ES2354716T3 - Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina como inhibidores de vegf-r2. - Google Patents

Compuestos de imidazo[1,2-a]piridina como inhibidores de vegf-r2. Download PDF

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Perry Clark Heath
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Johnathan Alexander Mclean
David Michael Remick
Mark Edward Rempala
Zhao-Qing Wang
Yvonne Yee Mai Yip
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que: R1 es: (a) 2-piridonilo opcionalmente sustituido con -(CH2)1-4NR2R3; o (b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, Noxopiridinilo, o pirimidinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0- 4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, trifluorometilo, o pirrolidinilo; o R2, R3 y el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, o morfolinilo; R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por consiste en halógeno, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro; R5 es C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6 o C(S)NHR6; n es 0-4 para OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6, y n es 1-4 para C(O)NHR6 y C(S)NHR6; y R6 es: (a) tetrahidrobenzotiazolilo no sustituido; o (b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4- dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2- C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Campo Tecnológico
La angiogénesis no deseada es la característica de varias enfermedades, tales como retinopatías, psoriasis, artritis reumatoide, degeneración macular relacionada con el envejecimiento (AMD) y cáncer (tumores sólidos) (Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995)). Debido a que los 5 tumores requieren un suministro de sangre para sobrevivir, la angiogénesis es un componente crítico que contribuye al proceso de la enfermedad del cáncer (E. Ruoslahti, Nature Rev. Cancer, 2, 83-90 (2002)). Por tanto, el desarrollo de nuevos agentes para la inhibición de la angiogénesis representa una estrategia prometedora para la terapia del cáncer (R. Kerbel y J. Folkman, Nature Rev. Cancer, 2, 727-739 (2002)). Otro posible beneficio de inhibir la 10 angiogénesis de tumores es que esta estrategia puede carecer de los efectos secundarios tóxicos o de las propiedades inductoras de resistencia a fármacos de la quimioterapia convencional (Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, serie 92, pp. 65-82, Wiley-Liss Inc. (1998)).
Una de las proteína quinasas que se ha demostrado que está implicada en el proceso 15 angiogénico es un miembro de la familia de tirosina quinasas del receptor del factor del crecimiento denominado VEGF-R2 (receptor 2 del factor del crecimiento endotelial vascular, también conocido como KDR (receptor del dominio del inserto de quinasa)). El VEGF-R2, que se expresa principalmente en células endoteliales, se une al potente factor del crecimiento angiogénico VEGF y media en la posterior transducción de señal a través de la activación de 20 su actividad quinasa intracelular. Por tanto, se espera que la inhibición directa de la actividad quinasa de VEGF-R2 produzca una reducción de la angiogénesis incluso en presencia de VEGF exógeno (véase Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540-3545 (1996)), como ha sido demostrado con mutantes de VEGF-R2 que no son capaces de mediar en la transducción de señales (Millauer et al., Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)). Estudios recientes también 25 indican la importancia de VEGF-R2 como diana para una terapia de fármacos del cáncer (S. Rafii et al., Nature Rev. Cancer, 2, 826-835 (2002); y Y. Shaked et al., Cancer Cell, 7, 101-111 (2004)), que demuestran que VEGF-R2 se expresa sobre células precursoras endoteliales en la circulación derivadas de la médula ósea, que también pueden contribuir a la angiogénesis y el crecimiento de tumores. Además, el VEGF-R2 no parece tener función en el adulto más allá 30 de mediar en la actividad angiogénica del VEGF.
Se ha propuesto tratar la angiogénesis mediante el uso de compuestos que inhiben la actividad quinasa de VEGF-R2. Por ejemplo, la publicacion internacional WIPO nº WO 97/34876 describe ciertos derivados de cinolina que son inhibidores del VEGF-R2, que se indica que son útiles para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con una 35
angiogénesis anómala y/o una mayor permeabilidad vascular, incluyendo la diabetes (hiperglucemia), la psoriasis, la artritis reumatoide, el sarcoma de Kaposi, el hemangioma, las nefropatías agudas y crónicas, el ateroma, la reestenosis arterial, las enfermedades autoinmunológicas, la inflamación aguda, las enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, y el cáncer. 5
Además, el documento WO 03/092595 proporciona ciertos compuestos de imidazo[1,2-a]piridinilo que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la tirosina quinasa. El documento WO 2004/052315 describe pirazolo[1,5-a]pirimidinas que son inhibidores de la tirosina quinasa. Wu et al., Bioorg. Med. Chem. Let., 2004, vol. 14, pp. 909-912, describen imidazo[1,2-a]piridinas que son inhibidores del VEGF. 10
Sin embargo, siguen siendo necesarios inhibidores eficaces de las proteína quinasas.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de imidazo[1,2-a]piridinilo que inhiben el VEGF-R2 y que, por tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades dependientes o mediadas por VEGF-R2, tal como el tratamiento de diversas formas de cánceres. 15
imagen1
BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
en la que:
R1 es:
(a) 2-piridonilo opcionalmente sustituido con -(CH2)1-4NR2R3; o 20
(b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, N-oxopiridinilo, o pirimidinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3; 25
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, trifluorometilo, o pirrolidinilo; o R2, R3 y el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, o morfolinilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro; 5
R5 es C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6 o C(S)NHR6; n es 0-4 para OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6, y n es 1-4 para C(O)NHR6 y C(S)NHR6; y
R6 es:
(a) tetrahidrobenzotiazolilo no sustituido; o
(b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, 10 todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, 15 cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2-C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; o sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula I o una sal 20 farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para bloquear la angiogénesis.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para tratar neoplasmas susceptibles.
La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso para tratar una serie de estados de 25 enfermedad que incluyen hiperglucemia, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunológicas, inflamación aguda, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
La presente invención proporciona también una formulación farmacéutica que 30 comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Esta invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición de VEGF-R2. 35
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para bloquear la angiogénesis.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el 5 tratamiento de neoplasias susceptibles.
La presente invención proporciona también el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una serie de estados de enfermedad seleccionados del grupo constituido por hiperglucemia, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías 10 agudas y crónicas, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunológicas, inflamación aguda, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los términos químicos generales utilizados en las fórmulas anteriores tienen sus significados habituales. Por ejemplo, el término “alquilo C1-C6” incluye alquilos de cadena lineal 15 y ramificada, e incluye restos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo. El término “alquenilo C2-C6” incluye alquenilos de cadena lineal y ramificada, e incluye restos etilenilo, propilenilo, isopropilenilo, butilenilo, isobutilenilo, sec-butilenilo, terc-butilenilo, pentilenilo, isopentilenilo y hexilenilo. El término “cicloalquilo C3-C6” incluye restos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término “alcoxi C1-C6” 20 incluye restos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, isopentoxi y hexoxi. El término “halógeno” significa cloro, bromo, flúor o yodo. El término “(alquil C1-C6)sulfonilo” significa un grupo sulfonilo sustituido con un grupo C1-C6.
El término “mamífero” significa cualquiera de los diversos animales vertebrados de sangre caliente de la clase Mammalia, lo más preferiblemente seres humanos, que se 25 caracterizan por una cubierta de pelo sobre la piel y, en las hembras, por glándulas mamarias productoras de leche para alimentar a las crías.
La expresión “neoplasia susceptible” es una neoplasia que depende de VEGF-R2 para su supervivencia, crecimiento, o metástasis.
Aunque todos los compuestos de fórmula I son inhibidores útiles del VEGF-R2, se 30 prefieren ciertas clases de compuestos. Los siguientes párrafos describen estas clases preferidas.
a) R1 es piridinilo;
b) R1 es piridin-2-ilo;
c) R1 es piridin-4-ilo; 35
d) R1 es piridinilo sustituido;
e) R1 es piridin-2-ilo sustituido;
f) R1 es piridin-4-ilo sustituido;
g) R1 es piridinilo sustituido con 2-morfolinilpropilo;
h) R1 es tienilo; 5
i) R1 es tien-2-ilo;
j) R1 es tien-3-ilo;
k) R1 es fenilo;
l) R1 es metilsulfonilfenilo;
m) R4 es fenilo; 10
n) R4 es fenilo sustituido;
o) R4 es halofenilo;
p) R4 es clorofenilo;
q) R4 es 2-clorofenilo;
r) R4 es fluorofenilo; 15
s) R4 es 2-fluorofenilo;
t) n es 0;
u) n es 1;
v) R5 es NHC(O)NHR6;
w) R5 es C(O)NHR6; 20
x) R6 es pirazolilo sustituido;
i) R6 es pirazolilo sustituido con alquilo C1-C6;
z) R6 es 5-terc-butilpirazol-3-ilo;
aa) R6 es fenilo sustituido;
bb) R6 es trifluorometilfenilo; 25
cc) R6 es m-trifluorometilfenilo;
dd) R6 es tiadiazolilo sustituido;
ee) R6 es tiadiazolilo sustituido con alquilo C1-C6;
ff) R6 es 5-terc-butiltiadiazol-2-ilo;
gg) R6 es isoxazolilo sustituido; 30
hh) R6 es isoxazolilo sustituido con alquilo C1-C6;
ii) R6 es 5-terc-butilisoxazol-3-ilo;
jj) R6 es 3-terc-butilisoxazol-5-ilo;
kk) R6 es tiazolilo sustituido;
ll) R6 es tiazolilo sustituido 1-2 veces con alquilo C1-C6; 35
mm) R6 es 5-terc-butiltiazol-2-ilo;
nn) R6 es 5-terc-butil-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-ilo;
oo) R6 es 4-metil-5-i-propiltiazol-2-ilo;
pp) R6 es 4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-ilo;
qq) R6 es piridinilo sustituido; 5
rr) R6 es 4-terc-butil-6-morfolinimetilpiridin-2-ilo;
ss) R6 es 4-trifluorometilpiridin-2-ilo;
tt) R1 es piridinilo, R4 es fenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 3-trifluorometilfenilo;
uu) R1 es piridinilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 5-terc-butiltiadiazol-2-ilo; 10
vv) R1 es piridinilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 4-metil-5-isopropiltiazol-2-ilo;
ww) R1 es piridinilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 4-terc-butil-6-morfolinilmetilpiridin-2-ilo;
xx) R1 es 2-(2-morfolinilpropil)piridin-4-ilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 15 es 4-trifluorometilpiridinilo; tanto los enantiómeros como el racemato;
yy) R1 es piridinilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 4-dimetilamino-5-metilciclopropiltiazol-2-ilo;
zz) R1 es piridinilo, R4 es fluorofenilo, n es 1, R5 es CONHR6, y R6 es 4-morfolinilmetil-5-t-butiltiazol-2-ilo; 20
aaa) Un compuesto de fórmula I que es 2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida;
bbb) Un compuesto de fórmula I que es N-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida;
ccc) Un compuesto de fórmula I que es 2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-25 il)fenil]-N-(5-isopropil-4-metiltiazol-2-il)acetamida;
ddd) Un compuesto de fórmula I que es N-(4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-il-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida;
eee) Un compuesto de fórmula I que es 2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-4-il]-imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida; 30
fff) Un compuesto de fórmula I que es N-[4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-il]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida;
ggg) Un compuesto de fórmula I que es 2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-terc-butil-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-il]acetamida;
hhh) Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, tienilo, tiazolilo, o piridinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3; 5
iii) Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es 4-piridinilo, que está opcionalmente sustituido con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3; y R6 es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 10 tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, 15 dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranil-aminocarbonilo, (alquil C2-C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo;
jjj) Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es 2-piridinilo, que está opcionalmente sustituido con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, 20 pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3; y R6 es fenilo, piridinilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o isoxazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 25 hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2-30 C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo;
kkk) Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, que está opcionalmente sustituido con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -35
carbonil(CH2)0-4NR2R3; y R6 es fenilo, piridinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o isoxazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, 5 trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2-C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; 10
lll) Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es tienilo o tiazolilo, que está opcionalmente sustituido con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3; y R6 es fenilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o isoxazolilo, 15 todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, 20 cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2-C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo;
mmm) Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es 3-piridinilo, que está opcionalmente sustituido con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, 25 pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3; y R6 es fenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o isoxazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 30 hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-
dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2-C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo;
nnn) Un compuesto de fórmula I que se selecciona del grupo constituido por sales HCl, diHCl, succinato, L-tartrato, y HBr;
ooo) Un compuesto de fórmula I que se selecciona del grupo constituido por sales HCl y 5 HBr; y
ppp) Un compuesto de fórmula I que es una sal succinato.
Se entenderá que las anteriores clases pueden combinarse para formar otras clases preferidas.
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Otra clase preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula II: 10
en la que:
R1 es:
(a) 2-piridonilo opcionalmente sustituido con -(CH2)1-4NR2R3; o
(b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, N-oxopiridinilo, o pirimidinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0-15 4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, trifluorometilo, o 20 pirrolidinilo; o R2, R3 y el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, o morfolinilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro; y
R6 es: 25
(a) tetrahidrobenzotiazolilo no sustituido; o
(b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente 5 sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2-C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; o sus sales farmacéuticamente 10 aceptables.
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Otra clase preferida de la presente invención son los compuestos de fórmula III:
en la que:
R1 es:
(a) 2-piridonilo opcionalmente sustituido con -(CH2)1-4NR2R3; o 15
(b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, N-oxopiridinilo, o pirimidinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3; 20
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, trifluorometilo, o pirrolidinilo; o R2, R3 y el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, o morfolinilo;
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo 25 constituido por halógeno, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro; y
R6 es:
(a) tetrahidrobenzotiazolilo no sustituido; o
(b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente 5 sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano, cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2-C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo; o sus sales farmacéuticamente 10 aceptables.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de fórmula (IV):
en la que:
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R1 es:
(a) 2-piridonilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o -(CH2)1-4NR2R3; o 15
(b) fenilo, tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, o pirimidinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0-4NR2R3, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, halógeno, y (alquil C1-C6)sulfonilo, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, o -carbonil(CH2)0-4NR2R3; 20
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o morfolinilo; o R2, R3, tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4, o morfolinilo; 25
R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-2 veces con halógeno;
n es 0-4;
R5 es C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, o NHC(O)NHR6;
R6 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, ciano, 5 dimetilamino, difluorometoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, metilsulfonilo, dimetilisoxazolilsulfonamida, y -O-fenilo, piridinilo opcionalmente sustituido con trifluorometilo, pirazolilo opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por tolilo y alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, piperidinilo, pirrolidinilo, o morfolinilo, (alquil C1-C6)isoxazolilo, (alquil C1-C6)tiazolilo, (alquil C1-10 C6)isotiazolilo, (alquil C1-C6)tiadiazolilo;
R7 es H, o alquilo C1-C6; o
sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de VEGF-R2, una proteína quinasa que ha sido demostrado que está implicada en el proceso angiogénico. El VEGF-R2, 15 que se expresa principalmente sobre células endoteliales, se une al potente factor del crecimiento angiogénico VEGF y media en la posterior transducción de señales a través de la activación de su actividad quinasa intracelular. Por tanto, los expertos en la técnica pueden reconocer que la inhibición directa de la actividad quinasa de VEGF-R2 dará como resultado una reducción en la angiogénesis y, por tanto, afecta al tratamiento de afecciones en las que 20 una angiogénesis anómala y/o una mayor permeabilidad vascular es la característica, por ejemplo, diabetes (hiperglucemia), psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, reestenosis arterial, enfermedades autoinmunológicas, inflamación aguda, enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos, y cáncer. La utilidad de los inhibidores de la angiogénesis para el tratamiento del 25 cáncer es conocida en la bibliografía, véase J. Rak et al., Cancer Research, 55:4575-4580, 1995, por ejemplo. El papel de la angiogénesis en el cáncer se ha demostrado en numerosos tipos de cánceres y de tejidos: carcinoma de mama (G. Gasparinin y A.L. Harris, J. Clin. Oncol., 1995, 13:765-782; M. Toi et al., Japón, J. Cancer Res., 1994, 85:1045-1049); carcinomas de vejiga (A.J. Dickinson et al., Br. J. Urol., 1994, 74:762-766), carcinomas de colon (L.M. Ellis et 30 al., Surgery, 1996, 120(5):871-878); y tumores de la cavidad oral (J.K. Williams et al., Am J. Surg., 1994, 168:373-380). Las neoplasias preferidas que se cree que son susceptibles a un tratamiento mediante los compuestos de la presente invención incluyen los siguientes cánceres: de cerebro, del tracto genitourinario, del sistema linfático, de estómago, de laringe, de pulmón (incluyendo de células pequeñas y de células no pequeñas), de páncreas, de 35
mama, de próstata, histiocítico, linfoma, hepatocelular, ginecológico (por ejemplo, de ovario), sarcoma de Kaposi, tumores del SNC (incluyendo astrocitomas, meduloblastomas, y meningiomas), colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mielogenosa crónica (CML), mesotelioma maligno, síndrome mielodisplásico (por ejemplo, policitemia vera, trombocitemia), 5 cáncer gástrico, y carcinoma de células renales.
Los expertos en la técnica apreciarán que la introducción de ciertos sustituyentes creará una asimetría en los compuestos de fórmula I. La presente invencón contempla todos los enantiómeros y mezclas de enantiómeros y estereoisómeros, es decir, la forma estereoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura, o 10 diastereoméricamente pura) y las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes mediante procedimientos muy conocidos, tales como cromatografía líquida de alta resolución en fase quiral o cristalizando el compuesto en forma de un complejo de sal quiral. Los enantiómeros y los estereoisómeros también pueden obtenerse 15 a partir de intermedios estereomérica o enantioméricamente puros, reactivos y catalizadores mediante procedimientos sintéticos asimétricos muy conocidos.
Se contempla que las sales farmacéuticamente aceptables estén dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención son bases, y pueden formarse sales de estos compuestos con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, las sales HCl, 20 diHCl, succinato, L-tartrato, y HBr, siendo preferidas las sales HCl, diHCl y succinato.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse empleando reacciones como se muestra en los siguientes esquemas, además de otras manipulaciones convencionales que son conocidas en la bibliografía o ejemplificadas en los procedimientos experimentales. Por tanto, estos esquemas no se limitan a los compuestos listados ni a cualquier sustituyente concreto 25 empleado para fines ilustrativos.
Los siguientes esquemas se utilizan para preparar compuestos de fórmula I en la que R5 es NHC(O)CH2R6 o NHC(O)NHR6. A menos que se indique lo contrario, todas las demás variables son como se ha descrito previamente.
Esquema I
Los compuestos de urea (AE) de fórmula I pueden prepararse, en general, mediante la reacción de la amina (AA) con un carbamato (AB), un cloruro de carbamoílo (AC) o un isocianato de arilo (AD), todos los cuales están disponibles en el mercado o pueden prepararse directamente mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los 5 compuestos de amida (AG) de fórmula I pueden prepararse, en general, mediante la reacción de una amina (AA) con un cloruro de acilo (AF).
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El intermedio de amina (AA) necesario puede prepararse a partir de la 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (AH) conocida como se muestra en el esquema II. X es Cl, Br o I, e Y es un ácido borónico, un éster borónico, o un estannano de trialquilo. A menos que se 10 indique lo contrario, todas las demás variables son como se definió previamente.
Esquema II
Se introduce un grupo arilo en la posición 7 del grupo imidazo[1,2-a]piridina mediante un acoplamiento cruzado catalizado por Pd, o a través de la intermediación de un éster borónico, para producir el compuesto de biarilo (AI). Este intermedio (AI) se halogena selectivamente con NIS o NBS en la posición 3, seguido de una segunda reacción de 5 acoplamiento cruzado en esta posición. Un grupo amino o aminoalquilo o un grupo amino o aminoalquilo latente es un sustituyente de la pareja de acoplamiento del boronato de arilo. Como alternativa, los acoplamientos pueden realizarse primero en la posición 3 y después en la posición 7 a través de la intermediación de (AK) y (AL), según se muestra en el esquema II. También debe advertirse que la reacción de acoplamiento cruzado utilizada para instalar el 10 grupo arilo en la posición 7 de la imidazo[1,2-a]piridina puede realizarse al final de la secuencia, después de la formación de la urea (no se muestra).
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Las amidas de fórmula I pueden prepararse como se muestra en el esquema III. A menos se indique lo contrario, todas las demás variables son como definió previamente.
Esquema III
Un acoplamiento cruzado catalizado por Pd(0) de (AJ) o (AK) con un ácido fenilborónico que lleva añadido un ácido carboxílico unido con alquilo (o ácido protegido) proporciona (AM). El grupo carboxilato se acopla a una amina utilizando procedimientos convencionales muy conocidos por los expertos en la técnica, dando como resultado (AN). Como alternativa, la 5 amida (AP) puede prepararse a partir de un ácido de halofenilo (AO) utilizando procedimientos convencionales antes de acoplar el grupo arilo al anillo de imidazo[1,2-a]piridina. En este caso, un sustituyente haluro sobre el grupo arilo (AP) se convierte en un éster borónico (AQ) para el acoplamiento a (AJ) o (AK), como se muestra en el esquema III. En los casos en que un halógeno ocupa la posición 7 del anillo de imidazo[1,2-a]piridina en (AN), se realiza un segundo 10 acoplamiento catalizado por Pd(0) para obtener el compuesto solicitado, como se describió previamente en el esquema I.
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Los carbamatos de fórmula I pueden prepararse como se muestra en el esquema IV. A menos que se indique lo contrario, todas las variables son como se definió previamente.
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Esquema IV
Los carbamatos (AR) se forman combinando un alcohol (AM’) con un isocianato. La 5 síntesis de este material de partida (AM’) se realiza mediante un acoplamiento cruzado catalizado por Pd(0) en la posición 3 de la imidazo[1,2-a]piridina (AK o AJ) con un alcohol, tal como ácido hidroximetilfenilborónico. El grupo arilo en la posición 7 de la imidazo[1,2-a]piridina puede introducirse mediante un segundo acoplamiento catalizado por Pd(0) en cualquier punto, tal como se mostró para las ureas. 10
Los compuestos de fórmula I, en la que R1 es piridonilo, piridinilo sustituido con metoxi, o aminopiridinilo disustituido, pueden prepararse como se muestra en el esquema V. A menos se indique lo contrario, todas las demás variables son como definió previamente.
Esquema V
Puede introducirse un grupo dialquilamino mediante una sustitución aromática nucleófila de un grupo 2-fluoropiridilo (AS) para producir (AT) al final de la síntesis. Una estrategia similar que emplea una metanolisis ácida produce (AU), y una ruptura del éter metílico con HBr proporciona el grupo piridonilo (AV). 5
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Los bromuros de arilo del esquema II, R1X, pueden prepararse como se describe en el esquema VI. R7 es como se describió previamente.
Esquema VI
Un grupo alquil- o dialquilaminometilpiridilo puede introducirse como sustituyente sobre el grupo arilo en la posición 7 de la imidazo[1,2-a]piridina a través de un alquilación de la 5-10 bromo-2-bromometilpiridina (AW) con una amina secundaria, tal como se muestra en el esquema VI. El bromuro o bromuros de arilo entonces pueden participar directamente en las reacciones descritas previamente.
Esquema VII
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Los compuestos de la clase amida también pueden prepararse como se muestra en el esquema VII a través de una reacción de arilación catalizada por Pd(0) de los intermedios de 3-H imidazo[1,2-a]piridina (AH) o (AI), con un éster del ácido bromofenilacético protegido (PG) (AX), para formar el ácido acoplado (AY). El grupo terc-butilo es un grupo protector de éster 5 adecuado, indicado como PG, que posteriormente se escinde bajo condiciones ácidas. La amida (AN) entonces puede formarse utilizando cloruro de oxalilo/DMF para formar un cloruro de acilo in situ, o utilizando los reactivos de acoplamiento DMTMM/NMM o HATU/diisopropiletilamina.
Como alternativa, las amidas (BA) se preparan a partir de ácidos de bromoarilo (AZ) 10 utilizando los procedimientos de formación de amida anteriores, y las BA se acoplan a través de una reacción de arilación catalizada por Pd(0) con (AH) o (AI). En los casos en que la reacción de arilación catalizada por Pd(0) se realiza con (AH), se lleva a cabo una posterior elaboración en la posición sustituida con CI como se describió previamente.
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Los expertos en la técnica apreciarán que no todos los sustituyentes en los compuestos 15 de fórmula I toleran ciertas condiciones de reacción empleadas para sintetizar los compuestos. Estos restos pueden introducirse en un punto conveniente en la síntesis, o pueden protegerse y después desprotegerse según sea necesario o deseado. Los expertos en la técnica apreciarán
que los grupos protectores pueden retirarse en cualquier punto conveniente de la síntesis de los compuestos de la presente invención. Los procedimientos para introducir y retirar grupos protectores de nitrógeno y oxígeno son muy conocidos en la técnica; véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley and Sons, Nueva York, capítulo 7 (1999). Además, los expertos en la técnica apreciarán que, en muchas 5 circunstancias, el orden en que se introducen los restos no es crítico. El orden concreto de las etapas requeridas para producir los compuestos de fórmula I puede depender del compuesto concreto que se está sintetizando, del compuesto de partida, y de la labilidad relativa de los restos sustituidos.
Abreviaturas 10
AIBN - 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo); BINAP - rac-2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo; 9-BBN - 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; Boc2O - dicarbonato de di-terc-butilo; TBDMSCl o TBDMSiCl - cloruro de terc-butildimetilsililo; TBAF - hidrofluoruro de terc-butilamina; EM (EN) - espectro de masas de electronebulización; THF - tetrahidrofurano; DMEA - dimetiletilamina; DMSO - dimetilsulfóxido; DMF - dimetilformamida; DME - dimetiletilenglicol; DCM - 15 diclorometano; dioxano - 1,4-dioxano; DMAP - 4-dimetilaminopiridina; h - hora(s); LDA - diisopropilamina de litio; reactivo de Lawesson - 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfeton-2,4-disulfuro; NIS - N-yodosuccinimida; min - minuto(s); NBS - N-bromosuccinimida; MeOH - metanol; EtOH - etanol al 95%; RBF, RB - matraz de fondo redondo; RBSN - matraz de una sola boca de fondo redondo; SiO2 - gel de sílice; EtOAc, AcOEt - acetato de etilo; EMIEN - 20 espectrometría de masas de ionización por electronebulización; HPLC - cromatografía líquida de alta presión; ISCO - cromatografía líquida de alta presión de marca ISCO; S-Phos - 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo; Pd(TPP)4 - tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0); DMTMM - cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io; NMM - N-metilmorfolina; HATU - hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-25 tetrametiluronio; NMP - 1-metil-2-pirrolidinona; PdCl2(dppf)-CH2Cl2 - complejo de dicloruro de 1,1’-bis-(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)-diclorometano; X-Phos - 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo; NMP - 1-metil-2-pirrolidinona; catalizador de Pearlman - hidróxido de paladio, Pd al 20% en peso sobre carbono.
Preparación 1 30
5-terc-butil-2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2H-pirazol-2-ilamina
A. 2-(5-amino-3-terc-butilpirazol-1-il)etanol
A una disolución de 4,4-dimetil-3-oxopentan-nitrilo (5,0 g, 0,04 mol) en etanol absoluto (50 ml), se le añade 2-hidrazinoetanol (3 ml, 1,1 eq.) y HCl concentrado (0,5 ml). Se somete la reacción a reflujo durante 4 horas, después se enfría hasta la temperatura ambiente y se diluye 35
con agua y acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua, después con cloruro de sodio saturado acuoso, después se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Una trituración en hexanos y diclorometano da un sólido blanco (4,8 g, 66%). EM (EN), m/z 184 (M+1).
B. 5-terc-butil-2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2H-pirazol-3-ilamina 5
Al 2-(5-amino-3-terc-butilpirazol-1-il)etanol (3,42 g, 0,019 mol) se le añade TBDMSCI (3,38 g, 1,2 eq.) e imidazol (3,18 g, 2,5 eq.) en DMF (7 ml) y se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Se diluye la reacción con acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua, después con cloruro de sodio acuoso saturado, y después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío dando un sólido 10 (5,5 g, 99%) que se emplea sin más purificación. EM (EN), m/z 298 (M+1).
Se preparan los siguientes intermedios según el procedimiento general descrito en la solicitud PCT WO 200026202, 11 de mayo, 2000, presentada el 27 de octubre, 1999 (p. 52):
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
2
5-etiltiazol-2-ilamina 129
3
5-propiltiazol-2-ilamina 143
4
5-isopropiltiazol-2-ilamina 143
5
5-terc-butiltiazol-2-ilamina 157
15
Preparación 6
Éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido 2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)carbámico
Se disuelve la 5-terc-butil-2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2H-pirazol-3-ilamina (5,5 g, 0,018 mmol) en THF (100 ml) bajo una atmósfera de N2 y se enfría hasta 0 ºC. Se añade 20 piridina (1,6 ml, 1,1 eq.) a través de una jeringa, seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (2,7 ml, 1,1 eq.). Se agita la reacción a 0 ºC durante una hora, después se retira el baño de enfriamiento y se deja la reacción en agitación durante un total de 5 horas. Se diluye la reacción con acetato de etilo y agua. Se lava la capa orgánica con agua, después con cloruro de sodio saturado acuoso y después se seca sobre sulfato de 25 magnesio, se filtra y se concentra al vacío dando un residuo (8,7 g, 100%) que se emplea sin más purificación. EM (EN), m/z 474 (M+1).
Utilizando un procedimiento similar a la preparación 6, se preparan los siguientes intermedios a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o de los descritos en las preparaciones 1-5: 30
Prep.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
7
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (3-terc-butilisoxazol-5-il)carbámico 317
8
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido [3-(1-etil-1-metilpropil)isoxazol-5-il]carbámico 345
9
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido [3-(1,1-dimetilbutil)isoxazol-5-il)carbámico 345
10
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbámico 317
11
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)carbámico 406
12
éster terc-butílico del ácido 3-terc-butil-5-(2,2,2-tricloroetoxicarbonilamino)pirazol-1-carboxílico 415
13
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)carbámico 328
14
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)carbámico 332
15
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-etiltiazol-2-il)carbámico 304
16
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-propiltiazol-2-il)carbámico 319
17
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-isopropiltiazol-2-il)carbámico 319
18
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-terc-butiltiazol-2-il)carbámico 333
19
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (4-terc-butiltiazol-2-il)carbámico 333
20
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (4-trifluorometilpiridin-2-il)carbámico 339
21
éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (4-sec-butilpiridin-2-il)carbámico 327
Preparación 22
3-yodo-7-cloroimidazo[1,2-a]piridina
A una disolución de 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (6,10 g, 40 mmol) (Yamanaka, Motosuke et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1991), 39(6), 1556-1567) en acetonitrilo seco (100 ml) se le añade N-yodosuccinimida. Se agita durante 30 minutos. Se retira el precipitado mediante filtración y después se lava con acetonitrilo. Se recristaliza el precipitado 5 del acetonitrilo dando un sólido blanco. Se concentra el filtrado, se diluye con acetato de etilo, se lava con bisulfito de sodio al 10% (NaHSO3), bicarbonato de sodio acuoso saturado, NaCl acuoso saturado, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora. Se emplea el sólido reunido sin más purificación (8,0 g, 73%). RMN de 1H (DMSO)  8,33 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H, J = 7,3 y 2,0 Hz). 10
Preparación 33
Dimetilamida del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxoborolan-2-il)pirazol-1-sulfónico
A. Dimetilamida del ácido pirazol-1-sulfónico
Se disuelve 4-yodopirazol (9,24 g, 48,0 mmol) en THF (100 ml) y se añade NaH (2,26 g, 63,6 mmol, al 60% en aceite) de modo discontinuo y se agita durante 30 minutos a 0 ºC. Se 15 añade cloruro de dimetilsulfamoílo (6,18 ml, 57,6 mmol) gota a gota y se agita durante 1 hora a 0 ºC y durante 1 hora a temperatura ambiente. Se extingue la reacción con una disolución de NaHCO3 saturada y se extrae con CH2Cl2, se seca sobre MgSO4 anhidro, se filtra y se concentra. Una cromatografía del residuo con hexanos/acetato de etilo de 1:0 a 2:1 produce un aceite transparente (11,8 g, rendimiento del 82%). EM (EN), m/z 176 (M+1). 20
B. Dimetilamida del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxoborolan-2-il)pirazol-1-sulfónico
Se combinan la dimetilamida del ácido pirazol-1-sulfónico (7,0 g, 23,2 mmol), acetato de potasio (6,3 g, 69,8 mmol), bis(pinacolato) de diboro (6,5 g, 25,5 mmol) y DMSO (140 ml) y se desgasifica bajo una corriente de nitrógeno. Se añade PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (0,51 g, 0,70 mmol) y se calienta la reacción hasta 80 ºC durante la noche. Se diluye la reacción con agua y se extrae 25 con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas reunidas con agua y se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran. Se emplea el compuesto del título contaminado con una impureza del 33% del bipirazol como una mezcla.
Preparación 24
4-bromo-2-etilpiridina 30
Se prepara el compuesto según el procedimiento general descrito en Journal Organic Chemistry, vol. 50, nº 22, 1985, pp. 4410-4411. Se suspende hidrocloruro de 4-bromopiridina (4,17 g, 0,021 mmol) en THF (100 ml) y se enfría hasta -78 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade bromuro de etilmagnesio (15,7 ml de una disolución 3,0 M en éter dietílico, 2,2 eq.) gota a gota a través de una jeringa. Se agita la reacción a -78 ºC durante 10 minutos, después 35
se retira el baño de enfriamiento y se deja que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente. Se extingue la reacción con cloruro de amonio al 20% (ac.) y después se diluye con éter dietílico. Se lavan las fases orgánicas con agua, HCl 1 N (ac.), y después con cloruro de sodio saturado acuoso. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se redisuelve el residuo en tolueno (100 ml) y se coloca bajo una atmósfera 5 de nitrógeno. Se disuelve tetracloro-1,2-benzoquinona (5,8 g, 1,1 eq.) en ácido acético (50 ml) y se añade gota a gota a la reacción. Se deja la reacción en agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se hace básica mediante la adición de NaOH 1 N (ac.) y después se extrae con acetato de etilo. Se acidifica la capa orgánica con HCl 1 N (ac.) y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se dejan aparte. Se basifica la capa acuosa 10 con NaOH 1 N (ac.) y se extrae con DCM. Se lava esta capa orgánica con cloruro de sodio saturado acuoso y después se seca sobre sulfato de magnesio. Se filtra y se concentra al vacío dando un residuo marrón (2,64 g, 66%). CLEM (EN), m/z 188 (M+1, patrón de bromuro).
Se prepara el siguiente compuesto según el mismo procedimiento que la preparación 24: 15
Preparación
Nombre Datos físicos, EM (EN), m/z (M+1)
25
4-bromo-2-isopropilpiridina 202 (M+1, patrón de bromuro)
Preparación 26
1-(4-cloropiridin-2-il)propan-2-ona
Se prepara el compuesto del título mediante un procedimiento similar a la preparación 20 162 A, a continuación, utilizando 4-cloro-2-metilpiridina. EM (EN), m/z 170 (M+1).
Preparación 27
3-yodo-7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridina
A. 7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridina
A un matraz de fondo redondo se le añade 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (0,25 g, 1,6 25 mmol), triciclohexilfosfina (55 mg, 0,12 eq.), acetato de potasio (0,24 g, 1,5 eq.), bis(pinacolato) de diboro (0,46 g, 1,1 eq.) y dioxano (10 ml). Se desoxigena esta mezcla a fondo con N2, después se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (75 mg, 0,05 eq.) y se calienta la reacción hasta 80 ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2. Se filtra la reacción a través de Celite, se lava con DCM y después se concentra hasta la sequedad. A este residuo se le 30 añade 2-bromopiridina (0,14 ml, 1,5 mmol), S-Phos (75 mg, 0,125 eq.), fosfato de potasio (0,62 g, 2 eq.), dioxano (10 ml) y agua (5 ml). Se desoxigena esta mezcla a fondo con N2, se añade acetato de paladio(II) (16 mg, 0,05 eq.) y se somete la reacción a reflujo durante la noche. Se
concentra la reacción hasta la sequedad y se suspende en DCM. Se filtra esta suspensión a través de Celite y se lava con DCM. Se concentra el filtrado y después se purifica mediante una columna de sílice (de EtOAc a MeOH al 5%:DCM) dando un residuo (0,325 g, >100%). EM (EN), m/z 196 (M+1).
B. 3-yodo-7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridina 5
Se disuelve 7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridina (0,3 g, 1,5 mmol) en etanol absoluto (10 ml) y se añade NIS (0,35 g, 1 eq.). Se calienta la reacción hasta 50 ºC durante 30 minutos bajo una atmósfera de N2 y después se diluye con acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con NaOH 1 N, seguido de NaCl sat. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra dando un sólido de color tostado claro (0,4 g, 82%). EM (EN), m/z 322 (M+1). 10
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares a la preparación 27:
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
28
3-yodo-7-(2-metil-2H[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridina 326
29
3-yodo-7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 336
30
7-(3-fluoropiridin-4-il)-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina 340
31
7-(2-cloropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 232
32
7-[2-(3,3-dietoxipropil)piridin-4-il]-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina 452
33
3-yodo-7-(2-isopropilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 364
34
3-yodo-7-(2-etilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 350
35
1-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpiridin-2-il)propan-2-ona 252
36
3-yodo-7-(piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina 322
37
7-(6-metilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina 210
Preparación 38 15
4-(3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-piridin-2-ona
A. 4-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-1H-piridin-2-ona
Este intermedio se prepara mediante procedimientos similares a la preparación 27, excepto que se emplea 4-bromo-2-fluoropiridina como pareja de acoplamiento. EM (EN), m/z 214 (M+1). Se calienta el intermedio de 2-fluoropiridina en un matraz de fondo redondo con HCl 5 N bajo una atmósfera de N2 hasta 80 ºC durante 2 horas. Se enfría, se añaden 50 ml de NH3 2 M en MeOH y DCM, se transfiere a un embudo de separación y se extrae con DCM (10 x). Se 5 filtra la capa acuosa y se reúne con los extractos de DCM, y el DCM se destila a presión reducida dando 1,26 g (26% global). EM (EN), m/z 212 (M+1).
B. 4-imidazo[1,2-a]piridin-7-il-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-piridin-2-ona
En un RBF bajo una atmósfera de nitrógeno se carga (850 mg, 4,0 mmol), HCl de 1-(3-cloropropil)piperina (1,18 g, 6 mmol), DMF (40 ml) y Cs2CO3 (2,8 g, 8,8 mmol), NaI (450 mg, 3 10 mmol) y se calienta hasta 78 ºC durante 24 horas. Se filtra la reacción y se enjuagan los sólidos con DCM. Se reúne el DCM y el filtrado, y se destila a presión reducida, después se purifica haciéndose pasar a través de una columna Varian SCX (10 g) que se ha prelavado con agua y metanol, eluyendo el producto con NH3 2 N en metanol (20%)/DCM (80%). Se evapora el disolvente de las fracciones que contienen el producto a presión reducida. Se realiza una 15 cromatografía utilizando SiO2 (40 g de ISCO), eluyendo con un gradiente de NH3 2 M del 0% al 10% en MeOH, siendo el resto DCM. Se evaporan los disolventes dando un sólido de color marfil, 410 mg (30%). EM (EN), m/z 337 (M+1).
C. 4-(3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1H-piridin-2-ona
Se prepara el compuesto del título de una manera similar a la preparación 78 B con la 20 excepción de que se emplea EtOH y acetonitrilo como disolventes. EM (EN), m/z 415, 417 isótopos de Br (M+1).
Preparación 39
7-[2-(3,3-dietoxipropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
A un matraz de fondo redondo se le añade 9-BBN (0,5 M en THF, 42,2 ml, 2 eq.) bajo 25 una atmósfera de nitrógeno. Se le añade acroleín dietil acetal (3,4 ml, 2,1 eq.) mediante una jeringa y se agita a temperatura ambiente durante la noche. En un matraz distinto en el segundo día se reúnen 7-(2-cloropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina (2,42 g, 11 mmol), fosfato de potasio (4,47 g, 2 eq.), S-Phos (0,54 g, 12,5% mol), dioxano (90 ml) y agua (45 ml). Se desgasifica con nitrógeno y después se añade acetato de paladio(II) (0,118 g, 5% mol) bajo 30 una atmósfera de nitrógeno. A esta disolución se le añade el material del primer matraz mediante una cánula. Se calienta la reacción a 80 ºC durante 5,5 horas. Se concentra hasta la sequedad. Se suspende en DCM, y después se filtra para eliminar el material insoluble. Se lava con DCM. Se concentra el filtrado y se purifica mediante un lecho corto de sílice (hexanos:acetato de etilo 1:1  acetato de etilo  metanol al 5%:DCM  metanol al 35
10%:DCM) dando un residuo (4,15 g, >100%) que se emplea tal cual en la siguiente etapa. EM (EN), m/z 326 (M+1).
Preparación 40
7-[2-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridina
Se disuelve 1-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpiridin-2-il)propan-2-ona (3,9 g, 15,5 mmol) en 5 metanol (400 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade hidrocloruro de morfolina (38,4 g, 20 eq.), seguido de tamices 3 Å (7,8 g, pulverizados y secados en una estufa de vacío a 100 ºC durante la noche). Se agita durante cinco minutos, después se añade cianoborohidruro de sodio (1,0 M en THF, 28 ml, 1,8 eq.) a través de una jeringa y se agita a temperatura ambinete durante 5 días. Se filtra para eliminar el material insoluble, lavando con metanol. Se concentra 10 hasta la sequedad, después se hace básico con NaOH al 20% (ac.) y se extrae con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas con cloruro de sodio saturado acuoso y después se seca sobre MgSO4. Se filtra y se concentra, y después se purifica mediante gel de sílice (acetato de etilo  metanol al 5%:DCM  metanol al 10%:DCM  NH3 2 M al 5% en metanol:DCM  NH3 2 M al 10% en metanol:DCM) dando un producto como un sólido de color tostado (3,7 g, 15 74%). EM (EN), m/z 323 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto utilizando procedimientos similares a la preparación 40:
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
41
2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpiridin-2-il)-1-metiletilamina 253
20
Preparación 42
Éster terc-butílico del ácido [2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpiridin-2-il)-1-metiletil]carbámico
Se disuelve 2-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpiridin-2-il)-1-metiletilamina (0,1 g, 0,4 mmol) en una mezcla de THF (10 ml) y DCM (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade dicarbonato de di-terc-butilo (0,095 g, 1,1 eq.). Se agita durante 45 minutos a temperatura 25 ambiente y después se diluye con acetato de etilo. Se extraen las fases orgánicas con agua, NaOH 1 N (ac.), y después cloruro de sodio acuoso. Se secan las fases orgánicas sobre MgSO4, después se filtra y se concentra. Se purifica mediante gel de sílice (metanol al 10%: DCM) dando el producto (0,125 g, 89%). EM (EN), m/z 353,2 (M+1).
Preparación 42A 30
3-yodo-7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
A. 7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
Se calienta una mezcla de 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (100 g, 152,5 mmol, 1 eq.), ácido 4-metilsulfonilfenilborónico (157,3 g, 786,8 mmol, 1,2 eq.), Pd(PPh3)4 (19 g, 16,3 mmol, 0,025 eq.) y carbonato de cesio (472,4 g, 1,44 mol, 2,2 eq.) en una mezcla de DME anhidro (2000 ml) y EtOH (1000 ml) a 80 ºC bajo una atmósfera de N2 durante 24 horas. Se enfría la 5 mezcla hasta la temperatura ambiente y se filtra a través de Celite para eliminar el catalizador de Pd. Se añade agua (5000 ml) y se extrae esta disolución con CH2Cl2 (3 x 2000 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y se evapora. Se añaden al producto bruto 2000 ml de CH2Cl2 y se calienta a reflujo. Se retiran los materiales insolubles mediante filtración y se evapora el disolvente dando un sólido amarillo. Se lava el sólido con éter etílico dando 150 g del 10 compuesto deseado como un sólido amarillo claro (rendimento: 85%). EM (EN), m/z 273 (M+1).
B. 3-yodo-7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridina
Se trata una disolución de 7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridina (101 g, 371,3 mmol, 1 eq.) en 2000 ml de CH3CN a 0 ºC con NIS (83,5 g, 371,3 mmol, 1 eq.). Se deja la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se retira el disolvente y se 15 disuelve el residuo en 5000 ml de CH2Cl2, se lava con una disolución de NaOH al 10%, NaHSO3 sat., agua y cloruro de sodio saturado acuoso. Se seca sobre MgSO4 y se evapora. Se tritura el sólido obtenido con hexanos, se filtra y se seca al vacío dando 110 g del compuesto del título como un sólido amarillo (rendimiento: 75%). EM (EN), m/z 399 (M+1).
Preparación 43 20
Metílico del ácido 4-(3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzoico
Se prepara el compuesto del título utilizando un procedimiento similar al de la preparación de 3-yodo-7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridina. EM (EN), m/z 379 (M+1).
Preparación 44
4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo] 25
Se reúnen 3-yodo-7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridina (2,50 g, 6,28 mmol), HCl del ácido (4-aminometilfenil)borónico (1,29 g, 6,91 mmol) y K2C03 (3,47 g, 25,11 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (15 ml). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante cinco minutos. Se añade diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,132 g, 0,188 mmol). Se fija un refrigerante de reflujo y se calienta la mezcla hasta 110 ºC. Se agita durante la noche (15 30 horas) y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla hasta la sequedad al vacío. Se suspende el sólido resultante en diclorometano/metanol y se filtra a través de Celite 521. Se concentra la disolución al vacío dando un sólido amarillo. Se purifica mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo  metanol al 5% en diclorometano  metanol al
10% en diclorometano  NH3 2 M al 10% en metanol en diclorometano) dando el producto (1,57 g, 66%). EM (EN), m/z 378 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según la preparación 44:
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
45
4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenilamina 364
46
4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina 287
47
4-[7-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenilamina 277
48
4-[7-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenilamina 291
49
4-[7-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencilamina 305
50
ácido 4-(3-{4-[3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)ureido]-3-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzoico 514
51
ácido 4-[3-(4-amino-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]benzoico 348
52
4-(7-piridin-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencilamina 301
53
4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencilamina 301
54
4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencilamina 315
5
Preparación 55
4-(7-piridin-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina
A. 4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina
A un matraz de fondo redondo se le añade 7-cloro-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (3,0 g, 0,011 mmol), se le añade 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,6 g, 1,1 eq.), 10 carbonato de potasio (4,5 g, 3 eq.), dioxano (40 ml) y agua (20 ml). Se desoxigena esta mezcla a fondo con N2, después se añade diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,23 g, 0,03 eq.) y se somete a reflujo la reacción durante la noche bajo una atmósfera de N2. Se concentra la reacción hasta la sequedad y se suspende en DCM. Se filtra esta suspensión a través de
Celite y se lava con DCM. Se concentra el filtrado y después se purifica mediante un lecho corto de sílice (de EtOAc a MeOH al 5%:DCM a MeOH al 10%:DCM) dando un sólido de color gris pálido (2,6 g, 100%). EM (EN), m/z 244 (M+1).
B. 4-(7-piridin-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina
A un matraz de fondo redondo se le añade 4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina 5 (0,5 g, 2,1 mmol), ácido piridin-3-borónico (0,38 g, 1,5 eq.), fosfato de potasio (0,87 g, 2 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo (también denominado S-Phos, 0,105 g, 0,125 eq.), 1,4-dioxano (10 ml) y agua (5 ml). Se desoxigena esta mezcla a fondo con N2, después se añade acetato de paladio(II) (23 mg, 0,05 eq.) y se somete la reacción a reflujo durante la noche. Se concentra la reacción hasta la sequedad y se suspende en DCM. Se filtra esta 10 suspensión a través de Celite y se lava con DCM. Se concentra el filtrado, y después se purifica mediante un lecho corto de sílice (de EtOAc a MeOH al 5%:DCM a MeOH al 10%:DCM) dando un sólido amarillo (0,39 g, 66%). EM (EN), m/z 287 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares a la preparación 55: 15
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
56
4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencilamina 301
57
3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencilamina 301
58
éster terc-butílico del ácido [4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]carbámico 401
59
4-(7-tien-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo 302
60
3-(7-tien-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo 302
61
dimetilamida del ácido 4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpirazol-1-sulfónico 292
Preparación 62
4-(7-tien-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzilamina
Se disuelve 4-(7-tien-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzonitrilo (0,087 g, 0,29 mmol) en 20 THF (8 ml). A la disolución se le añade una disolución de BH3·Me2S (2 M, 1,0 ml, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la disolución durante 15 minutos y después se calienta a 50 ºC durante 3,5 horas. Se enfría la mezcla a 0 ºC y se acidifica hasta pH = 1 lentamente y se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se hace básica con NaOH sólido hasta pH = 12-14, seguido de una extracción con acetato de etilo. Se lavan los extractos con cloruro de sodio 25
saturado acuoso, se seca sobre MgSO4, se filtra y se evapora dando 0,070 g. EM (EN), m/z 306 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares a la preparación 62:
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
63
3-(7-tien-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)benzilamina 306
5
Preparación 64
4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina
A. 7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina, procedimiento A
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, manto de calentamiento con temperatura controlada, bajo una atmósfera de N2, con 10 refrigerante, con 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (4,0 g, 26,2 mmol), ácido 4-piridilborónico (3,54 g, 28,8 mmol, 1,1 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo (600 mg) [puede utilizarse X-Phos como un ligando alternativo en esta reacción], Pd(OAc)2 (145 mg), K3PO4 (11,1 g, 52,6 mmol) y dioxano:H2O 2:1 (170 ml). Se calienta la reacción mientras se purga con una aguja de N2, y después se calienta hasta 65 ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción hasta la 15 temperatura ambiente y se traslada a un embudo de separación y se retira mediante un sifón la capa inferior (25 ml). Se añade EtOAc y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se vuelven a llevar los sólidos a EtOAc y se evapora azeotrópicamente a presión reducida para retirar las trazas de agua. Se disuelve el sólido marrón en CH2Cl2 y MeOH al 5% y después se cromatografía utilizando SiO2, eluyendo con un gradiente lento de NH3 2 M del 0% al 10% en 20 MeOH, siendo el resto CH2Cl2. Se evaporan las fracciones del producto a presión reducida dando un sólido de color amarillo claro/tostado, 4,5 g (89%). EM (EN), m/z 196 (M+1).
A. 7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina, procedimiento B
1) En un matraz de fondo redondo de 250 ml bajo una atmósfera de nitrógeno se carga 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (5,07 g, 33,2 mmol, 1 eq.), bis(pinacolato) de diboro (10,18 g, 40,1 25 mmol, 1,2 eq.), carbonato de potasio (6,86 g, 49,6 mmol, 1,5 eq.), Pd(OAc)2 (370 mg, 1,6 mmol, 0,05 eq.), triciclohexilfosfina (914 mg, 3,3 mmol, 0,10 eq.), diglima (50 ml) y agua (68 l). Se calienta la mezcla de reacción hasta 100 ºC durante 24 horas, después se agita durante el fin de semana a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla y se enjuaga con 2 x 10 ml de diglima. Se suspenden los sólidos en 50 ml de agua durante 1 hora, después se filtra y se enjuaga con 30 2 x 10 ml de agua. Se seca la torta húmeda (aproximadamente 10 g) al vacío a 60 ºC durante
la noche dando el compuesto del título como un sólido gris (6,54 g, 26,8 mmol, rendimiento del 81%) con una pureza del 99,3% mediante HPLC.
2) En un matraz de fondo redondo de 100 ml con barra agitadora y refrigerante, bajo una atmósfera de nitrógeno, se cargó hidrocloruro de 4-bromopiridina (3,98 g, 20,5 mmol, 1 eq.), 7-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (5,47 g, 22,4 mmol, 1,1 5 eq.), Pd(OAc)2 (90 mg, 401 mmol, 0,02 eq.), trifenilfosfina (217 mg, 827 mmol, 0,04 eq.), K3PO4 (8,6 g, 40,5 mmol, 2 eq.), 1-propanol (36 ml) y agua (12 ml). Se calienta esta mezcla de reacción a reflujo (90 ºC) durante la noche y después se enfria hasta la temperatura ambiente. Se separan las capas y se añaden 40 ml de MTBE y 40 ml de HCl 1 M a la capa de PrOH. Se lava la capa acuosa con 40 ml de MTBE y se enjuaga dos veces con 6 ml de 1-propanol. Se 10 añade metanol (4 ml) a la capa acuosa, que se calienta hasta 45 ºC antes de añadir 9 ml de NaOH 5 M. Se enfría la mezcla de reacción, y se siembra a 25 ºC. Se filtra la mezcla de reacción después de 1,5 horas y se enjuaga con 2 x 4 ml de agua con MeOH al 10%, y después con 8 ml de MTBE (para ayudar a eliminar el agua de la torta y facilitar el secado). Se secan los sólidos al vacío a 60 ºC. Se aisla el compuesto del título como un sólido amarillo 15 (2,90 g) con un rendimiento del 73% con una pureza del 98% mediante HPLC (a 215 nm).
B. 3-yodo-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, un manto de calentamiento de temperatura controlada, con atmósfera de N2, con 7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (3,35 g, 17,2 mmol), NIS (3,8 g, 16,8 mmol), EtOH (3A). Se calienta la 20 reacción hasta 65 ºC durante 1 hora. A esto le puede seguir SiO2-TLC (EtOAc al 100%). Se añade más NIS (3,8 g, 16,8 mmol) y se calienta la reacción hasta 65 ºC durante una hora. Se mezcla la reacción mientras se enfría en un baño de hielo durante 30 minutos, después se filtra y se enjuagan los sólidos con MeOH. Se secan al aire los sólidos y se secan en una estufa de vacío a 40 ºC dando 4,59 g (83%). Puede obtenerse más producto a partir del filtrado. EM (EN), 25 m/z 322 (M+1).
C. 4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina
Se carga un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con un agitador magnético, manto de calentamiento con temperatura controlada, bajo una atmósfera de N2, con refrigerante, con 3-yodo-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (4,95 g, 15,4 mmol), ácido 4-30 aminofenilborónico (1,07 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (2,69 g) [éstos combinados producen 18,5 mmol, 1,2 eq. en total de ácido borónico], dimetoxietano (140 ml), K2CO3 2 M (40 ml, 28,8 mmol, 1,1 eq.) y Pd(PPh3)4 (836 mg). Se calienta la reacción mientras se purga con N2, y después se calienta hasta 65 ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción hasta la temperatura ambiente y se traslada a un embudo de separación y se retira mediante 35
un sifón la capa inferior (25-30 ml). Se evapora el DME a presión reducida y se suspende el residuo en MeOH (1 l) y NH3 2 M en MeOH (10 ml). Se filtra la disolución para eliminar el Pd(0) y se evapora a presión reducida para revestir sobre gel de SiO2. Se seca al vacío el SiO2 y se cromatografía utilizando SiO2 eluyendo con un gradiente de NH3 2 M del 0% al 10% en MeOH, siendo el resto CH2Cl2. Se evaporan los disolventes a presión reducida, produciendo un sólido 5 de color amarillo brillante, 2,6 g (al 60%). EM (EN), m/z 286 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según la preparación 64:
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
65
4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina 244
66
4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencilamina 258
67
4-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencilamina 307
68
3-yodo-7-piridin-3-ilimidazo[1,2-a]piridina 322
69
éster terc-butílico del ácido {2-[4-(3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-7-il)piridin-2-il]-1-metiletil}carbámico 479
70
3-yodo-7-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridina 336
Preparación 71
1-(5-bromopiridin-2-il)-3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea 10
Se disuelve el éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbámico (0,480 g, 1,52 mmol, 1,0 eq.) y 5-bromopiridin-2-ilamina (0,263 g, 1,52 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (2,0 ml). Se añade trietilamina (0,22 ml, 1,52 mmol, 1,0 eq.). Se agita la mezcla de reacción a 80 ºC durante aproximadamente 16 horas, se enfría, después se diluye con éter dietílico (100 ml), se lava con cloruro de sodio saturado acuoso (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml), se seca, se 15 filtra y se concentra dando un aceite marrón. Se purifica el aceite mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, empleando una gradiente de acetato de etilo del 0-10% en diclorometano dando 0,302 g (58%) del compuesto del título como un sólido marrón. EM (EN), m/z 339, 341 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares a la preparación 71: 20
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
72
1-(4-bromofenil)-3-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)urea 339
Se preparan los siguientes intermedios utilizando fundamentalmente el mismo procedimiento que para el ejemplo 64, a continuación:
Preparacion
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
73
1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea 356, 358
74
1-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-(5-terc-butilisotiazol-3-il)urea 372, 374
Preparación 75 5
Éster terc-butílico del ácido {4-[7-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}carbámico
A. Éster terc-butílico del ácido [4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]carbámico
Se añade a una suspensión de 3-yodo-7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (4,80 g, 17,2 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (90 ml), Na2CO3 2 M (30 ml) y ácido (4-aminometilfenil)borónico (3,88 g, 20,7 mmol). Se desoxigena la mezcla y se rellena con nitrógeno. Se añade 10 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,50 g, 0,43 mmol, 0,025 eq.). Se desoxigena la mezcla de reacción y se rellena con nitrógeno. Se agita la mezcla de reacción a 85 ºC durante tres días. Se añade (Boc)2O (4,51 g, 20,7 mmol, 1,2 eq.) y se agita la mezcla a 60 ºC durante 20 minutos. Se concentra la mezcla hasta la sequedad al vacío. Se suspende el sólido resultante en diclorometano/metanol y se filtra a través de Celite 521. Se concentra la disolución al vacío 15 dando un sólido amarillo (5,60 g). Se emplea una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, utilizando un gradiente de MeOH al 0-4%/DCM, dando 4,50 g (12,6 mmol, 73%) del compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo como producto. EM (EN), m/z 358 (M+1).
B. Éster terc-butílico del ácido {4-[7-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-20 il]bencil}carbámico
Se suspende el éster terc-butílico del ácido [4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]carbámico (1,90 g, 5,30 mmol, 1,0 eq.) en dioxano/agua (2:1, 36 ml). Se añade ácido 2-fluoro-5-piridinborónico (0,75 g, 5,30 mmol, 1,0 eq.), K3PO4 (2,25 g, 10,6 mmol, 2,0 eq.) y S-Phos (0,272 g, 0,66 mmol, 0,125 eq.). Se desoxigena la mezcla de reacción y se rellena con 25 nitrógeno. Se añade Pd(OAc)2 (0,059 g, 0,265 mmol, 0,05 eq.). Se desoxigena la mezcla de reacción y se rellena con nitrógeno. Se agita la reacción a 80 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Se forma un sólido blanco después de enfriar la disolución. Se filtra el sólido blanco, se lava con agua (3 x 15 ml) y EtOAc (3 x 15 ml). Se recoge el sólido (1,50 g).
Se purifica el filtrado mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice con un gradiente de MeOH al 0-5%/DCM dando el compuesto del título (0,52 g) como un sólido ligeramente amarillo. Se reúnen el producto de la cromatografía y los sólidos filtrados dando un sólido ligeramente amarillo (2,02 g, 4,83 mmol). EM (EN), m/z 419 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos mediante procedimientos similares a la 5 preparación 75:
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
76
{5-[3-(4-aminofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piridin-2-il}dimetilamina 405
77
4-[7-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenilamina 305
Preparación 78
4-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina 10
A. 7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridina
En un matraz de fondo redondo de 500 ml se agita una suspensión de 7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (7,5 g, 49,2 mmol) en 250 ml de 1,4-dioxano con bis(pinacolato) de diboro (13,74 g, 54,1 mmol, 1,1 eq.), acetato de potasio (7,24 g, 73,8 mmol, 1,5 eq.) y triciclohexilfosfina (1,66 g, 5,9 mmol, 0,12 eq.). Se desoxigena la suspensión resultante con dos 15 ciclos de vacío y burbujeando nitrógeno a través de la suspensión durante 10 minutos cada uno. Se ajusta al matraz un refrigerante de reflujo y se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (2,25 g, 2,45 mmol, 0,05 eq.) y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80 ºC durante la noche. Se filtra la mezcla caliente sobre un lecho corto de aproximadamente 1 cm de Celite, se lava con 50 ml de 1,4-dioxano, después se concentra el filtrado reunido y se lava 20 dando un sólido pastoso marrón. Se suspende una porción del sólido (32,8 mmol) en 80 ml de dioxano, se reúne con 41,25 ml de carbonato de sodio acuoso 2 M (82,5 mmol, 2,5 eq.) y 2-bromotiazol (4,38 ml, 8,07 g, 49,2 mmol, 1,5 eq.), después se desoxigena dos veces mediante vacío y burbujeando nitrógeno a través de la suspensión. Se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1,89 g, 1,64 mmol, 0,05 eq.), se ajusta al matraz un refrigerante 25 de reflujo y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 100 ºC durante la noche. Se filtra la mezcla caliente de color marrón oscuro-negro a través de un lecho corto de 1 cm de Celite, se lava con 50 ml de dioxano, después se aplica el filtrado reunido y se lava por igual con tres cartuchos SCX Mega Bond-Elut™ de 25 g (Varian), cada uno prelavado con 200 ml de
CH2Cl2:MeOH 1:1. Después de cargar con la ayuda del vacío, se lava cada cartucho con 300 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1, y después se eluye con 160 ml de CH2Cl2:NH3 2M-MeOH 1:1. Se concentran los eluidos reunidos al vacío y se purifica a través de un cartucho de gel de sílice de 330 g, utilizando un gradiente de metanol al 0-5% en diclorometano. Se concentran las fracciones limpias reunidas y se secan dando 3 g (45%) de 7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridina 5 como un sólido de color tostado. EM (EN), m/z 202 (M+1).
B. 3-bromo-7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridina
Se disuelve 7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridina (1,14 g, 5,66 mmol) en 25 ml de etanol absoluto, después se añade NBS (1,0 g, 5,66 mmol), se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos, se diluye con 35 ml de diclorometano y se aplica a un cartucho 10 SCX Mega Bond-Elut™ de 10 g (Varian) prelavado con 150 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1. Se lava el cartucho SCX con 300 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1, se eluye con 150 ml de CH2Cl2:NH3 2M-MeOH 1:1, se concentran los eluidos y se secan proporcionando 1,07 g (67%) del compuesto del título como un sólido de color tostado. EM (EN), m/z 280, 282.
C. 4-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina 15
Se suspende 3-bromo-7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridina (1,07 g, 3,82 mmol) e hidrocloruro del ácido 4-aminofenilborónico (793 mg, 4,58 mmol, 1,2 eq.) en 15 ml de dioxano y 7 ml de carbonato de sodio acuoso 2 N, después se desoxigena con vacío/burbujeo de nitrógeno como se describió anteriormente. Se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (221 mg, 0,191 mmol, 0,05 eq.), se ajusta al matraz de reacción un refrigerante de reflujo y se 20 calienta la mezcla hasta 95 ºC con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 16 horas. Se enfría la mezcla de reacción de color marrón oscuro, se diluye con acetato de etilo (aproximadamente 40 ml) y se reparten las capas en un embudo de separación. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio sólido, se filtra, después se aplica a un cartucho SCX Mega Bond-Elut™ de 10 g (Varian) prelavado con 100 ml de 25 CH2Cl2:MeOH 1:1. Después de cargar, se lava el cartucho con otros 200-250 ml de disolución de CH2Cl2:MeOH, después se eluye el producto con 100 ml de CH2Cl2:NH3 2M-MeOH, se concentra hasta un aceite marrón-naranja, y se purifica mediante una cromatografía de resolución rápida con un gradiente de metanol del 0% al 5% en diclorometano. Se reúnen las fracciones limpias y se concentran proporcionando 750 mg (67%) del compuesto del título 30 como un sólido amarillo-marrón después de secar. EM (EN), m/z 293 (M+1).
Preparación 79
2-cloro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina
A. 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenilamina
Se disuelve 4-bromo-2-clorofenilamina (4,2 g, 20 mmol) en dioxano (80 ml) en un RBF bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade trietilamina (10 ml, 3,6 eq.), después se burbujea con nitrógeno para desgasificar. Se añade 4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolano (8,5 ml, 2,9 eq.) gota a gota a través de una jeringa a lo largo de aproximadamente 5 minutos. Se burbujea 5 minutos más con nitrógeno y después se añade [1,1’-5 bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,603 g, 3,7% mol, complejo con diclorometano 1:1). Se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno y se calienta a 80 ºC durante la noche. Después de enfriar la reacción se filtra a través de Celite, lavando con hexanos. Se concentra el filtrado hasta la sequedad y se utiliza bruto.
B. 2-cloro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina 10
Se combinan 3-yodo-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (2,18 g, 6,8 mmol), 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenilamina (material bruto procedente de una etapa previa, en exceso), carbonato de potasio (2,8 g, 3 eq.), dioxano (30 ml) y agua (15 ml). Se desgasifica a fondo con nitrógeno y después se añade dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,143 g, 3% mol). Se calienta la reacción a 80 ºC durante la noche. Se concentra hasta la 15 sequedad, después se suspende en DCM y se filtra a través de Celite, lavando con DCM. Se concentra el filtrado y después se purifica mediante un lecho corto de sílice (hexanos  hexanos:acetato de etilo 1:1  metanol al 2,5%:DCM  metanol al 5%:DCM) dando un sólido naranja-amarillo (1,42 g, 46%). EM (EN), m/z 321,1 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares a los anteriores: 20
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
80
4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-trifluorometilfenilamina 355
81
4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-trifluorometilfenilamina 369
Preparación 82
Ácido 3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}propiónico
Se combinan 3-yodo-7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridina (125,0 mg, 0,314 25 mmol, 1,0 eq.) con ácido 4-(2-carboxietil)fenilborónico (122 mg, 0,628 mmol, 2,0 eq.) en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (36,3 mg, 0,031 mmol, 0,10 eq.) y carbonato de sodio (99,8 mg, 0,942 mmol, 3,0 eq.) en una mezcla de DME y agua (1:1) (4 ml) en un recipiente de microondas de volumen de reacción de 2-5 ml. Se sella el recipiente de reacción
con un septo, y después se coloca en la cavidad del microondas. Se agita la mezcla durante 20 segundos y después se utiliza la irradiación de microondas para aumentar la temperatura desde la temperatura ambiente hasta 100 ºC. Cuando se alcanza la temperatura deseada se mantiene la mezcla de reacción a esta temperatura durante 3 horas. Se deja que el recipiente de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente antes de abrir. Se aplica la mezcla de 5 reacción a una resina SCX, que se eluye con diclorometano, metanol, y después amoniaco 2,0 M en metanol. Se concentra la fracción de amoniaco metanólico hasta la sequedad a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. Se utiliza el residuo (139,0 mg) sin más purificación. EM (EN), m/z 421 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares a la preparación 82: 10
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
83
ácido 3-{3-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}propiónico 421
Preparación 84
2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida
A. 2-(4-bromofenil)-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 15
Se disuelve ácido 4-bromofenilacético (10,00 g, 46,50 mmol), diisopropiletilamina (12,02 g, 16,20 ml, 93,00 mmol) y 1,1’-carbonildiimidazol (8,29 g, 51,15 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente. Se agitan los contenidos bajo una atmósfera de nitrógeno durante una hora. Se añade m-trifluorometilanilina (15,00 g, 93,00 mmol) y se agita la reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra la reacción hasta casi la sequedad, se 20 disuelve en diclorometano (250 ml) y se extrae con NaOH 2 N (200 ml), agua (100 ml) y HCl 1 N (2 x 200 ml). Se lava la capa orgánica con cloruro de sodio saturado acuoso (100 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. Se carga el material seco sobre sílice (100 g) y se cromatografía sobre sílice utilizando diclorometano como eluyente dando el producto (13,00 g, 78,1%). EM (EN), m/z 356/358 (M+1). 25
B. 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida
Se disuelve 2-(4-bromofenil)-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (3,00, 8,38 mmol), bis(pinacolato) de diboro (2,65 g, 10,48 mmol), acetato de paladio (1,23 g, 12,57 mmol) y triciclohexilfosfina (295 mg, 1,05 mmol) en dioxano anhidro (95 ml). Se desoxigenan los contenidos de la reacción con nitrógeno durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añade 30
acetato de paladio(II) (95 mg, 0,42 mmol) a la reacción. Se ajusta un refrigerante de reflujo y se calienta la mezcla de reacción hasta 80 ºC durante 15 horas. Se enfría la reacción y se diluye con acetato de etilo (200 ml). Se extrae/lava la disolución de acetato de etilo con agua (3 x 100 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra hasta la sequedad. Se disuelve el sólido bruto en diclorometano caliente, y se añade lentamente hexano. Tras enfriar se forman 5 cristales; se añaden más hexanos a las fases orgánicas y después de agitar durante dos horas se filtra la suspensión dando el producto (3,00 g, 88,5%). Se lava con hexanos. EM (EN), m/z 404 (M-1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares a la preparación 49: 10
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
85
4-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)butiramida 432 (M-1)
86
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida 385 (M+1)
87
N-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida 398 (M+1)
88
N-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida 402 (M+1)
89
2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 407 (M+1)
90
2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 408 (M+1)
91
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida 419 (M+1)
Preparación 92
N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida
A. 2-(4-bromofenil)-N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)acetamida
Se disuelve ácido 4-bromofenilacético (25,39; 118,07 mmol) en éter (200 ml). Se añade 15 piridina anhidra (1 ml) y se enfría la reacción hasta 0 ºC, después se añade cloruro de oxalilo (18,44 g, 12,86 ml, 145,32 mmol). Después de 15 minutos se deja que la reacción alcance la temperatura ambiente. A las 1,5 horas se añade DMF (0,4 ml) y se agita durante otra hora más.
Se concentra dando un aceite ámbar espeso. Se diluye con diclorometano (118 ml) proporcionando una disolución madre 1 N de cloruro de (4-bromofenil)acetilo (118 ml).
Se disuelve 4-cloro-3-trifluorometilanilina (4,13 g, 21,1 mmol) en diclorometano anhidro (21 ml) con N,N-diisopropiletilamina (13,57 g, 18,29 ml, 105 mmol) y se enfría hasta 0 ºC. Se añade a la anilina en una disolución enfriada en hielo la disolución madre del cloruro de ácido 5 en diclorometano (21,1 ml) gota a gota. Se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye aún más con diclorometano (100 ml) y se lava con HCl 1 N (1 x 50 ml), agua (1 x 50 ml), NaOH 1 N (2 x 50 ml) y cloruro de sodio saturado acuoso (50 ml). Se secan las fases orgánicas sobre MgSO4, se filtran y se concentran proporcionando una amida bruta. Se cromatografía sobre sílice utilizando 1:1 de (acetato de etilo al 15% en diclorometano)/hexanos. Se 10 recristaliza en diclorometano/hexanos (2,78 g, 7,08 mmol, 42,2%). EM (EN), m/z 390/392 (M+1).
B. N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida
Se emplea un procedimiento similar al de la preparación 84. EM (EN), m/z 438 (M-1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares a la 15 preparación 92:
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
93
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida 402
94
2-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 440
95
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida 419
96
2-[2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 441
Preparación 97
4-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)butiramida 20
Se suspende 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)butiramida (0,47 g, 1,15 mmol), 7-cloro-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (0,29 g, 1,05 mmol) y carbonato de potasio sólido (0,48 g, 3,45 mmol) en dioxano (4 ml) y agua (2 ml). Se desoxigenan los contenidos de la reacción con nitrógeno durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añade trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (22 mg, 0,03 mmol) a la reacción. 25
Se ajusta un refrigerante de reflujo y se calienta la reacción a 105 ºC durante el fin de semana. Se enfría la reacción, se diluye con diclorometano y se filtra a través de Celite. Se concentra el filtrado y después se cromatografía sobre sílice, utilizando metanol al 0-3%/acetato de etilo, dando el producto (301 mg, 57%). EM (EN), m/z 458 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares a la preparación 97: 5
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
98
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-fluorofenil]acetamida 443
Preparación 99
{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]tiazol-2-il}metilamina
A. Éster terc-butílico del ácido [4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-ilmetil]carbámico 10
A una disolución del éster terc-butílico del ácido (4-trimetilestanniltiazol-2-ilmetil)carbámico (0,480 g, 12,7 mmol, 1,0 eq.) [preparado como en la solicitud PCT WO 2004046101, 3 de junio, 2004, presentada el 10 de noviembre, 2003] en dioxano anhidro (4 ml), se le añade 7-cloro-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (0,354 g, 1,27 mmol, 1,0 eq.) y LiCl (0,162 g, 3,0 eq.). Se añade Pd(PPh3)4 (0,102 g, 0,07 eq.). Se desoxigena la mezcla de reacción y se 15 rellena con nitrógeno. Se agita a 90 ºC durante la noche, se enfría, después se diluye con MeOH al 5%/DCM (100 ml), se lava con cloruro de sodio saturado acuoso (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml), se seca, se filtra y se concentra. Se cromatografía sobre gel de sílice, primero con un gradiente de EtOAc al 50%-100%/DCM, después con un gradiente de MeOH al 5%/DCM, dando 0,180 g del compuesto del título, que se utiliza en la siguiente etapa sin más purificación. 20 EM (EN), m/z 365 (M+1).
B. Éster terc-butílico del ácido {4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-ilmetil]carbámico
A una suspensión del éster terc-butílico del ácido [4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-ilmetil]carbámico (0,180 g, 0,49 mmol, 1,0 eq.) en dioxano/agua (2:1, 6 ml) se le 25 añade ácido 4-(metilsulfonil)bencenborónico (0,108 g, 1,1 eq.), K3PO4 (0,208 g, 2,0 eq.), S-Phos (0,025 g, 12,5% eq.) y Pd(OAc)2 (0,006 g, 0,05 eq.). Se desoxigena la mezcla de reacción y se rellena con nitrógeno y se agita a 100 ºC durante 4 horas. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se diluye con MeOH/DCM 5:95 (100 ml). Se lava la mezcla con cloruro de sodio saturado acuoso (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml), se seca, se filtra y se concentra. Se 30
purifica el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de EtOAc al 0-8%/hexano, después con MeOH/DCM 5:95, dando 0,160 g del compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo.
C. {4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]tiazol-2-il}metilamina
A una disolución del éster terc-butílico del ácido {4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)tiazol-2-ilmetil]carbámico (0,160 g, 0,33 mmol, 1,0 eq.) en MeOH/DCM 1:1 (20 ml), 5 se le añade HCl (4 M en dioxano, 6 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 horas, y después a 60 ºC durante 2 horas. Se evapora la mezcla de reacción al vacío y se emplea sin más purificación.
Preparación 100
2-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 10
Se acopla 3-yodo-7-cloroimidazo[1,2-a]piridina (655 mg, 2,35 mmol) y 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (1,00 g, 2,47 mmol) utilizando un procedimiento similar a la preparación 99B. EM (EN), m/z 430 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares a la preparación 100: 15
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
101
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 409
Preparación 102
7-yodoimidazo[1,2-a]piridina
Se combinan 4-yodopiridin-2-ilamina (4,00 g, 18,18 mmol) y cloroacetaldehído (2,77 ml, 20 21,82 mmol) en etanol (40 ml). Se fija un refrigerante de reflujo y se calienta la mezcla hasta 83 ºC, se agita durante la noche (15 horas) y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se filtra la disolución resultante dando el producto como un sólido de color tostado (1,40 g, 32%). EM (EN), m/z 245 (M+1).
Preparación 103 25
7-etinilimidazo[1,2-a]piridina
A. 7-[(triisopropilsilanil)etinil]imidazo[1,2-a]piridina
Se combinan 7-yodoimidazo[1,2-a]piridina (2,64 g, 10,82 mmol), etiniltriisopropilsilano (3,61 ml, 16,23 mmol), yoduro de cobre(I) (0,103 g, 0,541 mmol) y trietilamina (7,54 ml, 54,09 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante cinco 30 minutos. Se añade [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,442 g, 0,541 mmol,
complejo con diclorometano 1:1). Se fija un refrigerante de reflujo, y se calienta la mezcla hasta 85 ºC, se agita durante la noche (15 horas) y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se filtra la mezcla a través de Celite 521. Se concentra la disolución al vacío hasta un aceite marrón oscuro que se emplea tal cual. EM (EN), m/z 299 (M+1).
B. 7-etinilimidazo[1,2-a]piridina 5
Se combinan 7-[(triisopropilsilanil)etinil]imidazo[1,2-a]piridina (3,23 g, 10,82 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,19 ml, 1,19 mmol, 1,0 M en THF) en THF (5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos, y después se concentra al vacío dando un aceite negro. Se purifica mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo) dando el producto (1,10 g, 71%). EM (EN), m/z 143,1 (M+1). 10
Preparación 104
7-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina
Se combinan 7-etinilimidazo[1,2-a]piridina (1,10 g, 7,74 mmol), yoduro de cobre(I) (0,074 g, 0,387 mmol) y trimetilsilil azida (1,53 ml, 11,61 mmol) en una mezcla 9:1 de DMF:metanol (13,8 ml) en un matraz de presión. Se sella el matraz con un tapón de rosca de 15 teflón y se calienta la mezcla de reacción hasta 100 ºC, se agita durante la noche (15 horas) y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla hasta la sequedad al vacío. Se suspende el sólido resultante en diclorometano y se filtra a través de Celite 521. Se concentra la disolución al vacío dando un sólido naranja. Se purifica mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo  metanol al 5% en diclorometano  metanol al 20 8% en diclorometano) dando el producto (0,82 g, 57%). EM (EN), m/z 186 (M+1).
Preparación 105
3-yodo-7-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina
Se emplea un procedimiento similar a la preparación 27B con 7-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridina dando el compuesto del título. EM (EN), m/z 312 (M+1). 25
Preparación 106
7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina
Se prepara a partir de 7-yodoimidazo[1,2-a]piridina y 4-bromo-2,6-dimetilpiridina (Acta. Chemica. Scandinavica., B42 (1988), pp. 373-377) utilizando un procedimiento similar a la preparación 27A. EM (EN), m/z 224 (M+1). 30
Preparación 107
5-(1-metilciclopropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina
Se combinan el ácido 1-metilciclopropan-1-carboxílico (10,00 g, 99,88 mmol) y tiosemicarbazida (9,10 g, 99,88 mmol) en dioxano (110 ml). Se calienta la mezcla hasta 90 ºC bajo una atmósfera de N2, después se añade oxicloruro de fósforo(III) (9,14 ml, 99,88 mmol) 35
gota a gota a lo largo de 25 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a 90 ºC, y después durante 8 horas a temperatura ambiente. Se decanta sobre 200 g de hielo y se añade hidróxido de amonio para hacerlo básico. Se filtra para eliminar los sólidos; el filtrado se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua. Se secan las fases orgánicas resultantes sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran dando el producto (2,54 g, 5 16%). EM (EN), m/z 156 (M+1).
Preparación 108
Dihidrocloruro de 4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-ilamina
A. Éster metílico del ácido 2-amino-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxílico
Se combinan (1-metilciclopropil)metanol (5,00 g, 58,05 mmol), N-óxido de 4-10 metilmorfolina (10,20 g, 87,08 mmol) y tamices de 4 angstrom (5,6 g) en CH2Cl2 (200 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 20 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. Se añade perrutenato de tetrapropilamonio (1,02 g, 2,90 mmol) y se agita durante 5 horas. Se purifica sobre un lecho corto de gel de sílice; se eluye con CH2Cl2. Se reúnen las fracciones que contienen el producto y se concentran al vacío; sigue quedando algo de CH2Cl2. Se lleva 15 directamente este material a la siguiente etapa de reacción.
Se combinan 1-metilciclopropancarbaldehído (4,88 g, 58,01 mmol) y dicloroacetato de metilo (5,46 ml, 5,74 mmol) en éter dietílico (20 ml); se enfría hasta 0 ºC. Se añade gota a gota una disolución de sodio (1,21 g, 52,74 mmol) en metanol (20 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 4 horas a 0 ºC bajo una atmósfera de N2. Se extrae la mezcla con éter 20 dietílico frente a agua. Se secan las fases orgánicas resultantes sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran dando un líquido transparente. Se combina el líquido con tiourea (4,42 g, 58,01 mmol) en metanol (25 ml). Se calienta la mezcla de reacción durante 14 horas a 60 ºC bajo una atmósfera de N2. Se concentra al vacío y se purifica sobre un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con hexanos  metanol al 3% en diclorometano  metanol al 5% en 25 diclorometano, dando el producto (5,10 g, 46% en dos etapas). EM (EN), m/z 213 (M+1).
B. Ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxílico
Se combinan el éster metílico del ácido 2-amino-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxílico (5,10 g, 24,03 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (5,24 g, 24,03 mmol) en piridina (15 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora, y después se añade una disolución de 30 trimetilsilanoato de potasio (17,12 g, 120,13 mmol) en THF (100 ml). Se agita la mezcla de reacción durante 14 horas bajo una atmósfera de N2. Se extrae la mezcla con acetato de etilo frente a HCl 1 N. La capa orgánica se lava con cloruro de sodio saturado acuoso. Las fases orgánicas resultantes se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica sobre un lecho corto de gel de sílice, eluyendo con hexanos  metanol al 5% en 35
diclorometano, dando el producto (4,55 g, 64%). EM (EN), m/z 243 (M+1, producto - terc-butilo).
C. Éster terc-butílico del ácido [4-hidroximetil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-il]carbámico
Se disuelve el ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-(1-metilciclopropil)tiazol-4-carboxílico (2 g, 6,7 mmol) en THF (100 ml) y se enfría hasta 0 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se 5 añade trietilamina (0,93 ml, 1 eq.), seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de isobutilo (0,87 ml, 1 eq.). Se agita durante 30 minutos a 0 ºC, después se filtra, lavando con THF. Se enfría el filtrado de nuevo hasta 0 ºC, después se añade borohidruro de sodio (0,76 g, 3 eq.) de una vez, seguido de la adición gota a gota de metanol (4,1 ml, 15 eq.). Después de 45 minutos a 0 ºC se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar hasta la temperatura 10 ambiente durante 15 minuos. Se extingue la reacción (cuidadosamente) con HCl 1 N (ac.), aproximadamente 50 ml. Se extrae con DCM. Se lavan las fases orgánicas con cloruro de sodio acuoso saturado. Se secan las fases orgánicas sobre MgSO4, después se filtran y se concentran. Se purifica sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 2:1  hexanos:acetato de etilo 1:1) dando un sólido blanco (1,11 g, 58%). CLEM (EN), m/z 229 (M+1, producto -t-butilo). 15
D. Éster terc-butílico del ácido [4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-il]carbámico
Se disuelve el éster terc-butílico del ácido [4-hidroximetil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-il]carbámico (1,11 g, 3,9 mmol) en DCM (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade trifenilfosfina (2,05 g, 2 eq.), seguido de tetrabromuro de carbono (2,6 g, 2 eq.). Se deja en agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se concentra y se purifica 20 sobre gel de sílice (hexanos  hexanos:acetato de etilo 9:1) dando el bromuro (1,02 g, 75%). Se redisuelve este material en THF (40 ml) y se añade dimetilamina (7,3 ml de una disolución 2 M en THF, 5 eq.) y se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Se filtra la reacción, lavando con THF. Se concentra el filtrado dando el producto (0,9 g, 99%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)  11,2 (sa, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,28 (s, 3H), 0,80 (m, 25 2H), 0,73 (m, 2H).
E. Dihidrocloruro de 4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-ilamina
Se disuelve el éster terc-butílico del ácido [4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-il]carbámico (0,9 g, 2,9 mmol) en dioxano (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, después se añade HCl 4 M en dioxano (7,2 ml, 10 eq.) y se agita a temperatura 30 ambiente durante la noche. Una CLEM muestra material de partida en su mayor parte. Se calienta la reacción a 40 ºC durante la noche. Una CLEM muestra la conversión parcial al producto. Se aumenta la temperatura hasta 60 ºC y se calienta durante la noche. Una CLEM demuestra que se ha completado la reacción. Un precipitado blanco está presente; se filtra
para aislar el sólido. El sólido parece higroscópico. Se redisuelve el sólido en metanol y se concentra dando un sólido blanco (0,784 g, 95%). EM (EN), m/z 212 (M+1).
Preparación 109
5-terc-butil-4-dimetilaminometiltiazol-2-ilamina
Se prepara utilizando procedimientos similares a la preparación 108. Se aisla el 5 producto utilizando un cartucho SCX (10 g, VARIAN Bond Elut), eluyendo con metanol:diclorometano 1:1, después NH3 2 M en metanol:diclorometano 1:1. Se concentra esto último dando el compuesto del título (0,190 g, 1>100%). EM (EN), m/z 169 (M+1, producto - NMe2).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares a las preparaciones 10 108/109:
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
109b
5-terc-butil-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-ilamina 256
Preparación 110
2-(2-aminotiazol-5-il)propan-2-ol 15
Se añade n-butil-litio (disolución 1,6 M en hexano, 24 ml, 38 mmol, 2,0 eq.) gota a gota a -78 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno, a una disolución de 2-aminotiazol (1,90 g, 18,97 mmol, 1,0 eq.) en THE anhidro (80 ml). Se añade clorotrimetilsilano (4,8 ml, 38 mmol, 2,0 eq.) a la mezcla lentamente a -78 ºC. Se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta 0 ºC lentamente y se agita la mezcla a 0 ºC durante 10 minutos. Se enfría la disolución hasta -78 ºC 20 y se añade n-butil-litio (disolución 1,6 M en hexano, 12 ml, 19 mmol, 1,0 eq.) gota a gota. Se añade acetona (1,4 ml, 19 mmol, 1,0 eq.) lo último. Se agita la mezcla de reacción a -78 ºC durante 10 minutos, y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se extingue con cloruro de amonio (sat., 10 ml) a -78 ºC. Después se calienta hasta la temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo (200 ml). Se lava la capa orgánica con cloruro de sodio saturado 25 acuoso (3 x 30 ml), y agua (2 x 30 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO4, y el reactivo de secado se retira mediante filtración. Se concentra al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en columna (metanol al 0%  5% en diclorometano  metanol al 10% en diclorometano) dando el producto (1,38 g, 46%). EM (EN), m/z 159 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares a la 30 preparación 110:
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
111
4-(2-aminotiazol-5-il)tetrahidropiran-4-ol 242
112
1-(2-aminotiazol-5-il)ciclobutanol 171
Preparación 113
5-ciclobutiltiazol-2-ilamina
Se hidrogena 1-(2-aminotiazol-5-il)ciclobutanol (0,94 g, 5,52 mmol, 1,0 eq.) en ácido trifluoroacético (16 ml) en presencia de catalizador de Pearlman (0,16 g) bajo una atmósfera de 5 H2 (358,53 kPa) durante la noche. El catalizador se retira mediante filtración. Se lava con metanol. Se concentra al vacío. Se añade diclorometano (100 ml) al residuo. Se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio (sat., 2 x 30 ml), cloruro de sodio saturado acuoso (2 x 20 ml) y agua (2 x 30 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y el reactivo de secado se retira mediante filtración. Se concentra al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en columna 10 (metanol al 0%  5% en diclorometano) dando el producto (0,508 g, 60%). EM (EN), m/z 155 (M+1).
Preparación 114
5-isopropil-4-pirrolidin-1-ilmetiltiazol-2-ilamina
A. 4-metil-1-pirrolidin-1-ilpentan-1,2-diona 15
Se añade cloruro de oxalilo (5,3 ml, 60,24 mmol, 1,6 eq.) lentamente a una disolución de ácido 4-metil-2-oxovalérico (4,90 g, 37,65 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (50 ml) a 0 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade dimetilformamida (2 gotas) lo último. Se agita la mezcla de reacción durante la noche. Se concentra al vacío. Se añade diclorometano (100 ml). Se añade esta disolución a una disolución de pirrolidina (6,90 g, 97,02 mmol, 2,6 eq.) en 20 diclorometano (50 ml) a 0 ºC lentamente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente después de la adición. Se lava con HCl (1 N) hasta que la capa acuosa se hace ácida, después con cloruro de sodio saturado acuoso (2 x 20 ml) y agua (2 x 30 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y el reactivo de secado se retira mediante filtración. Se concentra al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en 25 columna (acetato de etilo al 0%  5% en diclorometano) dando el producto (4,60 g, 66%).
B. 3-bromo-4-metil-1-pirrolidin-1-ilpentan-1,2-diona
Se añade 4-metil-1-pirrolidin-1-ilpentan-1,2-diona (4,50 g, 24,56 mmol, 1,0 eq.) en cloroformo (120 ml) a una disolución de bromuro de cobre(II) (16,45 g, 73,67 mmol, 3,0 eq.) en acetato de etilo (200 ml) a 68 ºC. Se agita la mezcla de reacción durante la noche. Se filtra a 30 través de un lecho corto de sílice, y se lava con diclorometano. Se concentra al vacío. Se
emplean los 6,12 g del aceite marron (23,3 mmol, 95%) para la siguiente etapa sin más purificación.
C. (2-amino-5-isopropiltiazol-4-il)pirrolidin-1-ilmetanona
Se añade 3-bromo-4-metil-1-pirrolidin-1-ilpentan-1,2-diona (3,0 g, 11,44 mmol, 1,0 eq.) a la disolución de tiourea (1,31 mmol, 1,5 eq.) en etanol (40 ml). Se agita la mezcla de reacción 5 a reflujo durante la noche. Se concentra al vacío. Se añade diclorometano (200 ml). Se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio (sat., 2 x 30 ml), cloruro de sodio saturado acuoso (2 x 20 ml) y agua (2 x 30 ml). Se seca la fase orgánica sobre MgSO4 y el reactivo de secado se retira mediante filtración. Se concentra al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo al 0%  5% en diclorometano) dando el producto (4,60 g, 66%). EM 10 (EN), m/z 240 (M+1).
D. 5-isopropil-4-pirrolidin-1-ilmetiltiazol-2-ilamina
Se prepara según procedimientos similares a la preparación de 3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometilfenilamina. EM (EN), m/z 266 (M+1).
Preparación 115 15
5-terc-butil-4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-metilfenilamina
Se calienta una mezcla de 4-amino-2-terc-butil-5-metilfenol (600 mg, 3,2 mmol), sal HBr de bromuro de N,N-dimetilaminoetilo (820 mg, 3,4 mmol) e hidróxido de potasio (750 mg, 13,4 mmol) en 1,2-dimetoxietano en un recipiente de microondas con irradiación de < 10 vatios a una temperatura de 150-170 ºC durante 5 minutos. Después de que la reacción se enfriase, se 20 filtra a través de Celite y se lava con diclorometano. Se concentra el filtrado y se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice, con un gradiente de DCM al 100% a MeOH al 5% en DCM a (amoniaco 2 N en MeOH) al 5% en DCM, dando el compuesto del título como un aceite marrón rojo (rendimiento del 26%). CLEM (EN), m/z 251 (M+1).
Preparación 116 25
3-terc-butil-5-morfolin-4-ilmetilfenilamina
A. 4-(3-terc-butil-5-yodobencil)morfolina
Se disuelve 1-terc-butil-3-yodo-5-metilbenceno (1 g, 3,6 mmol, preparado según Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1987, pp. 859-866) en tetracloruro de carbono (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade NBS (0,71 g, 1,1 eq.), seguido de AIBN (0,06 g, 0,1 eq.) y se calienta 30 durante la noche a 70 ºC. Se filtra por la mañana, lavando con hexanos. Se concentra el filtrado y se emplea bruto. Se disuelve este residuo en THF (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfría hasta 0 ºC. Se añade morfolina (0,64 ml, 2 eq.) gota a gota a través de una jeringa y se agita durante 5 minutos con enfriamiento. Se retira el baño de hielo y se deja que se caliente hasta la temperatura ambiente. Después de una hora se concentra hasta la sequedad y se 35
purifica el residuo sobre gel de sílice (hexanos  hexanos:acetato de etilo 4:1) dando el producto (0,785 g, 60% en 2 etapas). EM (EN), m/z 360,1 (M+1).
B. 3-terc-butil-5-morfolin-4-ilmetilfenilamina
Se combinan 4-(3-terc-butil-5-yodobencil)morfolina (0,785 g, 2,2 mmol), benzofenona imina (0,44 ml, 1,2 eq.), terc-butóxido de sodio (0,29 g, 1,4 eq.), BINAP racémico (0,061 g, 5 4,5% mol) y THF (10 ml). Se desgasifica con nitrógeno, después se añade bis(dibencilidenacetona)paladio (0,037 g, 3% mol) y se calienta la reacción a 50 ºC durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Por la mañana se añaden aproximadamente 4 ml de HCl 5 N (ac.) y se calienta durante una hora a 50 ºC. Se deja que se enfríe hasta la temperatura ambiente, después se diluye con acetato de etilo y se hace básico con NaOH 1 N 10 (ac.). Se lavan las fases orgánicas con agua y después con cloruro de sodio saturado acuoso. Se secan las fases orgánicas con MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 4:1  metanol al 10%:DCM) dando el producto (0,449 g, 83%). EM (EN), m/z 249,3 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares a la preparación 15 116:
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
117
3-terc-butil-5-dimetilaminometilfenilamina 207
Preparación 118
1-(3-aminofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona 20
A. 1-(3-yodofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona
Se reúnen NaOtBu (3,6 g, 4 eq.), THE (10 ml) y NMP (10 ml) en un matraz de fondo redondo. Se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno y se enfría hasta 0 ºC. Se disuelve 1-(3-yodofenil)propan-1-ona (2 g, 9,4 mmol) en THF (10 ml) y se añade gota a gota a la reacción. Inmediatamente después se añade yoduro de metilo (2,3 ml, 4 eq.) mediante una jeringa. Se 25 agita a 0 ºC durante 5 horas. Se extingue la reacción con agua y después se diluye con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas y después con cloruro de sodio saturado acuoso. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en sílice (hexano  EtOAc al 5%:hexanos) proporcionando 2,0 g de un líquido transparente. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6)  7,70 (m, 2 H), 7,66 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 30 1,23 (s, 9 H).
B. 1-(3-aminofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona
Se combinan 1-(3-yodofenil)-2,2-dimetilpropan-1-ona (2,0 g, 8,3 mmol), benzofenona imina (1,7 ml, 1,2 eq.), BINAP racémico (0,23 g, 4,5% mol), NaOtBu (1,1 g, 1,4 eq.) y THF (30 ml). Se desgasifica a fondo con nitrógeno, después se añade bis(dibencilidenacetona)paladio (0,14 g, 3% mol) y se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calienta la reacción a 50 ºC durante la noche. A la mañana siguiente se le añaden aproximadamente 8 ml de HCl 5 N (ac.) 5 y se calienta durante una hora más a 50 ºC. Se deja enfriar hasta la temperatura ambiente, después se diluye con acetato de etilo y se hace básico con NaOH 1 N (ac.). Se lavan las fases orgánicas con cloruro de sodio saturado acuoso. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en sílice (hexano  hexano:EtOAc 9:1  hexano:EtOAc 4:1) dando un residuo amarillo (1,2 g, 82%). EM (EN), m/z 10 178 (M+1).
Preparación 119
3-(6-amino-4-terc-butilpiridin-3-il)-N,N-dimetilacrilamida
A. 5-bromo-4-terc-butilpiridina-2-ilamina
Se disuelve 4-terc-butilpiridin-2-ilamina (3 g, 20 mmol) en acetonitrilo anhidro (25 ml). 15 Se añade N-bromosuccinimida (3,56 g, 20 mmol). Se agita la reacción en la oscuridad durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye con EtOAc y se lava con NaOH 1 N (ac.) y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrae la capa orgánica. Se lava la capa acuosa otra vez con DCM. Se secan las capas orgánicas reunidas (MgSO4) y se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/hexano) dando 2 g del compuesto del título 20 (44%). CLEM (EN), m/z 231 (M+1).
B. 3-(6-amino-4-terc-butilpiridin-3-il)-N,N-dimetilacrilamida
Se desgasifica una mezcla de 5-bromo-4-terc-butilpiridina-2-ilamina (330 mg, 1,4 mol), N,N-dimetilacrilamida (0,22 ml, 2,1 mmol), trietilamina (0,4 ml, 2,1 mmol) en tolueno (4 ml) mientras se purga con nitrógeno durante 3 minutos. Se añade acetato de paladio(II) (60 mg, 25 0,28 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (690 mg, 0,6 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calienta la reacción durante la noche en un recipiente sellado a 120 ºC. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente, se filtra a través de Celite y se concentra. Una purificación mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (DCM al 100% a MeOH al 3% en DCM) produce el compuesto del título (rendimiento del 81%). CLEM (EN), m/z 248 30 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares a la preparación 119:
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
120
3-(6-amino-2-metil-4-trifluorometilpiridin-3-il)-N,N-dimetilacrilamida 274
Preparación 121
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-[3-(morfolin-4-carbonil)-5-trifluorometilfenil]acetamida
A. Morfolin-4-il-(3-nitro-5-trifluorometilfenil)metanona
Se disuelve ácido 3-nitro-5-trifluorometilbenzoico (2,9 g, 12,6 mmol) y 1-hidroxi-7-5 azabenzotriazol (25 ml de una disolución 0,5 M en DMF) en THF. Se añade 1,3-diciclohexilcarbodiimida (2,6 g, 12,6 mmol) y morfolina (1 g, 11 mmol). Se agita la mezcla durante 48-72 horas a temperatura ambiente. Se diluye la suspensión resultante con DCM y se extingue con cloruro de amonio acuoso saturado. Se lava la capa orgánica después con cloruro de sodio saturado acuoso y agua, se seca (MgSO4 y se concentra dando un residuo amarillo-10 blanco. Se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice, con un gradiente de hexano al 100% a hexano al 50% en acetato de etilo, dando el compuesto del título como 2,5 g de un sólido blanco (rendimiento del 75%). CLEM (EN), m/z 305 (M+1).
B. (3-amino-5-trifluorometilfenil)morfolin-4-ilmetanona
Se disuelve morfolin-4-il-(3-nitro-5-trifluorometilfenil)metanona (830 mg, 2,7 mmol) en 15 MeOH (40 ml) a temperatura ambiente. Se añade cloruro de amonio (3 g, 56 mmol) y se agita durante 10 minutos antes de añadir Zn en polvo (5 g, 76 mmol) con agitación durante otros 5-10 minutos. Se filtra y se lava con MeOH. Se concentra dando un sólido blanco de 2 g de material que contiene un exceso de cloruro de amonio. CLEM (EN), m/z 275 (M+1). Se emplea en la siguiente etapa sin purificación. 20
C. 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-[3-(morfolin-4-carbonil)-5-trifluorometilfenil]acetamida
Se disuelve ácido (4-bromo-2-fluorofenil)acético (692 mg, 3,0 mmol) en THE (24 ml) y se añade hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (618 mg, 3,2 mmol), y se agita durante 10 minutos. Se disuelve (3-amino-5-trifluorometilfenil)morfolin-4-ilmetanona (740 mg, excluyendo el exceso de cloruro de amonio) de la etapa previa en DCM (24 ml) con Et3N 25 (3,3 ml, 23 mmol). Se añade el ácido activado a la mezcla de amina y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye la suspensión resultante con EtOAc y se lava con NaHCO3 saturado y cloruro de sodio saturado acuoso sucesivamente. Se seca la capa orgánica (MgSO4), se concentra y se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexano) para obtener el compuesto del título (rendimiento de 15%). 30 CLEM (EN), m/z 491 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares a la preparación 121:
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
122
3-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetilamino]-N-(tetrahidropiran-4-il)-5-trifluorometilbenzamida 505
Preparación 123 5
3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometilfenilamina
Se disuelve (3-amino-5-trifluorometilfenil)morfolin-4-ilmetanona (1,2 g, 4,3 mmol) en THF y se añade gota a gota una disolución de BH3-Me2S (6,5 ml, 13,1 mmol, 2 M en THF). Se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade otra porción de disolución de BH3-Me2S (2,2 ml, 4,3 mmol, 2 M en THF) y se calienta a 65 ºC durante 1,5 horas bajo una 10 atmósfera de nitrógeno. Se enfría hasta la temperatura ambiente y se extingue cuidadosamente con la adición gota a gota de HCl 1 N:agua 1:1 (8 ml), y se agita durante 30-60 minutos. Se extrae con EtOAc y se lava con NaHCO3 acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado. Una purificación mediante una cromatografía en columna en gel de sílice, con un gradiente de DCM al 100% a MeOH al 6% en DCM a (NH3 2 N en MeOH) al 5%/DCM, 15 proporciona el compuesto del título (600 mg, rendimiento del 54%). CLEM (EN), m/z 261 (M+1).
Preparación 124
4-dimetilaminometilpiridin-2-ilamina
A. 2-amino-N,N-dimetilisonicotinamida
A LDA (7,3 ml, 13 mmol, 1,8 M en éter/heptano) a 0 ºC se le añade gota a gota 20 dimetilamina (13 m, 26 mmol, 2 M en THF) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agita durante 30 minutos y se añade éster metílico del ácido 2-amino-4-piridincarboxílico (2 g, 13 mmol, en 3 ml de THF anhidro y 2 ml de éter anhidro). Se sella y se calienta a 85 ºC durante la noche. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se extingue con agua. Se diluye con EtOAc y se aisla la capa orgánica superior. Se extrae la capa acuosa además con bicarbonato de sodio 25 saturado y éter, y después DCM. Se reúnen todas las capas orgánicas, se secan (MgSO4) y se concentran. Se purifica mediante una columna de intercambio catiónico fuerte (SCX) para obtener el producto bruto, y se emplea en la siguiente etapa sin más purificación. CLEM (EN), m/z 166 (M+1).
B. 4-dimetilaminometilpiridin-2-ilamina 30
Se emplea el mismo procedimiento que se describió para la preparación de 3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometilfenilamina para obtener el compuesto deseado. Se emplea en la siguiente etapa sin purificación cromatográfica.
Preparación 125
4-ciclopropilpiridin-2-ilamina 5
A. 4-ciclopropilpiridina
A un matraz de fondo redondo de 3 bocas de THF anhidro (60 ml) se le añade piridina (6,1 ml, 75 mmol) y se enfría hasta -20 ºC. Se añade CuI (463 mg, 2,5 mmol) y después se añade gota a gota cloroformiato de etilo (4,8 ml, 50 mmol) a través de una jeringa y se agita. A la misma temperatura se añade una disolución de bromuro de ciclopropilmagnesio (100 ml, 0,5 10 M en éter, 50 mmol) gota a gota mediante una jeringa a lo largo de 10-15 minutos. Se agita durante 15 minutos a -20 ºC y después a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye la reacción con éter (200 ml) y se extingue a temperatura ambiente mediante NH4Cl (al 20% ac.). Se lava la capa orgánica con porciones de 30-50 ml de tampón NH4Cl al 20%/NH4OH (1:1), agua, HCl al 10%, agua y posteriormente cloruro de sodio saturado acuoso. Se seca la capa 15 orgánica sobre MgSO4 y se concentra dando un aceite de color naranja-marrón/amarillo bruto. Una purificación mediante una cromatografía en columna de gel de sílice, con un gradiente de hexano a hexano al 50%/éter, produce el intermedio de dihidropiridina.
Se calienta el intermedio de dihidropiridina bruto (3,3 g, aproximadamente 17 mmol) con azufre (puro, 656 mg, 20 mmol) a 190-200 ºC durante 100 minutos mientras se desarrolla una 20 destilación del etanol. Después de completar la eliminación del etanol, se destila al vacío el residuo remanente dando el compuesto del título con un rendimiento del 30% (2 etapas). CLEM (EN), m/z 120 (M+1).
B. 4-ciclopropilpiridin-2-ilamina
Se somete a reflujo 4-ciclopropilpiridina (600 mg, 5 mmol), N,N-dimetilanilina (1,4 ml, 11 25 mmol) y NaNH2 (al 50% en tolueno, 468 mg, 6 mmol) a 150-160 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno en tolueno durante la noche. Se enfría la mezcla y se diluye con agua y acetato de etilo. Se extrae la capa orgánica con una cantidad mínima de agua. Se seca la capa orgánica (combinación de MgSO4 anhidro, Na2SO4 y K2CO3), se concentra y se purifica mediante una cromatografía en columna de gel de sílice para obtener el compuesto del título con un 30 rendimiento del 12%. CLEM (EN), m/z 135 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares a la preparación 125:
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
126
4-isobutilpiridin-2-ilamina 151
127
4-sec-butilpiridin-2-ilamina 151
Preparación 128
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-[5-(1-metilciclopropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]acetamida
Se combinan ácido (4-bromo-2-fluorofenil)acético (3,81 g, 16,35 mmol) y 5-(1-metilciclopropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina (2,54 g, 16,35 mmol) en THF (45 ml). Bajo una 5 atmósfera de N2 se añade 4-metilmorfolina (2,16 ml, 19,62 mmol), después cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io (5,43 g, 19,62 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 14 horas bajo una atmósfera de N2. Se extrae con acetato de etilo frente a agua. Se lava con cloruro de sodio saturado acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se tritura el sólido resultante en acetato de etilo/hexanos, se filtra y se 10 seca dando un sólido blanco esponjoso como el compuesto del título (2,86 g, 47%). EM (EN), m/z 370, 372 (M+1).
Preparacion 129
Éster terc-butílico del ácido 4-(3-amino-5-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-carboxílico
A. Éster terc-butílico del ácido 4-(3-nitro-5-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-carboxílico 15
Se prepara el compuesto del título según el mismo procedimiento que la preparación 128. EM (EN), m/z 402 (M-1).
B. Éster terc-butílico del ácido 4-(3-amino-5-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-carboxílico
Se hidrogena el éster terc-butílico del ácido 4-(3-amino-5-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-carboxílico (4,8 g, 11,9 mmol) en MeOH (120 ml) con Pd al 10% sobre carbón activado (400 20 mg) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtra y se concentra dando un sólido blanco como el compuesto del título (3,94 g, 10,55 mmol, 89%). EM (EN), m/z 372 (M-1). Se emplea en la siguiente etapa sin purificación.
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares a la preparación 128: 25
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
130
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-terc-butiltiazol-2-il)acetamida 373 (M+2, patrón de Br)
131
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-isopropiltiazol-2-il)acetamida 259 (M+2, patrón de Br)
132
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-isopropil-4-metiltiazol-2-il)acetamida 373 (M+2, patrón de Br)
133
N-(3-acetilfenil)-2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetamida 352 (M+2, patrón de Br)
134
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(3-terc-butil-5-morfolin-4-ilmetilfenil)acetamida 465,2, 463,3 (M+1, patrón de Br)
135
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-[4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-il]acetamida 426 (M+1)
136
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(4-terc-butilpiridin-2-il)acetamida 365,13, 367,12, isótopos de Br (M), (M+2)
137
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 377, 379 (M+1)
138
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-terc-butil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)acetamida 372, 374 (M+1)
139
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-[5-terc-butil-4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-metilfenil]acetamida 466 (M+1)
140
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometilfenil)acetamida 476 (M+1)
141
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(4-dimetilaminometilpiridin-2-il)acetamida 367 (M+1)
142
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(3-terc-butilfenil)acetamida 365 (M+1)
143
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)acetamida 350 (M+1)
144
3-{6-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetilamino]-4-terc-butilpiridin-3-il}-N,N-dimetilacrilamida 463 (M+1)
145
3-{6-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetilamino]-2-metil-4-trifluorometilpiridin-3-il}-N,N-dimetilacrilamida 489 (M+1)
146
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-ciclobutiltiazol-2-il)acetamida 371 (M+1)
147
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)tiazol-2-il]acetamida 375 (M+1)
148
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-[5-(1-hidroxi-tetrahidropiran-4-il)tiazol-2-il]acetamida 415, 417 (M+1)
149
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(4-isobutilpiridin-2-il)acetamida 365, 367 (M+1)
150
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(4-sec-butilpiridin-2-il)acetamida 365, 367 (M+1)
151
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-isopropil-4-pirrolidin-1-ilmetiltiazol-2-il)acetamida 440, 442 (M+1)
152
éster terc-butílico del ácido 4-[3-(4-bromo-2-fluorobenzoilamino)-5-trifluorometilbenzoil]piperazin-1-carboxílico 372 (M+1)
Preparación 153
4-[7-(2-dietilaminometilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-fluorofenilamina
Se combinan dietil-(4-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpiridin-2-ilmetil)amina (1,00 g, 3,57 mmol), 4-bromo-2-fluorofenilamina (1,36 g, 7,13 mmol) y acetato de potasio (0,700 g, 7,13 mmol) en 5 DMSO (4 ml). Se desgasifica la mezcla durante 10 minutos con N2. Se añade diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,250 g, 0,357 mmol); se agita la mezcla de reacción durante 14 horas bajo una atmósfera de N2 a 100 ºC. Se purifica utilizando un cartucho SCX (10 g, VARIAN Bond Elut), eluyendo con metanol:diclorometano 1:1, y después NH3 2 M en metanol:diclorometano 1:1. Se purifica mediante una cromatografía en fase inversa utilizando 10 una columna de 25 cm por 50,8 mm (d.i.) con partículas de 10 micrómetros (MeCN/HCl al 0,03%-H2O (5:95) a MeCN al 100%, 30 min). El compuesto obtenido se reparte entre acetato de etilo y NaOH 1 N. Se lava la capa orgánica con cloruro de sodio saturado acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra dando el compuesto del título (0,286 g, 21%). EM (EN), m/z 390 (M+1). 15
Preparación 154
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-{4-[3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)ureido]-3-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzoil]piperazin-1-carboxílico
Se combinan ácido 4-(3-{4-[3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)ureido]-3-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzoico (2,00 g, 3,89 mmol), éster terc-butílico del ácido piperazin-1-carboxílico 20 (1,09 g, 5,84 mmol), hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,821 g, 4,28 mmol), trietilamina (1,63 ml, 11,68 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,579 g, 4,28 mmol) en DMF (50 ml). Se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Se reparte entre acetato de etilo y NaOH 1 N, se lava con cloruro de sodio saturado acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se tritura el sólido resultante en CH2Cl2/hexanos, se filtra y se seca 25 dando un sólido blancuzco como el producto (1,53 g, 58%). EM (EN), m/z 683 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al anterior:
Preparación
Nombre Caracterización
155
{4-[3-(4-amino-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 430 (M+1)
156
N,N-bis-(2-hidroxietil)-4-(3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzamida 452 (M+1)
Preparación 157
Éster terc-butílico del ácido (4-{7-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-5 il}bencil)carbámico
Se combinan el éster terc-butílico del ácido [4-(7-ácido borónico-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]carbámico (1,86 g, 5,07 mmol), (4-bromofenil)-(4-metilpiperazin-1-il)metanona (1,6 g, 5,65 mmol), carbonato de sodio (1,08 g, 10,14 mmol) en 1,4-dioxano (50 ml) y agua (5 ml). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante cinco minutos. Se añade tetraquis-10 (trifenilfosfina)paladio(0) (0,29 g, 0,25 mmol). Se fija un refrigerante de reflujo, y se calienta la mezcla hasta 80 ºC, se agita durante la noche (15 horas) y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade acetato de etilo/agua (300 ml/100 ml). Se extrae la fase acuosa 2 x con acetato de etilo (100 ml). Se extrae la fase orgánica reunida con cloruro de sodio saturado acuoso (50 ml) y después se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Se filtra 15 la fase orgánica y se concentra el filtrado hasta un residuo. Se purifica mediante una cromatografía (hexanos  acetato de etilo al 50%/hexanos  metanol al 5% en diclorometano  metanol al 10% en diclorometano  amoniaco 2 N al 10% metanol en diclorometano) dando el producto del título (0,87 g, 33%). EM (EN), m/z 526 (M+1).
Preparación 158 20
Trihidrocloruro de {4-[3-(4-aminometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piridin-2-ilmetil}dietilamina
A. 4-yodo-2-metilpiridina
Se disuelve 4-cloro-2-metilpiridina (1,2 g, 9,4 mmol) en THF (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade HCl 4 M en dioxano (2,4 ml, 1,0 eq.) gota a gota a la reacción dando un precipitado blanco. Se agita durante cinco minutos y después se concentra hasta la sequedad. 25 Se añade yoduro de sodio (4,8 g, 3,4 eq.) y acetonitrilo (40 ml) al sólido y se somete a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se diluye con DCM y después se lava con una disolución de K2CO3 y NaHSO3 (aproximadamente al 10% y al 5%, respectivamente). Se secan las fases orgánicas sobre MgSO4, después se filtran y se concentran. Se purifica
mediante gel de sílice (hexanos  hexanos:acetato de etilo 9:1  hexanos:acetato de etilo 4:1) dando un aceite transparente (1,1 g, 53%). EM (EN), m/z 220,0 (M+1).
B. Dietil-(4-yodopiridin-2-ilmetil)amina
Se combinan 4-yodo-2-metilpiridina (1,1 g, 5 mmol), NBS (0,98 eq., 1,1 eq.) y tetracloruro de carbono (50 ml) en un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera de 5 nitrógeno. Se añade AIBN (82 mg, 0,1 eq.) y se calienta la reacción durante la noche a reflujo. Se filtra la reacción, lavando con hexanos. Se concentra el filtrado hasta un volumen de aproximadamente 10-20 ml. Se redisuelve en THF (20 ml) y se enfría hasta 0 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade dietilamina (1,04 ml, 2 eq.) gota a gota a través de una jeringa y se agita durante una hora a 0 ºC. Se retira el baño de enfriamiento y se deja que se 10 caliente hasta la temperatura ambiente. Después de un total de 6 horas, se concentra hasta la sequedad y se purifica mediante gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 1:1  acetato de etilo) dando un líquido de color tostado (0,51 g, 35% en 2 etapas). EM (EN), m/z 291,0 (M+1).
C. Éster terc-butílico del ácido {4-[7-(2-dietilaminometilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}carbámico 15
Se combinan el éster terc-butílico del ácido {4-[7-(ácido borónico)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}carbámico (0,46 g, 1,3 mmol), dietil-(4-yodopiridin-2-ilmetil)amina (0,51 g, 1,4 eq.), Na2CO3 (0,265 g en 1,25 ml de H2O) y DME (20 ml). Se desgasifica con nitrógeno y después se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio (72 mg, 5% mol) y se calienta durante la noche a 80 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se carga directamente sobre un cartucho SCX Varian 20 MegaElut (cartucho de 10 gramos prelavado con metanol), decantando en Na2CO3 lo más posible. Se enjuaga con metanol para eliminar las impurezas y después se eluye el producto bruto con NH3 2 M en metanol. Se concentra esta disolución al vacío y después se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo  metanol al 5%:DCM  metanol al 10%:DCM) dando un residuo amarillo (0,246 g, 40%). EM (EN), m/z 486,2 (M+1). 25
D. Trihidrocloruro de {4-[3-(4-aminometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piridin-2-ilmetil}dietilamina
Se disuelve el éster terc-butílico del ácido {4-[7-(2-dietilaminometilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}carbámico (0,24 g, 0,49 mmol) en dioxano (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade HCl 4 M en dioxano (5 ml) a la reacción y se agita durante 2 horas. Se concentra hasta la sequedad y se emplea bruto como la sal tri-HCl (0,321 g, bruto). 30 EM (EN), m/z 386,2 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares a la preparación 158:
Preparación
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z (M+1)
159
{6-[3-(4-aminometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piridin-3-ilmetil}dietilamina 486
160
4-[7-(1-metilimidazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencilamina 304
161
4-[7-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencilamina 290
Preparación 162
7-[6-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-il]imidazo[1,2-a]piridina
A. 1-(6-cloropiridin-2-il)propan-2-ona
Se carga en un RBF enjuagado con N2 y bien agitado 2-cloro-6-metilpiridina (15 g, 177 5 mmol), THF (120 ml) y se enfría hasta -78 ºC en un vaso Dewar que contiene hielo seco/acetona. Se añade lentamente a lo largo de 15 minutos. Se añade n-BuLi 1,6 M en hexano (80 ml, 128 mmol) mediante un embudo de adición. Se mezcla la reacción durante 30 minutos a -78 ºC y después se añade dimetilacetamida (15,3 g, 16,3 ml, 175 mmol) a lo largo de 10 minutos. Se extingue mediante la adición lenta de MeOH. Se concentra retirando 10 mediante destilación el disolvente a presión reducida. Se mezcla el residuo con hexano:EtOAc (1:1) y se filtra. Se cromatografía el filtrado en 2 porciones sobre SiO2 (120 g, ISCO), eluyendo con un gradiente de EtOAc del 20% al 50%, siendo el resto hexano. Se retiran los disolventes mediante destilación a presión reducida dando un aceite dorado, 6,97 g (35,2%), y también pueden recuperarse 5,6 g de 2-cloro-6-metilpiridina. EM (EN), m/z 170 (M+1). 15
B. 1-(6-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpiridin-2-il)propan-2-ona
Se prepara a partir de 1-(6-cloropiridin-2-il)propan-2-ona y 7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina utilizando condiciones similares a la preparación 21, etapa A. EM (EN), m/z 170 (M+1).
C. 7-[6-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-il]imidazo[1,2-a]piridina 20
En un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera de N2 y bien agitado se carga 1-(6-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilpiridin-2-il)propan-2-ona (1,8 g, 7,2 mmol), sal mono-HCl de morfolina (16 g, 129 mmol), tamices moleculares de 3 Å (triturados, secados en una estufa de vacío a 110 ºC durante 24 horas, 3,6 g), metanol (200 ml) y una disolución de NaCNBH3 1 M en THF (12,9 ml, 12,9 mmol). Se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Se filtra a través de 25 Celite, y se retiran los disolventes mediante destilación a presión reducida. Se suspende en DCM y se ajusta el pH a 10 con NaOH 5 N y se extrae con DCM (5 x). Se concentra el DCM a
presión reducida y se cromatografía sobre SiO2 (120 g, ISCO), eluyendo con un gradiente lento de NH3 2 M del 0% al 10% en MeOH, siendo el resto DCM. Los disolventes se retiran mediante destilación a presión reducida dando un aceite transparente, 1,67 g (72%). EM (EN), m/z 323 (M+1).
Preparación 163 5
7-[6-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-3-il]imidazo[1,2-a]piridina
Se prepara de un modo similar a la 7-[6-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-il]imidazo[1,2-a]piridina. En la primera etapa se emplea LDA con el material de partida 5-bromo-2-metilpiridina. EM (EN), m/z 323 (M+1).
Preparación 164 10
Éster terc-butílico del ácido 4-bromo-2-fluorofenilacético
Se combinan el ácido 4-bromo-2-fluorofenilacético (15 g, 0,064 mmol), diclorometano (30 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,1 ml) en un recipiente Parr de acero inoxidable de 2 l. Se enfría el recipiente y los contenidos en un baño de hielo seco-acetona. Se destila en el momento isobuteno (60 ml) con un refrigerante de hielo seco-acetona y se añade el isobuteno 15 al recipiente Parr enfriado. Se sella y se presuriza el recipiente con nitrógeno (137,9 kPa), se agita mientras se deja que la reacción se caliente hasta la temperatura ambiente y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se enfría el recipiente hasta 10-15 ºC con hielo seco, se expone a la atmósfera y se añaden cuidadosamente 150 ml de una disolución de carbonato de sodio saturada enfriada en hielo y se mezcla. Se decantan los 20 contenidos del recipiente, se enjuaga el recipiente con diclorometano (100 ml), se agita la mezcla y se separan las fases. Se extrae la fase acuosa dos veces con porciones de 100 ml de diclorometano, se reúnen las capas orgánicas y se lava con cloruro de sodio saturado acuoso, se seca sobre MgSO4 y se concentra dando 18,61 g (90%) del compuesto del título como un aceite de color naranja claro. EM (EN), m/z 288/290 (M+1). 25
Preparación 165
4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-ilamina
A. (4-terc-butilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona
Se suspende hidrocloruro del ácido 4-terc-butilpiridin-2-carboxílico (11,14 g, 51,8 mmol) en 50 ml de diclorometano, se añade 4-metilmorfolina (10,48 g, 11,4 ml, 104 mmol), se agita, 30 se añaden 100 ml de THF y se agita la suspensión durante unos pocos minutos. Se añade N,N’-carbonildiimidazol (8,4 g, 51,8 mmol) a la suspensión en agitación, se nota un desprendimiento de gas moderado y se agita la suspensión ligera a temperatura ambiente durante 30 a 90 minutos. Se añade morfolina (13,54 g, 13,61 ml, 155 mmol) mediante una pipeta y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye la suspensión con 400 ml 35
de diclorometano, se lava con 400 ml de una disolución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se retroextrae la fase acuosa con 100 ml de diclorometano. Se reúnen las capas orgánicas y se lava con porciones de 300 ml de bicarbonato de sodio saturado (una vez) y cloruro de sodio saturado acuoso diluido (tres veces). Se secan las capas orgánicas sobre MgSO4, se concentra dando un aceite y se purifica sobre un cartucho de 400 g de sílice, con un 5 gradiente de acetona al 0%  10% en EtOAc, a lo largo de 20 minutos. Se reúnen, se concentran y se secan las fracciones proporcionando 10,24 gramos de un aceite incoloro viscoso. CLEM (EN), m/z 249 (M+1).
B. (4-terc-butil-1-oxipiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona
Se disuelve (4-terc-butilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona (10,24 g, 41,2 mmol) en 10 diclorometano (21 ml), se añade metiltrioxorrenio(VII) (MTO, 620 mg, 2,48 mmol, 0,06 eq.) y se agita dando una disolución de color verde oliva pálido. Se rodea el matraz con un baño de agua a temperatura ambiente, se añaden 8,5 ml de peróxido de hidrógeno acuoso a través de una pipeta dando una emulsión de color amarillo canario que desprende gas. Se agita la emulsión durante la noche a temperatura ambiente, después se añade una suspensión de MnO2 (25 mg) 15 en 5 ml de agua para extinguir el exceso de peróxido. Se agita durante 45-60 minutos hasta que disminuye el desprendimiento de gas, se filtra la mezcla a través de un papel de filtro, después se retiran los volátiles mediante evaporación al vacío proporcionando un aceite amarillo viscoso. Se purifica el aceite sobre un cartucho de sílice de 400 g con un gradiente de MeOH al 0%  20% en acetona a lo largo de 20 minutos. Se reúnen, se concentran y se secan 20 las fracciones apropiadas proporcionando 9,49 g (87%) del compuesto del título como una espuma pegajosa. CLEM (EN), m/z 265 (M+1).
C. (6-amino-4-terc-butilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona
Se disuelve (4-terc-butil-1-oxipiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona (9,8 g, 37 mmol) en piridina anhidra (29,33 ml, 30 ml, 370 mmol) y se añade cloruro de p-toluensulfonilo (10,58 g, 25 55,5 mmol, 1,5 eq.), se fija al matraz un refrigerante de reflujo y se calienta la disolución de color rojo-marrón claro hasta 45 ºC durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se eliminan los volátiles al vacío a una temperatura del baño de 50 ºC dando un aceite marrón-rojo viscoso. Se disuelve el aceite en etanolamina (55 ml) con agitación a fondo proporcionando una disolución de color rojo-marrón oscuro. Se enfría el matraz con agua para mantener la 30 reacción a aproximadamente la temperatura ambiente y se agita durante 30-60 minutos. Se diluye la mezcla con 400 ml de agua fría y 50 ml de NaOH 1 N, se agita y unos trozos de hielo. Se agita la suspensión y se elimina mediante filtración el sólido de color amarillo-tostado con un embudo de vidrio poroso. Se disuelve la torta del filtro en diclorometano (150 ml), se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra proporcionando un sólido blanco-naranja. Se purifica este 35
sólido sobre un cartucho de sílice de 400 g, empleando un gradiente de MeOH al 0%  5% en diclorometano a lo largo de 30 minutos. Se concentran las fracciones y se secan a un vacío elevado dando 6,02 g de un sólido blancuzco. Se extrae más material del filtrado (anterior) extrayendo tres veces con porciones de 200 ml de diclorometano. Se reúnen las capas orgánicas, se secan sobre MgSO4, se concentran dando un aceite naranja-marrón. Se disuelve 5 el aceite en 15 ml de diclorometano y se aplica a un cartucho de sílice de 400 g y se eluye el producto con acetona pura. Se concentran y se secan las fracciones limpias proporcionando 2,0 g del producto. Se produce una recuperación neta de 8,02 g (82%) del compuesto del título. CLEM (EN), m/z 264 (M+1).
D. 4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-ilamina 10
Se suspende (6-amino-4-terc-butilpiridin-2-il)morfolin-4-ilmetanona (6,02 g, 22,86 mmol) en 40 ml de THF anhidro. Se añade una disolución 2 M de complejo de BH3-Me2S en THF (34,3 ml, 68,6 mmol, 3 eq.) gota a gota a temperatura ambiente. Tras la adición de la disolución de BH3-Me2S/THF, la suspensión se vuelve transparente y amarillo brillante después de completar la adición. Se agita durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. 15 Se extingue cuidadosamente la reacción con la adición lenta de MeOH (24 ml), se agita durante 3 horas a 60 ºC y se concentra al vacío. Se purifica el residuo sobre un cartucho de 300 g de sílice, con un gradiente de MeOH al 0%  2% en diclorometano a lo largo de 2 minutos, seguido de MeOH al 2%  al 10% en diclorometano a lo largo de 40 minutos. Se concentran y se secan las fracciones limpias dando 2,0 g (35%) del compuesto del título como 20 un sólido blanco. CLEM (EN), m/z 250 (M+1).
Preparación 166
N-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida
A. 2-(4-bromofenil)-N-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)acetamida
Se disuelve ácido 4-bromofenilacético (5 g, 23,3 mmol) en 125 ml de diclorometano. Se 25 añade 1 ml de DMF, se agita dando una disolución transparente, después se añade cloruro de oxalilo (3,25 g, 2,23 ml, 25,5 mmol) de modo discontinuo mediante una jeringa y se agita a temperatura ambiente durante 15-30 minutos hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se retiran los volátiles en un rotovap dando un aceite de color amarillo claro. Se disuelve el aceite en 100 ml de cloroformo estabilizado con amileno, se enfría sobre hielo y se ajusta al matraz un 30 embudo de goteo. Se llena el embudo de goteo con una disolución de 4-amino-2-trifluorometilbenzonitrilo (4,65 g, 25 mmol) y piridina (6,05 g, 6,19 ml, 76,5 mmol) en 200 ml de cloroformo estabilizado con amileno. Se añade la disolución de benzonitrilo a la disolución del cloruro de ácido fría con agitación a lo largo de 30 minutos, se retira el baño de hielo y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con 200 ml de 35
diclorometano, se lava dos veces con porciones de 250 ml de NaHSO4 1 N, una vez con cloruro de sodio saturado acuoso, después se seca sobre MgSO4 y se concentra dando un sólido marrón. Se purifica sobre un cartucho de sílice Biotage 75L en CH2Cl2:hexanos:éter dietílico 4,5:4,5:1, para procucir 4,33 g (48%) del compuesto del título como un sólido de color marfil-amarillo pálido. CLEM (EN), m/z 381, 383 (M+1). 5
B. N-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida
Se disuelve 2-(4-bromofenil)-N-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)acetamida (4,23 g, 11 mmol) en 125 ml de dioxano, se añade bis(pinacolato) de diboro (3,5 g, 13,8 mmol), triciclohexilfosfina (386 g, 1,38 mmol) y acetato de potasio anhidro (1,62 g, 16,5 mmol). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante al menos 15 minutos para desoxigenar, después se añade acetato 10 de paladio(II) (123 mg, 0,55 mmol), se ajusta al matraz un refrigerante de reflujo y se calienta a 80 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Se enfría la mezcla de reacción y se hace pasar a través de un cartucho de sílice de 50 g con 400 ml de EtOAc. Se concentra el eluido de color marrón claro dando un sólido de color gris-tostado y se recristaliza en diclorometano-hexanos dando 3,7 g (78%) del compuesto del título como cristales de color gris-15 tostado. CLEM (EN), m/z 429 (M+1).
Preparación 167
2-(4-bromofenil)-N-(6-metil-4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida
Se disuelve ácido 4-bromofenilacético (660 mg, 3,07 mmol) y 6-metil-4-trifluorometilpiridin-2-ilamina (500 mg, 2,84 mmol) en 10 ml de THF seco. Se añade 4-20 metilmorfolina (345 mg, 0,375 ml, 3,4 mmol), se agita durante unos pocos minutos bajo una atmósfera de nitrógeno, después se añade DMTMM (865 mg, 3,12 mmol) y se agita la suspensión de color amarillo pálido durante la noche. Se diluye la suspensión con 90 ml de EtOAc, se lava dos veces con NaHCO3 acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, después se seca la capa orgánica sobre MgSO4 y se concentra dando un sólido cristalino de 25 color marfil. Se purifica este sólido sobre un cartucho de sílice de 120 g con EtOAc al 0%  5% en diclorometano dando 660 mg (62%) del compuesto del título como un sólido cristalina blanco. CLEM (EN), m/z 373/375 (M+1).
Preparación 168
4-terc-butil-6-metilpiridin-2-ilamina 30
A. 2-metil-4-terc-butilpiridina
Se enfría una disolución de metil-litio en éter (200 ml, 1,6 M, 320,00 mmol) en un baño de hielo y se añade 4-terc-butilpiridina (20,28 g, 150,00 mmol) gota a gota. Cuando se termina de añadir el sustrato se calienta la reacción hasta la temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentra la reacción hasta casi la sequedad para eliminar el éter y después se añade tolueno 35
anhidro (200 ml) y se calienta a reflujo durante 20-21 horas. Se enfría en un baño de hielo mientras se añade lenta y cuidadosamente hielo para extinguir la reacción. Se añade agua (200 ml) y después se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 250 ml) y se separan las capas. Se reúnen, se secan, se filtran y se concentran los extractos orgánicos dando un aceite. Se cromatografía el aceite sobre sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo al 0%  50% 5 en hexanos a lo largo de 25 minutos dando el compuesto del título (16,60 g, 111,23 mmol). EM (ESI), m/z 150 (M+1).
B. 1-óxido de 4-terc-butil-2-metilpiridina
Se disuelve 2-metil-4-terc-butilpiridina (16,60 g, 111,23 mmol) en diclorometano (80 ml) y se añade metiltrioxorrenio(VII) (0,139 g, 0,56 mmol) con agitación vigorosa. A temperatura 10 ambiente se añade peróxido de hidrógeno al 30% (40 ml) y se agita vigorosamente durante 18 horas. Se extingue la reacción añadiendo gota a gota dióxido de manganeso acuoso (100 mg en 20 ml). Después de que cesase el desprendimiento de gas, la fase acuosa se vuelve de color gris turbio, las capas se separan y la capa acuosa se reextrae con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se reúnen, se secan, se filtran y se concentran dando el compuesto 15 del título analíticamente puro (16,60 g, 100,61 mmol). EM (ESI), m/z 166 (M+1).
C. 2-cloro-6-metil-4-terc-butilpiridina
Se añade oxicloruro de fósforo (15 ml) al 1-óxido de 4-terc-butil-2-metilpiridina (2,00 g, 12,10 mmol) y se calienta hasta 100 ºC durante 36 horas. Se retira mediante evaporación el exceso de oxicloruro de fósforo. Se trata el aceite cuidadosamente con hielo y agua con 20 agitación y se hace básico mediante un tratamiento con una disolución de bicarbonato acuoso. Se extrae con diclorometano (3 x 75 ml) y se reúne, se seca, se filtra y se concentra. Se cromatografía el producto bruto sobre sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo al 0%  5%  8% en diclorometano dando el compuesto del título (0,82 g, 4,46 mmol). EM (ESI), m/z 184 (M+1). 25
D. 4-terc-butil-6-metilpiridin-2-ilamina
Se reúnen 2-cloro-6-metil-4-terc-butilpiridina (0,18 g, 1,00 mmol), benzofenona imina (0,22 g, 1,2 mmol), terc-butóxido de potasio (0,14 g, 1,4 mmol), BINAP (0,09, 0,02 mmol) en un matraz de fondo redondo y se suspende en tolueno. Se burbujea nitrógeno a través de la suspensión durante 5 minutos, después se añade Pd2(dba)3 (0,03 g, 0,03 mmol) y se calienta 30 hasta 90 ºC durante 18 horas. Se carga la reacción bruta sobre sílice y se eluye con metanol al 0%  3% en diclorometano dando el intermedio de imina, que entonces se suspende en tetrahidrofurano (6 ml) y HCl 5 N (6 ml), y se agita a 60 ºC durante 2,5 horas. Se concentra la reacción hasta la sequedad, después se redisuelve en metanol y SCX dando el compuesto del título (0,07 g, 0,43 mmol). EM (ESI), m/z 165 (M+1). 35
Preparación 169
4-terc-butil-6-dimetilaminometilpiridin-2-ilamina
A. 2-bromometil-4-terc-butil-6-cloropiridina
Se disuelve 2-cloro-6-metil-4-terc-butilpiridina (3,00 g, 16,33 mmol), N-bromosuccinimida (3,20 g, 17,97 mmol) y AIBN (0,03 g, 0,16 mmol) en tetracloruro de carbono 5 (60 ml) y se calienta a reflujo. Después de calentar durante 6 horas se agitan los contenidos durante la noche a temperatura ambiente. Los contenidos entonces se concentran hasta la sequedad y se cargan secos sobre un lecho corto de sílice y se eluye con diclorometano para obtener el compuesto del título (1,90 g, 7,23 mmol). EM (EN), m/z 263 (M+1).
B. (4-terc-butil-6-cloropiridin-2-ilmetil)dimetilamina 10
Se agita una disolución de dimetilamina 2 N (9,00 ml, 18,08 mmol) en tetrahidrofurano, N,N-diisopropiletilamina (2,80 g, 3,80 ml, 21,69 mmol) mientras se añade una disolución de 2-bromometil-4-terc-butil-6-cloropiridina (1,90 g, 7,23 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agita durante 2,5 horas a temperatura ambiente, se diluye la reacción con bicarbonato de sodio acuoso (80 ml) y se extrae la capa acuosa con acetato de etilo (3 x 75 ml). Se reúnen, se 15 secan, se filtran y se concentran las fases orgánicas dando el compuesto del título (99%) (1,64 g, 7,23 mmol). EM (EN), m/z 227 (M+1).
C. Bencil-(4-terc-butil-6-dimetilaminometilpiridin-2-il)amina
En un procedimiento similar al de la preparación 168 D, se trata la (4-terc-butil-6-cloropiridin-2-ilmetil)dimetilamina (1,64 g, 7,23 mmol) con bencilamina en lugar de benzofenona 20 imina proporcionando, después de una cromatografía, 0,88 g (2,96 mmol).
D. 4-terc-butil-6-dimetilaminometilpiridin-2-ilamina
Se añade ácido sulfúrico concentrado (20 ml) a bencil-(4-terc-butil-6-dimetilaminometilpiridin-2-il)amina (0,88 g, 2,96 mmol) a temperatura ambiente y se agita durante 1,5 horas. Se ajusta el pH de la disolución acuosa cuidadosamente con una disolución 25 de bicarbonato de sodio saturado. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 75 ml) y se reúne, se seca, se filtra y se concentra hasta un residuo. Se disuelve el residuo en metanol y se somete el material a una cromatografía SCX. Se concentra el eluyente de amoniaco metanólico y se cromatografía en lecho corto la amina dando el compuesto del título (0,56 g, 2,7 mmol). EM (EN), m/z 208 (M+1). 30
Se preparan los siguientes intermedios utilizando un procedimiento similar a la preparación 169:
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
170
4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-ilamina 250 (M+1)
171
4-terc-butil-6-pirrolidin-1-ilmetilpiridin-2-ilamina 234 (M+1)
Se preparan los siguientes compuestos utilizando procedimientos similares a la preparación 128:
Preparación
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
172
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(4-terc-butil-6-dimetilaminometilpiridin-2-il)acetamida 422/424 (M+2)
173
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(4-pirrolidin-1-ilmetilpiridin-2-il)acetamida 448/450 (M+2)
5
Preparación 174
N-(4-terc-butil-6-metilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
A. Éster terc-butílico del ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acético
Se acopla el éster terc-butílico del ácido 4-bromo-2-fluorofenilacético (3,65 g, 18,68 10 mmol) con 7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (5,40 g, 18,68 mmol) como se describe en la preparación 153. EM (EN), m/z 404 (M+1).
B. Dihidrocloruro del ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acético
Se suspende el éster terc-butílico del ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acético (1,36 g, 3,369 mmol) en agua (8 ml) y ácido clorhídrico 4 N en dioxano (40 ml) 15 y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Una concentración al vacío proporciona cuantitativamente el compuesto del título (1,42 g, 3,69 mmol). EM (EN), m/z 348 (M+1).
C. N-(4-terc-butil-6-metilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
Se combinan dihidrocloruro del ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-20 il)fenil]acético (0,66 g, 1,57 mmol), 4-terc-butil-6-metilpiridin-2-ilamina (0,26 g, 1,57 mmol), HATU (0,72 g, 1,57 mmol), diisopropiletilamina (8,12 g, 11,2 ml, 6,28 mmol) en DMF (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vierten los contenidos de la reacción sobre una columna SCX Varian prelavada con metanol (25 g) y se lava la columna con porciones (30 ml) de diclorometano (2 x) y metanol (3 x). Se eluye el producto con amoniaco 25 metanólico 2 N (75 ml) y se concentra la disolución hasta la sequedad. Se cromatografía el producto bruto sobre sílice utilizando metanol al 0-5% en diclorometano. Una recristalización en
diclorometano/hexanos proporciona la N-(4-terc-butil-6-metilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida (0,17 g). EM (EN), m/z 494 (M+1).
Preparación 175
Bishidrocloruro de {4-[3-(4-aminometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)metanona 5
Se combinan el éster terc-butílico del ácido (4-{7-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}bencil)carbámico (0,87 g, 1,65 mmol), HCl 4 N en 1,4-dioxano (15 ml, 60 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) y se agita durante la noche (16 horas). Se concentra la suspensión hasta un residuo. Se disuelve el residuo en metanol (50 ml) y se concentra dando el compuesto del título (0,90 g, 100%). EM (EN), m/z 426 (M+1 para la base 10 libre).
Preparación 176
2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)acetamida
Se disuelve ácido 4-bromo-2-fluorofenilacético (1,10 g, 4,72 mmol) y N-(5-terc-butil[1,3,4]tiaziazol-2-il)amina (0,89 g, 5,67 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Se añade 15 N-metilmorfolina (0,62 ml, 5,67 mmol) y DMTMM (1,57 g, 5,67 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente. Se concentra dando un sólido. Se añade agua (40 ml) y se agita vigorosamente durante 10 minutos. El sólido blanco se retira mediante filtración y se recristaliza en acetato de etilo y hexano proporcionando 1,13 g del producto como un sólido blanco. Se concentra el filtrado y se purifica mediante una cromatografía de 20 resolución rápida en gel de sílice (acetato de etilo al 0-20%/hexano) dando otros 0,51 g, produciendo un rendimiento combinado de 1,64 g (4,39 mmol, 93%). EM (EN), m/z 372/374 (M+1).
Ejemplo 1
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(7-tiofen-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 25
Se disuelven 4-(7-tien-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencilamina (0,058 g, 0,19 mmol), éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)carbámico (0,093 g, 0,23 mmol) y diisopropiletilamina (0,071 g, 0,55 mmol) en DMSO (3,6 ml). Se calienta la mezcla a 62 ºC durante 8 horas. Después de la evaporación del disolvente se diluye la reacción con agua y
imagen1
acetato de etilo. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y se lavan las capas orgánicas reunidas con cloruro de sodio saturado acuoso y se evapora hasta la sequedad. Se purifica el residuo mediante una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de diclorometano/acetato de etilo) dando 0,023 g (rendimiento del 21%) del compuesto deseado. EM (EN), m/z 561 (M+1). 5
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 1:
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
2
1-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(tien-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 485 (M+1)
3
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 633 (M+1)
4
trifluoroacetato de 1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 617 (M-1)
5
1-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 543 (M+1)
6
1-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 547 (M+1)
7
bistrifluoroacetato de 1-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 543 (M+1)
8
1-[3-(1-etil-1-metilpropil)isoxazol-5-il]-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 572 (M+1)
9
1-[3-(1,1-dimetilbutil)isoxazol-5-il]-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 572 (M+1)
10
1-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 557 (M+1)
11
1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 544 (M+1)
12
1-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 561 (M+1)
13
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 544 (M+1)
14
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 530 (M+1)
15
1-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 480 (M+1)
16
1-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 466 (M+1)
17
1-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 470 (M+1)
18
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 453 (M+1)
19
1-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 452 (M+1)
20
1-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 484 (M+1)
21
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 467 (M+1)
22
1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 467 (M+1)
23
1-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 466 (M+1)
24
1-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 466 (M+1)
25
1-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 466 (M+1)
26
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[4-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 459 (M+1)
27
1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 453 (M+1)
28
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(7-tien-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 561 (M+1)
29
1-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 466 (M+1)
30
1-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 556 (M+1)
31
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 467 (M+1)
32
1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2- 467 (M+1)
a]piridin-3-il)bencil]urea
33
1-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 484 (M+1)
34
1-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-[4-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 476 (M+1)
35
1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-[4-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 473 (M+1)
36
1-(5-n-propiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 455 (M+1)
37
1-(5-isopropiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 455 (M+1)
38
1-(5-isopropiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 469 (M+1)
39
metanosulfonato de 1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 483 (M+1)
40
1-(4-terc-butiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 483 (M+1)
41
metanosulfonato de 1-(5-etiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 441 (M+1)
42
metanosulfonato de 1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 469 (M+1)
43
metanosulfonato de 1-(5-n-propiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 469 (M+1)
44
metanosulfonato de 1-(5-isopropiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 469 (M+1)
45
metanosulfonato de 1-(4-terc-butiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 483 (M+1)
46
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(1H-[1,2,3]triazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 443 (M+1)
47
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 457 (M+1)
48
1-{4-[7-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 478 (M+1)
49
1-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 456 (M+1)
50
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 471 (M+1)
51
1-{4-[7-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 492 (M+1)
52
metanosulfonato de 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 453 (M+1)
53
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 453 (M+1)
54
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 483 (M+1)
55
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 560 (M+1)
56
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[2-cloro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 487 (M+1)
57
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-dimetilaminopiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 496 (M+1)
58
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-{4-[7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}ureaa) 486,0 (M+1)
59
1-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(4-trifluorometilpiridin-2-il)urea 475 (M+1)
60
1-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(4-trifluorometilpiridin-2-il)urea 489 (M+1)
61
1-[3-(1-metil-1-etilpropil)isoxazol-5-il]-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 495 (M+1)
62
1-[3-(1,1-dimetilbutil)isoxazol-5-il]-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 495 (M+1)
a) 72 ºC durante 18 horas. Se hace pasar a través de una columna SCX prelavada; se cromatografía sobre gel de sílice; y se suspende en EtOAc con trazas de MeOH.
Ejemplo 63
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[4-(4-isopropilpiperazin-1-carbonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)urea
Se disuelve hidrocloruro de 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[4-(piperazin-1-carbonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)urea (0,290 g, 0,469 mmol) en metanol (5 ml) y acetona (0,041 ml, 0,563 mmol). Se añade ácido acético (0,032 ml, 0,563 mmol); se agita la mezcla durante cinco minutos. Se añade cianoborohidruro de sodio (0,053 g, 0,845 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 14 horas. Se concentra hasta la sequedad y se 5 extingue con HCl 1 N (5 ml). Se reparte entre acetato de etilo y NaOH 1 N, se lava con cloruro de sodio saturado acuoso, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se purifica mediante una cromatografía en columna (hexanos  metanol al 5% en diclorometano  metanol al 10% en diclorometano  NH3 2 M en metanol al 10% en diclorometano) dando el producto (0,019 g, 7%). EM (EN), m/z 624 (M+1). 10
imagen1
Ejemplo 64
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea
imagen1
Se disuelve 4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencilamina (2,37 g, 6,28 mmol) y diisopropiletilamina (2,44 g, 3,28 ml, 18,84 mmol) en dimetilsulfóxido bajo una 15 atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se añade 3-trifluorometilfenilisocianato (1,17 g, 6,28 mmol) y se agita la mezcla durante 2,5 horas. Se vierten los contenidos de la reacción en una columna SCX Varian (50 g) prelavada con metanol. Se lava la columna con diclorometano, metanol/diclorometano 1:1 y metanol (150 ml cada uno). Se eluye el compuesto del título con NH3 2 N/metanol (300 ml). Se concentra la disolución metanólica hasta la 20 sequedad y se cromatografía sobre sílice utilizando metanol al 0%  3%  5%  10%/diclorometano a lo largo de 4, 15 y 30 minutos, respectivamente. Se disuelve el producto en CHCl3 calentado (65 ml), seguido de un tratamiento con hexanos (5 ml) y un enfriamiento.
Se seca el precipitado resultante al vacío dando el producto (2,33 g, 66%). EM (EN), m/z 565 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 64:
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
65
1-[4-(7-tien-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea 493 (M+1)
66
1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-[4-(7-tien-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 527 (M+1)
67
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 551 (M+1)
68
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(4-trifluorometilfenil)urea 565 (M+1)
69
1-(4-terc-butilfenil)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 553 (M+1)
70
1-(4-difluorometoxifenil)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 563 (M+1)
71
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]tiazol-2-ilmetil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 572 (M+1)
72
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(2-trifluorometilfenil)urea 565 (M+1)
73
1-(4-bromofenil)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 575 (M+1)
74
1-(4-isopropilfenil)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 539 (M+1)
75
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-p-tolilurea 511 (M+1)
76
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(4-fenoxifenil)urea 589 (M+1)
77
1-(4-clorofenil)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 531 (M+1)
78
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-metoxifenil)urea 527 (M+1)
79
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(4-metoxifenil)urea 527 (M+1)
80
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(4-trifluorometoxifenil)urea 581 (M+1)
81
1-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea 488 (M+1)
82
1-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(2-trifluorometilfenil)urea 488 (M+1)
83
1-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)urea 488 (M+1)
84
1-(4-isopropilfenil)-3-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 462 (M+1)
85
1-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(2-trifluorometilfenil)urea 488 (M+1)
86
1-(4-difluorometoxifenil)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 472 (M+1)
87
1-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(4-trifluorometilfenil)urea 474 (M+1)
88
1-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea 488 (M+1)
89
1-(4-isopropilfenil)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 448 (M+1)
90
1-(4-terc-butilfenil)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 462 (M+1)
91
1-[4-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea 480 (M+1)
92
1-[4-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea 494 (M+1)
93
1-[4-(7-piridin-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea 488 (M+1)
94
1-[4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea 488 (M+1)
95
1-{4-[7-(2-dietilaminometilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 573 (M+1)
96
1-{4-[7-(5-dietilaminometilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 573 (M+1)
97
1-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-3-[4-(7-piridin-4- 506 (M+1)
ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea
98
1-{4-[7-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 477 (M+1)
Ejemplo 99
1-(3-clorofenil)-3-{4-[7-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea
A. 1-{4-[7-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea
imagen1
Se prepara mediante procedimientos similares al ejemplo 55. EM (EN), m/z 458 (M+1). 5
B. 1-(3-clorofenil)-3-{4-[7-(6-piperazin-1-ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea
Se carga 1-{4-[7-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea (270 mg, 0,41 mmol), piperazina (53 mg, 0,62 mmol), DMSO (12 ml), K2CO3 (283 mg, 2,1 mmol) en un vial cerrado con un septo. Se calienta hasta 70 ºC y se mezcla durante 24 horas. Se enfría y se añade agua. Se disuelve en MeOH y se purifica con 10 una columna Varian SCX (25 g) que se prelava con agua y metanol, eluyendo el producto con NH3 2 N al 15% en metanol/DCM al 85%. Se evaporan las fracciones que contienen el producto a presión reducida. Se cromatografía utilizando SiO2 (40 g, ISCO), eluyendo con un gradiente de NH3 2 N del 0% al 15% en MeOH, siendo el resto CH2Cl2. Se evaporan los disolventes, se seca al vacío a 40 ºC durante 48 horas dando el compuesto del título, 29,1 mg (13,5%), 524,0 15 (EN), m/z (M+1).
Ejemplo 100
imagen1
1-(3-terc-butilfenil)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea
Se disuelve fosgeno (al 20% en tolueno, 3,2 ml) en CHCl3. A la disolución enfriada a 0 ºC se añade gota a gota una disolución de 3-t-butilanilina (0,149 g, 1,0 mmol) y trietilamina 20
(0,202 g, 2,0 mmol) en CHCl3. Después de terminar, se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. Se retira el exceso de fosgeno mediante una corriente de nitrógeno, seguido de una evaporación. Se evapora hasta la sequedad de nuevo con tolueno. Se emplea el cloruro de carbamoílo bruto en la siguiente etapa sin purificación.
Se disuelve el anterior material en CHCl3 y se enfría en un baño de hielo. A la disolución 5 se le añade una disolución de 7-(4-piridinil)imidazopiridin-3-il)-4-anilina (0,114 g, 0,40 mmol) y trietilamina (0,202 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se diluye con CHCl3. Se ajusta el pH de la disolución a pH 4-5 y se extrae con CHCl3 y se lava la capa orgánica con una disolución de NaCl saturada. Se concentran las capas orgánicas reunidas y se cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título., 105 mg (rendimiento del 57%). 10 EM (EN), m/z 462 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 100:
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
101
1-(4-dimetilaminofenil)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 540 (M+1)
102
1-(4-metanosulfonilfenil)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 575 (M+1)
103
1-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-{4-[(3,4-dimetilisoxazol-5-il)aminosulfonil]fenil}urea 671 (M+1)
104
1-(4-cianofenil)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 522 (M+1)
105
1-(5-metiltiazol-2-il)-3-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 441 (M+1)
Ejemplo 106 15
imagen1
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-trifluorometilfenil]urea
Se disuelve 4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-trifluorometilfenilamina (0,4 g, 1,1 mmol) en DCM (40 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade trietilamina (0,39 ml, 2,5 eq.), seguido de la adición cuidadosa de trifosgeno (0,13 g, 0,4 eq.). Después de 15 minutos a temperatura ambiente, se añade 5-terc-butilisoxazol-3-ilamina (0,19 g, 1,2 eq.) y se agita durante 2 días a temperatura ambiente. Se extingue con agua y después se diluye con acetato 5 de etilo. Se lavan las fases orgánicas con NaOH 1 N, seguido de cloruro de sodio saturado acuoso. Se secan las fases orgánicas sobre MgSO4, después se filtran y se concentran. Se purifica mediante fase inversa (MeCN al 5%: HCl al 0,03% en agua  MeCN al 65%:HCl al 0,03% en agua). Se diluyen las fracciones que contienen el producto con acetato de etilo, luego se lava con NaOH 1 N, seguido de cloruro de sodio saturado acuoso. Se secan las fases 10 orgánicas sobre MgSO4, después se filtran y se concentran dando la base libre (0,33 g de un sólido blancuzco, 56%). EM (EN), m/z 521,1 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 106:
Ejemplo
Nombre EM
107
1-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(4-trifluorometilpiridin-2-il)urea 493 (M+1)
108
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 487 (M+1)
109
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 487 (M+1)
110
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-{2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 501 (M+1)
111
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-{4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 483 (M+1)
112
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenilimidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)urea 612 (M+1)
113
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-dietilaminometilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-fluorofenil}urea 556 (M+1)
114
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-2-trifluorometilfenil]urea 537 (M+1)
115
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-{4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 497 (M+1)
116
1-(5-terc-butiltiazol-2-il)-3-{4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-trifluorometilfenil}urea 551 (M+1)
117
1-(3-terc-butil-5-dimetilaminometilfenil)-3-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 537 (M+1)
Ejemplo 118
1-[5-terc-butil-2-(2-hidroxietil)-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea
imagen1
A. 1-{5-terc-butil-2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2H-pirazol-3-il}-3-{4-[7-(4-5 metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea
Se prepara el compuesto del título de una manera análoga al ejemplo 1, a partir de 4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencilamina y del éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido {5-terc-butil-2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2H-pirazol-3-il}carbámico. EM (EN), m/z 701 (M+1). 10
B. 1-[5-terc-butil-2-(2-hidroxietil)-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea
En un matraz de fondo redondo se disuelve 1-{5-terc-butil-2-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)etil]-2H-pirazol-3-il}-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea (0,26 g, 0,37 mmol) en THF (5 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añade TBAF 15 (0,41 ml de una disolución 1 M en THF, 1,1 eq.) mediante una jeringa y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se carga la reacción directamente sobre una columna de sílice y se purifica (de EtOAc a MeOH al 5%:DCM a NH3 2 M al 10% en MeOH:DCM) dando un sólido de color amarillo pálido (0,168 g, 77%). EM (EN), m/z 587 (M+1).
Ejemplo 119 20
1-[5-terc-butil-2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea
A. Éster 2-[3-terc-butil-5-(3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}ureido)pirazol-1-il]etílico del ácido metanosulfónico
imagen1
En un matraz de fondo redondo se disuelve 1-[5-terc-butil-2-(2-hidroxietil)-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea (0,2 g, 0,34 mmol) y trietilamina (0,48 ml, 10 eq.) en DCM (20 ml) bajo una atmósfera de N2. Se añade cloruro de 5 metanosulfonilo (0,13 ml, 4,8 eq.) gota a gota y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se carga la reacción bruta directamente sobre gel de sílice y se purifica (de EtOAc a MeOH al 5%:DCM) dando un sólido amarillo (0,22 g, 97%). EM (EN), m/z 665 (M+1).
B. 1-[5-terc-butil-2-(2-morfolin-4-iletil)-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-10 a]piridin-3-il]bencil}urea
En un matraz de fondo redondo se disuelve el éster 2-[3-terc-butil-5-(3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}ureido)pirazol-1-il]etílico del ácido metanosulfónico (75 mg, 0,11 mmol) en DMF (2 ml). Se añade morfolina (0,1 ml, 10 eq.) y se calienta la reacción hasta 70 ºC durante la noche bajo una atmósfera de N2. Se diluye la 15 reacción con EtOAc, después se lava con agua, NaOH 1 N, y cloruro de sodio saturado acuoso. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifica el compuesto en una columna de gel de sílice (de EtOAc a MeOH al 5%:DCM a NH3 2 N al 10% en MeOH:DCM) dando un sólido de color amarillo pálido (46 mg, 62%). EM (EN), m/z 656 (M+1). 20
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares al ejemplo 119:
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
120
1-[5-terc-butil-2-(2-piperidin-1-iletil)-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 654 (M+1)
Ejemplo 121
1-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea
A. Ácido 4-{[3-(3-trifluorometilfenil)ureido]fenil}borónico
imagen1
Se carga un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un septo, una aguja de N2, y un agitador magnético con la sal hidrocloruro del ácido (4-aminofenil)borónico (2,46 g, 5 14,2 mmol), diisopropiletilamina (3,6 g, 4,7 ml, 28,4 mmol), CH2Cl2 (seco) (40 ml), y DMSO (2 ml). Se desoxigena la reacción con N2 durante 4 minutos, y se añade una disolución de 3-trifluorometilfenilisocianato (15,7 mg, 0,012 ml, 0,084 mmol) en (17 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla durante 24 horas. Se evapora la mezcla a presión reducida dando un sólido de color tostado, 7,6 g, que se emplea directamente en la siguiente reacción. EM (EN), m/z 324 10 (M+1).
B. 1-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea
Se carga un matraz de fondo redondo de 100 ml un septo, una atmósfera de N2, un refrigerante, un agitador magnético y un manto de calentamiento de temperatura controlada con el ácido 4-{[3-(3-trifluorometilfenil)ureido]fenil}borónico (6,10 g, 18,8 mmol), 7-cloro-3-15 yodoimidazo[1,2-a]piridina (5,0 g, 18,0 mmol), Cs2CO3 (13,19 g, 40,5 mmol), DMF (70 ml), y EtOH (12 ml). Se desoxigena la mezcla con N2 y se añade Pd(PPh3)4 (417 mg). Se calienta la mezcla hasta 70 ºC durante 18 horas. Se vierte la reacción en agua fría (400 ml) y se mezcla durante 15 minutos. Los sólidos se retiran mediante filtración. Se disuelve el producto bruto en CH2Cl2 y se cromatografía utilizando SiO2, eluyendo con un gradiente de NH3 2 N del 0% al 8% 20 en MeOH, siendo el resto CH2Cl2. Se suspende el producto semipuro en MeOH/CH2Cl2 y después se tritura con una cantidad mínima de hexano dando un sólido amarillo. El sólido se seca en una estufa de vacío dando el compuesto del título, 3,38 g. Se obtiene más producto (1,0 g) a partir de la concentración del filtrado. EM (EN), m/z 431 (M+1).
C. 1-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea 25
Se carga en un vial de 5 ml con un tapón con septo lo siguiente: una barra de agitación magnética pequeña, 1-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea (250 mg, 0,58 mmol), ácido 4-piridilborónico (77,4 mg, 0,63 mmol, 1,1 eq.), S-Phos (236 mg), Pd(OAc)2 (60 mg), K3PO4 (237 mg, 1,12 mmol), y 1,4-dioxano:H2O 2:1. Se calienta la reacción
hasta 50 ºC durante 24 horas, se enfría y se purifica con una columna Varian SCX (10 g) que está prelavada con agua y metanol, y se eluye el producto con NH3 2 N en metanol. Se evaporan las fracciones que contienen el producto a presión reducida y se suspenden en CH2Cl2 y se cromatografía utilizando SiO2, eluyendo con un gradiente de NH3 2 M del 0% al 10% en MeOH, siendo el resto CH2Cl2. Se evaporan las fracciones que contienen el producto a 5 presión reducida, después se seca en una estufa de vacío a 40 ºC dando el compuesto del título como un sólido amarillo, 61,8 mg (22,%). EM (EN), m/z 474 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 121C:
10
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
122
1-{4-[7-(4-dimetilaminometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 530 (M+1)
123
1-{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 504 (M+1)
Ejemplo 124
1-{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea
A. 1-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea
imagen1
Se carga un matraz de 50 ml equipado con una barra agitadora magnética con 4-(7-15 cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencilamina (720 mg, 2,79 mmol), diisopropiletilamina (723 mg, 0,93 ml, 5,6 mmol) y THF (28 ml). Se purga el matraz con N2, y se añade 3-trifluorometilfenilisocianato (1,04 g, 0,77 ml, 5,6 mmol) a través de una jeringa. Se mezcla la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evapora la reacción al vacío, y se cromatografía el residuo utilizando SiO2, eluyendo con un gradiente de NH3 2 M del 1% al 15% 20 en MeOH, siendo el resto CH2Cl2. Se evaporan las fracciones que contienen el producto a
presión reducida, y se seca en una estufa de vacío a 40 ºC el sólido de color marfil resultante dando el compuesto del título, 624 mg (50,3%). EM (EN), m/z 445,3 (M+1).
B. 1-{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea
Se carga un vial de 5 ml cerrado con un septo con lo siguiente: una barra de agitación magnética pequeña, 1-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-3-(3-trifluorometilfenil)urea 5 (208 mg, 0,46 mmol), ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico (0,51 mmol, 1,1 eq.), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo (23,6 mg), Pd(OAc)2 (5 mg), K3PO4 (218 mg, 1,03 mmol), dioxano:H2O 2:1 (3 ml). Se desoxigena la reacción con N2 y se calienta hasta 40 ºC durante 24 horas. Se enfría la mezcla y se vierte en un embudo de separación que contiene CH2Cl2 (45 ml) y H2O (2 ml). Se extrae el CH2Cl2 y se evapora a presión reducida. Se mezcla el 10 residuo con CH2Cl2 y una pequeña cantidad de acetona. Se filtra el sólido resultante y se enjuaga con una pequeña cantidad de CH2Cl2 y se seca al aire. El sólido se seca en una estufa de vacío a 40 ºC dando el compuesto del título con un rendimiento de 56%. EM (EN), m/z 518 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares al ejemplo 124B: 15
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
125
1-{4-[7-(4-dimetilaminometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 544 (M+1)
Ejemplo 126
1-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea
imagen1
A un matraz de fondo redondo se le añade 1-(4-bromofenil)-3-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-20 il)urea (0,41 g, 1,2 mmol), triciclohexilfosfina (24 mg, 0,07 eq.), acetato de potasio (0,36 g, 3 eq.), bis(pinacolato) de diboro (0,34 g, 1,1 eq.) y DMSO (5 ml). Se desoxigena esta mezcla a fondo con N2, después se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (33 mg, 0,03 eq.) y se calienta hasta 100 ºC durante la noche. Se diluye la reacción con EtOAc y se lava con agua y después con cloruro de sodio saturado acuoso. Se pasa la capa orgánica a través de un lecho 25 corto de Celite, después se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra dando un residuo (0,72 g). Está presente EM (EN), m/z 385,4 (M+1). Se añade a este residuo 3-yodo-7-
(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,25 g, 0,62 mmol), carbonato de potasio (0,26 g, 1,86 mmol), dioxano (10 ml) y agua (5 ml). Se desoxigena esta mezcla a fondo con N2, después se añade dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (13 mg, 0,03 eq.) y se somete la reacción a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de N2. Se concentra la reacción hasta la sequedad y se suspende en acetona, y se filtra para eliminar el material insoluble. Se 5 concentra el filtrado y después se purifica mediante una columna de sílice (de hexano:EtOAc 1:1 a hexano:EtOAc 1:2 a EtOAc a MeOH al 5%:DCM) dando un producto bruto. Se tritura en DCM dando un sólido de color amarillo pálido (0,059 g, 18%). EM (EN), m/z 529 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 126:
10
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
127
1-{2-fluoro-4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 569 (M+1)
128
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[2,6-difluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 489 (M+1)
129
metanosulfonato de 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 485 (M+1)
130
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 471 (M+1)
131
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]urea 485 (M+1)
132
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 562 (M+1)
133
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 548 (M+1)
134
4-(3-{4-[3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)ureido]-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N,N-bis-(2-hidroxietil)benzamida 601 (M+1)
135
metanosulfonato de 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(7-piridin-3-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 471 (M+1)
136
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 471 (M+1)
137
trifluoroacetato de 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[3-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 471 (M+1)
138
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[7-(3-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 489 (M+1)
139
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[7-(2-isopropilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 513 (M+1)
140
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(2-etilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-fluorofenil}urea 499 (M+1)
141
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[2-oxo-1-(3-piperidin-1-ilpropil)-1,2-dihidro-piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)urea 612 (M+1)
142
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]urea 487 (M+1)
Ejemplo 143
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(3-dietilaminopropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-fluorofenil)urea
A. 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(3,3-dietoxipropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-5 fluorofenil)urea
imagen1
Se prepara según procedimientos similares al ejemplo 99. CLEM (EN), m/z 601 (M+1).
B. Hidrocloruro de 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[2-(3-oxopropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)urea
Se suspende 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(3,3-dietoxipropil)piridin-4-10 il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-fluorofenil)urea (1 g, 1,7 mmol) en acetato de etilo (35 ml). Se añade HCl 1 N acuoso (3,3 ml, 2 eq.) y se agita a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas se concentra hasta la sequedad dando un sólido naranja (0,98 g, 105%). EM (EN), m/z 527 (M+1).
C. 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(3-dietilaminopropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-fluorofenil)urea
Se disuelve hidrocloruro de 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[2-(3-oxopropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)urea (0,5 g, 0,89 mmol) en ácido acético (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade dietilamina (0,46 ml, 5 eq.) y se agita durante la 5 noche a temperatura ambiente. Por la mañana se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,38 g, 2 eq.) y se agita durante 20 minutos. En este momento se añade un exceso de trietilamina y se agita durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra hasta la sequedad y se purifica mediante gel de sílice (metanol al 10%:DCM) dando un producto impuro. Se purifica mediante fase inversa (MeCN al 25%:HCl al 0,03% en agua  MeCN al 100%). Se diluyen las fracciones 10 que contienen el producto con acetato de etilo y después se lava con NaOH 1 N, seguido de cloruro de sodio saturado acuoso. Se secan las fases orgánicas sobre MgSO4, se filtran y se concentran dando la base libre (0,083 g, 16%) como un sólido amarillo. CLEM (EN), m/z 584,2 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 143: 15
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
144
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[2-(3-morfolin-4-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)urea 598 (M+1)
145
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(7-{2-[3-(2,2,2-trifluoroetilamino)propil]piridin-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil}urea 610 (M+1)
146
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[2-fluoro-4-(7-{2-[3-(2-hidroxietilamino)propil]piridin-4-il}imidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil}urea 572 (M+1)
Ejemplo 147
Dihidrocloruro de 1-(4-{7-[2-(2-aminopropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-fluorofenil)-3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea 20
imagen1
A. Éster terc-butílico del ácido {2-[4-(3-{4-[3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)ureido]-3-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piridin-2-il]-1-metiletil}carbámico
Se prepara según procedimientos similares al ejemplo 99 a partir del éster terc-butílico del ácido {2-[4-(3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-7-il)piridin-2-il]-1-metiletil}carbámico. EM (EN), m/z 628 (M+1). 5
B. Dihidrocloruro de 1-(4-{7-[2-(2-aminopropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}-2-fluorofenil)-3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)urea
Se prepara según procedimientos similares a 108E. CLEM (EN), m/z 528 (M+1).
Ejemplo 148
4-[4-(3-{4-[3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)ureido]-3-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzoil]-1-10 metilpiperazina
imagen1
Se prepara según procedimientos similares a la preparación del éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-{4-[3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)ureido]-3-fluorofenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzoil]piperazin-1-carboxílico. EM (EN), m/z 596 (M+1).
Ejemplo 149 15
1-(4-{7-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}bencil)-3-(3-trifluorometilfenil)urea
A. Éster terc-butílico del ácido (4-{7-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}bencil)carbámico
Se disuelve el éster terc-butílico del ácido {4-[7-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-20 3-il]bencil}carbámico (0,500 g, 1,19 mmol, 1,0 eq.) y N-metilpiperazina (0,53 ml, 4,78 mmol, 4,0 eq.) en DMSO (20 ml). Se añade K2CO3 (0,330 g, 2,0 eq.). Se agita la mezcla de reacción a 80 ºC durante la noche. Se vierte la mezcla en 20 ml de hielo. Se filtra el sólido y se purifica
imagen1
mediante una cromatografía en gel de sílice con un gradiente de MeOH al 0-5%/DCM dando el compuesto del título, 0,408 g (0,82 mmol, 70%) como un sólido ligeramente amarillo. Se emplea el sólido directamente en la reacción B que se indica a continuación. EM (EN), m/z 499 (M+1).
B. 1-(4-{7-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}bencil)-3-(3-5 trifluorometilfenil)urea
Se prepara según procedimientos similares al ejemplo 105. EM (EN), m/z 586 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 149:
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
150
1-{4-[7-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 573 (M+1)
151
1-{4-[7-(6-dimetilaminopiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 517 (M+1)
152
1-{4-[7-(6-(2-pirrolidin-1-iletilamino)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea 586 (M+1)
10
Ejemplo 153
1-(3-terc-butilisoxazol-5-il)-3-{4-[7-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea
Se disuelve el éster terc-butílico del ácido 1-{4-[7-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}carbámico (0,40 g, 0,82 mmol, 1,0 eq.) en DCM/MeOH (2:1, 18 ml). Se añade HCl (4,0 M en dioxano, 4 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la 15 noche. Se evapora al vacío y se disuelve en DMSO (12 ml). Se añade trietilamina (0,46 ml, 3,28 mmol, 4 eq.) y éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (3-terc-butilisoxazol-5-il)carbámico (0,130 g, 0,41 mmol, 1,0 eq.). Se agita la mezcla de reacción a 80 ºC durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se vierte la mezcla de reacción en 40 ml de hielo. El sólido se retira
imagen1
mediante filtración y se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH al 0-5%/DCM dando el compuesto del título (0,328 g, rendimiento del 72%). EM (EN), m/z 552 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares al ejemplo 153:
5
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
154
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea 552 (M+1)
Ejemplo 155
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1-{4-[7-(6-metilaminopiridin-3-il)]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea Se disuelve 1-{4-[7-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea (0,220 g, 0,435 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (2 ml). Se añade K2CO3 (0,120 10 g, 0,870 mmol, 2,0 eq.). Se añade piperazina (0,150 g, 1,74 mmol, 4,0 eq.). Se agita la mezcla de reacción a 80 ºC durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se vierte la mezcla de reacción en 40 ml de hielo y se filtra. Se purifica el sólido amarillo mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de MeOH al 0-5%/DCM dando el compuesto del título, 0,170 g (0,33 mmol, 76%) como un sólido de color ligeramente amarillo. EM (EN), m/z 518 15 (M+1).
Ejemplo 156
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea
imagen1
Se disuelve el éster terc-butílico del ácido {4-[7-(6-fluoropiridin-3-il)]imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}carbámico (0,990 g, 2,37 mmol, 1,0 eq.) en DCM/MeOH (3:1, 120 ml). Se añade HCl 20 (4,0 M en dioxano, 14 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se
evapora la mezcla al vacío y se disuelve el residuo en MeOH/dioxano (1:2, 90 ml) y trietilamina (2 ml, 14,22 mmol, 6 eq.). Se añade el éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido 5-terc-butilisoxazol-3-il)carbámico, y se agita la mezcla de reacción a 80 ºC durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se purifica la mezcla de reacción mediante una cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de MeOH al 0-5%/DCM, dando el compuesto del título, 0,708 g (1,43 5 mmol, 60%) como un sólido de color ligeramente amarillo. EM (EN), m/z 497 (M+1).
Ejemplo 157
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea
imagen1
Se disuelve 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-10 3-il]bencil}urea (0,408 g, 0,82 mmol, 1,0 eq.) en HBr (aproximadamente al 48%, 4 ml) y se agita a 80 ºC durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. Se evapora la mezcla de reacción al vacío y se purifica en cuatro etapas: 1) SCX de resolución rápida, 2) HPLC en fase inversa; la mezcla se purifica mediante una HPLC en columna C18 en fase inversa, empleando un gradiente de acetonitrilo del 5% al 65% frente a HCl acuoso al 0,03%, 3) SCX de resolución 15 rápida, y 4) cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente de MeOH al 0-10%/DC, dando el compuesto del título, 0,156 g, como un sólido blanco. EM (EN), m/z 483 (M+1).
Ejemplo 158
1-{4-[7-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea
imagen1
Se prepara la 1-{4-[7-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-20 trifluorometilfenil)urea a partir de la 1-{4-[7-(6-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-3-(3-trifluorometilfenil)urea según una secuencia de etapas que consiste en los mismos
procedimientos utilizados para preparar la 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}urea. EM (EN), m/z 504 (M+1).
Ejemplo 159
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-dimetilaminometilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea 5
imagen1
A. (5-bromopiridin-2-ilmetil)dimetilamina
Se coloca 5-bromo-2-bromometilpiridina (1,7 g, 6,7 mmol, 1 eq.) (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4(1), 99) en un matraz de boca corta y fondo redondo de 250 ml, se disuelven 100 ml de THF, se enfría hasta 0 ºC y se trata con una disolución de N,N-dimetilamina 2 M en THF (9 ml, 18 mmol, 2,7 eq.). Después de 2 horas se concentra la reacción, se diluye con 50 ml de 10 CH2Cl2 y se lava con 20 ml de agua. Se secan las fases orgánicas y se concentran dando 0,90 g (64%) del compuesto del título como un aceite marrón. EM (EN), m/z 217 (M+1).
B. 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(6-dimetilaminometilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}urea
En un matraz de boca corta y fondo redondo de 100 ml se agita una suspensión de 4-15 (7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenilamina (1 g, 4,1 mmol, 1 eq.) en 30 ml de 1,4-dioxano con bis(pinacolato) de diboro (1,56 g, 6,15 mmol, 1,5 eq.), acetato de potasio (1,2 g, 12 mmol, 3 eq.) y 2-bifenil-bisciclohexilfosfina (0,29 g, 0,82 mmol, 0,20 eq.). Se desoxigena la suspensión resultante con dos ciclos de vacío y burbujeo de nitrógeno a través de la suspensión durante 10 minutos cada uno. Se ajusta al matraz un refrigerante de reflujo, se añade acetato de paladio 20 (0,046 g, 0,21 mmol, 0,05 eq.) y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80 ºC durante la noche. Se filtra la mezcla caliente sobre un lecho corto de Celite de aproximadamente 1 cm, se lava con 50 ml de metanol y se concentran el filtrado y el lavado reunidos dando un intermedio de éster boronato como un sólido pastoso marrón. Se disuelve el sólido en 60 ml de 1,4-dioxano/agua (1:1) y se trata con (5-bromopiridin-2-ilmetil)dimetilamina 25 (0,90 g, 3,6 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,21 g, 0,18 mmol) y carbonato de sodio (1,1 g, 0,011 mmol). Se desoxigena la suspensión resultante con dos ciclos de vacío y burbujeo de nitrógeno a través de la suspensión durante 10 minutos cada uno. Se ajusta al matraz un refrigerante de reflujo y se agita la mezcla bajo una atmósfera de nitrógeno a 80 ºC durante la
noche. Se enfría la reacción hasta la temperatura ambiente y se lleva a pH 5 con HCl 1 N. Se aplica la muestra a un cartucho SCX Mega Bond-Elut™ de 25 g (Varian) prelavado con 200 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1. Después de cargar con la ayuda de vacío, se lava el cartucho con 30,0 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1, después se eluye con 160 ml de NH3 2 M-MeOH. Se concentra el eluido básico al vacío y se disuelve el intermedio de fenilamina en 30 ml de DMSO. Se añade 5 trietilamina (0,50 g, 4,9 mmol) y éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbámico (1,3 g, 4,1 mmol), se desoxigena la mezcla con N2 durante 5 min, y se calienta a 70 ºC durante la noche. Se enfría la reacción hasta la temperatura ambiente y se lleva hasta pH 5 con HCl 1 N. Se aplica la mezcla a un cartucho SCX Mega Bond-Elut™ de 25 g (Varian) prelavado con 200 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1. Después de cargar con la ayuda del vacío, se lava 10 el cartucho con 300 ml de CH2Cl2:MeOH 1:1, después se eluye con 160 ml de NH3 2 M-MeOH. Se concentra el eluido básico al vacío. Se purifica el aceite marrón resultante mediante una cromatografía en fase inversa utilizando una columna de 25 cm por 50,8 cm (d.i.) con partículas de 10 micrómetros. Se eluye con MeCN/HCl al 0,03%-H2O (5:95) a 65:35 a lo largo de 30 minutos, dando 0,35 g del compuesto del título (17% global). EM (EN), m/z 510 (M+1). 15
Ejemplo 160
Éster 4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencílico del ácido (3-trifluorometilfenil)carbámico
A. [4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]metanol
imagen1
Se carga un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un agitador magnético, 20 manto de calentamiento de temperatura controlada, atmósfera de N2, y refrigerante, con 7-cloro-3-yodoimidazo[1,2-a]piridina (1,0 g, 3,6 mmol), ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (570 mg, 3,75 mmol), K2CO3 2 M (7 ml), y dimetoxietano DME (25 ml). Se desoxigena con una purga de nitrógeno y se añade Pd(TPP)4 (200 mg, 0,17 mmol, 5% mol) y se calienta la reacción hasta 65 ºC durante 48 horas. Se enfría la reacción y se saca con sifón la fase acuosa inferior (5 ml). 25 Se evapora la reacción al vacío a 42 ºC para eliminar el DME. Se suspende el residuo en CH2Cl2 y se lava con agua (15 ml). Se concentra el CH2Cl2 y se cromatografía dando un aceite
que solidifica tras dejarlo en reposo dando un sólido de color marfil, 670 mg (72%). EM (EN), m/z 259,1 (M+1).
B. {4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}metanol
Se carga un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado con un agitador magnético, manto de calentamiento de temperatura controlada, atmósfera de N2, y refrigerante, con [4-(7-5 cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]metanol (1,11 g, 4,3 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (1,27 g, 6,4 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo (236 mg), Pd(OAc)2 (60 mg), K3PO4 (3,6 g, 16,9 mmol), dioxano:H2O 2:1 (50 ml) y EtOH-(3A) (5 ml). Se calienta la reacción mientras que se purga con una aguja de N2, y después se calienta hasta 65 ºC durante 18 horas. Se enfría la reacción hasta la temperatura ambiente y se saca 10 con sifón la capa inferior (8 ml). Se evapora la reacción al vacío y se disuelve el residuo en MeOH caliente y se filtra para eliminar los sólidos de Pd(0). Se enjuagan los sólidos con MeOH caliente y se reúne todo el MeOH (total de 1 l). Se evapora el producto bruto disuelto al vacío con 20 g de SiO2 hasta la sequedad, y después se cromatografía utilizando SiO2, eluyendo con un gradiente de NH3 2 N del 0% al 10% en MeOH, siendo el resto CH2Cl2. Se seca el producto 15 en una estufa de vacío a 40 ºC durante 24 horas dando un sólido de color amarillo, 1,64 g (100%). Se sospecha que existe disolvente atrapado. EM (EN), m/z 379 (M+1).
C. Éster 4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencílico del ácido (3-trifluorometilfenil)carbámico
A un vial cerrado con septo de 12 ml enfriado en un baño de hielo, purgado con N2, se 20 le añade {4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}metanol (32 mg, 0,084 mmol) en CH2Cl2 (4 ml). Se carga el vial con ()-trifluoro-m-tolilisocianato (15,7 mg, 0,012 ml, 0,084 mmol). Se retira la reacción del baño de hielo y se mezcla a temperatura ambiente. Se carga por segunda vez la reacción con ()-trifluoro-m-tolilisocianato (15,7 mg, 0,012 ml, 0,084 mmol) y se calienta hasta 35 ºC durante 6 horas. Se cromatografía la reacción bruta utilizando 25 SiO2, eluyendo con un gradiente de NH3 2 M del 0% al 8% en MeOH, siendo el resto CH2Cl2. Se seca el producto en una estufa de vacío a 40 ºC durante 24 horas dando el compuesto, 23,5 g (49%). EM (EN), m/z 566 (M+1).
imagen1
Ejemplo 165
1-(4-{7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)-3-(3-30 trifluorometilfenil)urea
A. 3-(4-nitrofenil)-7-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina
Se combinan 7-cloro-3-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,417 g, 1,52 mmol), bis(pinacolato) de diboro (0,426 g. 1,68 mmol), triciclohexilfosfina (0,051 g, 0,183 mmol) y acetato de potasio (0,224 g, 2,29 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante cinco minutos. Se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,070 g, 5 0,076 mmol). Se calienta la mezcla hasta 80 ºC, se agita durante la noche (15 h) y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se filtra la mezcla a través de Celite 521 y se concentra la disolución resultante hasta un aceite naranja, que se emplea tal cual (bruto). EM (EN), m/z 366 (M+1).
B. 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-3-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina 10
Se combinan 3-(4-nitrofenil)-7-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (0,556 g, 1,52 mmol), HCl de 5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina (0,447 g, 1,52 mmol) y carbonato de potasio (0,842 g, 6,09 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante cinco minutos. Se añade dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,032 g, 0,046 mmol). Se ajusta un refrigerante de reflujo y se 15 calienta la mezcla hasta 110 ºC, se agita durante la noche (15 horas) y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla hasta la sequedad al vacío. Se suspende el sólido resultante en diclorometano/metanol y se filtra a través de Celite 521. Se concentra la disolución al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo  metanol al 10% en diclorometano) dando el producto (0,372 g, 59%, dos etapas). EM (EN), m/z 20 416 (M+1).
C. 1-(4-{7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)-3-(3-trifluorometilfenil)urea
Se combinan 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-3-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,318 g, 0,765 mmol), cloruro de hierro(III) (0,006 g, 0,038 mmol) y 1,1-25 dimetilhidrazina (0,58 ml, 7,65 mmol) en metanol (10 ml). Se ajusta un refrigerante de reflujo y se calienta la mezcla hasta 70 ºC, se agita durante la noche (15 horas) y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se suspende la mezcla en más metanol y se filtra a través de Celite 521. Se concentra la disolución al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo  metanol al 5% en diclorometano  metanol al 8% en diclorometano  30 metanol al 10% en diclorometano) dando un intermedio de amina en forma de un sólido amarillo, 4-{7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenilamina. Se usa tal cual. EM (EN), m/z 386 (M+1).
Se combinan la amina (0,164 g, 0,425 mmol), isocianato de 3-trifluorometilfenilo (0,060 ml, 0,425 mmol) y trietilamina (0,119 ml, 0,851 mmol) en DMSO (5 ml). Se agita la mezcla a 35
temperatura ambiente durante 90 minutos. Se extrae la mezcla con acetato de etilo frente a agua. Se lava la capa orgánica con cloruro de sodio saturado acuoso. Se secan las fases orgánicas resultantes sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se purifica mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo  metanol al 5% en diclorometano  metanol al 10% en diclorometano) dando el producto (0,056 g, 13%, dos etapas). EM (EN), m/z 573 5 (M+1).
Ejemplo 166
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)urea
imagen1
A. 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-3-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina 10
Se combinan 3-(4-nitrofenil)-7-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (0,556 g, 1,52 mmol), HCl de 5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidina (0,447 g, 1,52 mmol) y carbonato de potasio (0,842 g, 6,09 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante cinco minutos. Se añade dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,032 g, 0,046 mmol). Se ajusta un refrigerante de reflujo y se 15 calienta la mezcla hasta 110 ºC, se agita durante la noche (15 horas) y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se concentra la mezcla hasta la sequedad al vacío. Se suspende el sólido resultante en diclorometano/metanol y se filtra a través de Celite 521. Se concentra la disolución al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo  metanol al 10% en diclorometano) dando el producto (0,372 g, 59%, dos etapas). EM (EN), m/z 20 416 (M+1).
B. 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-{7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)urea
Se combinan 7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]-3-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridina (0,372 g, 0,895 mmol), cloruro de hierro(III) (0,007 g, 0,045 mmol) y 1,1-25 dimetilhidrazina (0,68 ml, 8,95 mmol) en metanol (10 ml). Se ajusta un refrigerante de reflujo y se calienta la mezcla hasta 70 ºC, se agita durante la noche (15 horas) y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se suspende la mezcla en más metanol y se filtra a través de Celite 521. Se concentra la disolución al vacío dando un intermedio de amina en forma de un sólido
amarillo, 4-{7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenilamina. Se usa tal cual. EM (EN), m/z 386 (M+1).
Se combinan la amina (0,323 g, 0,838 mmol), éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbámico (0,291 ml, 0,922 mmol) y trietilamina (0,128 ml, 0,922 mmol) en DMSO (10 ml). Se calienta la mezcla hasta 70 ºC, se agita durante la noche y se enfría hasta la 5 temperatura ambiente. Se extrae la mezcla con acetato de etilo frente a agua. Se lava la capa orgánica con cloruro de sodio saturado acuoso. Se secan las fases orgánicas resultantes sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se purifica mediante una cromatografía en columna (acetato de etilo  metanol al 10% en diclorometano  NH3 2 M al 10% en MeOH en diclorometano) dando el producto (0,057 g, 11%, dos etapas). EM (EN), m/z 552 (M+1). 10
Ejemplo 167
N-(5-metiltiazol-2-il)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
A. Éster terc-butílico del ácido [4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acético
Se prepara utilizando los procedimientos del ejemplo 219 (a continuación) utilizando el 15 éster terc-butílico del ácido 4-bromofenilacético y 7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina como parejas de acoplamiento. Se purifica la mezcla con una columna SCX, utilizando CH2Cl2:MeOH 1:1/CH2Cl2:NH3 2 N-MeOH 1:1. Se concentra el eluido dando un sólido crujiente de color amarillo-naranja y se purifica este sólido en un cartucho de gel de sílice de 120 g con CH2Cl2 al 100% durante 5 minutos, seguido de un gradiente de MEON al 0%  5% en CH2Cl2 a lo largo 20 de 35 minutos. Se reúnen y se concentran las fracciones apropiadas dando el compuesto del título como un sólido amarillo. EM (EN), m/z 386 (M+1).
imagen1
B. Ácido [4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acético
Se suspende el éster terc-butílico del ácido [4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acético (370 mg, 0,96 mmol) en 10 ml de disolución de HCl 4 N/dioxano, se añade 1 ml 25 de agua y se agita la disolución de color amarillo transparente resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra hasta la sequedad, se disuelve en CH2Cl2:MeOH y se purifica en un cartucho SCX de 10 g cargando y lavando con CH2Cl2:MeOH 1:1. Se eluye la
base libre con CH2Cl2:NH3 2 N-MeOH 1:1 y se concentra hasta la sequedad. CLEM (EN), m/z 330 (M+1).
C. N-(5-metiltiazol-2-il)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
Se añade ácido [4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acético (130 mg, 0,39 mmol) a 5 ml de THF y 3 ml de DMSO, se calienta brevemente hasta 70 ºC, después se enfría 5 hasta la temperatura ambiente dando una disolución amarilla ligeramente turbia. Se añade 4-metilmorfolina (48 mg, 52 l, 0,47 mmol, 1,2 eq.), 2-amino-5-metiltiazol (54 mg, 0,47 mmol, 1,2 eq.) y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añade DMTMM (131 mg, 0,47 mmol, 1,2 eq.) y se agita la suspensión espesa a temperatura ambiente. Se diluye la disolución naranja resultante con 30 ml de agua, se filtra y se conservan los sólidos 10 floculados. Se disuelve el sólido en CH2Cl2 y un mínimo de MeOH, se purifica sobre un cartucho de sílice de 40 g durante 5 minutos a CH2Cl2 al 100%, seguido de un gradiente de MeOH del 0%  5% en CH2Cl2 a lo largo de 35 minutos. Se reúnen, se concentran y se secan las fracciones apropiadas proporcionando 75 mg del compuesto del título como un polvo amarillo plumoso. CLEM (EN), m/z 426 (M+1). 15
Ejemplo 168
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[3-(piperazin-1-carbonil)-5-trifluorometilfenil]acetamida
imagen1
A. Éster terc-butílico del ácido 4-(3-{2-[2-fluoro-4-(7-pirimidin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetilamino}-5-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-carboxílico 20
Se prepara según procedimientos similares al ejemplo 219 (a continuación). EM (EN), m/z 703 (M+1).
B. 2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[3-(piperazin-1-carbonil)-5-trifluorometilfenil]acetamida
Se disuelve el éster terc-butílico del ácido 4-(3-{2-[2-fluoro-4-(7-pirimidin-2-ilimidazo[1,2-25 a]piridin-3-il)fenil]acetilamino}-5-trifluorometilbenzoil)piperazin-1-carboxílico (0,76 g, 0,108 mmol) en CH2Cl2:MeOH 1:1 (20 ml) y se añade HCl 2 M en THF (2 ml), después se agita durante 2 horas y se concentra al vacío. Se carga en un cartucho SCX Varian MegaElut (cartucho de 10 gr prelavado con metanol), se enjuaga con metanol para eliminar las
impurezas y después se eluye el producto bruto con NH3 2 M en metanol. Se concentra esta disolución al vacío y después se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice (NH3 2 M del 0%  10%-metanol:DCM) dando un residuo amarillo (0,400 g, 49% en 2 etapas).
EM (EN), m/z 603 (M+1).
Ejemplo 169 5
imagen1
4-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)butiramida
Se combinan 4-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)butiramida (0,15 g, 0,32 mmol), ácido 4-piridinborónico (0,04 g, 0,35 mmol), S-Phos (0,02 g, 0,04 mmol) y K3PO4 (0,13 g, 0,63 mmol) con dioxano (3,5 ml) y agua (1,5 ml), y se agita a temperatura ambiente mientras los contenidos de la reacción se desgasifican con 10 nitrógeno durante 5 minutos. Se añade diacetato de paladio (0,01 g, 0,04 mmol). Se calienta hasta 100-105 ºC durante 20 horas. Se enfría y se diluye con agua (10 ml) y diclorometano. La capa orgánica entonces se filtra sobre una columna Varian SOX preequilibrada con metanol (10 g), se lava con 30 ml cada uno de agua, metanol, diclorometano y metanol. Se eluye el producto bruto con amoniaco metanólico 2 N (50 ml). Se concentra la disolución de amoniaco 15 al vacío hasta la sequedad dando un residuo que se cromatografía sobre sílice (metanol del 0%  3% en acetato de etilo a lo largo de 30 min) dando 4-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)butiramida (0,10 g, 0,19 mmol). EM (EN), m/z 501 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 169:
20
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
170
2-{4-[7-(2-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 491 (M+1)
171
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-{4-[7-(2-fluoropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 471 (M+1)
Ejemplo 172
N-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
Se suspende 3-yodo-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (321 mg, 1 mmol), N-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]acetamida (473 mg, 1,1 mmol) en 5 ml de dioxano, se añade una disolución de carbonato de sodio acuosa 2 M (1,25 ml, 2,5 mmol), se desoxigena burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la suspensión durante al menos 15 minutos. Se añade tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0,05 mmol), 5 se ajusta al matraz un refrigerante de reflujo y se calienta a 70 ºC durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se diluye con EtOAc (70 ml), se lava con 20 ml de cloruro de sodio saturado acuoso, se separan las capas y se retroextrae la capa acuosa con 40 ml de EtOAc. Se reúnen las capas orgánicas, se secan sobre MgSO4, se filtra directamente sobre un cartucho SCX de 10 g prelavado con 10 diclorometano:MeOH 1:1. Se lava y se eluye el producto del cartucho con diclorometano:MeOH 1:1 y diclorometano:NH3 2 N-MeOH 1:1, respectivamente, y después se concentra el eluido al vacío proporcionando un aceite amarillo. Se purifica el aceite sobre un cartucho de sílice de 40 g con diclorometano al 100% durante 5 minutos, seguido de un gradiente de MeOH del 0%  5% en diclorometano a lo largo de 35 minutos. Se reúnen y se concentran las fracciones 15 limpias dando 188 mg (73%) del compuesto del título como cristales amarillos. CLEM (EN), m/z 498 (M+1).
imagen1
Ejemplo 173
2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida
imagen1
Procedimiento A de la base libre, forma III: 20
Se cargan 7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (9,5 g, 100 mmol), 2-(4-bromofenil)-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (35,8 g, 100 mmol), acetato de potasio (49,0 g, 500 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (32,2 g, 100 mmol) y NMP (250 ml) en un matraz de 3 l a
temperatura ambiente. Se enjuaga el matraz con nitrógeno y se añade acetato de paladio (1,1 g, 5% mol) y tris-(2,4-di-t-butilfenil)fosfita (3,2 g, 5% mol). Se enjuaga el matraz con nitrógeno y se calienta hasta 120 ºC durante 2 horas. Se deja que la reacción alcance la temperatura ambiente y se añaden 250 ml de agua. Se lleva la disolución hasta pH = 1 con HCl concentrado y se añaden 200 ml de acetato de etilo. Se separan las capas y se lleva la capa acuosa hasta 5 pH = 10 con NaOH. Se agita la suspensión a temperatura ambiente durante la noche, se filtra, se lava con agua, se recoge y se seca al vacío a 60 ºC dando 35,78 g de un sólido amarillo. Se purifica el sólido amarillo sobre una cromatografía en gel de sílice, eluyendo con dioxano (63,5%)/heptano (34%)/amoniaco 2 M en MeOH (2,5%). Se purifica aún más mediante una elución a través de una segunda columna de gel de sílice con THF (42%)/cloruro de metileno 10 (55,5%)/amoniaco 2 M en MeOH (2,5%) dando 30 g del compuesto del título como un sólido amarillo (>99% de pureza mediante HPLC). Se calienta una porción del compuesto del título (5 g) a reflujo en acetonitrilo (15 ml) durante 30 minutos, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se agita la suspensión amarilla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfría hasta 0 ºC, se filtra y se seca al vacío a 60 ºC dando 4,77 g de un sólido amarillo que 15 tienen un punto de fusión de 217 ºC. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)  8,7 (m, 3H), 8,25 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,9 (m, 3H), 7,7 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 3,8 (s, 2H).
Preparación del polimorfo de forma II de la base libre
Se calienta 2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (0,5 g) y metanol (5 ml) a reflujo dando una disolución. Se añade 20 agua (aproximadamente 2 ml) gota a gota hasta que se alcanza el punto de turbidez. Se continúa calentando y agitando el sólido gomoso hasta que el sólido cristaliza. Se enfría la suspensión hasta la temperatura ambiente a lo largo de 45 min, después se filtra y se seca en una estufa de vacío a 60 ºC dando 0,47 g del polimorfo de forma II. P.f. 202 ºC.
Preparación del polimorfo de forma I de la base libre 25
Se calienta 2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (190 g) y metanol (1530 ml) hasta 60 ºC con agitación en un matraz de 5 l dando una disolución. Se añade agua (670 ml) lentamente hasta que se alcanza el punto de turbidez. Se enfría la disolución turbia hasta 50 ºC, en cuyo momento un aceite empieza a separarse de la disolución. Se deja que la mezcla se enfríe hasta la temperatura 30 ambiente y se agita durante la noche (18 h) dando una suspensión de cristales. Se enfría la suspensión en un baño de hielo/agua, se filtra y se seca en una estufa de vacío a 60 ºC dando 163 g del polimorfo de forma I. P.f. 193 ºC.
Sal succinato
Se añade 2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (4,5 g, 9,4 mmol) a alcohol isopropílico (120 ml) y se calienta hasta 80 ºC dando una disolución. Se disuelve ácido succínico (1,11 g, 9,4 mmol) en alcohol isopropílico (15 ml) calentando hasta 80 ºC. Se reúnen las dos disoluciones y se concentran hasta un volumen de 70 ml dando una suspensión. Se enfría la suspensión hasta 0 ºC, se filtra 5 y se seca dando 4,7 g de la sal succinato como un sólido amarillo. Se recristalizan 4,4 g del producto bruto en alcohol isopropílico (40 ml) dando 3,66 g de un sólido amarillo. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)  2,40 (s, 4H), 3,76 (s, 2H), 7,37-7,88 (m, 11H), 8,11 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,66 (m, 3H), 10,56 (s, 1H), 12,12 (s, 2H).
Sal monohidrocloruro 10
Se disuelve 2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (4,5 g, 9,4 mmol) en alcohol isopropílico a reflujo (80 ml) y después se añade HCl 5 M (1,88 ml, 9,4 mmol) en una porción. Se enfría la mezcla hasta 23 ºC y se retira el disolvente mediante evaporación dando un sólido no cristalino. Se suspende este sólido en agua (100 ml) y se calienta con agitación hasta 90 ºC, después se deja enfriar hasta 15 23 ºC y se agita durante la noche. Se filtra la suspensión y se seca dando 3,75 g de la sal mono-HCl como un sólido de color naranja claro. RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6)  3,81 (s, 2H), 7,36-8,14 (m, 12H), 8,34 (s, 1H), 8,74 (m, 3H), 10,84 (s, 1H).
Procedimiento B de la base libra, amorfo:
Se suspende 3-yodo-7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (0,39 g, 1,21 mmol), 2-[4-20 (4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (0,73 g, 1,80 mmol) y carbonato de potasio (0,50 g, 3,63 mmol) en una disolución de dioxano (14 ml) y agua (7 ml). Se desoxigenan los contenidos de la reacción con nitrógeno durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añade trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (22 mg, 0,03 mmol) a la reacción. Se ajusta un refrigerante de reflujo y se calienta la reacción hasta 105 ºC durante 3 25 horas. Se enfría la reacción y se diluye con acetato de etilo (75 ml) y se separan las capas. Se extrae la capa acuosa con EtOAc (2 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre MgSO4 y se filtran sobre una columna Varian SCX (10 g) prelavada con metanol. Se eluye la columna con diclorometano, metanol/diclorometano 1:1 y metanol (50 ml cada uno). Se eluye el compuesto del título con NH3 2 N/metanol (100 ml). Se concentra la disolución metanólica 30 hasta la sequedad y se cromatografía sobre sílice utilizando un gradiente de metanol del 8%  10% en acetato de etilo:diclorometano 1:1 a lo largo de 45 minutos dando el compuesto del título (0,32 g, 54%). EM (EN), m/z 473 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 173, procedimiento B de la base libre: 35
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
174
2-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 550 (M+1)
175
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 452 (M+1)
176
N-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 465 (M+1)
177
N-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-2-[4-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 471 (M+1)
178
N-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 469 (M+1)
179
N-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[4-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 475 (M+1)
180
N-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 547 (M+1)
181
2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 474 (M+1)
182
2-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 551 (M+1)
183
2-{4-[7-(6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 487 (M+1)
184
2-{4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 487 (M+1)
185
2-[4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 473 (M+1)
186
2-2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 505 (M+1)
187
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 491 (M+1)
188
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 491 (M+1)
189
N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3- 584
il]fenil}acetamida
190
N-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-2-[4-{7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 507
191
2-[2-cloro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 507
192
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[2-cloro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 486
193
2-[2-cloro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 508
194
N-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-2-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 568 (M+1)
195
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 529 (M+1)
196
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-{2-fluoro-4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 547 (M+1)
197
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 470 (M+1)
198
N-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-2-[4-{7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 491 (M+1)
199
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 470 (M+1)
200
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 492 (M+1)
201
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4-isopropilpiridin-2-il)acetamida 466 (M+1)
202
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 492 (M+1)
Ejemplo 203
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares al ejemplo 126:
Nombre del compuesto
Datos físicos EM (EN), m/z
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}propionamida
543 (M+1)
Ejemplo 204
2-[2-amino-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida
Se suspende 2-[2-nitro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida (0,18 g, 0,35 mmol) y formiato de amonio (0,11 g, 1,82 mmol) 5 en metanol anhidro (5 ml) y se burbujea nitrógeno a través de la disolución durante 5 minutos. Bajo una corriente positiva de nitrógeno se añade Pd al 10% sobre carbono (0,03, 0,03 mmol) a la disolución y se agita la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtran los contenidos de la reacción a través de un lecho corto de Celite y se lava el lecho corto con metanol (40 ml). Se concentra la disolución y después se cromatografía el residuo sobre sílice 10 utilizando un gradiente de metanol del 0%  2%  5% en diclorometano dando el compuesto del título (0,03 g, 0,05 mmol). EM (EN), m/z 489 (M+1).
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Ejemplo 205
N-[3-(1-dimetilamino-1-metiletil)fenil]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 15
A. Éster terc-butílico del ácido (1-{3-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetilamino]fenil}-1-metiletil)carbámico
imagen1
Se disuelve ácido (4-bromo-2-fluorofenil)acético (1,49 g, 6,39 mmol) en 25 ml de cloroformo estabilizado con amileno y se añade hidroxibenzotriazol hidrato (0,95 g, 7,03 mmol) dando una suspensión. Se añade hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida 20 (1,47 g, 7,67 mmol) y se agita la disolución transparente resultante a temperatura ambiente
durante 15 minutos. Se añade el éster terc-butílico del ácido [1-(3-aminofenil)-1-metiletil]carbámico y se agita durante 90 minutos a temperatura ambiente. Se diluye la reacción con 20 ml de diclorometano y se lava con NaHCO3 saturado, NaHSO4 1 N, y cloruro de sodio saturado acuoso diluido, después se seca sobre MgSO4 y se concentra dando una espuma de color tostado quebradiza. Se purifica la espuma sobre un cartucho de sílice de 120 g con 5 CH2Cl2 al 100% durante 5 minutos, seguido de un gradiente de EtOAc del 0%  10% en CH2Cl2 a lo largo de 40 minutos. Se concentran y se secan las fracciones limpias proporcionando 2,11 g (71%) del compuesto del título como una espuma blanca quebradiza. CLEM (EN), m/z 463/465 (M-1).
B. Éster terc-butílico del ácido [1-(3-{2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-10 il)fenil]acetilamino}fenil)-1-metiletil]carbámico
Se prepara mediante procedimientos de acoplamiento como se describe en el ejemplo 219 (a continuación) con el éster terc-butílico del ácido (1-{3-[2-(4-bromo-2-fluorofenil)acetilamino]fenil}-1-metiletil)carbámico (0,465 g, 1 mmol) y 7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (0,195 g, 1 mmol) dando 450 mg (77%) del compuesto del título como una espuma 15 amarillo-verde después de una cromatografía en columna de resolución rápida. CLEM (EN), m/z 580 (M+1).
C. N-[3-(1-amino-1-metiletil)fenil]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
Se disuelve el éster terc-butílico del ácido [1-(3-{2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-20 a]piridin-3-il)fenil]acetilamino}fenil)-1-metiletil]carbámico (450 mg, 0,77 mmol) en 2 ml de dioxano y 1 ml de agua dando una disolución de color amarillo transparente. Se añaden 8 ml de una disolución de HCl 4 N-dioxano y se agita a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Se retiran los volátiles al vacío y se obtiene la base libre del sólido de color amarillo crujiente con un cartucho SCX de 10 g. Se concentran los eluidos de SCX y se purifica mediante una 25 cromatografía de resolución rápida sobre un cartucho de sílice de 40 g con CH2Cl2:MeOH 95:5, después CH2Cl2:NH3 2 N-MeOH 95:5. Se concentran las fracciones puras dando 313 mg (84%) del compuesto del título como una espuma de color amarillo pálido. CLEM (EN), m/z 480 (M+1).
D. N-[3-(1-dimetilamino-1-metiletil)fenil]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-30 il)fenil]acetamida
Se disuelve N-[3-(1-amino-1-metiletil)fenil]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida (185 mg, 0,385 mmol) en 3 ml de etanol absoluto, se añade acetato de sodio (190 mg, 2,31 mmol) y paraformaldehído (129 mg, 1,43 mmol) y se agitan juntos bajo una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añade 35
cianoborohidruro de sodio (90 mg, 1,43 mmol) y se agita bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con 10 ml de HCl acuoso 1 N y se agita la disolución de color amarillo transparente a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se ajusta la disolución a pH de aproximadamente 8 con NaOH acuoso 1 N, y se extrae dos veces con porciones de 20 ml de diclorometano. Se reúnen las capas 5 orgánicas, se secan sobre MgSO4 y se concentran dando una película amarilla. Se purifica la película sobre un cromatógrafo rotatorio utilizando un disco de 1 mm de espesor y CH2Cl2:NH3 2 N-MeOH 93:7 como eluyente. Se concentran y se secan las fracciones puras proporcionando 131 mg (67%) del compuesto del título como una espuma de color amarillo. CLEM (EN), m/z 508 (M+1). 10
Ejemplo 206
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]propionamida
A. 3-(3-bromofenil)-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)propionamida
Se agita una disolución de ácido 3-(3-bromofenil)propiónico (1,930 g, 8,43 mmol, 1,0 15 eq.), 3-amino-5-terc-butilisoxazol (1,299 g, 9,27 mmol, 1,1 eq.) en THF (30 ml) a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añade cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM, 2,56 g, 1,1 eq.) y N-metilmorfolina (0,1 ml) a la mezcla. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas, se concentra al vacío, después se añade DCM (100 ml), se lava con cloruro de sodio saturado acuoso (2 x 20 20 ml) y agua (2 x 20 ml), se seca, se filtra y se concentra. Se purifica el material concentrado mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice empleando diclorometano proporcionando 1,25 g (3,56 mmol, 42%) de la amida del título como un sólido blanco. EM (EN), m/z 351, 353 (M+1).
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B. N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]propionamida 25
A una disolución de 3-(3-bromofenil)-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)propionamida (1,090 g, 3,1 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (10 ml) se le añade bis(pinacolato) de diboro (0,794 g, 3,1 mmol, 1,0 eq.), acetato de potasio (0,912 g, 3,0 eq.) y [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,068 g, 3% mmol). Se desoxigena la mezcla de
reacción, se agita bajo una atmósfera de nitrógeno a 80 ºC durante aproximadamente 16 horas, y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade éter dietílico (160 ml), se lava con cloruro de sodio saturado acuoso (2 x 30 ml) y agua (2 x 30 ml), se seca, se filtra y se concentra dando 1,30 g de un sólido marrón. Se disuelve una porción (0,370 g, 0,93 mmol, 1,0 eq.) del sólido en dioxano (20 ml), después se añade 3-bromo-7-tiazol-2-ilimidazo[1,2-a]piridina (0,260 g, 0,93 5 mmol, 1,0 eq.), una disolución de carbonato de sodio (2 M, 4 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,054% mmol). Se desoxigena la mezcla de reacción con nitrógeno y se agita a 80 ºC durante 16 horas. La mezcla se purifica sobre una columna SCX de 5 g (Varian) como en el ejemplo 173. Se concentran los eluidos de SCX y se purifica mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, utilizando un gradiente de 10 metanol al 0-4%/diclorometano, para suministrar 0,168 g (0,36 mmol, 40%) del compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. EM (EN), m/z 472 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 206:
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
207
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-[3-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]propionamida 466 (M+1)
208
N-(4-terc-butil-6-metilpiridin-2-il)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 476 (M+1)
15
Ejemplo 209
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-(4-{7-[4-(2-dietilaminoetansulfonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)acetamida
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A. Éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromobencensulfonil)etil]carbámico
Se suspende (4-bromobencensulfonil)acetonitrilo (10,41 g, 40,02 mmol) en THF y se 20 enfría hasta 0 ºC, y se añade complejo de borano-dimetilsulfóxido (10 M, 12 ml, 120 mmol) a la suspensión, que se deja que se caliente lentamente hasta la temperatura ambiente. Al día siguiente se extingue la reacción con la adición lenta de metanol hasta que cesa la producción de gas. Se concentra la reacción hasta la sequedad y se añade más metanol y se lleva a reflujo durante 3 horas. Se concentra la reacción hasta la sequedad, después se disuelve en 25
diclorometano y se extrae con HCl 1 N (2 x 150 ml). Los extractos acuosos ácidos se hacen básicos utilizando NaOH al 50% y Na2CO3. Se trata la disolución acuosa con dioxano (500 ml) y di-terc-butilcarbonato (10,91 g, 50,00 mmol) durante 3 días. Se diluye la reacción con diclorometano, se separan las capas y se reextrae la capa acuosa con diclorometano. Se lavan los extractos orgánicos con cloruro de sodio saturado acuoso, se seca sobre MgSO4, se filtra y 5 se concentra dando un aceite bruto. Se cromatografía en sílice utilizando acetato de etilo del 0%  5%  8% en diclorometano dando el compuesto del título (4,20 g, 11,53 mmol). EM (EN), m/z 307/309 (M+1 menos t-butilo).
B. Éster terc-butílico del ácido {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencensulfonil]etil}carbámico 10
Se emplea un procedimiento similar a la preparación 84B, en el que el éster terc-butílico del ácido [2-(4-bromobencensulfonil)etil]carbámico (4,10 g, 11,25 mmol) se convierte en el éster boronato (3,03 g, 7,36 mmol). EM (EN), m/z 353 (M+1 menos t-butilo).
C. 2-(4-{7-[4-(2-aminoetansulfonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)acetamida 15
Se acopla N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida (0,700 g, 1,71 mmol) al éster terc-butílico del ácido {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)bencensulfonil]etil}carbámico (0,775 g, 1,88 mmol) utilizando un procedimiento similar al ejemplo 115. Se tratan los extractos brutos con una cromatografía de intercambio iónico SCX, durante la cual se disocian algunos de los grupos BOC. Se eluye 20 de la columna SCX y se trata con HCl 2 N en dioxano (125 ml) y 10 ml de metanol durante 2 horas. Se evapora al vacío proporcionando el intermedio (0,87 g, 1,38 mmol). EM (EN), m/z 616 (M+1).
D. N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-(4-{7-[4-(2-dietilaminoetansulfonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)acetamida 25
Se reúnen 2-(4-{7-[4-(2-aminoetansulfonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)-N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)acetamida (0,87 g, 1,38 mmol) con ácido acético (1 ml), metanol (20 ml) y acetaldehído (0,152 g, 3,45 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 10 minutos. Se añade cianoborohidruro de sodio a temperatura ambiente. La reacción se completa en 3 horas. Se evapora al vacío, se redisuelve en metanol y diclorometano, y se 30 carga sobre una columna SCX. Se lava la columna con diclorometano (50 ml) y metanol (50 ml), y se eluye con amoniaco metanólico. Una cromatografía sobre sílice con metanol del 0%  2%  4%  5% y diclorometano produce el compuesto del título (21,0 mg). EM (EN), m/z 614 (M+1).
Ejemplo 210 35
3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(3-trifluorometilfenil)propionamida
imagen1
Se combinan ácido 3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}propiónico (132 mg, 0,314 mmol, 1,0 eq.) con diclorometano anhidro (6,0 ml) en presencia de una cantidad catalítica de DMF (20 l). Se añade cloruro de oxalilo 2,0 M en diclorometano (235 l, 1,5 eq.) mediante una jeringa a lo largo de 30 segundos, y después se 5 agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se concentra la reacción hasta la sequedad a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio.
Se disuelve el intermedio de cloruro de ácido bruto en diclorometano anhidro (3,0 ml) en presencia de DMAP (26,6 mg, 0,218 mmol, 0,3 eq.), 3-trifluorometilfenilamina (181 l, 1,45 mmol, 2,0 eq.) y piridina (235 l, 2,90 mmol, 4,0 eq.) y se deja en agitación a temperatura 10 ambiente durante 24 horas. Se aplica la mezcla de reacción a una resina SCX (10 g), que se eluye con diclorometano, metanol, después amoniaco 2,0 M en metanol. Se concentra la fracción de amoniaco metanólico hasta la sequedad a presión reducida utilizando un evaporador rotatorio. Se somete el residuo a una purificación de HPLC dando 133,0 mg del compuesto del título. EM (EN), m/z 564 (M+1). 15
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 210:
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
211
N-(5-terc-butil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}propionamida 542 (M+1)
212
N-(5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}propionamida 556 (M+1)
213
3-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(4-trifluorometilfenil)propionamida 564 (M+1)
214
3-{3-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(3-trifluorometilfenil)propionamida 564 (M+1)
215
N-(5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-{4-[7-(4- 632 (M+1)
metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}propionamida
Ejemplo 216
2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)tioacetamida
Se añade reactivo de Lawesson (0,246 g, 0,61 mmol, 1,2 eq.) a una disolución de 2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (0,240 g, 0,51 5 mmol, 1,0 eq.) en hexametilfosforamida (2,5 ml). Se agita la mezcla de reacción a 80 ºC durante la noche. Se enfría la mezcla hasta la temperatura ambiente y se carga sobre un cartucho SCX Varian MegaElut (cartucho de 5 g prelavado con metanol). Se enjuaga con metanol para eliminar las impurezas y después se eluye el producto bruto con NH3 2 M en metanol. Se concentra la disolución al vacío y después se purifica mediante HPLC dando una 10 espuma amarilla (0,078 g, 31%). EM (EN), m/z 489 (M+1).
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Ejemplo 217
N-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-2-(m-trifluorometilfenil)acetamida
A. N-[4-(7-cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-2-(m-trifluorometilfenil)acetamida
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A un vial con un cierre de septo de 40 ml purgado con N2 se le añade 4-(7-15 cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencilamina (125 mg, 0,48 mmol), una barra de agitación magnética, CH2Cl2 (6 ml), se enfría el vial en un baño de hielo y se añade lentamente 1 ml de una disolución en CH2Cl2 de cloruro de m-trifluorometilfenilacetilo (0,48 mmol). Se añade isopropiletilamina (0,8 ml) con THF (2 ml). Se retira el vial del baño de hielo y se calienta hasta 40 ºC durante 6 horas. Se añaden trazas de MeOH y se evaporan los disolventes al vacío y se 20 suspende el aceite en una cantidad mínima de CH2Cl2 y se cromatografía utilizando SiO2, eluyendo con un gradiente de NH3 2 M del 0,5% al 5% en MeOH, siendo el resto CH2Cl2. Se
aisla el producto, se seca en una estufa de vacío a 40 ºC durante 24 horas dando 144 mg (67%). EM (EN), m/z 444 (M+1).
B. N-{4-[7-(4-metanosulfonilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]bencil}-2-(m-trifluorometilfenil)acetamida
A un vial con un cierre de septo de 12 ml purgado con N2 se le añade N-[4-(7-5 cloroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)bencil]-2-(m-trifluorometilfenil)acetamida (144 mg, 0,32 mmol), ácido 4-(metilsulfonil)fenilborónico (89 mg, 0,44 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxi-1,1’-bifenilo (23,6 mg) [como alternativa se emplea X-Phos como ligando en esta reacción], Pd(OAc)2 (6 mg), K3PO4 (218 mg, 1,02 mmol), y 1,4-dioxano:H2O 2:1 (5 ml). Se desoxigena el vial de nuevo con N2, y después se calienta hasta 45 ºC durante 24 horas. Se enfría la reacción 10 y se traslada a un embudo de separación, y se desecha la capa acuosa inferior. Se evaporan los disolventes al vacío y se suspende el residuo en CH2Cl2 con trazas de MeOH. Se cromatografía la reacción bruta en SiO2, eluyendo con un gradiente de NH3 2 M del 0% al 8% en MeOH, siendo el resto CH2Cl2. Se seca el producto en una estufa de vacío a 40 ºC durante 24 horas dando 38,6 mg (21%). EM (EN), m/z 564,3 (M+1). 15
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares al ejemplo 217:
Ej.
Nombre del compuesto Datos físicos EM (EN), m/z
218
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-{2-fluoro-4-[7-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 530 (M+1)
Ejemplo 219
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-{2-fluoro-4-[7-(6-metilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-20 il]fenil}acetamida
En un vial con cierre de septo en agitación se cargan 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(4-terc-butilpiridin-2-il)acetamida (400 mg, 1,09 mmol), 7-(6-metilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (228 mg, 1,09 mmol), KOAc (213 mg, 2,18 mmol), PdCl2(PPh3)2 y se enjuaga con una aguja de N2 durante 15 minutos, y después se añade DMSO (5 ml) y se desoxigena con una aguja de N2 25
imagen1
y se coloca el vial en un baño de aceite de 80 ºC a 90 ºC durante 24 horas. Se enfría la reacción, después se purifica haciéndola pasar a través de una columna Varian SCX (10 g) que se prelava con agua y metanol, eluyendo el producto con NH3 2 N al 20% en metanol/DCM al 80%. Se evapora el disolvente de las fracciones que contienen el producto a presión reducida. Se cromatografía utilizando SiO2 (40 g, ISCO), eluyendo con un gradiente de NH3 2 5 N del 0% al 10% en MeOH, siendo el resto DCM. Se evaporan los disolventes y se purifican mediante una cromatografía en fase inversa (C-18, acetonitrilo/H2O con TFA al 0,1%). Se neutralizan, se extraen y se destilan los disolventes. Se seca en una estufa de vacío dando 118,4 mg (21,9%). EM (EN), m/z 494 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 219: 10
Ej.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
220
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-{4-[7-(2-dietilaminometilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-fluorofenil}acetamida 565 (M+1)
221
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-{4-[7-(2-dietilaminometilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-fluorofenil}acetamida 571 (M+1)
222
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(5-isopropiltiazol-2-il)acetamida 472 (M+1)
223
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-{4-[7-(2-etilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-fluorofenil}acetamida 514 (M+1)
224
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-{2-fluoro-4-[7-(2-morfolin-4-ilmetilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 585 (M+1)
Ejemplo 225
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(5-isopropil-4-metiltiazol-2-il)acetamida 15
imagen1
Se combinan 7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (0,242 g, 1,24 mmol), 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-isopropil-4-metiltiazol-2-il)acetamida (0,460 g, 1,24 mmol) y acetato de potasio (0,243 g, 2,48 mmol) en DMSO (5 ml). Se desgasifica la mezcla con N2 durante 10 minutos, y después se añade diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,087 g, 0,124 mmol). Se agita la reacción a 100 ºC bajo una atmósfera de N2 durante 14 horas. Se purifica utilizando un 5 cartucho de SCX (10 g, VARIAN BondElut), eluyendo con metanol:diclorometano 1:1, y después NH3 2 N en metanol:diclorometano 1:1. Esto último se purifica mediante una cromatografía en fase inversa, utilizando una columna de 25 cm por 50,8 mm (d.i.) con partículas de 10 micrómetros (de MeCN/HCl al 0,3%-H2O (5:95) a MeCN al 100%, 30 minutos). El compuesto obtenido se extrae con acetato de etilo frente a NaOH 1 N. La capa orgánica se 10 lava con cloruro de sodio saturado acuoso. Se secan las fases orgánicas resultantes sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra dando el producto (0,068 g, 11%). EM (EN), m/z 486 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 219:
15
Ej.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
226
N-(3-acetilfenil)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 465 (M+1)
227
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(1-metilciclopropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]acetamida 485 (M+1)
228
N-(3-dimetilaminometil-5-trifluorometilfenil)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 548 (M+1)
229
N-(3-terc-butil-5-morfolin-4-ilmetilfenil)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 578 (M+1)
230
N-(3-terc-butil-5-dimetilaminometilfenil)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 536 (M+1)
231
2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(1-hidroxiciclobutil)tiazol-2-il]acetamida 627 (M+1)
232
2-{2-fluoro-4-[7-(6-metilpiridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 506 (M+1)
233
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-{4-[7-(2,6-dimetilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-2-fluorofenil}acetamida 508 (M+1)
234
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-pirrolidin-1-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3- 597 (M+1)
il}fenil)acetamida
235
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-pirrolidin-1-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)acetamida 591 (M+1)
236
N-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-pirrolidin-1-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)acetamida 598 (M+1)
237
2-(2-fluoro-4-{7-[6-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[(5-terc-butil)-[1,3,5]tiadiazol-2-il]acetamida 614 (M+1)
238
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-(2-fluoro-4-{7-[6-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)acetamida 607 (M+1)
239
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-(2-fluoro-4-{7-[6-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)acetamida 607 (M+1)
240
2-(2-fluoro-4-{7-[6-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-2-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(1-hidroxiciclobutil)tiazol-2-il]acetamida 627 (M+1)
241
3-(6-{2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetilamino}-2-metil-4-trifluorometilpiridin-3-il)-N,N-dimetilacrilamida 603 (M+1)
242
3-(4-terc-butil-6-{2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetilamino}piridin-3-il)-N,N-dimetilacrilamida 577 (M+1)
243
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4-isobutilpiridin-2-il)acetamida 480 (M+1)
244
N-(4-sec-butilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 480 (M+1)
245
sal hidrocloruro de la 2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4-isobutilpiridin-2-il)acetamida 480 (M+1)
246
N-(4-ciclopropilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 464 (M+1)
247
N-(3-terc-butilfenil)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4- 479 (M+1)
ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
248
N-(4-dimetilaminometilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 481 (M+1)
249
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometilfenil)acetamida 590 (M+1)
250
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-morfolin-4-ilmetil-5-trifluorometilfenil)acetamida 590 (M+1)
251
3-{2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetilamino}-N-(tetrahidropiran-4-il)-5-trifluorometilbenzamida 618 (M+1)
252
sal hidrocloruro de la 2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[3-(morfolin-4-carbonil)-5-trifluorometilfenil]acetamida 604 (M+1)
253
N-[5-terc-butil-4-(2-dimetilaminoetoxi)-2-metilfenil]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 580 (M+1)
254
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 468 (M+1)
255
N-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[2-cloro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 503 (M+1)
256
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-[2-cloro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 502 (M+1)
257
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-[2-cloro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 496 (M+1)
258
2-[2-nitro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 519 (M+1)
259
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 462 (M+1)
260
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-[4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 462 (M+1)
261
N-(4-terc-butil-6-dimetilaminometilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 537 (M+1)
262
N-(4-terc-butil-6-dimetilaminometilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3- 537 (M+1)
il)fenil]acetamida
Ejemplo 263
N-(4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
imagen1
Se disuelve el dihidrocloruro del ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-5 il)fenil]acético (6,24 g, 14,84 mmol) y 4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-ilamina (3,70 g, 14,84 mmol) en DMF anhidra (40 ml). Se añade diisopropiletilamina (8,5 ml, 48,97 mmol) y HATU (6,21 g, 16,32 mmol). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se diluye con acetato de etilo (800 ml). Se lava con cloruro de sodio saturado acuoso (3 x 100 ml), bicarbonato de sodio (saturado, 3 x 100 ml), y agua (3 x 100 ml). Se seca la capa 10 orgánica sobre sulfato de magnesio, se retira el reactivo de secado mediante filtración, y se concentra dando un aceite. Se cromatografía el producto bruto sobre sílice (amoniaco 2 M al 0-4% en metanol/diclorometano). Se recristaliza en diclorometano/éter/hexano proporcionando el compuesto del título, 5,50 g (9,5 mmol, 64%) como un sólido blanco como producto. EM (EN), m/z 579 (M+1). 15
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 219:
Ej.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
264
N-(4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 579 (M+1)
265
N-(4-terc-butil-6-pirrolidin-1-ilmetilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 563 (M+1)
266
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-[2-metil-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 476 (M+1)
267
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-[2-metil-4-(7-piridin-2- 476 (M+1)
ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
268
N-(4-terc-butil-6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-il)-2-{2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 593 (M+1)
269
N-(5-ciclobutiltiazol-2-il)-2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)acetamida 611 (M+1)
270
N-(5-ciclobutiltiazol-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 484 (M+1)
271
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(5-isopropil-4-pirrolidin-1-ilmetiltiazol-2-il)acetamida 555 (M+1)
272
N-(5-ciclopropil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 471 (M+1)
273
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 486 (M+1)
274
N-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 487 (M+1)
Ejemplo 275
N-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
imagen1
Se disuelve 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(5-terc-butil[1,3,4]tiadiazol-2-il)acetamida (0,86 5 g, 2,31 mmol) y 7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (0,45 g, 2,31 mmol) en dimetilsulfóxido (2,5 ml). Se añade acetato de potasio (0,46 g, 4,62 mmol) y trans-dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,16 g, 0,23 mmol), se desoxigena y se rellena con nitrógeno (2 x). Se agita la mezcla de reacción durante la noche a 100 ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade agua helada (16 ml), se separa el sólido mediante filtración y se purifica mediante una 10 cromatografía de resolución rápida en gel de sílice (metanol al 0-5%/diclorometano) dando 0,72
g (1,48 mmol, 64%) de un sólido amarillo como compuesto del título. EM (EN), m/z 487,0 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 219:
Ej.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
276
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-trifluorometilfenil)acetamida 574 (M+1)
277
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-pirrolidin-1-ilmetil-5-trifluorometilfenil)acetamida 574 (M+1)
278
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 480 (M+1)
279
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 480 (M+1)
280
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)tiazol-2-il]acetamida 488 (M+1)
281
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-{2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 500 (M+1)
282
2-{2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 506 (M+1)
283
N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-{2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 494 (M+1)
284
2-{2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)tiazol-2-il]acetamida 502 (M+1)
285
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)tiazol-2-il]acetamida 488 (M+1)
286
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(1-hidroxiciclobutil)tiazol-2-il]acetamida 500 (M+1)
287
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(1-hidroxiciclobutil)tiazol-2-il]acetamida 500 (M+1)
288
2-{2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-[5-(1-hidroxiciclobutil)tiazol-2-il]acetamida 514 (M+1)
289
N-(6-terc-butilpirimidin-4-il)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 463 (M+1)
291
N-(6-metil-4-trifluorometilpiridin-2-il)-2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 488 (M+1)
Ejemplo 292
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(5-isopropeniltiazol-2-il)acetamida
Se aisla durante la preparación del ejemplo de 2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(1-hidroxi-1-metiletil)tiazol-2-il]acetamida. EM (EN), m/z 470 (M+1). 5
imagen1
Se aislan los siguientes compuestos de manera similar a partir de la correspondiente síntesis de carbinol:
Ej.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
293
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(5-isopropeniltiazol-2-il)acetamida 470 (M+1)
294
2-{2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(5-isopropeniltiazol-2-il)acetamida 482 (M+1)
Ejemplo 295 y 296 10
(R)- y (S)-N-(4-terc-butilpiridin-2-il)-2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)acetamida
imagen1
Se prepara el racemato mediante procedimientos similares al ejemplo 219 y se separa en enantiómeros mediante HPLC quiral (columna: 0,46 x 15 cm, Chiralcel OD-H, eluyente: etanol 3A al 100% con DMEA al 0,2%, flujo: 0,6 ml/min, UV: 260 nm). Ambos enantiómeros 15
aparecen con aproximadamente 99% ee caracterizado mediante CL quiral. Enantiómero A: EM (EN), m/z 607 (M+1); enantiómero B: EM (EN), m/z 607 (M+1).
Ejemplos 297 y 298
(R)- y (S)-24561102-2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida 5
Se combinan 7-[2-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridina (1,0 g, 3,1 mmol), 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-(4-trifluorometilpiridin-2-il)acetamida (1,29 g, 1,1 eq.), acetato de potasio (0,61 g, 2 eq.) y DMSO (5 ml) en un RBF. Se desgasifica a fondo con nitrógeno, después se añade dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,22 g, 10% mol) y se calienta la reacción durante la noche a 90 ºC. Se diluye con acetato de etilo y NaOH 1 N (ac.). Se 10 extraen las capas orgánicas con agua, NaOH 1 N (ac.) y salmuera. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta la sequedad. Se purifica mediante fase inversa (MeCN a 25%:HCl al 0,03% en agua  MeCN al 100%, columna C18). Después de una cromatografía se obtiene un material impuro. Se reúnen todas las fracciones que contienen el producto. Se diluye con acetato de etilo y después se lava con NaOH 1 N, 15 seguido de salmuera. Se secan las fases orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra dando la base libre impura (1,17 g). Se purifica sobre gel de sílice (MeOH al 3%:DCM  MeOH al 6%:DCM  MeOH al 10%:DCM  NH3 2 M al 10% en MeOH:DCM) dando un sólido de color amarillo claro (0,977 g). Se seca durante la noche a 60 ºC en una estufa de vacío. Una segunda columna de sílice (MeOH al 3%:DCM  MeOH al 6%:DCM  20 MeOH al 10%:DCM) proporciona el producto limpio (0,656 g). Se seca durante la noche a 60 ºC en una estufa de vacío dando 0,57 g del producto (30%). CLEM (EN), m/z 619 (M+1). La separación de los enantiómeros mediante HPLC quiral (columna: 0,46 x 15 cm, Chiralcel OD-H, eluyente: etanol 3A al 100% con DMEA al 0,2%, flujo: 0,6 ml/min, UV: 260 nm) proporciona ambos enantiómeros con aproximadamente 99% ee caracterizado mediante CL quiral. Ejemplo 25 297, isómero 1 - 7,3 minutos. Ejemplo 298, isómero 2 - 8,8 minutos. Nota: no se determina la estereoquímica absoluta.
imagen1
Ejemplos 299 y 300
(R)- y (S)-N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)acetamida
5
Se prepara el racemato mediante procedimientos similares al ejemplo 219 y se separa en enantiómeros mediante HPLC quiral (columna: 0,46 x 15 cm, Chiralcel OD-H, eluyente: etanol 3A al 100% con DMEA al 0,2%, flujo: 0,6 ml/min, UV: 260 nm), estando ambos enantiómeros con aproximadamente 99% ee caracterizado mediante CL quiral. EM (EN), m/z 613,3 (M+1). 10
imagen1
Ejemplo 301 y 302
(R)- y (S)-2-(2-fluoro-4-{7-[2-(2-morfolin-4-ilpropil)piridin-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)-N-[5-(1-metilciclopropil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]acetamida
imagen1
Se prepara el racemato mediante procedimientos similares al ejemplo 219 y se separa en enantiómeros mediante HPLC quiral (columna: 0,46 x 15 cm, Chiralcel OD-H, eluyente: 15 etanol 3A al 100% con DMEA al 0,2%, flujo: 0,6 ml/min, UV: 260 nm), estando ambos enantiómeros con aproximadamente 99% ee caracterizado mediante CL quiral. EM (EN), m/z 612,0 (M+1).
Ejemplo 303
N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-{4-[7-(1H-pirazol--4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida
imagen1
A. N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-{4-[7-(1-dimetilsulfamoil-1H-pirazol--4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida
Se prepara mediante procedimientos similares al ejemplo 219. EM (EN), m/z 548 (M+1). 5
B. N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-{4-[7-(1H-pirazol--4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida
Se disuelve N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-{4-[7-(1-dimetilsulfamoil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida en CH2Cl2, metanol y HCl 1 N en éter en volúmenes iguales y después se concentra dando un sólido. Se disuelve el sólido en HOAc y se agita durante 1 hora. Se concentra y se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice con 10 MeOH al 0-5% en CH2Cl2. EM (EN), m/z 441 (M+1).
Se prepara el siguiente ejemplo mediante un procedimiento similar al ejemplo 303:
Ej.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
304
N-(5-terc-butiltiazol-2-il)-2-{4-[7-(1H-pirazol--4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}acetamida 457 (M+1)
Ejemplo 305 15
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(tetrahidropiran-4-il)tiazol-2-il]acetamida
imagen1
A. 2-[2-fluoro-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(4-hidroxitetrahidropiran-4-il)tiazol-2-il]acetamida
El compuesto del título se prepara mediante procedimientos similares al ejemplo 219. EM (EN), m/z 530 (M+1).
B. 2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(tetrahidropiran-4-il)tiazol-2-il]acetamida
Se disuelve el compuesto 2-[2-fluoro-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(4-5 hidroxitetrahidropiran-4-il)tiazol-2-il]acetamida (0,186 g, 0,35 mmol, 1,0 eq.) en ácido trifluoroacético (8 ml). Se añade catalizador de Pearlman (0,12 g) a la mezcla. Se agita la mezcla de reacción en una atmósfera de hidrógeno (344,74 kPa) durante la noche. Se concentra al vacío. Se purifica mediante una cromatografía en columna (amoniaco 2 M del 0%  5%-metanol en diclorometano) dando el compuesto del título (1,38 g, 46%). EM (EN), m/z 10 514 (M+1).
El siguiente ejemplo se prepara mediante procedimientos similares al ejemplo 305:
Ej.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
306
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(tetrahidropiran-4-il)tiazol-2-il]acetamida 514 (M+1)
Ejemplo 307 15
N-[4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-il]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida
imagen1
Se combinan 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-N-[4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-il]acetamida (0,45 g, 1,06 mmol), 7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridina (0,206 g, 1 eq.), acetato de potasio (0,52 g, 5 eq.), bromuro de tetrabutilamonio (0,34 g, 1 eq.), tris(2,4-di-t-20 butilfenil)fosfita (0,034 g, 5% mol) y NMP (10 ml). Se desgasifica con nitrógeno, después se añade acetato de paladio(II) (0,012 g, 5% mol) y se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno. Se calienta a 120 ºC durante 24 horas, y después se deja en agitación a temperatura ambiente durante un día más. Se diluye con acetato de etilo y después se lava con agua, NaOH 1 N (ac.) y cloruro de sodio saturado acuoso. Se secan las fases orgánicas sobre MgSO4, después se 25 filtra y se concentra. Se purifica mediante una HPLC en fase inversa en columna C18,
empleando un gradiente de acetonitrilo del 5% al 65% al 100% frente a HCl acuoso al 0,03%, y después se obtiene la base libre mediante extracción con acetato de etilo frente a NaOH 1 N (ac.). Se secan las fases orgánicas sobre MgSO4, después se filtra y se concentra dando el producto (118 mg de un sólido de color tostado, 21%). EM (EN), m/z 541 (M+1).
Se prepara el siguiente compuesto mediante procedimientos similares al ejemplo 307: 5
Ej.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
308
N-[3-(2,2-dimetilpropionil)fenil]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 507 (M+1)
Ejemplo 309
N-[4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-il]-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida 10
imagen1
Se combinan el dihidrocloruro del ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acético (0,190 g, 0,452 mmol) y 4-dimetilaminometil-5-(1-metilciclopropil)tiazol-2-ilamina (0,105 g, 0,497 mmol) en DMF (4 ml). Se añade N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,49 mmol), y después hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (0,190 g, 0,500 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 14 horas bajo una atmósfera de N2. Se 15 purifica utilizando un cartucho SCX (10 g, VARIAN BondElut), eluyendo con metanol:diclorometano 1:1, después NH3 2 M en metanol:diclorometano 1:1. Se purifica mediante una cromatografía en fase inversa utilizando una columna de 25 cm por 50,8 mm (d.i.) con partículas de 10 micrómetros (de MeCN/HCl al 0,03%-H2O (5:95) a MeCN al 100%, 30 min). Se reparte entre acetato de etilo y NaOH 1 N. Se lava la capa orgánica con cloruro de 20 sodio saturado acuoso, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra dando el compuesto del título (0,054 g, 22%). EM (EN), m/z 541 (M+1).
Se preparan los siguientes compuestos según procedimientos similares al ejemplo 309:
Ej.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
310
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2-il)acetamida 484 (M+1)
311
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(1-metilciclopropil)-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-il]acetamida 583 (M+1)
312
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-(1-metilciclopropil)-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-il]acetamida 583 (M+1)
313
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[4-(dimetilaminometil)-5-terc-butiltiazol-2-il]acetamida 543 (M+1)
314
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[4-(dimetilaminometil)-5-terc-butiltiazol-2-il]acetamida 543 (M+1)
Ejemplo 315
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-terc-butil-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-il]acetamida
Se combinan el dihidrocloruro del ácido [2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-5 il)fenil]acético (0,500 g, 1,19 mmol) y 5-terc-butil-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-ilamina (0,334 g, 1,31 mmol) en DMF (6 ml). Se añade N,N-diisopropiletilamina (0,54 ml, 3,93 mmol), y después hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (0,498 g, 1,31 mmol). La mezcla de reacción se agita durante el fin de semana bajo una atmósfera de N2. Se purifica utilizando un cartucho SCX (10 g, VARIAN BondElut), eluyendo con metanol:diclorometano 10 1:1, después NH3 2 M en metanol:diclorometano 1:1. Esto último se concentra y se purifica mediante una cromatografía en fase inversa utilizando una columna de 25 cm por 50,8 mm (d.i.) con partículas de 10 micrómetros (de MeCN/HCl al 0,03%-H2O (5:95) a MeCN al 100%, 30 min). Se reparte entre acetato de etilo y NaOH 1 N. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra dando el compuesto del título (0,190 g, 27%). EM (EN), 15 m/z 585 (M+1).
imagen1
Se prepara el siguiente compuesto según procedimientos similares al ejemplo 309:
Ej.
Nombre Datos físicos EM (EN), m/z
316
2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-[5-terc-butil-4-morfolin-4-ilmetiltiazol-2-il]acetamida 585 (M+1)
Ejemplo 317
2-{4-[7-(1-oxipiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida 5
Se disuelve 2-[4-(7-piridin-4-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida (0,80 g, 1,69 mmol) en 6 ml de diclorometano, se añade MTO (aproximadamente 2 mg, 8,5 micromol, 0,005 eq.), se agita para disolver, después se añaden 2 ml de agua y 0,245 ml de 10 peróxido de hidrógeno acuoso al 30% dando una suspensión amarilla espesa. Se agita durante 16-24 horas a temperatura ambiente, se añade más MTO (aproximadamente 2 mg) y peróxido de hidrógeno (0,245 ml), y se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Por último, se añaden 2 mg más de MTO y 0,50 ml de disolución de peróxido de hidrógeno, y se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se retiran los disolventes utilizando un evaporador rotatorio 15 dando un sólido amarillo. Se disuelve el sólido en diclorometano-metanol, se aplica a un cartucho de sílice de 120 g y se eluye con un gradiente de metanol del 0%  10% en diclorometano a lo largo de 5 minutos. Cuando la acetamida de partida sin reaccionar eluye se reequilibra el cartucho con 500 ml de diclorometano y se eluye con un gradiente de NH3 1 N del 0%  10%-metanol en diclorometano a lo largo de 30 minutos. Se reúnen y se concentran las 20 fracciones limpias dando una espuma amarilla quebradiza y un vidrio amarillo. Se resuspende el vidrio y la espuma en éter dietílico, se retiran los disolventes al vacío, y después se seca a 50 ºC a un vacío elevado dando 330 mg (40%) del compuesto del título como un sólido amarillo cristalino. EMCL (EN), m/z 489 (M+1), 487 (M-).
imagen1
Ejemplo 318
1-(4-{7-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}bencil)-3-(3-trifluorometilfenil)urea
Se combinan el bishidrocloruro de la {4-[3-(4-aminometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-5 il]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)metanona (0,30 g, 0,56 mmol), isocianato de 3-trifluorometilfenilo (0,1 ml, 0,73 mmol) y trietilamina (0,4 ml, 2,9 mmol) en DMSO (10 ml). Se filtra la disolución a través de una columna SCX de 10 g, eluyendo con metanol  amoniaco 2 N en metanol. Se concentran las fracciones que contienen el producto dando un residuo. Se purifica mediante una cromatografía (metanol al 5% en diclorometano  metanol al 10% en diclorometano  10 amoniaco 2 N al 10% en diclorometano) dando el producto (0,18 g, 52%). EM (EN), m/z 613 (M+1).
imagen1
Ejemplo 319
1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(4-{7-[4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}bencil)urea 15
imagen1
Se combinan el bishidrocloruro de la {4-[3-(4-aminometilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]fenil}-(4-metilpiperazin-1-il)metanona (0,30 g, 0,56 mmol), éster 2,2,2-tricloroetílico del ácido (5-terc-butilisoxazol-3-il)carbámico (0,2 ml, 0,63 mmol) y trietilamina (0,4 ml, 2,9 mmol) en DMSO (10 ml). Se calienta la mezcla hasta 70 ºC, se agita durante cinco horas y se enfría hasta la temperatura ambiente. Se filtra la disolución a través de una columna SCX de 10 g, 20 eluyendo con metanol  amoniaco 2 N en metanol. Se concentran las fracciones que contienen el producto dando un residuo. Se purifica mediante una cromatografía (metanol al
5% en diclorometano  metanol al 10% en diclorometano  amoniaco 2 N al 10% en diclorometano) dando el producto (0,048 g, 15%). EM (EN), m/z 592 (M+1).
Ejemplo 320
Hidrocloruro de 1-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-3-(2-fluoro-4-{7-[4-(piperazin-1-carbonil)fenil]imidazo[1,2-a]piridin-3-il}fenil)urea 5
Se disuelve el éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-{4-[3-(5-terc-butilisoxazol-3-il)ureido]-3-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzoil]piperazin-1-carboxílico (1,53 g, 2,24 mmol) en CH2Cl2 (25 ml), al cual se añade HCl (5,6 ml, 4 M en dioxano). Se agita a temperatura ambiente durante tres horas, y después se concentra al vacío dando un sólido de color marrón claro como producto (1,60 g, 115%). EM (EN), m/z 582 (M+1, base libre). 10
imagen1
Los compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente como composiciones farmacéuticas administradas mediante una diversidad de vías. Lo más preferiblemente, dichas composiciones son para la administración oral. Estas composiciones farmacéuticas y los procesos para su preparación son muy conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., 15 eds., 19ª ed., Mack Publishing Co., 1995).
Los compuestos de fórmula I son en general eficaces a través de una amplia gama de dosificaciones. Por ejemplo, las dosificaciones diarias normalmente estarán en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal. En algunos casos, unos niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo mencionado pueden ser 20 más que adecuados, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin provocar efectos secundarios perjudiciales y, por tanto, el anterior intervalo de dosificación no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera. Debe entenderse que la cantidad de compuesto que realmente se administra será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección que se va a tratar, la vía de 25 administración elegida, el compuesto o compuestos concretos que se van a administrar, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, y la gravedad de los síntomas del paciente.
El siguiente ensayo se realiza para medir los valores de CI50 de inhibición de la fosforilación de VEGF-R2 con los compuestos de la presente invención.
Ensayo de enzimas de autofosforilación 30
A. Clonación y purificación de VEGFR2 (KDR)
El dominio catalítico aislado (aminoácidos 807-1356) de VEGFR2 (KDR-CD, clonado a partir de un banco de ADNc de corazón humano) se clona mediante procedimientos de PCR convencionales (pCR-Script para fabricar el plásmido P340) como un fragmento BamHI/HindIII utilizando los siguientes cebadores: superior: 5’-CCATGGATCCAGATGAACTCCC-3’, e inferior: 5 5’-GAAGCTTAAACAGGAGGAGAGCTCAG-3’, se verifica su secuencia de nucleótidos y se subclona en el sistema de vector pFASTBac-HIS™ (Gibco-BRL) (dando el plásmido B344) para la expresión en baculovirus (Carroll, et al., J. Biol. Chem, 268, 12837-12842 (1993)). KDR-CD se expresa como una proteína de fusión 6XHIS N-terminal en células Sf9 (Gibco-BRL) y se purifica según protocolos de cromatografía de afinidad convencionales (por ejemplo, 10 Amersham Pharmacia Biotech: Affinity Chromatography Principles and Methods, nº 18-1022-29). Brevemente, se lisan 15-25 g de sedimentos en tampón de lisis (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, NP40 al 0,5% (CalbioChem) con mercaptoetanol 20 mM recién añadido, imidazol 10 mM, PMSF 1 mM (inhibidor de proteasas (fluoruro de fenilmetanosulfonilo) de Sigma), inhibidor de proteasas completo sin EDTA 1X (Boehringer Mannheim)) en hielo durante 30 minutos. Los 15 lisados celulares se clarifican mediante centrifugación a 30.000 g durante 20 minutos a 4 ºC, se filtran a través de un filtro de 0,2 M y se aplican a una columna NiNTA™ (Qiagen). La proteína no unida se retira con sucesivos lavados de tampón RIPA (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, NP40 al 1%, EDTA 1 mM, desoxicolato de sodio al 0,25%, mercaptoetanol 20 mM), lavados con tampón de lisis y, por último, lavados con tampón quinasa (KB) (HEPES 100 mM, pH 7,5, 20 MnCl2 10 mM, mercaptoetanol 5 mM). La proteína KDR eluye en 1X KB que contiene un gradiente lineal de imidazol 200 mM en 10 volúmenes de columna. Las fracciones pico (basadas en un análisis en gel de SDS-PAGE) se reúnen, se concentran mediante Centricon™ hasta aproximadamente 10 mg/ml y se desalan en una columna de desalación HR26/10 (Amersham Pharmacia) en 1X KB. Esta preparación de KDR se calcula que es 25 aproximadamente 40% pura, siendo detectable sólo la actividad tirosina quinasa KDR mediante análisis Western antifosfotirosina tras la reacción de autofosforilación in vitro.
B. Ensayo de autofosforilación de quinasas in vitro KDR-CR
Las reacciones de quinasas contienen 1 g de proteínas totales en 40 l de volumen de reacción que contiene 4% (en v/v) de concentración final de DMSO, ATP 1 M, 33P-ATP 1 30 uCi/rxn (de NEN) en 1X KB. Se añade una dilución en serie del compuesto de 20 M a 1,0 nM a la anterior reacción para determinar la actividad del compuesto; el compuesto de ensayo puede preincubarse con la enzima KDR hasta 30 minutos a 30 ºC antes de la adición del radiomarcador. La reacción de radiomarcaje se realiza a 30 ºC durante 20 minutos antes de añadir 100 l de TCA al 25% con ATP 3 mM para detener la reacción, y después se precipita 35
con 50 l de BSA 1 mg/ml. Las reacciones extinguidas se trasladan a placas MultiScreen™-FC (Millipore) y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas se filtran, se lavan 3X con 250 l de TCA al 10% y se secan con papel secante. Se añade MicroScint™ 20 (Packard) y la placa se cuenta en un Wallac Microbeta™ (Dougher-Vermazen, M. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 205(1): 728-738 (1994)). Los valores de CI50 se calculan a 5 partir de un ajuste de curva de 4 parámetros logística. Para todos los ejemplos incluidos en la presente, los valores de CI50 son menores que 1,0 x 10-6 M.
Todos los valores se determinan utilizando una preincubación de 30 minutos del compuesto y la enzima antes de inicidar la reacción de marcaje, y representan la media de al menos dos determinaciones separadas: 10
Ejemplo
CI50 (nM)
39
28
130
42
173
26
196
106
289
41
303
46
Eficacia in vivo en xenoinjertos de tumores de próstata PC-3
A ratones SCID macho (Fox Chase, Taconic Laboratories) se les implantan por vía subcutánea en el flanco posterior 0,2 ml de una suspensión celular preparada en medio exento 15 de suero que contiene 5 x 106 células de adenocarcinoma de próstata humano PC-3 (obtenidas de ATCC). El ejemplo 130 se prepara como una suspensión en CMC al 1%/Tween 80 al 0,25%, y se administra mediante sonda oral durante 21 días comenzando después de que los tumores alcanzasen aproximadamente 150-200 mg (volumen calculado mediante l x w2 x 0,536, siendo I el diámetro perpendicular mayor y w el menor, determinado mediante 20 mediciones con calibrador). El ejemplo 130 se administra dos veces diarias (con un intervalo de 12 horas) a unas dosis de 15, 7,5 y 3,75 mg/kg, mientras que la dosis de 30 mg/kg se administra una vez diaria. Los grupos constan de 8 ratones cada uno, y un grupo recibe 0,2 ml del vehículo de CMC/Tween dos veces diarias como control. El análisis estadístico se realiza mediante ANOVA de dos vías, y todos los grupos de tratamiento son estadísticamente 25 diferentes del grupo control (p < 0,001) al término del estudio.
Volúmenes medios de los tumores y errores estadísticos
CMC al 1%/PS80 al 0,25%, 0,2 ml Ej. 130, 3,75 mg/kg
Día
n Media EE Signif. n Media EE Signif.
55
8 715,3 123,3 Ctrl 8 268,1 36,5 **
57
8 880,6 153,4 Ctrl 8 310,1 36,8 ***
Ej. 130, 7,5 mg/kg Ej. 130, 15 mg/kg
55
8 100,8 21,1 *** 6 67,7 16,9 ***
57
8 86,3 19 *** 6 62,2 17,4 ***
Ej. 130, 30 mg/kg EE = error estándar
55
8 95,7 16,6 *** ***: p <= 0,001
57
8 86,8 17 *** **: 0,001 < p <= 0,01

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
  2. 1.- Un compuesto de fórmula (I):
    en la que:
    imagen1
    R1 es: 5
    (a) 2-piridonilo opcionalmente sustituido con -(CH2)1-4NR2R3; o
    (b) fenilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, piridinilo, N-oxopiridinilo, o pirimidinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, 10 halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3;
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
    R3 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, trifluorometilo, o pirrolidinilo; o R2, R3 y el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperazinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6, o morfolinilo; 15
    R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por consiste en halógeno, amino, metilo, trifluorometilo, y nitro;
    R5 es C(O)NHR6, OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6 o C(S)NHR6;
    n es 0-4 para OC(O)NHR6, NHC(O)CH2R6, NHC(O)NHR6, y n es 1-4 para C(O)NHR6 y C(S)NHR6; y 20
    R6 es:
    (a) tetrahidrobenzotiazolilo no sustituido; o
    (b) fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, isoxazolilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 25 hidroxi, dimetilamino, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido con dimetilaminocarbonilo, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, dimetilaminoetoxi, fenoxi, tolilo, halógeno, metilsulfonilo, dimetilamino, dietilamino, ciano,
    cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, metoxietoxi, o metilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilaminosulfonilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiranilaminocarbonilo, (alquil C2-C6)carbonilo, morfolinilcarbonilo, y piperazinilcarbonilo;
    o sus sales farmacéuticamente aceptables.
  3. 2.- Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R5 es C(O)NHR6. 5
  4. 3.- Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 en el que R1 es fenilo, tienilo, tiazolilo, o piridinilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con -(CH2)0-4NR2R3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con amino, pirrolidinilo o morfolinilo, o 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por alcoxi C1-C4, halógeno, (alquil C1-C6)sulfonilo, nitro, -sulfonil(CH2)0-4NR2R3, y -carbonil(CH2)0-4NR2R3. 10
  5. 4.- 2-{2-fluoro-4-[7-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il]fenil}-N-(3-trifluorometilfenil)acetamida.
  6. 5.- N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[2-fluoro-4-(7-piridin-2-ilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)fenil]acetamida.
  7. 6.- Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera 15 de las reivindicaciones 1-5, en combinación con un vehículo, diluyente o solvato farmacéuticamente aceptable.
  8. 7.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso como un medicamento.
  9. 8.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso para 20 bloquear la angiogénesis.
  10. 9.- El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la fabricación de un medicamento para bloquear la angiogénesis.
  11. 10.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de neoplasias susceptibles. 25
  12. 11.- El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para la fabricación de un medicamento para tratar neoplasias susceptibles.
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