KR20070099029A - Ｖｅｇｆ－ｒ２ 억제제로서의 이미다조(１,２―ａ)피리딘화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 VEGF-R2 억제제인 화합물 및 그 화합물을 이용하는 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112007061280851-PCT00139
VEGF-R2 억제, 혈관신생, 감수성 신생물, 암

Description

ＶＥＧＦ－Ｒ２ 억제제로서의 이미다조(１,２―Ａ)피리딘 화합물 {IMIDAZO(1,2-A)PYRIDINE COMPOUNDS AS VEGF-R2 INHIBITORS}
원치않는 혈관신생은 몇 가지 질환, 예를 들어 망막병증, 건선, 류마티스성 관절염, 연령관련 황반 변성(AMD), 및 암(고형 암)의 특징이다. (문헌 [Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995)]). 종양은 생존하기 위해 혈액 공급을 필요로 하기 때문에, 혈관신생은 암 질환 진행의 원인이 되는 중요한 인자이다(문헌 [E. Ruoslahti, Nature Rev. Cancer, 2, 83-90 (2002)]). 그러므로, 혈관신생을 억제하기 위한 새로운 약제의 개발은 암 치료법에 대한 유망한 접근법을 나타낸다(문헌 [R. Kerbel and J. Folkman, Nature Rev. Cancer, 2, 727-739 (2002)]). 종양 혈관신생 억제의 다른 가능한 이점은 이러한 접근이 통상적인 화학요법의 독성 부작용 또는 약물 내성을 유도하는 특성을 갖지 않을 수 있다는 것이다(문헌 [Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Series 92, pages 65-82, Wiley-Liss Inc., (1998)]).
혈관신생 과정에 관련되는 것으로 밝혀진 단백질 키나제들 중 하나는 VEGF-R2(혈관 내피 성장 인자 수용체 2, KDR(키나제 삽입 도메인 수용체)로도 알려짐)라고 불리는 성장 인자 수용체 티로신 키나제 족의 구성원이다. 내피 세포에서 주로 발현되는 VEGF-R2는 강력한 혈관신생 성장 인자인 VEGF에 결합하고, 그의 세포내 키나제 활성을 활성화시킴으로써 이어지는 세포내 신호전달을 매개한다. 따라서, VEFG-R2의 키나제 활성을 직접적으로 억제하면, 외인성 VEGF의 존재 하에서도 혈관신생을 감소시킬 것으로 기대되며(문헌 [Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540-3545 (1996)] 참조), 이는 세포내 신호전달을 매개하는데 실패한 VEGF-R2의 돌연변이에 의해 보여진 바와 같다(문헌 [Millauer et al., Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)]). 암 약물 치료법을 위한 표적으로서의 VEGF-R2의 중요성은 또한, VEGR-R2가 종양의 혈관신생 및 성장에도 기여할 수 있는 골수 유래 순환 내피 전구 세포 상에서 발현된다는 것을 증명한 최근의 연구들에서 보여지고 있다(문헌 [S. Rafii et al., Nature Rev. Cancer, 2, 826-835 (2002)] 및 [Y. Shaked et al., Cancer Cell, 7, 101-111 (2004)]). 나아가, VEGF-R2는 VEGF의 혈관신생 활성을 매개하는 것 이외에는 성인에서 다른 기능을 하지 않는 것으로 보인다.
VEGF-R2의 키나제 활성을 억제하는 화합물을 사용함으로써 혈관신생을 치료하는 것이 제안되어 왔다. 예를 들어, WIPO 국제공보 WO 97/34876은 VEGF-R2의 억제제인 특정 신놀린 유도체를 개시하고 있으며, 이는 비정상적인 혈관신생 및/또는 혈관 투과성이 증가한 것과 관련있는 질환 상태, 예를 들어 당뇨병(고혈당증), 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 망막 혈관 증식을 갖는 안구 질환 및 암의 치료에 유용한 것으로 교시되어 있다.
나아가, WO 03/092595는 티로신 키나제 세포내 신호전달을 억제, 조절 및/또는 조정하는 특정 이미다조[1,2-a]피리디닐 화합물을 제공한다.
하지만, 여전히 단백질 키나제의 효과적인 억제제에 대한 필요는 존재한다.
본 발명은 VEGF-R2를 억제하며, 그에 따라 VEGF-R2 매개 또는 의존성 질환의 치료, 예를 들어 다양한 형태의 암 치료에 유용한, 신규한 이미다조[1,2-a]피리디닐 화합물을 제공한다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112007061280851-PCT00001
상기 식 중,
R1은 (a) -(CH2)1-4NR2R3으로 임의로 치환된 2-피리도닐; 또는
(b) 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, N-옥소-피리디닐, 또는 피리미디닐이며, 이들 모두는 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나, C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 및 -카 르보닐(CH2)0-4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환되고,
R2는 수소 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 히드록시, 트리플루오로메틸, 또는 피롤리디닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R2, R3, 및 이들이 부착된 질소가 피페리디닐, C1-C6 알킬, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
R4는 할로, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이고;
R5는 C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6 또는 C(S)NHR6이고;
n은 OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6에 대해서는 0-4이고, C(O)NHR6 및 C(S)NHR6에 대해서는 1-4이며;
R6은 (a) 비치환된 테트라히드로벤조티아졸릴; 또는
(b) 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴이고, 이들 모두는 히드록시, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피 페리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노에톡시, 페녹시, 톨릴, 할로, 메틸술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시아노, 히드록시, 메톡시, 메톡시에톡시, 또는 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 3,4-디메틸이속사졸-5-일-아미노술포닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명은 또한, VEGF-R2 억제량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 VEGF-R2를 억제할 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 VEGF-R2 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, VEGF-R2 억제량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 혈관신생을 차단할 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 혈관신생 차단 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, VEGF-R2 억제량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 감수성 신생물을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 감수성 신생물을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, VEGF-R2 억제량의 화학식 I 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 수많은 질환 상태, 예를 들어 고혈당증, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 및 망막 혈관 증식이 있는 안구 질환을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 수많은 질환 상태, 예를 들어 고혈당증, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 및 망막 혈관 증식이 있는 안구 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 또한, VEGF-R2 억제를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 혈관신생 차단을 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 감수성 신생물 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 고혈당증, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 및 망막 혈관 증식이 있는 안구 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 수많은 질환 상태의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
상기 화학식들에서 사용되는 일반적인 화학명은 그의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어 용어 "C1-C6 알킬"은 직쇄형 및 분지형 알킬을 포함하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 및 헥실 잔기를 포함한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 직쇄형 및 분지형 알킬렌 기를 포함하고, 에틸레닐, 프로필레닐, 이소프로필레닐, 부틸레닐, 이소부틸레닐, sec-부틸레닐, tert-부틸레닐, 펜틸레닐, 이소펜틸레닐, 및 헥실레닐 잔기를 포함한다. 용어 "C3-C6 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실 잔기를 포함한다. 용어 "C1-C6 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 및 헥속시를 포함한다. 용어 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로, 또는 요오도를 의미한다. 용어 "(C1-C6 알킬)술포닐"은 C1-C6 알킬 기로 치환된 술포닐 기를 의미한다.
용어 "포유동물"은 피부가 털로 덮혀 있고, 암컷은 유체를 기르기 위한 모유를 만드는 유선을 갖는 것을 특징으로 하는, 포유동물(Mammalia) 강의 다양한 온혈 척추동물들 중 임의의 것, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "감수성 신생물(susceptible neoplasm)"은 그의 생존, 성장 또는 전이에 있어서 VEGF-R2에 의존적인 신생물로 정의된다.
화학식 I의 화합물들 모두가 유용한 VEGF-R2 억제제이지만, 특정 군의 화합물들이 선호된다. 하기 단락들은 그러한 바람직한 군들을 예시한다.
a) R1은 피리디닐;
b) R1은 피리딘-2-일;
c) R1은 피리딘-4-일;
d) R1은 치환된 피리디닐;
e) R1은 치환된 피리딘-2-일;
f) R1은 치환된 피리딘-4-일;
g) R1은 2-모르폴리닐프로필로 치환된 피리디닐;
h) R1은 티에닐;
i) R1은 티엔-2-일;
j) R1은 티엔-3-일;
k) R1은 페닐;
l) R1은 메틸술포닐페닐;
m) R4는 페닐;
n) R4는 치환된 페닐;
o) R4는 할로페닐;
p) R4는 클로로페닐;
q) R4는 2-클로로페닐;
r) R4는 플루오로페닐;
s) R4는 2-플루오로페닐;
t) n은 0;
u) n은 1;
v) R5는 NHC(O)NHR6;
w) R5는 C(O)NHR6;
x) R6은 치환된 피라졸릴;
y) R6은 C1-C6 알킬로 치환된 피라졸릴;
z) R6은 5-tert-부틸-피라졸-3-일;
aa) R6은 치환된 페닐;
bb) R6은 트리플루오로메틸페닐;
cc) R6은 m-트리플루오로메틸페닐;
dd) R6은 치환된 티아디아졸릴;
ee) R6은 C1-C6 알킬로 치환된 티아디아졸릴;
ff) R6은 5-tert-부틸-티아디아졸-2-일;
gg) R6은 치환된 이속사졸릴;
hh) R6은 C1-C6 알킬로 치환된 이속사졸릴;
ii) R6은 5-tert-부틸-이속사졸-3-일;
jj) R6은 3-tert-부틸-이속사졸-5-일;
kk) R6은 치환된 티아졸릴;
ll) R6은 C1-C6 알킬로 1-2회 치환된 티아졸릴;
m) R6은 5-tert-부틸-티아졸-2-일;
nn) R6은 5-tert-부틸-4-모르폴린-4-일메틸-티아졸-2-일;
oo) R6은 4-메틸-5-i-프로필티아졸-2-일;
pp) R6은 4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸시클로프로필)티아졸-2-일;
qq) R6은 치환된 피리디닐;
rr) R6은 4-tert-부틸-6-모르폴리닐메틸피리딘-2-일;
ss) R6은 4-트리플루오로메틸피리딘-2-일;
tt) R1은 피리디닐, R4는 페닐, n은 1, R5는 CONHR6, R6은 3-트리플루오로메틸페닐;
uu) R1은 피리디닐, R4는 플루오로페닐, n은 1, R5는 CONHR6, R6은 5-tert-부틸-티아디아졸-2-일;
vv) R1은 피리디닐, R4는 플루오로페닐, n은 1, R5는 CONHR6, R6은 4-메틸-5-이소프로필-티아졸-2-일;
ww) R1은 피리디닐, R4는 플루오로페닐, n은 1, R5는 CONHR6, R6은 4-tert-부틸-6-모르폴리닐메틸피리딘-2-일;
xx) R1은 2-(2-모르폴리닐프로필)피리딘-4-일, R4는 플루오로페닐, n은 1, R5는 CONHR6, R6은 4-트리플루오로메틸피리디닐(거울상이성질체 및 라세미체 모두);
yy) R1은 피리디닐, R4는 플루오로페닐, n은 1, R5는 CONHR6, R6은 4-디메틸아미노-5-메틸시클로프로필티아졸-2-일;
zz) R1은 피리디닐, R4는 플루오로페닐, n은 1, R5는 CONHR6, R6은 4-모르폴리닐메틸-5-t-부틸-티아졸-2-일;
aaa) 2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드인 화학식 I의 화합물;
bbb) N-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드인 화학식 I의 화합물;
ccc) 2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(5-이소프로필-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드인 화학식 I의 화합물;
ddd) N-(4-tert-부틸-6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드인 화학식 I의 화합물;
eee) 2-(2-플루오로-4-{7-[2-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드인 화학식 I의 화합물;
fff) N-[4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일]-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드인 화학식 I의 화합물;
ggg) 2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-[5-tert-부틸-4-모르폴린-4-일메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드인 화학식 I의 화합물;
hhh) R1은 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 또는 피리디닐이고, 이들 모두는 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 및 -카르보닐(CH2)0-4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 1의 화합물;
iii) R1은 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 및 -카르보닐(CH2)0 -4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 4-피리디닐이고; R6은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴이고, 이들 모두는 히드록시, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노에톡시, 페녹시, 톨릴, 할로, 메틸술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시아노, 히드록시, 메톡시, 메톡시에톡시, 또는 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 3,4-디메틸이속사졸-5-일-아미노술포닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인, 화학식 I의 화합물;
jjj) R1은 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 및 -카르보닐(CH2)0 -4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환되는 2-피리디닐이고; R6은 페닐, 피리디닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 이속사졸릴이고, 이들 모두는 히드록시, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노에톡시, 페녹시, 톨릴, 할로, 메틸술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시아노, 히드록시, 메톡시, 메톡시에톡시, 또는 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 3,4-디메틸이속사졸-5-일-아미노술포닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되는 화학식 I의 화합물;
kkk) R1은 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 및 -카르보닐(CH2)0 -4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고; R6은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 이속사졸릴이고, 이들 모두는 히드록시, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노에톡시, 페녹시, 톨릴, 할로, 메틸술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시아노, 히드록시, 메톡시, 메톡시에톡시, 또는 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 3,4-디메틸이속사졸-5-일-아미노술포닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물;
lll) R1은 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 및 -카르보닐(CH2)0 -4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 티에닐 또는 티아졸릴이고; R6은 페닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 이속사졸릴이고, 이들 모두는 히드록시, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노에톡시, 페녹시, 톨릴, 할로, 메틸술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시아노, 히드록시, 메톡시, 메톡시에톡시, 또는 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 3,4-디메틸이속사졸-5-일-아미노술포닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물;
mmm) R1은 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 및 -카르보닐(CH2)0 -4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환되는 3-피리디닐이고; R6은 페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 이속사졸릴이고, 이들 모두는 히드록시, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노에톡시, 페녹시, 톨릴, 할로, 메틸술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시아노, 히드록시, 메톡시, 메톡시에톡시, 또는 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 3,4-디메틸이속사졸-5-일-아미노술포닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되는 화학식 I의 화합물;
nnn) HCl, 디HCl, 숙시네이트, L-타르트레이트 및 HBr 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물;
ooo) HCl 및 HBr 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물; 및
ppp) 숙시네이트 염인 화학식 I의 화합물.
상기 군들은 합쳐져서 추가적인 바람직한 군들을 형성할 수 있다고 이해될 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 군은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112007061280851-PCT00002
상기 식 중,
R1은 (a) -(CH2)1-4NR2R3으로 임의로 치환된 2-피리도닐로 임의로 치환되거나; 또는
(b) 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, N-옥소-피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 이들 모두는 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 및 -카르보닐(CH2)0-4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 히드록시, 트리플루오로메틸, 또는 피롤리디닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R2, R3, 및 이들이 부착된 질소가 피페리디닐, C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
R4는 할로, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이며;
R6은 (a) 비치환된 테트라히드로벤조티아졸릴; 또는
(b) 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴이고, 이들 모두는 히드록시, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노에톡시, 페녹시, 톨릴, 할로, 메틸술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시아노, 히드록시, 메톡시, 메톡시에톡시, 또는 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 3,4-디메틸이속사졸-5-일-아미노술포닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 바람직한 군은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112007061280851-PCT00003
상기 식 중,
R1은 (a) -(CH2)1-4NR2R3으로 임의로 치환된 2-피리도닐; 또는
(b) 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, N-옥소-피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 이들 모두는 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 및 -카르보닐(CH2)0-4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소 또는 히드록시, 트리플루오로메틸, 또는 피롤리디닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2, R3, 및 이들이 부착된 질소가 피페리디닐, C1-C6 알킬로 임의로 치환된 피페라지닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
R4는 할로, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이며;
R6은 (a) 비치환된 테트라히드로벤조티아졸릴; 또는
(b) 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴이고, 이들 모두는 히드록시, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노에톡시, 페녹시, 톨릴, 할로, 메틸술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시아노, 히드록시, 메톡시, 메톡시에톡시, 또는 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 3,4-디메틸이속사졸-5-일-아미노술포닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본 발명의 다른 실시태양은 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112007061280851-PCT00004
상기 식 중,
R1은 (a) C1-C6 알킬 또는 -(CH2)1-4NR2R3으로 임의로 치환된 2-피리도닐; 또는
(b) 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 또는 피리미디닐이고, 이들 모두는 -(CH2)0-4NR2R3 또는 C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, 할로, 및 (C1-C6 알킬)술포닐, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 또는 -카르보닐(CH2)0 -4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
R3은 수소, 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C4 알킬로 임의로 치환된 피페라지닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는 R2 및 R3이 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, C1-C4 알킬로 임의로 치환된 피페라지 닐, 또는 모르폴리닐을 형성하고;
R4는 할로로 1-2회 임의로 치환된 티아졸릴, 티에닐, 피리디닐, 또는 페닐이고;
n은 0-4이고;
R5는 C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, 또는 NHC(O)NHR6이고;
R6은 할로, C1-C6 알킬, C1-C4 알콕시, 시아노, 디메틸아미노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸술포닐, 디메틸이속사졸릴술폰아미드, 및 -O-페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 피리디닐, 톨릴 및 히드록시, 피페리디닐, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환된 피라졸릴, (C1-C6 알킬)이속사졸릴, (C1-C6 알킬)티아졸릴, (C1-C6 알킬)이소티아졸릴, (C1-C6 알킬)티아디아졸릴이며;
R7은 H, 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 화합물은 혈관신생 과정에 관련되는 것으로 밝혀진 단백질 키나제인 VEGF-R2의 억제제이다. 내피 세포에서 주로 발현되는 VEGF-R2는 강력한 혈관신생 성장 인자인 VEGF에 결합하고, 그의 세포내 키나제 활성을 활성화시킴으로써 이 어지는 세포내 신호전달을 매개한다. 따라서, 당업자는 VEGF-R2의 키나제 활성을 직접 억제하면, 혈관신생이 감소되고, 그에 따라 비정상적인 혈관신생 및/또는 증가된 혈관 투과성이 특징인 병태, 예를 들어 당뇨병(고혈당증), 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 망막 혈관 증식을 갖는 안구 질환, 및 암의 치료에 영향줄 것이라고 인식할 것이다. 암을 치료함에 있어서의 혈관신생 억제제의 유용성은 문헌을 통해 공지되어 있다(예를 들어, 문헌 [J. Rak et al. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995] 참조). 암에 있어서의 혈관신생의 역할은 수많은 유형의 암 및 조직에서 밝혀졌다: 유방암([G. Gasparinin and A.L. Harris, J. Clin. Oncol., 1995, 13:765-782]; [M. Toi et al. Japan. J. Cancer Res., 1994, 85:1045-1049]); 방광암([A.J. Dickinson et al., Br. J. Urol., 1994, 74:762-766]); 대장암([L.M. Ellis et al., Surgery, 1996, 120(5): 871-878]); 및 구강 종양([J.K. Williams et al., Am J. Surg., 1994, 168:373-380]). 본 발명의 화합물에 의한 치료에 감수성 있을 것으로 여겨지는 바람직한 신생물에는 하기 암들이 포함된다: 뇌암, 비뇨생식관 암, 림프계 암, 위암(stomach cancer), 후두암, 폐암(소세포 및 비소세포암 포함), 췌장암, 유방암, 전립선암, 조직구암, 림프종, 간세포암, 부인과 암(예를 들어, 난소암), 카포시 육종, CNS 종양(예를 들어, 성상세포종, 수모세포종, 및 수막종), 직장결장암, 두경부암, 흑색종, 만성 림프성 백혈병, 다발 골수종, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수 백혈병(CML), 악성 중피종, 골수형성이상 증후군(예를 들어, 진성적혈구 증가증, 고혈소판증), 위암(gastric cancer), 및 신 세포암종.
당업자는 특정 치환기들을 도입하면 화학식 I의 화합물에 있어서 비대칭성을 만들 것이라는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 모든 거울상이성질체 및 거울상이성질체와 입체이성질들의 혼합물, 즉 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들어, 기하이성질체적으로 순수, 거울상이성질체적으로 순수 또는 부분입체이성질체적으로 순수) 및 거울상이성질체와 입체이성질체 혼합물 모두를 고려하고 있다. 거울상이성질체와 입체이성질체 혼합물은 잘 알려진 방법, 예를 들어 키랄상 고성능 액체 크로마토그래피 또는 화합물의 키랄성 염 착체로서의 결정화에 의해 그의 거울상이성질체 또는 입체이성질체 성분으로 분해될 수 있다. 거울상이성질체 및 입체이성질체는 또한, 잘 알려진 비대칭 합성법에 의해 입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 시약 및 촉매로부터 얻어질 수 있다.
제약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 범위 내에 들도록 고려되고 있다. 본 발명의 화합물은 염기이고, 그러한 화합물의 염은 무기산 또는 유기산, 예를 들어 HCl, 디HCl, 숙시네이트, L-타르트레이트 및 HBr로 형성될 수 있으며, HCl, 디HCl 및 숙시네이트가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 나타나는 바와 같은 반응을 사용하여 제조될 수 있을 뿐 아니라, 문헌에 공지되거나 그 실험 절차에서 예시된 다른 표준 조작을 사용하여 제조될 수 있다. 그러므로, 이들 반응식들은 열거된 화합물 또는 예시적인 목적으로 사용되고 있는 임의의 특정한 치환기에 의해 제한되지 않는다.
하기 반응식들은 R5가 NHC(O)CH2R6 또는 NHC(O)NHR6인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되었다. 다르게 표시되지 않는다면, 모든 다른 변수들은 앞서 정의된 바와 같다.
Figure 112007061280851-PCT00005
화학식 I의 우레아(AE) 화합물은 일반적으로, 아민(AA)와 카르바메이트(AB), 카르바모일 클로라이드(AC) 또는 아릴 이소시아네이트(AD)의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 이들 모두는 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 공지된 방법에 의해 직접 제조될 수 있다. 화학식 I의 아미드(AG) 화합물은 일반적으로, 아민(AA)과 아실 클로라이드(AF)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
필요한 아민(AA) 중간체는 하기 반응식 II에서와 같이 공지된 7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘(AH)으로부터 제조될 수 있다. X는 Cl, Br 또는 I이고, Y는 보 론산, 보론산 에스테르, 또는 트리알킬 주석이다. 다르게 표시되지 않는다면, 다른 모든 변수들은 앞서 정의된 바와 같다.
Figure 112007061280851-PCT00006
아릴 기는 Pd 촉매된 교차 커플링에 의해 또는 보론산 에스테르를 거쳐 이미다조[1,2-a]피리딘 기의 7 위치에 도입되어, 비아릴 화합물(AI)을 제공한다. 이 중간체 (AI)는 3 위치에서 NIS 또는 NBS에 의해 선택적으로 할로겐화된 후, 그 위치에서 두 번째 교차 커플링 반응을 수행한다. 아미노 또는 아미노알킬 기 또는 잠복 아미노 또는 아미노알킬 기는 아릴 보로네이트 커플링 상대의 치환기이다. 다르게는, 커플링은 3 위치에서 먼저 수행되고, 그 후 반응식 II에 도시되어 있는 바와 같이, (AK) 및 (AL)을 거쳐 7 위치에서 수행될 수 있다. 이미다조[1,2-a]피리딘의 7 위치에 아릴 기를 위치시키기 위해 사용되는 교차 커플링 반응은 우레아(도시되어 있지 않음)의 형성 후, 반응 순서의 마지막에 일어날 수 있다는 것 또한 주목되어야 한다.
화학식 I의 아미드는 하기 반응식 III에 보여지는 바와 같이 제조될 수 있다. 다르게 표시되지 않는다면, 모든 변수들은 앞서 정의된 바와 같다.
Figure 112007061280851-PCT00007
알킬 결합된 카르복실산(또는 보호된 산)이 달린 페닐 보론산을 이용한 Pd(0) 촉매된 (AJ) 또는 (AK)의 교차 커플링은 (AM)을 제공한다. 카르복실레이트 기는 당업자에게 잘 알려진 표준 방법을 사용하여 아민에 커플링되어 (AN)을 제공한다. 다르게는, 아미드(AP)는 아릴 기가 이미다조[1,2-a]피리딘 고리에 커플링되기 전에 표준 방법을 사용하여 할로페닐산(AO)로부터 제조될 수 있다. 이 경우, 아릴 기(AP) 상의 할라이드 치환기는 반응식 III에 보여지는 바와 같이, (AJ) 또는 (AK)에 대한 커플링을 위해 보론산 에스테르(AQ)로 변환된다. 할로겐이 (AN)의 이미다조[1,2-a]피리딘 고리의 7 위치를 차지하는 경우, 두 번째 Pd(0) 촉매된 커플링이 수행되어, 상기 반응식 I에서 설명된 바와 같은 청구되는 화합물을 제공한다.
화학식 I의 카르바메이트는 하기 반응식 IV에 보여지는 바와 같이 제조될 수 있다. 다르게 표시되지 않는다면, 모든 변수들은 앞서 정의된 바와 같다.
Figure 112007061280851-PCT00008
카르바메이트(AR)은 알코올(AM')을 이소시아네이트와 합침으로써 형성된다. 이 출발물질(AM')의 합성은 히드록실메틸페닐보론산과 같은 알코올과의 이미다조[1,2-a]피리딘(AK 또는 AJ)의 3 위치에서의 Pd(0) 촉매된 교차 커플링에 의해 이루어진다. 이미다조[1,2-a]피리딘의 7 위치의 아릴 기는 우레아에 대해 보여진 바와 같은 임의의 지점에서 두 번째 Pd(0) 커플링에 의해 도입될 수 있다.
R1이 피리도닐, 메톡시 치환된 피리디닐, 또는 디(치환된)아미노피리디닐인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 V에 보여지는 바와 같이 제조될 수 있다. 다르게 표시되지 않는다면, 모든 다른 변수들은 앞서 정의된 바와 같다.
Figure 112007061280851-PCT00009
디알킬아미노 기는 합성 종결시 2-플루오로리피딜 기(AS)의 친핵성 방향족 치환반응에 의해 도입되어 (AT)를 제공할 수 있다. 산성 메탄올분해를 이용한 유사한 방법은 (AU)를 제공하고, HBr을 이용한 메틸 에테르 분해는 피리도닐 기(AV)를 제공한다.
반응식 II의 아릴 브로마이드인 R1X는 하기 반응식 VI에 설명되는 바와 같이 제조될 수 있다. R7은 앞서 정의된 바와 같다.
Figure 112007061280851-PCT00010
알킬- 또는 디알킬아미노메틸 피리딜 기는 반응식 VI에 보여지는 바와 같이, 2차 아민을 이용한 5-브로모-2-브로모메틸-피리딘(AW)의 알킬화를 통해 이미다조[1,2-a]피리딘의 7 위치에서 아릴 기 상의 치환기로서 도입될 수 있다. 그 후, 아 릴 브로마이드(들)은 앞서 설명된 반응들에 직접 참여할 수 있다.
Figure 112007061280851-PCT00011
아미드 군으로부터의 화합물은 또한 반응식 VII에 보여지는 바와 같이, 보호된 (PG) 브로모페닐 아세트산 에스테르(AX)를 이용한 3-H 이미다조[1,2-a]피리딘 중간체 (AH) 또는 (AI)의 Pd(0) 촉매된 아릴화 반응을 통해 제조되어, 커플링된 산(AY)를 형성할 수 있다. tert-부틸 기가 산성 조건 하에서 후속적으로 절단되는 PG로서 표시된 적합한 에스테르 보호기이다. 그 후, 아미드(AN)은 옥살릴 클로라이드/DMF 중 하나를 사용하여 형성되어, 계내에서 또는 커플링 시약인 DMTMM/NMM 또는 HATU/디이소프로필에틸 아민을 사용하여 아실 클로라이드를 형성할 수 있다.
Figure 112007061280851-PCT00012
다르게는, 아미드(BA)는 상기 아미드 형성 절차를 사용하여, 브로모아릴산(AZ)으로부터 제조되고, Pd(0) 촉매된 아릴화 반응을 통해 (AH) 또는 (AI)와 BA가 커플링된다. Pd(0) 촉매된 아릴화 반응이 (AH)를 이용하여 수행되는 경우, 앞서 설명된 바와 같이 Cl 치환된 위치에서의 후속 합성이 수행된다.
당업자는 화학식 I의 화합물 중 모든 치환기가 화합물을 합성하는데 사용되는 특정 반응 조건을 견디지는 않을 것이라고 이해할 것이다. 이들 잔기들은 합성 중에 적당한 지점에서 도입될 수 있으며, 또는 보호되고 나서, 필요하거나 바람직한 때에 탈보호될 수 있다. 당업자는 보호기가 본 발명의 화합물을 합성함에 있어서 임의의 적당한 지점에서 제거될 수 있다고 이해할 것이다. 질소 및 산소 보호기를 도입하고 제거하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7 (1999)] 참조). 나아가, 당업자는 많은 경우들에 있어서, 잔기들이 도입되는 순서가 중요하지 않다는 것을 이해할 것이다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 필요한 단계들의 특정 순서는 합성될 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 잔기의 상대적 안정성에 의존적일 수 있다.
약어
AIBN - 2,2'-아조비스(2-메틸 프로피오니트릴); BINAP - rac-2,2'-비스(디페닐-포스피노)-1,1'-비나프틸; 9-BBN - 9-보라비시클로[3.3.1]노난; Boc2O - 디-tert-부틸 디카르보네이트; TBDMSCl 또는 TBDMSiCl - tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드; TBAF - tert-부틸아민 히드로플루오라이드; MS (ES) - 전기분무 질량 스펙트럼; THF - 테트라히드로푸란; DMEA - 디메틸에틸아민; DMSO - 디메틸술폭시드; DMF - 디메틸포름아미드; DME - 디메틸 에틸렌 글리콜; DCM - 디클로로메탄; 디옥산 - 1,4-디옥산; DMAP - 4-디메틸아미노피리딘; h - 시간; LDA - 라웨손 시약(Lawesson Reagent)- 2,4-비스-(4-메톡시 페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페톤-2,4-디술피드; 리튬 디-이소프로필아민; NIS - N-요오도숙신이미드; min - 분; NBS - N-브로모숙신이미드; MeOH - 메탄올; EtOH - 95% 에탄올; RBF, RB - 둥근 바닥 플라스크; RBSN - 둥근 바닥 단일목 플라스크; SiO2 - 실리카 겔; EtOAc, AcOEt - 에틸아세테이트; ESIMS - 전기분무 이온화 질량 분광법; HPLC - 고압 액체 크로마토그래피; ISCO - ISCO 브랜드 고압 액체 크로마토그래피; S-Phos - 2-디시클로헥실-포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐; Pd(TPP)4 - 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0); DMTMM - 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-윰; 클로라이드; NMM - N-메틸모르폴린; HATU - O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; NMP - 1-메틸-2-피롤리디논; PdCl2(dppf) CH2Cl2 - 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착체; X-Phos - 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐. NMP - 1-메틸-2-피롤리디논; 펄만 촉매(Pearlman's catalyst) - 수산화팔라듐, 20 wt% 탄소 상 Pd;
제조방법 1
5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2H-피라졸-3-일아민
A. 2-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-에탄올
무수 에탄올(50 ml) 중 4,4-디메틸-3-옥소-펜탄니트릴 (5.0 g, 0.04 mol) 용액에 2-히드라지노-에탄올 (3 ml, 1.1 당량) 및 농축 HCl (0.5 ml)을 첨가하였다. 4시간 동안 반응물을 환류시키고 나서, 실온으로 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기물을 물로 세척하고 나서, 수성 포화 염화나트륨으로 세척하고, 그 후 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켰다. 헥산 및 디클로로메탄으로부터 연화처리하여, 흰색 고체를 얻었다(4.8 g, 66%). MS (ES), m/z 184 (M+1).
B. 5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2H-피라졸-3-일아민
2-(5-아미노-3-tert-부틸-피라졸-1-일)-에탄올 (3.42 g, 0.019 mol)에 DMF(7 ml) 중 TBDMSCl (3.38 g, 1.2 당량) 및 이미다졸 (3.18 g, 2.5 당량)을 첨가하고, N2 하에서 실온 중에 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 나서, 수성 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에 농축시켜, 고체(5.5 g, 99%)를 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES), m/z 298 (M+1).
1999년 10월 27에 출원된 PCT 출원 WO200026202(2000년 5월 11일)(p.52)에 설명된 일반 절차에 따라 하기 중간체들을 제조하였다.
Figure 112007061280851-PCT00013
제조방법 6
2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르
N2 하에서, THF(100 ml) 중에 5-tert-부틸-2-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2H-피라졸-3-일아민 (5.5 g, 0.018 mol)을 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 주사기를 통해 피리딘(1.6 ml, 1.1 당량)을 첨가한 후, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 (2.7 ml, 1.1 당량)를 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 반응물을 교반하고 나서, 냉각조를 제거하고, 반응물을 총 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 물로 세척하고 나서, 수성 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중에 농축시켜, 잔류물(8.7 g, 100%)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES), m/z 474 (M+1).
제조방법 6과 유사한 절차를 이용하여, 하기 중간체들을 상업적으로 입수가능한 출발물질 또는 제조방법 1-5에 설명된 것들로부터 제조하였다.
Figure 112007061280851-PCT00014
제조방법 22
3-요오도-7-클로로-이미다조[1,2,a]피리딘
건조 아세토니트릴 (100 ml) 중 7-클로로-이미다조[1,2,a]피리딘 (6.10 g, 40 mmol) ([Yamanaka, Motosuke et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1991), 39(6), 1556-67]) 용액에 N-요오도숙신아미드를 첨가하였다. 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 그 후 아세토니트릴로 세척하였다. 아세토니트릴로부터 침전물을 재결정화시켜 흰색 고체를 얻었다. 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 황산수소나트륨(NaHSO3), 수성 포화 중탄산나트륨, 수성 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 추가 정제 없이 합쳐진 고체를 사용하였다(8.0 g, 73%). 1H NMR (DMSO) δ 8.33 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.79 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.72 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, J = 7.3 및 2.0 Hz).
제조방법 23
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-술폰산 디메틸아미드
A. 피라졸-1-술폰산 디메틸아미드
THF(100 ml) 중에 4-요오도피라졸 (9.24 g, 48.0 mmol)을 용해시키고, NaH (2.26 g, 63.6 mmol, 오일 중 60%)를 일부분씩 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸 술파모일 클로라이드 (6.18 ml, 57.6 mmol)를 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액으로 반응물을 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 2:1로 잔류물을 크로마토그래피 수행하여, 투명한 오일(11.8 g, 82% 수율)을 얻었다. MS (ES), m/z 176 (M+1).
B. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-술폰산 디메틸아미드
피라졸-1-술폰산 디메틸아미드 (7.0 g, 23.2 mmol), 아세트산칼륨 (6.3 g, 69.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (6.5 g, 25.5 mmol), 및 DMSO (140 ml)를 합치고, 질소 스트림 하에서 탈기시켰다. PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0.51 g, 0.70 mmol)를 첨가하고, 밤새 80℃로 반응물을 가열하였다. 물로 반응물을 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물로 합쳐진 유기물들을 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 33%의 비피라졸(bipyrazole) 불순물로 오염된 표제 화합물을 혼합물로서 사용하였다.
제조방법 24
4-브로모-2-에틸-피리딘
문헌 [Journal Organic Chemistry, Vol. 50, No. 22, 1985, page 4410-4411]에 설명된 일반 절차에 따라 표제 화합물을 제조하였다. THF(100 ml) 중에 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (4.17 g, 0.021 mol)를 슬러리화하고, 질소 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 주사기를 통해 에틸마그네슘 브로마이드 (15.7 ml)의 디에틸 에테르 중 3.0 M 용액, 2.2 당량)를 적가하였다. 10분 동안 -78℃에서 반응물을 교반하고 나서, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 20% 염화암모늄(aq)으로 반응물을 켄칭하고 나서, 디에틸 에테르로 희석하였다. 물, 1 N HCl(aq)로 유기물을 세척하고 나서, 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘 으로 유기물을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(100 ml) 중에 재용해시키고, 질소 하에 위치시켰다. 아세트산(50 ml) 중에 테트라클로로-1,2-벤조퀴논 (5.8 g, 1.1 당량)을 용해시키고, 반응물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 1 N NaOH(aq)를 첨가함으로써 혼합물을 염기성으로 만들고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1 N HCl(aq)로 유기 층을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 따로 두었다. 1 N NaOH(aq)로 수 층을 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 이 유기 상을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 나서, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과하고, 진공 중에 농축시켜, 갈색 잔류물(2.64 g, 66%)을 얻었다. LCMS (ES), m/z 188 (M+1, 브로마이드 패턴).
제조방법 24와 동일한 절차에 따라 하기를 제조하였다.
Figure 112007061280851-PCT00015
제조방법 26
1-(4-클로로-피리딘-2-일)-프로판-2-온
4-클로로-2-메틸피리딘을 이용하여 하기 제조방법 162 A와 유사한 절차로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES), m/z 170 (M+1).
제조방법 27
3-요오도-7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘
A. 7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘
둥근 바닥 플라스크에 7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.25 g, 1.6 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (55 mg, 0.12 당량), 아세트산칼륨 (0.24 g, 1.5 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.46 g, 1.1 당량) 및 디옥산 (10 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 완전히 탈산소시키고 나서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (75 mg, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응물을 N2 하에서 밤새 80℃로 가열하였다. 반응물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고 나서, 건조해질 때까지 농축시켰다. 이 잔류물에 2-브로모피리딘 (0.14 ml, 1.5 mmol), S-Phos (75 mg, 0.125 당량), 인산칼륨 (0.62 g, 2 당량), 디옥산 (10 ml), 및 물 (5 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 완전히 탈산소시키고, 팔라듐 (II) 아세테이트 (16 mg, 0.05 당량)를 첨가하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 건조해질 때까지 농축시키고, DCM 중에 슬러리화시켰다. 이 슬러리를 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 그 후, 여과액을 실리카 컬럼(EtOAc 내지 5% MeOH : DCM)에 의해 농축시켜, 잔류물(0.325 g, >100 %)을 얻었다. MS (ES), m/z 196 (M+1).
B. 3-요오도-7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘
무수 에탄올(10 ml) 중에 7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.3 g, 1.5 mmol)을 용해시키고, NIS (0.35 g, 1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에서 30 분 동안 50℃로 가열하고 나서, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 1 N NaOH로 세척한 후, 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 연황갈색 고체(0.4 g, 82%)를 얻었다. MS (ES), m/z 322 (M+1).
제조방법 27과 유사한 절차에 따라 하기를 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00016
제조방법 38
4-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-피리딘-2-온
A. 4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-1H-피리딘-2-온
4-브로모-2-플루오로 피리딘을 커플링 상대 (MS(ES), m/z 214 (M+1))로 사용한 것을 제외하고는, 제조방법 27과 유사한 방법에 의해 이 중간체를 제조하였다. N2 대기 하에 5 N HCl을 갖는 둥근 바닥 플라스크에서 중간체 2-플루오로피리딘을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시키고, 50 ml의 DCM 및 MeOH 중 2 M NH3를 첨가하고, 분별 깔대기로 옮기고, DCM(10 x)으로 추출하였다. 수 층을 여과하고, DCM 추출물과 합치고, 감압 하에서 DCM으로 스트리핑하여, 1.26 g(26% 전체)을 얻었다. MS(ES), m/z 212 (M+1).
B. 4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-피리딘-2-온
질소 하의 RBF에서, 4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-1H-피리딘-2-온(850 mg, 4.0 mmol), 1-(3-클로로프로필)피페린 HCl (1.18 g, 6 mmol), DMF (40 ml), 및 Cs2CO3 (2.8 g, 8.8 mmol), NaI (450 mg, 3 mmol)를 충전시키고, 24시간 동안 78℃로 가열하였다. 반응물을 여과하고, DCM으로 고체를 세정하였다. DCM 및 여과액을 합치고, 감압 하에서 스트리핑하고 나서, 물 및 메탄올로 예비세척한 바리안(Varian) SCX® (10 g) 컬럼을 통해 통과시킴으로써 정제하였으며, 생성물은 메탄올/ (80%) DCM 중 (20%) 2 N NH3로 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물로부터 용매를 감압 하에서 증발시켰다. MeOH 0% 내지 10% 2 M NH3 및 나머지 농도의 DCM 구배로 용리하는 (40 g ISCO®) SiO2를 사용하여 크로마토그래피 수행하였다. 용매 를 증발시켜, 아이보리색 고체 410 mg (30%)을 얻었다. MS(ES), m/z 337 (M+1).
C. 4-(3-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1-(3-피페리딘-1-일-프로필)-1H-피리딘-2-온
EtOH 및 아세토니트릴이 용매로 사용된 것을 제외하고는, 제조방법 78B와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES), m/z 415, 417 Br 동위원소 (M+1).
제조방법 39
7-[2-(3,3-디에톡시-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
둥근 바닥 플라스크에서 질소 하에서 9-BBN (THF 중 0.5 M, 42.2 ml, 2 당량)을 첨가하였다. 주사기를 통해 아크롤레인 디에틸 아세탈 (3.4 ml, 2.1 당량)을 첨가하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 두 번째 날에 별도의 플라스크에서, 7-(2-클로로-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (2.42 g, 11 mmol), 인산칼륨 (4.47 g, 2 당량), S-Phos (0.54 g, 12.5 mol %), 디옥산 (90 ml), 및 물 (45 ml)을 합쳤다. 그 후, 질소로 탈기하고, 질소 하에서 팔라듐(II) 아세테이트 (0.118 g, 5 mol %)를 첨가하였다. 카눌라를 통해 첫 번째 플라스크로부터의 물질을 이 용액에 첨가하였다. 5.5 시간 동안 반응물을 80℃로 가열하였다. 건조해질 때까지 농축시켰다. DCM 중에서 슬러리화하고 나서, 불용성 물질을 제거하였다. DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 플러그 (1:1 헥산 : 에틸 아세테이트 -> 에틸 아세테이트 -> 5% 메탄올 : DCM -> 10% 메탄올 : DCM)로 정제하여, 잔류물(4.15 g, >100 %)을 얻었으며, 이는 다음 단계를 위해 그대로 사용되었다. MS (ES), m/z 326 (M+1).
제조방법 40
7-[2-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
질소 하에서, 메탄올(400 ml) 중에 1-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-피리딘-2-일)-프로판-2-온 (3.9 g, 15.5 mmol)을 용해시켰다. 모르폴린 히드로클로라이드 (38.4 g, 20 당량)를 첨가한 후, 3 Å 시브스(Sieves)(7.8 g, 분말화되고, 밤새 100℃에서 진공 오븐 중에 건조됨)를 첨가하였다. 5분 교반하고 나서, 주사기를 통해 나트륨 시아노보로히드라이드 (THF 중 1.0 M, 28 m, 1.8 당량)를 첨가하고, 5일 동안 실온에서 교반하였다. 여과하여, 불용성 물질을 제거하고, 메탄올로 세척하였다. 건조해질 때까지 농축시키고 나서, 20% NaOH(aq)를 이용하여 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 포화 염화나트륨으로 유기물을 세척하고 나서, MgSO4로 건조시켰다. 여과하고, 농축시키고 나서, 실리카 겔(에틸 아세테이트 -> 5% 메탄올 : DCM -> 10 % 메탄올 : DCM -> 5% 메탄올 중 2M NH3 : DCM -> 10 % 메탄올 중 2 M NH3 : DCM)로 정제하여, 생성물을 황갈색 고체(3.7 g, 74%)로서 얻었다. MS (ES), m/z 323 (M+1).
제조방법 40과 유사한 절차를 이용하여 하기를 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00017
제조방법 42
[2-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
질소 하에서 THF(10 ml) 및 DCM(10 ml)의 혼합물 중에 2-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-피리딘-2-일)-1-메틸-에틸아민 (0.1 g, 0.4 mmol)을 용해시켰다. 디-tert-부틸-디카르보네이트 (0.095 g, 1.1 당량)를 첨가하였다. 실온에서 45분 동안 교반하고 나서, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 물, 1 N NaOH (aq), 그리고 나서 수성 염화나트륨으로 유기물을 추출하였다. MgSO4로 유기물을 건조시키고 나서, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔(10 % 메탄올 : DCM)로 정제하여, 생성물(0.125 g, 89 %)을 얻었다. MS (ES), m/z 353.2 (M+1).
제조방법 42A
3-요오도-7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
A. 7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
무수 DME(2000 ml) 및 EtOH(1000 ml)의 혼합물 중 7-클로로-이미다조[1,2-a] 피리딘 (100 g, 152.5 mmol, 1 eq), 4-메틸술포닐페닐 보론산 (157.3 g, 786.8 mmol, 1.2 eq), Pd(PPh3)4 (19 g, 16.3 mmol, 0.025 eq) 및 탄산세슘 (472.4 g, 1.44 mol, 2.2 eq) 혼합물을 24시간 동안 N2 대기 하에 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트®를 통해 여과하여, Pd 촉매를 제거하였다. 물(5000 ml)을 첨가하고, 이 용액을 CH2Cl2 (3x2000 ml)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 2000 ml의 조질 CH2Cl2를 첨가하고, 환류 가열하였다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 용매를 증발시켜, 노란색 고체를 얻었다. 고체를 에틸 에테르로 세척하여, 150 g의 원하는 화합물을 연노란색 고체로서 얻었다(수율: 85%). MS (ES), m/z 273 (M+1).
B. 3-요오도-7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
2000 ml의 CH3CN 중 7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (101 g, 371.3 mmol, 1 eq) 용액을 0℃에서 NIS(83.5 g, 371.3 mmol, 1 eq)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 5000 ml의 CH2Cl2 중에 용해시키고, 10% NaOH 용액, 포화 NaHSO3, 물 및 수성 포화 염화나트륨으로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 얻어진 고체를 헥산으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 중 건조시켜, 110 g의 표제 화합물을 노란색 고체로서 얻었다(수율: 75%). MS (ES), m/z 399 (M+1).
제조방법 43
4-(3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-벤조산 메틸
3-요오도-7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘의 제조방법 중 하나와 유사한 절차를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(ES), m/z 379 (M+1).
제조방법 44
4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-
1,4-디옥산 (30 ml) 및 물 (15 ml) 중에 3-요오도-7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (2.50 g, 6.28 mmol), (4-아미노메틸페닐)보론산, HCl (1.29 g, 6.91 mmol) 및 K2CO3 (3.47 g, 25.11 mmol)을 합쳤다. 5분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (0.132 g, 0.188 mmol)를 첨가하였다. 환류 콘덴서를 부착하고, 110℃로 혼합물을 가열하였다. 밤새(15시간) 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 중에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 얻어진 고체를 디클로로메탄/메탄올 내로 슬러리화하고, 셀라이트® 521를 통해 여과하였다. 용액을 진공 중 농축시켜, 노란색 고체를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트 -> 5% 디클로로메탄 중 메탄올 -> 10% 디클로로메탄 중 메탄올 -> 디클로로메탄 중 메탄올 중 10% 2 M NH3로 정제하여, 생성물(1.57 g, 66%)을 얻었다. MS(ES), m/z 378 (M+1).
제조방법 44에 따라 하기를 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00018
제조방법 55
4-(7-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐아민
A. 4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐아민
둥근 바닥 플라스크에 7-클로로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘 (3.0 g, 0.011 mol)을 첨가하고, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.6 g, 1.1 당량), 탄산칼륨 (4.5 g, 3 당량), 디옥산 (40 ml), 및 물 (20 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 완전히 탈산소시키고, 그 후 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.23 g, 0.03 당량)를 첨가하고, 반응물을 N2로 밤새 환류시켰 다. 반응물을 건조해질 때까지 농축시키고, DCM 중에 슬러리화시켰다. 이 슬러리를 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 나서, 실리카 플러그(EtOAc 내지 5% MeOH : DCM 내지 10 % MeOH : DCM)로 세척하여, 엷은 회색 고체(2.6 g, 100%)를 얻었다. MS (ES), m/z 244 (M+1).
B. 4-(7-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐아민
둥근 바닥 플라스크에 4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐아민 (0.5 g, 2.1 mmol), 피리딘-3-보론산 (0.38 g, 1.5 당량), 인산칼륨 (0.87 g, 2 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (S-Phos라고도 불림, 0.105 g, 0.125 당량), 1,4-디옥산 (10 ml), 및 물 (5 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2로 완전히 탈산소시키고, 그 후 팔라듐(II) 아세테이트 (23 mg, 0.05 당량)를 첨가하고, 반응물을 밤새 환류시켰다. 반응물을 건조해질 때까지 농축시키고, DCM 중에 슬러리화하였다. 이 슬러리를 셀라이트®를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고 나서, 실리카 플러그(EtOAc 내지 5% MeOH : DCM 내지 10 % MeOH : DCM)로 정제하여, 노란색 고체(0.39 g, 66%)를 얻었다. MS (ES), m/z 287 (M+1).
제조방법 55와 유사한 절차에 따라 하기를 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00019
제조방법 62
4-(7-티엔-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤질아민
THF (8 ml) 중에 4-(7-티엔-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤조니트릴 (0.087 g, 0.29 mmol)을 용해시켰다. 실온에서 용액에 BH3·Me2S 용액 (2 M, 1.0 ml, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 15분 동안 교반하고 나서, 3.5시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, 천천히 pH=1로 산성화시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고체 NaOH를 이용하여 pH=12-14로 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 포화 염화나트륨으로 추출물을 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜, 0.070 g을 얻었다. MS(ES), m/z 306 (M+1).
제조방법 62와 유사한 절차에 따라 하기를 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00020
제조방법 64
4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐아민
A. 7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 방법 A:
N2 대기 하에서, 자석 교반기, 온도 제어되는 가열 망태, 콘덴서가 장착된 250 ml 둥근 바닥 플라스크를 7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘 (4.0 g, 26.2 mmol), 4-피리딜 보론산 (3.54 g, 28.8 mmol 1.1 Eq), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (600 mg) [X-Phos는 이 반응에서 교대 리간드로서 사용될 수 있음], Pd(OAc)2 (145 mg), K3PO4 (11.1 g, 52.6 mmol), 및 디옥산: H2O 2:1 (170 ml)로 충전하였다. 반응물을 가온하면서, N2 바늘로 퍼징한 후, 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 분별 깔대기로 옮기고, 하부 층(25 ml)을 사이펀 흡수하였다. EtOAc를 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 고체를 다시 EtOAc 내로 녹이고, 감압 하에서 증발시켜, 미량의 물을 공비증류시켰다. 갈색 고체를 CH2Cl2 및 5% MeOH 내로 용해시키고 나서, MeOH 중 0% 내지 10%의 2 M NH3 및 나머지 CH2Cl2의 느린 구배로 용리하는 SiO2를 이용하여 크로마토 그래피 수행하였다. 생성물 분획을 감압 하에서 증발시켜, 연노란색/황갈색 고체 4.5 g (89%)를 얻었다. MS (ES), m/z 196 (M+1).
A. 7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 방법 B:
1) 질소 하에서 250 ml 둥근 바닥 플라스크에 7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘 (5.07 g, 33.2 mmol, 1 eq), 비스(피나콜레이토)디보론 (10.18 g, 40.1 mmol, 1.2 eq), 탄산칼륨 (6.86 g, 49.6 mmol, 1.5 eq), Pd(OAc)2 (370 mg, 1.6 mmol, 0.05 eq), 트리시클로헥실포스핀 (914 mg, 3.3 mmol, 0.10 eq), 디글림 (50 ml), 및 물 (68 ㎕)을 충전하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 100℃로 가열하고 나서, 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 2 x 10 ml 디글림으로 세정하였다. 고체를 50 ml 물 중에 1 시간 동안 슬러리화하고 나서, 여과하고, 2 x 10 ml 물로 세정하였다. 밤새 60℃에서 진공중에 습윤 케이크(~10 g)를 건조시켜, 표제 화합물을 회색 고체(6.54 g, 26.8 mmol, 81% 수율)로서 얻었으며, HPLC에 의한 순도는 99.3%이었다.
2) 질소 하에서 교반 막대 및 콘덴서를 갖는 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모피리딘 히드로클로라이드 (3.98 g, 20.5 mmol, 1 eq), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (5.47 g, 22.4 mmol, 1.1 eq), Pd(OAc)2 (90 mg, 401 mmol, 0.02 eq), 트리페닐포스핀 (217 mg, 827 mmol, 0.04 eq), K3PO4 (8.6 g, 40.5 mmol, 2 eq), 1-프로판올 (36 ml), 및 물 (12 ml)을 충전하였다. 이 반응 혼합물을 밤새 환류 가열(90℃)하고 나서, 실온으로 냉각시 켰다. 층들을 분리하고, PrOH 층에 40 ml MTBE 및 40 ml 1 M HCl을 첨가하였다. 수 층을 40 ml MTBE로 세척하고, 6 ml 1-프로판올로 2회 세정하였다. 수 층에 메탄올(4 ml)을 첨가하였으며, 상기 수 층을 9 ml의 5 M NaOH를 첨가하기 전에 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 25℃에서 시딩하였다. 1.5시간 후 반응 혼합물을 여과하고, 10% MeOH를 갖는 2 x 4 ml 물로 세정하고 나서, 8 ml MTBE로 세정하였다(케이크로부터 물을 빼내는 것을 돕고, 건조를 용이하게 하기 위함). 고체를 60℃에서 진공 중에 건조시켰다. 표제 화합물을 73% 수율로 노란색 고체(2.90 g)로서 단리하였으며, HPLC(215 nm)에 의한 순도는 98%이었다.
B. 3-요오도-7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘
N2 대기 하에서 자석 교반기, 온도 제어되는 가열 망태가 장착된 250 ml 둥근 바닥 플라스크를 7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (3.35 g, 17.2 mmol), NIS (3.8 g, 16.8 mmol), EtOH (3A)로 충전하였다. 1시간 동안 65℃로 반응물을 가열하였다. 이후 SiO2 TLC(100% EtOAc)를 수행할 수 있다. 더 많은 NIS(3.8 g, 16.8 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 65℃로 반응물을 가열하였다. 반응물을 혼합하면서, 30분 동안 빙조 내에서 냉각시키고 나서, 여과하고, MeOH로 고체를 세정하였다. 고체를 공기 건조시키고, 40℃에서 진공 오븐 건조시켜 4.59 g (83%)을 얻었다. 추가적인 생성물은 여과액으로부터 얻을 수 있다. MS (ES), m/z 322 (M+1).
C. 4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐아민.
N2 대기 하에서 자석 교반기, 온도 제어되는 가열 망태, 콘덴서가 장착된 250 ml 둥근 바닥 플라스크를 3-요오도-7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (4.95g, 15.4 mmol), 4-아미노 페닐 보론산 (1.07 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥산보롤란-2-일)아닐린 (2.69 g) [이러한 합쳐진 물질들은 (18.5 mmol 1.2 당량)의 총 보론산을 제공함], 디메톡시 에탄 (140 ml), 2 M K2CO3 (40 ml, 28.8 mmol, 1.1 eq), 및 Pd(PPh3)4 (836 mg)로 충전하였다. 반응물을 가온하면서, N2로 퍼징하고 나서, 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 분별 깔대기로 옮기고, 하부 층(25-30 ml)을 사이펀 흡수하였다. 감압 하에서 DME를 증발시키고, 잔류물을 MeOH(1 L), 및 MeOH(10 ml) 중 2 M NH3 중에 녹였다. 용액을 여과하여, Pd(0)을 제거하고, 감압 하에서 증발시켜, SiO2 겔 상에 코팅하였다. SiO2를 진공 건조시키고, MeOH 중 0% 내지 10%의 2 M NH3 및 나머지 CH2Cl2 구배로 용리하는 SiO2를 이용하여 크로마토그래피 수행하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜, 밝은 노란색 고체 2.6 g (60%)를 얻었다. MS (ES), m/z 286 (M+1).
제조방법 64에 따라 하기를 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00021
제조방법 71
1-(5-브로모-피리딘-2-일)-3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레아
DMSO (2.0 ml) 중에 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (0.480 g, 1.52 mmol, 1.0 eq.) 및 5-브로모-피리딘-2-일 아민 (0.263 g, 1.52 mmol, 1.0 eq.)을 용해시켰다. 트리에틸 아민 (0.22 ml, 1.52 mmol, 1.0 eq.)을 첨가하였다. 약 16시간 동안 80℃에서 반응 혼합물을 교반하고, 냉각시키고 나서, 디에틸 에테르(100 ml)로 희석시키고, 수성 포화 염화나트륨(2 x 20 ml), 물(2 x 20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 갈색 오일을 생성시켰다. 디클로로메탄 중 0-10%의 에틸 아세테이트의 구배를 이용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 오일을 정제하여 0.302 g(58%)의 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. MS (ES), m/z 339, 341 (M+1).
제조방법 71과 유사한 절차에 따라 하기를 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00022
실시예 64와 본질적으로 동일한 절차를 사용하여 하기 중간체들을 제조하였다.
Figure 112007061280851-PCT00023
제조방법 75
{4-[7-(6-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
A. [4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디옥산(90 ml) 중 3-요오도-7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘 (4.80 g, 17.2 mmol, 1.0 eq) 현탁액에 2 M Na2CO3 (30 ml) 및 (4-아미노메틸페닐)-보론산 (3.88 g, 20.7 mmol, 1.2 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 탈산소시키고, 질소로 충전시켰 다. 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0.50 g, 0.43 mmol, 0.025 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈산소시키고, 질소로 충전시켰다. 3일 동안 85℃에서 반응 혼합물을 교반하였다. (Boc)2O (4.51g, 20.7 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하고, 20분 동안 60℃에서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 건조해질 때까지 농축시켰다. 얻어진 고체를 디클로로메탄/메탄올 내로 슬러리화하고, 셀라이트® 521을 통해 여과시켰다. 용액을 진공 중에서 노란색 고체(5.60 g)로 농축시켰다. 0-4% MeOH/DCM 구배를 이용하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피를 이용하여, 4.50 g (12.6 mmol, 73%)의 표제 화합물을 연노란색 고체 생성물로서 얻었다. MS(ES), m/z 358 (M+1).
B. {4-[7-(6-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디옥산/몰(2:1, 36 ml) 중에 [4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.90 g, 5.30 mmol, 1.0 eq.)를 현탁시켰다. 2-플루오로-5-피리딘 보론산 (0.75 g, 5.30 mmol, 1.0 eq.), K3PO4 (2.25 g, 10.6 mmol, 2.0 eq.), 및 S-phos (0.272 g, 0.66 mmol, 0.125 eq.)를 첨가하였다. 혼합물을 탈산소시키고, 질소로 충전시켰다. Pd(OAc)2 (0.059 g, .265 mmol, 0.05 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈산소시키고, 질소로 충전시켰다. 반응물을 16시간 동안 질소 하에 80℃에서 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후, 흰색 고체가 형성되었다. 흰색 고체를 여과하고, 물 (3x15 ml), EtOAc (3x15 ml)로 세척하였다. 고체(1.50 g)를 수집하였다. 0-5% MeOH/DCM 구배를 이용한 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 여과액을 정제하여, 표제 화합물(0.52 g)을 연노란색 고체로서 얻었다. 크로마토그래피 산물과 여과된 고체를 합하여, 연노란색 고체를 얻었다. (2.02 g, 4.83 mmol) MS(ES), m/z 419 (M+1).
제조방법 75와 유사한 절차에 따라 하기를 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00024
제조방법 78
4-(7-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐아민
A. 7-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘
500 ml 둥근 바닥 플라스크에서, 250 ml의 1,4-디옥산 중 7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘 (7.5 g, 49.2 mmol) 현탁액을 비스(피나콜레이토)디보론 (13.74 g, 54.1 mmol, 1.1 eq), 아세트산칼륨 (7.24 g, 73.8 mmol, 1.5 eq) 및 트리시클로헥실포스핀 (1.66 g. 5.9 mmol, 0.12 eq)과 함께 교반하였다. 2회 배기시키고, 각각 10분 동안 슬러리를 통해 질소를 버블링시켜, 얻어진 슬러리를 탈산소시켰다. 플라스크에 환류 콘덴서를 장착시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (2.25 g, 2.45 mmol, 0.05 eq)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃에서 질소 하에 교 반하였다. 뜨거운 혼합물을 ~1 cm의 셀라이트 패드로 여과하고, 50 ml 1,4-디옥산으로 세척하고 나서, 합쳐진 여과액을 농축시키고, 세척하여, 갈색 페이스트성 고체를 얻었다. 80 ml의 디옥산 중에 상기 고체(32.8 mmol) 일부를 현탁시키고, 41.25 ml의 2 M 수성 탄산나트륨 (82.5 mmol, 2.5 eq) 및 2-브로모티아졸 (4.38 ml, 8.07 g, 49.2 mmol, 1.5 eq)과 합치고, 그 후 배기 및 현탁액을 통한 질소 버블링을 통해 2회 탈산소시켰다. 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (1.89 g, 1.64 mmol, 0.05 eq)을 첨가하고, 플라스크에 환류 콘덴서를 장착하고, 혼합물을 밤새 100℃에서 질소 하에 교반하였다. 진한 흑갈색의 뜨거운 혼합물을 1 cm의 셀라이트® 패드를 통해 여과하고, 50 ml 디옥산으로 세척하고 나서, 합쳐진 여과액 및 세척액을, 각각 200 ml의 1:1 CH2Cl2:MeOH로 예비세척한 3개의 25 g SCX 메가 본드(Mega Bond)-일루트(Elut)™ SCX 카트리지(바리안)에 동일하게 적용시켰다. 합쳐진 용리액을 진공 중에 농축시키고, 디클로로메탄 중 0 내지 50%의 메탄올 구배를 이용하는 330 g의 실리카 겔 카트리지를 통해 정제하였다. 모아진 투명 분획을 농축시키고, 건조시켜, 3 g(45%)의 7-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘을 황갈색 고체로서 얻었다. MS (ES) m/z 202, (M+1).
B. 3-브로모-7-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘
25 ml의 무수 에탄올 중에 7-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (1.14 g, 5.66 mmol)을 용해시키고 나서, NBS (1.0 g, 5.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, 35 ml의 디클로로메탄으로 희석시키고, 150 ml의 1:1 CH2Cl2: MeOH를 이용하여 예비세척한 10 g SCS 메가 본드-일루트™ 카트리지(바리안)에 적용시켰다. 진공을 이용하여 적재한 후, 각각의 카트리지를 300 ml의 1:1 CH2Cl2: MeOH로 세척한 후, 160 ml의 1:1 CH2Cl2: 2 M NH3-MeOH로 용리시켰다. SCX 카트리지를 300 ml의 1:1 CH2Cl2:MeOH로 세척하고, 150 ml의 CH2Cl2: 2 M NH3-MeOH로 용리시키고, 용리액을 농축시키고, 건조시켜, 1.07 g(67%)의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다. MS (ES) 280, 282.
C. 4-(7-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)페닐아민
3-브로모-7-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (1.07 g, 3.82 mmol) 및 4-아미노페닐보론산 히드로클로라이드 (793 mg, 4.58 mmol, 1.2 당량)를 15 mL의 디옥산 및 7 mL의 2 N 탄산 나트륨 수용액에 용해시키고, 상기 기재한 바와 같이 진공/질소 버블링으로 탈산소시켰다. 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (221 mg, 0.19 1 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응 플라스크를 환류 콘덴서로 맞추고 대략 16 시간 동안 질소 하에서 교반하면서 혼합물을 95℃로 가열하였다. 진한 갈색의 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (~40 mL)로 희석하고 분별 깔때기에서 분배하였다. 유기 층을 고체 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 그 후 100 mL의 1:1 CH2Cl2:MeOH으로 전세척된 10 g SCX 메가 본드-엘루트(Mega Bond-Elut)TM 카트리지 (바리안)에 적용하였다. 적재 후, 카트리지를 또 다른 200 내지 250 mL의 CH2Cl2:MeOH 용액으로 세척하고, 그 후 생성물을 100 mL의 CH2Cl2:2 M NH3-MeOH으로 용리시키고, 갈색-오렌지 오일로 농축시키고, 디클로로메탄 내의 0 내지 5% 메탄올의 구배를 갖는 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 투명한 분획을 모으고, 농축하여 750 mg (67%)의 표제 화합물을 건조 후 황갈색 고체로 수득하였다. MS (ES) m/z 293 (M+1).
제조방법 79
2-클로로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐아민
A. 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민
질소 하에서 RBF 중 디옥산 (80 mL) 내에 4-브로모-2-클로로-페닐아민 (4.2 g, 20 mmol)을 용해시켰다. 트리에틸아민 (10 mL, 3.6 당량)을 첨가하고, 질소를 살포하여 탈기시켰다. 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (8.5 mL, 2.9 당량)을 주사기로 대략 5 분 동안 적가하였다. 추가로 5 분 동안 질소를 살포하고, 그 후 [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.603 g, 3.7 몰%, 디클로로메탄과 1:1 착물)을 첨가하였다. 질소 하에 놓고, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 냉각된 후, 셀라이트®로 여과하고 헥산으로 세척하였다. 여액이 건조될 때까지 농축시키고, 조생성물을 이용하였다.
B. 2-클로로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐아민
3-요오도-7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (2.18 g, 6.8 mmol), 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (이전 단계의 조물질, 과량), 탄산 칼륨 (2.8 g, 3 당량), 디옥산 (30 mL) 및 물 (15 mL)을 합하였 다. 질소를 이용하여 완전히 탈기시키고, 그 후 디클로로-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (0.143 g, 3 mol %)을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 밤새 가열하였다. 건조될 때까지 농축시킨 후, DCM 내에서 슬러리화시키고 셀라이트®로 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여액을 농축시킨 후, 실리카 플러그로 정제하여 (헥산 -> 1:1 헥산 : 에틸 아세테이트 -> 2.5 % 메탄올 : DCM -> 5% 메탄올 : DCM) 오렌지-황색 고체를 얻었다 (1.42 g, 46%). MS (ES), m/z 321.1 (M+1).
상기와 유사한 방법을 통해 다음을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00025
제조방법 82
3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-프로피오닉
2 내지 5 mL 반응 부피의 마이크로웨이브 용기 중 DME 및 물 혼합물 (1:1) (4 mL) 중 탄산 나트륨 (99.8 mg, 0.942 mmol, 3.0 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (36.3 mg, 0.031 mmol, 0.10 당량)의 존재 하에서 3-요오도-7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (125.0 mg, 0.314 mmol, 1.0 당량)과 [4-(2-카르복시에틸)페닐보론산 (122 mg, 0.628 mmol, 2.0 당량)을 합하였다. 반 응 용기를 격막으로 밀봉한 후 마이크로웨이브 공동에 놓았다. 혼합물을 20 초 동안 교반한 후, 마이크로웨이브 조사를 사용하여 온도를 실온에서 100℃로 상승시켰다. 원하는 온도에 도달하면, 반응 혼합물을 이러한 온도에서 3 시간 동안 유지하였다. 반응 용기를 열기 전에 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 SCX 수지에 적용하고, 디클로로메탄, 메탄올, 그 후 메탄올 중 2.0 M 암모니아로 용리시켰다. 회전 증발기를 사용하여 메탄올성 암모니아 분획을 건조될 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 추가적인 정제없이 잔류물을 계속 사용하였다 (139.0 mg). MS (ES) m/z 421 (M+1).
제조 82와 유사한 방법을 통해 다음을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00026
제조방법 84
2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
A. 2-(4-브로모-페닐)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
실온에서 4-브로모페닐아세트산 (10.00 g, 46.50 mmol), 디이소프로필에틸아민 (12.02 g, 16.20 mL, 93.00 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (8.29g, 51.15 mmol)을 테트라히드로푸란 (200 mL)에 용해시켰다. 상기 내용물을 질소 하에서 1 시간 동안 교반하였다. m-트리플루오로메틸아닐린 (15.00 g, 93.00 mmol)을 첨가 하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 거의 건조될 때까지 농축시키고, 디클로로메탄 (250 mL)에 용해시키고, 2 N NaOH (200 mL), 물 (100 mL) 및 1 N HCl (2 X 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 나트륨 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 상기 물질을 실리카 (100 g) 상에 건조 적재하고, 디클로로메탄을 용리액으로 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 수득하였다 (13.00 g, 78.1%). MS(ES), m/z 356/358 (M+1).
B. 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
2-(4-브로모-페닐)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (3.00, 8.38 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.65 g, 10.48 mmol), 아세테이트산 칼륨 (1.23 g, 12.57 mmol) 및 트리시클로헥실-포스핀 (295 mg, 1.05 mmol)을 무수 디옥산 (95 mL)에 용해시켰다. 반응 내용물을 10 분 동안 실온에서 질소로 탈산소시켰다. 팔라듐 아세테이트 (II) (95 mg, 0.42 mmol)를 반응에 첨가하였다. 환류 콘덴서를 맞추고 반응 혼합물을 80℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물 (3 X 100 mL)로 추출/세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조될 때까지 농축시켰다. 조 고체를 데워진 디클로로메탄에 용해시키고, 헥산을 천천히 첨가하였다. 냉각되면, 결정이 형성되고; 추가적인 헥산을 유기물에 첨가하고 2 시간 동안 교반한 후, 현 탁액을 여과하여 생성물을 수득하였다 (3.00 g, 88.5%). 헥산으로 세척하였다. MS(ES), m/z 404 (M-1).
제조방법 49와 유사한 방법으로 다음을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00027
제조방법 92
N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드
A. 2-(4-브로모-페닐)-N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
4-브로모페닐아세트산 (25.39; 118.07 mmol)을 에테르 (200 mL)에 용해시켰다. 무수 피리딘 (1 mL)을 첨가하고 반응을 0℃로 냉각한 후, 옥살릴 클로라이드 (18.44 g, 12.86 mL, 145.32 mmol)를 첨가하였다. 15 분 후, 반응이 상온으로 돌아오도록 하였다. 1.5 시간 후, DMF (0.4 mL)를 첨가하고 추가적으로 1 시간 동안 교반하였다. 진한 호박색 오일이 될 때까지 농축시켰다. 디클로로메탄 (118 mL)로 희석시켜 (4-브로모-페닐)-아세틸 클로라이드 (118 mmol)의 1 N 스톡 용액을 얻었다.
4-클로로-3-트리플루오로메틸아닐린 (4.13 g, 21.1 mmol)을 무수 디클로로메탄 (21 mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (13.57 g, 18.29 mL, 105 mmol)과 함께 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 빙냉 용액 중의 아닐린에 디클로로메탄 (21.1 mL) 중 스톡 산 클로라이드 용액을 적가하였다. 상온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄 (100 mL)으로 추가로 희석시키고 1 N HCl (1 X 50 mL), 물 (1 X 50 mL), 1 N NaOH (2 X 50 mL), 및 포화 염화 나트륨 수용액 (50 mL)으로 세척하였다. MgSO4 상에서 유기물을 건조시키고 여과한 후, 농축시켜 조 아미드를 얻었다. 1:1의 (디클로로메탄 중 15% 에틸 아세테이트)/헥산을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행하였다. 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켰다 (2.78 g, 7.08 mmol, 42.2 %). MS(ES), m/z 390/392 (M+1).
B. N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드
제조방법 84와 유사한 방법을 사용하였다. MS(ES), m/z 438 (M-1).
제조방법 92와 유사한 방법으로 다음을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00028
제조방법 97
4-[4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부티르아미드
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부티르아미드 (0.47 g, 1.15 mmol), 7-클로로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.29 g, 1.05 mmol) 및 고체 탄산 칼륨 (0.48 g, 3.45 mmol)을 디옥산 (4 mL) 및 물 (2 mL)에 현탁시켰다. 반응 내용물을 10 분 동안 실온에서 질소로 탈산소시켰다. 트란스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (22 mg, 0.03 mmol)을 반응에 첨가하였다. 환류 콘덴서를 맞추고 반응을 105℃에서 일주일 간 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여액을 농축시킨 후 0 내지 3 % 메탄올/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피를 수행하여 생성물을 수득하였다 (301 mg, 57%). MS(ES), m/z 458 (M+1).
제조방법 97과 유사한 방법으로 다음을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00029
제조방법 99
C-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-티아졸-2-일}-메틸아민
A. 4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 디옥산 (4 mL) 중 (4-트리메틸스탄닐-티아졸-2-일메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.480 g, 1.27 mmol, 1.0 당량) [PCT 출원 WO2004046101과 같이 제조함 (2004년 6월 3일, 2003년 11월 10일 출원)]의 용액에 7-클로로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.354 g, 1.27 mmol, 1.0 당량) 및 LiCl (0.162 g, 3.0 당량)을 첨가하였다. Pd(PPh3)4 (0.102 g, 0.07 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈산소시키고 질소로 채웠다. 90℃에서 밤새 교반하고, 냉각시킨 후 5% MeOH/DCM (100 mL)으로 희석시키고, 포화 염화 나트륨 포화 수용액 (2x20 mL), 물 (2x20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 우선 50% 내지 100% EtOAc/DCM 구배로, 그 후 5% MeOH/DCM 구배로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하여 0.180 g의 표제 화합물을 얻었고, 이는 추가적인 정제를 하지 않고 다음 단계에서 사용하였다: MS(ES), m/z 365 (M+1).
B. {4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-티아졸-2-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디옥산/물 (2:1, 6 mL) 중 [4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-티아졸-2-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.180 g, 0.49 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 4-(메틸술포닐)-벤젠보론산 (0.108 g, 1.1 당량), K3PO4 (0.208 g, 2.0 당량), S-포스 (0.025 g, 12.5% 당량) 및 Pd(OAc)2 (0.006 g, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈산소시키고 질소로 채우고, 100℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 5:95 MeOH/DCM (100 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화 나트륨 포화 수용액 (2x20 mL), 물 (2x20 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 0 내지 80% EtOAc/헥산 구배, 그 후 5:95 MeOH/DCM로 정제한 후, 0.160 g의 표제 화합물을 연한 황색 고체로 얻었다.
C. {4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-티아졸-2-일}-메틸아민
1:1 MeOH/DCM (20 mL) 중 {4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-티아졸-2-일메틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.160 g, 0.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl (4 M, 디옥산 6 mL 중)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안, 그 후 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
제조방법 100
2-[4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
제조방법 99B와 유사한 방법을 사용하여 3-요오도-7-클로로-이미다조[1,2,a]피리딘 (655 mg, 2.35 mmol)와 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (1.00 g, 2.47 mmol)를 결합하였다. MS(ES), m/z 430 (M+1).
제조방법 100과 유사한 방법으로 다음을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00030
제조방법 102
7-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘
에탄올 (40 mL) 중 클로로아세트알데히드 (2.77 mL, 21.82 mmol)와 4-요오도-피리딘-2-일아민 (4.00 g, 18.18 mmol)를 합하였다. 환류 콘덴서를 결합하고, 혼합물을 83℃로 가열하고, 밤새 교반하고 (15 시간), 실온으로 냉각하였다. 생성된 용액을 여과하여 생성물을 황갈색 고체로 수득하였다 (1.40 g, 32%). MS(ES), m/z 245 (M+1).
제조방법 103
7-에티닐-이미다조[1,2-a]피리딘
A. 7-[(트리이소프로필실라닐)-에티닐]-이미다조[1,2-a]피리딘
1,4-디옥산 (50 mL) 중 트리에틸아민 (7.54 mL, 54.09 mmol) 7-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘 (2.64 g, 10.82 mmol), 에티닐-트리이소프로필-실란 (3.61 mL, 16.23 mmol) 및 요오드화 구리 (I) (0.103 g, 0.541 mmol)를 합하였다. 혼합물을 통하여 질소를 5 분 동안 버블링하였다. [1,1'-비스(디페닐-포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) (0.442 g, 0.541 mmol, 디클로로메탄과 1:1 착물)을 첨가하였다. 환류 콘덴서를 부착하고, 혼합물을 85℃로 가열하고, 밤새 교반하고 (15 시간), 실온으로 냉각하였다. 셀라이트®521을 통해서 혼합물을 여과하였다. 용액을 진공 상태에서 진한 갈색의 오일로 농축시켜 그대로 사용하였다. MS(ES), m/z 299 (M+1).
B. 7-에티닐-이미다조[1,2-a]피리딘
THF (5 mL) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.19 mL, 1.19 mmol, 1.0 M in THF) 및 7-[(트리이소프로필실라닐)-에티닐]-이미다조[1,2-a]피리딘 (3.23 g, 10.82 mmol)을 합하였다. 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 진공 상태에서 흑색 오일로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물을 얻었다 (1.10 g, 71%). MS(ES), m/z 143.1 (M+1).
제조방법 104
7-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
압력 플라스크에서 DMF:메탄올의 9:1 혼합물 (13.8 mL) 중 트리메틸실릴 아지드 (1.53 mL, 11.61 mmol), 7-에티닐-이미다조[1,2-a]피리딘 (1.10 g, 7.74 mmol) 및 요오드화 구리 (I) (0.074 g, 0.387 mmol)를 합하였다. 플라스크를 테프론(Teflon) 스크류 마개로 밀봉하고 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하고 (15 시간), 실온으로 냉각하였다. 혼합물이 건조될 때까지 진공 상태에서 농축하였다. 생성된 고체를 디클로로메탄으로 슬러리화하고 셀라이트®521을 통하여 여과하였다. 용액을 진공 상태에서 오렌지색 고체로 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트 -> 디클로로메탄 중 5% 메탄올 -> 디클로로메탄 중 8% 메탄올) 생성물을 얻었다. (0.82 g, 57%). MS(ES), m/z 186 (M+1).
제조방법 105
3-요오도-7-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
제조 27B와 유사한 방법을 사용하여 7-(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로 표제 화합물을 얻었다. MS(ES), m/z 312 (M+1).
제조방법 106
7-(2,6-디메틸-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘
제조방법 27A와 유사한 방법을 사용하여 7-요오도-이미다조[1,2,a]피리딘 및 4-브로모-2,6-디메틸 피리딘으로부터 제조하였다 (문헌[Acta. Chemica. Scandinavica. B42, (1988) 페이지 373 내지 377] 참조). MS(ES), m/z 224 (M+1).
제조방법 107
5-(1-메틸-시클로프로필)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민
디옥산 (110 mL) 중 티오세미카르브아지드 (9.10 g, 99.88 mmol) 및 1-메틸시클로프로판-1-카르복실산 (10.00 g, 99.88 mmol)을 합하였다. 혼합물을 90℃로 N2 하에서 가열한 후, 옥시염화 인 (III) (9.14 mL, 99.88 mmol)을 25 분 간 적가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 90℃에서, 그 후 8 시간 동안 실온에서 교반하였다. 200 g 얼음 상으로 기울여 따라내고 수산화 암모늄을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하였다. 생성된 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 생성물을 얻었다. (2.54 g, 16%). MS (ES), m/z 156 (M+1).
제조방법 108
4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일아민 디히드로클로라이드
A. 2-아미노-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르
CH2Cl2 (200 mL) 중 4 옹스트롬 체 (5.6 g), (1-메틸-시클로프로필)-메탄올 (5.00 g, 58.05 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (10.20 g, 87.08 mmol)를 합하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 실온에서 N2 하에서 교반하였다. 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (1.02 g, 2.90 mmol)를 첨가하고 5 시간 동안 교반하였다. 실리카 겔의 플러그 상에서 정제하고, CH2Cl2로 용리하였다. 생성물을 함유하는 분획 을 합하고 진공 상태에서 농축시켰다. 일부 CH2Cl2이 남아 있었다. 이 물질을 다음 반응 단계에서 바로 사용하였다.
디에틸 에테르 (20 mL) 중 메틸디클로로아세테이트 (5.46 mL, 52.74 mmol) 및 1-메틸-시클로프로판카르브알데히드 (4.88 g, 58.01 mmol)를 합하고, 0℃로 냉각하였다. 메탄올 (20 mL) 중 (1.21 g, 52.74 mmol) 나트륨 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 0℃에서 N2 하에서 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 대 물로 추출하였다. 생성된 유기물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 액체로 농축시켰다. 상기 액체를 메탄올 (25 mL) 중 티오우레아 (4.42 g, 58.01 mmol)와 합하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 N2 하에서 60℃에서 가열하였다. 진공 상태에서 농축시키고 실리카 겔의 플러그 상에서 정제하고, 헥산 -> 디클로로메탄 중 3% 메탄올 -> 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리시켜 생성물을 얻었다 (5.10 g, 2 단계로 46%). MS (ES), m/z 213 (M+1).
B. 2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-4-카르복실산
2-아미노-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (5.10 g, 24.03 mmol)와 디-tert--부틸 디카르보네이트 (5.24 g, 24.03 mmol)를 피리딘 (15 mL) 중에서 조합하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, THF (100 mL) 중 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (17.12 g, 120.13 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 14 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 대 1 N HCl로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 생성된 유기화합물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 충전물 상에서 헥산 → 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출시켜 정제하여, 생성물 (4.55 g, 64%)을 얻었다. MS (ES), m/z 243 (M+1, 생성물 - tert-부틸).
C. [4-히드록시메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
2-tert-부톡시카르보닐아미노-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-4-카르복실산 (2 g, 6.7 mmol)을 THF (100 mL) 중에 용해시키고, 질소 하에 0 ℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.93 mL, 1 당량)을 가한 후, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.87 mL, 1 당량)를 적가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF로 세척하면서 여과하였다. 여액을 다시 0 ℃로 냉각시킨 다음, 수소화붕소나트륨 (0.76 g, 3 당량)을 일시에 가한 후, 메탄올 (4.1 mL, 15 당량)을 적가하였다. 0 ℃에서 45 분 후, 냉각 욕을 제거하고, 15분 동안 실온에 이르도록 하였다. 1 N HCl (aq) 약 50 mL로 (조심스럽게) 켄칭하였다. DCM으로 추출하고, 유기화합물을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기화합물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 (2:1 헥산:에틸 아세테이트 → 1:1 헥산:에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 백색 고체 (1.11 g, 58%)를 얻었다. LCMS (ES), m/z 229 (M+1, 생성물- t 부틸).
D. [4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[4-히드록시메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.11 g, 3.9 mmol)를 질소 하에 DCM (50 mL) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (2.05 g, 2 당량)을 가한 후, 카본 테트라브로마이드 (2.6 g, 2 당량)를 가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 농축시키고, 실리카겔 (헥산 → 9:1 헥산:에틸 아세테이트) 상에서 정제하여, 브롬화물 (1.02 g, 75%)을 얻었다. 이 물질을 THF (40 mL) 중에 재용해시키고, 디메틸아민 (THF 중 2 M 용액 7.3 mL, 5 당량)을 가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. THF로 세척하면서 반응물을 여과하였다. 여액을 농축하여 생성물 (0.9 g, 99%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (bs, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (s, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.73 (m, 2H).
E. 4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일아민 디히드로클로라이드
[4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일]-카르밤산 tert-부틸 (0.9 g, 2.9 mmol)을 질소 하에 디옥산 (40 mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산 중 4M HCl (7.2 mL, 10 당량)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석 결과, 대부분 출발 물질이었다. 반응물을 40 ℃에서 밤새 가열하였다. LCMS 분석 결과, 부분적으로 생성물로 전환되었다. 온도를 60 ℃로 높이고, 밤새 가열하였다. LCMS 분석 결과, 반응이 완료되었다. 백색 침전물이 존재하였고, 여과하여 고체를 단리시켰다. 고체는 흡습성을 나타내었다. 고체를 메탄올 중에 재용해시키고, 농축시켜 백색 고체 (0.784 g, 95%)를 얻었다. MS (ES), m/z 212 (M+1).
제조방법 109
5-tert-부틸-4-디메틸아미노메틸-티아졸-2-일아민
제조방법 108와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. SCX 카트리지 (10 g 바리안 결합 용리액)를 사용하여, 1:1 메탄올:디클로로메탄, 그 다음, 1:1 메탄올 중 2 M NH3:디클로로메탄으로 용출시켜 생성물을 단리시켰다. 생성물을 농축시켜 표제 화합물 (0.190 g, 1>100%)을 얻었다. MS (ES), m/z 169 (M+1, 생성물 - NMe2).
제조방법 108/109와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00031
제조방법 110
2-(2-아미노-티아졸-5-일)-프로판-2-올
n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 24 mL, 38 mmol, 2.0 당량)을 -78 ℃, 질소 하에 무수 THF (80 mL) 중 2-아미노 티아졸 (1.90 g, 18.97 mmol, 1.0 당량) 용액에 적가하였다. 클로로트리메틸 실란 (4.8 mL, 38 mmol, 2.0 당량)을 -78 ℃에 서 혼합물에 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 서서히 0 ℃에 이르도록 한 후, 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 -78 ℃로 냉각시키고, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 12 mL, 19 mmol, 1.0 당량)을 적가하였다. 아세톤 (1.4 mL, 19 mmol, 1.0 당량)을 마지막으로 가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 30분간 교반하였다. 염화암모늄 (sat. 10 mL)으로 -78 ℃에서 켄칭하였다. 그 다음, 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)를 가하였다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액 (3x30 mL), 물 (2x30 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거한 후, 진공 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0%→ 디클로로메탄 중 5% 메탄올 → 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 생성물 (1.38 g, 46%)을 얻었다. MS(ES), m/z 159 (M+1).
제조방법 110과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00032
제조방법 113
5-시클로부틸-티아졸-2-일아민
1-(2-아미노-티아졸-5-일)-시클로부탄올 (0.94 g, 5.52 mmol, 1.0 당량)을 H2 (52 psi) 하에, 펄만(Pearlman) 촉매 (0.16 g) 존재 하에 트리플루오로아세트산 (16 mL) 중에서 밤새 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 메탄올로 세척하고, 진공 농축시켰다. 잔류물에 디클로로메탄 (100 mL)을 가하였다. 유기층을 중탄산나트륨 (sat. 2x30 mL), 염화나트륨 포화수용액 (2x20 mL) 및 물 (2x30 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거하한 후, 진공 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (0% → 디클로로메탄 중 5% 메탄올)로 정제하여 생성물 (0.508 g, 60%)을 얻었다. MS(ES), m/z 155 (M+1).
제조방법 114
5-이소프로필-4-피롤리딘-1-일메틸-티아졸-2-일아민
A. 4-메틸-1-피롤리딘-1-일-펜탄-1,2-디온
옥살리클로라이드 (5.3 mL, 60.24 mmol, 1.6 당량)을 0 ℃에서 질소 하에 디클로로메탄 (50 mL) 중 4-메틸-2-옥소발레르산 (4.90 g, 37.65 mmol, 1.0 당량) 용액에 서서히 가하였다. 디메틸포르아미드(2 방울)을 마지막으로 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 진공 농축시키고, 디클로로메탄 (100 mL)을 가하였다. 이 용액을 0 ℃에서 질소 하에 디클로로메탄 (50 mL) 중 피롤리딘 (6.90 g, 97.02 mmol, 2.6 당량) 용액에 서서히 가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수층이 산성이 될 때까지 HCl (1 N)로 세척한 다음, 염화나트륨 포화수용액 (2x20 mL) 및 물 (2x30 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거하였다. 진공 농축시키고, 컬럼 크로마토 그래피 (0% → 디클로로메탄 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 생성물(4.60 g, 66%)을 얻었다.
B. 3-브로모-4-메틸-1-피롤리딘-1-일-펜탄-1,2-디온
클로로포름 (120 mL) 중 4-메틸-1-피롤리딘-1-일-펜탄-1,2-디온 (4.50 g, 24.56 mmol, 1.0 당량)을 68 ℃에서 에틸 아세테이트 (200 mL) 중 브롬화 제2구리 (16.45 g, 73.67 mmol, 3.0 당량) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 실리카 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 진공 농축시켰다. 갈색 오일 6.12 g (23.3 mmol, 95%)을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
C. (2-아미노-5-이소프로필-티아졸-4-일)-피롤리딘-1-일-메탄온
3-브로모-4-메틸-1-피롤리딘-1-일-펜탄-1,2-디온 (3.0 g, 11.44 mmol, 1.0 당량)을 에탄올 (40 mL) 중 티오우레아 (1.31 mmol, 1.5 당량) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하에 교반하였다. 진공 농축시키고, 디클로로메탄 (200 mL)을 가하였다. 유기층을 중탄산나트륨 (sat. 2x30 mL), 염화나트륨 포화수용액 (2x20 mL) 및 물 (2x30 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 하에 건조시키고, 건조제를 여과하여 제거하였다. 진공 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (0% → 디클로로메탄 중 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 생성물 (4.60 g, 66%)을 얻었다. MS(ES), m/z 240 (M+1).
D. 5-이소프로필-4-피롤리딘-1-일메틸-티아졸-2-일아민
3-모르폴린-4-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐아민의 제조방법와 유사한 방법에 따라 제조하였다. MS(ES), m/z 226 (M+1).
제조방법 115
5-tert-부틸-4-(2-디메틸아미노-에톡시)-2-메틸-페닐아민
1,2-디메톡시에탄 중 수산화칼륨 (750 mg, 13.4 mmol), N,N-디메틸아민 에틸 브로마이드 HBr 염 (820 mg, 3.4 mmol) 및 4-아미노-2-tert-부틸-5-메틸-페놀 (600 mg, 3.2 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 용기에서 10 와트 미만의 방사선을 사용하여 150 내지 170 ℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시킨 후, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 100% DCM으로부터 DCM 중 5% MeOH 내지 DCM 중 5% (MeOH 중 2N 암모니아)로의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 적갈색 오일로서 표제 화합물 (수율 26 %)을 수득하였다. LCMS (ES), m/z 251(M+1).
제조방법 116
3-tert-부틸-5-모르폴린-4-일메틸-페닐아민
A. 4-(3-tert-부틸-5-요오드-벤질)-모르폴린
1-tert-부틸-3-요오드-5-메틸-벤젠 (1 g, 3.6 mmol, 문헌[Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, page 859-866]에 따라 제조함)을 질소 하에 카본 테트라클로라이드에 용해시켰다. NBS (0.71 g, 1.1 당량)을 가한 후, AIBN (0.06 g, 0.1 당량)을 가하고, 70 ℃에서 밤새 가열하였다. 다음날 아침에 헥산으로 세척하면서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 조생성물을 사용하였다. 이 잔류물을 질소 하에 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 모르폴린 (0.64 mL, 2 당량)을 주사기를 통해 적가하고, 냉각하면서 5분 동안 교반하였다. 빙욕을 제거하고, 실온에 이르도록 하였다. 1시간 후, 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 실리카겔(헥산 → 4:1 헥산:에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 생성물(0.785 g, 2 단계에 걸쳐 60%)을 얻었다. MS (ES), m/z 360.1 (M+1).
B 3-tert-부틸-5-모르폴린-4-일메틸-페닐아민
4-(3-tert-부틸-5-요오드-벤질)-모르폴린 (0.785 g, 2.2 mmol), 벤조페논 이민 (0.44 mL, 1.2 당량), 나트륨 tert-부톡시드 (0.29 g, 1.4 당량), 라세미 BINAP (0.061 g, 4.5 mol %), 및 THF (10 mL)를 조합하였다. 질소로 탈기한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0.037 g, 3 mol%)을 가하고, 반응물을 질소 하에 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 다음날 아침에 5 N HCl (aq) 약 4 mL을 가하고, 50 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온에 이르도록 한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N NaOH (aq)로 염기성화 하였다. 유기화합물을 물로 세척한 다음, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기화합물을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축시켰다. 실리카겔 (4:1 헥산:에틸 아세테이트 → 10% 메탄올:DCM) 상에서 정제하여 생성물 (0.449 g, 83%)을 얻었다. MS (ES), m/z 249.3 (M+1).
제조방법 116과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00033
제조방법 118
1-(3-아미노-페닐)-2,2-디메틸-프로판-1-온
A. 1-(3-요오드-페닐)-2,2-디메틸-프로판-1-온
NaOtBu (3.6 g, 4 당량), THF (10 mL) 및 NMP (10 mL)를 둥근 바닥 플라스크에서 조합하였다. 질소 하에 두고, 0 ℃로 냉각시켰다. 1-(3-요오드-페닐)-프로판-1-온 (2 g, 9.4 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, 반응물에 적가하였다. 그 직후, 요오드화메틸 (2.3 mL, 4 당량)을 주사기를 통해 가하였다. 0 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 물로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기화합물을 물로 세척한 다음, 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (헥산 → 5% EtOAc : 헥산)로 정제하여 투명한 액체 2.0 g을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (m, 2 H), 7.66 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 1.23 (s, 9 H).
B. 1-(3-아미노-페닐)-2,2-디메틸-프로판-1-온
1-(3-요오드-페닐)-2,2-디메틸-프로판-1-온 (2.0 g, 8.3 mmol), 벤조페논 이민 (1.7 mL, 1.2 당량), 라세미 BINAP (0.23 g, 4.5 mol %), NaOtBu (1.1 g, 1.4 당량) 및 THF (30 mL)을 조합하였다. 질소로 완전히 탈기한 다음, 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0.14 g, 3 mol %)을 가하고, 질소 하에 두었다. 반응물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. 다음날 아침에 5 N HCl (aq) 약 8 mL을 가하고, 50 ℃에서 다시 추가로 1시간 동안 가열하였다. 실온에 이르도록 한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N NaOH (aq)로 염기성화 하였다. 유기화합물을 염화나트륨 포화수용액로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피 (헥산 → 9:1 헥산:EtOAc → 4:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 황색 잔류물 (1.2 g, 82%)을 얻었다. MS (ES), m/z 178 (M+1).
제조방법 119
3-(6-아미노-4-tert-부틸-피리딘-3-일)-N,N-디메틸-아크릴아미드
A. 5-브로모-4-tert-부틸-피리딘-2-일아민
4-tert-부틸-피리딘-2-일아민 (3 g, 20 mmol)을 무수 아세토니트릴 (25 mL) 중에 용해시켰다. N-브로모숙신이미드 (3.56 g, 20 mmol)을 가하였다. 반응물을 차광하여 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc로 희석시키고, 1 N NaOH (aq.) 및 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 추출하고, 수층을 추가로 DCM으로 세척하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산)로 정제하여, 표제 화합물 2 g (44 %)을 수득하였다. LCMS (ES), m/z 231 (M+1).
B. 3-(6-아미노-4-tert-부틸-피리딘-3-일)-N,N-디메틸-아크릴아미드
톨루엔 중 트리에틸아민 (0.4 mL, 2.1 mmol), N,N-디메틸아크릴아미드 (0.22 mL, 2.1 mmol) 및 5-브로모-4-tert-부틸-피리딘-2-일아민 (330 mg, 1.4 mol)의 혼합물을 3분 동안 질소 퍼징하는 동안 탈기하였다. 질소 하에 팔라듐(II)아세테이트 (60 mg, 0.28 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (690 mg, 0.6 mmol)을 가하였다. 반응물을 밀봉된 용기에서 120 ℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(Celite)®를 통해 여과한 후, 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (100% DCM으로부터 DCM 중 3% MeOH로의 구배)로 정제하여, 표제 화합물 (수율 81 %)을 얻었다. LCMS (ES), m/z 248 (M+1).
제조방법 119와 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00034
제조방법 121
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드
A. 모르폴린-4-일-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온
3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤조산 (2.9 g, 12.6 mmol) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (DMF 중 0.5 M 용액 25 mL)을 THF 중에 용해시켰다. 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (2.6 g, 12.6 mmol) 및 모르폴린 (1 g, 11 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 48 내지 72 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 DCM 으로 희석하고, 염화암모늄 포화수용액으로 켄칭하였다. 유기층을 추가로 염화나트륨 포화수용액 및 물로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 황백색 잔류물로 농축시켰다. 100% 헥산으로부터 에틸 아세테이트 중 50% 헥산으로의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 2.5 g (수율 75 %)을 수득하였다. LCMS (ES), m/z 305 (M+1).
B. (3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온
모르폴린-4-일-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄온 (830 mg, 2.7 mmol)을 실온에서 MeOH (40 mL) 중에 용해시켰다. 염화암모늄 (3 g, 56 mmol)을 가하고, 10분 동안 교반한 후, 추가로 5 내지 10분 동안 교반하면서 Zn 분말 (5 g, 76 mmol)을 가하였다. 여과하고, MeOH로 세척하였다. 과량의 염화암모늄을 함유하는 백색 고체 물질 2 g으로 농축시켰다. CMS (ES), m/z 275 (M+1). 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
C. 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-[3-(모르폴린-4-카르보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드
(4-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 (692 mg, 3.0 mmol)을 THF (24 mL) 중에 용해시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드을 가하고, 10분 동안 교반하였다. 전 단계에서의 (3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온 (740 mg, 과량의 염화암모늄 제외)을 DCM (24 mL) 중에 Et3N (3.3 mL, 23 mmol)와 함께 용해시켰다. 활성화 산을 아민 혼합물에 가하 고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 EtOAc로 희석하고, 연속적으로 NaHCO3 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 건조 (MgSO4)시킨 후, 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물 (수율 15 %)을 수득하였다. LCMS (ES), m/z 491 (M+1).
제조방법 121과 유사한 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00035
제조방법 123
3-모르폴린-4-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐아민
(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온 (1.2 g, 4.3 mmol)을 THF 중에 용해시키고, BH3-Me2S 용액 (6.5 mL, 13.1 mmol, THF 중 2M)을 적가하였다. 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. BH3-Me2S 용액 (2.2 mL, 4.3 mmol, THF 중 2M)을 또다시 가하고, 질소 하에 65 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl:물 1:1 (8mL)을 조심스럽게 적가하여 켄칭하고, 30 내지 60분 동안 교반하였다. EtOAc로 추출하고, NaHCO3 포화수용액 및 염화나트륨 포화수용액로 세척하였다. 100 % DCM으로부터 DCM 중 6% MeOH 내지 DCM 중 5% (MeOH 중 2N NH3)로의 구배를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하 여, 표제 화합물 (600 mg, 수율 54 %)을 수득하였다. LCMS (ES), m/z 261 (M+1).
제조방법 124
4-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일아민
A. 2-아미노-N,N-디메틸-이소니코틴아미드
디메틸아민 (13 mL, 26 mmol, THF 중 2M)을 0 ℃에서 질소 하에 LDA (7.3 mL, 13 mmol, 에테르/헵탄 중 1.8M)에 적가하였다. 30분 동안 교반하고, 2-아미노-4-피리딘 카르복실산 메틸 에스테르 (2 g, 13 mmol, 무수 THF 3 mL 및 무수 에테르 2 mL 중)을 가하였다. 밀봉하고, 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. EtOAc로 희석하고, 최상단의 유기층을 단리시켰다. 수층을 추가로 중탄산나트륨 포화수용액 및 에테르로 추출한 다음, DCM으로 추출하였다. 모든 유기층을 취합한 후, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켰다. 강한 양이온 교환(SCX) 컬럼으로 정제하여 조생성물을 얻었고, 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ES), m/z 166 (M+1).
B. 4-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일아민
3-모르폴린-4-일메틸-5-트리플루오로메틸-페닐아민의 제조방법에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여, 원하는 화합물을 얻었다. 크로마토그래피 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조방법 125
4-시클로프로필-피리딘-2-일아민
A. 4-시클로프로필-피리딘
무수 THF (60 mL)가 들어 있는 3구 둥근 바닥 플라스크에 피리딘 (6.1 mL, 75 mmol)을 가하고, -20 ℃로 냉각시켰다. CuI (463 mg, 2.5 mmol)을 가한 다음, 에틸 클로로포르메이트 (4.8 mL, 50 mmol)를 주사기를 통해 적가하고, 교반하였다. 동일한 온도에서, 시클로프로필마그네슘 브로마이드 용액 (100 mL, 에테르 중 0.5 M, 50 mmol)을 주사기를 통해 10 내지 15분에 걸쳐 적가하였다. -20 ℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르 (200mL)로 희석하고, 실온에서 NH4Cl (20% aq.)로 켄칭하였다. 유기층을 연속적으로 30 내지 50 mL 부분씩의 20% NH4Cl/NH4OH (1:1) 완충액, 물, 10% HCl, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 오랜지색-갈색/황색의 조 오일로 농축시켰다. 헥산으로부터 50% 헥산/에테르로의 구배를 사용하여 실리카겔/컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 디히드로피리딘 중간 생성물 얻었다.
조 디히드로피리딘 중간생성물 (3.3 g, 약 17 mmol)을 에탄올 증류을 진행하는 동안 황 (순수함, 656 mg, 20 mmol)과 함께 190 내지 200 ℃에서 100분 동안 가열하였다. 에탄올의 제거가 완료된 후, 남아있는 잔류물을 진공 증류하여, 표제 화합물을 30 % 수율(2 단계)로 얻었다. LCMS (ES), m/z 120 (M+1).
B. 4-시클로프로필-피리딘-2-일아민
4-시클로프로필-피리딘 (600 mg, 5 mmol), N,N-디메틸아닐린 (1.4 mL, 11 mmol) 및 NaNH2 (톨루엔 중 50%, 468 mg, 6 mmol)를 톨루엔 중에서, 질소 하, 150- 160 ℃에서 밤새 환류하였다. 혼합물을 냉각하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 최소량의 물로 추출하였다. 유기층을 건조하고 (무수 MgSO4, Na2SO4 및 K2CO3의 조합물), 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 12% 수율로 수득하였다. LCMS (ES), m/z 135 (M+1).
하기 화합물을 제조방법 125와 유사한 방법에 따라 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00036
제조방법 128
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-[5-(1-메틸-시클로프로필)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-아세트아미드
THF (45 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 (3.81 g, 16.35 mmol) 및 5-(1-메틸-시클로프로필)-[1,3,4]티아디아졸-2-일아민 (2.54 g, 16.35 mmol)를 혼합하였다. N2 하에서, 4-메틸-모르폴린 (2.16 mL, 19.62 mmol), 그후 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-이움; 클로라이드 (5.43 g, 19.62 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 대 물로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성된 고체를 에틸 아세 테이트/헥산으로부터 적정하고 여과한 뒤 건조하여, 표제 화합물을 보풀형 백색 고체로 수득하였다 (2.86 g, 47%). MS (ES), m/z 370, 372 (M+1).
제조방법 129
4-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
A. 4-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
표제 화합물을 제조방법 128과 동일한 방법에 따라 제조하였다. MS (ES), m/z 402 (M-1).
B. 4-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
MeOH (120 mL) 중 4-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.8 g, 11.9 mmol)를 활성탄 상 10% Pd (400 mg)로 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 여과 및 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (3.94 g, 10.55 mmol, 89%). MS (ES), m/z 372 (M-1). 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 화합물을 제조방법 128과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00037
Figure 112007061280851-PCT00038
제조방법 153
4-[7-(2-디에틸아미노메틸-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-2-플루오로-페닐아민
DMSO (4 mL) 중 디에틸-(4-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-피리딘-2-일메틸)-아민 (1.00 g, 3.57 mmol), 4-브로모-2-플루오로-페닐아민 (1.36 g, 7.13 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.700 g, 7.13 mmol)을 혼합하였다. 혼합물을 10분간 N2로 탈기하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.250 g, 0.357 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃, N2 하에서 14시간 동안 교반하였다. SCX 카트리지 (10 g 배리언 본드 일루트(VARIAN bond elut))를 이용하고, 1:1 메탄올:디클로로메탄, 그후 1:1 메탄올 중 2 M NH3:디클로로메탄으로 용리하여 정제하였다. 10 ㎛ 입자를 가지는 25 cm x 50.8 mm (i.d.) 컬럼을 이용한 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다 (MeCN/0.03% HCl H2O (5:95) 내지 100% MeCN; 30 분). 수득된 화합물을 에틸 아세테이트 및 1 N NaOH 간에 분할하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.286 g, 21%). MS(ES), m/z 390 (M+1).
제조방법 154
4-[4-(3-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페닐}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-벤조일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DMF (50 mL) 중 4-(3-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페닐}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-벤조산 (2.00 g, 3.89 mmol), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.09 g, 5.84 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.821 g, 4.28 mmol), 트리에틸아민 (1.63 mL, 11.68 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.579 g, 4.28 mmol)을 혼합하였다. 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 및 1 N NaOH 간에 분할하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과한 뒤 농축하였다. 생성된 고체를 CH2Cl2/헥산으로부터 적정하고, 여과 및 건조하여 생성물로서 회백색 고체를 수득하였다 (1.53 g, 58%). MS (ES), m/z 683 (M+1).
하기 화합물을 상기 화합물과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00039
제조방법 157
(4-{7-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 [4-(7-보론산-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.86 g, 5.07 mmol), (4-브로모-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (1.6 g, 5.65 mmol) 및 탄산나트륨 (1.08 g, 10.14 mmol)을 혼합하였다. 혼합물에 5분간 질소를 버블링하였다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐[0] (0.29 g, 0.25 mmol)을 가하였다. 환류 콘덴서를 부착하고, 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 밤새 (15시간) 교반한 뒤, 실온으로 냉각하였다. 에틸아세테이트/물 (300 mL/100 mL)을 가하였다. 수상을 에틸아세테이트 (100 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 수용액 (50 mL)으로 추출한 뒤, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기상을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하였다. 크로마토그래피 (헥산 → 50% 에틸 아세테이트/헥산 → 디클로로메탄 중 5% 메탄올 → 디클로로메탄 중 10% 메탄올 → 디클로로메탄 중 10% 2N 암모니아 메탄올)로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다 (0.87 g, 33%). MS(ES), m/z 526 (M+1).
제조방법 158
{4-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-피리딘-2-일메틸}-디에틸-아민 트리-히드로클로라이드
A. 4-요오도-2-메틸-피리딘
질소 하에서 THF (10 mL) 중 4-클로로-2-메틸-피리딘 (1.2 g, 9.4 mmol)을 용해하였다. 디옥산 (2.4 mL, 1.0 당량) 중 4 M HCl를 반응물에 적가하여 백색 침전물이 형성되었다. 5분간 교반한 뒤 건조 상태로 농축하였다. 요오드화나트륨 (4.8 g, 3.4 당량) 및 아세토니트릴 (40 mL)을 고체에 가하고 밤새 질소 하에서 환류하였다. DCM으로 희석한 뒤, K2CO3 및 NaHSO3의 용액 (각각 약 10% 및 5%)으로 세척하였다. 유기물을 MgSO4로 건조한 뒤, 여과 및 농축하였다. 실리카 겔 (헥산 → 9:1 헥산:에틸 아세테이트 → 4:1 헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 투명한 오일을 수득하였다 (1.1 g, 53 %). MS (ES), m/z 220.0 (M+1).
B. 디에틸-(4-요오도-피리딘-2-일메틸)-아민
질소 하에서 둥근바닥 플라스크 중에서 4-요오도-2-메틸-피리딘 (1.1 g, 5 mmol), NBS (0.98 g, 1.1 당량) 및 사염화탄소 (50 mL)를 혼합하였다. AIBN (82 mg, 0.1 당량)을 가하고, 밤새 가열 환류하였다. 반응물을 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 여액을 약 10-20 mL 부피로 농축하였다. THF (20 mL) 중에 재용해하고, 질소하에서 0 ℃로 냉각하였다. 디에틸아민 (1.04 mL, 2 당량)을 주사기를 통 해 적가하고, 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 냉각조를 제거하고 실온으로 가온되도록 하였다. 총 6시간 후, 건조상태로 농축하고 실리카 겔 (1:1 헥산:에틸 아세테이트 → 에틸 아세테이트)로 정제하여 황갈색 액체를 수득하였다 (0.51 g, 2 단계에 걸쳐 35%). MS (ES), m/z 291.0 (M+1).
C. {4-[7-(2-디에틸아미노메틸-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{4-[7-(보론산)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.46 g, 1.3 mmol), 디에틸-(4-요오도-피리딘-2-일메틸)-아민 (0.51 g, 1.4 당량), Na2CO3 (1.25 mL H2O 중 0.265 g) 및 DME (20 mL)를 혼합하였다. 질소를 이용하여 탈기한 뒤, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (72 mg, 5 몰%)를 가하고, 질소 하, 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 배리언 메가일루트(Varian MegaElut)® SCX 카트리지 (메탄올로 미리세척한 10 g 카트리지) 상에 직접 로딩하고, Na2CO3로부터 가능한한 많이 가만히 따라내었다(decant). 메탄올로 세정하여 불순물을 제거한 뒤, 조질 생성물을 메탄올 중 2 M NH3로 용리하였다. 이 용액을 진공 하에서 농축한 뒤, 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 → 5% 메탄올:DCM → 10% 메탄올:DCM)로 정제하여 황색 잔류물을 수득하였다 (0.246 g, 40 %). MS (ES), m/z 486.2 (M+1).
D. {4-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-피리딘-2-일메틸}-디에틸-아민 트리-히드로클로라이드
질소 하에서, 디옥산 (10 mL) 중 {4-[7-(2-디에틸아미노메틸-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.24 g, 0.49 mmol)를 용해하였다. 디옥산 (5 mL) 중 4 M HCl을 반응물에 가하고 2시간 동안 교반하였다. 건조상태로 농축하고, 트리-HCl 염으로 조질 상태로 사용하였다 (0.321 g, 조질). MS (ES), m/z 386.2 (M+1).
하기 화합물을 제조방법 158과 유사한 방법에 따라 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00040
제조방법 162
7-[6-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
A. 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-프로판-2-온
충분히 교반한, N2로 플러싱한 둥근바닥 플라스크에 2-클로로-6-메틸 피리딘 (15 g, 177 mmol) 및 THF (120 mL)를 충전한 뒤, 드라이 아이스/아세톤을 함유하는 듀어(Dewar) 플라스크에서 -78 ℃로 냉각하였다. 헥산 중 1.6 M n-BuLi (80 mL, 128 mmol)을 깔대기를 통해 15분에 걸쳐 천천히 가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 30분간 혼합한 뒤, 디메틸 아세트아미드 (15.3 g, 16.3 mL, 175 mmol)를 10분에 걸 쳐 가하였다. MeOH를 천천히 가하여 급냉시켰다. 감압하에서 용매를 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 (1:1) 헥산:EtOAc과 혼합하고 여과하였다. 여액을 두 부분으로 나누어 (120 g ISCO®) SiO2 상에서 20% 내지 50% EtOAc 및 나머지 농도의 헥산 구배로 용리하여 크로마토그래피하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 금색 오일 6.97 g (35.2%)를 수득하였으며, 또한 5.6 g의 2-클로로-6-메틸 피리딘을 회수할 수 있었다. MS(ES), m/z 170 (M+1).
B. 1-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-피리딘-2-일)-프로판-2-온
제조방법 21의 단계 A와 유사한 조건을 이용하여 1-(6-클로로-피리딘-2-일)-프로판-2-온 및 7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 제조하였다. MS(ES), m/z 170 (M+1).
C. 7-[6-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
질소 하에서, 충분히 혼합된 둥근바닥 플라스크에, 1-(6-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일-피리딘-2-일)-프로판-2-온 (1.8 g, 7.2 mmol), 모르폴린 모노 HCl 염 (16 g, 129 mmol), 3 Å 분자체 (110 ℃에서 24시간 동안 진공 오븐 건조하여 분말화, 3.6 g), 메탄올 (200 mL) 및 THF 중 1 M NaCNBH3 용액 (12.9 mL, 12.9 mmol)을 충전하였다. 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트®를 통해 여과하고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. DCM에 용해하고, 5N NaOH를 이용하여 pH를 10으로 조정한 뒤, DCM으로 5회 추출하였다. DCM을 감압하에서 농축하고, (120 g ISCO®) SiO2 상에서, MeOH 중 0% 내지 10%의 2 M NH3 및 나머지 농도의 DCM의 느린 구배로 용리하여 크로마토그래피하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜 투명한 오일 1.67 g (72%)을 수득하였다. MS(ES), m/z 323 (M+1).
제조방법 163
7-[6-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘
7-[6-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-2-일]-이미다조[1,2-a]피리딘과 유사한 방법으로 제조하였다. 첫번째 단계에서, LDA를 출발물질인 5-브로모-2-메틸피리딘과 함께 사용하였다. MS (ES) m/z 323 (M+1).
제조방법 164
4-브로모-2-플루오로-페닐아세트산, tert-부틸 에스테르
2 L 스테인레스 스틸 파르(Parr)® 용기에 4-브로모-2-플루오로-페닐 아세트산 (15 g, 0.064 mol), 디클로로메탄 (30 mL) 및 농축 황산 (1.1 mL)을 혼합하였다. 드라이아이스-아세톤 조에서 용기 및 내용물을 냉각하였다. 이소부텐 (60 mL)을 드라이아이스-아세톤 콘덴서를 이용하여 신선하게 증류하고, 이소부텐을 냉각된 파르® 용기에 가하였다. 용기를 밀봉하고, 질소(20 psig)로 가압한 뒤, 반응물이 실온으로 가온되는 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반을 계속하였다. 드라이아이스를 이용하여 용기를 10-15 ℃로 냉각하고, 배기시키고, 냉각된 포화 탄산나트륨 용액 150 mL을 조심스럽게 가한 뒤 혼합하였다. 용기 내용물을 가만히 따라내고, 용기를 디클로로메탄 (100 mL)으로 세정하고, 혼합물을 교반하고 상을 분리하였다. 수상을 디클로로메탄 100 mL 부분으로 2회 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 18.61 g (90%)의 표제 화합물을 연주황색 오일로 수득하였다. MS (ES) m/z 288/290, (M+1).
제조방법 165
4-tert-부틸-6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아민
A. (4- tert -부틸-피리딘-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
디클로로메탄 50 mL 중 4-tert-부틸-피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (11.14 g, 51.8 mmol)를 현탁하고, 4-메틸모르폴린 (10.48 g, 11.4 mL, 104 mmol)을 가한 뒤, 교반하고, 100 mL THF을 가하고, 현탁액을 수분간 교반하였다. N,N'-카르보닐디이미다졸 (8.4 g, 51.8 mmol)을 교반한 현탁액에 가하고, 온건한(moderate) 가스 생성을 기록하고, 밝은 색의 현탁액을 실온에서 30 내지 90분간 교반하였다. 모르폴린 (13.54 g, 13.61 mL, 155 mmol)을 피펫을 통해 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 400 mL의 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 400 mL로 세척한 뒤, 수상을 100 mL의 디클로로메탄으로 역추출(back-extract)하였다. 유기층을 합하고, 포화 중탄산 나트륨 300 mL 부분으로 세척하고 (1회), 포화 염화나트륨 수용액으로 희석하였다 (3회). 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 오일로 농축하고, 400 g 실리카 카트리지 상에서 20분에 걸쳐 EtOAc 중 0% → 10% 아세톤 구배를 이용하여 정제하였다. 액체를 모아 농축하고, 분획을 건 조하여 점성있는 무색 오일 10.24 g을 수득하였다. LCMS (ES) m/z 249 (M+1).
B. (4-tert-부틸-1-옥시-피리딘-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
디클로로메탄 (21 mL) 중 (4-tert-부틸-피리딘-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온 (10.24 g, 41.2 mmol)을 용해하고, 메틸트리옥소레늄 (VII) (MTO, 620 mg, 2.48 mmol, 0.06 당량)을 가하고, 교반하여 연한 연두색 용액을 수득하였다. 실온의 수조로 플라스크를 씌우고(jacket), 8.5 mL의 과산화수소 수용액을 피펫을 통해 가하여, 가스를 생성하는 연황색의 에멀젼을 제조하였다. 에멀젼을 밤새 실온에서 교반한 뒤, 5 mL 물 중 MnO2 (25 mg)의 현탁액을 가하여 과량의 과산화물을 급냉시켰다. 가스 생성이 가라앉을 때까지 45-60분 교반한 뒤, 혼합물을 여과지를 통해 여과한 뒤, 진공하에서 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 점성있는 황색 오일을 제조하였다. 오일을 400 g 실리카 카트리지 상에서, 20분에 걸쳐 아세톤 중 0% → 20% MeOH 구배를 이용하여 정제하였다. 액체를 모아 농축하고, 적절한 분획을 건조하여 표제 화합물 9.49 g (87%)을 끈적한 포움으로 수득하였다. LCMS (ES) m/z 265 (M+1).
C. (6-아미노-4-tert-부틸-피리딘-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온
무수 피리딘 (29.33 g, 30 mL, 370 mmol) 중 (4-tert-부틸-1-옥시-피리딘-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온 (9.8 g, 37 mmol)을 용해하고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (10.58 g, 55.5 mmol, 1.5 당량)를 가한 뒤, 플라스크를 환류 콘덴서에 끼우고, 질소 대기 하에서 상기 투명한 적갈색 용액을 밤새 45 ℃로 가온하였다. 50 ℃ 조 온도에서, 진공에서 휘발성 물질을 제거하여 점성있는 적갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 완전히 교반하여 에탄올아민 (55 mL)에 용해하여 진한 적갈색 용액을 제조하였다. 플라스크를 물로 냉각하여 반응물을 대략 실온으로 유지하고, 30-60분간 교반하였다. 혼합물을 400 mL의 냉각수 및 50 mL의 1 N NaOH로 희석한 뒤, 교반하고 얼음 조각 몇 개를 가하였다. 슬러리를 교반하고, 황갈색 고체를 프릿화 깔대기로 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (150 mL)에 용해하고, MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하여 황백색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 400 g 실리카 카트리지 상에서 30분에 걸쳐 디클로로메탄 중 0% → 5% MeOH 구배를 이용하여 정제하였다. 분획을 농축하고, 고진공 하에서 건조하여 회백색 고체 6.02 g을 수득하였다. 상기 여액을 디클로로메탄 200 mL 부분으로 3회 추출함으로써, 그로부터 추가의 물질을 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 황갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 15 mL의 디클로로메탄에 용해하고, 400 g 실리카 카트리지에 가하여, 순수 아세톤으로 생성물을 용리하였다. 투명한 분획을 농축 및 건조하여 생성물 2.0 g을 수득하였다. 전체 회수된 것은 표제 화합물 8.02 g (82%)이다. LCMS (ES) m/z 264 (M+1).
D. 4-tert-부틸-6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일아민
40 mL의 무수 THF 중에 (6-아미노-4-tert-부틸-피리딘-2-일)-모르폴린-4-일-메탄온 (6.02 g, 22.86 mmol)을 현탁하였다. 실온에서 THF (34.3 mL, 68.6 mmol, 3 당량) 중 BH3-Me2S 착체의 2 M 용액을 적가하였다. BH3-Me2S/THF 용액 첨가 시, 현탁액이 투명해졌고, 첨가 완료 후에는 담황색이 되었다. 질소 대기하, 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH (24 mL)를 천천히 첨가하여 반응물을 조심스럽게 급냉시키고, 60 ℃에서 3시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 300 g 실리카 카트리지 상에서, 2분에 걸쳐 디클로로메탄 중 0% → 2% MeOH의 구배, 그후 40분에 걸쳐 디클로로메탄 중 2% → 10% MeOH의 구배를 이용하여 정제하였다. 투명한 분획을 농축 및 건조하여 표제 화합물 2.0 g (35%)을 백색 고체로 수득하였다. LCMS (ES) m/z 250 (M+1).
제조방법 166
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드
A. 2-(4-브로모-페닐)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
125 mL의 디클로로메탄에 4-브로모-페닐 아세트산 (5 g, 23.3 mmol)을 용해시킨다. DMF 1 mL를 가하고, 교반하여 맑은 용액을 얻은 후, 옥살릴 클로라이드 (3.25 g, 2.23 mL, 25.5 mmol)를 일부분씩 주사기를 통하여 첨가하고, 기체 발생이 멈출 때까지 실온에서 15-30 분 동안 교반한다. 회전증발기 상에서 휘발분을 제거하여 맑은 황색 오일을 얻는다. 이 오일을 100 mL의 아밀렌-안정화된 클로로포름에 용해시키고, 빙상에서 냉각시키고, 플라스크에 적가 깔대기를 부착한다. 적가 깔대기를 200 mL의 아밀렌-안정화된 클로로포름 중의 4-아미노-2-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (4.65 g, 25 mmol) 및 피리딘 (6.05 g, 6.19 mL, 76.5 mmol)의 용액으로 채운다. 30 분에 걸쳐 교반하면서 상기 벤조니트릴 용액을 차가운 산염화물 용 액에 가하고, 빙욕조를 제거하고, 실온에서 밤새 교반한다. 상기 반응 혼합물을 200 mL의 디클로로메탄으로 희석시키고, 250 mL의 1 N NaHSO4로 2 회 세척하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 1 회 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜서 갈색 고체를 얻는다. 바이오티지(Biotage) 사의 75 L 실리카 카트리지 상에서 4.5:4.5:1 CH2Cl2:헥산:디에틸 에테르로 정제하여 4.33 g (48 %)의 표제 화합물을 연한 노란 아이보리색의 고체로 얻는다.
LCMS (ES) m/z 381,383 (M-1).
B. N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드
2-(4-브로모-페닐)-N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (4.23 g, 11 mmol)을 125 mL의 디옥산 중에 용해시키고, 비스(피나콜레이토)디보론 (3.5 g, 13.8 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (386 mg, 1.38 mmol) 및 무수 나트륨 아세테이트 (1.62 g, 16.5 mmol)를 가한다. 적어도 15분 동안 상기 혼합물에 질소를 버블링시켜서 탈산소화시키고, 이어서 팔라듐 (II) 아세테이트 (123 mg, 0.55 mmol)를 가하고, 플라스크에 환류 콘덴서를 부착하고, 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 80 ℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 400 mL의 EtOAc와 함께 50 g의 실리카 카트리지를 통과시킨다. 상기 맑은 갈색 용출액을 농축시켜서 황갈색을 띤 회색(tan-gray)의 고체를 얻고 디클로로메탄-헥산으로부터 재결정화하여 3.7 g (78 %)의 표제 화합물을 황갈색을 띤 회색 결정으로 얻는다.
LCMS (ES) m/z 429 (M-1).
제조방법 167
2-(4-브로모-페닐)-N-(6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드
4-브로모-페닐아세트산 (660 mg, 3.07 mmol) 및 6-메틸-4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민(500 mg, 2.84 mmol)을 10 mL의 건조 THF 중에서 용해시킨다. 4-메틸 모르폴린 (345 mg, 0.375 mL, 3.4 mmol)을 가하고, 질소 분위기 하에서 수 분 동안 교반하고, 이어서 DMTMM (865 mg, 3.12 mmol)을 가하고, 상기 연한 노란색 슬러리를 밤새 교반한다. 90 mL의 EtOAc으로 슬러리를 희석시키고, 각각 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 2 회 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 유기층을 건조시키고, 농축시켜서 아이보리색의 결정성 고체를 얻는다. 이 고체를 디클로로메탄 중의 0→5%의 EtOAc으로 120 g의 실리카 카트리지 상에서 정제하여 660 mg (62 %)의 표제 화합물을 백색의 결정성 고체로 얻는다.
LCMS (ES) m/z 373/375 (M+1).
제조방법 168
4-tert-부틸-6-메틸-피리딘-2-일아민
A. 2-메틸-4-tert-부틸-피리딘
에테르 중의 메틸 리튬 용액 (200 mL, 1.6 M, 320.00 mmol)을 빙욕조 중에서 냉각시키고, 4-tert-부틸-피리딘 (20.28 g, 150.00 mmol)을 적가한다. 기질을 가 한 후, 반응물을 3 시간 동안 주위 온도까지 가온한다. 상기 반응물을 거의 건조되도록 농축시켜서 에테르를 제거하고, 이어서 무수 톨루엔 (200 mL)을 가하고, 20-21 시간 동안 환류 하에 가열시킨다. 천천히 조심스럽게 얼음을 가하여 상기 반응을 켄칭시키면서 빙욕조 중에서 냉각시킨다. 물 (200 mL)을 가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 X 250 mL)로 수성상을 추출하여 층을 분리한다. 상기 유기 추출물을 모으고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 오일을 얻는다. 25 분에 걸쳐서 0→50%의 에틸 아세테이트 헥산 구배를 사용하여 실리카 상에서 상기 오일을 크로마토크래피하여 표제 화합물 (16.60 g, 111.23 mmol)을 얻는다.
MS(ESI), m/z 150 (M+1).
B. 4-tert-부틸-2-메틸-피리딘 1-옥시드.
디클로로메탄 (80 mL) 중에 2-메틸-4-tert-부틸-피리딘 (16.60 g, 111.23 mmol)을 용해시키고, 격렬히 교반하면서 메틸트리옥소레늄 (VII) (0.139 g, 0.56 mmol)을 가한다. 주위 온도에서, 30% 과산화수소 (40 mL)를 가하고, 18 시간 동안 격렬히 교반한다. 수성 이산화망간 (20 mL 중에 100 mg)을 적가하여 반응을 켄치시킨다. 기체 발생이 멈춘 후, 상기 수성상은 흐린 갈색으로 변하고, 층들이 분리되고, 상기 수성상을 디클로로메탄 (3 X 100 mL)으로 재추출한다. 상기 유기물들을 모으고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 분석적으로 순수한 표제 화합물 (16.60 g, 100.61 mmol)을 얻는다.
MS(ESI), m/z 166 (M+1).
C. 2-클로로-6-메틸-4-tert-부틸-피리딘.
4-tert-부틸-2-메틸-피리딘 1-옥시드 (2.00 g, 12.10 mmol)에 산화염화인 (15 mL)을 가하고, 36 시간 동안 100 ℃까지 가열한다. 과량의 산화염화인을 증발시켜 제거한다. 상기 오일을 교반하면서 얼음 및 물로 조심스럽게 처리하고, 비카보네이트 수용액으로 처리하여 염기성으로 만든다. 디클로로메탄 (3 X 75 mL)으로 추출하고, 모으고, 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트 구배 (0→5→8%)를 사용하여 실리카 상에서 상기 조 생성물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.82 g, 4.46 mmol)을 얻는다.
MS(ESI), m/z 184 (M+1).
D. 4-tert-부틸-6-메틸-피리딘-2-일아민.
둥근 바닥 플라스크 중에서 2-클로로-6-메틸-4-tert-부틸-피리딘 (0.18 g, 1.00 mmol), 벤조페논 이민 (0.22 g, 1.2 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (0.14 g, 1.4 mmol), BINAP (0.09, 0.02 mmol)를 합치고, 톨루엔 중에 현탁시킨다. 상기 현탁액을 통하여 5 분 동안 질소를 버블링시키고, 이어서 Pd2(dba)3 (0.03 g, 0.03 mmol)을 가하고, 18 시간 동안 90 ℃까지 가열한다. 상기 조 생성물을 실리카 상에 충전하고, 디클로로메탄 중의 메탄올 (0→3%)로 용출시켜서 이민 중간체를 얻고, 이어서 이를 테트라히드로푸란 (6 mL) 및 5 N HCl (6 mL) 중에 취하고, 60 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한다. 상기 반응물을 농축시켜서 건조시키고, 이어서 메탄올 중에 재용해시키고, SCX를 통하여 표제 화합물 (0.07 g, 0.43 mmol)을 얻는다.
MS(ESI), m/z 165 (M+1).
제조방법 169
4-tert-부틸-6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일아민
A. 2-브로모메틸-4-tert-부틸-6-클로로-피리딘
2-클로로-6-메틸-4-tert-부틸-피리딘 (3.00 g, 16.33 mmol), N-브로모 숙신이미드 (3.20 g, 17.97 mmol) 및 AIBN (0.03 g, 0.16 mmol)을 사염화탄소 (60 mL) 중에 용해시키고, 환류하에 가열한다. 6 시간 동안 가열한 후, 내용물을 주위 온도에서 밤새 교반한다. 이어서 상기 내용물을 농축 건조시키고, 실리카 플러그 상에 건조 충전하고, 디클로로메탄으로 용출시켜서 표제 화합물 (1.90 g, 7.23 mmol)을 얻는다.
MS(ES), m/z 263 (M+1).
B. (4-tert-부틸-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-디메틸아민.
테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 2-브로모메틸-4-tert-부틸-6-클로로-피리딘 (1.90 g, 7.23 mmol)의 용액을 가하면서, 테트라히드로푸란 중의 2 N 디메틸아민 (9.00 mL, 18.08 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.80 g, 3.80 mL, 21.69 mmol)의 용액을 교반한다. 상기 반응물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반하고, 수성 중탄산나트륨 (80 mL)로 희석하고, 상기 수성층을 에틸 아세테이트 (3 X 75 mL)로 추출한다. 상기 유기물을 모으고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 표제 화합물 (99 %) (1.64 g, 7.23 mmol)을 얻는다.
MS(ES), m/z 227 (M+1).
C. 벤질-(4-tert-부틸-6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-아민
제조방법 168 D에 대한 방법과 유사한 방법으로 4-tert-부틸-6-클로로-피리딘-2-일메틸)-디메틸아민 (1.64 g, 7.23 mmol)을 벤조페논 이민이 아니라 벤질아민으로 처리하여 크로마토그래피 후에 (0.88 g, 2.96 mmol)을 제공한다.
D. 4-tert-부틸-6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일아민
주위 온도에서 벤질-(4-tert-부틸-6-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일)-아민 (0.88 g, 2.96 mmol)에 농축 황산 (20 mL)을 가하고, 1.5 시간 동안 교반한다. 상기 수용액의 pH를 포화 중탄산나트륨 용액으로 조심스럽게 조절한다. 상기 수성상을 에틸 아세테이트 (3 X 75 mL)로 추출하고, 모으고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜서 잔류물을 얻는다. 상기 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, SCX 크로마토그래피 한다. 상기 메탄올성 암모니아 용출액을 농축시키고, 상기 아민을 플러그 크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.56 g, 2.7 mmol)을 얻는다.
MS(ES), m/z 208 (M+1).
제조방법 169와 유사한 방법을 사용하여 하기 중간체들을 제조한다.
Figure 112007061280851-PCT00041
제조방법 128과 유사한 방법을 사용하여 하기 물질들을 제조한다.
Figure 112007061280851-PCT00042
제조방법 174
N-(4-tert-부틸-6-메틸-피리딘-2-일)-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
A. [2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 tert-부틸 에스테르
제조방법 153에 기재된 바와 같이, 4-브로모-2-플루오로-페닐아세트산, tert-부틸 에스테르 (3.65 g, 18.68 mmol)을 7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (5.40 g, 18.68 mmol)과 커플링시킨다.
MS(ES), m/z 404 (M+1).
B. [2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 디히드로클로라이드.
물 (8 mL) 중에 [2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 tert-부틸에스테르 (1.36 g, 3.369 mmol) 그리고 디옥산 (40 mL) 중에 4 N 염산을 현탁시키고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한다. 진공하에서 농축시켜서 정량적으로 표제 화합물 (1.42 g, 3.69 mmol)을 얻는다.
MS(ES), m/z 348 (M+1).
C. N-(4-tert-부틸-6-메틸-피리딘-2-일)-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
DMF (10 mL) 중에 [2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 디히드로클로라이드 (0.66 g, 1.57 mmol), 4-tert-부틸-6-메틸-피리딘-2-일-아민 (0.26 g, 1.57 mmol), HATU (0.72 g, 1.57 mmol), 디이소프로필에틸아민 (8.12 g, 11.2 mL, 6.28 mmol)을 합치고, 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 내용물을 미리 (메탄올로) 세척한 바리안 SCX 칼럼 (25 g)에 붓고, 상기 칼럼을 디클로로메탄 (2X) 및 메탄올 (3X)의 부분들 (30 mL)로 세척한다. 상기 생성물을 2 N 메탄올성 암모니아 (75 mL)로 용출시키고, 상기 용액을 농축하여 건조시킨다. 상기 조 생성물을 디클로로메탄 중의 메탄올 (0-5%)을 사용하여 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 디클로로메탄/에테르/헥산으로부터 재결정화하여 N-(4-tert-부틸-6-메틸-피리딘-2-일)-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드 (0.17 g)을 얻는다.
MS(ES), m/z 494(M+1).
제조방법 175
{4-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온, 비스히드로클로라이드
(4-{7-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}- 벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.87 g, 1.65 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL, 60 mmol) 중의 4 N HCl을 1,4-디옥산 (35 mL) 중에서 합치고, 밤새 교반한다 (16 시간). 슬러리를 농축시켜 잔류물을 얻는다. 잔류물을 메탄올 (50 mL) 중에 용해시키고, 농축시켜서 표제 화합물 (0.90 g, 100 %)을 얻는다.
MS(ES), m/z 426 (M+1 유리 염기).
제조방법 176
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드
4-브로모-2-플루오로-페닐)-아세트산 (1.10 g, 4.72 mmol) 및 N-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아지아졸-2-일)아민 (0.89 g, 5.67 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시킨다. N-메틸 모르폴린 (0.62 mL, 5.67 mmol) 및 DMTMM (1.57 g, 5.67 mmol)을 가한다. 상기 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한다. 농축시켜서 고체로 만든다. 물 (40 mL)을 가하고, 10 분 동안 격렬히 교반한다. 백색 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 1.13 g의 생성물을 백색 고체로 얻는다. 여과액을 농축시키고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 추가의 0.51 g을 얻어서 전체 1.64 g (4.39 mmol, 93 %)을 얻는다.
MS (ES), m/z 372/374 (M+1).
실시예 1
1-(5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-3-[4-(7-티오펜-3-일-이미다조[1, 2-a]피리딘-3-일)-벤질]-우레아
Figure 112007061280851-PCT00043
4-(7-티엔-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤질아민 (0.058 g, 0.19 mmol), (5-tert-부틸-2-p-톨릴-2H-피라졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (0.093 g, 0.23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.071 g, 0.55 mmol)을 DMSO (3.6 mL) 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 62 ℃에서 8 시간 동안 가열한다. 용매의 증발 후에, 상기 반응물을 물과 에틸 아세테이트로 희석한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 원하는 화합물 0.023 g (21 % 수율)을 얻는다.
MS(ES), m/z 561 (M+1).
실시예 1과 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다:
Figure 112007061280851-PCT00044
Figure 112007061280851-PCT00046
Figure 112007061280851-PCT00047
Figure 112007061280851-PCT00048
a) 72 ℃ 18 시간. 미리 세척한 SCX 칼럼을 통과시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 미량의 MeOH를 갖는 EtOAc 중의 슬러리
실시예 63
1-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-{7-[4-(4-이소프로필-피페라진 -1-카르보닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00049
메탄올 (5 mL) 및 아세톤 (0.041 mL, 0.563 mmol) 중에 1-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-{7-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-우레아 히드로클로라이드 (0.290 g, 0.469 mmol)를 용해시켰다. 아세트산 (0.032 mL, 0.563 mmol)를 가하고, 혼합물을 5분간 교반하였다. 소듐시아노보로하이드라이드 (0.053 g, 0.845 mmol)를 가했다. 실온에서 혼합물을 14시간 동안 교반하였다. 농축 건조시키고 1N HCl (5 mL)로 켄칭하였다. 아세트산에틸과 1N NaOH 사이에 분배시키고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (헥산 → 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 → 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 → 디클로로메탄 중의 메탄올 중의 10% 2M NH3)로 정제하여 생성물 (0.019 g, 7%)을 얻었다. MS(ES), m/z 624 (M+1).
실시예 64
1-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00050
4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질아민 (2.37 g, 6.28 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.44g, 3.28 mL, 18.84 mmol)를 질소 환경 하 실온에서 디메틸술폭사이드 중에 용해시켰다. 3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트 (1.17g, 6.28 mmol)를 가하고 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 내용물을 메탄올로 예비세척된 바리안 SCX 컬럼 (50 g) 상에 부었다. 컬럼을 디클로로메탄, 1:1 메탄올/디클로로메탄 및 메탄올 (각각 150 mL)로 세척하였다. 2N NH3/메탄올 (300 mL)로 표제 화합물을 용리시켰다. 이 메탄올용액을 농축 건조시키고, 각각 4, 15 및 30 분에 걸쳐 0→3→5→10 % 메탄올/디클로로메탄을 사용하는 실리카 상 크로마토그래피를 행하였다. 가열된 CHCl3 (65 mL) 중에 생성물을 녹인 후, 헥산 (5 mL)으로 처리하고 냉각시켰다. 생성된 침전물을 진공 건조시켜 생성물 (2.33 g, 66%)을 얻었다. MS(ES), m/z 565 (M+1).
이하는 실시예 64와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00051
Figure 112007061280851-PCT00052
실시예 99
1-(3-클로로-페닐)-3-{4-[7-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-우레아
Figure 112007061280851-PCT00053
A. 1-{4-[7-(6-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
실시예 55와 유사한 방법으로 제조하였다. MS(ES), m/z 458 (M+1)
B. 1-(3-클로로-페닐)-3-{4-[7-(6-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-우레아
격막 마개를 갖춘 유리병에 1-{4-[7-(6-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (270 mg, 0.41 mmol), 피페라진 (53 mg, 0.62 mmol), DMSO (12 mL), K2CO3 (283 mg, 2.1 mmol)를 넣었다. 70 C로 가열하고 24 시간 혼합하였다. 냉각시키고 물을 가하였다. MeOH에 용해시키고 물 및 메탄올로 예비세척된 바리안 SCX (25 g) 컬럼으로 정제하였고, 메탄올/ (85%) DCM 중의 (15%) 2N NH3 로 생성물을 용리시켰다. 감압하에 분획물을 함유하는 생성물을 증발시켰다. MeOH 중 0% 내지 15% 2M NH3 및 나머지 농도의 CH2Cl2 구배로 용리하는, SiO2 (40g ISCO) 상 크로마토그래피를 행하였다. 용매를 증발시키고, 40℃에서 48시간 동안 진공 건조시켜 표제화합물 29.1 mg, (13.5 %)을 얻었다. 524.0 (ES), m/z (M+1).
실시예 100
1-(3-t-부틸-페닐)-3-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-우레아
Figure 112007061280851-PCT00054
포스겐 (톨루엔 중 20%, 3.2 mL)을 CHCl3에 용해시켰다. 0℃에서 냉각된 용액에 CHCl3중의 3-t-부틸아닐린 (0.149 g, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.202 g, 2.0 mmol) 용액을 적가하였다. 완료 후 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 질소 스트림에 이은 증발에 의해 과량의 포스겐을 제거하였다. 다시 톨루엔으로 증발 건조시켰다. 다음 단계에서 정제 없이 조생성 카르바모일 클로라이드를 사용하였다.
상기 물질을 CHCl3에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 이 용액에 7-(4-피리디닐)-이미다조피리딘-3-일)-4-아닐린 (0.114 g, 0.40 mmol) 및 트리에틸아민 (0.202 g) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. CHCl3로 희석시켰다. 이 용액의 pH를 pH 4-5로 조절하고, CHCl3로 추출하고, 포화 NaCl 용액으로 유기층을 세척하였다. 합친 유기층을 농축시키고 실리카겔 상 크로마토그래피로서 표제화합물 105 mg (수율 57%)을 얻었다. MS(ES), m/z 462 (M+1).
이하는 실시예 100과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00055
실시예 106
1-(5-t-부틸-이속사졸-3-일)-3-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-우레아
Figure 112007061280851-PCT00056
4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민 (0.4 g, 1.1 mmol)을 DCM (40 mL) 중에 질소 하에서 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.39 mL, 2.5 당량)을 가한 후, 조심스럽게 트리포스겐 (0.13 g, 0.4 당량)을 가하였다. 실온에서 15분 후, 5-t-부틸-이속사졸-3-일아민 (0.19 g, 1.2 당량)을 가하고, 2일간 실온에서 교반하였다. 물로 켄칭한 다음 아세트산에틸로 희석하였다. 1N NaOH에 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 유기물을 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 여과 및 농축시켰다. 역상 크로마토그래피 (5% MeCN : 물 중의 0.03% HCl → 65% MeCN : 물 중의 0.03% HCl)로 정제하였다. 아세트산에틸로 분획물을 함유하는 생성물을 희석시킨 다음 1N NaOH에 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기물을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 여과 및 농축시켜 유리 염기 (0.33 g 회백색 고체, 56%)를 얻었다. MS (ES), m/z 521.1 (M+1).
이하는 실시예 106과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00057
실시예 118
1-[5-t-부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아
Figure 112007061280851-PCT00058
A. 1-{5-t-부틸-2-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아
표제화합물을 4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질아민 및 {5-t-부틸-2-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르로부터 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다. MS (ES), m/z 701 (M+1).
B. 1-[5-t-부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아
둥근 바닥 플라스크에서 1-{5-t-부틸-2-[2-(t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에틸]-2H-피라졸-3-일}-3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아 (0.26 g, 0.37 mmol)을 THF (5 mL) 중에 N2 하에서 용해시켰다. 주사기를 통해 TBAF (THF 중의 1M 용액 0.41 mL, 1.1 당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 20 분간 교반하였다. 반응물을 직접 실리카 컬럼에 가하고, 정제하여(EtOAc → 5% MeOH : DCM → MeOH 중의 10% 2M NH3 : DCM) 담황색 고체 (0.168 g, 77%)를 얻었다. MS (ES), m/z 587 (M+1).
실시예 119
1-[5-t-부틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아
Figure 112007061280851-PCT00059
A. 메탄술폰산 2-[3-t-부틸-5-(3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-유레이도)-피라졸-1-일]-에틸 에스테르
둥근 바닥 플라스크에 1-[5-t-부틸-2-(2-히드록시-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아 (0.2 g, 0.34 mmol) 및 DCM (20 mL) 중의 트리에틸 아민 (0.48 mL, 10 당량)을 N2 하에서 용해시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.13 mL, 4.8 당량)를 적가하고, 반응물을 실온에서 15분간 교반하였다. 조생성 반응물을 즉시 실리카 겔 상에 붓고 정제하여 (EtOAc → 5% MeOH : DCM) 황색 고체를 얻었다(0.22 g, 97%). MS (ES), m/z 665 (M+1).
B. 1-[5-t-부틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2H-피라졸-3-일]-3-{4-[7-(4-메탄 술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아
둥근 바닥 플라스크에서, DMF (2 mL) 중에 메탄술폰산 2-[3-t-부틸-5-(3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-유레이도)-피라졸-1-일]-에틸 에스테르 (75 mg, 0.11 mmol)을 용해시켰다. 모르폴린 (0.1 mL, 10 eq)을 가하고 반응물을 70℃로 밤새 N2 하에서 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석한 다음 물, 1N NaOH 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 화합물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 (EtOAc → 5% MeOH : DCM → MeOH 중의 10% 2M NH3 : DCM) 담황색 고체를 얻었다 (46 mg, 62%). MS (ES), m/z 656 (M+1).
이하는 실시예 119와 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112007061280851-PCT00060
실시예 121
1-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00061
A. 4-{[3-(3-트리플루오로메틸페닐)-유레이도]-페닐}-보론산
격막, N2 주사바늘 및 자석 교반기를 갖는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 (4-아미노페닐)보론산 히드로클로라이드염 (2.46 g, 14.2 mmol), 디-이소프로필 에틸 아민 (3.6 g, 4.7 mL, 28.4 mmol), CH2Cl2 (건조) (40 mL), DMSO (2 mL)를 넣었다. 반응물을 N2로 4분간 탈산소화하고, 3-트리플루오로메틸페닐-이소시아네이트 (15.7 mg, 0.012 mL, 0.084 mmol) 용액 (17 mL)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 증발시켜 황갈색 고체 7.6 g를 얻고 이를 다음 반응에서 바로 사용하였다. MS (ES), m/z 324 (M+1).
B. 1-[4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
격막, N2 기체 환경, 콘덴서, 자석 교반기, 온도 조절 가열 맨틀을 갖춘 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 4-{[3-(3-트리플루오로메틸페닐)-유레이도]-페닐}-보론산 (6.10 g, 18.8 mmol), 7-클로로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘e (5.0 g, 18. mmol), Cs2CO3 (13.19 g, 40.5 mmol), DMF (70 mL), EtOH (12 mL)를 넣었다. 혼합물을 N2로 탈산소화하고, Pd(PPh3)4 (417 mg)을 가하였다. 혼합물을 70℃로 18시 간 동안 가열하였다. 반응물을 냉수 (400 mL)에 붓고 15분간 혼합하였다. 고체를 여과해서 얻었다. 조생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, MeOH 중 0% 내지 8%의 2M NH3 및 잔량의 CH2Cl2 구배로 용리하는, SiO2를 이용한 크로마토그래피를 행하였다. 반순수 생성물을 MeOH/ CH2Cl2 중에 현탁화한 다음, 최소량의 헥산으로 분쇄하여 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제화합물 3.38 g을 얻었다. 추가 생성물 (1.0 g)이 여액의 농축으로부터 얻어졌다. MS (ES), m/z 431 (M+1).
C. 1-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
격막 마개를 갖춘 5 mL 유리병에 하기의 것들을 넣었다: 소형 자석 교반 막대, 1-[4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (250 mg, 0.58 mmol), 4-피리딜 보론산 (77.4 mg, 0.63 mmols, 1.1 당량), S-phos (236 mg), Pd(OAc)2 (60 mg), K3PO4 (237 mg, 1.12 mmol), 1,4-디옥산:H2O 2:1. 반응물을 50℃에서 24시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물 및 메탄올로 예비세척한 바리안 SCX (10 g) 컬럼으로 정제하고 생성물을 메탄올 중의 2N NH3로 용리시켰다. 감압하에 분획물을 함유하는 생성물을 증발시키고, CH2Cl2에 넣고, MeOH 중에 0% 내지 10%의 2M NH3 및 잔량의 CH2Cl2 구배로 용리하는, SiO2를 이용한 크로마토그래피를 행하였다. 생성물 함유 분획물을 감압하에 증발시킨 다음, 40℃ 진공 오븐에서 건조시켜 황색 고체인 표제화합물 61.8 mg (22.5%)을 얻었다. MS (ES), m/z 474 (M+1).
이하는 실시예 121C와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00062
실시예 124
1-{4-[7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00063
A. 1-[4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤질]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
자석 교반 막대가 장착된 50 ㎖ 플라스크에 4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤질아민 (720 ㎎, 2.79 mmol), 디-이소프로필 에틸 아민 (723 ㎎, 0.93 ㎖, 5.6 mmol), 및 THF (28 ㎖)를 충전하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고 3-트리플루오로메틸페닐-이소시아네이트 (1.04 g, 0.77 ㎖, 5.6 mmol)를 주사기에 의 해 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 혼합하였다. 진공하에 증발시키고, MeOH 중 1% 내지 15% 중 2M NH3 및 나머지 CH2Cl2 구배로 용리하는 SiO2를 사용하는 크로마토크래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 감압하에 증발시키고, 생성된 아이보리색 고체를 40℃에서 진공 오븐 건조시켜 624 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다 (50.3%). MS(ES), m/z 445.3 (M+1).
B. 1-{4-[7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
5 ㎖의 격막으로 캡핑된 바이알에 다음의 것들을 충전하였다: 작은 자석 교반 막대, 1-[4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤질]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 (208 ㎎, 0.46 mmol), 6-메톡시-피리딘-3-일 보론산 (0.51 mmol, 1.1 당량), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (23.6 ㎎), Pd(OAc)2 (5 ㎎), K3PO4 (218 ㎎, 1.03 mmol), 디옥산:H2O 2:1 (3 ㎖). N2를 사용하여 산소를 제거하고 24 시간 동안 40℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 CH2Cl2 (45 ㎖) 및 H2O (2 ㎖)를 함유하는 분별 깔대기에 부었다. CH2Cl2를 추출하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 소량의 아세톤과 혼합하였다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 CH2Cl2로 헹구고 공기 건조시켰다. 고체를 40℃에서 진공 오븐 건조시켜 56%의 수율로 표제 화합물을 수득하였다: MS(ES), m/z 518 (M+1).
다음의 화합물을 실시예 124B와 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00064
실시예 126
1-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-우레아
Figure 112007061280851-PCT00065
둥근 바닥 플라스크에 1-(4-브로모-페닐)-3-(5-tert-부틸-2H-피라졸-3-일)-우레아 (0.41 g, 1.2 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (24 ㎎, 0.07 당량), 아세트산칼륨 (0.36 g, 3 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.34 g, 1.1 당량) 및 DMSO (5 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 N2를 사용하여 산소를 완전히 제거한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디-팔라듐(0) (33 ㎎, 0.03 당량)를 첨가하고 및 밤새 100℃까지 가열하였다. EtOAc로 희석시키고 물로 세척한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 셀라이트® 플러그에 통과시킨 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 잔류물 (0.72 g)을 얻었다. MS (ES), m/z 385.4 (M+1)가 존재하였다. 이 잔류물에 3-요오도-7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.25 g, 0.62 mmol), 탄산칼륨 (0.26 g, 1.86 mmol), 디옥산 (10 ㎖), 및 물 (5 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2를 사용하여 산소를 완전히 제거한 후 디클로로-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (13 ㎎, 0.03 당량)를 첨가하고 N2 하에서 밤새 환류시켰다. 농축시켜 건조시키고 아세톤 중에서 슬러리화하고, 불용성 물질을 제거하기 위해 여과시켰다. 여과물을 농축시킨 후 실리카 컬럼 (1:1 Hex : EtOAc 내지 1:2 Hex : EtOAc 내지 EtOAc 내지 5% MeOH : DCM)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였다. DCM으로부터 분쇄하여 엷은 황색 고체를 수득하였다 (0.059 g, 18%). MS (ES), m/z 529 (M+1).
다음의 화합물들을 실시예 126과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00066
실시예 143
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00067
A. 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(3,3-디에톡시-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-우레아
실시예 99와 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS (ES), m/z 601 (M+1).
B. 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-{7-[2-(3-옥소-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-우레아 히드로클로라이드
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(3,3-디에톡시-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-우레아 (1 g, 1.7 mmol)를 에틸 아세테이트 (35 ㎖) 중에서 슬러리화하였다. 수성 1 N HCl (3.3 ㎖, 2 당량)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 1.5 시간 후, 농축시켜 건조시켜 주황색 고체를 수득하였다 (0.98 g, 105%). MS (ES), m/z 527 (M+1).
C. 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(3-디에틸아미노-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-우레아
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-{7-[2-(3-옥소-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-우레아 히드로클로라이드 (0.5 g, 0.89 mmol)를 아세트산 (20 ㎖)에 질소하에 용해시켰다. 디에틸아민 (0.46 ㎖, 5 당량)을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 아침에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.38 g, 2 당량)를 첨가하고 20 분 동안 교반하였다. 이 시점에서 과량 의 디에틸아민을 첨가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 농축시켜 건조시키고 실리카겔 (10% 메탄올 : DCM)에 의해 정제하여 불순물을 얻었다. 역상 (물 중 25% MeCN : 0.03 % HCl → 100% MeCN)에 의해 정제하였다. 분획물을 함유하는 생성물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후 1 N NaOH로 세척한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기화합물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 유리 염기 (0.083 g, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES), m/z 584.2 (M+1).
다음의 화합물들을 실시예 143과 유사한 방법으로 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00068
실시예 147
1-(4-{7-[2-(2-아미노-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레아 디히드로클로라이드
Figure 112007061280851-PCT00069
A. {2-[4-(3-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페 닐}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-피리딘-2-일]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
실시예 99와 유사한 방법에 의해 {2-[4-(3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-피리딘-2-일]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다. MS (ES), m/z 628 (M+1).
B. 1-(4-{7-[2-(2-아미노-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-2-플루오로-페닐)-3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레아 디히드로클로라이드
실시예 108 E와 유사한 방법에 의해 제조하였다. LCMS (ES), m/z 528 (M+1).
실시예 148
4-[4-(3-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페닐}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-벤조일]-1-메틸 피페라진
Figure 112007061280851-PCT00070
4-[4-(3-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페닐}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-벤조일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조와 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS(ES), m/z 596 (M+1).
실시예 149
1-(4-{7-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3- 일}-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00071
A. (4-{7-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{4-[7-(6-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.500 g, 1.19 mmol, 1.0 당량) 및 N-메틸 피페라진 (0.53 ㎖, 4.78 mmol, 4.0 당량)을 DMSO (20 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3 (0.330 g, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 20 ㎖의 얼음에 부었다. 고체를 여과시키고, 0 내지 5% MeOH/DCM 구배를 가지는 실시카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.408 g (0.82 mmol, 70%)을 약한 황색 고체로서 수득하였다. 고체를 아래의 반응 B에 직접 사용하였다: MS(ES), m/z 499 (M+1).
B. 1-(4-{7-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
실시예 105와 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS(ES), m/z 586 (M+1).
다음의 화합물들을 실시예 149와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00072
실시예 153
1-(3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-3-{4-[7-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아
Figure 112007061280851-PCT00073
1-{4-[7-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.40 g, 0.82 mmol, 1.0 당량)를 DCM/MeOH (2:1, 18 ㎖)에 용해시켰다. HCl (디옥산 중 4.0 M, 4 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 증발시키고 DMSO (12 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸 아민 (0.46 ㎖, 3.28 mmol, 4 당량) 및 (3-tert-부틸-이속사졸-5-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (0.130 g, 0.41 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물 80℃에서 질소하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 40 ㎖의 얼음에 부었다. 고체를 여과시키고 0 내지 5% MeOH/DCM 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.328 g, 72% 수율). MS(ES), m/z 552 (M+1)
다음의 화합물을 실시예 153과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00074
실시예 155
1-{4-[7-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00075
1-{4-[7-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아 ( 0.220 g, 0.435 mmol, 1.0 당량)를 DMSO (2 ㎖)에 용해시켰다. K2CO3 (0.120 g, 0.870 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 피페라진 (0.150 g, 1.74 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물 80℃에서 질소하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 40 ㎖의 얼음에 붓고 여과시켰다. 황색 고체를 0 내지 5% MeOH/DCM 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.170 g (0.33 mmol, 76%)을 약한 황색 고체로서 수득하였다: MS(ES), m/z 518 (M+1).
실시예 156
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아
Figure 112007061280851-PCT00076
{4-[7-(6-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.990 g, 2.37 mmol, 1.0 당량)를 DCM/MeOH (3:1, 120 ㎖)에 용해시켰다. HCl (디옥산 중 4.0 M, 14 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH/디옥산 (1:2, 90 ㎖) 및 트리에틸 아민 (2 ㎖, 14.22 mmol, 6 당량)에 용해시켰다. 5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 질소하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5% MeOH/DCM 구배를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.708 g (1.43 mmol, 60%)을 약한 황색 고체로서 수득하였다: MS(ES), m/z 497 (M+1).
실시예 157
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아
Figure 112007061280851-PCT00077
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(6-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아 (0.408 g, 0.82 mmol, 1.0 당량)을 HBr (~48%, 4 ㎖)에 용해시키고 80℃에서 질소하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 네 단계에 의해 정제하였다: 1) 플래쉬 SCX, 2) 역상 HPLC (혼합물을 0.03% 수성 HCl에 대해 5 내지 65% 아세토니트릴의 구배를 사용하는 역상 C18 컬럼 HPLC에 의해 정제하였다) 3) 플래쉬 SCX, 및 4) 0 내지 10% MeOH/DC 구배를 사용하는 실리카겔 크로마토그래피. 표제 화합물 0.156 g을 백색 고체로서 수득하였다: MS(ES), m/z 483 (M+1).
실시예 158
1-{4-[7-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00078
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-우레아를 제조하는데 사용된 방법과 동일한 절차로 이루어진 일련의 단계들에 의해 1-{4-[7-(6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아를 1-{4-[7-(6-플루오로-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아로부터 제조하였다. MS (ES), m/z 504 (M+1).
실시예 159
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-우레아
Figure 112007061280851-PCT00079
A. (5-브로모-피리딘-2-일메틸)-디메틸-아민
5-브로모-2-브로모메틸-피리딘 (1.7 g, 6.7 mmol, 1 당량) (문헌[Bioorg . Med. Chem. Lett . 1994, 4(1), 99])을 250 ㎖ 둥근 바닥 단일목 플라스크에 충전하고, 100 ㎖의 THF에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 THF 중 2 M의 N,N-디메틸아민 용액 (9 ㎖, 18 mmol, 2.7 당량)으로 처리하였다. 2 시간 후, 농축시키고, 50 ㎖의 CH2Cl2로 희석시키고 20 ㎖의 물로 세척하였다. 유기화합물들을 건조시키고 농축시켜 0.90 g (64%)의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS (ES), m/z 217 (M+1).
B. 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-{4-[7-(6-디메틸아미노메틸-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-우레아
100 ㎖ 둥근 바닥 단목 플라스크 내에서, 30 ㎖의 1,4-디옥산 중 4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐아민 (1 g, 4.1 mmol, 1당량)과 비스(피나콜레이토)디보론 (1.56 g, 6.15 mmol, 1.5 당량), 아세트산칼륨 (1.2 g, 12 mmol, 3 당량) 및 2-비페닐-비스시클로헥실포스핀 (0.29 g. 0.82 mmol, 0.20 당량)의 현탁 액을 교반하였다. 각각 10분 동안의 배기 및 질소 기포의 슬러리 통과를 두 사이클 수행하여 생성된 슬러리의 산소를 제거하였다. 플라스크에 환류 콘덴서를 고정시키고, 팔라듐 아세테이트 (0.046 g, 0.21 mmol, 0.05 당량)를 첨가하고, 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 고온 혼합물을 ~1 ㎝의 셀라이트® 패드 상에서 여과시키고, 50 ㎖ 메탄올로 세척하고, 합한 여과물을 농축시키고 세척하여 중간체 보로네이트 에스테르를 갈색 반죽 같은 고체로서 수득하였다. 이 고체를 60 ㎖의 1,4-디옥산/물 (1:1)에 용해시키고 (5-브로모-피리딘-2-일메틸)-디메틸-아민 (0.90 g, 3.6 mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.21 g, 0.18 mmol) 및 탄산나트륨 (1.1 g, 0.011 mmol)으로 처리하였다. 각각 10분 동안의 배기 및 질소 기포의 슬러리 통과를 두 사이클 수행하여 생성된 슬러리의 산소를 제거하였다. 플라스크에 환류 콘덴서를 고정시키고, 혼합물을 질소하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시키고 1 N HCl을 사용하여 pH 5로 만들었다. 혼합물을 200 ㎖ 1:1 CH2Cl2:MeOH로 미리 세척한 25 g SCX 메가 본드-일루트(Mega Bond-Elut)tm SCX 카트리지 (바리안)에 적용하였다. 진공을 가한 후, 카트리지를 300 ㎖ 1:1 CH2Cl2:MeOH로 세척한 후, 160 ㎖ 2 M NH3-MeOH로 용리하였다. 염기성 용리액을 진공에서 농축시키고 중간체 페닐아민을 30 ㎖의 DMSO에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.50 g, 4.9 mmol) 및 (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (1.3 g, 4.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2를 사용하여 5 분 동안 산소를 제거하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시키고 1 N HCl으로 pH 5로 만들었다. 혼합물을 200 ㎖ 1:1 CH2Cl2:MeOH로 미리 세척한 25 g SCX 메가 본드-일루트tm카트리지 (바리안)에 적용하였다. 진공을 가한 후, 카트리지를 300 ㎖ 1:1 CH2Cl2:MeOH로 세척한 후, 160 ㎖ 2 M NH3-MeOH로 용리하였다. 염기성 용리액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 갈색 오일을 25 ㎝ × 50.8 ㎜ (i.d.) 컬럼 w/ 10 ㎛ 입자를 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MeCN/0.03% HCl H2O (5:95 내지 65:35)로 30 분 동안 용리하여 0.35 g의 표제 화합물을 수득하였다 (총 17%). MS (ES), m/z 510 (M+1).
실시예 160
(3-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산 4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질 에스테르
Figure 112007061280851-PCT00080
A. [4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-메탄올
자석 교반기, 온도 조절 히팅 맨틀, N2 대기, 콘덴서를 구비한 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크를 7-클로로-3-요오도-이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 3.6 mmol), 4-(히드록시메틸)페닐 보론산 (570 ㎎, 3.75 mmol), 2 M K2CO3 (7 ㎖), 디메톡시 에탄 DME (25 ㎖)로 충전하였다. 질소 퍼징으로 산소를 제거하고 Pd(TPP)4 (200 ㎎, 0.17 mmol 5 mol %)를 첨가하고 48 시간 동안 65℃까지 가열하였다. 냉각시키고 하부 수성상 (5 ㎖)을 흡수하였다. 진공하에 42℃에서 증발시켜 DME를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고 물 (15 ㎖)로 세척하였다. CH2Cl2를 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여, 방치하면 아이보리색 고체 670 ㎎ (72 %)으로 고체화되는 오일을 수득하였다. MS (ES), m/z 259.1 (M+1).
B. {4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-메탄올
자석 교반기, 온도 조절 가열 망태, N2 대기, 콘덴서를 구비한 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 [4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-메탄올 (1.11 g, 4.3 mmol), 4-(메틸술포닐)-페닐 보론산 (1.27 g, 6.4 mmol), 2-디시클로헥실-포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (236 ㎎), Pd(OAc)2 (60 ㎎), K3PO4 (3.6 g, 16.9 mmol), 디옥산: H2O 2:1 (50 ㎖), EtOH-(3A) (5 ㎖)를 충전하였다. N2 바늘로 퍼징하면서 가온시킨 후, 18시간 동안 65℃까지 가열하였다. 실온까지 냉각시키고 바닥층 (8 ㎖)을 흡수하였다. 진공하에 증발시키고 잔류물을 따뜻한 MeOH에 용해시키고 여과시켜 Pd(0) 고체를 제거하였다. 고체를 따뜻한 MeOH로 헹구고 모든 MeOH를 합하였다 (총 1 ℓ). 용해된 조 생성물을 진공하에 20 g의 SiO2를 사용하여 증발시켜 건조시킨 후, MeOH 중 0% 내지 10%의 2 M NH3 및 나머지 CH2Cl2 구배로 용리하는 SiO2를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 진공 오븐 내에서 40℃에서 24 시간 동안 건조시켜 트랩핑된 용매로 생각되는 황색 고체 1.64 g (100%)을 수득하였다. MS (ES), m/z 379 (M+1).
C. (3-트리플루오로메틸-페닐)-카르밤산 4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질 에스테르
얼음조 냉각된 N2로 퍼징된 12 ㎖의 격막으로 캡핑된 바이알 내에서, {4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-메탄올 (32 ㎎, 0.084 mmol)을 CH2Cl2 (4 ㎖)에 첨가하였다. 바이알에 (ααα)-트리플루오로-m-톨릴-이소시아네이트 (15.7 ㎎, 0.012 ㎖, 0.084 mmol)를 첨가하였다. 얼음조를 제거하고 실온에서 혼합하였다. (ααα)-트리플루오로-m-톨릴-이소시아네이트 (15.7 ㎎, 0.012 ㎖, 0.084 mmol)를 두 번째 충전하고 6 시간 동안 35℃까지 가열하였다. 조 생성물을 MeOH 중 0% 내지 8%의 2 M NH3 및 나머지 CH2Cl2 구배로 용리하는 SiO2를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 진공 오븐 내에서 40℃에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 23.5 ㎎ (49%)을 수득하였다. MS (ES), m/z 566 (M+1).
실시예 161
1-[5-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리딘-2-일]-3-(m-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00081
A. 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(m-트리플루오로메틸페닐)-우레아
THF (20 ㎖) 중 5-브로모피리딘-2-일 아민 (1.190 g, 6.88 mmol, 1.0 당량) 용액에 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.96 ㎖, 6.88 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고 MeOH (2 × 10 ㎖)로 세척하였다. 고체를 건조시켜 1.81 g (5.0 mmol, 73%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES), m/z 360, 362 (M+1).
B. 1-[5-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-피리딘-2-일]-3-(m-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
디옥산 (12 ㎖) 중 1-(5-브로모피리딘-2-일)-3-(m-트리플루오로메틸페닐)-우레아 (0.520 g, 1.44 mmol, 1.0 당량) 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.410 g, 1.59 mmol, 1.1 당량), 트리시클로헥실포스핀 (0.048g, 12 mol%), 아세트산칼륨 (0.211 g, 1.5 당량), 및 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0) (0.066 g, 5 mmol %)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 산소를 제거하고 질소하에 80℃에서 약 16 시간 동안 교반하고 실온까지 냉각시켰다. 3-요오도-7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.460 g, 1.44 mmol, 1.0 당량), 탄산나트륨 용액 (2 M, 3 ㎖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.083 g, 5 mmol %)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 산소를 제거하고 80℃에서 6 시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 실시예 115에서와 같이 SCX 카트리지 (바리안) 상에서 정제하였다. SCX-용리된 재료를 농축시키고 디클로로메탄 중 0 내지 4%의 메탄올 구배를 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.450 g (0.99 mmol, 69%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES), m/z 475 (M+1).
다음의 화합물들을 실시예 161과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00082
실시예 165
1-(4-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00083
A. 3-(4-니트로-페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘.
7-클로로-3-(4-니트로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.417 g, 1.52 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.426 g, 1.68 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.051 g, 0.183 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.224 g, 2.29 mmol)을 1,4-디옥산 (20 ㎖) 중에서 합하였다. 질소 기포를 혼합물에 5 분 동안 통과시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (0.070 g, 0.076 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 밤새(15 시간) 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트® 521에 통과시켜 여과시키고, 생성된 용액을 농축하여 그대로 사용되는 주황색 오일(조질)을 수득하였다. MS(ES), m/z 366 (M+1).
B. 7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-3-(4-니트로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
3-(4-니트로-페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.556 g, 1.52 mmol), 5-브로모-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘, HCl (0.447 g, 1.52 mmol) 및 탄산칼륨 (0.842 g, 6.09 mmol)을 1,4-디옥산 (20 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중에서 합하였다. 질소 기포를 혼합물에 5 분 동안 통과시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (0.032 g, 0.046 mmol)를 첨가하였다. 환류 콘덴서를 장착시키고, 혼합물을 110℃까지 가열하고, 밤새(15시간) 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄/메탄올 내로 슬러리화시키고 셀라이트® 521을 통과시켜 여과시켰다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 → 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.372 g, 59%, 두 단계). MS(ES), m/z 416 (M+1).
C. 1-(4-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-3-(4-니트로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.318 g, 0.765 mmol), 염화철(III) (0.006 g, 0.038 mmol), 및 1,1-디메틸히드라진 (0.58 ㎖, 7.65 mmol)을 메탄올 (10 ㎖) 중에서 합하였다. 환류 콘덴서를 장착시키고, 혼합물을 70℃까지 가열하고, 밤새(15 시간) 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 추가의 메탄올 내로 슬러리화시키고 셀라이트® 521을 통과시켜 여과시켰다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 → 디클로로메탄 중 5% 메탄올 → 디클로로메탄 중 8% 메탄올 → 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 황색 고체 중간체 아민인 4-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐아민을 수득하였다. 그대로 사용하였다. MS(ES), m/z 386 (M+1).
아민 (0.164 g, 0.425 mmol), 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.060 ㎖, 0.425 mmol) 및 트리에틸아민 (0.119 ㎖, 0.851 mmol)을 DMSO (5 ㎖) 중에서 합하였다. 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 생성된 유기화합물들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 → 디클로로메탄 중 5% 메탄올 → 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.056 g, 13%, 두 단계). MS(ES), m/z 573 (M+1).
실시예 166
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00084
A. 7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-3-(4-니트로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
3-(4-니트로-페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.556 g, 1.52 mmol), 5-브로모-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘, HCl (0.447 g, 1.52 mmol) 및 탄산칼륨 (0.842 g, 6.09 mmol)을 1,4-디옥산 (20 ㎖) 및 물 (10 ㎖) 중에서 합하였다. 질소 기포를 혼합물에 5 분 동안 통과시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (0.0.32 g, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 환류 콘덴서를 장착시키고, 혼합물을 110℃까지 가열하고, 밤새(15 시간) 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄/메탄올 내로 슬러리화시키고 셀라이트® 521을 통과시켜 여과시켰다. 용액을 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 → 디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.372 g, 59%, 두 단계). MS(ES), m/z 416 (M+1).
B. 1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-우레아
7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-3-(4-니트로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.372 g, 0.895 mmol), 염화철(III) (0.007 g, 0.045 mmol), 및 1,1-디메틸히드라진 (0.68 ㎖, 8.95 mmol)을 메탄올 (10 ㎖) 중에서 합하였다. 환류 콘덴서를 장착시키고, 혼합물을 70℃까지 가열하고, 밤새(15 시간) 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 추가의 메탄올 내로 슬러리화시키고 셀라이트® 521을 통과시켜 여과시켰다. 용액을 진공에서 농축시켜 황색 고체 중간체 아민인 4-{7-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-5-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐아민을 수득하였다. 그대로 사용하였다. MS(ES), m/z 386 (M+1)
아민 (0.323 g, 0.838 mmol), (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (0.291 g, 0.922 mmol) 및 트리에틸아민 (0.128 ㎖, 0.922 mmol)을 DMSO (10 ㎖) 중에서 합하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 밤새 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 생성된 유기화합물들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 → 디클로로메탄 중 10% 메탄올 → 디클로로메탄 중 MeOH 중 10% 2 M NH3)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.057 g, 11%, 두 단계). MS(ES), m/z 552 (M+1).
실시예 167
N-(5-메틸-티아졸-2-일)-2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00085
A. [4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 tert-부틸 에스테르
하기 실시예 219의 방법을 사용하여, 4-브로모-페닐아세트산, tert-부틸 에스테르 및 7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘을 커플링 짝으로 사용하여 제조하였다. 혼합물을 1:1 CH2Cl2:MeOH / 1:1 CH2Cl2:2N NH3-MeOH를 사용하는 SCX 컬럼으로 정제하였다. 용리액을 농축시켜 딱딱한 황색-주황색 고체를 수득하였고 이 고체를 120 g 실리카 카트리지 상에서 100% CH2Cl2로 5 분 동안, 그 후 CH2Cl2 중 0 내지 5%의 MeOH 구배로 35 분에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획물을 모으고 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES) m/z 386 (M+1).
B. [4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산
[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 tert-부틸 에스테르 (370 ㎎, 0.96 mmol)를 10 ㎖의 4 N HCl/디옥산 용액에 현탁시키고, 1 ㎖ 물을 첨가하고 생성된 투명한 황색 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 농축시켜 건조시키고, CH2Cl2:MeOH에 용해시키고 10 g SCX 카트리지에 로딩시켜 정제하고 1:1 CH2Cl2:MeOH로 세척하였다. 유리 염기를 1:1 CH2Cl2:2 N NH3-MeOH로 용리시키고 농축시켜 건조시켰다. LCMS (ES) m/z 330 (M+1).
C. N-(5-메틸-티아졸-2-일)-2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 (130 ㎎, 0.39 mmol)을 5 ㎖ THF 및 3 ㎖ DMSO에 첨가하고, 짧은 시간에 70℃까지 가온시킨 후, 실온까지 냉각시켜 약간 짙은 황색 용액을 수득하였다. 4-메틸 모르폴린 (48mg, 52 ㎕, 0.47 mmol, 1.2 당량), 2-아미노-5-메틸 티아졸 (54 ㎎, 0.47 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물에 DMTMM (131 ㎎, 0.47 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 진한 슬러리를 실온에서 교반하였다. 생성된 주황색 용액을 30 ㎖ 물로 희석시키고, 여과시키고, 유모성 고체를 보유시켰다. 고체를 CH2Cl2 및 최소한의 MeOH에 용해시키고, 40 g 실리카 카트리지 상에서 100% CH2Cl2로 5 분 동안, 그 후 CH2Cl2 중 0 내지 5%의 MeOH 구배로 35 분에 걸쳐 정제하였다. 적절한 분획물을 모으고, 농축시키고 건조시켜 75 ㎎의 표제 화합물을 복슬복슬한 황색 분말로서 수득하였다. LCMS (ES) m/z 426 (M+1).
실시예 168
2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-[3-(피페라진-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00086
A. 4-(3-{2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세틸아미노}-5-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
하기 실시예 219와 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS (ES), m/z 703 (M+1).
B. 2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N- [3-(피페라진-1-카르보닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-아세트아미드
4-(3-{2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세틸아미노}-5-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.76 g, 0.108 mmol)를 1:1 CH2Cl2 : MeOH (20 ㎖)에 용해시키고 THF (2 ㎖) 중 2M HCl를 첨가한 후, 2 시간 동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 바리안 메가일루트(Varian MegaElut)® SCX 카트리지 (메탄올로 미리 세척된 10 g 카트리지) 상에 로딩하고, 메탄올 헹궈 불순물을 제거한 후, 조 생성물을 메탄올 중 2 M NH3로 용리시켰다. 이 용액을 진공에서 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (0% → 10% 2 M NH3 메탄올 : DCM)에 의해 정제하여 황색 잔류물을 수득하였다. (0.400 g, 두 단계에 걸쳐 49 %). MS (ES), m/z 603 (M+1).
실시예 169
4-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부티르아미드
Figure 112007061280851-PCT00087
4-[4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부티르아미드 (0.15 g, 0.32 mmol), 4-피리딘 보론산 (0.04 g, 0.35 mmol), S-Phos (0.02 g, 0.04 mmol) 및 K3PO4 (0.13 g, 0.63 mmol)를 디옥산 (3.5 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖)과 합하고 실온에서 교반하고 질소를 사용하여 반응 함유물을 5분 동안 탈기하였다. 팔라듐 디아세테이트 (0.01 g, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 20 시간 동안 100 내지 105℃까지 가열하였다. 냉각시키고 물 (10 ㎖) 및 디클로로메탄으로 희석시켰다. 그 후, 유기층을 메탄올 중에서 미리 평형이 된 바리안 SCX 컬럼 (10 g) 상에서 여과시키고, 각각 30 ㎖의 물, 메탄올, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 조 생성물을 2N 메탄올성 암모니아 (50 ㎖)로 용리시켰다. 암모니아 용액을 진공에서 농축시켜 건조시켜 잔류물을 수득하였고, 이 잔류물을 실리카 (에틸 아세테이트 중 0 내지 3% 메탄올, 30 분) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-부티르아미드를 수득하였다 (0.10 g, 0.19 mmol). MS(ESI), m/z 501 (M+1).
다음의 화합물들을 실시예 169와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00088
실시예 172
N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00089
3-요오도-7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (321 ㎎, 1 mmol), N-(4-시아노-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드 (473 ㎎, 1.1 mmol)을 5 ㎖ 디옥산에 현탁시키고, 2 M 수성 탄산나트륨 용액 (1.25 ㎖, 2.5 mmol)을 첨가하고, 질소 기포를 현탁액에 5분 이상 통과시키는 것에 의해 산소를 제거하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (58 ㎎, 0.05 mmol)을 첨가하고, 플라스크에 환류 콘덴서를 고정시키고, 70℃에서 16 시간 동안 질소 대기하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (70 ㎖)로 희석시키고, 20 ㎖ 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 층들을 분리시키고, 수성층을 40 ㎖ EtOAc로 역추출시켰다. 유기층들을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 1:1 디클로로메탄:MeOH로 미리 세척된 10 g SCX 카트리지 상에서 직접 여과시켰다. 세척하고, 생성물을 1:1 디클로로메탄:MeOH 및 1:1 디클로로메탄:2 N NH3-MeOH 각각을 사용하여 카트리지로부터 용리시킨 후, 용리액을 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 40 g 실리카 카트리지 상에서 100% 디클로로메탄으로 5 분, 그 후 디클로로메탄 중 0 내지 5% MeOH의 구배로 35분에 걸쳐 정제하였다. 깨끗한 분획물을 모드로 농축시켜 188 ㎎ (37%)의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다. LCMS (ES) m/z 498 (M+1).
실시예 173
2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00090
유리 염기 방법 A, 형태 III:
7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (19.5 g, 100 mmol), 2-(4-브로모-페닐)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (35.8 g, 100 mmol), 아세트산칼륨 (49.0 g, 500 mmol), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (32.2 g, 100 mmol) 및 NMP (250 ㎖)을 주위 온도에서 3 ℓ 플라스크에 충전하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고 팔라듐 아세테이트 (1.1 g, 5 mol%) 및 트리스-(2,4-디-t-부틸페닐)포스파이트 (3.2 g, 5 mol%)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 플러싱하고 2 시간 동안 120℃까지 가열하였다. 주위 온도가 되도록 한 후, 250 ㎖ 물을 첨가하였다. 진한 HCl을 사용하여 용액을 pH=1로 만들고 200 ㎖ 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층들을 분리하고, NaOH를 사용하여 수성층을 pH=10으로 만들었다. 슬러리를 주위 온도에서 밤새 교반하고, 여과시키고, 물로 세척하고, 수집하고 진공하에 60℃에서 건조시켜 35.78 g의 황색 고체를 수득하였다. 황색 고체를 실리카겔 크로마토그래피 상에서 디옥산 (63.5%)/헵탄 (34%)/MeOH 중 2M 암모니아 (2.5%)로 용리하여 정제하였다. 제2 실리카겔 컬럼을 통해 THF (42%)/염화메틸렌 (55.5%)/MeOH 중 2M 암모니아 (2.5%)에 의해 추가로 용리하여 30 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수 득하였다 (HPLC에 의해 측정시 >99% 순도). 표제 화합물의 일부분 (5 g)을 환류에서 아세토니트릴 (15 ㎖) 중에서 30 분 동안 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 황색 현탁액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 여과시키고, 진공하에 60℃에서 건조시켜 4.77 g의 황색 고체(융점 217℃)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.7(m, 3H), 8.25(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.9(m, 3H), 7.7(d, 1H), 7.65(d, 2H), 7.55(m, 3H), 7.4(m, 2H), 3.8(s, 2H).
유리 염기 형태 II 다형체의 제조
2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (0.5 g) 및 메탄올 (5 ㎖)을 환류까지 가열하여 용액을 수득하였다. 물 (약 2 ㎖)을 담점에 도달할 때까지 적가하였다. 점착성 고체를 고체가 결정화될 때까지 계속 가열하고 교반하였다. 현탁액을 45분에 걸쳐 주위 온도로 냉각시킨 후, 진공 오븐 내에서 60℃에서 건조시켜 0.47 g의 형태 II 다형체를 수득하였다. mp 202℃.
유리 염기 형태 I 다형체의 제조
2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (190 g) 및 메탄올 (1530 ㎖)을 5 ℓ 플라스크 내에서 교반하면서 60℃까지 가열하여 용액을 수득하였다. 물 (670 ㎖)을 담점에 도달할 때까지 천천히 첨가하였다. 흐린 용액을 50℃까지 냉각시켰으며, 이때 오일이 용액으로부터 분리되기 시작하였다. 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 밤새(18 시 간) 교반하여 결정의 현탁액을 수득하였다. 현탁앨을 얼음/물 조 내에서 냉각시키고, 여과시키고, 진공 오븐 내에서 60℃에서 건조시켜 163 g의 형태 I 다형체를 수득하였다. mp 193℃.
숙시네이트 염
2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (4.5 g, 9.4 mmol)을 이소프로필 알코올 (120 ㎖)에 첨가하고, 80℃까지 가열하여 용액을 수득하였다. 숙신산 (1.11 g, 9.4 mmol)을 이소프로필 알코올 (15 ㎖)에 80℃까지 가열하는 것에 의해 용해시켰다. 두 용액을 합하고, 70 ㎖의 부피까지 농축시켜 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 여과시키고 건조시켜 4.7 g의 숙시네이트 염을 황색 고체로서 수득하였다. 4.4 g의 조 생성물을 이소프로필 알코올 (40 ㎖)로부터 재결정하여 3.66 g의 황색 고체를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (s, 4H), 3.76 (s, 2H), 7.37-7.88 (m, 11H), 8.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.66 (m, 3H), 10.56 (s, 1H), 12.12 (s, 2H).
모노-히드로클로라이드 염
2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (4.5 g, 9.4mmol)를 환류 이소프로필 알코올 (80 ㎖)에 용해시킨 후, 5N HCl (1.88 ㎖, 9.4 mmol)을 한번에 전부 첨가하였다. 혼합물을 23℃까지 냉각시키고 용매를 증발시켜 비결정질 고체를 수득하였다. 이 고체를 물 (100 ㎖)에 현탁시키고 교반하면서 90℃까지 가열한 후, 23℃까지 냉각시키고 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과시키고 건조시켜 3.75 g의 모노-HCl 염을 밝은 주황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 2H), 7.36-8.14 (m, 12H), 8.34 (s, 1H), 8.74 (m, 3H), 10.84 (s, 1H).
유리 염기 방법 B 무정형:
3-요오도-7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.39 g, 1.21 mmol), 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (0.73 g, 1.80 mmol) 및 탄산칼륨 (0.50 g, 3.63 mmol)을 디옥산 (14 ㎖) 및 물 (7 ㎖) 용액에 현탁시켰다. 반응 함유물을 질소를 사용하여 10 분 동안 실온에서 산소를 제거하였다. trans-디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II) (22 ㎎, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 환류 콘덴서를 고정시키고 3시간 동안 105℃까지 가열하였다. 냉각시키고 에틸 아세테이트 (75 ㎖)로 희석시키고 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc (2 × 30 ㎖)로 추출하였다. 유기화합물들을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고 메탄올로 미리 세척된 바리안 SCX 컬럼 (10 g) 상에서 여과시켰다. 디클로로메탄, 1:1 메탄올/디클로로메탄 및 메탄올 (각각 50 ㎖)로 컬럼을 용리하였다. 표제 화합물을 2 N NH3/메탄올 (100 ㎖)로 용리하였다. 메탄올성 용액을 농축시켜 건조시키고, 1:1 에틸 아세테이트:디클로로메탄 중 8 내지 10% 메탄올 구배를 사용하여 실리카 상에서 45분에 걸쳐 크로마토그래피에 의해 정 제하여 표제 화합물을 수득하였다. (0.32 g, 54%). MS(ES), m/z 473 (M+1).
하기 화합물들을 실시예 173 유리 염기 방법 B와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00091
Figure 112007061280851-PCT00092
실시예 203
하기 화합물을 실시예 126과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00093
실시예 204
2-[2-아미노-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00094
2-[2-니트로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (0.18 g, 0.35 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (0.11 g, 1.82 mmol)를 무수 메탄올 (5 ㎖)에 현탁시키고, 질소 기포를 5 분 동안 용액에 통과시켰다. 질소의 염기성 스트림하에, 10 % 탄소 상 Pd (0.03, 0.03 mmol)을 용액에 첨가하고 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 함유물을 셀라이트® 패드에 통과시켜 여과시키고, 패드를 메탄올 (40 ㎖)로 세척하였다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄 중 (0→2→5%) 메탄올 구배를 사용한 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.03 g, 0.05 mmol)을 수득하였다. MS(ES), m/z 489 (M+1).
실시예 205
N-[3-(1-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-페닐]-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00095
A. (1-{3-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-페닐}-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-브로모-2-플루오로-페닐) 아세트산 (1.49 g, 6.39 mmol)을 25 ㎖ 아밀렌-안정화된 클로로포름에 용해시키고 히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (0.95 g, 7.03 mmol)를 첨가하여 슬러리를 수득하였다. 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.47 g, 7.67 mmol)를 첨가하고 생성된 투명한 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. [1-(3-아미노-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르을 첨가하고 90분 동안 실온에서 교반하였다. 20 ㎖ 디클로로메탄으로 희석시키고 포화 NaHCO3, 1 N NaHSO4, 및 묽은 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 깨지기 쉬운 황갈색 포옴을 수득하였다. 포옴을 120 g 실리카 카트리지 상에서 100% CH2Cl2로 5 분, 그 후 CH2Cl2 중 0→10% EtOAc의 구배로 40 분에 걸쳐 정제하였다. 깨끗한 분획물을 농축시키고 건조시켜 2.11 g (71%)의 표제 화합물을 깨지기 쉬운 백색 포옴으로서 수득하였다. LCMS (ES) m/z 463/465 (M-1).
B. [1-(3-{2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세틸아미노}-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
1-{3-[2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-아세틸아미노]-페닐}-1-메틸-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.465 g, 1 mmol) 및 7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘 (0.195 g, 1 mmol)을 사용하여 하기 실시예 219에 기재된 커플링 방법에 의해 제조하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 후 450 ㎎ (77%)의 표제 화합물을 황색-녹색 포옴을 수득하였다. LCMS (ES) m/z 580 (M+1).
C. N-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-페닐]-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
[1-(3-{2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘-3-일)-페닐]- 아세틸아미노}-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (450 ㎎, 0.77 mmol)를 2 ㎖ 디옥산 및 1 ㎖ 물에 용해시켜 투명한 황색 용액을 수득하였다. 8 ㎖의 4N HCl-디옥산 용액을 첨가하고 실온에서 1 내지 2 시간 동안 교반하였다. 10 g SCX 카트리지를 사용하여 진공에서 휘발성 물질을 제거하고 유리 염기인 딱딱한 황색 고체를 제거하였다. SCX 용리액을 농축시키고 40 g 실리카 카트리지 상에서 95:5 CH2Cl2:MeOH, 그 후 95:5 CH2Cl2:2N NH3-MeOH로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획물을 농축시켜 313 ㎎ (84%)의 표제 화합물을 엷은 황색 포옴으로서 수득하였다. LCMS (ES) m/z 480 (M+1).
D. N-[3-(1-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-페닐]-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
N-[3-(1-아미노-1-메틸-에틸)-페닐]-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드 (185 ㎎, 0.385 mmol)를 3 ㎖ 무수 에탄올에 용해시키고, 아세트산나트륨 (190 ㎎, 2.31 mmol) 및 파라포름알데히드 (129 ㎎, 1.43 mmol)를 첨가하고 질소하에 15분 동안 실온에서 함께 교반하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (90 ㎎, 1.43 mmol)를 첨가하고 질소하에 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ㎖ 1 N 수성 HCl로 희석시키고 투명한 황색 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 용액을 1 N 수성 NaOH을 사용하여 pH~8로 만들고, 20 ㎖부의 디클로로메탄으로 두 번 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 필름을 수득하였다. 필름을 회전 크로마토 그래피 상에서 1 ㎜ 두께의 디스크 및 용리액으로서 93:7 CH2Cl2:2N NH3-MeOH을 사용하여 정제하였다. 순수한 분획물을 농축 및 건조시켜 131 ㎎ (67%)의 표제 화합물을 황색 포옴으로서 수득하였다. LCMS (ES) m/z 508 (M+1).
실시예 206
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[3-(7-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-프로피온아미드
Figure 112007061280851-PCT00096
A. 3-(3-브로모-페닐)-N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-프로피온아미드
THF (30 ㎖) 중 3-(3-브로모-페닐)-프로피온산 (1.930 g, 8.43 mmol, 1.0 당량) 3-아미노-5-tert-부틸이속사졸 (1.299 g, 9.27 mmol, 1.1 당량) 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (DMTMM, 2.56 g, 1.1 당량) 및 N-메틸 모르폴린 (0.1 ㎖)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 16시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시킨 후, DCM (100 ㎖)을 첨가하고, 포화 염화나트륨 수용액 (2 × 20 ㎖) 및 물 (2 × 20 ㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 농축된 재료를 디클로로로 메탄을 사용한 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.25 g (3.56 mmol, 42%)의 표제 아미드를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ES), m/z 351, 353 (M+1).
B. N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-[3-(7-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-프로피온아미드
DMSO (10 ㎖) 중 3-(3-브로모-페닐)-N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-프로피온아미드 (1.090 g, 3.1 mmol, 1.0 당량) 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.794 g, 3.1 mmol, 1.0 당량), 아세트산칼륨 (0.912 g, 3.0 당량), 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) (0.068 g, 3 mmol %)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 산소를 제거하고, 질소하에 80℃에서 약 16 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 디에틸 에테르 (160 ㎖)를 첨가하고, 포화 염화나트륨 수용액 (2 × 30 ㎖) 및 물 (2 × 30 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 여과 및 농축시켜 1.30 g의 갈색 고체를 수득하였다. 고체의 일부분 (0.370 g, 0.93 mmol, 1.0 당량)을 디옥산 (20 ㎖)에 용해시킨 후, 3-브로모-7-티아졸-2-일-이미다조[1,2-a]-피리딘 (0.260 g, 093 mmol, 1.0 당량), 탄산나트륨 용액 (2 M, 4 ㎖) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.054, mmol %)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소를 사용하여 산소를 제거하고 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실시예 173에서와 같이 5 g SCX 컬럼 (바리안) 상에서 정제하였다. SCX 용리액을 농축시키고 0 내지 4% 메탄올/디클로로메탄 구배를 사용하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.168 g (0.36 mmol, 40%)의 표제 화합물을 약한 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES), m/z 472 (M+1).
하기 화합물들을 실시예 206과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00097
실시예 209
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-2-(4-{7-[4-(2-디에틸아미노-에탄술포닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00098
A. [2-(4-브로모-벤젠술포닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(4-브로모벤젠술포닐)-아세토니트릴 (10.41 g, 40.02 mmol)을 THF에 현탁시키고 0℃까지 냉각시키고, 보란-디메틸술피드 복합체 (10 M, 12 ㎖, 120 mmol)를 현탁액에 첨가한 후 주위 온도까지 천천히 가온시켰다. 다음날, 기체 제거가 끝날 때까지 메탄올을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 농축시켜 건조시키고 메탄올을 더 첨가하고 3 시간 동안 환류로 만들었다. 농축시켜 건조시킨 후, 디클로로메탄에 용해시키고 1 N HCl (2 × 150 ㎖)로 추출하였다. 산성 수성 추출물을 50% NaOH 및 Na2CO3를 사용하여 염기성으로 만들었다. 수용액을 디옥산 (500 ㎖) 및 디-tert부틸카르보네이트 (10.91 g, 50.00 mmol)로 3일 동안 처리하였다. 디클로로메탄으로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄으로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 디클로로메탄 중 (0→5→8%) 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.20 g, 11.53 mmol). MS(ES), m/z 307/309 (M+1 - t-부틸).
B. {2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술포닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
제조방법 84B와 유사한 방법을 하였으며, [2-(4-브로모-벤젠술포닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4.10 g, 11.25 mmol)를 보로네이트 에스테르 (3.03 g, 7.36 mmol)로 전환시켰다. MS(ES), m/z 353 (M+1 - t-부틸).
C. 2-(4-{7-[4-(2-아미노-에탄술포닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아세트아미드
실시예 115와 유사한 방법을 사용하여 N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-2-[4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드 (0.700 g, 1.71 mmol)를 {2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤젠술포닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.775 g, 1.88 mmol)에 커플링시켰다. 조 추출물을 SCX 이온 교환 크로마토그래피로 BOC-기의 일부가 깨질 정도의 시간 동안 처리하였다. SCX 컬럼으로부터 용리시키고 디옥산 (125 ㎖) 및 10 ㎖의 메탄올 중 2N HCl로 2 시간 동안 처리하였다. 진공에서 증발시켜 중간체 (0.87 g, 1.38 mmol)를 수득하였다. MS(ES), m/z 616 (M+1).
D. N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-2-(4-{7-[4-(2-디에틸아미노-에탄술포닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-아세트아미드
2-(4-{7-[4-(2-아미노-에탄술포닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-아세트아미드 (0.87 g, 1.38 mmol)를 아세트산 (1 ㎖), 메탄올 (20 ㎖) 및 아세트알데히드 (0.152 g, 3.45 mmol)와 주위 온도에서 질소하에 10 분 동안 합하였다. 소듐 시아노보로하이드라이드를 주위 온도에서 첨가하였다. 반응은 3 시간 내에 완결되었다. 진공하에 증발시키고, 메탄올 및 디클로로메탄에 다시 용해시키고 SCX 컬럼 상에 로딩하였다. 컬럼을 디클로로메탄 (50 ㎖) 및 메탄올 (50 ㎖)로 세척하고 메탄올성 암모니아로 용리시켰다. 실리카 (0→2→4→5%) 메탄올 및 디클로로메탄 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (21.0 ㎎)을 수득하였다. MS(ES), m/z 614 (M+1).
실시예 210
3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드
Figure 112007061280851-PCT00099
3-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-프로피온산 (132 ㎎, 0.314 mmol, 1.0 당량)과 무수 디클로로메탄 (6.0 ㎖)을 촉매량의 DMF (20 ㎕)의 존재하에 합하였다. 디클로로메탄 (235 ㎕, 1.5 당량) 중 2.0 M 옥살릴 클로라이드를 주사기에 의해 30 초에 걸쳐 첨가한 후 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 감압하에 농축시켜 건조시켰다.
DMAP (26.6 ㎎, 0.218 mmol, 0.3 당량), 3-트리플루오로메틸-페닐아민 (181 ㎕, 1.45 mmol, 2.0 당량), 및 피리딘 (235 ㎕, 2.90 mmol, 4.0 당량)의 존재하에 조질의 산 클로라이드 중간체를 무수 디클로로메탄 (3.0 ㎖)에 용해시키고 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX 수지 (10 g)에 적용하고, 디클로로메탄, 메탄올, 그 후 메탄올 중 2.0 M 암모니아로 용리시켰다. 회전식 증발기를 사용하여 감압하에 메탄올성 암모니아 분획을 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 133.0 ㎎의 표제 화합물을 수득하였다. MS (ES) m/z 564 (M+1).
하기 화합물들을 실시예 210와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00100
실시예 216
2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-티오아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00101
라베슨(Lawesson) 시약 (0.246 g, 0.61 mmol, 1.2 당량)을 헥사메틸포스포르아미드 (2.5 ㎖) 중 2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (0.240 g, 0.51 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 바리안 메가일루트® SCX 카트리지 (메탄올로 미리 세척된 5 g 카트리지) 상에 로딩하였다. 메탄올로 헹궈 불순물을 제거한 후 조 생성물을 메탄올 중 2 M NH3로 용리시켰다. 이 용액을 진공에서 농축시킨 후 HPLC에 의해 정제하여 황색 포옴을 수득하였다 (0.078 g, 31 %). MS (ES), m/z 489 (M+1).
실시예 217
N-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-2-(m-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00102
A. N-[4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤질]-2-(m-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
N2로 퍼징된 40 ㎖ 격막으로 캡핑된 바이알 내에, 4-(7-클로로-이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)-벤질아민 (125 ㎎, 0.48 mmol), 자석 교반 막대, CH2Cl2 (6 ㎖)를 첨가하고, 바이알을 얼음조 내에서 냉각시키고, 1 ㎖의 m-트리플루오로메틸-페닐아세틸 클로라이드의 CH2Cl2 용액 (0.48 mmol)을 첨가하였다. 이소프로필 에틸 아민 (0.8 ㎖)과 THF (2 ㎖)를 첨가하였다. 바이알을 얼음조로부터 제거하고 6 시간 동안 40℃까지 가열하였다. 미량의 MeOH를 첨가하고 용매를 진공하에 증발시키고 오일을 최소량의 CH2Cl2에 녹이고 MeOH 중 0.5 % 내지 5%의 2 M NH3 및 나머지 CH2Cl2 구배로 용리하는 SiO2를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 단리하고, 진공 오븐 내에서 40℃에서 24 시간 동안 건조시켜 144 ㎎ (67 %)을 수득하였다. MS (ES), m/z 444 (M+1).
B. N-{4-[7-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-벤질}-2-(m-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
N2로 퍼징된 12 ㎖ 격막으로 캡핑된 바이알에, N-[4-(7-클로로-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-벤질]-2-(m-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (144 ㎎, 0.32 mmol), 4-(메틸술포닐)페닐 보론산 (89 ㎎, 0.44 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐 (23.6 ㎎) [X-Phos가 본 반응에서 리간드로서 대체 사용된다], Pd(OAc)2 (6 ㎎), K3PO4 (218 ㎎, 1.02 mmol), 1,4-디옥산: H2O 2:1 (5 ㎖)을 첨가하였다. N2로 바이알의 산소를 다시 제거한 후 24 시간 동안 45℃까지 가열하였다. 냉각시키고 분별 깔대기로 옮기고 바닥 수성층을 폐기하였다. 용 매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 미량의 MeOH를 가지는 CH2Cl2에 녹였다. 조 반응물을 MeOH 중 0% 내지 8%의 2 M NH3 및 나머지 CH2Cl2 구배로 용리하는 SiO2 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 진공 오븐 내에서 40℃에서 24 시간 동안 건조시켜 38.6 ㎎ (21%)을 수득하였다. MS (ES), m/z 564.3 (M+1).
하기의 화합물을 실시예 217과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00103
실시예 219
N-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-2-{2-플루오로-4-[7-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00104
교반되는 격막으로 캡핑된 바이알에, 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (400 ㎎, 1.09 mmol), 7-(6-메틸-피리딘-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘 (228 ㎎, 1.09 mmol), KOAc (213 ㎎, 2.18 mmol), PdCl2(PPh3)2를 충전하고 N2 바늘로 15 분 동안 플러싱한 후 DMSO (5 ㎖)를 첨가하고 N2 바늘로 산소를 제거하고 바이알을 오일 조에 80 내지 90℃에서 24 시간 동안 위 치시켰다. 냉각시킨 후, 물 및 메탄올로 미리 세척된 바리안 SCX® (10 g) 컬럼을 통과시켜 정제하고, 생성물을 (20%) 메탄올 중 2 N NH3/ (80%) DCM으로 용리시켰다. 감압하에 분획물을 함유하는 생성물로부터 용매를 증발시켰다. MeOH 중 0% 내지 10%의 2 M NH3 및 나머지 DCM 구배로 용리하는 (40g ISCO®) SiO2를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 증발시키고 역상 크로마토그래피 (C-18 아세토니트릴/H2O 및 0.1% TFA)에 의해 정제하였다. 중화시키고, 추출하고, 용매를 스트리핑시켰다. 진공 오븐 내에서 건조시켜 118.4 ㎎ (21.9 %)을 수득하였다. MS(ES), m/z 494 (M+1).
하기의 화합물들을 실시예 219와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00105
실시예 225
2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(5- 이소프로필-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00106
7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.242 g, 1.24 mmol), 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(5-이소프로필-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드 (0.460 g, 1.24 mmol), 및 아세트산칼륨 (0.243 g, 2.48 mmol)을 DMSO (5 ㎖) 중에서 합하였다. N2를 사용하여 10 분 동안 혼합물의 기체를 제거한 후, 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (0.087 g, 0.124 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 질소하에 14 시간 동안 교반하였다. SCX 카트리지 (10 g 바리안 본드 일루트)를 사용하여 정제하였고, 1:1 메탄올:디클로로메탄, 그 후 1:1 메탄올 중 2 M NH3:디클로로메탄으로 용리하였다. 후자를 25 ㎝ × 50.8 ㎜ (i.d.) 컬럼 w/10 ㎛ 입자 (MeCN/0.03% HCl H2O (5:95) 내지 100% MeCN; 30 분)를 사용하여 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수득한 화합물을 에틸 아세테이트/1 N NaOH로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 생성된 유기화합물들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 생성물을 수득하였다 (0.068 g, 11%). MS(ES), m/z 486 (M+1).
다음의 화합물들을 실시예 219와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00107
Figure 112007061280851-PCT00108
Figure 112007061280851-PCT00109
실시예 263
N-(4-tert-부틸-6-모르폴린-4-일메틸-피리딘-2-일)-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00110
[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 디히드로클로라이드 (6.24 g, 14.84 mmol) 및 4-tert-부틸-6-모르폴린-4-일메틸-피 리딘-2-일아민 (3.70 g, 14.84 mmol)을 무수 DMF (40 ㎖)에 용해시켰다. 디이소프로필-에틸아민 (8.5 ㎖, 48.97 mmol) 및 HATU (6.21 g, 16.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (800 ㎖)로 희석하였다. 포화 염화나트륨 수용액 (3 × 100 ㎖), 중탄산나트륨 (포화, 3 × 100 ㎖), 물 (3 × 100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 건조 시약을 여과시키고, 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 (0 내지 4% 2 M 암모니아 메탄올/디클로로-메탄) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 디클로로메탄/에테르/헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물 5.50 g (9.5 mmol, 64%) 백색 고체를 생성물로서 수득하였다. MS (ES), m/z 579 (M+1).
다음의 화합물들을 실시예 219와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00111
실시예 275
N-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00112
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드 (0.86 g, 2.31 mmol) 및 7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.45 g, 2.31 mmol)을 디메틸 술폭시드 (2.5 ㎖)에 용해시켰다. 아세트산칼륨 (0.46 g, 4.62 mmol), 및 trans-디클로로 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (0.16 g, 0.23 mmol)을 첨가하고, 산소를 제거하고 질소 (2×)를 충전하였다. 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 질소하에 교반하였다. 빙수 (16 ㎖)를 첨가하고, 고체를 여과시키고 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (0 내지 5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 0.72 g (1.48 mmol, 64%)의 황색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다. MS (ES), m/z 487.0 (M+1).
다음의 화합물들을 실시예 219와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00113
Figure 112007061280851-PCT00114
Figure 112007061280851-PCT00115
실시예 292
2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(5-이소프로페닐-티아졸-2-일)-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00116
실시예의 제조 동안 2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-[5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-티아졸-2-일]-아세트아미드를 단리하였다. MS (ES), m/z 470 (M+1).
상응하는 카르비놀 합성으로부터 다음의 화합물들을 유사하게 단리하였다:
Figure 112007061280851-PCT00117
실시예 295 및 296
(R)- 및 (S)-N-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-2-(2-플루오로-4-{7-[2-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00118
라세미체를 실시예 219와 유사한 방법에 의해 제조하고 키랄 HPLC (컬럼: 46 × 15 ㎝ 키랄셀(Chiralcel) OD-H, 용리액: 100% 3A 에탄올 w/ 0.2% DMEA, 유량: 0.6 ㎖/분, UV: 260 nm)에 의해 거울상이성질체들로 분리하였으며, 키랄 LC에 의해 특징지어지는 양 거울상이성질체들은 약 99% ee였다. 거울상이성질체 A: MS(ES), m/z 607 (M+1); 거울상이성질체 B: MS(ES), m/z 607 (M+1).
실시예 297 및 298
(R)- 및 (S)-24561102-(2-플루오로-4-{7-[2-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00119
7-[2-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘 (1.0 g, 3.1 mmol), 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드 (1.29 g, 1.1 당량), 아세트산칼륨 (0.61 g, 2 당량), 및 DMSO (5 ㎖)를 RBF 중에서 합하였다. 질소를 사용하여 완전히 탈기한 후 디클로로-비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (0.22 g, 10 mol%)을 첨가하고 밤새 90℃에서 가열하였다. 에틸 아세테이트 및 1N NaOH (aq)로 희석하였다. 유기화합물들을 물, 1 N NaOH (aq), 및 염수로 추출하였다. 유기화합물들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 건조시켰다. 역상 (25% MeCN : 수 중 0.03% HCl → 100% MeCN, C18 컬럼)에 의해 정제하였다. 크로마토그래피 후 불순물을 제거하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 1 N NaOH로 세척한 후 염수로 세척하였다. 유기화합물들을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 순수하지 않은 유리 염기 (1.17 g)를 수득하였다. 실리카겔 (3% MeOH : DCM → 6% MeOH : DCM → 10% MeOH : DCM → MeOH 중 10% 2 M NH3 : DCM) 상에서 정제하여 밝은 황색 고체 (0.977g)를 수득하였다. 밤새 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 제2 실리카 컬럼 (3% MeOH : DCM → 6% MeOH : DCM → 10% MeOH : DCM) 상에서 정제하여 깨끗한 생성물을 수득하였다 (0.656 g). 밤 새 60℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켜 0.57 g의 생성물을 수득하였다 (30%). LCMS (ES), m/z 619 (M+1). 키랄 HPLC (컬럼: 46 × 15 ㎝ 키랄셀 OD-H, 용리액: 100% 3A 에탄올 w/ 0.2% DMEA, 유량: 0.6 ㎖/분, UV: 260 nm)에 의해 거울상이성질체들을 분리하였으며 키랄 LC에 의해 특징지어지는 양 거울상이성질체들은 약 99% ee였다. 실시예 297, 이성질체 1 - 7.3 분. 실시예 298, 이성질체 2 - 8.8 분. 주의: 절대 입체화학은 측정하지 않았음.
실시예 299 및 300
(R)- 및 (S)-N -(5-tert-부틸-티아졸-2-일)-2-(2-플루오로-4-{7-[2-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00120
라세미체를 실시예 219와 유사한 방법에 의해 제조하였으며 키랄 HPLC (컬럼: 46 × 15 ㎝ 키랄셀 OD-H, 용리액: 100% 3A 에탄올 w/ 0.2% DMEA, 유량: 0.6 ㎖/분, UV: 260 nm)에 의해 거울상이성질체들로 분리하였으며, 키랄 LC에 의해 특징지어지는 양 거울상이성질체들은 약 99% ee였다. MS(ES), m/z 613.3 (M+1).
실시예 301 및 302
(R)- 및 (S)-2-(2-플루오로-4-{7-[2-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-N-[5-(1-메틸-시클로프로필)-[1,3,4]티아디 아졸-2-일]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00121
라세미체를 실시예 219와 유사한 방법에 의해 제조하였으며 키랄 HPLC (컬럼: 46 × 15 ㎝ 키랄셀 OD-H, 용리액: 100% 3A 에탄올 w/ 0.2% DMEA, 유량: 0.6 ㎖/분, UV: 260 nm)에 의해 거울상이성질체들로 분리하였으며, 키랄 LC에 의해 특징지어지는 양 거울상이성질체들은 약 99% ee였다. MS(ES), m/z 612.0 (M+1).
실시예 303
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-2-{4-[7-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00122
A. N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-2-{4-[7-(1-디메틸술파모일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-아세트아미드
실시예 219와 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS (ES), m/z 548 (M+1).
B. N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-2-{4-[7-(1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-아세트아미드
N-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-2-{4-[7-(1-디메틸술파모일-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-아세트아미드를 동일한 부피의 CH2Cl2, 메탄올 및 에테르 중 1 N HCl에 용해시킨 후 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 HOAc에 용해시키고 1 시간 동안 교반하였다. 농축시키고 CH2Cl2 중 0 내지 5 % MeOH를 가지는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS(ES), m/z 441 (M+1).
하기 실시예는 실시예 303과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00123
실시예 305
2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-[5-(테트라히드로-피란-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00124
A. 2-[2-플루오로-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-[5-(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드
표제 화합물을 실시예 219와 유사한 방법에 의해 제조하였다. MS (ES), m/z 530 (M+1).
B. 2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-[5-(테트라히드로-피란-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드
화합물 2-[2-플루오로-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-[5-(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (0.186 g, 0.35 mmol, 1.0 당량)를 트리플루오로아세트산 (8 ㎖)에 용해시켰다. 펄만(Pearlman) 촉매 (0.12 g)를 혼합물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 (50 psi) 하에서 밤새 교반하였다. 진공에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0% → 5% 2 M 암모니아 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.38 g, 46%)을 수득하였다. MS(ES), m/z 514 (M+1).
하기의 실시예를 실시예 305와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00125
실시예 307
N-[4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일]-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00126
2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-N-[4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일]-아세트아미드 (0.45 g, 1.06 mmol), 7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 (0.206 g, 1 당량), 아세트산칼륨 (0.52 g, 5 당량), 테트라부틸암모늄 브로마이드 (0.34 g, 1 당량), 트리스(2,4-디-t-부틸페닐)포스파이트 (0.034 g, 5 mol%) 및 NMP (10 ㎖)를 합하였다. 질소를 사용하여 기체를 제거한 후 팔라듐(II) 아세테이트 (0.012 g, 5 mol %)를 첨가하고 질소하에 위치시켰다. 120℃에서 24 시간 동안 가열한 후 추가의 1일 동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후 물, 1 N NaOH (aq), 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기화합물들을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켰다. 5 내지 65% 내지 100% 아세토니트릴/0.03% 수성 HCl 구배를 사용하는 역상 C18 컬럼 HPLC에 의해 정제한 후, 에틸 아세테이트/1 N NaOH (aq)로 유리 염기를 추출하였다. 유기화합물들을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 생성물을 수득하였다 (118 ㎎ 황갈색 고체, 21%). MS (ES), m/z 541 (M+1).
하기의 화합물을 실시예 307과 유사한 방법에 의해 제조하였다:
실시예 309
N-[4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일]-2-[2-플루오 로-4-(7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00128
[2-플루오로-4-(7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산, 디히드로클로라이드 (0.190 g, 0.452 mmol) 및 4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일아민 (0.105 g, 0.497 mmol)을 DMF (4 ㎖) 중에서 합하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 ㎖, 1.49 mmol)을 첨가한 후, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.190 g, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 N2하에서 교반하였다. SCX 카트리지 (10 g 바리안 본드 일루트®)를 사용하여 정제하고, 1:1 메탄올:디클로로메탄, 그 후 1:1 메탄올 중 2 M NH3:디클로로메탄으로 용리하였다. 25 ㎝ × 50.8 ㎜ (i.d.) 컬럼 w/ 10 ㎛ 입자 (MeCN/0.03% HCl H2O (5:95) 내지 100% MeCN; 30 분)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트 및 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물 (0.054 g, 22%)을 수득하였다. MS(ES), m/z 541 (M+1).
하기의 화합물들을 실시예 309와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00129
실시예 315
2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-[5-tert-부틸-4-모르폴린-4-일메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00130
[2-플루오로-4-(7-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트산, 디히드로클로라이드 (0.500 g, 1.19 mmol) 및 5-tert-부틸-4-모르폴린-4-일메틸-티아졸-2-일아민 (0.334 g, 1.31 mmol)을 DMF (6 ㎖) 중에서 합하였다. N,N-디이소프로필-에틸아민 (0.54 ㎖, 3.93 mmol)을 첨가한 후, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라-메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.498 g, 1.31 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주말 동안 N2하에서 교반하였다. SCX 카트리지 (10 g 바리안 본드 일루트®)를 사용하여 정제하고, 1:1 메탄올:디클로로메탄, 그 후 1:1 메탄올 중 2 M NH3:디클로로메탄으로 용리하였다. 후자를 농축시키고 25 ㎝ × 50.8 ㎜ (i.d.) 컬럼 w/ 10 ㎛ 입자 (MeCN/0.03% HCl H2O (5:95) 내지 100% MeCN; 30 분)를 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 에틸 아세테이트 및 1 N NaOH 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물 (0.190 g, 27%)을 수득하였다. MS(ES), m/z 585 (M+1).
하기 화합물을 실시예 309와 유사한 방법에 의해 제조하였다:
Figure 112007061280851-PCT00131
실시예 317
2-{4-[7-(1-옥시-피리딘-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-페닐}-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드
Figure 112007061280851-PCT00132
2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드 (0.80 g, 1.69 mmol)를 6 ㎖ 디클로로메탄에 용해시키고, MTO (약 2 ㎎, 8.5 μmol, 0.005 당량)을 첨가하고, 교반하여 용해시킨 후, 2 ㎖ 물 및 0.245 ㎖의 30% 수성 과산화수소를 첨가하여 진한 황색 슬러리를 수득하였다. 16 내지 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 추가의 MTO (약 2 ㎎) 및 과산화수소 (0.245 ㎖)를 첨가하고, 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 마지막으로, 추가의 2 ㎎의 MTO 및 0.50 ㎖의 과산화수소 용액을 첨가하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄-메탄올에 용해시키고, 120 g 실리카 카트리지에 적용하고 디클로로메탄 중 0 → 10% 메탄올의 구배로 5분에 걸쳐 용리시켰다. 미반응 출발 물질 아세트아미드가 용리되는 경우, 카트리지를 500 ㎖ 디클로로메탄를 사용하여 다시 평형을 만들고 디클로로메탄 중 0 → 10% 1 N NH3-메탄올의 구배로 30분에 걸쳐 용리시켰다. 깨끗한 분획물을 수집하고 농축시켜 황색의 깨지기 쉬운 포옴 및 황색 유리를 수득하였다. 유리 및 포옴을 디에틸 에테르에 다시 현탁시키고, 진공에서 용매를 제거한 후, 50℃에서 높은 진공하에 건조시켜 330 ㎎ (40%)의 표제 화합물을 결정질 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) m/z 489 (M+1), 487 (M-).
실시예 318
1-(4-{7-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00133
{4-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-페닐}-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온, 비스 히드로클로라이드 (0.30 g, 0.56 mmol), 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (0.1 ㎖, 0.73 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 ㎖, 2.9 mmol)을 DMSO (10 ㎖) 중에서 합하였다. 메탄올 → 메탄올 중 2 N 암모니아로 용리하는 10 g SCX 컬럼을 통과시켜 용액을 여과시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5% 메탄올 → 디클로로메탄 중 10% 메탄올 → 디클로로메탄 중 10% 2 N 암모니아 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.18 g, 52%). MS(ES), m/z 613 (M+1).
실시예 319
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(4-{7-[4-(4-메틸-피페라진-1-카르보닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-벤질)-우레아
Figure 112007061280851-PCT00134
{4-[3-(4-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]-페닐}-(4-메틸-피 페라진-1-일)-메탄온, 비스 히드로클로라이드 (0.30 g, 0.56 mmol), (5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-카르밤산 2,2,2-트리클로로-에틸 에스테르 (0.2 g, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 ㎖, 2.9 mmol)을 DMSO (10 ㎖) 중에서 합하였다. 혼합물을 70℃까지 가열하고, 5 시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰다. 메탄올 → 메탄올 중 2 N 암모니아로 용리하는 10 g SCX 컬럼을 통과시켜 용액을 여과시켰다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5% 메탄올 → 디클로로메탄 중 10% 메탄올 → 디클로로메탄 중 10% 2 N 암모니아 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 수득하였다 (0.048 g, 15%). MS(ES), m/z 592 (M+1).
실시예 320
1-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-3-(2-플루오로-4-{7-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-우레아 히드로클로라이드
Figure 112007061280851-PCT00135
4-[4-(3-{4-[3-(5-tert-부틸-이속사졸-3-일)-우레이도]-3-플루오로-페닐}-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-벤조일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.53 g, 2.24 mmol)를 CH2Cl2 (25 ㎖)에 용해시키고, 여기에 HCl (5.6 ㎖, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시켜 엷은 갈색 고체를 생성물로서 수득하였다 (1.60 g, 115%). MS (ES), m/z 582 (M+1, 유 리 염기).
본 발명의 화합물들은 바람직하게는 다양한 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제형화된다. 가장 바람직하게는, 그러한 조성물은 경구 투여용이다. 그러한 제약 조성물 및 그를 제조하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995)] 참조.
화학식 I의 화합물은 일반적으로, 넓은 투여량 범위에 걸쳐서 효과적이다. 예를 들어, 하루 투여량은 정상적으로는, 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 500 mg 범위 내이다. 일부 경우에 있어서, 상기 투여량의 하한보다 낮은 투여량 수준이 보다 적절할 수 있지만, 다른 경우에는 보다 많은 투여량이 임의의 해로운 부작용 없이 사용될 수 있으므로, 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 처치될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물(들), 연령, 체중 및 개별 환자의 반응, 및 환자 증상의 중증도를 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것이다.
하기 시험법은 본 발명의 화합물들을 이용한 VEGF-R2의 인산화 억제의 IC50 값을 측정하기 위해 수행되었다.
자가인산화 효소 시험법
A. VEGFR2 (KDR) 클로닝 및 정제
단리한 VEGFR2(KDR-CD, 인간 심장 cDNA 라이브러리로부터 클로닝함)의 촉매 작용 도메인(아미노산 807-1356)을 정방향: 5'-CCATGGATCCAGATGAACTCCC-3' 및 역방향: 5'-GAAGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAG-3'의 프라이머를 사용하여 BamHI/HindIII 단편으로서 표준 PCR 절차에 의해 클로닝하고(플라스미드 P340을 제조하기 위한 pCR-Script), 그의 뉴클레오티드 서열을 확증하고, 바큘로바이러스 발현을 위해 pFASTBac-HIS™ 벡터 시스템(집코(Gibco)-BRL) 내로 서브클로닝하였다(플라스미드 B344 제공)(문헌 [Carroll, et al., J. Biol. Chem, 268, 12837-42 (1993)]). KDR-CE를 Sf9 세포(집코-BRL)에서 N-말단 6XHIS 융합 단백질로서 발현시키고, 표준 친화도 크로마토그래피 프로토콜(예를 들어, 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech): 친화도 크로마토그래피 원리 및 방법 #18-1022-29)에 따라 정제하였다. 간략하게, 15-25 g의 펠렛을 30분 동안 얼음 상에서 용균 완충액(50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 20 mM -메르캅토에탄올, 10 mM 이미다졸, 1 mM PMSF(프로테아제 억제제(페닐메탄술포닐 플루오라이드), 시그마(Sigma))를 새로 첨가한 0.5% NP40(칼바이오켐(CalbioChem)), 1X EDTA 무함유 완전 프로테아제 억제제(베링거 만하임(Boehringer Mannheim)) 중에서 용균시켰다. 세포 용균액을 4℃에서 20분 동안 30,000 g에서 원심분리하여 투명하게 하고, 0.2 M 필터를 통해 여과하고, NiNTA™ 컬럼(키아젠(Qiagen))에 적용시켰다. RIPA 완충액(50 mM 트리스 pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% NP40, 1 mM EDTA, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 20 mM -메르캅토에탄올), 용균 완충액 및 마지막으로 1X 키나제 완충액(KB)(100 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MnCl2, 5 mM -메르캅토에탄올)으로 연속적으로 세척하여 비결합 단백질을 제 거하였다. KDR 단백질을 10 컬럼 부피로 200 mM 이미다졸의 선형 구배를 함유하는 1X KB 중에 용리시켰다. 피크 분획들(SDS-PAGE 겔 분석에 기초함)을 합치고, 센트리콘(Centricon)™을 이용하여 ~1 mg/ml로 농축시키고, 1X KB 중에서 HR26/10 탈염 컬럼(아머샴 파마시아)으로 탈염시켰다. 이 KDR 수득물은 항-포스포티로신 웨스턴 분석 및 이어서 시험관내 자가인산화 반응에 의해 탐지될 수 있는 KDR 티로신 키나제 활성만을 갖는 ~40% 순수물로 추정되었다.
B. KDR-CD 시험관 내 자가인산화 키나제 분석법.
키나제 반응물은 4%(v/v) DMSO 최종 농도를 함유하는 40 ㎕ 반응 부피 중 1 ㎍ 총 단백질, 1 μM ATP, 1X KB 중 1 μCi/rxn 33P-ATP(NEN)를 함유하였다. 화합물 활성을 측정하기 위해, 20 μM 내지 1.0 nM의 화합물 계열 희석액을 상기 반응물에 첨가하였으며; 시험 화합물을 방사선표지를 첨가하기 전에 30℃에서 최대 30분간 KDR 효소와 예비인큐베이션할 수 있었다. 20분 동안 30℃에서 방사선표지 반응을 수행한 후, 3 mM ATP를 갖는 100 ㎕ 25% TCA를 첨가하여, 반응을 종결시킨 후, 50 ㎕ 1 mg/ml BSA로 침전시켰다. 켄칭된 반응물을 멀티스크린(MultiScreen)™-FC 플레이트(밀리포어(Millipore))로 옮기고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트를 여과하고, 250 ㎕ 10% TCA로 3회 세척하고, 건조 블로팅하였다. 마이크로신트(MicroScint)™20(팩커드(Packard))를 첨가하고, 플레이트를 월락(Wallac) 마이크로베타(Microbeta)™ 상에서 카운팅하였다 (문헌 [Dougher-Vermazen, M. et al., Biochem Biophys Res Commun 205(1): 728-738 (1994)]. IC50 값은 로지스틱 4-파라미터 곡선 작도로부터 계산하였다. 본원에 포함된 모든 실시예들에 있어서, IC50 값은 1.0 x 10-6 M 미만이었다.
모든 값들은 표지 반응을 개시하기 전에 화합물 및 효소를 30분 예비인큐베이션하여 측정하였고, 2번 이상의 별도의 측정치들의 평균을 나타낸다:
Figure 112007061280851-PCT00136
PC -3 전립선암 이종이식편에서의 시험관내 효능
수컷 SCID 마우스(폭스 체이스(Fox Chase), 타코닉 레이보러토리스(Taconic laboratories))의 후방 옆구리에 5 x 106개의 PC-3 인간 전립선 선암 세포(ATCC로부터 입수함)를 함유하는 무혈청 배지 중에 수득한 0.2 ml의 세포 현탁액을 s.c. 이식하였다. 실시예 130을 1% CMC/25% 트윈 80 중의 현탁액으로서 제조하고, 종양이 약 150-200 mg(부피는 l x w2 x 0.536으로 계산함, 여기서 l은 캘리퍼 측정에 의해 측정된 수직 장경이고, w는 수직 단경임)에 도달한 후 21일 동안 경구 가바즈 투여하였다. 실시예 130을 15, 7.5 및 3.75 mg/kg 투여량으로 하루 2회(12시간 차이로) 투여하였으며, 30 mg/kg 투여량은 하루 1회 투여하였다. 그룹들은 각각 8마리의 마우스로 이루어졌으며, 한 그룹은 대조군으로서 0.2 ml의 CMC/트윈 비히클을 하루 2회 투여받았다. 이원 분산분석으로 통계 분석을 행하였으며, 시험 종결시 모든 처리군들은 대조군에 비해 통계적으로 유의하였다(p < 0.001):
Figure 112007061280851-PCT00137

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007061280851-PCT00138
    상기 식 중,
    R1은 (a) -(CH2)1-4NR2R3으로 임의로 치환된 2-피리도닐; 또는
    (b) 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, N-옥소-피리디닐, 또는 피리미디닐이며, 이들 모두는 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환되거나, C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0 -4NR2R3, 및 -카르보닐(CH2)0-4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환되고,
    R2는 수소 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    R3은 수소 또는 히드록시, 트리플루오로메틸, 또는 피롤리디닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나; R2, R3, 및 이들이 부착된 질소가 피페리디닐, C1-C6 알킬, 임의로 치환된 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
    R4는 할로, 아미노, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 티아졸릴이고;
    R5는 C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6 또는 C(S)NHR6이고;
    n은 OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6에 대해서는 0-4이고, C(O)NHR6 및 C(S)NHR6에 대해서는 1-4이며;
    R6은 (a) 비치환된 테트라히드로벤조티아졸릴; 또는
    (b) 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 이속사졸릴이고, 이들 모두는 히드록시, 디메틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 디메틸아미노카르보닐로 임의로 치환된 C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디메틸아미노에톡시, 페녹시, 톨릴, 할로, 메틸술포닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시아노, 히드록시, 메톡시, 메톡시에톡시, 또는 메틸로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 3,4-디메틸이속사졸-5-일-아미노술포닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피라닐아미노카르보닐, C2-C6 알킬카르보닐, 모르폴리닐카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 치환기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 C(O)NHR6인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 또는 피리디닐이고, 이들 모두는 -(CH2)0-4NR2R3, 아미노, 피롤리디닐, 또는 모르폴리닐로 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C4 알콕시, 할로, (C1-C6 알킬)술포닐, 니트로, -술포닐(CH2)0-4NR2R3, 및 -카르보닐(CH2)0 -4NR2R3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1-2개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, N-(5-tert-부틸-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-2-[2-플루오로-4- (7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(5-이소프로필-4-메틸-티아졸-2-일)-아세트아미드인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 2-(2-플루오로-4-{7-[2-(2-모르폴린-4-일-프로필)-피리딘-4-일]-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일}-페닐)-N-(4-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-아세트아미드인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, N-[4-디메틸아미노메틸-5-(1-메틸-시클로프로필)-티아졸-2-일]-2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-아세트아미드인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 2-[2-플루오로-4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-[5-tert-부틸-4-모르폴린-4-일메틸-티아졸-2-일]-아세트아미드인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염이 HCl, 디HCl, 숙시네이트, L-타르트레이트 및 HBr로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 결정질 2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
  12. 제11항에 있어서, 융점이 217℃인 결정질 2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
  13. 제11항에 있어서, 융점이 202℃인 결정질 2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
  14. 제11항에 있어서, 융점이 193℃인 결정질 2-[4-(7-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드.
  15. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. VEGF-R2 억제량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 VEGF-R2를 억제할 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 VEGF-R2를 억제하는 방법.
  17. VEGF-R2 억제량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 혈관신생을 차단할 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 혈관신생 차단 방법.
  18. VEGF-R2 억제량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 감수성 신생물(susceptible neoplasm)을 치료할 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 감수성 신생물 치료 방법.
  19. VEGF-R2 억제량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 종양 혈관신생을 억제할 필요가 있는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 종양 혈관신생을 억제하는 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 용매화물을 포함하는 제약학적 제제.
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