1:1, e então eluir com 160 ml deCH2Cl2: NH3-MeOH 2 M. Concentrar os eluídos combinados in vácuo epurificá-los através de um cartucho de 330 g de sílica gel, usando umgradiente de 0 a 5% de metanol em diclorometano. Concentrar as fraçõeslimpas em reservatório e secar para fornecer 3 g (45%) de -tiazol-2-il-imidazo[ 1,2-a] piridina como um sólido castanho. MS (ES) m/ ζ 202, (Μ + 1).

B. 3-Bromo-7-tiazol-2-il-imidazo [1,2-a] piridina

Dissolver 7-tiazol-2-il-imidazo [1,2-a] piridina (1,14 g, 5,66mmol) em 25 ml de etanol absoluto, e então adicionar NBS (1, 0 g, 5,66mmol), agitar a mistura em temperatura ambiente durante 15 minutos, diluircom 35 ml de diclorometano e aplicar a um cartucho de 10 g de SCX Bond-Elut™ (Varian) pré- lavado com 150 ml de CH2Cl2: MeOH a 1:1. Lavar ocartucho de SCX com 300 ml de CH2Cl2: MeOH a 1:1, eluir com 150 ml deCH2Cl2: NH3-MeOH 2 M, e concentrar os eluídos e secá-los de modo aprover 1, 07 g (67%) do composto título como um sólido castanho. MS (ES)280, 282.

C. 4-(7-Tiazol-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) fenilamina

Tomar 3-bromo-7-tiazol-2-il-imidazo [l,2-a]piridina (1,07 g,3, 82 mmol) e hidrocloreto do ácido 4-aminofenilborônico (793 mg, 4, 58mmol, 1, 2 equiv.) em 15 ml de dioxano e 7 ml de carbonato de sódio aquoso2 N, então desoxigená-lo com borbulhamento de vácuo / nitrogênio, comoacima descrito. Adicionar tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (221 mg, 0,191mmol, 0,05 equiv.), ajustar o frasco da reação com um condensador derefluxo e aquecer a mistura a 95°C, com agitação sob nitrogênio, duranteaproximadamente 16 horas. Resfriar a mistura da reação castanho escura,diluir com acetato de etila 40 ml) e dividir as camadas em um funil deseparação. Secar a camada orgânica com sulfato de magnésio sólido, filtrar eentão aplicar a um cartucho de 10 g de SCX Mega Bond-Elut™ (Varian)previamente lavado com 100 ml de CH2Cl2: MeOH a 1:1. Após a carga, lavaro cartucho com outros 200-250 ml da solução de CH2Cl2: MeOH, e entãoeluir o produto com 100 ml de CH2Cl2: NH3-MeOH 2 M, concentrar o óleocastanho- alaranjado, e purificá-lo através de cromatografia de cintilação comum gradiente de 0 a 5% de metanol em diclorometano. Colocar as fraçõeslimpas em reservatório e concentrá-las de modo a prover 750 mg (67%) docomposto título como um sólido amarelo - castanho, após a secagem. MS(ES) m/z 293 (M + 1).

Preparação 79

2-Cloro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenilamina

A. 2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenilamina

Dissolver 4-bromo-2-cloro-fenilamina (4,2 g, 20 mmmol) emdioxano (80 ml) em um RBF, sob nitrogênio. Adicionar trietilamina (10 ml,3,6 equiv.), e então espargir com nitrogênio para desgaseificar. Adicionar4,4,5,5-tetrametil-[ 1,3,2] dioxaborolano (8,5 ml, 2, 9 equiv.), em gotas,através de seringa durante aproximadamente 5 minutos. Espargir umadicionar de 5 minutos com nitrogênio, e então adicionar [1,1'- Bis (difenil-fosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (0, 603 g, 3,7 mol %, complexo a 1:1com diclorometano). Colocar sob nitrogênio e aquecer a 80°C durante a noite.

Após a reação ser resfriada, filtrar através de Celite® lavando com hexanos.Concentrar o filtrado até a secura e usá-lo bruto.

B. 2-Cloro-4-(7-piridin-4-il- imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenilamina

Combinar 3-iodo-7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridina (2,18g, 6,8 mmol), 2-cloro -4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenilamina (material bruto a partir do estágio prévio, em excesso), carbonatode potássio (2, 8 g, 3 equiv.), dioxano (30 ml) e água (15 ml). Desgaseificarinteiramente com nitrogênio e então adicionar dicloro- bis(trifenilfosfma)paládio (II) (0,143 g, 3 mol%). Aquecer a reação a 80°C durante a noite.

Concentrar até a secura, e então suspender em DCM e filtrar através deCelite®, lavando com DCM. Concentrar o filtrado e então purificá-lo atravésde tampão de sílica (Hexanos ->1:1 Hexanos : Acetato de Etila -» 2, 5% deMetanol: DCM -» 5% de Metanol: DCM) para fornecer um sólido laranja-amarelado (1, 42 g, 46%). MS (ES), mJ ζ 321, 1 (Μ + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares aos acima:

<table>table see original document page 48</column></row><table>

Preparação 82

3_{4_[7_(4_Metanossulfonil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-feniljpropiônicoCombinar 3-iodo-7-(4-metanossulfonil-fenil)-imidazo [1,2-a]piridina (125, 0 mg, 0,314 mmol, 1, 0 equiv.)com o ácido [4-(2-carboxietil)fenilborônico (122 mg, 0,628 mmol, 2,0 equiv.) na presença de tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O) (36,3 mg, 0,031 mmol, 0, 10 equiv.), e carbonatode sódio (99,8 mg, 0, 942 mmol, 3,0 equiv.) em DME e mistura de água (1:1)(4 ml) em um vaso de microondas com volume de reação de 2-5 ml. Vedar ovaso da reação com um septo e então colocá-lo na cavidade do microondas.Agitar a mistura durante 20 segundos e então usar a irradiação de microondaspara elevar a temperatura a partir da temperatura ambiente a IOO0C. Uma vezalcançada a temperatura desejada, reter a mistura da reação nesta temperaturadurante 3 horas. Deixar o vaso da reação ser resfriado à temperatura ambiente,antes da abertura. Aplicar a mistura da reação à resina de SCX, que é eluídacom diclorometano, metano, e então amônia 2, 0 M em metanol. Concentrar afração de amônia metanólica até a secura sob pressão reduzida, usando umevaporador rotativo. Carregar o resíduo para a frente (139,0 mg) sempurificação adicional. MS (ES) m/ ζ 421 (M + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares à Preparação 82:

<table>table see original document page 49</column></row><table>

Preparação 84

2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)-acetamida

A. 2-(4-Bromo-fenil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida

Dissolver o ácido 4-bromofenilacético (10,00 g, 46, 50 mmol),diisopropiletilamina (12,02 g, 16,20 ml, 93,00 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (8,29 g, 51,15 mmol) em tetraidrofurano (200 ml) emtemperatura ambiente. Agitar o conteúdo sob nitrogênio durante uma hora.Adicionar m-trifluorometilanilina (15, 00 g, 9,300 mmol) e agitar a reaçãodurante a noite em temperatura ambiente. Concentrar a reação até próximo àsecura, dissolver em diclorometano (250 ml), e extrair com NaOH 2 N (200ml), água (100 ml) e HCl 1 N (2 χ 200 ml). Lavar a camada orgânica comcloreto de sódio saturado aquoso saturado (100 ml), secar com MgSO4, filtrare concentrar. Carregar a seco o material sobre sílica (100 g) e cromatografarem sílica, usando diclorometano como eluente para fornecer o produto (13,00g, 78,1 %). MS (ES, m/ ζ 357/ 358 (Μ + 1).

B.2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-N-(3-trifluorometil- fenil)-acetamida

Dissolver 2-(4-bromo-fenil)-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida (3,00, 8,38 mmol), bis (pinacolato) diborônico (2, 65 g, 10, 48mmol), acetato de potássio (1,2 3 g, 12,57 mmol) e triciclo-hexil- fosfina (295mg, 1,05 mmol) em dioxano anidro (95 ml). Desoxigenar os conteúdos dareação com nitrogênio, durante 10 minutos, em temperatura ambiente.Adicionar acetato de paládio (II) (95 mg, 0, 42 mmol) à reação. Ajustar umcondensador de refluxo e aquecer a mistura da reação a 80°C durante 15horas. Resfriar a reação e diluir com acetato de etila (200 ml). Extrair /lavar asolução de acetato de etila com água (3 χ 100 ml), secar com MgSO4, filtrar econcentrar até a secura. Dissolver o sólido bruto em diclorometano quente, elentamente adicionar hexano. Mediante resfriamento, são formados cristais;adicionar hexanos adicionais à substâncias orgânicas e, após agitação duranteduas, horas, filtrar a suspensão para fornecer o produto (3, 00 g, 88,5%).Lavar com hexanos. MS (ES), m/ ζ 404 (M-l).

Preparar os seguintes de acordo com procedimentos similaresà Preparação 49:<table>table see original document page 51</column></row><table>

Preparação 92

N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil] acetamida

A. 2-(4-Bromo-fenil)-N-(4-cloro-3-trifluorometil- fenil)-acetamida

Dissolver o ácido 4-bromofenilacético (25, 39; 118, 07 mmol)em éter (200 ml). Adicionar piridina anidra (1 ml) e resinar a reação a O0C, eentão adicionar cloreto de oxalila (18, 44 g, 12, 86 ml, 145, 32 mmol). Após15 minutos, permitir com que a reação retorne à temperatura ambiente. Em 1,5 horas, adicionar DMF (0,4 ml) e agitar durante um período de uma horaadicional. Concentrar a um óleo âmbar espesso. Diluir com diclorometano(118 ml) de modo a prover uma solução de material de cloreto de (4-bromo-fenil)-acetila (118 mmol).

Dissolver 4-cloro-3-trifluorometilanilina (4,13 g, 21,1 mmol)em diclorometano anidro (21 ml) com N,N-diisopropiletilamina (13,57 g, 18,28 ml, 105 mmol) e resfriar a O0C. Adicionar à anilina na solução gelada asolução de cloreto ácido do material em diclorometano (21,1 ml), em gotas.

Agitar durante a noite em temperatura ambiente. Diluir ainda comdiclorometano (100 ml) e lavar com HCl 1 N (1 χ 50 ml), água (1 χ 50 ml),NaOH 1 N (2 χ 50 ml), e cloreto de sódio saturado aquoso (50 ml). Secar assubstâncias orgânicas com MgSO4, filtrá-las e concentrá-las para prover aamida bruta. Cromatografar em sílica usando 1: 1 de (15% de acetato de etilaem diclorometano)/ hexanos. Recristalizar a partir de diclorometano/ hexanos.(2, 78 g, 7,08 mmol, 42, 2%). MS (ES), m/ ζ 390/ 392 (Μ + 1).

Β. N-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(4,4,5, 5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida

Usar um procedimento similar àquele para a Preparação 84.

MS (ES), m/z 438 (Μ -1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares à Preparação 92:

<table>table see original document page 52</column></row><table>

Preparação 97

4-[4_(7-Cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil] -N-(3-trifluorometil- fenil)-butiramida

Suspender 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-N-(3-trifluorometil-fenil)-butiramida (0,47 g, 1,15 mmol), 7-cloro-3-iodo-imidazo [1,2-a] piridina (0, 29 g, 1, 05 mmol) e carbonato de potássiosólido (0, 48 g, 3, 45 mmol) em dioxano (4 ml) e água (2 ml). Desoxigenar osconteúdos da reação com nitrogênio, durante 10 minutos, em temperaturaambiente. Adicionar trans- diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) (22 mg,0,03 mmol) à reação. Ajustar com um condensador de refluxo e aquecer areação a 105°C durante o final de semana. Resfriar a reação, diluir comdiclorometano e filtrar através de Celite®. Concentrar o filtrado e entãocromatografar em sílica, usando 0-3% de metanol/ acetato de etila, parafornecer o produto (301 mg, 57%). MS(ES)5 m/ ζ 458 (Μ + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares à Preparação 97:

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Preparação 99

C-{4-[7-(4-Metanossulfonil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-tiazol-2-il} -metilamina

A. Éster terc-butílico do ácido [4-(7-Cloro-imidazo [1,2-a]piridin-3-il)-tiazol-2-ilmetil]-carbâmico

A uma solução do éster terc-butílico do ácido (4-trimetilestanil-tiazol-2-ilmetil)-carbâmico (0, 480 g, 1, 27 mmol, 1, 0 equiv.)[preparada como no pedido PCT WO 2004046101, 3 de junho de 2004,depositado em 10 de novembro de 2003] em dioxano anidro (4 ml), adicionar7-cloro-3-iodo-imidazo [1,2-a] piridina (0, 354 g, 1,27 mmol, 1, 0 equiv.) eLiCl (0, 162 g, 3, 0 equiv.). Adicionar PD (PPh3)4 (0, 102 g, 0,07 equiv.).Desoxigenar a mistura da reação e encher com nitrogênio. Agitar a 90°Cdurante a noite, resfriar, e então diluir com 5% de MeOH/ DCM (100 ml),lavar com cloreto de sódio saturado aquoso saturado (2 χ 20 ml), água (2 χ 20ml), secar, filtrar e concentrar. Cromatografar em sílica gel, primeiramentecom um gradiente de 50% a 100% de EtOAc/ DCM e então com 5% deMeOH/ DCM para fornecer 0, 180 g do composto título, que é usado nopróximo estágio, sem purificação adicional: MS (ES, m1 ζ 365 (Μ + 1).

Β. Éster terc-butílico do ácido (4-[7-(4-metanossulfonil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-tiazol-2-ilmetil}- carbâmicoA uma suspensão do éster terc-butílico do ácido [4-(7-cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) tiazol-2-ilmetil] carbâmico (0,180 g, 0, 49 mmol,1,0 equiv.) em dioxano/ água (2:1, 6 ml), adicionar o ácido 4-(metilsulfonil) -benzenoborônico (0,108 g, 1, 1 equiv.), K3PO4 (0,208 g, 2, 0 equiv.), S- Phos(0,025 g, 12, 5% equiv.) e Pd(OAc)2 (0,006 g, 0,005 equiv.). Desoxigenar amistura da reação e enchê-la com nitrogênio e agitá-la a IOO0C durante 4horas. Resfriar a mistura à temperatura ambiente e diluí-la com MeOH/ DCMa 5: 95 (100 ml). Lavar a mistura com cloreto de sódio saturado aquososaturado (2 χ 20 ml), água (2 χ 20 ml), secar, filtrar, e concentrar. Purificar oresíduo em sílica gel com um gradiente de 0-80% de EtOAc/ Hexano, e entãocom MeOH/ DCM a 5: 95 para fornecer 0, 160 g do composto título como umsólido levemente amarelo.

C. {4-[7-(4-Metanossulfonil- fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-tiazol-2-il} -metilamina

A uma solução do éster terc-butílico do ácido {4-[7-(4-metanossulfonil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-tiazol-2-ilmetil}-carbâmico (0, 160 g 0,33 mmol, 1,0 equiv.) em MeOH/ DCM a 1: 1 (20 ml),adicionar HCl (4 M em dioxano, 6 ml). Agitar a mistura da reação emtemperatura ambiente durante 3 horas, então a 60°C durante 2 horas. Evaporara mistura da reação sob vácuo e usá-la sem purificação adicional.

Preparação 100

2-[4-(7-Cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-N-(3-trifluorometil- fenil)-acetamida

Acoplar 3-iodo-7-cloro-imidazo [1,2-a] piridina (655 mg, 2,35mmol) e 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenil]-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida (1,00 g, 2, 47 mmol) usando um procedimentosimilar à Preparação 99 B. mS (ES), m/ ζ 430 (Μ + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares à Preparação 100:<table>table see original document page 55</column></row><table>

Preparação 102

7-Iodo-imidazo [1,2-a] piridina

Combinar 4-iodo- piridin-2-ilamina (4,00 g, 18,18 mmol) ecloroacetaldeído (2,77 ml, 21,82 mmol) em etanol (40 ml). Ligar umcondensador de refluxo, e aquecer a mistura a 83°C. agitar durante a noite (15horas), e resfriar à temperatura ambiente. Filtrar a solução resultante parafornecer o produto como um sólido castanho (1,40 g, 32 %). MS (ES), m/ ζ245 (Μ + 1).

Preparação 103

7-Etinil-imidazo [ 1,2-a]piridina

A. 7-[(triisopropilsilanil)-etinil]-imidazo [1,2-a] piridina

Combinar 7-iodo-imidazo [1,2-a] piridina (2,64 g, 10,82mmol), etinil- triisopropil-silano (3,61 ml, 16,23 mmmol), iodeto de cobre (I)(0,103 g, 0,541 mmol) e trietilamina (7,54 ml, 54,09 mmol) em 1, 4-dioxano(50 ml). Borbulhar nitrogênio através da mistura durante cinco minutos.

Adicionar [1,1'- Bis (difenil- fosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (0,442 g,0,541 mmol; complexo com diclorometano a 1: 1). Ligar um condensador derefluxo e aquecer a mistura a 85°C, agitar durante a noite (15 horas), e resfriarà temperatura ambiente. Filtrar a mistura através de Celite® 521. Concentrara solução in vácuo a um óleo castanho escuro e usá-la como tal, MS (ES), m/ζ 299 (Μ + 1).

B. 7-Etinil-imidazo [1,2-a] piridina

Combinar 7-[Triisopropilsilanil)-etinil]-imidazo [1,2-a]piridina (3,23 g, 10,82 mmol) e fluoreto de tetrabutilamônio (1,19 ml, 1,19mmol, 1,0 M em THF) em THF (5 ml). Agitar a mistura em temperaturaambiente durante 40 minutos e então concentrá-la in vácuo a um óleo preto.Purificar através de cromatografia de coluna (acetato de etila) para fornecer oproduto (1,10 g, 71%). MS (ES), m/ ζ 143 ' (Μ+ 1).

Preparação 104

7-(1Η-[1,2,3] Triazol-4-il)-imidazo [1,2-a] piridina

Combinar 7-etil-imidazo [1,2-a] piridina (1,10 g, 7,74 mmol),iodeto de cobre (I) (0,074 g, 0, 387 mmol), e trimetilsilil azida (1,53 ml, 11,61 mmol) em uma mistura de DMF: metanol a 9: 1 (13, 8 ml) em um frascode pressão. Vedar o frasco com uma tampa roscada de Teflon e aquecer amistura da reação a IOO0C, agitar durante a noite (15 horas), e resfriar àtemperatura ambiente. Concentrar a mistura até a secura in vácuo. Suspendero sólido resultante em diclorometano e filtrá-lo através de Celite® 521.Concentrar a solução in vácuo para um sólido laranja. Purificar através decromatografia de coluna (acetato de etila 5% de metanol em diclorometano-» 8% de metanol em diclorometano) para fornecer o produto (0, 82 g, 57%).

MS (ES), m/ζ 186 (Μ + 1).

Preparação 105

3-Iodo-7-(lH-[l,2,3]triazol-4-il)-imidazo [l,2-a]piridina

Usar um procedimento similar à preparação 27B com 7-(lH-[l,2,3]triazol-4-il)-imidazo [1,2-a] piridina para fornecer o composto títuloMS (ES), m/ζ 312 (Μ+ 1).

Preparação 106

7-(2,6-Dimetil- piridin-4-il)-imidazo[l ,2-a]piridina

Preparar a partir de 7-iodo-imidazo [1,2a] piridina e 4-bromo-2,6-dimetil piridina (Acta. Chemica. Scandinavica. B42, (1988), páginas 373-377) usando um procedimento similar à Preparação 27 A MS (ES, m/ ζ 224(Μ + 1).

Preparação 107

5-(I-Metil- ciclopropil)-[l,3,4] tiadiazol-2-ilaminaCombinar o ácido 1-metilciclopropano-l-carboxílico (10,00 g,99,88 mmol), e tiossemicarbazida (9,10 g, 99,88 mmol) em dioxano (110 ml).Aquecer a mistura a 90°C sob N2, e então adicionar oxicloreto de fósforo (III(9,14 ml, 99,88 mmol), em gotas, durante 25 minutos. A mistura da reação éagitada durante 6 horas a 90°C, então durante 8 horas em temperaturaambiente. Decantar sobre 200 g de gelo e adicionar hidróxido de amônio paratorná-la básica. Filtrar para remover os sólidos; o filtrado é extraído comacetato de etila. A camada orgânica é lavada com água. Secar as substânciasorgânicas resultantes com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar parafornecer o produto (2,54 g, 16%). MS (ED), m/ ζ 156 (M + 1).

Preparação 108

Diidrocloreto de 4-dimetilaminometil-5-(l-metil-ciclopropil)-tiazol-2-ilamina

A. Éster metílico do ácido 2-Amino-5-(l-metil-ciclopropil)-tiazol-4-carboxílico

Combinar (1-metil-ciclopropil) -metanol (5,00 g, 58, 05mmol), N-óxido de 4-metilmorfolina (10, 20 g, 87, 08 mmol) e peneiras de 4angstroms (5, 6 g) em CH2Cl2 (200 ml). Agitar a mistura da reação durante 20minutos, em temperatura ambiente, sob N2. Adicionar perrutenato detetrapropilamônio (1,02 g, 2,90 mmol) e agitar durante 5 horas. Purificar emum tampão de sílica gel; eluir com CH2Cl2. Combinar as frações contendo oproduto e concentrar in vácuo; algum CH2Cl2 permanece. Carregar estematerial diretamente para o próximo estágio da reação.

Combinar 1-metil-ciclopropanocarbaldeído (4, 88 g, 58, 01mmol) e dicloroacetato de metila (5, 46 ml, 52, 74 mmol) em éter dietílico (20ml); resfriá-lo a O0C. Adicionar, em gotas, uma solução de sódio (1,21 g,52,74 mmol) em metanol (20 ml). Agitar a mistura da reação durante 4 horasa 0°C sob N2. Concentrar in vácuo e purificar em um tampão de sílica gel,eluindo com hexanos 3% de metanol em diclorometano -» 5% de metanolem diclorometano para fornecer o produto (5, 10 g, 46% nos dois estágios).MS (ES, mJ ζ 213 (Μ + 1).

B. Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-(l-metil-ciclopropil)-tiazol-4-carboxílico

Combinar o éster metílico do ácido 2-amino-5-(l-metil-ciclopropil)-tiazol-4-carboxílico (5,10 g, 24,03 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (5,24 g, 24,03 mmol) em piridina (15 ml). Agitar a mistura dareação durante 1 hora, e então adicionar uma solução de trimetilsilanolato depotássio (17,12 g, 120,13 mmol) em THF (100 ml). Agitar a mistura dareação durante 14 horas sob N2. Extrair e mistura com acetato de etila contraHCl 1 Ν. A camada orgânica é lavada com cloreto de sódio saturado aquoso.As substâncias orgânicas resultantes são secadas com sulfato de magnésio,filtradas e concentradas. Purificar em um tampão de sílica gel, eluindo comhexanos -> 5% de metanol em diclorometano para fornecer o produto (4,55 g,64%). MS (ES), m/ ζ 243 (Μ + 1, produto - terc-butila).

C. Éster terc-butílico do ácido [4-hidroximetil-5-(l-metil-ciclopropil)-tiazol-2-il] carbâmico

Dissolver ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-(l-metil-ciclopropil)-tiazol-4-carboxílico (2 g, 6,7 mmol) em THF (100 ml) e resfriar a0°C, sob nitrogênio. Adicionar trietilamina (0,93 ml, 1 equiv.), seguido pelaadição, em gotas, de cloroformiato de isobutila (0,87 ml, 1 equiv.). Agitardurante 30 minutos a 0°C e então filtrar, lavando com THF. Resfriar o filtradode novo a 0°C e então adicionar boroidreto de sódio (0,76 g, 3 equiv.) em umasoma, seguido pela adição, em gotas, de metanol (4,1 ml, 15 equiv.). Após 45minutos a 0°C, remover o banho de gelo e deixar aquecer à temperaturaambiente durante 15 minutos. Resfriar subitamente a reação (com cuidado)com HCl 1 N (aquoso), aproximadamente 50 ml. Extrair com DCM. Lavar assubstâncias orgânicas com cloreto de sódio saturado aquoso. Secar assubstâncias orgânicas com MgSO4 e então filtrar a concentrar. Purificar emsílica gel (Hexanos: Acetato de etila a 2: 1 -> Hexanos : Acetato de Etila a 1:1) para fornecer um sólido branco (1,11 g, 58%). LCMS (ES), ml z 229 (Μ +1, produto - t-butila).

D. Éster terc-butílico do ácido [4-Dimetilaminometil-5-(l-metil-ciclopropil)-tiazol-2-il]-carbâmico

Dissolver o éster terc-butílico do ácido [4-hidroximetil-5-(l-metil-ciclopropil) tiazol-2-il]-carbâmico (1,11 g, 3,9 mmol) em DCM (50 ml),sob nitrogênio. Adicionar trifenilfosfina (2,05 g, 2 equiv.) seguido portetrabrometo de carbono (2,6 g, 2 equiv.). Deixar em agitação em temperaturaambiente durante 15 minutos e então purificar em sílica gel (Hexanos -»Hexanos: acetato de etila) Para fornecer o brometo (1,02 g, 75%). Dissolvernovamente este material em THF (40 ml) e adicionar dimetilamina (7,3 ml deuma solução 2 M em THF, 5 equiv.) e agitar em temperatura ambientedurante 4 horas. Filtrar a reação, lavando com THF. Concentrar o filtrado parafornecer o produto (0,9 g, 99%).

RMN 1H (400 MHz, DMSO -d6) δ 11, 2 (bs, 1H), 3,34 (s,2YH), 2,15 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1, 28 (s, 3H), 0,80 (m, 2H), 0, 73 (m, 2H).

E. Diidrocloreto de 4-Dimetilaminometil-5-(l-metil-ciclopropil) tiazol-2-ilamina

Dissolver o éster terc-butílico do ácido (4-dimetilaminometil-5-(l-metil- ciclopropil) -tiazol-2-il] carbâmico (0,9, 2,9 mmol) em dioxano(40 ml), sob nitrogênio e então adicional HCl 4 M em dioxano (7,2 ml, 10equiv.) e agitar em temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrapredominantemente o material e partida. Aquecer a reação a 40°C durante anoite. LCMS mostra a conversão parcial para o produto. Elevar a temperaturaa 60°C e aquecer durante a noite. LCMS apresenta a reação completa. Umprecipitado branco está presente; filtrar e isolar o sólido. O sólido parecehigroscópico. Dissolver novamente o sólido em metanol e concentrá-lo parafornecer um sólido branco (0,784 g, 95%). MS (ES, m/z 121 (Μ + 1).Preparação 109

5-terc-butil-4-dimetilaminometil-tiazol-2-ilamina

Preparar usando procedimentos similares à Preparação 108.Isolar o produto usando um cartucho SCX (10 g de bond elut V ARI AN)eluindo com metanol: diclorometano a 1:1, e então NH3 2M a 1:1 emmetanol: diclorometano. Concentrar o último para fornecer o composto título(0,190 g, 1 > 100%). MS (ES), ml ζ 169 (Μ + 1), produto - NMe2).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares às Preparações 108/ 109:

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Preparação 110

2-(2-Amino-tiazol-5-il)-propan-2-ol

Adicionar n-butil lítio (solução 1, 6 M em hexano, 24 ml,38 mmol, 2,0 equiv.), em um modo em gotas, a -78°C, sob nitrogênio, àsolução de 2-amino tiazol (1,90 g, 18,97 mmol, 1,0 equiv.) em THFanidro (80 ml). Adicionar clorotrimetil silano (4,8 ml, 38 mmol, 2,0 equiv.) àmistura, lentamente, a -78°C. Deixar a mistura da reação aquecer lentamente aagitar a mistura a 0°C, durante 10 minutos. Resfriar a solução a -78°C eadicionar n-butil lítio (solução 1, 6 M em hexano, 12 ml, 19 mmol,1, 0 equiv.) em um modo em gotas. Adicionar acetona (1,4 ml, 19 mmol,1,0 equiv.) por último. Agitar a mistura da reação a -78°C durante10 minutos, e então em temperatura ambiente durante 30 minutos. Resfriarsubitamente com cloreto de amônio (sat., 10 ml) a - 78°C. Entãoaquecer à temperatura ambiente. Adicionar acetato de etila (200ml). Lavar acamada orgânica com cloreto de sódio saturado aquoso (3 χ 30 ml), água (2 χ30 ml). Secar a fase orgânica com MgSO4 e filtrar o reagente. Concentrar invácuo. Concentrar in vácuo. Purificar através de cromatografia de coluna (0%5% de metanol em diclorometano 10% de metanol em diclorometano)para fornecer o produto (1, 38 g, 46%). MS (ES), m/ ζ 159 (M + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com e acordo comprocedimentos similares à Preparação 110:

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Preparação 113

5-Ciclobutil- tiazol-2-ilamina

Hidrogenar l-(2-amino-tiazol-5-il)-ciclobutanol (0,94 g, 5,52mmol, 1 equiv.) em ácido trifluoroacético (16 ml) na presença de catalisadorde Pearlman (0,16 g) sob H2 (52 psi) (0,36 MPa) durante a noite. Filtrar ocatalisador. Lavar com metanol. Concentrar in vácuo. Adicionardiclorometano (100 ml) ao resíduo. Lavar a camada orgânica com bicarbonatode sódio (sat. 2 χ 30 ml), cloreto de sódio saturado aquoso (2 χ 20 ml) e água(2 χ 30 ml). Secar a fase orgânica com MgSO4 e filtrar o reagente desecagem. Concentrar in vácuo. Purificar através de cromatografia de coluna(0% 5% de metanol em diclorometano) para fornecer o produto (0, 508 g,60%). MS (ES), m/ ζ 155 (M + 1).

Preparação 114

5-Isopropil-4-pirrolidin-1 -ilmetil- tiazol-2-ilamina

A. 4-metil-l-pirolidin-l-il- pentano-l,2-diona

Adicionar cloreto de oxalila (5,3 ml, 60,24 mmol, 1,6 equiv.)lentamente à solução do ácido 4-metil-2-oxovalérico (4,90 g, 37,65 mmol, 10equiv.) em diclorometano (50 ml) 0°C, sob nitrogênio. Adicionardimetilformamida (2 gotas) por último). Agitar a mistura da reação durante anoite. Concentrar in vácuo. Adicionar diclorometano (100 ml). Adicionar estasolução à solução de pirrolidina (6,90 g, 97,02 mmol, 2,6 equiv.) emdiclorometano (50 ml) a O0C, lentamente sob nitrogênio. Agitar a mistura dareação durante 1 hora em temperatura ambiente após a adição. Lavar comHCl (1 N) até que a camada aquosa esteja ácida, e então com cloreto de sódiosaturado aquoso (2 χ 20 ml) e água (2 χ 30 ml). Secar a fase orgânica comMgSO4 e filtrar o reagente seco. Concentrar in vácuo. Purificar através decromatografia de coluna (0% —» 5% acetato de etila em diclorometano) parafornecer o produto (4, 60 g, 66%).

B. 3-Bromo-4-metil-l-pirrolidin-l-il- pentano-1,2-diona

Adicionar 4-metil-l-pirrolidin-l-il-pentano-l,2-diona (4,50 g,24,56 mmol, 1,0 equiv.) em clorofórmio (120 ml) à solução de brometo decobre (II) (16,45 g, 73,67 mmol, 3,0 equival.) em acetato de etila (200 ml) a68°C. Agitar a mistura da reação durante a noite. Filtrar através de um tampãode sílica, lavar com diclorometano. Concentrar in vácuo. Usar 6,12 g do óleocastanho (23,3 mmol, 95%) para o estágio seguinte sem purificação adicional.

C. (2-Amino-5-isopropil- tiazol-4-il)- pirrolidin-l-il-metanona

Adicionar 3-bromo-4-metil-1 -pirrolidin-1 -il-pentano-1,2-diona(3,0 g, 11, 44 mmol, 1, 0 equiv.) à solução de tiouréia (1,31 mmol, 1,5 equiv.)em etanol (40 ml). Agitar a mistura da reação em refluxo durante a noite.Concentrar in vácuo. Adicionar diclorometano (200 ml). Lavar a camadaorgânica com bicarbonato de sódio (sat. 2 χ 30 ml), cloreto de sódio saturadoaquoso (2 χ 20 ml) e água (2 χ 30-ml). Secar a fase orgânica com MgSO4 efiltrar o reagente seco. Concentrar in vácuo. Purificar através decromatografia de coluna (0 % -» 5% e acetato de etila em diclorometano)para fornecer o produto (4,60 g, 66%). MS (ES), m/ ζ 240 (Μ + 1).

D. 5-isopropil-4-pirrolidin-1 -ilmetil-tiazol-2-ilamina

Preparar de acordo com procedimentos similares à preparaçãode 3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometil- fenilamina. MS (ES), ml ζ 226 (Μ + 1)·

Preparação 115

5-terc-butil- (2-dimetilamino-etóxi) -2-metil- fenilaminaAquecer uma mistura de 4-amino-2-terc-butil-5-metil-fenol(600 mg, 3,2 mmol), sal de HBr de etil brometo de N,N-dimetilamina (820mg, 3,4 mmol), e hidróxido de potássio (750 mg, 13,4 mmol) em 1,2-dimeoxietano em um vaso de microondas, com irradiação de < 10 Watts, emuma temperatura de 150-170 0C durante 5 minutos. Após a reação ter sidoresfriada, filtrar através de Celite® e lavar com diclorometano. Concentrar ofiltrado e purificar através de cromatografia de coluna em sílica gel, com umgradiente de 100% de DCM para 5% de MeOH em DCM para 5% (2N emamônia em MeOH) em DCM para fornecer o composto título como um óleocastanho avermelhado (26% de rendimento). LCMS (ES), m/ ζ 251 (M + 1).

Preparação 116

3-terc-butil-5-morfolin-4-ilmetil- fenilamina

A.4-(3-terc-butil-5-iodo-benzil) morfolina

Dissolver 1-terc-butil- 3-iodo-5-metil- benzeno (1 g, 3,6mmol, preparado de acordo com Chem. Soe. Perkin Trans I, 1987, págs. 859 -966) em teraclroeto de carbono (20 ml) sob nitrogênio. Adicionar NBS (0,71g, 1,1 equiv.) seguido por AIBN (0,06 g, 0, 1 equiv.) e aquecer durante a noitea 70°C. Filtrar de manhã, lavando com hexanos. Concentrar o filtrado e usá-lobruto. Dissolver este resíduo em THF (10 ml) sob nitrogênio e resfriá-lo a 0°C. Adicionar morfolina (0, 64 ml, 2 equiv.), em gotas, por meio de seringa, eagitar durante 5 minutos com resfriamento. Remover o banho de gelo e deixaraquecer à temperatura ambiente. Após uma hora, concentrar até a secura epurificar o resíduo em sílica gel (Hexanos —> 4: 1, Hexanos Acetato de Etila)para fornecer o produto (0,785 g, 60% em 2 estágios), MS (ES), m~z 360,1(M+l).

B. 3-terc-butil-5-morfolin-4-ilmetil- fenilamina

Combinar 4-(3-terc-butil-5-iodo-benzil)-morfolina (0,785 g,2,2 mmol), benzofenona imina (0,44 ml, 1,2 equiv.) terc-butóxido de sódio (0,29 g, 1,4 equiv.), BINAP racêmico (0,061 g, 4, 5 Mol %) e THF (10 ml).Desgaseificar com nitrogênio e então adicionar bis (dibenzilidenoacetona)paládio (0,037 g, 3 mol%) e aquecer a reação a 50°C durante a noite, sobnitrogênio. De manhã, adicionar aproximadamente 4 ml de HCL 5 N (aquoso)e aquecer, durante uma hora, a 5 0°C. Deixar resfriar à temperatura ambiente,e então diluir com acetato de etila e torná-lo básico com NaOH 1 N (aquoso).Lavar as substâncias orgânicas com água e então cloreto de sódio saturadoaquoso. Secar as substâncias orgânicas com MgSO4, filtrar e concentrar invácuo. Purificar em sílica gel (Hexanos : Acetato de etila a 4: 1 10%metanol: DCM) para fornecer o produto (0,449 g, 83%). MS (ES), m/ ζ 249, 3(M+l).

Preparar o que se segue de acordo com os procedimentossimilares para a preparação 116:

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Preparação 118

l-(3-amino- fenil)-2,2-dimetil-propan-1-ona

A. l-(3-Iodo-fenil)-2,2-dimetil- propan-l-ona

Combinar NaOTBu (3,6 g, 4 equiv.), THF (10 ml), e NMP (10ml), em um frasco de fundo redondo. Colocar sob nitrogênio e resfriar a O0C.Dissolver l-(3-iodo- fenil) - propan-l-ona (2 g, 9,4 mmol) em THF (10 ml) eadicionar, em gotas, à reação. Imediatamente a seguir, adicionar iodeto demetila (2,3 ml, 4 equiv.) através de seringa. Agitar a O0C durante 5 horas.

Resfriar subitamente a reação com água e então diluir com acetato de etila.Lavar as substâncias orgânicas com água e então cloreto de sódio saturadoaquoso. Secar com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar in vácuo. Purificaratravés de cromatografia em sílica (Hex 5% de EtOAc: Hexanos) parafornecer 2,0 g de líquido claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 7, 70 (m,2H), 7,66 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 1,23 (s, 9H).Β. l-(3-Amino-fenil)-2,2-dimetil-propan-l-ona

Combinar l-(3-iodo-fenil)-2,2-dimetil- propan-l-ona (2,0 g,8,3 mmol), benzofenona imina (1,7 ml, 1,2 equiv.), BINAP racêmico (0,23 g,4, 5 mol%), NaOtBu (1,1 g, 1,4 equiv.) e THF (30 ml). Desgaseificarinteiramente com nitrogênio e então adicionar bis (dibenzilidenoacetona)paládio (0,14 g, 3 mol%) e colocá-lo sob nitrogênio. Aquecer a reação a 50°Cdurante a noite. Na manhã seguinte, adicionar aproximadamente 8 ml de HCl5 N (aquoso) e aquecer por um período de uma hora adicional a 5 0°C. Deixarresfriar à temperatura ambiente e então diluir com acetato de etila e tornarbásico com NaOH 1 N (aquoso). Lavar as substâncias orgânicas com cloretode sódio saturado aquoso. Secar com sulfato de magnésio, filtrar e concentrarin vácuo. Purificar através de cromatografia em sílica gel (Hex 9: 1 Hex:EtOAc ->· 4:1 Hex: EtOAc) para fornecer um resíduo amarelo (1, 2 g, 82%.MS (ES, m/ζ 178 (Μ + 1).

Preparação 119

3-(6-amino 4-terc-butil-piridin-3-il)- N, N-dimetil -acrilamida

A. 5-Bromo-4-terc-butil- piridin-2-ilamina

Dissolver 4-terc-butil- piridin-2-ilamina (3 g, 20 mmol) emacetonitrila anidra (25 ml). Adicionar N-bromossuccinimida (3,56 g, 20mmol). Agitar a reação no escuro durante a noite em temperatura ambiente.Diluir com EtOAc e lavar com NaOH 1 N (aquoso) e bicarbonato de sódioaquoso saturado. Extrair a camada orgânica. Lavar a camada aquosaadicionalmente com DCM. Secar as camadas orgânicas combinadas (MgSO4),e purificar através de cromatografia de coluna em sílica gel (EtOAc/ hexano)para fornecer 2 g do composto título (44%). LCMS (ES), m/ ζ 231 (M +1).

B. 3-(6-Amino-4-terc-butil-piridin-3-il)-N,N-dimetil-acrilamida

Desgaseificar uma mistura de 5-bromo-4-terc-butil- piridin-2-ilamina (330 mg, 1,4 mol), N,N-dimetilacrilamida (0,22 ml, 2,1 mmol),trietilamina (0,4 ml, 2,1 mmol) em tolueno (4 ml) ao mesmo tempo em quesob purga com nitrogênio durante 3 minutos. Adicionar acetato de paládio (II)(60 mg, 0,28 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (690 mg, 0,6mmol) sob nitrogênio. Aquecer a reação durante a noite em um vaso vedado a120°C. Resfriar a mistura à temperatura ambiente, filtrar através de Celite® econcentrar. Purificar através de cromatografia de coluna em sílica gel (100%de DCM a 3% de MeOH em DCM) para fornecer o composto título (81% derendimento). LCMS (ES), m/ ζ 248 (Μ + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares à Preparação 119:

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Preparação 121

2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-N-[3-(morfolina-4-carbonil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida

A. Morfolin-4-il- (3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanonaDissolver o ácido 3-nitro-5-trifluorometil-benzóico (2,9 g, 12,6mmol) e l-hidróxi-7-azabenzotriazol (25 ml de solução 0,5 M em DMF) emTHF. Adicionar 1,3-diciclo-hexilcarbodiimida (2,6 g, 12,6 mmol) e morfolina(1 g, 11 mmol). Agitar a mistura durante 48-72 horas em temperaturaambiente. Diluir a suspensão resultante com DCM e resfriar subitamente comcloreto de amônio aquoso saturado. Lavar a camada orgânica adicionalmentecom cloreto de sódio saturado aquoso e água, secar (MgSO4) e concentrar aum resíduo amarelo- branco. Purificar através de cromatografia de coluna desílica gel, com um gradiente de 100% de hexano a 50% de hexano em acetatode etila, fornecendo o composto título como um sólido branco (75% derendimento). LCMS (ES)< m/ ζ 305 (Μ + 1).

Β. (3-Amino-5-trifluorometil- fenil)- morfolin-4-il-metanonaDissolver morfolin-4-il-(3-nitro-5-trifluorometil-fenil)-metanona (830 mg, 2,7 mmol) em MeOH (40 ml), em temperatura ambiente.Adicionar cloreto de amônio (3 g, 56 mmol) e agitar durante 10 minutos antesde adicionar pó de Zn (5 g, 76 mmol), com agitação, durante mais 10 minutos.

Filtrar e lavar com MeOH. Concentrar a um sólido branco de 2 g de material,contendo cloreto de amônio em excesso. LCMS (ES), m/ ζ 275 (Μ + 1). Usarno próximo estágio sem purificação adicional.

C. 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)- N-[3-morfolina- 4-carbonil)-5-trifluorometil-fenil] -acetamida

Dissolver (4-bromo-2-fluoro-fenil)- acético (692 mg, 3,0mmol) em THF (24 ml) e adicionar hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (618 mg, 3,2 mmol), agitar durante 10 minutos. Dissolver(3-amino-5-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-il-metanona (740 mg, excluindocloreto de amônio em excesso) a partir do estágio prévio em DCM (24 ml)com Et3N (3,3 ml, 23 mmol). Adicionar o ácido ativado à mistura de amina eagitar, em temperatura ambiente, durante a noite. Diluir a suspensãoresultante com EtOAc e lavar com NaHCO3 saturado e cloreto de sódiosaturado aquoso, sucessivamente. Secar a camada orgânica (MgSO4),concentrar e purificar através de cromatografia de coluna em sílica gel(gradiente de ETOAc/ Hexano) de modo a obter o composto título (15% derendimento). LCMS (ES), mJ ζ 491 (Μ + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares à Preparação 121:

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Preparação 123

3-Morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometil - fenilamina

Dissolver (3-amino-5-trifluorometil-fenil)-morfolin-4-il-metanona (1,2 g, 4,3 mmol) em THF e em gotas e adicionar solução de BH3-Me2S (6,5 ml, 13, 1 mmol, 2 M em THF). Agitar em temperatura ambientedurante 3 horas. Adicionar outra porção de solução de BH3-Me2S (2,2 ml, 4, 3mmol, 2 M em THF) e aquecer a 65°C durante 1,5 horas, sob nitrogênio.

Resfriar à temperatura ambiente e resfriar subitamente, com a adiçãocuidadosa, em gotas, de HCl: água 1 N a 1: 1 (8 ml), agitar durante 30-60minutos. Extrair com EtOAc e lavar com NaHCO3 aquoso saturado. Apurificação através de cromatografia de coluna em sílica gel com umgradiente de 100% de DCM a 6% de MeOH em DCM a 5% (NH3 2N emMeOH)/ em DCM, fornecendo o composto título (600 mg, 54% derendimento. LCMS (ES, m/ ζ 261 (Μ + 1).

Preparação 124

4-Dimetilaminometil- piridin-2-ilamina

A. 2-Amino-N,N-dimetil-isonicotinamida

A LDA (7,3 ml, 13 mmol, 1,8 M em éter / heptano) a O0C,adicionar, em gotas, dimetilamina (13 ml, 26 mmol, 2 M em THF) sobnitrogênio. Agitar durante 30 minutos e adicionar o éster metiIico do ácido 2-amino-4-piridina carboxílico (2 g, 13 mmol, em 3 ml de THF anidro e 2 ml deéter anidro). Vedar e aquecer a 85°C. Resfriar a mistura à temperaturaambiente e resfriar subitamente com água. Diluir com EtOAc e isolar acamada orgânica de topo. Extrair a camada aquosa adicionalmente combicarbonato de sódio saturado e éter, e então DCM. Colocar em reservatóriosas camadas orgânicas, secar (MGSO4) e concentrar. Purificar através decoluna troca de cátion forte (SCX) de modo a obter o produto bruto e usá-lono próximo estágio sem purificação adicional. LCMS (ES), m/ ζ 166 (M + 1).

B. 4-Dimetilaminometil- piridin-2-ilamina

Usar o mesmo procedimento que descrito para a preparação de3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometil- fenilamina, de modo a obter o compostodesejado. Usá-lo no próximo estágio, sem purificação cromatográfica.Preparação 125

4-Ciclopropil- piridin-2-ilamina

A. 4-Ciclopropil-piridina

Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de THF anidro(60 ml), adicionar piridina (6,1 ml, 75 mmol) e resfriar a - 20°C. AdicionarCuI (463 mg, 2,5 mmol), e então adicionar, em gotas, cloroformiato de etila(4,8 ml, 50 mmol) por meio de uma seringa e agitar. Na mesma temperatura,adicionar solução de brometo de ciclopropil magnésio (100 ml, 0,5 M eméter, 50 mmol), em gotas, através de uma seringa, durante 10-15 minutos.Agitar durante 15 minutos a - 20°C e então, em temperatura ambiente, durante2 horas. Diluir a reação com éter (200 ml) e resfriar subitamente àtemperatura ambiente por meio de MH4Cl (20% aquoso). Lavar a camadaorgânica em porções de tampão de 30-50 ml de 20% de NH4Cl/ NH4OH a 1:1,água, 10% de HCl, água e cloreto de sódio saturado aquoso,subseqüentemente. Secar a camada orgânica com MgSO4 e concentrar a umóleo bruto laranja- acastanhado/ amarelo. A purificação através decromatografia de coluna / sílica gel com um gradiente de 50% de hexano/ éterpara fornecer o intermediário diidropiridina.

Aquecer o intermediário de diidropiridina bruto (3, 3g,aproximadamente 7 mmol) com enxofre (puro, 656 mg, 20 mmol) a de 190-200°C durante 100 minutos, enquanto a destilação de etanol prossegue. Apósa remoção de etanol ser completada, destilar a vácuo o resíduo remanescentepara fornecer o composto título em 30% de rendimento (2 estágios). LCMS(ES), m/z 120 (Μ + 1).

B. 4-Ciclopropil- piridin-2-ilamina

Refluir 4-ciclopropil- piridina (600 mg, 5 mmol), N,N-dimetilanilina (1, 4 ml, 11 mmol) e NaNH2 (50% em tolueno, 468 mg, 6mmol) a de 150-160°C, sob nitrogênio em tolueno durante a noite. Resfriar amistura e diluí-la com água e acetato de etila. Extrair a camada orgânica emuma quantidade de água mínima. Secar a camada orgânica (combinação deMgSO4 anidro, Na2SO4 e K2CO3), concentrar e purificar através decromatografia de coluna em sílica gel, de modo a obter o composto título em12% de rendimento. LCMS (ES), mJ ζ 135 (Μ+ 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares à Preparação 125:

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Preparação 128

2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-N-[5-(l-metil-ciclopropil)-[l,3,4]tiadiazol-2-il]-acetamida

Combinar o acético (4-bromo-2-fluoro-fenil)- acético (3,81 g,16,35 mmol) e 5-(l-metil-ciclopropil)- [1,3,4] tiadiazol-2-ilamina (2,54 g,16,35 mmol) em THF (45 ml). Sob N2, adicionar 4-metil- morfolina (2,16 ml,19, 62 mmol) e então 4-(4,6-dimetóxi-[l,3,5] triazin-2-il)-4-metil-morfolin-4-ium; cloreto (5,43 g, 19,62 mmol). Agitar a mistura da reação durante 14horas sob N2. Extrair com acetato de etila contra água. Lavar com cloreto desódio saturado aquoso, secar com sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar.Triturar o sólido resultante a partir de acetato de etila/ hexanos, filtrar, e secarpara fornecer um sólido branco fofo como o composto título (2,86 g, 47%).MS (ES), ml ζ 370, 372 (Μ + 1).

Preparação 129

Éster terc-butílico do ácido 4-(3-amino-5-trifluorometil-benzoil)- piperazina-1 -carboxílico

A. Éster terc-butílico do ácido 4-(3-Nitro-5-trifluorometil-benzoil)-piperazina-2-carboxílico

Preparar o composto título de acordo com o mesmoprocedimento que na Preparação 128.MS (ES), m/z 402 (Μ -1).

Β. Éster terc-butílico do ácido 4-(3-Amino-5-trifluorometil-benzoil)- piperazina-1 -carboxílico

Hidrogenar o éster terc-butílico do ácido 4-(3-nitro-5-trifluorometil-benzoil)-piperazina-l-carboxílico (4, 8 g, 11,9 mmol) emMeoH (120 ml) com 0% de PD em carbono ativado (400 mg), em temperaturaambiente, durante 3 horas. Filtrar e concentrar a um sólido branco como ocomposto título (3, 94 g, 10,55 mmol, 89%). MD (ES), m/z 372 (M-l). Usarno estágio que se segue, sem purificação.

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares à Preparação 128:

<table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>

Preparação 153

4-[7-(2-Dietilaminometil- piridin-4-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il] -2-fluoro- fenilamina

Combinar dietil- (4-imidazo [1,2-a] piridin-7-ilpiridin-2-ilmetil)-amina (1,00 g, 3,57 mmol), 4-bromo-2-fluoro-fenilamina (1,36 g,7,13 mmol) e acetato de potássio (0, 700 g, 7,13 mmol) em DMSO (4 ml).

Desgaseificar a mistura durante 10 minutos com N2. Adicionar diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) (0, 250 g, 0, 357 mmol); agitar a mistura dareação durante 14 horas sob N2 a IOO0C. purificar usando um cartucho SCX(10 g bond elut VARIAN), eluindo com metanol: diclorometano a 1:1, e entãoNH3 2 M a 1:1 em metanol: diclorometano. Purificar através de cromatografiade fase reversa usando uma coluna de 25 cm por 50,8 mm (d. i.) compartículas p/ 10 mícron (MeCN/ 0,03% HCl H2O (5: 95) a 100% MeCN; 30minutos). O composto obtido é dividido entre acetato de etila e NaOH 1 N.

Lavar a camada orgânica com cloreto de sódio saturado aquoso, secar comsulfato de magnésio, e concentrar para fornecer o composto título (0, 286 g,21%). MS (ES), m/ ζ 390 (Μ + 1).

Preparação 154

4- [4-(3 - {4- [3 -(5 -terc-butil- isoxazol-3-il)-ureído]-3 -fluoro-fenil} -imidazo [1,2-a] piridin-7-il)-benzoil] -piperazina-l-carboxílico

Combinar 4-(3 - {4- [3 -(5 -terc-butil-i soxazol-3 -il)-ureído] -3 -fluoro- fenil} -imidazo[ 1,2-a] piridin-7-il)-benzóico (2,00 g 3, 89 mmol),éster terc-butílico do ácido piperazina-l-carboxílico (1,09 g, 5, 84 mmol),hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,821 g, 4,28mmol), trietilamina (1, 63 ml, 11, 68 mmol), e 1-hidroxibenzotriazol (0,579g,4, 28 mmol) em DMF (50 ml). Agitar em temperatura ambiente durante 14horas. Dividir entre acetato de etila e NaOH 1 N, lavar com cloreto de sódiosaturado aquoso, secar com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Trituraro sólido resultante a partir de CH2Cl2/ hexanos, filtro, e secar para fornecerum sólido bege como o produto (1,53 g, 58%). MS (ES), m/z 683 (M + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentos

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Preparação 157

Éster terc-butílico do ácido (4-{7-[4-(4-metil- piperazina-1-carbonil)-fenil]-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-il}-benzil)- carbâmico

Combinar o éster terc-butílico do ácido [4-(7-ácido borônico-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-il)- benzil]- carbâmico (1,86 g, 5,07 mmol), (4-bromo-fenil)- (4-metil-piperazin-1-il)-metanona (1,6 g, 5,65 mmol),carbonato de sódio (1,08 g, 10,14 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) e água (5ml). Borbulhar nitrogênio através da mistura durante cinco minutos.

Adicionar tetraquis-(trifenilfosfina-paládio [0] (0,29 g, 0,25 mmol). Ligar aum condensador de refluxo, e aquecer a mistura a 80°C, agitar durante a noite(15 horas), e resfriar à temperatura ambiente. Adicionar acetato de etila/água(3OOml/ 100 ml). Extrair a fase aquosa 2 χ com acetato de etila (100 ml).Extrair a fase orgânica combinada com cloreto de sódio saturado aquoso (50ml) e então secar a fase orgânica com sulfato de sódio anidro. Filtrar a faseorgânica e concentrar o filtrado a um resíduo. Purificar através decromatografia (Hexanos -» Hexanos : acetato de etila a 9: 1 ->4:1 Hexanos:acetato de etila) para fornecer um óleo claro (1,1 g, 53%). MS (ES), m/z220,0 (Μ + 1).

Preparação 158

Triidrocloreto de {4-[3-(4-Aminometil- fenil)-imidazo [1,2-a]piridin-7-il]-piridin-2-ilmetil} - dietil- amina

A. 4-Iodo -2-metil-piridina

Dissolver 4-cloro-2-metil-piridina (1,2 g, 9,4 mmol) em THF(10 ml), sob nitrogênio. Adicionar HCl 4 M em dioxano (2, 4 ml, 1, 0 equiv.),em gotas, à reação, de modo a fornecer um precipitado branco. Agitar cincominutos e então concentrar até a secura. Adicionar iodeto de sódio (4, 8 g, 3,4 equiv.) e acetonitrila (40 ml) ao sólido e refluir durante a noite sobnitrogênio. Diluir com DCM e então lavar com uma solução e K2CO3 eNaHSO3 (aproximadamente 10% e 5%, respectivamente) Secar as substânciasorgânicas com MgSO4 e então filtrar o concentrado. Purificar através de sílicagel (Hexanos —> 9: 1 Hexanos: Acetato de Etila 4: 1 Hexanos: Acetato deEtila) para fornecer um óleo claro (1,1 g, 53%). MS (ES, m/ ζ 220, 0 (Μ + 1).

Β. Dietil- (4-iodo-piridin-2-ilmetil)-amina

Combinar 4-iodo-2-metil-piridina (1,1 g, 5 mmol), NBS (0,98g, 1,1 equiv.), e tetracloreto de carbono (50 ml) em um frasco de fundoredondo, sob nitrogênio. Adicionar AIBN (82 mg, 0,1 equiv.) e aquecer areação durante a noite em refluxo. Filtrar a reação, lavando com hexanos.Concentrar o filtrado a aproximadamente 10 -20 ml de volume. Dissolvernovamente em THF (20 ml) e resfriar a O0C, sob nitrogênio. Adicionardietilamina (1,04 ml, 2 equiv.), em gotas, por meio de seringa e agitar duranteuma hora a 0°C. Remover o banho de resfriamento e deixar aquecer àtemperatura ambiente. Após 6 horas totais concentrar até a secura e purificaratravés de sílica gel (Hexanos : Acetato de Etila a 1:1 -> Acetato de Etila)para fornecer um líquido castanho (0,51 g, 35% durante 2 estágios). MS (ES),m/ ζ 291, 0 (M + 1).

C. Éster terc-butílico do ácido {4-[7-(2-dietilaminometil-piridin-4-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil} - carbâmico

Combinar o éster terc-butílico do ácido {4-[7-(ácidoborônico)-imidazo [l,2-a]piridin-3-il] benzil}- carbâmico (0, 46 g, 1, 3mmol), dietil- (4-iodo piridin-2-ilmetil)-amina (0,51 g, 1,4 equiv.), Na2CO3 (,265 g em 1, 25 ml de H2O), e DME (20 ml). Desgaseificar com nitrogênio eentão adicionar tetraquis (trifenilfosfina) paládio (72 mg, 5 mol%) e aquecerdurante a noite a 80°C, sob nitrogênio. Carregar diretamente sobre umcartucho SCX Varian Mega Elut® (cartucho de 10 gramas previamentelavado com metanol), decantar a partir de Na2CO3, tanto quanto possível.

Enxaguar com metanol para a remoção das impurezas e então eluir o produtobruto com NH3 2M em metanol. Concentrar esta solução in vácuo e entãopurificar através de cromatografia em sílica gel (Acetato de etila -» 5% deetanol: DCM -> 10% de metanol: DCM) para fornecer um resíduo amarelo(0, 246 g, 40%). MS (ES), m/z 486, 2 (M + 1).

D. Triidrocloreto de {4-[3-(4-aminometil- fenil)- imidazo [1,2-a] piridin-7-il]- piridin-2-ilmetil}- dietil-amina

Dissolver o éster terc-butílico do ácido {4-[7-(2-dietilaminometil- piridin-4-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil}-carbâmico (0,24 g, 0, 49 mmol) em dioxano (10 ml) sob nitrogênio. AdicionarHCL 4 M em dioxano (5 ml) à reação e agitar durante 2 horas. Concentrar atéa secura e usar o material bruto como o sal de tri-HCL, 321 g, bruto). MS(ES), m/z 386, 2 (Μ + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares à preparação 158:

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Preparação 162

7-[6-(2-Morfolin-4-il- propil)-piridin-2-il]-imidazo [1,2-a]piridina

A. 1 -(6-Cloro-piridin-2-il)-propan-2-ona

Carregar ao interior de um reservatório agitado varrido com N2BF 2-cloro-6-metil piridina (15 g, 177 mmol), THF (120 ml), e resfriar a -78°C em Dewar contendo gelo seco/ acetona. Adicionar lentamente durante15 minutos. N-BuLi 1, 6 M em hexano (80 ml, 128 mmol) através de um funilde adição. Misturar a reação durante 30 minutos a -78°C e então adicionardimetil acetamida (15,3 g, 16,3 ml, 175 mmol) durante 10 minutos. Resfriarsubitamente através da adição de MeOH lentamente. Concentrar através deextração com solvente sob pressão reduzida. Misturar o resíduo com Hexano:ETOAc a (1:1) e filtrar. Cromatografar o filtrado em 2 porções sobre SiO2(120 g ISCO®), eluindo com um gradiente de 20% a 50% de EtOAc, oequilíbrio sendo hexano. Extrair os solventes sob pressão reduzida parafornecer óleo dourado (35, 2%), além de recuperar 5,6 g de 2-cloro-6-metilpiridina MS (ES), m/ ζ 170 (Μ + 1).

B. l-(6-Imidazo[ 1,2-a] piridin-7-il- piridin -2-il)-propan-2-ona

Preparar a partir de l-(6-cloro- piridin-2-il) - propan-2-ona e 7-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)- iidazo [1,2-a] piridina usandocondições similares à Preparação 21, Estágio A. MS (ES), m/z 170 (M + 1).

C. 7-[6-(2-Morfolin-4-il-propil)-piridin-2-il]-iidazo [1,2-a]piridina

Em um frasco de fundo redondo bem misturado, sob N2,carregar l-(6-Imidazo [1,2-a] piridin-7-ilpiridin-2-il) - propan -2-ona (1, 8 g,7,2 mmol), sal de morfolina mono HCl (16 g, 129 mmol, peneirasmoleculares 3 Â(secadas em forno a vácuo, pulverizadas, a IlO0C durante 24horas, 3, 6 g), metanol (200 ml) e solução de NaCNBH3 1 M em THF (12, 9ml, 12, 9 mmol). Agitar durante 24 horas, em temperatura ambiente. Filtraratravés de Celite®, extrair os solventes sob pressão reduzida. Absorver emDCM e ajustar o pH para 10 com NaOH 5N e extrair com DCM (5 X).Concentrar DCM sob pressão reduzida e cromatografar em SiO2 (120 gISCO®), eluindo um gradiente lento de 0% a 10% de NH3 2 M em MeOH, oequilíbrio sendo DCM. Extrair os solventes sob pressão reduzida parafornecer 1, 67 g de um óleo claro (72%) MS(ES), m/ ζ 323 (Μ + 1).

Preparação 163

7-[6-(2-Morfolin-4-il- propil) - piridin-3-il]-imidazo [1,2-a]piridina

Preparar de um modo similar a 7-[6-(2-morfolin-4-il-propil)-piridin-2-il]-imidazo [1,2-a] piridina. No primeiro estágio, LDA é usado comoo material de partida 5-bromo-2-metilpiridina. MS (ES) m/ ζ 323 (Μ + 1).Preparação 164

Éster terc-butílico do ácido 4-Bromo-2-fluoro- fenilacéticoCombinar o ácido 4-bromo-2-fluoro- fenil acético (15 g, 0, 064mol), diclorometano (30 ml) e ácido sulfórico concentrado (1, 1 ml) em umvaso de aço inoxidável Parr®. Resfriar o vaso e seus conteúdos em um banhode gelo seco -acetona. Destilar isobuteno fresco (60 ml) com condensador degelo seco-acetona e adicionar o isobuteno ao valor Parr® resfriado. Vedar epressurizar o vaso com nitrogênio (20 psig (138 kPa man)), agitar ao mesmotempo em que é deixado com que a reação se aqueça à temperatura ambientee continuar a agitação, em temperatura ambiente, durante 18 horas. Resfriar ovaso a de 10-15°Com gelo seco, ventilar e adicionar cuidadosamente 150 mlde solução de carbonato de sódio saturada com gelo seco e misturar. Decantaros conteúdos do vaso, enxaguar o vaso com diclorometano (100 ml), agitar amistura e separar as fases. Extrair a fase aquosa duas vezes com porções de100 ml de diclorometano, combinar as camadas orgânicas e lavar com cloretode sódio saturado aquoso, secar com MgSO4 e concentrar para produzir 18, 61g (90%) do composto do título como um óleo laranja claro. MS (ES) m/ ζ288/290, (Μ + 1).

Preparação 165

4-terc-Butil- 6-morfolin-4-ilmetil- piridin-2-ilamina

A. (4-terc-Butil- piridin-2-il)-morfolin-4-il-metanonaSuspender o hidrocloreto do ácido 4-terc- butil- piridina-2-carboxílico (11,14 g, 51,8 mmol) em 50 ml de diclorometano, adicionar 4-metilmorfolina (10,48 g, 11,4 ml, 104 mmol), agitar, adicionar 100 ml deTHF e agitar a suspensão durante alguns minutos. Adicionar N,N'-carbonildiimidazol (8,4 g, 51,8 mmol) à suspensão em agitação, observar aevolução moderada de gás e agitar a suspensão leve em temperatura ambientedurante de 30 a 90 minutos. Adicionar morfolina (13, 54 g, 13,61 ml, 155mmol), através de pipeta, agitar durante a noite em temperatura ambiente.Diluir a suspensão com 400 ml de diclorometano, lavar com 400 ml desolução e bicarbonato de sódio aquosa e extrair novamente a fase aquosa com100 ml de diclorometano. Combinar as camadas orgânicas e lavar comporções de 300 ml de bicarbonato de sódio saturado (uma vez) e diluir cloretode sódio saturado aquoso (três vezes). Secar as camadas orgânicas comMgSO4, concentrar a um óleo e purificar em um cartucho de sílica de 400 gcom um gradiente de 0 -> 10% de acetona em EtOAc durante 20 minutos.Colocar em reservatórios, concentrar e secar as frações para prover 10,24gramas de um óleo incolor viscoso. LCMS (ES) m/ ζ 249 (Μ + 1).

Β. (4-terc- Butil-1-oxi- piridin-2-il)-morfolin -4-il-metanona

Dissolver (4-terc- butil- piridin-2-il) - morfolin-4-il- metanona(10, 24 g, 41, 2 mmol) em diclorometano (21 ml), adicional metiltrioxorrênio(VII) (MTO, 620 mg, 2,48 mmol, 0,06 equiv.) e agitar de modo a forneceruma solução verde oliva pálida. Colocar o frasco encamisado em um banhode água à temperatura ambiente, adicionar 8,5 ml de peróxido de hidrogênioaquoso através de pipeta, de modo a produzir uma emulsão amarelo canário,que evolve gás. Agitar a emulsão durante a noite em temperatura ambiente, eentão adicionar uma suspensão de MnO2 (25 mg) em 5 ml de água pararesfriar subitamente o peróxido em excesso. Agitar durante 45 -60 minutos,até que não ocorra mais evolução de gás, filtrar a mistura através de papel defiltro, e então remover as substâncias voláteis através e evaporação sob vácuo,de modo a prover um óleo amarelo viscoso. Purificar o óleo em um cartuchode sílica de 400 g, com um gradiente de 0 -> 20% de MeOH em acetona,durante 20 minutos, colocar em reservatórios, concentrar e secar as fraçõesapropriadas, de modo a prover 9,49 g (87%) do composto título como umaespuma pegajosa. LCMS (ES) m/ ζ 265 (Μ + 1).

C. (6-Amino-4-terc-butil- piridin-2-il) -morfolin-4-il-metanona

Dissolver (4-terc-butil-1-oxi- piridin-2-il)-morfolin-4-il-metanona (9,8 g, 37 mmol) em piridina anidra (29,33 g, 30 ml, 370 mmol) eadicionar cloreto de p-toluenossulfonila (10,58 g, 55,5 mmol, 1,5 equiv.),ajustar o frasco com um condensador de refluxo e aquecer a solução castanho- avermelhada clara a 45°C, durante a noite, sob atmosfera de nitrogênio.Remover as substâncias voláteis in vácuo em uma temperatura de banho de50°C, de modo a fornecer um óleo castanho- avermelhado viscoso. Dissolvero óleo em etanolamina (55 ml) com agitação completa, de modo a prover umasolução castanho- avermelhada profunda. Resfriar o frasco com água paramanter a reação a cerca da temperatura ambiente e agitar durante 30-60minutos. Diluir a mistura com 400 ml de água fria e 50 ml de NaOH 1 N,agitação, e alguns pedaços de gelo. Agitar a suspensão e filtrar o sólidocastanho amarelado com um funil fritado.

Dissolver a torta do filtro em diclorometano (150 ml), secarcom MgSO4, filtrar e concentrar de modo a prover um sólido laranjaesbranquiçado. Purificar este sólido em um cartucho de sílica de 400 g,empregando um gradiente de 0 5% de MeOH em diclorometano, durante30 minutos. Concentrar as frações e secar sob alto vácuo de modo a fornecer6,02 g de um sólido bege. Extrair o material adicional a partir do filtrado(acima) através de sua extração, três vezes, com porções de 200 ml dediclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar com MgSO4 econcentrar a um óleo castanho alaranjado. Dissolver o óleo em 15 ml dediclorometano e aplicar a um cartucho de sílica de 400 g e eluir o produtocom acetona pura. Concentrar e secar as frações, de modo a prover 2,0 g deum produto. Recuperação líquida : 8,02 g (82%) do composto do título.LCMS (ES) m/ ζ 264 (Μ + 1).

D. 4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetil- piridin-2-ilamina

Suspender (6-amino-4-terc- butil- piridiN-2-il) -morfolin-4-ilmetanona (6,02 g, 22,86 mmol) em 40 ml de THF anidro. Adicionar soluções2M do complexo BH3-Me2S em THF (34,3 ml, 68,6 mmol, 3 equiv.), emgotas, a temperatura ambiente. Mediante a adição em solução de BH3-Me2Sem THF, suspensão se torna clara e amarelo forte após a adição completa.Agitar durante a noite em temperatura ambiente, sob atmosfera de nitrogênio.Resfriar subitamente a reação, com a adição lenta de MeOH (24 ml), agitar 3horas a 60°C, e concentrar in vácuo. Purificar o resíduo em um cartucho desílica de 300 g, com um gradiente de 0 -> 10% de MeOH em diclorometano,durante 40 minutos. Concentrar as frações limpas secas para fornecer 2,0 g(35%) do composto título como um sólido branco. LCMS (ES) m/z 250 (M + 1).Preparação 166

N-(4-Ciano -3-trifluorometil- fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)- fenil]-acetamida

A. 2-(4-Bromo- fenil)-N-(4-ciano-3-trifluorometil- fenil)-acetamida

Dissolver o ácido 4-bromo-fenil acético (5 g, 23,3 mmol) em125 ml de diclorometano. Adicionar 1 ml de DMF, agitar para fornecer umasolução clara, então adicionar cloreto de oxalila (3,25 g, 2,23 ml, 25,5 mmol),em porções, através de seringa e agitar em temperatura ambiente durante 15-30 minutos até que a evolução de gás cesse. Remover as substâncias voláteisem um evaporador rotativo para fornecer um óleo amarelo claro. Dissolver oóleo em 100 ml de clorofórmio estabilizado com amileno, resfriar em gelo eajustar o frasco com um funil de gotejamento. Encher o funil de gotejamentocom uma solução de 4-amino-2-trifluorometil- benzonitrila (4,65 g, 25 mmol)e piridina (6,05 g, 6,19 ml, 76,5 mmol) em 200 ml de clorofórmio estabilizadocom amileno. Adicionar a solução de benzonitrila à solução de cloreto ácidofrio com agitação durante 30 minutos, remover o banho de gelo e agitardurante a noite em temperatura ambiente. Diluir a mistura da reação com 200ml de diclorometano, lavar duas vezes com porções de 250 ml de NaHSO4IN, uma vez com cloreto de sódio saturado aquoso, então secar com MgSO4 econcentrar a um sólido castanho. Purificar em um cartucho de sílica Biotage75 L®, em CH2Cl2: hexanos: éter dietílico 4,5: 4,5:1 para fornecer 4,33 g(48%) do composto título como um sólido amarelo -marfim pálido. LCMS(ES) m/z 381,383 (M-l).

B. N-(4-Ciano-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)- fenil]-acetamida

Dissolver 2-(4-bromo- fenil)-N-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-acetamida (4,32 g, 11 mmol) em 125 ml de dioxano, adicionarbis(pinacolato) diborônico (3,5 g, 13, 8 mmol), triciclo-hexilfosfina (386 mg,1,38 mmol), e acetato de potássio anidro (1,62 g, 16,5 mmol). Borbulharnitrogênio através da mistura durante pelo menos 15 minutos paradesoxigenar e então adicionar acetato de paládio (II) (123 mg, O, 55 mmol),ajustar o frasco com um condensador de refluxo e aquecer a 80°C, sobatmosfera de nitrogênio, durante 4 horas. Resfriar a mistura da reação e passaratravés de um cartucho de 50 g de sílica com 400 ml de EtOAc. Concentrar oeluído castanho claro a um sólido castanho - acinzentado e recristalizar apartir de diclorometano- hexanos para fornecer 3,7 g (78% do composto títulocomo cristais castanho -acinzentados. LCMS (ES) m/ ζ 429 (Μ -1).

Preparação 167

2-(4-Bromo- fenil)-N-(6-metil-4-trifluorometil- piridin-2-il)-acetamida

Dissolver o ácido 4-bromo- fenilacético (660 mg, 3,07 mmol)e 6-metil-4-trifluorometil- piridin-2-ilamina (500 mg, 2,84 mmol) em 10 mlde THF seco. Adicionar 4-metil morfolina (345 mg, 0,375 ml, 3,4 mmol),agitar alguns minutos sob atmosfera de nitrogênio, então adicionar DMTMM(865 mg, 3,12 mmol) e agitar a suspensão amarelo pálida durante a noite.Diluir a suspensão com 90 ml de EtOAc, lavar duas vezes, cada qual comNaHCO3 aquoso saturado e cloreto de sódio saturado aquoso, e então secar acamada orgânica com MgSO4 e concentrar para fornecer um sólido cristalinomarfim. Purificar este sólido em um cartucho de 120 g de sílica com 0 -» 5%de EtOAc em diclorometano para fornecer 660 mg (62% do composto títulocomo um sólido cristalino branco. LCMS (ES) m/ ζ 373 / 375 (M + 1).

Preparação 168

4-terc-butil- 6-metil- piridin-2-ilamina

A. 2-Metil-4-terc-butil- piridina

Resfriar uma solução de metil lítio em éter (200 ml, 1,6 M,320,00 mmol) em um banho de gelo e adicionar 4-terc-butil- piridina (20,28g, 150,00 mmol), em gotas. Uma vez adicionado o substrato, aquecer a reaçãoà temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrar a reação até próximo dasecura para remover o éster e então adicionar tolueno anidro (200 ml) eaquecer até o refluxo durante 20-21 horas. Resfriar em um banho de gelo,enquanto sob a adição lenta e cuidadosa de modo a resfriar subitamente areação. Adicionar água (200 ml) e então extrair a substância aquosa comacetato de etila (3 X 250 ml) e separar as camadas. Colocar em reservatórios,dessecar, filtrar e concentrar os extratos orgânicos a um óleo. Cromatografar oóleo em sílica usando um gradiente de 0 50% de acetato de etila emhexanos, durante 25 minutos, de modo a fornecer o composto título (16,60 g,111,23 mmol). MS (ESI), m/z 150 (M + 1).

B. 1-óxido de 4-terc-Butil-2-metil- piridina

Dissolver 2-metil-4-terc-butil-piridina (16,60 g, 111,23 mmol)em diclorometano (80 ml) e adicionar

Metiltrioxorrênio (VII) (0,139 g, 0,56 mmol) com agitaçãovigorosa. Em temperatura ambiente, adicionar 30% de peróxido de hidrogênio(40 ml) e agitar vigorosamente durante 18 horas. Resfriar a areação através daadição,em gotas, de dióxido de manganês aquoso (100 mg em 20 ml). Apóscessar o desprendimento de fases, a substância aquosa se torna cinzaenevoado, as camadas são separadas e a fase aquosa é novamente extraídacom diclorometano (3 χ 100 ml). As substâncias orgânicas são colocadas emreservatórios, dessecadas, filtradas e concentradas de modo a fornecer ocomposto título analiticamente puro (16,00 g, 100,61 mmol). MS (ESI), m/ ζ166 (Μ + 1).

C. 2-Cloro-6-metil-4-terc-butil- piridina.

Adicionar oxicloreto de fósforo (15 ml) a 1-óxido de 4-terc-butil-2-metil- piridina (2,00 g, 12,10 mmol) e aquecer a 100° durante 36horas. Evaporar o oxicloreto de fósforo em excesso. Tratar o óleo comcuidado com gelo e água, com agitação, e torná-lo básico através detratamento com solução de bicarbonato aquosa. Extrair com diclorometano (3χ 75 ml) e colocar em reservatórios, dessecar, filtrar e concentrar.

Cromatografar o produto bruto em sílica suando um gradiente de acetato deetila (O 5 -> 8%) em diclorometano para fornecer o composto título (O, 82g, 4, 46 mmol). MS (ESI), m/ ζ 184 (M + 1).

D. 4-terc-butil-6-metil- piridin-2-ilamina.

Combinar 2-cloro-6-metil-4-terc-butil- piridina (0,18 g, 1, 00mmol), benzofenona imina (0,22 g, 1, 2 mmol), terc-butóxido de sódio (0,14g, 1, 4 mmol), BINAP (0,09, 0,02 mmol) em um frasco de fundo redondo esuspenso em tolueno. Borbulhar nitrogênio através da suspensão durante 5minutos e então adicionar Pd2 (dba)3 (0,03 g, 0,03 mmol) e aquecer a 90°Cdurante 18 horas. Carregar a reação bruta sobre sílica eluir com (0 -> 3%) demetanol em diclorometano para fornecer o intermediário imina, que é entãoabsorvido em tetraidrofiirano (6ml) e HCl 5 N (6 ml) e agitado a 60°C durante2,5 horas. Concentrar a reação até a secura e então dissolvê-la em metanol eSCX, de modo a fornecer o composto título (0,07 g, 0, 43 mmol). MS (ESI),m/z 165 (Μ + 1).

Preparação 169

4-terc-butil-6-dimetilaminometil - piridin-2-ilamina

A. 2-Bromometil-4-terc-butil-6-cloro-piridina

Dissolver 2-cloro -6-metil-4-terc-butil- piridina (3,00 g, 16,33mmol), N-bromossuccinimida (3,20 g, 17,97 mmol) e AIBN (0,03 g, 0,16mmol) em tetracloreto de carbono (60 ml) e aquecer até o refluxo. Após oaquecimento durante 6 horas, agitar os conteúdos durante a noite, emtemperatura ambiente. Os conteúdos são então concentrados até a secura ecarregados a seco sobre um tampão de sílica, e eluídos com diclorometanopara a obtenção do composto título (1,90 g, 7,23 mmol). MS (ES), mJ ζ 263(Μ + 1).

Β. (4-terc-butil-6-cloro-piridin-2-ilmetil) -dimetilamina

Agitar uma solução de dimetilamina 2 N (9,00 ml, 18,08mmol) em tetraidrofurano, N,N-diisopropiletilamina (2,80 g, 3,80 ml, 21,69mmol), enquanto é adicionada uma solução de 2-bromometil-4-terc-butil-6-cloro- piridina (1,90 g, 7,23 mmol) em tetraidrofurano (20 ml). Agitar durante2,5 horas em temperatura ambiente, diluir a reação com bicarbonato de sódioaquoso (80 ml) e extrair a camada aquosa com acetato de etila (3 χ 75 ml).Colocar em reservatórios, dessecar, filtrar e concentrar as substânciasorgânicas para fornecer o composto título (99%) (1,64 g, 7,23 mmol). MS(ES), m/z 227 (Μ + 1).

C. benzil- (4-terc-butil-6-dimetilaminometil-piridin-2-il)amina

Em um método similar àquele para a Preparação 168 D, tratar4-terc-butil-6-cloro- piridin-2-ilmetil)- dimetilamina (1,64 g, 7,23 mmol) combenzilamina, preferivelmente a que benzofenona imina, de modo a prover,após a cromatografia (0, 88 g, 2, 96 mmol).

D) Adicionar ácido sulfurico concentrado (20 ml) a benzil- (4-terc-butil-6-dimetilaminometil- piridin-2-il) - amina (0,88g, 2,96 mmol), emtemperatura ambiente, e agitar durante 1,5 horas. Ajustar o pH da soluçãoaquosa cuidadosamente com solução de bicarboneto de sódio saturada. Extraira fase aquosa com acetato de etila (3 χ 75 ml) e colocar em reservatórios,dessecar, filtrar e concentrar a um resíduo. Dissolver o resíduo em metanol esubmeter o material à cromatografia de SCX. Concentrar o eluente amôniametanólica e o tampão e cromatografar a amina de modo a prover o compostotítulo (0,56 g, 2,7 mmol). MS (ES), m/z 208 (M + 1).

Preparar os intermediários que se seguem usando umprocedimento similar à Preparação 169:

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Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares à Preparação 128:<table>table see original document page 86</column></row><table>

Preparação 174

N-(4-terc-butil-6-metil-piridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil]-acetamida

A. Éster terc-butílico do ácido [2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)- fenil]- acético

Acoplar o éster terc- butílico do ácido 4-bromo-2-fluoro-fenilacético (1,36 g, 3,369 mmol) em água (8 ml) e o ácido clorídrico 4 N emdioxano (40 ml) e agitar em temperatura ambiente durante 3 horas. Aconcentração sob vácuo provê quantitativamente o composto título (1, 2 g, 3,69 mmol). MS (ES), m/ ζ 348 (Μ + 1).

Β. Diidrocloreto do ácido [2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo[1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-acético

Suspender o éster terc-butílico do ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]- acético (1,36 g, 3,69 mmol) em água(8 ml) e ácido clorídrico 4 N em dioxano (40 ml) e agitar em temperaturaambiente durante 3 horas. A concentração sob vácuo quantitativamente provêo composto título (1, 42 g, 3, 69 mmol). MS (ES), m/ ζ 348 (Μ + 1).

C. N-(4-terc-butil-6-metil- piridin-2-il)-2-[2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il- fenil]-acetamida

Combinar o hidrocloreto do ácido [2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil] -acético (0,66 g, 1,57 mmol), 4-terc-butil-6-metil- piridin-2-il-amina (0,26 g, 157 mmol), HATU (0,72 g, 1,57 mmol),diisopropiletilamina (8,12 g, 11,2 ml, 6,28 mmol) em DMF (10 ml) e agitarem temperatura ambiente durante 3 horas. Despejar o conteúdo da reaçãosobre uma coluna SCX Varian pré- lavada (com metanol (25 g)) e lavar acoluna com porções (30 ml) de diclorometano (2 X) e metanol (3 X). Eluir oproduto com amônia metanólica 2 N (75 ml) e concentrar a solução até asecura. Cromatografar o produto bruto em sílica usando (0-5%) de metanolem diclorometano. A recristalização a partir de diclorometano / éter / hexanosprovê N-(4-terc-butil-6-metil- piridin-2-il) -2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2a] piridin-3-il)- fenil]-acetamida (0, 17 g). M (ES), m/z 494 (Μ + 1).

Preparação 175

Bis hidrocloreto de {4-[3-(4-aminometil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-7-il]-fenil} -(4-metil-piperazin-1 -il) -metanona

Combinar o éster terc-butílico do ácido (4-{7-[4-(4-metil-piperazina-1 -carbonil)-fenil]-imidazo [ 1,2-a] piridin-3-il} -benzil)-carbâmico(0,87 g, 1,65 mmol), HCl 4 N em 1, 4-dioxano (15 ml, 60 mmol) em 1,4-dioxano (35 ml) e agitar durante a noite (16 horas). Concentrar a suspensão aum resíduo. Dissolver o resíduo em metanol (50 ml) e concentrar de modo afornecer o composto título (0,90 g, 100%). MS (ES), m/ ζ 426 (Μ + 1 para abase livre).

Preparação 176

2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-N-(5-terc-butil- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida

Dissolver o ácido 4-bromo-2-fluoro-fenil)-acético (1,10 g, 4,72mmol) e N-(5-terc-butil-[l,3,4] tiaziazol-2-il) amina (0,89 g, 5,67 mmol) eDMTMM (1, 57 g, 5,67 mmol). Agitar a mistura da reação durante 2 horasem temperatura ambiente. Concentrar a um sólido. Adicionar água (40 ml) eagitar vigorosamente durante 10 minutos. Filtrar o sólido branco erecristalizar a partir de acetato de etila e hexano de modo a prover 1, 13 g doproduto como um sólido branco. Concentrar o filtrado e purificar através decromatografia de cintilação em sílica gel (0-20% de acetato de tila / hexano)para fornecer um adicional de 0,51 g, fornecendo m rendimento combinadode 1,64 g (4,39 mmol, 93%). MS (ES), mf ζ 372/ 374 (Μ + 1).

Exemplo 1

1 -(5-terc-butil-2-p- tolil-2H- pirazol-3-il) -3-[4-(7-tiofen-3-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) - benzil] -uréia

<formula>formula see original document page 88</formula>

Dissolver o éster 2,2,2-tricloro- etílico do ácido 4-(7-tien-3-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- benzilamina (0,058 g, 0, 19 mmol), (5-terc-butil-2p-tolil-2H -pirazol-3-il)-carbâmico (0,093g, 0,23 mmol) ediisopropiletilamina (0,071 g, 0,55 mmol) em DMSO (3,6 ml). Aquecer amistura a 62°C durante 8 horas. Após a evaporação do solvente, diluir areação com água e acetato de etila. Extrair a fase aquosa com acetato de etilae lavar as camadas orgânicas combinadas com cloreto de sódio saturadoaquoso saturado e evaporar até a secura. Purificar o resíduo através decromatografia de coluna em sílica gel (gradiente de diclorometano/ acetato deetila) para fornecer 0,0 23 g (21 % de rendimento) do composto desejado: MS(ES), m/z 561 (M + 1).

Preparar os seguintes de acordo com procedimentos similaresao Exemplo 1:

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a) 72°, 18 horas. Passar através de uma coluna SCX pré- lavada; cromatografar em sílicagel; e suspender em EtOAc com um traço de MeOH.

Exemplo 63

1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[4-(4-isopropil-piperazina-1 -carbonil)- fenil]-imidazo [1,2-a] piriidn-3-il}-fenil)-uréia

Dissolver hidrocloreto de l-(5-terc-butil- isoxazol-3-il) -3-(2-fluoro-4-{7-[4-(piperazina-l-carbonil)- fenil]- imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-fenil)- uréia (0,290 g, 0,469 mmol) em metanol (5 ml) e acetona (0,041 ml,0,563 mmol). Adicionar ácido acético (0,032 ml, 0,563 mmol); agitar amistura durante cinco minutos. Adicionar cianoboroidreto de sódio (0,053 g,0,845 mmol). Agitar a mistura em temperatura ambiente durante 14 horas.Concentrar até a secura e resfriar subitamente com HCL 1 N (5 ml). Dividirentre acetato de etila e NaOH IN, lavar com cloreto de sódio saturado aquoso,secar as substâncias orgânicas com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar.Purificar através de cromatografia de coluna (hexanos —» 5% de metanol emdiclorometano -> 10% de metanol em diclorometano -> 10% de NH3 2 M emmetanol em diclorometano) para fornecer o produto (0,019 g, 7%). MS(ES),m/z 624 (Μ + 1).Exemplo 64

1 {4-[7-(4-Metanossulfonil-fenil)-imidazo [ 1,2-a] piridin-3-il]-benzil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

Dissolver 4-[7-(4-metanossulfonil-fenil)-imidazo [1,2-a]piridin-3-il] - benzilamina (2, 37 g, 6,28 mmol) e diisopropiletilamina (2, 44g, 3, 28 ml, 18, 84 mmol) em sulfóxido de dimetila sob um ambiente denitrogênio, em temperatura ambiente. Adicionar 3-trifluorometilfenilisocianato (1, 17 g, 6, 28 mmol) e agitar a mistura durante2, 5 horas. Despejar os conteúdos da reação em uma coluna SCX Varian (50g) pré-lavada com metanol. Lavar a coluna com diclorometano, metanol/diclorometano a 1:1 e metanol (150 ml cada). Eluir o composto título comNH3/ metano 2 N (300 ml). Concentrar a solução metanólica até a secura ecromatografar em sílica usando 0 -> 3 5 10% em metanol/diclorometano durante 4, 15 e 30 minutos, respectivamente. Dissolver oproduto de CHCl3 (65 ml), seguido por tratamento com hexanos (5 ml) eresfriamento. Secar o precipitado resultante in vácuo para fornecer o produto(2, 33 g, 66%). MS (ES), m/ ζ 565 (Μ + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 64:

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Exemplo 99

1 -(3 -Cloro-fenil)-3 - {4 [7-(6-piperazin-1 -il-piridin-3 -il)-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-il]-fenil} -uréia

A. l-{4-[7-(6-Fluoro- piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

Preparar com procedimentos similares ao Exemplo 55. MS(ES), mJ ζ 458 (M + 1).

Β. 1 -(3 -Cloro-fenil)-3 - {4- [7-(6-piperazin-1 -il- piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-fenil}-uréia

Carregar l-{4-[7-(6-fluoro -piridin-3-il)-imidazo [1,2-a]piridin-3-il]- fenil} -3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia (270 mg,. 41 mmol),piperazina (53 mg, 0, 62 mmol), DMSO (12 ml),

K2CO3 (283 mg, 2, 1 mmol) em um frasco com septo tampado.Aquecer a 70°Ce misturar durante 24 horas. Resfriar e adicionar água.

Dissolver em MeOH e purificar com uma coluna SCX® Varian (25 g), que épreviamente lavada com água e metanol, o produto sendo eluído com 15% deNH3 2 N em metanol / 85% de DCM. Evaporar o produto contendo as fraçõessob pressão reduzida. Cromatografar usando SiO2 (40 g ISCO®), eluindo comum gradiente de 0% a 15% de NH3 2 M em MeOH, o equilíbrio sendoCH2Cl2. Evaporar os solventes, secar a vácuo a 40°C durante 48 horas, demodo a fornecer o composto título 29, 1 mg, (13,5%), 524,0 (ES), m/z (Μ + 1)

Exemplo 100

1 -(3 -terc-Butil-fenil)-3 - [4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a]piridin-3-il)-fenil]-uréia

<formula>formula see original document page 95</formula>

Dissolver fosgênio (20% em tolueno, 3,2 ml) em CHCl3. Àsolução resfriada a 0°C adicionar, em gotas, uma solução de 3-t-butilanilina(), 149 g, 1, 0 mmol) e trietilamina (0,202 g, 2, 0 mmol) em CHCl3. Após areação ser completada, agitar a mistura da reação em temperatura ambientedurante 6 horas. Remover o fosgênio em excesso por meio de uma corrente denitrogênio, seguido por evaporação. Evaporar novamente até a secura comtolueno. Usar o cloreto de carbamoíla bruto no próximo estágio, sempurificação.

Dissolver o material acima em CHCl3 e resfriar em um banhode gelo. À solução, adicionar uma solução de 7-(4-piridinil)-imidazopiridin-3-il)-4-anilina (0, 114 g, 0, 40 mmol) e trietilamina (0,002 g). Agitar a misturaem temperatura ambiente durante a noite. Diluir com CHCl3. Ajustar o pH dasolução a um pH de 4-5 e extrair com CHCl3 e lavar a camada orgânica comsolução de NaCl saturada. Concentrar as camadas orgânicas combinadas ecromatografar em sílica gel para fornecer o composto título, 105 mg(rendimento 57%). MS (ES), m/z 462 (M + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 100:<table>table see original document page 96</column></row><table>

Exemplo 106

(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-4-il- imidazo [1,2-a]piridin-3-il)-2-trifluorometil- fenil- uréia

Dissolver 4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-2-trifluorometil-fenilamina (0,4 g, 1,1 mmol) em DXCM (40 ml) sobnitrogênio. Adicionar trietilamina (0,39 ml, 2, 5 equiv.) seguido pela adiçãocuidadosa de trifosgênio (0,13 g, 0,4 equiv.) e agitar durante 2 dias emtemperatura ambiente. Resfriar subitamente com água e então diluir comacetato de etila. Lava as substâncias orgânicas com NaOH 1 N através decloreto de sódio saturado aquoso. Secar as substâncias orgânicas com MgSO4e então filtrar e concentrar. Purificar através de fase reversa (5% de MeCN:0,03% de HCl em água 65% de MeCN : 0,03% de HCL em água). Diluirfrações contendo o produto com acetato de etila e então lavar com NaOH 1 N,seguido por cloreto de sódio saturado. Secar as substâncias orgânicas comMgSO4 e então filtrar e concentrar para fornecer a base livre (0,33 g de sólidobege, 56%). MS (ES), mJ ζ 521,1 (Μ + 1).Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 106:

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Exemplo 118

1 - [5 -terc-butil-2-(2-hidróxi-etil)-2H- pirazol-3-il]-3-{4-[7-(4-metanossulfonil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il] -benzil}-uréia

A. 1 - {5-terc-butil-2-[2-terc-butil- dimetil-sinlanilóxi)-etil] -2H- pirazol-3-il} -3-{4-[7-(4-metanossulfonil- fenil)-imdiazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil} -uréiaPreparar o composto título em um modo análogo ao Exemplo1, a partir de 4-[7-(4-metanossulfonil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzilamina e do éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido {5-terc-butil-2-[2-(terc-butil- dimetil- silanilóxi)-etil]-2H-pirazol-3-il}-carbâmico. MS (ES), m/z (M +1).

Β. 1 - [5 -terc-butil-2-(2-hidróxi-etil)-2H-pirazol-3 -il] -3 - {4- [7-(4-metanossulfonil- fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil} -uréia

Em um frasco de fundo redondo, dissolver l-{5-terc-butil-2-[2-terc-butil- dimetil-silanilóxi) -etil] - 2H- pirazol-3-il}-3-{4-[7-(4-metanossulfonil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il] - benzil} -uréia (0, 26 g,0, 37 mmol) em THF (5 ml) sob N2. Adicionar TBAF (0, 41 ml de umasolução IM em THF, 1,1 equiv.) por meio de seringa e agitar a reação, emtemperatura ambiente, durante 20 minutos. Carregar a reação diretamentesobre uma coluna de sílica gel e purificar (EtOAc para 5% de MeOH: DCMpara 10% de NH32 M em MeOH: DCM para fornecer um sólido amarelopálido (0,168 g, 77%). MS (ES), m/ ζ 587 (Μ + 1).

Exemplo 119

l-[5-terc-butil-2-(2-morfolin-4-il- etil) -2H- pirazol-3-il]-3-{4-[7 (4 metanossulfonil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil}-uréia

<formula>formula see original document page 98</formula>

A. Éster do ácido 2-[3-terc-butil-5-(3-{4-[7-(4-metanossulfonil- fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-il] - benzil }-ureído)- pirazol-l-il]-etílico

Em um frasco de fundo redondo, dissolver l-[5-terc-butil-2-(2-hidróxi-etil)-2H- pirazol-3-il]-3-{4-[7-(4-metanossulfonil- fenil)-imidazo[1,2-a] piridin-3-il]-benzil}-uréia (0,2 g, 0, 34 mmol) e trietil amina (0, 48 ml,10 equiv.) em DCM (20 ml), sob N2. Adicionar cloreto de metanossulfonila(0,13 ml, 4, 8 equiv.), em gotas, e agitar a reação em temperatura ambientedurante 15 minutos. Carregar a reação bruta diretamente sobre sílica gel epurificar (EtOAc para 5% de MeOH: DCM) para fornecer um sólido amarelo(0,22 g, 97%). MS (ES), m/ ζ 665 (Μ + 1).

B. 1 -[5-terc-butil-2-(2-morfolin-4-il- etil)- 2H- pirazol-3-il] -3-14_[7-(4-metanossulfonil- fenil) - imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil} -uréia

Em um frasco de fundo redondo, dissolver o éster 2-[3-terc-butil-5-(3-{4-[7-(4-metanossulfonil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il] -benzil} -ureído)-pirazol-1 -il]-etílico do ácido metanossulfônico (75 mg, 0,11mmol) em DMF (2 ml). Adicionar morfolina (0,1 ml, 10 equiv.) e aquecer areação a 70°C durante a noite, sob N2. Diluir a reação com EtOAc e entãolavar com água, NaOH 1 N< e cloreto de sódio saturado aquoso saturado.Secar as substâncias orgânicas com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar.

Purificar o composto em uma coluna de sílica gel (EtOA c para 5% deMeOH: DCM para 10% de NH3 2M em MeOH : DCM) pra fornecer umsólido amarelo pálido (46 mg, 62%). MS (ES), ml ζ 656 (Μ + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 119:

<table>table see original document page 99</column></row><table>

Exemplo 121

l-[4-(7-Piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil] -3-(3-trifluorometil-fenil)-uréiaA. Ácido 4- {[3-(3-trifluorometilfenil)-uréido]-fenil} -borônicoCarregar um frasco de fundo redondo de 100 ml, equipadocom um septo, agulha de N2 e agitador magnético com sal de hidrocloreto doácido (4-aminofenil) borônico (2,46 g, 14, 2 mmol), di- isopropil etil amina(3,6 g, 4,7 ml, 28, 4 mmol), CH2Cl2 (seco) (40 ml), DMSO (2 ml).Desoxigenar a reação com N2 durante 4 minutos, e adicionar uma solução deisocianato de 3-trifluorometilfenila (15, 7 mg, 0,012 ml, 0, 084 mmol) em(17ml), em temperatura ambiente. Agitar a mistura durante 24 horas.Evaporar a mistura sob pressão reduzida a 7, 6 g de um sólido castanho e usardiretamente na reação que se segue MS (ES), m/ ζ 324 (Μ + 1).

Β. 1-[4-(7-Cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil] -3-(3-trilfuorometil- fenil)-uréia

Carregar um frasco de fundo redondo de 100 ml com : septo,atmosfera de N2, condensador, agitador magnético, manta de aquecimento detemperatura controlada o ácido 4-{[3-(3-trifluorometilfenil)- ureí do]-fenil}-borônico (6,10 g, 18,8 mmol), 7-cloro-3-iodo-imidazo [1,2-a] piridina (5,0 g,18 mmol), Cs2CO3 (13,19 g, 40,5 mmol), DMF (70 ml), EtOH (12 ml).Desoxigenar a mistura com N2 e adicionar Pd (PPh3)4 (417 mg). Aquecer amistura a 70°C durante 18 horas. Despejar a reação em água fria (400 ml) emisturar durante 15 minutos. Filtrar os sólidos. Dissolver o produto bruto emCH2Cl2 e cromatografar usando SiO2, eluindo com um gradiente de 0% a 8%de NH3 2 M em MeOH com o equilíbrio CH2Cl2. Suspender o produto semi-sólido em MeOH/ CH2Cl2 e então triturar com uma quantidade mínima dehexano para fornecer um sólido amarelo. Secar em forno a vácuo o sólidopara fornecer o composto do título 3,38 g. O produto adicional (1,0 g) éobtido a partir da concentração do filtrado. MS (ES), m/z 431 (M + 1).c. l-[4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil]-3-(3-trifluorometil- fenil)- uréia

Carregar em um frasco tampado, com septo, de 5 ml oseguinte: uma pequena barra de agitação magnética, l-[4-(7-cloro-imidazo[1,2a] piridin-3-il)- fenil]-3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia (250 mg, 0,58mml), ácido 4-piridil borônico (77,4 mg, 0,63 mmol, 1,1 equiv.), S-phos (236mg), Pd (Oac)2 (60 mg), K3PO4 (237 mg, 1,12 mmol), 1, 4-dioxano : H2O a 2:1. Aquecer a reação a 50°C durante 24 horas, resfriar e purificar com umacoluna Varian SCX® (10 g), que é previamente lavada com água e metanol, eeluir o produto com NH3 2 N em metanol. Evaporar o produto contendo asfrações sob pressão reduzida e absorvê-lo em CH2Cl2 e cromatografá-lousando SiO2, eluindo com um gradiente de 0% a 10 % de NH3 2 M em MeOHcom o equilíbrio sendo CH2Cl2. Evaporar as frações contendo o produto sobpressão reduzida, e então secar em um forno a vácuo a 40°C para fornecer ocomposto título como um sólido amarelo de 61,8 mg (22, 5%). MS (ES), m/ ζ474 (Μ + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 121C :

<table>table see original document page 101</column></row><table>

Exemplo 124

l-{4-[7-(6-metóxi- piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil} -3 -trifluorometil-fenil)-uréia<formula>formula see original document page 102</formula>

Α. 1-[4-(7-Cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- benzil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

Carregar um frasco de 50 ml, equipado com uma barra deagitação magnética, 4-(7-cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-benzilamina (720mg, 2,79 mmol), diisopropil etil amina (723 mg, 0, 93 ml, 5,6 mmol), e THF(28 ml). Purgar o fraco com N2 e adicionar isocianato de 3-trifluorometilfenila(1,04 g, 0,77 ml, 5,6 mmol) por meio de seringa. Misturar a reação emtemperatura ambiente durante 24 horas. Evaporar a reação in vácuo, ecromatografar o resíduo usando SiO2, eluindo com um gradiente de 1% a 15%de NH3 2 M em MeOH, o equilíbrio sendo CH2Cl2. Evaporar as fraçõescontendo o produto sob pressão reduzida, e secar em forno a vácuo o sólidomarmóreo resultante a 40°Cm de modo a fornecer o composto título 624 mg(50, 3%). MS (ES, m/ ζ 445, 3 (Μ + 1).

Β. 1 {4-[7-(6-Metóxi- piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil}-3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia

Carregar um frasco de 5 ml, tampado, com septo, com osseguintes: pequena barra de agitação magnética, l-{4-(7-cloro-imidazo [1,2-a]piridin-3-il)-benzil]-3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia (208 mg, 0,46 mmol),ácido 6-metóxi-piridin-3 -il borônico (0,51 mmols, 1,1 equiv.), 2-diciclo-hexilfosfino-2,'6'-dimetóxi-1,1'- bifenil (23,6 mg), PD(OA)2 (5 mg), K3PO4(218 mg, 1,03 mmol), dioxano: H2O a 2: 1 (3 ml). Desoxigenar a reação comN2 e aquecer a 40°C durante 24 horas. Resfriar a mistura e despejá-la em umfunil separador contendo CH2Cl2 (45 ml) e H2O (2 ml). Extrair o CH2Cl2 eevaporar sob pressão reduzida. Misturar o resíduo com CH2Cl2 e com umapequena quantidade de acetona. Filtrar o sólido resultante e enxaguar comuma pequena quantidade de CH2Cl2 e secar a ar. Secar o sólido em forno avácuo a 40°C para fornecer o composto título em 56% de rendimento : MS(ES), m/ζ 518 (Μ + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentos

<table>table see original document page 103</column></row><table>

Exemplo 126

l-(5-terc-Butil-2H- pirazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanossulfonil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il] - fenil} uréia

A um frasco de fundo redondo, adicionar l-(4-bromo-fenil)-3-(5-terc-butil-2H- pirazol-3-il) -uréia (0, 41 g, 1,2 mmol), triciclo-hexilfosfina(24 mg, 0,07 equiv.), acetato de potássio (0, 36 g, 3 equiv.), bis (pinacolato)diborônico (0,34 g, 1,1 equiv.) e DMSO (5 ml). Desoxigenar esta misturainteiramente com N2 e então adicionar tris (dibenzilidenoacetona)-di- paládio(0) (33 mg, 0,03 equiv.) e então aquecer a IOO0C durante a noite. Diluir areação com EtOAc e então lavar com cloreto de sódio saturado aquososaturado. Passar a camada orgânica através de um tampão de Celite® e entãosecar com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar a um resíduo (0, 72 g). MS(ES), m/ ζ 385, 4 (M + 1) está presente. Adicionar a este resíduo 3-iodo-7-(4-metanossulfonil- fenil) -imidazo [1,2-a] piridina (0,25 g, 0,62 mmol), carbonatode potássio (0,26 g, 1,86 mmol), dioxano (10 ml), e água (5 ml). Desoxigenaresta mistura inteiramente com N2 e então adicionar dicloro-bis (trifenilfosfina)paládio (II) (13 mg, 0,03 equiv.) e refluir a reação durante a noite sob N2.

Concentrar a reação até secura e suspender em acetona e filtrar para remover osinsolúveis. Concentrar o filtrado, e então purificar através de coluna de sílica(Hex: EtOAc a 1:1 para Hex: EtOAc a 1: 2 para EtOAc a MeOH: DCM a 5%)para fornecer o produto bruto. Triturar a partir de DCM para fornecer umsólido amarelo pálido (0,059 g, 18%). MS (ES), m/ ζ 529 (M+l).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 126:

<table>table see original document page 104</column></row><table>Exemplo 143

1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3 -il) -3 -(4- { 7- [2-(3 -dietilamino-propil) -piridin-4-il]-imidazo [l,2-a]piridin-3-il} -2-fluoro- fenil)-uréia

A. l-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il) -3-(4-{7-[2-(3,3-dietóxi-propil)-piridin-4-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il} -2-fluoro-fenil)-uréia

Preparar de acordo com procedimentos similares ao Exemplo99. LCMS (ES), mJ ζ 601 (Μ + 1).

Β. Hidrocloreto de l-(5-terc-butil-isoxzol-3-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[2-(3-oxo- propil) -piridin-4-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-fenil)-uréia

Suspender l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(3,3-dietóxi-propil)-piridin-4-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-2-fluoro-fenil uréia(1 g, 1,7 mmol) em acetato de etila (35 ml). Adicionar HCL 1 N aquoso (3, 3ml, 2 equiv.) e agitar em temperatura ambiente. Após 1,5 horas, concentraraté a secura para fornecer um sólido laranja (0,98 g, 105%). MS (ES), m/ ζ527 (Μ+1).

C. 1 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-3 -(4- {7- [2-(3 -dietilamino-propil) - piridin-4-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il} -2-fluoro-fenil)-uréia

Dissolver hidrocloreto de l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[2-(3-oxo-propil)-piridin-4-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il}- fenil)- uréia (0, 5 g, 0,89 mmol) em ácido acético (20 ml), sob nitrogênio.Adicionar dietilamina (0, 46 ml, 5 equiv.) e agitar durante a noite emtemperatura ambiente. De manhã, adicionar triacetóxiboroidreto de sódio (0,38 g, 2 equiv.) e agitar durante 20 minutos. Neste ponto, adicionar dietilaminaem excesso e agitar durante a noite, em temperatura ambiente. Concentrar atéa secura e purificar a través de sílica gel (10% de Metanol: DCM) parafornecer o produto impuro. Purificar através de fase reversa (25% de MeCN:0,03 % de HCl em água -» 100% de MeCN). Diluir frações contendo oproduto com acetato de etila e então lavar com NaOH 1 N, seguido porcloreto de sódio saturado aquoso. Secar as substâncias orgânicas com MgSO4,filtrar e concentrar para fornecer a base livre (0, 083 g, 16%) como um sólidoamarelo. LCMS (ES), m/ ζ 584, 2 (M + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 143:

<table>table see original document page 106</column></row><table>

Exemplo 147

Diidrocloreto de l-(4-{7-[2-(2-Amino-propil)-piridin-4-il]-Imidazo [l,2-a]piridin-3-il}-2-fluoro- fenil)-3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-uréia

3-il) -ureído] -3-fluoro-fenil} -imidazo [1,2-a] piridin-7-il- piridin-2-il]-l-metil- etil}- carbâmico

Preparar de acordo com procedimentos similares ao Exemplo99, a partir do éster terc-butílico do ácido {2-[4-(3-iodo-imidazo [1,2-a] -piridin-2-il]-1 -metil- etil} -carbâmico

MS (ES), m/ζ (Μ + 1).

Β. Diidrocloreto de l-(4-{7-[2-(2-Amino- propil)-piridin-4-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-2-fluoro- fenil)- 3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)uréia

Preparar de acordo com procedimentos similares a 108 E.LCMS (ES), m/z 528 (Μ + 1).

Exemplo 148

4-[4-(3-{4-[3 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il) -ureído]-3-fluoro-fenil} -imidazo [1,2-a] piridin-7-il)-benzoil]-l-metil piperazina

Preparar de acordo com procedimentos similares à preparaçãodo éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-{4-[3-(5-terc-butil-isoxazol-3-il) -ureído]-3-fluoro-fenil} -imidazo [1,2-a] piridin-7-il)-benzoil]- piperazina-1-carboxílico. MS (ES), m/ ζ 596 (Μ + 1).

Exemplo 149

1 -(4- { 7-[6-(4-Metil-piperazin-1 -il)- piridin-3-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il} - benzil)- 3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 107</formula>

A. Éster terc-butílico do ácido (4-{7-[6-(4-metil-piperazin-l-il)- piridin-3-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il} - benzil)- carbâmico

Dissolver o éster terc-butílico do ácido {4-[7-(6-fluoro-piridin-3-il) -imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil}- carbâmico (0, 500 g, 1, 19mmol, 1, 0 equiv.) e N-metilpiperazina (0,53 ml, 4, 78 mmol, 4, 0 equiv.) emDMSO (20 ml). Adicionar K2CO3 (0,330 g, 2,0 equiv.). Agitar a mistura dareação a 809°C durante a noite. Despejar a mistura em 20 ml de gelo. Filtrar osólido e purificar através de cromatografia de coluna em sílica gel com umgradiente de 0-5% de MeOH/ DCM, para fornecer 0,408 g do composto título(0, 82 mmol, 70%) como um sólido levemente amarelado. Usar o sólidodiretamente na reação B abaixo: S (ES), m/ ζ 499 (M+l).

B. 1 -(4- {7- [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3 -il] -imidazo[1,2-a] piridin-3-il}- benzil)-3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia.

Preparar de acordo com procedimentos similares ao Exemplo105. MS (ES), m/ ζ 586 (Μ + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 149:

<table>table see original document page 108</column></row><table>

Exemplo 153

1 -(3-terc-Butil-isoxazol-5-il)-3- {4-[7-(6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil} -uréia

Dissolver o éster terc-butílico do ácido l-{4-[7-(6-morfolin-4-il- piridin-3-il)] -imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil}-carbâmico (0,40 g, 0,82mmol, 1,0 equiv.) em DCM/ MeOH (2: 1, 18 ml). Adicionar HCl (4,0 M emdioxano, 4 ml). Agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite.Evaporar sob vácuo e dissolver em DM SO (12 ml). Adicionar trietil amina(0, 46 ml, 3,28 mmol, 4 equiv.) e o éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (3-terc-butil-isoxazol-5-il)-carbâmico (0,130 g, 0,41 mmol, 1, 0 equiv.). Agitar amistura da reação a 80°C, durante a noite, sob nitrogênio. Despejar a misturada reação em 40 ml de gelo. Filtrar o sólido e purificar através decromatografia em sílica gel usando um gradiente de 0-5% de MeOH/ DCM,de modo a fornecer o composto título (0, 328 g, 72% de rendimento). MS(ES), m/z 552 (Μ + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 153:

<table>table see original document page 109</column></row><table>

Exemplo 155

l-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-morfolin-4-il- piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil} -uréia

<formula>formula see original document page 109</formula>

Dissolver l-{4-[7-(6-Morfolin-4-il- piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]- benzil} -3-(3-trifluorometil- fenil)- uréia (0,220 g, 0,435mmol, 1, 0 equiv.) em DMSO (2 ml). Adicionar K2CO3 (0, 120 g, 0,870mmol, 2 eq.). Adicionar piperazina (0, 150 g, 1,74 mmol, 4, 0 equiv.). Agitara mistura da reação a 80°C, durante a noite, sob nitrogênio. Despejar a misturada reação em 0 ml de gelo e filtrar. Purificar o sólido amarelo através decromatografia em sílica gel, usando um gradiente de 0-5% de MeOH/~DCMpara fornecer o composto título (0, 170 g) (0,33 mmol, 76%) como um sólidolevemente amarelado: MS (ES), m/ ζ 518 (M + 1).

Exemplo 156

1 -(5 -terc-butil-isoxazol-3 -il)-3 - {4- [7-(6-metóxi-piridin-3 -il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil}-uréia

Dissolver o éster terc-butílico do ácido {4-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil}-carbâmico (0,990 g, 2,37 mol, 1equiv.) em DCM/ MeOH (3:1, 120 ml). Adicionar HCl (4,0 M em 14 ml dedioxano). Agitar a mistura em temperatura ambiente durante a noite. Evaporara mistura sob vácuo, e dissolver o resíduo em MeOH/ dioxano (1:2, 90 ml) etrietil amina (2 ml, 14, 22 mmol, 6 equiv.). Adicionar o éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido 5-terc- butil- isoxazol-3-il) - carbâmico, e agitar a mistura dareação a 80°C durante a noite, sob nitrogênio. Purificar a mistura da reaçãoatravés de cromatografia em sílica gel usando um gradiente de 0-5% deMeOH/ DCM para fornecer o composto título 0, 708 g (1, 43 mmol, 60%)como um sólido levemente amarelado: MS (ES), m/ ζ (M + 1).

Exemplo 157

1 -(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - {4- [7-(6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il- benzil} -uréia

<formula>formula see original document page 110</formula>

Dissolver l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-metóxi -piridin-3-il)-imidazo [l,2-a]piridin-3-il] -benzil}-uréia (0, 408 g, 0, 82 mmol,1, 0 equiv.) em HBr (~ 48%, 4 ml) e agitar a 80°C durante a noite, sobnitrogênio. Evaporar a mistura da reação sob vácuo e purificar em quatroestágios : 1) SCX de cintilação, 2) HPLC de fase reversa. A mistura épurificada através de HPLC de coluna Cl8 de fase reversa, empregando umgradiente de 5 a 65% de acetontirila contra 0,03% de HCl aquoso, 3) SCX decintilação,m e 4) cromatografia em sílica gel usando um gradiente de 0-10%de MeOH/ DC para fornecer 0, 156 g do composto título como um sólidobranco : MS (ES), ml ζ 483 (Μ + 1).

Exemplo 158

l-{4_[7_(6-Oxo-l,6-diidro- piridin-3-il) -imidazo [1,2-a]piridin-3-il]-benzil} -3-(3-trifluorometil- fenil) - uréia

<formula>formula see original document page 111</formula>

Preparar l-{4-[7-(6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-imidiazo [1,2-a] piridin-3-il]- benzil} -3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia a partir de l-{4-[7-(6-fluoro- piridin-3-il)- imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil}-(3-trifluorometil-fenil) -uréia de acordo com uma seqüência de estágios consistindo dosmesmos procedimentos usados para preparar l-(5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-[4 [7 (6-oxo-l,6-diidro-piridin-3-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]- benzil}-uréia. MS (ES), ml ζ (Μ + 1).

Exemplo 159

1 -(5-terc-Butil-isoxazol-3 -il)-3 - {4- [7-(6-dimetilaminometil-piridin-3-il)- imidazo [1,2-a] piridin-3-il] - fenil}-uréia

<formula>formula see original document page 111</formula>

A. (5-Bromo-piridin-2-ilmetil) -dimetil- amina

Colocar 5-bromo-2-bromometil- piridina (1,7 g, 6,7 mmol, 1equiv.) (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4 (1), 99) em um frasco de gargalocurto, de fundo redondo, de 250 ml, dissolver em 100 ml de THF, resfriar a0°C e tratar com solução de N,N-dimetilamina 2 N em THF (9 ml, 18 mmol,2,7 equiv.). Após 2 horas, concentrar a reação, diluir com 50 ml de CH2Cl2, elavar com 20 ml de água. Secar as substâncias orgânicas e concentrar parafornecer 0,90 g (64%) do composto título como um óleo castanho. MS (ES,m/ ζ 217 (M + 1).

B. l-(5-terc-Butil-isoxzol-3-il) -3-{4-[7-(6-dimetilaminometil-piridn-3-il)- imdiazo [1,2-a] piridin-3-il]-fenil}-uréia.

Em um frasco de gargalo curto, de fundo redondo, de 100 ml,agitar uma suspensão de 4-(7-cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenilamina(1 g, 4,1 mmol, 1 equiv.) em 30 ml de 1,4-dioxano com bis (pinacolato)diborônico (1, 56 g, 6,15 mmol, 1, 5 equiv.), acetato de potássio (1,2 g, 12mmol, e equiv.), e 2-bifenil- bisciclo-hexilfosfina (0, 29 g, 0, 82 mmol, 0, 20equiv.). Desoxigenar a suspensão resultante com dois ciclos de evacuação eborbulhar nitrogênio através da suspensão durante 10 minutos, de cada vez.

Ajustar o frasco com um condensador de refluxo, adicionar acetato de paládio(0,046 g, 0, 21 mmol, 0,05 equiv.) e agitar a mistura sob nitrogênio a 80°C,durante a noite. Filtrar a mistura quente através de um tampão de Celite® de~1 cm, lavar com 50 ml de metanol, e concentrar o filtrado combinado e lavarpara fornecer um éster de boronato intermediário como um sólido pastosocastanho. Dissolver o sólido em 60 ml de 1, 4-dioxano/ água (1:1) e tratarcom (5-bromo- piridin-2-ilmetil) -dimetil - amina (0,90 g, 3,6 mmol),tetraquis (trifenil- fosfina) paládio (0) (0,21 g, 0, 18 mmol) e carbonato desódio (1,1 g, 0,011 mmol). Desoxigenar a suspensão resultante com doisciclos de evacuação e borbulhar nitrogênio através da suspensão durante 10minutos, a cada vez. Ajustar o frasco com um condensador de refluxo e agitara mistura sob nitrogênio a 80°C durante a noite. Resfriar a reação àtemperatura ambiente e levar o pH a 5 com HCl 1 N. Aplicar a mistura a 25 gde cartucho SCX de SCX Mega-Bond Elut™ (Varian) previamente lavadocom 200 ml de CH2Cl2: MeOH a 1: 1. Após a carga com o auxílio de vácuo,lavar o cartucho com 300 ml de CH2Cl2: MeOH a 1: 1, e então eluir com 160ml de NH3.meOH 2 M. Concentrar o eluído básico in vácuo, e dissolver afenilamina intermediária em 30 ml de DMSO. Adicionar trietilamina (0, 50 g,4, 9 mmol) e éster 2,2,2-tricloro- etílico do ácido (5-terc-butil-isoxazol-3-il)-carbâmico) (1,3 g, 4,1 mmol), desoxigenar a mistura com N2 durante 5minutos, e aquecer a 70°C durante a noite. Resfriar a reação à temperaturaambiente e colocar em pH 5 com HCl 1 N. Aplicar a mistura a um cartuchode 25 g SCX Mega Bond Elut™ (Varian) previamente lavado com 200 ml deCH2Cl2: MeOH a 1: 1. Após a carga com o auxílio de vácuo, lavar o cartuchocom 300 ml de CH2Cl2: MeOH a 1: 1, e então eluir com 160 ml de NH3-MeOH 2 M. Concentrar o eluído básico in vácuo. Purificar o óleo castanhoresultante através de cromatografia de fase reversa usando partículas ρ/ 10mícrons em coluna de 25 cm por 50,8 mm (i.d.). Eluir com MeCN/ 0,03% deHCl H2O (5: 95) a 65: 35 durante 30 minutos fornece 0, 35 g do compostotítulo (17% do total). MS (ES), m/z 510 (Μ + 1).

Exemplo 160

Éster 4-[7-(4-metanossulfonil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzilico do ácido (3-trifluorometil-fenil)-carbômico

A. [4-(7-Cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil]-metanol

Carregar um frasco de fundo redondo de 50 ml equipado comum agitador magnético, manta de aquecimento de temperatura controlada,atmosfera de N2, condensador, com 7-cloro-3-iodo-imidazo [1,2-a] piridina(1,0 g, 3,6 mmol), ácido 4-(hidroximetil) fenil borônico (570 mg, 3,75 mmol),K2CO3 (7 ml), dimetóxi etano DME (25 ml). Desoxigenar com purga denitrogênio e adicionar PD (TPP)4 (200 mg, 0, 17 mmol, 5 mol %) e aquecer areação a 65°C durante 48 horas. Resfriar a reação e descarregar a fase aquosainferior em sifao (5 ml). Evaporar a reação sob vácuo a 42°C para remover oDME, absorver o resíduo em CH2Cl2 e lavar co água (15 ml). Concentrar oCH2Cl2 e lavar com água (15 ml). Concentrar o CH2Cl2 e cromatografarfornecendo um óleo, que foi solidificado, quando em repouso, a 670 mg deum sólido marmóreo (72%). MS (ES, m/ ζ 259,1 (Μ + 1).

B. {4-[7-(4-Metanossulfonil- fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-il]- fenil}-metanol

Carregar um frasco de fundo redondo de 100 ml, equipadocom: um agitador magnético, uma manta de aquecimento de temperaturacontrolada, atmosfera de N2, condensador, com [4-(7-cloro-imidazo [1,2-a]piridin-3-il)- fenil]-metanol (1, 11 g, 4, 3 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)-fenilborônico (1, 27 g, 6,4 mmol), 2-diciclo-hexil- fosfino-2,'6'- dimetóxi - 1,1'-bifenila (23 6 mg), Pd (OAc)2 (60 mg), K3PO4 (3, 6 g, 16,9 mmol), dioxano:H2O a 2:1 (50 ml), EtOH - (3 A) (5 ml). Aquecer a reação enquanto sob purgacom uma agulha de N2 e então aquecer a 65°C durante 18 horas. Resfriar areação à temperatura ambiente e descarregar em sifao a camada de fundo (8ml). Evaporar a reação sob vácuo e dissolver o resíduo em MeoH quente efiltrar para remover os sólidos de Pd(O). Enxaguar os sólidos com MEOHquente e combinar todo o MeOHd. (total de 1 L). Evaporar o produto brutodissolvido, sob vácuo, com 20 g de SiO2 até a secura e então cromatografarusando SiO2, eluindo com um gradiente de 0% a 10% de NH3 2 M em MeOH,o equilíbrio sendo CH2Cl2. Secar o produto em um forno a vácuo a 40°Cdurante 24 horas, de modo a fornecer 1, 64 g de um sólido amarelo (100%) desolvente retido suspeito. MS (ES), m/ ζ 379 (M + 1).

C. Éster 4-[7-(4-metanossulfonil- fenil) imidazo [1,2-a]piridin-3-il]- benzílico do ácido (3-trifluorometil- fenil) - carbâmico

Em um frasco tampado, com septo, de 12 ml, resfriado em umbanho de gelo, purgado com N2 adicionar {4-[7-(4-metanossulfonil- fenil) -imidazo [1,2-a] piridin-3-il]- fenil}-metanol (32 mg, 0,084 mmol) em CH2Cl2(4 ml). Carregar o frasco com (aaa)-trifluoro-m- tolil- isocianato (15,7 mg,0,012 ml, 0,084 mmol). Remover a reação a partir do banho de gelo e mistura,em temperatura ambiente. Fornecer á reação uma Segunda carga de (ααα)-trifluoro-m- tolil- isocianato (15,7 mg, 0,012 ml, 0,084 mmol) e aquecer a35°C durante 6 horas. Cromatografar a reação bruta usando SiO2, eluindo comum gradiente de 0% a 8% de NH3 2 M em meOH, o equilíbrio sendo CH2Cl2.Secar o produto em um forno a vácuo a 40°C durante 24 horas, de modo afornecer 23, 5 mg do composto título(49%). MS (ES), m/ ζ 566 (M + 1).

Exemplo 161

1-[5-(7-Piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -piridin-2-il] -3-(m-trifluorometil- fenil) -uréia

A. l-(5-Bromopiridin-2-il)-3-(m-trifluorometilfenil) -uréia (0,510 g, 1, 44 mmol, 1, 0 equiv.) em dioxano (12 ml), adicionar bis (pinacolato)diborônico (0, 410 g, 1, 59 mmol, 1,1 equiv.), triciclo-hexilfosfina (0,048 g,12 mol%), acetato de potássio (0,211 g, 1,5 equiv.) e bis(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (0,006 g, 5 mmol %). Desoxigenar amistura da reação e agitar sob nitrogênio a 80°C durante aproximadamente 16horas, e resfriar à temperatura ambiente. Adicionar 3-iodo-7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridina (0, 460 g, 1, 44 mmol, 1,0 equiv.), solução decarbonato de sódio (2 M, 3 ml) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,0 83g, 5 mmol %). Desoxigenar a mistura da reação e agitar, a 80°C, durante 6horas, resfriar, e então purificar em um cartucho SCX (Varian) como noExemplo 115. Concentrar os materiais eluídos com SCX e purificar através decromatografia de cintilação em sílica gel, empregando um gradiente de 0-4 %de metanol em diclorometano pra fornecer 0,450 g (0,99 mmol, 69%) docomposto título. MS (ES, ml ζ 475 (Μ + 1).Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 161:

<table>table see original document page 116</column></row><table>

Exemplo 165

1 _(4_ {7- [2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-imidazo[1,2-a] piridin-3-il}-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 116</formula>

A. 3-(4-Nitro-fenil-7-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il)-imidazo [1,2-a] piridina

Combinar 7-cloro-3-(4-nitro-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina(0,417 g, 1,52 mmol), bis(pinacolato) diborônico (0,426 g, 1,68 mmol),10 triciclo-hexilfosfina (0,051 g, 0,183 mmol) e acetato de potássio (0,224 g, 2,29 mmol) em 1,4-dioxano (20 ml). Borbulhar nitrogênio através da misturadurante cinco minutos. Adicionar (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (), 070g, 0, 076 mmol). Aquecer a mistura a 80°C, agitar durante a noite (15 horas),e resfriar à temperatura ambiente. Filtrar a mistura através de Celite® 521, econcentrar a solução resultante a um óleo laranja, que é usado como tal(bruto). MS (ES), m/z 366 (M + 1).

B. 7-[2-(4-Metil-piperazin-l-il-pirimidin-5-il]-3-(4-nitro-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina

Combinar 3-(4-nitro-fenil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-[l ,3,2]dioxaborolan-2-il)-imidazo [1,2-a] piridina (0,556 g, 1,52 mmol), 5-bromo-2-(4-metil- piperazin-1 -il)-piridina, HCl (0,447 g, 1,52 mmol) e carbonato depotássio (0,842 g, 6,09 mmol) em 1, 4-dioxano (20 ml) e água (10 ml).Borbulhar nitrogênio através da mistura durante cinco minutos. Adicionardiclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) (0,032 g, 0,046 mmol). Ligar a umcondensador de refluxo, e aquecer a mistura a IlO0C, agitar durante a noite(15 horas), e resfriar à temperatura ambiente. Concentrar a mistura até asecura in vácuo. Suspender o sólido resultante em diclorometano/ metanol efiltrar através de Celite® 521. Concentrar a solução in vácuo. Purificaratravés de cromatografia de coluna (acetato de etila —» 10% de metanol emdiclorometano) para fornecer o produto (0, 371 g, 59%, dois estágios). MS(ES), m/z 416 (Μ + 1).

C. l-(4-{7-[2-(4-Metil- piperazin-l-il)- pirimidin-5-il]-imidazo[1,2-a] piridin-3-il} -fenil)-3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia.

Combinar 7-[2-(4-Metil-piperazin-l-il)-pirimidin-5-il]-3-(4-nitro-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina (0,318 g, 0,765 mmol), cloreto de ferro(III) (0,006 g, 0,038 mmol), e 1,1-dimetilidrazina (0,58 ml, 7,675 mmol) emmetanol (10 ml). Ligar um condensador de refluxo e aquecer a mistura a70°C, agitar durante a noite (15 horas), e resfriar à temperatura ambiente.Suspender a mistura em metanol adicional e filtrar através de Celite® 521.Concentrar a solução in vácuo. Purificar através de cromatografia de coluna(acetato de etila -» 5% de metanol em diclorometano —» 8% de metanol emdiclorometano 10% de metanol em diclorometano) para fornecer umaamina intermediária sólida amarela, 4-{7-[2-(4-metil- piperazin-l-il)-pirimidin-5-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-fenilamina. Usá-la como tal. MS(ES), m/z 386 (Μ+ 1).

Combinar a amina (0, 164 g, 0, 425 mmol), isocianato de 3-trifluorometilfenila (0,060 ml, 0, 425 mmol) e trietilamina (0,119 ml, 0, 851mmol) em DMSO (5 ml). Agitar a mistura em temperatura ambiente durantenoventa minutos. Extrair a mistura com acetato de etila contra água. Lavar acamada orgânica com cloreto de sódio saturado aquoso saturado. Secar assubstâncias orgânicas com sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar. Purificaratravés de cromatografia de coluna (acetato de etila -» 5% de metanol emdiclorometano -» 10% de metanol em diclorometano) para fornecer o produto(0,056 g, 13% em dois estágios). MS (ES), m/z 573 (Μ + 1).

Exemplo 166

1 -(5 -terc-Butil-isoxzol-3 -il)-3 -(4- {7- [2-(4-metil- piperazin-1 -il)- pirimidin-5-il] - imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 118</formula>

A. 7- [2-(4-Metil-piperazin-1 -il) -pirimidin-5-il]-3-(4-nitro-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina

Combinar 3-(4-nitro-fenil)-7-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-imidazo [1,2-a] piridina (0, 556 g, 1,52 mmol), 5-bromo-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidina, HCL (0, 447 g, 1, 52 mmol) e carbonatode potássio (0,842 g, 6,09 mmol) em minutos. Adicionar diclorobis)trifenilfosfina) paládio (II) (0,032 g, 0,046 mmol). Ligar um condensador derefluxo e aquecer a mistura a IlO0C, agitar durante a noite (15 horas),eresfriar à temperatura ambiente. Concentrar mistura até a secura, in vácuo.Suspender o sólido resultante em diclorometano/ metanol e filtrar através deCelite® 521. Concentrar a solução in vácuo. Purificar através decromatografia de coluna (acetato de etila —> 10% de metanol emdiclorometano) para fornecer o produto (0,372 g, 59%, dois estágios). MS(ES), m/z 416 (M + 1).

B. 1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-fenil)-uréia

Combinar 7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirimidin-5-il]-3-(4-nitro-fenil)-imidazo [1,2-a] piridina (0,372 g, 0,895mmol), cloreto de ferro(III) (0,007 g, 0,045 mmol),e 1,1-dimetilidrazina (0,68 ml, 8,95 mmol) emmetanol (10 ml). Ligar um condensador de refluxo, e aquecer a mistura a70°C, agitar durante a noite (15 horas), e então resfriar à temperaturaambiente. Suspender a mistura em etanol adicional e filtrar através de Celite®521. Concentrar a solução in vácuo para fornecer uma amina intermediáriasólida amarela, 4-{7-[2-(4-metil-piperazin-l-il)- pirimidin-5-il]-imidazo [1,2-c] piridin-3-il}-fenilamina. Usá-la como tal. MS (ES), m/ ζ 386 (Μ + 1).

Combinar a amina (0,323 g, 0,838 mmol), o éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-isoxazol-3-il) -carbâmico (0,291 g, 0,922 mmol) e trietilamina (0,128 ml, 0, 922 mmol) em DMSO (10 ml).

Aquecer a mistura a 70°C, agitar durante a noite, e resfriar à temperaturaambiente. Extrair a mistura com acetato de etila contra água. Lavar a camadaorgânica com cloreto de sódio aquoso saturado. Secar as substânciasorgânicas com sulfato de magnésio, e concentrar. Purificar através decromatografia de coluna (acetato de etila 10% de metanol emdiclorometano -> 10% de NH3 2 M em MeOH em diclorometano) parafornecer o produto (0,057 g, 11%, dois estágios). MS (ES), m/ ζ 552 (Μ + 1).

Exemplo 167

N-(5-Metil-tiazol-2-il)-2-[4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a]piridina-3-il)-fenil] acetamida

A. Éster terc-butílico do ácido [4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2a]piridin-3-il)-fenil]-acético

Preparar usando os métodos do exemplo 219 (abaixo) usandoo ácido 4-bromo-fenilacético, éster terc-butílico e 7-piridin-4-il-imidazo[1,2a] piridina como parceiros de acoplamento. Purificar a mistura com umacoluna SCX usando CH2Cl2: MeOH a 1:1/ CH2Cl2: NH3 -MeOH 2 N.

Concentrar o eluído para fornecer um sólido amarelo- alaranjado em crosta epurificar este sólido em um cartucho de 120 g de sílica com 100% de CH2Cl2durante 5 minutos, seguido por um gradiente de 0 -> 5% de MeOH emCH2Cl2 durante 35 minutos. Colocar em reservatórios e concentrar as fraçõesapropriadas, de modo a fornecer o composto título como um sólido amarelo.

MS (ES) m/z 386 (Μ+1).

B. Ácido [4-(7-Piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridina-3-il)-fenil]acético

Suspender o éster terc-butílico do ácido [4-(7-piridin-4-il-imidazo [l,2a]piridina-3-il)- fenil]-acético (370 mg, 0,96 mmol) em 10 ml desolução de dioxano/ HCl 4 N, adicionar 1 ml de água e agitar a soluçãoamarelo clara resultante, durante a noite, em temperatura ambiente.Concentrar até a secura, dissolver em CH2Cl2: MeOH e purificar em umcartucho SCX de 10 g através de carga e lavagem com CH2Cl2: MeOH a 1: 1.Eluir a base livre com CH2Cl2: NH3-MeOH 2 N e concentrar até a secura.LCMS (ES) m/z 330 (M + 1).

C. N-(5-Metil-tiazol-2-il)—2-[4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a]piridina-3-il)-fenil] acetamida

Adicionar [4-(7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridina-3-il)-fenil]-acético (130 mg, 0,39 mmol) a 5 ml de THF e 3 ml de DMSO, aquecerbrevemente a 70°C, e então resfriar à temperatura ambiente para fornecer umasolução amarela ligeiramente turva. Adicionar 4-metil morfolina (48 mg, 52μΐ, 0, 47 mmol, 1,2 equiv.), 2-amino-5-metil tiazol (54 mg, 0,47 mmol, 1,2equiv.) e agitar durante 10 minutos em temperatura ambiente. A esta mistura,adicionar DMTMM (131 mg, 0,47 mmol, 1,2 equiv.) e agitar a suspensãopesada em temperatura ambiente. Diluir a solução laranja resultante com 30ml de água, filtrar e reter os sólidos floculentos. Dissolver o sólido em CH2Cl2e MeOH mínimo, purificar em um cartucho de sílica durante 5 minutos em100% de CH2Cl2, seguido por um gradiente de 0 5% de MeOH em CH2Cl2durante 35 minutos. Colocar em reservatórios, concentrar e secar fraçõesapropriadas para prover 75 mg do composto título como um pó amarelo fofo.LCMS (ES) m/z 426 (M + 1).

Exemplo 168

2-[2-Fluoro-4-(7-piridin-2-il-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-N-[3-(piperazina-l-carbonil)-5-trifluorometil- fenil]-acetamida

<formula>formula see original document page 121</formula>

A. Éster terc-butílico do ácido 4-(3-{2-[2-Fluoro-4-(- piridin-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil]-acetilamino}-5-trifluorometil-benzoil-piperazina-1 -carboxílico

Preparar de acordo com procedimentos similares ao exemplo219 (abaixo). MS (ES), m/ ζ 703 (Μ +1).

Β. 2-[2-Fluoro-4-(7-piridin-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]- N-[3-(piperazina-1 -carbonil)-5-trifluorometil- fenil] acetamida

Dissolver o éster terc-butílico do ácido 4-(3-{2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil]-acetilamino}-5-trifluorometil-benzoil) piperazina-1-carboxílico (0, 76 g, 0, 108 mmol) em CH2Cl2: MeOH(20 ml) e adicionar HCl 2M em THF (2 ml), e então agitar durante 2 horas econcentrar in vácuo. Carregar sobre um cartucho SCX MegaElut Varian(cartucho de 10 gramas previamente lavado com metanol), enxaguar commetanol para remover as impurezas e então eluir o produto bruto com NH3 2M em metanol. Concentrar esta solução in vácuo e então purificar através decromatografia em sílica gel (0% -» 10% de NH3Metanol 2 M: DCM) parafornecer um resíduo amarelo (0,400 g, 49% durante 2 estágios). MS (ES),m~/z 603 (M + 1).

Exemplo 169

4-[4-(7-Piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-N-(3-trifluorometil-fenil)-butiramida<formula>formula see original document page 122</formula>

(3-trifluorometil-fenil)-butiramida (O, 15 g, O, 32 mmol), ácido 4-piridinaborônico (0,04 g, 0,35 mmol), S- Phos (0,02 g, 0, 04 mmol) e K3PO4 (0, 13 g,0,63 mmol) com dioxano (3,5 ml) e água (1,5 ml) e agitar em temperaturaambiente enquanto os conteúdos da reação são desgaseificados comnitrogênio durante 5 minutos. Adicionar diacetato de paládio (0,01 g, 0,04mmol). Aquecer de 100-105°C durante 20 horas. Resfriar e diluir com água(10 ml) e diclorometano. As camadas orgânicas são então filtradas sobre umacoluna SCX Varian, previamente equilibrada em metanol (10 g), lavada com30 ml de cada um de água, metano, diclorometano e metanol. Eluir o produtobruto com amônia metanólica 2 N (50 ml). Concentrar a solução de amônia invácuo até a secura, de modo a fornecer um resíduo, que é cromatografado emsílica (0 3 % de metanol em acetato de etila durante 30 minutos) de modo afornecer 4-[4-(7-Piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) - fenil] -N-(3-trifluorometil-fenil) -butiramida (0,10 g 0, 19 mmol). MS (ESI), m/ ζ 501 (M + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 169:

<table>table see original document page 122</column></row><table>

Exemplo 172

N-(4-Ciano-3-trifluorometil-fenil)-2-[4-(7-piridin-4-il-imidazo[1,2-a] piridina-3-il)- fenil]-acetamida<formula>formula see original document page 123</formula>

Suspender 3-iodo-7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridina (321mg, 1 mmol), N-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil) -2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)- fenil]-acetamida (473 mg, 1,1 mmol) em 5 ml dedioxano, adicionar solução de carbonato de sódio aquosa 2 M (1, 25 ml, 2, 5mmol), desoxigenar através do borbulhamento de gás de nitrogênio através dasuspensão durante pelo menos 15 minutos. Adicionar tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (58 mg, 0,05 mmol), ajustar o frasco com umcondensador de refluxo e aquecer a 70°C durante 16 horas, sob uma atmosferade nitrogênio. Resfriar a reação à temperatura ambiente, diluir com EtOAc(70 ml), lavar com 20 ml de cloreto de sódio saturado aquoso, separar ascamadas e extrair novamente a camada aquosa com 40 ml de EtOAc.Combinar as camadas orgânicas, secar com MgSO4, filtrar diretamente sobreum cartucho SCX de 10 g, previamente lavado com diclorometano: MeOH a1:1. Lavar o produto eluído a partir do cartucho com diclorometano: MeOH a1:1 e diclorometano: NH3-MeOH 2N, respectivamente, e então concentrar oeluído in vácuo, de modo a prover um óleo amarelo. Purificar o óleo em umcartucho de sílica de 40 g com 100% de diclorometano durante 5 minutos,seguido por um gradiente de 0 > 5% de MeOH em diclorometano durante 35minutos. Colocar em reservatórios e concentrar as rações limpas, de modo afornecer 188 mg (37%) do composto título como cristais amarelos. LCMS(ES) m/z 498 (Μ + 1).

Exemplo 173

1-[4-(7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)- fenil]-N-(3-trifluorometil- fenil)-acetamida<formula>formula see original document page 124</formula>

Método de base livre A, Forma III:

Carregar 7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridina (19,5 g, 100mmol), 2-(4-bromo-fenil) -N- (3-trifluorometil-fenil- acetamida (35, 8 g, 100mmol), acetato de potássio (49,0 g, 500 mmol), brometo de tetrabutilamônio(32, 2 g, 100 mmol) e NMP (250 ml) em um frasco de 3 1, em temperaturaambiente. Varrer o frasco com nitrogênio e adicionar acetato de paládio (1,1g, 5 mol%) e tris (2,4-di-t-butilfenil) fosfita (3,2 g, 5 mol %) foramadicionados. Varrer o frasco com nitrogênio e aquecer a 120°C durante 2horas. Deixar a reação voltar à temperatura ambiente e adicionar 250 ml deágua. Colocar a solução em pH = 1 com HCl concentrado e 200 ml de acetatode etila. Separar as camadas e colocar a camada aquosa em pH+ 10, comNaOH. Agitar a suspensão em temperatura ambiente durante a noite, filtrar,lavar com água, coletar e secar sob vácuo a 60°C e fornecer 35,78 g de umsólido amarelo. Purificar o sólido amarelo em cromatografia em sílica gelatravés da diluição com dioxano (63, 5%)/ heptano (34%)/ amônia 2 M emMeOH (2, 5%). Purificar adicionalmente através de eluição, por meio de umaSegunda coluna de sílica gel com THF (42%)/ cloreto de metileno (55, 5%)/amônia 2 M em MeOH (2, 5%) de modo a fornecer 30 g do composto títulocomo um sólido amarelo (> 99% de pureza por HPLC). Aquecer uma porçãodo composto título (5g) em refluxo em acetonitrila (15 ml) durante 30minutos, e então resfriar à temperatura ambiente. Agitar a suspensão amarelaem temperatura ambiente durante 30 minutos, resfriar a O0C, filtrar e secar sobvácuo a 60°C de modo a fornecer 4, 77 g de um sólido amarelo tendo umponto de fusão de 217°C.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 68,7 (m, 3H), 8,25 (s, 1H),8,15 (s, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (Μ, 3H), 7,4 (M,2Η), 3, 8 (s, 2Η).

Preparação do polimorfo de Forma II de Base Livre

Aquecer 2-[4-(7-piridin-4-il-imidazo[l ,2-a] piridin-3-il)-fenil]-N-(3-trifluorometil- fenil)-acetamida (0,5 g) e metanol (5 ml) até o refluxo, demodo a fornecer uma solução. Adicionar água (aproximadamente 2 ml), emgotas, até que o ponto de turvação seja alcançado. Continuar a aquecer eagitar o sólido gomoso, até que o sólido seja cristalizado. Resfriar a suspensãoà temperatura ambiente durante 45 minutos, e então filtrar e secar em umforno a vácuo a 60°C, de modo a fornecer 0, 47 g do polimorfo de forma II,p.f. 202°C.

Preparação do polimorfo de Forma I de Base Livre

Aquecer 2-[4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-N-(3-trifluorometil- fenil)-acetamida (190 g) e metanol (1530 ml) a60°C, com agitação, em um frasco de 5 1 para fornecer uma solução.Adicionar água (670 ml) lentamente, até que o ponto de turvação sejaalcançado. Resfriar a solução turva a 5O0C, em que um óleo começa a seseparar a partir da solução. Deixar a mistura se resfriar à temperaturaambiente e agitar durante a noite (18 horas), de modo a fornecer umasuspensão de cristais. Resfriar a suspensão em um banho de gelo/ água, filtrar,e então secar em um forno a vácuo a 60°C, de modo a fornecer 163 g dopolimorfo da forma I, p.f. 193°C.

Sal de Succinato

Adicionar 2-{4-(7-piridin-4-il-imidazo[l,2-a] piridin-3-il)-fenil] -N-(3-trifluorometil- fenil)-acetamida (4,5 g, 9, 4 mmol) a álcoolisopropílico (120 ml) e aquecer a 80°C, de modo a fornecer uma solução.Dissolver o ácido succínico (1,11 g, 9,4 mmol) em álcool isopropílico (15 ml)através de aquecimento a 80°C. Combinar as duas soluções e concentrar a umvolume de 70 ml, de modo a fornecer uma suspensão. Resfriar a suspensãoa O0C, filtrar e secar, de modo a fornecer 4,7 g do sal de succinato como umsólido amarelo. Recristalizar 4,4 g do produto bruto a partir do álcoolisopropílieo (40 ml), de modo a fornecer 3, 66 g de um sólido amarelo.

RMN 1H: (300 MHz, DMSO- d6) δ 2, 40 (s, 4H), 3, 76 (s, 2H),7,37 - 7,88 (m, 11 H), 8,11 (s, 1H), 8, 22 (s, 1H), 8,66 (Μ, 3H), 10, 56 (s, 1H),12,12 (s, 2H).

Sal de Monoidrocloreto

Dissolver 2-[4-(7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il>fenil]-N-(3-trifluorometil-fenil) -acetamida (4,5 g, 9,4 mmol) em álcoolisopropílieo em refluxo (80 ml), e então adicionar HCl 5 N (1, 88 ml, 9, 4mmol) em uma porção. Resfriar a mistura a 23°C e evaporar o solvente, demodo a fornecer um sólido não -cristalino. Suspender este sólido em água(100 ml) e aquecer com agitação a 90°C, e então deixar resfriar a 23°C, eagitar durante a noite. Filtrar a suspensão e secar para fornecer 3, 75 g do salde mono-HCl como um sólido laranja claro.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 : δ 3, 81 (s, 2H), 7,36 - 8,14(m, 12H), 8,34 (s, 1H), 8,74 (m, 3H), 10, 84 (s, 1H).

Método B de base livre amorfo:

Suspender 3-iodo-7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridina (0,39g, 1,21 mmol), 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3, 2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-N-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida (0,73 g, 1,80 mmol) e carbonato de potássio(0,50 g, 3,63 mmol) m uma solução de dioxano (14 ml) e água (7 ml).Desoxigenar os conteúdos da reação com nitrogênio, durante 10 minutos, emtemperatura ambiente. Adicionar trans-diclorobis (trifenilfosfina) - paládio(II) (22 mg, 0,03 mmol) à reação. Ajustar um condensador de refluxo eaquecer a reação a 105°C durante 3 horas. Resfriar a reação e diluir comacetato de etila (75 ml) e separar as camadas. Extrair a camada aquosa comEtOAc (2 χ 30 ml). Colocar as substâncias orgânicas em reservatório, secarcom MgSO4 e filtrar sobre uma coluna SCX Varian (10 g) previamentelavadas com metanol. Eluir a coluna com diclorometano, metanol/diclorometano a 1:1 e metanol (50 ml cada). Eluir o composto título comNH3/ metanol (100 ml). Concentrar a solução metanólica até a secura ecromatografar em sílica usando um gradiente de metanol de 8 -» 10% emacetato de etila: diclorometano a 1:1, durante 45 minutos, de modo a fornecero composto título (0,32 g, 54%). MS (ES), m/ ζ 473 (Μ + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Método B de base livre do Exemplo 173.

<table>table see original document page 127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table>

Exemplo 203

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 126:

<table>table see original document page 128</column></row><table>

Exemplo 204

1-[2-Amino-4-(7-piridin-4-il-iidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil] -N-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-acetamida

<formula>formula see original document page 128</formula>

Suspender 2-[2-nitro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-N-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-acetamida (O, 18 g, O, 35 mmol) eformato de amônio (0,22 g, 1,82 mmol) em metanol anidro (5 ml) eborbulhamento de nitrogênio através da solução durante 5 minutos. Sob umacorrente positiva de nitrogênio, adicionar 10% de Pd sobre carbono (0,03,0,03 mmol) à solução e agitar a reação, em temperatura ambiente, durante 18horas. Filtrar os conteúdos da reação através de um tampão de Celite® e lavaro tampão com metanol (40 ml). Concentrar a solução e então cromatografar oresíduo em sílica usando um gradiente de (0 2 5%) de metanol emdiclorometano para fornecer o composto título (0,03 g, 0,05 mmol). MS (ES),mJ ζ 489 (Μ + 1).

Exemplo 205

N- [3 -(1 -dimetilamino-1 -metil-etil)-fenil]-2- [2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il) -fenil]-acetamida

A. Éster terc-butílico do ácido (l-{3-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-acetilamino]-fenil}-l-metil-etil)- carbâmico

Dissolver o ácido (4-bromo-2-fluoro-fenil) acético (1,49 g, 6,39 mmol) em 25 ml de clorofórmio estabilizado com amileno e adicionarhidrato de hidroxibenzotriazol (0,95 g, 7,03 mmol), de modo a fornecer umasuspensão. Adicionar o hidrocloreto de 1-[3-(dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (1,47 g, 7,67 mmol) e agitar a solução clara resultante emtemperatura ambiente durante 15 minutos. Adicionar o éster terc-butílico doácido [l-(3-amino-fenil)-2-metil- etil]-carbâmico e agitar durante 90 minutosem temperatura ambiente. Diluir a reação com 20 ml de diclorometano e lavarcom NaHCO3 saturado, NaHSO4I N, e cloreto de sódio saturado aquosodiluído, e então secar com MgSO4 e concentrar para fornecer uma espumacastanha quebradiça. Purificar a espuma em um cartucho de sílica de 120 gcom 100% de CH2Cl2, seguido por um gradiente de 0 10% EtOAc emCH2Cl2 durante 40 minutos. Concentrar e limpar as frações, de modo a prover2, 11 g (71%) do composto título como uma espuma branca quebradiça.

LCMS (ES) m/ ζ 463/ 465 (Μ -1).

Β. Éster terc-butílico do ácido [l-(3-{2-[2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil-acetilamino}-fenil)-l-metil-etil]-carbâmico

Preparar com métodos de acoplamento, tal como descrito noExemplo 219 (abaixo) com o éster terc-butílico do ácido l-{3-[2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-acetilamino]-fenil}-l-metil-etil)-carbâmico (0, 465 g, 1 mmol) e7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridina (0, 195 g, 1 mmol) para fornecer 450mg (77%) do composto título como uma espuma amarelo- esverdeada apóscromatografia de coluna por cintilação. LCMS (ES) m/z 580 (M + 1).

C. N-[3-(2-Amino-l-metil-etil)- fenil]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]- acetamida

Dissolver o éster terc-butílico do ácido [l-(3-{2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-il]- fenil]-l-metil-etil]-carbâmico (450mg, 0, 77 mmol) em 2 ml de dioxano e 1 ml de água para fornecer umasolução amarelo claro. Adicionar 8 ml de solução HCl-dioxano 4 N e 1 ml deágua para fornecer uma solução amarelo claro. Adicionar 8 ml de umasolução de HCl- dioxano 4 N e agitar em temperatura ambiente 1-2 horas.

Remover voláteis in vácuo e a base livre do sólido amarelo em crosta comuma cartucho SCX de 10 g. Concentrar os eluídos de SCX e purificar atravésde cromatografia de cintilação em um cartucho de sílica de 40 g com CH2Cl2:MeOH, e então CH2Cl2: NH3-MeOH 2 N a 95: 5. Concentrar as frações puraspara fornecer 313 mg (84%) do composto título como uma espuma amarelopálida. LCMS (ES) m/ ζ 480 (Μ + 1).

D. N-[3-(1-Dimetilamino-l-metil-etil)-fenil] -2-[2-flouoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)- fenil]-acetamidaDissolver N-[3-(l-amino-l-metil-etil)-fenil]—2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil]-acetamida (185 mg, 0,385mmol) em 3 ml de etanol absoluto, adicionar acetato de sódio (190 mg, 2,31mmol) e paraformaldeído (129 mg, 1, 43 mmol) e agitar, de modo conjunto,sob nitrogênio, em temperatura ambiente. Adicionar cianoboroidreto de sódio(90 mg, 1, 43 mmol) e agitar sob nitrogênio durante 16 horas, em temperaturaambiente. Diluir a mistura da reação com 10 ml de HCl aquoso 1 N e agitar asolução amarelo clara em temperatura ambiente durante 15 minutos. Ajustar asolução a um pH ~8 com NaOH aquoso 1 N, extrair duas vezes com porçõesde 20 ml de diclorometano. Combinar as camadas orgânicas, secar comMgSO4, e concentrar para que seja obtido um filme amarelo. Purificar o filmeem um cromatógrafo rotativo, usando um disco espesso de 1 mm, e CH2Cl2:NH3MeOH 2 N como o eluente. Concentrar e secar as frações puras paraprover 131 mg (67%) do composto título como uma espuma amarela. LCMS(ES) m/z 508 (M + 1).

Exemplo 206

N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il) -3-[3-(7-tiazol-2-il-imidazo [1,2-a] piriidn-3-il)- fenil] - propionamida

<formula>formula see original document page 131</formula>

A. 3-(3-Bromo-fenil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-propionamida

Agitar uma solução do ácido 3-(3-bromo- fenil)-propiônico(1,930 g, 8,43 mmol, 1, 0 equivl), 3-amino-5-terc-butilisoxazol (1,299 g, 9, 27mmol, 1,1 equiv.) em THF (30 ml) em temperatura ambiente durante 10minutos. Adicionar o cloreto de 4-(4, 6-dimetóxi-l,3,5-triazin-2-il) -4-metilmorfolínio (DMTMM, 2, 56 g, 1,1 equiv.) e N-metil morfolina (0,1 ml) àmistura. Agitar a mistura da reação em temperatura ambiente durante cerca de16 horas, concentrar in vácuo, e então adicionar DCM (100 ml), lavar comcloreto de sódio saturado aquoso saturado (2 χ 20 ml) e água (2 χ 20 ml),secar, filtrar e concentrar. Purificar o material através de cromatografia porcintilação em sílica gel empregando diclorometano para fornecer 1,25 g (3, 56mol, 42%) da amida do título como um sólido branco. MS (ES), m/ ζ 351,353 (Μ + 1).

B. N-(5 -terc-butil-i soxazol-3 -il)-3 - [3 -(7-tiazol-2-il-imidazo[1,2-a] piridin-3-il) - fenil] - propionamida

A uma solução e 3-(3-bromo-fenil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-propionamida (1,090 g, 3,1 mmol, 1,0 equiv.) em DMSO (10 ml),adicionar bis (pinacolato) diborônico (0,794 g, 3,1 mmol, 1,0 equiv.), acetatode potássio (0,912 g, 3,0 equiv.) e [1,1'- bis (difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaládio (II) (),068 g, 3 mmol%). Desoxigenar a mistura dareação, agitar sob nitrogênio a 80°C durante 16 horas e então resfriar àtemperatura ambiente.

Adicionar éter dietílico (160 ml), lavar com cloreto desódio saturado aquoso saturado (2 χ 30 ml) e água (2 χ 30 ml), secar, filtrar econcentrar, de modo a prover 1,30 g de um sólido castanho. Dissolver umaporção (0,370 g, 0,93 mmol, 1,0 equival.) do sólido em dioxano (20 ml), eentão adicionar 3-bromo-7-tiazol-2-il- imidazo [l,2-a]-piridina (0,260 g, 0, 93mmol, 1,0 equival.) solução de carbonato de sódio (2 M, 4 ml) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,054 mmol%). Desoxigenar a mistura da reaçãocom nitrogênio e agitar a 80°C durante 16 horas. A mistura é purificada emuma coluna SCX de 5 g (Varian), tal como no Exemplo 173. Concentrar oseluídos de SCX e purificar através de cromatografia de cintilação em sílicagel, usando um gradiente de 0-4% de metanol/ diclorometano de modo afornecer 0,168 g (0,36 mmol, 40%) do composto título como um sólidoligeiramente amarelado. MS (ES), m/ ζ 472 (Μ + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 206:

<table>table see original document page 133</column></row><table>

Exemplo 209

N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-(4-{7-[4-(2-dietilamino-etanossulfonil)- fenil]-imidazo [l,2-a]piridin-3-il} - fenil)-acetamida

<formula>formula see original document page 133</formula>

A. Éster terc-butílico do ácido [2-(4-bromo-benzenossulfonil)-etil]-carbâmico

Suspender (4-bromobenzenossulfonil)-acetonitrila (10, 41 g,40,02 mmol) em THF e resfriar a O0C, e então adicionar um complexo deborano- sulfeto de dimetila (10 M, 12 ml, 120 mmol) à suspensão, que édeixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. No dia seguinte, resfriarsubitamente a reação com uma adição lenta de metano até que odesprendimento de gases cesse. Concentrar a reação até a secura e adicionarmais metanol e colocar em refluxo durante 3 horas. Concentrar a reação até asecura, e então dissolver em diclorometano e extrair com HCl 1 N (2 χ 150ml). Tornar os extratos aquosos ácidos básicos usando 50% de NaOH eNa2CO3. Tratar s solução aquosa com dioxano (500 ml) e carbonato de di-terc-butila (10,91 g, 50,00 mmol) durante 3 dias. Diluir a reação comdiclorometano, separar as camadas e extrair novamente a solução aquosa comdiclorometano. Lavar os extratos orgânicos com cloreto de sódio saturadoaquoso, secar com MGS04, filtrar e concentrar para fornecer um óleo bruto.Cromatografar em sílica utilizando (0 5 -» 8%) de acetato de etila emdiclorometano para fornecer o composto do titulo (4,20 g, 11, 53 mmol). MS(ES), m/ ζ 307/ 309 (Μ + 1 menos t-butila).

Β. Éster terc-butílico do ácido {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzenossulfonil]-etil}- carbâmico

Usar um procedimento similar à Preparação 84 B, em que oéster terc-butílico do ácido [2-(4-bromobenzenossulfonil)-etil)-carbâmico(4,10 g, 11,25 mmol) é convertido ao éster de boronato (3, 03 g, 7,36 mmol).MS (ES), m/ ζ 353 (Μ + 1 menos t-butila).

C. 2-(4-{7-[4-(2-Amino-etanossulfonil)- fenil]-imidazo [1,2-a]piridin-3-il} - fenil)-N- (5-terc-butil-isoxazol-3-il)-acetamida

Acoplar N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-[4-(7-cloro-imidazo[1,2-a] piridin-3-il)- fenil]-acetamida (0, 700 g, 1,71 mmol) a {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroln-2-il)- benzenossulfonil]-etil}-carbâmico (0,775g, 1,88 mmol) usando um procedimento similar ao Exemplo 115. Tratar osextratos brutos em cromatografia de troca iônica de SCX durante cujo tempoalgum do grupo BOC é clivado. Eluir a partir da coluna SCX e tratar com HCl2 N em dioxano (125 ml)e 10 ml de metanol durante 2 horas. Evaporar invácuo de modo a prover o intermediário (0,87 g, 1,38 mmol). MS (ES), m/ ζ616 (Μ + 1).

D. N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-(4-{7-(4-(2-dietilamino-etanossulfonil)-fenil]- imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-fenil)-acetamida.

Combinar 2-(4-{7-[4-(2-amino- etanossulfonil)-fenil]-imidazo[1,2-a] piridin-3-il}fenil)-N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-acetamida (0,87 g,1,38 mmol) com ácido acético (1 ml), metanol (20 ml) e acetaldeído (0, 152 g,3, 45 mmol), em temperatura ambiente, sob nitrogênio, durante 10 minutos.

Adicionar cianoboroidreto de sódio, em temperatura ambiente. A reação écompletada dentro de 3 horas. Evaporar sob vácuo, dissolver de novo emmetanol e diclorometano e carregar sobre uma coluna SCX. Lavar a colunacom diclorometano (50 ml) e metanol (50 ml) e eluir com amônia metanólica.

A cromatografia em sílica (0 -> 2 4 ->· 5%), metanol e diclorometanofornece o composto título (21,0 g). MS (ES)< ml ζ 614 (Μ + 1).

Exemplo 210

3-{4-[7-(4-Metanossulfonil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]- fenil} - N-(3-trifluorometil- fenil) - propionamida

<formula>formula see original document page 135</formula>

Combinar o ácido 3-{4-[7-(4-metanosuslfonil-fenil)-imidazo[1,2-a] piridin-3-il]- fenil}- propiônico (132 mg, 0,314 mmol, 1, 0 equiv.)com diclorometano anidro (, 60 ml), na presença de uma quantidade catalíticade DMF (20 μΐ). Adicionar cloreto de oxalila 2,0 M em diclorometano (235ul, 1,5 equiv.) através de seringa, durante 30 segundo, e então agitar durante18 horas em temperatura ambiente. Concentrar a reação até a secura sobpressão reduzida usando um evaporador rotativo.

Dissolver o intermediário do cloreto ácido bruto emdiclorometano anidro (3,0 ml), na presença de DMAP (26, 6 mg, 0,218 mmol,0,3 equiv.), 3-trifluorometil- fenilamina (181 μΐ, 1, 45 mmol, 2,0 equiv.), epiridina (35 μΐ, 2, 90 mmol, 4,0 equiv.) e deixar em agitação em temperaturaambiente durante 24 horas. Aplicar a mistura da reação a resina SCX (10 g),que é eluída com diclorometano, metano, e então amônia 2,0 M em metanol.Concentrar usando um evaporador rotativo. Submeter o resíduo à purificaçãopor HPLC de modo a fornecer 133,0 mg do composto título. MS (ES) m/ ζ564 (Μ+1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 210:<table>table see original document page 136</column></row><table>

Exemplo 216

2-[4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]- N-(3-trifluorometil- fenil)-tioacetamida

<formula>formula see original document page 136</formula>

Adicionar reagente de Lawesson (0,246 g, 0,61 mmol, 1,2equiv.) à solução de 2-[4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil]-N-(3-trifluorometil- fenil)-acetamida (0,240 g, 0,51 mmol, 1,0 equiv.) emhexametilfosforamida (2,5 ml). Agitar a mistura da reação a 80°C durante anoite. Resfriar a mistura à temperatura ambiente e carregar sobre um cartuchoSCX MegaElut® (cartucho de 5 gramas previamente lavado com metanol).Enxaguar com metanol para remover as impurezas e então eluir o produtocom NH3 2 M em metanol. Concentrar a solução in vácuo e então purificaratravés de HPLC para fornecer uma espuma amarela (0,078 g, 31%). MS (ES,m/z 489 (M+l).

Exemplo 217

N-{4-[7-(4-Metanossulfonil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-benzil}-2-(m-trifluorometil-fenil) -acetamida

<formula>formula see original document page 137</formula>

A. N-[4-(7-Cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-benzil]-2-(m-trifluorometil- fenil)-acetamida

Em um frasco tampado com septo de 40 ml, purgado com N2,adicionar 4-(7-cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- benzilamina (125 mg, 0,48mmol), barra de agitação magnética, CH2Cl2 (6 ml), resfriar o frasco em umbanho de gelo e adicionar, lentamente, 1 ml (solução de CH2Cl2 de cloreto dem-trifluorometil- fenilacetila, 0, 48 mmol). Adicionar isopropil etil amina (0,8ml) com THF (2 ml). Remover o fraco a partir do banho de gelo e aquecer a40°C durante 6 horas. Adicionar um traço de MeOH e evaporar os solventessob vácuo e absorver o óleo em uma quantidade mínima de CH2Cl2 ecromatografar usando SiO2, eluindo com um gradiente de 0,5% a 5% de NH32 M em MeOH, o equilíbrio sendo, CH2Cl2. Isolar o produto, secar em umforno a vácuo a 40°C durante 24 horas, de modo a fornecer 144 mg (67%) MS(ES, m/z 444 (M + 1).

B. N-{4-[7-(4-Metanossulfonil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il] -benzil}-2-(m-trifluorometil- fenil)- acetamida

Em um frasco tampado com septo de 12 ml, purgado com N2,adicionar N-[4-(7-cloro-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-benzil]-2-(m-trifluorometil- fenil)-acetamida (144 mg, 0,32 mmol), 4-(metilsulfonil) fenilborônico (89 mg, 0,44 mol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-dimetóxi-l,r-bifenil(23, 6 mg) [X-PHOs é usado, de modo alternativo, como o ligante nestareação, Pd(Oac)2 (6 mg), K3PO4 (218 mg, 1,02 mmol), 1, 4-dioxano: H2O a2:1 (5 ml). Desoxigenar o frasco novamente com N2 e então aquecer a 45°Cdurante 24 horas. Resfriar a reação e transferi- Ia a um funil separador edescartar a camada aquosa do fundo. Evaporar os solventes sob vácuo eabsorver o resíduo em CH2Cl2 com um traço de MeOH. Cromatografar areação bruta em SiO2, eluindo com um gradiente de 0% a 8% de NH3 2 M emMeOH, o equilíbrio sendo CH2Cl2. Secar o produto em um forno a vácuo a40°C durante 24 horas, de modo a fornecer 38,6 mg (21%) MS (ES), m/z,564, 3 (M + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares ao Exemplos 217:

<table>table see original document page 138</column></row><table>

Exemplo 219

N-(4-terc-butil-piridin-2-il)-l-{2-fluoro-4-[7-(6-metil- piridin-2-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]- fenil}-acetamida

<formula>formula see original document page 138</formula>

Em um frasco tampado com septo agitado, carregar 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-N-(4-terc-butil- piridin-2-il)-acetamida (400 mg, 1,09mmol), 7-(6-metil- piridin-2-il)-imidazo [1,2-a] piridina (228 mg, 1, 09mmol), KOAc (213 mg, 2,18 mmol), PdCl2 (PPh3)2 e é varrido com umaagulha e N2 durante 15 minutos, e é então adicionado DMSO (5 ml) e édesoxigenado com uma agulha de N2 e o frasco é colocado em um banho deóleo, a de 80 a 90°C durante 24 horas. Resfriar a reação e então purificá- Iapela passagem através de uma coluna Varian SCX® (10 g), que épreviamente lavada com água e metanol, o produto sendo eluído com (20% deNH3 2 N em metanol/ DCM (80%). Evaporar o solvente a partir das fraçõescontendo o produto, sob pressão reduzida. Cromatografar usando SiO2 (40 gISCO®), eluindo com um gradiente de 0% a 10% de NH3 2 M em MeOH, oequilíbrio sendo DCM. Evaporar os solventes e purificar através decromatografia de fase reversa (acetonitrila C- 18/ H2O com 0,1 % de TFA).Neutralizar, extrair e expurgar os solventes. Secar em um forno a vácuo, demodo a fornecer 118, 4 mg (21, 9%) MS (ES), m/z 494 (M + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 219:

<table>table see original document page 139</column></row><table>

Exemplo 225

2-[2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-N-(5isopropil-4-metil- tiazol-2-il)-acetamida

<formula>formula see original document page 139</formula>

Combinar 7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridina (0,242 g, 1,24 mmol), 2-(4-Bromo-2-fluoro-fenil)-N-(5-isopropil-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (0, 460 g, 1, 24 mmol), e acetato de potássio (),243 g, 2, 48 mmol)em DMSO (5 ml). Desgaseificar a mistura com N2 durante 10 minutos, entãoadicionar diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II) (0,087 g, 0, 124mmol).Agitar a reação a 100°C, sob N2, durante 14 horas. Purificar usando umcartucho SCX (10 g VARIAN Bond Elut), eluindo com metanol:diclorometano a 1:1, então NH3 2M a 1: 1 em metanol: diclorometano. Oúltimo é purificado através de cromatografia de fase reversa usando partículasp/ 10 mícrons em coluna de 25 cm por 50,8 (d. i.) (MeCN/ 0,03% HCl H2O(5: 95) para 100% de MeCN; 30 minutos). O composto obtido é extraído comacetato de etila contra NaOH 1 Ν. A camada orgânica é lavada com cloreto desódio saturado. Secar as substâncias orgânicas resultantes com sulfato demagnésio, filtrar, e concentrar para fornecer o produto (0, 068 g, 11%). MS(ES), m/z 486 (Μ + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentosM) similares ao Exemplo 219:

<table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table>

Exemplo 263

N-(4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetil- piridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il- imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-acetamida

<formula>formula see original document page 142</formula>

Dissolver diidrocloreto do ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [l,2-a]piridin-3-il)-fenil]- acético (6,24 g, 14,84 mmol) e 4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetil- piridin-2-ilamina (3,70 g, 14,84 mmol) em DMF anidro(40 ml). Adicionar diisopropil etilamina (8,5 ml, 48,97 mmol) e HATU (6,21g, 16,32 mmol). Agitar a reação em temperatura ambiente durante 40minutos. Diluir com acetato de etila (800 ml). Lavar com cloreto de sódiosaturado aquoso (3 χ 100 ml), bicarbonato de sódio (sat., 3 χ 100 ml), água (3χ 100 ml). Secar a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtrar oreagente de secagem e concentrar a um óleo. Cromatografar o produto brutoem sílica (0-4% de mônio 2M metanol/ diclorometano). Recristalizar a partirde diclorometano/ éter / hexano, de modo a prover 5,50 g do composto título(9,5 mmol, 64%) de um sólido branco como o produto. MS (ES, m/z 579 (M + 1)·

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 219:<table>table see original document page 143</column></row><table>

Exemplo 275

N-(5 -terc-Butil- [1,3,4] tiadiazol-2-il-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil-acetamida

<formula>formula see original document page 143</formula>

Dissolver 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-N-(5-terc-butil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida (0,86 g, 2,31 mmol) e 7-piridin-4-il-imidazo[1,2-a] piridina (0,45 g, 2,31 mmol) em sulfóxido de dimetila (2,5 ml).

Adicionar acetato de potássio (0,46 g, 4,62 mmol), e trans-diclorobis(trifenilfosfina) paládio (II) (0,16 g, 0,23 mmol), desoxigenar e encher comnitrogênio (2 χ). Agitar a mistura da reação durante a noite a IOO0C, sobnitrogênio. Adicionar água gelada (16ml), filtrar o sólido e purificar atravésde cromatografia de cintilação em sílica gel (0-5% de metanol/diclorometano) de modo a fornecer 0,72 g (1,48 mmol, 64%) de um sólidoamarelo como o composto título. MS (ES), m/ ζ 487,0 (Μ + 1).

Preparar os que se seguem de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 219:

<table>table see original document page 144</column></row><table>1-[2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil] -N-(5-isopropenil- tiazol-2-il)-acetamida

<formula>formula see original document page 145</formula>

Isolar durante a preparação do Exemplo 2-[2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil] -N-[5-(l-hidróxi-l-metil-etil)-tiazol-2-il]- acetamida. MS (ES, m/ ζ 470 (Μ + 1).

Isolar os que se seguem, de modo similar, a partir das síntesede carbinol correspondentes:

<table>table see original document page 145</column></row><table>

Exemplo 295 e 296

(R) e (S)-N-(4-terc-Butil- piridin-2-il)-2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-il- propil)-piridin-4-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-fenil)-acetamida

<formula>formula see original document page 145</formula>

Preparar racemato com procedimentos similares ao Exemplo219 e separar em enanciômeros através de HPLC quiral (Coluna : 46 χ 15 cmChiracel OD - H, Eluente: 100% 3 A etanol ρ/ 0,2% de DMEA, Fluxo : 0,6ml/ minuto, UV: 260 nm), ambos os enanciômeros em aproximadamente 99%ee são caracterizados através de LC quiral. Enanciômero A : MS (ES), m/ ζ607 (Μ + 1); enanciômero Β: MS (ES), m/ ζ 607 (Μ + 1).

Exemplos 297 e 298

(R) e (S)-24561102-(2-Fluoro-4- {7-[2-(2-morfolin-4-il-propil) -piridin-4-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il} - fenil)-N-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-acetamida

<formula>formula see original document page 146</formula>

Combinar 7-[2-(2-morfolin-4-il- propil) -piridin-4-il]-imidazo[1,2-a] piridina (1,0 g, 3,1 mmol), 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil) -N-(4-trifluorometil- piridin-2-il)-acetamida (1, 29 g, 1,1 equiv.), acetato de potássio(0, 61 g, 2 equiv.), e DMSO (5 ml) em um RBF. Desgaseificar inteiramentecom nitrogênio e então adicionar dicloro- bis (trifenilfosfma) paládio (II)(0,22 g, 10 mol%) e então aquecer a reação durante a noite a 90°C. Diluir comacetato de etila e NaOH 1 N (aq.). Extrair as substâncias orgânicas com água,NaOH 1 N (aquoso), e salmoura. Secar as substâncias orgânicas com sulfatode magnésio, filtrar e concentrar até a secura. Purificar através de fase reversa(25% de MeCN: 0,03% de HCl em água 100% MeCN, coluna C18).

Material impuro após a cromatografia. Combinar todas as frações contendo oproduto. Diluir com acetato de etila e então lavar com NaOH 1 N, seguido porsalmoura. Secar as substâncias orgânicas com sulfato de magnésio, filtrar econcentrar para fornecer a base livre impura (1,17 g). Purificar em sílica gel(3% MeOH: DCM 6% MeOH: DCM 10% MeOH: DCM 10 % NH32 M em MeOH: DCM) para fornecer um sólido amarelo pálido (0,977 g).Secar durante a noite a 60°C em um forno a vácuo. Uma Segunda coluna desílica (3% MeOH: DCM -> 6% MeOH; DCM 10% MeOH: DCM) forneceum produto claro (0,656g). Secar durante a noite a 60°C em um forno a vácuopara fornecer 0,57 g do produto (30%). LCMS (ES), ml ζ 619 (Μ + 1).Separação de enanciômeros através de HPLC quiral (Coluna : 46 χ 15 cmChiracel OD- H, Eluente : 100% 3A etanol p/ 0,2% DMEA, Fluxo : 0,6 ml/minuto, UV : 260 nm) forneceu ambos os enanciômeros a aproximadamente99% ee, conforme caracterizado por LC quiral. Ex. 297, Isômero 1-7,3minutos. Ex. 298, Isômero 2 - 8,8 minutos. Nota : estereoquímica absolutanão determinada.

Exemplo 299 e 300

(R) e (S)- N_ - (5-terc-Butil-tiazol-2-il) -2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-il- propil-piridin-4-il]-imidazol[l,2-a] piridin-3-il}- fenil)-acetamida

<formula>formula see original document page 147</formula>

Preparar racemato com procedimentos similares ao Exemplo219 e separá-los em enanciômeros através de hPLC quiral (Coluna : 46 χ 15cm Chiralcel OD- H, Eluente : 100% 3A etanol p/ 0,2% DMEA, Fluxo : 0,6ml/ minuto, UY : 260 nm), ambos os enanciômeros em aproximadamente99% ee, conforme caracterizado por LC quiral. MS (ES), mJ ζ 613, 3 (Μ + 1).

Exemplo 301 e 302

(R) - e (S) -2-(2-Fluoro-4- {7-[2-(2-morfolin-4-il- propilO -piriidn-4-il]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il} - fenil)- N-[5-(l-metil-ciclopropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 147</formula>

Preparar o racemato com procedimentos similares ao Exemplo21 9 e separá-los em enanciômeros através de HPLC quiral. (Coluna : 46 χ 15cm Chiralcel OD - H, Eluente : 100% 3A etanol p/ 0,2% DMEA5 Fluxo : 0,6ml/ minuto, UV: 260 nm), ambos os enanciômeros em aproximadamente 99%ee, conforme caracterizado através de LC quiral. MS (ES), mJ ζ 612, 0 (Μ + 1).

Exemplo 303

N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il) -2-{4-[7-(lH-pirazol-4-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-fenil}-acetamida

<formula>formula see original document page 148</formula>

A. N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2-{4-[7-(l-dimetilsulfanoil-IH- pirazol-4-il)- imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-fenil}-acetamida

Preparar com procedimentos similares ao Exemplo 219, MS(ES, m/z 548 (Μ + 1).

B. N-(5 -terc-Butil-isoxazol-3 -il)-2- {4- [7-( 1 H-pirazol-4-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-fenil}-acetamida

Dissolver N-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-2- {4-[7-( 1 -dimetilsulfamoil-lH- pirazol-4-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-fenil}-acetamida em CH2Cl2, metanol e HCl 1 N em iguais volumes e entãoconcentrar para fornecer um sólido. Dissolver o sólido em HOAc e agitardurante 1 hora. Concentrar e purificar através de cromatografia em sílica gel,com de 0 -5% de MeOH em CH2Cl2. MS (ES), m/ ζ 441 (M + 1).

O exemplo que se segue é preparado com um procedimentosimilar ao Exemplo 303:

<table>table see original document page 148</column></row><table>

Exemplo 3052-[2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil} - N-[5-(tetraidro- piran-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 149</formula>

A. 2-[2-fluoro-4-il-imidazo [1,2-a] piridina-3-il)-fenil] -N-[5-(4-hidróxi-tetraidro-piran-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida

O composto título é preparado com procedimentos similaresao Exemplo 219. MS (ES), m/ ζ 530 (Μ + 1).

Β. 2-[2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo[ 1,2-a] piridin-3-il)-fenil] -N-[5-(tetraido-piran-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida

Dissolver o composto 2-[2-fluoro-4-il-imidazo [1,2-a]piridina-3-il)-fenil]-N-[5-(4-hidróxi- tetraidro- piran-4-il)-tiazol-2-il]-acetamida (0, 186 g, 0,35 mmol, 1, 0 equiv.) em ácido trifluoroacético (8 ml).

Adicionar catalisador de Pearlman (0,12 g) à mistura. Agitar a mistura dareação em atmosfera de hidrogênio (50 psi) (0,35 MPa) durante a noite.Concentrar in vácuo. Purificar através de cromatografía de coluna (0% —» 5%metanol amônia 2 M em diclorometano) para fornecer o composto título (1,38 g, 46%). MS (ES), m/ ζ 514 (M + 1).

O exemplo que se segue é preparado com procedimentossimilares ao Exemplo 305:

<table>table see original document page 149</column></row><table>

Exemplo 307

N-[4-Dimetilaminometil-5-(l-metil-ciclopropil) -tiazol-2-il]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil]-acetamida<formula>formula see original document page 150</formula>

Combinar 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-N-[4-dimetilaminometil-5-(l-metil-ciclopropil)-tiazol-2-il]-acetamida (0,45 g, 1, 06 mmol), 7-piridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridina (0, 206 g, 1 equiv.), acetato de potássio (0, 52 g,equiv.)), brometo de tetrabutilamônio (0,34 g, 1 equiv.), tris (2,4-di-t-butilfenil) fosfita (0,034 g, 5 mol%) e NMP (10 ml). Desgaseificar comnitrogênio e então adicionar acetato de paládio (II) (0,012 g, 5 mol %) ecolocar sob nitrogênio. Aquecer a 120°C durante 24 horas e então deixar emagitação, em temperatura ambiente, durante um dia adicional. Diluir comacetato de etila e então lavar com água, NOH 1 N (aq.), e cloreto de sódiosaturado aquoso. Secar as substâncias orgânicas com MgS04 e então filtrar econcentrar. Purificar através de HPLC de coluna Ci8 de fase reversaempregando um gradiente de 5 a 65% a 100% de acetonitrila contra 0,03% deHCl aquoso, e então base livre, através de extração com acetato de etila contraNaOH IN (aq.). Secar as substâncias orgânicas com MgSO4, e então filtrar, eentão concentrar para fornecer o produto (118 mg de sólido castanho, 21%).

MS (ES), mJ ζ 541 (Μ + 1).

O composto que se segue é preparado com procedimentossimilares ao Exemplo 307:

<table>table see original document page 150</column></row><table><formula>formula see original document page 151</formula>

Combinar o diidrocloreto do ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-2-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil-acético (0, 190 g, 0,452 mmol) e 4-Dimetilaminometil-5-(l-metil-ciclopropil)-tiazol-2-ilamina (0, 105 g, 0, 497mmol) em DMF (4 ml). Adicionar N,N-diisopropiletilamina (0, 26 ml 1, 49mmol), e então hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)- N,N, N', N'-tetrametilurônio (0,190 g, 0,500 mmol). A mistura da reação é agitada durante14 horas, sob N2. Purificar usando um cartucho SCX (10 g de VARIANBondElut®, eluindo com metanol: diclorometano a 1:1, e então NH3 2 M a1:1, em metanol: diclorometano. Purificar através de cromatografia de fasereversa usando partículas p/ 10 mícrons em coluna de 25 cm por 50,8 mm (d.i.) (MeCN/ 0,03% HCl H2O (5: 95) a 100% MeCN; 30 minutos). Divisãoentre acetato de etila e NaOH 1 N. Lavar a camada orgânica com cloreto desódio saturado aquoso, secar com sulfato de magnésio, filtrar e concentrarpara o composto título (0,054 g, 22%). MS (ES), m/ ζ 541 (M + 1).

Preparar os compostos que se seguem de acordo comprocedimentos similares ao Exemplo 309 :

<table>table see original document page 151</column></row><table>Exemplo 315

1-[2-Fluoro-4-(7-piridin-4-il-imiazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-N-[5-terc-butil-4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 152</formula>

Combinar o diidrocloreto do ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-2-il-imidzo [1,2-a] piridin-3-il)- fenil]-acético (0, 500 g, 1,19 mmol) e 5-terc-butil-4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-ilamina (0,334 g, 1,31 mmol) em DMF (6 ml).Adicionar Ν,Ν-diisopropil- etilamina (0,54 ml, 3, 93 mmol), e entãohexafluorofosfato de 0-(7-axabenzotriazol -1-il)- N,N, NI, Nl-tetrametilurônio (0, 498 g, 1,31 mmol). A mistura da reação é agitada duranteo final de semana sob N2. Purificar usando um cartucho SCX (10 g VARIANBondElut®, eluindo com metanol: diclorometano a 1:1, e então NH3 2 M a1:1 em metanol: diclorometano. Concentrar o último e purificar através decromatografia de fase reversa usando partículas ρ/ 10 mícrons em uma colunade 25 cm por 50,8 mm (d. i.) (MECN / 0,03 % HCl H2O (5: 95) a 100% deMeCN; 30 minutos). Dividir entre acetato de etila e NaOH 1 N. Secar acamada orgânica com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar para fornecer ocomposto título (0, 190 g, 27%). MS (ES, m/z 585 (M + 1).

Preparar o que se segue de acordo com procedimentossimilares ao Exemplo 309:

<table>table see original document page 152</column></row><table>

Exemplo 317

2- {4- [7-( 1 -Oxi-piridin-4-il)-imidazo [1,2-a] piridin-3-il]-fenil} -N-(3-trifluorometil- fenil)-acetamida

<formula>formula see original document page 153</formula>

Dissolver 2-[4-(7-pridin-4-il-imidazo [1,2-a] piridin-3-il)-fenil]-N-(3-trifluorometil-fenil) -acetamida (0,80 g, 1, 69 mmol) em 6 ml dediclorometano, adicionar MTO (cerca de 2 mg, 8,5 micromol, 0, 005 equiv.),agitar até a dissolução, e então adicionar 2 ml de água e 0,245 ml de peróxidode hidrogênio aquoso a 30%, de modo a fornecer uma suspensão amarelapesada. Agitar durante 16-24 horas em temperatura ambiente, adicionar MTOadicional (cerca de 2 mg), e peróxido de hidrogênio (0, 245 ml), e agitardurante 24 horas em temperatura ambiente. Finalmente adicionar mais 2 mgde MTO e 0, 50 ml de solução de peróxido de hidrogênio, e agitar durante 16horas em temperatura ambiente. Remover os solventes usando umrotoevaporador de modo a fornecer um sólido amarelo. Dissolver o sólido emdiclorometano- metanol, aplicar a um cartucho de sílica de 120 g e eluir comum gradiente de 0-10% de NH3-metanol 1 N em diclorometano durante 30minutos. Colocar em reservatório e concentrar as frações limpas de modo afornecer uma espuma quebradiça amarela e vidro amarelo. Suspendernovamente o vidro e a espuma em éter dietílico remover os solventes invácuo, e então secar a 5O0C sob alto vácuo de modo a fornecer 330 mg (40%)do composto título como um sólido amarelo cristalino. LCMS (ES) m/ ζ 489(Μ + 1), 487 (M-).

Exemplo 318

l-(4-{7-[4-(4-Metil- piperazina-l-carbonil)- fenil]-imidazo[1,2-a] piridin-3-il}-benzil)-3-(3-trifluorometil- fenil)-uréia<formula>formula see original document page 154</formula>

Combinar {4-[3-(4-aminometil-fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-7-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona, bis hidrocloreto (0,30 g, 0,56mmol), isocinato de 3-trifluorometilfenila (0,1 ml, 0, 73 mmol) e trietilamina(0,4 ml, 2,9 mmol) em DMSO (10 ml). Filtrar a solução através de umacoluna de 10 g de SCX, eluindo com metanol —> amônia 2 N em metanol.Concentrar as frações contendo o produto para fornecer um resíduo. Purificaratravés de cromatografia (5% de metanol em diclorometano —> 10% e amôniametanol 2 N em diclorometano) para fornecer o produto (0,18 g, 52%). MS(ES), m/ζ 613 (Μ + 1).

Exemplo 319

1 -(5-terc-Butil-isoxzol-3-il)-3-(4-{7-[4-(4-metil-piperazina -1 -carbonil)-fenil]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il} -benzil)-uréia

<formula>formula see original document page 154</formula>

Combinar {4-[3-(4-aminometil- fenil)-imidazo [1,2-a] piridin-7-il]-fenil}-(4-metil- piperazin-l-il)-metanona, bis hidrocloreto (0,30 g, 0, 56mmol), éster 2,2,2-tricloro-etílico do ácido (5-terc-butil-isoxazol-3-il)-carbâmico (0,2 g, 0, 63 mmol) e trietilamina (0,4 ml, 2, 9 mmol) em DMSO(10 ml). Aquecer a mistura a 70-°C, agitar durante 5 horas, e resfriar àtemperatura ambiente. Filtrar a solução através de uma coluna SCX de 10 g,eluindo com metanol —» amônia 2 N em metanol. Concentrar as fraçõescontendo o produto para fornecer um resíduo. Purificar através decromatografia (5% de metanol em diclorometano —> 10% de metanol emdiclorometano —» 10%de amônia metanol 2 N em diclorometano) parafornecer o produto (0,048 g, 15%). MS (ES), ml ζ 592 (Μ + 1).

Exemplo 320

Hidrocloreto de l-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-(7-[4-piprazina-l-carbonil)- fenil]-imidazo [1,2-a] piridin-3-il}-fenil)-uréia

<formula>formula see original document page 155</formula>

Dissolver o [éster terc-butílico do ácido 4-[4-(3-{4-[3-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-ureído]-3-fluoro-fenil}- imidazo [1,2-a] piridin-7-il)-benzoil]-piperazina-l-carboxílico (1,53 g, 2,24 mmol) em CH2CI2 (25 ml), aoqual é adicionado HCl (5,6 ml, 4 M em dioxano). Agitar em temperaturaambiente durante três horas, e então concentrar in vácuo para fornecer umsólido castanho claro como o produto (1,60 g, 115%). MS (ES), m/ ζ (M + 1,base livre).

Os compostos da presente invenção são formulados, de modopreferido, como composições farmacêuticas, administradas através de umavariedade de vias. De modo mais preferido, tais composições destinam-se àadministração oral. Tais composições farmacêuticas e processos para opreparo das mesmas são conhecidos na arte. Vide, por exemplo,REMINGTON : THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A.Gennaro, et al., eds. 19 Ed., Mack Publishing Co., 1995).

Os compostos da Fórmula I são, de modo geral, efetivos emuma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, as dosagem por dia podem recair,de modo geral, na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg/kg de pesocorpóreo. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior dafaixa antes mencionada podem ser mais adequados, enquanto que, em outroscasos, dosagens ainda maiores podem ser empregadas, sem que seja causadonenhum efeito colateral danoso, e portanto a faixa de dosagem acima não tema intenção de limitar o escopo da invenção sob nenhum aspecto. Seráentendido que a quantidade do composto efetivamente administrado serádeterminada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo acondição a ser tratada a via de administração selecionada, o composto oucompostos efetivos administrados, a idade, o peso, idade e resposta dopaciente individual, e a severidade dos sintomas do paciente.

O ensaio que se segue é executado de modo a medir os valoresde IC50 de inibição de fosforilação de VEGF-R2 com compostos da presenteinvenção.

Ensaio de enzima de autofosforilação

A. Clonagem de VEGFR2 (KDR) e purificaçãoO domínio catalítico isolado (Aminoácidos 807 - 1356) deVEGFR2 (KDR-CD, clonado a partir de uma biblioteca de cDNA de coraçãohumano) é clonado através de procedimentos de PCR padrões (pCR-Scriptpara produzir o plasmídeo P 340) como um fragmento BamHI/ HindIIIusando os iniciadores que se seguem:

Superior: 5 '-CCATGGATCCAGATGAACTCCC-3' eInferior: GAAGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAG-3', sua seqüência denucleotídeo é verificada e á subclonada no sistema de vetor pFASTBac -HIS™ (Gibco -BRL) (para fornecer o plasmídeo (B344) para a expressão debaculovírus. (Carroll, e t al., J. Biol. Chem., 268, 12837 - 42 (1993). KDR-CDé expresso como uma proteína de fusão 6XHIS N-terminal nas células Sf9(Gibco BRL) e purificada e acordo com protocolos de cromatografia deafinidade padrão (por exemplo, Amersham Pharmacia Biotec : AffinityChromatography Principales and Methods # 18-1022 - 29). Em resumo, 15-25g de pelotas são lisados em tampão de Iise (Tris 50 mM, pH 7,5, 150 mM,NaCl, 0,5% NP40 (CalbioChem) com mercaptoetanol 20 mM recémadicionado, imidazol 10 mM, PMSF 1 mM (inibidor de protease (fluoreto defenilmetanossulfonila) de Sigma), inibidor de protease completo isento deEFTA IX (Boehringer Mannheim) em gelo, durante 30 minutos. Os Usados dacélula são eliminados através de centrifugação a 30.000 durante 20 minutos a4°C, filtrados através de um filtro de 0,2 M e aplicados a uma colunaNiNTA® (Qiagen). A proteína não ligada é removida com lavagens detampão RIPA sucessivas (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, 1% de NP40,EDTA 1 mM, 0, 25% de deoxicolato de sódio, mercaptoetanol 20 mM,lavagens com tampão de Iise e finalmente 1 χ lavagens com tampão quinase(KB) (HEPES 10 mM, pH 7,5, MnCl2 10 mM, mercaptoetanol 5 mM). Aproteína KDR é eluída em 1 X KB contendo um gradiente linear de 200 mMde imidazol com volumes de 10 colunas. As frações de pico, baseadas emanálise de gel SDS- PAGE), são combinadas, concentradas através deCentricon ™ a ~ 1 mg/ ml e dessalinizadas com uma coluna de dessalinizaçãoHR26/ 10 (Amersham Pharmacia) em X KB. Esta preparação de KDR éestimada como sendo ~ 40% pura, apenas com atividade de KDR tirosinaquinase detectável através de análise de borrão Western anti-fosfotirosina,segundo-se a reação de autofosforilaçao in vitro.

B. Ensaio de Quinase por Autofosforilação In Vitro de KDR-CD.

As reações de quinase contêm 1 μg de proteína total em um20 volume de reação de 40 μΐ contendo 4% (v/v) de concentração final deDMSO, ATP 1 μΜ, 1 uCi/rxn 33P-ATP (de NEN) em 1 X KB. Um série dediluição do composto de 20 μΜ a 1,0 nM é adicionada à reação acima, demodo a determinar a atividade do composto; o composto de teste pode serpreviamente incubado com a enzima KDR durante até 30 minutos a 30°C,antes da adição do radiorrótulo. A reação de radiorrotulação é executada a30°C durante 20 minutos, antes da adição de 100 μΐ de 25% de TCA comATP 3 mM de modo a interromper a reação, quando precipitado com 50 μΐ de1 mg/ ml de BSA. As reações subitamente resfriadas são transferidas a placasFC MultiScreen ™ (Millipore) e incubadas durante 1 hora em temperaturaambiente. As placas são filtradas, lavadas 3 X com 250 μΐ de TCA emanchadas a seco. MicroScint™20 (Packard) é adicionado e a placa écontada em um Wallac Microbeta™. Dougher -Vermazen, M. et al.,Biochem. Biophys. Res. Commun. 205 (1); 728-738 (1994). Os valores deIC50 são calculados a partir de um ajuste de curva de 4-parâmetros logístico.Para todos os exemplos aqui incluídos, os valores de IC50 são inferiores a 1,0χ 10-6 M.

Todos os valores são determinados usando uma incubaçãoprévia de 30 minutos do composto e enzima antes da iniciação da reação derotulação, e representam a média de pelo menos duas determinaçõesseparadas.

<table>table see original document page 158</column></row><table>

Eficácia In Vivo em Xenoenxertos de Tumor de Próstata PC-3

Camundongos SCID machos (Fox Chase, TaconicLaboratories) são implantados, por via subcutânea, no flanco traseirocom 0, 2 ml de uma suspensão celular preparada em meios isentos de sorocontendo 5 χ IO6 células de adenocarcinoma de próstata humanoPC-3 (obtidos de ATCC). O Exemplo 130 é preparado como umasuspensão em 1 % de CMC/ 25% de Tween 80 e administrada atravésde sonda estomacal oral, durante 21 dias, iniciando-se após ostumores alcançarem aproximadamente 150-200 g (volume calculado por1 χ w2 χ 0, 536, em que 1 é o diâmetro maior e w o diâmetro menorde diâmetros perpendiculares determinados através de medição decalibre). O Exemplo 130 é administrado duas vezes ao dia (com 12 horasde intervalo) para as doses de 15, 7,5 e 3,75 mg/ kg, enquanto que adose de 30 mg/ kg é fornecida apenas uma vez ao dia. Os grupos consistemde 8 camundongos cada, e um grupo recebe 0,2 ml do veículo MCM/Tween, duas vezes ao dia, como um controle. A análise estatística é efetuadaem um ANOVA DE duas vias e os grupos de tratamento são estatisticamentediferentes do grupo de controle (p < 0,001) na terminação do estudo:

Volumes de Tumor Médio e Erros Padrões

<table>table see original document page 159</column></row><table>

Claims (9)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 160</formula> em que:R1: é (a) 2-piridonila opcionalmente substituído com-(CH2)n4NR2R3; ou(b) fenila, tienila, tiazolila, imidazolia, pirazolila, triazolila,oxazolila, piridinila, N-oxo-piridinila, ou pirimidinila, todos os quais sãoopcionalmente substituídos com -(CH2)o-4NR2R3, alquila Ci_6 opcionalmentesubstituído com amino, pirrolidinila, ou morfolina, ou 1-2 substituintesindependentemente selecionados a partir do grupo que consiste de alcóxi C 1.4,halo, (alquil Ci_6) sulfonila, nitro, -sulfonil(CH2)o-4NR R, e-carbonil (CH2V4NR2R3;R2 é hidrogênio ou alquila Ci.6 opcionalmente substituído comhidróxi;R3 é hidrogênio ou alquila Ci-Ce opcionalmente substituídocom hidróxi, trifluorometila, ou pirrolidinila ; ou R , R , e o nitrogênio aoqual eles estão ligados formam piperidinila, piperazinila opcionalmentesubstituídos com alquila Ci-Cô, ou morfolinila;R4 é tiazolila, piridinila, ou fenila opcionalmente substituídoscom 1-3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de halo,amino, metila, trifluorometila, e nitro;R5 é C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6ou C(S) NHR6;η é 0-4 para OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6 e ηé de 1-4 para C(O)NHR6 e C(S)NHR6; eR6 é (a) tetraidrobenzotiazolila não substituído; ou(b) fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila,isotiazolila, tiadiazolila, isoxazolila, todos os quais são opcionalmentesubstituídos com 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir dogrupo, que consiste de alquila Ci_6 opcionalmente substituído com hidróxi,dimetilamino, pirrolidinila piperidinila ou morfolinila, alquenila C2„6opcionalmente substituído com dimetilaminocarbonila, alcóxi Ci_6,trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, dimetilaminoetóxi, fenóxi,tolila, halo, metilsulfonila, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquila C3.6opcionalmente substituído com hidróxi, metóxi, metoxietóxi, ou metila, 3,4-dimetilisoxazol-5-il-aminossulfonila, tetraidropiranila,tetraidropiranilaminocarbonila, alquilcarbonila C2.6, morfolinilcarbonila, epiperazinilcarbonila.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R5 é C(O)NHR6.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, tienila, tiazolila, ou piridinila, todosos quais são opcionalmente substituídos com -(CH2)cmMCRj, alquila Q.6opcionalmente substituídos com amino, pirrolidinila, ou morfolinila, ou 1-2substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste ede alcóxi C1-C4, halo, (alquila CrC6) sulfonila, nitro,-sulfonila (CH2)0^NR2R3, e carbonil (CH2)0.4NR2R3.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser 2-(2-fluoro-4-[7 (2-metil-piridin-4-il]-imidazo[l,2-a]piridin--3-il}-fenil-N-(3-trifluorometil-fenil}-acetamida, ou sais farmaceuticamenteaceitáveis.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ser N-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-il-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-fenil]-acetamida, ou sais farmaceuticamenteaceitáveis.

6. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, em combinação com um carreador, diluente ou solvatofarmaceuticamente aceitável.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou solvato do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.

8. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para bloquear angiogênese.

9. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de ummedicamento para tratar neoplasma susceptível.